JP2022540935A - タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法 - Google Patents

タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022540935A
JP2022540935A JP2022502929A JP2022502929A JP2022540935A JP 2022540935 A JP2022540935 A JP 2022540935A JP 2022502929 A JP2022502929 A JP 2022502929A JP 2022502929 A JP2022502929 A JP 2022502929A JP 2022540935 A JP2022540935 A JP 2022540935A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
ptm
methyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022502929A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7548992B2 (ja
JPWO2021011913A5 (ja
Inventor
クルー，アンドリュー・ピィ
バーリン，マイケル
ドン，ハンチン
イーシェンコ，アレクセイ
カカーチェ，アンジェラ・エム
チャンドラー，ジュリアン・ティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arvinas Operations Inc
Original Assignee
Arvinas Operations Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arvinas Operations Inc filed Critical Arvinas Operations Inc
Publication of JP2022540935A publication Critical patent/JP2022540935A/ja
Publication of JPWO2021011913A5 publication Critical patent/JPWO2021011913A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7548992B2 publication Critical patent/JP7548992B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本開示は、タウタンパク質の調節因子として有用性を見出す、二官能性化合物に関する。特に、本開示は、一方の端部に、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するＶＨＬまたはセレブロンリガンド、および他方の端部に、タウタンパク質に結合する部分を含有し、これにより、タウタンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されてタウの分解（および阻害）をもたらす、二官能性化合物を対象とする。本開示は、タウタンパク質の分解／阻害に関連した広範囲の薬理活性を示す。タウタンパク質の凝集もしくは蓄積から生じる疾患または障害が、本開示の化合物および組成物を用いて治療または予防される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１７日に出願され、ＴＡＵ－ＰＲＯＴＥＩＮ ＴＡＲＧＥＴＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥと表題がつけられた米国仮出願第６２／８７５５００号の優先権および利益を主張するものであり、この仮出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
２０１６年８月５日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１７／００６５７１９号として公開された米国特許出願番号第１５／２３０，３５４号、および２０１６年７月１１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１７／０００８９０４号として公開された米国特許出願第１５／２０６，４９７号、および２０１６年７月１３日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１７／００３７００４号として公開された米国特許出願第１５／２０９，６４８号、および２０１７年１０月１１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１８／００９９９４０号として公開された米国特許出願番号第１５／７３０，７２８号、および２０１５年４月１４日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１５／０２９１５６２として公開された米国特許出願番号第１４／６８６，６４０号、および２０１５年７月６日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１６／００５８８７２号として公開された米国特許出願番号第１４／７９２，４１４号、および２０１４年７月１１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１４／０３５６３２２号として公開された米国特許出願番号第１４／３７１，９５６号、および２０１６年３月１８日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１６／０２７２６３９号として公開された米国特許出願番号第１５／０７４，８２０号、および２０１８年１月３１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１８／０２１５７３１ Ａ１号として公開された米国特許出願番号第１５／８８５，６７１号、および２０１６年３月１８日に出願され、国際特許公開番号第ＷＯ２０１６／１４９６６８号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３２５８号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
１．発見の分野
本開示は、標的タンパク質結合部分およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含むヘテロ二官能性化合物、ならびに関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、次いで分解および／または阻害される、タウ（Ｔａｕ）タンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用である。
２．背景情報
ほとんどの小分子薬物は、厳密かつ明確に定義されたポケットで酵素または受容体に結合する。一方、タンパク質－タンパク質相互作用は、それらの大きな接触面および関係する浅い溝または平坦な界面のために、小分子を使用して標的化することが悪名高いほどに困難である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち数百個がヒトにおいて既知である）は、ユビキチン化に対する基質特異性を付与し、ひいては、ある特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性のために、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質－タンパク質相互作用を妨害しなければならないという事実に部分的に起因して、困難であることが証明されている。しかしながら、最近の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが提供されている。例えば、第１の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、追加の化合物がＥ３リガーゼを標的化することが報告されている。
フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子は、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、これもまたエロンギンＢおよびＣ、Ｃｕｌ２、ならびにＲｂｘ１からなる。ＶＨＬの一次基質は、低酸素レベルに応じて血管内皮細胞増殖因子ＶＥＧＦおよび赤血球誘発サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）である。Ｅ３リガーゼの基質認識サブユニットへのフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）の第１の小分子リガンドを生成し、結晶構造を得て、化合物がＶＨＬの主要基質である転写因子ＨＩＦ－１αの結合モードを模倣することを確認した。
セレブロンは、ヒトにおいて、ＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、その生理学的重要性を強調している。セレブロンは、損傷したＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、およびカリン１の調節因子（ＲＯＣ１）とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化させる。完全に解明されている機構ではないが、ある機構を介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルを増加させる。ＦＧＦ８は同様に、肢および耳胞の形成などの多数の発生過程を制御する。正味の結果は、このユビキチンリガーゼ複合体が、胚における四肢の成長にとって重要であることである。セレブロン不存在下では、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２とともに複合体を形成する。
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号および同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの二官能性化合物は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解経路におけるその後の分解のためにＥ３ユビキインリガーゼに内因性タンパク質を動員するように機能する。具体的には、上記の刊行物は、二官能性化合物によって次いで分解および／または阻害される、様々なポリペプチドおよびタンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用性を見出す、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ（登録商標））タンパク質ディグレーダー（ｄｅｇｒａｄｅｒ）化合物を記載する。
タウタンパク質は、主に神経細胞において見出される中枢神経系における豊富なタンパク質であるが、タウは、中枢神経系の他の細胞においてより低いレベルで発現される。健常なニューロンでは、タウは微小管に結合し、軸索伸長（ａｘｏｎａｌ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）および神経可塑性に重要な微小管安定性を調節する。病理学的に変化した場合、タウ分子は微小管を安定化することができず、不溶性凝集体を形成しやすい。タウタンパク質が細胞内で不溶性凝集体を形成すると、細胞機能不全が生じ、軸索輸送が損なわれ、神経細胞の損失が後に続いて起こる。ニューロンにおける異常なタウ凝集体の蓄積は、アルツハイマー病を含む複数の神経変性疾患における重要な病理学的特徴（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）である。ある特定の病理学的条件では、タウ凝集は、対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）、直線フィラメント（ＳＦ）、および／または神経原線維変化（ＮＦＴ）をもたらす。神経細胞におけるＰＨＦおよびＮＦＴの蓄積は、微小管機能障害および神経細胞変性と直接相関している。タウのＰＨＦ、ＳＦ、およびまたはＮＦＴを含有するニューロンは、細胞を異常なタンパク質凝集体から除去しようとするために、多様な細胞機構を活性化する。
より最近の研究は、大きな不溶性フィラメントの代わりに、可溶性のタウオリゴマーが、ＰＨＦまたはＮＦＴ誘発性神経毒性の発生前の疾患の発症および進行においてより重要な役割を果たし得ることを示唆している。タウのオリゴマー種は、ネイティブタウの凝集が生じる原因（ｓｅｅｄｓ）として作用し、それによって神経毒性タウ凝集を促進し得る。蓄積された証拠から、タウ凝集体は、プリオン様に伝播することによって、ある細胞から別の細胞に伝達され得ることが示唆されている。
タウの変化および機能障害ならびに広範なニューロン損失は、長い間、いくつかの神経変性疾患と関連しており、現在では総称してタウオパチー（タウオパチー）と呼ばれている。「タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）」または「タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）」という用語は、ヒト脳における神経原線維またはグリア原線維変化におけるタウタンパク質の病理学的凝集に関連する神経変性疾患の部類を指す。タウオパチーの例としては、ＡＤ、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ）、コ大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
複数の神経変性疾患におけるその病理学的意義のために、タウは重要な治療標的である。タウ凝集の予防は、タウに関連する神経変性障害を治療するための可能性を秘めた戦略である。タウ凝集の分子メカニズムを同定し、神経変性の進行を食い止める治療薬を見つけるために重要な努力がなされている。しかしながら、有望な前臨床データを実証したタウ凝集阻害剤は、様々なタウオパチーの治療のための最近の臨床試験において無効であることが証明されている。
したがって、タウオパチーなどの神経変性障害におけるタウの凝集に関連する疾患および病態の有効な治療が当該技術分野で必要である。
本開示は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解経路におけるその後の分解のためにＥ３ユビキインリガーゼにタウタンパク質を動員するように機能する二官能性化合物、ならびにそれを作製および使用する方法を記載する。具体的には、本開示は、標的化されたユビキチン化およびタウタンパク質凝集体の分解の調節因子として有用性を見出すヘテロ二官能性化合物を提供する。加えて、本説明は、タウオパチーなどのタウタンパク質の蓄積または凝集による疾患状態の治療または改善のために有効量の本開示の化合物を使用する方法を提供する。これらの疾患または障害としては、神経障害または神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
適用可能であるか、または明確に否定されない場合、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つは、実施形態が本開示の異なる態様の下に記載されるにもかかわらず、任意の他の１つ以上の実施形態と組み合わせることが可能であることが企図される。したがって、前述の一般的な有用性領域は、例としてのみ与えられ、本開示および添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、本発明の特許請求の範囲、説明、および実施例に照らして、当業者によって理解されるであろう。例えば、本開示の様々な態様および実施形態は、多数の組み合わせで利用され得、これらのすべては、本説明によって明示的に企図される。これらの追加の利点、目的、および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を例示するために、および特定の場合に、実施に関してさらなる詳細を提供するために本明細書に使用される刊行物および他の材料が、参照により組み込まれる。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態を例示し、本説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の一実施形態を例示する目的のみのためであり、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。本開示のさらなる目的、特徴、および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
海馬ホモジネートにおける総タウレベルを示す。データは、各データ点が個々の動物を表すチャートに表示される。一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネットの多重比較検定による、試験項目（ＴＩ）処置群とビヒクル対照群との間の統計的有意差は、アスタリスク＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５によって示される。 タウ標的化二官能性分子は、強力なＰ３０１Ｌタウディグレーダーであり、インビトロで、タウ結合部分およびＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）への結合の両方に依存する。（２Ａ）タウ発現は、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１ＬクローンＤ１へのドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）の２４時間の添加（＋）、それに続く二官能性分子のみが存在する２４時間のドキシサイクリンウォッシュアウト期間によって誘発された。２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、または５０ｎＭの例示的な化合物８２の処置は、０．１％のＤＭＳＯでの陰性（－）対照処置と比較して、タウの濃度依存的分解を引き起こし、５０ｎＭ未満のＤＣ５０を実証した。（２Ｂ）例示的な化合物８２による分解は、Ｅ３リガーゼ（ポマリドマイド；図２Ｃ）に対するリガンドとの１０倍モル過剰インキュベーションによって完全に阻害された。タウ分解の部分的阻害は、タウ弾頭リガンド（フロルタウシピル（ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ）図２Ｃ）との類似の競合によって観察された。これらのデータは、タウ分解が二官能性化合物のＥ３リガーゼおよびタウ結合成分の両方に依存していることを示し、それによって、タウの標的化分解が、タンパク質分解標的化キメラ機構を介して二官能性化合物によって媒介されていることを確証している。 タウ標的化二官能性分子は、強力なＰ３０１Ｌタウディグレーダーであり、インビトロで、タウ結合部分およびＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）への結合の両方に依存する。（２Ａ）タウ発現は、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１ＬクローンＤ１へのドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）の２４時間の添加（＋）、それに続く二官能性分子のみが存在する２４時間のドキシサイクリンウォッシュアウト期間によって誘発された。２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、または５０ｎＭの例示的な化合物８２の処置は、０．１％のＤＭＳＯでの陰性（－）対照処置と比較して、タウの濃度依存的分解を引き起こし、５０ｎＭ未満のＤＣ５０を実証した。（２Ｂ）例示的な化合物８２による分解は、Ｅ３リガーゼ（ポマリドマイド；図２Ｃ）に対するリガンドとの１０倍モル過剰インキュベーションによって完全に阻害された。タウ分解の部分的阻害は、タウ弾頭リガンド（フロルタウシピル（ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ）図２Ｃ）との類似の競合によって観察された。これらのデータは、タウ分解が二官能性化合物のＥ３リガーゼおよびタウ結合成分の両方に依存していることを示し、それによって、タウの標的化分解が、タンパク質分解標的化キメラ機構を介して二官能性化合物によって媒介されていることを確証している。 タウ標的化二官能性分子は、強力なＰ３０１Ｌタウディグレーダーであり、インビトロで、タウ結合部分およびＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）への結合の両方に依存する。（２Ａ）タウ発現は、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１ＬクローンＤ１へのドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）の２４時間の添加（＋）、それに続く二官能性分子のみが存在する２４時間のドキシサイクリンウォッシュアウト期間によって誘発された。２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、または５０ｎＭの例示的な化合物８２の処置は、０．１％のＤＭＳＯでの陰性（－）対照処置と比較して、タウの濃度依存的分解を引き起こし、５０ｎＭ未満のＤＣ５０を実証した。（２Ｂ）例示的な化合物８２による分解は、Ｅ３リガーゼ（ポマリドマイド；図２Ｃ）に対するリガンドとの１０倍モル過剰インキュベーションによって完全に阻害された。タウ分解の部分的阻害は、タウ弾頭リガンド（フロルタウシピル（ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ）図２Ｃ）との類似の競合によって観察された。これらのデータは、タウ分解が二官能性化合物のＥ３リガーゼおよびタウ結合成分の両方に依存していることを示し、それによって、タウの標的化分解が、タンパク質分解標的化キメラ機構を介して二官能性化合物によって媒介されていることを確証している。 例示的な二官能性化合物は、インビボでの非経口投与後に、Ｔｇ２５０８脳内で９５％を超える病理学的タウを分解する。Ｔｇ２５０８タウオパチーマウスに、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２もしくは３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２のいずれか、またはビヒクルを静脈内投与した（群当たり１２匹の動物）。投与から２４時間後に、動物を安楽死処分し、Ｗｅｓキャピラリーゲル電気泳動により、皮質脳試料を病理学的タウについて分析した。図３Ａは、ビヒクル対照からのレーンを、図３Ｂに示される例示的な化合物８２または例示的な化合物３８２のいずれかと比較する、試験した各動物について示される病理学的タウの平均分析のグラフ表示である。Ｔｇ２５０８動物を例示的な化合物８２または例示的な化合物３８２のいずれかで処理した後、病理学的タウの９５％超の低減が観察された。 例示的な二官能性化合物は、インビボでの非経口投与後に、Ｔｇ２５０８脳内で９５％を超える病理学的タウを分解する。Ｔｇ２５０８タウオパチーマウスに、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２もしくは３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２のいずれか、またはビヒクルを静脈内投与した（群当たり１２匹の動物）。投与から２４時間後に、動物を安楽死処分し、Ｗｅｓキャピラリーゲル電気泳動により、皮質脳試料を病理学的タウについて分析した。図３Ａは、ビヒクル対照からのレーンを、図３Ｂに示される例示的な化合物８２または例示的な化合物３８２のいずれかと比較する、試験した各動物について示される病理学的タウの平均分析のグラフ表示である。Ｔｇ２５０８動物を例示的な化合物８２または例示的な化合物３８２のいずれかで処理した後、病理学的タウの９５％超の低減が観察された。 例示的な二官能性化合物は、ハイコンテント画像解析によって、Ｐ３０１Ｌ ＣＨＯ ＭＣ１のＴｇ２５０８のエクスビボ播種を阻害する。アッセイの概略図が図４Ａに示される。簡潔に述べると、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１Ｌ細胞を、Ｋ１８タウ予備型フィブリル（ＰＦＦ）またはＴｇ２５０８脳試料からの抽出物で処置した。播種されたコンフォメーションタウ種をＭＣ１抗体陽性によって検出し、Ｉｍａｇｅ Ｅｘｐｒｅｓｓハイコンテントプラットフォーム上で細胞当たりのＭＣ１スポットの平均強度として定量化した。図４Ｂは、非ドキシサイクリン誘発性タウまたは陰性対照抗体のバックグラウンド染色と比較して、Ｋ１８ ＰＦＦによって誘発される播種されたコンフォメーションタウの誘発を示す。図４Ｃは、Ｔｇ２５０８皮質（ＣＴＸ）脳抽出物による顕著な播種誘発を示し、この播種コンピテントなタウ種は、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２または３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２を用いたＴｇ２５０８マウスの２４時間の単回非経口処置によって効果的に分解されたことを示す。 例示的な二官能性化合物は、ハイコンテント画像解析によって、Ｐ３０１Ｌ ＣＨＯ ＭＣ１のＴｇ２５０８のエクスビボ播種を阻害する。アッセイの概略図が図４Ａに示される。簡潔に述べると、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１Ｌ細胞を、Ｋ１８タウ予備型フィブリル（ＰＦＦ）またはＴｇ２５０８脳試料からの抽出物で処置した。播種されたコンフォメーションタウ種をＭＣ１抗体陽性によって検出し、Ｉｍａｇｅ Ｅｘｐｒｅｓｓハイコンテントプラットフォーム上で細胞当たりのＭＣ１スポットの平均強度として定量化した。図４Ｂは、非ドキシサイクリン誘発性タウまたは陰性対照抗体のバックグラウンド染色と比較して、Ｋ１８ ＰＦＦによって誘発される播種されたコンフォメーションタウの誘発を示す。図４Ｃは、Ｔｇ２５０８皮質（ＣＴＸ）脳抽出物による顕著な播種誘発を示し、この播種コンピテントなタウ種は、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２または３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２を用いたＴｇ２５０８マウスの２４時間の単回非経口処置によって効果的に分解されたことを示す。 例示的な二官能性化合物は、ハイコンテント画像解析によって、Ｐ３０１Ｌ ＣＨＯ ＭＣ１のＴｇ２５０８のエクスビボ播種を阻害する。アッセイの概略図が図４Ａに示される。簡潔に述べると、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１Ｌ細胞を、Ｋ１８タウ予備型フィブリル（ＰＦＦ）またはＴｇ２５０８脳試料からの抽出物で処置した。播種されたコンフォメーションタウ種をＭＣ１抗体陽性によって検出し、Ｉｍａｇｅ Ｅｘｐｒｅｓｓハイコンテントプラットフォーム上で細胞当たりのＭＣ１スポットの平均強度として定量化した。図４Ｂは、非ドキシサイクリン誘発性タウまたは陰性対照抗体のバックグラウンド染色と比較して、Ｋ１８ ＰＦＦによって誘発される播種されたコンフォメーションタウの誘発を示す。図４Ｃは、Ｔｇ２５０８皮質（ＣＴＸ）脳抽出物による顕著な播種誘発を示し、この播種コンピテントなタウ種は、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２または３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２を用いたＴｇ２５０８マウスの２４時間の単回非経口処置によって効果的に分解されたことを示す。 例示的な二官能性化合物は、用量依存的な様式でタウオパチーマウスの脳内のタウを低減させた。Ｔｇ２５０８動物に、材料および方法に記載されるように１５、３、１、または０．３ｍｐｋの二官能性化合物３８２のいずれかを静脈内投与した。海馬抽出物を、示されるように、各所与の用量で、Ｗｅｓまたは二官能性化合物レベルのいずれかの病理学的タウレベルについて分析した。明確な用量－反応関係が実証される。具体的には、図５は、例示的な二官能性化合物による投与から２４時間後でのＴｇ２５０８の海馬において、タウタンパク質の濃度が用量依存的に低下することを実証する。
Ｅ３ユビキチンリガーゼとタウタンパク質とが、Ｅ３ユビキチンリガーゼとタウタンパク質との両方に結合するヘテロ二官能性化合物を介して近接して配置されるときに、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、フォン・ヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、またはＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ）がタウタンパク質のユビキチン化を促進するという驚くべき発見に関連する、化合物、組成物、および方法が、現在説明されている。したがって、本開示は、タウタンパク質を標的とし、タウタンパク質のユビキチン化をもたらし、プロテアソームによるタウタンパク質の分解につながるタンパク質標的化部分（「ＰＴＭ」）に化学結合基（Ｌ）によって結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物および組成物を提供する。
ある特定の態様では、本開示は、タウタンパク質に結合するタウタンパク質標的化部分（「ＰＴＭ」）を提供する。ある特定の実施形態では、ＰＴＭは、タウタンパク質－タンパク質相互作用を阻害する。ある特定の実施形態では、ＰＴＭは、ＰＴＭは、本明細書に記載される部分である。
追加の態様では、本開示は、ヘテロ－に官能性化合物を提供し、この化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンド（「ＵＬＭ」基））と、タウに結合する部分（すなわち、タウリガンド／部分であるタンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）とを含み、これにより、タウタンパク質がウビキチンリガーゼに近接して配置され、タウタンパク質のユビキチン化ならびにその後の分解（および阻害）をもたらす。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチンリガーゼ結合部分）は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、アポトーシスＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分の阻害物質（ＩＬＭ）、またはフォン・ヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＶＬＭ）である。例えば、ヘテロ二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができ、ここで、ＰＴＭおよびＵＬＭは、直接一緒に共有結合している。
ＰＴＭ－ＵＬＭ
本明細書に例示されるＰＴＭおよびＵＬＭ部分（例えば、ＣＬＭ、ＩＬＭ、またはＶＬＭ）のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、化合物をいかなる様式でも制限することを意図するものではない。
当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置が所望のとおり変化することができるように合成することができる。
実施形態のいずれかでは、ヘテロ二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。この例では、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができ、
ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
式中、式中、ＰＴＭは、タウ標的化部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭと結合させる結合または連結基であり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の一般構造（Ａ）を有し、
ＰＴＭ－Ｌ－ＶＬＭ（Ａ）
式中、ＰＴＭは、タウ標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭをＶＬＭと結合させるリンカー（例えば、結合または連結基）であり、ＶＬＭは、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、以下の一般的な構造（Ｂ）を有する。
ＰＴＭ－Ｌ－ＩＬＭ（Ｂ）
式中、式中、ＰＴＭは、タウ標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭをＩＬＭと結合させるリンカー（例えば、結合または連結基）であり、ＩＬＭは、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である（ＩＬＭ）である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の一般構造（Ｃ）を有し、
ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ（Ｃ）
式中、ＰＴＭは、タウ標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭをＣＬＭと結合させるリンカー（例えば、結合または連結基）であり、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。当業者によって理解されるように、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置が所望のとおり変動させることができるように合成することができる。
ある特定の実施形態では、構造（Ａ）中のＰＴＭは、タウならびにＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドである。
ある特定の実施形態では、構造（Ｂ）中のＰＴＭは、タウならびにＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドである。
ある特定の実施形態では、構造（Ｃ）中のＰＴＭは、タウならびにセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数の独立して選択されるＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＰＴＭは、タウタンパク質に結合する小分子である。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＰＴＭは、タウタンパク質に結合する小分子である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、小分子は、本明細書に記載されるタウタンパク質に結合する。
一実施形態では、ＶＬＭは、トランス－３－ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここではトランス－３－ヒドロキシプロリン中の窒素およびカルボン酸の両方が、アミドとして官能化されている。他の想定されるＶＬＭは、米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号、米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミドまたはチオアミドに由来する化学基を含む。特定の実施形態では、化学基は、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、またはそれらの誘導体から選択される。他の想定されるＣＬＭは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号第２０１５／０２９１５６２号に記載されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、「Ｌ」は、結合である。追加の実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１～４０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０）の範囲の直鎖非水素原子数を有する化学連結部分／基である。コネクタ「Ｌ」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの１つ以上の官能基を含有することができるが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、複素芳香族、環式、二環式、または三環式部分を含有することができる。Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン、またはメチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキルでの置換は、リンカーに含めることができる。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素を含むことができる。
追加の態様では、本開示は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタウの標的分解を引き起こすために使用することができ、タウタンパク質の分解もしくは阻害によって達成される、または特許（ｐａｔｅｎｔ）もしくは対象におけるタウタンパク質レベルを制御または低下させることによって治療される、タウと因果関係がある１つ以上の疾患状態、病態、または症状を治療もしくは改善するために使用することができる。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本明細書に記載される治療用組成物を使用して、疾患または病態の治療もしくは改善のために、例えば、タウタンパク質の蓄積または凝集（例えば、神経細胞疾患）に因果関係があるタウの分解をもたらし得る。
さらに別の態様では、本開示は、細胞内でタウをユビキチン化する（例えば、インビトロまたはインビボで）方法を提供する。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、方法は、好ましくは、本明細書に記載される化学リンカー部分を介して結合される、タウタンパク質に結合するＰＴＭ、およびＵＬＭ（例えば、ＣＬＭまたはＶＬＭ）を含む、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物を投与して、タウタンパク質の分解を達成することを含む。理論によって制限されることを望まないが、本発明者らは、本開示に従って、タウタンパク質のポリユビキチン化は、ヘテロ二官能性化合物を使用してＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されるときに生じ、それによって、プロテアソーム経路を介してタウのその後の分解を引き起こし、かかる処置を必要とする対象の細胞などの細胞におけるタウタンパク質レベルの制御または低減を引き起こすと考えている。本開示によって提供されるタウタンパク質のレベルの制御または低下は、例えば、対象の細胞内のタウタンパク質またはその変異型の量の低下によって、調節される、タウと因果関係のある疾患状態、病態、または関連する症状の治療を提供する。
なお別の態様では、本開示は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における、そのタウと因果関係がある疾患、病態、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩形態、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、疾患、障害、またはそれらの症状を治療もしくは改善することが必要な対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療もしくは改善するのに有効である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、タウタンパク質に結合する分子（ＴＢＭ）であり、ＵＬＭは、それぞれ、以下の一般構造によって例示される、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合する分子（ＣＬＭ）、アポトーシスＥ３ユビキチンリガーゼの阻害物質（ＩＬＭ）、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＶＬＭ）である。
ＴＢＭ－Ｌ－ＣＬＭ；
ＴＢＭ－Ｌ－ＩＬＭ；および
ＴＢＭ－Ｌ－ＶＬＭ。
一般構造は例示的であり、それぞれの部分は、任意の所望の順序、数、または構成で空間的に配置され得ることが理解されるであろう。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、化合物３３２、３３５、３３７～５８６、および５８９～６８６（例えば、表１から選択される化合物）、その塩、多形体、およびプロドラッグからなる群から選択される構造を有する二官能性化合物を提供する。
さらなる実施形態では、本説明は、表１から選択される構造（例えば、化合物３３２、３３５、３３７～５８６、および５８９～６８６から選択される化学構造）を有する二官能性化合物、その塩、多形体、およびプロドラッグを含む組成物を提供する。例えば、本説明は、本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、組成物は、有効量の本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、治療用組成物または薬学的組成物である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、治療用組成物または薬学的組成物は、さらなる生物学的活性剤、例えば、神経疾患の治療に有効な薬剤を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載される化合物を含む治療用組成物は、任意の好適な投薬形態、例えば、固体または液体であってもよく、任意の好適な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などによって送達されるように構成されてもよい。
別の態様では、本説明は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるタウタンパク質、それらのユビキチン化、およびその後の分解を調節する方法を提供し、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物または有効量の本化合物を含む組成物を対象に投与することを含み、本化合物または本化合物を含む組成物は、対象におけるタウユビキチン化および分解を調節するのに有効である。
別の態様では、本説明は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるタウ活性に関連する疾患の症状を治療または改善する方法を提供し、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物または有効量の本化合物を含む組成物を、治療または改善を必要とする対象に投与することを含み、本化合物または本化合物を含む組成物は、対象におけるタウ活性に関連する竹簡の症状を治療または改善するのに有効である。ある特定の実施形態では、治療される疾患は、神経学的疾患または神経変性疾患、例えば、アルツァイマー、パーキンソン、認知症などである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、対象はヒトである。
追加の態様では、本説明は、本開示による化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質（すなわち、タウタンパク質）の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の態様では、本説明は、細胞内（例えば、インビボまたはインビトロ）でのタウタンパク質の標的ユビキチン化および分解を可能にする、本開示のヘテロ二官能性化合物を作製するためのプロセスおよび中間体を提供する。
態様では、本説明は、ＰＴＭがタウタンパク質に結合する化合物を提供する。本開示はまた、細胞内のタウタンパク質の標的分解を生じるための組成物のライブラリおよびその使用も提供する。
以下は、当業者が本開示を実施するのを助けるために提供される、発明を実施するための形態である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において修正および変形を行い得る。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示は、セレブロン、ＩＡＰ、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼなどのＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができるリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含むヘテロ二官能性化合物を提供する。化合物はまた、タウタンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、ＶＨＬ、ＩＡＰ、およびセレブロン）に近接して配置されて、タウタンパク質のユビキチン化および分解（ならびに／または阻害）をもたらすように、タウタンパク質に結合することができる小分子部分を含む。「小分子」は、上に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわち、ペプチドとはみなされず、例えば、４、３、または２個未満のアミノ酸残基を含むことを意味する。本説明によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、およびヘテロ二官能性分子の各々は、小分子である。
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本説明で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間の、下限の１０分の１の単位までのその範囲内の各介在する値（例えば、炭素原子の数を含有する群の場合、範囲内に収まる各炭素原子の数が提供される）、およびその所定の範囲の任意の他の所定のまたは介在する値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、所定の範囲の任意に特異的に除外される限界値の対象となり、本開示内にも包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれか／または両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書で用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてそれが使用される文脈においてその用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識される意味を付与される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「要素」は、別途記載のない限り、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合された要素、すなわち、場合によっては連結的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙される複数の要素は、同じ様式、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」で解釈されるべきである。「および／または」条項によって特異的に特定される要素以外の他の要素は、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）などを指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の品目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的であると解釈されるべきであり、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つを含むが、２つ以上も含み、および任意に、追加の列挙されていない品目も含む。例えば、「のうちの１つのみ」もしくは「のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」などの、反対に明確に示される用語のみが、要素の数またはリストの正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。
特許請求の範囲において、ならびに上の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「からなる」などのすべての移行句は、開放形式であること、すなわち、「を含むが、これらに限定されない」を意味することを理解されたい。米国特許庁特許審査手順マニュアル（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）の２１１１．０３項に記載されるように、「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ閉鎖形式または半閉鎖形式の移行句でなければならない。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」という語句は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択されるが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含み、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内の特異的に特定される要素以外の要素が、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（かつ、任意に、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（かつ、任意に、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡ、ならびに少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含む（かつ、任意に、他の要素を含む）を指すことができる。
２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法またはプロセスにおいて、方法のステップまたは行為の順序は、文脈が別途指示しない限り、本方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。
「同時投与」および「同時投与する」または「併用療法」という用語は、２つ以上の治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限り、併用投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）および時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤（複数可）の投与とは異なる時間で投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様では、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物のうちの１つ以上は、例えば、抗神経変性剤を含む、少なくとも１つの追加の生体活性剤と同時投与される。特に好ましい態様では、そのような化合物の同時投与は、例えば、抗神経変性活性などの、相乗活性および／または療法をもたらす。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、別途記載のない限り、該当する場合、本明細書で開示される任意の特定のヘテロ二官能性化合物、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに前述の分子のいずれかの重水素化形態を指す。企図される重水素化化合物は、薬剤分子中に含有された１個以上の水素原子が重水素で置き換えられているものである。そのような重水素化化合物は、好ましくは、同等の「重水素化されていない」化合物と比較して、１つ以上の改善された薬物動態または薬力学的特性（例えば、より長い半減期）を有する。
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体を通して、動物、好ましくは、ヒトまたは飼育動物を説明するために使用され、本開示に従う組成物を用いた予防的処置を含む治療が、それらに提供される。ヒト患者などの特定の動物に特異的なそれらの疾患、病態または症状の治療に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物を含む、その特定の動物を指す。一般に、本開示において、「患者」および「対象」という用語は、この用語の使用の文脈から別段の記載または暗示がない限り、ヒト患者を指す。
「有効」および「治療上有効」という用語は、その意図される使用の文脈内で、かつ、単回投与で、またはより好ましくは、治療レジメンの文脈内の複数回投与の後で使用される場合、疾患もしくは病態の改善、または疾患もしくは病態に関連する１つ以上の症状の改善もしくは低減などの意図される結果に影響を及ぼす、化合物または組成物の量を説明するために使用される。「有効」および「治療上有効」という用語は、本出願において別途記載または使用される、他のすべての「有効量」または「有効濃度」という用語を包含する。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、１つ以上のユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を容易にするタンパク質ファミリーを指す。いくつかのユビキチンの鎖の添加（ポリユビキチン化）は、分解のために基質タンパク質を標的化する。例えば、セレブロン、ＶＨＬ、およびＩＡＰは、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と組み合わせて、最終的に標的タンパク質上のリジンへの４つのユビキチンの結合を引き起こし、それにより、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標的とするＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質である。ユビキチンリガーゼは、第１のユビキチンが標的タンパク質上のリジンに結合し、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合し、続いて第４のユビキチンが第３のユビキチンに結合するように、ポリユビキチン化に関与する。そのようなポリユビキチン化は、タンパク質に、プロテアソームによる分解のための印をつける。
「独立して」という用語は、本明細書において、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して異なることを示すために使用される。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含有し、完全飽和、部分的に不飽和または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む化合物を意味するものとする。
「アルキル」という用語は、その文脈内で、任意の好適な官能基または基で任意に置換され得る直鎖、分岐鎖または環式の完全飽和炭化水素ラジカル、好ましくはＣ１－Ｃ１０、好ましくはＣ１－Ｃ６、またはより好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例は、特に、メチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロへキシルエチルおよびシクロへキシルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、ハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端が保護される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルなどの６個以下の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトジ（ｍｅｔｈｏｚｙ）、エトキシ、またはプロポキシなどの、６個以下の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖、分岐鎖または環式のＣ２－Ｃ１０（好ましくはＣ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖、分岐鎖または環式のＣ２－Ｃ１０（好ましくはＣ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は、使用される場合、任意に置換され得る－（ＣＨ２）ｎ－基（ｎは、概して０～６の整数である）を指す。置換される場合、アルキレン基は、好ましくは、メチレン基のうちの１個以上で、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ－ブチル基を含む）で置換されるが、本明細書に別途開示されるように、１個以上のハロ基（好ましくは１個～３個のハロ基）または１個または２個のヒドロキシル基、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基またはアミノ酸側鎖でも置換されてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の好適な官能基）で置換されていてもよく、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の好適な基）は、（１～１０個、好ましくは１～６個、またはより好ましくは１～４個のエチレングリコール単位の）ポリエチレングリコール鎖でさらに置換されており、これに対し、１個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が（好ましくは、しかし排他的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で）置換されている。なお他の実施形態では、アルキレン（例えば、メチレン）基は、アミノ酸側鎖基、例えば、天然または非天然のアミノ酸の側鎖基、例えば、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンで置換されていてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子でのみ置換されたものを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈに置き換わっていることを意味する。したがって、Ｃ０－Ｃ６である炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子を含み、Ｃ０について、Ｈが炭素の代わりに存在する。
「置換された」または「任意に置換された」という用語は、独立して（すなわち、２つ以上の置換基が生じる場合、各置換基は、別の置換基とは独立して選択され）本開示の化合物中のある部分にある１個以上の置換基（独立して、５個の置換基まで、好ましくは、３個の置換基まで、より好ましくは１個または２個の置換基）を意味するものとし、それら自体が、本文内のある分子上のいずれかの位置にある炭素（または窒素）でさらに置換されていてもよい置換基を含んでいてもよく、可能な置換基として、ヒドロキシル、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは、１、２、または３個のハロゲン、特にアルキル、特にトリフルオロメチルなどのメチル基の上のハロゲン）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール）、チオエーテル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ１－Ｃ６アシル）、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）（結合が、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール基で好ましくは置換されているエステル機能ではなく、アルキレン基上にあるようなもの）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５または６員環式アルキレンアミンを含む、アルキル基が１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１－Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含む）、または任意に置換された－Ｎ（Ｃ０－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル）基（単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基をさらに結合したポリエチレングリコール鎖で任意に置換されていてもよい）、ヒドラジン、アミド、好ましくは１個または２個のＣ１－Ｃ６アルキル基で独立して置換されているもの（１個または２個のＣ１－Ｃ６アルキル基で任意に置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）を含む。本開示の置換基としては、例えば、－ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基が挙げられてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、本明細書に別途記載されるとおりであり、Ｒ３が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ－ブチル基を含む）である。上記の基の各々は、置換部分に直接連結されてもよく、あるいは、置換基は、任意に置換された－（ＣＨ２）ｍ－または任意に置換された－（ＯＣＨ２）ｍ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基を介して、置換部分（好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分において）に連結されてもよく、これらは、上述の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されてもよい。アルキレン基－（ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２）ｎ－基、または上で特定されるようなエチレングリコール鎖などの他の鎖は、その鎖上の任意の場所で置換され得る。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６（好ましくはＣ１－Ｃ３）アルキル基が挙げられ、これらは、１個もしくは２個のヒドロキシル基、１個もしくは２個のエーテル基（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、および任意に置換されたアミド（好ましくは、上述の置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、１個もしくは２個のＣ０－Ｃ６アルキル置換基を有し、これらの基がさらに置換され得る）で任意に置換されてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一のメチレン基）は、１個または２個の任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基、最も多くの場合、メチルもしくはＯ－メチル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖で置換される。本開示において、分子中の部分は、最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基で任意に置換されてもよい。最も多くの場合、本開示において、置換された部分は、１個または２個の置換基で置換される。
「置換された」という用語は（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）はまた、その使用の文脈内で、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン（スルホンアミドを含む）、ケト、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１－Ｃ６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、または－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ１Ｒ２、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換され得るモノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換アミンを含む）を意味するものとする。これらの基のそれぞれは、文脈内で他の意味を示さない限り、１～６個の炭素原子を含有する。特定の実施形態では、好ましい置換基は、置換基の使用の文脈に応じて、例えば、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍおよびｎは、文脈において、１、２、３、４、５または６である）、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、ＳＯ２－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＳＨ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＳ、－Ｓ（Ｏ）－ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）を含む。Ｒ１およびＲ２は、各々、文脈内で、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基（１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよい）である。「置換された」という用語はまた、本明細書に別途記載されるように、定義された化合物および使用される置換基の化学的な文脈内で、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されたヘテロ環基を意味しなければならない。アルキレン基はまた、本明細書に別途開示されるように、好ましくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基（メチル、エチルもしくはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、したがってキラル中心を提供する）、本明細書に別途記載されるアミノ酸基の側鎖、本明細書で上に記載されるアミド基、またはＲ１およびＲ２が本明細書に別途記載されるとおりであるウレタン基Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意に置換された部分は、３つ以上の置換基、好ましくは３個以下、好ましくは１または２個の置換基で置換されてもよい。なお、分子の特定の位置にある化合物において、置換が必要とされる（主に、価数のために）が、置換が示されない場合、置換の文脈が別段の意味であると示唆されない限り、その置換基は、Ｈであると解釈されるか、または理解される。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル、または５、６、７、もしくは８員環）または縮合した環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、１０～１６員環など）を有する、置換（本明細書に別途記載される）または非置換の一価芳香族ラジカル（例えば、５～１６員環）を指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、または提示される化学構造に別途示されるように、本開示の化合物に結合することができる。アリール基の他の例としては、文脈において、ヘテロ環式芳香環系、環（単環式）の中に１つ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、例えば、特に、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えば、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどが挙げられてもよく、これらは、上記のように任意に置換されてもよい。言及され得るヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナンアセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン、硫黄含有芳香族ヘテロ環、例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン、酸素含有芳香族ヘテロ環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフラン、および窒素、硫黄および酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾールオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールが挙げられ、これらすべてが任意に置換されていてもよい。
「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環または複数の縮合環からなる芳香族炭素環式基を指し、その少なくとも１つは芳香族であり、環は、１つ以上の置換基で置換される。例えば、アリール基は、以下－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミンから選択される置換基（複数可）を含んでいてもよく、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、リンカー基を介して、ＰＴＭ基（ＵＬＭ基を含む）に結合している）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で）、任意に置換されていてもよいナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む任意に置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換チアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）またはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は、酸素によってフェニル基に連結する）を含む、任意に置換されたピリジン基、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３または４－アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、およびこれらの組み合わせで任意に置換される。
「カルボキシル」は、－－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを示すが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタアリール」という用語は、いかなる様式にも限定されないが、５～１６員ヘテロアリール（例えば、５、６、７、もしくは８員単環式環または複数の縮合環を有する１０～１６員ヘテロアリール）、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換された）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または任意に置換された－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３－トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２－、３、または４－ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味していてもよく、
Figure 2022540935000001
式中、
Ｓｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり、
ＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であり、
ＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）であり、
ＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換されており、
ＹＣが、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換されたアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれアリールと、またはヘテロアリール、ならびに上の定義によるアルキルおよび／またはヘテロアルキルおよび／または炭素環式および／またはヘテロシクロアルキル環系の両方を含む基を指す。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義されたアルキル基に付加された、上で定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に結合し、アルキル基は、１～６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上に定義されるように置換されてもよい。
「ヘテロ環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳを含有する環式基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、ヘテロ環の定義に含まれる。例示的なヘテロアリール基が上述されている。例示的なヘテロ環としては、特に、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピローリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チランが挙げられる。
ヘテロ環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ置換アルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ（＝Ｏ）、および－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されてもよい。かかるヘテロ環式基は、単一の環または複数の縮合した環を有していてもよい。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびＮ－アルコキシ－窒素含有ヘテロ環が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロ環式」という用語はまた、ヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別のヘテロ環式環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合する二環基を含む。
「シクロアルキル」という用語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、本明細書で定義された単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環中に３～２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を意味し得るが、いかなる様式にもこれらに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、単環または多環のアルキル基を意味することができるが、これに限定されず、１つ以上の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビロキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホによって置換されることができるが、これらの一般的な置換基は、この凡例で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっている、単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっており、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビロキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群から選択される１つ以上の置換基を含有する、単環または多環のアルキル基を指し、一方、これらの一般的な置換基は、この凡例で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
本開示の態様は、タンパク質活性を調節するのに有用な化合物を提供する。化合物は、好ましくは化学結合基を介して一緒に連結または結合されるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分およびタンパク質標的化部分を含み、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロン、ＶＨＬまたはＩＡＰなどのＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、タンパク質標的化部分は、標的タンパク質（例えば、タウ）を認識する。そのような化合物は、本明細書では、以下の一般的な化学構造を有するヘテロ二官能性化合物／分子または化合物と称され得るか、
ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであり、
式中、
ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
ＰＴＭは、タウタンパク質を分解するタウタンパク質標的化部分を含む低分子であり、
Ｌは、ＵＬＭとＰＴＭとを結合する結合または化学連結部分である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、およびＩＡＰ（ＩＬＭ）からなる群のメンバーを標的とする。
一態様では、本説明は、タウタンパク質結合部分（ＰＴＭ）を提供する。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、または式ＸＶによって表され、
Figure 2022540935000002
Figure 2022540935000003
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦが、独立して、任意に置換された５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、任意に置換された４～７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環間の接触が、環融合を示し、重複する環が、スピロ環式環を示し、
ＬＰＴＭが、結合、１つ以上の環によって任意に中断されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール）、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１ＰＴＭ－（式中、Ｒ１ＰＴＭが、Ｈまたはアルキルから選択され）、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－から選択される１つ以上の官能基から選択され、該官能基が、任意に、リンカーのどちらかの末端に位置する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶによって表され：
Figure 2022540935000004
Figure 2022540935000005
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦが、独立して、任意に置換された５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、任意に置換された４～７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環間の接触が、環融合を示し、重複する環が、スピロ環式環を示し、
ＬＰＴＭが、結合、１つ以上の環によって任意に中断されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール）、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１ＰＴＭ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－から選択される１つ以上の官能基から選択され、該官能基は、任意に、リンカーのどちらかの末端に位置し、
Ｒ１ＰＴＭが、Ｈ、アルキル、またはフルオロアルキルから選択され、ＰＴＭは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦのうちの少なくとも１つ（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥ、またはＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、もしくはＦ）を介してＵＬＭに化学結合基（Ｌ）を介して結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶ：
Figure 2022540935000006
Figure 2022540935000007
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦが、独立して、任意に置換された５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、任意に置換された４～７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環間の接触が、環融合を示し、重複する環が、スピロ環式環を示し、
ＬＰＴＭが、結合、基－Ｏ－、ＮＲ１ＰＴＭ－、－Ｃ（Ｏ）－から選択される１つ以上の官能基によって任意に中断されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、該官能基は、任意に、リンカーのどちらかの末端に位置し、
Ｒ１ＰＴＭは、Ｈ、アルキル、またはフルオロルキル（ｆｌｕｏｒｏｌｋｙｌ）から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭのＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦのアリールおよびヘテロアリール環は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、およびシアノから各々独立して選択される１～８（例えば、１～３）個の置換基で任意に置換され、該アルキルおよびアルケニル基は、任意にさらに置換される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの環は、任意に置換された５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉの化学構造を有し、式中、
Ａ、ＢおよびＣ環は、独立して、５員もしくは６員縮合アリールまたはヘテロアリール環であり、
ＬＰＴＭは、結合またはアルキルから選択され、
Ｄは、６員アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意に置換されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉの化学構造を有し、式中、
ＡおよびＣが、フェニル、または６員ヘテロアリール環であり、
Ｂが、５員ヘテロアリール環であり、
ＬＰＴＭが、結合であり、
Ｄが、６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクロアルキル環であり、
式中、各Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが、任意に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで独立して置換され、かつＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ環のいずれかの窒素原子は、別のヘテロ原子が直接結合しているヘテロ原子または炭素原子に直接連結していない。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式ＩＩＩまたはＩＶの化学構造を有し、式中、Ａ、Ｂ、およびＣが、５員もしくは６員縮合アリールもしくはヘテロアリール環であり、ＬＰＴＭは、結合またはアルキルから選択され、ＤおよびＥは、５員もしくは６員縮合アリールまたはヘテロアリール環であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥが、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意に置換されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式ＩまたはＩＩＩの化学構造を有し、式中、
環Ａ、Ｂ、およびＣのうちの２つの環が、５員もしくは６員アリール環もしくはヘテロアリール環から独立して選択され、各々は、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
ＬＰＴＭが、結合、１つ以上の環によって任意に中断されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール）、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１－（式中、Ｒ１－は、Ｈまたはアルキルから選択され）、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－を含み得る１つ以上の官能基から選択され、該官能基が、任意に、リンカーのどちらかの末端に位置する（すなわち、ＣまたはＤ環のすぐ隣にある）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000008
Figure 2022540935000009
、からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２の一方が、Ｎであり、他方はＣであり、
ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５が、独立して、ＣまたはＮであり、
ＸＰＴＭ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２）であり、
各Ｒ７が、独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば－ＣＦ３）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
Ｒ７ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
各Ｒ８が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
各Ｒ９が、独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）、もしくは－ＣＮであり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
Figure 2022540935000010
が、化学リンカー基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点であり、
式中、
１つのＲ７またはＲ７ａのみが、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－３フルオロアルキルであり、
２つ以下の（例えば、０、１、または２つの）Ｒ９が、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５、およびＸＰＴＭ６のうちの０、１、または２つがＮである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000011
Figure 2022540935000012
、からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
ＸＰＴＭ７およびＸＰＴＭ８が、独立して、窒素または炭素であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
各Ｒ９が、独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、ハロゲン、ＨもしくはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
Figure 2022540935000013
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000014
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
ＸＰＴＭ９またはＸＰＴＭ１０の一方が窒素であり、他方がＣＨ２であり、
ＸＰＴＭ１１が、窒素またはＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２）であり、
Ｒ７が、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈであり、または（ｉｉ）それが結合している原子が窒素である場合、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはＣ１－２フルオロアルキル（－ＣＦ３）であり、
Figure 2022540935000015
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000016
Figure 2022540935000017
、からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３が、独立して、窒素または炭素であり、価数を完成するための水素を伴い、ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３のうちの一方は窒素であり、
ＸＰＴＭ１４が、窒素またはＣＨであり、
ＬＰＴＭが、結合、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルキニル（例えば、Ｃ３アルキニル）であり、アルキルの炭素が、ＯまたはＣ（＝Ｏ）で任意に置き換えられ、
ＬＰＴＭ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２）であり、
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
Figure 2022540935000018
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000019
Figure 2022540935000020
、からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
ＸＰＴＭ７およびＸＰＴＭ８が、独立して、窒素または炭素であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
各Ｒ９は独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、ハロゲンまたはＨであり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
Figure 2022540935000021
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000022
Figure 2022540935000023
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３が、独立して、窒素または炭素であり、価数を完成するための水素を伴い、ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３のうちの一方は窒素であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
Figure 2022540935000024
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000025
Figure 2022540935000026
Figure 2022540935000027
Figure 2022540935000028
から選択される化学構造によって表され、
式中、
ＸＰＴＭ１４が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびＣ１－２ハロアルキルから選択され、
Ｒ１４が、Ｈ、メチル、エチル、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）から選択され、
Ｒ１５が、Ｈ、メチル、エチルおよびハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基であり、
Ｒ１６が、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシル（例えば、メトキシ）であり、
Ｒ１７が、Ｈ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ１８が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはＣ１－２ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
Ｒ１９が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ。）、Ｃ１－２ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）、または－ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２０）２であり、
各Ｒ２０が、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｎ＊が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点であり、
Figure 2022540935000029
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000030
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
ＸＰＴＭ１７、ＸＰＴＭ１８、およびＸＰＴＭ１９の各々が、独立してＮまたはＣＨであり、
ＸＰＴＭ１５およびＸＰＴＭ１６の各々が、ＮまたはＣであり、
Ｒ２１が、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
Ｒ２２ が、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
各Ｒ２３が、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
各Ｒ２４が、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
Ｒ２５は、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
Figure 2022540935000031
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭの環当たり窒素がゼロまたは１個である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000032
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル（例えば、ハロアルキル、フルオロアルキル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル）、メチル、エチル、２－フルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ７およびＲ８の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される、１または２個の置換基であり、
ＬＰＴＭが、結合、基－Ｏ－、－ＮＲ１ＰＴＭ－、－Ｃ（Ｏ）－から選択される１つ以上の官能基によって任意に中断されたＣ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、またはＣ２－３アルキニルから選択され、該官能基は、任意に、リンカーのどちらかの末端に位置し、
Figure 2022540935000033
が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000034
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各Ｒ１およびＲ７が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各Ｒ８および各Ｒ９が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各ＸＰＴＭが、独立してＣまたはＮであり、
Figure 2022540935000035
は、単結合または二重結合であり、
Figure 2022540935000036
は、化学連結基（Ｌ）への結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000037
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各Ｒ１およびＲ７が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各Ｒ８および各Ｒ９が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各ＸＰＴＭが、独立してＣまたはＮであり、
Figure 2022540935000038
は、単結合または二重結合であり、
Figure 2022540935000039
は、化学連結基（Ｌ）への結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000040
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各Ｒ１およびＲ７が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各ＸＰＴＭが、独立してＣまたはＮであり、
Figure 2022540935000041
は、単結合または二重結合であり、
Figure 2022540935000042
が、化学連結基（Ｌ）への結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000043
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各Ｒ２１が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各ＸＰＴＭが、独立してＣまたはＮであり、
Figure 2022540935000044
は、単結合または二重結合であり、
Figure 2022540935000045
は、化学連結基（Ｌ）への結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000046
からなる群から選択される化学構造によって表され、
式中、
各Ｒ２６が、Ｈ、任意に置換された環状、複素環式、複素二環式、または、
Figure 2022540935000047
から選択されるメンバーであり、
Figure 2022540935000048
は、ピロリルの窒素へ結合させる部位であり、
Figure 2022540935000049
は、化学連結基（Ｌ）への結合部位である。
一態様では、本開示は、構造：
ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭの化合物であって、
式中、ＰＴＭが、タウタンパク質標的化部分であり、Ｌは、化学連結部分であり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
（ｉ）ＰＴＭが、
Figure 2022540935000050
から選択される構造であり、
式中、
各Ｒ１およびＲ７が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各Ｒ８および各Ｒ９が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各Ｒ２１が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ（Ｆ２）、－ＣＨ２Ｃ（Ｆ３）、ＣＮから選択され、
各ＸＰＴＭは、独立してＣまたはＮであり、
Figure 2022540935000051
が、単結合または二重結合であり、
Figure 2022540935000052
が、化学連結基（Ｌ）への結合部位であり、
（ｉｉ）Ｌが、
Figure 2022540935000053
Figure 2022540935000054
から選択される構造であり、
Figure 2022540935000055
は、ＵＬＭまたはＰＴＭへの結合部位であり、および
（ｉｉｉ）ＵＬＭは、
Figure 2022540935000056
に従う構造であり、
式中、
Ｒが、独立して、Ｈ、ハロ、メトキシ、または化学連結基（Ｌ）の結合部位であり、および
ｎが、１、２、３、または４から選択される整数であり、
式中、少なくとも１つのＲが、化学連結基（Ｌ）への結合部位である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
態様では、本開示は、構造：
ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭの化合物であって、
式中、ＰＴＭは、タウタンパク質標的化部分であり、Ｌは、化学連結部分であり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
（ｉ）ＰＴＭは、
Figure 2022540935000057
から選択される構造であり、
式中、
各Ｒ２６が、Ｈ、任意に置換された環状、複素環式、複素二環式、または、
Figure 2022540935000058
から選択されるメンバーであり、
Figure 2022540935000059
が、ピロリルの窒素へ結合させる部位であり、
Figure 2022540935000060
が、化学連結基（Ｌ）への結合部位である。
（ｉｉ）Ｌは、
Figure 2022540935000061
Figure 2022540935000062
から選択される構造であり、
Figure 2022540935000063
が、ＵＬＭまたはＰＴＭへの結合部位であり、および
（ｉｉｉ）ＵＬＭが、
Figure 2022540935000064
に従う構造であり、
式中、
Ｒが、独立して、Ｈ、ハロ、メトキシ、または化学連結基（Ｌ）の結合部位であり、および
ｎが、１、２、３、または４から選択される整数であり、
式中、少なくとも１つのＲが、化学連結基（Ｌ）への結合部位である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000065
Figure 2022540935000066
Figure 2022540935000067
Figure 2022540935000068
Figure 2022540935000069
Figure 2022540935000070
Figure 2022540935000071
Figure 2022540935000072
Figure 2022540935000073
Figure 2022540935000074
Figure 2022540935000075
Figure 2022540935000076
Figure 2022540935000077
Figure 2022540935000078
Figure 2022540935000079
からなる群から選択される化学構造であり、
式中、＊および
Figure 2022540935000080
が、化学連結基（Ｌ）への、またはＵＬＭへの直接の、ＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000081
Figure 2022540935000082
からなる群から選択される化学構造であり、
式中、
Figure 2022540935000083
が、化学連結基（Ｌ）への、またはＵＬＭへの直接の、ＰＴＭの結合点である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造：
Figure 2022540935000084
Figure 2022540935000085
によって表され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２－フルオロエチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ハロゲン、ハロアルキル、およびシアノから選択され、
Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチルおよびハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基であり、
ＰＴＭは、Ｌを介してＵＬＭに結合されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、１つ以上のＵＬＭ（ＶＬＭもしくはＣＬＭ）基、または本明細書に記載される１つ以上のＵＬＭ（ＶＬＭもしくはＣＬＭ）基に結合するリンカーに共有結合されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、化学構造：
Figure 2022540935000086
Figure 2022540935000087
Figure 2022540935000088
Figure 2022540935000089
によって表され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル（例えば、ハロアルキル、フルオロアルキル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル）、メチル、エチル、２－フルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される１～８個の置換基であり、ＰＴＭは、Ｌを介してＵＬＭ（ＶＬＭもしくはＣＬＭ）に結合されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、化学構造：
Figure 2022540935000090
Figure 2022540935000091
Figure 2022540935000092
Figure 2022540935000093
Figure 2022540935000094
Figure 2022540935000095
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000096
Figure 2022540935000097
Figure 2022540935000098
から選択される化学構造を有し、
Figure 2022540935000099
は、本明細書に記載されるリンカー基またはＵＬＭへの結合点を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭへのリンカー結合点は、点線：
Figure 2022540935000100
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2022540935000101
Figure 2022540935000102
Figure 2022540935000103
Figure 2022540935000104
から選択される化学構造を有し、
式中、
各Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
環Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり（例えば、環Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の各炭素は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子によって任意に置換されている）、
環Ｚ４は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり（例えば、環Ｚ４の各炭素は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子によって任意に置換されている）、
Figure 2022540935000105
は、本明細書に記載されるリンカー基またはＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ、ＶＬＭ、ＩＬＭ、またはＭＬＭ）との結合点を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、環Ｚ１は、ヘテロアリールである（例えば、環Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置換された１個、２個、または３個の炭素を有する）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、環Ｚ２は、ヘテロアリールである（例えば、環Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置換された１個、２個、または３個の炭素を有する）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、環Ｚ３は、ヘテロアリールである（例えば、環Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳで置換された１個、２個、または３個の炭素を有する）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、環Ｚ４は、ヘテロアルキルである（例えば、環Ｚ４は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置換された１個、２個、または３個の炭素を有する）。
例示的なＶＬＭ：
一態様では、ＵＬＭは、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＶＬＭ）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、かつ化学構造：
Figure 2022540935000106
Figure 2022540935000107
によって表され、
式中、
Ｒ１４は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態においてＲ１４、Ｒ１４ａ、またはＲ１４ｂで定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりであり、
Ｒ１６は、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において定義されるとおりであり、
ｏは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に定義されるとおりであり、
破線は、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭへの結合部位を示すか、または代替的に、結合部位はＲ１６にある。
例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、かつ化学構造：
Figure 2022540935000108
Figure 2022540935000109
によって表され、
式中、
Ｒ１４は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、フルオロメチル）、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ１５は、メチルで任意に置換された、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ１６は、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルコキシであり、
ｏは、０～２（例えば、０、１、または２）の整数であり、
破線は、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭへの結合部位を示すか、または代替的に、結合部位はＲ１６にある。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＶＬＭは；
Figure 2022540935000110
Figure 2022540935000111
から選択される構造によって表され、
式中、破線は、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭへの結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、かつ基ＵＬＭ－ａ：
Figure 2022540935000112
から選択される化学構造を含み、
式中、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭもしくはＣＬＭもしくはＩＬＭ（すなわち、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合を示し、
式ＵＬＭ－ａのＸ１およびＸ２は、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＲＹ３およびＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、１個以上のハロで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルコキシル（例えば、０～３個のＲＰ基で任意に置換されたもの）からなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＲＰは、各々独立して、基Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択される、０、１、２、または３個の基であり、
式ＵＬＭ－ａのＷ３は、任意に置換されたＴ、任意に置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された－Ｔ－アリール、任意に置換された－Ｔ－ヘテロアリール、任意に置換されたＴ－ビヘテロアリール、任意に置換された－Ｔ－ヘテロ環、任意に置換された－Ｔ－ビヘテロ環、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール、または任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロ環の群から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＸ３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
式ＵＬＭ－ａの各Ｒ１、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、１個以上のハロ、または－ＯＨ基で任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＴは、任意に置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基、直鎖もしくは分岐鎖である－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、または任意に置換されている－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－ヘテロシクリルの群から選択され、各メチレン基は、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、もしくはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが結合して、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは－ＯＨ基、もしくは任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
式ＵＬＭ－ａのＷ４は、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリールであり、式中、アリール基は、任意に置換された５～６員ヘテロアリール、または任意に置換されたアリール、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロ環であり得、式中、－ＮＲ１はＸ２に共有結合し、Ｒ１はＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり、
式ＵＬＭ－ａのｎは、０～６、多くの場合、０、１、２、または３、好ましくは０または１である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｔは、任意に置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基の群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが接続して、任意に置換されたヘテロ環、または－ＯＨ基または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
ｎは０～６、多くの場合、０、１、２、または３、好ましくは０または１である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＵＬＭ－ａのＷ４は、
Figure 2022540935000113
であり、式中、
Ｗ５は、任意に置換されており（例えば、Ｗ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、または任意に置換された５～１０員環ヘテロアリールであり）（例えば、Ｗ５は、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換されており）、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
ｏは、０～４の整数（例えば、０、１、２、３、または４）であり、
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、
Ｗ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、または任意に置換された５～１０員環ヘテロアリール（例えば、Ｗ５は、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示における使用のための式ＵＬＭ－ａのＷ４置換基はまた、本明細書に開示される特定の化合物中に見出されるＷ４置換基を特異的に含む（かつ、開示される特定の化合物に限定されない）。これらのＷ４置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＷ３置換基と併せて使用され得る。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭ－ａは、ピロリジン部分中の１～３個のＲＰ基によって任意に置換され、各ＲＰは、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ＝Ｏである。
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｗ３およびＷ４は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合している化学連結基に共有結合することができ、
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭはＶＬＭであり、構造：
Figure 2022540935000114
によって表され、
式中、
式ＵＬＭ－ｂのＷ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
Figure 2022540935000115
の群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１１は、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
Figure 2022540935000116
の群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、もしくは（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
式ＵＬＭ－ｂのＷ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５～１０員環ヘテロアリール（例えば、Ｗ５は、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂの各Ｒ１６が、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのｏが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１８は、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーの群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのｐは、０、１、２、３、または４であり、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ‘）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ‘もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された子黒アルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルまたはＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択され、各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１５は
Figure 2022540935000117
であり、式中、
Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１－６アルキル、任意に置換されたＣ１－６アルケニル、およびＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｘａは、ＳまたはＯである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１５は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022540935000118
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022540935000119
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、該スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル自体が、アルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ３３で任意に置換され、式中、Ｒ３３がアルキルもしくはハロアルキルであり、
式中、Ｒ３０が、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはさらに任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ２６およびＲ２７が、上記のとおりである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル（例えば、任意に置換されたフルオロアルキル）、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換が、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６、または
Figure 2022540935000120
を含み、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、およびＲ１４ａが、上記のとおりである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群から選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～６員スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、該スピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクリル自体が、アルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ３３で任意に置換され、式中、Ｒ３３がアルキルもしくはハロアルキルであり、式中、Ｒ３０が、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはさらに任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換が、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６、または
Figure 2022540935000121
を含み、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、およびＲ１４ａが、上記のとおりである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、
Figure 2022540935000122
式中、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＸが、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ３が、存在しないか、または任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ‘）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ‘もしくは両方をＵＬＭ（ＵＬＭ－ａ）に結合させる化学リンカー基の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、以下の化学構造：
Figure 2022540935000123
式ＵＬＭ－ｆのＲ１１が、
Figure 2022540935000124
または任意に置換されたヘテロアリールであり、
式ＵＬＭ－ｆのｐが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ－ｆの各Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ１２が、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルであり、
式ＵＬＭ－ｆのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
Figure 2022540935000125
およびからなる群から選択され、
式ＵＬＭ－ｆの破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭ（ＵＬＭ－ｆ）に結合させる化学リンカー部分の結合部分を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＶＬＭは、Ｒ基（例えば、ＲＰ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＲＹ３、ＲＹ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ３０、Ｒ３３）、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＴを介してＰＴＭまたは化学リンカー基（Ｌ）に共有結合で結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＶＬＭは、ＲＰ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＲＹ３、ＲＹ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＴを介してＰＴＭまたは化学リンカー基（Ｌ）に共有結合で結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＲＰ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＲＹ３、ＲＹ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＴは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ならびにＶＬＭ基に結合するリンカーに共有結合され得る。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造：
Figure 2022540935000126
Figure 2022540935000127
から選択され、
式中、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造：
Figure 2022540935000128
Figure 2022540935000129
から選択され、
式中、ｎが、０または１であり、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造：
Figure 2022540935000130
Figure 2022540935000131
Figure 2022540935000132
Figure 2022540935000133
Figure 2022540935000134
から選択され、
式中、ＵＬＭ－ａ１からＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１からＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１からＵＬＭ－ｃ１５、およびＵＬＭ－ｄ１からＵＬＭ－ｄ９中のフェニル環が、フッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で任意に置換され、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭ－ａに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭ－ａ１からＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１からＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１からＵＬＭ－ｃ１５、およびＵＬＭ－ｄ１からＵＬＭ－ｄ９中のフェニル環をエステルとして官能化して、プロドラッグの一部にすることができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭ－ａ１からＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１からＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１からＵＬＭ－ｃ１５、およびＵＬＭ－ｄ１からＵＬＭ－ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基は、それぞれ、エステル連結プロドラッグ部分を含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭまたはＶＬＭは、
Figure 2022540935000135
またはその薬学的に許容される塩によってあらわされ、
式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３が、任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
Ｗ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナプチル、または任意に置換されたピリジニルであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
Ｒ１５が、ＣＮ、任意に置換されたフルオロアルキル、
Figure 2022540935000136
Figure 2022540935000137
、式中Ｒ２８ａは、ハロ、任意に置換されたアルキルもしくはフルオロアルキルである）、または
Figure 2022540935000138
であり、
各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２８が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｏが、０、１、または２であり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＵＬＭは、以下の式：
Figure 2022540935000139
のものであり、
式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の各々が、ＣＨおよびＮから選択され、２個以下が、Ｎであり、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～５員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
ｑが、１、２、３、または４であり、
Ｒ１５が、
Figure 2022540935000140
、またはＣＮであり、
Ｒ２８が、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、ＮＨ２、
Figure 2022540935000141
 であり、
Ｒ２８Ｃが、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルコキシであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ‘）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ‘もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４アルキルオキシアルキル、Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、およびＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも一方は、Ｈである（例えば、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方は、Ｈである）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも一方は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６である。あるいは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方は、Ｈである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022540935000142
を形成し、式中、Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ‘は、各々独立して、化学構造：
Figure 2022540935000143
またはその薬学的に許容される塩による基であり、
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３が、任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方が、Ｈであり；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、もしくはスピロヘテロシクリルを形成し、スピロヘテロシクリルが、エポキシドまたはアジリジンではなく、
Ｒ１５が、ＣＮ、任意に置換されたフルオロアルキル、
Figure 2022540935000144
Figure 2022540935000145
、式中Ｒ２８ａは、ハロ、任意に置換されたアルキルもしくはフルオロアルキルである）、または
Figure 2022540935000146
であり、
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２８が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヒドロキシアルキル、アミン、任意に置換されたアルキニル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－４アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ－Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり、各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ｑは、１、２、３、または４である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一方は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－４アルキルアミン、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ－Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；ｑは、１または２である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ２８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＣ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１－６アルキル、または
Figure 2022540935000147
であり、
Ｒ２９が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＮＲ２７ａＲ２７ｂまたはｑＮＨＣＯＣ１－６アルキルであり、
式中、ｑが、１または２である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ３は、イソキサゾリル、４－クロロイソキサゾリル、４－フルオロイソキサゾリル、またはピラゾリルである。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｘは、ＣＨである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下の式、
Figure 2022540935000148
Figure 2022540935000149
またはその薬学的に許容される塩により、
式中、
Ｒ１、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、本明細書に記載されるとおりであり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３０が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｒ２８が、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、ＮＨ２、
Figure 2022540935000150
であり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＵＬＭは、以下の式、
Figure 2022540935000151
Figure 2022540935000152
またはその薬学的に許容される塩により、
式中、
Ｒ１、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、本明細書に記載されるとおりであり、
Ｒ３０が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＶＬＭは、ＰＴＭ、またはＲ基（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２８ａ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２９、Ｒ３０など）、Ｘ、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６を介して、化学連結基（Ｌ）に共有結合で結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＶＬＭは、ＰＴＭ、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２８ａ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｘ、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６を介して、化学連結基（Ｌ）に共有結合で結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２８ａ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｘ、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６は、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、およびＶＬＭ基に結合するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であり得る。加えて、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーによって、ＰＴＭに結合され得る。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、
Figure 2022540935000153
Figure 2022540935000154
Figure 2022540935000155
Figure 2022540935000156
Figure 2022540935000157
Figure 2022540935000158
Figure 2022540935000159
Figure 2022540935000160
Figure 2022540935000161
Figure 2022540935000162
Figure 2022540935000163
Figure 2022540935000164
Figure 2022540935000165
Figure 2022540935000166
Figure 2022540935000167
Figure 2022540935000168
Figure 2022540935000169
Figure 2022540935000170
Figure 2022540935000171
Figure 2022540935000172
Figure 2022540935000173
Figure 2022540935000174
Figure 2022540935000175
からなる群から選択され、
式中、ＶＬＭが、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意に、任意の適切な官能基、例えば、アミン、エスター、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、例えば、アリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、ＰＴＭに結合され得る。
例示的なＣＬＭ：
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示は、セレブロンとの結合、および動員に有用なＣＬＭを提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、化学構造：
Figure 2022540935000176
Figure 2022540935000177
からなる群から選択され、
式中、
式（ａ１）から（ｅ）（すなわち、（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｄ２）、および（ｅ））のＷが、独立して、基ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキルから選択され、
式（ａ２）のＷ３が、ＣまたはＮであり、
式（ａ）から（ｆ）の各Ｘが、独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され、
式（ａ１）から（ｆｅ）の各Ｙが、独立して、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）の各Ｚが、独立して、存在しない、Ｏ、およびＳまたはＣＨ２から選択され、但し、ＸおよびＺが、両方ともＣＨ２または存在しないことはできず、
式（ａ１）から（ｅ）の各ＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル（例えば、Ｒ’で任意に置換されたもの）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、Ｎ、またはＨ、Ｒ、Ｎ、およびＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
式（ａ１）から（ｅ）のＡが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）の各ｎが、１～１０から独立して選択される整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を表し、
式（ａ１）から（ｅ）の各Ｒが、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル－アリール（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～７員ヘテロアリール）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖アルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、３～６員シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、５～７員アリール）で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ；アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキー、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で置換されてよい）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～７員シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５、または －ＯＣＦ３から選択され、少なくとも１つのＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、またはＡが、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはそれらの組み合わせに共有結合で結合するように修飾されており、
式（ａ１）から（ｅ）のＲ’およびＲ”が、各々独立して、結合、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環式、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）のｎ’が、１～１０の整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
Figure 2022540935000178
が、単結合または二重結合を表し、
式（ａ１）から（ｅ）の
Figure 2022540935000179
が、独立して、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性である結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2022540935000180
Figure 2022540935000181
からなる群から選択される化学構造を含み、
式中、
式（ａ１）から（ｅ）（すなわち、（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｄ２）、および（ｅ））の各Ｗが、独立して、基ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキルから選択され、
式（ａ２）のＷ３が、ＣおよびＮから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）の各Ｘが、独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され、
式（ａ１）から（ｅ）の各Ｙが、独立して、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘタリル（ｈｅｔａｒｙｌ）、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）の各Ｚが、独立して、存在しない、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２から選択され、但し、ＸおよびＺが、両方ともＣＨ２であるか、または存在しないことはできず、
式（ａ１）から（ｅ）のＧおよびＧ’の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル（例えば、Ｒ’で任意に置換されたもの）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、窒素、またはＨ、Ｒ、Ｎ、およびＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素を表し、
式（ａ１）から（ｅ）のＡが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）のｎが、１～１０から独立して選択される整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を表し、
式（ａ１）から（ｅ）のＲが、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル－アリール（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された５～７員ヘテロアリール）、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル（例えば、１つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意に置換されたＣ１－Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ；アルコキシルは、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキー、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５～Ｃ７アリール）で置換されてよい）、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－～－Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５および－ＯＣＦ３から選択され、少なくとも１つのＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、またはＡが、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはそれらの組み合わせに共有結合で結合し（例えば、官能基またはＯ、Ｓ、Ｎなどの原子を介して直接的または間接的に）、
式（ａ１）から（ｅ）のＲ’およびＲ”が、各々独立して、結合、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環式、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
式（ａ１）から（ｅ）のｎ’が、１～１０から選択される整数（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり、
Figure 2022540935000182
が、単結合または二重結合を表し、
式（ａ１）から（ｅ）の
Figure 2022540935000183
が、独立して、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性である結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、式（ｇ）：
Figure 2022540935000184
 の化学構造を有し、
式中、
式（ｇ）のＷが、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、およびＮ－アルキルから選択され、
式（ｇ）のＡが、Ｈ、メチル、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキルから選択され、
ｎ’が、１～４の整数であり、
式（ｇ）のＲが、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ（例えば、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）から選択され、少なくとも１つのＲまたはＷが、ＰＴＭ、化学結合基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合で結合するように修飾され、
式（ｇ）の各
Figure 2022540935000185
が、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性である結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000186
からなる群から選択され、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、各々独立して、窒素またはＲ、Ｎ、もしくはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素を表し、
Ｗが、ＣＨ２およびＣ＝Ｏから選択され、
Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
ｎが、１～４から選択される整数（例えば、１、２、もしくは３、または１もしくは２）であり、
Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ３もしくはＣＨＦ２）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）から選択され、１つのＲが、化学連結基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合するように修飾され、
各
Figure 2022540935000187
が、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性である結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、化学構造：
Figure 2022540935000188
によって表され、
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、各々独立して、窒素またはＲ’、Ｎ、もしくはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素を表し、
Ｒ４が、Ｈまたはハロであり、
Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、またはＣ１－３アルコキシル（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
Figure 2022540935000189
が、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000190
Figure 2022540935000191
Figure 2022540935000192
Figure 2022540935000193
からなる群から選択され、
式中、
Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
一方のＲが、水素であり、他方のＲが、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ３もしくはＣＨＦ２）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、またはＣ１－３アルコキシル（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
Figure 2022540935000194
が、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
Ｎ＊が、化学連結基（Ｌ）への、またはＵＬＭへの直接のＰＴＭの結合点であり（例えば、Ｎ＊が、（ｉ）Ｈもしくはメチル完成価を有する化学連結基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合される、または（ｉｉ）化学連結基（Ｌ）と共有される（例えば、化学連結基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）窒素原子であり）、
Figure 2022540935000195
が、単結合または二重結合であり、
Figure 2022540935000196
が、化学連結基を介したＰＴＭの結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000197
Figure 2022540935000198
Figure 2022540935000199
Figure 2022540935000200
Figure 2022540935000201
Figure 2022540935000202
からなる群から選択され、
式中、
Ｎ＊が、化学連結基（Ｌ）への、またはＵＬＭへの直接のＰＴＭの結合点であり（例えば、Ｎ＊が、（ｉ）Ｈもしくはメチル完成価を有する化学連結基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合される、または（ｉｉ）化学連結基（Ｌ）と共有される（例えば、化学連結基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）窒素原子であり）、
Figure 2022540935000203
が、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭの結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000204
からなる群から選択され、
式中、
Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
各Ｒが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
Ｎ＊が、Ｈもしくはメチル完成価を有する化学リンカー基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合される、または化学リンカー基（Ｌ）と共有される（例えば、化学リンカー基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）窒素原子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000205
からなる群から選択され、
式中、
Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
一方のＲが、水素であり、他方のＲが、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
Ｎ＊が、Ｈもしくはメチル完成価を有する化学リンカー基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合される、または化学リンカー基（Ｌ）と共有される（例えば、化学リンカー基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）窒素原子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000206
からなる群から選択され、
式中、
Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、好ましくはＨであり、
一方のＲが、水素であり、他方のＲが、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
Ｎ＊が、Ｈもしくはメチル完成価を有する化学リンカー基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合される、または化学リンカー基（Ｌ）と共有される（例えば、化学リンカー基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）窒素原子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭのＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１～Ｑ４、またはＡは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、もしくはＣＬＭ基に結合しているリンカーに共有結合してもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒは、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、少なくとも１つのＲ（例えば、Ｒ基）は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、Ｗが、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合で結合するように修飾される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ｎは、１～４の整数であり、ＣＬＭのアリールまたはヘテロアリール上の各Ｒは、独立して、官能基もしくは原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され、かつ任意に、これらのうちの１つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭまたはこれらの組み合わせに共有結合で結合するように修飾される。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の分子に示される異なる特徴の１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられ、少なくとも１つのＲまたはＷが、ＰＴＭ、化学連結基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、またはこれらの組み合わせに共有結合で結合するように修飾される。
Figure 2022540935000207
Figure 2022540935000208
Figure 2022540935000209
Figure 2022540935000210
Figure 2022540935000211
Figure 2022540935000212
Figure 2022540935000213
Figure 2022540935000214
Figure 2022540935000215
Figure 2022540935000216
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、群：
Figure 2022540935000217
Figure 2022540935000218
Figure 2022540935000219
Figure 2022540935000220
から選択される化学構造を含み、
式中、
Ｗが、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキル（例えば、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮ－アルキル）から独立して選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、各々独立して、窒素またはＲ‘、Ｎ、およびＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素を表し、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ＝Ｏから選択され、
Ｒ２が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、および置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、および置換アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ‘、ＣＮ、ＯＨ、およびＣＦ３から選択され、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり、
Ｘ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、
Ｒ‘が、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意に置換されたフェニルから選択され、
ｎが、０～４であり、
Figure 2022540935000221
が、単結合または二重結合であり、
ＣＬＭが、共有結合により、または、化学結合基（Ｌ）を介して、ＰＴＭに共有結合する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、Ｒ基（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ’など）、Ｗ、Ｘ、またはＱ基（Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、もしくはＱ５）を介して、ＰＴＭに直接、または化学連結基（Ｌ）を経て共有結合で結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、Ｗ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５を介して、ＰＴＭに直接、または化学リンカー基（Ｌ）を経て共有結合で結合している。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、またはＱ５は、独立して、１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＣＬＭ基に結合しているリンカーに共有結合で結合し得る。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の化合物の１つ以上の特徴を組み合わせることから生じる「ハイブリッド」分子または化合物が挙げられ、
Figure 2022540935000222
Figure 2022540935000223
Figure 2022540935000224
式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ－アルキルの群から選択され、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシから選択され、
Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６が、Ｈまたはハロであり、
ｎが、０～４の整数であり、
ＲおよびＲ’が、独立して、Ｈ、官能基または原子（例えば、Ｈ、ハロゲン（－Ｃｌまたは－Ｆなど）、アミン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、ＮＲ２Ｒ３、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ２）であり、またはＰＴＭまたは化学連結基（Ｌ）への結合点であり、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される基で置換されたＣまたはＮであり、
Figure 2022540935000225
が、単結合または二重結合であり、
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、またはＲ’は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、およびＲ’は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、およびＲ’は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒは、リンカー基（Ｌ）に、またはＰＴＭに直接、またはそれらの組み合わせに共有結合で結合するように修飾される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2022540935000226
Figure 2022540935000227
から選択され、式中、Ｒ’がハロゲンであり、Ｒ１が、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであり得る。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい。
Figure 2022540935000228
または
Figure 2022540935000229
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000230
Figure 2022540935000231
Figure 2022540935000232
Figure 2022540935000233
Figure 2022540935000234
Figure 2022540935000235
からなる群から選択され、
式中、
Ｎ＊が、（ｉ）Ｈもしくはメチル完成価を有する化学リンカー基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合で結合される、または（ｉｉ）化学リンカー基（Ｌ）と共有される（例えば、化学リンカー基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）窒素原子であり、
ＣＬＭの
Figure 2022540935000236
が、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2022540935000237
からなる群から選択され、
Figure 2022540935000238
式中、
Ｎ＊が、化学リンカー基（Ｌ）と共有される窒素原子（例えば、化学リンカー基（Ｌ）の任意に置換されたヘテロシロアルキルと共有されるヘテロ原子）であり、
ＣＬＭの
Figure 2022540935000239
が、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2022540935000240
Figure 2022540935000241
Figure 2022540935000242
からなる群から選択され、
式中、
ＣＬＭの
Figure 2022540935000243
が、リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し、
Ｎ＊が、化学リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子であり、
Ｗ、Ｑ４、およびＱ５が、各々、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるとおりである。
例示的なＩＬＭ
ＡＶＰＩテトラペプチド断片
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭは、アラニン－バリン－プロリン－イソロイシン（ＡＶＰＩ）テトラペプチド断片またはその非天然模倣物を含み得る。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭは、ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶによって表される化学構造からなる群から選択され：
Figure 2022540935000244
式中、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶのＲ１が、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）から選択され、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶのＲ２が、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）から選択され、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ３が、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ５が、Ｈであり、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＩＩについてのＲ４が、上述の１～３個の置換基でさらに任意に置換された、シクロアルキル（例えば、５～７のシクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、５～７のヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、５～７員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５～７員ヘテロアリール）、任意に１個、２個、または３個のＯまたはＮなどのヘテロ原子を有する二環式基（例えば、ＯまたはＮなどの任意に１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する９～１２員二環式基）から選択され、
ＩＬＭ－ＩＶについてのＲ４ａが、－（ＣＨ２）ｘ－アリール（例えば、５～７員アリール）、－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロアリール（例えば、５～７員ヘテロアリール）から選択され、上記のように、１～３個の」置換基でさらに任意に置換され、
ＩＬＭ－ＩＶについてのｘが、０、１、２、または３であり、
ＩＬＭが、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５を介して化学連結基（Ｌ）またはＰＴＭに結合されている。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ１が、メチル基であり、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ２が、メチル基であり、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ３が、Ｃ６シクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキル（例えば
Figure 2022540935000245
）であり、
ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＩＩについてのＲ４が、１つのヘテロ原子を任意に含む１１員二環式基であり（式中、二環式基が、本明細書に記載されるように、化学リンカー基（Ｌ）またはＰＴＭへのＩＬＭの結合点である）、またはＩＬＭ－ＩＶのＲ４ａが、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ５－７アリール、例えばフェニルであり（式中、Ｃ５－７アリールまたはフェニルが、本明細書に記載されるように、化学結合基（Ｌ）またはＰＴＭへのＩＬＭの結合点であり）、または
それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＩＩについてのＲ４は、
Figure 2022540935000246
である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭまたはＵＬＭは、
Figure 2022540935000247
Figure 2022540935000248
からなる群から選択され、
式中、
Figure 2022540935000249
が、化学連結基（Ｌ）を解するＰＴＭの結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭは、式（ＸＶＩＩ）の構造（これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０（７）、２２２９－３３（２０１０）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2022540935000250
式中、
式（ＸＶＩＩ）のＲ１が、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、
Figure 2022540935000251
の群から選択され、
式（ＸＶＩＩ）のＸが、ＯまたはＣＨ２の群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、組成物のＩＬＭは、
Figure 2022540935000252
からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、化合物のＩＬＭは、
Figure 2022540935000253
である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、化合物のＩＬＭは、
Figure 2022540935000254
からなる群から選択される化学構造を有する。
例示的なリンカー
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介してＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ、ＶＬＭ、ＩＬＭ、またはこれらの組み合わせ）に化学的に連結されたＰＴＭを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合した構造単位（例えば、－ＡＬ １…（ＡＬ）ｑ－または－（ＡＬ）ｑ－）を含み、ＡＬ １は、ＰＴＭに結合した基であり、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合した基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）のＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ、ＩＬＭ、またはＣＬＭ）への結合（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）は、安定したＬ－ＵＬＭ結合である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）およびＵＬＭがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を介して結合される場合、任意の追加のヘテロ原子（存在する場合）は、少なくとも１個の炭素原子（例えば、－ＣＨ２－）によって、例えば、アセタールまたはアミナル基で分離される。さらなる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）およびＵＬＭがヘテロ原子を介して連結される場合、ヘテロ原子はエステルの一部ではない。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式－（ＡＬ）ｑ－によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａが、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるように、化学部分であり、ｑが、１～１００（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０）の整数であり、Ｌが、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合し、タンパク質標的へのＰＴＭの、およびＥ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの十分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化を実現する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式－（ＡＬ）ｑ－によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａが、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載されるように、化学部分であり、ｑが、６～３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５）の整数であり、Ｌが、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合し、タンパク質標的へのＰＴＭの、およびＥ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの十分な近接する結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化をもたらす。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基（Ｌ）は、－（ＡＬ）ｑ－であり、
式中、
（ＡＬ）ｑが、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ、ＩＬＭ、またはＶＬＭ）をＰＴＭに結合する基であり、
リンカーのｑが、１以上の整数であり、
各ＡＬが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、Ｃ＝Ｏ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５－１３スピロシクリル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５－１３スピロヘテロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、１～４個のＲＬ５基で任意に置換されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール（例えば、５、６、７、または８員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５、６、７、または８員ヘテロアリール）、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、Ｃ≡Ｃ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ｑは、１以上の整数である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、例えば、リンカーのｑが２超である場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ １および（ＡＬ）ｑである基であり、リンカーが、ＰＴＭをＵＬＭに結合させる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、例えば、リンカーのｑが２である場合、（ＡＬ）２は、ＡＬ １およびＵＬＭに結合した基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、化学連結基（Ｌ）のｑは、１～１００（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０）の整数である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は－ＡＬ １－であり、ＡＬ １は、ＵＬＭ部分をＰＴＭ部分に結合させる基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクリル）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２、および－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（ヘテロシクリル）－ＣＨ２からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、式中、
リンカーのｎが、０～１０とすることができ、
リンカーのＲが、Ｈ、または低級アルキルとすることができ、
リンカーのＲ１およびＲ２が、結合するＮと環を形成することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、かつすべての部分範囲（例えば、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－２０、Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ５０など）が含まれ、各炭素が、（１）適切な数の水素、置換、もしくは価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール、もしくは二環式アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで任意に独立して置換もしくは置き換えられている。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合されてないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、式中、
各炭素が、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、Ｃ＝Ｏ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３－１１シクロアルキル、１～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５－１３スピロシクロアルキル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３－１１ヘテロシクリル、１～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５－１３スピロヘテロシクリル、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、１～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される基任意に独立して置換もしくは置き換えられ、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、任意に１～４個のＲＬ５基で置換されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、５～８員アリール（例えば、５、６、７、または８員アリール）、５～８員ヘテロアリール（例えば、５、６、７、または８員ヘテロアリール）、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ３－８シクロアルキル、ＳＣ３－８シクロアルキル、ＮＨＣ３－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、Ｃ≡Ｃ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、任意に置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、かつすべての部分範囲（例えば、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－２０、Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ５０など）が含まれ、各炭素が、下記で任意に置換もしくは置き換えられる：
価数を完全にするために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～８アルコキシ、またはメトキシ）、またはそれらの両方を有するＯ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子；
任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換された５員もしくは６員アリール）もしくは二環式アリール（例えば、任意に置換された９～２０員二環式ヘテロアリール）、例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、またはメトキシで任意に置換された、任意に置換されたアリールもしくは二環式アリール；
任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリール）もしくは二環式ヘテロアリール（例えば、任意に置換された９～２０員二環式ヘテロアリール）、例えば、価数を完全にするために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～８アルコキシ、またはメトキシ）、またはそれらの両方を有するＯ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリール；
例えばＯＨ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、またはメトキシで任意に置換された、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル；
例えばＯＨ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、またはメトキシで任意に置換された、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル；
例えばＯＨ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、またはメトキシで任意に置換された、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル；
任意に置換されたシクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル）もしくは二環式シクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ５－Ｃ２０二環式シクロアルキル）、例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、またはメトキシで任意に置換された、任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル；
任意に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３院、４員、５員６員、もしくは７員複素環基）もしくは二環式ヘテロアシクロアルキル（例えば、任意に置換された５～２０員二環式ヘテロシクロアルキル）、例えば、価数を完全にするために適切な数の水素、置換（例えば、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～８アルキル、メチル、エチル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシアルキル、Ｃ１～８アルコキシ、またはメトキシ）、またはそれらの両方を有するＯ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、任意に置換されたアルキルリンカーは、１つ以上のＯＨ、ハロ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意に置換される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合されてないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換された１～５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）個のアルキレングリコール単位を含み、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換もしくは置き換えられてもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、化学構造：
Figure 2022540935000255
によって表され、
式中、
ＹＬ１が、結合、Ｏ、またはＮＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ＷＬ２が、任意に置換された３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル）であり、
ＹＬ２が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏ）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ－Ｃ４アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏ）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、またはＣ＝Ｏ）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
ＷＬ３が、３～７員環（例えば、３～６員シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリール）、８～１１員スピロ環、または８～１１員非芳香族二環式基であり、各々が、０～４個のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで置換され、
ＹＬ３が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏ）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ－Ｃ４アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏ）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、またはＣ＝Ｏ）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
ＷＬ４が、３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリール）、または８～１１員スピロ環であり、各々が、０～４個のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで置換され、
ＹＬ４が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏ）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ４アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ３アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏ）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ３アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、またはＣ＝Ｏ）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
ＹＬ５が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ９アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏ）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ９アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏ）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、またはＣ＝Ｏ）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
ＹＬ６が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏ）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ８アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏ）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、またはＣ＝Ｏ）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
ＹＬ７が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ１０アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏ）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ１０アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏ）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ１０アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、またはＣ＝Ｏ）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
ＹＬ７が、結合、Ｏ、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ２５アルキル（例えば、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ２５アルキル、および／または１個以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキルが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上の（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
Figure 2022540935000256
が、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、下記から選択される化学構造を含み、
Figure 2022540935000257
式中、
ＵＬおよびＵＬ１が、独立して、結合またはＯから選択され、
ＸＬ１、ＸＬ２、ＹＬ１、およびＹＬ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、ＸＬ１がＮである場合、ＵＬが結合であり、ＹＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
ｎ１およびｎ２が、各々独立して、０または１であり、ＸＬ１およびＸＬ２の両方がＮであるとき、ｎ１が１であり、かつｎ２が１であり、
ｍ１およびｍ２が、各々独立して、０または１であり、ＹＬ１およびＹＬ２の両方がＮであるとき、ｍ１が１であり、かつｍ２が１であり、
ＲＬ１およびＲＬ２が、各々、メチル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、１または２個の置換基を表し、ハロゲン（例えばＦ）、ＯＨおよびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２隣接する炭素原子上には存在せず、
ＭＬが、以下から選択され：
Figure 2022540935000258
式中、ＭＬが、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されており、ただし、上記Ｆ、ＯＨおよびＣＮ置換基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に存在しないことを条件とし、
ＺＬおよびＺＬ１が、各々独立して、ＯまたはＮＲ３から選択され、
ＲＬ３が、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
ＵＬおよびＵＬ１が、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、下記から選択される化学構造を含み、
Figure 2022540935000259
式中、
ＵＬおよびＵＬ１が、独立して、結合またはＯから選択され、
ＸＬ１、ＸＬ２、ＹＬ１、およびＹＬ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、ＸＬ１がＮである場合、ＵＬが結合であり、ＹＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
ｎ１およびｎ２が、各々独立して、０または１であり、ＸＬ１およびＸＬ２の両方がＮであるとき、ｎ１が１であり、かつｎ２が１であり、
ｍ１およびｍ２が、各々独立して、０または１であり、ＹＬ１およびＹＬ２の両方がＮであるとき、ｍ１が１であり、かつｍ２が１であり、
ＲＬ１およびＲＬ２が、各々、メチル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２隣接する炭素原子上には存在せず、
ＭＬが、以下から選択され：
Figure 2022540935000260
式中、ＭＬが、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されており、ただし、上記Ｆ、ＯＨおよびＣＮ置換基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に存在しないことを条件とし、
ＺＬおよびＺＬ１が、各々独立して、ＯまたはＮＲＬ３から選択され、
ＲＬ３が、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
ｑが、０、１、２、３、４、または５であり、ＹＬ２がＮである場合、ｑが０または１ではなく、
ＵＬおよびＺＬが、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、下記から選択される化学構造を含み、
Figure 2022540935000261
Figure 2022540935000262
式中、
ＵＬおよびＵＬ１が、独立して、結合またはＯから選択され、
ＸＬ１、ＸＬ２、ＹＬ１、およびＹＬ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、ＸＬ１がＮである場合、ＵＬが結合であり、ＹＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
ｎ１およびｎ２が、各々独立して、０または１であり、ＸＬ１およびＸＬ２の両方がＮであるとき、ｎ１が１であり、かつｎ２が１であり、
ｍ１およびｍ２が、各々独立して、０または１であり、ＹＬ１およびＹＬ２の両方がＮであるとき、ｍ１が１であり、かつｍ２が１であり、
ＲＬ１およびＲＬ２が、各々、メチル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２隣接する炭素原子上には存在せず、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ＷＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
ｒ１が、１または２であり、ｒ２が、０、１または２であり、ＷＬ１およびＷＬ２の両方がＮである場合、ｒ１が２であり、かつｒ２が１または２であり、
ＲＬ３が、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２隣接する炭素原子上には存在せず、
ＭＬ１が、以下から選択され：
Figure 2022540935000263
式中、ＭＬ１が、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されており、ただし、上記Ｆ、ＯＨおよびＣＮ置換基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に存在しないことを条件とし、
ＺＬおよびＺＬ１が、各々独立して、ＯまたはＮＲ３から選択され、
ｐが、０、１、または２であり、
ＵＬおよびＵＬ１が、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、
Figure 2022540935000264
Figure 2022540935000265
Figure 2022540935000266
Figure 2022540935000267
Figure 2022540935000268
Figure 2022540935000269
Figure 2022540935000270
Figure 2022540935000271
Figure 2022540935000272
Figure 2022540935000273
Figure 2022540935000274
Figure 2022540935000275
Figure 2022540935000276
Figure 2022540935000277
Figure 2022540935000278
Figure 2022540935000279
Figure 2022540935000280
Figure 2022540935000281
Figure 2022540935000282
Figure 2022540935000283
Figure 2022540935000284
Figure 2022540935000285
から選択され、
式中、各＊および
Figure 2022540935000286
が、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、
Figure 2022540935000287
Figure 2022540935000288
Figure 2022540935000289
Figure 2022540935000290
Figure 2022540935000291
Figure 2022540935000292
Figure 2022540935000293
Figure 2022540935000294
Figure 2022540935000295
Figure 2022540935000296
Figure 2022540935000297
Figure 2022540935000298
Figure 2022540935000299
Figure 2022540935000300
Figure 2022540935000301
Figure 2022540935000302
Figure 2022540935000303
Figure 2022540935000304
Figure 2022540935000305
Figure 2022540935000306
Figure 2022540935000307
Figure 2022540935000308
Figure 2022540935000309
から選択され、
式中、各＊および
Figure 2022540935000310
が、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、
Figure 2022540935000311
Figure 2022540935000312
から選択され、
式中、各＊が、ＰＴＭまたはＵＬＭの結合部位である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の化学構造：
Figure 2022540935000313
を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換された０～４個のヘテロ原子を有する４～８員であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１と置き換わっているもの、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルケン、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキン、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＲＹＬ１が、Ｈ、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキルであり、
ｎが、０～１０であり、
Figure 2022540935000314
が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造：
Figure 2022540935000315
から選択される構造を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換されたピペラジン、ピペリジン、モルホリンであり、核ＲＱが、独立して、Ｈ、－Ｃｌ－、－Ｆ－、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）であり、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１と置き換わっているもの、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルケン、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキン、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＲＹＬ１が、Ｈ、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル）であり、
ｎが、０～１０であり、
Figure 2022540935000316
が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造：
Figure 2022540935000317
から選択される構造を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロ環式、Ｃ１－６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯもしくはＮＲＹＬ１と置き換わっているもの、Ｃ１－６アルケンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１－６アルキンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環式であり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＯＣ１－３アルキル（例えば、１個以上の－Ｆによって任意に置換されたもの）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹＬ１ＲＹＬ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を有する４～８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０～６個のＲＱで置換された、０～４個のヘテロ原子を有する３～６員脂環式環、二環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル（例えば、１個以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を有する３～８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル（例えば、１個以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、またはＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員系を形成し、
ｎが、０～１０であり、
Figure 2022540935000318
が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造：
Figure 2022540935000319
から選択される構造を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｃ１ー６アルキルであり、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１と置き換わっているもの、Ｃ１－６アルケンであり、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１－６アルケンであり、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、またはＣ１－６アルキンであり、かつ１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているものであり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮＲＹＬ１と置き換わっているもの、任意に置換されたＣ１－６アルケンであり、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換されたＣ１－６アルキン、かつ任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬが、任意に０～６個のＲＱで置換された３～６員複素環式、複素二環式、またはヘテロアリール環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈであるか、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル（例えば、１個以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であり、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル（例えば、１個以上のハロで任意に置換されたメチル、エチル、Ｃ１－６アルコキシル）であり、
ｎが、０～１０であり、
Figure 2022540935000320
が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、１～約１００個のエチレングリコール単位（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個などのエチレングリコール単位）、約１～約５０個のエチレングリコール単位、１～約２５個のエチレングリコール単位、約１～１０個のエチレングリコール単位、１～約８個のエチレングリコール単位、および１～６個のエチレングリコール単位、２～４個のエチレングリコール単位を有する、任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、または任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子で相互分散された、任意に置換されたアルキル基である。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基で置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称または対称であり得る。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の好適な部分であり得る。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカーは、約１～約１２個のエチレングリコール単位、１～約１０個のエチレングリコール単位、約２～約６個のエチレングリコール単位、約２～５個のエチレングリコール単位、約２～４個のエチレングリコール単位の範囲の大きさの、置換または非置換ポリエチレングリコール基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、（１）適切な数の水素、置換、もしくは価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール、もしくは二環式アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで任意に置換されている。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有さない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１～Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、式中、各炭素は、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、Ｃ３－１１シクロアルキル（０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されているもの）、Ｃ５－１３スピロシクロアルキル（０～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されているもの）、Ｃ３－１１ヘテロシクリル（０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されているもの）、Ｃ５－１３スピロヘテロシクリル（０～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されているもの）、アリール（０～６個のＲＬ１ および／またはＲＬ２基で任意に置換されているもの）、ヘテロアリール（０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されているもの）で任意に置換され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、０～４個のＲＬ５基で任意に置換されているシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、および ＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換された約１～約５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）個のアルキレングリコール単位を含み、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、
Figure 2022540935000321
Figure 2022540935000322
から選択される化学構造を有し、式中、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、１～１０個の単位を含む任意に置換されたポリエチレンオキシ基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、１～１０個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルで任意に置換されたポリエチレン基である。
実施形態のうちのいずれかでは、化合物は、複数のＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
ＵＬＭ基およびＰＴＭ基は、リンカーの化学に対して適切および安定である任意の基を介して、リンカー基に共有結合され得るが、本開示の好ましい態様では、リンカーは、独立して、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介して、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基に共有結合され、各基の各々は、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基上の任意の場所に挿入されて、ユビキチンリガーゼ上のＵＬＭ基と、分解される標的タンパク質上のＰＴＭ基との最大結合を提供し得る。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である、ある特定の態様では、分解のための標的タンパク質が、ユビキチンリガーゼそれ自体であり得ることに留意されたい）。ある特定の態様では、リンカーは、ＵＬＭおよび／またはＰＴＭ基上の、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、またはヘテロ環式基に連結され得る。
例示的なタウ－二官能性分解化合物
上述のように、ある特定の態様において、説明は、本明細書に記載される少なくとも１つのＰＴＭ基、リンカー、および少なくとも１つのＵＬＭ（ＶＬＭまたはＣＬＭ）基を含む二官能性化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物３３２、３３５、３３７～５８６、ならびに５８９～６８６（例えば、表１から選択される）、およびその塩ならびに多形体からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、表１から選択され（すなわち、化合物は、化合物３３２、３３５、３３７～５８６、ならびに５８９～６８６から選択される）、およびその塩ならびに多形体である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、化合物は、式ＣＩ～ＣＶから選択され：
Figure 2022540935000323
Figure 2022540935000324
式中、
Ｒ１０１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、またはシアノから独立して選択される１～２個の置換基であり、
Ｒ１０２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１０３が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、またはシアノから独立して選択される１～２個の置換基であり、
Ｒ１０４が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、またはシアノから独立して選択される１～２個の置換基であり、
Ｒ１０５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、またはシアノから独立して選択される１～２個の置換基であり、
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１２０、Ｒ１２１、Ｒ１２６、Ｒ１２７、Ｒ１２２、およびＲ１２３が、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから選択され、
Ｒ１０８が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはメトキシから独立して選択される１～２個の置換基であり、
Ｒ１１５が、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ１１８およびＲ１１９が、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、もしくはハロアルキルから選択されるか、またはＲ１１８およびＲ１１９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパンもしくはオキセタンなどの３～６員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を表し、
Ｒ１２４およびＲ１２５が、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、もしくはハロアルキルから選択されるか、またはＲ１２４およびＲ１２５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパンもしくはオキセタンなどの３～６員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を表し、
Ｇが、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリール環であり、
Ｚが、ＣＨ２またはＣ＝Ｏである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、
Ｒ１０１が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ１０２が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＦ２Ｈであり、
Ｒ１０３が、ＨまたはＦであり、
Ｒ１０４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ１０５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ１０６およびＲ１０７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ３であり、
Ｒ１０８が、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ３Ｏであり、
Ｒ１０９およびＲ１１０が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３であり、
Ｒ１１１およびＲ１１２が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ３であり、
Ｒ１１３およびＲ１１４が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３であり、
Ｒ１１５が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１１６およびＲ１１７が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３であり、
Ｒ１１８およびＲ１１９が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆであるか、またはＲ１１８およびＲ１１９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパンまたはオキセタン環を表し、
Ｒ１２０およびＲ１２１が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３であり、
Ｒ１２２およびＲ１２３が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３であり、
Ｒ１２４およびＲ１２５が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆであるか、またはＲ１２４およびＲ１２５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパンまたはオキセタン環を表し、
Ｒ１２６およびＲ１２７が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３であり、
Ａが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｚが、ＣＨ２、もしくはＣ＝Ｏであり、または
それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである。
治療用組成物
本発明は、さらに、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの二官能性化合物を含む、医薬組成物を提供する。
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、ならびに任意に追加の生体活性剤を含む、治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物における標的化タンパク質分解をもたらし、標的タンパク質を分解することによって調節される疾患状態もしくは病態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療用組成物を使用して、タウ関連疾患または障害、例えばタウタンパク質の蓄積もしくは凝集またはタウ蓄積および／もしくは凝集に関連する神経変性疾患を治療または改善するためのタンパク質の分解をもたらし得る。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害としては、以下のうちの少なくとも１つが挙げられる：後天性てんかん様失語症、急性散在性脳脊髄炎、ＡＤＨＤ、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認症、アルカルディ症候群、ＡＩＤＳ－神経学的合併症、アレキサンダー病、アルパース病、交代性半側麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、エンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、アプラキシア、アラクノイド嚢胞、アラクノイド炎、アーノルド－キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、運動失調、毛細血管拡張症、小脳性運動失調症／脊髄小脳変性症、多動症候群、自閉症、自律機能障害、背痛、バース症候群、バッテン病、ベッカー型ミオトニア、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本能性眼瞼けいれん、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内高血圧症、ベルンハルト－ロス症候群、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ－サルツバーガー症候群、腕神経叢の出生時の怪我、上腕神経叢出生時損傷、上腕神経叢損傷、ブラッドバレイ－エグレストン症候群、脳脊髄腫瘍、脳動脈瘤、脳損傷、ブラウン－セクアード症候群、球脊髄筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、灼熱痛、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、中心性疼痛症候群、脳障害、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳・眼・顔・骨格症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性定位不耐性、慢性疼痛コカイン症候群ＩＩ型、コフィン・ローリー症候群、ＣＯＦＳ、脳室後角拡大症、昏睡および遷延性植物状態、複合性局所疼痛症候群、先天性眼筋麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性血管性海綿状血管腫、奇形、大脳皮質基底核変性、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ－ダンシングフィート症候群、ダンディウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、パーキンソン病の脳深部刺激、デジェリン－クランプケ麻痺、認知症、多発梗塞性認知症、意味性認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、歯状小脳性運動失調、歯状核小脳性運動失調症、歯状核萎縮症、皮膚筋炎、発達障害、デビック症候群、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、自律神経障害、書字障害、ディスレクシア、嚥下障害、結合運動障害、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、エンプティ・セラ症候群、嗜眠性脳炎、脳瘤、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、エルブ型およびクランプケ型腕神経叢障害、エルブ麻痺、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性周期性麻痺、家族性痙性対麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、筋緊張低下児症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨細胞封入体病、球型細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、ギラン－バレー症候群、ハレルフォルデン－スパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面痙攣、交代性片麻痺、半月板性痙性対アルテラ人半麻痺、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、帯状疱疹、耳帯状疱疹、平山症候群、ホームズ－アディー症候群、全前脳胞症、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、多動性、副腎皮質機能亢進症、過眠症、筋緊張亢進、筋緊張低下症、－乳児型、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児型筋緊張低下、乳児型神経軸索ジストロフィー、乳児型フィタン酸蓄積症、乳児レフスム病、点頭てんかん、炎症性筋疾患、後頭孔脳脱出症、腸性脂肪異栄養症、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、カーンズ－セイア症候群、ケネディ病、キンズボーン症候群、クライン－レビン症候群、クリッペル－ファイル症候群、クリッペル－トレノネー症候群（ＫＴＳ）、クリューヴァ・ビュシィ症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク－ウェランダー病、Ｋｕｒｕ、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランドウ・クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、Ｌｅｖｉｎｅ－Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙ症候群、レビー小体型認知症、脂質蓄積症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルーゲーリック病、ループス－神経学的後遺症、ライム病－神経学的合併症、マチャド－ジョセフ病、大脳症、躁そう病、巨脳症、メルカーソン－ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜脳炎、メンケス病、大腿外側皮神経痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、軽度脳卒中、ミトコンドリア筋症、メビウス症候群、側下腿筋萎縮症、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多巣性運動ニューロパチー、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、先天性筋無力症、重症筋無力症、骨髄芽球性びまん性硬化症、乳児ミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、筋強直症、先天性筋強直症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経遮断薬悪性症候群、エイズの神経系合併症、ライム病の神経系合併症、サイトメガロウイルス感染の神経学的影響、ポンペ病の神経症状、ループスの神経学的後遺症、視神経脊髄炎、神経性筋緊張症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、遺伝性ニューロパチー、神経サルコイドーシス、神経毒性、綿状母斑、ニーマン－ピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、肥満症、潜在性脊椎癒合不全続発、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス、起立性低血圧、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ－ＭｃＬｅｏｄ症候群、使い過ぎ症候群、慢性疼痛、疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、傍腫瘍性症候群、麻痺、パーキンソン病、発作性脈絡膜症、発作性片頭痛、パリー・ロンバーグ病、ペリザエウス－メルツバッハー病、ペナショケイルＩＩ症候群、神経周囲嚢胞ロイコマラシア、持続性栄養状態、蔓延性発達障害、フィタン酸貯蔵病、ピック病、挟まれた神経、ピリフォルミス症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンペ病、前脳症、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後、頻脈症候群、姿勢頻脈症候群、原発性歯状突起萎縮、原発性側方硬化症、原発性進行性失語症、プリオン病、進行性片側顔面萎縮、進行性運動性運動失調、進行性多発性、白質脳症、進行性硬化性ポリジストロフィー、進行性核上、麻痺ラムゼイハント症候群Ｉ（旧称）、ラムゼイハント症候群ＩＩ（旧称）、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、乳児型レフサム病、反復性運動障害、反復性ストレス傷害、むずむず脚症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、レイ症候群、ライリーデイ症候群、仙骨神経根嚢胞、聖ヴィートダンス、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、統合失調症、セイテルバーガー病、発作性障害、意味性認知症、中隔視神経形成異常症、乳幼児揺さぶられ症候群、シングルシャイドレイガー症候群、ショグレン症候群、睡眠無呼吸、睡眠病、ソトス症候群、痙性、脊髄小脳変性症、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症－Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ－Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ症候群、Ｓｔｉｆｆ－Ｐｅｒｓｏｎ症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、Ｓｔｕｒｇｅ－Ｗｅｂｅｒ症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、ＳＵＮＣＴ頭痛全身性脊髄小脳変性症、シンデム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、水脊髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、歩行運動失調、遅発性ジスキネジア、Ｔａｒｌｏｖ嚢胞、テイ－サックス病、側頭動脈炎、テザー脊髄症候群、トムセン筋緊張症、胸部出口症候群、甲状腺毒性筋障害、三叉神経痛、トッド麻痺、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、一過性虚血性発作、伝染性海綿状三叉神経痛、横脊髄炎、外傷性脳損傷、結核性硬化症、血管性勃起性腫瘍、側頭動脈炎を含む血管炎、フォン・エコノモ病、フォン・ヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）、フォン・レックリングハウゼン病、ウォレンバーグ症候群、ウェルドニグ・ホフマン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウェスト症候群、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、Ｘ連鎖脊髄および球根筋萎縮症、またはゼルウェーガー症候群。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、下記のうちの少なくとも１つを有する神経疾患である：ハンチントン病、筋ジストロフィー、パーキンソン病、アルツハイマー病、バッテン病、脊髄および脳への傷害、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患、神経線維腫症、うつ病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄腫瘍ならびに脳卒中。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、下記のうちの少なくとも１次いである：原発性タウオパチー（ＦＴＤＰ－１７、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核病（ＣＢＤ）およびほとんどの前頭側頭型認知症、二次性タウオパチー（アルツハイマー病）、ハンチントン病、筋ジストロフィー、パーキンソン病、バッテン病、脊髄および脳への傷害、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患、神経線維腫症、うつ病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄腫瘍ならびに脳卒中。
代替的な態様では、本開示は、タウタンパク質を分解することによって、疾患状態を治療するか、または疾患もしくは病態の１つ以上の症状を改善することが必要な対象における疾患状態を治療するか、または疾患または病態の１つ以上の症状を改善する方法に関し、この方法は、有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて、および任意に追加の生体活性剤との同時投与で、該患者または対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患もしくは障害またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。本開示による方法を使用して、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与によって、神経変性疾患または障害などの神経学的疾患または障害を含む特定の疾患状態、病態または症状を治療することができる。例えば、本開示による方法を使用して、例えば、神経学的／神経変性疾患または障害などの、タウタンパク質の蓄積および／または凝集に因果的に関連する病態を治療することができる。
本開示は、薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載される化合物の酸または塩基付加塩を含む、医薬組成物をさらに含む。
この態様による有用な前述の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、多数ある中でも、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、多数ある中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］を形成するものである。
薬学的に許容される塩基付加塩はまた、本開示に従う化合物または誘発体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用され得る。本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、かかる化合物とともに非毒性の塩基塩を形成するものである。かかる非毒性の塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）、アンモニウム、またはＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通して使用され、患者への投与時に、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接または間接的に提供する任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を説明する。
本明細書に記載される治療的に有効な化合物は、本開示によれば、経口、非経口、または局所経路によって単回または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日当たり数回の投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であり得、投与経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（貫通増強剤を含み得る）、口腔、舌下、および座薬投与などの投与経路が挙げられる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。腸溶性経口錠剤は、経口投与経路から化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに疾患の、病態または症状の種類、位置もしくは重症度、および患者の健康状態に依存するであろう。
鼻腔内、気管内、または肺内投与のためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての本開示に従う化合物の投与も使用され得る。したがって、本開示は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物も対象とする。本開示による化合物は、中間放出または持続放出もしくは制御放出形態で投与され得る。持続放出または制御放出形態は、好ましくは経口投与されるが、座薬および経皮または他の局所形態でも投与される。リポソーム形態またはデポー製剤での筋肉内注射もまた、注射部位における化合物の放出を制御または持続するために使用され得る。
本明細書に記載される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化され得、制御放出製剤でも投与され得る。これらの医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロラミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、ならびにウール脂肪、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベータシクロデキストリンならびにその誘導体、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールも含有し得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、とりわけ、当該技術分野において既知のラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせてもよい。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加され得る。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。
あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、ひいては、直腸内で融解して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物はまた、局所投与され得る。局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体、緩衝液、吸収促進剤と組み合わせた活性化合物を含むリザーバパッチまたはマトリックスパッチのいずれかであり得、１日から２週間の連続投与を提供する経皮パッチに製剤化することができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物を局所投与するための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
あるいは、本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
あるいは、本開示の医薬組成物は、眼科的使用のために製剤化され得る。例えば、医薬組成物は、等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むか含まないかのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
本明細書に記載される医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と合わせられ得る本明細書に記載される医薬組成物中の活性医薬品有効成分の量は、治療される対象および疾患、病態またまた症状の状態、特定の投与様式、ならびに対象の状態によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム～約６００ミリグラム、およびさらにより好ましくは約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、または本開示に従う別の化合物と組み合わせて含有するように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者に対する特定の投薬および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性ならびに生物学的利用能、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事制限、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療される特定の疾患または状態の重症度を含む、多様な要因に基づいて、治療する医師の判断に依存するであろうことを理解されたい。
本明細書に記載される方法による化合物を使用する療法を必要とする患者または対象は、有効量の本開示による化合物を、単独で、または別の既知の治療剤と組み合わせて、患者（対象）に投与することによって治療することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症の治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わされる。本明細書に言及される条件のすべてについての好ましい活性化合物の用量は、１日当たり、１キログラム当たり約１０ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）～１キログラム当たり３００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりのレシピエント／患者の体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲内である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、化合物は、単位剤形当たり１ミリグラム（ｍｇ）未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、または５ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むが、これらに限定されない、任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。約２５ｍｇ～２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合好都合である。
ある特定の態様では、活性成分は、好ましくは、約０．００００１～３０ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約０．１～３０マイクロモル（μＭ）の活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。これは、例えば、任意に生理食塩水中または水性培地中の活性成分の溶液もしくは製剤を静脈内注射することによって、または活性成分のボーラスとして投与することによって達成され得る。経口投与はまた、活性剤の有効血漿濃度を生成するのにも適切であり得る。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、代謝、および排出速度、ならびに当業者に既知である他の要因に依存するであろう。用量値もまた、緩和される状態の重症度によって変化するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象に対する特定の投与レジメンは、個々のニーズ、および組成物の投与または組成物の投与を監督する医師の専門的判断によって経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与され得るか、または様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さな用量に分割して投与され得る。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食性担体を含むであろう。それらは、ゼラチンカプセル内に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶性剤のコーティングを含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューイングガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある特定の防腐剤、色素、着色料、および風味を含有し得る。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば、とりわけ、本明細書に記載されるように、抗神経変性剤と混合することもできる。本開示のある特定の好ましい態様では、本開示による１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載されるように、抗神経変性剤などの別の生体活性剤と同時投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所用途に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のための薬剤を含むことができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアルに封入することができる。
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
任意の態様または実施形態では、活性化合物は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体であり得る。これらは、当業者に既知である方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可） （ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解させ、次いでそれを蒸発させて、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製され得る。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に導入する。次いで、容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
治療方法
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩形態、および薬学的に許容される担体を投与することを含む治療方法を提供する。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本組成物は、有効料または相乗量の、二官能性分解性化合物ではない別の生体活性剤をさらに含む。
「生体活性剤」という用語は、本明細書に記載される二官能性化合物以外の薬剤を説明するために使用され、本化合物が使用される意図される療法、阻害、および／または予防／予防法を成し遂げるのを補助するために、生体活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用される。本明細書で使用するための好ましい生体活性剤としては、意図された療法の実施を補助する薬剤、例えば、本化合物が使用または投与される場合と同様の薬理活性を有するＰ－ｇｐ阻害剤または薬剤が挙げられ、例えば、抗神経変性剤が挙げられる。
「Ｐ－ｇｐ」という用語は、げっ歯類細胞において１９７６年に発見された「透過性糖タンパク質」またはＰ－糖タンパク質（ＡＢＣＢ１）を説明するために使用される。「内因性または生理的」Ｐ－ｇｐの存在は、治療薬による標的曝露を達成するための潜在的な問題である。Ｐ－ｇｐは、聖域部位へのバリア組織（例えば、血液脳関門）および分泌／吸収組織（例えば、消化管）で発現される（Ｃｏｒｄｏｎ－Ｃａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，１９８９，１９９０）。このタンパク質は、細胞防御剤として機能し、細胞内環境から積極的に薬物を送り出すことによって（流出）、バリア組織の薬物浸透を低減することによって、多数の薬物の全体的な薬物動態プロファイルに影響を与える。特に、Ｐ－ｇｐ流出は、消化管膜にわたる薬物透過性を低下させ、薬物の全身曝露の低下をもたらし得る。Ｐ－ｇｐ流出はまた、血液脳関門を横切る薬物アクセスを減少させる。Ｐ－ｇｐ阻害剤は、二官能性化合物の曝露、特にＣＮＳの曝露を増加させることによって、間接的に有効性に貢献し得る。
「追加の抗神経変性剤」という用語は、神経変性疾患を治療するために本開示による二官能性化合物と組み合わせられ得る抗神経変性剤を説明するために使用される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、二官能性化合物は、Ｐ－ｇｐ阻害剤とともに使用される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｐ－ｇｐ阻害剤は、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ピペリン、クエルセチン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、タリキダール、エラクリダール（Ｅｌａｃｒｉｄａｒ）、およびベラパミルからなる群から選択される。
治療方法は、標的化されたタンパク質分解によって治療され得る疾患状態、病態、もしくは関連する症状を治療または改善するために、必要な患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解をもたらすのに有用である。
別の態様では、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供し、方法は、有効量の本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物または有効量のヘテロ二官能性化合物を含む組成物を対象に投与することを含み、本化合物または本化合物を含む組成物は、対象におけるタンパク質ユビキチン化およびタンパク質の分解を調節するのに有効である。ある特定の実施形態では、タンパク質は、タウタンパク質である。
ある特定の実施形態では、説明は、必要な患者におけるタウ凝集体を変性させることによってタウタンパク質のタンパク質活性を調節するための方法であって、該患者に一定量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらに追加の実施形態では、説明は、調節異常のタンパク質活性（タウ凝集および蓄積）が該疾患状態または病態に関与する患者の疾患状態または病態を治療する方法を提供し、該方法は、該患者における該タンパク質活性を調節するために、有効量の本明細書に記載される化合物を該患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、タンパク質はタウである。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」などの用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が結合するタンパク質に関連する任意の疾患状態、病態、または症状の治療を含む、本化合物が投与され得る患者に利益を提供する任意の作用を指す。本開示による化合物を使用して治療することができる、神経疾患および神経変性疾患または障害を含む疾患状態または病態は、上に記載されている。
本説明は、疾患、例えば、神経疾患および神経変性疾患もしくは障害の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらすための治療方法を提供する。したがって、別の態様では、本開示は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本方法は、本開示の二官能性化合物を投与することを含む。本開示によって提供される、対象の細胞内の特定のタンパク質レベルの制御または低減は、疾患状態、病態、または症状の治療を提供する。任意の態様または実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に、薬学に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはこれらの組み合わせを含んで、投与することを含む。
追加の実施形態では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、およびその薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物を、疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善することが必要な対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、または症状を治療または改善するために有効である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者におけるタウ蓄積まもしくは凝集に関連する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、透明中隔欠損、後天性てんかん様失語症、急性播種性脳脊髄炎、ＡＤＨＤ、アディーの瞳孔、アディー症候群、副腎白質ジストロフィー、無形成を含むがこれらに限定されない神経障害である。後天性てんかん様失語症、急性散在性脳脊髄炎、ＡＤＨＤ、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認症、アルカルディ症候群、ＡＩＤＳ－神経学的合併症、アレキサンダー病、アルパース病、交代性半側麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、エンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、アプラキシア、アラクノイド嚢胞、アラクノイド炎、アーノルド－キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、運動失調、毛細血管拡張症、小脳性運動失調症／脊髄小脳変性症、多動症候群、自閉症、自律機能障害、背痛、バース症候群、バッテン病、ベッカー型ミオトニア、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本能性眼瞼けいれん、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内高血圧症、ベルンハルト－ロス症候群、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ－サルツバーガー症候群、腕神経叢の出生時の怪我、上腕神経叢出生時損傷、上腕神経叢損傷、ブラッドバレイ－エグレストン症候群、脳脊髄腫瘍、脳動脈瘤、脳損傷、ブラウン－セクアード症候群、球脊髄筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、灼熱痛、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、中心性疼痛症候群、脳障害、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳・眼・顔・骨格症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性定位不耐性、慢性疼痛コカイン症候群ＩＩ型、コフィン・ローリー症候群、ＣＯＦＳ、脳室後角拡大症、昏睡および遷延性植物状態、複合性局所疼痛症候群、先天性眼筋麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性血管性海綿状血管腫、奇形、大脳皮質基底核変性、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ－ダンシングフィート症候群、ダンディウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、パーキンソン病の脳深部刺激、デジェリン－クランプケ麻痺、認知症、多発梗塞性認知症、意味性認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、歯状小脳性運動失調、歯状核小脳性運動失調症、歯状核萎縮症、皮膚筋炎、発達障害、デビック症候群、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、自律神経障害、書字障害、ディスレクシア、嚥下障害、結合運動障害、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、エンプティ・セラ症候群、嗜眠性脳炎、脳瘤、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、エルブ型およびクランプケ型腕神経叢障害、エルブ麻痺、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性周期性麻痺、家族性痙性対麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、筋緊張低下児症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨細胞封入体病、球型細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、ギラン－バレー症候群、ハレルフォルデン－スパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面痙攣、交代性片麻痺、半月板性痙性対アルテラ人半麻痺、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、帯状疱疹、耳帯状疱疹、平山症候群、ホームズ－アディー症候群、全前脳胞症、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、多動性、副腎皮質機能亢進症、過眠症、筋緊張亢進、筋緊張低下症、－乳児型、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児型筋緊張低下、乳児型神経軸索ジストロフィー、乳児型フィタン酸蓄積症、乳児レフスム病、点頭てんかん、炎症性筋疾患、後頭孔脳脱出症、腸性脂肪異栄養症、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、カーンズ－セイア症候群、ケネディ病、キンズボーン症候群、クライン－レビン症候群、クリッペル－ファイル症候群、クリッペル－トレノネー症候群（ＫＴＳ）、クリューヴァ・ビュシィ症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク－ウェランダー病病、Ｋｕｒｕ、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランドウ・クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、Ｌｅｖｉｎｅ－Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙ症候群、レビー小体型認知症、脂質蓄積症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルーゲーリック病、ループス－神経学的後遺症、ライム病－神経学的合併症、マチャド－ジョセフ病、大脳症、躁そう病、巨脳症、メルカーソン－ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜脳炎、メンケス病、大腿外側皮神経痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、軽度脳卒中、ミトコンドリア筋症、メビウス症候群、側下腿筋萎縮症、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多巣性運動ニューロパチー、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、先天性筋無力症、重症筋無力症、骨髄芽球性びまん性硬化症、乳児ミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、筋強直症、先天性筋強直症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経遮断薬悪性症候群、エイズの神経系合併症、ライム病の神経系合併症、サイトメガロウイルス感染の神経学的影響、ポンペ病の神経症状、ループスの神経学的後遺症、視神経脊髄炎、神経性筋緊張症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、遺伝性ニューロパチー、神経サルコイドーシス、神経毒性、綿状母斑、ニーマン－ピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、肥満症、潜在性脊椎癒合不全続発、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス、起立性低血圧、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ－ＭｃＬｅｏｄ症候群、使い過ぎ症候群、慢性疼痛、疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、傍腫瘍性症候群、麻痺、パーキンソン病、発作性脈絡膜症、発作性片頭痛、パリー・ロンバーグ病、ペリザエウス－メルツバッハー病、ペナショケイルＩＩ症候群、神経周囲嚢胞ロイコマラシア、持続性栄養状態、蔓延性発達障害、フィタン酸貯蔵病、ピック病、挟まれた神経、ピリフォルミス症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンペ病、前脳症、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後、頻脈症候群、姿勢頻脈症候群、原発性歯状突起萎縮、原発性側方硬化症、原発性進行性失語症、プリオン病、進行性片側顔面萎縮、進行性運動性運動失調、進行性多発性、白質脳症、進行性硬化性ポリジストロフィー、進行性核上、麻痺ラムゼイハント症候群Ｉ（旧称）、ラムゼイハント症候群ＩＩ（旧称）、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、乳児型レフサム病、反復性運動障害、反復性ストレス傷害、むずむず脚症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、レイ症候群、ライリーデイ症候群、仙骨神経根嚢胞、聖ヴィートダンス、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、統合失調症、セイテルバーガー病、発作性障害、意味性認知症、中隔視神経形成異常症、乳幼児揺さぶられ症候群、シングルシャイドレイガー症候群、ショグレン症候群、睡眠無呼吸、睡眠病、ソトス症候群、痙性、脊髄小脳変性症、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症－Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ－Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ症候群、Ｓｔｉｆｆ－Ｐｅｒｓｏｎ症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、Ｓｔｕｒｇｅ－Ｗｅｂｅｒ症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、ＳＵＮＣＴ頭痛全身性脊髄小脳変性症、シンデム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、水脊髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、歩行運動失調、遅発性ジスキネジア、Ｔａｒｌｏｖ嚢胞、テイ－サックス病、側頭動脈炎、テザー脊髄症候群、トムセン筋緊張症、胸部出口症候群、甲状腺毒性筋障害、三叉神経痛、トッド麻痺、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、一過性虚血性発作、伝染性海綿状三叉神経痛、横脊髄炎、外傷性脳損傷、結核性硬化症、血管性勃起性腫瘍、側頭動脈炎を含む血管炎、フォン・エコノモ病、フォン・ヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）、フォン・レックリングハウゼン病、ウォレンバーグ症候群、ウェルドニグ・ホフマン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウェスト症候群、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、Ｘ連鎖脊髄および球根筋萎縮症、またはゼルウェーガー症候群が挙げられるが、これらに限定されない神経障害である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、ハンチントン病、筋ジストロフィー、パーキンソン病、アルツハイマー病、バッテン病、脊髄および脳への傷害、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患、神経線維腫症、うつ病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄腫瘍、ならびに脳卒中のうちの少なくとも１つである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。
別の態様では、本開示は、本開示による化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の態様では、本説明は、細胞内（例えば、インビボまたはインビトロ）でタウタンパク質の分解を引き起こし得る分子を作製するためのプロセスであって、（ｉ）タウタンパク質またはその変異形態に結合する低分子を提供する工程と、（ｉｉ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）、好ましくは本明細書に記載のＣＬＭまたはＶＬＭまたはＩＬＭを提供する工程と、（ｉｉｉ）工程（ｉ）の小分子を、化学連結基（Ｌ）を介して工程（ｉｉ）のＵＬＭに共有結合させ、細胞内でＥ３ユビキチンリガーゼおよびタウタンパク質の両方に結合する化合物を形成することにより、Ｅ３ユビキチンリガーゼがタウタンパク質に近接してもたらされ、それに結合したタウタンパク質をユビキチン化することにより、ユビキチン化タウが次いで分解される工程と、を含むプロセスを提供する。
別の態様では、本説明は、分子が細胞内（例えば、インビボまたはインビトロ）でのタウタンパク質の分解をトリガすることができるかどうかを検出するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）細胞内のタウタンパク質の分解をトリガする能力が検出される分子を提供する工程であって、該分子が、構造：ＵＬＭ－Ｌ－ＰＴＭ（式中、ＵＬＭは、細胞内のＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＵＬＭは、本明細書に記載されるとおりであり（例えば、ＣＬＭ、ＶＬＭ、またはＩＬＭ）；ＰＴＭは、タウタンパク質に結合する小分子であるタンパク質標的部分であり、該タウは、分子のＵＬＭに結合するＥ３ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されることが可能な少なくとも１つのリジン残基を有し；Ｌは、ＵＬＭをＰＴＭに共有結合して分子を形成する化学連結基である）を含む、提供する工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の分子の存在下でタウタンパク質発現細胞をインキュベートする工程、（ｉｉｉ）細胞内のタウタンパク質が分解されたかどうかを検出する工程と、を含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、タウタンパク質に結合可能な小分子は、タウタンパク質に結合する小分子である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、タウタンパク質に結合する小分子は、本明細書に記載されるものである。
該治療の別の実施形態では、本開示は、タウタンパク質の分解が患者において治療効果をもたらすであろう場合に、タウタンパク質（例えば、発現、過剰発現、変異、凝集、蓄積、ミスフォールディング、または調節異常）に因果関係がある疾患状態、病態、もしくは症状の該治療を必要とするヒト患者を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の本開示による化合物を、任意に別の生体活性剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。
疾患状態、病態、もしくは症状は、微生物因子、もしくはウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物などの他の外因性因子によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態、病態、もしくは症状につながるタウタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または調節異常によって引き起こされる疾患状態であり得る。
別の態様では、本開示は、対象における疾患または病態の少なくとも１つの症状を治療または改善する方法であって、対象におけるタウタンパク質の発現、過剰発現、変異、ミスフォールディング、または調節異常に因果関係のある疾患または状態の症状を有すると特定された対象を提供する工程であって、疾患または病態の症状が、対象の細胞におけるタウタンパク質を分解することによって治療または改善される、提供する工程と、タウタンパク質が分解されるように、治療有効量の本発明の小分子を含む化合物を対象に投与して、それによって対象における疾患または病態の少なくとも１つの症状を治療または改善する工程と、を含む方法を提供する。
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質調節異常（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上昇する）が生じ、患者における１つ以上のタンパク質の分解が、有益な療法または症状の緩和を必要とする患者にそれらを提供し得る、任意の疾患状態または状態を説明するために使用される。ある特定の事例では、疾患状態または状態は、治癒し得る。
本開示による化合物を使用して治療され得る疾患状態または病態としては、神経学的／神経異常または疾患、例えば、神経変性、ハンチントン病、および筋ジストロフィー、パーキンソン病、アルツハイマー病、バッテン病、脊髄および脳への傷害、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患、神経線維腫症、うつ病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄腫瘍、脳卒中が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「神経障害」または「神経障害」という用語は、神経学的、精神医学的、心理学的、および／または脳血管症状または起源に起因する、またはそれに起因する任意の障害、疾患、および／または症候群を指す。「神経障害」または「神経障害」という用語は、本明細書で使用される場合、脳および神経系の疾患、障害もしくは病態、または精神障害もしくは病態も指す。神経障害としては、透明中隔欠損、後天性てんかん様失語症、急性播種性脳脊髄炎、ＡＤＨＤ、アディーの瞳孔、アディー症候群、副腎白質ジストロフィー、無形成を含むがこれらに限定されない神経障害である。後天性てんかん様失語症、急性散在性脳脊髄炎、ＡＤＨＤ、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎脳白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認症、アルカルディ症候群、ＡＩＤＳ－神経学的合併症、アレキサンダー病、アルパース病、交代性半側麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、エンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、アプラキシア、アラクノイド嚢胞、アラクノイド炎、アーノルド－キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、運動失調、毛細血管拡張症、小脳性運動失調症／脊髄小脳変性症、多動症候群、自閉症、自律機能障害、背痛、バース症候群、バッテン病、ベッカー型ミオトニア、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本能性眼瞼けいれん、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内高血圧症、ベルンハルト－ロス症候群、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ－サルツバーガー症候群、腕神経叢の出生時の怪我、上腕神経叢出生時損傷、上腕神経叢損傷、ブラッドバレイ－エグレストン症候群、脳脊髄腫瘍、脳動脈瘤、脳損傷、ブラウン－セクアード症候群、球脊髄筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、灼熱痛、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、中心性疼痛症候群、脳障害、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳・眼・顔・骨格症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性定位不耐性、慢性疼痛コカイン症候群ＩＩ型、コフィン・ローリー症候群、ＣＯＦＳ、脳室後角拡大症、昏睡および遷延性植物状態、複合性局所疼痛症候群、先天性眼筋麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性血管性海綿状血管腫、奇形、大脳皮質基底核変性、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ－ダンシングフィート症候群、ダンディウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、パーキンソン病の脳深部刺激、デジェリン－クランプケ麻痺、認知症、多発梗塞性認知症、意味性認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、歯状小脳性運動失調、歯状核小脳性運動失調症、歯状核萎縮症、皮膚筋炎、発達障害、デビック症候群、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、自律神経障害、書字障害、ディスレクシア、嚥下障害、結合運動障害、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、エンプティ・セラ症候群、嗜眠性脳炎、脳瘤、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、エルブ型およびクランプケ型腕神経叢障害、エルブ麻痺、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性周期性麻痺、家族性痙性対麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、筋緊張低下児症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨細胞封入体病、球型細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、ギラン－バレー症候群、ハレルフォルデン－スパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面痙攣、交代性片麻痺、半月板性痙性対アルテラ人半麻痺、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、帯状疱疹、耳帯状疱疹、平山症候群、ホームズ－アディー症候群、全前脳胞症、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、多動性、副腎皮質機能亢進症、過眠症、筋緊張亢進、筋緊張低下症、－乳児型、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児型筋緊張低下、乳児型神経軸索ジストロフィー、乳児型フィタン酸蓄積症、乳児レフスム病、点頭てんかん、炎症性筋疾患、後頭孔脳脱出症、腸性脂肪異栄養症、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、カーンズ－セイア症候群、ケネディ病、キンズボーン症候群、クライン－レビン症候群、クリッペル－ファイル症候群、クリッペル－トレノネー症候群（ＫＴＳ）、クリューヴァ・ビュシィ症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク－ウェランダー病病、Ｋｕｒｕ、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランドウ・クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、Ｌｅｖｉｎｅ－Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙ症候群、レビー小体型認知症、脂質蓄積症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルーゲーリック病、ループス－神経学的後遺症、ライム病－神経学的合併症、マチャド－ジョセフ病、大脳症、躁そう病、巨脳症、メルカーソン－ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜脳炎、メンケス病、大腿外側皮神経痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、軽度脳卒中、ミトコンドリア筋症、メビウス症候群、側下腿筋萎縮症、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多巣性運動ニューロパチー、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、先天性筋無力症、重症筋無力症、骨髄芽球性びまん性硬化症、乳児ミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、筋強直症、先天性筋強直症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経遮断薬悪性症候群、エイズの神経系合併症、ライム病の神経系合併症、サイトメガロウイルス感染の神経学的影響、ポンペ病の神経症状、ループスの神経学的後遺症、視神経脊髄炎、神経性筋緊張症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、遺伝性ニューロパチー、神経サルコイドーシス、神経毒性、綿状母斑、ニーマン－ピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、肥満症、潜在性脊椎癒合不全続発、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス、起立性低血圧、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ－ＭｃＬｅｏｄ症候群、使い過ぎ症候群、慢性疼痛、疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、傍腫瘍性症候群、麻痺、パーキンソン病、発作性脈絡膜症、発作性片頭痛、パリー・ロンバーグ病、ペリザエウス－メルツバッハー病、ペナショケイルＩＩ症候群、神経周囲嚢胞ロイコマラシア、持続性栄養状態、蔓延性発達障害、フィタン酸貯蔵病、ピック病、挟まれた神経、ピリフォルミス症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンペ病、前脳症、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後、頻脈症候群、姿勢頻脈症候群、原発性歯状突起萎縮、原発性側方硬化症、原発性進行性失語症、プリオン病、進行性片側顔面萎縮、進行性運動性運動失調、進行性多発性、白質脳症、進行性硬化性ポリジストロフィー、進行性核上、麻痺ラムゼイハント症候群Ｉ（旧称）、ラムゼイハント症候群ＩＩ（旧称）、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、乳児型レフサム病、反復性運動障害、反復性ストレス傷害、むずむず脚症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、レイ症候群、ライリーデイ症候群、仙骨神経根嚢胞、聖ヴィートダンス、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、統合失調症、セイテルバーガー病、発作性障害、意味性認知症、中隔視神経形成異常症、乳幼児揺さぶられ症候群、シングルシャイドレイガー症候群、ショグレン症候群、睡眠無呼吸、睡眠病、ソトス症候群、痙性、脊髄小脳変性症、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症－Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ－Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ症候群、Ｓｔｉｆｆ－Ｐｅｒｓｏｎ症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、Ｓｔｕｒｇｅ－Ｗｅｂｅｒ症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、ＳＵＮＣＴ頭痛全身性脊髄小脳変性症、シンデム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、水脊髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、歩行運動失調、遅発性ジスキネジア、Ｔａｒｌｏｖ嚢胞、テイ－サックス病、側頭動脈炎、テザー脊髄症候群、トムセン筋緊張症、胸部出口症候群、甲状腺毒性筋障害、三叉神経痛、トッド麻痺、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、一過性虚血性発作、伝染性海綿状三叉神経痛、横脊髄炎、外傷性脳損傷、結核性硬化症、血管性勃起性腫瘍、側頭動脈炎を含む血管炎、フォン・エコノモ病、フォン・ヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）、フォン・レックリングハウゼン病、ウォレンバーグ症候群、ウェルドニグ・ホフマン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウェスト症候群、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、Ｘ連鎖脊髄および球根筋萎縮症、またはゼルウェーガー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
「生体活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の薬剤を説明するために使用され、本化合物が使用される意図される療法、阻害、および／または予防／予防法を成し遂げるのを補助するために、生体活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して使用され、該当する場合、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃酸中の化合物の溶解性を増加させるために提示される、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の塩形態を説明する。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機塩基、および該当する場合、酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学的技術分野において周知の数ある酸および塩基の中でもとりわけ、カリウムおよびナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩等のアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、本開示に従うホスフェートの中和塩として特に好ましい。
本開示の二官能性化合物は、タウ分解に有効である。例示的な化合物は、いくつかの例示的な化合物のデータを含む表１に提示される。タウタンパク質の分解を示すインビボ、インビボ、およびエクスビボ研究を図に示す。
化学合成の一般的な方法
特許請求されるキメラ化合物の合成は、文献に知られている一般的な合成手順に従って実施することができる。本開示のスキームに示される合成経路は、所望の化合物を得るために使用され得る方法の１つとして記載される。他の方法を、合成の当業者に使用することもできる。スキームに記載されているＵＬＭおよびＰＴＭは、この出願における多くのＵＬＭおよびＰＴＭのうちの１つのみを表す。
純度分析用ＬＣ－ＭＳ法（品質管理）
ＬＣＭＳ法
計器類：Ａｇｉｌｅｎｔ ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２６０ ＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ ＴＯＦ質量分析計
分析は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×３．０ｍｍ、パッキン径２．７μｍ）で４５℃で実施する。
使用される溶媒は、
Ａ＝０．１ｖ／ｖ％のギ酸水溶液。
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。
採用されている勾配は以下の通りである。
Figure 2022540935000325
 ＵＶ検出は、２１０ｎｍ～３５０ｎｍの波長からの平均信号であり、質量分析を、質量分析計にポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化を用いて記録する。
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＰＥ：石油エーテル
ＲＴ：室温
ＳＰＢ：過ホウ酸ナトリウム
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＢＡＣｌ：テトラ－ブチルアンモニウムクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ｔＲ：保持時間
ＴｓＣｌ：ｐ－トルエンスルホニルクロリド
ユビキチンＥ３リガーゼ標的化部分（ＵＬＭ）およびタンパク質標的化部分（ＰＴＭ）の中間体
中間体１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ－１）。
Figure 2022540935000326
工程１：４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）ベンゾニトリルの調製
窒素雰囲気下、４－ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１０９．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５０ｍＬ）攪拌溶液に、４－メチル－１，３－チアゾール（２１．８８ｇ、２２０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２１．６６ｇ、２２０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１５０℃まで加熱し、この温度で５時間撹拌し、このときＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温まで冷却し、１Ｌの水で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：５）によって精製して、表題化合物（収率：９１％）を白色固形物として得た。
工程２：［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミンの調製
４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３５ｇ、１７４．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０ｇ、５２６．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で１０分間、少しずつ添加した。次いで、得られた混合物を、６０℃で３時間攪拌し、このとき、ＬＣ－ＭＳは、反応の完了を示した。混合物を、０℃に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ、ゆっくりと添加）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１））によって精製して、表題化合物（収率：５６％）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２．７ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５２ｇ，１９．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）および［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳは、反応の完了を示した。次いで、反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝２０：１））によって精製して、表題化合物（収率：５６％）を黄色固形物として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製
ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ）を含有する１Ｌの丸底フラスコに、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、３００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形物を濾過によって集めて、表題生成物（収率：９８％）を黄色固形物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメートの調製
（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸（１５．７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．２ｇ、２２５．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．９ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）－フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（２０．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝２：１）によって精製して、表題化合物（収率：５１％）を黄色固形物として得た。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ－１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－（メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート（１２ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、８０ｍＬ）を、室温で添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、このとき、ＬＣ－ＭＳは、反応の完了を示した。沈殿した固形物を濾過によって集めて、表題生成物を得た（収率：４８％）を黄色固形物として得た。
ｄ：４８％）黄色の固体として。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．８４－９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ、４Ｈ）、４．７１－４．４１（ｍ、４Ｈ）、４．１３－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．６０－２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３５－２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１９－１．１２（ｍ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３１．１１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝０．７３分
中間体２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル］－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ－２）
Figure 2022540935000327
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（４－ブロモフェニル）－エチルカルバメートの調製
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（３．９８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応物を２時間反応させ続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。固体を収集し、ヘキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中に０．５時間懸濁した。混合物を濾過し、固体を収集し、オーブン内で、５０℃で乾燥させて、表題化合物を白色の固体（５．９ｇ、９８．７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、４．５５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（４－ブロモフェニル）－エチルカルバメート（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、４－メチルチアゾール（２．６４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．６１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体を濾過によって収集し、オーブン内で、５０℃で乾燥させて、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチルカルバメート（３．４８ｇ、８２．３％）を灰色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．６４－４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｄ、０．５Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｄ、０．５Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１９．５
この固体材料（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール中の４Ｎ塩酸塩（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、塩化アセチルおよびメタノールから調製）中に溶解させ、混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、エーテルで粉砕した。混合物を濾過し、固体を収集し、オーブン内で、６０℃で乾燥させて、（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタンアミン塩酸塩（１．３ｇ、８５％）を淡い緑色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、４．４１－４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．７５（ｓ、３Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２１９．２
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸の調製
ＨＡＴＵ（２．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３，３－ジメチルブタン酸（１．２５ｇ、５．４ｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（０．９８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．４３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で、０℃で添加した。混合物を周囲室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸（１０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル１－｛（Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートを淡い黄色の油（１．９３ｇ、収率１００％）として得た。この粗生成物（１．９３ｇ）および水酸化リチウム水和物（２．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に入れた。得られた混合物を周囲室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを濃縮によって除去した。残留物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣＩでｐＨ２～３にゆっくりと調節した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ×２）で洗浄した。固体を濾過により収集し、オーブン内で、５０℃で乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１．４ｇ、２つの工程で７５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．５０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０８－２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル］－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製（ＵＬＭ－２）
ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛（Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタンアミン塩酸塩（０．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＴＨＦを濃縮によって除去した。残留物に水（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。固体を収集し、オーブン内で、５０℃で乾燥させて、白色の固体を得た。この固体をメタノール（１０ｍＬ）に入れ、活性炭（１５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を、熱い間に濾過した。水（５ｍＬ）を濾液に８０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、１８時間撹拌し続けた。懸濁物を濾過した。固体を収集し、オーブン内で、５０℃で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル－｛（Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ］－２－［（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－エチルカルバモイル］ピロリジン－１－イル｝－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル－カルバメートを白色の固体（１．４１ｇ、７４．２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４－２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５８－２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。
この固体（１．０４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮して、減圧下ですべての揮発物を除去し、淡い黄色の固体を得た。固体をＴＢＭＥ（５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を収集し、オーブン内で、５０℃で乾燥させて、表題化合物（０．９２ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．０３（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２－１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｂｒ、３Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １７０．７、１６７．１、１５３．０、１４６．５、１４５．７、１３２．５、１２９．４、１２９．３、１２６．９、６９．４、５９．３、５８．５、５６．９、４８．３、３８．４、３４．８、２６．６、２３．０、１５．７；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４４５．６
中間体３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＵＬＭ－３）
Figure 2022540935000328
工程１：２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリルの調製
乾燥ＮＭＰ（１２５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）、４－メチルチアゾール（１４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。まず、混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。合わせた有機画分を濾過し、濾液を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、再蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を冷たいＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡い黄色の固体（１０．５ｇ、６４％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：２１７．２［Ｍ＋１］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．４９（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、１１．３４（ｓ、１Ｈ）。
工程２：２－（アミノメチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノールの調製
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（２．９ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏ（５ｇ）を慎重に添加し、この温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで４回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製２－（アミノメチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノールを淡い黄色の固体（２．０ｇ、６８％）として得た。それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタン酸の調製
Ｌ－バリン（４．３７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５０ｍＬ）中のフタル酸ジカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を熱い間に濾過し、濾液をゆっくりと室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタン酸を白色の固体（６．４５ｇ、７４％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５－２．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０１（ｂｒ、１Ｈ）。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキシレートの調製
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタン酸（１．１６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、溶出液としてヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡い黄色の固体（１．２１ｇ、６７．６％）として得た。
ＬＣＭＳ：３６１．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５５９ｍｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１～２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体（１．０５ｇ、収率９１％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４－２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ），４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、２－（アミノメチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノール（９５４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ中２～５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡い黄色の固体（６５０ｍｇ、収率４３％）として得た。
ＬＣＭＳ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６－２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．５３（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９－４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３８－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．６４－４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２，０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ），９．２７（ｂｒ、１Ｈ）。
中間体４：（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル］－ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ－４）
Figure 2022540935000329
この化合物を、（２Ｒ，４Ｓ）－メチル４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩を使用して、ＵＬＭ－２の調製において記載されるのと同じ方法を用いて合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１４（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．００－２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５１－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ、１Ｈ）、４．４１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０７－５．１２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．３
中間体５および中間体６：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート（ＵＬＭ－５－Ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート（ＵＬＭ－５－Ｂ）
Figure 2022540935000330
工程１：２－（４－ブロモフェニル）オキシランの合成
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（２．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．８７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、水（０．６５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１．５６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃まで４時間温めた。得られた溶液を、水とジエチルエーテルとに分配し、有機層を水、希塩酸、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２－（４－ブロモフェニル）オキシランの粗生成物（２．２０ｇ、収率８１．８％）を、減圧下での有機溶媒の除去により得ると、それを精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２．７４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、５．２Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
工程２：２－アジド－２－（４－ブロモフェニル）エタノールの合成
蒸留水（７０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）オキシラン（５．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アジ化ナトリウム（３．２８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－アジド－２－（４－ブロモフェニル）エタノール（５．５ｇ、９０．２％）を淡い黄色の油として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．９４（１Ｈ、ｓ）、３．６３－３．６６（２Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
工程３：２－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）エタノール塩酸塩の合成
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の２－アジド－２－（４－ブロモフェニル）エタノール（２．０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．３５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。濃縮後、固体をジクロロメタンで洗浄し、２－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）エタノール塩酸塩（１．５ｇ、収率７２．１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．７０（２Ｈ、ｓ）、４．２８（１Ｈ、ｓ）、５．５５（１Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．６１（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ／ＭＳ ２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（４－ブロモフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミンの合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）エタノール塩酸塩（１．８０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．９５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチした。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．５０ｇ、６３．６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチルカルバメートの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．５０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．４９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチした。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチルカルバメート（１．８０ｇ、９２．０％）を淡い黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ０．０１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、０．８６（９Ｈ、ｓ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、３．６５－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．６０－４．６３（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－エチルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチルカルバメート（４．０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、４－メチルチアゾール（１．８５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルアセトアミドに溶解し、アルゴン下で撹拌した。混合物を１４０℃まで加熱し、１５時間撹拌し、次いで、水で希釈した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得ると、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチルカルバメート（１．３０ｇ、４１．８％）を淡い黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．３８（９Ｈ、ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、３．５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５５－４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８－７．４５（４Ｈ、ｍ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）；ＬＣ／ＭＳ ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．８５９分
工程７：２－アミノ－２－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタノール塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチルカルバメート（３００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、塩酸／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）に溶解した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、２－アミノ－２－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタノール塩酸塩を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート（ＵＬＭ－５－Ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバメート（ＵＬＭ－５－Ｂ）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－アミノ－２－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタノール塩酸塩（１０００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（９９５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（６９５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１２７３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、室温で一晩撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）を混合物に添加した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメチル／メタノール＝１５：１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イルカルバメート（７００ｍｇ）を淡い黄色油として、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イルカルバメート（５００ｍｇ）を淡い黄色の油として得た。
ＵＬＭ－５－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ０．９３（９Ｈ、ｓ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）、１．７７－１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．０１－２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、３．５４－３．６０（４Ｈ、ｍ）、４．１３－４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．２９－４．３６（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．８１－４．８８（１Ｈ、ｍ）、５．１２－５．１６（１Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３６－７．４６（４Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）；ＬＣ／ＭＳ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．８９７分
ＵＬＭ－５－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（９Ｈ、ｓ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．９２－２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、３．５６－３．６９（４Ｈ、ｍ）、４．０６－４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７６－４．８１（１Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ、ｓ）；ＬＣ／ＭＳ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．８８７分
中間体７：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－ヒドロキシ－１－［３－メチル－２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（ＵＬＭ－６）
Figure 2022540935000331
この重要な中間体を、上記の合成経路を使用して調製した。必要な３－メチルイソオキサゾール－５－酢酸を、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，６５９５－６６０３，２００１）に従って調製した。２－ヨードプロパンとのアルキル化は、文献に記載されている。所望のＵＬＭ－６を、中間体ＵＬＭ－３の調製に記載されるのと同じ合成方法を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３３（ｓ、０．５Ｈ）、９．２０（ｓ、０．５Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、０．５Ｈ）、５．９９（ｓ、０．５Ｈ）、５．８０－５．８３（ｍ、０．５Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５）、４．１６－４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．７６（ｍ、０．５Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１．０Ｈ）、３．５１－３．５５（ｍ、１．５Ｈ）、２．３０－２．４６（ｍ、２．５Ｈ）、２．２６（ｓ、１．５Ｈ）、２．２４（ｓ、１．５Ｈ）、１．９５－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．８２－０．８７（ｍ、４．５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ４３６．１［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ＝３．５７分。
ＰＴＭ合成：
本開示の好ましいＰＴＭ実施形態は、以下のスキームにおける合成経路に従って調製することができる。これらの経路は、当業者に既知の一般的な方法を使用して、特定のＰＴＭ実施形態の合成に修飾および適合させることができる。
Figure 2022540935000332
Figure 2022540935000333
上述の一般的なアプローチは、環Ｃが存在せず、ＡＢＣの三環式縮合環系が代わりにＡＢの二環式縮合環系によって表される場合にも適用され、また、単環Ｄが代わりに縮合二環式環系ＤＥによって表される場合にも適用される。
当業者であれば、上記のアプローチが、以下の実施例に示され、他の実施例に適用可能であるように、ヘテロ二官能性リンカーが（ＵＬＭの存在の有無にかかわらず）既に環Ｄまたは環Ｅに予め結合されている場合を含むことができることを認識するであろう。
Figure 2022540935000334
加えて、完全なヘテロ二官能性分子は、他の一連の工程を使用して組み立てることができる。例えば、ＰＴＭは、以下のスキームに示されるように、求核置換または還元的アミノ化のプロセスにおいて、ＵＬＭに予め結合したヘテロ二官能性リンカー上の官能基と反応させる環Ｄ上の官能基を使用して、分子の残りの部分に接続され得る。
Figure 2022540935000335
あるいは、以下のスキームに示されるように、ＰＴＭおよびＵＬＭ断片上の官能基は逆であり得る。
Figure 2022540935000336
あるいは、一連の工程を逆にすることができ、ＰＲＯＴＡＣリンカーの一方の端を最初にＰＴＭに結合させることができ、その後、リンカーの他方の端の官能基を、ＵＬＭ基の正確な性質に応じて、以下のスキームに示される非限定的なアプローチのうちの１つを介して、ＵＬＭと反応させることができる。当業者であれば、これらの変換の過程である特定の保護基操作が必要であり得ることを理解するであろう。
Figure 2022540935000337
本発明の本発明の好ましい実施例は、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に以前に記載されたアプローチ、ならびに以下のスキームにさらに詳述されるアプローチを利用して調製することができる。
特に、本発明の好ましいＰＴＭは、以下に記載されるように調製することができる。
Figure 2022540935000338
Figure 2022540935000339
本発明の最も好ましいＰＴＭを、以下に詳述する。
Figure 2022540935000340
Figure 2022540935000341
本開示の例示的なＰＴＭを調製するために利用され得るさらなる合成経路を以下に示す。
Figure 2022540935000342
Figure 2022540935000343
例示的な二官能性化合物合成：
中間体１
Figure 2022540935000344
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000345
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチル－ベンゼンスルホネート（８３２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を７０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（９５ｍｇ、収率１３％）を得た。
工程２：２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド
Figure 2022540935000346
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製中間体１，２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（９０ｍｇ）を得ると、それをさらに精製することなく使用した。
中間体２
Figure 2022540935000347
ＮＭＰ（７０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３．４７ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＥｒＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００～２／１）によって精製して、所望の生成物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を淡い黄色の固体として得た。
例示的な化合物５１の合成スキーム
工程１：３－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロピリジン
Figure 2022540935000348
トルエン（１０００ｍｌ）－水（１００ｍｌ）中の３－ブロモ－４－ニトロピリジン（１００ｇ、４９２．６ｍｍｏｌ）、（４－ブロモフェニル）ボロン酸（９８．６ｇ、４９２．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２０３．９ｇ、１．４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。固体を、濾過により除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得ると、それをシリカゲルパッド（ヘキサン中１０％～３３％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロピリジン（８９ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
工程２：７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000349
リン酸トリエチル（４００ｍｌ）中の３－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロピリジン（２０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得ると、それを再結晶（メタノール）によって精製して、７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１１．０ｇ、収率６２％）を茶色の固体として得た。
工程３：７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000350
ジオキサン／水（２０ｍＬ、２０：１）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３４４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ３ＰＨＢＦ４（９５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９０℃まで４時間加熱した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２５０ｍｇ、収率５９％）を得た。
工程４：１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール
Figure 2022540935000351
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、６０％、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４／１）によって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率７２．８９％）を無色の油として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート
Figure 2022540935000352
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（９４．５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０２．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６６％）を得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート
Figure 2022540935000353
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（９３．９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３８．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０℃で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、中間体メシレートを得た。
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（４５．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６８℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、所望の生成物を黄色の固体（１５ｍｇ、収率２３．６％）として得た。
工程７：５－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000354
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、収率３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．３４－１２．４８（ｍ、１Ｈ）、９．１９－９．２９（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２９－８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．０２－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９９－２．２９（ｍ、４Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７３８．３。
化合物５１のものと類似の手順を使用して、化合物５０も調製した。
例示的な化合物５２の合成スキーム
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000355
２－（ピペラジン－１－イル）エタノール（５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ中で、０℃で撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏを添加し、次いで、混合物を１０℃で一晩撹拌した。水を添加した。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させて、濃縮し、シリカゲルパッドを通して濾過して、８．１ｇの生成物（収率９２％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000356
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。ＮａＨ（６２４ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。３－ブロモプロプ－１－イン（１．８５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌し続けた。次いで、混合物を室温まで冷却した。水を添加し、次いで、混合物をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルパッド（ＥＡ）を通して濾過して、１．５ｇの生成物（収率４３％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000357
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２，５－ジブロモピリジン（４４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０％）、ＣｕＩ（１１％）、ＤＩＰＥＡ、およびＣＨ３ＣＮを、５℃で一晩撹拌し、ＥＡを添加した。混合物を水で洗浄し、濃縮した。シリカゲル（ＥＡ）を通して濾過して、４５０ｍｇの生成物（収率５７％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000358
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート［例示的な化合物６３の工程１のものと類似の手順を使用して調製］（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭｐｈｏｓｅ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、１０％）、およびＣｓＦ（４５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中で、１２０℃で４０分間、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１）中で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡを添加した。有機層を水で洗浄し、次いで、シリカゲルパッド（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を通して濾過して、１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イニルオキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を、２ＭｐａのＨ２下で、３０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮して、１００ｍｇの生成物（収率２６％）を生成した。
工程５：７－（６－（３－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000359
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５℃で１時間撹拌した。濃縮して、１００ｍｇの粗生成物を得た。
工程６：５－（（５－（４－（２－（３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000360
５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ペンタナール（８６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４ＣＮ（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒）を、ＭｅＯＨ中で、５℃で３時間撹拌した。次いで、ＤＣＭを添加した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルパッド（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：）で濾過して、１１ｍｇの生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３７－８．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８－８．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１－８．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５－７．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．０７－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０６－４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．７５（ｍ、１２Ｈ）、２．３７－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．５５（ｍ、５Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５８．３。
例示的な化合物５３の合成スキーム
工程１：（（（１ｓ，３ｓ）－３－（アリルオキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン
Figure 2022540935000361
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．３３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、３－ブロモプロプ－１－エンを、室温で、滴下で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてＰＥ／ＥＡ＝１０：１を用いるシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（１．０ｇ、８２％）を無色の油として得た。
工程２：３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロパン－１－オール
Figure 2022540935000362
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（（１ｓ，３ｓ）－３－（アリルオキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、９．０ｍＬ）中のジシクロヘキシルボランを０℃で添加した。それを室温で４時間撹拌した後、ＮａＯＨ（３７％、３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％、３．０ｍＬ）を、混合物に０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭに取り込んだ。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてＰＥ／ＥＡ＝２：１を用いるシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（１．０ｇ、１００％）を無色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000363
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロパン－１－オール（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（１．１ｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次の反応物で使用した。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記の中間体（１．１ｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、９０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてＰＥ／ＥＡ＝２：１を用いるシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（９８０ｍｇ、５８％）を無色の油として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000364
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、２０％）の混合物を、Ｈ２下で、１気圧で、室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（７００ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく、次の反応物で使用した。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000365
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を、９０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を茶色の固体として得た。
工程６：７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000366
ＣＨ３ＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のＨＣｌの混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物（１００ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく、次の反応物で使用した。
工程７：５－（４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000367
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ピペラジン－１－イル）プロポキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（８０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込んだ。混合物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１５：１：０．１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、表題生成物（１６．０ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７－７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３－４．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．７２－２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｓ、４Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５－２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７１４．３
例示的な化合物５５の合成スキーム
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＩ－４－（５－（３－メトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000368
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ホルミルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびメチル２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（７５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．５７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。それを水Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで分解して、所望の生成物（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率：６６．９％）を淡い色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000369
ＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＩ－４－（５－（３－メトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＢＨ４（８７４ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を２Ｎ ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、所望の化合物（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率：５７．０％）を黄色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000370
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。それを水Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗製化合物（６４ｍｇ）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく次の反応物で使用した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロピル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000371
ＤＭＦ（５ＭＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：２０）によって精製して、表題生成物（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率：３２％）を得た。
工程５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロポキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000372
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロピル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中の６Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗表題生成物（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
工程６：（６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022540935000373
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６－ブロモピリジン－３－イル）ボロン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－イン－１－オール（８３０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＨ（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。ｐＨを、２Ｎ ＨＣｌで約６に調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、所望の化合物（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率５７％）を淡い色の固体として得た。
工程７：３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール
Figure 2022540935000374
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕ３ＰＨＢＦ４（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０～１：１０）によって精製して、所望の化合物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：５０．０％）を黄色の固体として得た。
工程８：３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022540935000375
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１０ｍｇ）および触媒濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の粗化合物（３０ｍｇ）を黄色の油として得た。
工程９：３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパナール
Figure 2022540935000376
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＢＸ（２３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（６０ｍｇ）を黄色の油として得た。
工程１０：５－（３－（６－（４－（３－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000377
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパナール（１００ｍｇ、粗製）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）プロポキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１－８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６８－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０８－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１－３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．５０－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．３０－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．１６（ｍ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７６３．３
例示的な化合物５６の合成スキーム
５－（（５－（４－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）希オキシ）シクロブトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000378
工程１：（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022540935000379
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１０．０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４．３ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応物を１０％ ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（９．５ｇ）を無色の油状物として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン
Figure 2022540935000380
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール（３００ｍｇ、粗製、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。５℃で０．５時間撹拌した後、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（３３３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ（５０：１、ｖ：ｖ））によって精製して、所望の化合物（２２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
工程３：２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）アセトアルデヒド
Figure 2022540935000381
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で２．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物（１７０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000382
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）アセトアルデヒド（１７０ｍｇ、粗製、０．７７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１滴）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（９７ｍｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ（１：１、ｖ：ｖ））によって精製して、所望の化合物（２８０ｍｇ）を無色の油として得た。
例示的な化合物４２および例示的な化合物５３について上に記載される手順を使用する以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、表題化合物５－（（５－（４－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000383
例示的な化合物５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．００－４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．０４－２．４９（ｍ、１０Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．７５－１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、２Ｈ）。
例示的な化合物５４および例示的な化合物５８を、以下のスキームに従って、上に記載されるものと類似の手順を使用して調製した。
Figure 2022540935000384
例示的な化合物５７の合成スキーム
工程１：ベンジル４－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022540935000385
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭｐｈｏｓｅ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムに適用し、２６０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、３４％）の所望の生成物を得た。
工程２：７－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000386
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１滴の濃縮ＨＣｌの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ、１０％）を室温で添加した。得られた溶液を、１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（８０ｍｇ）を得ると、それをさらに精製することなく次の反応物で使用した。
工程３：５－（（１４－（４－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000387
ＣＨ ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の７－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカナール（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）［上記の中間体１０１について記載される通りに調製］の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１滴のＣＨ３ＣＯＯＨを室温で添加した。２時間撹拌した後、反応物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４２－８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１２－７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０７－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．８６（ｍ、１８Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．１５－３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７１－２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．０９－２．２２（ｍ、５Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７２８．３。
例示的な化合物６０の合成スキーム
５－（４－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000388
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000389
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、および４－ニトロ安息香酸（３１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．０２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で、滴下で添加した。室温で３時間撹拌した後、それを水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、溶出液として２：１～１：１のＰＥ／ＥＡを用いるシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（３５０ｍｇ、４５％）を半固体として得た。
以下のスキームに従って、例示的な化合物５３について上に記載される手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、表題化合物５－（４－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000390
化合物６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０７（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０－８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０７－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒ、９Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１７－．３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．８６－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９７－２．０４（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７１４．３。
例示的な化合物６１の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（３－（５－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000391
工程１：７－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000392
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（化合物５５について記載される通りに調製；１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４４．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、０．２％Ｎｅｔ３）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７３％）を得た。
工程２：７－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000393
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＣＦ３ＣＨ２Ｏｔｆ（６６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。混合物を更に１時間撹拌し、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１、０．２％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題生成物（５５ｍｇ、９２％）を得た。
工程３：３－（５－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022540935000394
ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中の７－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５℃で１時間撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させて、粗表題生成物（８４．９ｍｇ）を得ると、それをさらに精製することなく、次の反応物で使用した。
工程４：３－（５－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパナール
Figure 2022540935000395
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（５－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１３０．９ｍｇ、０．４７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の粗生成物（８９．５ｍｇ）を得ると、それをさらに精製することなく次の反応物に使用した。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000396
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタナール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）［上に記載される手順に従って調製］の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７７．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５２．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）によって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率９０％）を得た。
上に記載されるものに類似のＢＯＣ脱保護および還元的アミノ化手順を使用して、工程４および５の化合物を、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（３－（５－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７－８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８－５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、４Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．９１（ｍ、９Ｈ）、２．１２－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９６．３。
例示的な化合物６２の合成スキーム
３－（５－（（５－（４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000397
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（５－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート
Figure 2022540935000398
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（５－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（５００．０ｍｇ、１．０当量）、ペンタン－１，５－ジオール（１８７ｍｇ、１．２当量）、およびＰＰｈ３（５９０．０ｍｇ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（４５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに適用し、所望の生成物（５６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
工程２：３－（５－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000399
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（５－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（５６０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ｐ－ＴｓＡ（２５３ｍｇ、３．０当量）を室温で添加した。得られた溶液を９０℃で６時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに適用し、所望の生成物（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
工程３：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタナール
Figure 2022540935000400
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（５－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ＩＢＸ（１００ｍｇ、２当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（１９０ｍｇ）を得ると、それをさらに精製することなく次の反応物で使用した。
工程４：７－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール］
Figure 2022540935000401
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（８．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、ヨードメタン（４．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（３０ｍｌ）で、０℃でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（８０ｍｌ）、次いで、ブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％～４０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、７－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール］（６．０ｇ、収率７１％）を茶色の固体として得た。
例示的な化合物６１について上に記載される手順を使用して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタナールを、以下のスキームに従って、表題化合物３－（５－（（５－（４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000402
例示的な化合物６２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３－７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．０６－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８９－２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．５１－２．７５（ｍ、１３Ｈ）、２．１２－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０１－２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．８２－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．６３（ｍ、６Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７１４．３。
例示的な化合物６３
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000403
工程１：５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000404
ジオキサン中の７－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２９４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。得られた溶液を、Ｎ２下で、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の粗生成物（１８０ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次の反応物で使用した。
工程２：７－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000405
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１、１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－トリフルオロメチルピリジン（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、１０％）およびＣｓＦ（１８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶液を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、収率９５％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000406
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（プロプ－２－イニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、１０％）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、およびｔ－Ｂｕ３Ｐ（２５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000407
エタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下（３Ｍｐａ）で、３０℃で８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。
上に記載されるＢＯＣ脱保護および還元的アミノ化手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、以下のスキームに従って、表題化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000408
例示的な化合物６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２６－７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．０６－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９０－３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．７０－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０３－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７１－２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．５１－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．０５－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．５２（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９６．２。
例示的な化合物７３
工程１：７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000409
１－メチルピロリジン－２－オン（２ｍｌ）中の７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（７４５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３３４ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２～５％メタノールで溶出）によって精製して、７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．４２ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
工程２：（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022540935000410
メタノール（３０ｍｌ）－テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．４２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、１５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（水素バルーン）で、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、メタノール（１０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタノール（１．５７ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート
Figure 2022540935000411
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）－水（５ｍｌ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタノール（１．５７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１～２％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（１．１ｇ、２つのステップで７３％）を白色の固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート
Figure 2022540935000412
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（５３０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（７００ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000413
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６－ヨードピリジン－３－オール（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に分配した。有機層を収集し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘジクロロメタン中１～２％メタノールで溶出）によって精製して、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２５０ｍｇ、６８％）を淡い黄色の固体として得た。
工程６：［５－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン］
Figure 2022540935000414
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）［例示的な化合物１８０の工程１の手順を使用して調製］、およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を、窒素下で、６５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出）によって精製して、５－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４５ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ－６）：δ ２．０４－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．８６－２．９３（ｍ、１Ｈ）、５．１０－５．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．３９－５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７１９．４。
例示的な化合物７７の合成スキーム
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－（（２－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート
Figure 2022540935000415
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（１５ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加した。溶液を、Ｈ２下（２Ｍｐａ）で、３０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによって精製して、所望の生成物（６ｍｇ）を得た。
工程２：５－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000416
ＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロピル）℃ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（６ｍｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、５－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５４－８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．３２－５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０６－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２５－４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．７８－２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．６７－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３０－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９７－２．０７（ｍ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７２３．５。
例示的な化合物９４の合成スキーム
工程１：（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022540935000417
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール（５３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピル（ペンタ－４－イン－１－イルオキシ）シラン（６２６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃で添加した。得られた溶液を、４５℃で１６時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール（６００ｍｇ、収率６８％）を無色の油として得た。
工程２：５－ブロモ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペント－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン
Figure 2022540935000418
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物５－ブロモ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン（２４０ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。
工程３：５－メチル－７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000419
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５－メチル－７－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ａＭｐｈｏｓ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１５℃で添加した。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物５－メチル－７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（８０ｍｇ、収率３８％）を得た。
工程４：５－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－オール
Figure 2022540935000420
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－メチル－７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１５℃で添加した。混合物を、Ｎ２バルーン下で、４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物５－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－オール（３０ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。
工程５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000421
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－オール（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１５℃で添加した。ＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、４０℃で混合物に添加した。得られた混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２２ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２－８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５．０１－５．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４３－２．６５（ｍ、９Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７６１．５。
例示的な化合物１１７の合成スキーム
工程１：５－メチル－７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000422
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の（ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチルメタンスルホネート（４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）［例示的な化合物７３の工程４に記載される手順を使用して調製］、６－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－オール（２５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、５－メチル－７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３５０ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として得た。
工程２：３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール
Figure 2022540935000423
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５－メチル－７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素水溶液（５ｍｌ、２Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール（２７０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得ると、それを精製することなく次の工程で使用した。
工程３：３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2022540935000424
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール（２００ｍｇ、粗製）、トリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）によって精製して、３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１３０ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た。
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000425
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％メタノールで溶出）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル（プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２１．３ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．９２－１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０２－２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６５（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．９７－５．０２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７５－７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．０２－８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７３３．４。
化合物８３（化合物９４の方法）について上に記載されるものと類似の手順を使用して、化合物９５、化合物９７（化合物９４の方法）、化合物９８、化合物１８３（化合物７３の方法）、化合物２０４（化合物７３および化合物１７６の方法の組み合わせ）を調製した。
例示的な化合物１０２および例示的な化合物１１０の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１０２）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）ヘキシ）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１１０）
Figure 2022540935000426
工程１：７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－ヨードピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000427
１－メチルピロリジン－２－オン（５ｍｌ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタノール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、２－フルオロ－５－ヨードピリジン（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応物を、０℃で、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）によって精製して、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－ヨードピリジン－２－イルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１００ｍｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。
化合物７３について記載される手順を使用して、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－ヨードピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを、以下のスキームに従って、表題化合物２－（２，６－ジオキソピリジン－３－イル）－５－（（６－（（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物１０２）および２－（２，６－ジオキソピリジン－３－イル）－５－（（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）ヘキシル）オキシ）インドリン－１，３－ジオン（化合物１１０）に変換した。
Figure 2022540935000428
化合物１０２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５１－２．６７（ｍ、８Ｈ）、２．８３－２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．５２（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７５－７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１０－８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ），１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７５．５
化合物１１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２－１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９８－２．０２（ｍ、３Ｈ）、２．５４－２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６－５．４３（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７９．５
例示的な化合物１７３の合成スキーム
５－（２－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000429
工程１：２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エタン－１－オール
Figure 2022540935000430
無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、エタン－１，２－ジオール（３．９ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物に、３－ブロモプロプ－１－イン（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エタノール（３．４ｇ、収率８０％）を無色の油として得た。
工程２：２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2022540935000431
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エタノール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｇ、３ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％酢酸エチルの溶出液）によって精製して、２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（７００ｍｇ、収率：４０％）を淡い黄色の油として得た。
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000432
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（７５５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物溶液を室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配し、有機層を集め、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）イソインドン－１，３－ジオン（２９０ｍｇ、収率３０％）を淡い黄色の固体として得た。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンを、化合物７３について記載される手順を使用して、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールと反応させ、表題化合物５－（２－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．０２－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．７６（ｍ、６Ｈ）、２．８５－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８９－３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３７－４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、５．０６－５．１４（ｍ、２Ｈ）、５．４０－５．４７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８２－７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．１４－８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６－８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．１４－１２．２８（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７６３．５。
上に記載されるものと類似の手順を使用して、化合物１１０（化合物１０２の方法）、１２４、１４４（化合物１０２の方法）、１４５、１４６、１４７（化合物９４の方法）、１７２（化合物７３の方法）、１７９（化合物１７３の方法）、１８８（化合物１７３の方法）、１８９（化合物７３の方法）を調製した。
例示的な化合物１８０の合成スキーム
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－５－オキソ－４－（１－オキソ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）ペンタノエート
Figure 2022540935000433
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（５－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および３－ブロモプロプ－１－イン（１９２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２２．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出および５％メタノールを追加）によって精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－５－オキソ－４－（１－オキソ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）ペンタノエート（４８９ｍｇ、収率９７％）を無色の油として得た。
工程２：３－（１－オキソ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000434
無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－５－オキソ－４－（１－オキソ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）ペンタノエート（３２５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｎ）（１０７．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。反応混合物を、同じ温度で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出および１０％メタノールを追加）によって精製して、３－（１－オキソ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２８ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た。
工程３：３－（５－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000435
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３－（１－オキソ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７０．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．９１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．３３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）によって精製して、３－（５－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１９ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．９７－２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．８６－２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６－５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．４２－５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３－８．５９（ｍ、２Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｂｒ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７０５．４。
例示的な化合物６４の合成スキーム
５－（４－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000436
他の目的のために上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って表題化合物を調製した。出発ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートを、化合物１１７について記載される手順に従って調製した。
Figure 2022540935000437
５－（４－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．０６－５．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、４Ｈ）、２．５８－３．０３（ｍ、１５Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）。
例示的な化合物６７の合成スキーム
工程１：１４－（（５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール
Figure 2022540935000438
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のペンタエチレングリコール（３３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、所望の化合物（４００ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：１４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール
Figure 2022540935000439
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１、５ｍＬ）中の１４－（（５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール
（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）［化合物６３の工程１に記載される通りに調製］、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、１０％）、およびＣｓＦ（１１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（８５ｍｇ、収率４７％）を得た。
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000440
ＴＨＦ中の１４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。．混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３７－８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８－８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８－７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０２－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１７－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８８－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８２－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．７１（ｍ、１３Ｈ）、２．５５－２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９５－２．９９（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８２０．５。
化合物６７の手順を使用して、以下：化合物６９、化合物１１３を調製した。
例示的な化合物６５の合成スキーム
工程１：４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン
Figure 2022540935000441
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のピリジン－４－オール（３．２０ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３－ベンジルオキシシクロブタノール（４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．０６ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．４５ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素下、１０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水（５０ｍＬ）を混合物に注ぎ入れ、１分間撹拌した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１～５：１の石油エーテル：テトラヒドロフラン）によって精製した。ＨＰＬＣは、２５４ｍｍで生成物の４１％を示した。残留物をフラッシュＣ１８カラムクロマトグラフィー［アセトニトリル：水（０．５％水酸化アンモニウム）＝５％～５０％］によって精製した。化合物４－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）ピリジン（３．２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色の固体として得た。
工程２：１－ベンジル－４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－１－イウムブロミド
Figure 2022540935000442
トルエン（６５ｍＬ）中の４－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）ピリジン（４．２ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化ベンジル（２．８１ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。粗生成物を石油エーテル（８０ｍＬ）で粉砕した。化合物１－ベンジル－４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－１－イウムブロミド（６．５ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、収率９２％）を、白色の固体として得た。
工程３：１－ベンジル－４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
Figure 2022540935000443
エタノール（１２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－１－イウムブロミド（６．５ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、９１．４７ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物１－ベンジル－４－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（４．５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油として得た。
工程４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022540935000444
テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）およびエタノール（７０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（４．５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（０．５ｇ、純度１０％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（５０Ｐｓｉ）下で、２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了しなかったことを示した。次いで、混合物を３５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：０～１０：１：０．１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム）によって精製した。化合物３－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブタノール（２．８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率８３％）を、無色の油として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000445
メタノール（１０ｍＬ）中の３－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）オキシ］シクロブタノール（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化パラジウム（５９１ｍｇ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．８４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（５０Ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～２：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000446
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）および５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（２８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、炭酸セシウム（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下で、２５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、２００：１～２０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率８８％）を、無色の油として得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000447
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロランｅ）（４３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）、および酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、真空中で脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、８０℃まで加熱し、８０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１～１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の油として得た。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000448
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、真空中で脱気し、窒素で３回パージした。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を、５０ｍＬの飽和ブラインに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率６７％）を灰色がかった白色の固体として得た。
工程９：７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000449
塩酸（４Ｍジオキサン、８ｍＬ、１００当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［［５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。生成物７－［６－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］－３－ピリジル］－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１９０ｍｇ、粗製、塩酸塩）を、茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程１０：５－（（５，５－ジメトキシペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000450
アセトン（３ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）および５－ブロモ－１，１－ジメトキシペンタン（５０６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、５０℃まで加熱し、５０℃で２時間撹拌した。混合物を、５０ｍＬの０．１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製した。５－（（５，５－ジメトキシペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率１４％）を、無色の油として得た。
工程１１：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ｄｉオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタナール
Figure 2022540935000451
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５－（５，５－ジメトキシペントキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、硫酸（水中２Ｍ、７ｍＬ、５０当量）を、窒素雰囲気下で、２５℃に一度に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、次いで、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシペンタナール（９３ｍｇ、粗製）を、淡い黄色の固体として得た。
工程１２：５－（（５－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000452
ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の７－［６－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］－３－ピリジル］－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２当量）を、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシペンタナール（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、酢酸（０．０２ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。混合物を３５℃で４０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：３％～３３％、１０分）によって精製した。生成物２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［５－［４－［３－［［５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］イソインドリン－１，３－ジオントリホルメート（５０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）を、灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８０（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、３Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２－１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８７－１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５３－１．３８（ｍ、６Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５７．５
上に記載されるものと類似の手順を使用して、以下：化合物８２、１２３（化合物６５および６７について記載され、以下のスキームに詳述される通り）を調製した。
Figure 2022540935000453
例示的な化合物６６の合成スキーム
５－（４－（２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000454
工程１：ベンジル４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000455
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、所望の化合物ベンジル４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ）を無色の油として得た。
工程２：１－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン
Figure 2022540935000456
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジル４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ、２０％）を添加した。．得られた混合物を３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、濃縮して、所望の化合物１－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン（０．９ｇ、粗製）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：５－（４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000457
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の１－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン（０．９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．３５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）によって精製して、所望の化合物（１．４ｇ）を黄色の固体として得た。
工程４：２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド
Figure 2022540935000458
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中５ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）中の５－（４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２０時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：５－（４－（２－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（８ｍＬ、１／１）中の２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［化合物６５に記載される通りに調製］、ＡｃＯＨ（１滴）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、濾過し、粗物質を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２１．２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２１（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、２Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２－７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、３．１５（ｓ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、４Ｈ）、２．９５－２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、５Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７８３．６。
例示的な化合物１７１の合成スキーム
５－（（４，４－ジフルオロ－５－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000459
工程１：Ｏ５－ｔｅｒｔ－ブチルＯ１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエート
Figure 2022540935000460
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（１０ｇ、７８．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセテート（２８．５１ｇ、１４０．４４ｍｍｏｌ、１．８当量）、および銅（１０．４１ｇ、１６３．８５ｍｍｏｌ、２．１０当量）の混合物を、激しく撹拌しながら５５℃まで加熱し、次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（４．５３ｇ、３９．０１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、続いて酢酸（４．２２ｇ、７０．２２ｍｍｏｌ、０．９０当量）を添加した。濃い青茶色の反応混合物を、５５℃で１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌し、セライトを通して濾過した。有機相を、別の分量の塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ×５）で洗浄し、残りの銅複合体（青色）を除去した。溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５００／１、１００／１）によって精製して、Ｏ５－ｔｅｒｔ－ブチルＯ１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエート（１８．６ｇ、７３．７４ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペンタノエート
Figure 2022540935000461
エタノール（１００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．２４ｇ、８５．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の懸濁液を、氷浴中で０℃まで冷却し、エタノール（１００ｍＬ）中のＯ５－ｔｅｒｔ－ブチルＯ１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエート（１８ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、激しく撹拌しながら添加漏斗から滴下で添加した。滴下の速度を慎重に調整し、反応混合物を０～１５℃の温度に維持した。次いで、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、冷却しながら５％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）を滴下で添加することによってクエンチした。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペンタノエート（１４．２ｇ、６７．５５ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタノエート
Figure 2022540935000462
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペンタノエート（１４．２ｇ、６７．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－メチルベンゼンスルホン酸（６４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１７．０５ｇ、２０２．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素下で、－１０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５００／１、１００／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタノエート（１７．２ｇ、粗製）を無色の油として得た。
工程４：４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンタン－１－オール
Figure 2022540935000463
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２．６６ｇ、７０．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンタノエート（１７．２ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素下で、０℃で、滴下で添加し、その間、温度を０℃未満に維持した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、水（２．６ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、５．２ｍＬ）、および水（８ｍＬ）によって０℃でクエンチした。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０：１）によって精製した。４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンタン－１－オール（１０．９ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の油として得た。
工程５：（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンチル）４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2022540935000464
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンタン－１－オール（１０．９ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１３．９０ｇ、７２．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、トリエチルアミン（９．８４ｇ、９７．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を、窒素下で、０℃で一度に添加した。混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、１０／１）によって精製して、（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンチル）４－メチルベンゼンスルホネート（１６．６ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油として得た。
工程６：ジメチル４－（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペントキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2022540935000465
Ｎ Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンチル）４－メチルベンゼンスルホネート（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．７２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（５５５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の化合物が見出されたことを示した。混合物を、濾過し、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）によって精製した。．ジメチル４－（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペントキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油として得た。
工程７：ジメチル４－［４，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチルスルホンイルオキシ）ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 2022540935000466
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチル４－（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペントキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，６－ジメチルピリジン（５８０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃で、滴下で添加した。添加後、混合物を、この温度で１０分間撹拌し、次いで、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（２．５５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、５当量）を、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、２５℃で５０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がなくなり、所望の化合物が見出されたことを示した。．混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によってさらに精製した。ジメチル４－［４，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色の固体として得た。
工程８：ジメチル４－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］ベンゼン－１，２－ｄｉカルボキシレート
Figure 2022540935000467
アセトニトリル（１ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中のジメチル４－［４，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３当量）および５－メチル－７－［６－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］－３－ピリジル］ピリド［４，３－ｂ］インドール（１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）［化合物８２について記載される通りに調製］を添加した。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がほとんどなくなり、所望の化合物が見出されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によってさらに精製した。ジメチル４－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の油として得た。
工程９：４－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］フタル酸
Figure 2022540935000468
メタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のジメチル４－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を、５５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の化合物が見出されたことを示した。反応混合物を、塩酸（１Ｍ）によってｐＨ＝（７）に調節し、減圧下で濃縮して、メタノールおよび水を除去した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。４－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］フタル酸（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。
工程１０：５－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000469
酢酸（２ｍＬ）中の４－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］フタル酸（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量、塩酸）を、混合物に添加し、１２０℃まで加熱し、さらに１１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の化合物が見出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１４％～３５％、７分）によって精製した。５－［４，４－ジフルオロ－５－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（６７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９８％、ギ酸）を灰色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１１．１１（ｓ、１Ｈ）、δ＝９．３５（ｓ、１Ｈ） δ＝８．６４（ｓ、１Ｈ），８．４９－８．４８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ １Ｈ）、８．３３－８．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ）、δ＝８．１７（ｓ、１Ｈ）、δ＝７．９７（ｓ、１Ｈ） ７．８５－７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ）、７．６２－７．６１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ ２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９４－６．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ）、５．３１－５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．１２－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、５Ｈ）、４．２５－４．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５３－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３９－２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．９１－１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８０７．５。
例示的な化合物１６４の合成スキーム
工程１：ベンジル６－（トシルオキシ）ヘキサノエート
Figure 2022540935000470
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のベンジル６－ヒドロキシヘキサノエート（１．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、４－トルエンスルホニルクロリド（１．８８ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ベンジル６－（トシルオキシ）ヘキサノエート（９６０ｍｇ、収率５４％）を無色の油として得た。
工程２：ベンジル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ヘキサノエート
Figure 2022540935000471
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のベンジル６－（トシルオキシ）ヘキサノエート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。ｈｏｕｒｓ．ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２～５％メタノールで溶出）によって精製して、ベンジル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ヘキサノエート（１００ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。
工程３：６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ヘキサン酸
Figure 2022540935000472
メタノール（２ｍｌ）中のベンジル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ヘキサノエート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭素（２０％、５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（水素バルーン）で、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ヘキサン酸（７０ｍｇ、収率８６％）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４：５－（６－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イルオキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）－６－オキソヘキシルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000473
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）ヘキサン酸（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）［化合物６５について記載される通りに調製］およびトリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２～５％メタノールで溶出）によって精製して、表題化合物（６．６ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．５２－１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６１－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９８－２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４７－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．７２（ｍ、３Ｈ）、４．００－４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．３９－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．４２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４１－８．４５（ｍ、２Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）。
例示的な化合物１９８および２０５の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（３－（３－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000474
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）プロポキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000475
上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って、化合物１９８および２０５を調製した。
Figure 2022540935000476
例示的な化合物６８の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ペンチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000477
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000478
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．１２（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｓ、６Ｈ）、２．８８－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５４（ｍ、７Ｈ）、２．４３－２．３２（ｍ、６Ｈ）、２．０２－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３８－１．３４（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５６．６
例示的な化合物７０の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－（２－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000479
工程１：２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－５－ブロモピリジン
Figure 2022540935000480
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３３６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）によって精製して、所望の化合物（６３０ｍｇ、収率６７％）を無色の油として得た。
工程２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール
Figure 2022540935000481
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－５－ブロモピリジン（６３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．４２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－７８℃で０．５時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、所望の化合物（３９０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：５－ブロモ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン
Figure 2022540935000482
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－オール（３９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６２ｍｇ、６０％）を０℃で添加した。溶液を１０℃で０．５時間撹拌し、次いで、１３－ブロモ－１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン（５７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、７０℃で２０時間撹拌した。溶液を水でクエンチした。層を分離し、水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（３５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
以下のスキームに従って、上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、５－ブロモ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－フェニル－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジンを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－（２－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000483
化合物７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．１０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６４－３．４８（ｍ、１０Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７８．５。
例示的な化合物７１の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000484
工程１：１５－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－オール
Figure 2022540935000485
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－オール（５７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジブロモピリジン（６９７．６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、１５℃で逐次的に添加した。溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（５３０ｍｇ、収率５６％）を黄色の油として得た。
以下のスキームに従って、上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、１５－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－オールを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000486
化合物７１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０８－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５３－３．７９（ｍ、１２Ｈ）、１．９５－２．０８（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７４６．５。
例示的な化合物７４の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000487
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000488
化合物７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６７－８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、５Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．５５－３．７６（ｍ、１８Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、２．１２－２．１６（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５０．５。
例示的な化合物７２の合成スキーム
５－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４，６，７－トリフルオロイソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000489
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４，５，７－トリフルオロ－６－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンを、以下に記載されるように調製した。
工程１：３，４，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシフタル酸
Figure 2022540935000490
水（２０ｍＬ）中の３，４，５，６－テトラフルオロフタル酸（１．１８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃まで９時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）によって中和した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の粗生成物（１．１５ｇ）を白色の固体として得ると、それを精製することなく次の工程で使用した。
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４，５，７－トリフルオロ－６－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000491
ＡｃＯＨ中の３，４，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシフタル酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３８３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＮａ（２０９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。次いで、それを水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４，５，７－トリフルオロ－６－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
Figure 2022540935000492
化合物７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ １３．１９（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６２－８．６８（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０１－８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８０－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４３－４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．４９－３．６０（ｍ、１２Ｈ）、２．８６－３．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９９－２．０１（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９２．５。
例示的な化合物８１の合成スキーム
５－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000493
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000494
化合物８１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３７－７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．６７－３．７５（ｍ、１２Ｈ）、２．７４－２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１２－２．１６（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５６．５。
例示的な化合物７５の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（５－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ペンチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000495
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000496
化合物７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３８－９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．６６－８．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ １Ｈ）、８．５０－８．４８（ｍ、Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．３４－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２１－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９９－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、３Ｈ）、７．２８－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．０９－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、５Ｈ）、３．３４（ｓ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．９９－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４１（ｍ、５Ｈ）、１．２８（ｓ、４Ｈ）、１．２２－１．０５（ｍ、４Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７１．６。
例示的な化合物７６の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（４－（３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000497
上に記載される手順、および当業者にとって一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000498
化合物７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４５－８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７－８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．９８（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６５－６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０１－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８８－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．８６（ｍ、１１Ｈ）、２．０２－２．０３（ｍ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５１．５。
例示的な化合物７８の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000499
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000500
化合物７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６８－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５１－３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．３６－３．２３（ｍ、５Ｈ）、２．９５－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７９－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６７－１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、７Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７０．６。
例示的な化合物８５の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ペンチル）オキシ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000501
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000502
化合物８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５８－８．５９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１６－８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９－７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４７－７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０６－７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３５－４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３５－３．４９（ｍ、７Ｈ）、２．６８－２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４４－２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．６８（ｍ、９Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７４．６。
例示的な化合物７９の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（５－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ペンチル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000503
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000504
化合物７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６－４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．６３－２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９－１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．４４－１．７０（ｍ、１０Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５９．６。
例示的な化合物８０の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（５－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ペンチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000505
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000506
化合物８０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０２－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８１－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６０－１．４０（ｍ、８Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５９．６。
例示的な化合物８４の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000507
工程１：２－（（６－（３－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 2022540935000508
アセトン（３０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）フェノール（１．１３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、２－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。混合物を、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、溶液を、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製して、所望の生成物（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）（１．２ｇ、収率＝８３％）を無色の油として得た。
工程２：３－（（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ヘキシル）オキシ）フェノール
Figure 2022540935000509
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－（（６－（３－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加した。得られた溶液を、１気圧のＨ２下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の粗生成物（９００ｍｇ）を淡い黄色の油で得ると、それを次の工程で直接使用した。
工程３：２－（（６－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 2022540935000510
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３－（（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ヘキシル）オキシ）フェノール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、４０℃で添加した。得られた混合物を、８０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水でクエンチした。混合物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製して、所望の生成物（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）（１３０ｍｇ、収率＝８４％）を無色の油として得た。
上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って、２－（（６－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000511
化合物８４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９３．４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１－８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９－６．５１（ｍ、３Ｈ）、５．５２－５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９４－４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９１－３．９７（ｍ、５Ｈ）、３．２２－３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．７６（ｍ、７Ｈ）、２．１４－２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．５４－１．５７（ｍ、４Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９４．５。
例示的な化合物８６の合成スキーム
４－（（１４－（４－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）フェノキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000512
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000513
化合物８６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．２８（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．５７（ｍ、６Ｈ）、６．９４－６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．８８－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．６０－３．８６（ｍ、１７Ｈ）、３．３１－３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０３－２．０５（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７３６．５。
例示的な化合物８７の合成スケジュール
６－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure 2022540935000514
工程１：６－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピリジン－３，４－ジカルボン酸
Figure 2022540935000515
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および６－クロロピリジン－３，４－ジカルボン酸（１６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１６２．０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で、２時間ＭＷで、１００℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。
工程２：６－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure 2022540935000516
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の６－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピリジン－３，４－ジカルボン酸（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。
化合物８７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３７－８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．６６－３．７５（ｍ、１２Ｈ）、２．７３－２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．２０－２．２２（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７３９．５。
例示的な化合物８８の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（５－（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000517
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000518
化合物８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．９２（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６－３．７３（ｍ、１２Ｈ）、２．７６－２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０９－２．１６（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８２０．５
例示的な化合物８９の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－（２－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）エトキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000519
工程１：２－（５－ベンジルオキシペントキシ）アセテート
Figure 2022540935000520
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシペンタン－１－オール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチル２－ジアゾアセテート（７０４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジロジウムテトラアセテート（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を、エチルアルコール（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝５０：１～４：１）によって精製して、エチル２－（５－ベンジルオキシペントキシ）アセテート（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色の油として得た。
工程２：２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エタノール
Figure 2022540935000521
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１８９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル２－（５－ベンジルオキシペントキシ）アセテート（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を、水（０．２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．２ｍＬ）、およびさらなる水（０．８ｍＬ）でクエンチした。次いで、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）によって精製して、２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エタノール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色の油として得た。
工程３：２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2022540935000522
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エタノール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトルエンスルホニルクロリド（６４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、水酸化カリウム（２．８３ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、３０．０当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）によって精製して、２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色の油として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000523
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．４３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ Ｍ、０．１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、塩酸水溶液（１Ｍ、１７ｍＬ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色の固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エトキシ］－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000524
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、２．０当量）を１５℃で添加した。次いで、混合物を、窒素下で、１５℃で０．５時間撹拌した。２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．７当量）を、混合物に添加し、５０℃でさらに２．５時間撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エトキシ］－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色の油として得た。．
上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（５－ベンジルオキシペントキシ）エトキシ］－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレートを、表題化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（３，３，３－トリフルオロ－２－（２－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）エトキシ）プロピル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000525
化合物８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２－２．８１（ｍ、４Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．１５（ｍ、９Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８４１．６。
例示的な化合物９０の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（４－（（４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）ブトキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000526
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000527
化合物９０：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９８－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０７－４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４４－３．５４（ｍ、７Ｈ）、２．７６－２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．１８－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７２－１．７５（ｍ、４Ｈ）。Ｍ＋Ｈ）＋ ７４４．５。
例示的な化合物９１の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（８－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）オクチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000528
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000529
化合物９１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５１－８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．３３－８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．０９－８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２－５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．４０－３．４７（ｍ、１３Ｈ）、２．６９－２．７１（ｍ、６Ｈ）、２．５０－２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．０３－２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．５９－１．６０（ｍ、６Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９８．６。
例示的な化合物９２の合成スキーム
５－（（１４－（（３－クロロ－５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000530
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000531
化合物９２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８９－３．９４（ｍ、８Ｈ）、３．６８－３．７８（ｍ、１１Ｈ）、２．７２－２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７８６．５、７８８．５。
例示的な化合物９３の合成スキーム
５－（（６－（（５－（２，２－ジフルオロ－２－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）ペンチル）オキシ）ヘキシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000532
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000533
化合物９３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３５（ｂｒ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１－８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．６５－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．０４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７１－１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４５－１．５２（ｍ、８Ｈ）、０．７５－０．８５（ｍ、４Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７８２．５。
例示的な化合物９６の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ヘキシル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000534
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000535
化合物９６：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ δ：１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８－５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９５－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．０７－２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７４－２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４４－２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１３．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、４Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８３８．６。
例示的な化合物９９の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000536
工程１：２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 2022540935000537
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の３－ブロモプロパン－１－オール（５．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（４．０ｇｍ、４８ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（飽和１０ｍｌ）でクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．４ｇ、収率７２％）を無色の油として得た。
工程２：３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール
Figure 2022540935000538
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のプロパン－１，３－ジオール（４．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．８８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、水（１５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール（０．９ｇ、収率４５％）を無色の油として得た。
工程３：３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2022540935000539
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トシルクロリド（０．９４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、収率７８％）を無色の油として得た。
工程４：２－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 2022540935000540
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。３－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（５０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２３４ｇ、収率４７％）を無色の油として得た。
工程５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）シクロブタノール
Figure 2022540935000541
メタノール（３０ｍｌ）中の２－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４６８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、６０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（水素バルーン）で、室温で一晩撹拌した。パラジウム炭素を濾過により除去し、メタノール（５ ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）シクロブタノール（２４０ｍｇ、収率：９５％）を無色の油として得た。
工程６：３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール
Figure 2022540935000542
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ）シクロブタノール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。．７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）によって精製して、３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール（７５ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。
工程７：３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロパナール
Figure 2022540935000543
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロパン－１－オール（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、この温度でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロパナール（８０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000544
メタノール（５ｍｌ）中の５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）［上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに示される通りに調製］、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）、および３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロパナール（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（２０ｍｇ、収率：１５％）を白色の固体として得た。
Figure 2022540935000545
化合物９９：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４０－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８３－２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．５８－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８３－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０１－３．１３（ｍ、２Ｈ），３．３７－３．５２（ｍ、８Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０２－５．１３（ｍ、２Ｈ）、５．２９－５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７３．５。
例示的な化合物１００の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（６－（４－（４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ブトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000546
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000547
化合物１００：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．６５－１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．７４－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．００－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３７－３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０－４．９４（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７１．６。
例示的な化合物１０１の合成スキーム
５－（（１－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000548
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000549
化合物１０１：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ １．５６－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９５－２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．５０－２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．８３－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．４９（ｍ、９Ｈ）、３．８８－３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－５．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４６－５．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８２７．５。
類似手順を使用して、以下を調製した：化合物１０５。
例示的な化合物１０３の合成スキーム
５－（（１４－（（５－（８，９－ジフルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000550
工程１：５－ブロモ－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン
Figure 2022540935000551
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物５－ブロモ－２－フルオロピリジン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－オール（２．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（９５０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、５－ブロモ－２－フルオロピリジンが消費されたことを示した。混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得ると、それをＰＥ：ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．６ｇ）を無色の油として得た。
工程２：２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022540935000552
ジオキサン（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン（３．６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．７ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０ｍｇ）、およびＡｃＯＫ（１．４２ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．０ｇ、収率＝７８％）を黄色の油として得た。
工程３：５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン
Figure 2022540935000553
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５５ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）中の２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（１．７２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）（３００ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２下で、９０℃で１８時間撹拌した。反応が終わった後、混合物を、ＥＡでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．５ｇ、収率＝４８％）を茶色の油として得た。
工程４：５－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン
Figure 2022540935000554
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン（１．０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ）、およびＡｃＯＫ（３３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジンが完全に消費されたことを示した。混合物を、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＰＥ：ＥＡ（３：２）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６６０ｍｇ、収率＝９５％）を茶色の油として得た。
工程５：５－（２，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロピリジン－３－イル）フェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン
Figure 2022540935000555
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）中の５－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン（３５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－４－ニトロピリジン（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１時間撹拌した。反応後、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ＰＥ：ＥＡ（１：３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ）を黄色の油として得た。
工程６：８，９－ジフルオロ－７－（６－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000556
Ｐ（Ｏｅｔ）３（３ｍＬ）中の５－（２，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロピリジン－３－イル）フェニル）－２－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン（３４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応後、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２０５ｍｇ）を茶色の固体として得た。
上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って、８，９－ジフルオロ－７－（６－（（１－フェニル－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを、
最終化合物５－（（１４－（（５－（８，９－ジフルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物１０３）および５－（（１４－（（５－（８，９－ジフルオロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物１１２）に変換した。
Figure 2022540935000557
化合物１０３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２６－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３７０－３．６５（ｍ、１２Ｈ）、２．８６－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７４．５。
化合物１１２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０－４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、４Ｈ）、２．８５－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７８８．５。
例示的な化合物１０４の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000558
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000559
化合物１０４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．７３－１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．９７－１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４０－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．８２－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１６－４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．４７（ｍ、１Ｈ）、５．０２－５．０７（ｍ、１Ｈ）、５．３１－５．３４（ｍ、１Ｈ）、６．６２－６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．７８－６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－６．７２（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１７－８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２－８．６３（ｍ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．０６（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７３．５。
上に記載されるものと類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：１２５（化合物６７に記載される手順もまた使用する）、１４８（化合物６７に記載される手順もまた使用する）、化合物１７０。
例示的な化合物１０６の合成スキーム
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000560
化合物１０６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５４－１．６８（ｍ、１０Ｈ）、１．８４－１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１２－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．９３（ｍ、５Ｈ）、３．４０－３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６４－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．９９（ｍ、１Ｈ）、５．４１－５．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．２（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２－８．００（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７５９．６。
例示的な化合物１０７の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（４－（６－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブトキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000561
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000562
化合物１０７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．６１－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．９０－１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９９－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．４４－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８－３．０１（ｍ、６Ｈ）、３．４４－３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９９－４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４－４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．１７－５．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０－７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ、１Ｈ）、８．４５－８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７１．６。
例示的な化合物１０８の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ヘキシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000563
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000564
化合物１０８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ－６）：δ １．４３－１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．７０－１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．９８－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７－５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．３０－５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．３９－５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３４－６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１７－８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９５．５。
例示的な化合物１０９の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ヘキシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000565
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000566
化合物１０９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ－６）：δ １．４７（ｓ、４Ｈ）、１．７２－１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０２－２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．６３－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８８－２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４１－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．１８－４．２３（ｍ、３Ｈ）、５．０４－５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｂｒ，１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、６．５５－６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、７．８１－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９５－７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７９５．５。
例示的な化合物１１１の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000567
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000568
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２５５ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、さらに３０分間撹拌し、次いで、３－ブロモプロプ－１－イン（８１８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。．ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、０℃で、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０３ｇ、収率８４％）を無色の油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000569
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および６－ブロモピリジン－３－オール（７３４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８６３ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加し、混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を６５℃まで温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１００％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、収率４２％）を茶色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000570
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジンｅ－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ｃｙｃｌｏブチルｍエタンスルホネート（１３７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。
上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジンｅ－１－カルボキシレートを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000571
化合物１１１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．９８－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．７３（ｍ、６Ｈ）、２．８３－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９７（ｍ、５Ｈ）、４．３１－４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．６７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０４－５．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４２－５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６９－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．６７（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２１－８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．３３－８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．５１－８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．６５－８．６６（ｍ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７８８．５。
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：１９４。
例示的な化合物１１４の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ブトキシ）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000572
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000573
化合物１１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．５２－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．８３－１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．７１－２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．３９－３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７６０．５。
化合物１４０のものと類似の手順を使用して、以下を調製した：化合物１１５。
例示的な化合物１１６の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（４－（４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ブチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000574
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000575
化合物１１６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３９－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６４－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０１－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．７５－２．９０（ｍ、５Ｈ）、３．４２－３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．６１－３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８－４．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０９－５．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１８－８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ７７１．６。
化合物１１８の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000576
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000577
化合物１１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．９８－２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．８７（ｍ、５Ｈ）、４．０１－４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．２９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．７５－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．００－５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．３３－５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．６５－５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５３－６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０８－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１９－８．３０（ｍ、３Ｈ）、８．６０－８．６４（ｍ、２Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ８５６．５。
例示的な化合物１２１の合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２０－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザイコサノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000578
工程１：１４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール
Figure 2022540935000579
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（２０ｇ、８３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｌ）（１．３６ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ｖ次いで、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（５ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応は完了したことを示した。反応混合物を、０℃で、水（１５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出）によって精製して、１４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（８ｇ、収率７２％）を無色の油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１７－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オエート
Figure 2022540935000580
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、水中３５％）中の１４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（２．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（１．４１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２．９７ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を、室温まで温め、室温で一晩撹拌した。有機層を収集し、水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１７－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オエート（１．６４ｇ、収率６４％）を無色の油として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オエート
Figure 2022540935000581
ジオキサン（５ｍｌ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２３９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を、９０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物に、１４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（９３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、３．２ｍｌ）、およびテトラｋキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オエート（２６０ｍｇ、収率３６％）を灰色の油として得た。
工程４：１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オイック酸
Figure 2022540935000582
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オエート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オイック酸（１２０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２０－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザイコサン－１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000583
無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－オイック酸（１２０ｍｇ、粗製）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得ると、それを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２０－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザイコサン－１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ－６）：δ ０．９３（ｓ、９Ｈ）、１．３６－１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．７３－１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９６－２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．６０（ｍ、１６Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、４．４２－４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．６５－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１２－８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．３７－８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ９６６．７。
類似手順を使用して、以下を調製した：化合物１、化合物５、化合物６、化合物１２０、および化合物１２２。
例示的な化合物１１９の合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１７－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザヘプタデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000584
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000585
化合物１１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９３（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７－１．７８（ｓ、１Ｈ）、２．０２－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５３－３．６４（ｍ、１４Ｈ）、３．８０－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２６－７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２－８．４５（ｍ、３Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．９２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋ ９９０．７。
例示的な化合物１２６の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（６－（メチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000586
工程１：（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブタノール
Figure 2022540935000587
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１．６ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１．６ｍｌ、水中１５％）および水（４．８ｍｌ）で０℃でクエンチした。混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブタノール（１．３ｇ）を無色油状物として得、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート
Figure 2022540935000588
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブタノール（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（４．２ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．２ｇ、２工程で５６％）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート
Figure 2022540935000589
７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート（２１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１－メチルピロリジン－２－オン（３ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を室温まで冷却し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１～２％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（４５０ｍｇ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（メチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを得る
Figure 2022540935000590
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に取り込み、続いて、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および酢酸（７１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２～５％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（メチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、２工程４４％）を白色固形物として得た。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン
Figure 2022540935000591
無水ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（メチル（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（１００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（６－（メチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000592
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（１００ｍｇ、粗製）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタナール（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、ＨＰＬＣによって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（６－メチル）（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（５７．３ｍｇ、２工程４０％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４２－１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．７５－１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０３－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５８－２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．８１－２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．９８－４．１１（ｍ、６Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１７－４．２３（ｍ、３Ｈ）、５．１０－５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．２５－５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．８４－７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．２２－８．３２（ｍ、３Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７９６．６。
例示的な化合物１２７についての合成スキーム
３－（５－（４－（（１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000593
工程１：（１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール
Figure 2022540935000594
１－メチルピロリジン－２－オン（５ｍｌ）中の７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－イルメタノール（１０８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２～５％メタノールで溶出）によって精製して、（１－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－－イル）ピリジン－２－イル）ピぺリジン－４－イル）メタノール（２０５ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固形物として得た。
工程２：１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2022540935000595
デスマーチンペルヨージナン（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、（１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％メタノールで溶出）によって精製して、１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（５８ｍｇ、９７％）を白色固形物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－オキソ－３Ｈ－イソベンゾフラン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000596
５－ブロモ－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（４５ｇ、２１１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９．３４ｇ、２１１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．３４ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１２．２２ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびリン酸カリウム（８９．６８ｇ、４２２．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を窒素保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（５００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：２）中でトリチュレートした。ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－オキソ－３Ｈ－イソベンゾフラン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ、収率５８％、純度７８％）を黄色固形物として得た。
工程４：４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸
Figure 2022540935000597
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－オキソ－３Ｈ－イソベンゾフラン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．８ｇ、１５０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量の溶液に、水酸化リチウム（２４ｇ、６００ｍｍｏｌ、４．００当量．）を添加した。混合物を、２５℃１時間攪拌した。残渣を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝４～５に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗製物を、酢酸エチル：石油エーテル（４５０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：２）中でトリチュレートした。４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸（４０ｇ、１１８．９１ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固形物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000598
４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）安息香酸（２０ｇ、５９．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳ－ジアゾメタン（２Ｍ、８９ｍＬ、３．００当量）を－１０℃で添加した。溶液を－１０℃で０．２５時間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．８４ｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ブロモメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000599
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．８４ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２３．４ｇ、８９．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびテトラブロモメタン（２９．５８ｇ、８９．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。溶液を、２５℃で１時間攪拌した。溶液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０～１：８）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ブロモメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、収率４９％）を淡黄色油状物として得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000600
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ブロモメチル）－４－メトキシカルボニル－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン、塩酸塩（７．１７ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１．２６ｇ、８７．０９ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、３．００当量）を添加した。溶液を、８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物を、２０℃に冷却し、ろ過した。固形物をアセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固形物として得た。
工程８：３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000601
ジオキサン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、塩酸塩／ジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ、２８．５７当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。懸濁物を濾過し、固形物を集めた。３－（１－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、収率９８％、塩酸塩）を白色固形物として得た。
工程９：３－（５－（４－（（１－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000602
メタノール（４ｍｌ）中の１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）との間で分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）によって精製して、３－（５－（４－（（１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５７ｍｇ、収率５３％）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１１－１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．８２－１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．３０－２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒ、４Ｈ）、２．８６－２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｂｒ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２－４．４１（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７０６－７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋６８３．５。
例示的な化合物１２８についての合成スキーム
３－（５－（４－（２－（１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000603
化合物１２７について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000604
化合物１２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１６－１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．４０－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ、１Ｈ）、１．７６－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５１－２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．８２－２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．２９－３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１８－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．３９（ｍ、３Ｈ）、５．０２－５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋６９７．６。
例示的な化合物１３０についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000605
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下の合成スキームに従って調製した。
Figure 2022540935000606
化合物１３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．７４－１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８５－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９７－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２－２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．９１（ｍ、４Ｈ）、３．４１－３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．８１－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４－４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３－５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．７２（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．０６（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋８５４．６。
例示的な化合物１２９についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１，１，１－トリフルオロ－６－（２－（２－（２－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ヘキサン－２－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000607
工程１：６－（２－（２－（２－（５－ブロモピリジン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１，１，１－トリフルオロヘキサン－２－オール］
Figure 2022540935000608
５－（２－（２－（２－（５－ブロモピリジン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタナール（５７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）［以下のスキームに従って、上記に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して調製］およびＣＦ３Ｓｉ（ＣＨ３）３（３２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、室温で３時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、６－（２－（２－（２－（５－ブロモピリジン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１，１，１－トリフルオロヘキサン－２－オール（４００ｍｇ、収率６０％）を得た。
工程２：６－（２－（２－（２－（５－ブロモピリジン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１，１，１－トリフルオロヘキサン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022540935000609
６－（２－（２－（２－（５－ブロモピリジン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－１，１，１－トリフルオロヘキサン－２－オール（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（６７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで１時間加温した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、６－（２－（２－（２－（５－ブロモピリジン－２－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）－１，１，１－トリフルオロヘキサン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１６０ｍｇ、９６％）を得た。
Figure 2022540935000610
化合物１２９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５８－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．５５－３．８０（ｍ、９Ｈ）、３．３９－３．５０（ｍ、３Ｈ）、２．６９－２．８２（ｍ、６Ｈ）、１．９６－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．８９（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋８１８．５。
例示的な化合物１３１についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１７－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000611
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000612
化合物１３１についてのものと類似の手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：化合物１３２
例示的な化合物１３３についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（６－（（５－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ヘキシル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000613
工程１：（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）臭化マグネシウム
Figure 2022540935000614
（（（６－ブロモヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）、マグネシウム（１．３３ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびヨウ素（２００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液を、５０℃で２時間撹拌した。ヨウ素が消失し、混合物をさらに１時間攪拌して、（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）臭化マグネシウム（粗製）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000615
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）臭化マグネシウムを０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２工程１２％）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）ヘキシリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000616
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）攪拌溶液に、１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（バージェス試薬）（１．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、９０℃まで加温し、この温度で２時間攪拌した。混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）ヘキシリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、収率１６％）を無色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシヘキシル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000617
メタノール（３０ｍｌ）中の３－（６－（ベンジルオキシ）ヘキシリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（水素バルーン）で室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。炭素上パラジウムを濾過を通して除去し、メタノール（５ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシヘキシル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８８ｍｇ、収率：９５％）を無色油状物として得た。
以下のスキームに従い、上記の手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシヘキシル）アゼチジン－１－カルボキシレートを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（６－（（５－（（５－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ヘキシル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000618
化合物１３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ １．２４－１．３５（ｍ、７Ｈ），１．４６－１．５７（ｍ、８Ｈ）、１．７２－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８－２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．５７－２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．８１－２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０６－４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０３－５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．５４－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．９３－６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．７１（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１９－８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．３４－８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．５３－８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７５７．６。
例示的な化合物１３４についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリダジン－３－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000619
工程１：３，６－ジヨードピリダジン
Figure 2022540935000620
アセトン（５０ｍｌ）中の３，６－ジクロロピリダジン（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３，６－ジヨードピリダジン（５．４ｇ、４．９ｍｏｌ、収率４８％）を褐色固形物として得た。
工程２：３－フルオロ－６－ヨードピリダジン
Figure 2022540935000621
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４１３ｍｇ、０．９ｍｏｌ）の混合物を１４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を集め、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３－フルオロ－６－ヨードピリダジン（８４０ｍｇ）を得た。
工程３：７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリダジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000622
１－メチルピロリジン－２－オン（５ｍｌ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－イル）オキシ）シクロブタノール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３－フルオロ－６－ヨードピリダジン（３００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（鉱油中６０％）（１１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで１時間温めた。反応混合物を水（１０ｍｌ）で０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％メタノールで溶出）によって精製して、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリダジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４４％）を褐色固形物として得た。
以下のスキームに従い、上記の手順（化合物７３の工程６および化合物１８０の工程１）を使用して、７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－ヨードピリダジン－３－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを最終化合物、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリダジン－３－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000623
化合物１３４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．７４－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０３－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．６２（ｍ、４Ｈ），２．６８－２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．８５－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．２３－４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．４５－５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．５５－５．５８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２１－８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９－８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．６４－８．６５（ｍ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７７６．５。
さらに、化合物１０２を化合物１１０に変換するために前述の水素化手順を使用して、化合物１３４から化合物１４９を調製した。
例示的な化合物１４５についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000624
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000625
化合物１３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．６０－１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．９２－２．０７（ｍ、５Ｈ）、２．１６－２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３４－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．８４－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２６－３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７８－３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５－５．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９０－６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１７－８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７８３．６。
例示的な化合物１３６についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000626
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000627
化合物１３６：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．６１－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９９－２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．１４－２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．５５－２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．７２－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．０４－４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１７－４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．１０－５．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．６１－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１８－８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７９７．５。
例示的な化合物１３７についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（６－（メチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－オキソペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000628
工程１：ベンジル５－ヒドロキシペンタノエート
Figure 2022540935000629
水（１５ｍｌ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをアセトン（２０ｍｌ）に溶解させ、続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。混合物を、６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ベンジル５－ヒドロキシペンタノエート（５００ｍｇ、２４％）を淡黄色固形物として得た。
以下のスキームに従い、上記の手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、ベンジル５－ヒドロキシペンタノエートを最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（６－（メチル）（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－オキソペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000630
化合物１３７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５８－１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０３－２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．３３－２．４７（ｍ、８Ｈ）、２．５４－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．４１－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．７５－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、４．１３－４．１８（ｍ、３Ｈ）、５．１０－５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．２５－５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９６－７．００（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２３－８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７－８．６７（ｍ、２Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋８１０．６。
例示的な化合物１３８についての合成スキーム
５－（（１４－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000631
工程１：５－（ジフルオロメチル）－７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000632
７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３８０ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（５８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、５－（ジフルオロメチル）－７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３５ｍｇ、収率６％）を黄色固形物として得た。
上記の手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、５－（ジフルオロメチル）－７－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを最終化合物である５－（（１４－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000633
化合物１３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．０１－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８３－２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．５９（ｍ、１２Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．８３（ｍ、３Ｈ）、８．１４－８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．３６－８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．６１－８．６５（ｍ、２Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７８８．５。
例示的な化合物１３９についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（３－フルオロ－５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000634
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000635
例示的な化合物１４０についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（３－メチル－５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000636
工程１：２－フルオロ－５－ヨード－３－メチルピリジン
Figure 2022540935000637
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ヨウ化カリウム（３９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３０６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（１．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に添加し、これを９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－フルオロ－５－ヨード－３－メチルピリジン（３５０ｍｇ、６２％）を白色固形物として得た。
上記の手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、２－フルオロ－５－ヨード－３－メチルピリジンを、最終化合物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（３－メチル－５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000638
例示的な化合物１４１についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリミジン－２－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000639
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000640
さらに、化合物１０２を化合物１１０に変換するために前述の水素化手順を使用して、化合物１４１から化合物１５１を調製した。
例示的な化合物１４２の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000641
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000642
例示的な化合物１４３についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000643
工程１：６－クロロ－３－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2022540935000644
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ））溶液を、窒素雰囲気下で、－６５℃で添加した。暗褐色溶液を、－６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ヨウ素（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、２０分以内に－６５℃で添加した。同じ温度でさらに２０分間撹拌した後、反応混合物を塩酸（２Ｍ、６ｍＬ）で０℃でクエンチし、２０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１％酢酸エチルで溶出）によって精製して、６－クロロ－３－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３１６ｍｇ、３７％）を褐色油状物として得た。
上記の手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、６－クロロ－３－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを、最終化合物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１４－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000645
例示的な化合物１４６についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（６－（６－（３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000646
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000647
例示的な化合物１５２についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000648
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000649
例示的な化合物１５０についての合成スキーム
工程１：２－［５－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジフルオロ－ペントキシ］テトラヒドロピラン
Figure 2022540935000650
３－ベンジルオキシシクロブタノール（２．５９ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５８１ｍｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．１０当量）を窒素下で、０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペンチル）４－メチルベンゼンスルホネート（５．０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）［化合物１７１について記載したように調製］のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）によって精製して、２－［５－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジフルオロ－ペントキシ］テトラヒドロピラン（１．７５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率３２％、純度９２％）を無色油状物として得た。
工程２：３－（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペントキシ）シクロブタノール
Figure 2022540935000651
メタノール（３０ｍＬ）中の２－［５－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジフルオロ－ペントキシ］テトラヒドロピラン（１．７５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、活性炭素触媒上パラジウム（１．０ｇ、純度１０％）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製して、３－（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペントキシ）シクロブタノール（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。
工程３：５－ブロモ－２－［３－（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペントキシ）シクロブトキシ］ピリジン
Figure 2022540935000652
トルエン（６０ｍＬ）中の３－（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペントキシ）シクロブタノール（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－ブロモピリジン－２－オール（１．０６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリブチルホスフィン（１．２４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、４５℃で減圧下で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１、５０：１）によって精製した。５－ブロモ－２－［３－（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペントキシ）シクロブトキシ］ピリジン（１．３６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を黄色油状物として得た。
工程４：５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンタン－１－オール
Figure 2022540935000653
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［３－（４，４－ジフルオロ－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ペントキシ）シクロブトキシ］ピリジン（１．１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、塩化水素（４Ｍ、１０ｍＬ、１６．３８当量）を窒素下で一度に添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水性物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、５／１）によって精製して、５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンタン－１－オール（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。
工程５：［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022540935000654
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンタン－１－オール（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（３６８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素下、０℃で添加した。添加終了後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、４０℃で真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート（４６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2022540935000655
（メチルスルフニル）メタン（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、４．００当量）を、窒素下で一度に添加した。混合物を１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１，５０ｍＬ）によってトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色固形物として得た。
工程７：５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000656
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，６－ジアザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素下で２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、４５℃で減圧下で濃縮した。混合物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５ＡＣＮ％～３０ＡＣＮ％、１５分、５０％分）によって精製して、５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸塩（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固形物として得た。
工程８：５－［６－［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000657
アセトニトリル（２５ｍＬ）および（メチルスルフィニル）メタン（５ｍＬ）中の［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート（４６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸塩（４４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１０時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］トリフルオロメタンスルホネートを完全に消費し、所望のＭＳを有する１つの主要ピークを検出したことを示した。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、１／３）によって精製して、５－［６－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色固形物として得た。
工程９：５－［６－［２，２－ジフルオロ－５－［３－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000658
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－［６－［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２，２－ジフルオロ－ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）二塩化物ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を脱気し、次いで窒素下で９０℃に２時間加熱した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製して、５－［６－［２，２－ジフルオロ－５－［３－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得た。
工程１０：５－［６－［２，２－ジフルオロ－５－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000659
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５－［６－［２，２－ジフルオロ－５－［３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、７－ブロモ－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（６９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、炭酸ナトリウム（５６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を脱気し、次いで窒素下で９０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。半分取逆相ＨＰＬＣ（水中１８～４８％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸、１０分間にわたって）によって混合物を精製した。次いで、集めた画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。溶液を凍結乾燥させた。５－［６－［２，２－ジフルオロ－５－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ペンチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸塩（２１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９％、純度９５％）を黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．０４（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５４－６．４７（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４－３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．０３－２．８３（ｍ、８Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４７－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．０１－１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋８０４．５。
例示的な化合物１５３についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３，３－トリフルオロ－２－（（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ペンチル）オキシ）プロピル）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000660
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000661
化合物１５３の手順を使用して、以下を調製した。化合物１５４。
例示的な化合物１５５についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（５－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000662
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000663
例示的な化合物１５６についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000664
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000665
例示的な化合物１５７についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000666
工程１：（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022540935000667
（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタンカルバルデヒド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム脱水物（１６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－２－エン（２３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×３）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸を黄色固形物として得た。
以下のスキームに従い、上記化合物１５３について記載される手順を使用して、（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸を最終化合物、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000668
例示的な化合物１５８についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（６－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000669
工程１：５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－３－クロロピリダジン
Figure 2022540935000670
２－（ベンジルオキシ）エタノール（４４０ｍｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）および３，５－ジクロロピリダジン（４２８ｍｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリジノン（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（３４７ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、０ｏ℃で塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、下で濃縮し、祖残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出）によって精製して、５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－３－クロロピリダジン（６８０ｍｇ、８９％収率）を淡褐色油状物として得た。
工程２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブタノール
Figure 2022540935000671
トルエン（５ｍｌ）中の５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－３－クロロピリダジン（２４０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブタノール（１５５ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）の混合物［（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブタン－１－オールの水素化により調製したが、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルが存在しない）を、窒素下でＰｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７３９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃まで一晩加熱した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍｌ×２）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８％酢酸エチルで溶出）によって精製し、（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブタノール（１３５ｍｇ、３８％収率）を淡黄色油状物として得た。
以下のスキームに従い、当業者に既知の上記の手順および共通の手順を使用して、（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（５－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）ピリダジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）シクロブタノールを最終化合物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（６－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000672
例示的な化合物１５９および化合物１６０の合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（３－（５－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000673
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（５－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000674
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000675
例示的な化合物１６１についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－（２－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000676
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000677
化合物１６３の一般的なアプローチに基づいて、当業者に既知の一般的な手順を使用して、追加の化合物：１６２、１６５、１７８、１８１、および１８２を調製した。
例示的な化合物１６５および１６６についての合成スキーム
５－（（５－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000678
５－（（５－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000679
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000680
例示的な化合物１６７および１６８についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（３－（５－（３－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000681
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（５－（３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000682
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000683
例示的な化合物１６９についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（（３－（（３－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メトキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000684
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000685
例示的な化合物１７４についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000686
工程１：ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール
Figure 2022540935000687
ジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（４１９ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（１ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、水中１０％）、および水（１ｍｌ）でクエンチした。固形物ｗを濾過により除去し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノール（２５６ｍｇの粗製、収率７０％）を淡黄色油状物として得た。
以下のスキームに従い、上記の手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイルジメタノールを最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000688
例示的な化合物１７５についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（（３－（（５－（３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000689
工程１：３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000690
ジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１２０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。混合物を、室温まで加温し、室温で５時間撹拌した。混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ３～４までクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集め、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～３３％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率４７％）を無色油状物として得た。
以下のスキームに従い、上記の手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（５－（３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ペンチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000691
例示的な化合物１７６についての合成スキーム
５－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（８，９－ジフルオロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000692
以下のスキームに従って、化合物１０４について上記に記載される手順（変更された順序で）および当業者に既知の一般的な手順を使用して、調製する。
Figure 2022540935000693
例示的な化合物１７７についての合成スキーム
３－（５－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000694
工程１：５－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000695
１－メチル－２－ピロリジノン（３ｍｌ）中の７－（６－（（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロポキシ）プロポキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（粗製、０．３９０ｍｍｏｌ）［化合物１０４について記載したように調製した］、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびメチル２－シアノ－４－フルオロ安息香酸塩（９０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２～４％メタノールで溶出）によって精製して、５－（３－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、収率６１％）を淡黄色油状物として得た。
工程２：メチル２－ホルミル－４－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾエート
Figure 2022540935000696
ピリジン（３ｍｌ）－水（１．５ｍｌ）－酢酸（１．５ｍｌ）中のメチル２－シアノ－４－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）安息香酸塩（１６０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物に、次亜リン酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中８５％）（３００ｍｇ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ×２）、希釈塩酸溶液（１Ｎ、３０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：中２－５％メタノールで溶出）によって精製して、メチル２－ホルミル－４－（３－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾエート（９０ｍｇ、収率５６％）を褐色油状物として得た。
工程３：３－（５－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000697
メタノール（５ｍｌ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）およびメチル２－ホルミル－４－（３－（３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）安息香酸塩（９０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配し、有機層を集め、ブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル中８％メタノール）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率５０％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．７１－１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９０－１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．４０－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．６７－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１１－４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．２３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．３１－５．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４６－６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１７－８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７５９．６。
例示的な化合物１８４についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（７－（３－（３－（３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ヘプチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000698
工程１：（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
Figure 2022540935000699
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（（（６－ブロモヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で４０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５ｇ、収率：９４％）を無色油状物として得た。
工程２：メチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000700
メチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（８４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、、メチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率７０％）を無色油状物として得た。
工程３：メチル３－（７－（ベンジルオキシ）ヘプタ－１－エン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000701
（６－（ベンジルオキシ）ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３７３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．２８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温にゆっくりと温め、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で０℃でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、メチル３－（７－（ベンジルオキシ）ヘプタ－１－エン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、２９％）を無色油状物として得た。
以下のスキームに従い、上記の手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、メチル３－（７－（ベンジルオキシ）ヘプタ－１－エン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートを、最終化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（７－（３－（（５－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ヘプチル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000702
例示的な化合物１８５についての合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（５－（５ＨＪ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000703
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000704
化合物１８５について記載されるものと類似の手順を使用して、以下を調製した：化合物１８６、１８７、１９６、２０１
例示的な化合物１９３についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（２－（６－（（５－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－オキソエトキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000705
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000706
例示的な化合物１９５についての合成スキーム
５－（（１４－（（５－（４－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000707
工程１：３－ブロモ－５－クロロピリジン－４－アミン
Figure 2022540935000708
３－クロロピリジン－４－アミン（１０ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１４．５ｇ、８１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％－５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して３－ブロモ－５－クロロピリジン－４－アミン（８．８ｇ、５４％）を白色固形物として得た。
工程２：３－（４－ブロモフェニル）－５－クロロピリジン－４－アミン
Figure 2022540935000709
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロピリジン－４－アミン（５ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２ｇ、４８３２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．７ｇ、４８．２０ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物溶液に、１，４－ジブロモベンゼン（１１．４ｇ、４８．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７ｇ、４８．２０ｍｍｏｌ）および水（３０ｍｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配し、有機層をブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０－５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、３－（４－ブロモフェニル）－５－クロロピリジン－４－アミン（２．３ｇ、収率３４％）を黄色固形物として得た。
工程３：４－アジド－３－（４－ブロモフェニル）－５－クロロピリジン
Figure 2022540935000710
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の３－（４－ブロモフェニル）－５－クロロピリジン－４－アミン（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム（１．４３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を、ｐＨ８まで炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、４－アジド－３－（４－ブロモフェニル）－５－クロロピリジン（８５０ｍｇ、収率３１％）を黄色固形物として得た。
工程４：
Figure 2022540935000711
デカリン（１０ｍｌ）中の４－アジド－３－（４－ブロモフェニル）－５－クロロピリジン（８５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ内で１５０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をヘキサン（２０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固形物を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７－ブロモ－４－クロロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（６００ｍｇ、収率７７％）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
以下のスキームに従い、上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、７－ブロモ－４－クロロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを最終化合物、５－（（１４－（（５－（４－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000712
例示的な化合物１９７についての合成スキーム
５－（６－（（２，２－ジフルオロ－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ペンチル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000713
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000714
例示的な化合物１９９についての合成スキーム
３－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ブトキシ）メチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022540935000715
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000716
例示的な化合物２０２についての合成スキーム
２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロピル）アセトアミド
Figure 2022540935000717
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000718
例示的な化合物２０３についての合成スキーム
２－（（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ニコチノニトリル
Figure 2022540935000719
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000720
例示的な化合物２０７についての合成スキーム
５－（（１４－（（５－（ベンゾ［４，５］イミダゾール［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000721
工程１：（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシ－ブタ－３－エン－２－オン
Figure 2022540935000722
２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（３１．５２ｇ、１７３．３６ｍｍｏｌ、１９ｍＬ、１当量）の溶液に、エチルビニルエーテル（２５ｇ、３４６．７１ｍｍｏｌ、３３ｍＬ、２当量）を０℃で滴加した。添加後、混合物をこの温度で５時間撹拌し、次いで混合物を２５℃に１６時間温めた。混合物を減圧下１３０℃で撹拌し、ガス（塩化水素）を蒸発させて深い黒色溶液を形成した。プロセスは、１時間、またはガスが出るまで待機する必要があった。残渣を減圧下で濃縮した。粗生成物（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシ－ブタ－３－エン－２－オン（３９．３ｇ、粗製）を黒色油状物として得た。
工程２：２－（トリクロロメチル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール
Figure 2022540935000723
トルエン（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシ－ブタ－３－エン－２－オン（３９．２ｇ、１８０．２５ｍｍｏｌ、１．０９当量）および１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（２２ｇ、１６５．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（２０．０６ｇ、１９８．２７ｍｍｏｌ、２７ｍＬ、１．２当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下、５５℃で濃縮した。粗生成物２－（トリクロロメチル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（５６．３ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
工程３：ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－２－オール
Figure 2022540935000724
アセトニトリル（９５０ｍＬ）中の２－（トリクロロメチル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（５５．２ｇ、１９２．６４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（１０．２ｇ、２５５．０２ｍｍｏｌ、１．３２当量）を水（２４６ｍＬ）中で、窒素下で２０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却し、５５℃で減圧下で濃縮した。得られた残渣に氷を添加し、塩酸（１Ｎ、１３０ｍＬ）で溶液のｐＨを８に調整した。固形物を濾過し、高真空下で乾燥させた。フィルターを１０℃まで冷却し、いくらかの沈殿物を形成し、ケーキを濾過によって収集し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－２－オール（９．３ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固形物として得て、粗生成物（約７．３ｇ）を得た。
工程４：２－ブロモピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール
Figure 2022540935000725
ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－２－オール（０．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）の１，１－ジクロロエタン（１８ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）溶液に、三臭化ホスホリル（１．５５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下、４５℃で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ＝８に調整した。この間に、いくらかの沈殿物が形成された。ケーキを濾過によって集め、高真空下で乾燥させた。粗生成物２－ブロモピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（０．６５ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
以下のスキームに従って、上に記載される手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、２－ブロモピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾールを最終化合物、５－（（１４－（（５－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
Figure 2022540935000726
例示的な化合物２０８についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－（２－（２－（（１－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000727
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000728
例示的な化合物２０９についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000729
当業者に既知である上記の手順および一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000730
例示的な化合物２１０についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（４－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－いる）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000731
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000732
ジオキサン（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．１４ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、炭酸セシウム（３．７４ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で添加し、次いで、真空下で脱気し、窒素で３回パージした。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、粗生成物を得、これを、半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％～５２％，３０；７９％分）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固形物として得た。
工程２：５－メチル－７－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｂ］インドール
Figure 2022540935000733
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ、１６．７５当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。５－メチル－７－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（５８０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を、いかなる精製も行わずに白色固形物として得た。
工程３：
５－メチル－７－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびジメチル４－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（７２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）［以下のスキームに従い、および当業者に知られている一般的な手順を使用して調製した］のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、４当量）を添加し、次いで、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～ ４０％、３０分、４０％分）。ジメチル４－［２－［２－［２－［２－［３－［４－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルキシレート（１３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１５％、１００％純度）を褐色油状物として得た。
Figure 2022540935000734
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（４－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000735
ジメチル４－［２－［２－［２－［２－［３－［４－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１４２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５当量、ＨＣｌ）、およびヨウ化リチウム（３４７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１５当量）を、ピリジン（４ｍＬ）中のマイクロ波チューブに取り込んだ。密封したチューブを、マイクロ波下で、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。半分取逆相ＨＰＬＣ（水中８～３８％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸、１０分間にわたって）によって残渣を精製し、次いで、採取した画分を濃縮してアセトニトリルの大部分を除去し、次いで凍結乾燥して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製し、１０ｍＬの水および０．２ｍＬの１Ｍ塩酸を添加し、次いで凍結乾燥して、生成物を得た。２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１５－（４－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンジヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１４％収率）を灰白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１５．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１８－１０．９５（ｍ、２Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．２３（ｍ、４Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．０、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７０－３．４８（ｍ、１８Ｈ）、３．１９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９６－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋７５７．６。
例示的な化合物２１１についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（３－（２－（６－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000736
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000737
例示的な化合物２１２についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000738
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540935000739
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびジアセトキシロジウム（７６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（１１．８６ｇ、１０３．９２ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で滴下した。次いで、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されなかったことを示した。次いで、反応混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸を添加した。次いで、反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～８：１）によって精製して、生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．２４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、５０％収率）を淡黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022540935000740
水素化アルミニウムリチウム（２２９．５１ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、０．７当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．２４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－２０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～１：１）で精製して、生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８２８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率４４％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イン－１－オール
Figure 2022540935000741
ブタ－２－イン－１，４－ジオール（５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．３２ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、メトキシベンジルクロリド（９．５５ｇ、６０．９８ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ、１．０５当量）を０℃で混合物中にゆっくりと添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物に水（４０ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３：１）によって精製して、生成物を得た。４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イン－１－オール（２．６４ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色油状物として得た。
工程４：１－（４－ブロモブタ－２－イノキシメチル）－４－メトキシベンゼン
Figure 2022540935000742
 ４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イン－１－オール（１ｇ、４ ．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびペルブロモメタン（１．６１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～８０：１）によって精製して、生成物を得た。１－（４－ブロモブタ－２－イノキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色油状物として得た。
最終化合物、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－（（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを、以下のスキームに従い、上記の手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して調製した。
Figure 2022540935000743
例示的な化合物２１３についての合成スキーム
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（６－（２－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000744
上記手順および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000745
追加の例は、本開示の文脈において企図され、以下に詳細に説明される。これらは、添付のスキームに記載されるように、または上に記載されるものと類似の手順を使用することによって調製することができる（示されるように）。
化合物２１５および２１７の合成スキーム
以下のスキームに従って、上記の手順、および当業者に既知である一般的な手順を使用して調製することができる。
Figure 2022540935000746
あるいは、当業者であれば、以下に記載される実施例のリンカーの組み立てにおいて、異なる一連の工程および／または異なる保護基を使用することができることを認識するであろう。加えて、リンカーをＰＴＭおよびＵＬＭに付着させる異なる配列を、異なる実施例に使用することができ、場合によっては、リンカーアセンブリおよびＰＴＭ／ＵＬＭ付着の異なる配列を、所与の実施例に対して交換可能に使用することができる（すなわち、ＰＴＭを最初に付着させ、次にＵＬＭ、またはＵＬＭを最初に付着させ、次にＰＴＭを付着させる）。例えば、化合物２１６のリンカーは、以下のスキームに示されるように組み立てることができる。
Figure 2022540935000747
次いで、化合物２１６を、以下のスキームに従って合成することができる。
Figure 2022540935000748
あるいは、化合物２１６を、以下のスキームに従って、ＰＴＭおよびＵＬＭ付着の異なる順序を使用して合成することができる。
Figure 2022540935000749
例示的な化合物４についての合成スキーム
４－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540935000750
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000751
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２，８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２６－７，４６（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１－６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３５－６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１－３－７４（ｍ、１５Ｈ）、３．３７－３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．０７－２．１５（ｍ、１Ｈ）。
化合物４について記載した手順を使用して、以下を調製した：化合物２、化合物３、および化合物４８。
例示的な化合物７についての合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１４－（４－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000752
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000753
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２２－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．４７－４．５７（ｍ、４Ｈ）、４．３０－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５６－４．８７（ｍ、２３Ｈ）、２．６４（ｓ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
化合物７について記載した手順を使用して、以下を調製した：化合物１１、化合物１２、化合物１５、化合物１６、化合物１９、化合物２０、化合物２３、化合物２５、化合物２６。
例示的な化合物１０についての合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１４－（４－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピペリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４、１４－ジオキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000754
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000755
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５５－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．４３（ｍ、３Ｈ）、３．８３－４．０３（ｍ、７Ｈ）、３．７２－３．７４（ｍ、１６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９５－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
化合物１０の追加の化合物について記載される手順を使用して、追加の化合物：１３、１４、１７、１８、２１、２２、２４、４１、４２を調製した。
例示的な化合物４３についての合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１５－（（２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン－６－イル）－１４－ヒドロキシ－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000756
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製する。
Figure 2022540935000757
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ １．０４（ｓ、９Ｈ）、２．０５－２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、３．６５－３．７４（ｍ、１０Ｈ）、３．７９－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９８－４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．２２（ｍ、３Ｈ）、４．３３－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．６２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４－７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。
化合物４３について記載した手順を使用して、以下を調製した：化合物４５、化合物４６、化合物４７。
例示的な化合物８についての合成スキーム
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１５－（（２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン－６－イル）オキシ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022540935000758
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000759
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ １．０１、１．０３（２つのシングル、９Ｈ）、２．０７－２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．４５、２．４７（２つのシングル、３Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、３．６５－３．７１（ｍ、１０Ｈ）、３．７８－３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０１－４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１８－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３２－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．６８－４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２－７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５、８．８６（２つのシングル、１Ｈ）。
化合物８について記載した手順を使用して、以下を調製した：化合物９、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４４。
例示的な化合物４９の合成スキーム
３－（４－（（１４－（（５－（５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022540935000760
上に記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000761
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３９－８．４５（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２－３．６８（ｍ、１４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２１（ｍ、１Ｈ）。
化合物２１８を、化合物１９５のものと類似の手順を使用して調製することができる。
化合物２１９を、化合物７３／１８０／１１２のものと類似の手順を使用して調製することができる。
化合物２２０を、化合物７３／１７３のものと類似の手順を使用して調製することができる。
化合物２２１を、化合物１１１／１２７のものと類似の手順を使用して調製することができる。
化合物２２２を、化合物１４１／１８０のものと類似の手順を使用して調製することができる。
化合物２２３を、化合物１０２／１８０のものと類似の手順を使用して調製することができる。
化合物２２４および２２５は、以下のスキームに従って調製することができる。
Figure 2022540935000762
上述のアプローチ（化合物７３、１７３、および１８０についての一般的なアプローチを含む）を使用して、化合物２２６～２３４を、当業者に既知である一般的な手順を使用することによって、類似の方法で調製することができる。
さらに、これらのアプローチを、化合物１３８、１３９、１４０、および２０３について上述した手順とを組み合わせることにより、化合物２３５～２４０を調製することができる。
化合物２４１～２４７は、化合物８２／１９８および１８０のものと類似の手順を使用することによって調製することができる。
化合物２４８～２５１は、化合物８２に基づいて調製され、続いて、上記に記載されるアプローチに類似する方法で、当業者に既知である方法で、追加のリンカー精製が行われ得る。
化合物２５２～２５６は、化合物１０４、９９および１９８に対するアプローチ、ならびにそれらの組み合わせに基づいて調製することができる。
追加の実施例、化合物２５７～３３０は、上述の基本的なＰＴＭ、ＵＬＭ、およびリンカーアプローチに基づいて調製することができ、当業者に既知である、適用可能な官能基および保護基の詳細と組み合わせることができる。
例示的な化合物２１４の例示的な合成
Figure 2022540935000763
表題化合物を、ＵＳ２０１８／０１２５８２１にＣｒｅｗらによって詳細に記載される手順、ならびにそれらの手順の変形、および当業者に既知である他の方法を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000764
例示的な化合物２１６の例示的な合成
Figure 2022540935000765
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（トシルオキシ）プロポキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを、例示的化合物２１４の例示的合成と類似の手順を使用することにより、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000766
例示的な化合物２１４のものと類似の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（３－（トシルオキシ）プロポキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを最終化合物、例示的な化合物２１６、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）エトキシ）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに変換した。
例示的な化合物２６６の例示的な合成
Figure 2022540935000767
上の実施例に使用され、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に詳細に記載されるものと類似の手順を使用して、以下のスキームにしたがって調製した。
Figure 2022540935000768
例示的な化合物３３１の例示的な合成
Figure 2022540935000769
ステップ１
Figure 2022540935000770
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノン（１０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－（トリフェニル－ホスファニリデン）アセテート（２３．７２ｇ、６８．１０ ｍｍｏｌ、１．２当量） の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水５ｍＬを添加することによってクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を溶媒ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製した。化合物２－（３－ベンジルオキシシクロブチ理電）アセテート（１２ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000771
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（３．７０ｇ、９７．４４ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に、エチル２－（３－ベンジルオキシシクロブチリデン）アセテート（１２ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、０℃で水（４ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を添加することによってクエンチした。次に、１２ｍＬの水を添加し、混合物を濾過し、固形物を洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）によって精製して、２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エタノール（４ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、収率３９％）を無色油状物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000772
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エタノール（４ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化カリウム（３．２６ｇ、５８．１７ｍｍｏｌ、３当量）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１１．０９ｇ、５８．１７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５．２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000773
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．７５ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（８６５ｍｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、６０％、１．５当量）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５．２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊８０ ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４１％～７１％、３５分、３０％分）して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000774
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、活性炭上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３－ヒドロキシシクロブチルシ）エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色油状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000775
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－ヒドロキシシクロブチルシ）エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１当量）およびデスマーチンペルヨージナン（４．０６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３－オキソシクロブチル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。
上記の手順に類似の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３－オキソシクロブチル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを、以下のスキームに示すように、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（３－（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）エチル）シクロブチル）エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートに変換した。
Figure 2022540935000776
ステップ１３
Figure 2022540935000777
トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［２－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）エチル］シクロブチル］エトキシ］アゼチジン－
１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．７当量）、５－ブロモピリジン－２－オール（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリブチルホスフィン（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物に、石油エーテル（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を、シリカゲルのパッドを通して濾過した。母液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エチル］シクロブチル］エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油状物として得た。
ステップ１４
Figure 2022540935000778
水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エチル］シクロブチル］エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中９％のメタノール）によって残留物を精製した。化合物３－［２－［３－［２－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］エチル］シクロブチル］エトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ、収率５２％）を黄色油状物として得た。
ステップ１５
Figure 2022540935000779
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［２－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］エチル］シクロブチル］エトキシ］アゼチジン－１－カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、８４．６５当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ ｍｍ＊４ ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、１０．５分）。化合物７－［６－［３－［２－［３－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］シクロブチル］エトキシ］シクロブトキシ］－３－ピリジル］－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固形物として得た。
ステップ１６
Figure 2022540935000780
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の７－［６－［３－［２－［２－［３－［３－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］シクロブチル］エトキシ］シクロブトキシ］－３－ピリジル］－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量、ギ酸塩）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）を得て、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［３－［２－［３－［２－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］エチル］シクロブチル］エトキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固形物として得た。
例示的な化合物２２０の例示的な合成
Figure 2022540935000781
ステップ１
Figure 2022540935000782
窒素不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（６０ｍＬ）中のエタン－１，２－ジオール（７．８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．９９当量）を入れた。これに続いて、０℃でＮａＨ（６０％、２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、室温で０．５時間攪拌した。これに３－ブロモプロパ－１－イン（５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた溶液を、４５℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を、水／氷（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エタン－１－オール（３．５ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935000783
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エタン－１－オール（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＣｌ（８５７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ３Ｎ（６０６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（３６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、ブライン（２０ｍｌ×１）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート（７００ｍｇ（９２％）））を黄色油状物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000784
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート（６９６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、ブライン（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（３５８ｍｇ、５５％）を黄色固形物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000785
窒素の不活性雰囲気下でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（４０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）および亜鉛（１．８ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ、４９．０５当量）を得れた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過によって集めた。濾液を真空下で濃縮した。これにより、紫色油状物として１５ｍｇの３－［１－ヒドロキシ－３－オキソ－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン、および紫色油状物として４９０ｍｇの３－［３－ヒドロキシ－１－オキソ－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを得た。
ステップ５
Figure 2022540935000786
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（８ｍＬ）中の３－［３－ヒドロキシ－１－オキソ－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、３－［１－ヒドロキシ－３－オキソ－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（３０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（１２％の相Ｂ、１０分間で最大３２％）；検出器、ＵＶ。これにより、白色固形物として１５７ｍｇの３－［１－オキソ－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１５７ｍｇ、および白色固形物として２０ｍｇの３－［１－オキソ－６－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを得た。
ステップ６
Figure 2022540935000787
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した３０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）［Ｃｒｅｗ，Ａ．らによるＵＳ ２０１８０１２５８２１に記載されるように調整された］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（７５．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、４．０当量）、および３－［１－オキソ－５－［２－（プロパ－２－イン－１－イル）エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、６５℃で２時間攪拌した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびアセトニトリル（２３％の相Ｂ、８分間で最大４３％）；検出器、ＵＶ。凍結乾燥後、これにより、１９ｍｇの３－（１－オキソ－５－［２－［（３－［５－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イル）オキシ］エトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを淡黄色固形物として得た。
あるいは、５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジンもまた、以下の手順に記載され、この実施例および他の実施例で使用されたように、７－（６－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールから調製することができる。
Figure 2022540935000788
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン（５．０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１５０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（５滴）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で入れた。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で、５５℃１６時間水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、２．８ｇ（７１％）の（１ｓ，３ｓ）－３－［（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブタン－１－オールを、灰白色固形物として得た。
Figure 2022540935000789
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物（１ｒ、３ｒ）－３－［（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブタン－１－オール（１．０５１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－ヨードピリジン－３－オール（０．８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＰＰｈ３（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＩＡＤ（０．８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で、６０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、９３９ｍｇ（５５％）の５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジンを褐色固形物として得た。
例示的な化合物２２０およびＵＳ２０１８／０１２５８２１からのものと類似の手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：３３２、２２３、２３４、２２４、２３３、２２２、２３１。
例示的な化合物２６５の例示的な合成
Figure 2022540935000790
ステップ１
Figure 2022540935000791
３－ブロモ－４－ニトロ－ピリジン（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１当量）および（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４．６７ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、水（２５ｍＬ）、炭酸カリウム（６．８１ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ、２当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、大部分の有機溶媒を除去した。次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～２０％酢酸エチル）によって精製して、３－（３，５－ジエフルオロフェニル）－４－ニトロ－ピリジン（４．７ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000792
３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－ピリジン（４．７ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルホスファイト（９６．９０ｇ、５８３ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、２９．３１当量）の混合物を、窒素雰囲気下で２．５時間、１１０℃に加熱した。反応溶液を１５℃に冷却し、濾過した。固形物を石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、６，８－ジフルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．７５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固形物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000793
６，８－ジフルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．７５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の懸濁液に、水素化ナトリウム（４１１ｍｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０～５℃で添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．２２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３～１００％酢酸エチル）によって精製して、６，８－ジフルオロ－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．８６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固形物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000794
６，８－ジフルオロ－５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール（１．６６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラメチルエチレンジアミン（８８４ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、１当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、－７０℃まで冷却した。次いで、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．０９ｍＬ、２当量）を滴加し、反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ヨウ素（１．９３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに１５℃に１６時間温めた。反応をクエンチするために水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物で粉砕して、６，８－ジフルオロ－７－ヨード－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．０４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色固形物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000795
６，８－ジフルオロ－７－ヨード－５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール（５４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）および２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４５５．０５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（５ｍＬ）溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回投入し、次いで、２時間、１００℃まで加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメタノール（４ｍＬ）でトリチュレートし、生成物の最初の部分（１９５ｍｇ、粗製）を得た。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル～１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物の第２の部分（３５０ｍｇ、粗製）を得た。６，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－３－ピリジル）－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（５４５ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載される手順、ならびに当業者に既知の手順を使用して、以下のスキームに示されるように、６，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－３－ピリジル）－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドールを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000796
例示的な化合物２２３の例示的な合成
Figure 2022540935000797
ステップ１
Figure 2022540935000798
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－フルオロピリジン－４－アミン（５．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＮＢＳ（８．７４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、１，０６当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用し、３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－アミン（７．３ｇ、８３％）を黄色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000799
３０ｍＬの密封チューブに、３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３３７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０３０当量）、ＫＯＡｃ（７７３ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝（１：１））により精製して、３－フルオロ－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－アミン（１４０ｍｇ、２２％）を黄色固形物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000800
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－フルオロ－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－アミン（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液、１，４－ジブロモベンゼン（１．４７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１．４８当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０１０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、９０℃で３時間攪拌した。得られた溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、３－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロピリジン－４－アミン（１．４ｇ、９９％）を白黄色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000801
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロピリジン－４－アミン（１．４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＴＭＳＮ３（３．０２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、８０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用し、４－アジド－３－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロピリジン（５００ｍｇ、３２％）を黄色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000802
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アジド－３－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロピリジン（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液、油浴中で、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、７－ブロモ－４－フルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１０５ｍｇ、２３％）を黄色固形物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000803
５０ｍＬの丸底フラスコに、７－ブロモ－４－フルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＮａＨ（２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で０．５時間攪拌した。これに、ＣＨ３Ｉ（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝（１：１））によって精製して、７－ブロモ－４－フルオロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（８０ｍｇ、８３％）を黄色固形物として得た。
ステップ７
Figure 2022540935000804
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－ブロモ－４－フルオロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液、（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）、および水（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液、油浴中で、９０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝（１：１））によって精製して、２－フルオロ－５－［４－フルオロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（３９０ｍｇ、９９％）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物２６５について上に記載されるものと類似の手順を使用して、２－フルオロ－５－［４－フルオロ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジンを表題化合物に変換した。
例示的な化合物２５８の例示的な合成
Figure 2022540935000805
ステップ１
Figure 2022540935000806
３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブタノール（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１当量）［ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載されるように調製］および酢酸ロジウム（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１．４０ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）によって精製した。所望の化合物エチル２－［３－［５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］アセテート（８４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000807
水素化アルミニウムリチウム（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の懸濁液に、エチル２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］アセテート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃での水（０．１ｍＬ）、次いで１５％水酸化ナトリウム０．１ｍＬ、次いで０．３ｍＬの水の添加でクエンチした。固形物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）によって精製した。所望の化合物２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エタノール（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色油状物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000808
２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エタノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（５９５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（５８４ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）によって精製した。所望の化合物２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（３６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000809
２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）およびヨウ化カリウム（１１３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を添水１０ｍＬの添加によってクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２０：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ－ブチル９－［２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エチル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000810
４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）および２－ブロモ－１，１－字エトキシ－エタン（３．７５ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ、２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５：１）によって精製した。所望の化合物ジメチル４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２．８６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000811
ジメチル４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３．６８ｇ、９１．９３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ｐＨを、１Ｍの塩化水素で４～５に調整し、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。所望の粗化合物４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フタル酸（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
ステップ７
Figure 2022540935000812
４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フタル酸（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８２８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、次いで水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。所望の化合物５－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰白色固形物として得た。
ステップ８
Figure 2022540935000813
５－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に、硫酸（２Ｍ、１７ｍＬ、４０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってｐＨ＝７～８にすることによってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。所望の粗化合物２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率７５％）を灰白色固形物として得た。
上記実施例について記載されるもの、ならびに当業者に既知であるものと類似の手順を使用して、以下のスキームに示されるように、ｔｅｒｔ－ブチル９－［２－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］エチル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000814
例示的な化合物３３３の例示的な合成
Figure 2022540935000815
ステップ１
Figure 2022540935000816
３－ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸（１０ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１１．５４ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ、７．０３ｍＬ、２当量）を０℃で滴下し、次いで７５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製した。メチル３－ベンジルオキシシクロブタンカルボキシレート（１０．１３ｇ、４５．９９ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000817
メチル３－ベンジルオキシシクロブタンカルボキシレート（１８．６５ｇ、８４．６７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３．４４ｇ、９０．６０ｍｍｏｌ、１．０７当量）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３．５ｍＬ）でクエンチし、次に１５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および水（１０．５ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製した。（３－ベンジルオキシシクロブチル）メタノール（１６．３４ｇ、粗製）を無色油状物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000818
（３－ベンジルオキシシクロブチル）メタノール（１３．７ｇ、７１．２６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、デスマーチンペルヨージナン（４５．３４ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を３回に分けて０℃で添加し、次いで反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬの石油エーテルで希釈し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）によって精製した。３－ベンジルオキシシクロブタンカルバルデヒド（６．５８ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000819
３－ベンジルオキシシクロブタンカルバルデヒド（６．５８ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１４．４６ｇ、４１．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液を、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３０：１）によって精製した。エチル（Ｅ）－３－（３－ベンジルオキシシクロブチル）プロパ－２－エノエート（８．２４ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000820
トリメチルスルホキソニウムヨージド（７．６６ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．９１ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で、１０～２０℃で添加した。混合物を１０～２０℃で１時間撹拌し、次いで、エチル（Ｅ）－３－（３－ベンジルオキシシクロブチル）プロパ－２－エノエート（８．２４ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、窒素下、５０℃で添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０／１～２０／１）によって精製した。２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．１５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色油状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000821
エチル２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．１５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２９７ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（０．３ｍＬ）でクエンチし、次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）によって残留物を精製した。［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロピル］メタノール（１．６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。
ステップ７
Figure 2022540935000822
ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．７３ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を、窒素下で、３０分かけて０℃で添加した。次いで、１，４－ジブロモブタン（１５．５８ｇ、７２．１７ｍｍｏｌ、８．７０ｍＬ、２．５当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃に１５時間温めた。残渣を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１５：１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモブトキシ）ピアゼチジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、収率３５％）を、黄色油状物として得た。
ステップ８
Figure 2022540935000823
［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロピル］メタノール（１．５５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５３３ｍｇ、１３．３４ｍｍｏｌ、６０％、２当量）を０℃でゆっくりと添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．２６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を０℃で滴加し、混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）によって精製して、次いで分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロピル］メトキシ］ブトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（５３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率１７％）を黄色油状物として得た。７８３ｍｇの出発物質［２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロピル］メタノールを回収した。
ステップ９
Figure 2022540935000824
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）シクロプロピル］メトキシ］ブトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（５３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）シクロプロピル］メトキシ］ブトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を、無色油状物として得た。
上記の手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに示されるように、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）シクロプロピル］メトキシ］ブトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000825
例示的な化合物２１７の例示的な合成
ステップ１
Figure 2022540935000826
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＰＰｈ３１．５当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＤＩＡＤ １．２当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｓ、３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］カルバメート（５００ｍｇ、１当量）、および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン１当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。収集した画分を合わせ、濃縮した。これにより、１．５ｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］シクロブチル］カルバメートが黄色固形物として得られた。
ステップ２
Figure 2022540935000827
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］シクロブチル］カルバメート（１．５ｇ、粗製）、およびジオキサン／塩化水素（４Ｍ、２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、６１０ｍｇの粗製２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン塩酸塩が黄色固形物として得られた。
２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）プロポキシ）エタン－１－オールを、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載されるものに類似の手順を使用して、上記の他の実施例であり、当業者に既知であるものを使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000828
ステップ１０
Figure 2022540935000829
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（ＣＯＣｌ）２（７０５ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、５．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＤＭＳＯ（８７０ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１０．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、－６０℃で３分間攪拌しながら滴加した。これに、２－［３－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］プロポキシ］エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、－６０℃で５分間攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を－６０℃で１５分間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（３ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。固形物を濾別した。得られた濾液を、真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（粗製）の２－［３－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］プロポキシ］アセトアルデヒドを黄色固形物として得た。
ステップ１１
Figure 2022540935000830
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［３－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］プロポキシ］アセトアルデヒド（５００ｍｇ、粗製）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を入れた。ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。これに続いて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン塩酸塩（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。混合物を、室温で５時間攪拌した。これに、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）および酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分、勾配：８分間で４５％Ｂ～６１％Ｂ、２５４ｎｍ、保持時間：６．６７分。凍結乾燥後、これにより、４．２ｍｇの２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（２－［３－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］プロポキシ］エチル］アミノ）シクロブトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを白色固形物として得た。
例示的な化合物２６８の例示的な合成
Figure 2022540935000831
ステップ１
Figure 2022540935000832
３－ベンジルオキシシクロブタノン（４ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で、０℃でバッチで添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を、冷水をゆっくりと添加することによってクエンチし、次いで、懸濁液が透明になるまで、１ＭのＨＣｌをゆっくりと添加した。水相を、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール（３．５ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色油状物として得た。
上記の他の例示的な化合物３３３て記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オールを最終化合物に変換した。
Figure 2022540935000833
例示的な化合物２７５の例示的な合成
Figure 2022540935000834
ステップ１
Figure 2022540935000835
テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．４５ｇ、１１１．２９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３当量）の混合物に、ブタ－３－イン－２－オール（６ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ、６．７１ｍＬ、１当量）を窒素下で０℃で添加した。３時間後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１７．２５ｇ、１１０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１．２９当量）を添加し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）によって精製した。１メトキシ－４－（１－メトキシプロパ－２－イノキシメチル）ベンゼン（７．８ｇ、４１ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000836
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３－オール（５．１ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ、１当量）、１－メトキシ－４－（１－メチルプロパ－２－イノキシメチル）ベンゼン（６．６９ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化銅（５５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）、塩化パラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジイソプロピルアミン（１４．６１ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ、２０．４０ｍＬ、４．９２当量）、およびトリフェニルホスフィン（７６８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製した。化合物６－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］ピリジン－３－オール（５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固形物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000837
トルエン（１４０ｍＬ）中の６－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］ピリジン－３－オール（２．４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）、３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシシクロブタノール（１．４６ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）、１．１－（アゾジカルボニル）－ジペリジン（３．２１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリブチルホスフィン（２．５７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ、１．５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製した。化合物２－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］－５－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシシクロブトキシ）ピリジン（１．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000838
２－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］－５－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシシクロブトキシ）ピリジン（１．９０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）および塩酸（４Ｍ、１９．００ｍＬ、１７．５０当量）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間攪拌した。混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって７～８に調整し、次いで、混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製した。化合物３－［［６－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］－３－ピリジル］オキシ］－シクロブタノール（１．２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000839
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３－［［６－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］－３－ピリジル］オキシ］シクロブタノール（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、６０％、０．７２当量）を窒素下で０℃で添加した。反応混合物を１時間、２５℃に温めた。反応混合物に５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（６４７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃に１６時間加温した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製した。５－ブロモ－２－［３－［［［６－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］－３－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（８３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得た。
工程６
Figure 2022540935000840
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［３－［［６－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－１－イニル］－３－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（９００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）および塩酸（６Ｍ、９．００ｍＬ、３０．６当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって７～８に調整し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２）によって精製した。化合物４－［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２－ピリジル］ブタ－３－イン－２－オール（４９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固形物として得た。
ステップ７
Figure 2022540935000841
４－［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２－ピリジル］ブタ－３－イン－２－オール（３９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラブロモメタン（３３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。次いで、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製した。化合物２－（３－ブロモブタ－１－イニル）－５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固形物として得た。
ステップ８
Figure 2022540935000842
２－（３－ブロモブタ－１－イニル）－５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）のエチレングリコール（１０ｍＬ）溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製した。化合物２－［３－［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２－ピリジル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］エタノール（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、２－［３－［５－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］－２－ピリジル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］エタノールを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000843
例示的な化合物２２８の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935000844
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－［１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）［ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載の通りに調製した］およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を入れた。これに続いて、３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イナル（１８４．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、混合物を４０℃で１時間攪拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０３３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を、油浴中で、４０℃でさらに１６時間攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２７３ｍｇ（５１％）の３－（１－オキソ－５－［４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］ピペラジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを淡い黄色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000845
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（１－オキソ－５－［４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］ピペラジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れた。これに続いて、Ｂｕ４ＮＦ（０．６２ｍＬ、１．０当量、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を、０℃の水／氷浴中で１時間攪拌した。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１２／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１７４ｍｇの３－［１－オキソ－５－［４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンが得られた。
例示的な化合物２２０の例示的な合成に記載される手順を使用して、３－［１－オキソ－５－［４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを以下に示す表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000846
例示的な化合物２３７の例示的な合成
Figure 2022540935000847
ステップ１
Figure 2022540935000848
１，４－ジオキサン／水（１０／２ｍＬ）中の（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（７１５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．２０当量）および７－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２．０４ｇ、９．６２５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、油浴中で、９０℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。これにより、１．０１ｇ（９０％収率）の７－（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを黄色固形物として得た。
ＵＳ２０１８／０１２５８２１および例示的な化合物２２０に記載される対応する手順を使用して、７－（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを表題化合物に変換した。
例示的な化合物３３４の例示的な合成
Figure 2022540935000849
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000850
例示的な化合物３３５の例示的な合成
Figure 2022540935000851
ステップ１
Figure 2022540935000852
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－（４－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イナル（４８６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。続いて、ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を、油浴中で、３５℃でさらに１６時間攪拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた混合物を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。これにより、１．１４ｇ（８０％）の３－（１－オキソ－４－［［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを白色固体として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000853
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（１－オキソ－４－［［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いて、Ｂｕ４ＮＦ（１．３５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、０．３８当量、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を、０℃の水／氷浴中で１時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３６９ｍｇ（９２％）の３－［１－オキソ－４－［（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを白色固形物として得た。
例示的な化合物２２０について記載されるように、３－［１－オキソ－４－［（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを表題化合物に変換した。
例示的な化合物２７３の例示的な合成
Figure 2022540935000854
工程１
Figure 2022540935000855
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１５．４８ｇ、４０８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロプロパンジオエート（４０ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチル溶液を窒素下、０℃で３０分間滴加した。添加後、混合物を４０℃で３時間撹拌した。ｐＨを１Ｍ塩化水素で３に調整し、混合物を５０℃で減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ×５）で希釈した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジオール（２０．１０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000856
２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジオール（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－ブロモプロパ－１－エン（５．４０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．２５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加し、混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０／１～１０／１）によって、残渣を精製して、３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（３．１２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935000857
３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（３．１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（２．４２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ、１．５当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、４．０３ｍＬ、１．２０当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、減圧下、２５℃で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（３．７５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000858
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３．２８ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７９１ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ、６０％、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（３．７５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で添加し、混合物を５０℃に加熱し、１２時間攪拌した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、２５分、３０％分）を得て、ベンジル３－（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000859
ベンジル３－（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、０．７６ｍＬ、２．０当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃に温め、窒素下で４時間攪拌した。次いで、混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．７６ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０／１～１／１）によって精製して、ベンジル３－［２，２－ジフルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率４７％）を無色油状物として得た。
ベンジル３－［２，２－ジフルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを、上の実施例について記載される手順、および当業者に一般的に知られる他の手順を使用して、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000860
例示的な化合物３３６の例示的な合成
Figure 2022540935000861
ステップ１
Figure 2022540935000862
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン塩酸塩（３３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、（３－ヨードフェニル）ボロン酸（２１３．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２１７．４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れ、溶液を通して酸素バブル化した。得られた溶液を室温で７時間撹拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した。得られた混合物を、飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９５ｍｇ（２１％）の５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［１－（３－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジンを黄色油状物として得た。
上記実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［１－（３－ヨードフェニル）ピペリジン－４－イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000863
例示的な化合物２３５の例示的な合成
Figure 2022540935000864
ステップ１
Figure 2022540935000865
５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルバルデヒド（５ｇ、１当量）およびヒドロキシルアミン（１．６ｇ、２．０当量）の混合物を、ＥｔＯＨ／水（１００／５０ｍＬ）中で１時間、室温で攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－［（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（６．１ｇ）を白色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000866
Ｎ－［（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（５．６ｇ、８当量）を室温で滴下した。得られた混合物を、７５℃で５時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルボニトリル（６２０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000867
（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルボニトリル（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．１ｇ、２９％）を黄色固形物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000868
２５ｍＬの密封チューブに、５－ブロモ－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．１６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で２時間攪拌した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（８１０ｍｇ、５５％）を黄色固形物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000869
５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（７６０ｍｇ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）攪拌溶液に、三臭化ホウ素（１５ｍＬ、５．０当量）を窒素雰囲気下で－７８℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、摂氏ー７８度で１時間撹拌した。反応物を、室温でメチルアルコールでクエンチした。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物２２０について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン－３－カルボニトリルを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000870
例示的な化合物２４８の例示的な合成
Figure 2022540935000871
上に記載される実施例からの手順、および当業者に一般的に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000872
類似手順を使用して、以下の実施例を調製した。３８４
例示的な化合物３３８の例示的な合成
Figure 2022540935000873
ステップ１
Figure 2022540935000874
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－ブロモピリジン－２－オール（１．４６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（２．２１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．７０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、１．５当量）を、窒素下０℃で滴加した。混合物を５５℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を２５℃まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５０／１～３０：１）によって精製して、生成物を得た。２－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－５－ブロモピリジン（１．４１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率７５％）を淡黄色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000875
２－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－５－ブロモピリジン（３．６６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（８．２３ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ、３当量）を－７０℃で滴加した。反応物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１ｍＬ）の飽和水溶液の混合物に注ぎ入れた。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３：１）によって精製して、生成物を得た。３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブタノール（１．３７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色固形物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000876
ブタ－２－イン－１，４－ジオール（５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．３２ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、メトキシベンジルクロリド（９．５５ｇ、６０．９８ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ、１．０５当量）を０℃で混合物中にゆっくりと添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物に、水（４０ｍＬ）を添加した。溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３：１）によって精製して、生成物を得た。４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イン－１－オール（２．６４ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000877
４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イン－１－オール（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラブロモメタン（１．６１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～８０：１）によって精製して、生成物を得た。１－（４－ブロモブタ－２－イノキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000878
３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブタノール（７２４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２３７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、１－（４－ブロモブタ－２－イノキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（８７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を５０℃でさらに１４時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１～１５：１）によって精製して、生成物を得た。５－ブロモ－２－［３－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イノキシ］シクロブトキシ］ピリジン（９７４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色ガム状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000879
５－ブロモ－２－［３－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブタ－２－イノキシ］シクロブトキシ］ピリジン（９７４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）、４，５－ジクロロ－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１，２－カルボニトリル（７６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）および水（１．１５ｇ、６３．７０ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、２８．３１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を２５℃でさらに１０時間撹拌した。ＴＬＣは、新しいメインスポットが検出されたことを示した。反応溶液に、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１～５：１）によって精製して、生成物を得た。４－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ブタ－２－イン－１－オール（６１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色ガム状物として得た。
ステップ７
Figure 2022540935000880
４－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ブタ－２－イン－１－オール（６１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラブロモメタン（６５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５６９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。次いで、反応物を２５℃で１４時間撹拌した。反応溶液を、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４０：１）によって精製して、生成物を得た。５－ブロモ－２－［３－（４－ブロモブタ－２－イノキシ）シクロブトキシ］ピリジン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色ガム状物として得た。
ステップ８
Figure 2022540935000881
ピリジン－３－オール（４．９４ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（６ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．９０ｇ、４１．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．４１ｇ、４１．５７ｍｍｏｌ、８．０８ｍＬ、１．２当量）を、１５℃で一度に添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。水（５０ｍＬ）を混合物に注ぎ入れ、１分間撹拌を継続した。水相を、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．２４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色油として得た。
ステップ９
Figure 2022540935000882
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ピリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ブロモメチルベンゼン（１．８９ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。粗生成物を石油エーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、次いで濾過して、濾過ケーキを粗生成物として得た。ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－３－イル）オキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、粗製）を淡黄色固形物として得た。
ステップ１０
Figure 2022540935000883
ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－３－イル）オキシアゼチジン－１－カルボン酸塩（３．７７ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、水素ホウ素ナトリウム（２．５１ｇ、６６．２５ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって残渣を精製して、粗生成物を得て、これを、半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１７％～４７％３０分、４０％分）を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色油状物として得た。
ステップ１１
Figure 2022540935000884
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、１５℃で３２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～ジクロロメタン／メタノール／テトラヒドロフラン＝１０／１／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色油状物として得た。
ステップ１２
Figure 2022540935000885
５－ブロモ－２－［３－（４－ブロモブト－２－イノキシ）シクロブトキシ］ピリジン（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸塩（２０５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ、３当量）を添加し、混合物を２０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［［［１－［４－［３－［（５－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］シクロブトキシ］ブタ－２－イニル］－３－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（４４５ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ブタ－２－イン－１－イル）ピペリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000886
例示的な化合物２７２の例示的な合成
Figure 2022540935000887
ステップ１
Figure 2022540935000888
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（３．７６ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（８０９ｍｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０℃で添加し、窒素下で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（５．００ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を５０℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）によって精製し、［３－（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）シクロブトキシ］メチルベンゼン（１．８０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000889
［３－（３－アリルオキシ－２，２－ジフルオロ－プロポキシ）シクロブトキシ］メチルベンゼン（１．８０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に、ボラン－ジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、１．１５ｍＬ、２当量）を－１０℃で添加し、２５℃に温め、窒素下で４時間撹拌した。次いで、混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（２．６６ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、３当量）の水（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、混合物を２５℃に温め、２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって、残留物を精製して、３－［３－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］プロパン－１－オール（６５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に明らかである標準的な手順を使用して、以下のスキームに従って、３－［３－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジフルオロ－プロポキシ］プロパン－１－オールを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000890
例示的な化合物２３６の例示的な合成
Figure 2022540935000891
ステップ１
Figure 2022540935000892
５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）［Ｃｒｅｗ，Ａ．らによるＵＳ ２０１８０１２５８２１に記載されるように調整された］のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（油中６０％、２１ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。室温で２時間撹拌しながら、クロロジフルオロメタンガスを溶液中に泡立てた。反応混合物を水によってクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［５－（ジフルオロメチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（５２ｍｇ、３４％）を黄色固形物として得た。
上記実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、５－［５－（ジフルオロメチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（６－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピリジンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000893
例示的な化合物２４２の例示的な合成
ステップ１
Figure 2022540935000894
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬのマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）、および２－ブロモ－４－フルオロピリジン（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を１３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。残渣を、ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタンエーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［１－（２－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（６０ｍｇ、４８％）を黄色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000895
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５ｍＬのマイクロ波チューブに、ジオキサン（３ｍＬ）中の５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［１－（２－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジン（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＩ（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。固形分を濾別した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１：２０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８０ｍｇ（粗製）の５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［１－（２－ヨードピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジンを黄色固形物として得た。
例示的な化合物２２０の最後の工程について記載されるように、５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－［［１－（２－ヨードピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ］シクロブトキシ］ピリジンを表題化合物に変換した。
例示的な化合物２５０の例示的な合成
Figure 2022540935000896
ステップ１
Figure 2022540935000897
２－（ペンタ－４－イン－１－イルオキシ）オキサン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１Ｍ、７０９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、２当量）で窒素雰囲気下６０℃で１時間処理し、続いて室温でパラホルムアルデヒド（２６８ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６５℃で一晩攪拌した。反応物を、室温で水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。水層を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた混合物を、飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。得られたものを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６－（オキサン－２－イルオキシ）ヘキサ－２－イン－１－オール（１５０ｍｇ、２５％）を黄色油状物として得た。
６－（オキサン－２－イルオキシ）ヘキサ－２－イン－１－オールを、上記の実施例について記載される手順および当業者に一般的に知られる手順を使用して、以下のスキームに従って、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000898
例示的な化合物３３９の例示的な合成
Figure 2022540935000899
ステップ１
Figure 2022540935000900
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１８．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ、３当量）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．９ｇ、７３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を室温で８時間攪拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、８ｇ（５８％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバメートを白色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000901
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ヨードメタン（１．６３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、３当量）、およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの氷／水を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。有機相を生ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１．７７ｇ（８４％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバメートが白色固形物として得られた。
ステップ３
Figure 2022540935000902
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバメート（１．７７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２５℃で８時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１．２７ｇの粗３－アミノ－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩を白色固形物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000903
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．２２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（２．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。これに続いて、４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボン酸（１．２５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた溶液を、油浴中１２０℃で８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬの水で希釈した。固形分を、濾過によって集めた。これにより、１．２１ｇ（６１％）の５－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを暗褐色固形物として得た。
上に実施例およびＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、５－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000904
例示的な化合物２４４の例示的な合成
Figure 2022540935000905
ステップ１
Figure 2022540935000906
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン塩酸塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、および２－ブロモ－４－クロロピリミジン（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－４－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン（１７９ｍｇ、４８％）を黄色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000907
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬのマイクロ波チューブに、ジオキサン（１８ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン（１７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＮａＩ（９２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（２．２ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、５２．７当量）を入れた。得られた溶液を、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物中の不溶性固形分を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ヨード－４－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン（６０ｍｇ、３１％）を黄色固形物として得た。
２－ヨード－４－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジンを、例示的な化合物２２０の最後の工程の条件を使用して表題化合物に変換した。
例示的な化合物２２９の例示的な合成
Figure 2022540935000908
ステップ１
Figure 2022540935000909
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの密封チューブに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＣＨ３ＮＨ２－ＨＣｌ（５００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、２．０５当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、４２０ｍｇ（４０％）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを黄色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000910
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（メチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（４２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）、および亜鉛粉末（５００ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、５．２当量）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物中の固形分を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。これにより、４１０ｍｇ（粗製、混合物）の３－［１－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンおよび３－［３－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを白色固形物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000911
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－［１－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンおよび３－［３－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４１０ｍｇの粗製）およびトリエチルシラン（８２０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１０．２０当量）をＴＦＡ（２５ｍＬ）中に入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢ ｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊ １５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相、水中ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡを含む）、８分間で８％～１７％勾配、検出器、ＵＶ。これにより、１４０ｍｇの３－［６－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを白色固形物として、１００ｍｇの３－［５－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを白色固形物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000912
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のプロパ－２－イン－１－オール（１．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それに６０％ＮａＨ（３．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、８．９当量）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸塩（８５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、０．２４当量）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水／氷（１００ｍＬ×１）を添加することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２．５ｇ（８２％）のｔｅｒｔ－ブチル２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセテートを無色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000913
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセテート（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それにＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ、４．６当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、１．８ｇ（９７％）の２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ酢酸を褐色油状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000914
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）酢酸（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１２当量）を入れ、それにＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０時間攪拌した。次いで、向山試薬（２－クロロ－１－メチルピリジン－１－ヨウ化物）（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．６当量）および３－［５－（メチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で順に添加した。得られた溶液を室温でさらに２時間攪拌し、次いで濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢ ｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０；１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相、水中ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡを含む１０分間で２１％～３０％勾配、検出器、ＵＶ。これにより、５０ｍｇのＮ－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－Ｎ－メチル－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセトアミドを白色固形物として得た。
例示的な化合物２２０の最後のステップに記載される手順を使用して、Ｎ－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］－Ｎ－メチル－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセトアミドを表題化合物に変換した。
以下の例示的な化合物を、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載されるものと類似の手順を使用して調製した：３４０、３４１、３４３。
例示的な化合物３４２の例示的な合成
Figure 2022540935000915
上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000916
例示的な化合物２２５の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935000917
４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボン酸（３０ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、硫酸（１０ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応溶液を、油浴中で、２０時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。これにより、２９．７ｇ（８９％）の１，２ジメチル－４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを白色固形物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000918
１，２－ジメチル４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１６０ｍＬ）脱気溶液に、プロパ－２－イン－１－オール（３．０４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１．２３当量）、ＣｕＩ（１．６７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（３１ｍＬ、２２３．０３ｍｍｏｌ、５．０８当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに供した。これにより、７．８５ｇ（７２％）の１，２－ジメチル４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを黄色液状物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000919
１，２－ジメチル４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジカルボン酸塩（７．８４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９８ｇ）をＮ２下で添加した。反応フラスコを真空化し、Ｈ２で流した。得られた混合物を、水素バルーンを使用してＨ２下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液を真空下で濃縮した。これにより、２．３６ｇ（１００％）の１，２－ジメチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを黄色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000920
１，２－ジメチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（３．５６ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７８ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５５ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ、２．７５当量、６０％）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物に３－ブロモプロパ－１－イン（３．６２ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、２．１６当量）を添加し、反応混合物を室温でさらに２０時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムに供した。これにより、７３３ｍｇ（１８％）の１，２－ジメチル４－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを淡黄色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000921
１，２－ジメチル４－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（７３３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３６ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、４．１１当量）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣に２０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、次いで１ＭのＨＣｌを添加して、ｐＨ値を約１に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、７４２ｍｇ（１００％）の４－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸を淡黄色油状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000922
４－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸（６６３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５０２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．２１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ、５．９９当量）およびＢＯＰ（２．７９ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。反応溶液を、室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに供した。これにより、７３０ｍｇ（８２％）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを淡黄色油状物として得た。
上記の他の実施例についての手順を使用して、以下のスキームに従って、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000923
以下の例示的な化合物を、ＷＯ２０１７／０１１５９０にＣｒｅｗ，Ａらによって記載される手順を、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載される手順と組み合わせて使用して調製した：３４４、３４５、３４７、３４８、３４９、３５０。
例示的な化合物３４６の例示的な合成
Figure 2022540935000924
上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000925
例示的な化合物２７４の例示的な合成
ステップ１
Figure 2022540935000926
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（２．８６ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）および－ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（６．３４ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ、１．５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水５０ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）によって精製した。化合物（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（７．２ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
ステップ２
Figure 2022540935000927
（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（７．２ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、活性炭素触媒上１０％パラジウム（５００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタノール（４．２ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。
ステップ３
Figure 2022540935000928
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（８９９ｍｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、３－［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブタノール（３．５ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、１当量）を窒素下で０℃で添加した。１時間後、４－メトキシベンジルクロリド（３．５２ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、１．３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～１００／１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロブトキシ］－ジメチル－シラン（３．９ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色油状物として得た。
ステップ４
Figure 2022540935000929
ｔｅｒｔ－ブチル－［３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロブトキシ］－ジメチル－シラン（３．７ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２２．９４ｍＬ、２当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）によって精製した。化合物３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロブタノール（１．６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色油状物として得た。
ステップ５
Figure 2022540935000930
プロパン－１，２－ジオール（５００ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４４７ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いでｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（９９０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、０．８０ｍＬ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を０℃で添加した。次いで、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン－２－オール（１．２３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。
ステップ６
Figure 2022540935000931
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン－２－オール（１．２３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１当量）および３－ブロモプロパ－１－イン（１．５４ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、２当量）の混合物に、水素化ナトリウム（５１６ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃まで２時間加温した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチして濾過し、濾液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（２－プロパ－２－イノキシプロポキシ）シラン（７９０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（２－プロパ－２－イノキシプロポキシ）シランを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000932
例示的な化合物３５１の例示的な合成
Figure 2022540935000933
工程１
Figure 2022540935000934
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロピリジン（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それにＤＭＦ－ＤＭＡ（１４．１７ｇ、１１９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、５００ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。沈殿した固形物を、濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより、１２ｇ（９０％）の［（Ｅ）－２－（２－メトキシ－５－ニトロピリジン－４－イル）エテニル］ジメチルアミンを赤色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935000935
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）中のＺｎ粉末（３．５２ｇ、５３７．６ｍｍｏｌ、１０当量）および［（Ｅ）－２－（２－メトキシ－５－ニトロピリジン－４－イル）エテニル］ジメチルアミン（１２ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で７に調整した。有機相を分離し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、６ｇ（７５％）の５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンを黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935000936
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の３－クロロイソキノリン（５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＮＯ３（３．２８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１．０６当量）を、０℃の水／氷浴中で入れた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、反応物を、５００ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。不溶性固形分を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、６ｇ（９４％）の３－クロロ－５－ニトロイソキノリンを黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935000937
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロイソキノリン（１０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１当量）、鉄粉末（１３．３９ｇ、２３９．７ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。不溶性固形分を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、８．５ｇ（粗製）の３－クロロイソキノリン－５－アミンを黄色固形物として得た。
工程５
Figure 2022540935000938
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３－クロロイソキノリン－５－アミン（８．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．１５ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＭＡＰ（１．１６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３：４７）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１０．５ｇ（２工程で５８％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（３－クロロイソキノリン－５－イル）カルバメートを黄色固形物として得た。
工程６
Figure 2022540935000939
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．３４当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（３－クロロイソキノリン－５－イル）カルバメート（４１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、３．５４当量）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ（ＩＩ）ビフェニル－２－アミンメシル酸塩（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１７当量）を入れた。得られた混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４１０ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－５－イル）カルバメートを黄色固形物として得た。
工程７
Figure 2022540935000940
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＢｒ（水溶液）（３０ｍＬ、４０％）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－５－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、１００℃で２日間攪拌した。混合物を濃縮した。これにより、４２０ｍｇ（粗製）の１－（５－アミノイソキノリン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オールＨＢｒ塩を固形物として得た。
ＵＳ２０１８／１２５８２１に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、１－（５－アミノイソキノリン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オールを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000941
例示的な化合物３５２の例示的な合成
Figure 2022540935000942
ＵＳ２０１８／１２５８２１および上記の他の実施例に記載される手順を使用して、以下のスキームに示されるように調製した。
Figure 2022540935000943
類似の手順、ならびに例示的な化合物３１５およびＷＯ２０１７／０１１５９０からの手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した。３５３、３５４、３５７、３５９、３６０、３６７。
例示的な化合物３５５の例示的な合成
Figure 2022540935000944
工程１
Figure 2022540935000945
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、１当量）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．０７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、４ｍＬ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１．５７ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１当量）の混合物を、２０℃で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と１Ｍのクエン酸溶液（５００ｍＬ）との間で分配し、有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートして、表題化合物、（３Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸（４ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935000946
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１Ｓ）－テトラリン－１－アミン（１．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５７ｇ、８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によってさらに精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率７６％）を、白色の固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935000947
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２等量）および臭化ベンジル（２４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。混合物を３０℃で３時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によってさらに精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－ベンジルオキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935000948
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－ベンジルオキシ－３－［［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、５ｍＬ、３４当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。（３Ｓ）－７－ベンジルオキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程５
Figure 2022540935000949
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］－２－シクロヘキシル－酢酸（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）－７－ベンジルオキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量、塩酸）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２５当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応物を７０℃で加熱し、この温度で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによってさらに精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：７０％－１００％、７．８ｍｉｎ。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－７－ベンジルオキシ－３－［［（１Ｓ）－１Ｓ－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を白色固形物として得て、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［［（１Ｓ）－２－２－［（３Ｓ）－７－ベンジルオキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
工程６
Figure 2022540935000950
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－７－ベンジルオキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、活性炭上の１０％パラジウム（１０６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５ｐｓｉの水素下で、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（３Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。
工程１～６に記載されるものと同様の合成手順は、ＷＯ２０１６／１７２１３４においてＣａｓｉｌｌａｓらによっても記載されている。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（３Ｒ）－７－ヒドロキシ－３－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000951
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：３６３、３６４、３６５、３６６、３７３。
例示的な化合物３５６の例示的な合成
Figure 2022540935000952
工程１
Figure 2022540935000953
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラメチルスタンナン（２５．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ、３．０４当量）、ＬｉＣｌ（８ｇ、１８９ｍｍｏｌ、４当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素雰囲気下、室温で入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、５ｇ（８４％）の４－フルオロ－５－メチルピリジン－２－アミンを黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935000954
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－メチルピリジン－２－アミン（３ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１当量）、－ブロモイソキノリン（５．３８ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ、１．０９当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．０７当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＫ３ＰＯ４（１５ｇ、７０．６６ｍｍｏｌ、２．９７当量）を、窒素雰囲気下、室温で入れた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、５．７ｇ（９５％）のＮ－（４－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－６－アミンを黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935000955
５ｍＬの密封チューブに、３、６、９、１２、１５－ペンタオキサヘプタデカン－１、１７－ジオール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（１１５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、マイクロ波照射により、１７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、９０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。反応混合物を室温に冷却し、９０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。これにより、１２０ｍｇ（８２％）のｔｅｒｔ－ブチル２０－（プロパ－３，６－イン９，１２－イルオキシ）アセテートを無色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935000956
５ｍＬの密封チューブに、ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２０－（プロパ－３，６－イン９，１２－イルオキシ）アセテート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－（４－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－６－アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．５２当量）、およびｔ－ＢｕＯＫ（６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．７８当量）を、窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、マイクロ波照射により、１７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１２０ｍｇ（２工程で２８％）の２０－（（２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン酸を黄色油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935000957
５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０－（（２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサン酸（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これに、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１４当量）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．９７当量）、Ｔ３Ｐ（３１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．４５当量、５０％）を、室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡを含む）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分間で１０％Ｂ～２７％Ｂ、２５４ｎｍ。これにより、１４．５ｍｇ（７％）の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－［２０－（［２－［（イソキノリン－６－イル）アミノ］－５－メチルピリジン－４－イル］オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサンアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、白色固形物として得た。
例示的な化合物３６８の例示的な合成
Figure 2022540935000958
例示的な化合物３５６および上記の他の実施例からの手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000959
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：３５８、３６１、３６２、３６９、３７０。
例示的な化合物３７１の例示的な合成
Figure 2022540935000960
工程１
Figure 2022540935000961
１０００ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２０ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これに３－メチルブチルニトレート（２１．６７ｇ、１８５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。次いで、フラスコを水素ＨＣｌ（ｇ）で流した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固形分を、濾過によって集めた。得られた混合物を濃縮した。これにより、２２ｇ（９３％）の（２Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935000962
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）中の（２Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２５ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それにＰＣｌ５（６７ｇ、３２１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、フラスコを、６０℃で水素ＨＣｌ（ｇ）で流した。得られた溶液を、６０℃で３時間、次いで、３５℃でさらに１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応物を、２０００ｍＬの水を添加することによってクエンチした。固形分を、濾過によって集めた。得られた混合物を濃縮した。これにより、１２ｇ（４０％）の１，３－ジクロロ－６－メトキシイソキノリンを黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935000963
１０００ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）およびＨＩ（水溶液）（５０ｍＬ、５５％）中の１，３－ジクロロ－７－メトキシイソキノリン（１２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１当量）、赤リン（８．２ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を、５００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた溶液を、（３×５００ｍＬ）のＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、４ｇ（３９％）の３－クロロ－７－メトキシイソキノリンを黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935000964
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－７－メトキシイソキノリン（３．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１．９ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｕＩ（３．５３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＣｓ２ＣＯ３（１０．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１．６７当量）を添入れた。得られた溶液を、１３０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。固形物を濾別した。得られた溶液を、３００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた溶液を、（３×３００ｍＬ）のＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、１．７ｇ（３３％）の７－メトキシ－３－［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリンを黄色固形物として得た。
工程５
Figure 2022540935000965
１００ｍＬの丸底フラスコに、臭化水素（水溶液）（１０ｍＬ、４８％）中の７－メトキシ－３－［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で１５時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ：水（２：３）で溶出するＣ１８カラム上に適用した。これにより、２２０ｍｇ（３９％）の３－［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－７－オールを黄色固形物として得た。
例示的な化合物３５５１の手順および上に記載される他の実施例を使用して、以下のスキームに従って、３－［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－７－オールを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000966
例示的な化合物３８３の例示的な合成
Figure 2022540935000967
例示的な化合物３５２および上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935000968
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：３７５、３８４。
例示的な化合物３７２の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935000969
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタノエート（３．５ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（５．１９ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（４．８６ｇ、３５．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加よってクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）によって精製した。所望の化合物メチル２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノエート（４．３８ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935000970
メタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノエート（４．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ｐＨを、１Ｍの塩化水素で４～５に調整し、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（４ｇ、粗製）を無色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935000971
２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（３．８４ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．４７ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（４．４１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１当量）およびリメチルアミン（３．６４ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ、５ｍＬ、３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２０℃で０．１５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加よってクエンチし、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～５０：１）によって精製した。所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935000972
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣによって分離した。条件は、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％－３５％、２．４分：５５０分であった。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率８９％、純度９７％）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２．６７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率７３％、純度９６％）を白色固形物として得た。（ここおよび本出願の他の箇所では、２つのジアステレオマーを区別する立体中心の配置は、この時点で暫定的に割り当てられ、その後、表題ジアステレオマー化合物の比較生体活性に基づいて確認された（例示的な化合物３７８および３７９も参照されたい））。
工程５
Figure 2022540935000973
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、を硫酸（１Ｍ、４０ｍＬ、１２．３当量）を添加した。溶液を、５０℃に７時間加熱した。溶液を２０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８にクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）イソキサゾール－５－イル］ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固形物として得た。
工程６
Figure 2022540935000974
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－メチル－７－［６－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブトキシ］－３－ピリジル］ピリド［４，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって残渣を精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－
ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５０％）を褐色固形物として得た。
上記の他の実施例および当業者に一般に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000975
例示的な化合物３７４の例示的な合成
Figure 2022540935000976
工程１
Figure 2022540935000977
（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（４．８ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ）－テトラリン－１－アミン（１．５６ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７４ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８．０７ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ、２等量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した。反応混合物にブライン（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）を使用して精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－２－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935000978
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－２－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、１．９３ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用した。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート塩酸塩（４ｇ、粗製）を、白色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935000979
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル］カルバメートヒドロクロトリド（４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－酢酸（１．９９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌した。次いで、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．８７ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、２当量）を混合物中に添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した。反応混合物にブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）を使用して精製した。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］－５－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（３．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935000980
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロヘキシル－アセチル］－５－［［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用した。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］－５－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート塩酸塩（２．７ｇ、粗製）を、白色固形物として得た。
工程５
Figure 2022540935000981
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル－アセチル］－５－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－３－イル］カルバメート塩酸塩（２．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（８３５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、リメチルアミン（４１５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９４５ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した。反応混合物にブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－２－［［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固形物として得た。
工程６
Figure 2022540935000982
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－２－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ピペリジン（１．５８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間攪拌した。混合物にブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１０：１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
工程１～６に記載されるものと同様の合成手順は、ＷＯ２０１６／１７２１３４においてＣａｓｉｌｌａｓらによっても記載されている。
上記の他の実施例について記載される、ならびに当業者に一般的に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－［［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000983
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：３８０、３８１。
例示的な化合物３７６の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935000984
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（６９２ｍｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で５０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935000985
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３０７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、３当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機相を分離させ、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄緑色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935000986
塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（１７０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
上記の他の実施例、ならびに当業者に一般に知られるものについて、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000987
例示的な化合物３７７の例示的な合成
Figure 2022540935000988
工程１
Figure 2022540935000989
５－ブロモペンタン－１－オール（２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（４．１０ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ、３当量）およびジアセトキシロジウム（５２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素下で１時間にわたって０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）を使用して精製した。エチル２－（５－ブロモペントキシ）アセテート（２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率３３％）を、無色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、エチル２－（５－ブロモペントキシ）アセテートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935000990
例示的な化合物３７８および３７９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935000991
２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタノエート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）および５－ブロモ－１，１－ジメトキシ－ペンタン（１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。溶液を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～４０：１）によって精製して、メチル２－［３－（５，５－ジメトキシペントキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノエート（４０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935000992
メチル２－［３－（５，５－ジメトキシペントキシ）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタノエート（４０３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、３７％の塩酸でｐＨが約６～７になるまで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：４５％～７５％、９分）によって精製して、３－メチル－２－［３－（５－オキソペントキシ）イソキサゾール－５－イル］ブタン酸（２２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、６７％収率）を白色固形物として得た。
３－メチル－２－［３－（５－オキソペントキシ）イソオキサゾール－５－イル］ブタン酸を、例示的な化合物３７２について記載されるように、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（３－メチル－２－（３－（（５－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（５－（５－（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－イル）ペンチル）オキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドに変換し、次いで個々のジアステレオマー、以下に示される例示的な化合物３７８および例示的な化合物３７９に分離した。
Figure 2022540935000993
例示的な化合物３８２の例示的な合成
Figure 2022540935000994
工程１
Figure 2022540935000995
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、８６．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン－４－オール（８．２ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＰＰｈ３（２７．３ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＤＩＡＤ（２１．０ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた溶液を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２２ｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル－３－（ピリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935000996
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ピリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２１．８ｇ、８７．１０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これに臭化ベンジル（２０．５ｇ、１３０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でゆっくりと添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル／石油エーテルの１：１混合物（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。これにより、３５ｇ（粗製）の１－ベンジル－４－（［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）ピリジン－１－イウムを白色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935000997
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）ピリジン－１－イウム（３５ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これにＮａＢＨ４（７．８ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でゆっくりと添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、１６ｇ（４５％）のｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを、黄色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935000998
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｃＯＨ（０．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、０．３当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を入れ、それに窒素雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２ｇ）を添加した。反応フラスコを真空化し、Ｈ２で流し、この順序を５回繰り返した。得られた混合物を、４０℃で一晩水素化した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、１０ｇ（８４％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートを、黄色油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935000999
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れ、これにＣｂｚＣｌ（４．０ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで反応を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、２．３ｇ（３０％）のベンジル－４－（［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを、黄色油状物として得た。
工程６
Figure 2022540935001000
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のベンジル－４－（［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これにＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、ＴＥＡで７に調整し、次いで、混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１００：０）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、４００ｍｇ（粗製）のベンジル４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油状物として得た。
工程７
Figure 2022540935001001
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジル４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６２８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これに２－フルオロ－５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。最終反応混合物を、１４０℃で３時間、マイクロ波放射に供した。反応混合物を、室温に冷却した。得られた溶液を、１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、（２×２０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、１６０ｍｇ（１４％）のベンジル－４－［［１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程８
Figure 2022540935001002
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル４－［［１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で入れた。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、９０ｍｇ（６６％）の５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［３－（ピリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－３－イル］ピペリジンを、白色固形物として得た。
工程９
Figure 2022540935001003
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（１．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これにＡｇ２Ｏ（３．３０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫＩ（３２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。これに続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１．８２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃で３分間にわたって攪拌しながら滴加した。得られた溶液を、０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（４０％）の５－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンタン－１－オールを無色油状物として得た。
工程１０
Figure 2022540935001004
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンタン－１－オール（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．０６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。得られた溶液を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、（２×３０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、真空下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（粗製）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを、黄色固形物として得た。
工程１１
Figure 2022540935001005
窒素の不活性雰囲気下でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（４０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これに、ＤＭＰ（１．２４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を得れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、（２×２０ｍＬ）のジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（４３％）の５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］ペンタナールを白色固形物として得た。
工程１２
Figure 2022540935001006
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］ペンタナール（３４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＳＴＡＢ（４１．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０＊５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：９分間で１０％Ｂ～１６％Ｂ；２５４ｎｍ；これにより、４６．２ｍｇ（６３％）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［５－（４－［［１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ペンチル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを、白色固形物として得た。
例示的な化合物３８６の例示的な合成
Figure 2022540935001007
工程１
Figure 2022540935001008
２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（３．２２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、３当量）およびジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、２５℃で水（２００ｍＬ）によってクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～８：１）によって精製した。ジメチル４－（２，２－ジメトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２．６４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001009
ジメチル４－（２，２－ジメトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２．６４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）のメチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、４．４３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で塩酸（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。．合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。４－（２，２－ジメトキシエトキシ）フタル酸（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001010
４－（２，２－ジメトキシエトキシ）フタル酸（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２．０１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジン（１０ｍＬ）を除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製した。５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001011
５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、硫酸（２Ｍ、１０．６ｍＬ、４０当量）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。．合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（１６０ｍｇ、粗製）を、白色固形物として得た。
工程５
Figure 2022540935001012
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、トリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１５分間攪拌した。次いで、２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、混合物に添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）を、混合物に添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって残渣を精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３４％）を、白色固形物として得た。
工程６
Figure 2022540935001013
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［２－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシエチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用した。化合物５－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。
工程７
Figure 2022540935001014
ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブタンカルバルデヒド（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）［ＵＳ２０１８／０１２５８２１および例示的な化合物３７６に記載されるように調製］を添加し、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、９分）。化合物２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［２－［［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブチル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオンジホルメート（６１．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３６１％）を、灰白色固形物として得た。
例示的な化合物３８７の例示的な合成
ＵＳ２０１８／０１２５８２１において、ならびに上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001015
例示的な化合物３８８の例示的な合成
Figure 2022540935001016
ＵＳ２０１８／０１２５８２１に、上記他の実施例で記載されている手順、当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001017
例示的な化合物３８９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001018
メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－メチル－７－［６－［３－［［１－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－４－ピペリジル］オキシ］シクロブトキシ］－３－ピリジル］ピリド［４，３－ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、酢酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、２－オキソ酢酸エチル（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって残渣を精製した。エチル２－［４－［２－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］アセテート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001019
メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－［４－［２－［４－［３－［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］アセテート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、１０当量）を添加した。混合物を、４０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを４～５に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、９分）によって精製した。２－［４－［２－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］ア酢酸（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固形物として得た。
２－［４－［２－［４－［３－［［５－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－２－ピリジル］オキシ］シクロブトキシ］－１－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］酢酸を、例示的な化合物３７７に記載されるように、表題化合物に変換した。
例示的な化合物３９０の例示的な合成
Figure 2022540935001020
工程１
Figure 2022540935001021
２０ｍＬの密封チューブに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これに（ピペリジン－４－イル）メタノール（２４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。最終反応混合物を、マイクロ波放射に、１２０℃で２時間供した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。固形分を、濾過によって集めた。これにより、２５０ｍｇ（粗製）の［１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールを白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001022
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＤＭＰ（２２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、５０ｍｇ（５０％）の１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドを黄色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001023
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（２７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、それにＳＴＡＢ（３４．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０／１、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０＊５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／分、勾配：９分間で５３％Ｂ～５８％Ｂ、２５４ｎｍ。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［［１－（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリン－１，３－ジオンを、黄色固形物として得た。
例示的な化合物３９１の例示的な合成
Figure 2022540935001024
工程１
Figure 2022540935001025
メチル２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチル－ブタノエート（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、２当量）およびフッ化ペルフルオロブチルスルホニル（１．４６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）によって精製した。メチル３－メチル－２－［３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）イソキサゾール－５－イル］ブタノエート（５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率２７％）を無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001026
メチル３－メチル－２－［３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）イソキサゾール－５－イル］ブタノエート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、１３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって残渣を精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（１－メトキシカルボニル－２－メチル－プロピル）イソキサゾール－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４２％収率）を無色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001027
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（１－メトキシカルボニル－２－メチル－プロピル）イソキサゾール－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量．）を添加した。反応混合物を、１５℃で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加した。ＰＨを塩酸（水中１Ｍ）で６に調整し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001028
２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）イソキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって残渣を精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２－メチル－プロピル］エカルボナ－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率０．２６ｍｍｏｌ、収率９２％）を、無色油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935001029
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２－メチル－プロピル］エカルボナ－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２－メチル－プロピル］エカルボナ－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７６％、純度９５％）を白色固形物として得た。ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２－メチル－プロピル］６００－カルボナ－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率０．１ｍｍｏｌ、収率６８％、純度９８％）を白色固形物として得た。（２つのジアステレオマーを区別する立体中心の配置は、この時点で暫定的に割り当てられ、その後、表題化合物の比較生体活性に基づいて確認された）。
工程６
Figure 2022540935001030
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２－メチル－プロピル］６００－カルボナ－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－（３－ピペラジン－１－イルイソキサゾール－５－イル）ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－（３－ピペラジン－１－イルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001031
例示的な化合物３９２の例示的な合成
Figure 2022540935001032
工程１
Figure 2022540935001033
Ｎ－メチル－１－フェニル－メタンアミン（６．８８ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．７４ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ、１当量）および３－ベンジルオキシシクロブタノン（１０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。水素化ホウ素酢酸ナトリウム（２４．０６ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応物に水（３００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＡＮ］；Ｂ％：５ＡＣＮ％－３５ＡＣＮ％、３５分）によって精製した。Ｎ－ベンジル－３－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンアミン（５ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001034
Ｎ－ベンジル－３－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－シクロブタンアミン（２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１ｇ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルエカーボネート（３．１０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、２当量）を、水素（１５ｐｓｉ）下、３０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバメートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001035
例示的な化合物３９３の例示的な合成
Figure 2022540935001036
工程１
Figure 2022540935001037
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１－オール（４ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．３１ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０：１～１：４）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、５ｇ（７４％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001038
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それにＤＭＰ（８００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５３当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、（３×１０ｍＬ）のジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001039
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これに（トリフェニルホスファラニリデン）酢酸メチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：４）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、２００ｍｇ（８１％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｅ）－５－メトキシ－５－オキソペンタ－３－エン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001040
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｅ）－５－メトキシ－５－オキソペンタ－３－エン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、５．６２当量）を、窒素雰囲気下に入れた。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で１２時間水素化した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１８０ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－５－オキソペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935001041
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－５－オキソペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、それにＬｉＢＨ４（８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって、反応をクエンチした。得られた溶液を（３×２０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、（３×１０ｍＬ）のブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001042
例示的な化合物３９４の例示的な合成
上記の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001043
例示的な化合物３９５および３９６の例示的な合成
Figure 2022540935001044
メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートを、ＵＳ２０１８／０１２５８２１に記載される手順、および上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001045
工程１
Figure 2022540935001046
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［２－（２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチル２－（３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノエート（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れ、これにＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１００：１～２０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－［２－［２－（２－［［５－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］ピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の他の手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－［２－［２－（２－［［５－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］ピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001047
例示的な化合物４００の例示的な合成
Figure 2022540935001048
工程１
Figure 2022540935001049
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの密封チューブに、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（７３５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れ、これにＤＩＥＡ（４４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。最終反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固形物を、濾過によって除去した。得られた濾液を濃縮し、３００ｍｇ（粗製）の２－［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エタン－１－オールを黄色固形物として生成した。
工程２
Figure 2022540935001050
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－４－イル］エタノール（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２１１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、これにＥｔ３Ｎ（１６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３００ｍｇ（７９％）のｔｅｒｔ－ブチル７－［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001051
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＤＭＰ（５３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２００ｍｇ（６７％）のｔｅｒｔ－ブチル７－［６－［４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001052
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［６－［４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（７２．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、それにＳＴＡＢ（９０．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１２０ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ－ブチル７－［６－［４－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル］ピリド［４，３－ｂ］インドール－５－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程５
Figure 2022540935001053
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［２－［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、それにＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０＊５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分間で２７％Ｂ～５８％Ｂ、２５４ｎｍ、これにより、５２．３ｍｇ（４４％）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［２－［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオンを、黄色の固形物として得た。
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した: ３９７。
例示的な化合物３９８および３９９の例示的な合成
Figure 2022540935001054
工程１
Figure 2022540935001055
２５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（１００ｍＬ）中のエチル２－（３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノエート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、および１，２－ジブロモエタン（２．６０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１０）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６００ｍｇ（４０％）のエチル２－［３－（２－ブロモエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノエートを淡黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001056
１０ｍＬの密封チューブに、ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－（３－エトキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）および［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［（１ｒ、３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン（３３９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、これにＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた溶液、油浴中で、１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、（３×５０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、（３×１００ｍＬ）のブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（粗製）のメチル３－メチル－２－［３－（２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノエートを黄色油状物として得た。
３－メチル－２－［３－（２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタン酸塩を、例示的な化合物３９５および３９６について記載されるように、表題化合物に変換した。
例示的な化合物４０１の例示的な合成
Figure 2022540935001057
工程１
Figure 2022540935001058
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒフルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物にブライン（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製した。５－［４－（２，２－ジメトキシエチル）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001059
５－［４－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、硫酸（２Ｍ、５ｍＬ、４０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
以下のスキームに示すように、２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒドを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001060
例示的な化合物４０２の例示的な合成
Figure 2022540935001061
工程１
Figure 2022540935001062
２０ｍＬの密封チューブに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＤＩＥＡ（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびピペリジン－４－イルメタノール（１７５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。最終反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。固形物を、濾過によって集めた。濾液を真空下で濃縮して、２００ｍｇ（粗製）の［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールを黄色固形物として生成した。
工程２
Figure 2022540935001063
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノール（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＤＭＰ（４２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、５０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を（３×５０ｍＬ）のジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５０ｍｇ（４２％の１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドを、黄色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001064
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、それにＳＴＡＢ（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：９分で４３％Ｂ～５０％Ｂ；２５４ｎｍ；これにより、１２．１ｍｇ（１３％）の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－［［１－（５－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンを黄色固形物として得た。
例示的な化合物４０３の例示的な合成
Figure 2022540935001065
工程１
Figure 2022540935001066
１０ｍＬの密封チューブに、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３７４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（４０５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。最終反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を、５０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を（３×１００ｍＬ）の酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、（３×１００ｍＬ）のブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。これにより、５００ｍｇ（粗製）のベンジル３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ベンジル３－［（５－［５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001067
例示的な化合物４０４の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001068
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５ｍＬの密封チューブに、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６３６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れ、それにｔ－ＢｕＯＫ（４０５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。最終反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。回収した画分を合わせ、濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）によって再度さらに精製した。これにより、１４０ｍｇ（２２％）の５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンを黄色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に明らかである標準的な手順を使用して、以下のスキームに従って、５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001069
以下の実施例を、ＵＳ２０１８／０１２５８２１にＣｒｅｗ，Ａ．らよって記載され以下のスキームによって例示された手順を使用して調整した：例示的な化合物４０５および例示的な化合物４０７。
Figure 2022540935001070
例示的な化合物４０６の例示的な合成
Figure 2022540935001071
工程１
Figure 2022540935001072
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、鉱油状物中６０％、１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（１．２２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：０～３：１）によって精製した。化合物ｔベンジル３－（２，２－ジメトキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001073
ベンジル３－（２，２－ジメトキシエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、活性炭上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。所望の粗生成物３－（２，２－ジメトキシエトキシ）アゼチジン（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
工程３
Figure 2022540935001074
３－（２，２－ジメトキシエトキシ）アゼチジン（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（６ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。所望の生成物５－［３－（２，２－ジメトキシエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
例示的な化合物４０１について記載されるように、５－［３－（２，２－ジメトキシエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４０８の例示的な合成
Figure 2022540935001075
工程１
Figure 2022540935001076
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。固形物を濾別した。得られた溶液を（３×３０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、８０ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを固形物として得た。
ＵＳ２０１８／０１２５８２１および上記の他の実施例に記載される手順を使用して、以下に示すように、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001077
例示的な化合物４０９の例示的な合成
Figure 2022540935001078
工程１
Figure 2022540935001079
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－オール（２．９４ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（４．８４ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびメチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（２．００ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、アゾジカルボキシレートジイソプロピル（４．６６ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～３０：１）によって精製した。化合物３－［（５－ブロモ－２－ピペリジル）オキシ］シクロブタンカルボキシレート（４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、収率９０％）を、無色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、３－［（５－ブロモ－２－ピペリジル）オキシ］シクロブタンカルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001080
例示的な化合物４１０の例示的な合成
Figure 2022540935001081
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001082
例示的な化合物４１１の例示的な合成
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001083
例示的な化合物４１２の例示的な合成
Figure 2022540935001084
上記の他の実施例から得られ、当業者に一般的に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って、５－メチル－７－（６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを調製した。
Figure 2022540935001085
工程４
Figure 2022540935001086
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（７１６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れ、それにＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（０．５ｍＬ）およびＳＴＡＢ（５３２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた溶液を、４０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：０～２４：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２４０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートを、黄色固形物として得た。
Figure 2022540935001087
例示的な化合物４１３の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001088
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５１１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化カリウム（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）および２－ブロモ－１，１，１－ジメトキシエタン（２７１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～５０：１）によって精製した。化合物５－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色油状物として得た。
例示的な化合物４０１について記載されるものと類似の手順を使用して、５－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４１４の例示的な合成
Figure 2022540935001089
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001090
例示的な化合物４１６の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001091
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（３００．００ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）、１，２－ジブロモエタン（６１７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＮａＩ（１６．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素雰囲気下で、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、摂氏６０度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：２）によって精製して、５－（２－ブロモエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、４６％）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001092
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－［６－（２－ブロモエトキシ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－２－［３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．８当量）を入れ、ＤＩＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０＊５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分、勾配：３％Ｂ～２０％Ｂ、９分で；２５４ｎｍ；これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［２－（４－［［１－（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）アゼチジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオン２１．４ｍｇ（１１％）を白色固形物として得た。
例示的な化合物４１７の例示的な合成
Figure 2022540935001093
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001094
例示的な化合物４１８の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001095
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１当量）、ペンタ－４－イン－１－オール（４．６２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化銅（３４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２．５７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（２３．７ｇ、１８３．１ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を脱気し、次いで窒素下で１２時間、７０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１２：１～３：１）によって精製した。化合物ジメチル４－（５－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－ペンタ－１－インイル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001096
ジメチル４－（５－ヒドロキシペント－１－イニル）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、２．２ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４ｍＬ）で５に調整した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１６ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した。所望の粗生成物４－（５－ヒドロキシペント－１－イニル）フタル酸（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得て、次の工程で直接使用した。
工程３
Figure 2022540935001097
４－（５－ヒドロキシペント－１－イニル）フタル酸（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２当量、塩酸塩）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９１９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（６１１ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。所望の生成物２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（５－ヒドロキシペント－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３５％収率）を黄色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001098
塩化オキサリル（２２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、３当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１８３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、４当量）を、窒素下、－６８℃で１時間にわたって滴加した。混合物を－６８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－（５－ヒドロキシペント－１－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を－６８℃で１時間、混合物に滴加した。混合物を０．５時間撹拌した後、トリエチルアミン（４７５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、８当量）を混合物に滴加した。混合物を－６８℃で０．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）溶液を混合物に添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）によって精製した。５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ペント－４－イナル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
例示的な化合物４０１について記載されるように、ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ペント－４－イナルを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４１９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001099
２，６－ジブロモピリジン（３０ｇ、１２６．６４ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（７２．９３ｇ、６３３．２０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５０％、３０分／８０％分）によって精製した。所望の化合物１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－１－メチル－ジドラジンオ（２０ｇ、９８．９８ｍｍｏｌ、収率７８％）を赤色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001100
１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－１－メチル－ヒドラジン（１０ｇ、４９．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０．８５ｇ、５４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、硫酸（１８Ｍ、１５ｍＬ、５．４６当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を１４０℃で７時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、有機層を廃棄し、氷水（１５０ｍＬ）を添加した。グミ材料を溶解させるまで混合物を撹拌した。次に、固体水酸化ナトリウムを添加することにより、反応混合物のｐＨをｐＨ＝１２～１３に調整した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、沈殿物を、濾過により集め、水（１５ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をプロパン－２－オール（８０ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間還流加熱した。反応混合物を濾過し、沈殿物をプロパン－２－オール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０～２０：１）によって精製した。所望の生成物２－ブロモ－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（２．３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、収率１７％）を黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001101
キシレン（３５０ｍＬ）中の２－ブロモ－９－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（４．６ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、二酸化マンガン（１５．０３ｇ、１７２．８４ｍｍｏｌ、１０当量）を２５℃で添加した。混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０～１０：１）によって精製した。所望の生成物２－ブロモ－９－メチル－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（２．４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色の固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001102
ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－９－メチル－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（１．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１当量）、（６－フルオロ－３－ピリジル）ボロン酸（７０９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、次いで窒素下で１２時間、８０℃に加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０～１０：１）によって精製した。化合物２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－９－メチル－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（１．２ｇ，４．３１ｍｍｏｌ，９４％収率）を、褐色固形物として得た。
例示的な化合物４０５および４１１について記載される手順を使用して、２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－９－メチル－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジンを表題化合物に変換した。
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：４２０、４２１、４２２、４２７。
例示的な化合物４２３の例示的な合成
Figure 2022540935001103
工程１
Figure 2022540935001104
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－２－オール（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（５３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＰＰｈ３（１１２４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これに続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（８７２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、０℃で５分間攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を６０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を（２ｘ３０ｍＬ）酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（４１％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ］シクロブチル］カルバメートを白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001105
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ］シクロブチル］カルバメート（４４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（３９８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（５４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を（２×１０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、４００ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリミジン－２－イル）オキシ］シクロブチル］カルバメートが黄色固形物として得られた。
上記の他の実施例について記載される手順、および当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリミジン－２－イル）オキシ］シクロブチル］カルバメートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001106
例示的な化合物４２４の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001107
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．５当量）、ｓｔ（２５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で５時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１４０ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油状物として得た。
例示的な化合物４２３の最後の２つの工程について記載されるように、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４２５の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001108
ブタ－３－エン－１－オール（７．３０ｇ、１０１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．８６ｇ、１２１．４９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を窒素下で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１５．０６ｇ、９６．１８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を０℃で添加し、これを２５℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～２０／１）によって精製し、１－（ブタ－３－エノキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１５．８０ｇ、８２．１８ｍｍｏｌ、収率８１％を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001109
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１－（ブタ－３－エノキシメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１５．８ｇ、８２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、３－クロロベンズペルオキソ酸（２６．７０ｇ、１３１．４９ｍｍｏｌ、純度８５％、１．６０当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２５℃に加熱し、６時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１０：１）によって残渣を精製して、２－［２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］エチル］オキシラン（１０．０ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001110
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（１１．１０ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）および２－［２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］エチル］オキシラン（１０ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、炭酸カリウム（１３．２７ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で一度に添加した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２ａｃｎ％－６２ａｃｎ％，３０分）によって精製した。ジメチル４－［２－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（３．９８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001111
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のジメチル４－［２－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（４３５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン三フッ化物（１．３９ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、２当量）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアミノ－Ｓ，Ｓ－ジフルオロスルフィン四フッ化ホウ酸塩（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ）（１．４８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下、４５℃で濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０／１～３／１）によって精製して、ジメチル４－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブトキシ］ベンゼン－１，２－カルボキシレート（１．１８ｇ、２。８１ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935001112
４－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（５７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３２ｍＬ）およびリン酸緩衝液（８ｍＬ、ｐＨ７．１）溶液に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（４６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製した。ジメチル４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－ブトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（４８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得、出発物質であるジメチル４－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ブトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを黄色油状物として部分的に回収した（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）。
上記の他の例示的な化合物３３３て記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ジメチル４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－ブトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001113
例示的な化合物４２６の例示的な合成
Figure 2022540935001114
工程１
Figure 2022540935001115
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（６１７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（５５９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ－ＲＰ１５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、１１分）。所望の生成物７－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物４１１について記載される手順を使用して、７－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリド［４，３－ｂ］インドールを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４２８の例示的な合成
Figure 2022540935001116
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001117
例示的な化合物４２９の例示的な合成
Figure 2022540935001118
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001119
例示的な化合物４３０の例示的な合成
Figure 2022540935001120
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001121
例示的な化合物４３１の例示的な合成
Figure 2022540935001122
工程１
Figure 2022540935001123
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、それにｔｅｒｔ－ブチル４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３２２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（４７５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を、５０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、１００ｍｇ（３８％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001124
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．５４当量）をメタノール（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下に入れた。次いで、フラスコを真空化し、水素で流した。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル４－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に知られている一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001125
類似手順を使用して、以下の実施例を調製した。４３３。
例示的な化合物４３２の例示的な合成
Figure 2022540935001126
上記の他の実施例について記載され、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001127
例示的な化合物４３４の例示的な合成
Figure 2022540935001128
上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001129
例示的な化合物４３５の例示的な合成
Figure 2022540935001130
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001131
例示的な化合物４３６の例示的な合成
Figure 2022540935001132
工程１
Figure 2022540935001133
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール（１．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で入れた。溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．６７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、３０ｍｌのヘキサンで希釈し、濾過して不溶性塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１．３７ｇ（粗製）のトリメチル［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］シランを黄色の油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001134
２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のトリメチル［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］シラン（１．１１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジルＮ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（１．０９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７８℃で入れ、これにＥｔ３ＳｉＨ（０．５１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＳＯＴｆ（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．５当量）を－７８℃で添加した。得られた溶液をゆっくりと０℃に温め、０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＥＡおよび１００ｍＬのＨ３ＰＯ４（１Ｍ）で希釈し、層を分離させた。得られた混合物を、（３ｘ１００ｍＬ）のブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、１．２４ｇ（６８％）のベンジルＮ－［４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色の油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、Ｎ－［４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ］シクロヘキシル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）シクロヘキシル）カルバメートに変換した。
Figure 2022540935001135
工程５
Figure 2022540935001136
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ］シクロヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５－ブロモピリジン－２－オール（３６８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、それにＰＰｈ３（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。これに続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（５３１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、０℃で５分間攪拌しながら滴下で添加した。得られた溶液を１５時間、６０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を、３０ｍＬＥＡで希釈した。得られた溶液を、（３×３０ｍＬ）のＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上に残渣を適用した。これにより、２００ｍｇ（２６％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキシル］カルバメートが黄色の固形物として得られた。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキシル］カルバメートを（１Ｒ，４ｒ）－４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（５－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）シクロヘキサン－１－アミンに変換した。
Figure 2022540935001137
工程８
Figure 2022540935001138
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキサン－１－アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これにＳＴＡＢ（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５００ｍｇ（６５％）の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ－イソプロピル－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキサン－１－アミンを黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従ってジメチル４－（４－オキソブトキシ）二レートを調製した。
Figure 2022540935001139
工程１２
Figure 2022540935001140
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ－イソプロピル－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキサン－１－アミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，２－ジメチル４－（４－オキソブトキシ）フタル酸塩（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、それにＳＴＡＢ（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５００ｍｇ（６５％）の１，２－ジメチル４－（４－［イソプロピル［（１ｒ，４ｒ）－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキシル］アミノ］ブトキシ）フタレートを黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載され、当業者に一般的に知られる手順を使用して、１，２－ジメチル４－（４－［イソプロピル［（１ｒ，４ｒ）－４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］シクロブトキシ］シクロヘキシル］アミノ］ブトキシ）フタレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001141
例示的な化合物４３７の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001142
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７－（４－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ピペリジンエタノール（５７５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れ、それにｔ－ＢｕＯＫ（１８３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液、油状物浴中で、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０～８／１））で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２００ｍｇ（３５％）の２－［１－（４－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］フェニル）ピペリジン－４－イル］エタノールを固形物として得た。
例示的な化合物４００の工程３および４について記載されるものと類似の手順を使用して、２－［１－（４－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］フェニル）ピペリジン－４－イル］エタノールを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４３８の例示的な合成
Figure 2022540935001143
工程１
Figure 2022540935001144
アセトン（５０ｍＬ）中の４－クロロピリジン－２－アミン（３ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ、１当量）および２－ブロモ－１－（ｐ－トリル）エタノン（５．４７ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。この固形物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。粗７－クロロ－２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001145
ジオキサン（１５ｍＬ）中の７－クロロ－２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′、４′、６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）（１６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、２当量）、および２－（メチルアミノ）エタノール（３４０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＷＸ－ＡＲＶ－ＭＢ－０２６－ＡＡ－１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１６分によって精製した。２－［メチル－［２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］
アミノ］エタノール（０．７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001146
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－［メチル－［２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］エタノール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（７１ｍｇ、２当量）およびジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を添加水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって残渣を精製した。化合物２－［メチル－［２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001147
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－［メチル－［２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］エチル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を添加水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって残渣を精製した。化合物２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［２－［
メチル－［２－（ｐ－トリル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］アミノ］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固形物として得た。
類似の手順を使用して、以下の例示的な化合物を、以下のスキームに従って調製した。４５９、４６３、４６４。
Figure 2022540935001148
例示的な化合物４３９の例示的な合成
Figure 2022540935001149
工程１
Figure 2022540935001150
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．６６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、３当量）およびジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（６５７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１～１０：１）によって精製した。化合物ジメチル４－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率８１％）を褐色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001151
水（５ｍＬ）中の４－クロロピリジン－２－アミン（１０ｇ、７７．７９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチルメタンアミン（４３．８４ｇ、３８８ｍｍｏｌ、４９ｍＬ、５当量）の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，４－ジアミン（６ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）を茶色固形物として得、精製することなく次の工程で使用した。
工程３
Figure 2022540935001152
アセトン（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－２，４－ジアミン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２－ブロモ－１－（４－ヒドロキシフェニル）エタノン（３．４５ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬ×３）。粗４－［７－（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］フェノール（１．８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を茶色固形物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４
Figure 2022540935001153
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）および４－［７－（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］フェノール（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製した。ジメチル４－［２－［２－［４－［７－（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ジメチル４－［２－［２－［４－［７－（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを最終化合物に変換した。
Figure 2022540935001154
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：４４０、４４１。
例示的な化合物４４２の例示的な合成
Figure 2022540935001155
工程１
Figure 2022540935001156
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１，５－ジブロモペンタン（３７７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、０．９当量）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの塩酸（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製し、次いで、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によってさらに精製して、粗生成物を得た。半分取逆相ＨＰＬＣ（水中３３～６３％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸、２５分間にわたって）によって粗生成物をさらに精製した。５－（５－ブロモペントキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率２８％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001157
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピペリジルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）および５－（５－ブロモペントキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（６６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化カリウム（２５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出ｈした。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２０：１）。ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－［５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシペンチル］－４－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（９３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001158
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－［５－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシペンチル］－４－ピペリジル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗５－［５－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得て、次の工程で直接使用した。
工程４
Figure 2022540935001159
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、５－［５－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～１０／１）。５－［５－［４－［１－［５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アゼチジン－３－イル］オキシ－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935001160
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５－テトラメチル－２－（４，４，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（１９８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２当量）、および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、次いで、窒素下で９０℃に加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～３０／１）。５－（ジフルオロメチル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を黒褐色固形物として得た。
工程６
Figure 2022540935001161
ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５－［５－［４－［１－［５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシ－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）、５－（ジフルオロメチル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１等量）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオレート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１等量）およびＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサン（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を、次いった３０℃にて脱水した。反応混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％～４３％、１０分）によって精製した。５－［５－［４－［１－［５－［５－（ジフルオロメチル）ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アゼチジン－３－イル］オキシ－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸塩（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色の固形物として得た。
例示的な化合物４４３の例示的な合成
Figure 2022540935001162
例示的化合物４４２について記載されるものと類似の手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001163
例示的な化合物４４４の例示的な合成
Figure 2022540935001164
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001165
例示的な化合物４４５の例示的な合成
Figure 2022540935001166
上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001167
例示的な化合物４４６の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001168
例示的な化合物４４７の例示的な合成
Figure 2022540935001169
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001170
例示的な化合物４４８の例示的な合成
Figure 2022540935001171
工程１
Figure 2022540935001172
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の５－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．８０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモヨードベンゼン（４．９６ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を入れ、そこにＫＯＨ（６５５ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液、油状物浴中で、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１００、２０分以内にＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４９に増加する。これにより、１．５０ｇ（７６％）の７－（４－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドールを濃い青色の油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001173
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（３０ｍＬ）中の７－（４－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジル４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れ、これにＲｕＰｈｏｓＰｄＧ２触媒（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液、油浴中で、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、（２×２０ｍＬ）の酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン（２×３０ｍＬ）のＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０～１２／１））で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６００ｍｇ（７４％）のベンジル４－［［１－（４－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］フェニル）アゼチジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを濃褐色の油状物として得た。
例示的な化合物４５５について記載されるものと類似の手順を使用して、ベンジル４－［［１－（４－［５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］フェニル）アゼチジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
例示的な化合物４４９の例示的な合成
Figure 2022540935001174
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001175
例示的な化合物４５０の例示的な合成
Figure 2022540935001176
工程１
Figure 2022540935001177
２－ブロモピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）および（６－フルオロ－３－ピリジル）ボロン酸（２８４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１：１）によって残渣を精製して、２－（６－フルオロ－３－ピリジル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（１４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２６％収率）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001178
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の２－（６－フルオロ－３－ピリジル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５当量）および５－［５－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸塩（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ×３）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１：１）によって残渣を精製して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：１７％～４７％、９分）によりさらに精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［５－［４－［１－（５－ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－２－イル－２－ピリジル）アゼチジン－３－イル］オキシ－１－ピペリジル］ペントキシ］イソインドリン－１，３－ジオンホルメート（１９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物４５１の例示的な合成
Figure 2022540935001179
工程１
Figure 2022540935001180
１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（１．３１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２．３２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ベンジル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２０：１）によって精製した。所望の生成物ベンジル４－（２－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001181
ベンジル４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（５００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得て、次の工程で直接使用した。
上記の他の実施例についての手順を使用して、以下のスキームに従って、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001182
例示的な化合物４５２の例示的な合成
Figure 2022540935001183
例示的化合物４５０および４５１について記載されるものと類似の手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001184
例示的な化合物４５３の例示的な合成
Figure 2022540935001185
Figure 2022540935001186
２－ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）および１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２５９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～５０：１）によって精製した。所望の生成物８－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率５３％）を無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001187
８－ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－２－イル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、硫酸（２Ｍ、３．２２ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５ｍＬ）でｐＨ７に調整した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色油状物として得て、次の工程で直接使用した。
工程３
Figure 2022540935001188
ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５－［５－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－１－ピペリジル］ペントキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を添加水（１００ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ １０ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、１０分）によって精製した。５－（（５－（４－（（１－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロアセテート（２１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３０％収率）を、白色固形物として得た。
例示的な化合物４５４の例示的な合成
Figure 2022540935001189
例示的化合物４００、４５０、および４５２について記載されるものと類似の手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001190
例示的な化合物４５５の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001191
５ｍＬのバイアル中に、ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中のＮ－（４－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）イソキノリン－６－アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、それにベンジル４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．０３当量）、ＣＳ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．５４当量）を添加した。得られた溶液を、１４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を、１０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた溶液を、（３×１０ｍｌ）のＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：０～１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５０ｍｇ（２４％）のベンジル４－（［１－［２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－５－メチルピリジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下のスキームに従って、ベンジル４－（［１－［２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－５－メチルピリジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001192
例示的な化合物４５６の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001193
例示的な化合物４５７の例示的な合成
Figure 2022540935001194
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001195
例示的な化合物４５８の例示的な合成
Figure 2022540935001196
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001197
記載されたアプローチを使用して、以下の例示的な化合物も調製した：４６２、４７２。
例示的な化合物４６０の例示的な合成
Figure 2022540935001198
上に記載される手順、および当業者に既知の手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001199
例示的な化合物４７４の例示的な合成
Figure 2022540935001200
上に記載される手順、および当業者に既知の手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001201
例示的な化合物４７５の例示的な合成
Figure 2022540935001202
上記の他の実施例について記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001203
例示的な化合物４８０の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001204
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（３．０５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．３９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＣＥ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５．２ｇ（９１％）のベンジル４－［２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジンン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001205
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４－［２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、濃縮乾固させた。これにより、４．１ｇ（９２％）の粗ベンジル４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩を白色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001206
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロピリジン（３．３９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、１００℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４．１ｇ（８１％）のベンジル４－［２－［１－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001207
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４－［２－［１－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２．０４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、１２０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４．５ｇのベンジル４－［２－（１－［４－［（Ｅ）－２－（ジメチルアミノ）エテニル］－５－ニトロピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを褐色油状物として得た。
工程５
Figure 2022540935001208
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４－［２－（１－［４－［（Ｅ）－２－（ジメチルアミノ）エテニル］－５－ニトロピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．５６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｆｅ（２．６７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液を、１００℃で３時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５１０ｍｇ（１２％）のベンジル４－［２－（１－［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程６
Figure 2022540935001209
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した２０ｍＬの密封チューブに、ベンジル４－［２－（１－［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］ピペリジン－４－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（３－クロロイソキノリン－５－イル）カルバメート（４３１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２１９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）、ビフェニル－２－アミンメシル酸塩（１８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、１３０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で溶出鵜ｓるシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１３０ｍｇ（１９％）のベンジル４－（２－［１－［１－［１－（５－アミノイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］ピペリジン－４－イル］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固形物として得た。
工程７
Figure 2022540935001210
Ｎ２の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４－（２－［１－［１－（５－アミノイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］ピペリジン－４－イル］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．４３当量）、およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を濃縮した。これにより、９０ｍｇ（９０％）の３－（５－［４－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）イソキノリン－５－アミンを黄色固形物として得た。
工程８
Figure 2022540935001211
窒素の不活性雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（５－［４－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－イル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）イソキノリン－５－アミン（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１６９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、９０℃で３時間攪拌した。次いで、反応物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。以下の条件の分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤＣ１８カラム、１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（５８％ＰｈａｓｅＢ、１２分間で最大６５％）。これにより、６．５ｍｇ（５．２％）の５－［４－（２－［１－［１－（５－アミノイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］ピペリジン－４－イル］エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンを黄色固形物として得た。
例示的な化合物４８４の例示的な合成
以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001212
例示的な化合物４８８の例示的な合成
Figure 2022540935001213
工程１
Figure 2022540935001214
ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸ロジウム（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、２－ジアゾプロパンジオエート（１．８６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。添加が完了したら、混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によってさらに精製した。２－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ］プロパンジオエート（１．２５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率６７％）を、無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001215
２－［（２－ベンジルオキシカルボニル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ］プロパンジオエート（１．８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、２６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を、５０ｍＬの飽和ブラインに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ベンジル６－［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エトキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、９６％収率、９８％純度）を無色油状物として得て、さらに精製することなく使用した。
工程３
Figure 2022540935001216
ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エトキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．５６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１０当量）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．８６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を、１５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を、水３０ｍＬを２５℃で添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）エトキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001217
（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）エトキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～２：１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－イル］オキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固形物として得た。
上記他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知で手順を使用して、以下のスキームに記載されるように、ｔｅｒｔ－ブチル６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－イル］オキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001218
例示的な化合物４８９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001219
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４７４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）および５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：１～１０：１）によって精製して、５－［４－［２－［１－［５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001220
ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－７－（４，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－［４－［２－［１－［５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、フッ化セシウム（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）および１－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を脱気し、次いで、窒素下で８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロアセテート）－アセトニトリル］、Ｂ％：２５％－４５％、１０分）によって精製して、５－［４－［２－［１－［５－［５－（ジフルオロメチル）ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸塩（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３９％収率）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物４９４の例示的な合成
例示的な化合物４８９および上記の他の実施例について記載されたものと類似の手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001221
例示的な化合物４９５の例示的な合成
例示的な化合物４５４について上で記載された手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001222
類似手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：４９６、５３０。
例示的な化合物５０１の例示的な合成
Figure 2022540935001223
工程１
Figure 2022540935001224
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロパン－１－オール（１．９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（１．５３ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、２当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を添加水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３０：１）によって精製した。化合物（２，２－ジフルオロ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（２．９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001225
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノール（１．３０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、水素化ナトリウム（２９２ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで（２，２－ジフルオロ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３０：１）によって精製した。化合物２－［３－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジヒドロ－プロポキシ］テトラヒドロピラン（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色油状物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って、２－［３－（３－ベンジルオキシシクロブトキシ）－２，２－ジヒドロ－プロポキシ］テトラヒドロピランを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001226
例示的な化合物５０４の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001227
例示的な化合物４４２について記載されるように調製される類似の手順および三環式中間体を使用して、以下の例示的な化合物を調製した：５１６。
例示的な化合物５０６の例示的な合成
Figure 2022540935001228
工程１
Figure 2022540935001229
４，５－ジフルオロベンゼン－１，２－ジアミン（５ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の臭化シアン（４．４１ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（７０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、７０ｍｌ）を使用し、０．５時間攪拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（２．２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、収率３７％）を褐色固形物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２
Figure 2022540935001230
５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（２．２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．０３当量）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、１当量）および（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシ－ブタ－３－エン－２－オン（２．７５ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で濾過して、７，８－ジフルオロ－２－（トリクロロメチル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール（３ｇ、粗製）を黄色固形物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
例示的な化合物４５１について記載される手順と組み合わせたデスフルオロ２－（トリクロロメチル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾールについて、ＵＳ２０１８／０１２５８２１号に記載される手順を使用して、７，８－ジフルオロ－２－（トリクロロメチル）ピリミド［１，２－ａ］ベンズイミダゾールを表題化合物に変換した。
例示的な化合物５０９の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001231
例示的な化合物５１０の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001232
例示的な化合物５１１の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001233
例示的な化合物５１２の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001234
例示的な化合物５１４の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001235
例示的な化合物５１５の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001236
例示的な化合物５２０の例示的な合成
Figure 2022540935001237
工程１
Figure 2022540935001238
５－ベンジルオキシペンタナール（１．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．９９ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ、３当量）、およびフッ化セシウム（１４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）によって精製して、［５－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペントキシ）トリメチルシラン（２．６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001239
［５－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペントキシ］トリメチルシラン（２．６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸（３Ｍ、３５ｍＬ、１３．８４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）によって精製して、６－ベンジルオキシ－１，１，１－トリフルオロ－ヘキサン－２－オール（１．７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001240
６－ベンジルオキシ－１，１，１－トリフルオロ－ヘキサン－２－オール（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（４８２ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［５－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、粗製）を無色油状物として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４
Figure 2022540935001241
［５－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．８２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（５８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～８／１）によって精製して、ジメチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（４６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
上記の他の実施例で記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って、ジメチル４－［５－ベンジルオキシ－１－（トリフルオロメチル）ペントキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001242
例示的な化合物５２１の例示的な合成
Figure 2022540935001243
工程１
Figure 2022540935001244
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（３５ｍＬ）、メチル２－シアノ－４－フルオロベンゾエート（０．５２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、メチル２－シアノ－４－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－エンゾエート（０．９８ｇ）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001245
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－シアノ－４－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－１－イル］ベンゾエート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）、ピリジン（６．０ｍＬ）、ＲａｎｅｙＮｉ（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．９当量）、およびＮａＨ２ＰＯ４（２．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、メチル４－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－２－ホルミルベンゾエート（１４０ｍｇ）を黄緑色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001246
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４－［４－（２，２－ジメトキシエチル）－ピペリジン－１－イル］－２－ホルミルベンゾエート（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＥ（８ｍＬ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で
一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、３－［５－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って、３－［５－［４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001247
例示的な化合物５２２の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001248
例示的な化合物５２３の例示的な合成
Figure 2022540935001249
工程１
Figure 2022540935001250
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、６０％純度、１当量）を添加した。次いで、混合物に１，１，１－トリフルオロ－２－ヨード－エタン（１６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、９分）。所望の生成物、７－ブロモ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を黄色の固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順ならびに当業者に一般的に知られる手順を使用して、以下のスキームに従って、７－ブロモ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001251
例示的な化合物５２７の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に一般的に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001252
類似の手順、ならびに上記の他の実施例について記載される手順を使用して、以下の例示的な化合物を調製した。５３４。５３５、５３６。
例示的な化合物５２８の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001253
例示的な化合物５３１の例示的な合成
Figure 2022540935001254
工程１
Figure 2022540935001255
ジオキサン（８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（２．０２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、１当量）、炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、２当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（８４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱気し、次いで窒素下で３時間、８０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）によって精製した。３，５－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－３－ピリジル）フェノール（１．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をピンク色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001256
３，５－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－３－ピリジル）フェノール（１．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（８４３ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．２当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製した。［３，５－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－３－ピリジル）フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を白色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に知られる他の手順を使用して、以下のスキームに従って、［３，５－ジフルオロ－４－（６－フルオロ－３－ピリジル）フェニル］トリフルオロメタンスルホネートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001257
例示的な化合物５３２の例示的な合成
Figure 2022540935001258
工程１
Figure 2022540935001259
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸）および５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ピリジン（２１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００：０～２０：１）によって精製して、５－［４－［２－［１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001260
ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５－［４－［２－［１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（ジフルオロメチル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（１０９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、フッ化セシウム（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０００当量）およびジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を脱気し、次いで、窒素下で３時間、８０℃まで加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロアセテート）－メチルシアニド］、Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製して、５－［４－［２－［５－［５－（ジフルオロメチル）ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸塩（１００．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物５３３の例示的な合成
Figure 2022540935001261
工程１
Figure 2022540935001262
７－ブロモ－５－メチル－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化銅（１４．６ｍｇ、７６．６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に知られている手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（５－メチルピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001263
例示的な化合物５３７の例示的な合成
Figure 2022540935001264
工程１
Figure 2022540935001265
ジオキサン（１５ｍｌ）中の２－クロロ－６－メトキシ－ピリジン（２．０ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ、１．４当量）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．０５当量）および３－クロロピリジン－４－アミン（２．１５ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３－クロロ－Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピリジン－４－アミン（２．８ｇ）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001266
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピリジン－４－アミン（２．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．２８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびｔ－Ｂｕ３Ｐ－ＨＢＦ４（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を、窒素雰囲気下、油浴中で１３５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－メトキシ－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（１．８０ｇ）を黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001267
ＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）中の２－メトキシ－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（１．８０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３重量％、３．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、油浴中で８０℃で６時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、１，９－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－オン臭化水素酸塩（１．５ｇ）を黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001268
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の１，９－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－オン臭化水素（１．５０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（４．０３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（３．１３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、４．３当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。オレンジ懸濁液をＫＨＣＯ３（水溶液）および水（４０ｍＬ）で処理し、５０℃で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を０～５℃に冷却し、その温度で９０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水（５０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（１．９５ｇ、粗製）９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを淡黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に知られる一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001269
類似手順を使用して、以下の実施例を調製した: ５３８。
例示的な化合物４７８の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001270
例示的な化合物４９８の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001271
例示的な化合物５０２の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001272
例示的な化合物５０８の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001273
例示的な化合物５５０および５５９の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001274
例示的な化合物５６９の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001275
例示的な化合物５７６の例示的な合成
例示的な化合物５８３および上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001276
類似の手順および例示的な化合物４７８の手順を使用して、例示的な化合物５７７を調製した。
例示的な化合物５７８の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001277
３－ブロモイソキノリン（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の硫酸（２４ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（４８５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の硫酸（５ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注いだ。形成した沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥させた。３－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001278
ジオキサン（８ｍＬ）中のベンジル４－［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）アゼチジン－３－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（２４９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（９６１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３当量）およびメタンスルホナト［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２－アミノ－１，１－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱気し、次いで窒素下で１６時間、９０℃まで加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～１０／１）によって精製した。ベンジル４－［１－［１－（５－ニトロ－３－イソキノリル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８４％収率）を赤色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に知られている一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔベンジル４－［１－［１－（５－ニトロ－３－イソキノリル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001279
類似の手順および例示的な化合物５１２の手順を使用して、例示的な化合物５０５０を調製した。
例示的な化合物５７９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001280
２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタン（３．２２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セカリウム（３．９５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、３当量）およびジメチル４－ヒドロキシベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、２５℃で水２００ｍＬによってクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～８：１）によって精製した。化合物ジメチル４－（２，２－ジメトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２．６４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
工程２
Figure 2022540935001281
メチルアルコール（２０ｍＬ）中のジメチル４－（２，２－ジメトキシエトキシ）ベンゼン－１，２－ジカルボキシレート（２．６４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（４Ｍ、４．４３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で塩酸（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。．合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物４－（２，２－ジメトキシエトキシ）フタル酸（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３
Figure 2022540935001282
４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フタル酸（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２．０１ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジン（１０ｍＬ）を除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製した。化合物５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001283
５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、硫酸（２Ｍ、１０．６ｍＬ、４０当量）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で重炭酸ナトリウム５ｍＬを添加するによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。．合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
例示的な化合物５７８の手順と同様の手順を使用して、２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシアセトアルデヒドを表題化合物に変換した。
例示的な化合物５８１の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001284
例示的な化合物５８５の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001285
例示的な化合物５８３の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001286
ピリジン－２，５－ジアミン（８ｇ、７３．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＨ２ＳＯ４（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２４．７６ｇ、１０９．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびグリセロール（２０．２５ｇ、２１９．９２ｍｍｏｌ、１６．４７ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を、１３０℃で２４時間攪拌した。混合物を氷／水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物のｐＨを、飽和ＮａＯＨ水溶液で約９に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製した。化合物１、５－ナフチリジン－２－アミン（２ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、収率１９％）を褐色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001287
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，５－ナフチリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（７２７．４１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１９８．０６ｍｇ、３４４．４５ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．４６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１９９．３０ｍｇ、３４４．４５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製した。化合物Ｎ－（２－フルオロ－４－ピリジル）－１，５－ナフチリジン－２－アミン（５２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡い黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001288
Ｎ－（２－フルオロ－４－ピリジル）－１，５－ナフチリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）および２－（４－ピペリジル）エタノール（１０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）およびＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、１３０℃で４０時間攪拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製した。化合物２－［１－［４－（１，５－ナフチリジン－２－イルアミノ）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エタノール（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２７％、純度５７％）を黄色ガム状物として得た。
工程４
Figure 2022540935001289
２－［１－［４－（１，５－ナフチリジン－２－イルアミノ）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エタノール（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１６７．３０μＬ、３当量）を添加した。混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製した。化合物２－［１－［４－（１，５－ナフチリジン－２－イルアミノ）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、１３１．０５μｍｏｌ、３３％収率、６６％純度）を黄色ガム状物として得た。
工程５
Figure 2022540935001290
２－［１－［４－（１，５－ナフチリジン－２－イルアミノ）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル４－メチルベンゼンスルホン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ピペラジン－１－イル－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（１３５．９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量、ＴＦＡ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＫＩ（４９４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１５当量）およびＤＩＥＡ（３８５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５１９ｕＬ、１５当量）を添加した。混合物を、９０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を濾過して、不溶性物質を除去した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件：水（０．２２５％ＦＡ）－Ｃａｎ）によって反応溶液を精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［４－［２－［１－［４－（１，５－ナフチリジン－２－イルアミノ）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（６．０ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、収率４．３％）を黄色固形物として得た。
例示的な化合物５８４の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001291
２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－３－アミン（１０ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ、１当量）およびメチルプロパ－２－エノエート（６．７６ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ、７．０７ｍＬ、１．５当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、０．１３当量）、ＰＰｈ３（３．１６ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、０．２３当量）およびＴＥＡ（１２．１９ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１６．７６ｍＬ、２．３当量）を添加した。次いで、混合物を１４０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで３０分間トリチュレートして、メチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－６－フルオロピリジン－２－イル）アクリレート（７．２ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001292
メチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－６－フルオロ－２－ピリジル）プロパ－２－エノエート（７ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスファン（７．２２ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ、８．８０ｍＬ、１当量）を添加した。次いで、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、２つの層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を得た。残渣をＭＴＢＥで２０℃で１時間トリチュレートして、６－フルオロ－１Ｈ－１、５－ナフチリジン－２－オン（５．３５ｇ、３２．５９ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固形物として得た。
工程３
Figure 2022540935001293
ＰＯＣｌ３（５．００ｇ、３２．５９ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ、１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、６－フルオロ－１Ｈ－１、５－ナフチリジン－２－オン（５．３５ｇ、３２．５９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物をＮ２下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水混合物に注ぎ込んだ。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨを６に調整するまで、混合物に添加した。次いで、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－クロロ－６－フルオロ－１，５－ナフチリジン（３．６ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、４２％収率、７０％純度）を、黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001294
２－クロロ－６－フルオロ－１，５－ナフチリジン（１．６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）および２－メチルピリジン－４－アミン（７２９．７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７．５４ｍｇ、１２２．６８ｕｍｏｌ、０．０２当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７０．９９ｍｇ、１２．６８ｕｍｏｌ、０．０２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５．６０ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、２．８当量）を２０℃で添加した。次いで、混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０～１００％のＥＡ）によって精製して、６－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－ピリジル）－１，５－ナフチリジン－２－アミン（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に知られる一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って６－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－ピリジル）－１，５－ナフチリジン－２－アミンを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001295
例示的な化合物５８９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001296
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（７．４０ｇ、４５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０５ｍＬ）溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（８．１２ｇ、４５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製して、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（７．５０ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001297
３５％過酸化水素（２８．３２ｇ、２９１．４０ｍｍｏｌ、２４ｍＬ、１７．５６当量）の硫酸（５０ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（４．００ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）によって精製して、５－ブロモ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得た。
工程３
Figure 2022540935001298
５－ブロモ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）および（４－ブロモフェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８１６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、８．００当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を、窒素下、８５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、５－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２８％の収率）を淡黄色固形物として得た。
工程４
Figure 2022540935001299
５－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．９０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトリエチルホスファイト（２０ｍＬ）溶液を、１００℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０＊７０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、１８分）によって精製して、７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．８０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色固形物として得た。
上記の他の実施例について記載される手順ならびに当業者に一般的に知られる手順を使用して、以下のスキームに従って、７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001300
類似手順を使用して、以下の実施例を調製した。例示的な化合物５９６、例示的な化合物５６１、および例示的な化合物５７０、の実施例を調製した。
例示的な化合物５９０の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001301
６－フルオロイソキノリン－３－オール（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびオキシ臭化リン（１３．１８ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、５当量）のトルエン（３０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。ｐＨを水酸化アンモニウムで８に調整し、水（１００ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製した。３－［（５－ブロモ－６－ピリジル）オキシ］シクロブタノール（１．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色固形物として得た。
工程２
Figure 2022540935001302
２－メチルブタン－２－オール（３ｍＬ）中のベンジル４－［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）アゼチジン－３－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－６－フルオロ－イソキノリン（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）、メタンスルホナト［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱気し、次いで窒素下で１６時間、９０℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～１０／１）によって精製した。ベンジル４－［１－［１－（６－フルオロ－３－イソキノリル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
例示的な化合物５７８について記載される手順を使用して、４－［１－（６－フルオロ－３－イソキノリル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシピペリジン－１－カルボキシレートを表題化合物に変換した。
類似の手順を使用して、例示的な化合物４８０について記載した手順と組み合わせて、以下の実施例を調製した。例示的な化合物５５５および５９８。
例示的な化合物５９１の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001303
酢酸（１５ｍＬ）中の４，５－ジフルオロフタル酸（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．８３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．２２ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を、水５０ｍＬで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、残留物を、１２０ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５，６－ジフルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２
Figure 2022540935001304
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５，６－ジフルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６２６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の油として得た。
工程３
Figure 2022540935001305
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。粗製２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（１．３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
例示的な化合物５５９についで記載されるように、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－６－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオンを、表題化合物に変換した。
類似の手順を使用して、例示的な化合物５４７を調製した。
例示的な化合物５９４の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001306
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８１ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（３０ｍＬ）で粉砕し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色の固体として生成した。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001307
例示的な化合物５９７の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001308
アセトニトリル（３００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－ニトロ－フェノール（２０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびブロモメチルベンゼン（２３．５４ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、炭酸カリウム（１９．０２ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ニトロ－ベンゼン（１４ｇ、４５．４４ｍｍｏｌ、収率４９％）を赤色の油として得た。
工程２
Figure 2022540935001309
フラスコを、３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン（２５ｇ、１４２．０６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラ－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランｅ（３９．６８ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（２７．８８ｇ、２８４ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびジオキサン（２５０ｍＬ）で充填した。混合物を、Ｎ２で３回パージし、１１０℃まで４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空中で濃縮した。粗製３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメ－チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６３ｇ、１４１ｍｍｏｌ、収率９９％、純度５０％）を暗い色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３
Figure 2022540935001310
ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶媒中の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－ニトロ－ベンゼン（１３．８ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ、１当量）および３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２３．９８ｇ、５３．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、窒素の雰囲気で炭酸カリウム（１８．５７ｇ、１３４．３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）によって精製して、３－（４－ベンジルオキシ－２－ニトロ－フェニル）－５－フルオロ－ピリジン（３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色の固体として得た。
工程４
Figure 2022540935001311
トリエチルホスフィート（６０ｍＬ）中の３－（４－ベンジルオキシ－２－ニトロ－フェニル）－５－フルオロ－ピリジン（３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕し、７－ベンジルオキシ－４－フルオロ－５Ｈ－ピリ－ド［４，３－ｂ］インドール（１８３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率６％）を黄色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって精製して、７－ベンジルオキシ－３－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色の固体として得た。
工程５
Figure 2022540935001312
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７－ベンジルオキシ－３－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０ドで、水（１．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（２８８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチル－シラン（３４７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、０℃で混合物に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていたことを示した。追加の［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチル－シラン（８６９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を３０℃で１１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製７－ベンジルオキシ－９－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
工程６
Figure 2022540935001313
メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７－ベンジルオキシ－９－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、純度１０％、１当量）をＮ２下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗製９－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－オール（１９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
工程７
Figure 2022540935001314
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の９－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－オール（１０６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で混合物に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、［９－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、［９－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル］トリフルオロメタンスルホネートを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001315
類似の手順を使用して、例示的な化合物５６４を、工程４から得られた７－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールから調製した。
例示的な化合物５６５の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001316
硫酸（２４ｍＬ）中の３－ブロモイソキノリン（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸（５ｍＬ）中の硝酸カリウム（４８５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、滴下で、０℃で添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。形成された沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させた。３－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
工程２
Figure 2022540935001317
エチルアルコール（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリン（５ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉄粉（５．５２ｇ、９８．７９ｍｍｏｌ、５当量）および塩化アンモニウム（５．２８ｇ、９８．７９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３－ブロモイソキノリン－５－アミン（３．９ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得ると、それを次の工程で直接使用した。
工程３
Figure 2022540935001318
メチルアルコール（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中の３－ブロモイソキノリン－５－アミン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（０．１６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ボラン；２－メチルピリジン（４７９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、９分）によって精製した。３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－５－アミン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色の固体として得た。
工程４
Figure 2022540935001319
２－メチルブタン－２－オール（３ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－イソキノリン－５－アミン（１２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３［［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファンメタンスルホネート］（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱気し、次いで、窒素下で、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メチルアルコール＝１００／１～１０／１）によって精製した。ベンジル４－［２－［１－［１－［５－（ジメチルアミノ）－３－イソキノリル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色の油として得た。
工程５
Figure 2022540935001320
トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－［１－［５－（ジメチルアミノ）－３－イソキノリル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ、純度１０％）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［５－［４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－１－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－５－アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、黄色の油として得ると、それを次の工程で直接使用した。
工程６
Figure 2022540935001321
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－３－［５－［４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－１－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－５－アミン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５，６－ジフルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１２９．６５ｕＬ、３当量）の溶液を、１２０℃で１．５時間撹拌した。ｐＨをギ酸で６に調節した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製した。５－［４－［２－［１－［１－［５－（ジメチルアミノ）－３－イソキノリル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジル］エチル］ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオンホルメート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固体として得た。
類似の手順を使用して、以下の実施例を以前に記載される経路の代わりとなる経路によって調製した。例示的な化合物４８０（工程１で得られた３－ブロモ－５－ニトロ－イソキノリンから－以下のスキームを参照されたい）および例示的な化合物５１２（工程５で得られたＮ，Ｎ－ジメチル－３－［５－［４－（２－ピペラジン－１－イルエチル）－１－ピペリジル］ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル］イソキノリン－５－アミンから－以下のスキームを参照されたい）。
Figure 2022540935001322
例示的な化合物５６６の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001323
例示的な化合物５６９の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001324
例示的な化合物５８９の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001325
例示的な化合物５９１の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001326
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－３－ピリジル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１００°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１～１０／１）によって精製した。５－（ジフルオロメチル）－６，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－３－ピリジル）ピリド［４，３－ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色の油として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、５－（ジフルオロメチル）－６，８－ジフルオロ－７－（６－フルオロ－３－ピリジル）ピリド［４，３－ｂ］インドールを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001327
例示的な化合物６３４および６８５の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001328
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インドール（１０ｇ、５１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌物に、オキサリルジクロリド（１０．００ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ、６．９０ｍＬ、１．５４当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、混合物を、２８％アンモニア水溶液（７１．４３ｍＬ、５１９．２６ｍｍｏｌ、１０．１８当量）に添加した。反応物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１、１００ｍＬ）で、２５℃で１時間撹拌し、濾過し、ケーキを収集した。化合物２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソアセトアミド（５．５ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の固体として得た。
工程２
Figure 2022540935001329
テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソアセトアミド（５．５ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ボラン－ジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ、６．１８ｍＬ、３当量）を、窒素下で、０℃で添加した。得られた混合物を２５℃までゆっくりと温め、次いで、６６℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃まで冷却し、塩酸（１Ｍ、９１．６７ｍＬ、４．４５当量）を慎重に添加し、混合物を６６℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１／０～１／１）によって精製した。化合物２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタンアミン（４．０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、収率６９％）を茶色の固体として得た。
工程３
Figure 2022540935001330
４Ｎ塩酸（３０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタンアミン（４．０ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－オキソ酢酸（３．４ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ、１．３７当量）を、窒素下で、２５℃で添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３．５に調節し、２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．０に調節し、０℃で１時間撹拌した。次いで、濾過し、ケーキを収集した。粗生成物を７－ブロモ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボン酸（４．９ｇ、粗製）を茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４
Figure 2022540935001331
水（１２５ｍＬ）中の７－ブロモ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－カルボン酸（４．９ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３６％塩酸水溶液（１５ｍＬ、１５１．０７ｍｍｏｌ、９．１０当量）を添加し、混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。次いで、追加の３６％塩酸（１５ｍＬ、１５１．０７ｍｍｏｌ、９．１０当量）を添加し、混合物を１００℃で０．２５時間撹拌した。ｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で７．０に調節し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、ケーキを収集した。粗生成物７－ブロモ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を、黒茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５
Figure 2022540935001332
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）中の７－ブロモ－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３．５ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１当量）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．０５ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、０．９６ｍＬ、０．９３当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．６７ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、１．５８当量）を混合物に添加し、それを２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５／１）によって精製した。化合物７－ブロモ－２－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色の固体として得た。
工程６
Figure 2022540935001333
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（６２５．００ｍｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、５．９１当量）を、０℃で、滴下で添加した。０℃で１０分間撹拌した後撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（３５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．９１当量）を、上記の反応混合物に０℃で、滴下でゆっくりと添加し、０℃で１時間２０分撹拌した。反応混合物を分離し、ブライン１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００／１～１０／１）によって精製した。化合物７－ブロモ－９－（ジフルオロメチル）－２－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固体として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、７－ブロモ－９－（ジフルオロメチル）－２－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを、例示的な化合物６３４および例示的な化合物６８５に変換した。
Figure 2022540935001334
例示的な化合物６７５の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001335
不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５０ｍＬ、１当量）の撹拌溶液に、酢酸エチル（４．４２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、－７０℃で１０分間、滴下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、４１ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の油として得た。
工程２
Figure 2022540935001336
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．２１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。油性の残留物を、エタノール（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に入れた。次いで、硫酸マグネシウム（５．４ｇ）を添加し、続いて、過マンガン酸カリウム（７．２ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率１１％）を無色の油として得た。
工程３
Figure 2022540935001337
窒素下で、－７８℃で、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２．５ｍＬ、１．５当量）を窒素下で添加した。混合物を、－７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで温めた。次いで、混合物を、氷（１００ｇ）に注ぎ入れ、ｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ＋１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色の油として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001338
例示的な化合物６８２の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001339
例示的な化合物６３７の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001340
例示的な化合物６１２の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001341
例示的な化合物６７４の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001342
ポリリン酸（１４０ｍＬ）中の（６－ブロモ－２－ピリジル）ヒドラジン（１８ｇ、８１．３７ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１７．８３ｇ、８９．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、１６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、氷水（４００ｍＬ）を添加した。混合物を、ゴム状物質が溶解されるまで撹拌した。次いで、反応混合物のｐＨを、固体水酸化ナトリウムを添加することによって１２～１３に調節した。ｐＨを調節した後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、沈殿物を濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をプロパン－２－オール（４００ｍＬ）中に懸濁し、１０分間還流で加熱した。反応混合物を濾過し、沈殿物をプロパン－２－オール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、２０分）によって精製した。所望の生成物２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色の固体として得た。
工程２
Figure 2022540935001343
キシレン（８ｍＬ）中の２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（０．８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、二酸化マンガン（５．５２ｇ、６３．４６ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製２－ブロモ－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（７５０ｍｇ）を黄色の固体として得ると、それを次の工程で直接使用した。
工程３
Figure 2022540935001344
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－ブロモ－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～３８％、１０分）によって精製した。所望の生成物２－ブロモ－９－（ジフルオロメチル）－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色の固体として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、２－ブロモ－９－（ジフルオロメチル）－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジンを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001345
例示的な化合物６２９の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001346
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１６．７４ｍＬ、３当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を－７０℃で添加した。次いで、混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホスホロクロリデート（１．６１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を、混合物に－７０℃で添加し、混合物を、－７０℃で１０分間および２５℃で１時間２０分撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。２－（ジメトキシホスホリルメチル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（１．７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色の油として得た。
工程２
Figure 2022540935001347
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ヨード－ピリジン（１０ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびｐプロプ－２－エン－１－オール（３．９１ｇ、６７．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、酢酸パラジウム（２．０１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、０．２当量）、テトラブチル塩化アンモニウム（１２．４６ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、１２．５４ｍＬ、１当量）、および重炭酸ナトリウム（９．４２ｇ、１１２．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、混合物を、Ｏ２（１５Ｐｓｉ）で３回パージし、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４０％、２５分）によってさらに精製した。（Ｅ）－３－（６－フルオロ－３－ピリジル）プロプ－２－エナル（２．５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色の固体として得た。
工程３
Figure 2022540935001348
テトラヒドロンフラン（２０ｍＬ）中の２－（ジメトキシホスホリルメチル）－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（７００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１４６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を２５℃まで温め、２５℃で２０分間撹拌した。（Ｅ）－３－（６－フルオロ－３－ピリジル）プロプ－２－エナル（４５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、混合物に２５℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。２－［（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－フルオロ－３－ピリジル）ブタ－１，３－ジエニル］－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色の固体として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、２－［（１Ｅ，３Ｅ）－４－（６－フルオロ－３－ピリジル）ブタ－１，３－ジエニル］－６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾールを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001349
類似手順を使用して、以下の例を調製した：例示的な化合物６２６、６２７、および６２８。
例示的な化合物６３０の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001350
例示的な化合物６０６の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001351
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のジメチルピリジン－２，３－ジカルボキシレート（５ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（７．８０ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を添加した。添加後、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ジメチル１－オキシドピリジン－１－イウム－２，３－ジカルボキシレート（５．６ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程２
Figure 2022540935001352
ジメチル１－オキシドピリジン－１－イウム－２，３－ジカルボキシレート（５．６ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＰＯＣｌ３（８１．３２ｇ、５３０．３８ｍｍｏｌ、４９．２９ｍＬ、２０当量）に添加した。添加後、反応混合物を１１５℃で３時間撹拌した。冷却した後、混合物を、氷水（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で塩基性化し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ジメチル６－クロロピリジン－２，３－ジカルボキシレート（３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡い黄色の油として得た。
工程３
Figure 2022540935001353
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のジメチル６－クロロピリジン－２，３－ジカルボキシレート（２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．８７ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．６３ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ、７．５９ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ジメチル６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２，３－ジカルボキシレート（３．２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、９４％）を黄色の固体として得た。
以下のスキームに従って、ジメチル６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピリジン－２，３－ジカルボキシレートを、６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，７（６Ｈ）－ジオンに変換した。上記の他の実施例について記載されるように、６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，７（６Ｈ）－ジオンを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001354
例示的な化合物６０７の例示的な合成
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知である一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022540935001355
例示的な化合物６４７の例示的な合成
工程１
Figure 2022540935001356
クロロホルム（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヨードメタン（５．７４ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１分間撹拌した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物７－ブロモ－２－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－イウム（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２
Figure 2022540935001357
メチルアルコール（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－メチル－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－イウム（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４８．１１ｍｍｏｌ、１２．６１当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－シアン化メチル］、Ｂ％：１％～３１％、１０分）によって精製して、７－ブロモ－２－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］インドール（７７０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。
上記の他の実施例について記載される手順、ならびに当業者に既知の一般的な手順を使用して、以下のスキームに従って、７－ブロモ－２－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］インドールを、表題化合物に変換した。
Figure 2022540935001358
本開示の例示的な二官能性分子は、以前に記載されるリンカーおよびＥ３リガーゼ結合部分結合の方法を使用して、本開示のＰＴＭ実施形態から調製され得る。
本開示の例示的な二官能性分子は、関連データを含む表１の構造によって表される。以下に記載されるように、ＣＨＯＫ１タウＰ３０１Ｌ細胞におけるインビトロタウタンパク質分解データは、最後の２４時間のドキシサイクリンを除去した１μＭ濃度の試験化合物で４８時間細胞を処理した後の、サルコシル不溶性ペレット中の残りのタウタンパク質に基づいて報告される。データは、ＤＭＳＯドキシサイクリン対照に対して表される：
Ａ ≦５０％の残りのタウタンパク質（＞５０％の分解されたタウタンパク質）
Ｂ ＞５０％残りのタウタンパク質（≦５０％の分解されたタウタンパク質）

Figure 2022540935001359
Figure 2022540935001360
Figure 2022540935001361
Figure 2022540935001362
Figure 2022540935001363
Figure 2022540935001364
Figure 2022540935001365
Figure 2022540935001366
Figure 2022540935001367
Figure 2022540935001368
Figure 2022540935001369
Figure 2022540935001370
Figure 2022540935001371
Figure 2022540935001372
Figure 2022540935001373
Figure 2022540935001374
Figure 2022540935001375
Figure 2022540935001376
Figure 2022540935001377
Figure 2022540935001378
Figure 2022540935001379
Figure 2022540935001380
Figure 2022540935001381
Figure 2022540935001382
Figure 2022540935001383
Figure 2022540935001384
Figure 2022540935001385
Figure 2022540935001386
Figure 2022540935001387
Figure 2022540935001388
Figure 2022540935001389
Figure 2022540935001390
Figure 2022540935001391
Figure 2022540935001392
Figure 2022540935001393
Figure 2022540935001394
Figure 2022540935001395
Figure 2022540935001396
Figure 2022540935001397
Figure 2022540935001398
Figure 2022540935001399
Figure 2022540935001400
Figure 2022540935001401
Figure 2022540935001402
Figure 2022540935001403
Figure 2022540935001404
Figure 2022540935001405
Figure 2022540935001406
Figure 2022540935001407
Figure 2022540935001408
Figure 2022540935001409
Figure 2022540935001410
Figure 2022540935001411
Figure 2022540935001412
Figure 2022540935001413
Figure 2022540935001414
Figure 2022540935001415
Figure 2022540935001416
Figure 2022540935001417
Figure 2022540935001418
Figure 2022540935001419
Figure 2022540935001420
Figure 2022540935001421
Figure 2022540935001422
Figure 2022540935001423
Figure 2022540935001424
Figure 2022540935001425
Figure 2022540935001426
Figure 2022540935001427
Figure 2022540935001428
Figure 2022540935001429
Figure 2022540935001430
Figure 2022540935001431
Figure 2022540935001432
Figure 2022540935001433
Figure 2022540935001434
Figure 2022540935001435
Figure 2022540935001436
Figure 2022540935001437
Figure 2022540935001438
Figure 2022540935001439
Figure 2022540935001440
Figure 2022540935001441
Figure 2022540935001442
Figure 2022540935001443
Figure 2022540935001444
Figure 2022540935001445
Figure 2022540935001446
Figure 2022540935001447
Figure 2022540935001448
Figure 2022540935001449
Figure 2022540935001450
Figure 2022540935001451
Figure 2022540935001452
Figure 2022540935001453
Figure 2022540935001454
Figure 2022540935001455
Figure 2022540935001456
Figure 2022540935001457
Figure 2022540935001458
Figure 2022540935001459
Figure 2022540935001460
Figure 2022540935001461
Figure 2022540935001462
Figure 2022540935001463
Figure 2022540935001464
図面の説明
以下の図２Ａおよび２Ｂの方法に記載されるように、インビトロタウ分解アッセイプロトコルを使用して、表１の化合物のデータを生成した。
野生型マウスにおけるタウタンパク質インビボ分解
図１．本研究では、３匹のマウスの７つの群に分けられた２１匹の雄ＢＩ６野生型マウスを、ビヒクルＥＣＰ－１（［ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中の５％ＥｔＯＨおよび５％クレモフォアＲＨ４０］；群Ａ；図１を参照）または化合物４タウ二官能性化合物（［３μＬのＥＣＰ－１中１ｍｇ／ｍＬ溶液］；群Ｂ～Ｇ；図１を参照されたい）の両側海馬内注射により単回処置した。すべての動物を図１に示されるように試験項目またはビヒクル注射後のある特定の時点で屠殺し、脳試料を収集した。海馬を切除し、総タウのレベルをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのアッセイキットで測定した。結果を図１に表す。
タウ標的化二官能性分子は、インビトロでの強力なＰ３０１Ｌタウディグレーダーであり、タウ結合部分およびＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）への結合の両方に依存する。
図２Ａおよび２Ｂ．（２Ａ）タウ発現は、ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）をＣｈｏＫ１－タウＰ３０１ＬクローンＤ１に添加（＋）することによって誘導された。２５０ｎＭ、１２５ｎＭ、または５０ｎＭの例示的な二官能性化合物８２の処置は、０．１％のＤＭＳＯでの陰性（－）対照処置と比較して、タウの濃度依存的分解を引き起こし、５０ｎＭ未満のＤＣ５０を実証した。（２Ｂ）例示的な二官能性化合物８２による分解は、Ｅ３リガーゼ（ポマリドマイド；図２Ｃ）に対するリガンドとの１０倍モル過剰インキュベーションによって完全に阻害された。タウ分解の部分的阻害は、タウ弾頭リガンド（フロルタウシピル（ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ）図２Ｃ）との類似の競合によって観察された。これらのデータは、タウ分解が二官能性化合物のＥ３リガーゼおよびタウ結合成分の両方に依存していることを示し、それによって、タウの標的化分解が、タンパク質分解標的化キメラ機構を介して二官能性化合物によって媒介されていることを確証している。
例示的な二官能性化合物は、インビボでの非経口投与後のＴｇ２５０８脳における病理学的タウの＞９５％を分解する。
図３Ａおよび図３Ｂ．Ｔｇ２５０８タウオパチーマウスに、以下に記載されるように、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２もしくは３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２のいずれか、またはビヒクルを非経口投与した（群当たり１２匹の動物）（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０００）。投与から２４時間後に、動物を屠殺し、Ｗｅｓキャピラリーゲル電気泳動により、皮質脳試料を病理学的タウについて分析した。図３Ａは、ビヒクル対照からのレーンを、図３Ｂに示される例示的な化合物８２または例示的な化合物３８２のいずれかと比較する、試験した各動物について示される病理学的タウの平均分析のグラフ表示である。Ｔｇ２５０８動物を例示的な化合物８２または例示的な化合物３８２のいずれかで処置した後、病理学的タウの９５％超の低減が観察された。
例示的な二官能性化合物は、ハイコンテント画像解析によって、Ｐ３０１Ｌ ＣＨＯ ＭＣ１のＴｇ２５０８のエクスビボ播種を阻害する。
図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃ．アッセイの概略図が図４Ａに示される。簡潔に述べると、ＣｈｏＫ１－タウＰ３０１Ｌ細胞を、Ｋ１８タウ既形成原線維（ＰＦＦ）またはＴｇ２５０８脳試料由来の抽出物で処理した（材料および方法に記載される；Ｈｏｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ．２０１４．Ｐｒｏｔｅｏｐａｔｈｉｃ ｔａｕ ｓｅｅｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｔａｕｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｏｃｔ．１１１（４１）Ｅ４３７６－８５から修飾されたＰＦＦ生成）。播種されたコンフォメーションタウ種をＭＣ１抗体陽性によって検出し、Ｉｍａｇｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）ハイコンテントプラットフォーム上で細胞当たりのＭＣ１スポットの平均強度として定量化する。図４Ｂは、非ドキシサイクリン誘発性タウまたは陰性対照抗体のバックグラウンド染色と比較して、Ｋ１８ＰＦＦによって誘発される播種されたコンフォメーションタウの誘発を示す。図４Ｃは、Ｔｇ２５０８皮質（ＣＴＸ）脳抽出物による顕著な播種誘発を示し、この播種コンピテントなタウ種は、１５ｍｐｋの例示的な化合物８２または３０ｍｐｋの例示的な化合物３８２を用いたＴｇ２５０８マウスの２４時間の単回非経口処置によって効果的に分解されたことを示す。
例示的な二官能性化合物は、用量依存的な様式でタウオパチーマウスの脳内のタウを低減させた。
図５．Ｔｇ２５０８動物に、材料および方法に記載されるように、１５、３、１、または０．３ｍｐｋの二官能性化合物、例示的な化合物３８２のいずれかを非経口投与した。海馬抽出物を、示されるように、各所与の用量で、Ｗｅｓまたは二官能性化合物レベルのいずれかの病理学的タウレベルについて分析した。明確な用量－反応関係が実証される。具体的には、図５は、例示的な二官能性化合物による投与から２４時間後でのＴｇ２５０８マウスの海馬において、タウタンパク質の濃度が用量依存的に低下することを実証する。
方法
図２Ａおよび２Ｂのインビトロタウ分解アッセイ．Ｔ－Ｒｅｘ ＣＨＯＫ１細胞を、１０ｕｇ／ｍＬのブラストサイジンＳ ＨＣｌ（Ｇｉｂｃｏ）および２００ｕｇ／ｍＬのゼオシン（１００ｍｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに、ハムのＦ－１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に加えて１０％ウシ胎仔血清テトラサイクリン陰性（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で維持する。ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）の存在下でタウＰ３０１Ｌを発現する安定したクローンであるクローンＤ１を選択した。化合物を示される濃度まで希釈し、示される時間の間、細胞を処理するために使用した。細胞を、氷冷ＰＢＳまたは緩衝液Ｈ＋ＨＡＬＴプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）中のポリ－Ｄ－リジン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）でコーティングした９６、２４、６、または１０ｃｍの皿のいずれかから採取した。サルコシル不溶性タウを、Ｅｃｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｄａｖｉｅｓに記載されるように、それに応じて単離した。ＷＥＳ（商標）キャピラリー電気泳動分析を、別途指定されない限り、製造業者の仕様（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）に指定されるように、タウ１抗体（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）を使用して、サルコシル不溶性タウ画分に対して行った。
図３Ａ、３Ｂ、および５のインビボタウ分解アッセイ．Ｔｇ２５０８マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ；Ｌｅｗｉｓ ｅｔ．ａｌ．，２０００）に、ｐＨ４．０の水中の１０％ＨＰ－ｂ－ＣＤおよび５０ｍＭ酢酸ナトリウム中に配合された示されるヘテロ二官能性化合物を、示される用量および処置時間で静脈内投与した。すべての動物は、研究を通じて食料および水に自由にアクセスできた。動物を、Ａｒｖｉｎａｓ Ｃｏｍｐａｎｙの動物実験委員会のガイドライン、および米国国立衛生研究所が発行した“Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ’’に従って維持した。研究プロトコルは、Ａｒｖｉｎａｓの動物実験委員会によって承認された。Ｅｃｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｄａｖｉｅｓ、およびＪｕｌｉｅｎ ｅｔ．ａｌ．，２０１２による方法に記載されるように、それに応じて脳を採取し、組織をサルコシル不溶性の画分化のために抽出した。ＷＥＳ（商標）キャピラリー電気泳動は、別途指定されない限り、製造業者の仕様（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）に指定されるように、タウ１抗体（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）を使用して行った。ヘテロ二官能性ディグレーダー分子濃度を、標準液体クロマトグラフィーおよび質量分析方法論（Ｄｒｕｍｅｔｉｘ）を使用して決定した。
図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃのインビボタウ播種アッセイ．タウＰ３０１Ｌ Ｔ－Ｒｅｘ ＣＨＯ細胞を、またポリ－Ｄ－リジンコーティングされたＢｉｏＣｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ９６ウェルマイクロプレートに播種した。培地を除去し、細胞をＤＰＢＳで洗浄し、トリプシン化し、ドキシサイクリン１ｍｇ／ｍＬおよびドキシサイクリンなしの対照で２４時間、５０，０００個の細胞／ｍＬで播種した。次いで、５，０００個の細胞／ウェルを含む９６ウェルプレートを、ＴＢＳ中１００ｎＭに希釈した溶解物（３ｍｇ／ｍｌ）またはＫ１８タウ（製造業者（Ｔｈｅｒｍｏ）仕様書でのリポフェクタミンによる最適な２倍連続希釈）のいずれかで２４時間トランスフェクトした。次いで、９６ウェルプレートをＤＰＢＳで３回洗浄し、ＤＰＢＳ中４％ＰＦＡ＋１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を固定し、吸引し、３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴブロッキング溶液（４℃で保存）を使用して１時間ブロックした。ＭＣ１抗体（Ｐ．Ｄａｖｉｅｓ－Ｅｉｎｓｔｅｉｎにより快く提供－濃度５．２ｍｇ／ｍＬ、ロット番号９１９）を、冷室で一晩、１％ＢＳＡ／ＴＢＳＴ中に希釈し、ＴＢＳＴで３回洗浄し、次いで、ヤギ抗マウスＩｇＧ－４８８（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）の二次抗体カクテル（１：５０００）を添加した。プレートを室温でインキュベートし、１時間光から保護し、次いで、ＴＢＳＴで３回洗浄した。次いで、ＴＢＳＴ中１：１０００のヘキスト３３３４２を添加し、室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、４℃でＴＢＳＴに保存し、撮像まで光から保護した。スポット、細胞あたりの合計、平均強度、ならびに目的の任意の他のパラメータを観察する適切なアルゴリズムを用いて、分子デバイスハイコンテントイメージングで撮像を行った。
タウタンパク質インビトロＳＫ－Ｎ－ＳＨ分解アッセイ
タウタンパク質分解をインビトロで測定するための代替的なアッセイは、ＳＫ－Ｎ－ＳＨ細胞におけるタウタンパク質分解である。タウタンパク質分解に対する二官能性分子の効果を決定するために、ＳＫ－Ｎ－ＳＨ細胞を、化合物添加の前に、少なくとも１８時間、２４ウェル組織培養処理プレートに播種した。タウ二官能性分子を、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、および１１ｎＭでのタウ二官能性分子との７２時間のインキュベーション後に、プロテアーゼ阻害剤を用いて溶解緩衝液中の細胞を溶解することによって、タウ分解について評価した。細胞溶解物を標準的なＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で実行し、すべての形態のヒトタウに結合するＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）のタウ－１３抗体を用いたウエスタンブロッティングによってタウレベルを検出した。
タウ定量的免疫細胞化学．インビトロでタウタンパク質分解を測定するための代替的な方法は、タウ定量的免疫細胞化学アッセイである。
初代げっ歯類ニューロン、ヒト誘導多能性細胞由来ニューロン、またはドキシサイクリン誘導ＣＨＯＫ１タウＰ３０１Ｌ細胞のいずれかにおけるタウの分解を測定するための免疫細胞化学に基づく方法は、Ｐ３０１Ｌ既形成原線維を播種ありおよびなしで、３つのフォーマットで実行される。アッセイはまた、可溶性のより大きなオリゴマー凝集体とより小さなモノマー凝集体とを区別するために、１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘありまたはなしでの固定化を使用して実行される（Ｇｕｏ ａｎｄ Ｌｅｅ，２０１１に記載されるように）。
タウＰ３０１Ｌ ＣＨＯＫ１細胞をトリプシン化し、培地（ハムのＦ１２栄養培地、１０％Ｔｅｔ不含ＦＢＳ、１０ｕｇ／ｍＬのブラスチジン、および２００ｕｇ／ｍＬのゼオシン）中で希釈する。次いで、細胞を、ウェル当たり２，０００個の細胞の最終濃度でＰＤＬコーティング９６ウェル撮像品質プレートに播種する。プレートを３７℃で、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、Ｐ３０１Ｌタウ変異体タンパク質を、５００ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリンで誘導し、０．５％ＤＭＳＯ中の５００ｎＭのヘテロ二官能性化合物で処理する。ドキシサイクリンで処理されていないウェルは、対照ウェルとして使用される。細胞を、３７℃で２４時間インキュベートする。タウ（ＰＦＦ）の既形成原線維を有する細胞の処理のために、細胞にＰ３０１Ｌ既形成原線維（Ｓｔｒｅｓｓｍａｒｑから得られ、製造仕様書を使用して調製されたＰＦＦ）を播種し、ＯｐｔｉＭＥＭ中のリポフェクタミン２０００およびＫ１８ ＰＦＦを使用してトランスフェクション溶液を調製する。１０ｕＬのＰＦＦトランスフェクション溶液を、３０ｎＭのＰＦＦの最終濃度のためにウェルに滴下で添加する。ＰＦＦを受けないウェルの場合、１０μＬのＯｐｔｉＭＥＭをこれらのウェルに添加する。プレートを３７℃のインキュベーターに２４時間および４８時間戻す。細胞を、１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘを含むかまたは含まない最終濃度の４％パラホルムアルデヒドを１５分間添加することによって固定し、次いで、ＰＢＳで３回洗浄する。
固定細胞の免疫細胞化学的染色を、抗体を使用して行い、総タウ（指定される通り、タウ５、タウ１、ＨＴ７）、タウ凝集体（ＭＣ１）、およびホスホ－タウ（ＰＨＦ－１、ｐ１８１）を測定する。種の不適合に起因して、抗体を、標識キットを使用して、それらの二次抗体で事前標識する。ＰＢＳを除去し、固定細胞を、ＰＢＳ中３％ＢＳＡで、室温で１時間ブロックする。次いで、ブロッキング緩衝液を除去し、抗体カクテルを添加し、４℃でインキュベートして、光から一晩保護する。プレートをＰＢＳで２回洗浄し、ヘキスト３３３４２およびファロイジン（アクチン染色）で染色し、室温で１０分間インキュベートする。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、プレートを密封して光から保護する。
プレートは、広視野光学または共焦点光学を使用して画像化され、最適な露光時間で４つのチャネルを２０倍対物レンズで取得する。カメラの約４０～５０％の飽和度は、タンパク質の分解を検出するために、凝集体の検出に最適であることが見出される。
画像を、最初にバックグラウンド補正を実行して非特異的なバックグラウンドシグナルを排除することによって、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７ハイコンテントスクリーニングプラットフォーム上で分析する。次いで、個々のオブジェクトをＨｏｅｈｓｔ核染色に基づいて定義する。次いで、各抗体についてバックグラウンドから陽性シグナルを決定するための閾値を定義する。スポット検出は、凝集体形成を定義し、かつ測定においてバックグラウンドシグナルを含めることを排除するために使用される。ファロイジン（アクチン）染色の形態は、繊維強度、サイズ、形状、および質感によって決定される。各抗体チャネルからの識別されたスポット領域の合計および平均強度および面積に対するウェルの平均を、各ウェルの総オブジェクト数にとともに計算する。個々の結果を、陰性ＤＭＳＯ対照のパーセントとしてプレートによって正規化し、ＤＭＳＯは、タウの１００％を表し、タウ抗体を分解するヘテロ二官能性化合物は、１００％対照よりも有意に少ないタウをもたらすであろう。
参考文献：
Ｌｅｗｉｓ Ｊ．，ＭｃＧｏｗａｎ Ｅ．，Ｒｏｃｋｗｏｏｄ Ｊ．，Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｈ．，Ｎａｃｈａｒａｊｕ Ｐ．，Ｖａｎ Ｓｌｅｇｔｅｎｈｏｒｓｔ Ｍ．，Ｇｗｉｎｎ－Ｈａｒｄｙ Ｋ．，Ｐａｕｌ Ｍｕｒｐｈｙ Ｍ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．，Ｙｕ Ｘ．，Ｄｕｆｆ Ｋ．，Ｈａｒｄｙ Ｊ．，Ｃｏｒｒａｌ Ａ．，Ｌｉｎ Ｗ．Ｌ．，Ｙｅｎ Ｓ．Ｈ．，Ｄｉｃｋｓｏｎ Ｄ．Ｗ．，Ｄａｖｉｅｓ Ｐ．，Ｈｕｔｔｏｎ Ｍ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０００．Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ，ａｍｙｏｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ（Ｐ３０１Ｌ） ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ａｕｇ；２５（４）：４０２－５．
Ｈｏｌｍｅｓ Ｂ．Ｂ．，Ｆｕｒｍａｎ Ｊ．Ｌ．，Ｍａｈａｎ Ｔ．Ｅ．，Ｙａｍａｓａｋｉ Ｔ．Ｒ．，Ｍｉｒｂａｈａ Ｈ．，Ｅａｄｅｓ Ｗ．Ｃ．，Ｂｅｌａｙｇｏｒｏｄ Ｌ．，Ｃａｉｒｎｓ Ｎ．Ｊ．，Ｈｏｌｔｚｍａｎ Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｄｉａｍｏｎｄ Ｍ．Ｉ．ＰＮＡＳ．２０１４．Ｐｒｏｔｅｏｐａｔｈｉｃ ｔａｕ ｓｅｅｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｔａｕｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｏｃｔ．１１１（４１） Ｅ４３７６－８５．
Ｙａｎａｍａｎｄｒａ Ｋ．，Ｋｆｏｕｒｙ Ｎ．，Ｊｉａｎｇ Ｈ．，Ｍａｈａｎ Ｔ．Ｅ．，Ｍａ Ｓ．，Ｍａｌｏｎｅｙ Ｓ．Ｅ．，Ｗｏｚｎｉａｋ Ｄ．Ｆ．，Ｄｉａｍｏｎｄ Ｍ．Ｉ．，Ｈｏｌｔｚｍａｎ Ｄ．Ｍ．Ｎｅｕｒｏｎ．２０１３．Ａｎｔｉ－Ｔａｕ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｈａｔ Ｂｌｏｃｋ Ｔａｕ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ Ｓｅｅｄｉｎｇ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍａｒｋｅｄｌｙ Ｄｅｃｒｅａｓｅ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｖｏ．Ｏｃｔ；８０（２）：４０２－４１４．
Ｅｃｋｅｒｍａｎｎ Ｋ．，Ｍｏｃａｎｕ，Ｍ．－Ｍ．，Ｋｈｌｉｓｔｕｎｏｖａ Ｉ．，Ｂｉｅｒｎａｔ Ｊ．，Ｎｉｓｓｅｎ Ａ．，Ｈｏｆｍａｎｎ Ａ．，Ｓｃｈｏｎｉｇ Ｋ．，Ｂｕｊａｒｄ Ｈ．，Ｈａｅｍｉｓｃｈ Ａ．，Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ Ｅ．，Ｚｈｏｕ Ｌ．，Ｒｕｎｅ Ｇ．，Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ Ｅ．－Ｍ．ＪＢＣ．２００７．Ｔｈｅ β－Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ ｏｆ Ｔａｕ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｔａｕｏｐａｔｈｙ ２８２：３１７５５－６５．
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｄａｖｉｅｓ．ＰＮＡＳ．１９９０ Ａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ｔｈａｔ ｄｉｓｐｌａｙｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．Ａｕｇ；８７（１５）：５８２７－３１．
Ｊｕｌｉｅｎ Ｃ．，Ｂｒｅｔｔｅｖｉｌｌｅ Ａ．，Ｐｌａｎｅｌ Ｅ．２０１２．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｔａｕ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ．８４９：４７３－９１．
Ｇｕｏ，Ｊ．Ｌ．ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．－Ｙ．Ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ｔａｕ ｂｙ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔａｕ Ｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓ Ｄｒｉｖｅｓ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ－ｌｉｋｅ Ｔａｎｇｌｅｓ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１１ Ａｐｒ ２９；２８６（１７）：１５３１７－１５３３１．

Claims (47)

  1. 化学構造：
    ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ、
    を有する二官能性化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって、
    式中、
    （ａ）前記ＰＴＭが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶ：
    Figure 2022540935001465
    式中、
    Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦが、独立して、任意に置換された５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、任意に置換された４～７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環間の接触が、環融合を示し、重複する環が、スピロ環式環を示し、
    ＬＰＴＭが、結合、１つ以上の環によって任意に中断されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール）、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１ＰＴＭ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、もしくは－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－から選択される１つ以上の官能基から選択され、前記官能基が、任意に、リンカーのどちらかの末端に位置し、
    Ｒ１ＰＴＭが、Ｈ、アルキル、またはフルオロアルキルから選択され、前記ＰＴＭが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦのうちの少なくとも１つを介してＵＬＭに化学連結基（Ｌ）を介して結合され、
    （ｂ）前記ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、かつ
    （ｉ）下記から選択されるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）であって、
    Figure 2022540935001466
    式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５が、各々独立して、Ｒ’、Ｎ、もしくはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された窒素または炭素を表し、
    Ｗが、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏの群から選択され、
    Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
    ｎが、１～４の整数（例えば、１、２、３、または４であり、
    Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
    各ＲおよびＲ’が、各々独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ３もしくはＣＨＦ２）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）から選択され、１つのＲが、化学連結基（Ｌ）を介してＰＴＭに共有結合するように修飾され、
    Ｒ４が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、またはＣ１－３アルコキシル（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
    Figure 2022540935001467
    が、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表す、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）と、
    （ｉｉ）下記から選択されるフォン・ヒッペル・リンドウ（Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であって、
    Figure 2022540935001468
    式中、
    Ｒ１４が、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、フルオロメチル）、またはヒドロキシメチルであり、
    Ｒ１５が、メチルで任意に置換された、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１６が、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルコキシであり、
    ｏが、０～２の整数（例えば、０、１、または２）であり、
    前記破線が、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭへの結合部位を示す、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＶＬＭ）、
    （ｉｉｉ）下記から選択されるアポトーシスタンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分の阻害物質（ＩＬＭ）であって、
    Figure 2022540935001469
    式中、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ１が、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）から選択され、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ２が、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）から選択され、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ３が、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ５が、Ｈであり、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＩＩについてのＲ４が、上述の１～３個の置換基でさらに任意に置換された、シクロアルキル（例えば、５～７のシクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、５～７のヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、５～７員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５～７員ヘテロアリール）、１個、２個、または３個のＯまたはＮなどのヘテロ原子を任意に有する二環式基（例えば、任意に１個、２個、または３個のＯまたはＮなどのヘテロ原子を有する９～１２員二環式基）から選択され、
    ＩＬＭ－ＩＶについてのＲ４ａが、－（ＣＨ２）ｘ－アリール（例えば、５～７員アリール）、－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロアリール（例えば、５～７員ヘテロアリール）から選択され、
    ＩＬＭ－ＩＶについてのｘが、０、１、２、または３であり、
    前記ＩＬＭが、Ｒ４、Ｒ４ａ、またはＲ５を介して化学連結基（Ｌ）またはＰＴＭに取り付けられる、アポトーシスタンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分の阻害物質（ＩＬＭ）と、から選択される化学構造によって表され、
    （ｃ）前記Ｌが、ＵＬＭとＰＴＭとを結合する結合または化学連結基（Ｌ）である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
  2. ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001470
    のうちの少なくとも１つによって表され、
    式中、
    Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦが、独立して、任意に置換された５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、任意に置換された４～７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環間の接触が、環融合を示し、重複する環が、スピロ環式環を示し、
    ＬＰＴＭが、結合、基－Ｏ－、－ＮＲ１ＰＴＭ－、－Ｃ（Ｏ）－から選択される１つ以上の官能基によって任意に中断されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、前記官能基が、任意に、前記リンカーのどちらかの末端に位置し、
    Ｒ１ＰＴＭが、Ｈ、アルキル、またはフルオロルキル（ｆｌｕｏｒｏｌｋｙｌ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  3. Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、もしくはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つが、任意に置換された５員もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環から選択されるか、
    ＰＴＭのＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのアリールおよびヘテロアリール環が、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、およびシアノから各々独立して選択される１～８個の置換基で任意に置換され、前記アルキルおよびアルケニル基が、任意にさらに置換されるか、または
    それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記ＰＴＭが、式ＩまたはＩＩＩであり、かつ
    環Ａ、Ｂ、およびＣのうちの２つの環が、５員もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環から独立して選択され、各々が、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
    ＬＰＴＭが、結合、１つ以上の環によって任意に中断されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール）、または－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１－（式中、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルから選択される）、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－を含み得る１つ以上の官能基から選択され、前記官能基が、任意に、前記リンカーのどちらかの末端に位置する（すなわち、ＣまたはＤ環のすぐ隣にある）、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001471
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２のうちの一方が、Ｎであり、他方はＣであり、
    ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５が、独立して、ＣまたはＮであり、
    ＸＰＴＭ６が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２）であり、
    各Ｒ７が、独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、もしくはＣ１－３フルオロアルキル（例えば－ＣＦ３）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
    Ｒ７ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
    各Ｒ８は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    各Ｒ９は、独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）、もしくは－ＣＮであり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
    Figure 2022540935001472
    が、化学リンカー基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点であり、
    式中、
    １つのＲ７またはＲ７ａのみが、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－３フルオロアルキルであり、
    ２つ以下の（例えば、０、１、または２つの）Ｒ９は、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
    ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５、およびＸＰＴＭ６のうちの０、１、または２つがＮである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001473
    Figure 2022540935001474
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＸＰＴＭ７およびＸＰＴＭ８が、独立して、窒素または炭素であり、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    各Ｒ９が、独立して、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、ハロゲン、ＨもしくはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
    Figure 2022540935001475
    が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへの前記ＰＴＭの結合点である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001476
    Figure 2022540935001477
    またはからなる群から選択される化学構造によって表され、
    Figure 2022540935001478
    式中、
    ＸＰＴＭ９またはＸＰＴＭ１０のうちの一方が窒素であり、他方がＣＨ２であり、
    ＸＰＴＭ１１が、窒素またはＣＨであり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２）であり、
    Ｒ７が、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈであり、または（ｉｉ）それが結合している原子が窒素である場合、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはＣ１－２フルオロアルキル（－ＣＦ３）であり、
    Figure 2022540935001479
    が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001480
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    各ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３が、独立して、窒素または炭素であり、価数を完成するための水素原子を伴い、ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３のうちの少なくとも１つが窒素であり、
    ＸＰＴＭ１４が、窒素またはＣＨであり、
    ＬＰＴＭが、結合、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルキニル（例えば、Ｃ３アルキニル）であり、前記アルキルの炭素が、ＯまたはＣ（＝Ｏ）で任意に置き換えられ、
    ＬＰＴＭ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＦ２）であり、
    Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    Figure 2022540935001481
    が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001482
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    各ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３が、独立して、窒素または炭素であり、価数を完成するための水素原子を伴い、ＸＰＴＭ１２およびＸＰＴＭ１３のうちの少なくとも１つが窒素であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    Figure 2022540935001483
    が、化学連結基（Ｌ）への、または直接ＵＬＭへのＰＴＭの結合点である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001484
    Figure 2022540935001485
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＸＰＴＭ１４が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
    Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）およびＣ１－２ハロアルキルから選択され、
    Ｒ１４が、Ｈ、メチル、エチル、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）から選択され、
    Ｒ１５が、Ｈ、メチル、エチルおよびハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基であり、
    Ｒ１６が、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシル（例えば、メトキシ）であり、
    Ｒ１７が、Ｈ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
    Ｒ１８が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、またはＣ１－２ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
    Ｒ１９が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－２ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）、または－ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２０）２であり、
    各Ｒ２０が、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
    Ｎ＊が、前記化学連結基（Ｌ）への、または直接前記ＵＬＭへの前記ＰＴＭの結合点であり、
    Figure 2022540935001486
    が、前記化学連結基（Ｌ）への、または直接前記ＵＬＭへの前記ＰＴＭの結合点である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001487
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＸＰＴＭ１７、ＸＰＴＭ１８、およびＸＰＴＭ１９の各々が、独立してＮまたはＣＨであり、
    ＸＰＴＭ１５およびＸＰＴＭ１６の各々が、ＮまたはＣであり、
    Ｒ２１が、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
    Ｒ２２が、（ｉ）それが結合している原子が炭素である場合、Ｈもしくはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、または（ｉｉ）それが結合する原子が窒素である場合、存在せず、
    各Ｒ２３が、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    各Ｒ２４が、Ｈまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
    Ｒ２５が、ＨまたはＣ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
    Figure 2022540935001488
    が、前記化学連結基（Ｌ）への、または直接前記ＵＬＭへの前記ＰＴＭの結合点である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記ＰＴＭの１つの環あたりの窒素が、０個または１個である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001489
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル（例えば、ハロアルキル、フルオロアルキル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル）、メチル、エチル、２－フルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
    Ｒ７およびＲ８の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される、１または２個の置換基であり、
    ＬＰＴＭが、結合、基－Ｏ－、－ＮＲ１ＰＴＭ－、－Ｃ（Ｏ）－から選択される１つ以上の官能基によって任意に中断されたＣ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、 またはＣ２－３アルキニルから選択され、前記官能基が、任意に、前記リンカーのどちらかの末端に位置し、
    Figure 2022540935001490
    が、前記化学連結基（Ｌ）への、または前記ＵＬＭへの直接の前記ＰＴＭの結合点である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001491
    Figure 2022540935001492
    Figure 2022540935001493
    Figure 2022540935001494
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル（例えば、ハロアルキル、フルオロアルキル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル）、メチル、エチル、２－フルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される、１～８個の置換基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001495
    Figure 2022540935001496
    Figure 2022540935001497
    Figure 2022540935001498
    Figure 2022540935001499
    Figure 2022540935001500
    Figure 2022540935001501
    Figure 2022540935001502
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、前記＊および
    Figure 2022540935001503
    が、前記化学連結基（Ｌ）への、または前記ＵＬＭへの直接の、前記ＰＴＭの前記結合点である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2022540935001504
    Figure 2022540935001505
    からなる群から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    Figure 2022540935001506
    が、前記化学連結基（Ｌ）への、または前記ＵＬＭへの直接の、前記ＰＴＭの前記結合点である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記ＵＬＭが、ＶＬＭである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記ＶＬＭが、
    Figure 2022540935001507
    Figure 2022540935001508
    から選択される構造によって表され、
    式中、破線が、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭへの前記結合部位を示す、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記ＵＬＭが、ＣＬＭである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記ＣＬＭが、
    Figure 2022540935001509
    Figure 2022540935001510
    Figure 2022540935001511
    によって表される化学構造を有し、
    式中、
    Ａが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
    Ｇが、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）であり、
    一方のＲが、水素であり、他方のＲが、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３フルオロアルキル（例えば、－ＣＨ３もしくはＣＨＦ２）、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
    Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、またはＣ１－３アルコキシル（例えば、メトキシもしくはエトキシ）であり、
    Figure 2022540935001512
    が、立体特異性（（Ｒ）もしくは（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
    Ｎ＊が、前記化学連結基（Ｌ）への、または前記ＵＬＭへの直接の前記ＰＴＭの前記結合点であり、
    Figure 2022540935001513
    が、単結合または二重結合であり、
    前記
    Figure 2022540935001514
    が、化学連結基を介したＰＴＭの前記結合部位を示す、請求項１～１６、および１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記ＣＬＭが、
    Figure 2022540935001515
    Figure 2022540935001516
    Figure 2022540935001517
    Figure 2022540935001518
    から選択される化学構造を有し、
    式中、
    Ｎ＊が、前記化学連結基（Ｌ）への、または直接前記ＵＬＭへの前記ＰＴＭの前記結合点であり、
    前記
    Figure 2022540935001519
    が、化学連結基（Ｌ）を介したＰＴＭの前記結合部位を示す、請求項１～１６、１９、または２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記ＵＬＭが、ＩＬＭである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ１が、メチル基であり、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ２が、メチル基であり、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、ＩＬＭ－ＩＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＶについてのＲ３が、Ｃ６シクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキル（例えば
    Figure 2022540935001520
    ）であり、
    ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＩＩについてのＲ４が、１つのヘテロ原子を任意に含む１１員二環式基であり（式中、前記二環式基が、本明細書に記載されるように、化学連結基（Ｌ）もしくはＰＴＭへの前記ＩＬＭの結合点である）、またはＩＬＭ－ＩＶのＲ４ａが、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ５－７アリール、例えばフェニルであり（式中、前記Ｃ５－７アリールまたはフェニルが、本明細書に記載されるように、化学連結基（Ｌ）またはＰＴＭへのＩＬＭの前記結合点であり）、あるいは
    それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである、請求項１～１６または２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＩＬＭ－Ｉ、ＩＬＭ－ＩＩ、およびＩＬＭ－ＩＩＩについてのＲ４が、
    Figure 2022540935001521
    である、請求項１～１６、２２、または２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 前記ＵＬＭが、
    Figure 2022540935001522
    からなる群から選択され、前記
    Figure 2022540935001523
    が、化学連結基（Ｌ）を介するＰＴＭの前記結合部位を示す、請求項１～１６、または２２～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 前記リンカー（Ｌ）が、化学構造：
    Figure 2022540935001524
    によって表され、
    式中、
    ＹＬ１が、結合、Ｏ、またはＮＨ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    ＷＬ２が、任意に置換された３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキル）であり、
    ＹＬ２が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ－Ｃ４アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を任意に有し、
    ＷＬ３が、３～７員環（例えば、３～６員シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリール）、８～１１員スピロ環、または８～１１員非芳香族二環式基であり、各々が、０～４個のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで置換され、
    ＹＬ３が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ－Ｃ４アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を任意に有し、
    ＷＬ４が、３～７員環（例えば、４～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、または５～６員ヘテロアリール）、または８～１１員スピロ環であり、各々が、０～４個のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで置換され、
    ＹＬ４が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ４アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ３アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ４アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ３アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を任意に有し、
    ＹＬ５が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ９アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ９アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を任意に有し、
    ＹＬ６が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ８アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を有し、
    ＹＬ７が、結合、Ｏ、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ１０アルキル（例えば、１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２－Ｃ１０アルケニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ８アルケニル、および／または１個以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ１０アルキニル（例えば、任意に置換されたＣ２－Ｃ８アルキニル、および／または１つ以上（例えば、１、２、もしくは３個）のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソロピル基、もしくはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、アルキル、アルケニル、およびアルキルの各々が、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を任意に有し、
    ＹＬ７が、結合、Ｏ、または非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ２５アルキル（例えば、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ２５アルキル、および／または１個以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル基、またはＣ＝Ｏで任意に置換された）であり、前記アルキルが、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ（ＣＨ３）２で置き換えられた１個以上（例えば、１、２、または３個）のＣ原子を任意に有し、
    前記
    Figure 2022540935001525
    が、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位を示す、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 前記リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2022540935001526
    Figure 2022540935001527
    から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＵＬおよびＵＬ１が、独立して、結合またはＯから選択され、
    ＸＬ１、ＸＬ２、ＹＬ１、およびＹＬ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、ＸＬ１がＮである場合、ＵＬが結合であり、ＹＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
    ｎ１およびｎ２が、各々独立して、０または１であり、ＸＬ１およびＸＬ２の両方がＮであるとき、ｎ１が１であり、かつｎ２が１であり、
    ｍ１およびｍ２が、各々独立して、０または１であり、ＹＬ１およびＹＬ２の両方がＮであるとき、ｍ１が１であり、かつｍ２が１であり、
    ＲＬ１およびＲＬ２が、各々、メチル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、前記ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２に隣接する炭素原子上には存在せず、
    ＭＬが、以下から選択され、
    Figure 2022540935001528
    式中、ＭＬが、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、ただし、上記Ｆ、ＯＨおよびＣＮ置換基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に存在しないことを条件とし、
    ＺＬおよびＺＬ１が、各々独立して、ＯまたはＮＲ３から選択され、
    ＲＬ３が、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
    ｐが、０、１、または２であり、
    ＵＬおよびＵＬ１が、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 前記リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2022540935001529
    から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＵＬおよびＵＬ１が、独立して、結合またはＯから選択され、
    ＸＬ１、ＸＬ２、ＹＬ１、およびＹＬ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、ＸＬ１がＮである場合、ＵＬが結合であり、ＹＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
    ｎ１およびｎ２が、各々独立して、０または１であり、ＸＬ１およびＸＬ２の両方がＮであるとき、ｎ１が１であり、かつｎ２が１であり、
    ｍ１およびｍ２が、各々独立して、０または１であり、ＹＬ１およびＹＬ２の両方がＮであるとき、ｍ１が１であり、かつｍ２が１であり、
    ＲＬ１およびＲＬ２が、各々、メチル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、前記ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２に隣接する炭素原子上には存在せず、
    ＭＬが、以下から選択され、
    Figure 2022540935001530
    式中、ＭＬが、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、ただし、上記Ｆ、ＯＨおよびＣＮ置換基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に存在しないことを条件とし、
    ＺＬおよびＺＬ１が、各々独立して、ＯまたはＮＲＬ３から選択され、
    ＲＬ３が、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
    ｐが、０、１、または２であり、
    ｑが、０、１、２、３、４、または５であり、ＹＬ２がＮである場合、ｑが０または１ではなく、
    ＵＬおよびＺＬが、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 前記リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2022540935001531
    Figure 2022540935001532
    から選択される化学構造によって表され、
    式中、
    ＵＬおよびＵＬ１が、独立して、結合またはＯから選択され、
    ＸＬ１、ＸＬ２、ＹＬ１、およびＹＬ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、ＸＬ１がＮである場合、ＵＬが結合であり、ＹＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
    ｎ１およびｎ２が、各々独立して、０または１であり、ＸＬ１およびＸＬ２の両方がＮであるとき、ｎ１が１であり、かつｎ２が１であり、
    ｍ１およびｍ２が、各々独立して、０または１であり、ＹＬ１およびＹＬ２の両方がＮであるとき、ｍ１が１であり、かつｍ２が１であり、
    ＲＬ１およびＲＬ２が、各々、メチル、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、前記ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２に隣接する炭素原子上には存在せず、
    ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され、ＷＬ２がＮである場合、ＵＬ１が結合であり、
    ｒ１が、１または２であり、ｒ２が、０、１または２であり、ＷＬ１およびＷＬ２の両方がＮである場合、ｒ１が２であり、かつｒ２が１または２であり、
    ＲＬ３が、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される任意の１または２個の置換基を表し、前記ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、およびＣＮ置換基が、ＸＬ１がＮの場合ＸＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＸＬ２がＮの場合ＸＬ２に隣接する炭素原子上には存在しないか、ＹＬ１がＮの場合ＹＬ１に隣接する炭素原子上には存在しないか、またはＹＬ２がＮの場合ＹＬ２に隣接する炭素原子上には存在せず、
    ＭＬ１が、以下から選択され、
    Figure 2022540935001533
    式中、ＭＬ１が、メチル、ハロゲン（例えばＦ）、フルオロアルキル（例えばＣ１－３フルオロアルキル）、ＯＨおよびＣＮから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されており、ただし、上記Ｆ、ＯＨおよびＣＮ置換基がヘテロ原子に隣接する炭素原子上に存在しないことを条件とし、
    ＺＬおよびＺＬ１が、各々独立して、ＯまたはＮＲ３から選択され、
    ｐが、０、１、または２であり、
    ＵＬおよびＵＬ１が、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2022540935001534
    Figure 2022540935001535
    Figure 2022540935001536
    Figure 2022540935001537
    Figure 2022540935001538
    Figure 2022540935001539
    Figure 2022540935001540
    Figure 2022540935001541
    Figure 2022540935001542
    Figure 2022540935001543
    Figure 2022540935001544
    Figure 2022540935001545
    Figure 2022540935001546
    Figure 2022540935001547
    Figure 2022540935001548
    Figure 2022540935001549
    からなる群から選択され、
    式中、各＊および
    Figure 2022540935001550
    が、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2022540935001551
    Figure 2022540935001552
    Figure 2022540935001553
    Figure 2022540935001554
    Figure 2022540935001555
    Figure 2022540935001556
    Figure 2022540935001557
    Figure 2022540935001558
    Figure 2022540935001559
    Figure 2022540935001560
    Figure 2022540935001561
    Figure 2022540935001562
    Figure 2022540935001563
    Figure 2022540935001564
    Figure 2022540935001565
    Figure 2022540935001566
    からなる群から選択され、
    式中、各＊および
    Figure 2022540935001567
    が、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2022540935001568
    Figure 2022540935001569
    からなる群から選択され、
    式中、各＊が、ＰＴＭまたはＵＬＭの前記結合部位である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、表１の化合物３３２、３３５、３３７～５８６、および５８９～６８６またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
  34. 前記化合物が、未処置細胞と比較して、１μＭの化合物で４８時間処置したＣＨＯＫ１タウＰ３０１Ｌ細胞で測定したときに、５０％超のタウタンパク質分解を実証する、請求項３３に記載の化合物。
  35. 前記化合物が、未処置細胞と比較して、１μＭの化合物で４８時間処置したＣＨＯＫ１タウＰ３０１Ｌ細胞で測定したときに、５０％以下のタウタンパク質分解を実証する、請求項３３に記載の化合物。
  36. 前記化合物が、インビボタウオパチーマウスモデル（例えば、Ｔｇ２５０８）におけるタウタンパク質分解を実証する、請求項３３に記載の化合物。
  37. 前記化合物が、インビトロおよびインビボでの、シードコンピテントな（ｓｅｅｄ－ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）病理学的タウ凝集体のタウタンパク質分解を実証する、請求項３３に記載の化合物。
  38. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
  39. 前記組成物が、追加の生体活性剤、請求項１～３７のいずれか一項に記載の別の二官能性化合物、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
  40. 前記追加の生体活性剤が、抗神経変性剤である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記追加の生体活性剤が、Ｐ－ｇｐ阻害剤である、請求項３９に記載の組成物。
  42. 前記Ｐ－ｇｐ阻害剤が、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ピペリン、クエルセチン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、タリキダール、エラクリダール（Ｅｌａｃｒｉｄａｒ）、またはベラパミルである、請求項４１に記載の組成物。
  43. 対象におけるタウ関連疾患または障害を治療する方法で使用するための、薬学的に許容される担体と、有効量の請求項１～３７のいずれか一項に記載される少なくとも１つの化合物と、を含む組成物であって、前記方法が、前記組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記化合物が、前記疾患または障害のうちの少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物。
  44. 前記疾患または障害が、タウ蓄積および凝集に関連する、請求項４３に記載の組成物。
  45. 前記疾患または障害が、タウ蓄積および凝集に関連する神経変性疾患である、請求項４３または４４に記載の組成物。
  46. 前記疾患または障害が、原発性タウオパチー（ＦＴＤＰ－１７、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核病（ＣＢＤ）およびほとんどの前頭側頭型認知症、二次性タウオパチー（アルツハイマー病）、ハンチントン病、筋ジストロフィー、パーキンソン病、バッテン病、脊髄および脳への傷害、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患、神経線維腫症、うつ病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄腫瘍ならびに脳卒中のうちの少なくとも１つである、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の組成物。
JP2022502929A 2019-07-17 2020-07-17 タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法 Active JP7548992B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962875500P 2019-07-17 2019-07-17
US62/875,500 2019-07-17
PCT/US2020/042645 WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2020-07-17 Tau-protein targeting compounds and associated methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022540935A true JP2022540935A (ja) 2022-09-20
JPWO2021011913A5 JPWO2021011913A5 (ja) 2023-07-25
JP7548992B2 JP7548992B2 (ja) 2024-09-10

Family

ID=71996063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022502929A Active JP7548992B2 (ja) 2019-07-17 2020-07-17 タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11912699B2 (ja)
EP (1) EP3999182A1 (ja)
JP (1) JP7548992B2 (ja)
CN (1) CN114867727A (ja)
WO (1) WO2021011913A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107412788B (zh) 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
US12116364B2 (en) 2018-05-09 2024-10-15 Aprinoia Therapeutics Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA3161455A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Aprinoia Therapeutics Limited Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof
AU2021236643A1 (en) * 2020-03-18 2022-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted degraders of aberrant tau based on the pet tracer PBB3
MX2023002557A (es) 2020-09-01 2023-05-29 Enveric Biosciences Canada Inc Derivados de psilocibina halogenada y metodos de uso.
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022251614A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Protacs with transcription factor targeting moieties
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2023066350A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 标新生物医药科技(上海)有限公司 Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
CN115385908B (zh) * 2022-07-26 2024-04-12 阿茨可利(杭州)医学科技有限公司 靶向促进tau蛋白去磷酸化的小分子嵌合体及其应用
CN115028679B (zh) * 2022-08-11 2022-11-15 深圳湾实验室 一种具有Cyclophilin A降解活性的PROTAC化合物及其制备方法与应用
WO2024097948A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Roivant Discovery, Inc. Degraders of mdm2 and uses thereof
CN118556048A (zh) * 2022-12-27 2024-08-27 标新生物医药科技(上海)有限公司 基于硫/氧取代戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物及其应用
US20240327381A1 (en) * 2023-02-08 2024-10-03 Celgene Corporation Compounds and Compositions for Selective Degradation of Engineered Proteins
CN116283512A (zh) * 2023-02-24 2023-06-23 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种合成维兰特罗及其盐的方法

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE69841549D1 (de) 1997-05-14 2010-04-22 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren und zubereitungen zur zerstörung bestimmter proteine
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
JP2002543129A (ja) 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
WO2002066512A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US20060128632A1 (en) 2002-07-02 2006-06-15 Sharma Sushil K Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
WO2005016326A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US7932382B2 (en) 2004-01-16 2011-04-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
WO2005094818A1 (en) 2004-03-23 2005-10-13 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of iap
SG152225A1 (en) 2004-04-07 2009-05-29 Novartis Ag Inhibitors of iap
US7244851B2 (en) 2004-07-02 2007-07-17 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
DK1836201T4 (da) 2004-12-20 2013-11-11 Genentech Inc Pyrrolidininhibitorer af IAP.
CN103083644B (zh) 2005-02-25 2014-05-28 泰特拉洛吉克药业公司 Iap二聚体抑制剂
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
WO2006113942A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
KR20080095895A (ko) 2006-03-03 2008-10-29 노파르티스 아게 Ｎ―포르밀 히드록실아민 화합물
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
KR101071516B1 (ko) 2006-05-05 2011-10-10 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 2가 ｓｍａｃ 모방체 및 그의 용도
JP2009544620A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患及び炎症のためのプロリン尿素ｃｃｒ１アンタゴニスト
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CA2660806C (en) 2006-08-30 2015-06-16 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
WO2008109057A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Organic compounds and their uses
MX2009010667A (es) 2007-04-12 2010-02-24 Joyant Pharmaceuticals Inc Dimeros y trimeros mimeticos de smac utiles como agentes anti-cancer.
CA2683318C (en) 2007-04-13 2012-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof
NZ580226A (en) 2007-04-30 2012-11-30 Genentech Inc Dimer compounds as inhibitors of iap
WO2008144925A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
JP5282091B2 (ja) 2007-07-25 2013-09-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー トリアジンキナーゼ阻害剤
EP2058312A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
KR101696938B1 (ko) 2008-10-29 2017-01-16 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
EP2784076A1 (en) 2009-10-28 2014-10-01 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric SMAC mimetics
SI3202461T1 (sl) 2010-02-11 2019-05-31 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki, ki jih vsebujejo in metode uporabe le teh
US8198300B2 (en) 2010-04-29 2012-06-12 Universidad De Chile Method for preventing tau protein aggregation and treating Alzheimer's disease with a quinoline derivative compound
EP2588129A4 (en) 2010-06-30 2014-07-09 Univ Brandeis ON SMALL MOLECULES TARGETED PROTEIN REMOVAL
AU2011305315A1 (en) 2010-09-24 2013-03-28 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
AU2011338615B2 (en) 2010-12-07 2017-07-27 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
MX353482B (es) 2011-04-29 2018-01-16 Celgene Corp Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor.
WO2013071035A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013071039A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
ES2792830T3 (es) 2012-05-22 2020-11-12 Lilly Co Eli Agentes para formación de imagen en base a carbolina y carbazol, para la detección de disfunción neurológica
WO2014011712A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
EP2882740B1 (en) 2012-08-09 2017-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
WO2014047024A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
WO2014055461A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CA2930030A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
WO2015006524A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
US10662193B2 (en) 2014-01-21 2020-05-26 Ac Immune Sa Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyloid-like proteins
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
KR20170002446A (ko) 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
SG10201805628TA (en) 2014-05-13 2018-08-30 Hoffmann La Roche Deuterated heterocyclic compounds and their use as imaging agents
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
SG11201705727TA (en) 2015-02-02 2017-08-30 Ucb Biopharma Sprl 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MX2018000360A (es) 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
WO2017011590A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017024317A2 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3331906A1 (en) 2015-08-06 2018-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) * 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR20180097530A (ko) 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법
WO2017117474A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
WO2017117473A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molescules for her3 degradation and methods of use
CN109153644B (zh) 2016-03-16 2022-10-21 H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CN109415336B (zh) 2016-04-06 2023-08-29 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
CN109152933B (zh) * 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
WO2017185023A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN109475528B (zh) 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109071552B (zh) 2016-04-22 2022-06-03 达纳－法伯癌症研究所公司 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法
WO2017185034A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 8 (cdk8) by conjugation of cdk8 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA3025805A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 James Bradner Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (trim24) by conjugation of trim24 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2017281903B2 (en) 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3858837A1 (en) 2016-09-13 2021-08-04 The Regents of The University of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders
AU2017326171B2 (en) 2016-09-13 2021-12-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018064589A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
WO2018089736A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2018098275A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CA3042301A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US10925967B2 (en) 2016-11-22 2021-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
AU2017370694A1 (en) 2016-12-08 2019-07-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP2020504741A (ja) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
EP3559002A4 (en) 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
EP3577109A4 (en) 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL CONNECTIONS THEREOF
JP7227912B2 (ja) 2017-02-08 2023-02-24 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド キメラ抗原受容体の調節
EP3634960A1 (en) 2017-06-09 2020-04-15 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
US20210154184A1 (en) 2017-07-12 2021-05-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
BR112020020196A2 (pt) 2018-04-01 2021-01-26 Arvinas Operations, Inc. compostos que visam brm e métodos de uso associados
KR20210003804A (ko) * 2018-04-13 2021-01-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레브론 리간드 및 이를 포함하는 2작용성 화합물
CN112912376A (zh) * 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11389438B2 (en) 2019-02-25 2022-07-19 Chdi Foundation, Inc. Compounds for targeting mutant huntingtin protein and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN114867727A (zh) 2022-08-05
US20240217962A1 (en) 2024-07-04
US20220315575A1 (en) 2022-10-06
WO2021011913A1 (en) 2021-01-21
US11912699B2 (en) 2024-02-27
EP3999182A1 (en) 2022-05-25
JP7548992B2 (ja) 2024-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7548992B2 (ja) タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法
JP7286539B2 (ja) タウタンパク質標的化ｐｒｏｔａｃ、および関連使用方法
KR102642203B1 (ko) 급속 진행형 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 다중 고리 화합물 및 방법
KR20230171979A (ko) Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
US12053469B2 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
US11858940B2 (en) Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
US11981683B2 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
US20230081501A1 (en) Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
US20240360152A1 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
RU2805523C2 (ru) Protac, целенаправленно воздействующие на тау-белок, и связанные с ними способы применения
TW202430187A (zh) Ｂｃｌ６蛋白水解之調節劑及相關使用方法
WO2024108009A1 (en) Dyrk/clk protacs and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230714

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230714

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240702

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240729

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240829

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7548992

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150