BR112020020196A2 - compostos que visam brm e métodos de uso associados - Google Patents

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Jing Wang
Michael Berlin
Peter Dragovich
Huifen Chen
Leanna Staben
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Abstract

COMPOSTOS QUE VISAM BRM E MÉTODOS DE USO ASSOCIADOS. A presente divulgação refere-se a compostos bifuncionais, que encontram utilidade como moduladores de SMARCA2 ou BRM (proteína alvo). Em particular, a presente divulgação é direcionada a compostos bifuncionais que contêm, em uma extremidade, um ligante que se liga à ubiquitina ligase E3 de Von Hippel Lindau e, na outra extremidade, uma fração que se liga à proteína alvo, de modo que a proteína alvo seja colocada em proximidade à ubiquitina ligase para realizar a degradação (e a inibição) da proteína alvo. A presente divulgação apresenta uma ampla gama de atividades farmacológicas associadas à degradação/inibição da proteína alvo. Doenças ou distúrbios que resultam da agregação ou acúmulo da proteína alvo são tratados ou prevenidos com os compostos e composições da presente divulgação.

Description

COMPOSTOS QUE VISAM BRM E MÉTODOS DE USO ASSOCIADOS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S Nº de Série 62/651,186, depositado em: 1º de abril 2018, intitulado: BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE, e Pedido de Patente Provisório U.S. Nº de Série 62/797,754, depositado em: 28 de janeiro 2019, intitulado: BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE, ambos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A descrição fornece compostos bifuncionais que compreendem uma fração de ligação a proteína alvo e uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 e métodos de uso associados. Os compostos bifuncionais são úteis como moduladores da ubiquitinação visada, especialmente com respeito ao Relacionado ao Switch/Sacarose não Fermentável (SWI/SNF), Associado a Matriz, Regulador de Cromatina Dependente de Actina, Subfamília A, Membro 2 (SMARCA2) (isto é, BRAHMA ou BRM), que são degradados e/ou inibidos de outra maneira por compostos bifuncionais de acordo com a presente divulgação.
FUNDAMENTOS
[0003] A maioria das drogas de moléculas pequenas se liga a enzimas ou receptores em bolsas apertadas e bem definidas. Por outro lado, as interações proteína-proteína são notoriamente difíceis de se direcionar usando moléculas pequenas devido a suas grandes superfícies de contato e os sulcos rasos ou interfaces planas envolvidas. As ubiquitina ligases E3 (das quais centenas são conhecidas em seres humanos) conferem especificidade de substrato para a ubiquitinação e, portanto, são alvos terapêuticos mais atrativos do que inibidores gerais do proteassoma devido à sua especificidade para certos substratos proteicos. O desenvolvimento de ligantes de E3 ligases provou-se um verdadeiro desafio, em parte, devido ao fato de que eles devem interromper as interações proteina-proteína. No entanto, desenvolvimentos recentes forneceram ligantes específicos que se ligam a essas ligases. Por exemplo, desde a descoberta das nutlinas, os primeiros inibidores de E3 ligase de molécula pequena, foram relatados outros compostos que visam as E3 ligases, mas o campo permanece sem desenvolvimento. Por exemplo, desde a descoberta de Nutlinas, os primeiros inibidores de homólogo 2 de minuto duplo de camundongo (MDM2) de ligase E3 de molécula pequena, compostos adicionais foram relatados por ter ligases E3 de MDM2 como alvo (ou seja, minuto duplo 2 humano ou HDM2) (J. Di, et al.Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).
[0004] Uma ligase E3 com potencial terapêutico empolgante é o supressor de tumor von Hippel-Lindau (VHL) a subunidade de reconhecimento de substrato do complexo de ligase E3 VCB, que também consiste em alongamentos B e C, Cul2 e Rbx1. O substrato primário de VHL é o Fator Induzível por Hipoxia 1a (HIF-10), um fator de transcrição que regula ascendentemente genes tais como o fator de crescimento pró- angiogênico VEGF e a eritropoietina de citosina indutora de células vermelhas do sangue em resposta a baixos níveis de oxigênio. Os primeiros ligantes de molécula pequena de Von Hippel Lindau (VHL) à subunidade de reconhecimento de substrato da ligase E3 foram gerados e as estruturas cristalinas foram obtidas confirmando que o composto imita o modo de ligação do fator de transcrição HIF-1a, o principal substrato de VHL.
[0005] Os compostos bifuncionais, tais como aqueles descritos nas Publicações de Pedido de Patente U.S. 2015-0291562 e 2014-0356322 (incorporados neste documento por referência), funcionam para recrutar proteinas endógenas a uma ubiquiuina ligase E3 para degradação. Particularmente, a publicação descreve compostos bifuncionais ou quiméricos direcionados à proteólise (PROTAC), que são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas que são então degradadas e/ou então inibidas pelos compostos bifuncionais.
[0006] O Switch/Sacarose Não Fermentável (SWI/SNF) é um complexo de múltiplas subunidades que modula a estrutura cromática através da atividade de duas subunidades catalíticas de helicase/ATPase relacionadas a SWI/SNF mutualmente exclusivas, associado a matriz, regulador da cromatina dependente de actina, Subfamília A, Membro 2 (SMARCA2, BRAHMA ou BRM) e relacionada a SWI/SNF, associada à matriz, regulador da cromatina dependente de actina, Subfamília A, Membro 4 (SMARCAA4 ou BRG1). O núcleo e as subunidades regulatórias acoplam a hidrólise de ATP à perturbação dos contatos entre histonas e DNA, fornecendo assim pontos de acesso a fatores de transcrição e elementos de DNA cognato que facilitam a ativação e repressão gênica.
[0007] Mutações nos genes que codificam as vinte subunidades de SWI/SNF canônicas são observadas em quase 20% de todos os cânceres com a maior frequência de mutações observadas em tumores rabdóides, cânceres femininos (incluindo ovário, uterino, cervical e endometrial), adenocarcinoma pulmonar, adenocarcinoma gástrico, melanoma, carcinoma de células claras feanal e esofágicas. Apesar de ter um alto grau de homologia e suas funções presumidas de sobreposição, SMARCA2 e SMARCAA4 foram relatados como tendo papéis diferentes no câncer. Por exemplo, o SMARCAA4 é frequentemente mutado em tumores primários, enquanto a inativação SMARCA?2 é pouco frequente no desenvolvimento do tumor. De fato, inúmeros tipos de câncer mostraram ser relacionados ao SMARCAA (por exemplo, cânceres com mutação SMARCAA4 ou deficiência de SMARCAA, como falta de expressão), incluindo, por exemplo, câncer de pulmão (como câncer de pulmão de células não pequenas).
[0008] SMARCA2 demonstrou-se como um dos principais genes essenciais nas linhagens celulares cancerígenas relacionadas ao SMARCA4 ou mutantes deste. Isso porque as populações ou células de pacientes com deficiência de SMARCA4 dependem exclusivamente da atividade de
SMARCA2 — ou seja, há uma maior incorporação do SMARCA2 no complexo para compensar a deficiência de SMARCAA4. Assim, o SMARCA2 pode ser direcionado em cânceres relacionados/deficientes de SMARCAA4. À co-ocorrência da deficiência da expressão de dois (ou mais) genes que levam à morte celular é conhecida como letalidade sintética. Assim, a letalidade sintética pode ser aproveitada no tratamento de certos cânceres relacionados ao SMARCA2/SMARCAA.
[0009] Há uma necessidade contínua de tratamento eficaz para doenças tratáveis por inibição ou degradação do SMARCA2 (ou seja, BRAHMA ou BRM). No entanto, efeitos não específicos e a incapacidade de se direcionar e modular SMARCA2 permanecem como obstáculos para o desenvolvimento de tratamentos eficazes. Assim, agentes terapêuticos de moléculas pequenas que têm SMARCA2 como alvo e que aproveitam ou potencializam a especificidade do substrato de VHL seriam muito úteis.
SUMÁRIO
[0010] A presente divulgação descreve compostos bifuncionais, que funcionam para recrutar proteínas endógenas para uma ubiquitina ligase E3 para degradação e métodos de uso dos mesmos. Particularmente, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou quiméricos direcionados à proteólise (PROTAC), que são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas, que são então degradadas e/ou então inibidas pelos compostos bifuncionais conforme descritos neste documento. Uma vantagem dos compostos fornecidos neste documento é que uma ampla faixa de atividades farmacológicas é possível, consistente com a degradação/inibição de polipeptídeos direcionados de praticamente qualquer classe ou família de proteínas. Além disso, a descrição fornece métodos de uso de uma quantidade eficaz dos compostos conforme descritos neste documento para o tratamento ou melhoria de uma condição de doença, tal como câncer, por exemplo, câncer relacionado a/deficiente de SMARCAA, tal como câncer de pulmão ou câncer de pulmão de célula não pequena.
[0011] Como tal, em um aspecto adicional, a divulgação fornece compostos bifuncionais ou PROTAC, que compreendem uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (isto é, um ligante para um grupo de ubiquitina ligase E3 ou "ULM"), e uma fração que se liga a uma proteína alvo (isto é, um ligante de direcionamento de proteína/polipeptídeo ou grupo "PTM") de tal modo que a proteína/polipeptídeo alvo é colocado em proximidade da ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) dessa proteína. Em uma modalidade preferida, o ULM (modulador de ligase de ubiquitinação) pode ser fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) (VLM). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
[0012] As respectivas posições das frações PTM e CLM, bem como seu número conforme ilustrado neste documento, são fornecidos a título de exemplo apenas e não se destinam a limitar os compostos de forma alguma. Como seria entendido por aqueles versados na técnica, os compostos bifuncionais conforme descritos neste documento podem ser sintetizados de modo que o número e a posição das respectivas frações funcionais possam ser variados conforme desejado.
[0013] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante peptídico químico ("L"). Neste exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como: onde PTM é uma fração de direcionamento de proteína/polipeptídeo, L é um ligante peptídico, por exemplo, uma ligação ou um grupo químico acoplando PTM a ULM, e ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) (VLM).
[0014] Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como: em que: onde PIM é uma fração de direcionamento de proteina/polipeptídeo, "L" é um ligante peptídico (por exemplo, uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico) acoplando o PTM e uma VLM, em que VLM é a fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau que se liga a ligase E3 de VHL.
[0015] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos neste documento compreendem múltiplas ULMs, múltiplas PTMs, múltiplos ligantes peptídicos químicos independentemente selecionados ou uma combinação dos mesmos.
[0016] Em modalidades adicionais, a VLM pode ser hidroxiprolina ou um derivado da mesma. Além disso, outras VLMs contempladas estão incluídas na Publicação do Pedido de Patente U.S. Nº 2014/03022523, que conforme discutido acima, é incorporada neste documento em sua totalidade.
[0017] Em certas modalidades, "L" é uma ligação. Em modalidades adicionais, o ligante peptídico "L" é um conector com um número de átomo não hidrogenado linear na faixa de 1 a 20. O conector "L" pode conter, mas não limitado a, grupos funcionais, tais como éter, amida, alcano, alqueno, alquino, cetona, hidroxila, ácido carboxílico, tioéter, sulfóxido e sulfona. O ligante peptídico pode conter frações aromáticas, heteroaromáticas, bicíclicas e tricíclicas. A substituição por halogênio, tal como CI, F, Bre | podem ser incluídas no ligante peptídico. No caso de substituição de flúor, fluorinas únicas ou múltiplas podem ser incluídas.
[0018] Em determinadas modalidades, VLM é um derivado de trans-3- hidroxiprolina, onde o ácido carboxílico e nitrogênio em trans-3-hidroxiprolina são funcionalizados como amidas.
[0019] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteina degradada/inibida. Em determinadas modalidades, as composições terapêuticas conforme descritas neste documento podem ser usadas efetuar a degradação das proteínas de interesse para o tratamento ou a melhora de uma doença, por exemplo, câncer (que inclui pelo menos um câncer associado a SWI/SNF, um câncer com uma mutação SMARCAA, um câncer com uma deficiência de SMARCAA4, ou uma combinação destes), como o câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena). Em ainda um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de ubiquitinação/degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, compreendendo uma VLM, preferencialmente ligada através de uma fração de ligante peptídico, conforme descrito de outra forma neste documento, em que a VLM é acoplada à PTM através de um ligante peptídico para direcionar a proteína para degradação. A degradação da proteína alvo ocorrerá quando a proteína alvo for colocada na proximidade da ubiquitina ligase E3, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle dos níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína gerados pela presente divulgação fornece tratamento de um estágio de doença ou condição, que é modulado através da proteína alvo ao reduzir o nível de tal proteína nas células de um paciente.
[0020] Em ainda outro aspecto, a descrição fornece métodos para tratar ou melhorar uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou um paciente, por exemplo, um animal, tal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[0021] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[0022] As áreas gerais de utilidade anteriores são dadas a título de exemplo apenas e não se destinam a ser limitantes no escopo da presente divulgação e reivindicações anexas. Os objetos e vantagens adicionais associados às composições, métodos e processos da presente divulgação serão apreciados por aqueles versados na técnica tendo em conta as reivindicações, descrição e exemplos imediatos. Por exemplo, os vários aspectos e modalidades da divulgação podem ser utilizados em inúmeras combinações, todas as quais são expressamente contempladas pela presente descrição. Estes aspectos e modalidades adicionais estão expressamente incluídos no escopo da presente divulgação. As publicações e outros materiais usados neste documento para esclarecer os fundamentos da divulgação, e em casos particulares, para fornecer detalhes adicionais que respeitem a prática, são incorporados por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0023] Os desenhos anexos, que são incorporados e formam uma parte do relatório descritivo, ilustram várias modalidades da presente divulgação e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da divulgação. As figuras são apenas para fins de ilustrar uma modalidade da divulgação e não devem ser interpretadas como limitativas da divulgação. Outros objetos, características e vantagens da divulgação se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada feita em conjunto com as figuras anexas que mostram modalidades ilustrativas da divulgação, em que:
[0024] Figuras 1A e 1B. Ilustração do princípio geral para a função
PROTAC. (A) Os exemplos de PROTAcs compreendem uma fração de direcionamento de proteína (PTM; retângulo sombreado escuro), uma fração de ligação da ubiquitina ligase (ULM; triângulo levemente sombreado) e, opcionalmente, uma fração de ligante (L; linha preta) acoplar ou submeter a PTM à ULM. (B) llustra o uso funcional dos PROTACs, conforme descrito neste documento. Brevemente, a ULM reconhece e se liga a uma ligase específica da ubiquitina ligase E3, e a PTM liga e recruta uma proteína alvo, trazendo-a em estreita proximidade com a ubiquitina ligase E3. Normalmente, a ubiquitina ligase E3 é complexada com uma proteína de conjugação de ubiquitina E2, e sozinha ou através da proteína E2 catalisa a ligação da ubiquitina (círculos escuros) para uma lisina na proteína alvo através de uma ligação isopeptídica. A proteína poli-ubiquitinada (à extrema direita) é então direcionada para degradação pela maquinaria proteossomal da célula.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0025] A seguir está uma descrição detalhada fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente divulgação. Aqueles versados na técnica podem fazer modificações e variações nas modalidades descritas neste documento sem se afastar do espírito ou escopo da presente divulgação. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, figuras e outras referências mencionadas neste documento são expressamente incorporadas por referência na sua totalidade.
[0026] São descritos neste documento composições e métodos que são relacionados à descoberta surpreendente e inesperada de que a proteína ubiquitina ligase E3 (por exemplo, ubiqutina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL)) ubiquitina uma proteína alvo uma vez que esta e a proteína alvo são colocadas em proximidade por um construto bifuncional ou quimérico que liga a proteína ubiquitina ligase E3 e a proteína alvo. Em conformidade, a presente divulgação fornece tais compostos e composições compreendendo uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 ("ULM") acoplada a uma fração de ligação de direcionamento da proteína ("PTM"), o que resulta na ubiquitinação de uma proteína alvo escolhida, que leva à degradação da proteína alvo pela proteassoma (ver Figuras 1). A presente divulgação também fornece uma biblioteca de composições e uso da mesma.
[0027] Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece compostos que compreendem um ligante, por exemplo, um ligante de molécula pequena (isto é, tendo um peso molecular de abaixo de 2,000, 1,000, 500 ou 200 Daltons), que é capaz de se ligar a uma ubiquitina ligase, tal como VHL. Os compostos também compreendem uma fração que é capaz de se ligar à proteína alvo, de tal modo que a proteína alvo é colocada na proximidade da ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e/ou inibição) dessa proteína. À molécula pequena pode significar, além do que foi descrito acima, que a molécula é não peptidil, isto é, não é considerada um peptídeo em geral, por exemplo, compreende menos do que 4, 3 ou 2 aminoácidos. De acordo com a presente descrição, a molécula PTM, ULM ou PROTAC pode ser uma molécula pequena.
[0028] Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta divulgação pertence. A terminologia usada na descrição é apenas para descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa da invenção.
[0029] Onde uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor de interveniente, até a décima unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente indique o contrário (tal como no caso de um grupo contendo um número de átomos de carbono, caso no qual cada número de átomo de carbono dentro da faixa é fornecido), entre o limite superior e inferior de tal faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente no qual a faixa declarada está englobada dentro da divulgação. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e também são englobados dentro da divulgação, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído no faixa indicada. Onde a faixa declarada incluir um ou ambos os limites, as faixas excluindo ambos os limites incluídos também estão incluídas na divulgação.
[0030] Os termos a seguir são usados para descrever a presente divulgação. Nos casos em que um termo não é especificamente definido neste documento, esse termo é dado um significado reconhecido pela técnica por aqueles comumente versados na técnica aplicando tal termo no contexto de seu uso na descrição da presente divulgação.
[0031] Os artigos "um" e "uma", conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, são usados neste documento para se referir a um ou a mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0032] A frase "e/ou", como usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando "um ou ambos" os elementos em tal conjunto, ou seja, elementos que estão presentes de forma conjuntiva em alguns casos e de forma disjuntiva em outros casos. Vários elementos listados com "e/ou" devem ser interpretados da mesma forma, ou seja, "um ou mais" dos elementos em tal conjunto. Outros elementos podem opcionalmente estar presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou", quer estejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, uma referência a "A e/ou B", quando usada em conjunto com a linguagem aberta, tal como "compreendendo" pode se referir, em uma modalidade, a somente A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, tanto a A quanto a B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0033] Conforme usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como tendo o mesmo significado como "e/ou" conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e/ou" deve ser interpretado como sendo inclusivo, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos e, opcionalmente, itens adicionais não listados. Apenas os termos claramente indicados em contrário, como "apenas um dentre" ou "exatamente um dentre" ou, quando usados nas reivindicações, "consistindo em" referem-se à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo "ou" usado neste documento só deve ser interpretado como indicando alternativas exclusivas (ou seja, "um ou outro, mas não ambos") quando precedido por termos de exclusividade, tais como "ou", "um de", "apenas um de" ou "exatamente um de".
[0034] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as expressões transitórias tais como "compreendendo", "incluindo", "carregando", "tendo", "contendo", "envolvendo", "mantendo", "composto por" e similares devem ser entendidas como abertas, isto é, como significando incluindo, mas não limitado a. Apenas as frases de transição "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" devem ser frases de transição fechadas ou semi-fechadas, respectivamente, conforme estabelecido em United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures (Manual Oficial de Procedimentos para o Exame de Pedidos de Patente dos Estados Unidos), Seção 2111.03.
[0035] Conforme usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado dentre qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um dentre cada elemento e não excluindo qualquer combinação de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que outros elementos, além dos elementos especificamente identificados dentro da lista de elementos aos quais a frase "pelo menos um" refere-se, possam opcionalmente estar presentes, quer estejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, "pelo menos um dentre A e B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um dentre A ou B" ou, equivalentemente "pelo menos um dentre A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem presença de B (e, opcionalmente, incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, e sem presença de A (e, opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em mais uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0036] Também deve ser entendido que, em certos métodos descritos neste documento que incluem mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não está necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são relatados a menos que o contexto indique o contrário.
[0037] Os termos "co-administração" e "co-administrar" ou "terapia de combinação" referem-se tanto a administração simultânea (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) quanto a administração variada em tempo (administração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente da administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), desde que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente até certa medida, preferencialmente em quantidades eficazes, ao mesmo tempo. Em certos aspectos preferenciais, um ou mais dos presentes compostos descritos neste documento são coadministrados em combinação com pelo menos um agente bioativo adicional, especialmente incluindo um agente anticancerígeno. Em aspectos particularmente preferenciais, a coadministração de compostos resulta em atividade e/ou terapia sinérgica, incluindo atividade anticancerígena.
[0038] O termo "composto", conforme usado neste documento, a menos que indicado o contrário, refere-se a qualquer composto químico específico divulgado neste documento e inclui tautômeros, regioisômeros, isômeros geométricos e, quando aplicável, estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos (enantiômeros) e outros estereoisômeros (diastereômeros), bem como sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis incluindo formas de pró-drogas e/ou deuteradas, onde aplicável, no contexto. As moléculas pequenas deuteradas contempladas são aquelas em que um ou mais átomos de hidrogênio contidos na molécula da droga foram substituídos pelo deutério.
[0039] Dentro de seu uso no contexto, o termo composto geralmente se refere a um único composto, mas também pode incluir outros compostos, tais como estereoisômeros, regioisômeros e/ou isômeros óticos (incluindo misturas racêmicas), bem como enantiômeros específicos ou misturas enriquecidas enantiomericamente de compostos divulgados. O termo também se refere, no contexto a formas de proteção de compostos que foram modificados para facilitar a administração e distribuição de compostos a um sítio de atividade. Observa-se que, ao descrever os presentes compostos, inúmeros substituintes e variáveis associados aos mesmos, entre outros, são descritos. Entende-se por aqueles versados na técnica que as moléculas que são descritas neste documento são compostos estáveis, conforme descrito neste documento de modo geral. Quando a ligação é mostrada, tanto uma ligação dupla quanto uma ligação simples são representadas ou entendidas dentro do contexto das regras mostradas e bem conhecidas do composto para interações de valência.
[0040] O termo"ubiquitina ligase” refere-se a uma família de proteínas que facilitam a transferência de ubiquitina para uma proteína de substrato específico, direcionando a proteína do substrato para a degradação. Por exemplo, uma proteína ubiquitina ligase E3 que sozinha ou em combinação com uma enzima conjugadora ubiquitina E2 provoca a ligação da ubiquitina a uma lisina em uma proteína alvo e, subsequentemente, direciona os substratos de proteína específicos para a degradação pelo proteassoma. Assim, a ubiquitina ligase E3 sozinha ou em complexo com uma enzima conjugadora da E2 ubiquitina é responsável pela transferência de ubiquitina para proteínas alvo. Em geral, a ubiquitina ligase está envolvida na polubiquitinação de modo que uma segunda ubiquitina esteja ligada à primeira; uma terceira é ligada à segunda, e assim por diante. A poliubiquitinação marca proteínas para a degradação pelo proteassoma. No entanto, existem alguns eventos de ubiquitinação que estão limitados a monoubiquitinação, em que apenas uma única ubiquitina é adicionada pela ubiquitina ligase a uma molécula de substrato. As proteínas monoubiquitinadas não são direcionadas ao proteassoma para a degradação, mas podem, em vez disso, ser alteradas em sua localização ou função celular, por exemplo, através da ligação a outras proteinas que têm domínios capazes de ligar a ubiquitina. Complicando ainda mais a situação, diferentes lisinas na ubiquitina podem ser direcionadas por uma E3 para formar cadeias. A lisina mais comum é Lys48 na cadeia de ubiquitina. Esta é a lisina usada para fazer a poliubiquitina, que é reconhecida pelo proteassoma. Conforme usado neste documento, o termo "alquil", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que seja indicado de outro modo, um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear, tendo o número de átomos de carbono designados (ou seja, C1-8 significa um a oito carbonos). Na ausência de um número específico de átomos de carbono, presume-se que um grupo alquil fornecido neste documento tenha de um a doze carbonos, um a oito carbonos, um a seis carbonos ou um a quatro carbonos. Exemplos de grupos alquil incluem grupos metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, t-butil, iso-butil, sec-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil e n-octil e similares. Os grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, o grupo alquil é um C1.6 alquil; em algumas modalidades, é um C14 alquil.
[0041] Pedido de Patente U.S. Nº de Série 15/230,354, depositado em de agosto de 2016; e Pedido de Patente U.S. Nº de Série 14/371,956, depositado em 11 de julho de 2014, publicado como Pedido de Publicação de Patente U.S. Nº 2014/0356322; e Pedido de Patente U.S. Nº de Série 15/074,820, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Pedido de Publicação de Patente U.S. Nº 2016/0272639; e Pedido de Patentes Internacional Nº POCT/US2016/019328, depositado em 24 de fevereiro de 2016, publicado como Pedido de Publicação de Patente Internacional Nº WO?2016/138114, e Pedido de Patente Internacional Nº PCT/US2016/023258, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Pedido de Publicação de Patente Internacional Nº WO2016/149668, e o Pedido de Patente Não Provisório U.S. Nº 15/885,671, depositado em 31 de janeiro de 2018, publicado como Pedido de Publicação de Patentes U.S. Nº 2018/0215731, todos os quais estão incorporados neste documento por referência em sua totalidade. Além disso, todas as referências citadas neste documento são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
[0042] O termo”opcionalmente substituído”, conforme usado em combinação com um substituinte definido neste documento, significa que o substituinte pode, mas não é necessário, que seja substituído com um ou mais grupo funcionais apropriados ou outros substituintes conforme fornecido neste documento. Por exemplo, um substituinte pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dentre: halo, ciano, C1-6 alquil, C3. 6 Cicloalquil, C2.6 alquenil, C2.6 alquinil, halo(C1-s)alquil, C1- alcóxi, halo(C1- salcóxi), C1.6 alquiltio, C1-6 alguilamino, NH2, NH(C1+ alquil), N(C1+6 alquil)?, NH(C1-+ alcóxi), N(C1-6 alcóxi)o, -C(O)NHC1+6 alquil, -C(O)N(C1+6 alquil)o, - C(O)NH>2, -C(O)C16 alquil, -C(0)2C16 alquil, -NHCO(C1+6 alquil), -N(Cis alquil)|CO(C'1-6 alquil), -S(O0)C1+ alquil, -S(0)2C1-6 alquil, oxo, fenil, benzil, piridinil, pirrazolil, tiazolil, isotiazolil, ou outros grupos heteroaril de 5a 6 membros. Em algumas modalidades, cada um dos substituintes opcionais acima são eles mesmos opcionalmente substituídos por um ou dois grupos.
[0043] O termo”cicloalquil” conforme usado neste documento refere- se a um grupo C3-12 alquil cíclico, e inclui em ponte e os espirociclos (por exemplo, adamantina). Os exemplos de grupos cicloalquil incluem o ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, o ciclo-heptil, ciclo-hexil, ciclo-heptil, ciclooctil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[3.1.1]heptanil, biciclo[4.1.0]heptanil, espiro[3.3]heptanil, e espiro[3.4]octanil. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3.6 cicloalquil.
[0044] O termo "alquenil", conforme utilizado neste documento, refere- se ao grupo C>2-12 alquil em que pelo menos dois dos átomos de carbono são hibridizados em sp2 e formam uma ligação dupla carbono-carbono entre si. Um grupo alquenil fornecido neste documento pode conter mais de uma ligação dupla carbono-carbono, mas uma é preferida. A porção alquil de um grupo alquenil fornecida neste documento pode ser substituída conforme fornecido acima. Em algumas modalidades, o grupo alquenil é um C>2.6 alquenil.
[0045] O termo "alquinil", conforme utilizado neste documento, refere- se ao grupo C2-12 alquil em que pelo menos dois dos átomos de carbono são hibridizados em sp e formam uma ligação tripla carbono-carbono entre si. Um grupo alquinil fornecido neste documento pode conter mais de uma ligação tripla carbono-carbono, mas uma é preferida. A porção alquil de um grupo alquinil fornecida neste documento pode ser substituída conforme fornecido acima. Em algumas modalidades, o grupo alquinil é um C2.6 alquinil.
[0046] Os termos "alcóxi," "alquilamino" e"alquiltio”, são usados no seu sentido convencional, e referem-se aos grupos alquil ligados ao restante da mólecula através de um átomo de oxigênio (“oxi”), um grupo amino (“amino”) ou grupo tio. O termo "alquilamino" inclui grupos mono- di-alquilamino, as porções alquil podem ser iguais ou diferentes.
[0047] Os termos "halo" por si só ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que indicado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, mas preferencialmente flúor ou cloro.
[0048] O termo "halo (C1.x alquil)" refere-se a um alquil que tem 1-x átomos de carbono e que é substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2,3, 4, 5 ou 6) grupos halo. Por exemplo, o termo inclui um grupo alquil tendo 1- 6 átomos de carbono que é substituído por um ou mais grupos halo. Exemplos não limitativos do termo halo (C:-Csalquil) incluem fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil e 2,2,2-trifluoroetil.
[0049] O termo "halo(C1-x alcóxi)" refere-se a um grupo alcóxi que tem 1-x átomos de carbono e que é substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2,3,4,5 ou 6) grupos halo. Por exemplo, o termo inclui um grupo alcóxi tendo 1-6 átomos de carbono que é substituído por um ou mais grupos halo. Exemplos não limitativos do termo halo (C;-Csalquil) incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi.
[0050] O termo "heteroalquil" refere-se a um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, tendo de 2 a 14 carbonos, tal como 2 a 10 carbonos na cadeia, um ou mais dos quais foram substituídos por um heteroátomo selecionado de S, O, P e N. Heteroalquilos exemplificativos incluem éteres alquílicos, alquilaminas secundárias e terciárias, alquilamidas, sulfetos de alquil e semelhantes. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Conforme utilizado neste documento, em referência a uma cadeia quando utilizada no contexto de um grupo de ponte refere-se à cadeia direta de átomos que liga as duas posições terminais do grupo de ponte.
[0051] O termo”aril”, conforme utilizado neste documento refere-se a um único sistema anel aromático todo de carbono ou sistema de anel todo de carbono condensado múltiplo em que pelo menos um dos anéis é aromático. Por exemplo, em certas modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 12 átomos de carbono. Aril inclui um radical fenil. O aril inclui também sistemas de anel condensado múltiplo (por exemplo, sistemas de anel que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) tendo aproximadamente 9 a 12 átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos. Tais sistemas de anel condensado múltiplo são opcionalmente substituídos com um ou o mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer parcela do carbociclo do sistema de anel condensado múltiplo. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando permitido pelos requisitos de valência. Deve ser entendido que o ponto de fixação de um sistema de anel condensado múltiplo, conforme definido acima, pode estar em qualquer posição do sistema de anéis incluindo uma porção aromática ou carbociclo do anel. Exemplos não limitativos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, indenil, naftil, 1, 2, 3, 4-tetra-hidronatftil e similares.
[0052] O termo "heteroaril", conforme utilizado neste documento, refere-se a um único anel aromático que tem pelo menos um átomo diferente de carbono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; "heteroaril" também inclui sistemas de anel condensado múltiplo que têm pelo menos um referido anel aromático, cujos sistemas de anel condensado múltiplo são descritos abaixo. Assim, "heteroaril" inclui anéis aromáticos únicos de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e cerca de 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os átomos de enxofre e nitrogênio também podem estar presentes em uma forma oxidada, desde que o anel seja aromático. Sistemas de anel heteroaril exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, piridil, pirimidinil, oxazolil ou furil. "Heteroaril" também inclui sistemas de anel condensado múltiplo (por exemplo, sistemas de anéis compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) em que um grupo heteroaril, conforme definido acima, é condensado com um ou mais anéis selecionados de heteroaris (para formar, por exemplo, um naftiridinil, tal como 1,8-natftiridinil), heterociclos, (para formar, por exemplo, um 1,2,3,4-tetra-hidronatftiridinil, tal como 1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridinil), carbociclos (para formar, por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolil) e aris (para formar, por exemplo,
indazolil) para formar o sistema de anel condensado múltiplo.
Assim, um heteroaril (um único anel aromático ou sistema de anel condensado múltiplo) tem cerca de 1-20 átomos de carbono e cerca de 1-6 heteroátomos dentro do anel heteroaril.
Um heteroaril (um único anel aromático ou sistema de anel condensado múltiplo) também pode ter cerca de 5 a 12 ou cerca de 5 a 10 membros dentro do anel heteroaril.
Os sistemas de anel condensado múltiplo podem ser opcionalmente substituídos com um ou o mais (por exemplo, 1,2, 3 ou 4) grupos 0x0 nas porções do carbociclo ou heterociclo do anel condensado.
Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando permitido pelos requisitos de valência.
Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados em qualquer ordem um em relação ao outro.
Deve ser entendido também que o ponto de ligação de um sistema de anel condensado múltiplo (conforme definido acima para um heteroaril) pode estar em qualquer posição do sistema de anel condensado múltiplo incluindo uma porção de heteroaril, heterociclo, aril ou carbociclo do sistema de anel condensado múltiplo.
Deve ser entendido também que o ponto de ligação para um heteroaril ou sistema de anel condensado múltiplo de heteroaril pode estar em qualquer átomo adequado do heteroaril ou sistema de anel condensado múltiplo de heteroaril incluindo um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, um nitrogênio). Os heteroaris exemplificativos incluem mas não estão limitados a piridil, pirrolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, tienil, indolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, furil, oxadiazolil, tiadiazolil, quinolil, isoquinolil, benzotiazolil, benzoxazolil, indazolil, quinoxalil, quinazolil, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinil. benzofuranil, benzimidazolil, tianaftenil, pirrolo[2,3-b]piridinil, quinazolinil-4(3H)-ona, triazolil, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- indazol e 3b,4,4a,5-tetra-hidro-1H-ciclopropa[3 4])ciclopenta[1,2-c]pirazol.
Em uma modalidade, o termo "heteroaril" se refere a um único anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo.
Por exemplo, o termo inclui anéis aromáticos monocíclicos de 5 membros e 6 membros que incluem um ou mais heteroátomos. Exemplos não limitativos de heteroaril incluem, mas não estão limitados a, piridil, furil, tiazol, pirimidina, oxazol e tiadiazol.
[0053] O termo "heterociclil" ou "heterociclo", conforme utilizado neste documento, refere-se a um único anel saturado ou parcialmente insaturado que tem pelo menos um átomo diferente de carbono no anel, em que o átomo é selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre; o termo também inclui sistemas de anel condensado múltiplo que têm pelo menos um referido anel saturado ou parcialmente insaturado, cujos sistemas de anel condensado múltiplo são descritos abaixo. Assim, o termo inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, anéis com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e de cerca de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. O anel pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos 0x0 e os átomos de enxofre e nitrogênio também podem estar presentes em suas formas oxidadas. Heterociclos exemplares incluem, mas não estão limitados a azetidinil, tetra-hidrofuranil e piperidinil. O termo "heterociclo" também inclui sistemas de anel condensado múltiplo (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) em que um único anel heterociclo (conforme definido acima) pode ser condensado com um ou mais grupos selecionados de heterociclos (para formar, por exemplo um 1,8- deca-hidronatftiridinil), carbociclos (para formar, por exemplo, um deca- hidroquinolil) e aris para formar o sistema anel condensado múltiplo. Assim, um heterociclo (um único anel saturado ou único anel parcialmente insaturado ou sistema de anel condensado múltiplo) tem cerca de 2-20 átomos de carbono e cerca de 1-6 heteroátomos dentro do anel heterociclo. Tais sistemas de anel condensado múltiplo podem ser opcionalmente substituídos com um ou o mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos 0x0 nas porções do carbociclo ou heterociclo do anel condensado múltiplo. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando permitido pelos requisitos de valência.
Deve ser entendido que os anéis individuais do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados em qualquer ordem um em relação ao outro.
Assim, um heterociclo (um único anel saturado ou único anel parcialmente insaturado ou sistema de anel condensado múltiplo) tem cerca de 3-20 átomos de carbono e cerca de 1-6 heteroátomos dentro do sistema de anel heterociclo.
Deve ser entendido também que o ponto de ligação de um sistema de anel condensado múltiplo (conforme definido acima para um heteroaril) pode estar em qualquer posição do sistema de anel condensado múltiplo incluindo uma porção de heterociclo, aril ou carbociclo do anel.
Deve ser entendido também que o ponto de ligação para um heterociclo ou sistema de anel condensado múltiplo de heterociclo pode estar em qualquer átomo adequado do heterociclo ou sistema de anel condensado múltiplo de heterociclo incluindo um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, um nitrogênio.
Em uma modalidade o termo heterociclo inclui um C>2-2o heterociclo.
Em uma modalidade o termo heterociclo inclui um C27 heterociclo.
Em uma modalidade o termo heterociclo inclui um C>25 heterocicio.
Em uma modalidade o termo heterociclo inclui um C24 heterociclo.
Os heterociclos exemplificativos incluem, mas não são limitados ao aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetra-hidrofuranil, di-hidrooxazolil, tetra-hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolil, benzoxazinil, di-hidrooxazolil, cromanil, 1,2-di- hidropiridinil, 2,3-di-hidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolinil]-3'ona, isoindolinil-l-ona, — 2-0xa-6- azaspiro[3.3]heptanil, imidazolidin-2-o0na N-metillpiperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimiday 1,4 dioxano, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, pirano, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetridrotiofeno, quinuclidina, tropano, 2-azaspiro[3.3]heptano, (1R,58)-3-
azabicyclo[3.2.1]octano, (1s,48s)-2-azabiciclo[2.2.2]octano, (1R,4R)-2-0xa-5- azabiciclo[2.2.2Joctano e pirrolidin-2-ona. Em uma modalidade o termo"heterociclo” se refere a um anel de 3-8 membros, saturadi ou parcialmente insaturado, monocíclico que tem pelo menos um heteroátomo. Por exemplo, o termo inclui um anel de 4, 5, 6, ou 7 membros monociíclico, saturado ou parcialmente insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo. Exemplos não limitantes de heterociclos incluem aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperidina, piperazina, oxirano, morfolina,y, e tiomorfolina. O termo "heterobiciclo de 9 ou 10 membros", conforme utilizado neste documento, refere-se a um sistema de anel bicíclico fundido aromático ou parcialmente insaturado tendo pelo menos um heteroátomo. Por exemplo, o termo heterobiciclo de 9 ou 10 membros incluem um sistema de anel bicíclico que tem um anel benzo fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 membros ou 6 membros, que contem um ou mais heteroátomos.
[0054] Conforme usados neste documento, o termo”heteroátomo” pretende incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si). O nitrogênio e o enxofre podem estar em uma forma oxidada quando praticáveis.
[0055] Conforme utilizado neste documento, o termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem espelhada, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobrepostas em seu parceiro de imagem espelhada.
[0056] Conforme utilizado neste documento, o termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm composição química idêntica, mas que diferem no que diz respeito à disposição dos átomos ou dos grupos no espaço. Conforme utilizado neste documento uma linha cruzada” >=" indica uma mistura de estereoisômeros E e Z.
[0057] Conforme utilizado neste documento, uma linha ondulada” — ” ou uma linha tracejada”----" que intersecta uma ligação em uma estrutura química indica o ponto de ligação da ligação que a ligação ondulada intersecta na estrutura química ao restante de uma molécula.
[0058] “Diastereoisômero” se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas as moléculas não são imagens espelhadas uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades especírais e reatividades. As misturas de diastereisômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia.
[0059] "Enantiômeros" referem-se a dois esteroisômeros de um composto que são imagens espelhadas não sobrepostas um do outro.
[0060] Definições e convenções estereoquímicas usadas neste documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétrico ou quiral, e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não se limitando a, diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes como misturas racêmicas, formam parte da invenção presente. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada por plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L,/ ou Re S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e | ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada por plano pelo composto, com (-) ou 1 significa que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma determinada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens espelhadas um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero, e uma mistura desses isômeros é chamada frequentemente de mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecifidade em uma reação ou processo químico. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.
[0061] Quando uma ligação em uma fórmula do composto deste documento é desenhada de forma não estereoquímica (por exemplo, plana), o átomo ao qual a ligação é anexada inclui todas as possibilidades estereoquímicas. Quando uma ligação em uma fórmula do composto deste documento é desenhada de forma estereoquímica definida (por exemplo, negrito, cunha em negrito, tracejado ou cunha tracejada), deve-se entender que o átomo ao qual a ligação estereoquímica é anexada é enriquecido no estereoisômero absoluto retratado, a menos que observado de outra forma. Em uma modalidade, o composto pode ser pelo menos 51% do estereoisômero absoluto retratado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 80% do estereoisômero absoluto retratado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 90% do estereoisômero absoluto retratado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 95% do estereoisômero absoluto retratado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 97% do estereoisômero absoluto retratado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 98% do estereoisômero absoluto retratado. Em outra modalidade, o composto pode ser pelo menos 99% do estereoisômero absoluto retratado.
[0062] Conforme usado neste documento, o termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através da migração de um próton, como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões pela reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0063] Conforme usado neste documento, o termo "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas solventes e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não se limitam a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula solvente é água.
[0064] Conforme usado neste documento, o termo "grupo de proteção" refere-se a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou proteger um determinado grupo funcional em um composto. Por exemplo, um "grupo de proteção de amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Os grupos protetores de amino apropriados incluem o acetil, trifluoroacetil, t butoxicarbonil (BOC), o benziloxicarbonil (CBZ) e 9- fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc). Da mesma forma, um "grupo protetor de hidróxi" refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de hidróxi. Grupos de proteção adequados incluem acetil e sili.. Um "grupo de proteção de carbóxi" refere-se a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de carbóxi. Grupos comuns de proteção de carbóxi incluem fenilsulfoniletil, cianoetil, 2- (trimetilsili)etil, — 2-(trimetilsilil)etoximimetil, 2-(p-toluenosulfonil)etil, = 2-(p- nitrofenilsulfenil)etil, 2-(difenilfosfino)-etil, nitroetil e similares. Para obter uma descrição geral dos grupos de proteção e seu uso, consulte P.G.M. Wuts e T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4º edição, Wiley-Interscience, Nova York, 2006.
[0065] Conforme usado neste documento, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" destina-se a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos neste documento.
Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos colocando-se em contato a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer seja pura ou em um solvente inerte apropriado.
Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricas, ferrosas, lítio, magnésio, mangânicas, manganosas, potássio, sódio, zinco e similares.
Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, como arginina, betaína, cafeína, colina, NN'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietetilaminoetano|l, 2- dimetilaminoetanol, — etanolamina, —etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando-se em contato a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer seja pura ou em um solvente inerte apropriado.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di- hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, como ácidos acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico,
benzenossulfônico, p-tolilssulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos como arginato e semelhante, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico ou galactunórico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge, S. M., et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos na base ou nos sais de adição de ácido.
[0066] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas colocando-se em contato o sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem da maneira convencional. A forma de origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares, mas de outra forma os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da presente invenção.
[0067] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-droga. Conforme usado neste documento, o termo "pró-droga" refere-se aos compostos que prontamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, as pró-drogas podem ser convertidos aos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidos aos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0068] As pró-drogas da invenção incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeos de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, é covalentemente unido através de uma ligação de amida ou éster a um grupo ácido de amino, hidróxi ou carboxílico livre de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem mas não são limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por símbolos de três letras e não incluem também fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octa-hidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-carboxílico, —penicilamina, —ornitinay —3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina.
[0069] Os tipos adicionais de pró-drogas são abrangidos também. Por exemplo, um grupo carboxil livre de um composto da invenção pode ser derivatizado como um éster de amida ou alquil. Como outro exemplo, compostos desta invenção que compreendem grupos hidróxi livres podem ser derivatizados como pró-drogas convertendo o grupo hidróxi em um grupo como, mas não se limitando a, um grupo éster fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, ou fosforiloximetiloxicarbonil, conforme descrito em Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Pró-drogas de carbamato de grupos hidróxi e aminos também estão incluídos, assim como pró-drogas de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi como éteres de (acilóxi)metil e (aclóxi)etil, em que o grupo acil pode ser um éster de alquila opcionalmente substituído por grupos incluindo, mas não se limitando a, funcionalidades de éter, amina e de ácido carboxílico, ou onde o grupo acil é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também são englobados. Pró-drogas deste tipo são descritos em J. Med. Chem., (1996), 39:10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo do álcool com um grupo tal como (C1.6)alcanoiloximetil, 1-((C1- s)alcanoiloxi)etil, 1-metil-1- ((C1.6)alcanoiloxi)etil, (C1-s)alcoxicarboniloximetil, N-(C1+)alcoxicarbonilaminometil, succinoil, (Ci.)alcanoil, alfa-amino(C'7-
a)alcanoil, arilacil e alfa-aminoacil, ou alfa-aminoacil-alfa-aminoacil, onde cada grupo alfa-aminoacil é selecionado independentemente dentre os L- aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O (C1+)alquil)2 ou glicosil (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxil da forma de hemiacetal de um carboidrato).
[0070] Para exemplos adicionais de derivados da pró-droga, veja, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, P. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988), e e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada um dos quais é especificamente incorporado neste documento por referência.
[0071] Além disso, a presente invenção fornece metabólitos de compostos da invenção. Conforme usado neste documento, um "metabólito" refere-se a um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal deste. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares, do composto administrado.
[0072] Os produtos metabólitos normalmente são identificados pela preparação de um isótopo radiomarcado (por exemplo, **C ou ?H) isótopos de um composto da invenção, administrando-o parentericamente em uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal como rato, camundongo, porquinho da Índia, macaco ou ao homem, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados por serem marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epitopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólitos são determinadas de forma convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou NMR. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma forma que estudos convencionais de metabolismo de drogas bem conhecidos pelos versados na técnica. Os produtos metabólitos, desde que não sejam encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
[0073] O termo "paciente" ou "sujeito" é usado em todo o relatório descritivo para descrever um animal, preferencialmente um animal humano ou domesticado, a quem o tratamento, incluindo o tratamento profilático, com as composições de acordo com a presente divulgação é fornecido. Para o tratamento dessas infecções, condições ou estados de doença que são específicos para um animal específico, tal como um paciente humano, o termo paciente refere-se a aquele animal específico, incluindo um animal domesticado, tal como um cão ou gato ou um animal de fazenda, tal como um cavalo, vaca, ovelhas, etc. Em geral, na presente divulgação, o termo paciente refere-se a um paciente humano, salvo indicação em contrário ou implícito a partir do contexto do uso do termo.
[0074] O termo "eficaz" é usado para descrever uma quantidade de um composto, composição ou componente que, quando usado dentro do contexto de seu uso pretendido, afeta um resultado pretendido. O termo eficaz subsoma todas as outras quantidades eficazes ou termos de concentração eficazes, que são descritos ou usados de outra forma no presente pedido.
[0075] Compostos e Composições
[0076] EM um aspecto, a descrição fornece compostos que compreendem uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 ("ULM") que é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindae (VHL) (VLM). Em uma modalidade exemplificativa, a ULM é acoplada a uma fração de ligação a proteína alvo (PTM) através de um ligante peptídico químico (L) de acordo com a estrutura: (A) PTM-L-ULM em que L é uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico, ULM é uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 e PTM é uma fração de ligação à proteína alvo. O número e/ou posições relativas das frações nos compostos ilustrados neste documento são fornecidos a título de exemplo apenas. Como seria entendido por aqueles versados na técnica, os compostos descritos neste documento podem ser sintetizados com qualquer número e/ou posição relativa desejados das respectivas frações funcionais.
[0077] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou multifuncionais (por exemplo, PROTAcs) úteis para regular a atividade proteica através da indução da degradação de uma proteína alvo. Em certas modalidades, o composto compreende uma VLM acoplada, por exemplo, ligada covalentemente, direta ou indiretamente, a uma fração que se liga a uma proteína alvo (isto é, uma fração de direcionamento de proteína ou uma "PTM"). Em certas modalidades, a VLM e PTM são unidas ou acopladas através de um ligante peptídico químico (L). A VLM reconhece VHL e a PTM reconhece uma proteína alvo e a interação das respectivas frações com seus alvos facilita a degradação da proteína alvo ao colocar a proteína alvo em proximidade com a proteína de ubiquitina ligase. Um composto bifuncional exemplificativo pode ser representado como: PTM — VLM.
[0078] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante peptídico químico ("L"). Por exemplo, o composto bifuncional pode ser representado como: — PTM—L—VLM, em que a PIM é uma fração de direcionamento de proteinas/polipeptídeos, o L é um ligante peptídico químico e VLM é uma fração de ligação de VHL.
[0079] Em certas modalidades, a ULM (por exemplo, VLM) mostra atividade ou se liga a ubiquitina ligase E3 (por exemplo, VHL) com um ICso de menos de cerca de 200 UM. O IC5o pode ser determinado de acordo com qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, um ensaio de polarização fluorescente.
[0080] Em certas modalidades adicionais, os compostos bifuncionais descritos neste documento demonstram uma atividade com um 1ICso de menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 mM, ou menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 UM, ou menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 nM ou menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 pM.
[0081] Em certas modalidades, onde o composto compreende múltiplas ULMs, as ULMs são idênticas. Em modalidades adicionais, o composto compreende uma pluralidade de ULMs (por exemplo, ULM, ULM", etc.), pelo menos uma PTM acoplada a uma ULM diretamente ou através de um ligante peptídico químico (L) ou ambos. Em certas modalidades adicionais, o composto que compreende uma pluralidade de ULMs compreende adicionalmente múltiplas PTMs. Em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que as PTMs são diferentes, as respectivas PTMs podem ligar-se ao mesmo alvo de proteína ou ligar-se especificamente a um alvo de proteína diferente.
[0082] Em certas modalidades, o composto pode compreender uma pluralidade de ULMs e/ou uma pluralidade de ULM's. Em modalidades adicionais, o composto que compreende pelo menos duas ULMs diferentes, uma pluralidade de ULMs e/ou uma pluralidade de ULM's compreende adicionalmente pelo menos uma PTM acoplada a uma ULM ou uma ULM' diretamente ou através de um ligante peptídico químico ou ambos. Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, um composto que compreende pelo menos duas ULMs diferentes pode compreender adicionalmente múltiplas PTMs. Em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que as PTMs são diferentes, as respectivas PTMs podem ligar-se ao mesmo alvo de proteína ou ligar-se especificamente a um alvo de proteína diferente.
[0083] Em modalidades adicionais, a descrição fornece os compostos descritos neste documento incluindo seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e polimorfos, incluindo formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, formas de sal de ácido e base.
[0084] VLMs Exemplificativas
[0085] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos neste documento incluem um meio para ligação de uma ubiquitina ligase E3, por exemplo, ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau. Em certas modalidades, o ULM é VLM e compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo ULM-a: CIA” | y 1 ULM-a (o) em que: uma linha tracejada indica a ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM ou VLM (ou seja, VLM') ou uma fração de ligante peptídico químico se acoplando a pelo menos uma PTM, uma ULM' ou VLM' na outra extremidade do ligante peptídico; X', X?º da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NRY3, CRYSRY4, C=O, C=S, SO, e SO;>; RYº, Rºº da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente, selecionados do grupo de H, C1-.6 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-.6 alcoxil opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente susbtituído por 0-3 grupos RP); RP da Fórmula ULM-a é O, 1, 2, ou 3 grupos, cada um independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C13 alquil, C=O, alquil, alcóxi ou uma combinação destes;
WB da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um T opcionalmente substituído, —T-N(R'/º9RI!9)X? opcionalmente substituído, —T-N(RIº9R'º) opcionalmente substituído, —T-Aril opcionalmente substituído, um —T- Heteroaril opcionalmente substituído, um T-bi-heteroaril opcionalmente substituído, um —T-Heterociíclil opcionalmente substituído, um —T-bi- heterociíclil opcionalmente substituído, um -NR-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR'-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR!-T- Heterociclil opcionalmente substituído;
Xº? da Fórmula ULM-a é C=O, R1, R1º, R'»;
cada um de R', R'º, R'º é independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, grupo C1-Cs alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos halo ou -OH, RºC=O, RYC=S, RY*SO, RY*SO>2, N(RYSRY9)C=O, N(RY?RY9)C=S, N(RY3RY9)SO, e N(RYºRYº)SO;>;
T da Fórmula ULM-a é selecionado a partir do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo -(CH2)n-, - (CH2))-OC1-Cs alquil que é opcionalmente substituído, linear, ramificado, ou -(CH2),-O-heterociclil que é opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo alquil C:Cs linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos halogênio ou -OH, uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída ou um heterociclil opcionalmente substituído;
Wº da Fórmula ULM-a é um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, em que o grupo aril pode ser opcionalmente substituído com um heteroaril de 5- 6 membros opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído, um grupo -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril — opcionalmente —* substituído, ou um -NR1-T-Heterociclil opcionalmente substituído, onde -NR1 está covalentemente ligado a X? e R' é H ou CHsz, de preferência H.
[0086] Em certas modalidades, Rº é modificado para formar uma pró- droga, incluindo por uma ligação éster ou éter.
[0087] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo — (CH2)n-, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, alcóxi opcionalmente substituído, um grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênio, C(O) NR'R'º, ou NRIR!º ou R' e R1º são unidos para formar um heterociclil opcionalmente substituído, ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e né 0 a 6, frequentemente O, 1, 2, ou 3, preferencialmente O ou 1.
A R14a o”
[0088] Em certas modalidades, Wº* da Fórmula ULM-a é Ri SRA N Rua N R14a &” < & < SO” Ri Ri55 ou Ri5 em que Ria Ri, são cada um independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil (por exemplo, fluoroaquill), alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituído, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil — opcionalmente — substituído, — alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, — COR2%6, — CONR>27aR27r, “NHCOR>2, ou NHCH3COR>36; e o outro de Ri4a € Ri146 É H; OU R14a, R146, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociclil, em que o espiroheterociclil não é epóxido ou aziridina.
[0089] Em qualquer uma das modalidades, W* dz Fórmula ULM-a é selecionado a partir do grupo de um fenil opcionalmente substituído, um naftil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído, R15 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO>2, N RisaRiar, OR14a, CONRi4aR14r, NR4aCOR 146, SO2NR14aR 146, NRi4a SO2R 146, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterociclil opcionalmente substituído;
[0090] Em modalidades adicionais, substituintes de Wº para uso na presente divulgação também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de Wº que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento. Cada um desses substituintes de Wº* podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de Wº que também são divulgados neste documento.
[0091] Em certas modalidades adicionais, ULM-a, é opcionalmente substituída por 0-3 grupos RP na fração de pirrolidina. Cada RP é independentemente H, halo, -OH, C1-3 alquil, C=O.
[0092] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, Wº* da Fórmula ULM-a podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico que é anexado a um ou mais grupos PTM.
e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[0093] Em certas modalidades, o ULM é VHL e é representado pela estrutura:
HO doe R14a *URA46 À º = ne “o (Ri6)o — Ri5 ULM-b em que: Wº da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo aril opcionalmente Re
AR substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou Ru ; Rg e Rio da Fórmula ULM-b são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente — substituído, — cicloalquil —opcionalmente — substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou Rs, Rio e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído; R11 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril to opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, R13 ; o O — DIR NÃO R $ VB (R18)p a | NÔ ( o.
Ri2 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído; R:i3 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente —* substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil — opcionalmente — substituído, — aralquilcarbonil opcionalmente — substituído, —arilcarbonil “opcionalmente — substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;
Ri4a, Rian da Fórmula ULM-b, são cada um independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil (por exemplo fluoroalquil), alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, aminometil, alquilaminometil, alcoximetil, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, CONR27aR270, CHaNHCOR 326, ou (CH2)N(CH3)COR>6; e o outro de R14a € R146 É H; OU R14a, Ri1a4v, juntamente com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociclil, em que o espiroheterociclil não é epóxido ou aziridina;
WS da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um fenil, naftil ou um heteroaril de 5-10 membros,
R15 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO>2, NR27aR27, OR27a, CONR27aR276, NR27aCOR276, SO2NR>27aR27p, NR>27a SO2R276, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterociclil opcionalmente substituído;
cada Rs da Fórmula ULM-b é, independentemente, selecionado do grupo de halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído;
o da Fórmula ULM-b é O, 1,2, 3 ou 4;
R168 da Fórmula ULM-b é independentemente selecionado do grupo de H, halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico;
R26 é independentemente selecionado entre H, alquil opcionalmente substituído ou NR27aR27p; R27a E R27v são independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou R27a € R276 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 4-6 membros; e p da Fórmula ULM-b é O, 1, 2, 3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
Au
[0094] Em certas modalidades, Rs da Fórmula ULM-b é xnaZ em que R17 é H, halo, Ciascicloalguil opcionalmente substituído, C1.salquil opcionalmente substituído, C1-salquenil opcionalmente substituído, e C71- shaloalquil; e Xa e S ou O.
[0095] Em certas modalidades, R1; da Fórmula ULM-b é selecionado dentre grupo metil, etil, isopropil e ciclopropil.
[0096] Em determinadas modalidades adicionais, Ris da Fórmula ULM-b é selecionado dentre grupo que consiste em: F cl Br f ANA) as SD. Lô S&S, SS, so : so ; SA ; so : F3;C h N O oe PO A A o, so. Ss. so. H fo H o. Ss al &4 N QN N= = AL < ! ” AZ AQ! TA o. S ho fr no E N O DFD A D-: 'N "N , oH' , À? Ve /
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[0097] Em determinadas modalidades, R1 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo que consiste em: o o F Q 9 F Br 3—N $—N $—N $—N
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O CN i—N $—N $—N $—N F: ; Br; Br ; Oo Oo Oo O CN i—N EN —N $—N F; CN; CN; ; o Oo
O Ss ome EN : Cc. Oo Oo Oo i—N CI * t) NÃ OMe: ;e No
[0098] Em certas modalidades, R14a, Riav da Fórmula ULM-b, são cada um independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil opcionalmente — substituído, alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituído, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, CH2O0OR30, CHaNHR30, CHANCH3R30, CONR27aR27», CH2CONR27aR276, CHANHCOR26, ou CHANCH3COR26; e o outro de R14a € R146 é H; ou Ri14a, R14o, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalguil de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociícli, em que o espiroheterociclil não é epóxido ou aziridina, o referido espirocicloalquil ou o próprio espiroheterocicloalquil sendo opcionalmente substituídos por um alquil, um haloalquil, ou -COR33 onde R33 é um alquil ou um haloalquil, em que R3o é selecionado de H, alquil, alquinilalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, — heterocicloalquilalquil, arilalguil ou heteroarilalquil ainda opcionalmente substituído; Rax6 e R27 são conforme descrito acima.
[0099] Em certas modalidades, R15 da Fórmula ULM-b é selecionado de H, halogênio, CN, OH, NO>2, NR27aR276, OR27a, CONR27aR27p, NR27a COR 27», SO2NR>27aR27r, NR27a SO2R276, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído (por exemplo fluoroalquil opcionalmente substituído), haloalcóxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterociclil opcionalmente substituído em que a substituição opcional do referido aril, heteroaril, cicloalquil e heterocicloalquil inclui CH2O0R30, CHaANHR3o, CHINCH3R3o, CONR>27aR27r, CH2CONR>27aR27p, CHANHCOR26, CHANCHs;COR26 ou * = Ru em que Ras, Ro7, Rso e Riga são conforme descrito acima.
[00100] Em certas modalidades, Ria, Rian da Fórmula ULM-b, são cada um independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, CH2OR30,
CH2NHR30, CHANCH3R309, CONR27aR27r, CH2CONR>27aR27, CHANHCOR 26, ou CH2NCH3COR>36; e o outro de Ri4a € R145 É H; Ou R14a, R146, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um espirocicloalquil de 3 a 6 membros opcionalmente substituído ou espiroheterociclil, em que o espiroheterociclil não é epóxido ou aziridina, o referido espirocicloalquil ou o próprio espiroheterocicloalquil sendo opcionalmente substituído por um alquil, um haloalquil, ou —-COR33 onde R33 é um alquil ou um haloalquil, em que R3o é selecionado de H, alquil, alquinilalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, — heterocicloalquilalquil, —arilalgquil! ou heteroarilalquil adicionalmente opcionalmente substituído; R15 da Fórmula ULM-b é selecionado de H, halogênio, CN, OH, NO;>, NR27aR27p, OR27a, CONR>27aR27p, NR27aCOR27p, SO2NR27aR27p, NR27a SO2R271, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterociclil opcionalmente substituído em que a substituição opcional do referido aril, heteroaril, cicloalquil e heterocicloalquil inclui CH2OR3o, CHaNHR30, CHANCH3R39, CONR>27aR276, CHECONR>27aR27r, CHANHCOR 26, CHINCH3COR>26 ou +E-Rud em que R26, R27, Rão e Ria são conforme descrito acima.
[00101] Em certas modalidades, a ULM tem uma estrutura química selecionada dentre o grupo de: Ho, se Ho, N y & to o & . N b Sô
FOZ ULM-c ULM-d ULM-e em que:
R1 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil; alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil; Ria das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil; R15 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO;>Pheteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterocíclil opcionalmente substituído; X das Fórmulas ULM-c, ULM-d, e ULM-e é C, CH2, ou C=O R3 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00102] Em certas modalidades, a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química: Ho 1) | é Ri14a
Y O fo Õ Ri Ris ULM-f em que:
Ri14a da Fórmula ULM-f é H, haloalquil, alqguil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil; Rs da Fórmula ULM-f é H; R1o da Fórmula ULM-f é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil;
O Raiz * —N NOR, Ru: da Fórmula ULMA é Ria; N ; o = o TF (Rig) O * No X | ON NOR, Tl (> &S& ' ou heteroaril opcionalmente substituído; p da Fórmula ULM-f é O, 1,2, 3 ou 4; cada Rise da Fórmula ULM-f é independentemente halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico; R12 da Fórmula ULM-f é H, C=O; R:3 da Fórmula ULM-f é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído, Rs da Fórmula ULM-f é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, Cl, CN, OH, NO>, haloalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; ) Mm No O. Ss, NAAS V | e E EDS D: no: Q à
F cl Br é é É DN PNI EN ÃO) SS. SAS, SE so ÃZ so NARA <A) (a Cn iA | i i JN $ N N J ) JN o $ | Nº NON | Nº | N o. NA, A, o <A fo
FS Na * se EF SE PF a BA AS VEL NO, ne ; ND F. A a x
INI ; se em que a linha tracejada da Fórmula ULM-f indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00103] Em certas modalidades, a ULM é selecionada dentre as seguintes estruturas: : CNA rd yS NA NA NON "HR DS O QN . ns JA NA YR HF N Y ç SON 8 ON ULM-a3 9.5 ULM-a2 ' PH pH oH EO dd Ro) x SS OH NY F o N NA O Q-m O A * ” OH SN ” a ULM-a4 XY ULM-a5 nel ULM-a6 2"
oH e A ex A a DANA AN O 2 À o 12 Deo ea ANA
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O CQ E A A a ULM-a13 o ULM-a14 EN ULM-a1i5 HÁ e em que né O ou 1.
[00104] Em certas modalidades, a ULM é selecionada dentre as seguintes estruturas: Nx AC NA NA, Se SS x e O Nº-o HNTTO nO do A o 4 o RX AX 2 o TA N. S AN o A ON sx os AN. ru ru O
OH OH OH ULM-b1 ULM-b2 ULM-b3
NA F NA F NA e O e. 8 ES nº TO nO nO O; O. O. Ss o o y o x. N x. N x, N 8 N OoH OH OH ULM-b4 ULM-b5 ULM-b6
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WO NO A JL A o PD Ao É Ao 9 É % AY O 1. J x ú . —N k / K N sl À N o GN JE 7 / Vy/ é PA ON E “en * om ULM-A7 ULM-d8 ULM-do em que o anel de fenil, em ULM-a1 até ULM -a15, ULM -b1 até ULM- b12, ULM-c1 até ULM-c15 e ULM-d1 até ULM-d9, é opcionalmente substituído por flúor, grupos alquil e alcóxi inferiores, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM-a.
[00105] Em uma modalidade, o anel fenil em ULM-a1 através de ULM- a15, ULM-b1 através de ULM-b12, ULM-c1 através de ULM-c15 e ULM-d1 através de ULM-d9 pode ser funcionalizado como o éster para tornar o mesmo uma parte da pró-droga.
[00106] Em certas modalidades, o grupo hidroxila no anel de pirrolidina de ULM-a1 através de ULM-a15, ULM-b1 através de ULM-b12, ULM-c1 através de ULM-c15 e ULM-d1 através de ULM-d9, respectivamente, compreende uma fração de pró-droga ligada a éster.
[00107] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM e quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química: Rº
Q Ro RE ULM-g ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R* de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído, um - (CH2))OH opcionalmente substituído, um -(CH2);SH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)1-O-(C1-Cs)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2))-WCOCW-(Co-Cs)alquil opcionalmente substituído que contém um fração de epóxido WCOCW onde cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2),COOH opcionalmente substituído, um - (CH2)n/C(O0)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)NHC(O)-R" opcionalmente — substituído, um -(CH2)XC(O0) N(R"): opcionalmente substituído, um -(CH2)),OC(O)- N(R")2 opcionalmente substituído, -(CH2O)nH, um -(CH2),OC(O0)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2).C(O)- O-(C1-Cs — alquil) opcionalmente — substituído, um -(CH20)).COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)JO-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH20)hC(O)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um - (OCH2))NHC(O)-R" opcionalmente substituído, um -(CH2O0)1)C(O)-N(R"), opcionalmente — substituído, — -(CHXCH2O0))H, um -(CHCH20));COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)n/O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH20)-C(O)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH>))NHC(O)-R" opcionalmente substituído, um - (CH2CH2O0)nC(O)-N(R")) — opcionalmente — substituído, um —-SO2Rs opcionalmente substituído, um S(O)Rs, NO> opcionalmente substituído, CN ou halogênio (F, Cl, Br, |, preferencialmente F ou CI);
cada R" de ULM-g é independentemente H ou um grupo C1-Cs alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);
Rs de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)m N(R")>;
XeX de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)2, (preferencialmente X e X' são ambos C=0O);
R? de ULMg é um grupo —(CH2)J-(C=O)K(NR")I(SO>2)walquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-(C=O)W(NR") (SO2) NR inR2n opcionalmente substituído, um (CH2))-(C=O).(NR"))(SO>2),W-Aril opcionalmente — substituído, um —(CH2)J-(C=O)J)(NR")(SO>2)»w-Heteroaril opcionalmente substituído, um —(CH2)J-(C=O)NR" (SO>z)»w-Heterociclil opcionalmente — substituído, um -NR"-(CH2)J-C(O)U(NR") (SO>2)"w-alquil opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2)J)-C(O)U(NR")(SO2)w--"=NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2))-C(O).(NR")(SO2)u-NR"C(O)Rn opcionalmente — substituído, um —-NR"-(CH2)J-(C=O)J(NR")(SO>2)JWwAril opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2))-(C=O).(NR").(SO>2).-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR"-(CH2))-(C=O),NR" (SO>2).-Heterociclil opcionalmente substituído, um grupo -XR?-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR?-Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR?-Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XPR?-Heterociclil opcionalmente substituído;
R? de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um —(CH>2)n- (O)U(NR") (SO>2),.-alquil — opcionalmente — substituído, um —(CH>)r
C(O)U(NR") (SO2)u-NRinR2nN opcionalmente substituído, um —(CH>2) C(O)U(NR") (SO2)h-NR"C(O)Rn opcionalmente substituído, um —(CH>2)r- C(O)U(NR") (SO2)w-C(O)(R"): opcionalmente substituído, um —(CH>2)r C(O)U(NR") (SO2).-Aril — opcionalmente — substituído, um —(CH>) C(O)u(NR") (SO>).-Heteroaril opcionalmente substituído, um —(CH>2)» C(O)U(NR") (SO>2)w-Heterociclil opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)- C(O)U(NR") (SO>2),-alquil opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)r- C(O)u(NR") (SO2)u-NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)r- C(O)u(NR") (SO2)w-NR"C(O)R1n opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2),- C(O)U(NR") (SO2),-Aril opcionalmente — substituído, um -NR"-(CH>2)»- C(O).(NR") (SO>2),-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>2)r- C(O)u(NR") (SO>2).-Heterociclil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O).(NR")(SO>2),-alquil opcionalmente — substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR")(SO2)h-NRinR2n opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O).(NR")(SO2).-NR"C(O)R w opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O).(NR")(SO>2).-Aril — opcionalmente — substituído, um -O-(CH>2)»- (C=O).(NR").(SO>).-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH>2)n- (C=O).(NR")(SO>2).-Heterociclil opcionalmente substituído; grupo —(CH>2)n- (V)n-(CH2)n-(V)»n-alquil, um grupo substituted -(CH2)1-(V)n-(CH2)n-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo —(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Heteroaril opcionalmente — substituído, um grupo — —(CH2)J-(V)n-(CH2)(V)n- Heterociclilopcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R1)(C=O)m-(V)n- alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R+)(C=O)m'-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R1+)(C=O)m-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R+)(C=O)m-(V)n-Heterociclil opcionalmente substituído, um grupo -XRº-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR3?-Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR3-Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR*- Heterocíclil opcionalmente substituído;
Rin e Ron de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-Cs alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de halogênio ou um grupo -(CH>2),-Aril, .(CH2))-Heteroaril ou -(CH>2),- Heterociclil opcionalmente substituído; V de ULM-g é O, S ou NR; cada R+ de ULM-g é independentemente H ou um grupo C1-C; alquil; XP? e XP? de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH>2)-, — CH2))-CH(X,)J=CH(X,)- (cis ou trans), —-CH2))-CH=CH- , -(CH2CH20O),- ou um grupo C3-Cs cicloalquil opcionalmente substituído, onde X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído; cada m de ULM-g é independentemente O, 1,2,3,4,5,6; cada m' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada n de ULM-g é independentemente O, 1,2,3,4,5,6; cada n' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada u de ULM-g é independentemente O ou 1; cada v de ULM-g é independentemente O ou 1; cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; e qualquer um ou mais dentre R”, Rº, Rºà, X e X' de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo de ligante peptídico quando PTM não for ULM', ou quando PTM for ULM', qualquer um ou mais dentre R', R?º, Rº, Xe X' de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo deste.
[00108] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM e, quando presente, a ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Rº
N Rs [ HÁ ULM-h em que: cada um de R*, R? e Rº de ULM-h são iguais a acima e X é o grupo C=O, C=S, -S(O0) ou um grupo S(O)2, mais preferencialmente um grupo C=O, e qualquer um ou mais de R*, R? e Rº de ULM-h são opcionalmente modificados para ligar um grupo de ligante peptídico que é ainda ligado covalentemente ao grupo PTM quando PTM não for ULM', ou quando PTM for ULM', qualquer um ou mais dentre R*, R?, Rº de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem ligados covalentemente entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou ou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00109] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM, e quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, de acordo com a estrutura química: Rº xX A Rº o O ; ULM-i em que: qualquer um ou mais de R*, Rº e Rº de ULM-I são opcionalmente modificados para ligar um grupo ligante ao qual é ainda ligado covalentemente ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM', qualquer um ou mais dentre R', Rº, Rº de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem ligados covalentemente entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou ou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00110] Em aspectos preferenciais adicionais da divulgação, R* de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um grupo hidroxila ou um grupo que pode ser metabolizado a um grupo hidroxila ou carboxílico, de modo que o composto representa uma forma de pró-droga de um composto ativo. Grupos R* exemplificativos preferidos incluem, por exemplo, grupo -(CH2)XOH, (CH2)n-O-(C1-Cs)alquil, -(CH2))COOH, -(CH2O0),H, um -(CH2))OC(O)-(C1-C6s alquil) opcionalmente substituído, ou um -(CH2))C(0)-O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, em que n é O ou 1. Onde R* é ou contém um grupo de ácido carboxílico, um grupo hidroxila ou um grupo amina, o grupo hidroxila, grupo ácido carboxílico ou amina (cada um dos quais pode ser opcionalmente —* substituído) pode ser adicionalmente modificado quimicamente para fornecer uma ligação covalente a um grupo de ligante peptídico ao qual o grupo PTM (incluindo um grupo ULM') é ligado;
[00111] XK e X', quando presentes, de ULM-g e ULM-h são preferencialmente um grupo C=O, C=S, -S(O) ou um grupo S(O), mais preferencialmente um grupo C=O;
[00112] R? de ULM-g a ULM- is é preferencialmente um -NH-T-Aril opcionalmente substituído, um —-N(CH3)-T-Aril opcionalmente substituído, um grupo -NH-T-Heteroaril opcionalmente substituído, um -N(CH3)-T-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NH-T-Heterociclil opcionalmente substituído, ou um -N(CH3)-T-Heterociclil opcionalmente substituído preferencialmente H e T é um grupo -(CH>2)-- opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos metileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionado do halogênio, uma cadeia lateral de aminoácido conforme descrito de outra forma neste documento ou um grupo C1-C;3 alquil, preferencialmente um ou dois grupos metil, que podem ser opcionalmente substituídos; e n é 0 a 6, frequentemente 0, 1, 2 ou 3, preferencialmente O ou 1. Alternativamente, T pode ser também um grupo -(CH2O)n-, um grupo -(OCH2)"-, um grupo -((CH2CH20)n-, um grupo — (OCH2CH2)n-, todos os quais são opcionalmente substituídos.
[00113] Os grupos Aril preferidos para R? de ULM-g a ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos fenil, em que o grupo fenil ou naftil está conectado a uma PTM (incluindo um grupo ULM') com um grupo de ligante peptídico e/ou opcionalmente substituído por um halogênio (preferencialmente F ou CI), uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (preferencialmente, dimetilamina), F, CI, OH, COOH, C1-Cs alquil, preferencialmente grupo CH3, CF3, OMe, OCF3, NO», ou CN (cada um dos quais podem ser substituídos nas posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenílico, preferencialmente para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (o próprio grupo fenil está opcionalmente conectado a um grupo PTM, incluindo uma ULM', com um grupo de ligante peptídico), e/ou opcionalmente substituído por pelo menos um de F, CI, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO», ou grupo CN (nas posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenílico, preferencialmente para-), um grupo natftil, que pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol substituído por metil, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol susbtituído por metil, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol susbtituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol susbtituído por metil, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol substituído por metil, um grupo piridina opcionalmente substituído, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo piridina substituído por metil ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina é ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um di-hidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol, indoliziha ou azaindolizina (2, 3, ou 4-azaindolizina) opcionalmente substituído, uma quinolina opcionalmente substituída, um grupo opcionalmente substituído de acordo com a estrutura química: Cc (o)
AI AO HED
RURE RURE o o DS - EO) oO AO
PN N RPRO! RPRO2 RPRo A, 3 N—(CH2)n RD! em que: Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRYFRE ou O; R"ET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R.a onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
RSS de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo);
RURE de ULM-g a ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C;3 alquil) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um grupo fenil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, ou um heterociclil opcionalmente substituído, preferencialmente por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano);
RPROº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído (fenil ou naftil), grupo heteroaril ou heterociclil selecionado do grupo consistindo de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
RPRO1 é RPRO? de ULM-g a ULM" são cada independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil opcionalmente substituído ou juntamente formam um grupo ceto; e cada n de ULM-g a ULM- é independentemente O, 1, 2, 3,4, 50u6 (preferencialmente O ou 1), ou um heterociclo opcionalmente substituído, preferencialmente tetrahidrofurano, tetrahidrotieno, piperidina, piperazina ou morfolina (cada um dos quais grupos quando substituídos, são preferencialmente substituídos por um metil ou halo (F, Br, CI), cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente ligados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico. RPRO! RPRO2 RPRO Na
[00114] Em certos aspectos preferenciais, DR: de ULM-g a ULM-i é um
RPRO
LA A * N(CH2)n o ou grupo, onde RPRº e n de ULM-g a ULM-i são os mesmos que acima.
[00115] Os grupos heteroaril preferidos para Rº de ULM-g a ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacóforo ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina) um indol opcionalmente substituído, uma indolizina opcionalmente substituída, azaindolizina opcionalmente substituída, um benzofurano opcionalmente substituído, incluindo um benzofurano opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído, um isotiazol opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, uma piridina (2-, 3 ou 4-piridina) opcionalmente substituída, um imidazol opcionalmente substituído, um pirrol opcionalmente substituído, um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Cc O. LAI" LDL +"
RURE RURE o o e O) o OÓt OO o N o
O
EA em que: Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRYRE, ou O; RHET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R. onde Ra de ULM-g a ULM- é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil); R$ de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;,, halo (preferencialmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C:-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo); RUYRE de ULM-g a ULM- é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C;3 alquil) ou um =C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um heterociclil opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e Yº de ULM-g a ULM-i é N ou C-RYº, onde R“Yº é H, OH, CN, NO;, halo (preferencialmente Cl ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferaencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil), cada um dos quais pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00116] Os grupos heterociclilheterociclil preferidos para R? de ULM-g a ULM- incluem tetra-hidrofurano, tetra-hidrotieno, tetra-hidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, oxano ou tiano, cada um dos quais podem ser opcionalmente substituídos, ou um grupo de acordo com a estrutura química: RPRO! RPRO2 gPRo PARES pero Edo, Fe nda, mi ou O
RPRO Quo, * É PP” “ N(CH2)n preferencialmente, um grupo o ou ; em que: RPRº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; RPRO1 é RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil opcionalmente substituído ou juntamente formam um grupo ceto e cada n de ULM-g até ULM- é independentemente O, 1,2, 3,4, 50u6 (muitas vezes O ou 1), cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo de ligante peptídico.
[00117] Os substituintes de R? preferenciais de ULM-g a ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de R? que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento (que incluem os compostos específicos que são divulgados no presente relatório descritivo e nas figuras anexas). Cada um desses substituintes de R? podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de Rº que também são divulgados neste documento.
[00118] Rº de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um -NH-T-Aril opcionalmente substituído, um —N(C-C3 alquil)-T-Aril opcionalmente substituído, um grupo -NH-T-Heteroaril opcionalmente substituído, um — N(C1-C;3 alquil)-T-Heteroaril, um -NH-T-Heterociíclil, ou um —N(C1-C;3 alquil)- T-Heterociclil opcionalmente substituído, em que T é um grupo —((CH>2),- opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionados dentre halogênio, um grupo C1-C;3 alquil ou a cadeia lateral de um aminoácido conforme descrito neste documento, preferencialmente metil, que pode ser opcionalmente substituído; e n é 0 a 6, frequentemente 0, 1,2, ou 3 preferencialmente O ou 1. Alternativamente, T pode ser também um grupo (CH2O)--, um grupo -(OCH>2)-, um grupo ((CH2CH20)--, um — (OCH2CH2)n- grupo, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[00119] Grupos aril preferidos para Rº de ULM-g a ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos fenil, em que o grupo fenil ou naftil é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico e/ou opcionalmente substituído por um halogênio (preferencialmente F ou CI),
uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (preferencialmente, dimetilamina), um grupo amido (preferencialmente um grupo (CH2)1m-NR1C(O)R2 onde m, R: e R2 são os mesmos que acima), um halo (frequentemente F ou CI), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO>, ,OCN ou um grupo S(O)2Rs (Rs é um grupo C1- Cs alquil, um aril opcionalmente substituído, um grupo heteroaril ou heterociclil ou um grupo -(CH2)n(R")2), cada um dos quais pode ser substituído nas posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenílico, preferencialmente para-), ou um Aril (preferencialmente fenil), Heteroaril ou Heterociclil.
Preferencialmente, o referido grupo fenil substituinte é um grupo fenil opcionalmente substituído (isto é, o próprio grupo fenil substituinte é preferencialmente substituído por pelo menos um dentre F, CI, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO>2, CN ou um grupo de ligante peptídico ao qual é anexado um grupo PTM (incluindo um grupo ULM'), em que a substituição ocorre nas posições orto-, meta e/ou para- do anel fenílico, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído incluindo, conforme descrito acima, um heteroaril opcionalmente substituído (preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol substituído por metil, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol substituído por metili um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol substituído metil, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzilimidazol ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol substituído por metil, um grupo piridina, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo piridina substituído por metil ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina é ligado ao grupo fenil por um oxigênio) ou um heterociclo opcionalmente substituído (tetrahidrofuran, — tetrahidrotiofeno, —pirrolidina, piperidinay morfolina, piperazina, tetrahidroquinolina, oxano ou tiano.
Cada um dos grupos aril,
heteroaril ou heterociclil pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00120] Os grupos heteroaril preferidos para Rº de ULM-g a ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacóforo ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo di-hidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina), um benzimidazol, benzodiazol ou benzoxofurano opcionalmente substituído, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil), um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente — substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil e/ou tiol), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (preferencialmente, um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo triisopropilsilil, um grupo -(CH2)m-O-C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um grupo - (CH2)m-C(0)-O-C1-Cs alquil opcionalmente substituído) uma piridina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
RURE RURE o o
À nã ou EA | em que:
Sº de ULM-g a ULM- é CHRSS, NRYFE, ou O;
RHET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R. onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil);
RSS de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente F ou Cl), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C:-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo);
RYRE de ULM-g a ULM- é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C;3 alquil) ou um =C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um heterociclil opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e
Yº de ULM-g a ULM-i é N ou C-RYº, onde RYº é H, OH, CN, NO;, halo (preferencialmente Cl ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C3 alquil). Cada um dos referidos grupos heteroaril pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00121] Os grupos heterocílicos preferidos para Rº de ULM-g a ULM- i incluem tetra-hidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, oxano e tiano, cada um dos quais podem ser opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo com a estrutura química: RPRO! RPRO2 RPRo ARS RPRo Edo, e nda DR ou (o , preferencialmente, um
RPRO LA * É FP * N—(CH2)n grupo o ou , em que: RPRº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído (fenil ou naftil), grupo heteroaril ou heterociclil selecionado do grupo consistindo de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO1 É RPRO? de ULM-g a ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto; e cada n de ULM-g a ULM-i é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente O ou 1), em que cada um dos referidos grupos de heterocíclil podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00122] Os substituintes de Rº preferenciais de ULM-g a ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de Rº que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento (que incluem os compostos específicos que são divulgados no presente relatório descritivo e nas figuras anexas). Cada um desses substituintes de Rº podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de R?, que também são divulgados neste documento.
[00123] Em certas modalidades preferenciais alternativas, R?º de ULM- g a ULM-i é um grupo -NR1-XR?-alquil opcionalmente substituído, um grupo - NR1-XPR2-Aril; um -NR1- XR2-HET opcionalmente substituído, um -NR1-XR2- AritHET opcionalmente substituido ou um -NR- XPZ-HET-Aril opcionalmente substituído, em que: R1 de ULM-g a ULM-i é H ou um grupo C1-C3zalquil (preferencialmente H); XP? de ULM-g a ULM- é um -CH2)n-, —=CH2))-CH(X,)J=CH(X,)- (cis ou trans), -(CH2))-CH=CH- , -(CH2CH2O0)r- opcionalmente substituído ou um grupo C3-Cs cicloalquil; e X, de ULM-g a ULM-i é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio; Alquil de ULM-g a ULM-i é um C1-C19 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente, um C1-Cs alquil) (em determinadas modalidades preferenciais, o grupo alquil possui como grupamentos terminais um grupo halo, frequentemente um CI ou Br); Aril de ULM-g até ULM-i é um grupo de fenil ou naftil opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo fenil); e HET ou ULM-g a ULM-i é um oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazo|l, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano,
tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina opcionalmente substituídos (quando substituídos, cada um é preferencialmente substituído por um grupo C1-C;3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) ou um grupo de acordo com a estrutura química: se o
LOAD HKD
RURE RURE o o
NA N o RE pero ARO o E Noé, REETO N-$- Sé A ou | o o : Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRYFE, ou O; R"ET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C3 alquil); RSS de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo);
RUYRE de ULM-g a ULM- é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um heterociclil opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído; Yº de ULM-g a ULM-i é N ou C-R“º, onde RYº é H, OH, CN, NO;>, halo (preferencialmente Cl ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil); RPRº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído (fenil ou naftil), grupo heteroaril ou heterociclil selecionado do grupo consistindo de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO1 é RPRO? de ULM-g a ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C; alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto; e cada n de ULM-g até ULM- é independentemente O, 1,2, 3,4, 50u6 (preferencialmente O ou 1).
[00124] Cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00125] Em certas modalidades preferidas alternativas da presente divulgação, Rº de ULM-g a ULM-i é um grupo -(CH2)1-(V)n-(CH2)1-(V)-R$ opcionalmente — substituído, um grupo -(CH2)J=N(R+)(C=O)m-(V)r-R$S opcionalmente substituído, um grupo -XRº-alquil opcionalmente substituído, um grupo -XR?-Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR*-HET opcionalmente — substituído, um grupo -XR$-ArilHET opcionalmente substituído ou um grupo -XR$-HET-Aril opcionalmente substituído,
em que:
Rº é um grupo alquil opcionalmente substituído (Ci-Cio, preferencialmente C1-Cs alquil), um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo HET;
R1+' é H ou um grupo C1-C;3 alquil (preferencialmente H);
Vé O, S ou NR;
XP é (CH), -(CH2CH2O0)n-, -CH2)n-CH(Xvy)=CH(Xy)- (cis ou trans), —CH2))-CH=CH-, ou um grupo C3-Cs cicloalquil, todos opcionalmente substituídos;
X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio;
Alquil é um grupo C1-Ciwi alquil opcionalmente substituído (preferencialmente um C1-Cs alquil) (em certas modalidades preferidas, o grupo alquil possui como grupamentos terminais um grupo halo, frequentemente um grupo Cl ou Br);
Aril é um grupo fenil ou naftil opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo fenil); e
HET é um oxazol|, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazo|l, pirrol, pirrolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituídos, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) ou um grupo de acordo com a estrutura química: ec o LI LDL + SO"
RURE RURE o O TO oO O Na N o RPRQ! RPRO2 Pro RPRQ! RPRO2 At x / ie AX RE ) Fe eo R Em Ye ou Oo o : Sº de ULM-g a ULM- é CHRSS, NRYFE, ou O; R"ET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R. onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil); RSS de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo); RURE de ULM-g a ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Co-Cs alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um heterociclil opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído; Yº de ULM-g a ULM-i é N ou C-RYº, onde R“Yº é H, OH, CN, NO;, halo (preferencialmente Cl ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil); RPROº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído (fenil ou naftil), grupo heteroaril ou heterociclil selecionado do grupo consistindo de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO1? é RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C; alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto; cada n de ULM-g até ULM- é independentemente O, 1,2, 3,4, 50u6 (preferencialmente O ou 1); cada m' de ULM-g até ULM- é 0 ou 1; e cada n' de ULM-g até ULM-i é O ou 1; em que cada um dos referidos compostos, preferencialmente nos grupos alquil, aril ou Het, é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00126] Em modalidades alternativas, Rº de ULM-g a ULM- é — (CH2),-Aril, «(CH2CH20O)r-Aril, (CH2))-HET ou -(CH2CH20),-HET,
em que:
o referido aril de ULM-g a ULM- é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, em que o(s) referido(s) substituinte(s) é(são) selecionado(s) preferencialmente dentre -(CH2);OH, C1-Cs alquil que por si só é ainda mais opcionalmente substituído por CN, halo (até três grupos halo), OH, -(CH2)J/O(C1-Cs)alquil, amina, mono- ou di-(C1-Cs alquil) amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxila ou até três grupos halo (preferencialmente F, CI), ou o referido grupo aril de ULM-g a ULM-i é substituído por -(CH2)JOH, - (CH2)n-O-(C1-Cs)alquil, -(CH2))-O-(CH2)n-(C1-Ce)alquil, -(CH2))-C(O)(Co-Cs) alquil, -(CH2))-C(0)O(Co-Cs)alquil, -(CH2))-OC(O)(Co-Cs)alquil, amina, mono- ou di-(C1-Cs alquil) amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxila ou até três grupos halo (preferencialmente F, CI), CN, NO>2, um grupo -(CH>2)1-(V)m-CH2)n-(V)m-(C1- Cs)alquil opcionalmente substituído, um grupo -(V)m-(CH2CH2O),-RPES onde Vé O, S ou NR1, Rt é H ou um grupo C1-C;3 alquil (preferencialmente H) e RPFS é H ou um grupo C1-Cs alquil que é opcionalmente substituído (incluindo sendo opcionalmente substituído por um grupo carboxílico), ou o referido grupo aril de ULM-g até ULM-i é opcionalmente substituído por um heterociclil, incluindo um heteroaril, selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou CI) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
se O. AQ" AI HD
RURE RURE o o ge O Ot OO
PN N o AE RPRo PAES go ss NÉ, RETO No Sé A ou |
O O Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRYFE, ou O; R"ET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R.a onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C3 alquil); RSS de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo); RURE de ULM-g a ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Co-Cs alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um heterociclil opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina,
tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
YCº de ULM-g a ULM-i é N ou C-RYº, onde R*Yº é H, OH, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil);
RPROº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído (fenil ou naftil), grupo heteroaril ou heterociclil selecionado do grupo consistindo de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
RPRO1 é RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;
HET de ULM-g a ULM-i é preferencialmente oxazol, isoxazol, tiazo|, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Cc O.
RURE RURE o o ge TO Ot OO nO N o i CAE RPRo AR go E wn0í RAE Ni Sé A ou x o o Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRYFE, ou O; R"ET de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1- Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R.a onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C3 alquil); RSS de ULM-g a ULM- é H, CN, NO;>, halo (preferencialmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo); RURE de ULM-g a ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Co-Cs alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três halogênios, preferencialmente grupos de flúor, ou um heterociclil opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina,
tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído; YCº de ULM-g a ULM-i é N ou C-RYº, onde R*Yº é H, OH, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Ra onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferencialmente C1-C;3 alquil); RPROº de ULM-g a ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; RPRO1? é RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C; alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto; cada m' de ULM-g até ULM-i é independentemente O ou 1; e cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente O, 1,2, 3,4, 50u6 (preferencialmente O ou 1), em que cada um dos referidos compostos, preferencialmente nos referidos grupos aril ou HET, é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00127] Em modalidades adicionais, os compostos preferenciais incluem aquelas de acordo com a estrutura química: Rº . e Rº Oo O ; ULM- em que:
R' de ULM-i é OH ou um grupo que é metabolizado a OH em um paciente ou sujeito; R? de ULM- é um —NH-CH>2-Aril-HET (preferencialmente, um fenil ligado diretamente a um tiazol substituído por metil); R? de ULM-i é um grupo -CHRºRI-NH-C(O)-R*P* ou um grupo — CHRER3-R3P2 ; RºR de ULM-i é um grupo C1-C1 alquil, preferencialmente meti, isopropil ou terc-butil; R?P* de ULM- é C1-C3 alquil (preferencialmente metil), um grupo oxetano opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil, um grupo -((CH2),OCH;3 onde n é 1 ou 2 (preferencialmente 2), ou um grupo
SOS CcHz3 MOX, * (o grupo éter etílico é, preferencialmente, meta- substituído na porção fenil), um grupo de morfolino (ligado ao carbonil na posição de 2 ou 3;
O oO R3P? de ULM-i é um grupo D ; Aril de ULM-i é fenil; HET de ULM-i é um tiazol ou isotiazol opcionalmente substituído; e RHET de ULM-i é H ou um grupo halo (preferencialmente H); ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo dos mesmos, em que cada um dos referidos compostos é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo de ligante peptídico.
[00128] EM certos aspectos, os compostos bifuncionais compreendendo uma fração de ligação a ubiquitina quinase E3 (ULM), em que ULM é um grupo de acordo com a estrutura química:
Ri15 Re.78 R23 Rua ZÉ Ras SRINS Ro Ros " S Ri Ria º
NV
ULM em que: cada R; e R; de ULM- é independentemente OH, SH ou alquil opcionalmente substituído ou Rs, Rs, e o átomo de carbono ao qual são anexados formam um carbonil; R7 de ULM- é H ou alquil opcionalmente substituído; E de ULM- é uma ligação, C=O, ou C=S; G de ULM- é uma ligação, alquil opcionalmente substituído, -COOH ou C=J; J de ULM- é O ou N-Rs; Rs de ULM-j é H, CN, alquil opcionalmente substituído ou alcóxi opcionalmente substituído; M de ULM- é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente Re Rio substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou Roy ; cada Rg e R1o de ULM+ é independentemente H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil opcionalmente substituído, uma ULM ligada a dissulfeto, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou Ro, Rio e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído; R11 de ULM;y é heterociíclil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril o opcionalmente substituído, ou Ri3; R12 de ULM- é H ou alquil opcionalmente substituído; R:3 de ULM-; é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, —aralquilcarbonil — opcionalmente — substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; (oxoalquil)carbamato opcionalmente substituído, cada Riu de ULM- é independentemente H, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, uma azetidina, alcóxi opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído; R15 de ULM- é H, CN, heteroaril opcionalmente substituído, haloalquil, aril opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído; cada R1's de ULM- é independentemente halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, CN opcionalmente substituído ou haloalcóxi opcionalmente substituído; cada R25s de ULM- é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído; ou ambos os grupos R25 podem ser unidos para formar um oxo ou grupo cicloalquil opcionalmente substituído; R23 de ULM- é H ou OH; Z1, Z2, Z3, € Za de ULM- são independentemente C ou N; e o de ULM- é O, 1, 2, 3, ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00129] Em certas modalidades, em que G de ULM- é C=J, Jé O, R; é H, cada Ru é He o é O.
[00130] Em certas modalidades, em que G de ULM-i is C=J, Jé O, R; é H, cada Ru é H, R15 é heteroaril opcionalmente substituído, e o é 0. Em
Ra Rio outros casos, E é C=O e M é Rn.
[00131] Em certas modalidades, em que E de ULM+ é C=O, Ru é No A heterociclil opcionalmente substituído ou Ri, eMé Ro
[00132] Em certas modalidades, em que E de ULM-+ é C=O, M é Ro R Si ==o Ação e Ré NAS, AT o (o) * NAO Ro, N , cada R's é independentemente H, halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil ou haloalcóxi; e p é 0, 1,2, 3 ou4.
[00133] Em certas modalidades, cada Ru é independentemente substituído por pelo menos um de H, hidroxil, halo, amina, amida, alcóxi, alquil, haloalquil ou heterociclil.
[00134] Em certas modalidades, R:5s de ULM- é um grupo de acordo Ri Ns com S ; ; º ; NS ; o Tras LI Ls AE À, FO NA : 2 : FAN ; UA : 10 CN, ou um haloalquil, e cada Rig é independentemente H, halo, alcóxi opcionalmente — substituído, ciano, aminoalquili amidoalquil, alquil opcionalmente substituído, haloalquil ou haloalcóxi; e p é 0, 1,2, 3 ou 4.
[00135] Em certas modalidades, ULM e quando presentes, ULM', são, cada um, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Reg f Ri Ros E “a (Ri6o Ras N Ri Ria MF , ULM-k em que: G de ULM-k é C=J, Jé O; R7 de ULM-k é H; cada R11 de ULM-k é independentemente H, uma amida, um alquil, por exemplo, metil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquil C1- C6 ou C(O)NR'R'; R' e R” são cada um independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil; o de ULM-k é O; R15 de ULM-k é definido conforme acima para ULM-+;.
R16 de ULM-k é definido conforme acima para ULM-; e R17 de ULM-k H, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído e haloalquil.
[00136] Em outros casos, R17 de ULM-K é alquil (por exemplo, metil) ou cicloalquil (por exemplo, ciclopropil).
[00137] Em outras modalidades, ULM e quando presentes, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química: Rs - Ri5 Rg491º sR23R1, À EEE, Ras Y GS Ria º NM , em que: G de ULM-k é C=J, Jé O; R7; de ULM-k é H;
cada R11 de ULM-k é H; o de ULM-ké 0; e R15 de ULM-k é selecionado do grupo que consiste em: Br À Í JN $ JN A JN JN JN ê | Vê Vá E: Do | so so: Ss: so: ENE F3;C h N JN A 1 | 1 e EX ÇA FA a O Ss. Ho Zoo H ON ON 5 =N A — J NH = w | | nº ; o FAL > 2 PO ; $ /J NH $ /J NH = = Cl ; NC ; H S- N- S S- N No N NO 1! ID, A ALE SA, sã s, Or ao A NN; aa ; AU; <a ; Ná ; Dir ; OR30 Fa o — Ps i Cn $ NV 7a : : ; Ss e opcionalmente substituído, em que R3o de ULM-k é H ou um alquil opcionalmente substituído.
[00138] Em outras modalidades, ULM e quando presentes, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
R Ri5 Re41º Res Ra, E Raso SNI o Ro Lo 16 Ras N S RiPia º mE ; ULM-k em que: E de ULM-k é C=O; Ro Roo MdeULM-ké — Ru se R11 de ULM-K é selecionado do grupo que consiste em: Q o F Q 9 F Br $—N $—N $—N $—N
O o o o CN i—N i—N $—N i—N F; ; Br; Br ;
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O i—N OMe OO RX OMe . ia . Cl .
O
O O i—N cl SNS —N os XY É : OM:e ; ; O e Nº opcionalmente substituído.
[00139] Em ainda outras modalidades, um composto da estrutura química, R ff Ri Re5497º Rar, (À Bass SIN Ro “7 16/o Ras N S RiR1a MF ; ULM-k em que: E de ULM-k é C=O; O,
E Ru de ULMEkS NH Roe Ra Rio M de ULM-k é Ruy; q de ULM-k é 1 ou 2; R2o de ULM-k é H, alqguil opcionalmente substituído, cicloalquil o o
HNA opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ou Roz; R21 de ULM-k é H ou alquil opcionalmente substituído; e R22 de ULM-k é H, alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído ou haloalquil.
[00140] Em qualquer modalidade descrita neste documento, R, de ULM- ou ULM-K é selecionado do grupo que consiste em:
O
E O O O O NHONHO EN i EA i—Nh ; , o O, O, O O, $—NH $—NH $—NH $—NH o o o NS o CN
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[00141] Em determinadas modalidades, R1; de ULM-j ou ULM-k é selecionado do grupo que consiste em: 9 o o F 9 e S ROD to POD SOIS FCO,
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[00142] Em certas modalidades, a ULM (ou quando a ULM' presente) é um grupo de acordo com a estrutura química: Ri7 N L> XxX
HO ] H Cs
N
AÇO M o ULM-I em que: XdeULM-lé OousS; Y de ULM-I é H, metil ou etil; R17 de ULM-I é H, metil, etil, hidroximetil ou ciclopropil; M de ULM-I é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente Ra Rio substituído, ou Ro;
Re de urm- É H; Rio de ULM-I é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil ou cicloalquil opcionalmente substituído; R11 de ULM-H é heteroaromático opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou
AL Ria; R12 de ULM-I é H ou alquil opcionalmente substituído; e R:3 de ULM-I é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente — substituído, — (cicloalquil)alquilcarbonil — opcionalmente substituído, —aralquilcarbonil — opcionalmente — substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; (oxoalquil)carbamato opcionalmente substituído.
[00143] Em algumas modalidades, ULM e quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química: R17 N L> Ss
HO
N Re o o Y Rio Ru ULM-m em que: Y de ULM-m é H, metol ou etil Rg de ULM-m é H;
Ra10o é isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclohexil; Rn de ULM-m é amida opcionalmente substituída, isoindolinona opcionalmente substituída, isooxazol opcionalmente substituído, heterociclis opcionalmente substituídos.
[00144] Em outras modalidades preferenciais da divulgação, ULM e, quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química: Ri N L> Ss Ho ' H se
N Ro o
R O Ra À ULM-n em que: R17 de ULM-n é metil, etil ou ciclopropil; e Ra, Rio e R11 de ULM-n são conforme definido acima. Em outros casos, R;éH;e Rio de ULM-n é H, alquil, ou cicloalquil (preferencialmente, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclohexil).
[00145] Em outras modalidades preferenciais da divulgação, ULM e, quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química: HO boo ; H Riga Ho Cs UR K Ri4a N UR140 R; º N o (Ri) R: º & ET Se Se
R ou + *
ULM-o ULM-p ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R3 é um heteroaril de 5-8 membros opcionalmente substituído; W é fenil opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído ou piridinil opcionalmente substituído; um de Ria E R1a4r É H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído (por exemplo, fluoroalquil), alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil — opcionalmente — substituído, — alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, — COR2%, —“CONR27aR27, NHCOR>26, ou NHCH3COR>26; e o outro de Ri4a E R145 É H; ou Ri4a, Rian, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociclil, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; o Rs é CN, fluoroalquil opcionalmente substituído, NO é . sy Lã É Tam
PTS AD PMS SAO re 7 eo Pa % nã O NAN UA Ros Nº o Ros nes o N ; NZ2 opcionalmente substituído (por exemplo, SF VE SS Rosa Se Rega Pb F. DE Rss ou Pp , em que Ra é halo, alquil ou
SE
N fluoroalquil opcionalmente substituído, ou NE Ri é independentemente selecionado entre halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi ou haloalcóxi; R2x6 é independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou NR27aR270; cada R3;;a e R275 é independentemente H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou R27a e R275 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 4 a 6 membros; cada Rxs é independentemente H, halogênio, CN, aminoalquil opcionalmente substituído, amidoalquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente — substituído, alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente —* substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, alquilamina — opcionalmente — substituída, — hidroxialguil opcionalmente substituído, amina, alquinil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; oé0, lou2de pé0o, 1,2 ,3oud4.
[00146] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é representada pela fórmula: Ran Ra Ho, QE. HO, EA o XxX NO x Ss Ré As RR Ss Rr, | ue DS SS em que: X1, Xe Xº são selecionados dentre CH e N, em que no máximo 2 são
N; R' é C1-6 alquil; R? é o mesmo definido para ULM-o e ULM-p R'*º e R1*P são H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente — substituído, —alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, COR?, CONR?/2R?"?, NHCOR?, ou NHCH3COR? e outro R'*º e RI? é Hs ou Ri e R'*, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil, ou espiroheterocicli, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; cada R27a e R271 é independentemente H C1.6 alquil ou ciclolquil; gé 1,2,30ou4; o “ * ÚÓ Ré Me) pe) NE o opcionalmente substituído ou CN; R?* é H, metil, CHAN(Me)2, CH2OH, CH2O(C1-4alquil), CHANHC(O0)C1- = = aalquil, NH>, N(Cr4alquil2 ou NHC(O)C14alquil; R2%º é H, metil, fluoro ou cloro; e R$ é H, Cialquil, fluoro, cloro, CN ou Civalcóxi.
[00147] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, R'%º e R1º*º são selecionadas dentre: H, C1-4 alquil, C14 cicloalquil, C1-4 haloalquil, C14 hidroxialquil, C14 alquiloxialquil, C14 alqguil-NR27aR276 e CONR>27aR27».
[00148] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, pelo menos um dentre R'*º e R'*º é H (por exemplo, tanto R'%? quanto R'*º são H).
[00149] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, pelo menos um dentre R'*º e R'*º é alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil — opcionalmente — substituído, — alcoxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, =“ COR?, “CONR?/º2R?"?, NHCOR?%, ou NHCH3;COR?. Alternativamente, em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, um dentre R'*º e R'*º? é alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alqguil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil — opcionalmente — substituído, — alcoxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, — COR?$, —“CONR?/º2R?”º NHCORº* ou NHCH3COR?; e o outro dentre R*º e RI” é H.
[00150] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, R!%*º e R!º, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles An RE estão ligados, formam VS , em que R?* é selecionado dentre H, C 1. 4alquil, -C(O)C1-1alquil.
[00151] Em outras modalidades preferenciais da divulgação, ULM e, quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química: Ho,, EH a, Ho, UN o
N SO QE R Rs ROO Ris 6! ás ou ULM-q ULM-r ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
XéCHouN;e R1, R3, Ri14a, Riay, € Ri15 de ULM-q e ULM-r são os mesmos definidos para ULM-o e ULM-p.
[00152] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, o ULM (ou quando presente, ULM') como descrito neste documento pode ser um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos. Além disso, em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM (ou quando presente, ULM'), conforme descrita neste documento, pode ser acoplada a uma PTM diretamente através de uma ligação ou por um ligante peptídico químico.
[00153] Em certos aspectos da divulgação, a fração de ULM é selecionada dentre o grupo que consiste em:
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NA NA e À em que a VLM pode ser conectada a uma PTM através de um ligante peptídico, conforme descrito neste documento, em qualquer local apropriado, incluindo, por exemplo, um aril, heteroaril, fenil ou fenil de um grupo indol, opcionalmente através de qualquer grupo funcional adequado, tal como amina, éster, éter, alquil ou alcoxi.
Ligantes Peptídicos Exemplificativos
[00154] Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem um meio para a acoplagem química de PTM à ULM, por exemplo, uma ou mais PTMs quimicamente ligadas ou acopladas a uma ou mais ULMs (por exemplo, pelo menos uma de VLM) através de um ligante peptídico químico (L). Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais covalentemente ligadas (por exemplo, -A!...(At)a- ou —(AI)--), em que A! é o grupo acoplado à PTM, e (Alt) é o grupo acoplado à ULM.
[00155] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a conexão ou acoplamento do ligante peptídico (L) a ULM (por exemplo, VLM, ILM, CLM ou MLM) é uma conexão L-ULM estável. Por exemplo, em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, quando um ligante peptídico (L) e um ULM está conectado através de um heteroátomo, qualquer heteroátomo subsequente, se presente, é separado por pelo menos um único átomo de carbono (por exemplo, -CH2-), como com um grupo acetal ou aminal. A título de exemplo adicional, em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, quando um ligante peptídico (L) e uma ULM estão conectados por meio de um heteroátomo, o heteroátomo não faz parte de um éster.
[00156] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita, neste documento o grupo do ligante peptídico L é uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico representado pela fórmula - (A-)a-, em que A é uma fração química e q é um número inteiro de 1-100, e em que L está covalentemente ligado à PTM e à ULM, e fornece ligação suficiente da PTM à proteína alvo e da ULM a uma ubiquitina ligase E3 para resultar na ubiquitinação da proteína alvo.
[00157] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, o grupo do ligante peptídico L é -(A!-)a-, em que: (At)a é um grupo que está ligado conectado a pelo menos um de ULM (tal como VLM), fração PTM, ou uma combinação destas; q do ligante peptídico é um número inteiro maior ou igual a 1; cada A! é independentemente selecionado do grupo consistindo de, uma ligação, CRER, O, S, SO, SO2, NR, SO2NRI, SONRE, CONRYI, NRISCONRH, NRESONRY, CO, CRH=CRP, C=C, SIRNRP, P(OJRY, P(O)JORI, NREUBC(ENCN)NRY, NRIC(=NCN), NREC(=CNO)NRY, C3 11cicloalquil opcionalmente substituído por O a 6 grupos RI! e/ou RE?, C5-13 espirocicloalquil opcionalmente substituído por O a 9 grupos R|! e/ou Rà?, C3.- 11heterociclil opcionalmente substituído por O a 6 grupos RI! e/ou REº, C5-13 espiroheterociclil opcionalmente substituído por O a 8 grupos RI e/ou Rº?, aril opcionalmente substituído por O a 6 grupos RI! e/ou R!?, heteroaril opcionalmente substituído por O a 6 grupos RI! e/ou Rº?, onde RH ou Rº?, cada um independentemente é opcionalmente ligado a outros grupos para formar uma fração de cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituído com O a 4 grupos RS; e RH, RP, RE, RE e RI são, cada independentemente, H, halo, C1- salquil, OC1-salquil, SC1-salquil, NHC1-salquil, N(C1-salquil)2, Ca-1cicloalquil, aril, heteroaril, Ca, heterociclil, OC-egcicloalquil, SCigcicloalquil, NHC1- scicloalquil, N(Ciecicloalquil)., N(C1ecicloalquil)(C1salquil), OH, NH2, SH, SO2C1-salquil, P(O)(OC1-salquil)(C1-salquil), P(O)(OC1-salquil)2, CC-C1-salquil, CCH, CH=CH(C1-salquil), C(C1-salquil)=CH(C1-salquil), C(C1-salquil)=C(C1- salquil)o, Si(OH)3, Si(C1-salquil)s, SI(OH)(C1-s8alquil)), COC1salquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO>2, SFs, SO2NHC1-galquil, SO2N(C1- salquil)), SONHC1-s8alquil, SON(C1-salquil)o, CONHC-8alquil, CON(C1-8alquil),, N(C1-8alquil)CONH(C'1-8alquil), N(C1-salquil)|CON(C71-salquil)), NHCONH(C+1- salquil), NHCON(C'1-salquil)), NHCONH2, N(C1-salquil)|SO2NH(C1-salquil), N(C1-8alquil) SO2N(C1-salquil)), NH SO2NH(C1-salquil), NH SO2N(C1-salquil)>, NH SO2NH;>.
[00158] Em certas modalidades, q do ligante peptídico é um número inteiro maior ou igual a 0. Em certas modalidades, q é um número inteiro maior ou igual a 1.
[00159] Em certas modalidades, por exemplo, onde o q do ligante peptídico é maior que 2, (A!-)q é um grupo que é para A! e (At) em que as unidades A! se acoplam uma PTM a uma ULM.
[00160] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptídico é 2, (At) é um grupo que é conectado a AI, e a uma ULM ou PTM.
[00161] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptídico é 1, a estrutura do grupo de ligante peptídico L é —At—, e A! é um grupo que é conectado a uma fração ULM e uma fração PTM.
[00162] Em certas modalidades, o a unidade A! do ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada dentre o grupo consistindo em: -NR(CH>2)r-(alquil inferior)-, -NR(CH>2)n-(alcóxi inferior)-, -NR(CH>2),- (alcóxi inferior)-OCH2-, -NR(CH>2)n-(alcóxi inferior)-(alquil inferior)-OCH>2-, -
NR(CH>2)r-(cicloalquil)-(alquil inferior)-OCH2-, -NR(CH>2)"n-(hetero cicloalquil)-, -NR(CH2CH20)r-(alquil inferior)- O-CH2-, -NR(CH2CH20O)n-(hetero cicloalquil)- O-CH2-, -NR(CH2CH20)r-Aril-O0-CH2-, -NR(CH2CH20O)r-(hetero aril)-O-CH;>-, -NR(CH2CH2O)n-(ciclo alquil)-O-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH20O),-(ciclo alquil)-O-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH20O)rn-(alquil inferior)-NH-Aril-O-CH2-, - NR(CH2CH20O)rn-(alquil inferior)-O-Aryl-CH2, -NR(CH2CH20O),-cicloalquil-O- Aril-, -NR(CH2CH2O),-cicloalquil-O-(heteroaril)|-, -NR(CH2CH>2),n-(cicloalquil)- O-(heterociclil)- CH, -NR(CH2CH>2)n-(heterociclil)-(heterociclil)-CH,>, - N(R1R2)-(heterociclil)-CH2; onde n do ligante peptídico pode ser O a 10; R do ligante peptídico pode ser H, alqui! inferior; R1 e R2 do ligante peptídico podem formar um anel com a conexão N.
[00163] Em certas modalidades, o a unidade A! do ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada dentre o grupo consistindo em: -N(R)-(CH2)1m-O(CH2),--O(CH2),-O0(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-OCH?2-, -O-(CH2)n-O(CH2),--O(CH2),.-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2)-OCH2-, -O-(CH2)n-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2).-O(CH2)-O-; -N(R)-(CH2)1n-O(CH2),--O(CH2),-O0(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O-; -(CH2)1-O(CH2),--O(CH2),.-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),--O-; -(CH2)m-O(CH2)-O(CH2),.-O(CH2),-O(CH2).-O0(CH2)-OCH?2-; -(CH7) “O (CH), Nº NN-(CHX.O (CH), XX ; FCHIN-NC Chant : FFCHINN tea .
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NH AÁL Deh (CHLOE, O(CH2)nO(CH2a))OCHa x ;e *N O ares =N ; em que m, n, o, p, q, er do ligante peptídico são independentemente O, 1,2,3, 4,5,6,7,8,9,10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20; quando o número for zero, não há ligação N-O ou O-O R do ligante peptídico é H, metil e etil; X do ligante peptídico é He F *N O arencos =N onde m do ligante peptídico pode ser 2, 3,4,5 DA RW" MOON Me a O AO ANA VW OA Os ANDANDO DO
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[00164] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a unidade A! do ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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[00165] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a unidade A! do ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em: as NO EO O NY PIAOAOJOR í O N ' ON sx
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[00166] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a unidade A! do ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em: / FA , FA o, FA o Oo- “x bo RNA ND ÁNg NX SNK: SAL VW XSDLNAS o: ANA; ANP: “No A NÁÃNos o, / , NH O HN- NFL o ASA NAAS YA ADS, , o o o o o ÁS XT No no nO No Aos FA LN/A PA LN NH AD A S o o O O ; ; ADÍ-OS ADSADEVY / q
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[00167] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a unidade do ligante peptídico (L) ou ligante peptídico compreende um grupo representado por uma estrutura selecionada do grupo consistindo em: -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2).-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2),--O(CH>2)s- O(CH2):-; -O-( CH2)m-O(CH2))-O(CH2).-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2),-O(CH2)5-O-;
-(CH2)1-O(CH2),-O(CH2).-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2)--O(CH2)s-O(CH2)r-; -CH=CH(CH2)m-O(CHo)1-O(CH2)-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2)-O(CH2)s- O(CH2):-; O(CHa) NCH3C(=O)(CH2a)m—; NO N(cH.O— Nº NtoHI= “CH)mO(CHa) TN =— N—(CHz)o , TEMArnO(CHa, | N(CH2)o ;
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4.
[00168] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
o. O. o. A BOT? to NA : “o : SOR O *N
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SS D o : Ss O ; O. Éo Um O. E AL ; LONE : *o TO : O. O. Oo * O *
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[00169] Nas modalidades adicionais, o ligante peptídico (L) compreende uma estrutura selecionada dentre, mas não limitada à estrutura mostrada abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM: E Yo.
SAP : / n x n Á x ou , em que: W!' e W"? são, cada um, independentemente ausentes, um anel com 4 a 8 membros com O a 4 heteroátomos, opcionalmente substituído por Rº, cada Rº é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, C1-Cs alquil opcionalmente substituído linear ou ramificado, C1-Cs alcóxi opcionalmente substituído linear ou ramificado, ou grupos 2 Rº juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4 a 8 membros contendo O a 4 heteroátomos;
Y"! é cada um independentemente uma ligação, C1-Cs alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-Cs alcóxi (linear, ramificados, opcionalmente substituído); néO-iol;e x indica o ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
[00170] Nas modalidades adicionais, o ligante peptídico (L) compreende uma estrutura selecionada dentre, mas não limitada à estrutura mostrada abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM: Noz À ND 9 SS DSO,
SÁ ou
Q 2 À AP SDS Or Sé em que: W!' e WI"? são cada um independentemente ausente, aril, heteroaril, cíclico, heterociclil, C1.6 alquil e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O ou N, C1. alquenil e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O, C1+ alquinil e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O, bicíclico, biaril, bi-heteroaril, ou bi-heterociclil, cada um opcionalmente substituídos por Rº, cada Rº é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, hidroxil, nitro, C=CH, Ca.6 alquenil, Ca.6 alquinil, C1- Cs alquil opcionalmente substituído linear ou ramificado, C1-Cs alcóxi opcionalmente substituído linear ou ramificado, OC, 3alquil opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais —F), grupos OH, NHo, NRYIRY?, CN, ou 2 Rº juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4 a 8 membros contendo de O a 4 heteroátomos; Y"' é independentemente uma ligação, NRYY, O, S, NRYP2, CRYHRYL2, C=O, C=S, SO, SO>z, C1-Cs alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-Cs alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído); Q! é um anel alicíclico ou aromático com 3 a 6 membros com O a 4 heteroátomos, opcionalmente em ponte, opcionalmente substituído por 0 a 6 Rº, Rº é independentemente H, Ci6s alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1.6 alcoxil), ou 2 grupos Rº juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel de 3 a 8 membros contendo O a 2 heteroátomos); RY"" e RY? são independentemente H, OH, C16 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6), ou Ri, R?, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos); néO-iol;e x indica o ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
[00171] Em modalidades adicionais, o grupo do ligante peptídico é (poli)etilenoglicol opcionalmente substituído com entre 1 e cerca de 100 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 1 e cerca de 50 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 25 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 1e10 unidades de etilenoglico|, entre 1 e cerca de 8 unidades de etilenoglicol e 1 e 6 unidades de etilenoglico|, entre 2 e 4 unidades de etilenoglicol, ou grupos alquil opcionalmente substituídos interdispersos com átomos de O, N, S, P ou Si opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, o ligante peptídico é substituído por um grupo aril, fenil, benzil, alquil, alguileno ou heterociclil. Em certas modalidades, o ligante peptídico pode ser assimétrico ou simétrico.
[00172] Em qualquer uma das modalidades dos compostos descritos neste documento, o grupo do ligante peptídico pode ser qualquer fração adequada conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, o ligante peptídico é um grupo polietilenoglicol substituído ou não substituído que varia em tamanho de cerca de 1 a cerca de 12 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 10 unidades de etilenoglicol, cerca de 2 a cerca de 6 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 2 e 5 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 2 e 4 unidades de etilenoglicol.
[00173] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um composto que compreende um grupo PTM, conforme descrito acima, que se liga a uma proteína ou polipeptídeo alvo (por exemplo, SMARCA?2, BRAHMA ou BRM), que é ubiquitinado por uma ubiquitina ligase e é quimicamente ligada diretamente ao grupo ULM, ou através de uma fração de ligante peptídico L, ou PTM é, alternativamente, um grupo ULM' que também é uma fração de ligação da ubiquitina ligase, que pode ser igual ou diferente do grupo ULM conforme descrito acima e é ligado diretamente ao grupo ULM diretamente ou através da fração de ligante peptídico; e L é uma fração de ligante peptídico, conforme descrito acima, que pode estar presente ou ausente e que liga quimicamente (covalentemente) ULM a PTM, ou um sal enantiômero, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste.
[00174] Em certas modalidades, o grupo do ligante peptídico L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais covalentemente conectadas independentemente selecionadas do grupo que consiste em: e O SOS COS + + . .
. o Rº R O AA SA e O AN, Rº [o] .
O X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, S(O0) e SO; né * um número inteiro de 1 a 5; RU! é hidrogênio ou alquil, SS é um aril ou heteroaril mono ou bicíclico opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi * ou ciano; LI é um cicloalquil ou heterocicloalquil mono ou bicíclico opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi ou ciano; e o fragmento do anel feníllico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi e ciano. Em uma modalidade, o grupo do ligante peptídico L compreende até 10 unidades estruturais covalentemente conectadas, conforme descrito acima.
[00175] Embora o grupo ULM e o grupo PTM possam estar ligados covalentemente ao grupo do ligante peptídico através de qualquer grupo que seja apropriado e estável à química do ligante peptídico, em aspectos preferencials da presente divulgação, o ligante peptídico é independentemente ligado covalentemente ao grupo ULM e ao grupo PTM, preferencialmente através de uma amida, éster, tioéster, grupo ceto, carbamato (uretano), carbono ou éter, dos quais cada grupo pode ser inserido em qualquer lugar no grupo ULM e o grupo PTM, para fornecer a ligação máxima do grupo ULM na ubiquitina ligase e o grupo PTM na proteína alvo a ser degradada. (Observa-se que em certos aspectos onde o grupo PTM é um grupo ULM, a proteína alvo para degradação pode ser a própria ubiquitina ligase). Em certos aspectos preferenciais, o ligante peptídico pode estar ligado a um grupo alquil, alquileno, alquenil ou alquinil opcionalmente substituído, um grupo aril ou um grupo heterocíclico nos grupos ULM e/ou PTM.
[00176] PTMs Exemplificativas
[00177] Em qualquer aspecto ou modalidade da presente divulgação,
o grupo PTM é uma fração, que se liga a proteínas alvo, tais como Relacionada a Switch/Sacarose Não Fermentável (SWI/SNF), Associada à Matriz, Regulador de Cromatina Dependente de Actina, Subfamília A, Membro 2 (SMARCA2) ou BRM. Assim, em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, o grupo PTM é qualquer fração que se liga a SMARCA?2 ou proteina BRM especificamente (se liga à proteína alvo SMARCA?2, BRAHMA ou BRM).
[00178] Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem um meio para a ligação de uma proteína alvo, por exemplo, Brm. Como tal, em certos aspectos, a divulgação fornece um composto bifuncional tendo um meio para ligar Brm e um meio para ligar VHL e um meio para acoplar quimicamente o meio para ligar Brm aos meios para ligar VHL.
[00179] As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros dessas frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar SMARCA?2. Essas frações de ligação estão ligadas à fração de ligação da ubiquitina ligase, preferencialmente através de um ligante peptídico, a fim de apresentar uma proteína alvo (à qual a fração alvo da proteína é ligada) na proximidade da ubiquitina ligase para ubiquitinação e degradação. Qualquer proteína (por exemplo, SMARCA2, BRAHMA ou BRM), que pode se ligar a uma fração alvo de proteína ou a um grupo PTM e agir ou ser degradada por uma ubiquitina ligase é uma proteína alvo de acordo com a presente divulgação.
[00180] A presente divulgação pode ser usada para tratar vários estados e/ou condições da doença, incluindo qualquer estado e/ou condição da doença em que as proteínas estão desreguladas (por exemplo, deficiência/mutação de SMARCAA4) e onde um paciente se beneficiaria da degradação e/ou inibição das proteínas, tais como SMARCA2, BRAHMA ou BRM.
[00181] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente qualquer agente bioativo. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada. Em certas modalidades, as composições terapêuticas conforme descritas neste documento podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer, como pelo menos um de um câncer associado a SWI/SNF, um câncer associado a uma mutação de SMARCA4 , um câncer deficiente em SMARCAA4 ou um câncer com expressão diminuída de SMARCA4 em relação à expressão normal de SMARCA4 (por exemplo, expressão diminuída em relação à expressão de SMARCA4 ou SMARCA4 não mutado em uma célula não cancerosa similarmente situada com SMARCAA4 de tipo selvagem) , incluindo câncer de pulmão ou câncer de pulmão de células não pequenas. Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a doença é pelo menos um de câncer associado a SWI/SNF, um câncer com uma mutação de SMARCAA4, um câncer com deficiência de SMARCAA4 ou uma combinação destes, que pode ser câncer de pulmão ou câncer de pulmão de células não pequenas .
[00182] EM certas modalidades adicionais, as composições terapêuticas conforme descritas neste docuemento podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer, como pelo menos um de um câncer associado a SWI/SNF, um câncer associado a SMARCA2 ou um câncer com expressão normal ou superexpressão de SMARCA?2.
[00183] Em aspectos alternativos, a presente divulgação refere-se a um método para tratar um estado de doença ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade do mesmo pela degradação de uma proteína ou polipeptídeo através do qual um estado ou condição da doença é modulado compreendendo administrar ao referido paciente ou sujeito uma quantidade eficaz, por exemplo, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou o distúrbio ou, opcionalmente, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito. O método de acordo com a presente divulgação pode ser usado para tratar um grande número de estados ou condições de doença, incluindo câncer, em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto descrito neste documento. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela sobre- expressão de uma proteína, o que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[00184] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00185] O termo "proteína alvo" é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para ligação a um composto de acordo com a presente divulgação e degradação por ubiquitina ligase nos termos deste documento. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas a pelo menos um grupo ULM (por exemplo, VLM) através de pelo menos um grupo de ligante peptídico L.
[00186] A proteína alvo pode ser usada em triagens que identificam frações do composto que se ligam à proteína e pela incorporação da fração em compostos de acordo com a presente divulgação, o nível de atividade da proteína pode ser alterado para o resultado final terapêutico.
[00187] O termo "fração alvo da proteína" ou PTM é usado para descrever uma molécula pequena que se liga a uma proteína alvo ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse, tal como SMARCA2 ou BRM e coloca/apresenta essa proteína ou polipeptídeo em proximidade a uma ubiquitina ligase de modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo por ubiquitina ligase possa ocorrer" As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros das proteínas alvo de molécula pequena.
[00188] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente ligação possui uma estrutura química representada por: S E) 8 | ou Fórmula | , em que: Wertwm: é um anel de aril ou heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5 a 6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, amino, fosfato, alquilamino, ciano ou uma combinação destes); Wertwm2 é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5-6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano);
Wertm3 é um anel de aril ou heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5 a 6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil , haloalquil, amino, alquilamino e ciano), ou um cicloalquil ou heterociclil de 4 a 9 opcionalmente substituído, tal como um bicicloalquil em ponte e bi- heterociclil em ponte opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalquil ou heterociclil de 4 a 9 substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano); Wetwvms está ausente (de tal forma que Wepertwm3 esteja conectado diretamente a L (ligante peptídico) ou ULM) ou um alquil opcionalmente substituído, um anel de cicloalquil, heterociclo, aril ou heteroaril de 5a 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalquil, heterociclo, aril ou heteroaril de 5 a 6 membros substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, amino , alquilamino e ciano); e ff éo ponto de conexão com o ligante peptídico, grupo ULM, grupo ULM', grupo VLM, grupo VLM'.
[00189] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, Wretwms é uma piperidina.
[00190] Em certas modalidades, Wetm: compreende uma substituição de fosfato.
[00191] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM do PROTAC da presente divulgação é representada pela Fórmula |, no qual pelo menos um dos: Wertwmi é um fenil opcionalmente substituído ou um piridil (por exemplo, substituído conforme descrito neste documento, como um fenil substituído por um substituinte hidróxi ou fosfato com ou sem um substituto opcional adicional selecionado conforme descrito neste documento, por exemplo, substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio,
alcóxi, alquil, haloalquil, amino, alqguilamino, ciano ou combinação destes); Wepertwm2 é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, substituído conforme descrito neste documento, tal como uma piridazina substituída por um grupo amino); Wertwm3 é um heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um pirazol, pirrol, imidazol, oxazol, oxadiazol ou triazole); Wetvws é conforme descrito em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento (por exemplo, Wetwms pode estar ausente ou ser um anel de piridina); ou uma combinação destes.
[00192] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, por exemplo, uma modalidade que inclua uma PTM da Fórmula |, Wetm3 é um pirazol ou um heterociclil de 6 a 8 membros (por exemplo, uma piperazina ou um diazabiciclooctane).
[00193] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente ligação possui uma estrutura química representada por: * * : À ou & Fórmula Il , em que: Wetwm1, Wetm2, E Wetms são conforme descritos em qualquer outro aspecto ou modalidade descrito neste documento (por exemplo, Wetms pode ou não estar presente, tal como WPTMA4 pode estar conectado diretamente a L (ligante peptídico) ou a ULM); Wetma é um cicloalquil ou heterociclil de 5 a 7 opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalquil ou heterociclil de 5 a 7 substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil,
haloalquil, amino, alquilamino e ciano) que é fundido com o anel Wetwm2; e 7 é o ponto de conexão com o ligante peptídico, grupo ULM, grupo ULM', grupo VLM, grupo VLM'.
[00194] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente divulgação é representada pela Fórmula Il, em que Wetm1, Wetm2 é Wetms São conforme descritos em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, e Wetma é um anel piperazina. Por exemplo, em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, Wertm2 e Wetma da Fórmula Il juntos constituem um di- hidropirazino[2,3-e]piridazina conforme mostrado:
ANY >”
NZ * .
[00195] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente ligação possui uma estrutura química representada por: * JT À Cv) e ou E) Fórmula Ill em que: Wetm: E Wetm2 são conforme descritos em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento; Wertwms E Wetwm7 são independentemente um cicloalquil ou heterociclil de 4—7 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalquil ou heterociclil de 4-7 membros substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino,
alquilamino e ciano), e os anéis de Wetms e Wertwm7 são fundidos ou ligadas por uma junção espiro; e ff éo ponto de conexão com o ligante peptídico, grupo ULM, grupo ULM', grupo VLM, grupo VLM'.
[00196] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente divulgação possui uma estrutura química representada pela fórmula Ill, em que Werm e Wertm2 são cada um selecionado independentemente conforme descrito em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento (por exemplo, Wertm: é um fenil substituído por um substituinte hidróxi com ou sem um substituinte opcional adicional selecionado conforme descrito neste documento, Wetm2 é uma piridazina substituída pelo grupo amino), e Wrtms e Wetwm7 são um sistema de anel espirocíclico, por exemplo, um anel espirocíclico selecionado de: “y *y “ nó DA Nº N., > * OA . —* No, N
[00197] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente divulgação é representada por: en)
PÁ PÁ Co) o) (o) , Cm) Fórmula IVa e S | O , OU (er) Fórmula IVb ; em que Wetwm1, Wetm2, E Wetms são conforme descritos em qualquer outro aspecto ou modalidade descrita neste documento.
[00198] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente divulgação possui a estrutura química representada pela Fórmula IV, em que pelo menos um de: Wertwm: é um fenil substituído por um substituinte hidróxi ou fosfato com ou sem um substituinte opcional adicional selecionado conforme descrito neste documento; Wertwm2 é uma piridazina substituída por um grupo amino; Weprtwms está ausente, é um anel de pirazol ou um anel de piridina; ou uma combinação destes.
[00199] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente divulgação é representada por: O 1DO
NS NOS NZ No HO. Ho.
CE .bO Fórmula V ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Weprtwm;3 está ausente ou é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído, um anel de cicloalquil ou heterociclil de 4-9 membros opcionalmente substituído, um anel de bicicloalquil em ponte e bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído; e
Wertwms é um heteroaril ou aril de 5 a 6 membros, por exemplo, piridina ou piridazina.
[00200] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente divulgação é representada por: NH? Co) i ne rs Os CC) Co) No > HO, Ho. É Rr S a ou Fórmula Vb ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Wertwm3 é um heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, um anel de cicloalquil ou heterociclil de 4 a 9 membros opcionalmente substituído, um anel de bicicloalquil em ponte ou bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído; Wertwms é um heteroaril ou aril de 5 a 6 membros, por exemplo, piridina ou piridazina; Rv é O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, fosfato, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes.
[00201] Em certas modalidades, o grupo hidroxila é modificado com um grupo fosfato (ou seja, um grupo fosfoéster).
[00202] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM da presente ligação possui uma estrutura química representada por:
CO OO |
Fórmula (VI)
Wepertwm1: e Wetwm2 são conforme descritos em qualquer outro aspecto ou modalidade descrita neste documento (por exemplo, Wetms pode ou não estar presente, tal como WPTMA4 pode estar conectado diretamente a L (ligante peptídico) ou a ULM);
Wetm3a é um cicloalquil ou heterociíclil de 5 a 7 opcionalmente substituído (por exemplo, cicloalquil ou heterociclil de 5 a 7 substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano) que é fundido com o anel Wetwmz ;
Wetwma é um anel de aril ou heteroaril de 5 a 7 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5 a 6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil , haloalquil, amino, alquilamino e ciano), ou um cicloalquil ou heterociclil de 4 a 9 opcionalmente substituído, tal como um bicicloalquil em ponte e bi- heterociclil em ponte opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalquil ou heterociclil de 4 a 9 substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano);
Wertwms está ausente (de tal forma que Wetwm3 esteja conectado diretamente a L (ligante peptídico) ou ULM) ou um alquil opcionalmente substituído, um anel de cicloalquil, heterociclo, aril ou heteroaril de 5a 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalquil, heterociclo, aril ou heteroaril de 5 a 6 membros substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, alcóxi, alquil, haloalquil, amino , alquilamino e ciano), por exemplo, um anel de pirazol ou um anel de piridina opcionalmente substituído; e 7 é o ponto de conexão com o ligante peptídico, grupo ULM, grupo ULM', grupo VLM, grupo VLM'.
[00203]
[00204] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM é selecioanda dentre:
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[00205] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a PTM é selecioanda dentre: Ho, NH NA NH; DF N ê . NH? ) NÉ | RI NR / NE ne RW HO Ã A ú Ho. W 1
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[00206] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o PTM é selecionado do grupo consistindo em:
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[00207] As composições descritas neste documento exemplificam alguns dos membros desses tipos de frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. As referências que são citadas neste documento abaixo são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
[00208] Composições Terapêuticas
[00209] As — composições — farmacêuticas que compreendem combinações de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, e um ou mais dos compostos descritos neste documento, todos em quantidades eficazes, em combinação com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um carreador, aditivo ou excipiente, representam um aspecto adicional da presente divulgação.
[00210] A presente divulgação incluii quando aplicável, as composições que compreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular, sais de adição de ácido ou base de compostos descritos neste documento. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base mencionados acima úteis, de acordo com este aspecto, são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, acetato, bissulfato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, benzeno, benzoato, fumarato, bitartarato, benzeno, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzeno, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzeno, p- toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3 naftil)], entre vários outros.
[00211] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para produzir formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou derivados de acordo com a presente divulgação. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos que são ácidos na natureza são aquelas que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, mas não estão limitados àqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, tais como cátions de metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio, zinco e magnésio), amônia ou sais de adição de amina solúveis em água tais como N-metilglucamina- (meglumina) e os sais de alcanolamônio e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, entre outros.
[00212] De acordo com a divulgação, os compostos descritos neste documento podem ser administrados em doses simples ou divididas por via oral, parenteral ou tópica. A administração do composto ativo pode variar de contínua (gotejamento intravenoso) a várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.I.D.) e pode incluir administração oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutâneo, transdérmica (que pode incluir um agente intensificador de penetração), bucal, sublingual e supositório, entre outras vias de administração. Os comprimidos orais revestidos entéricos também podem ser usados para aumentar a biodisponibilidade dos compostos por uma via oral de administração. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, bem como da gravidade da doença no paciente. De acordo com a presente divulgação, a administração de compostos como sprays, vapores ou aerossóis para administração intra-nasal, intra-traqueal ou pulmonar também pode ser usada. Portanto, a presente divulgação também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz do composto descrito neste documento, opcionalmente em combinação com um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente divulgação, os compostos podem ser administrados em liberação imediata, liberação intermediária ou formas de liberação sustentada ou controlada. As formas de liberação sustentada ou controlada são administradas de preferência por via oral, mas também em supositório e em outras formas tópicas. Injeções intramusculares na forma lipossomal também podem ser usadas para controlar ou sustentar a liberação do composto no local da injeção.
[00213] As composições descritas neste documento podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e também podem ser administradas em formulações de liberação controlada. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nessas composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de prolamina, sais de zinco, sílica coloidal, trissiicato de magnésio, carboximetilcelulose, poliacrilatos, trissilicato de magnésio, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, poliacrilatos, polietilenoglicol, polímeros de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.
[00214] As composições descritas neste documento podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação, spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral", como usado neste documento, inclui injeção ou técnicas de infusão subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra- sinoviais, intrasternais, intratecais, intra-hepáticas, intralesionais e intracranianas. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.
[00215] As formas injetáveis estéreis das composições conforme descritas neste documento podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa.
Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, tal como uma solução em 1, 3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou di- glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, assim como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietildas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como Ph. Helv ou álcool! similar.
[00216] As composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso dos comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00217] Alternativamente, as composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00218] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem ser administradas topicamente. Formulações tópicas adequadas são pré-preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos. À aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdérmicos topicamente aceitáveis também podem ser usados.
[00219] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores para administração tópica dos compostos desta divulgação incluem, sem limitação, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Em certos aspectos preferenciais da divulgação, os compostos podem revestir um stent que deve ser implantado cirurgicamente em um paciente a fim de inibir ou reduzir a probabilidade de oclusão que ocorre no stent no paciente.
[00220] Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem, sem limitação, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil éster, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00221] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril, ajustada por pH e isotônica ou, preferencialmente, como soluções em solução salina estéril ajustada por pH e isotônica, com ou sem um conservante, tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
[00222] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00223] A quantidade de composto em uma composição farmacêutica descrita neste documento que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem simples irá variar dependendo do hospedeiro e da doença tratados, e o modo específico de administração. Preferencialmente, as composições devem ser formuladas para conter entre cerca de 0,05 miligrama a cerca de 750 miligramas ou mais, mais preferencialmente cerca de 1 miligrama a cerca de 600 miligramas e, ainda mais preferencialmente, cerca de 10 miligramas a cerca de 500 miligramas de ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com pelo menos outro composto, de acordo com a presente divulgação..
[00224] Também deve ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a opinião do médico do tratamento e a gravidade da doença ou condição específica que está sendo tratada.
[00225] Um paciente ou sujeito que necessite de terapia usando compostos de acordo com os métodos descritos neste documento pode ser tratado por meio da administração ao paciente (sujeito) de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a presente divulgação incluindo sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, em um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, conforme identificados, de outro modo, neste documento.
[00226] Esses compostos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, via oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea ou tópica, incluindo transdérmica, em forma de líquido, creme, gel ou sólido ou por forma de aerossol.
[00227] O composto ativo está incluído no carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente em uma quantidade suficiente para distribuir para um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz para a indicação desejada, sem causar efeitos tóxicos sérios no paciente tratado. Uma dose preferida do composto ativo para todas as condições mencionadas neste documento está na faixa de cerca de 10 ng/kg a 300 mg/kg, preferencialmente de 0,1 a 100 mg/kg por dia, mais geralmente de 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do recipiente/paciente por dia. Uma dosagem tópica típica irá variar de 0,01-5% p/p em um carreador adequado.
[00228] O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo, mas não se limitando a, uma contendo menos de 1 mg, 1 mg a 3000 mg, preferencialmente de 5 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem oral de cerca de 25-250 mg é frequentemente conveniente.
[00229] O ingrediente ativo é preferencialmente administrado para atingir concentrações plasmáticas máximas do composto ativo de cerca de 0,00001-30 mM, preferencialmente cerca de 0,1-30 uM. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução ou formulação do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina ou um meio aquoso ou administrado como um bolus do ingrediente ativo. A administração oral também é apropriada para gerar concentrações plasmáticas eficazes do agente ativo.
[00230] A concentração do composto ativo na composição da droga dependerá da absorção, distribuição, inativação e taxas de excreção da droga, bem como outros fatores conhecidos pelos versados na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também variarão de acordo com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que para qualquer sujeito particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que está administrando ou supervisionando a administração das composições, e que os intervalos de concentração estabelecidos neste documento são apenas exemplos e não se destinam a limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administradas em intervalos variáveis de tempo.
[00231] As composições orais geralmente incluirão um diluente inerte ou um carreador comestível. Elas podem ser colocadas em cápsulas de gelatina ou compactadas em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo ou seu derivado de pró-droga pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.
[00232] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente dispersante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como o dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como menta, salicilato de metil ou aromatizante de laranja. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, ela pode conter, além do material do tipo acima, um carreador líquido tal como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca ou agentes entéricos.
[00233] O composto ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou similares. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromatizantes.
[00234] O composto ativo ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste também podem ser misturados com outros materiais ativos que não comprometam a ação desejada, ou com materiais que complementam a ação desejada, tal como agentes anticâncer, incluindo pembrolizumabe, entre outros. Em certos aspectos preferenciais da divulgação, um ou mais compostos, de acordo com a presente divulgação, são coadministrados com outro agente bioativo, tal como um agente anticâncer ou um agente de cicatrização, incluindo um antibiótico, conforme descrito de outro modo neste documento.
[00235] Soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos,
citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
[00236] Se administrado por via intravenosa, os carreadores preferidos são soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS).
[00237] Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com carreadores que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis, tais como etileno acetato de vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica.
[00238] As suspensões lipossomais também podem ser carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. Nº 4,522,811 (que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade). Por exemplo, formulações lipossomais podem ser preparadas dissolvendo-se lipídio(s) apropriado(s) (como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, araquadoil fosfatidil colina e colesterol) em um solvente inorgânico que é então evaporado, deixando uma fina película de lipídio seco sobre a superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo é então introduzida no recipiente. O recipiente é então misturado manualmente para liberar o material de lipídio dos lados do recipiente e dispersar agregados de lipídios, formando assim a suspensão lipossomal.
[00239] Métodos Terapêuticos
[00240] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada.
[00241] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", etc., usados neste documento, referem-se a qualquer ação que proporcione um benefício a um paciente ao qual os presentes compostos podem ser administrados, incluindo o tratamento de qualquer estado ou condição de doença que seja modulada por meio dda proteína à qual os presentes compostos se ligam. Estados ou condições de doença, incluindo câncer, como câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação, são estabelecidos acima.
[00242] A descrição fornece composições terapêuticas conforme descritas neste documento para efetuar a degradação e/ou inibição de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é mieloma múltiplo. Assim, em outro aspecto, a descrição fornece um método de ubiquitinização/degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional conforme descrito neste documento compreendendo, por exemplo, uma ULM e uma PTM, preferencialmente ligados através de uma fração de ligante peptídico, conforme descrito de outra forma neste documento, em que a ULM é acoplada à PTM e em que a ULM reconhece uma proteína de via de ubiquitina (por exemplo, uma ubiquitina ligase, tal como uma ubiquitina ligase E3 VHL) e a PTM reconhece a proteína alvo de modo que de modo que a degradação da proteína alvo ocorrerá quando a proteína alvo for colocada na proximidade da ubiquitina ligase, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle de níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína gerados pela presente divulgação fornece tratamento de um estágio de doença ou condição, que é modulado através da proteína alvo ao reduzir o nível de tal proteína na célula, por exemplo, célula de um paciente. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento incluindo, opcionalmente, um excipiente, carreador, adjuvante faramaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou combinação destes.
[00243] Em modalidades adicionais, a descrição fornece métodos para tratar ou induzir uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou um paciente, por exemplo, um animal, tal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um excipiente, carreador, adjuvante farmaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou uma combinação destes, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[00244] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00245] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de tratar um paciente humano em necessidade do mesmo para um estágio de doença ou condição modulado através de uma proteína (por exemplo, Tau), onde a degradação de tal proteína irá produzir um efeito terapêutico no paciente, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente divulgação, opcionalmente em combinação com um outro agente bioativo. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela sobre-expressão de uma proteína, o que leva a um estágio de doença e/ou condição
[00246] O termo "estado ou condição da doença" é usado para descrever qualquer estado ou condição da doença em que a desregulação da proteína (isto é, a quantidade de proteína expressa em um paciente é elevada) ocorre e onde a degradação de uma ou mais proteínas em um paciente pode fornecer terapia benéfica ou alívio dos sintomas a um paciente em necessidade da mesma. Em certos casos, o estado ou condição da doença pode ser curado(a).
[00247] Os estados ou condições de doença que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, asma, doenças autoimunes como esclerose múltipla, vários cânceres, ciliopatias, lábio leporino, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença intestinal inflamatória, retardamento mental, distúrbio de humor, obesidade, erro refrativo, infertilidade, síndrome de Angelman, doença de Canavan, doença celíaca, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, Fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, Hemocromatose, Hemofilia, síndrome de Klinefelter, Neurofiromatose, Fenilcetonúria, Doença renal policística, (PKD1) ou 4 (PKD2), Síndrome de Prader-Willi, Doença falciforme, doença de Tay—Sachs, Síndrome de Turner.
[00248] O termo "neoplasia" ou "câncer" é usado em todo o relatório descritivo para se referir ao processo patológico que resulta na formação e crescimento de uma neoplasia cancerosa ou maligna, isto é, tecido anormal que cresce pela proliferação celular, muitas vezes mais rápido do que o normal e continua crescendo após os estímulos que iniciaram a interrupção do novo crescimento. Neoplasias malignas mostram falta parcial ou total de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade os tecidos circundantes, metastatiza para vários locais e é provável que tenha recorrência após a tentativa de remoção e que cause a morte do paciente, salvo se adequadamente tratado.
Neste documento, o termo neoplasia é usado para descrever que trodos os esdados da doença cancerosa e abrange ou engloba o processo patológico associado a tumores hematogênicos, ascitíticos e sólidos malignos.
Os cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos presentes compostos, individualmente ou em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, cólon, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata e estômago; leucemias, linfomas benignos e malignos, particular mente linfoma de Burkitt e linfoma Não-Hodagkin, melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluuindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, — ependimomas, — gliobastomas, — neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulobastomas, tumores de células da região pineal, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas e Schwannomas; câncer de intestino, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de testículo, câncer de tireoide, astrocitoma, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; carcinossarcoma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms e teratocarcinomas.
Cânceres adicionais que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, Leucemia Linfoblástica Aguda de linhagem T (T-ALL), Linfoma linfoblástico de linhagem T (T-LL), Linfoma de célula T periférico, Leucemia de Célula T de Adulto, Pre-B ALL, Linformas Pre-B, Linfoma de Células B Grandes, Linfoma de Burkitts, ALL de célula B, ALL Filadélfia Positiva e CML Filadélfia
Positiva.
[00249] O termo "agente bioativo" é usado para descrever um agente, além de um composto de acordo com a presente divulgação, que é usado em combinação com os presentes compostos como um agente com atividade biológica para auxiliar na realização de uma terapia pretendida, inibição e/ou prevençãáo/profilaxia para a qual os presentes compostos são usados. Agentes bioativos preferenciais para uso neste documento incluem aqueles agentes que têm atividade farmacológica similar àquela para a qual os presentes compostos são usados ou administrados e incluem, por exemplo, agentes anticâncer, agentes antivirais incluindo, especialmente, agentes anti-HIV e agentes anti-HCV, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, etc.
[00250] O termo "agente anticâncer adicional" é usado para descrever um agente anticâncer, que pode ser combinado com compostos da presente descrição para tratar câncer. Esses agentes incluem, por exemplo, everolimo, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanibe, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanibe, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor da aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de IGFR-TK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mMTORC1/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidor de checkpoint-1 ou 2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de Map quinase quinase (mek), um anticorpo para VEGF trap, pemetrexede, erlotinibe, dasatanibe, nilotinibe, decatanibe, panitumumabe, amrubicina, oregovomabe, Lep-etu, nolatrexede, azd2171, batabulina, —ofatumumabe, zanolimumabe, edotecarina, tetrandrina, rubitecano, tesmilifeno, oblimersen, ticilimumabe, ipilimumabe, gossypol, Bio
111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecano, IL13-PESSQQOR, INO 1001, IPAdR; KRX-0402, lucantona, LY317615, neuradiabe, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinibe, 5-fluorouracila, vorinostat, etoposida, gemcitabina, — doxorrubicina, — doxorrubicina — lipossomal, — 5'-deoxi-5- fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclibe; PDO325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-Glutâmico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4- ox0-1H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal dissódico, hepta-hidrato, camptotecina, irinotecano marcado com PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazo|, exemestano, letrozol, DES (dietilstilbestrol), estradiol, estrogênio, estrogênio conjugado, bevacizumabe, IMC-1C11, CHIR-258); 3- [5-(metilsulfonilpiperadinametil)- indolil-quinolona, vatalanibe, AG-013736, AVE-OO0O5, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinibe, lapatanibe, canertinibe, anticorpo para ABX-EGF, erbitux, EKB- 569, PKI-166, GW-572016, lonafarnibe, BMS-214662, tipifarnibe; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxâmico de suberoil analida, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenibe, KRN951, aminoglutetimida, arnsacrina, anagrelida, L-asparaginase, vacina para Bacillus Calmette- Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilstilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexede, rituximabe, estreptozocina, teniposida, testosterona, talidomida,
tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, fenilalanina mostarda, uracila mostarda, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deo- oxiuridina, citosina arabinoside, 6-mecaptopurina, deoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecano, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, esqualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox,gefitinibe, bortezimibe, paclitaxel, paclitaxel sem cremophor, docetaxel, epitilona B, BMS- 247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotecano, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimo, AP-23573, RADOO01, ABT-578, BC-210, LY 294002, LY292223, LY 292696, LY 293684, LY293646, wortmannina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastimyá darbepoetina, eritropoietina, fator estimulaor de colônia de granulócitos, zolendronato, prednisona, cetuximabe, fator estimulador de granulócitos e macrófagos, histrelina, interferon alfa-2a peguilado, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b peguilado, interferon alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginase, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido all-transretinoico, cetoconazol, interleucina-2, megestro|, imunoglobulina, mostarda de nitrogênio, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetano, androgênios, decitabinay hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido arsênico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina lipossomal, Edwina-asparaginase, estrôncio 89, casopitant, netupitant, um antagonista do receptor de NK-1, palonosetron, aprepitant, difenidramina, hidroxizina, = metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, — granisetron, —ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoietina, epoetina alfa, darbepoetina alfa e misturas destes.
[00251] O termo "agente anti-HIV" ou "agente anti-HIV adicional" inclui, por exemplo, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI), outros inibidores de transcriptase reversa de não-nucloeosídeo (isto é, aqueles que não são representativos da presente divulgação), inibidores de protease, inibidores de fusão, entre outros, compostos exemplificativos dos quais podem incluir, por exemplo, 3TC (Lamivudina), AZT (Zidovudina), (-)- FTC, ddl (Didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC, tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (Estavudina), Racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (Nevirapina), DLV (Delavirdina)) EFV (Efavirenz)) SQVM (mesilato de Saquinavir), RTV (Ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Saquinavir), NFV (Nelfinavir), APV (Amprenavir), LPV (Lopinavir), inibidores de fusão, tais como T20, entre outros, fuseon e misturas destes, incluindo compostos anti- HIV atualmente presentes em ensaios clínicos ou em desenvolvimento.
[00252] Outros agentes anti-HIV que podem ser usados em coadministração com compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, outros NNRTI's (isto é, diferentes dos NNRTI's de acordo com a presente divulgação) podem ser selecionados do grupo consistindo em nevirapina (BI-R6-587), delavirdina (U-901528S/T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-cloro-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]-2metil3- furancarbotiamida), etravirina (TMC125), Trovirdina (Ly300046.HCI), MKC- 442 (emivirina, coactinon), HI-236, H1-240, HI-280, H1I-281, rilpivirina (TMC- 278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Baicalin (TJN-151) ADAM-II (3',3- dicloro-4',4"”-dimetoxi-5',5”"-bis(metoxicarbonil)-6,6-difenil-hexenoato de metila), 3-Bromo-5-(1-5-bromo-4-metoxi-3-(metoxicarbonil)feni!)hept-1-enil)- 2-metoxibenzoato de metila (análogo de alquenildiarilmetano, análogo de Adam), (5-cloro-3-(fenilsulfinil)-2'-indolcarboxamida), ARP-BHAP (U-104489 ou PNU-104489), Capravirina (AG-1549, S-1153), atevirdina (U-87201E), ácido aurina tricarboxílico (SD-095345), 1-[(6-ciano-2-indolil)carboni!]-4-[3- (isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, — 1-[5-[[N-(metil) metilsulfonilamino]-2-
indolilcarbonil-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinilpiperazina, 1-[3-(Etilamino)-2- [piridinil]-4-[(5-hidroxi-2-indolil)carbonil]piperazina, 1-[(6-Formil-2- indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-1[5- (Metilsulfoniloxi)-2-indoili)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, U88204E, Bis(2-nitrofenil)sulfona (NSC 633001), Calanolida A (NSC675451), Calanolida B, 6-Benzil-5-metil-2-(ciclohexiloxi)pirimidin-4-0na (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Foscarnet (Foscavir), HEPT (1-[(2-Hidroxietoxi)Metil]-6-(feniltio)timina), HEPT-M (1-[(2- Hidroxietoxi)mMetil]-6-(3-metilfenil)tio)timina), HEPT-S (1-[I(2- Hidroxietoxi)Metil]-6-(feniltio)-2-tiotimina), Inófilo P, L-737,126, Micolamina À (NSC650898), Micolamina B (NSC649324), Micolamina F, 6-(3,5- Dimetilbenzil)-1-[(2-hidroxietoxi)mMmetil]-5-isopropiluracila, 6-(3,5- Dimetilbenzil)-1-(etioximetil)-5-isopropiluracila, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Oltipraz (4-Metil-5-(pirazinil)-3H-1,2-ditiol-3-tiona), N-(2-(2-Cloro-6- fluorofenetil]-N'-(2-tiazoli)tioureia (PETT Cl, derivado FPF), N-(2-(2,6- Difluorofenetil]-N'-[2-(5-bromopiridil)]tioureia (derivado PETT), N-(2-(2,6- Difluorofenetil]-N'-[2-(5-metilpiridil]tioureia (derivado Piridil PETT), N-[2-(3- Fluorofuranil)etil]-N'-[2-(5-cloropiridil]tioureia, N-[2-(2-Fluoro-6-etoxifenetil)]- N'-[2-(5-bromopiridil)]tioureia, N-(2-fenetil)-N'-(2-tiazolil)tioureia (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-Difluorobenzoxazol-2-il)etil)-5- etil-6-metil(pipridin-2(1H)-tiona (derivado 2-piridinona), 3-[[(2-Metoxi-5,6- dimetil-3-piridil)metilJamina]-5-etil-6-metil(pipridin-2(1H)-tiona, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (Lovirida), R90385, S-2720, Suramina sódica, TBZ (Tiazolobenzimidazol, NSC 625487), Tiazoloisoindol-5-ona, (+)(R)-9b-(3,5-Dimetilfenil-2, 3-dihidrotiazolo[2,3-a]lisoindol-5(9bH)-ona, Tivirapina (R86183), UC-38 e UC-84, entre outros.
[00253] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" é usado em todo o relatório descritivo para descrever, quando aplicável, uma forma de sal de um ou mais dos compostos descritos neste documento que são apresentadas para aumentar a solubilidade do composto nos sucos gástricos do trato gastrointestinal do paciente a fim de promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos ou orgânicos, quando aplicável. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos, tais como potássio e sódio, metais alcalinos terrosos, tais como sais de cálcio, magnésio e amônio, entre inúmeros outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica. Sais de sódio e potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização dos fosfatos de acordo com a presente divulgação.
[00254] O termo "derivado farmaceuticamente aceitável" é usado em todo o relatório descritivo para descrever qualquer forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, amida outro grupo de pró- fármaco), que, mediante administração a um paciente, fornece diretamente ou indiretamente o presente composto ou um metabólito ativo do presente composto.
[00255] Abordagem Sintética Geral
[00256] A realização sintética e a otimização das moléculas bifuncionais, conforme descritas neste documento, podem ser abordadas de forma gradual ou modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de rendimento médio ou alto se nenhum ligante adequado estiver imediatamente disponível. Não é incomum que ligantes iniciais exijam ciclos de design e otimização iterativos para melhorar os aspectos subótimos conforme identificados pelos dados de ensaios in vitro e farmacológicos e/ou ADMET adequados. Parte da campanha de otimização/SAR seria investigar as posições do ligante que são tolerantes à substituição e que podem ser lugares adequados para fixar a química do ligante peptídico anteriormente referida neste documento. Onde quer que dados estruturais cristalográficos ou NMR estiverem disponíveis, estes podem ser usados para concentrar tal esforço sintético.
[00257] De forma muito análoga, é possível identificar e otimizar ligantes para uma Ligase E3, ou seja, ULMs/VLMs/.
[00258] Com PTMs e ULMs (por exemplo, CLMs) em mão, um versado na técnica pode usar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma fração do ligante. Frações de ligante podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidade e funcionalizadas de modo que os grupos de PTM e ULM possam ser ligados sequencialmente às extremidades distais do ligante peptídico. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser realizada e perfilada em estudos farmacológicos e ADMET/PK in vitro e in vivo . Assim como com os grupos PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a ciclos de design e otimização iterativos a fim de identificar moléculas com propriedades desejáveis.
[00259] Em alguns casos, estratégias de grupo de proteção e/ou interconversões de grupos funcionais (FGls) podem ser necessárias para facilitar a preparação dos materiais desejados. Tais processos químicos são bem conhecidos na química orgânica sintética e muitos desses podem ser encontrados em textos como'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” de Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene (Wiley), e"Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren e Paul Wyatt (Wiley).
[00260] Abreviações:
[00261] ACN: acetonitrila
[00262] ADDP: 1,1"-(azodicarbonil)dipiperidina
[00263] BAST: Trifluoreto de N, N-bis(2-metoxietil)aminoenxofre
[00264] BPO: peróxido de benzoíla
[00265] Cbz: Carbonilbeziloxi
[00266] DAST: trifluoreto de dietilaminosulfino
[00267] 1,2-dibromoetano
[00268] DCM: diclorometano
[00269] DEAD: azodicarboxilato de dietila
[00270] DIAD: azodicarboxilatode di-isopropila
[00271] DIBAL: hidreto de disiobutilalumínio
[00272] DIEA ou DIPEA: di-isopropiletilamina
[00273] DMA: N, N-dimetilacetamida
[00274] DMF: N, N-dimetilformamida
[00275] DMP: Periodinano de Dess-Martin
[00276] EA: acetato de etil
[00277] EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
[00278] HBTU: Hexafluorofosfato de NNN'N-tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il)urônio
[00279] HMDS: bis9trimetilsilil)amina
[00280] HMPA: hexametilfosforamida
[00281] LDA: di-isopropilamida de lítio
[00282] MCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico
[00283] MsCI: cloreto de metanossulfonil
[00284] M.W: micro-ondas
[00285] NBS: Nbromossuccinimida
[00286] NMP: N-metilpirrolidona
[00287] PCC: clorocromato de piridínio
[00288] Pd-118 ou Pd(dtpf)Cl2: 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloropaládio
[00289] Pd(dppf)Cl2: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio
[00290] Pd(dba)2: bis(dibenzilidenoacetona)paládio
[00291] Pd2(dba):: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
[00292] PPTS: p-tolunossulfonato de pirídio
[00293] PTSA: ácido p-toluenossulfônico
[00294] RuPhos-Pd-G3: XPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2- diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1"-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(!Il)
[00295] RuPhos-Pd-G2: Cloro[(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-
1,1'-bifenil)-2-(2':-amino-1,1'-bifenil)] paládio(Il)
[00296] SFC: cromatografia de fluido supercrítico
[00297] t-BuXPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-di-terc- butilfosfino-2',4' 6'-tri-isopropil-1,1"-bifenil)-2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio(1l)
[00298] TEA: trimetilamina
[00299] TFA: ácido trifluoroacético
[00300] TLC: cromatografia de camada fina
[00301] TMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
[00302] TEMPO: 2,2,6,6-tetrametllpiperidina-N-óxido
[00303] TosC| ou TsCI: cloreto de p-toluenossulfonil
[00304] TSoH: ácido p-toluenossulfônico
[00305] XantPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[00306] XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-trilsopropilbifenil
[00307] XPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-diciclohexilfosfino- 2' 4' 6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]Jpaládio(1l)
[00308] 12354-85-7: bis(dicloreto de pentametilciclopentadienilródio)
[00309] Esquema 1
16-(R)-com como uma diamina j z monoprotegida (rem) L Ye LG = grupo lábil LI cm Base catalisadora de (CS Ta)-cor Z=Broul (Reação de SAN) (Acoplamento de R = grupo alquil Buchwald ou acoplamento de Suzuki) desproteção de B(OH): amina (e). 2 então- Ta)-cor > 2) (rem) Base catalisadora de PD, calor base, calor z (em) (Acoplamento de Suzuki) (Reação de SyAr) Zez'=Broul fo) es
EM (35)-coR hidrólise, então- Tam) > (nr) acoplamento com a porção (om) de ULM que carrega o (o s grupo amino (o) (fr)
[00310] Como mostrado no esquema 1, um composto que tem a fração de Wetwms contém um grupo ligante L o qual inclui um grupo nucleofílico, tal como um grupo amino. Depois da reação com um composto que tem um grupo lábil LG bom (por exemplo, um grupo perfluorosulfonil Ca4FsSO3-), um produto do acoplamento é formado. O produto de acoplamento reage com uma molécula de amina monoprotegida Wetm3, sob condições catalisadas por paládio para anexar o fragmento Wretwm3. Depois da desproteção de amina, um átomo de halogênio mais reativo selecionado de Z' e Z" em Wetwm5s-Wertm3 sofre substituição nucleofílica com um grupo amino livre para formar Wetwms- WePrtm3-Woetwm2, que então reage com um ácido borônico Wertwm2 para fornecer o grupo de ligação PTM que inclui o Wetms-Wetm3-WetM2-Wetm1. Após a hidrólise de éster catalisada por base, o ácido resultante é acoplado com a porção ULM contendo um grupo amino para combinar as frações de ligação PTM e ULM em uma molécula.
[00311] Esquema 2
L como um diol - . monoprotegido, DIAD, PPh; ativação de O, então - Ho CcoH (Reação de Mitsunobu) HO-L CH OO————PÔ deslocamento de grupo lábil então - desproteção de O com —L —coR carregando o grupo amino em Wetwms & hidrólise, então- N. (o) (em acoplamento com a porção (en) de ULM que carrega o Tm) grupo amino ;
[00312] Como mostrado no Esquema 2, uma reação de Mitsunobu entre uma fração contendo hidroxil R; e um diol monoprotegido incluindo o grupo de ligação L resulta em um produto de acoplamento. Após desproteção de O, o grupo hidroxil livre é ativado, por exemplo como um sulfonato, e é subsequentemente deslocado com a fração Wetms-Wetwma-VWetM2-VWetM1 carregando um grupo amino em Wertws. Após a hidrólise do éster, o ácido resultante é acoplado à porção ULM com um grupo amino para combinar as porções de ligação PTM e ULM em uma molécula.
[00313] Esquema 3 - Z, Lv io w A PD ee A meme ÓCo Pd(dppNCl] - CHCIa B: de É te Mpahea EMA 2 N — A latsadaporPo,. (ver) calor Zez-Brel (Acoplamento de Heck) OHC; DR & (7 Es - - O v ——— L. PD, calor ligante contendo grupo amino L' (Acoplamento de Suzuki)
[00314] Como mostrado no esquema 3, um grupo vinil é introduzido primeiramente em um Werwmz2. derivativo bis-halogenado. O produto resultante,
então, sofre a reação de acoplamento de Heck catalisada por paládio com uma fração halogenada Wertwm2 carregando um grupo de ligação L' que inclui um grupo amino opcionalmente protegido. Para introduzir a fração Wetwm1, à porção de haleto de Wetme-Wetms é acoplada com o ácido borônico apropriado sob condições de Suzuki, e a amina resultante reage com o aldeído contendo ULM para produzir o produto de acoplamento PTM-ULM.
[00315] Esquema 4 L'-CHO NT e oO Ga
O (6) aminação redutiva com (6) (o) ligante L" contendo grupo (6) (e) amino PP + L L" = (1) ”
A condensação com ligante contendo grupo OE mo OO oHe-L" Tr o (er) aminação redutiva com (e) (o) (6) (e) ligante contendo grupo
[00316] O Esquema 4 ilustra reações de acoplamento exemplificativos que são utilizadas para conectar a porção de ligação a Wetwms-Wetm3-VWetwm2- Wertwm: com a porção contendo ULM. Essas reações podem incluir aminação redutiva usando cianoboro-hidreto de sódio como um agente de redução ou reações de acoplamento de condensação entre um ácido carboxílico e uma diamina. Aquele versado ordinariamente na técnica seria capaz de selecionar reagentes e condições apropriados para realizar as transformações desejadas.
[00317] Esquema 5 Ho1(R)-con como uma diamina monoprotegida » > cor —DPro or DIAD, PPhs fd) COR Base catalisadora z (Reação de Mitsunobu) z de PD, calor Z=ClouBr R = alquil (Acoplamento de Buchwald ou acoplamento de Suzuki) B(OH): — (a)-()-cos (ren) (GR )-cor então Base catalisadora (rem) de PD, calor (em) 2-fn)-= (Acoplamento de 7 Sento base, calor (Reação de SyAr) Zez"=Broul (rem) (Rr) -con (em) hidrólise, então- Tm) (er) acoplamento com a porção Y (ren de ULM que carrega o os ”
[00318] Como mostrado no esquema 5, uma reação do tipo Mitsunobu entre as frações contendo hidroxil Rg e Wetwms resulta em um produto de acoplamento. O átomo do halogênio em Wetwms é deslocado então com a diamina monoprotegida Wetm3a sob condições de Suzuki ou de Buchwald. Após a desproteção do segundo grupo amino, um átomo de halogênio mais reativo ligado à fração Wetm2 é deslocado para formar o fragmento Wrertwms- Wetm3-Wetm2. O mono-haleto resultante é então reagido com um ácido borônico apropriado sob condições de Suzuki para gerar a fração de ligação PTM Wetms-Wetm3-Wetm2-Wetm2. A seguir à hidrólise do éster, o ácido resultante é então acoplado à porção ULM que contém um grupo amino para combinar as frações de ligação PTM e ULM numa molécula.
[00319] Esquema 6 hidrólise de SIA acetal| BR então- (Go) o(a) R-O (uv) aminação redutiva com (e) o = Cn) tendo ligante contendo grupo amino L'
[00320] Como mostrado no Esquema 6, a fração ULM contendo acetal pode sofrer uma hidrólise catalisada por ácido sob condições suficientemente suaves para formar um aldeído, que então reage com o framento Wertwms- WePTtm3-Wetwm2-Wertwm2 tendo um grupo amino contendo ligante L' sob condições de aminação redutiva para formar o produto de acoplamento PTM-ULM. Aquele versado ordinariamente na técnica seria capaz de selecionar reagentes e condições apropriados para realizar as transformações desejadas.
[00321] Esquema 7
RF ativação do hidroxil PEGO X or > (PG = grupo de proteção) F o UT o(s )-com ————— SPT) cor então- (oem) L ADDP, Bu;P Ho (Reação de Mitsunobu) (Pen) então-desproteção tendo ligante contendo grupo amino L' (Reação de SN) —L hidrólise, então- EX idrólise, então. l F OW R; | coR acoplamento com a porção de ULM que carrega o grupo amino mi ( 5 FE or "
[00322] Como mostrado no Esquema 7, uma reação do tipo Mitsunobu entre as porções contendo hidroxila R3 e o diol fluorado monoprotegido fornece um intermediário contendo flúor. Após desproteção de O, o grupo hidroxil livre é ativado, por exemplo como um sulfonato, e é subsequentemente deslocado com a fração Wetms-Wetwma-VWetM2-VWetM1 carregando um grupo amino em Wertws. Após a hidrólise do éster, o ácido resultante é acoplado à porção ULM com um grupo amino para combinar as porções de ligação PTM e ULM em uma molécula.
[00323] Esquema 8
L-OLG (LG = grupo lábil hidrólise, então- e o pp e AAA Ho L COR base, calor LL COR acoplamento com a porção de (Reação de S,2) ULM que carrega o grupo amino
TE desproteção de N de (ing ligante contendo grupo amino L' mm) — = ES
OU pon) desproteção de N de ET ligante contendo grupo Worw * amino L' o) (es redutica : (Pr) (Perg
[00324] Como mostrado no Esquema 8, o deslocamento nucleofílico do grupo de saída em L'-OLG com um éster contendo grupo hidroxil incluindo R3 resulta em um produto de acoplamento que combina os ligantes L' e L”. À hidrólise básica subsequente e o acoplamento do ácido resultante com a porção ULM com um grupo amino fornece um fragmento ULM ao qual dois grupos de ligação sequenciais L' e L" estão ligados. Desproteção de N do grupo amino de L' seguido por uma aminação redutiva com o aldeído Wetwm5- WoPrtm3-WetTM2-VWetm1-L" ou uma condensação com o ácido carboxílico Wertwms- Wetm3-WeTM2-VWetm1-L" fornece o produto de acoplamento PTM-ULM.
[00325] Esquema 9
Hot (R )-cor como uma diamina monoprotegida Gn) A Gen) A(R)-cos > base, reação de Sn2 de Base catalisadora de Zz calor) Zz PD, calor eretas CEsEnao aa B(OH): desproteção de amina (er) (x )-cor —— > (Me) <(n )-cos então- Base catalisadora de (er) PD, calor (em) 7-fm)-=z (Acoplamento de Suzuki) 2) base, calor (Reação de SnAr) ZezFBroul, DS o hidrólise, então Tam) — raros emão (rem) acoplamento com a porção de (rem) ULM que carrega o grupo amino -
[00326] Como mostrado no Esquema 9, o deslocamento nucleofílico do átomo de flúor na fração Wetms com um composto contendo um grupo hidroxil tendo R3 fornece um haleto Wetms-L-R3, que é acoplado sob condições de Suzuki ou Buchwald a uma diamina monoprotegida Wertwms. Após a desproteção do segundo grupo amino, a fração Wetm3a-VWertwms-L-R3 é então reagida com Wetwm2 bis-halogenado por uma substituição nucleofílica aromática para fornecer um mono-haleto. Uma reação de Suzuki subsequente com o ácido borônico apropriado fornece éster Wetm1-VWetwm2- WeTtm3-Wetwm5-L-R3. A hidrólise básica e o acoplamento com uma porção ULM contendo um grupo amino fornece o produto de acoplamento PTM-ULM.
[00327] Una abordagem possível para sintetizar compostos exemplificativos da presente divulgação é seguindo a rota sintética geral detalhada no esquema abaixo:
es Ea T Ho 2! — Be F o HNT q, xy xt 5 p—— —- ——-—-— “ catalisador de (Reação de SxAr) (Reação de SAD X=2ONH PD, base, calor (Acoplamento de ou Buchwald ou acoplamento de Suzuki) catalisador de PD, base, calor (Acoplamento de Buchwald ou acoplamento de Suzuki) Z,Z'=F,Clou Br B(OH), OS Os. Po" PS oO o o= So j ——R— ; catalisador de PD, z base, calor Cen) (Acoplamento de Suzuki)
[00328] Aquele versado na técnica reconhece que uma abordagem modificada pode ser utilizada para anexar PTMs por meio de diferentes ligantes químicos. Por exemplo, nos casos em que Wertwms é conectado a L por meio de um grupo CH>2 (X = CH2 no esquema acima) pode-se imaginar uma abordagem descrita no esquema abaixo: e BR base a Z=F,ClouBr Reação de SvAr se W; for uma heterocicloalquilamina (Z=F) (fr) HO 1. (ROXPIOXCILCO;EI, base (fem) oH GO Cm) remo - catalisador de O PD, base, Acoplamento de Suzuki se W;é um ou um heteroaril (emo) o (Z=ClouBr) 6) Cem)
[00329] Alternativamente, se Wetwms não está presente, PTM de um composto exemplificativo representado pela Fórmula | pode ser sintetizado de acordo com o esquema geral abaixo:
z B(OH),
ESTRANASC C — base (remo) base, reação catalisador de de SnAr de Z PD, base, Q = Br-ou TsO- calor calor ou (Acoplamento de Suzuki) catalisador de PD, base, calor Acoplamento de | Buchwald ou acoplamento de Suzuki —L-ULM Z,Z=F,ClouBr
[00330] Aquele versado na técnica apreciará que as abordagens gerais descritas neste documento podem ser modificadas para se aptarem à natureza específica de anéis de Wetwm1, Wetm2, Wetma, Wetma, Wetms, WetM6 e Wertw. Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos exemplificativos representados pela Fórmula Il podem ser preparados conforme descrito no esquema sintético geral abaixo, em que um versado na técnica reconheceria que etapas adicionais de proteção / desproteção podem ser necessárias, dependendo da natureza química específica do composto exemplar: B(OH), 1 VD Zz Zz VE) , Pv z XS/TYH Mena)" : (er) x e O = base base catalisador v 7 À z de PD, base, X,Y=NH, O proteção/ calor n=0-2 desproteção (Acoplamento de Suznki)
[00331] Em uma modalidade, onde X representa NH, o composto exemplificativo pode ser preparado de acordo com um dos dois esquemas mostrados abaixo, dependendo de Werwms estar presente:
L L Br; SS) a PD, base, calor sata —=— yY ao AO (eo) TS Acoplamento de Suzuki ou (Mer) Buchwald “O Se A — base — Q =Br- ou TSO- (rr) (Mom)
[00332] PTM Exemplificativo representado pela Fórmula geral Ill pode ser preparado seguindo a abordagem geral descrita para compostos de Fórmula | quando Wewmrs não está presente.
[00333] O PTM Exemplificativo representado pela Fórmula geral IV pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema geral: ES” lo ou LU , xy ——> — — —— == ——= base, calor Yen catalista de Pd, catalista de Pd, F catalista de Cu, Reação de SyAr catalista de Cu, base, calor Z=Br-oul X=O, NH base, calor - Acoplamento de Z=Broul — Acoplamento de Sonogashira Sonogashira Z=Broul Z'=ClouBr B(OH), fin) (e) cum (dx Ge 4 r (rr) o É o —=—> j catalisador de PD, base, calor (mm) > Acoplamento de Suzuki (or)
[00334] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 11
[00335] Etapa 1 TsSCI, EtaN HIP TNPNAA DCM, rt, durante a AMAS A o noite o
[00336] A uma mistura de terc-butil 2-(2-(2-hidroxietoxi) etoxi) acetato (1,5 g, 6,8 mmol) e TEA (2,07 g, 20,5 mmol) em DCM (5mL) foi adicionado TsCI (1,95 g, 10,23 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi suprimida com água (20 mL) e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL x 2). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO;, foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cla:MeOH 40:1) para dar terc-butil 2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)acetato (2,14 g, mmol, rendimento de 84%).
[00337] Etapa 2 CsCO3, DMF 80º C q o. o.
TRT NAO LE —— Tem OO +
[00338] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (1,11g, 5,722 mmol), terc-butil 2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)acetato (2,14 g, 5,722 mmol) e Cs2CO; (3,73 g, 11,444 mmol) em DMF seco (10 mL) foi aquecido até 75ºC por 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL x 2), seca (Na2SO;), filtrada e concentrada. O resíduo bruto (2,8 g) foi usado na reação seguinte sem nenhuma purificação adicional.
[00339] Etapa 3 ( ty . o = o. o.
Ig go mer FNmaa, QaOO
[00340] Uma mistura de terc-butil 2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetato (1,5 g, 3,79 mmol), 4-
bromo-6-cloropiridazin-3-amina (1,1 g, 5,689 mmol), PdCla(dppf) (555 mg, 0,758 mmol), tBuPHBFa (441 mg, 1,52 mmol) e Cs2CO; (3,09 g, 9,48 mmol) em dioxano (10 ml) e água (1 ml) foi aquecida a 100ºC com agitação durante 3 horas sob N.. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (CH2Cl:MeOH 30:1) para dar terc-butil 2-(2-(2- (4-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetato (800 mg, 53% de rendimento).
[00341] Etapa 4 “x "” NO DN ob Qo “d. O o.
dioxano, HO, 100ºC, 4h 2
[00342] Una — suspensão de terc-butil 2-(2-(2-(4-(3-amino-6- cloropiridazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetato (800 mg, 2,02 mmol), ácido (2-hidroxifenil)borônico (418 mg, 3,03 mmol), carbonato de césio (1,65 g, 5,05 mmol), PdCl2(dppf) (444 mg, 0,606mmol), e 'BusPHBF, (352 mg, 1,212 mmol) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 100ºC sob nitrogênio durante 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia (CH2Cla:MeOH 40:1) para fornecer terc-butil 2-(2-(2-(4-(3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetato (400 mg, rendimento de 44%).
[00343] Etapa 5 “e AIN o —E, do e Nan RARA RC 5 NH? NH?
[00344] Para uma solução de terc-butil 2-(2-(2-(4-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetato (400 mg, 0,88 mmol) em HF/H2O (5 mL, 2:1) foi adicionado LiIOH (111 mg, 2,64 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 horas. A solução de reação foi suprimida com HCl a 1 M. A solução foi seca (Na2SO;), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar ácido 2-(2-(2-(4-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi) acético (600 mg), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00345] Etapa 6 CC Er & dg HATU, DIEA Ho NX? CNO ue
NH NH E N
[00346] Para uma solução de ácido 2-(2-(2-(4-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acético (200 mg em bruto), (28,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (430 mg, 1 mmol) e DIPEA (516 mg, 4 mmol) em DMF (5mL) foi adicionado HATU (570 mg, 1,5 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (8 mL x 2), secas (Na2SO:) e filtradas. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (6% MeOH em DCM) para gerar (2S, 4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (22 mg).
[00347] *HNMR (400 MHz, MeOD) : 5 8,83 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,78 (d,J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d,J = 10,0 Hz, 1H), 7,39 (d.J = 8,0 Hz, 2H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz 2H), 4,69 (d, J = 9,6 Hz 1H), 4,44-4,57 (m, 6H), 4,25-4,35 (m, 1H), 3,60-3,99 (m, 11H), 2,46 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,01 (s, 9H).
[00348] O Composto exemplificativro 5 foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos acima para o Composto 11 exemplificativo, bem como procedimentos conhecidos e apreciados pelos versados na técnica de acordo com o esquema abaixo:
Ho VI IN Og O OH o. NaH, THF BÓI + o
À po OO AoA, DCM, rt, durante a TSC, EN noite A o go VIANA ooo A, Cs,COz | DMF 80º C
PP
O X BON a A a a o o =N dioxano, H20,100ºC, 4h | PdCla(dppf), BuPHBF,, Cs,CO; CI P- NON Z NONO A,
NZ NH7 (Q-or B-OH Ho PdCl2(dppf), tBuPHBF,, Cs,CO; dioxano, H2O, 100ºC, 4h no A NON Z NO Ag Og Oo A,
NA A NH 1. LiOH oH 2, HATU DIEA
HO EN S N PD WO Ig Ag a Ao * px o N =N NH, Composto Exemplificativo 5 s o : & N :
[00349] Os — procedimentos “descritos para o Composto 11 exemplificativo e Composto 5 exemplificativo foram usados para preparar: Composto Exemplificativo 1, Composto Exemplificativo 2, Composto Exemplificativo 3, Composto Exemplificativo 4.
[00350] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 9
[00351] Etapa 1 "Or 2 Pp aaa Z 2N
[00352] A uma solução de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol (13,5 g, 56,8 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado NaH a 60% (1,259, 31,2 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. Em seguida, foi adicionada 4-bromo-2-fluoropiridina (5 g, 28,4 mmol) à mistura, gota a gota, e a mistura foi aquecida a 75ºC durante 2 horas. À mistura de reação foi suprimida com água (10 mL) e extraída com EA (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO;:), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para se obter 14-((4-bromopiridin-2-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-01 (9,0 g, 22,9 mmol, 81% de rendimento).
[00353] Etapa 2 BRA ON ON No ARE BRA Og OA ON
[00354] A uma solução de 14-((4-bromopiridin-2-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-o0l (5,0 g, 12,7 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionado NaH a 60% (660 mg, 16,5 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Em seguida, 2- bromoacetato de terc-butil (4,9 g, 25,4 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi suprimida com 2N NHaCI (10 mL) e extraída com EA (200 mL). Então a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO:), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para se obter terc-butil 17-((4-bromopiridin-2-il)oxi)- 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato (26 g, 5,138 mmol, 40% de rendimento) .
[00355] Etapa 3 o e EA INR o a EN pa ama A A A aa Ne O —cscos, dioxano, 110ºC E el 9
[00356] Una — mistura de terc-butil 17-((4-bromopiridin-2-il)oxi)- 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato (250 ma, 1,18 mmol), terc-butil 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (718 mg, 1,4 mmol), carbonato de césio (769 mg, 2,36 mmol), Pd2(dba)3 (110 mg, 0,12 mmol) ) e XantPhos (138 mg, 0,24 mmol) em dioxano (5 mL) em um tubo de vedação foi aquecido a 110ºC sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extraída com EA (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL), salmoura (10mL), seca (Na2SO:), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para se obter terc-butil 8-(2-((19,19-dimetil- 17-0Xx0-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)oxi)piridin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (550 mg, 0,868 mmol, 73% de rendimento).
[00357] Etapa 4 TO ae e. E AE
[00358] A uma solução de terc-butil 8-(2-((19,19-dimetil-17-0x0- 3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosil)oxi)piridin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato (550 mg, 0,86 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado HCl em dioxano (6N em dioxano) (5 mL, 30 mmol) à rt. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar metil 17-((4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- iN)piridin-2-il)oxi)-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato (0,55 g).
[00359] Etapa 5
NH “O AANG AA A We. E Pa ana do Nes º prEa DMSO, 150%, 1 Guamennte —
[00360] A uma solução de 17-((4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 octan-8-
iN)piridin-2-il) oxi)-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato de metil bruto ( 550 mg em bruto) em DMSO (5 mL) foram adicionados 5-bromo-6-cloropiridazin- 3-amina (526 mg, 2,71 mmol) e DIPEA (1,87 g, 14,5 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 150ºC. A mistura foi extraída com EA (60 mL). A fase orgânica foi lavada com água (8 mL) e salmoura (8 mL). À camada orgânica foi seca (Na2SO;), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para proporcionar metil 17-((4-((1R,58)-3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)oxi)-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecanoato (400 mg).
[00361] Etapa 6 x nO Pando É os ROTA A nada De Cs2COs, dioxano, H20,100ºC o. Õ
[00362] Para uma solução de metil 17-((4-((1R,58)-3-(3-amino-6- cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)oxi)- 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato (325 mg, 0,52 mmol) e ácido (2- hidroxifenil)borônico (93 mg, 0,68 mmol) em dioxano (12 mL) e água (1,2 mL) foram adicionados carbonato de césio (542 mg, 1,66 mmol), PdCl2(dppf) (73,2 mg, 0,1 mmol) e tBusPHBF, (58 mg, 0,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 4 horas em atmosfera de nitrogênio. O pH da solução foi ajustado para 5 com IN HCl. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o ácido 17-((4-((1R,58)-3-(3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 2-il)oxi)-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoico (300 mg) bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00363] Etapa 7 sã : " Poa ada, + E SAN K : o “Ú Ne SA
[00364] Para uma solução de ácido 17-((4-((1R,58)-3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il) oxi)- 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoico (80 mg, 0,12 mmol) bruto e (28,4R)-1- ((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (108 mg, 0,24 mmol) em DMF (S5mL) foram adicionados DIPEA (124 mg, 0,96 mmol) e HATU (92 mg, 0,24 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à rt por 30 minutos. A mistura foi extraída com EA (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (8 mL) e salmoura (8 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO;), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (6% MeOH em DCM) para dar (28,4R)-1-((S)-20-((4-((1R,58)-3-(3-amino-6)-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)oxi)-2- (terc-butil)-4-0x0-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (20 mg, 0,018 mmol, rendimento de 15,0 %).
[00365] *H NMR (400 MHz, MeOD): 5 8,74 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,60-4,20 (m, 9H), 3,92-3,89 (m, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,71- 3,45 (m, 16H), 3,10-3,00 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18-1,99 (m, 6H), 0,92 (s, 9H).
[00366] Usando procedimentos análogos, foram preparados os Compostos Exemplificativos 7, 8, 10 e 35.
[00367] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 6
[00368] Etapa 1
Br. SN CNA OA OH TEMPO, Phl (OAc)2 Br. N CNO
[00369] Para uma solução de 2-(2-(2-(2-((4-bromopiridin-2- iNoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etan-1-01l (3,49 g, 10 mmol)[preparado usando procedimento análogo ao descrito por exemplo A2979Jem DCM (50 mL) e H2O0(25 mL) foram adicionados PhI(OAc)>2 (9,66 g, 30 mmol) e TEMPO (312 mg, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extraída com EA (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO;z), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter ácido 2-(2-(2-(2-((4- bromopiridin-2-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (3,5 g, 9,84 mmol, rendimento de 96%).
[00370] Etapa 2 EPT Aa ço S$OCIa, CHSOH, Og Ao
[00371] A uma solução de ácido 2-(2-(2-(2-((4-bromopiridin-2- iN)oxi)etoxi)etoxi)etoxi) acético (3,0 g, 8,26 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado SOC (4,0 g, 33,9 mmol) gota a gota a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O valor de pH da solução foi ajustado para -8 com solução de NaHCO; saturada. A mistura foi extraída com DCM (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO;), filtrada e concentrada sob pressão “reduzida para gerar metil 2-(2-(2-(2-((4-bromopiridin-2- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato (2,9 g, 7,689 mmol, rendimento de 93%).
[00372] Metil 2-(2-(2-(2-((4-bromopiridin-2- iN)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato foi convetaido no composto final, (28,4R)-1- ((28)-14-((4-(3-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12-trioxa- 3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-
carboxamida (Composto Exemplificativo 6) usando procedimentos análogos aos descritos para o Composto Exemplificativo 9.
[00373] *HNMR (400 MHz, MeOD)ô 8,82 (s, 1H), 7,76—7,74 (m, 2H), 7,42—7,34 (m, 5H), 7,22—7,18 (m, 1H), 6,89—6,86 (m, 2H), 6,53—6,52 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,66-4,28 (m, 9H), 4,014,00 (m, 2H), 3,82—3,60 (m, 12H), 3,31—3,29 (m, 1H), 3,10—3,08 (m, 2H), 2,51—2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,29— 2,05 (m, 6H), 2,42—2,29 (m, 2H), 1,01 (s, 9H).
[00374] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 20
[00375] Etapa 1 po VAI AIN O NOK E Tso VII OA O NoTs
[00376] Para uma solução de 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecano- 1,17-diol (4 g, 14,2 mmol) e Ets;N (8,6 g, 85,2 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TsCI (8,1 g, 42,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi pataicionada entre EtOAc (100 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na72SO;), filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecano-1,17-diil bis(4-metilbenzenossulfonato) (6,0 g, 10,2 mmol, rendimento de 72%).
[00377] Etapa 2 Tso VON AIN Nos Fe o- POA or Cs2COs, DMF De
[00378] A uma solução de 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecano-1,17- diil bis(4-metilbenzenossulfonato) (3,5 g, 5,93 mmol) em DMF anidro (20 mL) foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,15 g, 5,93 mmol) e Cs2C0O;3 (3,87 g, 11,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 75ºC por 0,5 hora. A mistura foi resfriada à rt e particionada entre EtOAc (200 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura
(20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO;,), filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 17-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecil 4- metilbenzenossulfonato (0,6 g, 0,98 mmol, rendimento de 16,5%).
[00379] Etapa 3 FITA o DR É Q K2COs, DMF,80ºC o, No ' ex TZ ou
AAA o Ho é R= ... a om
[00380] Para uma solução de 17-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecil 4 metilbenzenossulfonato (0,3 g, 0,49 mmol) e (28,4R)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi- 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-1-((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- i)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (268 mg, 0,49 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO;3 (135 mg, 0,98 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80ºC por 2 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi extraída com EA (80 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). À camada orgânica foi seca (Na2SO;:), filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para se obter uma mistura de (2S,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(1- oxoisoindolin-2-il)butanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-i1)-2-((17-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)oxi)benzil)pirrolidina-2-carboxamida e ácido(1-(17-(2-(((28,4R)-4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)butanoil)pirrolidina-2-
carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi)-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)-1H-pirazol-4-il)borônico (270 mg, 0,27 mmol, 56% de rendimento).
[00381] Etapa 4
NA NS & N So R LION OA o o Pao 7 oO o Ho Á R= E ' no OH Cc PaCl(dopf (0.289), NS Cs,CO; (2.5 eq), NA 'BuPHBF, (0.4 eq) WH dioxano, H;O, 100ºC ?
N
WS fo! Ç Ú DA TATA ta o O N =N N Ne AA
E
[00382] Para uma solução da mistura de (2S,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3- metil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)butanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-11)-2-((17-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15- pentaoxa-heptadecil)oxi)benzil)pirrolidina-2-carboxamida e ácido(1-(17-(2- (((28,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)butanoi!)pirrolidina- 2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi)-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)-1H-pirazol-4-il)borônico (27/0mg, 0,27mmol) e 5-bromo-6- cloropiridazin-3-amina (85 mg, 0,41 mmol) em dioxano (20 mL) e água (2 mL) foram adicionados carbonato de césio (220 mg, 0,68 mmol), PdCl2(dppf) (40 mg, 0,054 mmol) e t-BusPHBFa (31 mg, 0,11 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 4 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar (2S8,4R)-N-(2-((17-(4-(3-amino-6-
cloropiridazin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecil)oxi)-4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- i)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (175 mg, 0,18 mmol, rendimento de 67%).
[00383] Etapa 5
O o — Ao O a QP
NH ÁS Hô O? HoPom (o “e aan P SA A di Et ss à“. WS Hô
[00384] Para uma solução de (2S,4R)-N-(2-((17-(4-(3-amino-6- cloropiridazin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecil)oxi)-4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- i)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (175 mg, 0,18 mmol) e ácido (2- hidroxifenil)borônico (32 mg, 0,23 mmol) em dioxano (15 mL) e água (1,5 mL) foram adicionados carbonato de césio (176 mg, 0,54 mmol), PdCl2(dppf) (53 mg, 0,072 mmol) e t-BusPHBFa4 (42 mg, 0,144 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 4 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar (2S,4R)-N-(2-((17-(4-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecil)oxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil- 2-(1-oxoisoindolin-2-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (24 mg, 0,023 mmol, rendimento de 13%).
[00385] *HNMR (400 MHz, MeOD)ô 8,84 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (d,J = 12,4 Hz, 2H), 7,38-7,81 (m, 6H), 7,36-7,37 (m, 1H), 6,98-7,00(m, 2H), 6,92 (d,J = 7,6 Hz, 2H), 4,37—4,59 (m, 9H), 4,15-4,16 (m, 2H), 3,83—3,96 (m, 6H), 3,46-3,56 (m, 16H), 2,46 (s, 3H), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,21-2,22 (m, 1H), 2,09- 2,10 (m, 1H), 1,03 (d,J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d,J = 6,4 Hz, 3H).
[00386] Utilizando procedimentos análogos aos descritos para o Composto Exemplificativo 20, foram preparados os Compostos 12, 13 e 21 Exemplificativo.
[00387] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 14
[00388] Etapa 1 NA O fo E OLE Ns | "
SR N HoN NE PA(PPhs)a, Na:CO; OP NH DME/H2O, 90ºC, 12 h NH EN
[00389] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,5 g, 7,73 mmol, 1,00 equiv) em dioxano/H20O (1: 1) (60 mL), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (1,7 g, 8,16 mmol, 1,20 equiv), Pd(PPh3)a (800 mg, 0,69 mmol, 0,10 equiv), carbonato de potássio (2,9 g, 20,98 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC em um banho de óleo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 1,0 g (66%) de 6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3- amina como um sólido branco.
[00390] Etapa 2 Cc : OMOM AB. MOMO NOS HO” “OH Ud > NS NAN Pd(PPh;)a, Na-CO; Ú — NH DME/H,O, 90ºC, 12h | NAN NH72 N 7 NH NH2 SN
[00391] Em um tubo vedado de 10 mL, foi colocada uma solução de 6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina (390 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (4 mL), ácido[2-(metoximetoxi)fenil]borônico (546 mg, 3,00 mmol, 1,50 equiv), PAd(PPh3) a (300 mg, 0,26 mmol, 0,20 equiv), uma solução de carbonato de potássio (552 mg, 3,99 mmol, 2,00 equiv) em água (2 mL). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 100ºC em um banho de óleo. À mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 120 mg (20%) de 6-[2-(metoximetoxi) fenil]-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3- amina como um sólido amarelo.
[00392] Etapa 3 NH; MOMO TO NG Ny nº VC Z NOAH NH Ex
[00393] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução de 6- [2-(metoximetoxi)fenil]-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina (100 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv) em N .N-dimetilformamida (10 mL), 2-[2-(2-[[((4- metilbenzeno)sulfonilJoxiletoxi)etoxiletan-1-01l (100 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv) , carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC em um banho de óleo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isso resultou em 100 ma (69%) de 2-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-iI])-1H-pirazol-1-il )etoxiletoxiletan-1-0l como óleo amarelo.
[00394] Etapa 4
N NH? N NH? NOS NOTA Na OH TSCI, TEA, DMAP. NO OX NOVO Na OT - =N DCM, rt, durante a noite - =N
OMOM OMOM
[00395] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 2-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1)-1H- pirazol-1-il)etoxiletoxiletan-1-01l (100 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (20 mL), cloreto de 4-tolueno sulfonil (66,0 mg, 0,35 mmol, 1,50 equiv), trietilamina (47 mg, 046 mmol, 2,00 equiv), 4 dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol, 0,30 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano! (10:1). Isso resultou em 100 mg (74%) de 2-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)feni|]piridazin-4-11]-1H- pirazol-1-il )Jetoxiletoxi]etil 4-metilbenzeno-1-sulfonato como um óleo amarelo.
[00396] Etapa 5 N NH7
NON ANO OTS = A HO,
OMOM DO o & O K2CO;, DMF, 60 ºC o: S, NH r
O v NH?
NONO Z WO AÇO RR OH =/ MS No N OMOM o o
NH Ss y
Ç TO
[00397] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 2-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H- pirazol-1-il)etoxiletoxiletil 4-metilbenzeno-1-sulfonato (120 mg, 0,2 mmol, 1,00 equiv) em N N-dimetilformamida (5 mL), (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3- hidroxi-1,2-0xazol-5-i1)-3-metilbutanoil]-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetil]Jpirrolidina-2-carboxamida — (1830 mg, 02 mmol; 1,00 equiv)[preparada como descrito por Qian, Y. et al. em WO 2017/030814], carbonato de potássio (100 mg, 0,4 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 70ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3), e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 90 mg de (28,4R)-1-[2-[3-(2-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]- 1H-pirazol-1-il)etoxiletoxiletoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N- [[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetil]pirrolidina-2-carboxamida como um óleo incolor.
[00398] Etapa 6 Samentoo Fara DP? =N No -N LS? =N No N Cow o PÉ o Cos ó À, &Oo qo NH2 ma NS CPP QIS” So Composto Exemplificativo Í À, u o + nte o SIA AQE" Exemplificativo 4 o
[00399] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (28,4R)-1-[2-[3-(2-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol-1-il)etoxiletoxiletoxi)-1,2-0xazol- 5-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetil]pirrolidina-2-carboxamida (90,0 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv) em i- propanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL), e uma solução de solução concentrada de cloreto de hidrogênio (12N, 2 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições: Coluna: Coluna PrepXBridge C18 OBD, 100Á, 5 um, 19 mm X 250 mm; Fase móvel A:Água(O0.1%FA), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 32% B a 41% B em 8 min; 254 nm; rt: 70 min. Isso resultou em 56 mg (65%) de (28,4R)-1-[2-(3-[2-[2-(2-[4- [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-iI]-1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi]-1,2- oxazol-5-il)-3-metilbutanoil])-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco.
[00400] O produto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, CHIRAL Ata Celulose-SB, 2*25 cm,5um; fase móvel, Hex-HPLC e etanol-HPLC (retenção de etanol a 50%-HPLC em 24 min); Detector, UV 220/254 nm. Isso resultou em 17,8mg (34%) de (2S8,4R)-1- [(28)-2-(3-[2-[2-(2-[4-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1- ilJetoxi)etoxiletoxi]l-1,2-oxazol-5-il)-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil- 1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco[H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,82 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,29-8,18 (m, 1H), 8,11- 7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,59-4,41 (m, 2H), 4,40- 4,30 (m, 4H), 4,27-4,11 (m, 2H), 3,86 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,75-3,59 (m, 6H), 3,56 (s, 3H), 2,42 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,36-2,10 (m, 2H), 2,04-2,01 (my J = 13,1, 8,1, 4,7 Hz, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H ), 0,83 (d J =6,8 Hz, 3H)]Je 24,4 mg (47%) de (28,4R)-1-[(2R)-2-(3-[2-[2-(2-[4-[3-amino-6-(2-
hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi]-1,2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida ['H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 8,10-7,96 (m, 2H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,70-4,42 (m, 3H), 4,41-4,33 (m, 3H), 4,28-4,17 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz , 3H), 3,85-3,63 (m, 2H), 3,59-3,57 (m, 6H), 2,41 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,25- 2,12 (m, 1H ), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,97 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H), 0,80 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H)] como um sólido branco.
[00401] Os Compostos Exembplificativos 16, 17, 18 e 19 foram preparados usando os procedimentos descritos acima para o Composto Exemplificativo 14 e o Composto Exemplificativo 15.
[00402] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 22
[00403] Etapa 1 Bro AÇO maos EAIPO, sed n.2h OH
[00404] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado cloreto de (Z)-4-(benziloxi)-N-hidroxibutcarbonimidoil (8,7 g, 38,21 mmol, 1,00 equiv), but-3-in-1-01 (3,3 g, 47,08 mmol, 1,23 equiv), acetato de etila (70 mL), água (70 mL), bicarbonato de sódio (4,0 g, 47,61 mmol, 1,25 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 5,9 g (59%) de 2-[3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-oxazol-5-ilJetan-1-0l como um óleo amarelo.
[00405] Etapa 2
Não NO Box AI Cr HeSOs H2O BOND OH — acetona, rt1h O OH
[00406] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 2-[3- [3-(benziloxi)propil]-1,2-oxazol-5-ilJetan-1-0l (550,0 mg, 2,10 mmol, 1,00 equiv), acetona (30 mL), Cr203 (100,0 mg), ácido sulfúrico (0,25 mL), água (1 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25ºC. A solução resultante foi diluída com água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 420 mg (72%) de ácido 2-[3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-oxazol-5-ilJacético como um óleo amarelo.
[00407] Etapa 3
NO NO BnO AO. HSC4EIOH — gno AO. Sor 70ºC,1,5h Õ E
[00408] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado etil 2- [3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-o0xazol-5-ilJacetato (8,0 g, 26,37 mmol, 1,00 equiv), etanol (50 mL), ácido sulfúrico (0,1 mL). A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas a 70ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, sílica-gel C18; fase móvel, acetonitrila:água = 0:100 aumentando para acetonitrila:água = 60:40 em 49 min; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 4,5 g (56%) de etil 2-[3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-o0xazol-5- illacetato como um óleo amarelo claro.
[00409] Etapa 4 o o a DO Bro ADO —C > Bno DZ
SR POR TR
[00410] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado etil 2-[3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-oxazol-5-ilJacetato (4,5 g, 14,83 mmol, 1,00 equiv) e tetra-hidrofurano (70 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de t- BuOK (2,0 g, 17,82 mmol, 1,20 equiv) em tetra-hidrofurano (17,8 mL) gota a gota com agitação a 0ºC em 20 minutos. A isso foi adicionado 2-iodopropano (3,01 mg, 17,71 mmol, 1,19 equiv) gota a gota com agitação em 0ºC em 2 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 25ºC. A reação foi então suprimida por água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 43 g (84%) de etil 2-[3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-0xazol-5-i1]-3- metilbutanoato como um óleo laranja.
[00411] Etapa 5 BnO. DZ BBrz, DOM, — HO DZ ÓÕ E -78ºC, 2h o E
[00412] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado etil 2-[3-[3-(benziloxi)propil]-1,2-oxazol-5-il]-3-metilbutanoato (4,2 g, 12,16 mmol, 1,00 equiv) e diclorometano (100 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de BBr3 (5,17 g, 20,64 mmol, 1,70 equiv) em diclorometano (20,7 mL) gota a gota com agitação a -78ºC em 30 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 horas a-78ºC. A reação então foi suprimida. A solução resultante foi extraída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, sílica-gel C18; fase móvel, acetonitrila:água = 0:100 aumentando para acetonitrila:água = 23:76 em 25 min; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 2,6 g (84%) de etil 2-[3-(3- hidroxipropil)-1,2-o0xazol-5-il]-3-metilbutanoato como um óleo laranja.
[00413] Etapa 6 Ho. > NaOHHO — o DZ Õ E EtOH, rt, 12h Ó OH
[00414] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se etil 2- [3-(3-hidroxipropil)-1,2-oxazol-5-il]-3-metilbutanoato (1,2 g, 4,70 mmol, 1,00 equiv), etanol (20 mL), água (10 mL), hidróxido de sódio (1,9 g, 47,50 mmol, 10,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 noite à temperatura ambiente. O valor de Ph da solução foi ajustado para 6 com cloreto de hidrogênio (2M). A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 800 mg (75%) de ácido 2- [3-(3-hidroxipropil)-1,2-oxazol-5-il]-3-metilbutanoico como um óleo amarelo.
[00415] Etapa 7
HN A OH to AQ NO d ” te NI Ho DA OM o OH T3P, DIEA, DMF, rt 3 h &o
N
[00416] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se ácido 2-[3-(3-hidroxipropil)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoico (800 mg, 3,52 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de (2S,4R)-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetil]pirrolidina-2-carboxamida (1,24 g, 3,50 mmol, 1,00 equiv), NN- dimetilformamida (15 mL), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,82 g, 14,08 mmol, 4,00 equiv), TaP (1,77 g, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida por água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 870 mg (53%) de (28,4R)-4-hidroxi-1-[[3-(3-hidroxipropil)-1,2-oxazol-5-il|carbonil]-N-[[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo.
[00417] Etapa 8 A OH e A OH No Y* TsCI, EN, DMAP No Y o A O NH DCM, rt, 4h oNy Ss Ss
[00418] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (28,4R)-4-hidroxi-1-[2-[3-(3-hidroxipropil)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-N- [[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetil]pirrolidina-2-carboxamida (870 mg, 1,65 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL), cloreto de 4-metilbenzeno-1- sulfonil (377 mg, 1,98 mmol, 1,20 equiv), trietilamina (334,0 mg, 3,30 mmol, 2,00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (40 mg, 0,33 mmol, 0,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano e lavada com água e cloreto de sódio saturado. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 600 mg (53%) de 3- (5-[1-[(28 ,4R)-4-hidroxi-2-([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iD)fenillmetil|carbamoil)pirrolidin-1-i1]-3-metil-1-oxobutan-2-il]-1,2-0xazo1-3- iN)propil 4-metilbenzeno-1-sulfonato como um sólido amarelo.
[00419] Etapa 9
A OH o ANA, OH No N HOT "Nor No N
[00420] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-(2- hidroxietoxi)etan-1-0l (2730 mg, 2,577 mmol, 5,00 equiv) e NN- dimetilformamida (5 mL). Hidreto de sódio (41,0 mg, 1,71 mmol, 2,00 equiv) adicionado sob 0ºC, seguido pela adição, após 20 minutos, de 3-(5-[1-[(4S)- 4-hidroxi-1-([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenil]|metil|carbamoil)pirrolidin-2-i1]-3- metil-1-oxobutan-2-il]-1,2-0xazol-3-il)propil 4-metilbenzeno-1-sulfonato (350,0 mg, 0,51 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada, e o resíduo foi submetido a cromatografia flash. Isto resultou em 160 mg (51%) de (4S)-4-hidroxi-2-[2-(3-[3-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]propil]- 1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetil]pirrolidina-1-carboxamida como um óleo amarelo.
[00421] Etapa 10 AIH, sor RANA, OH No É + TSCI, ELN,DMAP No É + NH DCM, rt, 5 h O NH &o go
[00422] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (28,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-[3-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]propil]-1,2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoil]-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida (160 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (59 mg, 0,31 mmol, 1,20 equiv), trietilamina (53 mg, 0,52 mmol, 2,00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol, 0,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano e lavada com água. À mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (12:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 72 mg (36%) de 2-[2-[3-(5-[1- [(28,4R)-4-hidroxi-2-([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJmetil|carbamoil)pirrolidin-1-i1]-3-metil-1-oxobutan-2-il]-1,2-0xazol-3- iNpropoxiletoxilJetil 4--metilbenzeno-1-sulfonato como um óleo amarelo.
[00423] Etapa 11 Tso Io CN OH
NO N o
SC NH Ss « N / a. K2CO3,CH3CN,80ºC, 12 h Fe | Z MOMO Nox NH N NH?
NON NOPNO RR OH = —=N No N Oo OMOM o NH Ss « N /
[00424] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-[2- [3-(5-[1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenil]Jmetil|carbamoil)pirrolidin-1-i1]-3-metil-1-oxobutan-2-il]-1,2-0xazol-3- iNpropoxiletoxiJetil 4-metilbenzeno-1-sulfonato (70 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv), 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina (27 mg,
0,09 mmol, 1,00 equiv), acetonitrila (2 mL), carbonato de potássio (38 mg, 0,27 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 noite a 80ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 30 mg (37%) de (28,4R)-1-[2-[3-(3- [2-[2-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol-1- iN)etoxiletoxilpropil)-1,2-oxazol-5-i1]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil- 1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um óleo amarelo.
[00425] Etapa 12 oMOM Wo oH Se S > S HEltaq) y SIA MeOH, rt, 12h E Ê E “ou
NH
[00426] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (28,4R)-1-[2-[3-(3-[2-[2-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi))fenil]piridazin-4-il]- 1H-pirazol-1-il)etoxiletoxilpropil)-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N- [[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetil]pirrolidina-2-carboxamida (27,0 mg, 0,03 mmol, 1,00 equiv), metanol (2 mL), cloreto de hidrogênio (aq) (0,5 ML). À solução resultante foi agitada durante 1 noite à temperatura ambiente. À solução resultante foi diluída com água. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5um,
19*150 mm; Fase móvel A: Água (0,05% NH3H2O), Fase móvel B:acetonitrila; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: 34% B a 47% B em 8 min; 220 nm. Isso resultou em 7,6 mg (30%) de (2S8,4R)-1-[2-(3-[3-[2-(2-[4-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxi]lpropil]-1,2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenil)metil]pirrolidina-2- carboxamida como um sólido branco.
[00427] *H-NMR: (400 MHz, CD3O0D) 58,89-8,83 (m, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,46-7,21 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,52-4,44 (m, 5H), 4,41-4,31 (m, 3H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,61-3,35 (m, 6H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 3H), 0,91-0,75 (m, 3H).
[00428] Síntese Exemplificativo do Composto Exemplificativo 23 e Composto 24
QE oH & . separação qurel
PR AAA o Nm
O Q & Na Q es MN) rr % PNI IÇARA SENNA o ALT 2 No EX + vn o “ebo S. A ND. Ss O
[00429] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocado (28,4R)-1-[2-[3-(3-[2-[2-(2-[4-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11])-1H- pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi]lpropil)-1,2-0xazol-5-i1])-3-metilbutanoil]-4-hidroxi- N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (87 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv)[preparado conforme descrito para o Composto
Exemplificativo 22Je metanol (10 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25ºC. O produto bruto foi purificado por Chiral-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, CHIRALPAK 1D-3; fase móvel, MtBE (0,1% DEA): EtOH = 80: 20, Tamanho: 0,46*10 cm; 3um; Detector, UV-254 nm. Isso resultou em 17 mg (20%) de (28,4R)-1-[(28)-2-[3-(3-[2-[2-(2-[4-[3-amino-6- (2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi]lpropil)-1,2- oxazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado ['H NMR (300 MHz, CD3;OD, ppm): 5 8,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70-7,67 (d, J= 9 Hz , 1H), 7,48-7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H) , 4,50-4,38 (m, 5H), 3,91-3,86 (m, 3H), 3,60-3,51 (m, 8H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,57-2,52 ( m, 2H), 2,46-2,43 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,07-1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88-0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H)] e 21 mg (24%) de (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-(3-[2-[2-(2-[4-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi]propil)-1,2-0xazol-5- il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-i)fenil]metil]pirrolidina- 2-carboxamida como um sólido branco ['H NMR (300 MHz, CD3O0D, ppm): õ 8,88 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69-7,67 (d,J=8,1 Hz, ppm), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,21-6,00 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 3H), 3,92-3,89 (m, 3H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 7H ), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,64-2,61 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 4H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,05-1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,85-0,82 (d, J=6,9 Hz, 3H).
[00430] Os Compostos Exemplificativos 25 e 26 foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima para os Compostos Exemplificativos 22, 23 e 24.
[00431] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 27
[00432] Etapa 1
Prom ot BI CW Ta O No A É NaH, DMF, 11, 3 h Ho IA
[00433] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-[2- (2-hidroxietoxi)etoxiletan-1-0l (257 mg, 1,71 mmol, 3,00 equiv) e NN- dimetilformamida (5 mL). Isto foi seguido pela adição de hidreto de sódio (34 mg, 1,42 mmol, 1,50 equiv) a 0ºC, seguido de agitação por 10 minutos. A isto foi adicionado 4-bromo-2-fluoropiridina (100 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv). À solução resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 5 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 90 mg (52%) de 2-(2-[2-[(4-bromopiridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etan-1-0l] como um líquido amarelo claro.
[00434] Etapa 2 RW BI -Boc SA HOMO — RuphosPd CS;COs, | Dé tolueno, 100ºC, 20 h Hom Ve ANA e
[00435] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 2-(2-[2-[(4- bromopiridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etan-1-0l ( 500 mg, 1,63 mmol, 1,00 equiv), terc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (347 mg, 1,64 mmol, 1,00 equiv),Cs2CO;3 (1599 mg, 4,91 mmol, 3,00 equiv), tolueno (8 mL), Ruphos (69 mg, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 horas a 100ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano/MeOH e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 419 mg (59%) de —terc-butil 8-(2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxiletoxi]piridin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato como óleo amarelo.
[00436] Etapa 3 Fo " HCl, MeOH > ” el Tan Dá Ho ONgA A HOP O NoA O
[00437] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado terc- butil 8-(2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxiletoxi]piridin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1 Joctano-3-carboxilato (419 mg, 0,96 mmol, 1,00 equiv.) e HCI 1 M em metano! (8 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 319 mg (99%) de 2-(2-[2-[(4-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- illpiridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etan-1-0l como um óleo amarelo.
[00438] Etapa 4 NH Br, ÁN o * to gore Ho VON pMso. PEA MW, N Y
[00439] Em um tubo de microondas de 10 mL, foi colocado 2-(2-[2-[(4- [3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etan-1-01 (319 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (780 mg, 3,74 mmol, 4,00 equiv), DMSO (10 mL), DIEA (2 mL). A mistura de reação final foi irradiada com radiação de micro-ondas por 3 horas a 130ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. À mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 260 mg (59%) de 2-[2-[2-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-11)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridin-2-ilJoxi)etoxiletoxiletan-1-0l como um sólido amarelo.
[00440] Etapa 5 oH 27 JN o * NH Aa aa o Povos nO n HoN O Homo MOMO 's So dioxano LO T00%, 12h Cc
[00441] Em um tubo de micro-ondas de 10 mL purgado e mantido em atmosfera de nitrogênio foi colocado 2-[2-[2-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin- 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-ilJoxi)etoxiletoxiletan-1-o0l (295 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv), ácido[2-(metoximetoxi)fenil]borônico (223 mg, 1,23 mmol, 2,00 equiv), carbonato de potássio (254 ma, 1,84 mmol, 3,00 equiv), dioxano (4 mL), água (1 mL), PAd(PPh3)a (70 mg, 0,06 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano/MeOH e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 221 mg (61%) de 2-[2-(2-[[4-(3-[3- amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- iN)piridin-2-ilJoxiletoxi)etoxiletan-1-0l como um sólido amarelo.
[00442] Etapa 6
O o AN O = TSCI, EIN, É (O Le nana HN AN DCM,DMAP rt 7
NO N= MOMO.
AS
[00443] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-[2- (2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxiletoxi)etoxiletan-1-01 (100 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv), TsCI (50 mg, 0,26 mmol, 1,50 equiv), diclorometano (5 mL), trietilamina (0,3 mL), 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,02 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. À mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 97 mg (76%) de 2-[2-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxiletoxi)etoxiletil 4-metilbenzeno-1- sulfonato como um sólido amarelo.
[00444] Etapa 7 oH OMOM —“nW-N NH, AS Qro o > EC q ES P E o => oTs momo
[00445] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-[2- (2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxiletoxi)etoxiletil4-metilbenzeno-1- sulfonato (87 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (54mg, 0,75mmol, 1,00equiv), (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoil]-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metilpirrolidina-2-carboxamida (79 mg, 0,16 mmol, 2,00 equiv), Cs2CO; (5 g, 15,35 mmol, 127,15 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. À solução resultante foi extraída com diclorometano/MeOH e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 124 mg (99%) de (28,4R)-1-[2-(3-[2-[2-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- iljoxiletoxi)etoxiletoxi]-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo.
[00446] Etapa 8
Não Aço, X DO E. Não ada RR + o MOVO. Õ & o %% & o e Vo, Cl. - - separação “O e & & AA MH a
[00447] Em um balão de fundo redondo de 50 mL foi colocado (28,4R)-1-[2-(3-[2-[2-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4- i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxiletoxi)etoxiletoxi]-1,2- oxazol-5-il)-3-metilbutanoil])-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (131 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), metanol (5 mL) e HCl 1 Mem MeOH (1,5 mL). A solução resultante foi agitada por 7 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 5 mL de H2O. O pH da solução foi ajustado para 7 com Na;ÇçOs aquoso (2M). A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, coluna XBridge Shield RP18 OBD, Sum, 19*150 mm; fase móvel, Água (0,05% de NH3H20O) e acetonitrila (39,0% de acetonitrila até 50,0% em 9 min); Defector, UV 220nm. Isso resultou em 60 mg (48%) de (28,4R)- 1-(2-[3-[2-(2-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etoxi]-1,2-0xazol-5-il]- 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1, 3-tiazol-5-il)fenil|)metil]pirrolidina-2- carboxamida como um sólido amarelo, que foi posteriormente purificado por Chiral-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, Chiralpak ID-2, 2*25 cm, Sum; fase móvel, (0,1% DEA) e etanol (manter 30% de etanol em 30 min); Detector, UV 254 / 220nm. Isso resultou em 13,9mg (23%)de (28,4R)- 1-[(28)-2-[3-[2-(2-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etoxi]-1,2-0xazol-5-il]- 3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida como um sólido branco ['H NMR (400 MHz, CD30OD): 5 8,85 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,23-7,22 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,64- 4,59 (m, 2H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,33-4,24 (m, 4H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 8H), 3,29 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,48-2,46 (m, 3H), 2,23- 2,20 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 6H), 1,05 (s, 1H), 0,90-0,89 (d, J=6,8Hz,3H), 0,78-0,76 (d, J=8Hz,3H)] e 17,9 mg (29%) de (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-(2-[2- [(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- illpiridin-2-il)oxiletoxiletoxi)etoxi]-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N- [[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetil]pirrolidina-2-carboxamida— como — um sólido branco ['H NMR (400 MHz, CD30OD): 5 8,88 (m , 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,56-6,54 (m, 1H), 6,25-6,24 (M, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,53-4,29 (m, 10H), 3,88-3,81 (m, 5H), 3,70- 3,63 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 3H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 6H), 1,04-1,02 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,88-0,86 (d, J=6,4Hz,3H)].
[00448] Os Compostos Exemplificativos 29 e 30 foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos para os compostos exemplificativos 27 e 28.
[00449] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 31
[00450] Etapa 1
FB HOMO TT euok TH « 2h DO QT
[00451] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2- (oxan-2-iloxi)etan-1-o01 (4,5 g, 30,78 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (10 mL), uma solução de t-BuOK (3,6 g, 32,08 mmol, 2,00 equiv) em tetra-
hidrofurano (60 mL). Seguiu-se a adição de 3-bromoprop-1-ino (2,61 mL, 1,00 equiv) gota a gota com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 2,8 g (49%) de 2-[2-(prop-2-in-1- iloxi)etoxiloxano como óleo amarelo.
[00452] Etapa 2 pinacolborano, ZICpHCl D-gra Ng NS OTHP FOI em” .-
[00453] Em um tubo de micro-ondas de 10 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 2-[2-(prop-2-in-1- iloxi)etoxiloxano (2,8 g, 15,20 mmol, 1,00 equiv), ZrCp2HCI (390 mg, 0,10 equiv), trietilamina (153 mg, 1,52 mmol, 0,10 equiv), pinacolborano (2,5 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 68ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de NHJCI. A mistura de reação foi resfriada a 0ºC com um banho de gelo/água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 3,01 g (63%) de 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]prop-1-en-1-il 1-1,3,2- dioxaborolano como um líquido amarelo.
[00454] Etapa 3
Epa AOL (SAO H2O, 90 ºC, 2 h SZ Boc
[00455] Em um tubo de micro-ondas de 10 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-3- [2-(oxan-2-iloxi)etoxi]prop-1-en-1-il]-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 3,20 mmol, 1,00 equiv), Pd(PPh3)a (800 mg , 0,689 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (8 g, 57,88 mmol, 18,07 equiv), dioxano (2 g), terc-butil 8-(2- bromopiridin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (902 mg, 2,45 mmol, 3,00 equiv), água (252 mg, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 noite a 100ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 639 mg (42%) de terc-butil 8-[2- [(1E)-3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]prop-1-en-1-il]piridin-4-11])-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um óleo amarelo.
[00456] Etapa 4 NA o OTHP Ne ET oTHP 2a PdiC, Ha SS MeOH, rt Boc Boc
[00457] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado terc- butil 8-[2-[(1E)-3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]prop-1-en-1-il]piridina-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (639 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv), paládio sobre carbono (200 mg) e metanol (15 mL), e a mistura era agitada em atmosfera de hidrogênio durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado. Isso resultou em 639 mg (100%) de terc-butil 8-(2-[3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]propil]piridin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um óleo amarelo.
[00458] Etapa 5
N OTHP
JS SA ” Z HCl Q e (O MeOH N Niue! Boc H
[00459] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado terc- butil 8-(2-[3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]propil]piridin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (639 mg, 1,34 mmol, 1,00 equiv), metanol (15 mL) e cloreto de hidrogênio gasoso foi borbulhado através da solução. A solução resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 387 mg (100%) de 2-[3-(4-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iNpropoxiJetan-1-0l como um óleo amarelo.
[00460] Etapa 6
N OH Br, Í NS QT Ns E oH O = SS H2aN SNK Cc! N n EETECN— MZ DMSO, DIEA, MW, N 7 130ºC,3h H “O N Hei NOS H ” NS Cc!
[00461] Em um tubo de micro-ondas de 10 mL, foi colocado 2-[3-(4- [3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)propoxiletan-1-ol (387 mg, 1,85 mmol, 1,00 equiv), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (1,54 g, 7,39 mmol, 4,00 equiv), DMSO (8 mL), DIEA (1,53 mL, 5,00 equiv). A mistura de reação final foi irradiada com radiação de micro-ondas por 3 horas a 130ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano/MeOH =10:1 e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (7:3). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 519 mg (67%) de 2- (3-[4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- illpiridin-2-il]propoxi)etan-1-0l como um óleo amarelo.
[00462] Etapa 7
SA Q SO
OMOM N O Ho Por MZ N Pd (PPh3)a, K2COs, HaN A, HAN A dioxano/H2O, 90 ºC, Í O 12h Ss NO MOMO"
[00463] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 2-(3-[4-[3-(3-amino-6- cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il]propoxi)etan-1- ol (650 mg, 1,55 mmol, 1,00 equiv), ácido[2-(metoximetoxi)fenil]borônico (566 mg, 3,11 mmol, 2,00 equiv), dioxano (8 mL), água (2 mL), carbonato de potássio (644 mg, 4,66 mmol, 3,00 equiv), PAd(PPh3)a (180 mg, 0,16 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 100ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel com metanol/H20 (85:15). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 400 mg (50%) de 2-[3-[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il]propoxilJetan-1-0l como óleo amarelo.
[00464] Etapa 8
DRM IA ” P
N N MZ TsCI, ELN KZ Fo DMAP, DCM, rt So Né Né
MOMO MOMO
[00465] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-[3- [4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il]propoxiletan-1-01 (400 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (15 mL), TsCI (219 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv), trietilamina (155 mg, 1,53 mmol, 2,00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (9,4 mg, 0,08 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água. À solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano!l (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 330 mg (64%) de 2-[3-[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- illpropoxiJetil 4-metilbenzeno-1-sulfonato como um sólido amarelo.
[00466] Etapa 9 TN Boc. A Boo-N NH O A o DS o RuPhosPd, CsCO;, UI > tolueno, 100ºC, 5 h o
[00467] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 2-(6-cloropiridin-3- iN)acetato de metil (500 mg, 2,689 mmol, 1,00 equiv), terc-butil piperazina-1- carboxilato (502 mg, 2,70 mmol, 1,00 equiv), Cs2CO;3 (2,63 g, 8,07 mmol,
3,00 equiv), tolueno (10 mL), RuPhosPd (115 mg, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio saturado. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 319 mg (35%) de terc-butil 4-[5-(2-metoxi-2-oxoetil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo.
[00468] Etapa 10 Boc. DS o DCM DS o
[00469] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado terc- butil 4-[5-(2-metoxi-2-0x0etil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato (319 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv) , diclorometano (8 mL), ácido trifluoroacético (2 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 223 mg (100%) de meti! 2-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilJacetato como um óleo amarelo.
[00470] Etapa 11 Ns Ts ço No NH> QE " e MOMO. N K2CO;, Nal, CH;CN, 60ºC
MOMO
[00471] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-ilJacetato de metil (101 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv), 2- 3-[4-(3-3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-11-3,8-
diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il]propoxietil 4-metilbenzeno-1- sulfonato (320 mg, 0,47 mmol, 1,10 equiv), acetonitrila (4 mL), carbonato de potássio (298 mg, 2,16 mmol, 5,00 equiv), Nal (193 mg, 3,00 equiv). À solução resultante foi agitada durante a noite a 60ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água, a camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódio saturado. À mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 94 mg (30%) de metil 2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- illpropoxiJetil)piperazin-1-il]piridin-3-ilJacetato como um sólido amarelo.
[00472] Etapa 12
O NH> (O IN Na NW o MOMO. No HO MeOH, rt
ID NH (O > IND Ns s oH
MOMO
[00473] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado metil 2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il]propoxi]etil)piperazin-1-il]piridin-3- illacetato (94 mg, 0,13 mmol , 1,00 equiv), metanol (5 mL), água (2 mL) e LiOH (15 mg, 0,64 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo.
A solução resultante foi diluída com 10 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de metanol. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 72 mg (78%) de ácido 2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- ilpropoxiletil)piperazin-1-il]piridin-3-ilJacético como um sólido amarelo.
[00474] Ácido 2-[6-[4-(2-[3-[4-(3-[3-Amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- illpropoxiJetil)piperazin-1-il]piridin-3-ilJacético foi convetaido no composto final, (28,4R)-1-((28)-2-(2-(6-(4-(2-(3-(4-(3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- iNpropoxi)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida de acordo com o esquema abaixo e usando os procedimentos descritos acima para os exemplos anteriores.
NH, NOS MN to DU, MOMO.
AN H; | NZ & SS N N N 5 Tr — MOMO. Ho BOP,DIEA,DMF, rt
E
N o. NHo (NOS ONO oH ns ão SA HCl Na SS N O. MeOH Ho. a. nuno Composto Exemplificativo 31 £ Ss
Ç S
[00475] O Composto Exembplificativo 50 foi preparado usando os procedimentos descritos para o Composto Exemplificativo 31.
[00476] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 32
[00477] Etapa 1
HO EEE EHANEOOE HO O AÇO DCM , rt, 3h O
[00478] Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de 2-[2- (2-hidroxietoxi)etoxiletan-1-01l (10,0 g, 66,59 mmol, 1,00 equiv ) em diclorometano (100 mL), (dietiloxônio)trifluoroborato (1,9 g, 13,33 mmol, 0,20 equiv) e etil 2-diazoacetato (3,8 g, 0,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 3,6 g (23%) de etil 2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxiletoxilacetato como um óleo amarelo.
[00479] Etapa 2 HO AG Ag li EN TO ANG O Oo DCM, rt, 5h O
[00480] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de etil 2- [2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxiletoxilacetato (1,0 g, 4,23 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (20 mL), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (970 mg, 5,09 mmol, 1,20 equiv), trietilamina (860,0 mg, 8,50 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 1,1 g (65%) de etil 2-[2-[2-(2-[[(4- metilbenzeno)sulfonilJoxiletoxi)etoxiletoxilacetato como um óleo amarelo.
[00481] Etapa 3 sor O 9 POA Ao Cuco. DME soc 12h BIN AAA AAA
[00482] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de etil 2- [2-[2-(2-[[(4-metilbenzeno)sulfonil]JoxiJetoxi)etoxiletoxilacetato (1,0 g, 2,56 mmol, 1,20 equiv) em N,N-dimetilformamida (20 mL), 6-bromopiridin-2-o! (370 mg, 2,13 mmol, 1,00 equiv), Cs2CO; (2,1 g, 6,45 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 80ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 800 mg (96%) de etil 1-(6-bromopiridin-2-il)-1,4,7,10- tetraoxadodecan-12-0ato como um sólido amarelo.
[00483] Etil 1-(6-bromopiridin-2-il)-1,4,7,10-tetraoxadodecan-12-oato foi convetaido no composto final, (28,4R)-1-[(28)-2-(1-[6-[(1R, 4R)-5-[3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- illpiridin-2-i1])-1,4,7,10-tetraoxadodecan-12-amido)-3,3-dimetilbutanoil]-4- hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida — de acordo com o esquema abaixo e usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos acima.
LA 1
BN DATADA O" RuphosPd, Cs2CO;, Bocí tolueno, 100ºC, 16 h
SA X (DO SN AoA OA BocN TFA, DCM, 11, 3
SA X NON EAN OA
HN Br, EN DMSO, DIEA, MW, 130 ºC, 3 h N-N OQ 1 NH (TO SN Aa OA neo to Pd(dppf) Cla, K2COs, e OH dioxano/H20,100ºC, 1 h Ho Por
SA X NH> VD N AoA o NÓ N o:
NO É N % H2N Ho BOP,DIEA,DMF, rt, 2h uy o a
N oH Q x NH, (DO SN AAA N ns N Ojo Ns Ho. Composto Exemplificativo 32 Ss
À S
[00484] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 33
[00485] Etapa 1
O NBS, AIBN O. Br CCLh, refluxo Br
[00486] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 1- bromo-4-etilbenzeno (5,5 g, 29,8 mmol, 1,0 equiv), CCla (100 mL), AIBN (490 mg, 3,0 mmol, 0,1 equiv), N-Bromosuccinimida (5,34 g, 30,0 mmol, 1,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 90ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 5,4 g (68%) de 1-bromo-4-(1- bromoetil)Denzeno como um óleo amarelo.
[00487] Etapa 2 PE NH> ae OMON nº NV O. Br = =N Br Br K2COs, DMF, 60ºC, 2 h Xe
[00488] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 6-[2- (metoximetoxi)fenil]-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina (300 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), N N-dimetilformamida (5,0 mL), 1-bromo-4-(1-bromoetil)benzeno (400,0 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv), carbonato de potássio (414 mg, 3,0 mmol, 3,0 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 60ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e (20,0 mL x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (1:10). Isto resultou em 300 mg (62%) de 4-[1-[1-(4-bromofenil)etil]-1 H-pirazol-4-i1]-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina como um sólido marrom.
[00489] Etapa 3 o SS OH ar d O A TE oMEATDTO Soh
[00490] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado prop-
2-in-1-01 (10 g, 178,4 mmol, 1,0 equiv), tetrahidrofurano (100,0 mL), hidreto de sódio (6,4 9, 266,7 mmol, 0,9 equiv) e 2-bromoacetato de terc-butil (28 9, 143,6 mmol, 0,8 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 20 mL de cloreto de amônio. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 24,0 9 (90%) de terc-butil 2-(prop-2-in-1-iloxi) acetato como um sólido amarelo.
[00491] Etapa 4 SR kK me NR RL EN, 68ºC, 17 h
[00492] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado terc- butil 2-(prop-2-in-1-iloxi)acetato (6,6 g, 38,8 mmol, 1,0 equiv), trietilamina (400,0 mg, 3,9 mmol, 0,1 equiv ), pinacolborano (20,0 mL), ZrCp2HCI (19, 0,1 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 minutos a 60ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 10 mL de água/água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isso resultou em 5,0 g (43%) de terc- butil 2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-ilJoxiJlacetato como um óleo amarelo.
[00493] Etapa 5 nº 7 “Oo. Net No o FR SE ato oMOov dicinaARO, 119%, 12h Rea.
[00494] Em um tubo vedado de 10 mL, foi colocado 4-[1-[1-(4- bromofenil)etil]-1H-pirazol-4-11]-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3- amina(300mg, 0,6mmol, 1,0equiv), terc-butil 2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-iljoxilacetato (279 mg, 0,9 mmol, 1,5 equiv),
Pd(PPh3) 4 (72 mg, 0,06 mmol, 0,1 equiv), carbonato de potássio (259 mg, 1,9 mmol, 3,0 equiv), dioxano (4,0 mL) e H2O (1,0 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 horas a 90ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 200 mg (56%) de terc-butil 2- [I(2E)-3-[4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol- 1-il)etillfenil]prop-2-en-1-ilJoxilacetato como um sólido amarelo.
[00495] Etapa 6 NH: NH?
PEOAA PC PED MeOH
OMOM OMOM
[00496] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se terc- butil 2-[[(2E)-3-[4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazina-4-i1]-1H- pirazol-1-il)etil]lfenil]prop-2-en-1-ilJoxijlacetato (93 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv), metanol (5,0 mL), paládio em carbono (100 mg). A solução resultante foi agitada em atmosfera de hidrogênio por 1 hora à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 56 mg (60%) de terc-butil 2-(3-[4-[1-(4-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-iI])-1H-pirazol-1-il)etil]!fenil]propoxi)acetato como um sólido amarelo.
[00497] Etapa 7 NA o N ” OA o NO OK TFA N —) A or oMOM Dev OH
[00498] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se terc- butil 2-(3-[4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H-pirazol- 1-iD)etilIfenil|propoxi)acetato (56 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv), diclorometano (10,0 mg), ácido trifluoroacético (5 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 45 mg (90%) de ácido 2-(3-[4-[1-(4-[3-amino-6-[2-
(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il])-1H-pirazol-1-il)etil]Yfenil]propoxi)acético como um sólido castanho.
[00499] Etapa 8 N NH? or NX T3P, DIEA, DMF, rt r (O OL o E oH =/ NS ok R SE. no HNÓTO
E N
[00500] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocado ácido 2-[3-[4-(1-[4-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1- ilJetilfenil|propoxiJlacético (268 mg, 0,06 mmol, 1,0 equiv) NN- dimetilformamida (5 mL), (2S8,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-4- hidroxi-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-ilfenil]metilpirrolidina-2-carboxamida — (30 mg, 0,07 mmol, 1,2 equiv), DIEA ( 21 mg, 0,2 mmol, 3,0 equiv), T3P (53 mg, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 0,5 mL de água. Os sólidos foram filtrados. O produto bruto (5 mL) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, coluna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm 5um; fase móvel, Água (1OMMOL/L de bicarbonato de amina) e ACN (45,0% ACN até 52,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm. Isso resultou em 6 mg (12%) de (2S8,4R)1-[(28)-2-(2-[3-[4-(1-[4-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1-ilJetil'fenil]propoxilacetamido)-3,3- dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida como um sólido cinza.
[00501] *H NMR (300 MHz, Metanol-d4) õ 8,79 (s, 1H), 8,35-8,23 (m,
1H), 8,09-7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 4H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,64 — 5,52 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,60 — 4,44 (m, 3H), 4,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,88 — 3,74 (m, 2H), 3,52 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (t J =7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 1,89 (dd, J =7,3, 1,2 Hz, 6H), 1,26 (s, 1H), 1,10-0,95 (d, J = 1,6 Hz, 9H), 0,95-0,90 (m, 1H).
[00502] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 34
[00503] O Composto Exemplificativo 34 foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos acima, bem como procedimentos conhecidos e apreciados pelos versados na técnica.
N. R ada A 9 gor oo A Rh x Ao A o, Soc EoH, Nai, DME, n, 20h E NO o OH Tenuxo, 1215 2N [o] N. é À o Boc-N CON É LX Ao AoA A SAO OA A v Wo o o Cr “NO o o Tam LN RuPhosPd, Cs2CO;, =“ Tol, 100ºC, 16h Br
N DO É À o HANNA Cl TFA, DCM (O wo VOA OA o NAN n2h HN DMSO,DIEA
TFA a N o É “or S ) Ho Pon NÃo Ada ao Homo NA NS PA(PPhs)s, KaCOs Ne) dioxano/H20, 120ºC, 12 h Cc Lorena NH? O NO OO AO OH
NAN NO HO.
N PA LÁ x o. oh N NH? Ox NO OO POA N BOP,DIEA,DMF Na NS O (To ——— Ar “O Composto Exemplificativo 34 O” 8
CÍ N
[00504] Síntese Exemplificativo do Composto Exemplificativo 36 e Composto 37
[00505] Os Compostos Exemplificativos 36 e 37 foram preparados de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos acima, bem como procedimentos conhecidos e apreciados pelos versados na técnica.
TSCI, TEA, DMAP OA OH BIO A OH > BIO A OTS HE Bo Og OH o CH2Cl2, rt, durante a noite NaH, DME, 50 ºC, durante a noite
NH TSCI, TEA, DMAP Be XX) ESA o 0a >> in CH2Cb, 11, durante à gay NAN OINGNOB NOTADA oO noite K3CO,, Nal, CHxCN, 70ºC o a NQ NH = pn Ns NH? He "o 2 AL Ha ENO o. om —N,L ea DA AAA ÇA OBn — CAD NODAIA A DMSO, DIEA, MW, N o O 130ºC,6h o $ “OMOM AB. momo — ns NH: HO “oH | > >> N o oBn PAloH), Pd(PPh;)s, K2CO;s WO O Ag o OBR dioxano/H2O, EtoH 120ºC, 12h 0 momo —nENs NH MONO nºs NH NA, TSC), ELN, ÊN o OTs ÇA o DOMA NOFIDDA PAO 0 2
A er Momo SANA No * > N Ar Cen RR OH QRO 0 No 2 * e —— SC NA K2COs, DMF, 60ºC Ss 2 or nºs NH | ” N HCl, MeOH Too NY OH n.8h o No Y*
Ó o NH Separação quiral Ss. &o OH nos NH, SPA ANO. rr N o YA
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Õ o . Composto Exemplificative Ss Composto Exemplificativo 36 o + or nº Ns NH: | Z”
N OTA RR OH
O NC Y fe
NA Composto Exemplificativo 37 Ss.
Ú O
[00506] Síntese Exemplificativo do Composto Exemplificativo 38 e Composto 39
[00507] Etapa 1 O CbzCl, TEA ow poa DCM, rt go NA
[00508] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocado 2- (piperazin-1-il)etan-1-0l (26,0 g, 199,7 mmol, 1,0 equiv), diclorometano
(200,0 mL), trietilamina (40,4 g, 399,3 mmol , 2,0 equiv), carbonocloridato de benzil (40,8 g, 239,2 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 0ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 10 mL de água. À solução resultante foi extraída com diclorometano (100 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 22 g (42%) de 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de benzil como um óleo amarelo.
[00509] Etapa 2 eo one F el Pon po NaH,DMF,rt3h = Br S NA
[00510] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 4-(2- hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de benzil (5,3 g, 20,1 mmol, 1,0 equiv) e N ,N-dimetilformamida (30,0 mL). Seguiu-se a adição de hidreto de sódio (1,6 g, 66,7 mmol, 1,2 equiv) em 5 minutos. A isto foi adicionado 4-bromo-2- fluoropiridina (3,9 g, 22,2 mmol, 1,1 equiv) em 20 min. A solução resultante foi agitada durante 4 horas a 0ºC. A reação foi então extinta pela adição de mL de solução aquosa de cloreto de amônio. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 5,2 g (62%) de benzil 4-[2-[(4-bromopiridin-2-il)oxiletil]piperazina-1-carboxilato como óleo amarelo.
[00511] Etapa 3 -Cbz e) fone Boc-N (O) AN AO BS AN RuphosPd, CsxCO;, tolueno O 100ºC, durante a noite
[00512] Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de benzil
4-[2-[(4-bromopiridin-2-il)oxiletil|piperazina-1-carboxilato ( 2,1 g, 5,0 mmol, 1,0 equiv), RuphosPd II (775,0 mg, 1,0 mmol, 0,2 equiv) e Cs2CO;3 (4,89 9, 15,0 mmol, 3,0 equiv) em PhMe (100 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi suprimida com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi combinada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluído com 100% de acetato de etila. Isto resultou em 670 mg (32%) de terc-butil 8-[2-(2-[4- [(benziloxi)carbonil]piperazin-1-ilJetoxi)piridin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um sólido amarelo.
[00513] Etapa 4 O ON a LX Power (O SS NA — (O DS AN Boc"" "o
[00514] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se terc- butil8-[2-(2-[4-[(benziloxi)carbonil]piperazin-1-ilJetoxi)piridin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (670 mg, 1,2 mmol, 1,0 equiv) em metanol (10,0 mL). Em seguida, foi adicionado cloreto de hidrogênio em solução de 1,4-dioxano (4M, 10 mL). A solução resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 410 mg (69%) de benzil 4-[2-[(4-[3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletillpiperazina-1 — cloridrcato — de carboxilato como um sólido amarelo.
[00515] Etapa 5 Br, — = Cbz O net o NHo AA Casada ass HN DMSO, DIEA Na HC &
[00516] Em um tubo vedado de 10 mL, foi colocado benzil 4-[2-[(4-[3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletillpiperazina-1 — cloridrato — de carboxilato (200,0 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv), 4-bromo-6-cloropiridazin-3- amina (137,0 mg, 0,7 mmol, 1,5 equiv), sulfóxido de metil (8,0 mL) e N,N- diisopropiletilamina ( 1 mL). A mistura final da reação foi irradiada com radiação de microondas durante 6 horas a 130ºC. A reação foi então extinta pela adição de 1 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isso resultou em 100 mg (42%) de benzil 4-[2-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-ilJoxi)etil|piperazina-1-carboxilato como um sólido marrom.
[00517] Etapa 6 -Cbz QL o rovon NHz RA Na MOMO.
[6]
[00518] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se benzil 4-[2-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- illpiridin-2-ilJoxi)etil]piperazina-1-carboxilato (390 mg, 0,7 mmol, 1,0 equiv), dioxano (8,0 mL), água (2,0 mL), carbonato de potássio (279 mg, 2,0 mmol, 3,0 equiv), ácido[2-(metoximetoxi)fenil]lborônico (184,0 mg, 1,0 mmol, 1,50 equiv), PA(PPh3)« (78 mg, 0,07 mmol, 0,1 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 100ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano! (10:1). Isto resultou em 120 mag (26%) de benzil 4-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxiJetil)piperazina-1-carboxilato como um sólido marrom.
[00519] Etapa 7
-Cbz = MOMO. MOMO.
[00520] A uma solução de benzil 4-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- iljoxiJetil)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv) em 10 mL de isopropanol foi adicionado hidróxido de paládio (100 mg, 0,71 mmol, 2,42 equiv) em atmosfera de nitrogênio em um balão de fundo redondo de 100 mL. O balão foi então aspirado e lavado com hidrogênio. A solução resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 70 mg (44%) de —6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[2-(piperazin-1-il)etoxi]piridin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina como um óleo marrom.
[00521] Etapa 8 ie ho SA. O-B = e O-B = q. Xe Cs,CO;, DMF, 90ºC Xe o
[00522] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,9 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv), N N-dimetilformamida ( 30 mL), 2-bromo-3-metilbutanoato de etil (2,1 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv) e carbonato de césio (10,0 g, 30,7 mmol, 3,0 equiv). À solução resultante foi agitada por 12 horas a 90ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:6). Isso resultou em 3,3 g (93%) de etil 3-metil-2-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-
illbutanoato como um sólido branco.
[00523] Etapa 9 A. Perborato de sódio N e =N Ne dA emo” LA.
Oo É WT
[00524] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado etil 3- metil-2-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato (3,09, 9,3 mmol, 1,0 equiv), tetra-hidrofurano (30 mL), água (30 mL), perborato de sódio (3,5 g, 23,3 mmol, 2,5 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 1740 mg (88%) de etil 2-(4-hidroxi-1H-pirazol- 1-iI)-3-metilbutanoato como um sólido branco.
[00525] Etapa 10 SA. NaOH, H;O LA Ho Ád q Ho é or
[00526] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado etil 2- (4-hidroxi-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutanoato (3,5 g, 16,5 mmol, 1,0 equiv), metanol (10 mL), água (10 mL) e hidróxido de sódio (2,7 g, 67,5 mmol, 4,0 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 2 com HCI 2M. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvel, Água (0,1% FA) e acetonitrila (0,0% acetonitrila até 4,0% em 2 min, até 20,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 1,5 g (49%) de ácido 2-(4- hidroxi-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutanoico como um óleo branco.
[00527] Etapa 11
HO OH [Pa T3P, DIEA º o Ho o or DMF, rt, 4h NS Ss. o
[00528] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se ácido 2-(4-hidroxi-1H-pirazol-1-i1)-3-metilbutanoico (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 equiv), N N-dimetilformamida (20 mL), cloridrato de (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (900 mg, 2,5 mmol, 0,9 equiv), DIEA (1,1 g, 8,5 mmol, 3,0 equiv), T3P (2,6 g, 1,5 equiv). À solução resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 5 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (380 mL x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo composto exemplar com diclorometano/metanol (10:1). Isso resultou em 800 mg (59%) de (2S,4R)-4-hidroxi-1-[2-(4-hidroxi-1H- pirazol-1-il)-3-metilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo.
[00529] Etapa 12 O Oo CNH Bro Br O NH Ss K2CO;, DMF, 70ºC, 12 h Ss
[00530] Em um tubo vedado de 5 mL, foi colocado (2S,4R)-4-hidroxi- 1-[2-(4-hidroxi-1H-pirazol-1-i1)-3-metilbutanoil])-N-[(18S)-1-[4-(4-metil-1,3- tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (300 mg, 0,60 mmol, 1,0 equiv),
N N-dimetilformamida (5,0 mL) , 1,2-dibromoetano (222 mg, 1,2 mmol, 2,0 equiv), carbonato de potássio (250 mg, 1,8 mmol, 3,0 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 1 mL de água. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, coluna XBridge Shield RP18 OBD,, 5um, 19*150 mm; fase móvel, água (10 mmol/L de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (35,0% de acetonitrila até 47,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 120 mg (33%) de (28,4R)-1-[2-[4-(2-bromoetoxi)-1H-pirazol- 1-i1])-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo.
[00531] Etapa 13 O oo
EX Ss W SN Ns e Nesse, oH “O MONO. S 7 NN (2
MOMO
[00532] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 6-[2- (metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[2-(piperazin-1-il)etoxi]piridin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (54,6 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv), acetonitrila (10,0 mL), carbonato de potássio (41 mg, 0,30 mmol, 3,0 equiv), iodeto de sódio (18 mg, 0,1 mmol, 1,2 equiv), (28 ,4R)-1-2-[4-(2-bromoetoxi)- 1H-pirazol-1-i1]-3-metilbutanoil-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol- SiDfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (60 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC. A reação foi então suprimida pela adição de 3 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10/1). Isso resultou em 30 mg (29%) de (28 ,4R)-1-
(2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletil]piperazin-1-il)etoxi]-1H-pirazol- 1-iI])-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida como um sólido castanho claro.
[00533] Etapa 14 NH? (O AN N 4 x de) PO o o Yr E ne meo NÓ OE S s [E Y sd MOMO. O o Ç O
VT
AN ONO NA OH emo IA q Pas separação | N CNH & RR Ho va + = AP NA O oH
QT IE NH> (O o É NO ' NH Na Ho. vaca
[00534] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocado (28,4R)-1-[2-(4-[2-[4-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4- i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxiJetil)piperazin-1-ilJetoxi]-1H- pirazol-1-il)-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (40 ma, 0,04 mmol, 1,0 equiv), metanol (8 mL), cloreto de hidrogênio (150 mL). A solução resultante foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 1 mL de água. O produto bruto (5 mL) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, coluna XBridge Shield RP18 OBD,, 5um, 19*150 mm; fase móvel, Água (0,1% de ácido fórmico) e acetonitrila (13,0% de acetonitrila até 27,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isso resultou em mg (78%) de (28,4R)-1-(2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iN)oxiletil]piperazin-1-il) etoxi]-1H-pirazol-1-i1]-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- [18S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco.
[00535] (2S8,4R)-1-(2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iN)oxiletil]piperazin-1-il)etoxi]l-1H-pirazol-1-i1]-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- [18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida foi purificado por HPLC prep quiral com as seguintes condições : Coluna, Chiralpak IC, 2*25 cm, Sum; fase móvel, DCM e metanol (manter 50,0% de metanol em 11 min); Detector, UV 220/254 nm. Isso resultou em 5,6 mg de (28,4R)-1-[(2R)-2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il]- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletil|piperazin-1-il)etoxi]l-1H- pirazol-1-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetilJpirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco['H NMIR (300 MHz, Metanol-d4) 5 8,89 (s, 1H), 7,85-7,72 (m, 2H), 7,56-7,36 (m, 6H), 7,31- 7,16 (m, 2H), 6,97-6,85 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 6,24 (d J = 2,1 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 6,9 Hz, 1H ), 4,67 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,60-4,47 (m, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,06 (t J = 5,3 Hz , 2H), 3,87 (dd, J=10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,73-3,55 (m, 2H), 3,19-2,99 (m, 2H), 2,92- 2,69 (m, 12H ), 2,50 (s, 4H), 2,30-2,14 (m, 5H), 1,98 (ddd, J = 13,2, 8,7, 4,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41-1,26 ( m, 4H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H)Je 8,1 mg de (28 ,4R)-1-[(2S)- 2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletil]piperazin-1-il)etoxi]-1H-pirazol- 1-iI])-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetilpirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco ['H NMR (300 MHz, Metanol-d4) 5 8,88 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,85 — 7,69 (m, 2H), 7,59 — 7,30 (m, 6H), 7,32 — 7,18 (m, 2H), 6,97 — 6,84 (m, 2H), 6,57 (dd, J=6,1,2,1
Hz, 1H), 6,23 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 4,99 (q, J =7,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (dd, J = 6,8, 4,1 Hz, 3H), 4,04 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,64 (p, J = 6,7 Hz, 3H), 3,40 — 3,24 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 15,8, 4,6 Hz, 2H), 2,88 — 2,64 (m, 12H), 2,49 (d, J = 13,8 Hz, 4H), 2,34 — 2,10 (m, 6H), 2,06 (s, 1H), 1,95 (td, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33 (td, J = 7,8, 7,4, 4,4 Hz, 5H), 1,20 (t J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (d J= 6,7 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 0,74 (dd, J = 19,3, 6,7 Hz, 3H)].
[00536] Síntese Exemplificativo do Composto Exemplificativo 43 e Composto 44
[00537] Etapa 1 Ns Br CC MOX Boc NZ A > N L, DIEA, NMP, 150 ºC, 3 h 7 Boc
[00538] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 2-bromo-4-fluoropiridina (7,8 g, 44,32 mmol, 1,05 equiv), terc-butil 3,8-diazabicicl[3.2.1]octano-3-carboxilato (9 g, 42,4 mmol, 1,00 equiv), DIEA (25 g, 193 mmol, 4,00 equiv) em NMP (120 mL). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 150ºC. A mistura de reação foi resfriada. A reação foi então suprimida pela adição de água (200 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com água (50 mL x 1) e salmoura (50 mL x 1). A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2). Isto resultou em 11,7 g (75%) de terc- butil 8-(2-bromopiridin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um sólido amarelo.
[00539] Etapa 2 inacolborano , o. BR MOoBn JOB TopHC EN Ss 65ºC 16 h
[00540] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma mistura de [(prop-2-in-1-iloxi)metillbenzeno (10 g, 68,4 mmol, 1,00 equiv), pinacolborano (10 mL), ZrCp2HCI (2 g), trietilamina (850 mg, 8,40 mmol, 0,12 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 65ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi extinta com água (30 mL), em seguida, foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 mL x 1). À mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 12,5 g (67%) de 2-[(1E)-3-(benziloxi)prop-1-en-1-i1])-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um sólido amarelo.
[00541] Etapa 3 Ds E SS OBn Prá Prá N Pd(dppf)Cla CH2Cla, N 7 ace ao HO, MZ Boc Boc
[00542] Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de terc- butil 8-(2-bromopiridin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (4,0 9, 10,9 mmol, 1,00 equiv), 2-[(1E)-3-(benziloxi)prop-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (4,48 g, 16,83 mmol, 1,50 equiv), Pd(dppf)2Cl diclorometano (890 mg, 1,09 mmol, 0,10 equiv) e carbonato de potássio (4,5 9, 32,6 mmol, 3,00 equiv) em dioxano/H2O (80/20 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 90ºC. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 4,55 g (96%) de terc-butil 8-[2-[[1E)-3-(benziloxi)prop-1-en-1-
illpiridin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um sólido amarelo.
[00543] Etapa 4 (JO Sm N PdiC, Ha, EtoH N Doc 50ºC, 20 h Doe
[00544] Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de terc- butil 8-[2-[[1E)-3-(benziloxi)prop-1-en-1-il]piridin-4-11])-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (12,9 g, 29,6 mmol, 1,00 equiv) em metanol/HOAc (200 / 0,5 mL). Paládio sobre carbono (6 g) foi adicionado em atmosfera de nitrogênio. O balão foi então aspirado e lavado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada a 50ºC por 20 horas em atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Isto resultou em 10,2 g (99%) de terc-butil 8-[2-(3-hidroxipropil)piridin-4-il]- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um óleo amarelo.
[00545] Etapa 5 Da SS q DMP êN 7 DCM rt SS Boc Boc
[00546] Em um balão de fundo redondo de 100 mL foi colocado terc- butil 8-[2-(3-hidroxipropil)piridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato (700 mg, 2,01 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL), e reagente de periodinano de Dess-Matain (1,7 g, 2,00 equiv) foi adicionado a 0-5ºC. A solução resultante foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente.
A mistura resultante foi concentrada a vácuo a 15ºC. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5:1). Isso resultou em 500 mg (72%) de terc-butil 8-[2-(3-oxopropil)piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um sólido branco.
[00547] Etapa 6
N É (7 LENA FAN Pow et Ú HN N-Cbz EO KZ NaBH(OAc)3, DCM ÃO Bos rt4h
[00548] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado terc- butil 8-[2-(3-oxopropil)piridin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (1,4 g , 4,05 mmol, 1,00 equiv), benzil piperazina-1-carboxilato (1,07 g, 4,86 mmol, 1,20 equiv) em diclorometano (20 mL). Foi agitado durante 20 min e NaBH(OAc); (2,58 g, 12,2 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado a 0ºC. A solução resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água/gelo (50 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (50 ml! x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10/1). Isto resultou em 2,19 g (98%) de terc-butil 8-[2-(3-[4- [(benziloxi)carbonil]piperazin-1-il]propil)piridin-4-i11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato como um óleo amarelo claro.
[00549] Etapa 7 AO Fi EO AO Boc" HE
[00550] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se terc- butil — 8-[2-(3-[4-[(benziloxi)carbonil]piperazin-1-il]propil) piridin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (2,19 g, 3,98 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL). Fez-se borbulhar cloreto de hidrogênio gasoso através da solução resultante enquanto se agitava durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 1,79 g (92%) de cloridrato de benzil 4-[3-(4-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iNpropiljpiperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro.
[00551] Etapa 8 * Du SM OQ Power do NH; (O S NO Ns ANN, O HCl &
[00552] Em um tubo de microondas de 20 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio foi colocado cloridrato de benzil 4-[3-(4- [3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)propil]piperazina-1-carboxilato (1,79 g, 3,68 mmol, 1,00 equiv), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (2,47 9, 11,9 mmol, 3,00 equiv), DIEA (5,0 mL) em DMSO (10 mL). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 130ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de água/gelo (50 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (50 ml x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5/1). Isto resultou em 1,21 g (57%) de benzil 4-(3-[4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il]propil)piperazina-1-carboxilato como um sólido marrom. Benzil 4-(3-[4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il]propil)piperazina-1- carboxilatofoiconvetaidoem6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[3-(piperazin-1- iNpropil]piridin-4-11)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (usada na etapa 10) de acordo com o esquema abaixo e usando os procedimentos descritos acima para outros exemplos.
[00553] Etapa 9
“A. OH Br PA OH NO N No N & Et , Pd « s K2COs, DMF, 70ºC, 2h s
[00554] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (28,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]- N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (480 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv) em N N-dimetilformamida (10 mL ), carbonato de potássio (300 mg, 2,2 mmol, 2,2 equiv) e 1,2-dibromoetano (300 mg, 1,6 mmol, 1,6 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 70ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:0). Isso resultou em 235 mg (40%) de (28,4R)-1-[2-[3-(2-bromoetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4- hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro.
[00555] Etapa 10
Q FO o & Ne OQ SPO o A &O * O NO o r N a NÉ o QD K2CO,Nal, CHsCN, 70ºC, 12 h Ns ! s —N ADO too O tome
[00556] Em um tubo de micro-ondas de 20 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio foi colocado 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-
(8-[2-[3-(piperazin-1-il)propil]piridina-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- iNpiridazin-3-amina (92 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv)[preparado a patair de benzil 4-(3-[4-[ 3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]piridin-2-il]propil)piperazina-1-carboxilato da etapa 8 de acordo com o esquema abaixo e usando os procedimentos descritos acima para outros exemplos], (28,4R)-1-2-[3-(2-bromoetoxi)-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoil-4- hidroxi-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetilpirrolidina-2-carboxamida — (100 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol, 3,00 equiv ), Nal (25 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv) em acetonitrila (10 mL). A mistura resultante foi agitada por 12 horas em 70ºCC em um banho de óleo. À solução resultante foi extraída com diclorometano (100 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (30 mL). A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 180 mg (bruto) de (28,4R)-1-(2-[3-[2-(4-[3-[4-(3-[3- amino-6-[2-(metoximetoxi))fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- iN)piridin-2-il]propil]piperazin-1-il)etoxi]-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoil)-4- hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro.
[00557] (28,4R)-1-(2-[3-[2-(4-[3-[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- ilpropil]piperazin-1-il)etoxi]l-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4- (4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida foi convetaido nos compostos finais, (28,4R)-1-[(28)-2-[3-(2-[4-[3-(4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iN)propillpiperazin-1-ilJetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4- (4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida e (28,4R)-1-[(2R)- 2-[3-(2-[4-[3-(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)propil]piperazin-1-ilJetoxi)-1,2-0xazol- 5-il])-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida de acordo com o esquema abaixo e usando procedimentos análogos aos descritos acima para outros exemplos.
À N NH nO NO Povos NH nO né o AB. nexo À | HO” OH Ns | PA(OH)2/C, Ha Pd (PPh;)s, K2CO: TIPORLFCL a dioxano/água, 100ºC, 2h — MOMO, À i-PrOH, 30ºC, 12 h Ss
SIA No ONÓS NO
N O LQOVT ERAS" Ns K2CO;, Nal, CHs;CN, 70ºC, 12 h NH nº NO No —N, 2 o MOMO. o O
NO O NH AA, o Ns WU “o À xr MOMO. C ( ( ” o NH ÊÕ ne Ss. - à o — Pv ONA o AA AN No N) - NH? N Óó separaçã HCl, McOH separação quiral A NS O o: : n 12h Na) NH S sl > Ho ç Yo
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P N > É [ t- Ho Composto Exemplificativo 43 nd E O. AN NOVINA, - OH
QUO E [NãA K y d
AXN ny O NH Na S. Ho. Composto Exemplificativo 44 o
[00558] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 40
[00559] O Composto Exemplificativo 40 foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos acima, bem como procedimentos conhecidos e apreciados pelos versados na técnica.
R BnO, BnO, BnO E Do Cro, HESO4/ HO H;SOs o Pac, Ho 2 q Tek — acetona o A EtoOH, refluxo o À NeoH, rt Re oH foral e S N ONH N. À LO S NO o no ' * O DR noso — Na N as TSE — AL o oo. e aaa A Di N LiOH, HO DCM, rt PA a Es HaN A MeOH, rt K2CO;, Nal, CH;CN, 70ºC N >
O Mono! É Na NS o SS o o 2 QUNnongoo o € Ne o o f io) N O ro x. Aço, O. N v N O NO HNÇA, &Õ O ; ificativ ss N N Composto Exemplificativo 40 = Ne T3P,DIEA,DMF, rt ENS 2 N 2 58 Mmovo 2, HCl, MeOH N SA
HO
[00560] Síntese Exmplar do Composto Exemplificativo 41 e Composto Exemplificativo 42
[00561] Os Compostos Exemplificativos 41 e 42 foram preparados de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para outros compostos exemplares.
= -Boc v N NH -Cbz -Cbz THF, rt, 5h no NaH, DMF, rt, 3h Br Pv RuphosEd CS5COs: tolueno 1e , durante a noite Er ON Pet Cbz -Cbz = À e o É) O NA Da NH2 AA (CO Cb HCl, MeOH (EA N-N nd Boo" N n2h neo UES DE Mw, O Cc CW O) Ev a Om Qt É “ovoMm Nºo CORA AAA NHo O SS ON A -B- " Pr Ho “or Õ N PA(OH)2, H2, EIOH NO O PA(PPh3)s, K2COs Na oC duameç OT Na dioxano/H20 1006, 12h vovo, Pat MOVO. K2CO;, Nal, CH;CN O 70ºC, durante a noite = ONDA DO A) SPA Es não IA 2% NH2 QOPM No ) Y NAN EA, Heh Meo e or Ns XY i 20 se sd Y e go "o O VT o - EN ONOFRE OH x NOIR + —
RARO BIO IA PO separação quiral O o À, É NS À, NO RX Nã RX o 28 Al to Ê ( “O Composto Exemplificativo 41 — p// = Composto Exemplificativnda — NÁ
[00562] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 45
[00563] Etapa 1 FX ot TsCl, Et;N FX ot DCM, rt, 3 h
[00564] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxiletan-1-01 (1 g, 6,94 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (80 mL), trietilamina (2,8 g, 27,67 mmol, 3,00 equiv), 4- dimetilaminopiridina (270 ma, 2,21 mmol, 0,30 equiv) e cloreto de 4- toluenossulfonil (1,9 g, 9,97 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 1,4 g (68%) de 2-[2-(prop-2-in-1-iloxi) etoxiletil 4-metilbenzeno-1-sulfonato como um óleo amarelo.
[00565] Etapa 2
HN O AO ONA FINN o Êo K2CO;, Nal, DMF SNAX
[00566] Em um tubo selado de 25 mL, foi colocada uma solução de 2- [2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etil 4-metilbenzeno-1-sulfonato (1,4 g, 4,69 mmol, 1,00 equiv) em N N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de potássio (1,6 9, 11,58 mmol, 3,00 equiv), iodeto de sódio (280 mg, 0,50 equiv) e terc-butil 2- (piperazin-1-il)acetato (898 mg , 4,48 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC em um banho de óleo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 910 mg (59%) de terc-butil 2-(4-[2- [2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etil]piperazin-1-il) acetato como um óleo amarelo .
[00567] Etapa 3 O. pinacolborano TOA mt E AA
[00568] Em um tubo vedado de 25 mL, foi colocada uma solução de terc-butil 2-(4-[2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etil]piperazin-1-il) acetato (910 mg, 2,79 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (10 mL), pinacolborano (630 mg, 2,00 equiv), ZrCp2HCI (70 mg, 0,10 equiv) e trietilamina (1 mL, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 80ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano! (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 720 mg (57%) de terc-butil 2-[4-[2-(2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNprop-2-en-1-ilJoxiletoxi)etil]piperazin-1-ilJacetato como um óleo amarelo.
[00569] Etapa 4 UM Br Boc Boc 2 1 N O Né c! 7 N DMSO, DIEA, HAN As H 130ºC P Noel
[00570] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de terc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (2,0 g, 9,42 mmol, 1,00 equiv) em dimetilsulfóxido (40 mL) , N,N-diisopropiletilamina (714,0 mg, 5,52 mmol, 4,00 equiv), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (3,0 9, 14,39 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 130ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de água (90 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (100 mL x 1). A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (10/1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 1,7 g (53%) de terc-butil 3-(3- amino-6-cloropiridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo.
[00571] Etapa 5 Boc Boc N O OQ, KZ N HoP*or HANNA, SS PA(PPh;)s, KgCO;, No he e gdisxanaiio 100ºC, Pos
HO
[00572] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de terc-butil 3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,7 g, 5,00 mmol, 1,00 equiv) em dioxano/água (50/10 mL), carbonato de potássio (2,1 g, 15,19 mmol, 3,00 equiv), ácido (2-hidroxifenil)borônico (1,04 g, 7,54 mmol, 1,50 equiv), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (578 mg, 0,50 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 100ºC em um banho de óleo. À reação foi então suprimida pela adição de água (60 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (40 mL x 3), e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (60 mL x 1). À mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10/1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isto resultou em 1,62 g (81%) de terc-butil 3-[3-amino- 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo.
[00573] Etapa 6 Boc H
N N 2 SR HAN A, — HO, HN OS By dioxano, rt By Ho Ho
[00574] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de terc-butil 3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,62 g, 4,08 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (50 mL). Ao antecedente, foi introduzido cloreto de hidrogênio (gás). A solução resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 1,2 g (88%) de cloridrato — de — 2-(6-amino-5-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]piridazin-3- iNfenol como um sólido amarelo.
[00575] Etapa 7 Na Br Ss ; O NT Bi & O HoN — E (FS NMP, DIEA, H2N (S DN 130ºC, 2h N 2 "N HO Ho
[00576] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 2-(6-amino-5-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-illpiridazin-3-il)feno!| (400 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv) em 1-metil-2-pirrolidinona (30 mL), N, N- diisopropiletilamina (693 mg, 5,36 mmol, 4,00 equiv), 2-bromo-4- fluoropiridina (355,0 mg, 2,02 mmol , 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 130ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de água (40 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. À mistura resultante foi lavada com salmoura (40 mL x 1). A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (4/1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 410 mg (67%) de 2-[6-amino-5-[8-(2-bromopiridin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]piridazin-3-ilJfenol como um sólido amarelo.
[00577] Etapa 8 NBr 9 Ç
B NA OA Y N * f) NM Oo 1 oq ” SS UNA K o HN o o NS N 4 Wo O N Ho N Co Fo HAN Ás, N o Pd(PPhs)4, K2CO;, ss “ dioxano/H0, 80º, 2h — Ny + ”
[00578] Em um tubo vedado de 20 mL foi colocada uma solução de terc-butil 2-[4-[2-(2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) prop-2-en-1- illoxiletoxi) etillpiperazin-1-ilJacetato (628 mg, 1,38 mmol, 1,00 equiv) em dioxano / água (5: 1 mL), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (108 mg, 0,15 mmol, 0,10 equiv), carbonato de potássio (286 mg, 2,07 mmol, 1,50 equiv), 2-(6- amino-5-((1R, — 58)-8-(2-bromopiridin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il) piridazin-3-il)fenol (500 mg, 1,10 mmol, 0,80 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 80ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). As frações coletadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Isso resultou em 540 mg (56%) de terc- butil 2-[4-[2-(2-[[(2E)-3-(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il) prop-2-en-1-ilJoxiletoxi) etil|piperazin- 1-ilJlacetato como um sólido amarelo.
[00579] Etapa 9
GOA EMMA
N N 7 PtOz (CH3) CHOH 7 To Ho “Vo N Ny Ho Ho
[00580] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de terc-butil 2-[4-[2-(2-[[(2E)-3-(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il) prop-2-en-1- iljoxiletoxi) etilpiperazin-1-ilJacetato (200 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv) em 2- propanol (30 mL) e PtO>2 (10 mg, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada em atmosfera de hidrogênio por 12 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 50 mL de 2-propanol e, em seguida, concentrada a vácuo. Isso resultou em 190 mg (95%) de terc-butil 2-[4-(2-[2- [3-(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il) 1-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)propoxiletoxi]etil) piperazin-1- illacetato como um sólido amarelo.
[00581] Etapa 10 CSI AIA Je Ne NA o ” E AA, dioxano, HCl N HoN N Tt 7 Ho N
HO
[00582] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de terc-butil 2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)propoxiletoxiletil)piperazin-1- illacetato (190 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (20 mL). No cloreto de hidrogênio (gás) acima foi introduzido. A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 160 mg (92%) de ácido 2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-amino- 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il) propoxiletoxiletil)piperazin-1-ilJacético como um sólido amarelo.
[00583] Etapa 11 oH eta ME eme Ç NA: HN X NO O E . HaNSAs — ) NA os T3P,DIEA os E Ho Ho N
[00584] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 2-[4- (2-2-[3-(4-3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilpiridin-2-il)propoxiJetoxietil)piperazin-1-ilJácido acético (160 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), N, N-diisopropiletilamina (0,3 mL , 0,30 equiv), uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-4- hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3 — cloridrato — de-tiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-
carboxamida (139 mg, 0,30 mmol, 1,20 equiv) em acetonitrila (20 mL) e T3P (188 mg, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto (100 mL) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, coluna XBridge Prep C18 OBD, 5um, 19*150 mm; fase móvel, Água (10 mmol/L de bicarbonato de amônio) e acetonitrila (26,0% de acetonitrila até 49,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 28,5 ma (11%) de (28,4R)-1-[(28)-2-[2-[4-(2-[2-[3-(4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iNpropoxiJetoxiletil)piperazin-1-iljacetamido]-3,3-dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N- [[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetil]pirrolidina-2-carboxamida— como — um sólido branco.
[00585] 'H NMR (300 MHz, CD;OD) : 5 8,88-8,66 (m, 1H), 8,09-7,88 (m, 1H),7,76-7,57 (m, 1H), 7,52-7,01 (m, 6H), 6,92-6,62(m, 4H), 4,66-4,21(m, 6H), 3,94-3,72 (m, 2H),3,69-3,33 (m, 12H), 3,14-2,89 (m, 4H), 2,81-2,34 (m, 14H), 2,32-1,78 (m, 8H), 1,32-0,74 (m, 12H).
[00586] Síntese Exmplar do Composto Exemplificativo 46 e Composto Exemplificativo 47
[00587] Etapa 1
OH + CNH RS. OH
NH Ns HATU, DIEA, DMF, rt, 30 min TOO 7 NO <>
N
[00588] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de ácido 2-(3-metoxi-1,2-o0xazol-5-il)-3-metilbutanoico (2,0 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv) em N N-dimetilformamida (20 mL), NN,N' N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexafluorofosfato (4,1 g, 10,8 mmol, 1,1 equiv),
N N-diisopropiletilamina ( 6,0 g, 46,4 mmol, 4,6 equiv.) e (28,4R)-4-hidroxi- N-[(18S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]cloridrato de etillpirrolidina-2- carboxamida (3,5 g, 9,5 mmol, 1,0 equiv). A solução resultante foi agitada por minutos à temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isso resultou em 2,1 g (41%) de (2S, 4R)-4- hidroxi-1-[2-(3-metoxi-1,2-o0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]-N-[([/ 18)-1-[4-(4-metil- 1,3-tiazol-5-il)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro.
[00589] Etapa 2 MA. OH “DX. OH No + No + o O O NNH HBr SO NH Ss Tm o 8
[00590] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (28,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]-N-[(18)-1- [4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jetil]pirrolidina-2-carboxamida (2,1 g, 4,1 mmol, 1,0 equiv) e brometo de hidrogênio aquoso a 48% (15 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 60ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo para produzir 1,9 g de produto bruto.
[00591] Etapa 3
“D+, OH OX or No é + No +
O NH Br Br NH Ss CO, DME GOC ah O K3CO;, DMF, 60ºC, 2h go
[00592] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (28S,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]- N-[(18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-S-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (1,9 9, 3,8 mmol, 1,0 equiv) em CH3CN ( 20 mL), carbonato de potássio (3,5 9, 25,3 mmol, 6,6 equiv), iodeto de sódio (800,0 mg, 5,3 mmol, 1,4 equiv) e 1,2- dibromoetano (1 g, 5,3 mmol, 1,4 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 60ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 1,1 g (48%) de (28 ,4R)-1-[2-[3-(2-bromoetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N- [[18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco.
[00593] Etapa 4 QRO" pego “ o Qro TRES go? ” o oo QRO N K3CO;, Nal, DMF, 60ºC, durante a noite SS
[00594] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (28,4R)-1-[2-[3-(2-bromoetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4- hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv ) em CH3CN (20 mL), carbonato de potássio (400 mg, 2,9 mmol, 8,8 equiv), iodeto de sódio (80 mg, 0,53 mmol, 1,6 equiv) e 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-2-[2-(piperazin-1-il)etoxi]piridin-4-i1-3,8-
diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (190 mg, 0,4 mmol , 11 equiv)[preparado como descrito acima para outros exemplos]. A solução resultante foi agitada durante a noite a 60ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (5:1). Isso resultou em 180 mg (51%) de (28,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(2-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi) fenil]piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- ilJloxiJetil)piperazin-1-ilJetoxi]l-1,2-0xazol-5-i1)-3-metilbutanoil])-4-hidroxi-N- [18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro.
[00595] Etapa 5 — o. e Movo. S TZ O Ç > EN OVO DP ço Não PAO No DY separação quiral NA | o Wo Oo Composto Exemplificativo 46 om + NHo QAOPTS “O Composto Exemplificativo 47 S Fo
[00596] Em um balão de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de (2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(2-[[4-(3-[3-amino-6)-[2-(metoximetoxi) fenil]piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) piridin-2-ilJoxiletil) piperazin-1-ilJetoxi]-1,2-oxazol-5-i1)-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (180 mg, 0,17 mmol, 1,0 equiv) em metanol (5 mL) e cloreto de hidrogênio (0,068 mL de solução
4M em dioxano, 0,27 mmol, 1,6 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por Chiral-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, ; fase móvel, Coluna: CHIRALPAK 1D-03, 2,0cm
1.D*25cm L(5um);Fase Móvel A:MTBE(0.2%IPA)--HPLC, Fase Móvel B: metanol--HPLC; Taxa de fluxo: 18 mL/min; Gradiente: 50 B a 50 B em 18 min; 254/220 nm. Isso resultou em 46,7 mg de (28,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-(4-[2-[(4-[3- [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- illpiridin-2-il)oxiletil]piperazin-1-il)etoxi]-1,2-oxazol-5-i1]-3-metilbutanoil]-4- hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco['H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,10 (s, 1H), 8,99- 8,83 (m, 1H ), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,75-7,12 (m, 6H), 6,81 td, Jy = 8,4, 2,2 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 6,1, 2,0 Hz, 1H), 6,15 —5,93 (m, 4H), 5,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,38 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 4,19 (dt, y = 21,0, 5,6 Hz, 5H ), 3,98 (m, 1H), 3,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,33-3,15 (m, 2H), 2,97 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 2,57-2,40 (d, J = 8,0 Hz, 11H), 2,31-2,07 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,91-1,66 (m, 3H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92-0,67 (m, 6H)] e 54,4 mg de (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-(4-[2-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il]- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxiletil]piperazin-1-il)etoxi]-1,2- oxazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetilpirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco['H NMIR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,11 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88- 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,49-7,28 (m, 6H), 7,18 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 6,16-6,02 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,05 (d, J 3,7 Hz, 1H), 5,00-4,81 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39-4,13 (m, 6H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,21 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,98 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 6,5 Hz, 4H), 2,42 (s, 6H), 2,17 (dd, J = 20,0, 8,3 Hz, 3H), 1,94 (s, 4H), 1,75 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 20,9, 7,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,05-0,87 (m, 3H), 0,77 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 3H)].
[00597] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 48
[00598] Etapa 1 o Ns BnN du TO.
tolueno, 100ºC, 5 h Ngn
[00599] Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 2-(6-cloropiridin-3- iNacetato de metil (1,86 9, 10,0 mmol, 1,00 equiv), tolueno (50 mL), Cs2CO; (10,0 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv), 1-benzilpiperazina (2,11 g, 12,0 mmol, 1,2 equiv) e RuPhosPd (0,39 g, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada por horas a 100ºC em um banho de óleo. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água (50 mL). À solução resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (v:v=1/3). Isso resultou em 1,1 g (32%) de metil 2-[6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-ilJacetato como um sólido amarelo.
[00600] Etapa 2 LiAIH, "Ox o —Ç— Nó O "Bn "Bn
[00601] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado tetra-hidrofurano (30 mL), hidreto de alumínio e lítio (0,34 g, 3,00 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de metil 2-[6-(4-benzilpiperazin-1- iNpiridin-3-ilJacetato (1,0 g, 3,01 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota com agitação a 0ºC em 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante 10 horas a 25ºC. A reação foi então extinta pela adição de água (3 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio (5%), água (3 mL) com agitação a 0ºC. Os sólidos foram filtrados. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (v:v=1:10). Isso resultou em 750 mg (81%) de 2-[6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-ilJetan-1-01 como um sólido amarelo claro.
[00602] Etapa 3 A SS e A N O S—. NÔNO “Bn LON,
[00603] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 2-[6-(4-benzilpiperazin- 1-il)piridin-3-ilJetan-1-01 (750 g, 2,5 mmol, 1,00 equiv), N, N-dimetilformamida (20 mL), hidreto de sódio (60%) (200 mg, 8,4 mmol, 2,00 equiv) a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 0,5 horas a 0ºC. Seguiu-se a adição de 3-bromoprop-1-ino (390 mg, 3,3 mmol, 1,30 equiv) gota a gota com agitação a 0ºC. A solução resultante foi deixada reagir com agitação durante 12 horas adicionais a 25ºC. A reação foi então extinta pela adição de água (20 mL) a 0ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2), e as camadas orgânicas combinadas. A mistura secou com sulfato de sódio anidro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluído com acetato de etila/éter de petróleo (v:v=1:3). Isso resultou em 602 mg (71%) de 1-benzil-4-[5-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etil]piridin-2- illpiperazina como um óleo amarelo.
[00604] Etapa 4 So * Da o.
An ses A, Bo Ng,
[00605] Em um tubo selado de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocado 1-benzil-4-[5-[2-(prop-2-in-1-
iloxi)etil|piridin-2-ilpiperazina (1,0 g, 3,00 mmol, 1,00 equiv), tetra- hidrofurano (15 mL), pinacolborano (2 mL), ZrCp2HCI (0,077 g, 0,10 equiv), trietilamina (0,030 g, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de água (5 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (10 mL x 2) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluído com diclorometano/metanol (v:v=10:1). Isso resultou em 1,05 g (75%) de 1-benzil-4-[5-(2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1- ilJoxiJetil)piridin-2-il]piperazina como óleo laranja.
[00606] Etapa 5 Ás AA mas ARA 0 Z AA or a RA
LON NM
[00607] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 1- benzil-4-[5-(2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1- ilJoxiJetil)piridin-2-il]piperazina (928 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (25 mL). Seguiu-se a adição de cloroformato de 1-cloroetila (568,0 mg, 3,97 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 25ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Álcool etílico (5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi deixada reagir com agitação por mais 2 horas enquanto a temperatura era mantida a 80ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 0,71 g (95%) de 1-[5-(2-[[(2E)-3- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-il JoxiJetil)piridin-2- illpiperazina como um óleo amarelo.
[00608] Etapa 6 o LÃ PEITO end PEA N O. DIEA, DCM, rt N IA
[00609] Em um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio foi colocado N- (2-aminoetil)-N-(2-cloroetil)-5-(2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNprop-2-en-1-ilJoxiJetil)piridin-2-amina (410 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano, N N-diisopropiletilamina (645 mg, 4,99 mmol, 5,00 equiv) e 2- bromoacetato de terc-butil (585 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 12 horas a 25ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluído com diclorometano/metanol (v:v=10:1). Isso resultou em 0,32 g (66%) de terc-butil 2-[4-[5-(2-[[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNprop-2-en-1-ilJoxiJetil)piridin-2-il]piperazin-1-iJacetato “como um óleo amarelo.
[00610] Etapa 7 x q
0.º Ss NH " FR o NV Ve o > No Ss Pd(dppf)Cla, K2CO;, dioxano/H2O, 80 ºC E
NS N
N &Õ to o à to
[00611] Em um tubo vedado de 25 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio foi colocado 2-6-amino-5-[8-(2-bromopiridin- 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]piridazin-3-ilfenol (158 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv) em dioxano / água (vv=4:1), terc-butil 2-[4-[5-(2-[[ (2E)-3-
(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-ilJoxiletil)piridin-2-il]piperazin- 1-illacetato (205 mg, 0,42 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potássio (145 mg, 1,05 mmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 3 horas a 80ºC em um banho de óleo. A mistura reaccional foi arrefecida a 25ºC. A reação foi então extinta pela adição de água (5 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (v:v=10:1). Isso resultou em 0,16 g (63%) de terc-butil 2-[4-[5-(2-[[(2E)-3-(4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)prop-2- en-1-ilJloxiJetil)piridin-2-il]piperazina-1-ilJacetato como um sólido amarelo claro.
[00612] terc-Butil 2-[4-[5-(2-[[(2E)-3-(4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)prop-2- en-1-iljoxiJetil)piridin-2-ilpiperazin-1-ilJacetato foi convetaido no composto final, (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(5-(2-(3-(4-(3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il) propoxi)etil)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para outros exemplos, bem como procedimentos apreciados por aqueles versado na técnica.
q S q d - a ROS gg ROS: IN A — SD o O PtO2, Ho HN 7 ms ron 6h & N À N=; N= HoÊ Ss, >)
ES
NAN Qu e. o. NH NOS q dioxano, to) Uno, " HO. T3P, DIEA, CH;CN, rt
EN não DATA ou NAN NONO, 03 Ne NS R HO. º o Composto Exemplificativo 4649 (
SS N
[00613] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 49
[00614] Etapa 1 o O o BRA go Chz"N NaOH, TBAC, Cbz CH3CI/HÃO
[00615] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de benzil (3,11 g, 15,01 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 mL), 2-bromoacetato de terc-butil (4,37 g, 22,40 mmol, 1,50 equiv), hidróxido de sódio (37% aq.) (80 mL) e TBAC (4,17 g, 1,00 equiv) a OºC. A solução resultante foi agitada por 3 horas a 25ºC. A solução resultante foi extraída com diclorometano (2x30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concetradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/5). Isto resultou em 3,6 g (75%) de 3-[2- (terc-butoxi)-2-0x0etoxilazetidina-1-carboxilato de benzil como um óleo incolor.
[00616] Etapa 2 o go AA PdlC, Hz o, de Cbz" EtoH, rt mo
[00617] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 3-[2- (terc-butoxi)-2-0x0etoxilazetidina-1-carboxilato de benzil (3,22 g, 10,02 mmol, 1,00 equiv), etanol (100 mL), paládio sobre carbono (0,322 g). A solução resultante foi agitada por 12 horas em atmosfera de H7 a 25ºC. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 1,75 g (93%) de terc-butil 2-(azetidin-3-iloxi) acetato como um óleo incolor.
[00618] Etapa 3 o o &K Br Br ge me eo meti BN
[00619] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado terc- butil 2-(azetidin-3-iloxi)acetato (374 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), N,N- dimetilformamida (15 mL), carbonato de potássio (828 mg, 5,99 mmol, 3,00 equiv) e 1,2-dibromoetano (1,86 g, 9,90 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 25ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/3). Isso resultou em 80 mg (14%) de terc-butil 2-[[1-(2-bromoetil) azetidin-3-ilJoxilacetato como um óleo incolor.
[00620] terc-Butil 2-[[1-(2-bromoetil) azetidin-3-ilJoxilacetato foi convetaido no composto final, (28,4R)-1-((28)-2-(2-(( 1-(2-(4-(3-(4-(3-(3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-
2-il)propil)piperazin-1-il) etil)azetidin-3-il)oxi)>acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)- 4-hidroxi-N-((S)-1-( — 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida, usando procedimentos descritos acima para outros exemplos, bem como procedimentos óbvios para aqueles versados na técnica. o 3 AE o » NI Êo N Á mo O Re ; NH AA He!
N FO “ o dioxano. rt Br Na K2CO;, Nal, DMF, 70ºC, 16h MOMO. Na NHo NS Não Ho N ox HO Z ) ANTA = NAAS SO Sa O q
C L£ LN ——> LL a ET CHEN, rt Oo o Composto Exemplificativo 49 o + ÊX or NO) “OH Ss
OO
[00621] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 51
[00622] O Composto Exemplificativo 51 foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos dos exemplos descritos acima (por exemplo, Composto Exemplificativo 37) e outros procedimentos apreciados pelos versados na técnica.
HO Ia or CroyHSO/HO 1 go OTS Nat Bro API NH FORO. good, o o HS, o. oh PAC, Ho Ao Ao do TSE EN DMAP EtOH, 70ºC, 16h Bo O o Es FEtOH, nt, 16h mo o 9 DCM, n,3h no ee ata Daemon dA ES DF, 60%, 16h De ' ou ou mn DIE o x AoA od PSPPRA IO Qto La Gado E > º Neon E CM do ss O Deda, o) o) ou - 2 we do Ss ou Y NH o EM E Fr EO Queen th 14P,DEA o “uÃo Ben Pa
O SA
[00623] Síntese Exemplificativa de Composto Exemplificativo 52
[00624] O Composto Exemplificativo 52 foi preparado de acordo com o esquema abaixo.
= = ros o o ms o O A BA o e o o E pinacolborano, ZrCp:HCI = RmbMER NR NaOH (37%), TBAC. b. A o DCM, nt Re EN, 65ºC, 10h oH o Te O. | + Ts x To X NAN n 5 ' o "A A TFA, DCM —o nã o . O No Ss Team X. VOO or b- o o õ o o Y a TaP, DIEA, DMF, rt A“ cmo K :
DP X XxX AA ni Ri 3 o o “ ne" E Ss d. = = Xv mo NZ O a A o e Seo o HN. Da Pd(dppl)Ch, KsPO,, dioxano, 80ºC, 1 h PP Composto Exemplificativo 52 n= 1 “OH =/ s N = 2 NN Ho
[00625] Síntese Exemplificativa de Composto Exemplificativo 53
[00626] O Composto Exemplificativo 53 foi preparado de acordo com o esquema abaixo.
Ho & À AX Pe
N o NH
E DS
DA NV E SS E E PtO2, Ha AL Cy = i-PrOH, rt, 5h N= S W / Composto Exemplificativo 52 Composto Exemplificativo 53
N PO SD
HANA NT o Cro HAN SN o
[00627] Síntese Exemplificativo do Composto Exemplificativo 54 e Composto 55
[00628] Etapa 1 / O o d o EtOH, H,SO, o 70ºC, 12h o
[00629] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se ácido 2-(3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoico (2,1 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv), etanol (20,0 g, 434 mmol, 41,2 equiv), ácido sulfúrico (2,0 g, 20,4 mmol, 1,9 equiv). A solução resultante foi agitada por 12 horas a 70ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 1,9 g (79%) de etil 2-(3-metoxi-1, 2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoato como um sólido branco.
[00630] Etapa 2 d o d cl o O SO2CL, rt RA o durante a noite o
[00631] Em um balão de fundo redondo de 50 mL foi colocado etil 2- (3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoato (1,9 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv) e cloreto de sulfuril (20 mL) . A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. À reação foi então suprimida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (380 ml x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica- gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 1,59 (69%) de etil 2-(4-cloro-3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoato como óleo amarelo.
[00632] Etapa 3 A o e A o NA (EO a NA mon > ' Di
[00633] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de etil 2-(4-cloro-3-metoxi-1,2-o0xazol-5-il)-3-metilbutanoato (1,5 gq, 5,7 mmol, 1,0 equiv ) em metanol / H2O0 (5/5 mL) e hidróxido de lítio (300 mg, 12,5 mmol, 2,2 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50ºC em um banho de óleo. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCI 1M. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (380 ml x3) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna; fase móvel, Coluna: XBridge Prep C18 OBD Coluna, Sum, 19*150mm; Fase Móvel A: Água (0,1%FA), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 34% B a 48% B em 8 min; 220 nm. Isto resultou em 300 mg (22,4%) de ácido 2-(4-cloro-3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoico como um sólido branco.
[00634] Etapa 4 | Cc! 1 e OH "“ NS + O NH o d a o E SO NH TN O Ss RA ú í O HATU, DIEA, DMF rt, min
[00635] Em um balão de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de ácido 2-(4-cloro-3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoico (260 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv) em N N-dimetilformamida (20 mL), NN,N' N'- tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)hexafluorofosfato de urônio (360 mg, 1,0 mmol, 0,9 equiv), N, N-diisopropiletilamina (350 mg, 2,7 mmol, 2,4 equiv) e (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2- carboxamida (350 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv). A solução resultante foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 275 mg (45%) de (2S, 4R)-1-[2-(4-cloro-3-metoxi-1, 2-oxazol-5-il)3- metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida como um sólido branco.
[00636] Etapa 5
| Oo Cc! A. OH “OA OH No + No * Oo o SC NH > SO ANH Ss Ss
[00637] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (28,4R)-1-[2-(4-cloro-3-metoxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]-4-hidroxi-N- [[18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-ilfenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (275 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv) e 4M de solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (25 mL). A solução resultante foi agitada por 96 horas a 60ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isso resultou em 259 mg (97%) de (28 ,4R)-1-[2-(4-cloro-3-hidroxi-1, 2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]- 4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1, 3-tiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2- carboxamida como um sólido amarelo.
[00638] (2S, 4R)-1-[2-(4-cloro-3-hidroxi-1, 2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[ 4-(4-metil-1, 3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida foi convetaida nos compostos finais, (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)-4- cloroisoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida e (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-(4)-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) piridin-2-il) oxi)etil)piperazina-1-il)etoxi)-4-cloroisoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)- 4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida, de acordo com o esquema abaixo e usando procedimentos descritos para exemplos anteriores acima.
er o BO. NHz q o! PA O ne CO OH Ao No X (o oo o ABr o Br CNH NH " —— a Ss PA eos DIE TOO Ah Ss » K2CO;, Nal, CH;CN f / = N- 70ºC, durante a noite Ne NHe o NS Na No " Z “O Bs
N NON vovo X O = (O Ç q as ms HCl, MeEOH X De Ta “à A da ec N | nº q o o À Ss à N o ES NI ou r DO OH A o: NH DA Al fo AX A e & AX & o NELE ON NOS NA 7 NO o separação quiral o) OS o Nº DS” s OZ o CS” TE = So e. E”
N A
A Pes + | Nã Composto Exemplificativo 54 NO) Composto Exemplificativo 55
J mo —) Ho
[00639] Síntese Exemplificativa de Composto Exemplificativo 56
[00640] Etapa 1 Bro-O=o NaBHha, — BnoO or MeOH
[00641] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 3-(benziloxi)ciclobutan-1-ona (6,0 g, 34,05 mmol, 1,0 equiv) em etanol (100 mL). Isto foi seguido pela adição de borohidreto de sódio (1,259, 33,94 mmol, 1,00 equiv) em diversos lotes a 0 ºC. A solução resultante foi agitada por 3 horas a O ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. Isto resultou em 6,0 g (99%) de (1s,3s)-3- (benziloxi)ciclobutan-1-0l como um óleo amarelo claro.
[00642] Etapa 2 BAN 2 OBn Bron<Don R LOL NaH, DMF, rt
[00643] Em um balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inetae de nitrogênio foi colocada uma solução de (1s,3s)- 3-(benziloxi)ciclobutan-1-0l (8,0 g, 44,89 mmol, 1,10 equiv) em N,N- dimetilformamida (100 mL). Isto foi seguido pela adição de hidreto de sódio (60%) (2,15 g, 89,58 mmol, 1,20 equiv) em vários lotes a 0ºC. A isto foi adicionada 4-bromo-2-fluoropiridina (70,0 g, 39,78 mmol, 1,00 equiv). À solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À reação foi então suprimida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (80 mL x 2). À mistura resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 7,0 g (53%) de 4-bromo-2-[(1s,3s)-3- (benziloxi)ciclobutoxilpiridina como um óleo amarelo claro.
[00644] Etapa 3 ZA N OBn AO. LS Boc-N (iu SO Pdo(dba)s, xantphos, t- Boc BuONa, tolueno, 100ºC, durante a noite
[00645] Em um balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-
bromo-2-[(1s, 3s)-3-(benziloxi)ciclobutoxilpiridina (8,4 g, 25,13 mmol, 1,30 equiv) em tolueno (200 mL), terc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato (4,11 g, 19,36 mmol, 1,00 equiv), terc-butóxido de sódio (3,2 9, 33,2 mmol, 1,5 equiv), xantfos (2,32 g, 4,01 mmol, 0,20 equiv) e Pd2(dba);CH2Cl2 (430,0 ma, 0,40 mmol, 0,02 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (100 mL x 2). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/hexano (1:1). Isto resultou em 8.0 g (89%) de 8-[2-[(1s,3s)-3-(benziloxi)ciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[00646] Etapa 4 2ZN OBn QT PA(OH)2, Ha LR Boc"N 50ºC, 3 dias AO
[00647] A uma solução de terc-butil 8-[2-[(1s, 3s)-3-(benziloxi) ciclobutoxilpiridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (7.0 go, 15,03 mmol, 1,00 equiv) em 150 mL de etanol foi adicionado hidróxido de paládio (7,0 9, 49,85 mmol, 3,32 equiv) e ácido acético (2 mL) em atmosfera de nitrogênio em um balão de fundo redondo de 250 mL. O balão foi então aspirado e lavado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada em 50ºC por 3 dias em atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio e, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 5,4 g (96%) de 8-[2-[(1s,3s)-3- hidroxiciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2. 1]Joctano-3-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[00648] Etapa 5
CA OH A HCl (g) vo FODA —N EA, rt O) Boc
[00649] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 8-[2-[(1s,3s)-3-hidroxiciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 13,32 mmol, 1,00 equiv) no solvente misturado de acetato de etila e metanol (10:1) (50 mL). O cloreto de hidrogênio (gás) foi passado através da solução. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 4.0 g (96%) de (1s,3s)-3-[(4-[3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxilciclobutan-1-0l cloridrato como um sólido esbranquiçado.
[00650] Etapa 6 Br, 2ZKN OH HCl (C o DMSO, DIEA, banho de O HN óleo a 130 ºC, 16h Nã Cc!
[00651] Em um reator de tanque de pressão de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de cloridrato de (18,3s)-3-[(4-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iNoxilciclobutan-1-o01 (1,0 g, 3,21 mml, 1,00 equiv) em sulfóxido de dimetila (10 mL). Em seguida, N ,N-diisopropiletilamina (5 mL) e 4-bromo-6- cloropiridazin-3-amina (3,01 g, 14,44 mmol, 4,00 equiv) foram adicionadas. A solução resultante foi agitada por 16 horas a 130ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (50 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. À mistura resultante foi lavada com salmoura (3x50 mL). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano! (10:1). Isto resultou em 490 ma (38%) de
(18,3s)-3-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ilJpiridin-2-ilJoxi)ciclobutan-1-01l como um óleo amarelo.
[00652] Etapa 7
ZÉN OH > " A OL N NH? N o NH N -Bx nO HOMO Ne N | PA(PPh3)4, K2COs, Ns dioxano/H20, *' MOMO. 100ºC, 2h Cc
[00653] Em um reator de tanque de pressão de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de (18s,3s)-3-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-ilJoxi)ciclobutan-1-0l (800 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) no solvente misto de dioxano e água (4:1) (15 mL), ácido[2- (metoximetoxi)fenil]lborônico (544 mg, 2,99 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (824 mg, 6,0 mmol, 3,00 equiv) e Pd(PPh3)1 (230 mg, 0,20 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 90ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 ml! x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 mL x 2). À mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 820 mg (82%) de (18,3s)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- iljoxilciclobutan-1-01l como um sólido amarelo.
[00654] Etapa 8
FAN OH FAN O NH RR “PO NH> OA Ts ne ] N SN Br NO N Ns PPh;, DIAD, THF, 50ºC, 15h Ns MONO. ' MOMO À So)
[00655] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio foi colocada uma solução de trifenilfosfina (351 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv) em tetra- hidrofurano (destilado) (30 mL). Seguiu-se a adição de azodicarboxilato de diisopropil (270 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0ºC enquanto um precipitado branco aparecia. A isto foi adicionado (1s,3s)-3-[[4- (3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1 Joctan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutan-1-0l (338 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv) e 6-bromopiridin-3-ol (232 mg, 1,33 mmol, 1,50 equiv) a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante a noite a 50ºC. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol! (10:1). Isso resultou em 389 mg (88%) de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-bromopiridin-3- iN)oxilciclobutoxilpiridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3- amina como um sólido amarelo.
[00656] Etapa 9 so TT " = O Abu cons SE O Pd(dppf)Cl2a, KaPOs, dioxano, 80 ºC, 2 h o = HaN y Ç Ha E “ sã
N MOMO moNMo
[00657] Em um reator de tanque de pressão de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[(1r, 3r)-3-[(6-bromopiridin-3- iN)oxilciclobutoxilpiridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3- amina (155 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv) no solvente misto de dioxano e água (3:1) (8 mL), terc-butildimetil ([3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en- 1-iljoxi) silano (140 mg, 0,47 mmol, 2,00 equiv), carbonato de potássio (95 mg, 0,69 mmol, 0,15 equiv), PAd(PPh3)ACI2CH2CI2 (28 mg, 0,03 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 80ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (30 mL x 2). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isso resultou em 130 mg (74%) de 6-[2- (metoximetoxi) fenil])-4-(8-[2-[(1r, 3r)-3-[(6-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxilprop-1- en-1-illpiridin-3-il)oxilciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- iNpiridazin-3-amina como um óleo amarelo claro.
[00658] Etapa 10 S 2 “O > NHz PT QD come NH? OA Tor Z TBAF, THE 7 MOMO. 12h MOMO.
[00659] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de 6-[2-(metoximetoxi) fenill-4-(8-[2-[(1r, 3r)-3-[(6-[3-[(terc- butildimetilsilil)oxilprop-1-en-1-ilJpiridin-3-il) — oxilciclobutoxilpiridin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (120 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (2 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (1M em tetra- hidrofurano) (3,2 mL, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (90 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). O produto bruto foi purificado por Flash-Prep- HPLC com as seguintes condições (CombiFlash-1): Coluna, silica-gel C18; fase móvel, ACN na água, 0% ACN aumentando para 40% ACN dentro de min; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 70 mg (69%) de 3-[5-[(1r,3r)- 3-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-
diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1- ol como um sólido amarelo claro.
[00660] Etapa 11 AN Ko) NH, PA 00" Ss Na MOMO. Dx o TMAD,BusP,THF NS d ev S, VW NA no AN o) NH OA Ma OH MONO. CNH go
[00661] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de tributilfosfina (149 mg, 0,74 mmol, 10,00 equiv) em tetra- hidrofurano (20 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de tetrametilazodicarboxamida (126 mg, 0,73 mmol, 10,00 equiv) em tetra- hidrofurano (5 mL) gota a gota com agitação a-5ºC. A esta mistura foi adicionada (28,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil]- N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (42 mg, 0,09 mmol, 1,20 equiv) e (2E)-3-[5-[(1r, 3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridina-2- ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1-01 (47 mg, 0,07 mmol, 1,00 equiv). À solução resultante foi agitada por durante a noite a 50ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 mL). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e aplicada sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10: 1). Isso resultou em 32 mg (39%) de (28,4R)-4- hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil]-1-[3-metil-2-(3-[[(2E)-3-[5-[(1r, 3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1- illoxi ]-1,2-o0xazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro.
[00662] Etapa 12
FAN SO
NJ " AA Ga Do or No Do * Ns Ó NOVO. NH S. go | He 2XKN SO | " AA Ta Dr o No N No N Ne o Ho CNH go
[00663] Em um balão de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inetae de nitrogênio, foi colocada uma solução de (28,4R)-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]Jmetil]-1-(3-metil-2-[3-[(3- [5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1- il)oxi]-1,2-oxazol-5-il]butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (23 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv) em metanol (3 mL) e 37% de ácido clorídrico (1,5 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0ºC com um banho de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com NHa4HCO;. A solução resultante foi extraída com diclorometano (30 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 mL x 3). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD, Sum, 19*150mm; fase móvel, Água (10 mmoL/L NH4HCO;3) e ACN (41,0% ACN até 62,0% em 8 min); Detector, UV 254nm. Isso resultou em 8,1 mg (37%) de (28 ,4R)-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenilJmetil]-1-(3-metil- 2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il) oxilciclobutoxilpiridin-2-il]prop-2-en- 1-il)oxi]-1,2-0xazol-5-il]butanoil)pirrolidina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro.
[00664] Síntese Exemplificativa de Composto Exemplificativo 57
[00665] O Composto Exemplificativo 57 foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para a produção de outros compostos exemplares.
NH; OMOM Ns Po gro RR OH ” qa N-o SS
NA O q o WS go IA LEO
N
N Oh preparado como descrito por Crews et al. em WO 2013106643 Oo OH NH> NOS O I AN O Ã HCl, MeEOH
NO CNH Ns rt, 2h Ss MOMO. go
N o OH = NO NH> N Q<- O ZEN AN O P.
NO NH Ns s Ho Ç QoS Composto Exemplificativo 57
[00666] Síntese Exemplificativa de Composto Exemplificativo 47
[00667] Etapa 1 PINO CbzOSu, NaHCO; IND (ON dioxano, HO, 25 ºC, 1h LON, Cbz
[00668] A uma solução de 2-piperazin-1-iletanol (60 g, 460 mmol, 1 eq), bicarbonato de sódio (116 g, 1,38 mol, 3 eq) em dioxano (300 mL) e água (300 mL) foi adicionado (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de benzil (137 g, 553 mmol, 1,2 eq) a 0 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e então extraída com acetato de etila (83800 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etilaametanol = 500:1 a 100:1). O composto 4-(2-hidroxietil)piperidina-1- carboxilato de benzila (74 g, 279 mmol, rendimento de 60%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[00669] Etapa 2 Br
Q ODIN EO NÊ LO Pow ep; NaH, DMF, 0-20ºc,2h/— BIO É NA
[00670] A uma solução de hidreto de sódio (6,26 g, 156 mmol, 1,3 eq) em dimetilformamida (240 mL) foi adicionado 4-(2-hidroxietil) piperazina-1- carboxilato de benzila (35 g, 132 mmol, 1,1 eq) a 0º C durante 0,5 hora. Em seguida, 4-bromo-2-fluoropiridina (21,18 g, 120 mmol, 1 eq) foi adicionada na reação e agitada a 25ºC por 1 h. A mistura de reação foi então suprimida pela adição de uma solução de cloreto de amônio saturado (500 mL) e, então, extraída com acetato de etila (3800 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano: metanol = 1:0 a 200:1). O composto 4-[2-[(4-bromo-2- piridil)oxiletil|piperazina-1-carboxilato de benzil (39,2 g, 92 mmol, rendimento de 76%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00671] Etapa 3 N o AA mano (O
[00672] UM frasco foi carregado com 4-[2-[(4-bromo-2- piridil)oxiletil]piperazina-1-carboxilato de benzil (18,15 g, 43 mmol, 1 eq), 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila (11 g, 51 mmol, 1,2 eq),
[2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paládio diciclohexil-[2-(2,6- diisopropoxifenil)fenil]!fosfano (1,68 g, 2,16 mmol, 0,05 eq), carbonato de césio (28,14 g, 86,36 mmol, 2 eq) foi adicionado a tolueno (350 mL). À mistura foi purgada com nitrogênio por 5 minutos e então aquecida até 110 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1 a 0:1). 8-[2-[2-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)etoxi]-4-piridil]- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila (18,37 g, 31,30 mmol, rendimento de 72%) foi obtido como um sólido amarelo pálido.
[00673] Etapa 4 (O o am 7 (O o Boc"N HAN
[00674] A uma mistura de 8-[2-[2-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1- il)etoxi]-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de ferc-butil (18,3 g, 33,17 mmol, 1 eq) em metanol (150 mL) foi adicionado ácido clorídrico/metanol (4 M, 360 mL, 43,41 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto sem purificação. O composto 4-[2- [(4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-piridilJoxiletilpiperazina-1-carboxilato de benzil (19 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00675] Etapa 5 SS nº ebz nO) o DIEA, DMSO, 130 ºC, 3 h Ol Cc!
[00676] Uma mistura de 4-[2-[[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-
piridilJoxiletil]piperazina-1-carboxilato de benzil (19 g, 42,08 mmol, 1 eq), 4- bromo-6-cloro-piridazin-3-amina (10,52 g, 50,49 mmol, 1,2 eq) em dimetilsulfóxido (190 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (54,38 g, 420,76 mmol, 10 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 130 ºC por 5 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (600 mL) e, em seguida, diluída com acetato de etila (150 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL x 5), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel (Éter de petróleo/Acetato de etila = 1:1 a diclorometano: metanol = 50:1). O composto 4-[2-[[4-[3-(3- amino-6-cloro-piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- piridilJoxiletil]piperazina-1-carboxilato de benzil (12,6 g, 21 mmol, rendimento de 50%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00677] Etapa 6 R -Cbz O one O Não AP O NH (O Ú ON do nº O neo TFafraD Kaco, diem, "NS O HO, 110ºC, 2 h Z Cc
[00678] À mistura de 4-[2-[[4-[3-(3-amino-6-cloro-piridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxiJetilJpiperazina-1-carboxilato de benzil (10,6 g, 18,30 mmol, 1 eq), ácido (2-hidroxifenil)borônico (5,05 g, 36,61 mmol, 2 eq) em dioxano (160 mL) e água (25 mL) foi adicionado tetraquis[trifenilfosfina]paládio(0) (2,12 g, 1,83 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (5,06 g, 36,61 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 110 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e então extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (condição básica: coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-acetonitrila]l; B%: 50%-80%, 20 MIN 60% min) para gerar o composto desejado. O composto 4-[2-[[4-[3-[3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-y1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- piridilJoxiJetil]piperazina-1-carboxilato de benzil (7 g, 10,22 mmol, rendimento de 55%) foi obtido como um sólido amarelo.
[00679] Etapa 7 ON dis iii O NO ” AAA: ti A () O” see O no. 1 THF, EtOH, 25 ºC, 12h ã ]
OD O
[00680] À solução de 4-[2-[[4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-2-piridilJoxiletil]piperazina-1-carboxilato de benzil (7 g, 10,99 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionado hidróxido de paládio sobre catalisador de carvão ativado (0,7 g, 0,49 mmol, 0,04 eq) sob nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 60ºC sob hidrogênio (50 psi) por 48 horas. 150 mL de álcool etílico foram então adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 2-[6-amino-5-[8-[2-(2- piperazin-1-iletoxi)-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-illpiridazin-3- illfenol (5 g, 9,688 mmol, rendimento de 88%).
[00681] Etapa 8 E OEt DA, nodo 8 A -o é o Es 70 No Pá
O
[00682] A uma solução de 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanoato de metila (3,5 g, 17,57 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foram adicionados 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (5,19 g, 26,835 mmol, 1,5 eq) e carbonato de potássio (4,86 g, 35,14 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de 50 mL de água e então diluída com 100 mL de água e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 50:1). O composto desejado 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol- 5-i1])-3-metil-butanoato de metila (4,38 g, 12,50 mmol, rendimento de 71%) foi obtido como um óleo incolor.
[00683] Etapa 9 OEt OEt DX. LiOH.HO DX. No á MeOH, H;O 40 ºC, 2 h No oH
O O
[00684] A uma solução de 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil- butanoato de metila (4,38 g, 12,5 mmol, 1 eq) em metanol (30 mL) e água (15 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (2,10 g, 50 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 2 horas. O pH foi ajustado para 4-5 com 1M de cloreto de hidrogênio, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar ácido 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil- butanoico (4 g, bruto) como um óleo incolor.
[00685] Etapa 10
OH OEt De emo NE. o OH o HATU, TEA, DMF, 20 ºC, 1h o p* º Ss º NH
QI
[00686] A uma solução de ácido 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-i1]-3- metil-butanoico (3,84 9, 11,99 mmol, 1 eq) em N/, N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hexafluorofosfato — O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (5.47 g, 14,38 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. Em seguida, à mistura foi adicionada uma solução de cloridrato de (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (4,41 g, 11,99 mmol, 1 eq) e trietilamina (3,64 g, 35,96 mmol, 5 mL, 3 eq) em N/, N-dimetilformamida (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 0,15 hora. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (30 mL) e, em seguida, diluída com água (80 mL) e extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de síilica-gel (diclorometano: metanol = 41001 a 501) O composto desejado (2S,4R)-1-[2-[3-(2,2- dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)'fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (7 gg, 10,98 mmol, rendimento de 91%) foi obtido como um sólido branco .
[00687] Etapa 11
Do om separação por SFC a oro aa or A o A A
QDO LO RO À À
[00688] (2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazo|-5-il]-3-metil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]Jetil]pirrolidina-2- carboxamida (7 g, 11,39 mmol, 1 eq) foi separada por SFC. A condição era coluna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm,10 um); fase móvel: [0,1 %NH3H20O IPA]; B%: 35%-35%, 2,4min: 550 min. (28,4R)-1-[(28)-2-[3- (2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenilJetilJpirrolidina-2-carboxamida (32 g, 5,08 mmol, rendimento de 89%) e (28 ,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-i1]-3- met
[00689] il-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (2,67 9, 4,17 mmol, rendimento de 73%) foram obtidos como sólidos brancos.
[00690] Etapa 12 mo o, O. FA SIT ABEN» O s. Na Ss º NH 2 O RAIA
[00691] A uma solução de (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2- dietoxietoxi)isoxazol-5-i1]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenilJetil]pirrolidina-2-carboxamida (2 g, 3,25 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (1 M, 40 mL, 12,3 eq). A solução foi aquecida até 50 ºC por 7 h. A solução foi resfriada até 20ºC e suprimida com solução de bicarbonato de sódio saturado a pH = 8. A mistura foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e seca com sulfato de sódio. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi diretamente usado na próxima etapa. (28,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3- (2-0xo0etoxi)isoxazol-5-il)butanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (1,7 g, 2,52 mmol, rendimento de 77%) foi obtida como um sólido branco.
[00692] Etapa 13 No noQPA FA" o. SOR Toe SP? &
[00693] A uma solução de (2S, 4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-[3-(2- oxoetoxi)isoxazol-5-il]butanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (930 mg, 1,38 mmol, 1 eq) e 2-[6-amino- 5-[8-[2-(2-piperazin-1-iletoxi)-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- ilpiridazin-3-illYfenol (691 mg, 1,38 mmol, 1 eq) em metanol(15 mL) e diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido acético (82 mg, 1,38 mmol, 1 eq). A solução foi agitada a 30 ºC por 0,5 hora. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (129 mg, 2,06 mmol, 1,5 eg) foi adicionado à solução e agitado a 30 ºC por 7 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (10OMM NHaHCOs3)-ACN]; B%: 45ACN%-75ACN%, 28min, 78% min. (2S8,4R)1-[(2R)-2-[3-[2-[4-[2-[[4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- piridilJoxiletil]piperazin-1-ilJetoxilisoxazol-5-i1]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N- [18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenilJetilpirrolidina-2-carboxamida (840 mg, 0,8 mmol, rendimento de 58%, 98% de pureza) foi obtida como m sólido branco.
[00694] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos
59 e 60 NH? NH? DA Qu SO, = =N NE or = =N o. OH e) OC NH S. S. Ex 59 O Ex. 60 O
[00695] Preparados conforme descrito no esquema abaixo utilizando procedimentos descritos acima para outros exemplos. Som ENTER Ox o o mm O em DO AO FO e = EO HPLC quiral ss pe E o o SS POA E o DA Du, Xe Ses PE CE R$ um a em a
[00696] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 61 NH: NA or NONO Z ESPN o = MW QU o A AN no
OH HNÚTO N
[00697] Etapa 1 dx NaBH, “e P Br EtoH/H20O, rt Prá Br
[00698] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, a uma solução de 1-(6-bromopiridin-3-il)etan-1-o0na (10 g, 49,99 mmol, 1 equiv) em EtoH (200ml) foi adicionado borohidreto de sódio (4 g, 105,73 mmol, 2,11 equiv) em água (80 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluído com acetato de etila/éter de petróleo = (1:1) para produzir 1-(6-bromopiridin-3- il)etan-1-01 (9,2 g, 91%) como um óleo amarelo.
[00699] Etapa 2 OH OMs O MSC, EtzN O DD Br DCM, rt PZ Br
[00700] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, a uma solução de 1-(6-bromopiridin-3-il)etan-1-o01 (2 g, 9,90 mmol, 1 equiv) e trietilamina (3 9, 0,08 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonil (1,3 g, 11,35 mmol, 1,15 equiv) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 1) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Isso resultou em metanossulfonato de 1-(6-bromopiridin-3-il)etil (1,689, 23%) como um sólido amarelo.
[00701] Etapa 3
NH; OMs Omo NO P Oo Ox FE WB Br K2CO3, DMF, 60ºC, 2 h OMOM
[00702] Em um tubo selado de 25 mL, metanossulfonato de 1-(6- bromopiridin-3-il)>etil (1,4 g, 1,2 equiv), 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(1H- pirazol-4-il)piridazin-3-amina (350 mg, 1 equiv) e carbonato do potássio (490 mg, 3,0 equiv) foram adicionados a N N-Dimetilformamida (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 60ºC em atmosfera de nitrogênio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). O resíduo foi lavado com salmoura (20 mL x 1) e seco com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluído com diclorometano/álcool metílico (10:1) para produzir 4-[1-[1-(6- bromopiridin-3-il)etil]-1 H-pirazol-4-11]-6-[2(metoximetoxi)fenil]piridazin-3- amina (90 mg, 16%) como um sólido amarelo.
[00703] 4-[1-[1-(6-bromopiridin-3-il)etil]-1 H-pirazol-4-i1]-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina foi convertida no composto final de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos para outros exemplos acima.
NF2 Ne NH; L Nx VZ CO Se A y ak — > < Not K EE, DP PESO CD -ovom FPrOH, 12h COD OMON dioxano/H20,80ºC, 2" Pd(dppf) Che, KaCOs or
EE Hoi e NHo NF2 | O NA N 17 R DO ad goxrorHo! o aCROO0OA Sol CD -OMOM Co T3P, DIEA, DMF, rt ne o) 1 &
PAO INEO - So. º ºm o Ex. 61 A
NOS
[00704] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 62
[00705] Etapa 1
OMOM OMOM
BABI Nº D Ce K2COs, DMF, 70 ºC, 2 h né > << Br 2COs, , s NW= W= AQ
NH NA
[00706] A uma mistura de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(1H-pirazol-4- iNpiridazin-3-amina = (3800 mg, 1,01 mmoli 1 eg), 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano (702 mg, 3,03 mmol, 3 eq) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (418 mg, 3,03 mmol, 3 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 2 horas. Água foi adicionada (10 mL), e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10:1). 4-[1-[2-(2-Bromoetoxi)etil]pirazol-4-i1]-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina (100 mg, 0,22 mmol, rendimento de
22%) foi obtida como um óleo amarelo.
[00707] Etapa 2 OMOM oc No NO NBr DIPEA, CHs CN, 100%C, 12h N- SW Ng NO NH NH,
[00708] A uma solução de 4-[1-[2-(2-bromoetoxi)etil]pirazo|-4-i1]-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina (100 mg, 0,22 mmol, 1 eq) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (83 mg, 0,44 mmol, 2 eq) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (86,49 mg, 0,66 mmol, 3 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 12 horas. Água foi adicionada (5 mL), e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10:1). Oo composto 4-[2-[2-[4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4- ilpirazol-1-ilJetoxiletil]piperazina-1-carboxilato de terc-butil (93 mg, 0,15 mmol, rendimento de 71%) foi obtido como um sólido amarelo.
[00709] 4-[2-[2-[4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4- illpirazol-1-ilJetoxiletil|piperazina-1-carboxilato de terc-butil foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos para outros exemplos acima.
DES — é X — FX o q " AN B% Hcldioxanos qe =N ONHHO ” aa Qt — DRA qd Nu Nº NaOAc, NaBH;CN MeOH DCM o. X or FR or APASÁA NO
QE ASR ADA no $ x, TA, wo sas DI CF? Ex. 62 A
[00710] Os compostos exemplificativos 165 e 124 foram preparados usando procedimentos análogos.
[00711] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 64 OH ns NHz Ê q
OH N NOx Lo? RR : o ? CS Y Oo
CNH Ss Ex. 64 o
N
[00712] Etapa 1
OH * BnO, | e q = Br NI O OH DIAD, PPh3, THF ANA
[00713] A uma solução de piridin-4-01 (3,20 g, 33,66 mmol, 1,5 eg) e 3-benziloxiciclobano! (4 g, 22,44 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionada trifenilfosfina (7,06 9, 26,93 mmol, 1,2 eq) e azodicarboxilato de diisopropil (5,45 g, 26,93 mmol, 1,2 eg) em uma porção a 10 ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 50 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida até remover o tetrahidrofurano. Água
(50 mL) foi vertida na mistura e agitada por 1 minuto. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: tetraidrofurano = 20:1, 5:1). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna C18 flash [acetonitrila: água (0,5% de hidróxido de amônio) = 5%-50%]. O composto 4-(3-benziloxiciclobutóxi) piridina (3,2 g, 12,53 mmol, rendimento de 55%) foi obtido como um sólido branco.
[00714] Etapa 2 o * BnBr o. So o OO Tolueno, 80 ºC, 12h o OLA Br
[00715] A uma solução de 4-(3-benziloxiciclobutoxi)piridina (4,2 9, 16,45 mmol, 1 eg) em tolueno (65 mL) foi adicionado brometo de benzil (2,81 9, 16,45 mmol, 1 eg). A mistura foi agitada a 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tolueno. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo (80 mL). O composto brometo de 1-benzil-4-(3-benziloxiciclobutoxi)piridpín-1-io (6,5 g, 15,25 mmol, rendimento de 92%) foi obtido como um sólido branco.
[00716] Etapa 3 o. en BN NaBH, o -Bn Na, [O smoecm OL
[00717] A uma solução de brometo de 1-benzil-4-(3- benziloxiciclobutoxi)piridín-1-io (6,5 g, 15,25 mmol, 1 eg) em etanol (120 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (3,46 g, 91,47 mmol, 6 eg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 15 ºC por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol. O resíduo foi diluído com água (25 ml) e extraído com acetato de etila (50 m! x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (40 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtada e concentrada a vácuo. O composto 1-benzil-4-(3-
benziloxiciclobutoxi)-3,6-di-hidro-2H-piridina (4,5 g, 12,88 mmol, rendimento de 84%) foi obtido como um óleo incolor.
[00718] Etapa 4 BA LL Pd/C, Ha, 50 Psi PA LI" “o EtOH, THF “o
[00719] A uma solução de 1-benzil-4-(3-benziloxicicloboxi)-3,6-di- hidro-2H-piridina (4,5 g, 12,88 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (95 mL) e etanol (70 mL) foi adicionado paládio em catalisador de carvão ativado (0,5 g, 10% de pureza) em atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada em hidrogênio (50 psi) a 25 ºC por 24 horas e, em seguida, a 35 “C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol: hidróxido de amônio = 20:1:0, 10:1:0,1). O composto 3-[(1-benzil-4- piperidil)oxilciclobutano! (2,8 g, 10,71 mmol, rendimento de 83%) foi obtido como um óleo incolor.
[00720] Etapa 5 Ho, LO Pd(OH/C.Ho — HO LL" Or MeOH, Boc2O O.
[00721] A uma solução de 3-[(1-benzil-4-piperidil)oxilciclobutano! (1,1 9, 4,21 mmol, 1 eg) em metanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (591 mg) e éster dicarbonato de ditercbutila (1,84 g, 8,42 mmol, 2 eq) em atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada em hidrogênio (50 psi) a 25 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 20:1 a 2:1). O composto 4-(3-hidroxiciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (820 mg, 3,02 mmol, rendimento de 71%) foi obtido como um óleo incolor.
[00722] Etapa 6
SO gr AE CSXCO;, ACN, 90 ºC, 12h Br AO Ne goc
[00723] UnNma — mistura de 4(3-hidroxiciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1 g, 3,689 mmol, 1 eg), 4-bromo-2-fluoro-piridina (778 mg, 4,42 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (2,40 9, 7,37 mmol, 2 eq) em acetonitrila (10 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 90ºC por 12 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de síilica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 10:1). O composto 4-[3-[(4-bromo- 2-piridil)oxilciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,36 9g, 3,18 mmol, rendimento de 86%) foi obtido como um óleo incolor.
[00724] Etapa 7 So CbzCl TEA, DCM Sm HN 20ºC,22h Chz7
[00725] A uma solução de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (10 g, 47,11 mmol, 1 eg) em diclorometano (140 mL) foi adicionado CbzCI (9,64 g, 56,53 mmol, 8,04 mL, 1,2 eq) e trietilamina (8,58 g, 84,79 mmol, 11,80 mL, 1,8 eq). A mistura foi agitada a 20ºC por 20 horas. Uma TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostrou que o reagente 1 não foi consumido completamente, então CbzCI (1,61 g, 9,42 mmol, 1,34 mL, 0,2 eq) foi adicionado novamente. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi lavada com água (80 mL) duas vezes, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para se produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 1:0 a 4:1). O composto 3-(terc-butil) 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxilato de 8-benzil (11,48 g, 33,14 mmol, rendimento de 70%) foi obtido como um óleo incolor.
[00726] Etapa 8
ST" TFA, DCM SO Ch 20ºC,2h HN
[00727] A uma solução de 3-(terc-butil) 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano- 3,8-dicarboxilato de 8-benzil (6,20 g, 17,90 mmol, 1 eq) em diclorometano (80 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (12,32 g, 108,05 mmol, 8,00 mL, 6,04 eq). A mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi ajustada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado até pH = 8, extraída com clorofórmio e isopropanol (80 mL x 3, 5:1). As camadas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, concentradas para produzir 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzil (4,7 9, 17,68 mmol, rendimento de 98%, 92% de pureza) como um óleo amarelo.
[00728] Etapa 9 Br o “Boc Tolueno, 110ºC, 12h Chz"N
[00729] Uma mistura de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzil (784 mg, 3,18 mmol, 1 eq), 4-[3-[(4-bromo-2- piridil)oxilciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,356 g, 3,18 mmol, 1 eg), [2-(2-aminofenil)fenil]-cloropaládio; diciclohexil-[2-(2,6- diisopropoxifenil)fenillfosfano (148 mg, 0,19 mmol, 0,06 eg) e carbonato de césio (2,07 g, 6,37 mmol, 2 eq) em tolueno (27 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110 ºC por 12 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (40 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (30 mL) duas vezes, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 1:1). O composto 8-[2-[3-[(1-terc- butoxicarbonil-4-piperidil)oxilciclobutoxi]-4-piridil]-3,8-
diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzil (1,355 g, 2,28 mmol, rendimento de 71%) foi obtido como um óleo incolor.
[00730] Etapa 10 O OQ, IO " THEIR 60% 12 C OQ, LD O " coz HAN
[00731] A uma solução de 8-[2-[3-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)oxilciclobutoxi]-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzil (1,35 g, 2,28 mmol, 1 eg) em uma mistura de tetrahidrofurano (27 mL) e etanol (27 mL) foi adicionado hidróxido de paládio em um catalisador de carvão ativado (320 mg, pureza de 10%) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada em hidrogênio (50 psi) a 60ºC por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O composto 4-[3-[[4-(3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-piridilJoxilciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (932 mg, 2.03 mmol, rendimento de 89%) foi obtido como um sólido marrom.
[00732] Etapa 11 S ' AE LL “O O QI, LE O AD O, » ste sa O Cc
[00733] Uma mistura de 4-[3-[[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2- piridilJoxilciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (932 mg, 2,03 mmol, 1 eg), 4-bromo-6-cloro-piridazin-3-amina (508 mg, 2,44 mmol, 1,2 eq), N,N-diisopropiletilamina (2,63 g, 20,32 mmol, 3,54 mL, 10 eg) em dimetilsulfóxido (30 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e a mistura foi então agitada a 130 ºC por 3 horas sob a atmosfera do nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (30 mL) duas vezes,
secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50*10 um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]I; B%: 45%-70%, 24 MIN; 53% min). O composto 4-[3-[[4-[3-(3-amino-6-cloro-piridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxilciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (772 mg, 1,32 mmol, rendimento de 64%) foi obtido como um sólido amarelo.
[00734] Etapa 12 s ' CTA NHz AO o XxX OA, re o EEE So Z
[00735] Uma mistura de 4-[3-[[4-[3-(3-amino-6-cloro-piridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxilciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (772 mg, 1,32 mmol, 1 eg), ácido (2-hidroxifenil)borônico (218 mg, 1,58 mmol, 1,2 eg), tetraquis[trifenilfosfina]paládio(0) (152 mg, 0,13 mmol, 0,1 eg), carbonato de potássio (364 mg, 2,63 mmol, 2 eq) em uma mistura de dioxano (12 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e, em seguida, a mistura foi agitada a 90 ºC por 10 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi concentrada para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Kromasil 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,1% de ácido fórmico)-ACN]J; B%: 20ACN%-50ACN%, 20 min). O composto 4-[3-[[4-[3-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxi]lciclobutoxi]piperidina-1-carboxylato de terc-butila (500 mg, 0,71 mmol, rendimento de 54%, 91% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo.
[00736] Etapa 13
*N Oo. *N Oo. NH SEA Ul. | NH> EA TO 7 AM de Hevaoem Z Na DCM, 20ºC, 2h Na HO. HO.
[00737] À uma solução de 4-[3-[[4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-i1]-2- piridilJoxilciclobutoxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,78 mmol, 1 eg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico/dioxano (4 M, 5 mL, 25,75 eg). A mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir o produto bruto. O composto 2-[6-amino-5-[8- [2-[3-(4-piperidiloxi)ciclobutoxi]-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- illpiridazin-3-ilJfenol (500 mg, bruto, tricloridrato) foi obtido como um sólido amarelo.
[00738] Etapa 14
OH NH ÇA Th ao — PA NS º O NH to DCM/MeOH 20 ºC, ro O Exa S 1 O)
S
[00739] A uma solução de 2-[6-amino-5-[8-[2-[3-(4- piperidiloxi)ciclobutoxi]-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilpiridazin-3- illfenol tricloridrato (400 mg, 612 umol, 1 eq,) e (28,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3- metil-2-[3-(2-0x0etoxi)isoxazol-5-il]butanoil])-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (331 mg, 0,681 mmol, 1 eq) em uma mistura de diclorometano (16 mL) e metanol (16 mL) foi adicionado acetato de sódio (201 mg, 2,45 mmol, 4 eg), e, em seguida ácido acético até pH = 6, e, em seguidam cianoborohidrato de sódio (192 mg, 3,06 mmol, 5 eg). À mistura foi agitada a 20 ºC por 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225%FA)-ACN]; B%: 18%-48%, 9 min). Bistrifluoroacetato (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[4-[3-[[4-[3-[3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2- piridilJoxilciclobutoxi]-1-piperidilJetoxilisoxazol-5-il]-3-metil-butanoil]-4- hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil|]Jetil]pirrolidina-2-carboxamida (321 mg, 0,28 mmol, rendimento de 45%) foi obtido como um sólido esbranquiçado.
[00740] Os compostos exemplificativos 63 e 146 foram preparados usando procedimentos análogos.
[00741] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 67 e 68 o VT Ne) Cm NO Av o. Ec67 Re “o Ex 68 2
[00742] Etapa 1 gro Br darão E BnomMAAN Br
[00743] A uma solução agitada de NaOH (10 g, 0,250 mol, 2,7 eq) na água (500 mL) foram adicionados álcool benzílico (10 g, 92,47 mmol, 1 equiv), 1,4-dibromobutano (39,93 g, 184,9 mmol, 2,00 equiv) e BuaNHSO;. (0,78 9, 2,297 mmol, 0,02 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 70ºC e então diluída com hexano (100mL). A mistura resultante foi lavada com 3x50 mL de água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (10:1). Isso resultou em [(4-bromobutoxy)metil]lbenzeno (10 g, 44%) como um óleo incolor.
[00744] Etapa 2
HO A OH Bno ABI > Bio OH NaH, DMF
[00745] A uma solução de 2-(2-hidroxietoxi)etan-1-01 (14,18 g, 133,7 mmol, 5 equiv) em DMF (100 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 2,15 g, 2,5 eq.) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. Após 15 minutos, foi adicionado [(4-bromobutoxi)metillbenzeno (6,5 g, 26,7 mmol, 1 equiv) à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 25ºC e, em seguida, suprimida pela adição de água (250 mL). A mistura resultante foi extraída com EA (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (60%). Isso resultou em 2-[2-[4- (benziloxi)butoxiletoxiletan-1-0l (4 g, 72%) como um óleo incolor.
[00746] Etapa 3 Bro PAO A OH ETENS Brno PAO A OTS
[00747] A uma solução agitada de 2-[2-[4-(benziloxi)butoxiletoxiletan- 1-o01 (2,4 g, 8,94 mmol, 1 equiv) e DMAP (218 mg, 1,79 mmol, 0,2 equiv) em DCM (50 mL) foram adicionados TsCI (5,1 g, 26,83 mmol, 3 equiv) e TEA (2,7 g, 26,83 mmol, 3 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 40ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com 2x50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (3:1). Isso resultou em 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 2-[2-[4- (benziloxi)butoxiletoxiJetil (2,4 g, 84%) como um sólido amarelo claro.
[00748] Etapa 4 gro AO A OTS PAO HZ EH O OTS
[00749] A uma solução de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 2-[2-[4- (benziloxi)butoxiletoxiletil (3,5 g, 8,28 mmol, 1 equiv) em 100 mL de EtOH foi adicionado 10% de Pd/C (3,5 g) e CH;COOH (0,95 mL, 15,88 mmol, 2,01 equiv) em atmosfera de nitrogênio. O balão foi então aspirado e enxaguado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada a 40 ºC durante a noite em atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio e, em seguida, filtrada através de um filtro de Celite e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa sob as seguintes condições: coluna, C18 sílica-gel; fase móvel, ACN em água, 10% a 50% de gradiente em 30 minutos. Isto resultou em 4-(2-[2-[(4- metilbenzenosulfonil)oxiletoxiletoxi)butan-1-o0l (2,2 g, 80%) como um óleo incolor.
[00750] Etapa 5 a Ho O AÇO e A TARA, Cs2CO;, acetona, 60 ºC o ZA
[00751] A uma solução agitada de 2-(3-hidroxi-1,2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoato de metila (1,5 g, 7,538 mmol, 1 equiv) e 4-(2-[2-[(4- metilbenzenosulfonil)oxiletoxiJletoxi)butan-1-01l (3,0 g, 9,04 mmol, 1,2 equiv) em acetona (50 mL) foi adicionado Cs2CO; (4,9 g, 15,04 mmol, 2,00 equiv) em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 4 horas a 60ºC e então foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com CHCl / MeOH (101) |sso resultou em 2-(3-[2-[2-(4- hidroxibutoxi)etoxiletoxi]-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoato de metila (800 mg, 30%) como um óleo amarelo claro.
[00752] Etapa 6 AA. DVP fo A. NO d SN TO gd
[00753] A uma solução agitada de 2-(3-[2-[2-(4- hidroxibutoxi)etoxiletoxi]-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoato de metila (550 mg, 1,53 mmol, 1 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionado periodinano de Dess- Martin (1298 mg, 3,06 mmol, 2 equiv) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 30ºC e, em seguida, suprimida pela adição de solução de tiossulfato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM (3 ml x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonaro de sódio saturado, secas com sulfato de sódio e concentradas com pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl7z / MeOH 10:1) para produzir 3-metil-2-(3-[2-[2-(4- oxobutoxi)etoxiletoxi]-1,2-0xazol-5-il)butanoato de metila (440mg, 80%) como um sólido amarelo claro.
[00754] 3-Metil-2-(3-[2-[2-(4-0xo0butoxi)etoxiletoxi]-1,2-0xazol-5- i)butanoato de metila foi convertido nos compostos finais de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos da série (por exemplo, composto exemplificativo 91), bem como óbvio para aqueles versados na técnica.
-Boc De o Nº AO nn É BN (O Ho dor nes NO Z Ss nexo HO “or o) TFA, DCW. Noir —DMSO,DIEA 130ºC,2h' = Ns ) Pd (PPh)a KeCOs, à dioxano/H20 100º, 2h — MO NF ATA, NH? >. — bz V-, y O” FEIA oa É e No 2roa Na o Não VU = NaBH(OAC)3, DCE HOLA
S
PH “ OA NG O Os se AN Õ separação quiral, O” de) ne — LioH so Ô BOP, DIEA. DMF. 1t * nl
OI OH NOIR O OH 2 N. O 2 N. o de NH 4 de NH Ho. s HO s.
[00755] Os compostos exemplificativos 65, 66, 71, 73 e 74 foram preparados usando procedimentos análogos.
[00756] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 69 e 70 E) so. x so.
Nº OA A, T Neo OA A — Sa DIE BZ DR A TT Na No Y x Ns N Nº ) o o Ê > Ss. Ex. 69 2 Ex. 70 Ú >
[00757] Etapa 1 Bno<O=0o NaBHh, — gnom<O or MeOH
[00758] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 3-(benziloxi)ciclobutan-1-ona (6,0 g, 34,05 mmol, 1,0 equiv) em etanol (100 mL). Isto foi seguido pela adição de borohidreto de sódio (1,259, 33,94 mmol, 1,00 equiv) em diversos lotes a 0 ºC. A solução resultante foi agitada por 3 horas a O ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2), e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. Isto resultou em 6,0 g (99%) de (1s,3s)-3- (benziloxi)ciclobutan-1-0l como um óleo amarelo claro.
[00759] Etapa 2 A CA OBn Bno<(D-or F LDA NaH, DMF, rt
[00760] Em um balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de (1s,3s)- 3-(benziloxi)ciclobutan-1-o0l (8,0 g, 44,89 mmol, 1,10 equiv) em N,N- dimetilformamida (100 mL). Isto foi seguido pela adição de hidreto de sódio (60%) (2,15 g, 89,58 mmol, 1,20 equiv) em vários lotes a 0ºC. A isto foi adicionada 4-bromo-2-fluoropiridina (70,0 g, 39,78 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À reação foi então suprimida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (80 mL x 2). À mistura resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 7,0 g (53%) de 4-bromo-2-[(1s,3s)-3- (benziloxi)ciclobutoxi]lpiridina como um óleo amarelo claro.
[00761] Etapa 3
AD ALS o Boc-N (NA IT aee Ran E Bos 100ºC, durante a noite
[00762] Em um balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de 4- bromo-2-[(1s,3s)-3-(benziloxi)ciclobutoxi]lpiridina (8,4 g, 25,13 mmol, 1,30 equiv) em tolueno (200 mL), terc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato (4,11 g, 19,36 mmol, 1,00 equiv), terc-butóxido de sódio (3,2 g, 33,2 mmol, 1,5 equiv), xantphos (2,32 g, 4,01 mmol, 0,20 equiv), Pd2(dba);CH2Cl2 (430,0 ma, 0,40 mmol, 0,02 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (100 mL x 2). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/hexano (1:1). Isto resultou em 8.0 g (89%) de 8-[2-[(1s,3s)-3-(benziloxi)ciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[00763] Etapa 4 Boc"N 50ºC, 3 dias Boc"N
[00764] A uma solução de 8-[2-[(1s,3s)-3-(benziloxi)ciclobutoxi]piridin- 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctano-3-carboxilate de terc-butila (7,0 g, 15,03 mmol, 1,00 equiv) em 150 mL de etanol foi adicionado um catalista de hidróxido de paládio (7,0 g, 49,85 mmol, 3,32 equiv) e ácido acético (2 mL) em atmosfera de nitrogênio em um balão de fundo redondo de 250 mL. O balão foi então aspirado e lavado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada a 50 ºC por 3 dias em atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio e, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 5,4 g (96%) de 8-[2- [(1s,3s)-3-hidroxiciclobutoxi]piridin-4-11]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[00765] Etapa 5 OH =D OH N EA, rt HN Bocí
[00766] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 8-[2-[(1s,3s)-3-hidroxiciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 13,32 mmol, 1,00 equiv) no solvente misturado de acetato de etila e metanol (10:1) (50 mL). Passa-se através de cloreto de hidrogênio (g). A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e concentrada em pressão reduzida. Isto resulttu em 40 g (96%) de (1s,3s)-3-[(4-[3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2-il)oxilciclobutan-1-0l cloridrato como um sólido esbranquiçado.
[00767] Etapa 6 Br CA OH FAN OH ti Do NH ES O" NO
O PEDE O Cc!
[00768] Em um reator de tanque de pressão de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de cloridrato de (18,3s)-3-[(4-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iNoxilciclobutan-1-01 (1,0 g, 3,21 mml, 1,00 equiv) em sulfóxido de dimetila (10 mL). Em seguida, N,N-Diisopropiletilamina (5 mL) e 4-bromo-6- cloropiridazin-3-amina (3,01 g, 14,44 mmol, 4,00 equiv) foram adicionadas. A solução resultante foi agitada por 16 horas a 130 ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (50 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas. À mistura resultante foi lavada com salmoura (3X50 mL). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 490 mg (38%) de (18,3s)-3-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- illpiridin-2-ilJoxi)ciclobutan-1-01l como um óleo amarelo.
[00769] Etapa 7 2X N OH AN oH Arovor NH? QT NH? AT Ho Por NR ] " o dioxano/itio 100:6, — MOMO 2h Cc
[00770] Em um reator de tanque de pressão de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se uma solução de (18,3s)-3-([4-[3-(3-amino-6-cloropiridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8- illpiridin-2-ilJoxi)ciclobutan-1-01 (800,0 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) no solvente misturado de dioxano e água (41) (15 mL) ácido [2 (metoximetoxi)fenil]borônico (543,5 mg, 2,99 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (823,9 mg, 6,0 mmol, 3,00 equiv), Pd(PPh3) 1a (230,0 mg, 0,20 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 90 ºC. À reação foi então suprimida pela adição de água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 mL x 2). À mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 820,0 mg (82%) de (18,3s)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- illoxilciclobutan-1-0l como um sólido amarelo.
[00771] Etapa 8
“O TBSCI, imidazo! PS NBr DME, 4h NÓ Br
[00772] A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-ol (12,70 g, 72,9 mmol, 1,00 equiv) e imidazol (7,45 g, 109,5 mmol, 1,50 equiv) em DMF (100 mL) foi adicionado TBSCI (16,50 g, 109,47 mmol, 1,50 equiv) em porções a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida com água (100 mL) em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatogradia em coluna de sílica-gel, eluído com PE/EtOAc (5:1) para produzir 2-bromo- 5-[(terc-butildimetilsilil)oxilpiridina (19 g, 90%) como um óleo incolor.
[00773] Etapa 9
H
ANTON Po H PO | nó Br Nat fan ignano Ná |
[00774] À uma mistura agitada de 2-bromo-5-[(terc- butildimetilsilil)oxilpiridina (4,00 g, 13,88 mmol, 1,00 equiv) e Nal (10,40 9, 69,38 mmol, 5,00 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados Cul (0,26 g, 1,365 mmol, 0,10 equiv) e metil[2-(metilamino)etillamina (0,12 g, 1,361 mmol, 0,10 equiv) gota a gota em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 horas a 110 ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e a massa filtrante foi enxaguada com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogradia em coluna de sílica-gel eluindo com hexano/EtOAc (5:1) para produzir 5-[(terc-butildimetilsilil)oxil-2- iodopiridina (4,2 g, 90%) como um sólido esbranquiçado.
[00775] Etapa 10
TBSO A TBAF (1mol/L) “O. TA, 0ºC art, 2h Nós
[00776] A uma solução agitada de 5-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2- iodopiridina (4,20 g, 12,53 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado TBAF (1 mol/L, 27 mL, 27 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a 0ºC em atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida com água (50 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de síilica-gel eluindo com hexano/EtOAc (2:1) para produzir 6-iodopiridin-3-ol (2,3 g, 83%) como um sólido amarelo claro.
[00777] Etapa 11 = OK É O. NH, QT “O. NHz OA É O > ê Z DIAD, PPh; —THF,0ºC até 50ºC, 2h Z MOMO. MOMO.
[00778] A uma solução de PPh3 (523 mg, 2,00 mmol, 2,00 equivalentes) em THF (10 mL) foi adicionado DIAD (403 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv), (1s, 3s)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutan-1-0l (504 mg, 1,00 mmol, 1 equiv) e 6-iodopiridin-3-ol (265 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv) a 0ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos a O ºC, aquecida até 50 ºC e agitada por 2 horas a 50 ºC em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida pela adição de água (20 mL) em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1) para produzir 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4- (8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-iodopiridin-3-il)oxilciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (382 mg, 54%) como um sólido amarelo claro.
[00779] Etapa 12 “o DR A oh Õ + A No É * O NNH Cs2CO3, Me2CO,50ºC o Ss
[00780] A uma solução de (2S, 4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2- oxazol-5-il)-3-metilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (780 mg, 1,56 mmol, 1,00 equiv) em acetona (40 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (1019 mg, 3,13 mmol, 2,00 equiv) e 3-bromoprop-1-ina (558 mg, 4,689 mmol, 3,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 50 ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada, e a massa filtrante foi enxaguada com THF (50 mL x 2). O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatrografia em coluna de sílica-gel elindo com diclorometano/metanol (10:1) para produzir (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]-1-[3-metil-2-[3-(prop-2-in-1-iloxi)-1,2-0xazol- 5-illbutanoil]pirrolidina-2-carboxamida (520 mg, 62%) como um sólido esbranquiçado.
[00781] Etapa 13 A o 2 OA PP LEO a PR or NS 2 Y 7 O) Ne 2 “ gm PA(PPh3kCL Cul, TEA, DMF. 650 > gm
[00782] A uma mistura agitada de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-
[(1r1,3r)-3-[(6-iodopiridin-3-il)oxilciclobutoxi]piridin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (224 mg, 0,317 mmol, 1,00 equiv) e Cul (6,0 mg, 0,032 mmol, 0,10 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados TEA (96 mg, 0,950 mmol, 3,00 equiv) e PA(PPh3)2Cl2 (22,2 mg, 0,032 mmol, 0,10 equiv) em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente e então adicionada à solução de (28S,4R)- 4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]-1-[3-metil-2-[3-(prop-2-in-1-iloxi)-1,2-0xazol-5- illbutanoil]pirrolidina-2-carboxamida (170 mg, 0,317 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 65ºC em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativo eluindo com diclorometano/metanol (9:1) para produzir (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-1)fenilJetil]-1-(3-metil-2-[3- [(3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-in-1- il)oxi]-1,2-o0xazol-5-il]butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (175 mg, 49%) como um sólido amarelo claro.
[00783] Os dois diastereômeros de (28,4R)-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]-1-(3-metil-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-amino-6- (2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iN)oxilciclobutoxilpiridin-2-il]prop-2-in-1-il)oxi]l-1,2-0xazol-5- il]butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (620 mg) foram separados por HPLC quiral com as seguintes condições: Coluna: CHIRALPAK IG, 2,0cm 1.D*25cm (Sum); Fase móvel A: MeOH (8mmol/L NH3.MeOH), Fase Móvel B: DCM; Vazão: 20 mL/min; Gradient: 30 % B to 30 % B em 17 min; 220/254 nm; RT1: 8,495 min; RT2: 12,854 min. Isso resultou em 137 mg (22%) de isômero 1 provisoriamente identificado como (2S,4R)-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metil-
1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]-1-[(28)-3-metil-2-[3-[(3-[5-[(1r,3r)-3-[(4-[3-[3-amino-6- (2-hidroxyifenil)piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin-2- iN)oxilciclobutoxilpiridin-2-il]prop-2-in-1-il)oxi]l-1,2-0xazol-5- ilbutanoil]pirrolidina-2-carboxamida (sólido amarelo claro), e em 199 mg (32 %) de isômero 2 provisoriamente identificado como (2S,4R)-4-hidroxi-N- [18S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)'fenilJetil]-1-[(2R)-3-metil-2-[3-[(3-[5-[(1r1,3r)- 3-[(4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 8-ilpiridin-2-il)oxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-in-1-il)oxi]-1,2-0xazol-5- illbutanoil]pirrolidina-2-carboxamida (sólido esbraquiçado).
[00784] Compostos exemplificativos 226, 227, 231, 232, 236 e 237 usando procedimentos análogos.
[00785] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 76
O SA OH NH? (O > AN Não É Y
NÓS N CNH N=Z Ho. AD Ex. 67 A
[00786] Etapa 1 NH2 NHBoc Boc2O, EtaN O Dêm 0.20" oh O Br Br
[00787] A uma solução de (18S)-1-(4-bromofenil)etanamina (5 g, 24,99 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionado trietilamina (2,53 g, 24,99 mmol, 1,0 eg) a ºC. A mistura foi então agitada a 0ºC por 30 minutos. Em seguida, dicarbonato de diterc-butila éster (5,45 g, 24,99 mmol, 1,0 eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada a O ºC por 30 minutos e, em seguida, a 20 ºC por 2 horas. A mistura foi suprimida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), diluída com água (50 mL), extraída com diclorometano (100 mL x 2), lavada com salmoura (100 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtada e concentrada. O resíduo foi agitado com éter de petróleo:acetato de etila (50 mL, v/v=5/1) e, em seguida, filtrado. N-[[1S)-1- (4-bromofenil)etil|carbamato de terc-butila (6,4 g, 20,68 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como um sólido branco.
[00788] Etapa 2 NHBoc NH Bos Cul, L-prolina, Cs.CO; JAN Br DMSO, 130 ºC, 12h <A
[00789] A uma solução de N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil|carbamato de terc-butila (3 g, 9,99 mmol, 1,0 eg) e 2-metil-1H-imidazol (902 mg, 10,99 mmol, 1,1 eq) em dimetilsulfóxido (15 mL) foi adicionada L-prolina (1,38 9, 11,99 mmol, 1,2 eg), carbonato de césio (9,77 g, 29,98 mmol, 3,0 eg) e iodeto de cobre (2,28 g, 11,99 mmol, 1,2 eg) sob nitrogênio. Em seguida, a mistura foi agitada a 130 ºC por 12 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL), filtrada e então extraída com acetato de etila (200 mL x 3), lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (ácido fórmico) N-[(1S)-1-[4-(2-metilimidazo|-1-i)fenilJetil|carbamato de terc- butil (250 mg, 0,83 mmol, rendimento de 8%) foi obtido como um sólido amarelo.
[00790] N-[(1S)-1-[4-(2-metilimidazo]|-1-ilfenilJetil|carbamato de terc- butil foi convertido no composto final conforme detalhado nos esquemas abaixo usando procedimentos descritos acima para os compostos exemplificativos 47 e 64.
ço o 7 oH NHBoc poe Boc-N, À) mÃ) co Hcimeon Xe A XL Henteor XK Or Dem Co oO meme AUX menor” Õ E — E A Z O e = Lad A " oE o ” e. PP o E o. Y 7 Or A EX sFc Pv + o nº HOBLEDEL IPEA, 20 ºC, 3h WE > RR AN A Dó DD? TD Ç A A Um
LO go oe " - ú 2 AP O E QT QI" “ ” AO to ) YO sc é X Le AN À, UE TETE ES Y€ CÁ % í sã ETA
[00791] O composto exemplificativo 75 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00792] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 116 o. OH
PN NO SR S NH O QT Oo É
N
NS CNH NZ Ss ( RW
HO CIO NÉ Ex. 116 N
[00793] Etapa 1 o o ú o 8, JS
SA EE XX | Ti(OE)a, THF, 70 ºC O Br N Z Br N
[00794] A uma solução de 1-(6-bromo-3-piridil)etanona (11,88 g, 59,41 mmol, 1,2 eq) e tetraetoxititânio (22,58 g, 99,01 mmol, 2 eq) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6 9, 49,50 mmol, 1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (30 mL) e então adicionalmente diluída com água (100 mL), filtrada e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto desejado (R, E)-N-(1-(6-bromopiridin-3-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (16 9, 43,27 mmol, rendimento de 87%) como um sólido amarelo claro.
[00795] Etapa 2
Q Q NOx L-selectride MC Isa THF,0-20 ºC OO Br N Br N
[00796] A uma solução de (R,E)-N-(1-(6-bromopiridin-3-il)etilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (16 g, 52,77 mmol, 1 eq) in tetrahidrofurano(160 mL) foi adicionado L-selectride (1 M, 158 mL, 3 eq) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida e agitada a 20 ºC por 3 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (100 mL) e então adicionalmente diluída com água (100 mL), filtrada e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um produto bruto que foi purificado por recristalização a partir de éter de petróleo: acetato etílico = 1:1 (10 mL). Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (condição FA: coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACNJ; B%: 20%-55%, 30 min). N-[(1S)-1-(6-bromo-3- piridil)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (4,7 g, 12,89 mmol, rendimento de 24%) foi obtido como um sólido branco.
[00797] Etapa 3 nº Hem Dk Br | Nó Br 'N
[00798] A uma solução de N-[(1S)-1-(6-bromo-3-piridil)etil]-2-metil- propano-2-sulfinamida (2,6 g, 8,52 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido clorídrico/metanol (4 M, 21,3 mL, 10 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 0,15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar (1S)-1-(6-bromo-3- piridil)etanamina (1,9 g, bruto, cloridrato) como um sólido branco.
[00799] Etapa 4
O o (Boc)2O, TEA no " | é DCM,0-20 “ºC OO Br 'N
[00800] A uma solução de cloridrcato de (1S)-1-(6-bromo-3- piridi)etanamina (1,9 g, 8,00 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionada trietilamina (2,43 g, 24,00 mmol, 3,34 mL, 3 eq) a 0º C durante 0,5 hora, seguida por dicarbonato de diterc-butila (2,62 g, 12,00 mmol, 2,76 mL, 1,5 eq) a 0 ºC durante 0,5 hora. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (20 mL) e então adicionalmente diluída com 60 mL de água e extraída com de acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 3:1) N-[(18)-1-(6-bromo-3-piridil)etil|carbamato de terc-butila (2,2 g, 7,06 mmol, rendimento de 88%) foi obtido como um sólido branco.
[00801] Etapa 5 o o S Br FIL 9 O memos Ao 100 ºC, 12h N
[00802] A uma solução de 5-bromo-4-metil-tiazol (800 mg, 4,49 mmol, 1 eq) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1,3,2- dioxaborolano (1,37 g, 5,89 mmol, 1,2 eg) em dioxano (10 mL) foram adicionados dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(Il) (164 mg, 0,22 mmol, 0,05 eg) e acetato de potássio (882 mg, 8,99 mmol, 2 eg). À mistura de reação foi agitada a 100 “C por 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (1 g, bruto) como um óleo castanho que foi usado sem purificação.
[00803] Etapa 6 NHBoc OO NHBoc o BO Nó * ÉTTO > FadmDen ico, divams, ra vá H20,100 ºC, 12h NX |
[00804] A uma solução de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)tiazol (617 mg, 2,74 mmol, 1,5 eq) e N-[[18S)-1-(6-bromo-3- piridil)etil|carbamato de terc-butil (550 mg, 1,83 mmol, 1 eq) em dioxano (12 mL) e água (2 mL) foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(lIl) (134 mg, 0,18 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (505 mg, 3,65 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 12 horas. À mistura de reação foi suprimida pela adição de água (10 mL) e então diluída com água (30 mL), filtrada e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1). O composto desejado N-[(18S)-1-[6-(4- metiltiazol-5-il)-3-piridilJeti|carbamato de terc-butila (200 mg, 0,62 mmol,
rendimento de 34%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00805] N-[(1S)-1-[6-(4-metiltitiazol-5-il)-3-piridilJetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final conforme descrito acima para o composto exemplificativo 76 .
[00806] O composto exembplificativo 160 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00807] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 117 Lx A OH NH O NR AN No é Y
NÓS N CNH NS í RW
DO A Ex. 117 N
[00808] Etapa 1 eos n-BuLi, DMF NHBoc Br N ORA
[00809] A uma solução de N-(1S)-1-(6-bromo-3-piridil)etil|lcarbamato de terc-butila (1 g, 3,32 mmol, 1 eg) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 2,9 mL, 2,2 eg) a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 hora, e, em seguida, à mistura foi adicionado N,N- dimetilformamida (728 mg, 9,96 mmol, 0,8 mL, 3 eq) a -78 “C, e a mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura foi aquecida a 15º C por 1 hora. A mistura de reação foi suprimida pela adição de cloreto de amônio saturado (10 mL) e então foi diluída com água (20 mL), filtrada e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 101 a 1:1). O composto desejado N-[(1S)-1-(6-formil-3-
piridil)etil)carbamato de terc-butila (550 mg, 2,20 mmol, rendimento de 66%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00810] Etapa 2 NHBoc Ps Figos SS estar e lr Ox | é K2CO;, MeOH, 70 ºC, 12h < ; N
N
[00811] A uma solução de N-[(1S)-1-(6-formil-3-piridil)etil|lcarbamato de terc-butila (550 mg, 2,20 mmol, 1 eg) e 1-(1-isocianoetilsulfonil)-4-metil- benzeno (506 mg, 2,42 mmol, 1,1 eq) em metanol (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (607 mg, 4,39 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (20 mL) e então diluída com água (10 mL), filtrada e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida até gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 1:1)) O composto desejadoN-[(1S)-1-[6-(4-metiloxazol-5-il)-3- piridilJetil|carbamato de terc-butil (5670 mg, 1,65 mmol, rendimento de 75%, 87% de pureza) foi obtido como um sólido branco.
[00812] N-[(1S)-1-[6-(4-metiloxazol-5-il)-3-piridiJetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final conforme descrito para o composto exemplificativo 76 .
[00813] Os compostos exemplificativos 161, 229 e 230 foram preparados usando procedimentos análogos.
[00814] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 81
N NH? <" “Oo
SS A OH OH No Y o
SO ANH Ss Ex. 81 go
[00815] Etapa 1 O. TBSCI “O. OH DMF K2CO3 OTBS
[00816] Em um balão de fundo redondo de 250 mL foi colocada 1-(4- hidroxifenil)etan-1-ona — (60 g, 4408 mmol, 1 equivy) terc- butil(cloro)dimetilsilano (10 g, 66,1 mmol, 1,5 equiv ) e KCO;3 (12 g, 88,14 mmol, 2 equiv) em DMF (100 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 mL x 3), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). Isto resultou em 5,2 g (47%) de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxilfenilJetan-1-ona como um sólido esbranquiçado.
[00817] Etapa 2 “Oo. NaBH, O orgs MeOH, rt OTBS
[00818] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se 1-[4- [(terc-butildimetilsili)oxilfenilJetan-1-ona (5 g, 20,0 mmol, 1 equiv) em MeOH (100 mL), à qual foi adicionado borohidreto de sódio (1,5 g, 39,94 mmol, 2 equiv) em porções em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 5 h em temperatura ambiente e então concentrada em pressão reduzida.
O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isto resultou em 3,8 g (76%) de 1-[4-[(terc- butildimetilsilil)oxilfenilJetan-1-0l como um óleo amarelo.
[00819] Etapa 3 “a MSCI, TEA O OTBS Dem, rt OTBS
[00820] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se 1-[4- [(terc-butildimetilsilil)oxilfenilJetan-1-01 (3,8 g, 15,05 mmol, 1 equiv) e TEA (6,1 g, 60,21 mmol , 4 equiv) em diclorometano (100 mL), em que foi adicionado cloreto de metanossulfonil (2,1 g, 18,07 mmol, 1,20 equiv) lentamente em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 3,6 g de metanossulfonato de 1-[4-[(terc- butildimetilsilil)oxilfenilJetil bruto como um sólido amarelo.
[00821] Etapa 4
OE “O K200s, DMF ÍA,
[00822] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se metanossulfonato de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxilfenilJetil (5,0 g, 15,13 mmol, 1 equiv), — 2-(ciclopenta-1,4-dien-1-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (3,5 g, 18,17 mmol, 1,20 equiv) e K2CO;3 (6,3 g, 45,38 mmol, 3 equiv) em DMF (150 mL) em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 90ºC. A reação foi então suprimida pela adição de água (150 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (150 mL x 3), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isto resultou em 600 mg (9%) de 1-(1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxilfenilJetil)-4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol como um sólido amarelo.
[00823] 1-(1-[4-[(terc-Butildimetilsilil)oxilfenil]Jetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos.
TECOO, A Sa. Ho Pon DADO, TAS Nos sema, om o EN, Foros
VT e , > x 2 . FED DE Ogto NalCFsCN a DA PÁ Ee ec >
[00824] O composto exemplificativo 156 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00825] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 162 v NH> NOS Mao: o = =N NW N-O N or SS NNH Ss (> Ex. 162 N
[00826] Etapa 1 o oH Ox NaBH, TIOx | > e EtORO,n,05h | > -
[00827] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona (4,17 g, 29,97mmol, 1 equiv) em EtOH (60 mL). A solução foi resfriada até O ºC em um banho de água/gelo, e a solução de borohidreto de sódio (2,27 g, 61,65 mmol, 2,06 equiv) em H2O (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente suprimida com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 3,87 q (91%) de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-0l como um óleo amarelo claro.
[00828] Etapa 2 TA, DCM,.n1,2h 1 A,
[00829] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido em atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 1-(6- fluoropiridin-3-il)etan-1-01 (4,06 g, 28,76 mmol, 1 equiv) em diclorometano (200 mL). A solução foi resfriada até 0ºC em banho de água/gelo e PPh; (11,28 g, 43,01 mmol, 1,50 equiv.) e NBS (7,66 g, 43,04 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados sequencialmente a 0ºC. A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:9). Isto resultou em 5,83 g (99%) de 5-(1- bromoetil)-2-fluoropiridina como um líquido amarelo claro.
[00830] Etapa 3 Br Do ST o “ = Ss K2CO;, DMF, 60ºC, 2h FEQOO,
[00831] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 5-(1-bromoetil)-2-fluoropiridina (3,06 9, 15,00 mmol, 1 equiv), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,20 g, 16,49 mmol, 1,10 equiv) e KCO; (4,15 g, 30,03 mmol, 2,00 equiv) em DMF (50 mL). À mistura resultante foi agitada por 2 horas em 60 ºC em um banho de óleo. À mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (400 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 4), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. Isso resultou em 3,43 g (72%) de 2-fluoro-5-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1H- pirazol-1-ilJetilJpiridina como um sólido amarelo claro.
[00832] Etapa 4 6 XX ' NH, . CO: HAN “N SO º NSSSE PaddepfCk NaCOs | AV SE dioxano/H2O, 90ºC, 2h
[00833] Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 2-fluoro-5-[1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-ilJetilJpiridina (2,54 g, 8,01 mmol, 1 equiv, 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (2,00 g, 9,680 mmol, 1,20 equiv), Na2CO; (2,12 g, 20,00 mmol, 2,50 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 (327 mg, 0,40 mmol, 0,05 equiv) em dioxano (50 mL) e H2O (8 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 horas em 90 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (800 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol! (20:1). Isto resultou em 1,88 g (74%) de 6-cloro-4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]-1 H-pirazol-4-iI]piridazin-3-amina como um sólido marrom.
[00834] Etapa 5
N NH? Promos d (, Í ta SO E FE e N Wee — PaldppfhCk, K2CO; Cc! dioxano/H2O, 100ºC, 2h OMOM
[00835] Em um tubo selado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 6-cloro-4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3- il)Jetil]-1H-pirazol-4-i]piridazin-3-amina (765 mg, 2,40 mmol, 1 equiv), ácido [2- (metoximetoxi)fenil]borônico (524 mg, 2,88 mmol, 1,20 equiv), KCO;3 (829 mg, 6,00 mmol, 2,50 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 (196 mg, 0,24 mmol, 0,10 equiv) em dioxano (18 mL) e H2O (3 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 100 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20:1). Isto resultou em 860 mg (85%) de 4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]- 1 H-pirazol-4-il]- 6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina como um sólido marrom.
[00836] Etapa 6 NH? N NÃo Na Oo NO Oo port =/ AW RA or FE CF NaH, DMF,55"C, 3h OMOM
OMOM
[00837] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido sob uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se etano-1,2-diol (1,48 9, 23,84 mmol, 10,03 equiv) em DMF (15 mL). A solução foi resfriada até 0ºC em banho de água/gelo, e a isso foi adicionado NaH (0,76 g, 19,00 mmol, 7,99 equiv, 60%) em porções a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada por 1,5 horas em temperatura ambiente, após o que uma solução de 4-[1-[1-(6- fluoropiridin-3-il)etil]-1 H-pirazol-4-11]-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3- amina (1,00 g, 2,38 mmol, 1 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC. A mistura de reação foi agitada por mais 3 horas enquanto a temperatura foi mantida a 55ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e suprimida pela adição de água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (83800 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (15:1). Isso resultou em 361 mg (33%) de 2-([5-[1-(4-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol-1-il)etil]piridin-2-ilJoxi)etan-1-01 como um sólido amarelo claro.
[00838] Etapa 7 “A or
RR Y o NH NH; E mn AEA A OND we OMOM Ss. Ro
[00839] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se uma solução de tetrametilazodicarboxamida (861 mg, 5,00 mmol, 10,00 equiv) e tributilfosfina (1,01 g, 4,99 mmol, 9,98 equiv) em THF (15 mL) a O0ºC. À mistura foi adicionada uma mistura de 2([5-[1-(4-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-iI])-1H-pirazol-1-il)etil]piridin-2-ilJoxi)etan-1-01 (231,3 mg, 0,50 mmol, 1 equiv) e (2S, 4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2- oxazol-5-il)-3-metilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (249 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 10 minutos a 0ºCe, em seguida, agitada por mais 2 horas a 50ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (150 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (150 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10/1). O produto obtido foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvel, água (com 10 mmol/L NHaHCO;) e acetonitrila, 35% de ACN a 53% em 8 min. Isso resultou em 68 mg (14%) de (28,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-amino- 6-(2-(metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)etil)-2-oxopiridin-1(2H)- iNetoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado.
[00840] (2S,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-Amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)- iNetoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida foi convertida no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos acima.
[00841] O composto exembplificativo 157 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00842] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 100
[00843] Etapa 1 Pp CH;COONa P
[00844] Em uma mistura agitada de etanol (350 mL, 7,60 mmol, 0,04 equiv) e água (60 mL, 3,33 mmol, 0,02 equiv) em temperatura ambiente foi adicionado acetato de sódio anidro (18 g, 264,71 mmol, 1,47 equiv) em porções em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 16 horas a 70ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada em pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com água (500 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml x 2). O resíduo foi lavado com salmoura (100 mL x 2), seco e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para produzir 1- (4-bromofenil)-2-hidroxietan-1-ona (32 g, 83%) como um sólido branco.
[00845] Etapa 2 P Imidazol, DMAP, o gl or TBSCI, DCM, rt, 2h, Nº gd oras
[00846] Em um balão de fundo redondo de 1 L foram adicionados 1- (4-bromofenil)-2-hidroxietan-1-ona (32 g, 148,8 mmol, 1 equiv), cloreto de metileno (500 mL), imidazol (30 g, 440,7 mmol, 2,96 equiv), 4 dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,73 mmol, 0,10 equiv) e cloreto de terc- butildimetilsilil (26,8 g, 177,8 mmol, 1,19 equiv) em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida com água em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:20) para produzir 1-(4-bromofenil)-2-[(terc- butildimetilsilil)oxiletan-1-ona (29 g, 59%) como um sólido amarelo claro.
[00847] Etapa 3
Q &< NX o HaNÍ gl O oras ToPN.THR To À Sms ºC, 16h Br
[00848] Em um balão de fundo redondo de 1 L de 3 gargalos, foram adicionados 1-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxiletan-1-ona (27 9, 81,99 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (500 mL) e (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (19,5 g, 160,9 mmol, 1,96 equiv) em temperatura ambiente. À solução agitada foi adicionado Ti(i-PrO), (70 g, 246,5 mmol, 3,01 equiv) gota a gota em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 16 horas a 70ºC em atmosfera de nitrogênio. À mistura foi mantida em resfriamento até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:15) para produzir (S)-N-[(12)- 1-(4-bromofeni!)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxiletilideno]-2-metilpropano-2- sulfinamido (16 g, 45%) como um óleo amarelo.
[00849] Etapa 4 Q g SN sx N BH. THF, HN Su THF, -70 ºC, 1h Sm Br Br
[00850] Em um balão de fundo redondo de 500 mL de 3 gargalos foram adicionados (S)-N-[(1Z)-1-(4-bromofenil)-2-[(terc- butildimetilsilil)oxiletilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (15 g, 34,68 mmol, 1 equiv) e tetrahidrofurano (150 mL) em temperatura ambiente. À solução agitada foi adicionado BH3. THF (52 mL, 52 mmol, 1,5 equiv) gota a gota a - 70ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 1 hora a -70ºC em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida com metanol em temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila (100 mL x 2). O filtrado foi lavado com salmoura (50 mL x 2), seco com sulfato de sódio anidro e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir (S)-N-[(1R)- 1-(4-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxiJetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,6 9, 37%) como um sólido amarelo.
[00851] Etapa 5 o QE q mo X NX Pd(dppf) Cl CH2Cb, Sm K2CO;, dioxano/H2O, 90 ºC, 2 h nO e Br ú |
[00852] Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se (S)-N-[(1R)-1-(4- bromofenil)-2-([terc-butildimetilsilil)oxiJetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 5,98 mmol, 1,00 equiv), dioxano (30 mL), 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (2 g, 8,88 mmol, 1,48 equiv), carbonato de potássio (2,5 g, 18,09 mmol, 3,02 equiv), água (5 mL) e Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2 (440 mg, 0,51 mmol, 0,09 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 90ºC. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (35 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isto resultou em 2.5 g (92%) de (S)-N-[(1R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxil-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil]--2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo laranja.
[00853] Etapa 6 3 No á X HCl/dioxano, £ s OTBS nt 16h s O S !
[00854] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se (S)-N- [(1R)-2-[(terte-butildimetilsilil)oxi]l-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetil]-2- metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 5,74 mmol, 1,00 equiv) e cloreto de hidrogênio em dioxano (100 mL, 4M). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 1,5 g (96%) de cloridrato de (2R)-2-amino-2-[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetan-1-0l como um óleo amarelo.
[00855] Etapa 7 NO OEt Cs;CO;, actona, rt NO OEt O o
[00856] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se 2-(3- hidroxi-1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoato de etil (1 g, 4,69 mmol, 1 equiv), Cs2C0O; (4.5 g, 13,81 mmol, 3,0 equiv), e 1,2-dibromoetano (2,60 g, 13,84 mmol) em acetona (100 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida por água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (3:10). Isto resultou em 600 mg (40%) de 2-[3-(2-bromoetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoato de etila como um óleo amarelo claro.
[00857] (2R)-2-amino-2-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJetan-1-0] e etil 2-[3-(2-bromoetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoato foram convertidos em (28,4R)-1-(2-(3-(2-bromoetoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((R)-2-hidroxi-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil )etil)pirrolidina-2-carboxamida — de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos e óbvios para aqueles versados na técnica.
A. LioH A. NO OEt “Mon Ho NO OH o o A. OH HQ Ho no 2 Y ú OH BOP, DIEA oH N SS NA DMF, rt o NH PN SA N Ss oH 2 Boê O o < > He! N or MeOH À , yr D S HATU, DIEA, DMF, rt E A
[00858] (2S,4R)-1-(2-(3-(2-bromoetoxi)isoxazol-5-i1)-3-metilbutanoil)- 4-hidroxi-N-(((R)-2-hidroxi-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida foi convertida no composto final usando procedimentos análogos aos descritos, por exemplo, para o composto exemplificativo 47.
[00859] O composto exembplificativo 158 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00860] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 115
CA O OH NH? (CC AA o
N
NOS CNH No Ho. O
CC XY
[00861] Etapa 1 NHBoc NHBoc Ang o o o Pd(dppf)CLb, KOAc, dioxano, 80 ºC, 1h *“B Br Oo
[00862] Um balão foi carregado com N-[[18)-1-(4- bromopfenil)etil|carbamato de ferc-butila (1,4 9, 4,66 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-
tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,42 9, 5,60 mmol, 1,2 eq), cloridrato de (1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (170 mg, 0,23 mmol, 0,05 eq), acetato de potássio (915 mg, 9,33 mmol, 2 eq) e dioxano (30 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio por 10 minutos e então aquecida até 80 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até 20 “ºC e filtrada com um filtro de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1). N-[(18S)-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilJetil|carbamato de terc-butila (1,9 9, bruto) foi obtido como um óleo incolor.
[00863] Etapa 2 NHBoc Cs O O O o B Pd(dppf)Cb, Na-CO;, dioxano, HO | N .” 110 ºC, 12h UU
[00864] Um balão foi carregado com N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilJeti|carbamato de terc-butila (1,90 g, 5,47 mmol, 1,1 eq), 2-bromo-1-metil-imidazol (800 mg, 4,97 mmol, 1 eq), dicloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio(l!l) (181 mg, 0,24 mmol, 0,05 eq), carbamato de sódio (1,05 g, 9,94 mmol, 2 eq), dioxano (18 mL) e água (3 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 mins e aquecida até 110 ºC por 12 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 3:1). N-[(1S)-1-[4-(1-metilimidazo|-2- iNfenilJeti|carbamato de terc-butila (850 mg, 2,82 mmol, rendimento de 56%) foi obtido como um sólido cinza .
[00865] Etapa 3
NHBoc NH2HCI À O HCl/dioxano À O N dioxano, 20 ºC, 1 h N
UU UU
[008668] A uma solução de NH(1S)1-[4-(1-metilimidazol-2- iNfenilJetil|carbamato de terc-butila (850 mg, 2,82 mmol, 1 eq) em dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, mL, 14,18 eq). A solução foi agitada a 20 ºC por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. (18)-1-[4-(1-metilimidazo]-2-ilfenilJetanamina (670 mg, bruto, cloridrato) foi obtido como um sólido cinza.
[00867] Etapa 4
OH OH NH2 HC! o. AN À LO or Oo NH N HOBt, EDCI, DIPEA UU DMF, 20 ºC, 12h À LO
N UU
[00868] A uma solução de ácido (2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (651 mg, 2,82 mmol, 1 eq) em N,V- dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (456 mg, 3,38 mmol, 1,2 eq), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (648 mg, 3,38 mmol, 1,2 eq). A solução foi agitada a 20 ºC durante 0,5 h e, em seguida, uma solução de (18S)-1-[4-(1-metilimidazo|-2-il)fenilJetanamina (670 mag, 2,82 mmol, 1 eq, cloridrato) e N, N-diisopropiletilamina (1,09 g, 8,46 mmol, 1,47 mL, 3 eq) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada à solução e agitada durante 11,5 h. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50 10 um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACNI]; B%: 20%-50%, 20 min, 60% min). (2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-
(1-metilimidazol|-2-il)fenilJetil|carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 1,93 mmol, rendimento de 68%) foi obtido como um óleo incolor.
[00869] Etapa 5
OH
OH V CIH.HN e" HClWdioxano x CÊ NE DCM, 20 ºC, 2 h o MW | O”
O UU
[00870] A uma solução de (2S,4R)4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(1- metilimidazol|-2-il)fenilJetil|carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,84 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico/dioxano (4 M em dioxano, 3 mL, 14,21 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar (2S,4R)4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(1- metilimidazol|-2-il)fenil]Jetil]pirrolidina-2-carboxamida — (400 mg, bruto, cloridrato) como um sólido amarelo claro.
[00871] (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(1-metilimidazo|-2- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida foi convertida no composto final usando procedimentos descritos para o Composto Exemplificativo 47.
[00872] O composto 159 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00873] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 162 v NH? NONO Z MoMA. OH SS ão No d ” OH o NH Composto Exemplificativo 162 go
[00874] Etapa 1
O OH “O 2 NB “Oo. Ar EtoH/HO, rt, 0,5h Ar
[00875] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona (4,17 g, 29,97mmol, 1 equiv) em EtOH (60 mL). A solução foi resfriada até O ºC em um banho de água/gelo, e a solução de borohidreto de sódio (2,27 g, 61,65 mmol, 2,06 equiv) em HO (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 0,5 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente suprimida com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 3,87 q (91%) de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-01 como um óleo amarelo claro.
[00876] Etapa 2 OH Br Ox NBS, PPh; “O. |> 2 PeMmA2N | :
[00877] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido em atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 1-(6- fluoropiridin-3-il)etan-1-01 (4,06 g, 28,76 mmol, 1 equiv) em diclorometano (200 mL). A solução foi resfriada até 0ºC em banho de água/gelo e PPh; (11,28 g, 43,01 mmol, 1,50 equiv.) e NBS (7,66 g, 43,04 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados sequencialmente a O0ºC. A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:9). Isto resultou em 5,83 g (99%) de 5-(1- bromoetil)-2-fluoropiridina como um líquido amarelo claro.
[00878] Etapa 3
Br OT o “o K2COs, DMF, 60ºC, 2 h Ts “o.
[00879] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 5-(1-bromoetil)-2-fluoropiridina (3,06 g, 15,00 mmol, 1 equiv), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,20 g, 16,49 mmol, 1,10 equiv) e KCO; (4,15 g, 30,03 mmol, 2,00 equiv) em DMF (50 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 60 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (400 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 4), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. Isso resultou em 3,43 g (72%) de 2- fluoro-S5-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- ilJetilJpiridina como um sólido amarelo claro.
[00880] Etapa 4 OX NH, FE: Hans SAO O eN NWRÃAã Pd(dppChk, Na;CO; = W F dioxano/H7O,90ºC,2h — Cl
[00881] Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 2-fluoro-5-[1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpiridina (2,54 g, 8,01 mmol, 1 equiv, 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (2,00 g, 9,80 mmol, 1,20 equiv), Na2CO; (2,12 g, 20,00 mmol, 2,50 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 (327 mg, 0,40 mmol, 0,05 equiv) em dioxano (50 mL) e H2O (8 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 90 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (800 mL x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano! (20:1). Isto resultou em 1,88 g (74%) de 6-cloro-4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]-1 H-pirazol-4-iI]piridazin-3-amina como um sólido marrom.
[00882] Etapa 5 NH? Arovor no SO cromo Esso, =N WE Pd(dppf)Ch, K2CO; Cc! dioxano/H2O, 100ºC, 2h OMOM
[00883] Em um tubo selado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 6-cloro-4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3- i)etil]-1H-pirazol-4-il]piridazin-3-amina (765 mg, 2,40 mmol, 1 equiv), ácido [2- (metoximetoxi)fenil]borônico (524 mg, 2,88 mmol, 1,20 equiv), KCO;3 (829 mag, 6,00 mmol, 2,50 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 (196 mg, 0,24 mmol, 0,10 equiv) em dioxano (18 mL) e H2O (3 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 100 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20:1). Isto resultou em 860 mg (85%) de 4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]-1 H-pirazol-4-11]-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina como um sólido marrom.
[00884] Etapa 6 pn A ço Oo po por ZE A ÇA o F NaH, DMF, 55ºC, 3h OMOM
OMOM
[00885] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido sob uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se etano-1,2-diol (1,48 9, 23,84 mmol, 10,03 equiv) em DMF (15 mL). A solução foi resfriada até O em banho de água/gelo e foi adicionado NaH (0,76 g, 19,00 mmol, 7,99 equiv,
60%) em porções a O ºC. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente, após o que uma solução de 4-[1-[1-(6-fluoropiridin-3- iN)etil]-1H-pirazol-4-i1]-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina (1,00 g, 2,38 mmol, 1 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC. A mistura de reação foi agitada por mais 3 h, enquanto a temperatura foi mantida a 55ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e suprimida pela adição de água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3800 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (15:1). Isso resultou em 361 mg (33%) de 2-([5-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)feni|]piridazin- 4-iI])-1H-pirazol-1-il)etil]piridin-2-ilJoxi)etan-1-01 como um sólido amarelo claro.
[00886] Etapa 7 N=N te OH eo No o x OMOM Y— O NE NH, No REA NO - OA. OH a N 1 =N Wo NO d Y* f — TBUP,TMAD, OMOM O NH al THF, 65 ºC, 2h Ss
[00887] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se uma solução de tetrametilazodicarboxamida (861 mg, 5,00 mmol, 10,00 equiv) e tributilfosfina (1,01 g, 4,99 mmol, 9,98 equiv) em THF (15 mL) a O ºC. À mistura foi adicionada uma mistura de 2([5-[1-(4-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol-1-il)etil]piridin-2-ilJoxi)etan-1-01 (231,3 mg, 0,50 mmol, 1 equiv) e (2S, 4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2- oxazol-5-il)-3-metilbutanoil])-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-
iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (249 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv). À solução resultante foi agitada por 10 min a 0 ºC e, em seguida, agitada por mais 2 h a 50 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (150 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (150 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10/1). O produto obtido foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Prep OBD C18 Column, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvel, água (com 10 mmol/L NHaHCO;) e acetonitrila, 35% de ACN a 53% em 8 min. Isso resultou em 68 mg (14%) de (28,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-amino- 6-(2-(metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)etil)-2-oxopiridin-1(2H)- iNetoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado.
[00888] (2S,4R)-1-(2-(3-(2-(5-(1-(4-(3-Amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)- iN)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida foi convertida no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos acima.
[00889] O composto exembplificativo 157 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00890] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 82 N NH? Fã =N W AA OH OH N-o * Oo
CNH Ss Ex. 82 o
[00891] Etapa 1 “A. Teo", THPOTTIA A NO CsCO;, acetona 50 NO xX O ºC, 16h Õ
[00892] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 2-(3- hidroxi-1,2-oxazol-5-il)-3-metilbutanoato de metila (498 mg, 2,50 mmol, 1 equiv), 2-(2-bromoetoxi)oxano (627,3 mg, 3,00 mmol, 1,20 equiv), Cs2CO;3 (1,63 g, 5,00 mmol, 2,00 equiv) e Nal (37,5 mg, 0,25 mmol, 0,10 equiv) em acetona (20 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 horas a 50 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (150 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:9). Isso resultou em 570 mg (70%)l 3-metil-2-[3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]-1,2- oxazol-5-yllbutanoato de metila como um óleo amarelo claro.
[00893] Etapa 2 Hc!
O O
[00894] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 3-metil- 2-[3-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]-1,2-0xazol-5-il]butanoato de metila (520 mg, 1,59 mmol, 1 equiv) em dioxano (6 mL), ao qual foi adicionada solução de HC! (4 M em dioxano, 6 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. O valor do pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCO; saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 ml x 4), e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isto resultou em 332 mg (86%) de 2-[3-(2-hidroxietil)-1,2- oxazol-5-il]-3-metilbutanoato de etila como um óleo amarelo claro.
[00895] Etapa 3 N Ne no a O omesset o A ovor o
[00896] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 2-[3-(2-hidroxietoxi)-1,2- oxazol-5-il]-3-metilbutanoato de metila (375 mg, 1,54 mmol, 1,20 equiv) em DMF (6 mL). A solução foi resfriada até 0ºC em um banho de água/gelo, e NaH (128,4 mg, 3,21 mmol, 2,50 equiv, 60%) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, e a solução de 4- [1-[1-(6-fluoropiridin-3-il) etil]-1 H-pirazol-4-i1]-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina (540 mg, 1,28 mmol, 1 equiv) em DMF (4 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC. A mistura resultante foi agitada por mais 1 hora, enquanto a temperatura foi mantida a 35ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então suprimida pela adição de solução de NH.CI saturado (30 mL), e o valor de pH da mistura resultante foi ajustado para -8 com solução de NaHCO; saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml! x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (30/1). Isso resultou em 540 mg (65%) de 2-[3-[2-([5-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-11]-1H- pirazol-1-il)etil]piridin-2-il]oxi)etoxi]l-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoato de metila como um sólido castanho claro.
[00897] 2-[3-[2-([5-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4- il])-1H-pirazol-1-il)etil]piridin-2-ilJoxi)etoxi]l-1,2-0xazol-5-i1]-3-metilbutanoato de metila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos acima.
[00898] O composto exembplificativo 163 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00899] Síntese Exemplificativo do Composto Exemplificativo 93 e Composto 164 Tr o. O Or O. ? OH NO AS o ALTOS na DRE b LL) 2 SS Es OD AX, A o e Ne q Nã FE Ho. Ç 27 Ho À | q Composto Exemplificativo 164 o Composto Exemplificativo 93
[00900] Etapa 1 Boc -Boc Nº
O NA O o THPO ANA no NaH, DMF, 50ºC, 16 h o
[00901] A uma solução de 2-hidroxi-7-azaspiro[3,5])nonano-7- carboxilato de terc-butila (1,8 g, 7,46 mmol, 1 equiv) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 358 mg , 14,9 mmol, 2 equiv) a 0 ºC. A mistura foi agitada por 15 min. Em seguida, 2-(2-bromoetoxi)oxano (2,3 g, 11,00 mmol, 1,47 equiv) foi adicionado, e a mistura foi mantida em aquecimento até 50 ºC e agitada por 16 h. A mistura de reação foi suprimida com água (100 mL) e extraída com DCM (100 mL x 3), lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo (v:v = 1:7). Isto resultou em 1,0 g (36%) de 2-[2-(oxan-2-iloxi)etoxil-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc- butila como um óleo incolor.
[00902] Etapa 2 HCl SO 7 SO | HCl! (e) THPO IA dioxano, rt, 16 h HOM
[00903] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 2-[2-(oxan-2-iloxi)etoxi]l-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,71 mmol, 1 equiv) em dioxano (15 mL), à qual foi adicionado cloreto de hidrogênio em solução de 1,4-dioxano (4,0 M, 15 mL). A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente e então concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 800 mg (53%) de 2-[7- azaspiro[3.5]nonan-2-iloxiletan-1-0l como um óleo amarelo.
[00904] Etapa 3 AF aum aa CbzC|, ELN HO Mo Pemasn” POA
[00905] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 2-[7- azaspiro[3.5]nonan-2-iloxiletan-1-01 (600 mg, 3,24 mmol, 1 equiv), Et;N (983 mg, 9,72 mmol, 3 equiv) em DCM (30,0 mL), ao qual foi adicionado CbzCI (663 mg, 3,89 mmol, 1,2 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (vv = 10:1). Isto resultou em 210 mg (20%) de 2-(2-hidroxietoxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de benzila como um óleo amarelo.
[00906] Etapa 4 nCbz DO” M MSC, EtsN on DeDem a Th Mn Mo
[00907] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se 2-(2-hidroxietoxi)-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de benzila (400 mg, 1,25 mmol, 1 equiv ), Et3N (380 mg, 3,76 mmol, 3 equiv) em DCM (20 mL), ao qual foi adicionado MsCI! (287 mg, 2,50 mmol, 2,00 equiv) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a O ºC em um banho de água/gelo. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. Isto resultou em 420 mg (85%) de 2-[2-(metanossulfoniloxi)etoxi]l-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de benzila como um óleo amarelo.
[00908] Etapa 5 NHa nº ebz O” de MSC AN ——— "ro o
[00909] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 2-[2-(metanossulfoniloxi)etoxi]-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato de benzila (300 mg, 0,75 mmol, 1 equiv),), 6 -[2- (metoximetoxi)fenil]-4-[1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il]piridazin-3- amina (291 mg, 0,75 mmol, 1 equiv), KCO;3 (313 mg, 2,26 mmol, 3 equiv), Nal (113 mg, 0,75 mmol, 1 equiv) em MeCN (15 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h a 75 ºC em um banho de óleo. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica eluindo com diclorometano/metanol (v:v = 10:1). Isto resultuu em 130 mg (25%) de 2-[2-(9-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- iN)etoxi]-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxylato de benzila como um óleo amarelo.
[00910] Etapa 6 nbr NH o O UM DO ye Otro NH; Cro 7 Et3EGBHLi 7 mom THF. OC I6h o,
[00911] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 2-[2-(9-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-4-il)etoxi]l-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato — de benzila (230 mg, 0,33 mmol, 1 equiv) em THF (5 mL), ao qual foi adicionado trietilborohidreto de lítio (1,0 M em THF, 1,65 mmol, 5,0 eq) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e então suprimida por água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 140 mg (76%) de 4-[4-(2-[7-azaspiro[3.5]nonan-2-iloxi]Jetil)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-il]-6-[2-(metoximetioxi)fenil]piridazin-3-amina como um óleo amarelo.
[00912] 4-[4-(2-[7-azaspiro[3.5]nonan-2-iloxiJetil)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-il]-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina — foi convertida nos compostos finais de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos para outros exemplos acima.
RS
RD ÇÃO ] " MR né ' v o A, vovo : | K2C03, Nal, MeCN, 70 “C, DE go o. O SH aro no DN R$ HPLC quiral MeOH, rt, TZ : RA Ho. e [CE LOVES Fº NO Tr É CO < x. " BD PP ste
T SOTO A Ho. Composto Exemplificativo SP É to Composto Qs Exemplificativo 93
[00913] O composto exembplificativo 164 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00914] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 113
OH
FO OH 1 N N " NO NC AN OP | Na A O NO É N NHa
CNH
C Ex. 113 N /
[00915] Etapa 1 JH DHP, PPTS ZOO Ho ZÉ DOM AOC THPoÇÊ
[00916] A uma solução de but-2-ino-1,4-diol (10 g, 116,16 mmol, 1 eq), 2,3-di-hidro-2H-pirano (9,77 g, 116,16 mmol, 106 mL, 1 eg) em diclorometano (200 mL) foi adicionado piridínio p-toluenossulfonato (2,92 9, 11,62 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 1 hora. Água (200 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (150 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 1:1). 4-tetrahidropiran-2-iloxibut-2-in-1-01 (10,2 g, 59,93 mmol, rendimento de 51%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[00917] Etapa 2 Pá PPh;, CBra OB Teo ÃO DCM, 20ºC, 1 h THPO ÃO
[00918] A uma solução de 4-tetrahidroiran-2-iloxibut-2-in-1-01 (5 g, 29,38 mmol, 1 eg), trifenilfosfina (7,70 g, 29,38 mmol, 1 eg) em diclorometano (100 mL) foi adicionado tetrabrometo de carbono (10,72 g, 32,31 mmol, 1,1 eq) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 100:1). 2-(4-bromobut-2- inoxi)tetrahidropirano (4 g, 17,16 mmol, rendimento de 58%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[00919] Etapa 3 o /N mad, Rm K2CO;s, CH;CN, 70 ºC, 5h O
[00920] A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iI)-1H-pirazol (3 g, 15,46 mmol, 1 eg), 2-(4-bromobut-2-inoxi)tetrahidropirano (3,96 g, 17,01 mmol, 1,1 eq) em acetonitrila (80 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,56 g, 18,55 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 12 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de Sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 200:1 a 3:1). 1-(4-tetrahidropiran- 2-iloxibut-2-inil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (4,5 9, 13,00 mmol, rendimento de 84%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[00921] Etapa 4 cr S Br Cc! — FINA pa a AVE A 1 110ºC, 3h NH
[00922] A uma solução de 1-(4-tetrahidropiran-2-iloxibut-2-inil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (2 g, 5,78 mmol, 1 eq), 4- bromo-6-cloro-piridazin-3-amina (1,20 g, 5,78 mmol, 1 eq) em dioxano (60 mL) e água (20 mL) foi adcionado carbonato de sódio (1,53 g, 14,44 mmol, 2,5 eg) e dicloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio(ll) (422 mg, 0,58 mmol, 0,1 eg) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110ºC por 3 horas. Água (200 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (diclorometano: metanol = 1:0 a 50:1). 6-cloro-4-[1-(4-tetrahidropiran-2- iloxibut-2- inil)pirazol-4-ilpiridazin-3-amina (1,3 g, 3,40 mmol, rendimento de 58%) foi obtido como um sólido amarelo.
[00923] Etapa 5 Cc CI A AA Era AAA NH> NH2
[00924] A uma solução de 6-cloro-4-[1-(4-tetrahidropiran-2-iloxibut-2- inil)pirazol-4-il]piridazin-3-amina (1,6 g, 4,60 mmol, 1 eq) em metanol (15 mL) foi adicionada solução de ácido clorídrico (4 M em metanol, 15 mL, 13,04 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) à mistura, para ajustar o pH para cerca de 6, após o que a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. 4-[4-(3-amino-6-cloro- piridazin-4-il)pirazol-1-il]but-2-in-1-01 (1,0 g, 3,79 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00925] Etapa 6 cl [9] S NH? S NH,
[00926] A uma solução de 4-[4-(3-amino-6-cloro-piridazin-4-il)pirazol- 1-il]but-2-in-1-01 (1,0 g, 3,79 mmol, 1 eg), trifenilfosfina (1,19 g, 4,55 mmol, 1,2 eg) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado tetrabromida de carbono (1,51 g, 4,55 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (diclorometano: metanol = 1:0 a 50:1). 4-[1-(4- bromobut-2-inil)pirazol-4-i1])-6-cloro- piridazin-3-amina (1,0 g, 1,87 mmol,
rendimento de 49%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00927] Etapa 7 CI — o Cc! — DA pie cen sr. Ta n DA O NH, NH?
[00928] A uma solução de 4-[1-(4-bromobut-2-inil)pirazol|-4-il]-6-cloro- piridazin-3-amina (1 g, 1,87 mmol, 1 eg) e piperazine-1-carboxilato de terc- butila (696 mg, 3,74 mmol, 2 eg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (724 mg, 5,60 mmol, 1,0 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 80 ºC por 12 horas. Água (30 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (diclorometano: metanol = 1:0 a 20:1). 4-[4-[4-(3-amino-6-cloro- piridazin-4-il)pirazol-1-il]but-2-inil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,34 mmol, rendimento de 71%) foi obtido como um sólido marrom.
[00929] Etapa 8 e — ce or TE, ame eo. do PSD NH,
[00930] A uma solução de 4-[4-[4-(3-amino-6-cloro-piridazin-4- iN)pirazol-1-il]but-2-inil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,16 mmol, 1 eg), ácido (2-hidroxifenil)borônico (192 ma, 1,39 mmol, 1.2 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (400 ma, 2,89 mmol, 2.5 eg) e tetraquis[trifenilfosfina]palládio(0) (134 mg, 0,12 mmol,
0.1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 ºC por 10 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa
(diclorometano: metanol = 10:1). 4-[4-[4-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- 4-il]pirazol-1-il]but-2-inilJpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (340 mg, 0,65 mmol, rendimento de 56%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[00931] 4-[4-[4-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il]pirazol-1-il]but- 2-inilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos para outros exemplos acima.
Qe o Fo Qe ms = HCl/dioxano se )- o. O O Dara EE 8 OO o s DS Ex. 113 Cr = q
[00932] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 83 N NH? NONO Z N Pr? RR OH = =N NO) NG N
O OH O“ nH Ss
[00933] Etapa 1 HO BraPPha Br OQ > O DCM, rt, 3 h
O O
[00934] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 4-(1-hidroxietil)benzoato de metila (2,5 g, 13,87 mmol, 1 equiv), dibrometo de trifenilfosfina (5,9 g, 13,87 mmol, 1 equiv) em DCM (100 mL). A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (v: v = 1: 12). Isso resultou em 2,3 g (68%) de 4-(1-
bromoetil)benzoato de metila como um óleo incolor.
[00935] Etapa 2 "o nã NH? Ox o Ss Ôó K2CO;, Nal, MeCN, 60ºC, 3 h OMOM o
[00936] Em um frasco de 30 mL, colocou-se 4-(1-bromoetil)benzoato de metila (1,2 g, 4,94 mmol, 1 equiv), 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(1H-pirazol- 4-il)piridazin-3-amina (1,2 g, 3,95 mm, 0,80 equiv), KCO;3 (2,0 g, 14,81 mmol, 3,00 equiv), Nal (739,9 mg, 4,94 mmol, 1,00 equiv) em DMF (15 ML) A mistura resultante foi agitada por 3 horas em 60 ºC em um banho de óleo. À mistura de reação foi então diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (v: v = 10: 1). Isso resultou em 600 mg (26%) de 4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H- pirazol-1-il)etil|lbenzoato como um óleo amarelo.
[00937] Etapa 3
NH NAL NOS TO, NO CO. = =N Ox LAH = =N OH E Ô THF, rt, 3h Pa.
[00938] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução “de 4[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H- pirazol-1-il)etil]lbenzoato de metila (600 mg, 1,31 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL), à qual foi adicionado LiAlHa (495,6 mg, 13,06 mmol, 10,00 equiv) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. À reação foi então suprimida pela adição de Na2SOa.10H20O (4,8 g, 15,0 mmol).
A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Os sólidos na mistura de reação foram filtrados, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (v: v = 10: 1). Isso resultou em 310 mg (55%) de [4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol-1- iNetill!fenilmetanol como um óleo amarelo.
[00939] Etapa 4 note NHa =N OH MnO, — —N o) DCM, rt, 16 h
OMOM OMOM
[00940] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de [4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H- pirazol-1-il)etil]lfenil]metano! (310 mg, 0,72 mmol, 1 equiv) em DCM (10,0 mL, 117 mmol, 218 equiv.), à qual foi adicionado dióxido de manganês (1,2 g, 14,37 mmol, 20 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Isso resultou em 286 mg (93%) de 4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H-pirazol- 1-iD)etilbenzaldeído como um sólido amarelo.
[00941] Etapa 5 NHz NH -Cbz OMOM NaBiçoO dose, OMOM
[00942] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 4-[1- (4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-1H-pirazol-1- iNetilbenzaldeído (300,0 mg, 0,70 mmol, 1 equiv), piperazina-1-carboxilato de benzila (185 mg, 0,84 mmol, 1,2 equiv), HOAc (0,1 mL, 1,75 mmol, 2,50 equiv) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada por 0,5 hora e, em seguida, NaBH(OAc)3 (444,1 mg, 2,10 mmol, 3 equiv) foi adicionado. À mistura resultante foi agitada por mais 16 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi então suprimida com água (20 ml) e extraída com diclorometano (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (v: v = 10: 1). Isso resultou em 260 mg (59%) de 4-([4-[1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]- 1H-pirazol-1-il)etil]Yfenil]|metil)piperazina-1-carboxilato de benzila como um óleo amarelo.
[00943] Etapa 6 NH> NHz MEeOH, rt, 3 h
OMOM OMOM
[00944] Em um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio inerte, colocou-se uma solução de 4-([4- [1-(4-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-1H-pirazol-1- iNetilIfenil|metil)piperazina-1-carboxilato de benzila (260,0 mg, 0,41 mmol, 1 equiv) em THF (8 mL), ao qual trietilborohidreto de lítio (2,1 mL, 2,05 mmol, 5,00 equiv) foi adicionado a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então suprimida com água (30 ml) e extraída com diclorometano (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com sódio anidro e concentrada. Isso resultou em 200 mg (98%) de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4- [1-(1-[4-[(piperazin-1-il)metil]lfenil]Jetil)- 1 H-pirazol-4-il]piridazin-3-amina como um óleo amarelo.
[00945] 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-[1-(1-[4-[(piperazin-1- i)metillfenilJetil)- 1 H-pirazol-4-il]piridazin-3-amina foi convertida no composto do título de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos acima para outros exemplos.
OH A -. E. =X É N = nl ! OO o e Hel aq. NBA ON UBS) FEV Ao — > GOO KGCO;, Nal, MeCN, 70 “C, 16h — NÃo TO N MeOH, rt, 18h CD -OMON WS NZ2 Qe j DF SS - x — KT e - E o or Í PÉ ' NÃo POA DZ ss MDA rã SA Ex 166 CIA Ne Es S
EN Y Fo
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[00946] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 167 O. OH FAN NO SR 5 NH7 (O QT O À
N NS CNH
NÇZ Ss HO < O N / Ex. 167 N
NY
[00947] Etapa 1 o o un Bos —-Boc BB HN o o O POD —————D>> OO Pd(dppf)Ch, KOAc, Dioxano, 90 O- ºCc,2h IL Br .”
[00948] A uma solução de N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil|carbamato de terc-butila (5 g, 16,7 mmol, 1 eq) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5.08 g, 20,0 mmol, 1,2 eq) em dioxano (100 mL) foi adicionado [1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (975 mg, 1,33 mmol, 0,08 eq) e acetato de potássio (3,27 g, 33,31 mmol, 2 eg). A mistura foi agitada a 90 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada até obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 10:1). O composto N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilJetil|carbamato de terc-butila (8,2 9, 16,44 mmol, rendimento de 99%) foi obtido como um óleo amarelo.
[00949] Etapa 2 a o yin Doe -BOC O Ex e AL, DA < .. Dioxa neo do ão h N 2 Ne
[00950] Uma mistura de 5-bromotiazol-4-carboxilato de etila (3,49 9, 14,77 mmol, 0,9 eq), N-[[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenilJeti|carbamato de terc-butila (5,70 g, 16,41 mmol, 1 eg), [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) (120 mg, 0,16 mmol, 0,01 eg), carbonato de potássio (4,54 g, 32,83 mmol, 2 eg) em mistura de dioxano (130 mL) e água (22 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e então a mistura foi agitada a 80 ºC por 10 horas em atmosfera de nitrogênio. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi concentrada e então extraída com acetato de etila (60 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL) duas vezes, secas com sulfato de sódio anidro e então concentradas até obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 1:1). O composto 5-[4-[1S)- 1-(terc-butoxicarbonilamino)etilIfenil]tiazol-4-carboxilato de etila (5,07 9, 13,48 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como um sólido amarelo.
[00951] Etapa 3 pn Doe prn7P Ss DIBAL-H, THF Ss a “78 Sh 7 E
NO O
[00952] Uma solução de 5-[4-[(18)-1-(terc- butoxicarbonilamino)etilIfenil]tiazol-4-carboxilato de etila (4 9, 10,63 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (60 mL) foi resfriada até -78 ºC em atmosfera de nitrogênio. Em seguida, uma solução de hidreto de diisobutilalumínio THF (1 M, 11,69 mL, 1.1 eg) foi adicionada gota a gota a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada a -78ºC por 0,5 hora. Metanol (2 mL) foi adicionado para interromper a reação, seguido de água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e então concentrada a vácuo até obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10-50% de acetato de etila em éter de petróleo). O composto N-[(18S)-1-[4-(4-formiltiazol-5-il)fenilJeti|carbamato de terc-butila (3,2 g, 9,683 mmol, rendimento de 91%) foi obtido como um sólido branco.
[00953] Etapa 4 prin TD pánT Do Ne < |] 20ºC,2h << ) NA NO N No
[00954] A uma solução de cloridrato de dimetilamina (368 mg, 4,51 mmol, 0,41 mL, 3 eg) em diclorometano (30 mL) foi adicionada trietilamina (609 mg, 6,02 mmol, 0,84 mL, 4 eq), uma solução de N-[(18)-1-[4-(4- formiltiazol-5-ilfenilJetil|carbamato de terc-butil (500 mg, 1,50 mmol, 1 eg) em diclorometano (10 mL), e triacetoxiborohidreto de sódio (1,28 g, 6,02 mmol, 4 eq), e a mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (50 mL) e extraída com diclorometano (40 mL)
duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (60 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas até obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0a 0:1) O composto —N-[(1S)-1-[4-[4-[(dimetilamino)metil]tiazol-5-il]fenilJetil|carbamato de terc-butila (364 mg, 1,01 mmol, rendimento de 67%) foi obtido como um óleo amarelo.
[00955] N-[(1S)-1-[4-[4-[(dimetilamino)metil]tiazol-5- ilIfenilJetil|carbamato de terc-butila foi convertido no produto final usando os procedimentos descritos para o composto exemplificativo 76.
[00956] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 168
FAN NOSSA OH NOS ú CO NH No OH a
N Ex. 168 OH
[00957] Etapa 1 pn -Boc
HN Ss NaBH,, CaCh E < | THF/H/O,0-5ºC,2h S N A ú | ou
O
[00958] A uma mistura de 5-[4-[(18S)-1-(terc- butoxicarbonilamino)etilIfenil]Jtiazol-4-carboxilato de etila (900 mg, 2,39 mmol, 1 eq) e cloreto de cálcio (796 mg, 7,17 mmol, 3 eg) em água (40 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (181 mg, 4,78 mmol, 2 eg) a 0ºC em nitrogênio. A mistura foi aquecida até 5ºC e agitada por 2 horas. Ácido clorídrico (5 M, 4,50 mL) e acetona (4,95 mL) foram adicionados a O “ºC, e a mistura de reação foi agitada a 5 ºC por mais 0,5 hora. O pH foi ajustado até 5 com hidróxido de sódio 5 M. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 4). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (condição básica, coluna: Waters Xbridge 150*50 10um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 25%-55%, 11,5 min). O composto N-[(18S)-1-[4-[4-(hidroximetil)tiazol-5- iNfenilJeti|carbamato de terc-butila (400 mg, 1,20 mmol, rendimento de 50%) foi obtido como um sólido branco.
[00959] N-[(1S)-1-[4-[4-(hidroximetil]tiazol-S5-il]fenilJetil|carbamato — de terc-butila foi convertido no produto final usando os procedimentos descritos para o composto exemplificativo 76.
[00960] Os compostos exemplificativos 211 e 219 também são preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima.
[00961] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 169 QOO0PES NH> (O > AN Não É Y
NÓS N CNH
NZ Ho Tae
N Ex. 168 x 168
[00962] Etapa 1 x NaBH,, CaCh EX N O. — THF/HO,0ºC.5,5h N OH Oo
[00963] Preparado usando o procedimento descrito para o composto exemplificativo 168.
[00964] Etapa 2
EX NaH, CH;! EX N OH THF,015ºc,25h N x
[00965] A uma solução de (5-bromotiazol-4-il)metano! (980 mg, 5,05 mmol, 1 eg) em THF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (404 mg, 10,10 mmol, 2 eq) a 0 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a O ºC por 30 minutos, e iodometano (3,58 g, 25,25 mmol, 1,57 mL, 5 eg) foi então adicionado a 0 ºC. A mistura foi agitada a 15 ºC por 2 horas em nitrogênio. A mistura foi resfriada até 0 ºC, suprimida lentamente por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e então extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filttada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 10/1) até gerar 5-bromo-4-(metoximetil)tiazol (910 mg, 4,37 mmol, rendimento de 86%) como um sólido amarelo.
[00966] Etapa 3 o o NHBoc NHBoc + EE É O o o Br o
[00967] Um balão foi carregado com N-[[18)-1-(4- bromopfenil)etil|carbamato de terc-butila (1,4 g, 4,66 mmol, 1 eq), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,42 9, 5,60 mmol, 1,2 eq), cloridrato de (1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(Il) (170 mg, 0,23 mmol, 0,05 eq), acetato de potássio (915 mg, 9,33 mmol, 2 eq) e dioxano (30 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio por 10 minutos, então aquecida até 80 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até 20 ºC e filtrada com um filtro de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1). N-[(18)-1-[4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilJetil|carbamato de terc-butila (1,9 g, bruto) foi obtido como um óleo incolor.
[00968] Etapa 4 o. NHBoc pán DO SA Pd(dppf)Ck, K.CO;, < Ds dioxano/H,O, 90 ºC, Y | 3h N x
[00969] A uma mistura de 5-bromo-4-(metoximetil)tiazol (900 mg, 4,33 mmol, 1 eg) e NI(1S)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenilJeti|carbamato de terc-butila (2,25 g, 6,49 mmol, 1,5 eq) em dioxano (30 mL) e água (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,20 g, 8,65 mmol, 2 eq) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lIl) (316 mg, 0,43 mmol, 0,1 eq) em uma porção a 15 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 90 “C por 3 horas. A mistura foi resfriada até 15 ºC, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 1/1) até gerar N-[(1S)-1-[4-[4- (metoximetil)tiazol-5-il]IfenilJeti|carbamato de terc-butila (1,87 g, bruto) como um sólido amarelo.
[00970] N-[(1S)-1-[4-[4-(metoximetil]tiazol-5-il]fenilJeti|carbamato — de terc-butila N-[(18)-1-[4-[4-(metoximetil]tiazol-5-il]fenilJetil|carbamato de terc- butila foi convertido no produto final usando os procedimentos descritos para o composto exemplificativo 76.
[00971] Os compostos exemplificativos 184 e 185 também foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima.
[00972] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 170 e 134 VT - Z em ROS & em ROO
[00973] Etapa 1 A Dess-Martin AA No O — DCM,20%,1h No x
O O
[00974] A uma solução de 2-[3-(3-hidroxipropil)isoxazol-5-i1]-3-metil- butanoato de metila (460 mg, 1,91 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (970 mg, 2,29 mmol, 12 eq). À mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi filtrada, de o filtrado foi concentrado a vácuo. A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 50:1). 3-metil-2-[3-(3-oxopropil)isoxazol-5-il]butanoato de metila (300 mg, 1,25 mmol, rendimento de 65%) foi obtido como um óleo incolor.
[00975] 3-metil-2-[3-(3-oxopropil)isoxazol-5-il]butanoato de metila foi convertido nos compostos finais de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para outros exemplos. LAO" A ANAL | Ro o + AAA Ra O ZA ore NamoN DEMORA “O O OBA a SA ad ERRO om No ao à $ ZE o e As Não) DISC AO Y A LIN 1X “O = VU Ss v x NAS = NAO o pesam * AA o». ? o AA RR 2? Esta te eale ar PAIS ok ADD [ SA A MV rem A
[00976] Os compostos exemplificativos 190 e 191 foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima.
[00977] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 112 OH Pr? N OH =N NE No N n S X CADA o N= NH> CNH Ss
[00978] Etapa 1 OH DHP, PPTS OTHP
E PN DCM, 15 ºC, 18 h FO
[00979] A uma solução de but-3-in-1-ol (5 g, 71,34 mmol, 1 eq) em diclorometano (150 mL) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (1,9 9, 7,56 mmol, 0,1 eg) e 3,4-dihidro-2H-pirano (9,48 g, 112,70 mmol, 10,3 mL, 1,58 eg) at 15 ºC, e a mistura foi agitada a 15 ºC por 18 horas. A mistura foi concentrada até obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 10:1). 2-But-3- inoxitetrahidropirano (10,6 g, 68,74 mmol, rendimento de 96%) foi obtido como um óleo incolor.
[00980] Etapa 2 OTHP n-BuLi, (HCHO), OTHP o FO THF, -78-20 ºC, 16,5 h to Êo
[00981] A uma solução de 2-but-3-inoxitetrahidropirano (2 g, 12,97 mmol, 1 eg) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado n-butilítio (2,5 M, 5,7 mL,1,1 eq) a -78 ºC, e a mistura foi agitada a -78ºC por 1 hora. Em seguida, paraformaldeído (2,10 g, 23,35 mmol, 1,8 eg) foi adicionado à mistura e agitado a -78 ºC por 30 minutos e a 20 ºC por 15 horas. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (80 mL) a extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e então concentrada até obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1 a 0:1). 5-tetrahidropiran-2-iloxipent-2-in-1-01 (1,4 g, 7,60 mmol, rendimento de 58%) foi obtido como um óleo incolor.
[00982] Etapa 3 Ho AE Es so AO
[00983] A uma mistura de 5-tetrahidropiran-2-iloxipent-2-in-1-01 (1,4 9, 7,60 mmol, 1 eg) e cloreto de p-toluensulfonil (2,90 g, 15,20 mmol, 2 eq) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (2,13 g, 38,00 mmol, 5 eg). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e então extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1). O composto 5-tetrahidropiran-2- iloxipent-2-inil 4-metilbenzenossulfonato (2,5 g, 7,39 mmol, rendimento de 97%) foi obtido como um óleo incolor.
[00984] Etapa 4 Fo - o o. N OTHP 150, ZA OTA “COS ACN,80 ºC, t2h NEDAD
[00985] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 5- tetrahidropiran-2-iloxipent-2-inil (2,5 g, 7,39 mmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,72 g, 8,86 mmol, 1,2 eq) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,04 g, 14,77 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 12 horas. À mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e então extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo:acetato de etila =
50:1 a 10:1). O composto 1-(5-tetrahidropiran-2-iloxipent-2-inil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (2 g, 5,55 mmol, rendimento de 75%) foi obtida como um óleo amarelo claro.
[00986] 1-(5-Tetrahidropiran-2-iloxipent-2-inil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para outros exemplos.
PE a SC ih Não NH O. - -Boc oh FR ou mn seen o % = CO K. % ovo [É no Ze YA o = aa DESCON QE PACPPRDs KiOs dioxano HO W A AO O “o O 6 e nº OO De or
ADA A DÃO tamo a Êo a ARA RR Tone CC A No0Ae, NIBTRON MEOT DOM3O NH AR x SD Ábo em QM
[00987] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 131
FO OH SS - NH N = o é N o RO ] NH | S Ss N Ho Ç / > N o Ex.131
[00988] (2S,4R)-N-((R)-2-(dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)- 2-0x0etil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos acima e evidentes para aqueles versados na técnica.
NX NKo NHBoc Rio NHBoc K “E Fx A = Sor (BochO, NaCO, A OH AN FRA / — PadppDCkCHCk, E (x EN OF so Fmoe-N oo Nm NO E re NH2 Ad UA nam Pv o D——— q o HO pomaISO nd õ HATU, DIA DME th — & FP X À n16h ODAS Y» — e 9 O
[00989] (2S,4R)-N-((R)-2-(dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)- 2-0x0etil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida foi convertida no composto final usando procedimentos descritos para outros exemplos acima.
[00990] O composto exembplificativo 171 foi preparado usando procedimentos análogos.
[00991] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 172
D AO OH NH? (O SS QE TO d
N
NOS CNH No Ss Ho < 7
N Ex. 172
NX Y N
[00992] Etapa 1 o o -Boc páinT Do Apto P HN
NOS Ne Ss K3CO;, MeOH, < < | esse 7a À |
N O W
[00993] A uma solução de N-[(18)-1-[4-(4-formiltiazol-5- iNfenilJeti|carbamato de terc-butila (2 g, 6,02 mmol, 1 eq) e 1-diazo-1- dimetoxifosforil-propan-2-ona (1,16 g, 6,02 mmol, 1 eg) em metanol (20 mL)
foi adicionado carbonato de potássio (1,66 g, 12,03 mmol, 2eg) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 16 horas. Em seguida, 1-diazo-1- dimetoxifosforil-propan-2-ona (116 mg, 0,60 mmol, 0,1 eq) foi adicionada, e a mistura dereação foi agitada a 15ºC por mais 1 hora. Acetato de etila (50 mL) e água (40 mL) foram adicionados, e a mistura foi separada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e então concentrada a vácuo até obter o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna de síilica-gel (10-30% acetato de etila em éter de petróleo) até gerar N-[(1S)-1-[4-(4-etiniltiazol-5- iNfenilJeti|carbamato de terc-butila (1,8 g, 5,48 mmol, rendimento de 91%) como um sólido branco.
[00994] Etapa 2 pn Boo uno (HCHO)n, dimetilamina, Cul E dioxano, H25O, 30 ºC, 4 h Ss N & DS No N
[00995] A uma solução de N-[(18)-1-[4-(4-etiniltiazol-5- iNfenilJeti|carbamato de ferc-butila (400 mg, 1,22 mmol, 1 eg), dimetilaminea(1,37 g, 12,18 mmol, 1,54 mL, 10 eg) e triformol (362 mg, 4,02 mmol, 3,3 eq) em dioxano (8 mL) foi adicionado iodeto de cobre (232 mg, 1,22 mmol, 1 eq) a 0 ºC. A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio 3 vezes e então agitada a 30ºC por 4 horas. A solução de reação foi concentrada a vácuo até obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (0-8% de metanol em diclorometano) até obter N-[(18)-1-[4-[4-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]tiazol-5- ilIfenilJetil|carbamato de terc-butila (274 mg, 0,71 mmol, rendimento de 58%) como uma goma amarela clara.
[00996] N-[(1S)-1-[4-[4-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]tiazol-5- illfenilJetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final usando os procedimentos descritos para o composto exemplificativo 76.
[00997] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 132 NH? nO A a AN No d Y
N
NO O NNH Na Ss Ho S 7 Ex. 132
[00998] Etapa 1 Br > EONÊ B DD O r o Ho CsCO;, ACN, 90 ºC, 3h &
[00999] A uma mistura de 2,2-dietoxietano! (22,87 g, 170 mmol, 1,5 eq) e 4-bromo-2-fluoro-piridina (20 g, 113,65 mmol, 1 eq) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado carbonato de césio (74,06 g, 227 mmol, 2 eg) em uma porção a 15 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 90 ºC por 3 horas. A mistura foi resfriada até 20 ºC e filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo) até gerar 4- bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)piridina (22,8 g, 74,7 mmol, rendimento de 66%) como um óleo amarelo.
[001000] Etapa 2 Í SN SO” *N Br DD NA NE (O Cá NA O. Ruphos-Pd-G2, N O. 7 Cs2CO; tolueno, Cbz 7 110ºC, 12h
[001001] A uma mistura de 4-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)piridina (10 9, 34,46 mmol, 1 eg) e 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzila (8,49 g, 34,46 mmol, 1 eg) em tolueno (200 mL) foi adicionado carbonato de césio (2246 g 6893 mmol 2 eg) e diciclohexil-/2-(2,6- diisopropoxifenil)fenil]fosfano de [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paládio (1,61 g,
2,07 mmol, 0,06 eg) em uma porção a 15ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 110 ºC por 12 horas. A mistura foi resfriada até 20 ºC, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificada por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1, 3/1) até gerar 8-[2-(2,2-dietoxietoxi)- 4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzila (12,1 g, 26,6 mmol, rendimento de 77%) como um óleo amarelo.
[001002] Etapa 3 (O Z NO H>, Pd (OH)/C (O A A co % THF, EtoH,25ºC, 12h — uv %
[001003] A uma solução de 8-[2-(2,2-dietoxietoxi)-4-piridil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de benzila (13,1 g, 28,76 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (300 mL) e etanol (300 mL) foi adicionado 10% de hidróxido de paládio em carbono (4,04 9, 2,88 mmol, 0,1 eq) em nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada em hidrogênio (50 psi) a 60ºC por 12 horas. À mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O 8-[2-(2,2- dietoxietoxi)-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano bruto (8,27 g, 25,73 mmol, rendimento de 89,47%) foi obtido como um óleo castanho.
[001004] 8-[2-(2,2-dietoxietoxi)-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctano foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos acima, bem como procedimentos padrão evidentes para aqueles versados na técnica.
/ ” AL SW A - ra o O o. =X S/N NANA bh e Quem A Ss EO —N, DIEA, DMSO, 130ºC,3h O FPP co domo” Ns ) : 4 ” cr “N ON Woo 1M HSOJTHF nexo DONT É N. AMHCIMeOH- 50'C,7h NO DEM NSOH 16-0, Ns nen Ho. 2 Ho.
AE Ox NH ó “Ny nO e OH O Ro " NO : NE Ho. NaBH;CN, ACOH, DCM, MeOH,15 *C, 2h no ss AO Ex 132 A
[001005] Usando procedimentos análogos aos descritos para o composto exemplificativo 132, os seguintes compostos exemplificativos foram preparados: 135, 136, 139, 141, 133, 140, 142 e 210.
[001006] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 173 e 102
VT Ê O OH > o. - NH IA RA : NH A O ro ” Ss e ZE i Ad Ns N EA Y Fr NS s YA S em ROO e e O
[001007] Etapa 1
O ANE o LO" F Br n-BuLi, THF - Br F nm 7T8ºC-n 2h F
[001008] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1,4-
dibromobenzeno (12.0 g, 50,8 mmol, 1,0 equiv) em THF (150,0 mL) a -78 ºC. Em seguida, uma solução de n-butilítio (1 M em hexano, 60,9 mL, 60,9 mmol, 1,2 equiv) foi adicionada a -78ºC. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a -78ºC, e então 2,2-difluoroacetato de etila (12,6 g, 101,5 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado lentamente a -78 ºC. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura resultante foi agitada por mais 1 hora a temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de 50 mL de água. À mistura resultante foi extraída com acetato de etila (250 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). Isto resultou em 7,6 g (64%) de 1-(4-bromofenil)-2,2- difluoroetan-1-ona como um semissólido amarelo claro.
[001009] Etapa 2 $ % ED O, [ae 12h Br
[001010] Em um tubo vedado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoroetan- 1-ona (3,5 g, 14,9 mmol, 1,0 equiv), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,6 g, 29,8 mmol, 2,0 equiv) e tetrakis(propan-2-iloxi)titânio (12,7 g, 44,7 mmol, 3,0 equiv) em THF (10 mL) em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 14 horas a 80ºC em um banho de óleo em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isto resultou em 2,8 g (56%) de (S)-N-[(1Z)-1-(4-bromofenil)- 2,2-difluoroetilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo amarelo.
[001011] Etapa 3
S o N X BH;-THF HNÔX St THF, - 78 ºC - rt 12h Or Br Br
[001012] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada (S)- N-[(1Z)-1-(4-bromofenil)-2,2-difluoroetilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,8 g, 8,3 mmol, 1 equiv) e uma solução de BH3-THF (40,0 mL, 40,0 mmol, 1,0 M, 4,8 equiv) em THF (40,0 mL) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 0 ºC, então aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 6 horas em temperatura ambiente. A reação foi suprimida pela adição de 100 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 1,3 g (45%) de (S)-N- [(1R)-1-(4-bromofenil)-2,2-difluoroetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida — como um sólido branco.
[001013] Etapa 4 ro o x Q mx SC Pd(dppf)Cl2 CH2Cb, K2CO; Ss F Br F dioxano / EO, 90 ºC, 3 h O!
[001014] Em um tubo vedado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada (S)-N-[(1R)-1-(4-bromofenil)-2,2- difluoroetil])-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,3 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv), 4- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (1,25 g, 5,5 mmol, 1,5 equiv), KCO;3 (1,5 g, 11,3 mmol, 3,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2: CH2CIl2 (62,0 mg, 0,08 mmol, 0,02 equiv) em dioxano (15,0 mL) ae água (3,0 mL) em atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada por 12 horas a
90 ºC em um banho de óleo em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 750,0 mg (56%) de (S)-N-[(1R)-2,2-difluoro-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)- fenilJetil]|-2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo amarelo claro.
[001015] (S)-N-[(1R)-2,2-difluoro-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-fenil]Jetil]- 2-metilpropano-2-sulfinamida foi convertida no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos neste pedido. = x x HCI/ dioxano Pad E so S TFA O S nO n2h E BOP, DIEA, DMF, rt, 2h DCM, rt, 2h TA NA WO O - à o | NH OA TRES separação quiral Do eo Re SS BOP, DIEA, DMF, rt, 3 h MeoH, 2 Qor
O N e AA E o e SPA ço pato RIO pgto RIO do Om + we
[001016] Os compostos exemplificativos 267 e 268 foram preparados usando procedimentos análogos.
[001017] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 174 o. OH
FAN NO NY KR NH> (O QUA O d
N NÓS CNH NZ
S Ho: < 7
N NH Ex. 174 Fº
[001018] Etapa 1 & o un Bos HN”º oc HN. s Ss e $ 1 PPh;, DIAD, THF N < 15ºC, 16h N
N OH O
[001019] A uma solução de N-[(1S)-1-[4-[4-(hidroximetil)tiazol-5- illfenilJetil|carbamato de terc-butila (400 mg, 1,20 mmol, 1 eq), isoindolina- 1,3-diona (352 mg, 2,39 mmol, 2 eg) e trifenilfosfina (471 mg, 1,79 mmol, 1,5 eq) em tetrahidrofurano (8 mL) foi adicionado azodicarboxilato de N,N- diisopropo!l (290 mg, 1,44 mmol, 0,27 mL, 1,2 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada a 15 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até gerar um produto bruto, que foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) até produzir N-[(1S)-1-[4-[4-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]tiazol- S5-illfenilJetil|carbamato de terc-butila (580 mg) como um sólido branco.
[001020] Etapa 2 -Boc HN —-Boc
HN Ss TA ONHANHZHO — == N EtoH, 70 ºC, 3h < ] N N NH?
O
[001021] Una — mistura de N-[(18)-1-[4-[4-[(1,3-dioxoisoindolin-2- iNmetilltiazol-5-ilIfenilJetil|carbamato de terc-butila (600 mg, 1,29 mmol, 1 eq) e hidrato de hidrazina (661 mg, 12,94 mmol, 0,64 mL, 98% de pureza, 10 eq) em etanol (24 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e então a mistura foi agitada a 70 “*C por 3 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com etanol (30 mL). O filtrado foi concentratado até gerar um produto bruto. O composto N- [[18)-1-[4-[4-(aminometil)tiazol-5-il)fenilJetil|carbamato de terc-butila (530 mg, bruto) foi obtido como um sólido branco.
[001022] Etapa 3 un Be pn Po o o O E a < ] TEA, DCM, 15 ºC, 3 h N | H N NHz Y
O
[001023] A uma solução de N-[(18S)-1-[4-[4-(aminometil)tiazol-5- illfenilJetil|carbamato de terc-butila (618 mg, 1,85 mmol, 1 eg) e trietilamina (563 mg, 5,56 mmol, 0,77 mL, 3 eg) em diclorometano (30 mL) foi adicionado anidrido acético (227 mg, 2,22 mmol, 0,21 mL, 1,2 eg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 15 ºC por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL), e então a camada orgânica foi concentrada até gerar produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1). O composto N-[(1S)-1-[4-[4-(acetamidometil)tiazol-5-il)fenilJeti|carbamato de terc-butila (400 ma, 1,07 mmol, rendimento de 58%) foi obtido como um sólido branco.
[001024] N-[(18)-1-[4-[4-(acetamidometil)tiazol-5- illfenilJetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final usando os procedimentos descritos para o composto exemplificativo 76.
[001025] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 175
[001026] Etapa 1 un Boo uno (HCHO)n, n-BuLi N & )
XY N DS OH
[001027]A uma solução de N-[(18)-1-[4-(4-etiniltiazol-5- iNfenilJetilcarbamato de terc-butila (1,73 g, 5,27 mmol, 1 eg) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butilítio (2,5 M, 4,42 mL, 2,1 eg) a - 78 ºC em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -50ºC por 2 h. Em seguida, triformol (474 mg, 5,27 mmol, 1 eg) foi adicionado, e a reação foi mantida em aquecimento até 10ºC por 22 h. A mistura de reação foi agitada a 10ºC por mais 20 h. Água (40 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10-80% acetato de etila em éter de petróleo) até obter o N-[(1S)-1-[4-[4-(3-hidroxiprop-1-inil)tiazol-5- illfenilJetil|carbamato de terc-butila (480 mg, 1,34 mmol, rendimento de 25%) como um sólido branco. 950 mg do matéria-prima foram recuperados.
[001028] N-[(1S)-1-[4-[4-(3-hidroxiprop-1-inil)tiazol-5- illfenilJetil|lcarbamato de ferc-butil foi convertido em (S)-(1-(4-(4-(3- acetamidoprop-1-in-1-il)tiazol-5-il)fenil)etil)carbamato de terc-butila usando os procedimentos descritos acima para o composto exemplificativo 174.
2 Boc q HN-Boe o ANOS Ao as ve BOT am ao SS or à ? Ó
[001029] (S)-(1-(4-(4-(3-acetamidoprop-1-in-1-il)tiazol-5- iNfenil)etil))carbamato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para o composto exemplificativo 76.
[001030] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 178 SN Oo -
QIC SB NãA K ) o No v OH NÉ N o + No A, Ex. 178 x
[001031] Preparado de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos acima. . " OA “O o. DA Ao No Oo o )— ond E . Z es O A DDS, Or A * | v cá LL PAY NS0Ac NaBILCN, Meor DEM 206, 10h » CO ad O N Ho. QO preparado conforme descrito para o Ex. 78 Ex.178
[001032] O composto exemplificativo 176 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001033] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 180 SN O -
QI C NãA N o No N OH Ne o
NH Ho A Nn N= Ex. 180
[001034] Preparado de acordo com o esquema abaixo usando os procedimentos descritos acima.
SW o CO Dt O SW o ' RE > OO S r SAS Ts 7 A, ne e 5 min s q “ 2 OR preparado conforme descrito para o Ex. 116 o )
[001035] O composto exemplificativo 179 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001036] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 183 or nº Ns NHz OH > v o : K À SS A OPA % 2N O O SÂ"NH Ss Ex. 183 < A
N
[001037] Etapa 1 o C an A ”» o Amor o” NaH, THF,0-15ºC,2,5h AA K
[001038] A uma solução de 2,2-dietoxietanol (2,06 g, 15,38 mmol, 1,5 eq) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (615 mg, 15,38 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq) a 0 ºC, e a mistura foi agitada a O ºC por 30 minutos. Aiisto foi então adicionado uma solução de 2-bromoacetato de terc-butil (2 9, 10,25 mmol, 1,52 mL, 1 eq) em THF (50 mL) a 0 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 2 horas em nitrogênio. A mistura foi resfriada até 0 ºC e suprimida por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filttada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 50/1, 20/1) até gerar 2-(2,2-dietoxietoxi)acetato de terc-butila (883 mg, 3,56 mmol, rendimento de 34%) como um óleo amarelo.
[001039] Etapa 2
À À o o LiOH o O ADA K THF/MeOH/H2O, 15 ºC, 2 h Ao Ao
[001040] A 2-(2,2-dietoxietoxi)acetato de terc-butil (0,7 g, 2,82 mmol, 1 eq) em uma mistura de THF (3 mL), metanol (3 mL) e água (6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,18 g, 28,19 mmol, 10 eq) em uma porção a 15ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada por 2 horas. O pH foi ajustado para 6 com 1 M de ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (35 mL x 4). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto ácido 2-(2,2-dietoxietoxi)acético (460 mg, bruto) foi obtido como um óleo amarelo.
[001041] Etapa 3 “o” Ho H Õ se º NH N J Ot AA: Adol,, HATU, TEA, DMF, 15 ºC, 1 h OO LS 7 =
[001042] A uma mistura de (2S,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirrolidina-2- carboxamida (0,2 g, 0,45 mmol, 1 eg) e ácido 2-(2,2-dietoxietoxi)acético (87 mg, 0,45 mmol, 1 eg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (222 mg, 0,59 mmol, 1,3 eg) e trietilamina (137 mg, 1,35 mmol, 0,19 mL, 3 eq) em uma porção a 15 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 15 ºC por
1 hora. A mistura foi vertida em água gelada (p/p = 1/1, 20 ml) e agitada por minutos. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 4). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (condição de ácido fórmico; coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)- ACNI; B%: 30%-60%, 9 min. O produto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-(2,2- dietoxietoxi)acetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-ilfenilJetilJpirrolidina-2-carboxamida (230 mg, 0,37 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001043] (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-(2,2-Dietoxietoxi)acetilJamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-ilfenilJetil]pirrolidina- 2-carboxamida foi convertida no composto final de acordo com o esquema abaixo e usando procedimentos descritos acima para outros exemplos.
no. “ Ho ' no OA “Cl
AA ORAR 1 MHSOs 1 j à Ao O THF, 50 ºC, 7h A, o Õ * Non í Rg “S/ NaOAc, NaBH.CN, DCM/MeOH, 15 ºC, 2 h % o GC 5 O oH ns NFz or D o fr SMA th a Cr NO “os NH
AA Ex. 183 XxX
[001044] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 86 | ! NH, LEO CO “A OH
N NO N
NO Õ Y Ns o
NH HO. Ss Ex. 86 Oo
[001045] Etapa 1 2 OH 2 so. NH> SO “O NH; OA q, 7 NE 7 MOMO. PrR DIAD THE SOS 2--— vomo.
[001046] A 0ºC, a uma solução de PPh3 (4,68 g, 17,836 mmol, 3,0 equiv) em THF (100 mL) foi adicionado DIAD (3,61 g, 17,836 mmol, 3,0 equiv), e (18,3s)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutan-1-01 (3,0 g, 5,945 mmol, 1 equiv) em atmosfera de nitrogênio. À mistura acima foi adicionado 6- bromopiridin-3-ol (2,07 g, 11,891 mmol, 2,0 equiv) gota a gota ao longo de 5 minutos a O ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 0ºC, então aquecida até 50ºC e agitada por 2 horas a 50ºC. A reação foi suprimida com água (25 mL), e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com CHCl/MeOH (10:1) até gerar 6-[2- (metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-bromopiridin-3- iN)oxilciclobutoxilpiridin-4-11])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3- amina (2,39, 59%) como um sólido amarelo claro.
[001047] Etapa 2 = r ON ANA po O. Xl coros & QE Tora O Usa
[001048] A seguinte reação foi realizada em 4 lotes iguais paralelos e combinada para processamento e purificação. Em cada lote, a uma solução de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2-[(1r,3r)-3-[(6-bromopiridin-3- iN)oxilciclobutoxilpiridin-4-11])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-
amina (571 mg, 0,864 mmol, 1,00 equiv) e terc-butildimetil[[(2E)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-ilJoxilsilano (387 mg, 1,297 mmol, 1,50 equiv) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados K2CO;3 (1,07 g, 0,008 mmol, 3,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2-CH2CI2 (105 mg, 0,130 mmol, 0,15 equiv) em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada por 2 horas a 80 ºC em atmosfera de nitrogênio. Cada reação foi suprimida pela adição de água (50 mL) em temperatura ambiente, e as misturas resultantes foram combinadas e extraídas com EtOAc (90 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com CH2CIl2/MeOH (10:1) até gerar 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2- [(1r,3r)-3-([6-[(1E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxilprop-1-en-1-il]piridin-3- ilJjoxi)ciclobutoxilpiridin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3- amina (total de 2,1 g, 76%) como um sólido amarelo claro.
[001049] Etapa 3 Não OA Au coreau Nºo OA Que Z - E 7 MOMO. MOMO.
[001050] A uma solução agitada de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-(8-[2- [(1r1,3r)-3-([6-[(1E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oxilprop-1-en-1-il]piridin-3- iJoxi)ciclobutoxilpiridin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-amina (2,10 g, 2,79 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado TBAF (1 mol/L, 8,3 mL, 8,3 mmol, 3,0 equiv) gota a gota a 0 ºC em atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água (25 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol
(10:1). Isto resultou em 3-[5-[(1r1,3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- illoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1-0l (1,19, 62%) como um sólido amarelo claro.
[001051] Etapa 4 OO A BOT og ge Ts AD E.
ed TR TAS TE Sean VM QE
[001052] A uma solução de tributilfosfina (634 mg, 3,14 mmol, 10,00 equiv) e tetrametilazodicarboxamida (588 mg, 3,14 mmol, 10,00 equiv) em THF foi adicionada (2S,4R)-4-hidroxi-1-[2-(3-hidroxi-1,2-0xazol-5-i1)-3- metilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-ilfenilJetil]pirrolidina-2- carboxamida (172 mg, 0,345 mmol, 1,10 equiv) e (2E)-3-[5-[(1r,3r)-3-[[4-(3- [3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)piridin-2-ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1-01 (70 mg, 0,11 mmol, 1 equiv) a -10 ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio. A reação foi suprimida pela adição de água (50 mL) em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síilica-gel eluindo com diclorometano/metanol (101) até gerar (2S8,4R)4hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetil]-1-[3-metil-2-(3-[[(2E)-3-[5-[(1r1,3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- iljoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1-ilJoxi]l-1,2-0xazol-5- i)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (120 mg, 34%) como um sólido amarelo claro.
[001053] (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-
iNfenilJetil]-1-[3-metil-2-(3-[[(2E)-3-[5-[(1r1,3r)-3-[[4-(3-[3-amino-6-[2- (metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- ilJoxilciclobutoxi]piridin-2-il]prop-2-en-1-ilJoxi]l-1,2-0xazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida foi convertida no composto final usando os procedimentos padrão descritos acima para outros exemplos.
[001054] Os compostos exemplificativos 186, 206 e 207 foram preparados usando procedimentos análogos.
[001055] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 189
OH QD “O no N— Wu" Oo No J v OH s º NH
[001056] Etapa 1 DT, EEE O Ho Nigoc NaH, DMF,60ºC,16h MO Ng
[001057] A uma solução de 4-(3-hidroxiciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2 g, 7,37 mmol, 1 eg) em N, N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado hidreto de sódio (353 mg, 8,84 mmol, 60% de pureza, 1,2 eg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 25 ºC por 1 hora. Em seguida, 4- metilbenzenossulfonato de 2-benziloxietila (3,39 g, 11,06 mmol, 1,5 eg) em N N-dimetilformamida (2 mL) foi adcionado. A mistura foi agitada a 60 ºC por horas. A mistura de reação foi suprimida pela adição de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 50ACN%-80ACN%, 26 min, 20% min) O composto 4-[3-(2- benziloxietoxi)ciclobutoxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 5,18 mmol, rendimento de 70%) foi obtido como um óleo incolor.
[001058] Etapa 2 Oo Pd/C, Hz, 15 psi Oo Bro A) Te, AF EIA 2570 Tem ron ÇA Ty,
[001059] À uma solução de 4-[3-(2- benziloxietoxi)ciclobutoxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 5,18 mmol, 1 eg) em etanol (20 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado 5% de paládio em catalizador de carbono ativado (500 mg) em nitrogênio. À suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio 3 vezes. À mistura foi agitada em hidrogênio (15 psi) a 25 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em pressão reduzida até obter um resíduo. O composto 4-[3-(2-hidroxietoxi)ciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,6 g, 5,07 mmol, rendimento de 97%) foi obtido como um óleo incolor.
[001060] 4-[3-(2-hidroxietoxi)ciclobutoxi]piperidina-1-carboxilato — de terc-butila foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para outros exemplos. e JT ME AO e E DX > | DESA " oH | ema asia Es as Va - 3 )- mma O FT QE e bug DEMMEORAS TC Semi A OQ em QO
[001061] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 194
A NOVO NA OH Ss ; Ho. ÁS N-N Ex. 194 >
[001062] Etapa 1 à BA 1 ÁW mBanTARAS (o q ºC-rn,2,5h X
[001063] A uma solução de 1,4-dimetil-1H-pirazol (2,5 g, 26,0 mmol, 1 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butilítio em solução de hexano (2,5 M em hexano, 78,0 mmol, 31 mL, 3 equiv) gota a gota a 0 ºC em atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e então resfriada até -78 ºC. 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (14,52 g, 78,017 mmol, 3 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 0,5 hora, então lentamente aquecida até O ºC. A reação foi suprimida com salmoura e extraída com EtOAc (250 mLx*x3). As camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na>SO;,, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isto resultou em 2,6 g (45%) de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como um sólido branco.
[001064] Etapa 2
NHBoc Da BocHN Br o PH-ARV-CW-MB-018-A-E1-2 (By Pd(dppf)Cho, K2COs No dioxano/H2O, 90 ºC, 3 h Jr =N
[001065] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado N- [[1S)-1-(4-bromofenil)eti|carbamato de terc-butila (1,0 g, 3,331 mmol, 1 equiv), 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,48 g, 6,664 mmol, 2,00 equiv), KCO;3 (1,38 g, 9,963 mmol, 2,99 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (244,0 mg, 0,333 mmol, 0,10 equiv) em dioxano (16 mL) e HO (2 mL). A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 90 ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 1,63 g (99%) de N-[(1S)1-(4- bromofenil)etil|carbamato de benzila como um sólido amarelo claro.
[001066] N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil|lcarbamato — de benzila foi convertido no composto final usando procedimentos descritos acima para outros exemplos.
[001067] O composto exemplificativo 193 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001068] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 144 SN O.
QL NH K > o No 2 NÓ
N LL NÉ N (22) OH to ef o Na No N Ho o
CNH Ss Ex. 144 BS
[001069] Etapa 1 SOC!
NO TIETE SP
[001070] A uma solução de ácido 2-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-3-metil- butanoico (1 g, 5,40 mmol, 1 eg) em metanol (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (2,57 g, 21 mmol, 1,57 mL, 4 eg) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. 2-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-3-metil- butanoato de metila (1 g, 5,02 mmol, rendimento de 92%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001071] Etapa 2 FR FF Fo + HO S K2CO3, MeCN, 25 ºC, 12h e F
NO O F F o
FF
[001072] A uma solução de 2-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-3-metil-butanoato de metila (800 mg, 4,02 mmol, 1 eq) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,11 g, 8,03 mmol, 2 eg) e perfluorobutil sulfonil fluoreto (1,46 g, 4,82 mmol, 1,2 eg). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100/1 a 20/1).3-metil-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-
nonafluorobutilsulfoniloxi)isoxazol-5-il]butanoato de metila (5380 mg, 1,10 mmol, rendimento de 27%) foi obtido como um óleo incolor.
[001073] Etapa 3 = o SL À Boc. Ns "O Mo) o DMF, 130 ºC, 12h No d q
F F FF
[001074] Uma solução de 3-metil-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutilsulfoniloxi)isoxazol-5-il]butanoato de metila (400 mg, 0,83 mmol, 1 eg) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (154 mg, 0,83 mmol, 1 eq) em dimetil formamida (5 mL) foi agitada a 130 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo:acetato = de etila = 3:1) 4-[5-(I-metoxicarbonil-2- metil- propil)isoxazol-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,35 mmol, rendimento de 42%) foi obtido como um óleo incolor.
[001075] Etapa 4 Boer, Boc.
Ao LiOH Po NS o — MeOH,THF,HO,15ºC, 1h No OH
SS Ó
[001076] A uma solução de 4-[5-(I-metoxicarbonil-2- metil- propil)isoxazol-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,35 mmol, 1 eg) em metanol (2 mL), tetrahidrofurano (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (44 mg, 1,06 mmol, 3 eg). A mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 1 hora. Água (3 ml) foi adicionada. O pH foi ajustado para 6 ácido clorídrico (1M em água), e extraído com acetato de etila (10 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 1), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. Ácido 2-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)isoxazol-5- il]-3-metil-butanoico (100 mg, 0,28 mmol, rendimento de 79%) foi obtido com um sólido branco.
[001077] Etapa 5 2 AN / O, Boc.
O PN ss DA. OH A. No Y E > Õ No oH — HATU, DIPEA, DMF, 15ºC,0,5h O NH o Ss
[001078] A uma solução de ácido 2-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin- 1-iNisoxazol-5-i1)-3-metil-butanoico (100 mg, 0,28 mmol, 1 eg) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (129 mg, 0,33 mmol, 1,2 eq) em dimetil formamida (5 mL) foram adicionados cloridrato de (28,4R)-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (104 mg, 0,28 mmol, 1 eg) e diisopropil etil amina (109 mg, 0,84 mmol, 3 eg). A mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). 4-[5-[1-[(28,4R)-4-hidroxi-2- [II] S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il'fenil]Jetil|carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil- propillisoxazol-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,26 mmol, rendimento de 92%) foi obtido como um óleo incolor.
[001079] Etapa 6
Boer, Bocy BO No OH DE OH ve OH - - N-; N. o o + SFC o Õ + + ' S +
O NH NH O NE Ss. S. Ss.
[001080] 4-[5-[1-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJeti|carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propillisoxazol|-3- illpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,29 mmol, 1 eg) foi separado por cromatografia em fluido supercrítico quiral. Instrumento: CASWH-Prep-SFC-C, Coluna SFC: DAICEL Chiralpak AS (250 mm *30 mm, 10um); Fase móvel: etanol (0,1% NH3H2O0) em CO, de 25% o 25%; Taxa de fluxo: 55 g/min; Comprimento de onda: 220 nm. 4-[5-[(18)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il 'fenilJetil|carbamoil]pirrolidina-1- carbonil]-2-metil-propillisoxazol-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,11 mmol, rendimento de 76%, 95% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 4-[5-[(1R)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJeti|carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propillisoxazol|-3- illpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,1 mmol, rendimento de 68%, 98% de pureza) foi obtido como um sólido branco.
[001081] Etapa 7
PONTA HNY LON OH NON OH
ÉS B FS N No É Y HClVdioxano No d Y O NH DCM, 15 ºC, 1h O NH Ss Ss |
[001082] A uma solução de 4-[5-[(1R)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1- [4-(4-metiltiazol-5-il)fenilJetil|carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil- propillisoxazol-3-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,1 mmol,
1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido clorídrico (4 M em dioxano, 3 mL). A mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida .(2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3- metil-2-(3-piperazin-1-ilisoxazol-5-il)butanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5- iNfeni|Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (55 mg, 0,09 mmol, rendimento de 91%) foi obtido como um sólido branco.
[001083] Etapa 8 | O. “ eae “A OH y o O NH ge" DIPEA, ACN, MW, 100 Ss ºC,2h
AO OA NH? (O o ON Ss A OH Ho. o
SN Ex. 144 qe
[001084] A uma mistura de (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3- piperazin-1-ilisoxazol-5-il)butanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (100 mg, 0,16 mmol, 1 eq, cloridrato), 1,2-dibromoetano (31 mg, 0,16 mmol, 1 eq) e dicloridrato de 2-[6-amino-5-[8- [2-[3-(4-piperidiloxi)ciclobutoxi]-4-piridil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- ilpiridazin-3-illYfenol (102 mg, 0,16 mmol, 1 eg) em acetonitrila (12 mL) foi adicionada N, N-diisopropiletilamina (128mg, 0,99 mmol, 6 eg). A mistura foi agitada a 100 ºC por 2 h em microondas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida até obter um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACNI]; B%: 5%-35%, 10 min). O composto formato de (2S,4R)-
1-[(2R)-2-[3-[4-[2-[4-[3-[[4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxilciclobutoxi]-1-piperidilJetil|piperazin- 1-illisoxazol-5-i1]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (24,6 mg, 0,02 mmol, rendimento de 12%) foi obtido como um sólido esbranquiçado.
[001085] Preparado usando procedimentos análogos aos do composto exemplificativo 195.
[001086] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 197 e 352 = APBA e ABA INK O No 2 FRAY O No IN
RE A RS
À PA À ARA eo RO eo
[001087] Preparados usando procedimentos análogos aos descritos para os compostos exemplificativos 112 e 116.
[001088] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 114 SN O. Oo C ! UA | NH; AA No n OH NÉ N FO + Ne o
NH Ss HO.
QD Ex. 114
[001089] Etapa 1 9 o po ot (o o
ON Ao BF3ºEt2O, totuleno AoA F 80 ºC, 12h E
[001090] A uma solução de 2-fluoro-3-oxo-butanoato de etila (33,6 9, 226,82 mmol, 28,47 mL, 1 eq) e etileno glicol (70,39 g, 1,13 mol, 63,42 mL, eg) em tolueno (500 mL) foi adicionado boro trifluoreto etil éter (3,36 9,
23,67 mmol, 2,92 mL, 0,1 eg). A mistura foi agitada a 80 ºC por 12 horas. À mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL) duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 10:1). O composto 2-fluoro-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)acetato de etila (29,3 9, 152,5 mmol, rendimento de 67%) foi obtido como um óleo incolor.
[001091] Etapa 2 oo NH2OH«+HCI, NaOMe Co o Ao MeoníPiana AAA É 20ºC,1h E H
[001092] A uma solução de 2-fluoro-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2- il)acetato de etila (29,3 g, 152,46 mmol, 1 eg) e cloridrato de hidroxilamina (21,19 g, 304,92 mmol, 2 eg) em piridina (164 mL), metóxido de sódio (28%) em metanol (61 mL) foi adicionado gota a gota a 0 ºC ao longo de 1 hora. À mistura foi agitada a 20 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi diluído com tetrahidrofurano (500 mL) e filtrado mais uma vez. O filtrado foi concentrado até obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 0:1) até obter um produto. O composto ácido 2-fluoro-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2- iNetanohidroxâmico (10,4 g, 58,1 mmol, rendimento de 38%) foi obtido como um óleo laranja.
[001093] Etapa 3 o o conc. HSO. HO. ( AN 70 “2 " - F H o
[001094] Uma solução de ácido 2-fluoro-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2- il)etanohidroxâmico (10,35 g, 57,77 mmol, 1 eq) em ácido sulfúrico (18 M, 50 mL, 15,58 eq) foi agitada a 70 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (250 mL), e então extraída com acetato de etila (250 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas até gerar o produto bruto. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. O composto 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ol (4,60 g, 39,29 mmol) foi obtido como um sólido amarelo.
[001095] Etapa 4
F F AN DHP, TsOH-H,O TP A No DCM, 20 ºC, 10 h No
[001096] A uma solução de 4-fluoro-5-metil-isoxazol-3-ol (5,7 g, 48,69 mmol, 1 eq) em diclorometano (228 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico monohidratado (926 mg, 4,87 mmol, 0,1 eg) e 3,4-dihidro- 2H-pirano (20,48 g, 243,43 mmol, 22,26 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a ºC por 10 horas. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL), e o pH foi ajustado para 7 com solução saturada de bicarbonato de sódio (60 mL). A mistura foi então extraída com diclorometano (200 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL) duas vezes, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado até obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 8:1). O composto 4-fluoro-5-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi-isoxazol (7,94 g, 39,5 mmol, rendimento de 81%) foi obtido como um sólido amarelo.
[001097] Etapa 5
F F MAO A KHMDS, CO, MA No THF, -78-20 ºC, 2,5 h N-& co
[001098] A uma solução de 4-fluoro-5-metil-3-tetrahidropiran-2-iloxi- isoxazol (8,07 g, 40,13 mmol, 1 eg) em tetrahidrofurano (115 mL) foi adicionada gota a gota bis(trimetilsili)amida de potássio (1 M, 60,20 mL, 1,5 eg) a -78ºC em nitrogênio, e a mistura de reação foi agitada a -78ºC por 0,5 hora. Através da mistura de reação borbulhou-se então dióxido de carbono (15 psi) por 1 hora a -78 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 20ºC por 1 hora. A mistura de reação foi suprimida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (150 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes. A camada aquosa foi ajustada por solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) até pH=3 a O ºC, e então extraída com clorofórmio e isopropanol (v/v=5:1, 150 mL, três vezes). As camadas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado até obter o produto bruto. O composto ácido 2-(4-fluoro-3-tetrahidropiran-2-iloxi- isoxazol-5-il)acético (8,07 g, 32,91 mmol) foi obtido como um sólido amarelo.
[001099] Etapa 6
F F THPO. THPO. 10ºC,1h
[001100] A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-3-tetrahidropiran-2-iloxi- isoxazol-5-il)acético (7,87 g, 32,10 mmol, 1 eq) em uma mistura de metanol (70 mL) e acetato de etila (70 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de trimetilsilil diazometano éter (2 M, 24,07 mL, 1,5 eg) a -10 ºC, e a mistura foi agitada a -10 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi ajustada com ácido acético até pH=7, e acetato de etila (150 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado até obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1). O composto 2-(4- fluoro-3-tetrahidropiran-2-iloxi-isoxazol-5-il) acetato de metila (4,51 g, 17,40 mmol, rendimento de 54%) foi obtido como um óleo incolor.
[001101] Etapa 7
F MO r meo A No — COME tBUOK, DMF, No" —CcoMe 20ºC,12h
[001102] A uma solução de 2-(4-fluoro-3-tetrahidropiran-2-iloxi- isoxazol-5-il)acetato de metila (442 g, 17,05 mmol, 1 eg) em dimetilformamida (66 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,87 9, 25,58 mmol, 1,5 eg) a 0ºC, e então 2-iodopropano (3,48 g, 20,46 mmol, 2,05 mL, 1,2 eg). A mistura foi agitada a 20 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL) três vezes. As camadas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL) duas vezes, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas até gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo). O composto 2-(4-fluoro-3- tetrahidropiran-2-iloxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanoato de metila (5,25 9) foi obtido como um óleo amarelo.
[001103] Etapa 8
F F
ACE ÇA No COoMe “So 20h No CcOo,Me
[001104] A uma solução de 2-(4-fluoro-3-tetrahidropiran-2-iloxi- isoxazol-5-il)-3-metil-butanoato de metila (5,48 g, 18,19 mmol, 1 eq) em uma mistura de diclorometano (20 mL) e tetrahidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico/dioxano (4 M, 30,00 mL, 6,60 eg). A mistura foi agitada a 20 ºC por 20 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de carbonato de sódio (300 mL), e então extraída com meti! terc- butil éter (100 mL) três vezes. O pH da camada aquosa foi ajustado adicionado solução de ácido clorídrico (3 M) até pH=2. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (150 mL) três vezes, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada até gerar o produto bruto. O resíduo foi purificado por fase reversa semipreparativa (coluna: Kromasil 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 21ACN%-51ACN%, 29 min, 79% min). O composto 2-(4-fluoro-3-hidroxi-isoxazol-5-i1)-3-metil-butanoato de metila (1,27 g, 5,86 mmol, rendimento de 32%) foi obtido como um sólido branco.
[001105] Etapa 9 F OEt AQ —BoE > A NG Coe ah No “cone
[001106] 2-(4-fluoro-3-hidroxi-isoxazol|-5-il1)-3-metil-butanoato de metila (0,5 g, 2,80 mmol, 1 eg), 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (907 mg, 4,60 mmol, 0,69 mL, 2 eg) e carbonato de potássio (636 mg, 4,60 mmol, 2 eq) foram assimilados em um tubo de microondas em dimetilsulfóxido (8 mL). O tubo vedado foi aquecido a 80 ºC por 2 horas em irradiação de microondas. Após LCMS ter mostrado que ainda restava matéria-prima, o tubo vedado foi aquecido a 80 ºC por mais 2 horas em irradiação de microondas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]; B%: 40% - 70%, 9 min). O composto 2-[3- (2,2-dietoxietoxi)-4-fluoro-isoxazol-5-il]-3-metil-butanoato de metila (266 mg, 0,80 mmol, rendimento de 35%) foi obtido como um óleo amarelo, e 46 mg de 2-(4-fluoro-3-hidroxi-isoxazol-5-i1)-3-metil-butanoato de metila foram recuperados.
[001107] 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)-4-fluoro-isoxazol|-5-i1]-3-metil- butanoato de metila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos acima para o composto exemplificativo 76.
[001108] Os compostos exemplificativos 198, 208, 209, 269 e 270 foram preparados usando procedimentos análogos.
[001109] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 200
AS QADA NH? (CC £.) No Oo nÔº N Õ + Na o Ss NH Ex. 200
[001110] Etapa 1 O Boc2O >, — O "NH TEA, THF d, 30 ºC, 12h LI
[001111] A uma solução de (2R)-2-amino-2-(4-bromofenil)etano! (1,74 g, 6,89 mmol, 1 eq, cloridrato) em tetrahidrofurano (25 mL) foi adicionado trietilamina (2,79 g, 27,56 mmol, 3,84 mL, 4 eg) e carbonato de terc- butoxicarbonil terc-butila (1,80 g, 8,27 mmol, 1,90 mL, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 30 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida até remover o tetrahidrofurano. O resíduo foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa (40 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (22 mL, v: v=10:1). O composto N-[(1R)- 1-(4-bromofenil)-2-hidroxi-etil|carbamato de terc-butila (2 g, 6,33 mmol, rendimento de 91%) foi obtido como um sólido branco.
[001112] Etapa 2 -. À o Á v SS , o nn MD, EE nO Br OH No
[001113] Uma mistura — de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxi- eti|carbamato de terc-butila (2,0 g, 6,33 mmol, 1 eg), 4-metiltiazol (1,25 9, 12,65 mmol, 1,15 mL, 2 eg), acetato de potássio (1,24 g, 12,65 mmol, 2 eq) e acetato de paládio (142 mg, 0,63 mmol, 0,1 eg) em dimetilacetamida (40 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio 3 vezes, e então a mistura foi agitada a 100 ºC por 12 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida até remover a dimetilacetamida. O resíduo foi extraído com acetato de etila (40 mL x 2) e lavado com salmoura saturada (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila = 5/1 a 1/2). O composto N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJetil|carbamato (1,45 9, 3,98 mmol, rendimento de 63%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001114] N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenilJetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para o composto exemplificativo 180 acima.
[001115] Os compostos exemplificativos 199, 158 e 100 foram preparados usando procedimentos análogos.
[001116] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 202 OH nos NH, Sa a LOMBA SW N "o No Y
O
CO ANH Ss Ex. 202 q
[001117] Etapa 1 o o CH3l, KgCO; Br OH Br 9
[001118] A uma solução de 1-(4-bromo-2-hidroxi-fenil)etanona (10 9, 46,50 mmol, 1,0 eg) em dimetil formamida (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (9,64 g, 69,75 mmol, 1,5 eg). Em seguida, iodometano (13,20 g, 93,00 mmol, 2,0 eg) foi adicionado à mistura a O ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 20 “*C por 12 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL), extraída com acetato de etila (100 mL x 3), lavada com salmoura (50 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. 1-(4- bromo-2-metoxi-fenil)etanona (10,5 g, 45,84 mmol, rendimento de 98%) foi obtida como um sólido amarelo.
[001119] Etapa 2 i a XX O me À Br o TIOEDs THF, 70 ºC O | Br o
[001120] A uma solução de 1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etanona (10 9, 43,65 mmol, 1,18 eq) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado tetraetóxido de titânio (16,94 g, 74,26 mmol, 2,0 eg). Em seguida, 2-metilpropano-2- sulfinamida (4,5 9, 37,13 mmol, 1,0 eg) foi adicionado à mistura, e a mistura foi purgada com N> 3 vezes. A mistura foi então agitada a 70ºC por 12 horas. A mistura foi suprimida com água (100 mL), diluída com água (200 mL), filtrada e então extraída com acetato de etila (200 mL x 3), lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (éter de petróleo:acetato de etila = 20:1 a 3:1). ((R,E)-N-(1-(4-bromo-2- metoxifenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9 gg, 27,09 mmol, rendimento de 73%) foi obtida como um óleo amarelo.
[001121] Etapa 3 R ç WAL L-selectride NEC THF, 0-20 ºC
[001122] A uma solução de ((R,E)-N-(1-(4-bromo-2- metoxifenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9 g, 27,09 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (90 mL) foi adicionada L-selectride (1 M, 81,26 mL, 3,0 eg) a 0 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura foi suprimida com água (100 mL), diluída com água (20 mL), extraída com acetato de etila (800 mL x 3), lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 201 a 11) NH(1S)1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etil)-2-metil-propano-2- sulfinamida (5,5 g, 16,45 mmol, rendimento de 60%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001123] Etapa 4 : : NH x< e HN XX co Pd(dppf)CL, KOAc O- O Br o dioxano, 90 ºC, 5 h . B ç | O
[001124] A uma solução de N-[(1S)-1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etil]-2- metil-propano-2-sulfinamida (4,7 g, 14,06 mmol, 1,0 eq) e 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,36 9, 21,09 mmol, 1,5 eg) em dioxano (12 mL) foi adicionado [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (ii) (1,03 g, 1,41 mmol, 0,1 eg) e acetato de potássio (2,76 g, 28,12 mmol, 2,0 eg). Em seguida, a mistura foi purgada com N> 3 vezes. Em seguida, a mistura foi agitada a 90 “ºC por 5 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml), filtrada e então extraída com acetato de etila (50 mL x 3), lavada com salmoura (30 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:1). N-[(18)-1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenilJetil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (4,5 g, 11,80 mmol, rendimento de 84%) foi obtida como um óleo amarelo.
[001125] N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-iDfenilJetil)-2-metil-propano-2-sulfinamida foi convertida em (S)1-(2- metoxi-4-(4-metiltiazol-5-yI)fenil)etan-1-amina de acordo com o esquema abaixo.
me Ss. Br g NH2 HNº a o. LO dat Fr Te ES Ss q dioxano/120 90 ºC, 5 h Ç | o ú / ?
N
[001126] (S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etan-1-amina foi convertida no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos acima (por exemplo, composto exemplificativo 64).
[001127] O composto exemplificativo 201 foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos acima.
[001128] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 203 OH nos NH, Sa SN “o No Y
O
SC NH Ex. 203 ADO
[001129] Etapa 1 un Doe nHPº ZN(CN)2, PA(PPh3)L Br nÊ
[001130] A uma solução de N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil|carbamato de terc-butila (2 g, 6,66 mmol, 1 eg) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foram adicionados tetrakistrifenilfosfina de paládio (770 mg, 0,67 mmol, 0,1 eg) e cianeto de zinco (782 mg, 6,66 mmol, 0,4 mL, 1 eq). A solução de reação foi agitada a 80 ºC por 14 horas. A solução foi suprimida com água (80 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentradas em pressão reduzida até obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etil = 30/1 a 3:1) até obter o produto. N-[[1S)-1- (4-cianofenil)eti|carbamato de terc-butila (1,6 g, 6,50 mmol, rendimento de 97,50%) foi obtido como uma goma incolor.
[001131] N-[(1S)-1-(4-cianofenil)eti|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos descritos acima.
[001132] O composto exemplificativo 204 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001133] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 91 o e Pre R OH SA O É * o º o
NH 49999 q
[001134] Etapa 1 NH Ná Been XX ) FEL, ah Boc AO
[001135] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-9-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 13,7 mmol, 1,0 equiv) e TEA (4,1 g, 0,1 mmol, 3,0 equiv) em DCM (8 mL), ao qual foi adicionado CbzCI (2,8 g, 0,1 mmol, 1,2 equiv) lentamente. A mistura resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então suprimida pela adição de 20 mL de água e extraída com DCM (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:0). Isto resultou em 4,0 g (75%) de 1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4,9- dicarboxilato de 4-benzil 9-terc-butila como um óleo branco.
[001136] Etapa 2 Cbz Cbz N HClWWdioxano N Ben XX) an OX >)
[001137] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4,9-dicarboxilato de 4-benzil 9-terc-butila (4,0 g, 10,2 mmol, 1,0 equiv) em dioxano (15 mL), e então cloreto de hidrogênio em solução de 1,4-dioxano (4,0 M, 4 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e então foi concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 2,9 g (87%) de sal cloridrato de 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecano-4-carboxilato de benzila como um sólido.
[001138] Etapa 3 Br, E How <> CI nº NH? E NX DD) “ousoDE” O CX) 130 ºC, 16h Cc
[001139] Em um tubo vedado de 30 mL, foi colocado sal cloridrato de 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4-carboxilato de benzila (2,9 g, 8,9 mmol,
1,0 equiv), 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina (2,1 g, 0,1 mmol) e DIEA (3,9 g, 0,1 mmol) em DMSO (8 mL). A mistura resultante foi agitada por 12 horas em 130 ºC em um banho de óleo. A mistura de reação foi então suprimida pela adição de 20 mL de água/gelo. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:0). Isto resultou em 3,1 g (84%) de 9-(3-amino-6-cloropiridazin-4- i1)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4-carboxilato de benzila como um sólido amarelo.
[001140] Etapa 4 ' NH E tona oo N= NH2 No O NR) ——— a NA cl PA(PPh;)a, K2COs dioxano/H20, 100 ºCc,2h
[001141] Em um tubo vedado de 30 mL, foi colocado 9-(3-amino-6- cloropiridazin-4-il)-1-0xa-4, — 9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4-carboxilato — de benzila (3,1 g, 7,4 mmol, 1,0 equiv), ácido [2-(metoximetoxi)fenil]borônico (2,7 g, 0,1 mmol, 2,0 equiv), Pd(PPh3) a (859,4 mg, 0,7 mmol, 0,1 equiv) e K2COs;3 (3,1 g, 0,1 mmol, 3,0 equiv) em dioxano (5 mL) e H2O (1 mL). A mistura resultante foi agitada por 12 horas a 100 ºC em um banho de óleo, e então foi extraída com acetato de etila (20 mL x2). Aa fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com diclorometano/metano!l (10:1). Isto resultou em 3,2 g (83%) de 9-[3-amino-6- [2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il)- 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4- carboxilato de benzila como um sólido amarelo.
[001142] Etapa 5
NH? Lbz NH? NO HO PA(OH)2, H NO ANS momo, —) o Mona Sh MOMO, o
[001143] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, a uma solução de 9-[3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecano-4-carboxilato de benzila (3,2 g, 6,2 mmol, 1,0 equiv) em metanol (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (10%, 500 mg) em atmosfera de nitrogênio. O balão foi então aspirado e lavado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada em temperatura ambiente por 6 horas em atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio e então filtrada por um filtro de Celite e concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 1,8 g (76%) de 6-[2-(metoximetoxi)fenil]-4-[1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano- 9-illpirifazin-3-amina como um sólido amarelo.
[001144] Etapa 6 OS or ASSES cor
[001145] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de but-2-ina-1,4-diol (2,58 g, 30,00 mmol, 1,00 equiv), óxido de prata (10,35 g, 45,00 mmol, 1,50 equiv) e iodeto de potássio (498 mg, 3,00 mmol, 0,10 equiv) em diclorometano (80 mL). Em seguida, cloreto de 4- metilbenzenossulfonil (5,70 g, 30,00 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado. À mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2). Isto resultou em 6,13 g (85%) de 4-metilbenzenossulfonato 4- hidroxibut-2-in-1-ila como um óleo amarelo.
[001146] Etapa 7 HOT or Do HOM A
[001147] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-metilbenzenossulfonato 4-hidroxibut-2-in-1-ila (6,139, 25,54 mmol, 1,10 equiv), piperazina-1-carboxilato de benzila (5,119, 23,22 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (12,82 g, 92,88 mmol, 4,00 equiv) em DMF (40 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então suprimida com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 2,01 g (30%) de 4-(4-hidroxibut-2-in-1-il)piperazina-1-carboxilato de benzila como um óleo amarelo.
[001148] Etapa 8 -Cbz -Cbz
[001149] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-(4-hidroxibut-2-in-1-il)piperazina-1-carboxilato de benzila (2,01 9, 6,98 mmol, 1,00 equiv) em hidróxido de potássio (3,91 g, 69,80 mmol, 10,00 equiv) em dietil éter (100 mL). Em seguida, cloreto de 4 metilbenzenossulfonil (1,99 g, 10,47 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado. À mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos insolúveis foram filtrados. O filtrado foi lavado com água (100 mL), seco com sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo. Isto resultou em 1,80 g (59%) de 4-(4-(tosiloxi)but-2-in-1-il)piperazina-1-carboxilato de benzila como um óleo amarelo.
[001150] Etapa 9
NA FÃ NH e 0) UN o NH TOR one o A Cbz Ss NO Nal, K2CO3, MeCN, 70 ºC, o/n Ia
[001151] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-(4-(tosiloxi)but-2-in-1-il)piperazina-1-carboxilato de benzila (1,80 g, 4,07 mmol, 2,50 equiv), 6-(2-(metoximetoxi)fenil)-4-(1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-il)piridazin-3-amina (627 mg, 1,63 mmol, 1,00 equiv), iodeto de sódio (366 mg, 2,44 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (900 mg, 6,52 mmol, 4,0 equiv) em acetonitrila (70 mL). A mistura resultanre foi agitada durante a noite a 70 ºC. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), extraída com acetato de etila (200 mL x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada, e o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com metanol/diclorometano (1:10). Isto resultou em 180 mg (17%) de 4-(4-(9-(3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-i1)-1-0xa- 4 9-diazaspiro[5.5]undecano-4-il)but-2-in-1-il)piperazina-1-carboxilato de benzila como um sólido castanho.
[001152] Etapa 10 VE e Posto "A et II O MeOH rt.4h IA
[001153] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, a uma solução de 4-(4-(9-(3-amino-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-4-il)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecano-4-il)but-2-in-1-il)piperazina-1-carboxilato de benzila (1,60 g, 2,44 mmol, 1,00 equiv) em metanol (40 mL) foi adicionado dióxido de platina (221,8 mg, 0,98 mmol, 0,40 equiv) em atmosfera de nitrogênio. O balão foi então aspirado e enxaguado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada por 4 h em temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio. A mistura foi filtrada por um filtro de celite, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel com metanol/diclorometano (1:10). Isto resultou em 444,0 mg (28%) de 4-(4-(9-(3-amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecano-4- il)butil)piperazina-1-carboxilato de benzila como um sólido castanho.
[001154] Etapa 11
Na NHo Na NHo
MOMO NUS MOMA NOS > nz : > (O NH O THF, rt, 3h O
[001155] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 4-(4-(9-(3-amino-6-(2-(metoximetoxi)fenil)piridazin-4-i1)-1-0xa- 4 ,9-diazaspiro[5.5]undecano-4-il)butil)piperazina-1-carboxilato de benzila (444 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv) em THF (8 mL), à qual foi adicionada uma solução de trietilborohidreto de lítio em THF (1,0 M, 8 mL). A solução resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi suprimida por solução saturada de NHaCI (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. Isto resultou em 292 mg (83%) de 6-(2-(metoximetoxi)fenil)-4-(4-(4-(piperazin-1-il)butil)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-il)piridazin-3-amina como um óleo castanho.
[001156] 6-(2-(Metoximetoxi)fenil)-4-(4-(4-(piperazin-1-il)butil)-1-o0xa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)piridazin-3-amina — foi —* convertida no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos acima para outros exemplos. OS À A MONMG 5 Na " or " IX nº é De Es “ c = a - H G . É Er AI ç OH H YS NH x EA KA O A o QI OI mens SA AO eo
RA Í W A s LS RR no” a o
[001157] O composto exemplificativo 205 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001158] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo or ns NHz | OD O AO. OH N N Do |
NOSSO CN NO N o É
O NH Ss Ex. 188 O
[001159] Preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos —análogos aos descritos acima para o composto exemplificativo 91. RA? MOMO NS NH? SE <A A Lenz MESBH AN DO) CPO Aro O . KsCO,, Nal, MeCN, 75 ºC, o MOI, 1, 0/1 Hx Ns NH2 Ex it — 2 W o. OH
NH S NH ; PAN & Bei O
N
[001160] O composto exemplificativo 187 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001161] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 192 ou nº Ns NHa O. OA OH NOS O N í Y o A Og No À Y*
CNH Ss Ex 180 O
N
[001162] 4-(2-((1r,3r)-3-(2-(9-(3-amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- iN)etoiy)ciclobutoxi)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos, bem como procedimentos evidentes para aqueles versados na técnica. oa (Drcoon q <ã Boone Bno<O=o =. Bno<O—on ESET son. 0 AD: Tone Bro (OD or TERES Ta O ea se mera OU ur OM O Mon -ebz A Arom H oba o OA N FoosNa, Vecn 75 DA e NS O To DMF, 1 -50%C, durante a note Nº Ne NH o NA eba — MSCITEA, so AR On A Au DES, . MsO A. em Nal K;COs, MeCN, 70ºC Pa, (o v 2 eba é Ia O
[001163] 4-(2-((1r,3r)-3-(2-(9-(3-amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- il)etoiy)ciclobutoxi)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para o composto exemplificativo 91.
[001164] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 212 e 213 Ea . YS No N No DA NET WOOBA o Sa e. Ao r or MAO BR 7? DOE O TEA < PO, e Dó FRA ex 2 Q& — ex o
A
[001165] Preparado usando procedimentos análogos aos descritos nas etapas | e 2 do composto exemplificativo 117, seguido pelas etapas descritas para o composto exemplificativo 180.
[001166] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 214 e 215 Ex Hu ENS NH DZ” h = ua, A, = Ca o ES PO, Pr Or Or
[001167] (28,4R)-4-hidroxi-2-((2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- i)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos padrão evidentes para aqueles versados na técnica. oH a OH O Q nº e e X ce PAOADA Ros LO am OX A no AR TRE XL Po Teco Co Goo” e ic
[001168] (28,4R)-4-hidroxi-2-((2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos padrão descritos para outros exemplos acima.
[001169] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 238
OH NH; o. S N Ss nO í NX OQ SA SO o — =N “o O
O NH
OH Ss
Ç Ex. 238 N h
[001170] Etapa 1 OH OBn BnBr. NaH,THF
E FEI O o Oo
[001171] A uma solução de 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metila (14,2 g, 109,11 mmol, 1,00 eg) em DMF (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (5,24 g, 130,93 mmol, 60% de pureza, 1,20 eg), e a mistura foi agitada por 0,5 hora a 0 ºC. Em seguida, brometo de benzila (20,53 g, 120,02 mmol, 14,26 mL, 1,1 eg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida por solução saturada de cloreto de amônio (200 mL) a 25 ºC e então diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (gradiente de 0-20% de acetato de etila/éter de petróleo). Oo composto 3- benziloxiciclobutanocarboxilato de metila (8,9 g, 40,41 mmol, rendimento de 37%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[001172] Etapa 2 OBn LiAlH,, THF oBn E o-15C o Oo
[001173] A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (1,53 g, 40,41 mmol, 1,00 eg) em tetrahidrofurano (80 mL) foi adicionado 3- benziloxiciclobutanocarboxilato de metila (8,90 g, 40,41 mmol, 1,00 eg) a 0 ºC, e a mistura foi agitada a 25 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi suprimida por água (1 mL), solução de hidróxido de sódio (15%, 2 mL) e água (3 mL) a 25 ºC e então diluída com acetato de etila (80 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro,
filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (0-50% de acetato de etila/éter de petróleo). O composto (3-benziloxiciclobutil)metanol (7,4 gq, 38,5 mmol, rendimento de 95%) foi obtido como um óleo incolor.
[001174] Etapa 3 OBn — ppTs, DHP, DCM oBn e 2h meo
[001175] A uma solução de (3-benziloxiciclobutil)metano! (7,4 g, 38,49 mmol, 1,00 eg) e 3,4-dihidro-2H-pirano (16,19 g, 192,5 mmol, 17,6 mL, 5,00 eq) em diclorometano (125 mL) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (967 mg, 3,85 mmol, 0,10 eg), e a mistura foi agitada a 25 ºC por 12 horas. Água (200 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 mL x 2). Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 20:1)) O composto 2-[(3- benziloxiciclobutil)metoxiltetrahidropirano (10,20 g, 36,9 mmol, rendimento de 95%) foi obtido como um óleo incolor.
[001176] Etapa 4 OBM pac, Hoy 1l5psi OH meo MeOH, 25 “E, 16h meo
[001177] A uma solução de 2-[(3- benziloxiciclobutil)metoxiltetrahidropirano (10,20 g, 36,9 mmol, 1,00 eq) em metanol (100 mL) foi adicionado 10% de paládio em carbono (2 g, 36,91 mmol) em nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada em hidrogênio (15 psi) a 25ºC por 16 horas. A reação foi filtrada e concentrada em pressão reduzida até obter um resíduo. O composto 3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)ciclobutano!
(6,28 g, 33,7 mmol, rendimento de 91%) foi obtido como um óleo incolor.
[001178] Etapa 5 oH
OH HH À THPO. Õ DIAD, PPh;, tolueno, HAI, O N 0-100ºC,12h “o
[001179] A uma solução de piridina-4-01l (4 g, 42,06 mmol, 1 eg), 3- (tetrahidropiran-2-iloximetil)ciclobutanol (8,62 g, 46,27 mmol, 1,1 eq) e trifenilfosfina (33,10 g, 126,18 mmol, 3 eg) em tolueno (40 mL) foi adicionado diisopropil azodicarboxilato (25,52 g, 126,18 mmol, 24,5 mL, 3 eg) em tolueno (20 mL) gota a gota a 0 ºC em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo até remover a maior parte do tolueno. Água (150 mL) e acetato de etila (100 mL) foram adicionados à mistura, solução de ácido clorídrico (2M) foi adicionado à mistura para ajustar o pH para cerca de 3, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à fase aquosa para ajustar o pH para cerca de 8, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 ml x 5). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Kromasil Eternity XT 250*80mm*10um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 5%-30%, 31 min). ((1r,3r)-3-(Piridin-4-iloxi)ciclobutil)metanol (4,2 g, 23,0 mmol, rendimento de 54%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[001180] Etapa 6 O. O TETE DALI :
[001181] A uma solução de ((1r,3r)-3-(piridin-4-iloxi)ciclobutil)metano! (4,2 g, 23,44 mmol, 1 eg) em tolueno (40 mL) foi adicionado brometo de benzila (4,41 g, 25,78 mmol, 3,1 mL, 1,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 80 “C por 4 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo e acetato de etila (40 mL, VV = 1/1). 1-Benzil-4-((1r,3r)- 3-(hidroximetil)ciclobutoxi)piridin-1-io (8 g, 22,8 mmol, rendimento de 97%) foi obtido como um sólido branco.
[001182] Etapa 7 NA MO er era OUO
[001183] A uma solução de 1-benzil-4-((1r,3r)-3- (hidroximetil)ciclobutoxi)piridin-1-io (8 g, 22,84 mmol, 1 eq) em etanol (100 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (1,73 g, 45,688 mmol, 2eg) a 0 ºC.A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 4 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura até suprimir a reação. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 m! x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 501 a 01). ((117,3r)-3-((1-Benzil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)oxi)ciclobutil)metanol! (5,2 g, 19,02 mmol, rendimento de 83%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[001184] Etapa 8 n BOcsO, Hu 80 psi -Boc 220, Ho, DAS O MeOH, 40 ºC, 16 h SAS
[001185] A um solução de [3-[(1-benzil-3,6-dihidro-2H-piridin-4- il)oxilciclobutil]metanol (5,2 g, 19,02 mmol, 1 eg) e dicarbonato de di-terc- butila (8,30 g, 38,04 mmol, 8,7 mL, 2 eq) em metanol (100 mL) foi adicionado 10% de paládio em catalisador de carbono ativado (0,7 g) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (0,7 g) em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 40 ºC em hidrogênio (50 psi) por 16 horas. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite e o filtrado foi concentrado até obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila =
100:1 a 0:1). 4-((11,3r)-3-(hidroximetil)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,5 g, 15,77 mmol, rendimento de 83%) foi obtido como um óleo incolor.
[001186] Etapa 9 HO nº Pe Dess-Martin, DCM P. n7 Bos FAÇO 0-20 ºC, 2 h MALI!
[001187] A uma solução de 4-((1r,3r)-3- (hidroximetil)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 8,76 mmol, 1 eq) em diclorometano (25 mL) foi adicionado periodinano de Dess- Martin (4,46 g, 10,51 mmol, 1,2 eg) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a “C por 2 horas. A mistura foi filtrada, e bicarbonato de sódio saturado (50 mL) foi adicionado à mistura. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1). 4-((1r,3r)-3-formilciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 7,06 mmol, rendimento de 80%) foi obtido como um óleo incolor.
[001188] Etapa 10 o Boc OE SS B: PA LL N SA Ly oe “o K2CO;, MeOH, "o 0-20 ºC, 12h
[001189] A uma solução de 4-((1r,3r)-3-formilciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,0 g, 7,06 mmol, 1 eg) em metanol (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,95 g, 14,12 mmol, 2 eg) e 1-diazo-1- dimetoxifosforil-propan-2-ona (1,42 g, 7,41 mmol, 1,05 eg) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 20:1). 4- ((1r,3r)-3-etinilciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 4,65 mmol, rendimento de 66%) foi obtido como um óleo incolor.
[001190] Etapa 11 o o SA nº Po AA: TOSA Boc O n-BuLi, THF, -78-20ºC, 1.5h O
[001191] A uma solução de 4-((1r,3r)-3-etinilciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,7 g, 6,09 mmol, 1 eg) em tetrahidrofurano (17 mL) foi adicionado n-butilítio (2,5 M, 3,6 mL, 1,5 eg) a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC por 0,5 hora. Em seguida, cloroformato de isobutila (1,66 9, 12,17 mmol, 1,6 mL, 2 eg) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada a -78 “ºC por 0.5 hora e a 20 ºC por 1 hora. Cloreto de amônio saturado (80 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1). 4-((11r,3r)-3-(3-isobutoxi-3-oxoprop-1-in- 1-il)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2 g, 5,27 mmol, rendimento de 86%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001192] Etapa 12
O TOSA O Boc — DIBAIH DCM SA O Bo6 ; -60 ºC, 1h J o o
[001193] A uma solução de 4-[3-(3-isobutoxi-3-ox0-prop-1- inil)ciclobutoxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2 g, 5,27 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1 M, 6,3 mL, 1,2 eg) a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora. Bicarbonato de sódio saturado (10 mL)
foi adicionado à mistura, e acetato de etila (100 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite e foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (70 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1). 4-((11,3r)-3-(3-0xoprop-1-in-1-il)ciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,90 mmol, rendimento de 74%) foi obtido como um óleo incolor.
[001194] Etapa 13 SA Q -Boc NaBH SA O —-Boc J EtOH, 0-20ºC, 1h J o o
[001195] A uma solução de 4-[3-(3-oxoprop-1- inil)ciclobutoxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,90 mmol, 1 eq) em etanol (10 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (177 mg, 4,68 mmol, 1,2 eq) em três porções a O “ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora. Água (100 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 1:1). 4-((1r,3r)-3-(3-hidroxiprop-1- in-1-il)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,06 g, 3,43 mmol, rendimento de 87%) foi obtido como um óleo incolor.
[001196] Etapa 14 HOUSs, -Boc — PPha CBr O “o
[001197] A uma solução de 4((1r,3r)-3-(3-hidroxiprop-1-in-1- il)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,06 9, 3,43 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifenilfosfina (1,08 9, 4,11 mmol, 1,2 eg) e tetrabrometo de carbono (1,36 g, 4,11 mmol, 1,269) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato = de etila = 1:0 - 201). 4-[3-(3-bromoprop-1- inil)ciclobutoxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 269 mmol, rendimento de 78%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[001198] 4-((1r,3r)-3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)ciclobutoxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos acima para outros exemplos acima.
BR, B e O Ná NH A O joe To <e Ao e Ss Ox” AA, o K2COs, CH;CN, 80 ºC, 6h — a =N WA, A — Pdldppf)Ck, NazCOs, dioxano/H20 o 110ºC,3h Be o —N oe À No es WA NH OS ce AO TO HCUVMeOH NA OE No MeOH, 20 “C,T h No AdanBuP-Pd-G3, KaPOs, THF, 90 ºC, 16h // Y For e H —N, * oH
5. — fm AD À E " o C " 2X NA ” TS DAY NO HoN r N sl No A LO) N-' x AA O N OA ó K, Dá DO or Pó O ” Meotibem 20º & 15h er 238 OS”
[001199] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 216 (x Prá NH? K N S PA OH NÉ - Ne “o No é Y Ho CNH Ss
[001200] Etapa 1
NH> NH
MOMO NA A
CE Z N DIEA, DMSO, 130 ºC, 5 h Ns MOMO.
[001201] Uma mistura de 2-bromo-4-fluoro-piridina (310 mg, 1,76 mmol, 1,2 eq), 4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-[2- (metoximetoxi)fenil|piridazin-3-amina (500 mg, 1,46 mmol, 1 eq) e diisopropiletilamina (2,27 g, 17,57 mmol, 3 mL, 12 eg) em dimetilsulfóxido (30 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e então a mistura foi agitada a 130 “ºC por 5 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas até obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]J; B%: 15% - 45%, 10 min). 4-[8-(2-Bromo-4-piridil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina (562 mg, 1,13 mmol, rendimento de 77%) foi obtida como um sólido amarelo.
[001202] Etapa 2 NH; es Mm LL." NH; NX.
2 r o bz ES n Bo MOMO. 15h MOMO
[001203] Uma mistura de 4-[8-(2-Bromo-4-piridil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-[2-(metoximetoxi)fenil]piridazin-3-amina (568 mg, 1,14 mmol, 1 eq), 4-((11,3r)-3-etinilciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila — (479 mg, 1,71 mmol, 1,5 eg), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(Il) (80 mg, 0,1 mmol, 0,1 eg), iodeto de cobre (22 mg, 0,1 mmol, 0,1 eg) e N-isopropilpropan-2-amina (8,13 g, 80,38 mmol, 11,36 mL, 70,39 eg) em dimetilformamida (35 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, e então a mistura foi agitada a 75 ºC por 12 horas em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (60 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) duas vezes, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas até gerar o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACNJ; B%: 15% - 45%, 25 min). 4-((1r,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-yl)piridin-2- iN)etinil)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (581 mg, 0,8 mmol, rendimento de 73%) foi obtido como um sólido amarelo.
[001204] 4-((1r,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- (metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-yl)piridin-2- iN)etinil)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi convertido no composto final conforme descrito para outros exemplos acima.
[001205] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 217 e 218 me AI Duca E o DT” - ds o O dd Ex. 217 a — Ex. 218 >
[001206] Etapa 1 “A BRA OH A ————— N-, O. K2COs, DMF, N- O, PLZ “socar CHA
[001207] A uma solução de 2-(3-hidroxiisoxazol-5-il)-3-metil-butanoato de metila (500 mg, 2,51 mmol, 1 eq) e 3-bromopropan-1-ol (523 mg, 3,77 mmol, 0,34 mL, 1,5 eq) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (693 mg, 5,02 mmol, 2 eq) a 20 ºC, e a mistura foi agitada a 80 ºC por 4 horas. A mistura de reação foi suprimida com água (20 mL) e então extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 201 a 41) 23-(3 hidroxipropoxi)isoxazol-5-i1])-3-metil-butanoato de metila (370 mg, 1,44 mmol, rendimento de 57%) foi obtido como um óleo incolor.
[001208] Etapa 2 a TosCl, TEA, DCM PA No d x 20ºC,16h No d À
[001209] A uma solução de 2-[3-(3-hidroxipropoxi)isoxazol-5-i1]-3- metil-butanoato de metila (370 mg, 1,44 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietilamina (291 mg, 2,88 mmol, 0,40 mL, 2 eq) e cloreto de p- toluenossulfonil (411 mg, 2,16 mmol, 1,5 eq) sequencialmente a 20 ºC e então agitada a 20 ºC por 16 h. A mistura de reação foi concentrada até obter um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 31) 3-metil-2-[3-[3-(p-tolilsulfoniloxi)propoxilisoxazol-5- illbutanoato de metila (438 mg, 1,06 mmol, rendimento de 74%) foi obtido como um óleo incolor.
[001210] Etapa 3 v SO" d o 5º VT "O LL. LL Usa ONA tv º Ss 6 Ss No d q DIFA, KI, DMSO, 80 ºC, 12h Ho.
[001211] A uma solução de 3-metil-2-[3-[3-(p- tolilsulfoniloxi)propoxilisoxazol-5-il]butanoato de metila (250 mg, 0,61 mmol,
1 eg e 2-6-amino-5-[8-[2-[3-(4-piperidiloxi)ciclobutoxi]-4-piridil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-yl]piridazin-3-illfenol (386 mg, 0,61 mmol, 1 eq, 2- trifluoroacetato) em dimetil sulfóxido (3 mL) foi adicionada NN- diisopropiletilamina (314 mg, 2,43 mmol, 0,42 mL, 4 eq) e iodeto de potássio (10 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq) a 20 ºC, e a mistura foi agitada a 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e então extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 101) 2-[3-[3-[4-[3-[[4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxilciclobutoxi]-1- piperidil]propoxilisoxazol-5-il]-3-metil-butanoato de metila (90 mg, 0,11 mmol, rendimento de 17%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001212] 2-[3-[3-[4-[3-[[4-[3-[3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il]- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-2-piridilJoxilciclobutoxi]-1- piperidil]propoxilisoxazol-5-il]-3-metil-butanoato de metila foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos descritos para outros exemplos acima.
Y 2 ROS FO CC [Sr “O - PO ao FO Soo es CF O 5% ' AA s SS ) o. — Fº e. S O o + TS, E OA Dnto & AX Z & " Eme > es Se
[001213] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 223
OH Ss NH a LO RAS RN “o O d Y
CNH Ex/223 ' / NE
[001214] Etapa 1 OEt OEt Cc IA. NCS, DMF, 70 ºC, 3h AAA No d q No d o
[001215] A uma solução de 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil- butanoato de metila (500 mg, 1,59 mmol, 1 eq) em N N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N-clorosuccinimida (423 mg, 3,17 mmol, 2 eg). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (60 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo até obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]; B%: 65% - 95%, 9 min) até obter 2-[4-cloro-3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-i1])-3-metil- butanoato de metila (337 mg, 0,965 mmol, rendimento de 61%) como um óleo incolor.
[001216] Etapa 2 OEt C OEt e A. LIOH.H,O, MeOH/H;O AA NC a 20ºC,2h Ne OH o Ô
[001217] A uma solução de 2-[4-cloro-3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]- 3-metil-butanoato de metila (377 mg, 1,08 mmol, 1 eq) em metano! (2 mL) e água (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (181 mg, 4,31 mmol, 4 eg). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada até O “*C e o pH foi ajustado para 6 com 1M de cloreto de hidrogênio, então a solução foi concentrada a vácuo até obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25 10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]J; B%: 54% - 74%, 7,8 min) até obter o produto. Ácido 2-[4-cloro-3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-i1]-3- metil-butanoico (229 mg, 0,68 mmol, rendimento de 63%) foi obtido como um sólido branco.
[001218] Ácido 2-[4-cloro-3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol|-5-i1]-3-metil- butanoico foi convertido no composto final usando procedimentos descritos para outros exemplos acima.
[001219] O composto exemplificativo 222 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001220] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 225 OH Nos NH; Sa aa OM ES SN “o No Y*
O
CNH Ss
[001221] Etapa 1 LX —NBS AIBN.CCL LO Br CN 80 “C, 12h Br CN
[001222] A uma solução de 5-bromo-2-metil-benzonitrila (5 g, 25,50 mmol, 1 eg) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi adicionado N- bromosuccinimida (4,77 g, 26,78 mmol, 1,05 eg) e 2,2-azobis(2- metilpropionitrila) (419 mg, 2,55 mmol, 0,1 eg) em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 “C por 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 101) 5-Bromo-2- (bromometil)benzonitrila (4,5 g, 16,37 mmol, rendimento de 64%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001223] Etapa 2 LOS Bos Bos OO" Br CN ACN,K2COs3, 50 ºC, 12h =p, enãoº
[001224] A uma solução de 5-bromo-2-(bromometil)benzoniítrila (4,4 g, 16,00 mmol, 1 eg) e N-terc-butoxicarbonilcarbamato de terc-butila (4,17 9, 19,20 mmol, 1,2 eg) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (4,42 g, 32,01 mmol, 2 eg). A mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 12 horas. LOCMS mostrou que a maior parte da 5-bromo-2- (bromometil)benzonitrila foi consumida. Água (100 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 5:1). N-[(4-bromo-2-ciano-fenil)metil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc- butila (6,4 g, 15,56 mmol, rendimento de 97%) foi obtido como um óleo incolor.
[001225] Etapa 3 FE o -BoC nº Boe Pd(dppf)CL, KOAc o OC do Ds Soc ioxano, 90º, 12h .” go Br CN : : o
[001226] A uma solução de N-[(4-bromo-2-ciano-fenil)metil]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (2 g, 4,88 mmol, 1 eq), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,36 g, 5,35 mmol, 1,1 eg) em dioxano (20 mL) foi adicionado acetato de potássio (1,19 g, 1216 mmol, 2,5 eg) e dicloreto de (1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(Il) (356 mg, 0,49 mmol, 0,1 eq) em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 12 horas. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite, e o filtrado foi concentrado até obter N-terc- butoxicarbonil-N-[[2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenillmetil|carbamato de terc-butila (2,2 g, bruto) como um óleo preto.
[001227] Etapa 4 Br oo SX nº PD Og | 1 ends - Pd(dppf)Ch, KCO; s cn8 ão .” dioxano/H,O, 90 ºC, 12 h e
[001228] A uma solução de N-terc-butoxicarbonil-N-[[2-ciano-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil|carbamato de terc-butila (2,2 g, 4,80 mmol, 1 eg), 5-bromo-4-metil-tiazol (940 ma, 5,28 mmol, 1,1 eq) em dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,66 9, 12,00 mmol, 2,5 eq) e dicloreto de (1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (351 mg, 0,48 mmol, 0,1 eq) em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 12 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 1:1). N-terc-butoxicarbonil-N-[[2-ciano-4-(4-metiltiazol-5- iNfenillmetil|carbamato de terc-butila (1,7 g, 3,96 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001229] N-terc-butoxicarbonil-N-[[2-ciano-4-(4-metiltiazol-5- iNfenillmetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final conforme descrito acima para outros exemplos.
[001230] O composto exemplificativo 224 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001231] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 126 O. OH É) NOT SIR .
O O DA NH> (O QT O É
N NS O NH
NÃ Ho A
N Ex. 126
[001232] Etapa 1 Oo A Z Í ——— — coz Ti(O-i-Pr), ÁS Cbz
[001233] A uma mistura de 3-0x0azetidina-1-carboxilato de benzila (25 g, 122 mmol, 1 eg) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (14,8 g, 122 mmol, 1 eq) em THF (250 mL) foi adicionado isopropilato de titânio(IV) (38,9 g, 171 mmol, 35,4 mL, 1,4 eq) em uma porção a 15 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 60 ºC por 2 horas. A mistura foi vertida em acetato de etila e água gelada (1000 mL) e agitada por 20 minutos, filtrada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 30/1 a 8/1) até gerar 3-terc- butilsulfiniliminoazetidina-1-carboxilato de benzila (39 g, bruto) como um sólido amarelo.
[001234] Etapa 2 1 SL o O vos S ml O EN>ÔN-Cb: Zz N n-BuLi, -70 ºC, 1h Cbz Br
[001235] A uma solução de 1-bromo-4-iodo-benzeno (35,78 g, 126 mmol, 1 eq) em THF (350 mL) foi adicionado n-butilítio (2,5 M, 50,6 mL, 1 eq) gota a gota a -70 ºC em nitrogênio, e a mistura foi agitada a esta temperatura por 30 minutos. Em seguida, a solução de 3-tert-butilsulfiniliminoazetidina-1- carboxilato de benzila (39 g, 126,46 mmol, 1 eg) em THF (70 mL) foi adicionada gota a gota em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a - 70 ºC por 1 hora. A mistura foi suprimida com água gelada (200 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filttada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de síilica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) Em seguida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex luna c18 250 mm*100 mm*10 um; fase móvel: [água (0,1% TFA) - ACN]; B%: 40ACN% - 70ACN%, 45 min) para gerar 3-(4-bromofenil)-3-(terc-butilsulfinilamino)azetidina-1-carboxilato de benzila (4,62 g, 9,93 mmol, rendimento de 7%) como um óleo amarelo. Além disso, 4,16 g de produto levemente impuro (pureza 86%) foram coletados como um óleo amarelo.
[001236] Etapa 3 > go Q eo HN " - SN>XÔN-CbZ N-Cbz — Pd(OAc), KOAc, DMA o“ 100 ºC, 10 h S Br E
[001237] A uma mistura de 3-(4-bromofenil)-3-(terc- butilsulfinilamino)azetidina-1-carboxilato de benzila (4,62 g, 9,93 mmol, 1 eq), acetato de potássio (1,95 g, 19,85 mmol, 2 eg) e 4-metiltiazol (1,97 g, 19,85 mmol, 1,8 mL, 2 eq) em dimetilacetamida (60 mL) foi adicionado acetato de paládio(II) (223 mg, 0,99 mmol , 0,1 eg) em uma porção a 20ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 100 ºC por 16 horas. A mistura foi resfriada até 20 ºC, vertida em água gelada (p/p = 1/1, 100 mL) e agitada por 5 minutos. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 4). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo.O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa semipreparativa (condição de ácido fórmico; coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 45 ACN% - 75 ACN%, 29 min) para gerar 3-(terc- butilsulfinilamino)-3-[4-(4-metiltiazo]-5-il)fenilJazetidina-1-carboxilato de benzila (2,3 g, 4,76 mmol, rendimento de 48%) como um sólido amarelo.
[001238] Etapa 4 yo HNS NC — — HCI/DCM NX N-Cbz < |] N
N
[001239] Uma solução de 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-[4-(4-metiltiazo]- B5-il)fenilJazetidina-1-carboxilato de benzila (3,4 g, 7,03 mmol, 1 eg) e ácido cloridrico/metanol (4 M, 30 mL, 17,07 eq) em diclorometano (5 mL) foi agitada a 25 ºC por 2 h. O composto cloridrato de 3-amino-3-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJazetidina-1-carboxilato de benzila (3 g, bruto) foi obtido como um sólido branco.
[001240] Etapa 5 on OH RaN > ON-Cbz e e o E HATU, TEA -— 20 UNA N ºC, 1h Ss N gos “Cbz
N
[001241]
[001242] A uma mistura de cloridrato de 3-amino-3-[4-(4-metiltiazo]l-5- iNfenilJazetidina-1-carboxilato de benzila (3 g, 7,21 mmol, 1 eg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio
(4,11 g, 10,82 mmol, 1,5 eg) e ácido (28,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico (1,67 9, 7,21 mmol, 1 eq) em N, N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionada trietilamina (2,19 mg, 21,64 mmol, 3,0 mL, 3 eq) em uma porção a 15 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 15 ºCpor 1h. À mistura foi vertida em água gelada (p/p = 1/1, 100 mL) e agitada por 5 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]J; B%: 30% - 60%, 30min). o composto (28 ,4R)-2-[1-benziloxicarbonil-3-[4-(4-metiltiazol-5- iNfenilJazetidin-3-il|carbamoil]-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,32 g, 5,680 mmol, rendimento de 77%) foi obtido como sólido branco.
[001243] Etapa 6
OH OH Boc-N Boc-N X& PdCb, ESiH, TFA x DCM, rt, 2h « Ta « O
N N
[001244] A uma mistura de (2S8,4R)-2-[1-benziloxicarbonil-3-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenilJazetidin-3-il|carbamoil]-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 1,86 mmol, 1 eg) e trietilamina (666 mg, 6,59 mmol, 0,9 mL, 3,55 eg) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloreto de paládio(ii) (329,10 mg, 1,86 mmol, 1 eq) em uma porção a 0 ºC em nitrogênio. Trietilsilano (2,81 g, 24,13 mmol, 3,8 mL, 13 eq) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. À reação foi adicionado ácido trifluoroacético (4,23 g, 37,14 mmol, 2,75 mL, 20,01 eg), e a mistura foi agitada a 20 ºC por mais 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada em pressão reduzida a 40 ºC. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (condição de ácido fórmico; coluna: Kromasil 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]J; B%: 268ACN% - 56ACN%, 28 min). (28,4R)-4-hidroxi-2-[3-[4-(4-metiltiazol-5-i)fenilJazetidin-3- illcarbamoil]pyrrolidina-1-carboxilato de terc-butila (336 mg, 0,73 mmol, rendimento de 39%) foi obtido como um sólido branco.
[001245] Etapa 7
OH OH e se A (HCHO)n, NaBH;CN CA
N N
[001246] Uma mistura de (2S,4R)-4-hidroxi-2-[3-[4-(4-metiltiazo]l-5- iNfenilJazetidin-3-il|carbamoil]pyrrolidina-1-carboxilato de terc-butila (390 mg, 0,85 mmol, 1 eg) e formaldeído (138 mg, 1,70 mmol, 0,1 mL, 37% de pureza, 2 eq) em diclorometano (15 mL) foi agitada a 20 ºC por 30 minutos. Ácido acético (51 mg, 0,85 mmol, 1 eg) e triacetoxiborohidreto de sódio (901 ma, 4,25 mmol, 5 eg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 20 ºC por 5 horas. A mistura foi concentrada em pressão reduzida a 40 ºC.O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (condição de ácido fórmico; coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]; B%: 0% - 30%, 10 min).(28,4R)-4-hidroxi-2-[[1- metil-3-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenilJazetidin-3-il|carbamoil]pyrrolidina-1- carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,63 mmol, rendimento de 74%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001247] (28,4R)-4-hidroxi-2-[[1-metil-3-[4-(4-metiltiazo]l-5- iNfenilJazetidin-3-il|carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para exemplos acima.
[001248] O composto exemplificativo 228 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001249] Síntese Exemplificativa dos Compostos
Exemplificativos 233 e 234
PN AAA
A N QI e (O o Ns o. VT na PASA AA Go Fx AN. Ç OH 2 SS oz NH Ho A. = PDA O RA ENA N— em — EQ eum RS
[001250] Preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos para os compostos exemplificativos 76 e70. o
A Ss A & D dsmepeent O OH Moe Nao a, SEE MV NO co Am SOC A .. somo amam Mor OH BOP.DIEA DME rt 1h $ xr — 2 No ERRA RO A Pm
DO
A Ko LT D vovo À o OO guy AE MAS IIPPha)IZO!, Cul, TEA, DMF, 58ºC, 3h a LS O FNAS Oro we (NÓS PEA. v ua ASS A : E mo" Bº E > ALI ADS íntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 001251] Sínt E lificativa do C: to E lificati 127 O A. OH - N e O ANA “é
N NS o NH
NÃ
S N HO. < Ex. 127 N Ú D
[001252] Etapa 1
OH OH Boc-N Boc-N | & ' AcO, TEA & y 6 e DCM, rt, 16h 6 Neo 4 ” r
[001253] A uma mistura de (2S,4R)-4-hidroxi-2-[[3-[4-(4-metiltiazo]-5- iNfenilJazetidin-3-il|carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (8300 mg, 0,65 mmol, 1 eg) e trietilamina (198 mg, 1,96 mmol, 3 eg) em diclorometano (60 mL) foi adicionado anidrido acético (100,18 mg, 0,98 mmol, 91,9 ul, 1,5 eq) em uma porção a 25 ºC em nitrogênio. A mistura foi agitada a 25 ºC por 16 h. A mistura foi concentrada em pressão reduzida a 45 ºC. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (condições básicas, coluna: Waters Xbridge 150*25 5 um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v) - ACN]; B%: 10% - 40%, 10 min). O produto bruto (28 ,4R)-2- [[1-acetil-3-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenilJazetidin-3-il]carbamoil]-4-hidroxi- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (232 mg, 0,46 mmol, rendimento de 71%) foi obtido como um óleo amarelo.
[001254] (28,4R)-2-[[1-acetil-3-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenilJazetidin-3- illcarbamoil]-4-hidroxil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos descritos para exemplos acima.
[001255] O composto exemplificativo 235 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001256] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 240
OH ns NH? Pá q o
ALTAS RN “o No Y
O O NH E)
[001257] (S)-(1-(2-fluoro-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)etil)carbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos para composto exemplificativo 202. cê no > o Lrselectride MW HCl/metanol Não y % Bon Boc, Peêo gs. Br NE POMCIAN r ERON “o PÁrrDCI KeCOs dixano, Ss x F
[001258] (S)-(1-(2-fluoro-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamato — de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos para outros exemplos.
[001259] O composto exemplificativo 239 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001260] Síntese Exemplificativa dos Compostos Exemplificativos 243 e 244 Sa see No EN NO o: RS e o Ca eo 2 “ q DO PRP d x Do LO ns DES o” Nº É LL s LDA Pk QD E so DANA v CTN E
[001261] Etapa 1 o ç ROO rs BO NÃ 8220 6, 3h BON
[001262] A uma solução de trifluoroacetato de etila (21,31 g, 150 mmol, 20,7 mL, 1,5 eg) em tetrahidrofurano (300 mL) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M, 120 mL, 1,2 eq) a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC por 1 hora. Em seguida 1-(6-bromo-3-piridil)etanona (20 9, 100 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a -78ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. Cloreto de amônio saturado (200 mL) foi adicionado para interromper a reação, e água (500 mL) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 ml! x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo e acetato de etila (255 mL, éter de petróleo:acetato de etila = 50:1) e filtrado para gerar um sólido amarelo claro. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 0:1). 1- (6-Bromo-3-piridil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (28 gg, 94,6 mmol, rendimento de 94%) foi obtido como um sólido amarelo.
[001263] Etapa 2 oO O o
1. Selectfluor, ACN, 90 ºC, 3 h F fa 2. TEA, H 2 O, ACN, 20 ºC, 12 h cx BONÉ O BO Né TF
[001264] A uma solução de 1-(6-bromo-3-piridil)-4,4 ,4-trifluoro-butano- 1,3-diona (15 g, 50,67 mmol, 1 eg) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado 1- (clororometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano;ditetrafluoroborato (44,87 g, 126,7 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 3 h. Em seguida, água (1,83 g, 101,3 mmol, 1,8 mL, 2 eg) foi adicionada à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 15 minutos. Em seguida, trietilamina (25,64 g, 253,3 mmol, 35,2 mL, 5 eq) foi adicionada à mistura a
ºC, e a mistura de reação foi agitada a 20ºC por 16 horas. Água (300 mL) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (diclorometano: metanol = 1:0 a 10:1). 1-(6-Bromo-3-piridil)-2,2-difluoro-etanona (7,9 g, bruto) foi obtida como um óleo castanho.
[001265] Etapa 3 o OH DY NaBH4 O o | e EMoH 01h | Zé FP
[001266] A uma solução de 1-(6-bromo-3-piridil)-2,2-difluoro-etanona (7,9 g, 33,47 mmol, 1 eg) em etanol (80 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (1.27 g, 33.47 mmol, 1 eq) em três porções a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 hora. Água (200 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 1:1). 1-(6-Bromo-3-piridil)-2,2-difluoro-etanol (5,3 g, 21,20 mmol, rendimento de 63%) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[001267] Etapa 4 o e E A à F o o Oo Br >N PPh;, DIAD, THF, 0-20 ºC, 4 h Or Br | Ná F
[001268] A uma solução de 1-(6-bromo-3-piridil)-2,2-difluoro-etanol (3,3 g, 13,86 mmol, 1 eg) e isoindolina-1,3-diona (2,45 g, 16,64 mmol, 1,2 eq) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada trifenilfosfina (4,36 g, 16,64 mmol,
1,2 eq) seguida por, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropil (3,36 g, 16,64 mmol, 3,2 mL, 1,2 eg) em tetrahidrofurano (5 mL) em nitrogênio a 0 ºC. À mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 5:1). 2-[1-(6-Bromo-3-piridil)-2,2-difluoro- etillisoindolina-1,3-diona (2,8 g, 6,89 mmol, rendimento de 49%) foi obtida como um sólido amarelo claro.
[001269] Etapa 5 HaN À N a NHINH2H2O SO o EtOH, 80 ºC, 2h o | é É Br NÓ F
[001270] A uma solução de 2-[1-(6-bromo-3-piridil)-2,2-difluoro- etillisoindolina-1,3-diona (2 g, 5,45 mmol, 1 eq) em etanol (20 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (1,36 9, 27,24 mmol, 1,3 mL, 5 eg). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 horas. Etanol (30 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1-(6-Bromo-3-piridil)- 2,2-difluoro-etanamina (1,2 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001271] Etapa 6 ão F —BocrO NaHCO; me Dx THEMIO, 20 “6,3 Dr Br "N Br > NÉ F
[001272] A uma solução de 1-(6-bromo-3-piridil)-2,2-difluoro- etanamina (1,2 g, 5,06 mmol, 1 eg) e bicarbonato de sódio (850 mg, 10,12 mmol, 2 eq) em tetrahidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado di-terc- butildicarbonato (2,21 g, 10,12 mmol, 2,3 mL, 2 eg). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1). O produto bruto foi purificado por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 40%-65%, 22 min). N-[1-(6- bromo-3-piridil) -2,2-difluoro-etil|carbamato de terc-butila (1,4 g, 4,15 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como sólido amarelo claro.
[001273] Etapa 7 o. -Boc -Boc s— Bo HN x ST E | Pd(dppf)Cb, K2CO;, Ss nó F go Nê FE dioxano/HzO, 90 ºC, 3 h S ]
[001274] A uma solução de N-[1-(6-bromo-3-piridil)-2,2-difluoro- eti|lcarbamato de terc-butila (2 g, 5,93 mmol, 1 eq), 4-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (3,34 g, 14,83 mmol, 2.5 eg) em dioxano (50 mL) e água (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,05 g9, 14,83 mmol, 2,5 eq) e dicloreto de (1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(Il) (434 mg, 0,59 mmol, 0,1 eg) em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 12 horas. Água (150 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 1:1). O resíduo foi então purificado adicionalmente por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; fase móvel: [água (0,225% FA) - ACN]J; B%: 35% - 65%, 10min). N-[2,2-difluoro-1-[6-(4- metiltiazol-5-il)-3-piridilJeti|carbamato de terc-butila (480 mg, 1,33 mmol, rendimento de 22%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001275] Etapa 8 und un un Ê%
A SA A
[001276] N-[2,2-difluoro-1-[6-(4-metiltiazol-5-y])-3-piridilJetil|carbamato de terc-butila (480 mg, 1,35 mmol, 1 eg) foi purificado por prep-SFC (Coluna SFC: DAICEL CHIRALPAK AY 250x50mm, 1.D., 10um; Fase móvel: álcool etílico em CO de 30% a 30%; Taxa de fluxo: 60g/min; Comprimento de onda: 220nm). Isômero 1 (designado provisoriamente como N-[(1S)-2,2-difluoro-1- [6-(4-metiltiazol-5-il)- 3-piridilJetil|carbamato de terc-butila; 200 mg, 0,56 mmol, rendimento de 82%) foi obtido como um sólido amarelo claro. Is8ômero 2 (designado provisoriamente como N-[(1R)-2,2-difluoro-1-[6-(4-metiltiazo]l-5- iI)-3-piridilJeti|carbamato de terc-butila; 210 mg, 0,59 mmol, rendimento de 87%) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001277] Etapa 9
OH " OEt o o OH ” do AR 1d (eo DA KR Di HATU, DIEA, DMF, 20 ºC, 1 h No é Y* o o, /
[001278] A uma solução de ácido 2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]- 3-metil-butanoico (400 mg, 1,33 mmol, 1 eg) e (28, 4R)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxilato de metila (241 mg, 1,33 mmol, 1 eq, cloridrato) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionada N N-diisopropiletilamina (686 mg, 5,31 mmol, 0,9 mL, 4 eg) e hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N, N,N' Ni-tetrametilurônio (605 mg, 1,59 mmol, 1,2 eq) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 1 hora. Água (50 mL) foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACNI]; B%: 36%-66%, 10 min). (28,4R)-1-[2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol|-5-il]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxilato de metila (450 mg, 1,05 mmol, rendimento de 78%) foi obtido como um óleo incolor.
[001279] Etapa 10 E! — oEt ARS Ç o sm DIS ; AQ
[001280] A mistura foi purificada por prep-SFC (coluna SFC: DAICEL CHIRALPAK IC 250x30 mm, 1.D., 10 um; Fase móvel: metanol (0,1% NH.OH) em CO, de 30% a 30%; Taxa de fluxo : 50 g/min; Comprimento de onda: 220 nm). (2S8,4R)-1-[(28)-2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil-butanoil]-4- hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de metila (180 mg, 0,36 mmol, rendimento de 69%) foi obtido como um óleo incolor. (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2- dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de metila (220 mg, 0,51 mmol, rendimento de 96%) foi obtido como um óleo incolor.
[001281] (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2-dietoxietoxi)isoxazol-5-il]-3-metil- butanoil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de metila foi convertido no composto final de acordo com o esquema abaixo usando procedimentos análogos aos descritos acima para outros exemplos.
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[001282] O composto exemplificativo 243 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001283] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 246 o. OH
AN NOS RW K NA K N o Õ nº | N CNH ! Na
S N Ho ( Am ( YOT DS
[001284] Etapa 1 n He!
N NHBoc é NHBoc
OH O LO À Br o BOP, DIEA, DME, r,2— P" é OD
[001285] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado ácido (2R)-2-(4-bromofenil)-2-[[(terc-butoxi)carbonilJamino]Jacético (1 g, 3,029 mmol, 1 equiv) em DMF (15 mL), ao qual foi adicionado diisopropiletilamina (1,57 g, 12,115 mmol, 4 equiv), cloridrato de N-metilciclobutanamina (368 mg, 3,03 mmol, 1 equiv) e BOP (1,61 g, 3,63 mmol, 1,2 equiv) em sequência. À solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi então suprimida pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (4 x 30 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isto resultou em 1,1 g (91%) de N-[(R)- (4-bromofenil)[ciclobutil(metil)carbamoil]metil|carbamato de terc-butila como um sólido amarelo.
[001286] Etapa 2 o NHBoc NHBoc PH-ARV-KZ-020-A-25 s N AO Pd(dppf)Cla CH2Cl, C Tor Y Br ô nn CO, diexano/HrO N
[001287] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se N- [(R)-(4-bromofenil)[ciclobutil(metil)carbamoil]metil|carbamato de terc-butila (1 g, 2,52 mmol, 1 equiv), KCO;3 (1,04 g, 7,55 mmol, 3 equiv), 4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (850 mg, 3,78 mmol, 1,5 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (184 mg, 0,25 mmol, 0,1 equiv) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 90 ºC em um banho de óleo em atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isto resultou em 480 mg (46%) de N-[(R)-[ciclobutil(metil)carbamoil]|[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetil|carbamato de terc-butila como um sólido amarelo.
[001288] N-[(R)-[ciclobutil(metil)carbamoil][4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetil|carbamato de terc-butila foi convertido no composto final usando procedimentos análogos aos descritos acima para outros exemplos.
[001289] O composto exemplificativo 245 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001290] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 248
OH nºs NH2 Sa RO: DA: oH
O
SC NH Ex. 248 e
[001291] Etapa 1 o > ra OO” F3C Ti(i-PrO)a, THF, 80 ºC, 14 h tubo vedado F3e
[001292] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-(trifluorometil)benzaldeído (3,0 g, 17,2 mmol, 1,0 equiv), (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (4,2 g, 0,035 mmol, 2,0 equiv) e isopropóxido de titânio (14,9 g, 0,052 mmol, 3,0 equiv) em THF (50 mL). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 80 ºC em um banho de óleo. A reação foi então suprimida pela adição de 200 mL de água, e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 3,1 g (65%) de (S)-2- metil-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metilideno]propano-2-sulfinamida como um óleo amarelo.
[001293] Etapa 2 o Q -S SA MeMgBr em EtO HN SÁ O DCM, -40 “C, om O F3C
[001294] A uma solução de (S)-2-metil-N-[[4- (trifluorometil)fenil]metilideno]propano-2-sulfinamida (3,1 g, 11,2 mmol, 1,0 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de metilmagnésio (3,0 M em éter, 5 mL) gota a gota durante um período de 20 minutos a -48 ºC em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi então agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então suprimida pela adição de uma solução saturada de 50 mL NH.CI e extraída com diclorometano (50 mL x 3). As fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 1,83 g (56%) de (S)- 2-metil-N-[(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenilJetil|propano-2-sulfinamida como um sólido branco.
[001295] Etapa 3 ? NHz HAN” ÁS Hc! O”
DT F3C
[001296] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, colocou-se (S)- 2-metil-N-[(18S)-1-[4-(trifluorometil)fenilJetil]propano-2-sulfinamida (1,8 g, 6,2 mmol, 1,0 equiv) em metanol (10 mL). Seguiu-se pela adição de solução aquosa de cloreto de hidrogênio (37%, 5 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e então foi concentrada em pressão reduzida. Isto resulttu em 9/0 mg (82%) de (18) 1-4 (trifluorometil)fenilJetan-1-amina como um sólido branco.
[001297] (18S)-1-[4-(triluorometil)fenilJetan-1-amina foi convertida no composto final usando procedimentos análogos aos descritos acima para outros exemplos.
[001298] O composto exemplificativo 247 foi preparado usando procedimentos análogos.
[001299] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 404
1) Ruphos Pd G3, Cs;COs dioxano, 110 ºC, 12h 1) 4"m HCIMeOH 20 SO AN o. “Ch Ox r o. Px BONÉ O T O 2) DME, DIEA, 100 ºC, 1.5h AT Ups 2) AM HCIMeOH 20 o No º ro. AS 37 Ff 1) MW, DMSO, DIEA 120'C, 6h PN o. Io ENO nl Ca O Do Y A, AT [e Y Es 1)4, KaCOs NS Ne ms No A doentio doce ia FO” se Õ - OH NA, 80ºC, 12h NUNH Ao Né 1) LIOH 2M, MeoH Lx EO 20ºC, 12h LL Y SFC quiral 2) HOBt, EDCI, DIEA, O (O o eo o —— DMF, 20 ºC, 12h D os N Ne + OH OH N 2 ” NÔDNHZ o “o ds O RPA ÇA > O >
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SNC DONA SN O PS O. TO X — 2H a nm OQ FR OH AA QRO + AA PR NT OH NÃ, Ô É OH NA, Ô É NÔONH Caa NÔUNH ca s DÁ ss DOS < > < XxX”
N N
[001300]
[001301] Conforme mostrado no esquema acima, 4-((1R,3R)-3-((4- bromopiridin-2-il)oxi)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi desprotegido em condições ácidas, e o a amina cíclica livre resultante reagiu com o derivado de isoxazol ativado para formar 3-metil-2-(3- (((perfluorobutil)sulfonil)oxi)isoxazol-5-il)butanoato de metila como um produto de acoplamento. Uma reação catalisada por paládio do fragmento de brometo de piridil no produto com 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de terc-butila seguida pela clivagem do grupo protetor de terc- butiloxicarbonil (Boc) produziu uma amina livre, que sofreu uma reação de acoplamento nucleofílico com 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina mediante aquecimento em DMSO na presença de uma amina. Uma reação de acoplamento de Suzuki do brometo de piridazihna com ácido (2- hidroxifenil)borônico completou a montagem da porção de ligação de PTM. A hidrólise do éster seguida de condensação com (2S,4R)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida forneceu o produto final desejado como uma mistura de diastereômeros, que foram separados por cromatografia em fluido supercrítico (SFC).
[001303] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 411 1) DIAD, PPh; THF, 50 ºC, 16h oBn q o " 1) (CF.SO;O AS no LS RX Py, DCM, 0ºC, 1h No x 2) BBra, DCM Ho No o 2) DIEA, MECN/DMSO (VIV=2:1) o -“7TOºC, 1h o so o o NH? AO Th nexo nO HO. OH nº ] NHz 1) 2M LIOH, MeOH/THF/H;O às Oo 2 28%BR Sa SN O, neo ra 2) T3P, DIEA, DMF, 25 ºC, 1 h : OH DO ô “ o (S) a ox nº | NHe TN Oo. RR OH SA sa o Ro o
NH S.
[001304]
[001305] Conforme mostrado no esquema acima, uma reação de
Mitsunobu entre 2-(3-hidroxiisoxazol-5-i1)-3-metilbutanoato de metila e (IR, 3R)-3-(benziloxi)ciclobutanol seguida pela clivagem do grupo benziloxi forneceu — 2-(3-((18,3S)-3-hidroxiciclobutoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoato de metila. A ativação do grupo hidroxila com anidrido triflico seguido pelo deslocamento do triflato com a amina cíclica incluindo o fragmento Werwms5- WePTtm3-Wetm2-Wetm1 gerou o produto de acoplamento que incluía o grupo de ligação L. A hidrólise do éster seguida pela condensação com (2S,4R)-4- hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida forneceu o produto final desejado.
[001307] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 428 TEA Pp LL eCHC 1) Pd(dppf)Ck, Na;CO; 1) TEA "neh o E Eh “C,6h DF B., WeNs NH FEZ pNs A NH2 & á Ne nº 2
TC OO DO o
NAS or ns NA e SAS o. NH w Ec DA NaBH;CN, AcCONa, DCM/MeO0H 25ºC,2h or nº Ns NAa RO SANA AO: A — OH Ec a OTA o ma
FS
[001308]
[001309] Conforme mostrado no esquema acima, 4-bromo-6- cloropiridazin-3-amina foi convertida em um derivado de 4-vinil, que passou por uma reação de acoplamento de Heck com 4-((1R,3R)-3-((4-bromopiridin- 2-il)oxi)ciclobutoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila para produzir um produto de acoplamento. A fração de 6-cloropiridazina no produto reagiu então com ácido (2-hidroxifenil)borônico em condições de Suzuki para montar o fragmento Wetms-Wetma. A subsequente desproteção de Boc seguida por uma aminação redutiva com (28S,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2- (3-(2-0xoetoxi)isoxazol-5-il)butanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida forneceu o produto final desejado.
[001311] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 445 A ESA, evo ae O% AO Amen o (SS Md meme 27 MR de Dess.Matin, 1 6 h no Y Docsoc om É gs NE Yr &S OS POE Ta, em
[001312]
[001313] Conforme mostrado no esquema acima, o grupo hidroxila em 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi ativado com cloreto de tosila, e o tosilato resultante sofreu deslocamento nucleofílico com 2-(3- hidroxiisoxazol-5-i1)-3-metilbutanoato de metila. O grupo Boc no produto foi clivado e a amina cíclica livre reagiu com 3-(hidroximetil)ciclobutanona e triacetoxiborohidreto de sódio para formar 2-(3-(2-(1-(3- (hidroximetil)ciclobutil)piperidin-4-il)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoato - de metila. A oxidação de Dess-Martin do grupo hidroxila seguida pela aminação redutiva do aldeído resultante com uma espiro-amina obteve um produto de acoplamento que combinou a fração de ligação de PTM e o grupo de ligação L. A hidrólise do éster seguida pela condensação com (28,4R)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida — forneceu o produto final desejado.
[001315] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 449-456
1) Cs2CO3, MeCN, 75 ºC,6h o 1) NaBH, EtOH 0 25 BN NH ao e. o O To sx. ROOT) N. 2) TosCl, DMAP, TEA N. 2) Pd(dppf)Ck, Na:COs am = Boc DEM,25%C, 16h Bo doxamoHLO, 100 ºC, 6h 0º SN
N NH N pe ed” 1) PA(PPh3)a, K3COs, dioxano/H;O, 90 ºC, 12h puovu — XomMOM — N—oMOM em A No = =N LOS + = =N NH A ' o 2)SFC quiral DS - A MIMBENIH DOM 15 NHo i NH ; n f| Q 1) KOH, EtOH 1) BH;eMe3S, NaBO;*4H2O THF, Á 100, san Ó 020%, 13h ) À 2) SFC 113) Dess- + ne BEER so Maio NACOIDEM OS — gn mol o C.2h o o 1) NaOAc, ACOH, NABH;CN DCM, MeOH, 15 ºC, 12,5h Q 3
H WA 3 - o —F-ALO O - Bro = S/s No a DALI VA o NH : O AM LOM THEMeOHAS O N i 2) 2M LiOH, THEIMeOH 15 NH? ã Oo “C. lh
E O OBA N 1) 4M HCUMeOH N. o NH 2) HOB1t, EDCI, DIEA Bocí DMF, 0-30 ºC, 12h Í Ds O Nor é > A NA NA <i y No ê Õ Ç Do o Vo o — r
AAA SS AY N, x UN N o N Y o Hr í õ NH s. ( ; O
[001316]
[001317] Conforme mostrado no esquema acima, a montagem do primeiro fragmento de acoplamento começou com 4-acetilpiperidina-1-
carboxilato de terc-butila, que foi reduzido ao álcool e convertido no tosilato. O grupo tosil foi deslocado com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol, e o produto foi acoplado com 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina sob condições de Suzuki para gerar uma mistura racêmica de 4-(1-(4-(3- amino-6-(2-(metoximetoxi)fenil)piridazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)etil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, que foram separados usando cromatografia em fluido supercrítico (SFC) quiral. A subsequente desproteção de Boc forneceu os primeiros fragmentos de acoplamento desejados em um estado enantiomericamente puro.
[001318] A formação do segundo fragmento de acoplamento começou com 3-metileneciclobutanocarbonitrila, que foi hidrolisada em ácido carboxílico e protegida como um éster benzílico. A hidroboração da ligação endo-dupla seguida de oxidação forneceu uma mistura diastereomérica de álcoois, que foi separada por cromatografia em fluido supercrítico (SFC). Os álcoois individuais foram oxidados com um periodinano de Dess-Martin para fornecer os aldeídos isoméricos desejados.
[001319] A aminação redutiva do primeiro e segundo fragmentos de acoplamento com borohidreto de sódio seguida por hidrólise básica gerou ácido (1R,38)-3-((4-((S)-1-(4-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H- pirazol-1-il)etil)piperidin-1-il)metil)ciclobutanocarboxílico, que sofreu condensação “com (28S,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-(2-(piperidin-4- iN)etoxi)isoxazol-5-il)butanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida para fornecer o produto desejado. Este método pode ser convenientemente usado para sintetizar todos os isômeros enantiomericamente puros do produto desejado implementando reagentes e intermediários com estereoquímica apropriada.
[001321] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 458
1) NaOAc, ACOH, NABH;CN ss MOIS ºC,2,5h DOS q HN = N Ls - OH Õ HN N — OH QRO Yo MY RIO : Boc o AH, 2) NL dioxano o A, & 5 min S QoO O ú OH os NH;
ANA DZ NA ON NO > Dera o Rs O LI A — - .oH on amNBEEN No EX NaOAc, ACOH, NaABH;CN o MeOH, 25 ºC, 2,5 h An FN-
[001322]
[001323] Conforme mostrado no esquema acima, 4-formilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila sofreu aminação redutiva com (2S, 4R)-4-hidroxi-1- ((S)-3-metil-2-(3-(piperazin-1-il)isoxazol-5-il)butanoil)-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-ilfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida e cianoborohidreto de sódio até produzir (2S,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-(4-(piperidin-4- ilmetil)piperazin-1-il)isoxazol-5-il)butanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida após a desproteção de Boc. A subsequente aminação redutiva do composto resultante com (1R,3R)-3-((4- (3-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- il)piridin-2-il)oxi)ciclobutanocarbaldeído em condições semelhantes forneceu o produto final desejado.
[001325] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 474
1) PPh;, DIAD, THF 60 ºC, 12h HO. vo es o DERNO o Oo 2) BnBr, tolueno, OO Os 2) Pd(C, PA(OH)y/C, 50 psi ) Ce 110ºC, 12h - MeOH, 50 ºC, 16h 1) HATU, DIPEA, DMF 20ºC,1h oH 1) DIEA, DMSO, 100 ºC, 1 h nO [n o. À, St O MH É F No OH 2) LiIOH, MeOH/THF/H,O ) o 2) SFC quiral 20ºC, 16h Oo. O. o O GQ - Be TJ OQ NO — OH B ANA N NX OH “ Po +? “ DÃO o o XY NH ; CNE Ss. FPA s PÁ CI [a
N N
[001326]
[001327] Conforme mostrado no esquema acima, uma reação de Mitsunobu entre 4-hidroxipiridina e 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila forneceu 4-(piridin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, que foi convertido em um sal por alquilação do nitrogênio da piridina com brometo de benzila. O anel de piridina foi subsequentemente reduzido por um procedimento de duas etapas para formar o derivado de piperidina dupla, que reagiu com 3-metil-2-(3-(((perfluorobutil)sulfonil)oxi)isoxazol-5- i)butanoato de metila em condições de substituição nucleofílica heteroaromática para formar um produto de acoplamento. A hidrólise do éster seguida pela condensação do ácido resultante com (2S,4R)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida forneceu produtos finais diastereoméricos, que foram separados por cromatografia em fluido supercrítico (SFC).
[001329] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo
494, 495 1) LBuOK, DMF Tt TAS sos J 0-60ºC, 12: No o O o É & Ad > > o) —————D>> O, PUBO TIMON 2) CBra, PPha, DCM PUBO OND, 7 DDa, DEMIHO Ho To UN 25"C, 12h 25ºC, 12h Á 1) PPh3, DIAD, toluene 110ºC, 12h q Cr Px [ND] 1) 41 HCVMeOH, DCM Ne f À —25ºC,2h 2) RuPhos Pd Gs, Cs;COs AA 2) MW, DIEA, dioxano, 110 ºC, 12 Boc"N Á DMSO 120 ºC, 6 h soon PAL > o o 1) AdanBuP Pd G3, K3PO4 HO -O0 1 dioxano, 90 “C, 12h o. 7 A o RR NH (O FO CO HO B-OH —S não Ts 2 o, S ÔS NO À
ANS A NS N ' M o. Dá LIaHTÁFMSON 25 oz ] Cc “c,0,2h e 1) TEA, HATU, DMF, 25 ºC, 0,5h Ho. A NH — Lya O x / ? " AN - - CO NO [ OS ES SN Ho LL ou 4 2) SFC quiral = br PN) = + VA , A
GQ
AN | mo IX OQ À ( o DR =
NU E o Cx 1
[001330]
[001331] Conforme mostrado no esquema acima, a síntese da fração de ligação a PTM começou com 3-((4-metoxibenzil) oxi)propan-1-ol, que foi tratado com hidreto de sódio para abrir (S)-2-metiloxirano. A bromação do álcool resultante seguida pelo deslocamento do brometo com o enolato derivado de 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato de metila forneceu 4-(3- hidroxipropoxi)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoato de (3R)-metila. Uma reação de Mitsunobu do produto com 4-bromopiridin-2-0l seguida por um acoplamento catalisado por paládio da fração de brometo de piridil com 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano mono-Boc-protegido gerou 8-(2-(3-((2R)-4-metoxi- 2-metil-3-(3-metilisoxazol-5-i1)-4-0xobutoxi)propoxi)piridin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila A subsequente clivagem do grupo Boc forneceu uma amina livre, que sofreu uma reação de acoplamento — nucleofílico “com 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina — por aquecimento no solvente bipolar aprótico (DMSO) na presença da amina (DIEA). Uma reação de acoplamento de Suzuki do brometo de piridazina com ácido (2-hidroxifenil)borônico completou a montagem da porção de ligação de PTM. A hidrólise do éster seguida de condensação com (2S,4R)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida forneceu o produto final desejado como uma mistura de diastereômeros, que foram separados por cromatografia em fluido supercrítico (SFC).
[001333] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 496, 497 oH
PORT - O "NH v NH, ' z S o OO E. Fo O =: OH NaBH;&CN, ACOH, NaOAc MeOH, 15 ºC, 12h NH, z e RR P OH wa
OR
[001334]
[001335] Conforme mostrado no esquema acima, o produto desejado foi obtido por uma aminação redutiva de (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-
formilpiperidin-1-il)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-ilfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida com 2-(6-amino-5-(1-((R)- 4-((1r, 3R)-3-(piperidin-4-iloxi)ciclobutil)but-3-in-2-i1)-1H-pirazol-4-il)piridazin- 3-il)fenol na presença de cianoborohidreto de sódio. Este método pode ser convenientemente usado para sintetizar todos os isômeros enantiomericamente puros do produto desejado implementando as contrapartes de acoplamento com estereoquímica apropriada.
[001337] Síntese Exemplificativa do Composto Exemplificativo 499 Bee NO HINO Wo — SA. o SR OH “A poço No NO 1) SEC quiral No N. No N º X 2) 4M HCILMeOH 20 ºC, º no + º o: NH 10 min 7 UNH NH a AOS (O ADS > ç X* < X*
N N N ou Ss NH SW a OTA, QETO NX - OH U.,20 SN o» É PTC NaOAc, AcOH, NaBH;CN, OH Nu o + MeOH, 25 ºC, 1h NÓ UNHA Any a DA >
N “Ny y
O PTD A NS “+ OH N. = o NÔ NH Pv >
N
[001338]
[001339] Conforme mostrado no esquema acima, 4-(5-(1-((2S,4R)-4- hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)'fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3- metil-1-oxobutan-2-il)isoxazol-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como uma mistura diastereomérica foi separada nos isômeros individuais.
Cada um desses isômeros então reagiu com (1R,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- iN)oxi)ciclobutanocarbaldeído até fornecer o produto final desejado em uma forma enantiomericamente pura. Este método pode ser convenientemente usado para sintetizar todos os isômeros enantiomericamente puros do produto desejado implementando as contrapartes de acoplamento com estereoquímica apropriada.
[001340] Controle do Nível de Proteína
[001341] Esta descrição também fornece métodos para o controle de níveis de proteína com uma célula. Isto se baseia no uso de compostos descritos neste documento, que são conhecidos por interagir com uma proteína alvo específica de modo que a degradação de uma proteína alvo in vivo resultará no controle da quantidade de proteína em um sistema biológico, preferencialmente para um benefício terapêutico específico.
[001342] Os exemplos a seguir são usados para auxiliar na descrição da presente divulgação, mas não devem ser vistos como limitantes da presente divulgação, em nenhuma circunstância.
Modalidades Específicas da Presente Divulgação
[001343] A presente divulgação abrange as seguintes modalidades específicas. Estas modalidades a seguir podem incluir todos os recursos citados em uma modalidade do processo, conforme especificado. Se aplicável, as modalidades a seguir também podem incluir os recursos citados em qualquer modalidade do processo, ou inclusive ou em alternativa (por exemplo, uma oitava modalidade pode incluir os recursos citados em uma primeira modalidade, conforme citado, e/ou recursos de qualquer uma dentre a segunda e a sétima modalidades).
[001344] Em certas modalidades, a descrição fornece as seguintes moléculas de PROTAC de SMARCAZ2 (ou seja, BRAHMA ou BRM) exemplificativas (compostos 1-535 da Tabela 1A, Tabela 1B, Tabela 1C, Tabela 2A, Tabela 2B e Tabela 2C), incluindo sais, pró-drogas, polimorfos,
análogos, derivados e formas deuteradas destes. Em uma certa modalidade, a descrição fornece compostos bifuncionais com a estrutura química: PTM—L—ULM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável deste, em que: ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de molécula pequena que se liga a uma ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau; L é uma ligação ou uma fração de ligação química que conecta ULM e PTM; e PTM é uma molécula pequena que compreende uma fração de direcionamento de proteina SMARCA2 com uma estrutura química representada pela Fórmula |, II, III, IVa ou IVb: * o SOS O fe "* s N (ID, () (IVa) ou Cem) (VD), (X) (AJ
VD em que: Wertwm: é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5-6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano);
Wertwm2 é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5-6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano);
Wertwm;3 está ausente ou é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um aril ou heteroaril de 5-6 membros substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil , haloalquil, amino, alquilamino e ciano), ou um 4-9 cicloalquil! ou heterociclil opcionalmente substituído, um bicicloalquil em ponte e bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído (por exemplo, um 4-9 cicloalquil ou heterociclil substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano);
Wepertwma é um 5-7 cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-7 cicloalquil ou heterociclil substituído por 0, 1, 20u 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano) que é fundido com o anel Wetwmz2 ;
Wertwms está ausente ou é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, aril ou heteroaril de 5-6 membros substituído por 0, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano);
Wertwms E Wetwm7 são independentemente um cicloalquil ou heterociclil de 4—7 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um cicloalquil ou heterociíclil de 4—-7º membros substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino e ciano), e os anéis de Wetmes e Wertwm7 são fundidos ou ligadas por uma junção espiro; e ff éo ponto de conexão com o ligante peptídico, grupo ULM, grupo
ULM', grupo VLM, grupo VLM'.
[001345] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela Fórmula |: dx 6) OD, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Wertwm: é um fenil opcionalmente substituído ou um piridil (por exemplo, substituído conforme descrito neste documento, tal como um fenil substituído por um substituinte hidroxi com ou sem um substituinte opcional adicional selecionado conforme descrito neste documento); Wertwm2 é um anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, substituído conforme descrito neste documento, tal como uma piridazina substituída por um grupo amino); Weprtwm3 está ausente ou é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, um pirazol, pirrol, imidazol, oxazol, oxadiazol ou traizol) ou um anel de cicloalquil ou heterociíclil de 4-9 membros opcionalmente substituído, um anel de bicicloalquil em ponte e bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído.
[001346] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela fórmula:
O DO NS NÓS NZ NZ HO. HO.
CC . O ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Weprtwm3 está ausente ou é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído, um anel de cicloalguil ou heterociclil de 4-9 membros opcionalmente substituído, um anel de bicicloalquil em ponte e bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído; e Wetvws é um anel de heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
[001347] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela fórmula: NH NASA i
NOS
NX & ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Wertwms é fenil ou piridinil.
[001348] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela fórmula: Lx NH eN NH> NÓS À. a O No NZ HO. HO. ou » ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[001349] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela Fórmula Ill:
SO Cem) (ID, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Wertwmi é um fenil substituído com um substituinte hidroxi com ou sem um substituinte opcional adicional; Wertwm2 é uma piridazina substituída por grupo amino; e Wertwms E Wetwm7 São um sistema de anel espirocíclico (por exemplo, uma estrutura espirocíclica selecionada dentre: “N “Ny “v
NS PD Nº N., > * OA . —* No, N )
[001350] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela Fórmula IVa ou IVb: o
DS Cm) (IVa) ou mn)
ES (er) (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Wertwm: é um fenil substituído por um substituinte hidroxi com ou sem um substituinte opcional adicional selecionado conforme descrito neste documento; Weprtwm2 é uma piridazina substituída por um grupo amino; Wertwms está ausente, é um anel de pirazol ou um anel de piridina.
[001351] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é selecionada a partir do grupo que consiste em:
Ho, NH NA NH? pf
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RI ARO NH nÊ NS ARNAÃSX CU) Ho É N DB HO.
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N NÉ ; DS Z | > É N Na HO = Ho no.
[001352] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma estrutura química representada por:
HO O E 1 H Ri14a Cx *UR145
N À º We “o (Ri16)o Rits em que: WS é selecionado do grupo de aril opcionalmente substituído, heteroaril
Ra $—Rw1 opcionalmente substituído, ou Rn;
R9 e Rio são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou Ra, Rio e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
R11 é selecionado a partir do grupo de um heterociclil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente
R12 —N NO o, substituído, aril opcionalmente substituído, Ria, Ê ; o AT A NC Ro, o ; No ou N ;
R12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;
R'13 é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;
Ri14a, R146, São independentemente selecionados a partir do grupo de H, haloalquil (por exemplo, fluoroalquil), alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcoxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, — COR2%, — CONR>27aR27, NHCORx ou NHCH3COR>26; e o outro dentre R14a € R 145 É H; ou Ri14a, R145, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquil, heterocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociclil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; W é fenil opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído; R15 é selecionado a partir do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO;>, NR27aR276, OR27a, CONR27aR27p, NR27aCOR27n, SO2NR27aR27p, NR27aS O2R270, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído (por exemplo, fluoroalquil opcionalmente substituído), haloalcóxi opcionalmente substituído; aril opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; —cicloalquil opcionalmente substituído; ou heterociclil opcionalmente substituído; Rs é independentemente selecionado do grupo halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído; 0oé0 1,2,3oud4; R'i8 é independentemente selecionado do grupo de H, halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico; R26 é independentemente selecionado entre H, alquil opcionalmente substituído ou NR27aR27p; cada R27a E Rom é independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou R27a e R275 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 4-6 membros; e pé 0O,1,2,3 ou4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[001353] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM tem uma estrutura química selecionada a partir do grupo de:
Ho HO, Ria eêm DV N to O ÁXe o = Ri N OS º * Ros O: NH se Re ' po e HO, K Ruas Ss | Ri o Co "
em que:
R: é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil;
Ri14a É H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;
R15 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, CN, OH, NO; heteroaril opcionalmente substituído; aril opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído (por exemplo, haloalquil opcionalmente substituído), haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, —cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterociclil opcionalmente substituído;
Xé C, CH7 ou C=O;
R3; é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM') ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[001354] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química: Rº q Ro e RE ULM-g ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
R* de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído, um - (CH2))OH opcionalmente substituído, um -(CH>))SH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-Cs)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2))-WCOCW-(Co-Cs)alquil opcionalmente substituído que contém um fração de epóxido WCOCW onde cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2),COOH opcionalmente substituído, um - (CH2))/C(O0)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2))NHC(O)-R" opcionalmente — substituído, um -(CH2)XC(O0)- N(R"): opcionalmente substituído, um -(CH2)),OC(O)- N(R")2 opcionalmente substituído, -(CH2O)nH, um -(CH2)),OC(O)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2))/C(O)- O-(C--C; —alquil)' opcionalmente substituído, um -(CH20)).COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)JO-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH20)hC(O)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um - (OCH2))NHC(O)-R" opcionalmente substituído, um -(CH2O0)1)C(O)-N(R"), opcionalmente — substituído, — -(CHCCH2O0)J)H, um -(CHxCH20))COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)n/O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH20)-C(O)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH>))NHC(O)-R" opcionalmente substituído, um - (CH2CH2O0)nC(O)-N(R")) — opcionalmente — substituído, um -SO2Rs opcionalmente substituído, um S(O)Rs, NO, opcionalmente substituído, CN ou halogênio (F, CI, Br, |, preferencialmente F ou CI);
cada R" de ULM-g é independentemente H ou um grupo C1-Cs alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);
Rs de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)m N(R")2;
XeX' de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O), (preferencialmente X e X' são ambos C=0O);
R? de ULM-g é um grupo —(CH2)J-(C=O)J(NR"))(SO>2),alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-(C=O)u(NR") (SO2) NR inR2n opcionalmente substituído, um -(CH2))-(C=O)u(NR") (SO>2),W-Aril opcionalmente — substituído, um —(CH2)J-(C=O))(NR")(SO>)»w-Heteroaril opcionalmente substituído, um —(CH2))-(C=O)NR" (SO>)».»-Heterociclil opcionalmente — substituído, um -NR"-(CH2)J-C(O)U(NR") (SO>2)»w-alquil opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2))-C(O)U(NR")(SO2)w- NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2))-C(O)u(NR") (SO2)u-NR"C(O)R vn opcionalmente — substituído, um -NR"-(CH2)J-(C=O)J(NR"))(SO>2)'»w-Aril opcionalmente substituído, um -NR"-(CH2))-(C=O).(NR")(SO>2).-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR"-(CH2))-(C=O), NR" (SO>2).-Heterociclil opcionalmente substituído, um grupo -XR?-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR?-Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR?-Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XF?-Heterociclil opcionalmente substituído;
R? de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um —(CH>2)n- (O)U(NR") (SO>2),.-alquil — opcionalmente — substituído, um —(CH>) C(O)U(NR") (SO2)u!W"NRinR2N opcionalmente substituído, um —(CH>2)r C(O)U(NR") (SO2)h-NR"C(O)Rn opcionalmente substituído, um —(CH>2)r- C(O)U(NR") (SO2)w-C(OX(R")) opcionalmente substituído, um —(CH2) C(O)U(NR") (SO2),-Aril — opcionalmente — substituído, um ——(CH>) C(O)U(NR") (SO>2).-Heteroaril opcionalmente substituído, um —(CH>2)r- C(O)u(NR") (SO>2)w-Heterociclil opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)n-
C(O)u(NR") (SO>2),-alquil opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)»- C(O)U(NR") (SO2)!-NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)n- C(O)U(NR") (SO2)w-NR"C(O)R1n opcionalmente substituído, um -NR"-(CH>2)n- C(O)U(NR") (SO2),-Aril "opcionalmente — substituído, um -NR"-(CH>2)r- C(O)u(NR") (SO>2),-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>2)n- C(O)U(NR") (SO>2)uw-Heterociclil opcionalmente substituído, um -O-(CH>2)n- (C=O).(NR")(SO>2),.-alquil opcionalmente — substituído, um -O-(CH2)n- (C=O).(NR")(SO2)u-NRinR2n Opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O).(NR")(SO2)h-NR"C(O)R1w opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O).(NR")(SO>2),-Aril — opcionalmente — substituído, um -O-(CH>2)r- (C=O).(NR")(SO>2).-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH>2)n- (C=O).(NR").(SO>).-Heterociclil opcionalmente substituído; grupo -(CH>2)- (V)n-(CH2)n-(V)n-alquil, um grupo substituted -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo —(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Heteroaril opcionalmente — substituído, um grupo —(CH2o)J-(V)»-(CH2)-(V)n- Heterociclil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R1+)(C=O)m-(V)n- alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R+)(C=O)m-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R1+)(C=O)m-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(R1+)(C=O)m-(V)n-Heterociclil opcionalmente substituído, um grupo -XRº-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR?-Aril opcionalmente substituído; um grupo -XRº-Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR$- Heterociclil opcionalmente substituído;
Rin e Ron de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-Cs alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de halogênio ou um grupo -(CH>2),-Aril, -(CH2),-Heteroaril ou -(CH>2),- Heterociclil opcionalmente substituído;
V de ULM-g é O, S ou NR;
cada R, de ULM-g é independentemente H ou um grupo C1-C; alquil;
XP? e XP de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH>2)n-, —
CH2))-CH(Xy)J)=CH(X,)- (cis ou trans), -CH2))-CH=CH- , -(CH2CH20)"- ou um grupo C3-Cs cicloalquil opcionalmente substituído, onde X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído; cada m de ULM-g é independentemente O, 1,2,3,4,5,6; cada m' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada n de ULM-g é independentemente O, 1,2,3,4,5,6; cada n' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada u de ULM-g é independentemente O ou 1; cada v de ULM-g é independentemente O ou 1; cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; e qualquer um ou mais dentre R', R2º, Rºà, X e X' de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo de ligante peptídico quando PTM não for ULM', ou quando PTM for ULM', qualquer um ou mais dentre R', R?º, Rº, Xe X' de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico deste.
[001355] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é representada pela fórmula: Ho np “ K Riaa Ho | x & | e 2 R º N Ss E Rido Ro 9 o (Fo) Ri5 O. NH (R16)o ou YT Rai5 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R3 é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; WB é fenil opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído ou piridinil opcionalmente substituído; um dentre R14a € R145 é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente — substituído, —alquilamina — opcionalmente — substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, COR>26, CONR27aR276, NHCOR2 ou NHCH3;COR>365; e o outro Ria E Riay É H; ou Ri14a R1465, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil, heterocicloalquil, espirocicloalquil, ou espiroheterociclil de 3 a membros opcionalmente substituído, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; .s s se o , a do tal 2 Bal 2 R15 é CN, fluoroalquil opcionalmente substituído, DS NO
EE ADA Rg ANZN Ra NA ; D> opcionalmente substituído (por exemplo, “Rota nr Rosa DESA ou Pb , em que R>282 é halo, alquil opcionalmente substituído e ou fluoroalquil) ou Ra).
R'ws é independentemente selecionado entre halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi ou haloalcóxi; Rs é independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou NR27aR270; R27a E R275 são independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou R27a € R276 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 4-6 membros; Ras é alqguil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroalquil — opcionalmente — substituído, — alquilamina opcionalmente substituída, hidroxialquil opcionalmente substituído, amina, alquinil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e 0oé0O, 1ou2.
[001356] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é representada pela fórmula: 4a HO, As HO, ET S ” TA No Sol Ss R 215 “= RI x us
MOO em que: Xº, Xºe Xº são selecionados dentre CH e N, em que no máximo 2 são N; R' é C1-6 alquil; R'*º e R1*P são H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente — substituído, —alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, COR?S, CONR?/ºR?”??, NHCOR?6, ou NHCH3COR? e outro R'*º e RI? é Hs ou RI e R'ºp, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil, ou espiroheterocicli, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; R27a € R275 são independentemente H ou C1-6 alquil; gé 1,2,30ou4; Ré, R2 a pe) o) a ou CN: R?º* é H, metil, CHAN(Me)a, CH2OH, CH2O(C1-4alquil), CHANHC(O)C1-
Esse = 1alquil, NH, N(C1-4alquil)2 ou NHC(O)C14alquil; R2%º é H, metil, fluoro ou cloro; e R$ é H, Cialquil, fluoro, cloro, CN ou Civalcóxi.
[001357] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, R'%º e R1ºº são selecionadas dentre: H, C11alquil, Ciacicloalquil, C1-4 haloalquil, C14 hidroxialquil, C1-1 alquiloxialquil, C1-4 alquil-NR27aR276 e CONR>27aR27»-
[001358] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, pelo menos um dentre R'*º e R!*º é H (por exemplo, tanto R'*? quanto R'*º são H).
[001359] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, pelo menos um dentre R'*º e R'*º é alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil — opcionalmente — substituído, — alcoxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, — COR?$, —“CONR?/2R?”? NHCOR?, ou NHCH3;COR?. Alternativamente, em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, um dentre R'*º e R'*? é alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil — opcionalmente — substituído, — alcoxi-heterocicloalquil opcionalmente — substituído, — COR?$, —CONR?/?2R?”º, NHCORº* ou NHCH3COR?; e o outro dentre Rºº e Rº é H.
[001360] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, R'%*º e R1* juntamente com o átomo de carbono ao qual eles
AN estão ligados formam 2 , em que R?º é selecionado dentre H, Cr.
4alquil, -C (O) C1-4alquil. Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ULM tem a fórmula: Ho, Ex São Ho, O dE o N o oC X N O Ri R6o RRÕOO Re 6"! ou ; ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que Ri, R3, Ria, Riape R15 de ULM-q e ULM-r são conforme descritos neste documento; e X é CH ou N.
[001361] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, R: é C1.6 alquil.
[001362] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, um dentre Ria E Ria É H, C1i6 alquil, Cieshaloalquil, C1- 4alquilamina, = Cisalcoxii (CH2)9C16 alcóxiis (CH2)C1is alcóxi-C3a-C; heterocicloalquil, (CH2)JOH, (CH2)NR27aR276, (CH2)NHCOC15 alquil, C36 cicloalquil,, ou NR27aR27r Opcionalmente substituído; cada Rx é independentemente H, C1.6 alquil ou NRo7aR276; cada Rara E Rom é independentemente H ou C1-6 alquil; e qé 1,2, 3 ou 4.
[001363] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, um dentre R14a € R145 É H, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1x4 alcóxi, C1-4 alquilamina, (CH2)GC1-+6 alcóxi, (CH2)GC1-+6 alcóxi-C3-C7 heterocicloalquil, (CH2)JOH, (CH2)INR27aR27r, (CH2)NHCOC156 alquil, C36 cyiloalquil ou NR>27aR>276 opcionalmente substituído; each R26 é independentemente H, Ci alquil ou NR27aR276; cada R27a E R27v é independentemente H ou C14 alquil; e qgé1ou2.
[001364] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, R26 é C1-6 alquil, C3a-.6 cicloalquil, C1-.6 haloalquil, (CH2)JOC1-salquil, Essa (CH2)4OH, (CH2)=GNR27aR276, (CH2)NHCOC1- alquil, ou Re;
R29 é H, C1-.6 alquil, NR27aR276 ou qQNHCOC 1 alquil; e em que q é | ou 2.
[001365] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, R? é isoxazolil, 4-cloroisoxazolil, 4-fluoroisoxazolil ou pirazolil. Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, X é CH.
[001366] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é de acordo com a fórmula: 1 PH 1 PP" O R x O R x
LEO LEO
N N o o "NH o O NH - Ri14a - Ri4a Ros Rian Ros Ria Ns ; Nus ; OH oH oH o R Rão R' SN Ro R V
NONE LOS OS O ' do o ' No O NH NH oÉ NH º LaR14a o = Ri4a a R14a 2 O = Ros Rian Ros Ri1av Ros | Ri1av = Ps = = x Ri Nes Nos Nos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1, R14a E R145 são conforme descritos neste documento; XéCHouN; R30o é H, Fou CI; R$ é H, C1-4 alquil, fluoro, cloro, CN ou C14 alcóxi; e R26 é H, metil, CHAN(Me)2, CH2OH, CH2O(C1-4alquil), CHANHC(O0)C1- I—=— i + == | salquil, NH, N(Ci4alquil)2 o NHC(O)C'1-4alquil.
[001367] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é de acordo com a fórmula: oH OH oH Ra R' o R ; O R : AOS OX ea no o, NH e, NH o, NH LIS SIS" SI Ria Rian Ria NS ; Nus Ns i o Rº Ns
STX
O Nec Rian NA | ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R1, Ri4a E R1a4o são conforme descritos neste documento; e R39é H, F ou CI.
[001368] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma ULM conforme fornecido na Tabela 1A, Tabela 1B, Tabela 1C, Tabela 2A, Tabela 2B ou Tabela 2C.
[001369] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto inclui um Ligante Peptídico (L) conforme descrito neste documento.
[001370] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é um grupo polietilenóxi opcionalmente substituído por aril ou fenil compreendendo de 1 a 10 unidades de etilenoglicol.
[001371] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto é selecionado dentre os compostos da Tabela 1A, Tabela 1B, Tabela 1C, Tabela 2A, Tabela 2B e Tabela 2C (ou seja, selecionado dentre os compostos 1-535).
[001372] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto tem um Dmax maior ou igual a 80%.
[001373] EM um aspecto adicional, a descrição fornece um composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional conforme descrito neste documento, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[001374] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a composição conforme descrita neste documento compreende ainda pelo menos um dentre agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32.
[001375] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o agente bioativo adicional é um agente anticancerígeno.
[001376] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a composição conforme descrita neste documento compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto conforme descrito neste documento para tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, o método compreendendo a administração da composição a um sujeito em necessidade, em que o composto é eficaz no tratamento ou melhora de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
[001377] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio está associado ao acúmulo e agregação de SMARCA1, BRAHMA ou BRM. Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é câncer. Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o câncer é um câncer associado a SWI/SNF ou um câncer com uma mutação SMARCAA4 (por exemplo, câncer de pulmão ou câncer de pulmão de células não pequenas). Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o câncer é um câncer deficiente em SMARCAA4 ou um câncer com expressão reduzida de SMARCA4 em relação à expressão normal de SMARCAA (por exemplo, em relação à expressão de SMARCA4 não mutante ou SMARCA4 em uma célula não cancerosa situada similarmente com um SMARCA4 de tipo selvagem), tal como câncer de pulmão ou câncer de pulmão de células não pequenas.
[001378] EXEMPLOS
[001379] Ensaios e Dados de Degradação
[001380] Triagem Western Blot de degradação de BRM em células SW1573
[001381] Para avaliar a degradação de BRM (Dmax € DCs5o), as células foram semeadas a 8000/poço em placas pretas/transparentes de 96 poços em meio de crescimento DMEM de 180 uL (contendo 1% de pen-strep, 1% de HEPES e 10% de FBS) por poço. As placas foram incubadas durante a noite para permitir a adesão. Na manhã seguinte, as células foram tratadas adicionando 20 uL de concentração de 10X composto alvo (1% de DMSO) a poços apropriados e devolvidas à incubadora durante a noite (18-20 horas). A concentração final do DMSO foi de 0,1%.
[001382] Para a lise, as células aderentes foram lavadas uma vez com 100 ul de DPBS. As células foram lisadas em 40 ul de 1X RIPA + inibidor de protease HALT no gelo por 10 minutos e congeladas até o uso a -80 ºC. Os lisados descongelados foram limpos por filtragem em placas de filtro de 1,2 um, ou, alternativamente, foram limpos por rotação a 2300g a 4 ºC por 30 minutos.
[001383] Para o Western blotting, para cada amostra, 30 uL de lisado foram adicionados a 10 ul de tampão de amostra de LDS 4X, depois desnaturados a 95ºC por 5 minutos no cicloviário térmico e colocados no gelo. As amostras foram carregadas em géis de 4-15% Tris/Glicina e corridas por minutos a 250 volts constantes em tampão de 1X Tris/Glicina com 4 ul de ladder e 12 ul de cada amostra carregada para cada "blot". A proteína foi transferida dos géis para NC com unidade de transferência a seco BioRad Turbo com o programa padrão Turbo/midi. Todas os "blots" foram enxaguados com ddH20O e bloqueados por 1 hora em temperatura ambiente em 5% de BSA em TBST (0,1%) em um agitador. Os "blots" foram expostos ao anticorpo primário em 5% de BSA em TBST (0,1%) durante a noite a 4ºC no agitador (1:1000 para BRM (Cell Signaling Tech. cat %& 11966) e 1:2000 para alfa-tubulin (Cell Signaling Tech. cat 4 3873), uma proteína de controle. O "blot" foi lavado com TBST (0,1%) três vezes por 5 minutos no agitador em temperatura ambiente. Anticorpos secundários foram adicionados, e os "blots" foram incubados em um agitador em temperatura ambiente por 1 hora com 1:18.000 anti-HRP de coelho e/ou anti-HRP de camundongo em 5% BSA em TBST (0,1%). Os "blots" foram lavados três vezes em TBST (0,1%) por 5 minutos em temperatura ambiente no agitador. O sinal foi desenvolvido com o substrato Femto Maximum Sensitivity por 4 minutos e os "blots", lidos no ChemiDoc""Y,
[001384] Triagem In-Cell Western de degradação de BRM em células SW1573
[001385] Para avaliar a degradação de BRM (Dmax € DCs50o), as células foram semeadas a 8000/poço em placas pretas/transparentes de 96 poços em meio de crescimento DMEM de 180 uL (contendo 1% de pen-strep, 1% de HEPES e 10% de FBS) por poço. As placas foram incubadas durante a noite para permitir a adesão. Na manhã seguinte, as células foram tratadas adicionando 20 ul de 10X composto (1% de DMSO) a poços apropriados e devolvidas à incubadora durante a noite (18-20 horas). A concentração final do DMSO foi de 0,1%.
[001386] Para processamento, as placas foram removidas da incubadora, o meio foi removido, e imediatamente 200 ul de DPBS frio (4ºC) foram adicionados a todos os poços. O DPBS foi então removido, e 50 ul de 4% de paraformaldeído (PFA) em DPBS (4ºC) foram adicionados a todos os poços, e as placas foram incubadas em temperatura ambiente por 20 minutos. O PFA foi então removido, e 200 ul de TBS-T contendo 0,5% Triton X-100 foram adicionados a todos os poços, e as placas foram incubadas em temperatura ambiente por 30 minutos. O TBS-T contendo 0,5% Triton X-100 foi então removido, e 50 ul de solução de bloqueio Li-Cor foram adicionados, e as placas foram incubadas em temperatura ambiente por um mínimo de uma hora. A solução de bloqueio foi removida, e 50 ul. de solução de bloqueio Li-Cor contendo coquetel de anticorpos primários foram adicionados (1:1000 para BRM (Cell Signaling Tech. cat % 11966) e 1:2000 para alfa- tubulin (Sigma cat té T6074), uma proteína de controle. As placas foram então colocadas em um ambiente frio até o dia seguinte.
[001387] No dia seguinte as placas foram lavadas três vezes com TBS-T, 200 ul por poço. Cinquenta (50) ul de coquetel de anticorpos secundários na solução de bloqueio LI-COR (anti-rabbit 800 nm e anti- mouse 680 nm) foram adicionados a todos os poços (diluído 1:5000). As placas foram incubadas em temperatura ambiente por pelo menos uma hora enquanto estavam protegidas da luz. As placas foram lavadas duas vezes com TBS-T, 200 ul por poço.
[001388] Para ler cada placa, o TBS-T foi removido, e cada placa foi virada e batida levemente sobre papel toalha. As placas foram lidas no LI- COR Odyssey com configurações de intensidade padrão de 5.0 para ambos os canais. As imagens LI-COR foram analisadas com o recurso in-cell Western do Image Studio Lite.
[001389] Os seguintes compostos demonstraram degradação de proteína alvo quando testados nas condições descritas acima:
[001390] Tabela 1A. Compostos exemplificativos de degradação bifunctional da presente divulgação Ex. or (28,4R)-1-((S)-14-(4-(3-amino-6-(2- | A EE 1 N Ne =N H 0 /To pirazol-1-iI)-2-(terc-butil)-4-0x0- 6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- E il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((S)-17-(4-(3-amino-6-(2- or or hidroxifenil)piridazin-4-i)-1H- ” Ana pirazol-1-i)-2-(terc-butil-4-0xo- 2 e "nO 6,9,12,15-tetraoxa-3- E azaheptadecanoil)-4-hidroxi-N-(4- & (4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (25,4R)-14((8)-23-(4-(3-amino-6-(2- Pr hidroxifenil)piridazin-4-iI)-1H- ás do 4 dna IO pirazol-1-i1)-2-(terc-butil)-4-0x0- 3 * “OO 6,9,12,15,18,21-hexaoxa-3- £ azatricosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- & À metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((8)-20-(4-(3-amino-6-(2- “e Ee Pr hidroxifenil)piridazin-4-i)-1H- NOLLE NO IDO ON pirazol-1-i)-2-(terc-butil)-4-0x0- 4 à Mica TAL 6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- & metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((8)-26-(4-(3-amino-6-(2- or hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H- A ga AE pirazol-1-i1)-2-(terc-butil)4-oxo- Ag o * nO 6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-3- E azahexacosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- & À metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida oe (28,4R)-1-((28)-14-((4-(3-(3-amino- SN o q 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- NF? An IKLO diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- Z “mo 2-i)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12- Ho. trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi- & E N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((28)-17-((4-(3-(3-amino- Ex ou 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- x" 9 S diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- o Qt 2-i)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0- 1 6,9,12,15-tetraoxa-3- É azaheptadecanoil)-4-hidroxi-N-(4- bi (4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (25,4R)-1-((28)-23-((4-(3-(3-amino- rem 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ca ec o o IL & diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- o TE A a o e 2-i)/0xi)-2-(tero-butil)-4-0xo- o 6,9,12,15,18,21-hexaoxa-3- E azatricosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((S)-20-((4-((1R,58)-3-(3- or amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- Liana IO 11)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NAO 4 o, ão il)piridin-2-il)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0- Pi 6,9,12,15,18-pentaoxa-3- E azaicosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((28)-26-((4-(3-(3-amino- 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- " o S diazabiciclo[3.2.1]octan-B-il)piridin- Qu NA, 2-i)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0- Ú Pp 6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-3- & À azahexacosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida oH (28,4R)-1-((8)-2-(2-(2-(2-(4-(3- HO = =N 9 amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- ANE SR.
IO i)-1H-pirazol-1- n Não º Puno i)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- s metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- &, À carboxamida (28,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(2-(4(3- Ex amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- &Q iN)-1H-pirazol-1- 12 Ro ga PAO i)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- v NÃo = A metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1- or ((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-N-(2-((14-(4-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i)-1H- OL anna pirazol-1-1)-3,6,9,12- 13 " NHo " no tetraoxatetradecil)oxi)-4-(4- AÇO metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1- ne J ((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida nºs (28,4R)-1-[(28)-2-(3-[2-[2-(2-[4-[3- nº NO ATIRA.
OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- = =N No N il)-1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi]- 14 OH º x 1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil|-4- Ss hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- QoS iNfenillmetijpirrolidina-2- carboxamida nºs (28,4R)-1-[(2R)-2-(3-[2-[2-(2-[4-13- nº YZ AA, OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- = =N No N il--1H-pirazol-1-ilJetoxi)etoxiletoxi] - OH º x 1,2-0xazol-5-il)-3-metilbutanoil|-4- Ss. hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- QoS iNfenillmetillpirrolidina -2- carboxamida
TE (28,4R)-1-((8)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- br = C (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- VINIS, OH 4-il)-1H-pirazol-1- 16 No d + ietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5- AH i)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- o metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- v carboxamida TE (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- br (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- ea nad OH 4-il)-1H-pirazol-1- 17 No d Y ietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5- OP NH i)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- &o metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- N carboxamida (25,4R)-1-[(28)-2-[3-[[14-[4-[3- " VC amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- é CATA RS OH il)-1H-pirazol-1-11)-3,6,9,12- 18 ou º O tetraoxatetradecan-1-il)oxil-1,2- Ou oxazol-5-il--3-metilbutanoil|-4- QRO hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[[2R)-2-[3-[[14-[4-[3- rs amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- NA ATA, ro il-1H-pirazol-1-1--3,6,9,12- Pe é ? tetraoxatetradecan-1-il)oxil-1,2- ” < oxazol-5-i--3-metilbutanoil]-4- ao hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenil|metil] pirrolidina-2- carboxamida (28,AR)-N-(2-((17-(4-(3-amino-6-(2- = hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H- x & pirazol-1-)-3,6,9,12,15- Ro ga TV pentaoxaheptadecil)oxi)-4-(4- Neo = o metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1- on ((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida vs (28,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(3-amino- Ho ON Z o 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-iI)-1H- o N í. =N pirazol-1-il)etoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- ? HNZO o metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1- É O ((S)-3-metil-2-(1-oxoisoindolin-2- no x o iN)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida W (25,4R)-1-(2-(3-(3-(2-(2-(4-(3- à AO.
OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- ” Cl Ro il)-1H-pirazol-1- 22 OH o Any iNetoxi)etoxi)propil)isoxazol-5-il)-3- Ss. metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- go metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida " (28,4R)-1-[128)-2-[3-(3-[2-[2-(2[4- Y Z/NHo [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- RE N - or | Air IH-pirazor + 23 RYO iletoxi)etoxiletoxilpropil)-1,2-0xazol- 0 A B5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4- s. (4-metil-1,3-tiazol-5- o iNfenilmeti|pirrolidina-2- carboxamida e (25,4R)-1-[(2R)-2-[3-(3-[2-[2-(2-[4- NA [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- T+ 4-i)--1H-pirazol-1- 24 Poa A illetoxi)etoxiletoxilpropil)-1,2-0xazol- o À, B-il--3-metilbutanoil]--4-hidroxi-N-[[4- s. (4-metil-1,3-tiazol-5- &o iNfenillmetijpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-[3-(1-[4-[3-amino- O vc 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H- CANDIDO RE OH pirazol-1-11)-3,6,9,12- P< ú "RYO tetraoxapentadecan-15-il)-1,2- Ou oxazol-5-i--3-metilbutanoil)-4- Qo hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida
(25,4R)-1-[12R)-2-[3-(1-[4-[3-amino- Não 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H- NAS ATI ABA, OH pirazol-1-i1--3,6,9,12- Pa. v e É ? tetraoxapentadecan-15-il)-1,2- 26 “ NS oxazol-5-i1--3-metilbutanoil]-4- Qo hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-[(28)-2-[3-[2-(2-[2-104-[3- O o o VT [&ramino-6-(2-hidroxifeni)piridazin- NF? (Cs o NO Oy OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- nd No a o ' 27 3 Ó DP ipiidi-Zgoiotoiatoatnal- Ho.
NH 1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4- &o hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetijpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-(2-[2-[(4-[3- EN [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NF? EPA, OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3,2.1]octan-8- 28 Z Ó + ilpiridin-2-i)oxiletoxiletoxi)etoxi]- Ho.
Ne 1,2-0xazol-5-il]-3-metilbutanoil]-4- &o hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenil|metillpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-(3-[11-(4-[3-[3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- Ex il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- Dep, on iNpiridin-2-i)-1,4,7,10- 29 º d T tetraoxadodecan-12-iJoxil-1,2- NO oxazol-5-il)-3-metilbutanoil]-4- ve hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida ..—.—ÇAD— (25,4R)-1-1(2R)-2-(3-[11-(4-[3-[3- Ca o o. o. amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- FDA ININONA, ou À ' O vt il])-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- A inpiridin-2-i1)-1,4,7,10- ao tetraoxadodecan-12-ilJoxi]-1,2- " oxazol-5-il)-3-metilbutanoil]-4-
hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((28)-2-(2-(6-(4-(2-(3-(4- ra 2 | QE YP” N SOX S hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- 31 Z > hi Y, diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- s 2-i)propoxi)etil)piperazin-1-il)piridin- p 3il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)- & À A4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (28,AR)-1-[(28)-2-(1-[6-I(1R.4R)-5- on [3-amino-6-(2-hidroxifeni|)piridazin- AO o o. ( N 4-i1--2,5-diazabiciclo[2.2.1)heptan-2- NH? Ts NES oO y NR ilipiridin-2-i1)-1,4,7,10- 32 O mo tetraoxadodecan-12-amido)-3,3- Ho. dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4- & metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-(2-[3-[4-(1-[4-[3- ne oH A Nº NC Z MA o x : amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- = =N o À, S il-1H-pirazol-1- 33 oH H º o ilJeti)'feniJpropoxiJacetamido) -3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4- metil-1,3-tiazol-5- Ç 1 iNfenillmetilJpirrolidina-2- “ carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-[1-(6-[3-[3-amino- N o o 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NHo Ada diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirazin- 34 r i N Sao 21) 14,7 10 -tetraoxadodecan-12- amido]-3,3-dimetilbutanoil)-4- * Ê hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- SN iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida
(28,4R)-1-[(28)-2-[1-(4-[3-[3-amino- 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- Or o El diazabiciclo[3.2.1]octan-8-ilpiridin- . A aaa À, SS S nê y O 4 Og 2-11)-1,4,7,10,13,16,19,22- e. ' É octaoxatetracosan-24-amido]-3,3- $ ) dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1- [4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetillpirrolidina-2-carboxamida (285,4R)-1-[(28)-2-(3-[2-[2-(+[9-[3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- oH Ss NH? i D ill-1-0xa-4,9- OD o. o. > o A OO yr . diazaspiro[5.5]Jundecan-4- Fo 36 õ ? illbutoxi)etoxiletoxil-1,2-0xazol-5-il)- o Pl 3-metilbutanoil]-A4-hidroxi-N-[[4-(4- Ss. ve metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetijpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(4-(9-(3- H NS NHo amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- AQ N ou i)-1-0xa-4,9- í P 37 > Ne Y diazaspiro[5.5Jundecan-4- PN iN)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-i1)-3- ao metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- / Li metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(2R)-2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3- o. [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- PFN ONDA, OH 38 : 8 "” DR O É N 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- À O Ó ilpiridin-2-il)oxietil|piperazin-1- 38 NO O NNH ' Na ietoxi--1H-pirazol-1-i1]-3- Ss.
Ho. a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetillpirrolidina-2-carboxamida o.
Tr (28,4R)-1-[(28)-2-[4-[2-(4-[2-[(4-[3- PFN ONDINA A OH e Amino-6L(9 iNniidazino " LD O É Ns [3-amino-6-(2-hidroxifeni)piridazin- Ó 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 39 ND o NH o vio ; Nã illpiridin-2-il)oxileti|piperazin-1- Ss.
Ho, Ú > iNetoxil-1H-pirazol-1-i11-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-
(4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetillpirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-[28)-2-[2-[2-(2-[4-[3-( [3-[3-amino-6-(2- ow nº Ns/NH2 is ; ” hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8-
N AA n o" diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridin- se Mood, SS 2-i)propil|piperazin-1- mo iletoxi)etoxiJacetamido]-3,3- dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4- GT metil-1,3-tiazol-5- iNfenil|metillpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-[3-[2-(4-[2-[(4-[3- Vo [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- PN ONO VA OH . À NO yr 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NHo (NOS SOON o M NAN SS iljpiridin-2-iI)oxiletil|piperazin-1-il) Ne ) s Ne etoxil-1,2-0xazol-5-il]-3- Ho. &o metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenilJmetil] pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-(4-[2-[(4-[3- o [3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- =D ONO OH . í -il-3,8-: -8- Não A O nã 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- À o O 0 ilpiridin-2-il)oxietil] piperazin-1- 42 NO O NH . : Na Ss iNetoxil-1,2-0xazol-5-i1)-3- Ho o metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il) fenil|metil]pirrolidina-2-carboxamida (25,AR)-1-[128)-2-[3-(2-[4-[3-(4[3- [3-amino-6-(2-hidroxifeni|)piridazin- Qu SS OH | 4i1-3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8-
À NH (O A NO No d Y ilpiridin-2-i) propil]piperazin-1- 43 NO ox ilJetoxi)-1,2-0xazol-5-il]-3- Nã S. metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4- Ho Ç &o metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida
(28,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2-[4-[3-(4-13- [3-amino-6-(2-hidroxifeni|)piridazin- Qu A OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NH (O A NO No d ? illpiridin-2-iI)propilpiperazin-1- 44 7 N ON iletoxi)-1,2-0xazol-5-il)-3- Ho. &o metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[[4-(4- N metil-1,3-tiazol-5- iNfenillmetillpirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-[2-[4-(2-[2-[3-(4 oH nºs NH [3-[3-amino-6-(2- Se A or hidroxifenil)piridazin-4-i1]-3,8- fm DL diazabiciclo[3.2,1Joctan-8-ilIpiridin- 45 KH oo 2i)propoxiletoxileti)piperazin-1- iljacetamido]-3,3-dimetilbutanoil]-4- E hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- N iNfenil|metillpirrolidina-2- carboxamida (28,AR)-1-[(28)-2-[3-[2-([2-[14-[3- As DN N r ou [3-amino-6-(2-hidroxifeni|)piridazin- O PY F 4-i1-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octan-8- xe O > o o + pita a dane beaana 46 nO O NH . 1 Na iNetoxil-1,2-0xazol-5-i1)-3- Z O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metil-1,3-tiazol-5- iNfenilJetillpirrolidina-2-carboxamida 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) à 14,11 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,88 -7,75 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 7,49 - 7,28 (m, 6H), LO SA OH 7,18 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,6 Hz, 1H), NHo (O SAN no 2 + 6,88 — 6,75 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 47 NO Ss Ay 6,2, 2,0 Hz, 1H), 6,16 — 6,02 (m, “o "s &O 2H), 5,93 (s, 2H), 5,05 (d, J = 3,7 N Hz, 1H), 5,00 — 4,81 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 — 4,13 (m, 6H), 3,72 — 3,55 (m, 2H), 3,45 3,35 (m, 1H), 3,21 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 2,98 (d, J =11,6 Hz, 2H), 2,59 (q, J=6,5 Hz,
4H), 2,42 (s, 6H), 2,17 (dd, J = 20,0, 8,3 Hz, 3H), 1,94 (s, 4H), 1,75 (t J =9,6 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 20,9, 7,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,05 - 0,87 (m, 3H), 0,77 (dd, J=10,6,6,7 Hz, 3H). (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(5-(2-(3-(4- ” Pa 2 | Goammose Y ) N Sy DuIk: À | hidroxfeni)piridazin-4-1)3,8- 48 te Y Y S diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- AN 2-il)propoxi)etil)piridin-2-il)piperazin- LL 1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)- ç À 4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((28)-2-(2-((1-(2-(4-(3(4 o (3-(3-amino-6-(2- AL hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- QUO 4 oo | diazabiciclo[3.2.1]octan-8-i)piridin- É O 2-il)propil)piperazin-1-il)etil)azetidin- 7 E 3il)oxi)acetamido)-3,3- Ho.
N dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-[(28)-2-[2-[6-(4-[2-[3-(4 Qu [3-[3-amino-6-(2- NH? O > MA x or hidroxifenil)piridazin-4-11]-3,8- Z OIL diazabiciclo[3.2.1Joctan-B-ilpiridin- 50 Ho. 4 OITO 2-il)propoxiletillpiperazin-1-il) piridin- 3illacetamido]-3,3-dimetilbutanoi!]- õÕ 4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metil-1,3- N tiazol-5-i)fenilJetilJpirrolidina-2- carboxamida se oo SAR TIPS 222249 SE A XL. amino-6-(2-hidroxfenilpiridazin-4- Qeemenno PN Ss i)-1-0xa-4,9-diazaspiro 51 * oO [5.5]undecan-4- illbutoxi)etoxiletoxilacetamido)-3,3- & 1 dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1- v [4-(4-metil-1,3-tiazol-5-
(28,4R)-1-((8,E)-18-(4-(3-(3-amino- oH NS Não " Pa A - o? 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-1)-3,8- Den diaza-biciclo(3.2.1]octan-8-il)piridin-
H 52 so no 2-i1)-2-terc-butil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3-azaoctadec-17-en-1-oil)- & J 4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((S)-18-(4-(3-(3-amino-6- pH Ns NH2 SA o4 | (anidroxifenipiridazin-4-i1)-3,8- o O A diaza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- DS Ho o s 53 N 2-i1)-2-terc-butil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3-azaoctadecan-1-0il)-4- &ç 1 hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- o (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- o. : “ O ON no. o | 4:i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- NHo (DNS DN No N 1 ; 54 í o il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- nÔ o Na) s NF iNetoxi)-4-cloroisoxazol-5-il)-3- Ho. QRO metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- e (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O. O) ONDAS rr | 4:i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- SS NO Ne N NHo (ON o o is : 55 N Õ iD)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- nO o Na ) NH il)etoxi)-4-cloroisoxazol-5-il)-3- S. Ho. O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-(2-(3-((3-(5-((11,3r)-3-((4- AN SO A (3-(3-amino-6-(2-
À NH OE Pd soH hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- ÀÁQN. - 56 O no é ? diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8-il)piridin- Ho. CNE 2-i)oxi)ciclobutoxi)piridin-2- ve ialiloxi)isoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-
FILE E (2R48)-1-(2-(3-(2-((2-(-(3-(3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- O DOAR | in3,8-diazabicico[3.2.1Joctan-B- e PEA e 2 TS | " Ú" . i a 57 P | N Ay il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin- Nã s. iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- Ho. &o metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((28)-2-(2-(6-(4-(2- ((1r,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- 2 so.
Nºz EA O " or hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- No sn TU, diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- Não 58 He.
O 2-i)oxi)ciclobutoxi)eti)piperazin-1- iDpiridin-3-i)acetamido)-3,3- ST dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida ne (28,4R)-1-((28)-2-(3-(3-(4-(1-(4-(3- NO ( À o.
Vo amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- = Ss OH ou Ps V i)-1H-pirazol-1- 59 o iN)etilfenil)propoxi)isoxazol-5-i1)-3- NH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- O (4-metiltiazol-5- N il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Rr CO (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(4-(1-(4-(3- No QN amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- =N CA OF | ) il)-1H-pirazol-1- OH No N DI o il)etifenil)propoxi)isoxazol-5-i1)-3- NE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- S. -| |-5- K > (4-metiltiazol-5- N iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida
NH2 EH | (284R)1-((28)-2-(2(3-(5-(1-(4-(3- N X = F " N —, At: amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- H i)-1H-pirazol-1-il)etil)piridin-2- OH ON o , 61 i)propoxi)acetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ss (4-(4-metiltiazol-5- $, il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(2-(2-(4 OH (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- AD) A Sa 4-i)-1H-pirazol-1- Ne Non o ietoxi)etilpiperazin-1- 62 NH, o NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Õ metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- N (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-((11,38)- 3-((4-(3-(3-: -6-(2- : O = hidi “ > ae ; 3,8 2 o o VT o idroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- Cm LD Oy S diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 2 7 N- N. 63 ' o * d Y 2-i)oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- o Pá ietoxi)isoxazol-5-il)-3- SE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-
N (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-((11,3R)- ou nNeCNH 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Pa hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- “Cm LOTA º* | diazabiciclo[3.2.1Joctan-B-i)piridin- 2 " N 64 ' o o Y 2-i))oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- eu iDetoxiisoxazol-5-i1)-3- a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida WC (28,4R)-1-((8)-2-(3-(2-(2-(4-(6-(3- O. O. Í H NHa SO OX Qys o amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- ne ] N Õ i1)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- 65 Ns o Ho. iD)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-i1)-3- S. &O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5-
FIL FF] (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(4-(6-(3- " OA TAÇAS OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- ” ON: No d + 11)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- Ne o iD)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-11)-3- Z QmO metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- N (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (285,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-(4-(9-(3- NONATO RR r OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- NH so PY iI)-3,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-3- 67 ] " Í o il)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-i)-3- Ho. &m metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- Di (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(4-(9-(3- AA ÇA: ou amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- NH? DP No + iI)-3,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-3- SS )) " Í o iN)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- to go metilbutanoil)-A-hidroxi-N-((S)-1-(4- S (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((28)-2-(3-((3-(5-((11,38)- PP o 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Nº OO TAN CC hidroxifenil)piridazin-4-1)-3,8- Z Di DS OH diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- no. o D 2-iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2-ilprop- s GS 2-in-1-iNoxi)isoxazol-5-il)-3- go metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(5-((11,3R)- O 7º Ss 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ee CO o Pt ou hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- nº E 7o Z No 2 Y diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8-il)piridin- Ho. on 2-iN)oxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- mo 2-in-1-iDoxijisoxazol-5-i1)-3- " metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5-
FIL FFFIARAA] (28,4R)-1-((8)-2-(3-(2-(2-(4-(7-(3- NOIVO DOE Ss - OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- * CP PTC i)-2,7-diazaspiro[3.5Jnonan-2- 71 nO o iI)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- Z QeO metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- cn (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(4-(7-(3- AAA rr amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- NO Ne Y il)-2,7-diazaspiro[3.5Jnonan-2- 72 O o i)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-i)-3- 3 go metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- N (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-(4-(8-(3- No CA rr or amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- 3 9 Pr? i1)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2- 73 " o iDbutoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- O metilbutanoil)-4-hidroxiaN-((S)-1-(4- v (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(4-(8-(3- o o A rr amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- JO Wi No 2 ? il)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2- 74 " NH iD)butoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-i1)-3- O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- v (4-metiltiazol-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((25)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- o (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- A Qro DPS 4-1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- 75 Y Ro O o A, il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- NÇZ AA ietoxi)isoxazol-5-il)-3- & & metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (2-metil-1H-imidazol-1- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- e.
A RES | 4:i0-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- NH (QN o io : 76 nã O e A, inpiridin-2-Doxi)eMpiperazin-1- NÇZ OQ iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. & metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (2-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((28)-2-(2-(3-(2-(4-(3-(4 (3-(3-amino-6-(2- o ev io LOMANI | hidroxifent)piridazin-4-1)-3,8- NH (O 8 o diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8-il)piridin- 77 Z Hs 2-il)propil)piperazin-1- no. il)etoxi)azetidin-1-il)acetamido)-3,3- £ dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((28)-2-(2-(3-(2-((2-(4 (3-(3-amino-6-(2- 2 o. o hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NH> PAO PALO diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 78 ed mo 2-i)oxi)Detilpiperazin-1- no. iNetoxi)azetidin-1-i)acetamido)-3,3- £ dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(5-(2- A ((11,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Não OE AAA P hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Z IES diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 79 no. ao 2-il)oxi)ciclobutoxi)etil) piridin-2- il)piperazin-1-il)acetamido)-3,3- E dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- ' (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(5-(3- ((1r,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ne" 3 hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8. NA = i -4-11)-3,8- te 9 OQ NE o o b=O" q R o diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- = NE o AÇO 2-iNoxi)ciclobutoxi)propil)piridin-2- il)piperazin-1-il)acetamido)-3,3- q? dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida nel (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(1-(4-(3- NOVA N -6-(21 iDpi -4- — = o N or amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- No N il)-1H-pirazol-1- 81 oH Ó o iNeti)fenoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- NH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- O (4-metiltiazol-5- N iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida ns (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((5-(1-(4-(3- NO QN É) amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- = EV RAÇA OH ' 1)-1H-pirazol-1-il)eti)piridin-2- No N ' Pp Pi
OH 82 o iNoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- o NH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- O (4-metiltiazol-5- Di iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(((1-(4 NH (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- N o. NO OMAN NOR OH ci 1H H1- — OO e 4-il)-1H-pirazol-1. o il etil)benzil)piperazin-1- 83 OH CNH : . iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-
N (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(H((1-(4- ANO. N ou (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH NO À NT 4-i))-1H-pirazol-1- 84 W Y A o iNetilfenil)piperazin-1- = o NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- or O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-
N (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2- ((1r,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ex hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8-
É so, CPA: or diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 85 sh o 6 <T 2-i)oxi)ciclobutoxi)eti)piperazin-1- s. o ietoxi)isoxazol-5-il)-3- q metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(((E)-3-(5- ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- É so És - hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ão (O DA PAES diazabiciclo[3.2.1]octan-8-i)piridin- Ns. Ay; 2il)oxi)ciclobutoxi)piridin-2- Z s iDaliloxi)isoxazol-5-il)-3- &mO metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(5-((11,3R)- 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- " LL A Quxs A or | hidroxiteniDpiridazin-4-10-3,8- à À O No» ? diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 87 Ne o A 2-i)oxi)ciclobutoxi)piridin-2- o &e ipropoxi)isoxazol-5-il)-3- n metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(2-(4-(2-((4- (3-(3-amino-6-(2- O AI on hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- É O o No ? diazabiciclo[3.2.1]octan-8-i)piridin- 88 y º Av 2-i)oxi)eti piperazin-1- no 2 iDetoxi)azetidin-1-iljisoxazol-5-il)-3- v metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(2-(4 o (1630 -(4-HFamino-s-(2- Sa R Ao | hidroxfeni)piridazin-4-1)-3,9- TOLO “ot or diazabiciclo(3.2.1]octan-8-il)piridin- ba T 2-il)oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- Fm iN)etoxi)azetidin-1-il)isoxazol-5-il)-3- QoS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(6-(4-(2- Ao an NKs CO o N. a | dretenigei lazin: n 8 Z OX.
OH diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- no.
Ô DP 2-i)oxi)ciclobutoxi)etil)piperazin-1- E iDpiridin-3-ijisoxazol-5-il)-3- O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(4-(9-(3- “ "s NHz e o amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- SP Ae O na K roads o TI Ô + diazaspiro[5.5Jundecan-4- pr i)butil)piperazin-1-il)etoxi)isoxazol- gm B-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(2-((11,31)- 3-(2-(9-(3-amino-6-(2- E ? hidroxifenil)piridazin-4-il)-1-0xa-4,9- N o, o. s Ima De A <T dazaspira, undecan-A- 92 A, il)etoxi)ciclobutoxi)etil)piperazin-1- s. iletoxi)isoxazol-5-i)-3- e metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(2-(9-(3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- A LO on das Does NFz FT.
É * iazaspiro[5.5]undecan-4-il)etoxi)-7- 93 * N NH azaspiro[3.5)nonan-7- Z O iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((1-(4- (3-(3-amino-6-(2- Q hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- " WS NH e diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8-il)piridin- 94 “e FAO a Ç 2-i)azetidin-3-il)oxi)eti)piperazin-1- TC No iNetoxilisoxazol-5-1)-3- T metilbutanoil)-4-hidroxiaN-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((1-(2-(4-(2- ((4-(3-(3-amino-6-(2- TRA, OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- não A OX no É ” diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 95 o Y O ne 2-i)oxi)Detilpiperazin-1- Z O iNetil)azetidin-3-il)oxi)isoxazol-5-il)- 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((3-(4- (3-(3-amino-6-(2- 8 hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- A. $$ 4 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- LO Ss O 2 9º 2-i)prop-2-in-1-il)oxi)etil)piperazin- ns AAA Ti)etoxiisoxazol-5-il)-3- ” ? metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((3-(4(3- E Ao ou (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH NO PE 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1])octan-8- nexo o Õ iDpiridin-2-il)prop-2-in-1-il)piperazin- 97 tis) o s ; 1-iletoxi)isoxazol-S-il)-3- Z &O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(4-(3-((4-(3- A A (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- A O o Dad ou 4-i))-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- ne) No + iD)piridin-2-i)oxi)propil)piperazin-1- 3 ” NH i)propoxi)isoxazol-5-il)-3- QoS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- " (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(4-(4-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- LL A CPA | 4:i-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- XxX O o Ô DP. iD)piridin-2-il)oxi)butil)piperazin-1- te s W i)butoxilisoxazol-5-i1)-3- no QRO metilbutanoil)-4-hidroxi-N((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O OA Po] 4:i0-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- e (O OA “Ss + iD)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- 100 NES Na o Na, Ss. ou iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- S go metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- hidroxi-1-(4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- AN NOCNA OH (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NHo OA veto 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 101 | v NH i)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- o SS iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-N-((R)-2-fluoro-1-(4- (4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)-4-
PI ET ] (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- - (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O OO A ço 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ma O o o + il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- 102 NT CNH , . Ns Ss F iletoxi)isoxazol-5-i)-3- 3 &or metilbutanoil)-N-((R)-2,2-difluoro-1- (4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida (285,4R)-N-((R)-2-amino-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)-1-((2R)-2- A MA OH (3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- NHz O Ds NA No Y hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- 103 É i v NH diazabiciclo[3.2.1]octan-8-i)piridin- “o Y go 2-i)oxi)eti piperazin-1- iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O OA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NH (O Ds AN No d + il)piridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- 104 x | ns o ANH ; iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- vo y ge metilbutanoil)-N-((R)-2- (dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)Jetil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- o LQL0TOES 4-i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- h id ; 105 do o " I)piidin-2-1 ox) et) piperazin-1- Na OO iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- no.
Ç 1 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-1-(4- (4-metiltiazol-5-il)fenil)-2-(pirrolidin- 1-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(285,4R)-N-((R)-2-acetamido-1-(4- (4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-1-((2R)- OQ PA OH 2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- NH (O NO No d + hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- 106 ÊÕ v Ne " diazabiciclo(3.2.1]octan-8-il)piridin- Ho.
Or 2il)oxi)etil)piperazin-1- ietoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(4(2- AO ensinos Õ e . diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 107 Z 9 E 2-il)oxi)ciclobutoxi)eti)piperazin-1- Pá i)piperidin-1-iN)isoxazol-5-i1)-3- O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-((1-(2- AN ((1r,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ca hidroxifenil)piridazin-4-1)-3,8- DO Ut or diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 108 No ? 2-i)oxi)ciclobutoxi)etil)piperidin-4- O NH i)metil)piperazin-1-il)isoxazol-5-il)- &S 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(2-(1-(2- ((11,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- s APTO, A | hidroxfeni)piidazin4-1)-3,8 Z “o Or diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- no.
E 2-ioxi)ciclobutoxi)etil)piperidin-4- s AS ietil)piperazin-1-ilisoxazol-5-il)-3- RS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida ou (25,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(2-(2-(2-(4 =N (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- Mat, OH 4i)-1H-pirazol-1- 110 ne e.
Y iNetoxi)etoxi)etoxi)propil)isoxazol-5- E i)-3-metilbutanoil)-A-hidroxi-N-((S)- a 1-(4-(4-metiltiazol-5- " iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida OH (28,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(2-(2-(2-(4- k ANA. (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NC o Po or 4-il-1H-pirazol-1- 111 Nãe No d ” i)etoxi)etoxi)etoxi)azetidin-1- O NH iNisoxazol-5-i1)-3-metilbutanoil)-4- OO hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- N iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- OH o. -6-(2 ipi -4- Va A | tiara 112 Ne S A “o NH ipiperazin-1-il)etoxi)isoxazol-5-il)- &O 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(4-metiltiazol-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(4-(4(3- o NO ou amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- iG COS et iN)-1H-pirazol-1-il)but-2-in-1- 113 NH 0 o i)piperazin-1-il)etoxi)isoxazol-5-il)- NH 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Qo (4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((-(3- F (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- SL AA º* | 4i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- Ne (O Di ANA o o Y i)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- 114 nose N o NZ MH il)etoxi)-4-fluoroisoxazol-5-i1)-3- & a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- " (4-metiliazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- e.
A CA po | 4i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Pr O o o ? iNpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- 115 NS Ne : : NA iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- Z 8 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- n (1-metil-1H-imidazol-2- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((8-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- A Qro RES 4-1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- hz ” : 116 o e A, mpinidin-2-Doxi)eMMpiperazin-1- NÇZ e SP iletoxi)isoxazol-5-i)-3- Ho. am metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(6- (4-metiltiazol-5-il)piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- O A PA ro | 4i0-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- E O 9 0 ? iNpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Er Y Ne a, NA e SP iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Z a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(6- (4-metiloxazol-5-il)piridin-3- iNeti)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- e SA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8- NHa O > ANA No d + i)piridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- 118 x NE iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- no. ao metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4- N x ((dimetilamino)metil)tiazol-5- iNfenil)etil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida O SA o (2SARHH(SHI-A4- | NH (O Do NA No d PÉ (acetamidometil)tiazol-5-il)fenil)etil)- us W N mm 1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- vo sa LOS amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- A iI)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- rº iD)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-
iletoxi)isoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((-(3- Ao - ou (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- ns QD O o Nem) Ú 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- N R O º K il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- 120 NO s A ietoxi)isoxazol-5-i)-3- o TZ metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-(3- N / (dimetilamino)prop-1-in-1-il)tiazol-5- À iNfenil)Jetil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-N-((S)-1-(F(4(3- acetamidoprop-1-in-1-il)tiazol-5- SO SA 4 | infenineti)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- ee (O SA q <P (3-(3-amino-6-(2- NE hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- 121 Dé Ss : ; ae Ho. [ diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- ao 2ioxi)eti)piperazin-1- Não iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- " AO POIS 4-1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- 122 vã O 0 Ar Dpiici-aox)etpiperazin-1- NA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- oH (4-(hidroximetil)tiazol-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O SA oo 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 123 vs N Ay iD)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- NZ s iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- no a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- x (4-(metoximeti|)tiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(25,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(2-(2-(4 OH (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- =z SA OH 4-i)-1H-pirazol-1- Neo o o + iNetoxi)eti)piperazin-1- 124 Sue Au SAR iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- Ta metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- “ metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida q (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- - - Pe: ' (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- X x AAA RA 4il-1H-pirazol-1-
125 o ó xX ietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5- : AA i)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- < TZ 1-(4-(4-metiltiazol-5-
" iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- O O A o | 4i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- NH (NOS NA No ? " : 126 vã O e Ar Meinin-2 Won anpiparazinA- NZ iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- Ho. ae metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(1-metil- 3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)azetidin- 3-i)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-N-(1-acetil-3-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)azetidin-3-il)-1- AN O.
OH ((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino- NHo AA to 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- 127 NA o diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- no.
A ai 2iNoxi)eti)piperazin-1- ietoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- e SPA OH (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH (O = AN No d + 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 128 É | v ST) i)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- Z go ietoxi)isoxazol-5-i1)-3- metilbutanoil)-N-((R)-2-etoxi-1-(4- (4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)-4-
LI oram (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- SO CPA oh 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- ee (CC DL º o T il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- 129 O s S o iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- no go A metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- isobutoxi-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil) piridazin- 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- pe BE | mae 130 e : S Va Oy metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-1-(4- o Re (4-metiltiazol-5-il)fenil)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)etil)pirrolidina-2- carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- OQ PA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NH (O > AN No d Y i)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- 131 x | N PH ; ietoxi)isoxazol-5-i)-3- to gor metibutanoil-N-(R)-2- (dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)-2-0xoetil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(3-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O BA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8- NH2 O SW on no 2 + iNpiridin-2-i))oxi)etil)-3,6- 132 7 o diazabiciclo[3.1.1Jheptan-6- to X go iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(6-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O DA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1])octan-8- NH O Won No d Y iNpiridin-2-i)oxi)etil)-3,6- 133 7 o diazabiciclo[3.1.1Jheptan-3- no J go iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(4-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH; O O ab 4Fi)-3 &-diazabiciclo(3.2.1 Joctan-8- 134 ” O Av il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Ne s iN)propil)isoxazol-5-il)-3- Z QmO metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((18,48)-5- (2-((4-(3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- ON WON Or ; ; ir e AS De diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- (O o OS Y 2-i)oxijetil)-2,5- 135 Z Pe dezabici >. Ne Ss liazabiciclo[2.2.1])heptan-2. no o iNetoxijisoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((1R,4R)-5- (2-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- QB" ão e diazabicico[3.2.1Joctan-8-i)piridin- x O º Õ PT 2ioxi)etil)-2,5- 138 Z Du diazabiciclo[2.2.1])heptan-2- Ns s Pp! no.
QmO iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(3-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- O OA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1])octan-8- NH O AAA No d Y iNpiridin-2-i)oxi)etil)-3,8- 137 7 o diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- no J go iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(8-(2-((4-(3- (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- SL SA OH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NHo O o AN No d PT iDpiridin-2-i)oxi)etil)-3,8- 138 Z o NNH diazabiciclo[3.2.1]octan-3- ve.) Qm iDetoxiisoxazol-5-i1)-3- v metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((3R)-4-(2- ((4-(3-(3-amino-6-(2- OQ SIA OH hidroxifenil)piridazin-4-1)-3,8- NHo O Ds A No d + diazabiciclo(3.2.1]octan-8-il)piridin- 139 7 NH 2-i)oxi)eti)-3-metilpiperazin-1- o J &O iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((38)-4-(2- ((4-(3-(3-amino-6-(2- SL A OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NH O Ds AN No d PT diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 140 Z OH 2-i))Joxi)etil)-3-metilpiperazin-1- ve) Qmo iNetoxilisoxazol-5-1)-3- v metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((28)-4(2- ((4-(3-(3-amino-6-(2- O A OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NH O Ds ANA No d ” diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 141 7 NH 2-i)oxi)jeti)-2-metilpiperazin-1- no 3 ge iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((2R)-4-(2- ((4-(3-(3-amino-6-(2- SL IA OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NH> O AG Ne, N- d PT diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 142 Z OH 2-i))Joxi)etil)-2-metilpiperazin-1- ve.) Qm iDetoxiisoxazol-5-i1)-3- v metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(4((((1r,31)- ou Ns NH2 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Pa . hidroxifeni)piridazin-4-i)-3,8- Tr DO Dr on diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 143 No À + 2-i)oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- NH il)metil)piperidin-1-il)isoxazol-5-i1)-3- a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(2-(4 R ((11,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- LIA "Ou, N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- QE “mL OH diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 144 Pé W ” 2-i))oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- E ietil)piperazin-1-ilisoxazol-5-il)-3- ó metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazo|-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-((((11,3R)- H 5 NH? 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Sa o . hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Tr VOA, OH diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 145 No 2 ” 2-i)oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- O NH il)'metil)azetidin-1-iN)isoxazol-5-il)-3- TEA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- “ (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-((11,3R)- OH NENE NEs 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Sa hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Oo.
LA “ | diazabiciclo[3.2.1Joctan-8-i))piridin- 146 é o à + 2-i))oxi)ciclobutoxi)piperidin-1- Ne. iDetoxi)isoxazol-5-il)-3- O metilbutanoil)-A-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((4-(3-(((4-(3- Ho (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- LV 4 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- 147 O Pa õ iDpiridin-NoximeNazetidin-1- ss.
Ss AA são inbut2-in-TioKisoxazar SS: & (2 Sd metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- NUNK N (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(3-(((4-(3- Ho (3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- Ss 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 148 Lx Ad piridin-2-Doimetijazetidi-1- Ee SS A = so Mersp-Hin-Hibeaaaa AA CS sq metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- OH Né Nha S/ (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida
PN (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(2-((4-(3-(3- A amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- é ES.
OH iI)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 149 OF NNE: o É ” iD)piridin-2-i)oxi)etoxi)fenil)isoxazol- Ne 5-iI)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- &O ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- ' iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Ho 7 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(2-((4-(3-(3- SA 4 amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- Cx vo i1)-3,8-diazabiciclo[3,2.1]octan-8- 150 NH Ao CÁ N i)piridin-2-il)oxi)etoxi)prop-1-in-1- Ê O TS i)isoxazol-5-))-3-metilbutanoil)-4- Ns hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- no iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Ho (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-((18,3S8)-3- e ((4-(3-(3-amino-6-(2- W o hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Ps diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin- 151 O NO À 2-i)oxi)ciclobutil)prop-2-in-1- NH2 O So Ss iNoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)- Z 4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- Ho.
B-i)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida v NH? (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(4-(1-(4-((3- PO ou amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- ão FP i)etinil)-1H-pirazol-1- 152 or DÓ Y i)Jetifenil)propoxi)isoxazol-5-i|)-3- Nu metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- O (4-metiltiazol-5- " iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(2-(2-(4-((3- So 7 AA, OH amina-S-A2hadrenitenipiidada-4- p= =N No 2 N iN)etinil)-1H-pirazol-1- 153 oF " x iNetoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- Ss. metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- Í 4 (4-metiltiazo|-5- iN)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
(28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-((11,3R)-3- Ou NEN NH ((4-((3-amino-6-(2- > hidroxifenil)piridazin-4- ES o. “A OH ias * N D ' iNetinil)piridin-2- Ca DX EB — eliganE 154 o iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- x ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ss S 1 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(2-((4-((3- = " SPA OF amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4- NF; N No N il jdin-2-i i - À > WAS d Y iNetinil)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin 155 O o 1-i)etoxi)isoxazol-5-i1)-3- Ho. C metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- ne (4-metiltiazol-5- iNfeni)eti) pirrolidina-2-carboxamida
[001391] Tabela 1B. Compostos exemplificativos de degradação bifunctional da presente divulgação Ex. Estrutura Nome do Composto
É 156 x NHa (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(1-(4- | NZ ro. o (3-amino-6-(2- = =N no RR É OH hidroxifenil)piridazin-4-iI)-1H- oHK Rr pirazol-1- Õ iNetilfenoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- NE metilbutanoil)-4-hidroxi-N((S)-1- Ss. (4-(4-metiltiazol-5- (> iNfenil)etil)pirrolidina-2- v carboxamida 157 NH CC (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(5-(1-(4- no VA NONANODO: WS OF (3-amino-6-(2- = =N & Ps hidroxifenil)piridazin-4-iI)-1H- o o Ó pirazol-1-il)etil)-2-oxopiridin- OH o 1(2H)-i)etoxi)isoxazo|-5-i1)-3- nº metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ss. (4-(4-metiltiazol-5- Ç / iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 158 VT (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- OQ ONOFRE OH (3-(3-amino-6-(2- NK nO ON No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ? O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NT O NH il)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Nã Ss. OH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. < / metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- N hidroxi-1-(4-(4-metiltiazol-5-
iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 159 TC (25,AR)--((25)-2-(3-(2-(4-(2-((8- O CPR OH (3-(3-amino-6-(2- NHz nO QN N-o N hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NS NE iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- NZ N iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. G metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(1-metil-1H-imidazol-2- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 160 T (25,AR)-1-((25)-2-(3-(2-(4-(2-(8- SO OQ OH (3-(3-amino-6-(2- NHo nO? NA No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- hs O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Y NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- É so SS ietoxi)isoxazol-5-i)-3- Ho. K TONE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (6-(4-metiltiazol-S-il)piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida 167 T (25,AR)-1-((25)-2-(3-(2-(4-(2-(8- OQ COR OH (3-(3-amino-6-(2- NH7 nO? QN No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- hs O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- y — NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- o. X iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. K 1 NE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (6-(4-metiloxazol-5-il) piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida 162 ne (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(5-(1-(4 Pp O. S (3-amino-6-(2- NO O o e OH hidroxifenil)piridazin-4-iI)-1H- =N WSJ No N pirazol-1-i)etil)-2-oxopiridin- o 1(2H)-i)etoxi)isoxazol-5-i1)-3- oH ny metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- C iNfeni etil)pirrolidina-2- NA carboxamida 163 NH? (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-((5-(1-(4- N NX AN 2X N Tr OH (3-amino-6-(2- No =N se eo YA hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- NO N pirazol-1-il)etil)piridin-2- OH O iNjoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3- O CNH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- Ss. iNfenil)etil)pirrolidina-2- < / carboxamida
N
164 VT (28,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-(2-(9-(3- RS OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- nº 1 No N 4il)-1-0xa-4,9- ? N o o diazaspiro[5.5]Jundecan-4- | NH iNetoxi)-7-azaspiro[3.5)nonan-7- Ns Ss. iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho.
Ç // metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 185 ou VT RSARFIIS 2222 = ONO NV abs OK (3-amino-6-(2- YA NATAN Ps, hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- Ne o abs pirazol-1-i)etoxi)eti)piperazin-1- NH ONE iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- ao metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- N 4 carboxamida 166 on | (2S4R-1((28)-2-(3-(2(4-(4(1- NH? nO VA W (4-(3-amino-6-(2- NA 7 MOO Ty hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- No =N N o pirazol-1-il)etil)benzil)piperazin-1- O NH iDetoxi)isoxazol-5-il)-3- OH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- C (4-(4-metiltiazol-5- À h iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 167 (28,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- LO DA *ºH | amino-6-(2-hidroxifeni)piridazin- nto ASA GIN No a 4-)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- O o 8-i) piridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Ns ET) iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- NZ Ss metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4- Ho.
K 7 ((dimetilamino)metil)tiazol-5- N N iNfenil)Jetil)-4-hidroxipirrolidina-2- v carboxamida 168 (28,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- O A OH amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH nO? AN No N 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- O o 8-iNpiridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- v O NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- NSZ Ss. metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ho. <>» (4-(4-(hidroximeti|)tiazol-5- n oH iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 169 (28,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- O SD ºH | amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH> nº ON No N 4-1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- O o 8-il)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- NS CNH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- NZ s metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ho. <>» (4-(4-(metoximetil)tiazol-5- N o. iNfenil)etil)pirrolidina-2- v carboxamida
170 Tr (28,4R)-1-((28)-2-(3-(3-(4-(2-((4- O TRY sor (3-(3-amino-6-(2- NH> (O SS AN No À + hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- AN diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NO CO NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Ns Ss. iNpropil)isoxazol-5-il)-3- Ho. / metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(4-metiliazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 171 TT (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-(4- OQ CR OH (3-(3-amino-6-(2- NH ns AN No N hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- ? O 0 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NO ] 9 NH iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Na Ss. é iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- HO. ç 1 Ô > metilbutanoil)-N-((R)-2- N (dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol- B-il)fenil)-2-0xoetil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 172 (28,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3-(3- LO A -ºH | amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH (O SS NA No ” 4-i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- N o 8-il)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- NS O NE iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- NZ s metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-(3- Ho. « 7 (dimetilamino)prop-1-in-1-il) tiazol- N B-il)fenil)etil)-4-hidroxipirrolidina- No, 2-carboxamida No 173 vs (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- OQ CR sor (3-(3-amino-6-(2- NÉ nº ONA No N, hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ? O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ne | 9 NnH iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Na Ss.
F iNetoxi)isoxazol|-5-il)-3- Ho.
Ç 7 É metilbutanoil)-N-((R)-2,2-difluoro- N 1-(4-(4-metiltiazol-5-i)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 174 (285,4R)-N-((S)-1-(4-(4- LO ONO “A OH (acetamidometil)tiazol-5- NH QNÓS NA NO + iNfenil)etil)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- O Ô (3-amino-6-(2- NS O NH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- NZ Ss diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ho.
K 7 iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- N iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- o metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida
175 (28,4R)-N-((S)-1-(4-(4-(3- e.
DA «9 | acetamidoprop-1-in-1-il)tiazol-5- NH NÓS ANA No + iDfenit)etil)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((4-(3- O o (3-amino-6-(2-
NS O NH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NZ s diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ho. <> iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-
N iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- W metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- $ o 2-carboxamida mo CS EL | EEE, 2 j E 2 s 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ye (O o o NT o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- nº | o 4 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Ay iDpiridin-2- Ho.
Pr AA iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- a = ietoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida Age E 2- s 1,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Neo (O 2 No NT o hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- nº | o PD diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Ay iDpiridin-2- HO.
EAAJA iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- NS = ietoxi)isoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida TT Os OD. | EEE ”? —) IA x 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- YP (O bw o >- NT o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- NO o 4 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s ( VC NH ipiridin-2- Ho.
FD iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- e Sa iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)Jeti) pirrolidina-2-carboxamida AP pH 2 Fr n1,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- No (O o No - O o hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- NO o + diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s x NH iDpiridin-2- Ho.
DF >— iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- A Sa iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida
181 OH (28,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-(2-(2-(4- (3-amino-6-(2- =N hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- N TN IA ONA - OH pirazol-1- NH; PO iNetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol- o 5-i)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- O NH ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- C , carboxamida
N 182 on (25,AR)-I-(R)-2(3-(2-(2-(2-(2-(4- (3-amino-6-(2- FAROE hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- Ne TN Ag Ag ONA OH pirazol-1- NH; Ne Y iNetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol- o 5-i)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- CNH ((8)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- Õ carboxamida
N 183 Ro, (284R)-T-((28)-2-(2-(2-(4- DA ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N od hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- O FO Ao LC) diazabiciclo(3.2.1]octan-8- O Po Ng ipiridin-2- NES o O iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- ne) = ietoxi)acetamido)-3,3- Ho. dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida ” AO BS (156) das amino-t-(2 Pg EI s 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Pa (O b to INT o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- nº | o LL diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No s “ny iDpiridin-2- Ho. (> OA ijoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- NR = ietoxi)isoxazol-5-i)-3- q metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ú (4-(4-(metoximeti|)tiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida POA 2 r 1,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- DE (O o No NT o hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- no | o 4 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s A NH ipiridin-2- Ho. TT iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- R O A iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- "O metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-(metoximetil)tiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
186 e. FO E (28,4R)-1-((28)-2-(3-(((E)-3-(5- NH2 Tx Woo WOOD AAA OH ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- À NS de YAN 7 hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- y ] ó X diazabiciclo[3.2.1]octan-8- S ONE iDpiridin-2- e s FA iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2- CINE iNalil)oxi)isoxazol-5-il)-3- dd metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 187 | ou SANA (25,4R)-1-((8)-2-(3-(2-(4-(4-(0-(3- So Ps Ao VT ou A arado N YA il)-1-0xa-4,9- IO PO diazaspiro[5.5Jundecan-4-il)but-2- o in-1-i))piperazin-1- CNH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ss. metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (> (4-(4-metiltiazol-5- S iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 188 | ou NASANH (25,AR)--(R)-2-(3-(2-(4-(4-(0-(3- SA o o o amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NOS — 4-1))-1-0xa-4,9- II SO E Fx ) diazaspiro[5.5Jundecan-4-il)but-2- o X in-1-i))piperazin-1- o NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ss. EA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- < 1 (4-(4-metiltiazol-5- N iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 189 N NH? (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4- NA so. o ((11,3R)-3-(2-(4-(3-amino-6-(2- ZU DO on | hidroxifeni)piridazin-4-i)-1H- N pirazol-1- OH o Y i)etoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- o NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- [os metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NA (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 190 O ” “O NO RIR To, Ao ED s 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- P (O o NA NT o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- nO eo 4 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No o i)piridin-2-
NH Ho. 0” AA iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- RR = i)propiljisoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
191 O DO - f (25,4R)-14((2R)-2-(3-(3-(4 2 / nv 2 som | ((15,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Na (O o AA NT hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- NO o + diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s VC NH ipiridin-2- Ho.
Fl iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- N 1 OX i)propiljisoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 192 || on SENSE (28,4R)-1-(2-(3-(2-(4-(2-((11,30)- A o — 3-(2-(9-(3-amino-6-(2- DA A ne 7º” | hidroxifenil)piridazin-4-i)-1-0xa- o) Pago no 2 x 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- o iNetoxi)ciclobutoxi)etil)piperazin- s.
FA 1-ietoxi)isoxazol-5-il)-3- « 1 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- nº (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 193 VT (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- e ONIORA OH (3-(3-amino-6-(2- NH nO AN No N hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- À Í O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- N | CNE iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Ns PODA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. (CS metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(1,4- Da À dimetil-1H-pirazol-S-il)feni|)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 194 (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O ONVIR OH (3-(3-amino-6-(2- NH> nO NA No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- À O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- vn | O NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Ns ARA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- HO.
CS metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(1,4- Ns dimetil-1H-pirazol-S-il)feni|)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 195 TT DS (254R) T(28)-2-(H8-(2(& * DZ LL N ((11,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ne (O o O hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- ne | NZN diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Nã =. didi Aq iDpiridin-2- Ho.
NO P DS iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- o Y i)eti)piperazin-1-il)isoxazol-5-il)- Q 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- EO “OH 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida
196 OH (28,4R)-1-((8)-2-(3-(3-(2-(2-(2-(4- (3-amino-6-(2- =N ANE in 4 FX À o.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- No TN TORA pirazol-1- NH o ó iNetoxi)etoxi)etoxi)propil)isoxazol- O NH 5-i)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- S. iNfenil)etil)pirrolidina-2- S 1 carboxamida 197 OH o.
VT ou |) (2S4R)1-(8)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- o Oy KR amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- =N N N- N 4-il)-1H-pirazol-1-il)pent-3-in-1- FX o NOR NFS o Y il)piperazin-1-i)etoxi)isoxazol-5- Auto CNH il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- so DS ((8)-1-(6-(4-metiltiazol-5-i) piridin- Ç NE 3-iN)etil)pirrolidina-2-carboxamida 198 F VT (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- AN Oro VA OH (3-(3-amino-6-(2- N e ON No N. hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- NH? O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NS O NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- NZ iN)etoxi)-4-fluoroisoxazol-5-il)-3- Ho.
C metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NA (4-(4-metiliazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 199 O 5 *“ 5 a (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4 AL) ú 2 som | ((15,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Não (O o Do NT hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- No º a diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s “ny iDpiridin-2- Ho.
PA iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- e Do iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- hidroxi-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 200 LX 5 O ES LC (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- AoA N EIA OH ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ye (O o Oo INT hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- nº | o 4 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s — Nu iDpiridin-2- Ho.
ESA ijoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- OD on iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- hidroxi-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
201 H ns NHz (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- Sa x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O. So | hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- eo, LL RIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- so o a. XxX iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ” -Q > metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Nº o (2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 202] on SP (254R) T(2R) 23-24 Pe ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. 7 hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8-
A OH Pao, IS EO diazabiciclo(3.2.1]octan-8- ON o º d XY i)piridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- CAs metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-
A NA o” (2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 203 | on SE (28,4R)-T-((2R)-2-(3-(2-(4 Sa ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N O O. O OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- <C TX “O, LL ne 7 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- A o a. XxX iDpiridin-2- CNH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Dó metilbutanoil)-N-((S)-1-(4- cianofenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 204 || ou so (28 AR) 1-(28)-2-(3-(24(4- CP v ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N O. AO OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- <C CX “O, LL RIA 7 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ss o a. XxX iN)piridin-2- CNH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- TD d metilbutanoil)-N-((S)-1-(4- cianofenil)Jetil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 205 | or NS NH o — (28,4R)-1-((8)-2-(3-(2-(4-(4-(9-(3- = NWOVPSA, E R amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- OPA O Do NO) — dioxa4s 0 0 É diazaspiro[5.5Jundecan-4- a) iNbutil)piperazin-1- so DIA ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ç = metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Nº (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
206 O Mm as VW (28,4R)-1-((28)-2-(3-(((E)-3-(5- NH2 Tx Wo WOOD OH ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ANS nc YAN 7 hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- O E.
É diazabiciclo[3.2.1]octan-8- S ONE iDpiridin-2- Ho.
FRA iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2- o K S > AI iNaliloxi)isoxazol-5-il)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti) pirrolidina-2-carboxamida * IDO (nan aa o-ramho dis.
WA RAÇÃO.
OH 1,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- PO 9 Z EO hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- v ] a.
É diazabiciclo[3.2.1]octan-8- S ONE iDpiridin-2- Ho.
RA iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2- FX 1 o K S > AI iNalil)joxi)isoxazol-5-il)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida E ÇA Ou a] ERES AH N DA .oH 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Po (O é A D- O hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- no | o + diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns s o NH iNpiridin-2- Ho. (> (A iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- N = il)etoxi)-4-fluoroisoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida Ao N E 2 OH 1,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- e (O Z AAA NT hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- nº | eo dd diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No s Cnh i)piridin-2- Ho. > AA iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- RR = il)etoxi)-4-fluoroisoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 210 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((28)-4- Q ONO CS OH (2-((4-(3-(3-amino-6-(2- NH nO ANA No N hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- À O e diazabiciclo[3.2.1]octan-8- N | NH iDpiridin-2-il)oxi)eti|)-2- Ns s. metilpiperazin-1-il)etoxi)isoxazol- Ho. <> B-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- N (4-(4-metiltiazol-5- ibenzil)pirrolidina-2- carboxamida
21 or Ns (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Pa ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. 7 hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8-
A OH Pero [O eo diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No —o d X iDpiridin-2- ON iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- e (4-(4-(hidroximetil)tiazol-5- or ifeni etil pirrolidina-2- carboxamida 22] oe SO (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(8- CP Y ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- AO. Em OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Pao, IS PIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- sê o º d X iDpiridin-2- Ne iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- 2 RR À iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ECA! » metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A (4-(4-metiloxazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 213 Has (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Sa ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. - hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8-
A OH ea, IS eo diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- SN o o d X iDpiridin-2- ON iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FIA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- OZ metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (4-(4-metiloxazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 214 | or Ss Nha (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- EP x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. > hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8-
OA OH Pera, IS QYO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- N o od X iDpiridin-2- CNE iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FAR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EA metilbutanoil)-A-hidroxi-N-(2- A o metoxi-4-(4-metiltiazol-5- ibenzil)pirrolidina-2- carboxamida 215| or NºS Não (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Pe ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Dera [DA EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No —g o d X iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EPFrAA, metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(2- A o metoxi-4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida
216 Es (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4 nto ANA, — ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ao O . LO A 7º | hidroxifenilpiridazin-4-il)-3,8- Ná) —o No xr diazabiciclo[3.2.1]octan-8- os iDpiridin-2- O RA iNetinil)ciclobutoxi)piperidin-1- C > A) ietoxi)isoxazol-5-il)-3- x metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 217 OQ ITQ (28,4R)-1-((28)-2-(3-(3-(4- . > N o. ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- NH2 K N o DA AN hidroxifenil)piridazin-4-iI)-3,8- né | = diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns o “ ipiridin-2- Ho.
À iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- YA) iNpropoxi)isoxazol-5-i)-3- HN "OH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida NãS 218 CO TO (28,4R) T-((2R)-2-(3-(3-(4- : Z N o. ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- NH K N o OA =N hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- né | = diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns o iDpiridin-2- Ho.
À iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- YA) iNpropoxi)isoxazol-5-i)-3- HN. "OH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida Nas 219] on qo SARTRE Sa v ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. — hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- A i OH Pao, S NXO diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- N o º dg X iDpiridin-2- NH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- C CS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- a (4-(4-(hidroximeti|)tiazol-5- or iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida
720 O DD ES (28,4R)-1-((28)-2-(3-((3-(5- Wo 2 ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O No R - OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ú ) RIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- S o X iDpiridin-2- HO Z Ny ioxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- Ro s FA 2-in-1-il)oxi)isoxazol-S5-i1)-3- > A) metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- n- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida 221 a) TO (25,4R)-14((2R)-2-(3-((3-(5- No ANSA A ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O o WA 0H hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- Y ] Tt NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- S d XY i)piridin-2- no. o Nnh ioxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- Ss. PY 2-in-1-il)oxi)isoxazol-5-i)-3- q 7 A) metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- Nn- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida 222 | on SFA (Sa A atado D e 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ea o. nO e K OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- CX “O, LO QRO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- so o A X inpiridin-2- Pr iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FW iNetoxi)-4-cloroisoxazol-5-i)-3- Õ AJ $ metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- q (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 223 or Nº Ns/NHa (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Ea ç ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. O. 7 OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Pe O, IS EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Da o º á XxX ipiridin-2- Pr iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- E iNetoxi)-4-cloroisoxazol-5-i1)-3- Õ AI metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- q (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida 224] os SE (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- EP x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. > hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8-
AA OH Tera IS Ry N - diazabiciclo[3.2.1]octan-8- RN o O din, o X iD)piridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s FP iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- « = metilbutanoil)-N-(2-ciano-4-(4- | DN, metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida
225] ou Ns NA (28,4R)-T-((2R)-2-(3-(2-(4 Pa ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- AO.
OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Tara IS ÃO - diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SS o - Nam o é X iDpiridin-2- CNE iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EA metilbutanoil)-N-(2-ciano-4-(4- NA N metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 226 no (25,4R)-1-((28)-2-(3-((4-(5- ((1r,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- a o A SA x hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- A TN A Mas Er diazabiciclo(3.2.1)octan-8- NHz (O Wo MS Lo ÕÔ iDpiridin-2- nO Ns o N YV iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)but-3- Ns ss " in-1-i)oxi)isoxazol-5-il)-3- Ho À = metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- ks) (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 227 ne (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((4-(5- O " « AURA AIN SA : 4X NA K idroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- LO Lo | a SAT r diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ne (OY o Ns Fx Õ iDpiridin-2- LAS EN UU iodo e nó il)oxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)but-3- Na A in-1-i)oxi)isoxazol-5-i1)-3- Ho. = metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 228 VT (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O ONDINA OH (3-(3-amino-6-(2- NH, nO? QN No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ho O Ô diazabiciclo[3.2.1]octan-8- v O NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- É s iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. rá 7 No metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(1- N metil-3-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)azetidin-3-il)pirrolidina-2- carboxamida 229 OH ns NH2 (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- Pa v ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N O.
O. = OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- &C Ê NO Y T- NAT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No No N I)piridin-2. o é XxX iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- N + f 2 RR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EUDaA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (6-(4-metiloxazol-5-il)piridin-3- iN)eti)pirrolidina-2-carboxamida
230 | on NS NÃo (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Ea ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O.
OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Dera IS.
EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SN “o od x iDpiridin-2- PN iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- CAT metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (6-(4-metiloxazol-5-i)piridin-3- iNetil)pirrolidina-2-carboxamida 231 a ” A) (28,4R)-1-((28)-2-(3-((3-(5- nm, AAA La x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- EO O o WE OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NT QRO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ss d X ipiridin-2- no. nha iNoxi)ciclobutoxi)pirimidin-2- FR iprop-2-in-1-il)oxi)isoxazol-5-il)- O 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- Nn- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 232 OST (25,4R)-1-(2R)-2-(3-((3-(5- A 2 ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O SA 7 OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Y | No NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- : ó XY i)piridin-2- HO | Ow il)oxi)ciclobutoxi)pirimidin-2- SS FRA iNprop-2-in-1-i)oxi)isoxazol-5-il)- Õ O d 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- ne 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 733 Õ TO (28,4R)-1-((28)-2-(3-((3-(5- Ú AA P ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ro A — OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Y J No NO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- y 0 X iDpiridin-2- no.
Cnh iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- FR 2-in-1-i)oxi)isoxazol-S5-i1)-3- OA! ó metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Fm (4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 234 É TO (285,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(5- um noso dh ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O AE = OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Y J No NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- x o X iDpiridin-2- Ho.
Cnh i)oxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- FR 2-in-1-i)oxi)isoxazol-S5-il)-3- On ó metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- im (4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
235 VT (28,4R)-N-(1-acetir3-(4-(4- O CPR sor metiltiazol-5-i)fenil)azetidin-3-il)- nto (OCS NO No 1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-(4-(3-(3- SS O o o amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- Y > NH 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- Ss. q 8-il)piridin-2-il)oxi)eti)piperazin-1- no. (> Y iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- D o metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida 236 Õd TO (25,4R)-T-((25)-2-(3-((9-6- NHz AA NÃ. x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- EO AA ss OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Y ] No NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- x [o] XY iDpiridin-2- O [Cs ioxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- Ss.
FIA 2-in-1-il)oxi)isoxazol-S5-i1)-3- K a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Nn- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti) pirrolidina-2-carboxamida 237 CSS (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((9-(5- Ne (COS LA, ((1r,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ÁNS NA OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ç | No NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- i ó X i)piridin-2- ex Ne iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- SD s FA 2-in-1-il)oxi)isoxazol-5-i)-3- K a metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- nº (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 238 NH.
OH (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4- NA? Ss AA ((11,3R)-3-(3-(4-(3-amino-6-(2- NO AS OQ No x hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- " N “o o o pirazol-1-il)prop-1-in-1- or NH il)ciclobutoxi)piperidin-1- s iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- < metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 239 e. (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- E ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- NA o a : o.
F OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Fo. [DA QRO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- o o d X i)piridin-2- Cat DM bitoisoraDa STA, FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Õ As metilbutanoil)-N-((S)-1-(2-fluoro- F 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida
240 H 5 NH2 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Ea ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O. AO. OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Der O. IS De. 7 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- o "o e d XxX i)piridin-2-
CNH EAST FR ietoxi)isoxazol-5-il)-3- O Po) * metilbutanoil)-N-((S)-1-(2-fluoro- nº F 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 241 OL O o TV (28,4R)-1-((28)-2-(3-((1R,38)-3- (XL OQ FA o ((4-((1,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6- 2 " JIJ v Ne O o NEN DX (2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- nº Õ ) o? diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns PO iDpiridin-2- Ho. 8 Ud iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- = il)metil)ciclobutoxi)isoxazol-5-il)- 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 212 Oo Ss " (25,AR)-1-((2R)-2-(3-((1R,3R)-3- [XL Cr A o (4((r,3R)-34(4-(3-(3-amino-6- 2 f í v eo ÃO. DL No + (2-hidroxifenil)piridazin-4-1)-3,8- Ne | oê diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns RÁ iDpiridin-2- Ho. E À) iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- | il)metil)ciclobutoxi)isoxazol-5-il)- 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 28 | oe SO (254R) T(2R)-2-(3-(2-(4 CP ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- AO. OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Teo, LL EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- sê f) e d X iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FR. - iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ee E metilbutanoil)-N-((S)-2,2-difluoro- "| NOTF 1-(6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iN)etil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida 244 OH os NH2 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- CP ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- AO. OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Dera IS Oo diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No —g o d X iDpiridin-2- CNE iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- CÊ ? metilbutanoil)-N-((R)-2,2-difluoro- NÃ ' 1-(6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iN)etil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida
245 T (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- Ê" ONODIORA ço (3-(3-amino-6-(2-
NH AA NO No p=. j hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8-
O 9? AL diazabiciclo[3.2.1]octan-8-
NO MN, i)piridin-2-i)oxi)etil piperazin-1-
No Ss LIXA ietoxi)isoxazol-5-il)-3-
HO > a = dó O metilbutanoil)-N-((R)-2-
Ss ] (ciclobutil(metil)amino)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)-2-0xoetil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida
246 — (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O ONDOÇRA (3-(3-amino-6-(2-
NH NOS NA No 4 hidroxifenil)piridazin-4-iI)-3,8-
O o ”- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-
nó | — NH ' iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1-
Ns 2s LI iNetoxi)isoxazol-5-i)-3-
HO À Ss = Ô O metilbutanoil)-N-((R)-2-
& | (ciclobutil(metil)amino)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)-2-0xoetil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida
287 | on SOR (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- SP O x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- | o o ; N o.
O. i OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- TO O, O PIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2 o é X iDpiridin-2- CNN iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- ER | iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- AO ” metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- F (4 (trifluorometil)fenil)etil)pirrolidina- 2-carboxamida 248 x So (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4 Ca ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N FA O.
OH hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- TO “O.
O DA OT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Z o ó XY i)piridin-2- PN iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- E FR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- O á metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- F (4 (trifluorometil)fenil)etil) pirrolidina- 2-carboxamida 249 PN ONA (28,4R)-1-((28)-2-(3-((5-(5- Não A WN ((1r,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- nº N o NE - OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Ne RIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- no. ó X iDpiridin-2- DD CN iDoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)pent- s.
PÁ 4-in-1-i)oxi)isoxazol-5-i1)-3- q metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
250 Ê) NS O (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((5-(5- NK> AA EN ((11,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- LO Da NO. — OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Não ND o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ) VASO lo[3.2.1Joctan-8 no.
Ó X iDpiridin-2- To iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)pent- FA 4-in-1-i)oxi)isoxazol-5-i1)-3- sl RO metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida ã ST =| EEE NO so LIZA OH 1,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- OQ LL TULO IT hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- NHz (O Ás ” diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ne IN)piridin-2- NO NH iDpi Ns 6 AJA iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- Ho.
MR " i)metil)piperidin-1-il)isoxazol-5-il)- 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 252] ou (28 AR) 1-(28)-2-(3-(24(4- Ca v ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N o.
O.
POOH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- <C Cr O, o” PK 7 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SN o á X i)piridin-2- NH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ” Se) v metilbutanoil)-N-((S)-1-(3-fluoro- NÃ é 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 253] ou SE (28,4R)-1-((2R) 2-(3-(2(4 Se ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N o.
O.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- &C Cr O, LL e 7 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- QN o Ó xXx iDpiridin-2- CNH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FX iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- OA v metilbutanoil)-N-((S)-1-(3-fluoro- NÃ é 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 254 O TO rx a (2R48)-1-(2-(3-(2-(((1r,31)-3- Age N 2 OH ((4-(3-(3-amino-6-(2- NÃz (O o Oo é NT hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- nº | Ss diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Nu iDpiridin-2- Ho.
PA JA ioxi)ciclobutoxi)piperidin-1- RR N= iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iN)eti)pirrolidina-2-carboxamida 255 (28,4R)-N-((S)-2-amino-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)-1-((28)-2- (3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8-
o.
Tr oH diazabiciclo[3.2.1]octan-8- O (ONO NR À iNpiridin-2-i)oxi)etil) piperazin-1- NH: nO ONA N- N ietoxi)isoxazol-5-il)-3- ? O 0 metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- R 7 NH 2-carboxamida y Ss. "— NHo Ho. &o 256 (28,4R)-N-((S)-2-amino-1-(4-(4- OQ OA sOH metiltiazo|-5-il)fenil)etil)-1-((2R)-2- não NÓS NA N N (3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- ? O Ô hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- no q SC NH diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Ss. "NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- HO.
Ç / iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida 257 W (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- PP" IODO A (3-(3-amino-6-(2- NH AA AN No YA hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- O o oê diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NT — NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Ns ” ADóo ietoxi)isoxazol-5-il)-3- HO . = metilbutanoil)-N-((R)-2-etoxi-1-(4- e (4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 258 VT (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- Lx CPR" (3-(3-amino-6-(2- NH O Wo go No é xr hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- ANA o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- RO | FR NH 1 iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- ás LO iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- HO Z ed a) o metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- SO - (metil(fenil)amino)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)-2- oxoetil)pirrolidina-2-carboxamida 259 — (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- OO SA o (3-(3-amino-6-(2- NH DEI No d xr hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- ao o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- & | FR NH 1 iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- ás LO iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- HO Z ed a) o metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- SO = (metil(fenil)>amino)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)-2- oxoetil)pirrolidina-2-carboxamida 260 x SE (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(1- ANA x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- KO o. o. o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- CT NO. o” RR NT) diazabiciclo[3.2.1]octan-8- WN = o ini s vá Ó X iD)piridin-2-il)oxi)ciclobutano-1- ? CNE carbonil)piperidin-4- FR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ré > AI metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- "| (6-(4-metiltiazol-S-il) piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida
2677 ou RAR (25,4R)-14((2R)-2-(3-(2-(T- Pa ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. — « hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Tara o” DES” diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Nr º d X iDpiridin-2-i)oxi)ciclobutano-1- o CNE carbonil)piperidin-4- RA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- QE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NA (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti) pirrolidina-2-carboxamida 262 T (25 AR) T-((28)-2-(3-(2-(A-(2-((8- O" COBES o (3-(3-amino-6-(2- NÃo ma No d xr hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- nes one diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns FA Do iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- “o O À) NA F i)etoxi)isoxazol-5-il)-3- É . metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-1- Do (4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4- iNmetoxi)etil)pirrolidina-2- carboxamida 263 T (25,AR)-T-((28)-2-(3-(2-(-(2K((8- e CR OH (3-(3-amino-6-(2- NH N e PAN No N hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- p (O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- y | NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Ns ALSS ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. fo metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- ns (4-(1-metil-1H-pirazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 264 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- e SA. sOH (3-(3-amino-6-(2- NH nO RN NO N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- À Í O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- y | CNE iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- D PAUBA: ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho.
CS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ns (4-(1-metil-1H-pirazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 265 VT (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- a CIR OH (3-(3-amino-6-(2- NH nO RN No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- À ' O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NãO SC NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Ns PODA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho.
CS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ns (4-(4-metilisotiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
266 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- QL ONA OH (3-(3-amino-6-(2- NH> nO? AN No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- À O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NO o NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Ns ADO iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- Ho.
CS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ns (4-(4-metilisotiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 267 H vs NFz (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- SM a N ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N O O.
OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- TX "O, LL RIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2N o od xXx i)piridin-2- CN iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- CIA! YF metilbutanoil)-N-((R)-2,2-difluoro- NA F 1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 268 | on WISH: (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- SP (RSA caneta Wa Ox AO OH idroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Tr “O LL) T- NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2º o od X i)piridin-2- or iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s A 7 iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- K > A" Y metilbutanoil)-N-((R)-2,2-difluoro- N F 1-(4-(4-metiltiazol-5-i)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 269 Ex (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(8- 11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ENA PV Ú il pi il AO. — OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Tea, IS QUO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- e N "o e d XxX iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- N é õ FR il)etoxi)-4-fluoroisoxazol-5-il)-3- FUDaA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida 270 A AA (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- FR ( Fidronfor Dplidaan ai 8. Oo O OH Fá-il-s, 6º a , IG Ee 7 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- sê o e d XxX iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FR il)etoxi)-4-fluoroisoxazol-5-il)-3- SEAT metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A (6-(4-metiltiazol-S-i) piridin-3- iDetil)pirrolidina-2-carboxamida
271 H NS E (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- 2 ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Sa Pe.
AoA o hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Cr "O, LO No NA ) diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ss o ó XxX iDpiridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)-2- s FA oxoetoxi)isoxazol-5-i1)-3- ”* metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti) pirrolidina-2-carboxamida 272 VT (25,4R)-1-((25)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O CRS CS" (3-(3-amino-6-(2- Nºo (O son No 4 x hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- e on diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Nã é FA, Do iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- mo ás A “NA iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- É Ss. metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ds (4-(4-metiltiazol-5-i)fenil)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi)etil)pirrolidina-2- carboxamida 273 " (2SAR)-T((2R) 2-(3-2-4-(2-((- O) SPA o (3-(3-amino-6-(2- Nº CALDA No é xXx hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- ne o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Nã é Ss.
FA, Fo iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- mo [”* A “RA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- É KH metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- 2 (4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4- iNmetoxi)etil)pirrolidina-2- carboxamida 278 T (25,AR)-1-((25)-2-(3-(2-(4-(2-(8- O CIR OH (3-(3-amino-6-(2- NH nO RN No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- À Í O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- x | CNE iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Ns À LA i)etoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho.
C N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- No (4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 275 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O SA OH (3-(3-amino-6-(2- NH? nO NA No N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- À O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- yN | O NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Ns Á LA ietoxi)isoxazol-5-i)-3- Ho.
CN metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- No (4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
276 e.
TO NX (28,4R)-1-((28)-2-(3-(((E)-3-(5- na SA! NANA AA or | ((1r38)-3((4(3-(3-amino-6(2- EO Ne N ) hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- y | o XxX diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 3 ONE iDpiridin-2- = FA iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2- Õ NAN iNali)oxi)isoxazol-5-il)-3- NA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 27 FNAS (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((E)-3-(5- NF: O Tl. " OH ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- 2 NOZ A mm o h EO NC NO) hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- d ) o É diazabiciclo[3.2.1]octan-8- = NE iDpiridin-2- FRA il)oxi)ciclobutoxi)piridin-2- Õ AI iNalil)joxi)isoxazol-5-il)-3- A metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 278 x SE (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- Ca v ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. — H hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Toa LL QRO" diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No o no 2 x i)piridin-2- CNH iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- DÁ iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- OA 2 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A o (2-metoxi-6-(4-metiltiazol-5- i)piridin-3-il)etil) pirrolidina-2- carboxamida 279 | or os Nha (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Ce ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Dera [DA Do diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SN o o d X iDpiridin-2- CNE iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ONA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A o (2-metoxi-6-(4-metiltiazol-5- iD)piridin-3-il)etil)pirrolidina-2- carboxamida 280 Tr (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- e COR soH (3-(3-amino-6-(2- NK nO AN N-o N hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- 2 O 0 diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NnÔ | O NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- No Ss N iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. f > > metilbutanoil)-N-((R)-2- bi (dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol- B-il)fenil)Jetil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida
281 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O PA sor (3-(3-amino-6-(2- nº nO ON No N hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- ? O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- nó | O NH iDpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- Ns Ss. é iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho.
C > > metilbutanoil)-N-((R)-2- N (dimetilamino)-1-(4-(4-metiltiazol- Bril)fenil)etil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida 282 VT (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O CTB OH (3-(3-amino-6-(2- NH nO AN NO N. hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- (O o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No | cr SC NH iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Ns PODA: iNetoxi)isoxazol-5-i)-3- Ho.
CS metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4- NEN cloro-1-metil-1H-pirazol-5- iNfenil)etil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida 283 (28 AR) T((2R) 2-(32-4-(2-((- O A OH (3-(3-amino-6-(2- NH> nO? AN NO N, hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- À O Õ diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NãO | SC NH iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Na ADA ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. fo metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4- NINO cloro-1-metil-1H-pirazol-5- iNfenil)etil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida 784 E OA (25,4R)-1-((28)-2-(3-((3-(5- NH AAA O ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- 2 O o r OH hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- v | Rs TT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SR o N o Ó iDpiridin-2- no.
À, iNjoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- r À 2-in-1-i)oxi)isoxazol-S5-i1)-3- ADS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- ma (4-(2-(hidroximetil)-1H-imidazol- OH 1-ifeniN)etil)pirrolidina-2- carboxamida 785 O FS (25,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(5- nm Asa! de ((1r7,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- nº O o N " OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- ts) E AT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ó É iN)piridin-2- HO Z | or iNjoxi)ciclobutoxi)piridin-2-il)prop- SS FR A 2-in-1-i)oxi)isoxazol-S5-il)-3- AAX metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (4-(2-(hidroximetil)-1H-imidazol- oH 1-i)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
286 Tx (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- 11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- ÊN re « (Fl N o. o. OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- <C Cr "O, LO EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ss o - á X iDpiridin-2- CN iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)-2- FIA oxoetoxi)isoxazol-5-i1)-3- Eee metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NA (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti) pirrolidina-2-carboxamida 287 ow nº Ns NH2 (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(1- A, (((17,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O o. - OH hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- CX O. O TRIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- sê o º d X iDpiridin-2- CN iN)oxi)ciclobutil)metil)piperidin-4-
N N FR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- AI metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 288 His NHz (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(1- CP (((1r,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. — OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- SRS o” EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- No o Nam é XxX iDpiridin-2- CNH iN)oxi)ciclobutil)metil)piperidin-4- N N . FR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EAI> metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 289 SN (28,4R)-14(5-((2-((4-(3-(3-amino- | ú o 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-il)- NH nO DADO 3,8-diazabiciclo[3.2.1]Joctan-8- N oH iDpiridin-2-i)oxi)eti)(metil)amino)- NÓ 2-(3-metoxiisoxazol-5-il)-3-metil- Na | N B5-oxopentanoil)-4-hidroxi-N-((S)- Oo < 1-(4-(4-metiltiazol-5- HO. / NO O NH iNfenil)etil)pirrolidina-2- o carboxamida Ss 4 |)
N 290 o VT (28,4R)-N-((R)-2-amino-1-(4-(4- O ONO QD sOoH metiltiazol-5-il/fenil)Jetil)-1-((28)-2- nº AA NA No N (3-(2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- ? O o o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- nº 1 NH diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Ss. NH, iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Ho. Ç / iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida
291 o. rr (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- Êv ONDA (3-(3-amino-6-(2- NÃo AA NO No SL NO hidroxifenil)piridazin-4-iI)-3,8- ro A diazabiciclo[3.2.1]octan-8- À ] AA Tv i)piridin-2-i)oxi)etil piperazin-1- CÊ AX A iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- HO Z na - metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((R)-2- SO isobutoxi-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 292 " VT (28,4R)-N-((S)-1-(4-(1H-1,2,3- OQ ONOFRE OH | triazol-1-i)fenilJeti)-1-((28)-2-(3- Neo NÓS AN No N (2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- À O 0 hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- N | CNH diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Ls iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- HO.
Ôn iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- No metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida 293 (25 AR) NA(S) T(4-(1H1,2,3- O Ore Ss “OH | triazol-1-ilfeniletil)-1-((2R)-2-(3- nto IAN No a (2-(4-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- 2 Ó o S 2 O hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- y | O NH diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ns Ds iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Ho.
Ôn ietoxi)isoxazol-5-il)-3- No metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida 294 | om Ns NH: (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4- Ea x ((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- | — o ; N o.
AO. 3 OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- O “O, e” RIO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2 “o o xr Doiridin-2- o iDpiridin. or iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- / FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ATDÓ metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(1,4- NA dimetil-1H-pirazol-S-il)feni|)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 295 | ox sNHZ (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Na a ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- | o Sã ; N O.
AO.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- O “O, e" DA NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2 o dd X i)piridin-2- OP iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- [LFR INetoxi)isoxazol-5-il)-3- FS ó AÁLDS metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(1,4- NEN dimetil-1H-pirazol-S-il)feni|)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 296 | or NS NHa (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((28)-4- Ca (((11,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- N O O. o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- K CX “O.
CX DO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- > “ f x iNpiridin-2-i)oxi)ciclobutil)metil)-2- cn metilpiperazin-1-il)etoxi)isoxazol- FIA 5-iI)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- OE ((S)-1-(6-(4-metiltiazol-5-il) piridin- NÃ 3-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida
297 r (28,4R)-1-((28)-2-(4-(2-(4-(2-((4- Px ONOIOARA (3-(3-amino-6-(2- " ASA No No 2% hidroxifeni)piridazin-4-i))-3,8- O o” diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NO x ipiridin-2-i)oxi)eti) piperazin-1- % CA to, iNetoxi)azet-2-iI)-3-metilbutanoil)- HO Z nl É d 4-hidroxi-N-((S)-2-isobutoxi-1-(4- RI (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 298 — (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(2-((4- Êx OA A (3-(3-amino-6-(2- NHo AA NA No d NO) hidroxifenil)piridazin-4-iI)-3,8- O AL diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NO x iN)piridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- % ç A o iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- HO a - d metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-2- RI isobutoxi-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 299 TC (25,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-(2-((4- O FR OH (3-(3-amino-6-(2- NH nO AN No d Y hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- 2 O diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NO NH iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Ns o. iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho.
Ç 7 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(4-metiloxazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 300 (2SAR)-T((2R) 2-(3-2-4-(2-((- e A or (3-(3-amino-6-(2- NHo nO AN No N hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- 2 O Õ diazabiciclo[3.2.1]octan-8- N | NH iDpiridin-2-i)oxi)etil)piperazin-1- Ns o. iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. ç 7 metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(4-metiloxazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 301 [o (28,4R)-1-((28,3R)-4-(2-((4-(3-(3- O NS amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH. nO Qro e 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- ? (O A o 8-iNpiridin-2-il)oxi)etoxi)-3-metil-2- NS N vo (3-metilisoxazol-5-il)butanoil)-4- N A Ã hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- e o SS S-il)fenil)etil)pirrolidina-2- Ho. —=N SA carboxamida
302 HO. (28,4R)-1-((2R,3R)-4-(2-((4-(3-(3- e.
Y amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- NH.
NO oo e 4-i1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- 2 (O o 8-iN)piridin-2-il)oxi)etoxi)-3-metil-2- NS N o (3-metilisoxazol-5-il)butanoil)-4- No hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- o — B-il)fenil)etil)pirrolidina-2- Ho. =N SN carboxamida 303 Xx DOAR (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(5- Não DO A ((1r7,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- 2 O AO.
R OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- NO No N diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ss Õ iDpiridin-2- Ho. [Cs iNoxi)ciclobutoxi)pirimidin-2- LB iNprop-2-in-1-i)oxi)isoxazol-5-il)- NC 3-metilbutanoil)-N-((S)-1-(4- cianofenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 304 2 OA (25,4R)-14((2R)-2-(3-((3-(5- nã ADO A ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- À O AVN A OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- O No Y diazabiciclo[3.2.1]octan-8- J Õ iDpiridin-2- Ho.
Ay iNoxi)ciclobutoxi)pirimidin-2- iNprop-2-in-1-i)oxi)isoxazol-5-il)- AD 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- e 1-(4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 305 2 OA (25,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(5- Não O A ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- 2 (O AO.
R OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Y ] Ne + diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 3 ó iDpiridin-2- no.
CA iDoxi)ciclobutoxi)pirimidin-2- so iprop-2-in-1-il)oxi)isoxazol-5-il)- (> nN> 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- N 1-(6-(4-metiltiazol-5-i)piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 306 | ox WNsNHE (25,4R)-14((2R)-2-(3-(2-(4 Se (a Eis santo ão n idroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- Cro OA go diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2N "o no 4 ” i)piridin-2- CNH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- RN iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- AI metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- Ss (6-(2-metil-1H-imidazol-1- i)piridin-3-il)etil) pirrolidina-2- carboxamida
307 O “ON EN (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(((E)-3-(5- neo AISO a) To ox | ((173R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- 22 O ST hidroxifeni) piridazin-4-i))-3,8- y ] º diazabiciclo[3.2.1]octan-8- D Any iDpiridin-2- Ho. iNoxi)ciclobutoxi)pirimidin-2- C > iNali)oxi)isoxazol-5-il)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 308 | ou SN (254R) T(2R) 2-(3-(2-(4 Pa (Qram aa ramo so N.
AO.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- To.
O A diazabiciclo[3.2.1]octan-8- é o 0 iDpiridin-2- CNH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s. x ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ç / Õ o metilbutanoil)-N-((R)-2- (ciclobutil(metil)amino)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)-2-0xoetil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 309 x SEE (285,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- EA ((1r,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O A AO. 7 OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Cx “O. , LO DD CT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Dá o Óó X iDpiridin-2- OP iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol|-5-il)-3- HDS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(oxetan-3- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 310] or nsNE (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4 A ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- q o.
AO. 7 o hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Or “O.
IS o " diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NAN o É XxX iDpiridin-2- o iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- F FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- JA! metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(1- fluorociclopropil)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 311 om Ns NHZ (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- EM ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- KT A AO.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Tr O , LO Deo diazabiciclo[3.2.1]octan-8- é o ó X iDpiridin-2- ON iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- V A metilbutanoil)-N-((18)-1-(4-(2,2- difluorociclopropil)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida
312] ox ASR (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Ca ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Un o.
O.
O OH hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- TT “O. ” LI E NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- é ó XxX iDpiridin-2- | < nã EAST FRA il)etoxi)isoxazol-5-il)-3- OA! > metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(2,5- im dimetil-1H-imidazol-1-il)fenil)etil)- 4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida 313] oe ORNE (284R)-14(2R)-2-(3-(2-(4 Ce (Issa camino so.
Í A O.
O hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- “Cr “O.
LL OD OT " diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Ne o Nam é iDpiridin-2- A iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- LFRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EA) metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(1,4- TN dimetil-1H-imidazol-5-il)fenil)etil)- 4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida 3 | o SOS (25,AR)-1-(2R)-2-(3-(2-(4 Sa (ESSE caneta KE A AO: O oH idroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- Tr “O. » LO OQ NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- é Ó X iDpiridin-2- | NE Nº DM btoioraDa STA, FA ietoxi)isoxazol-5-il)-3- O metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(3,5- ' dimetil-1H-pirazol-4-i)fenil)etil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxamida 315] on SANA (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4 AA R ((17,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- | AO. 7 hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Cro IS ES diazabiciclo[3.2.1]octan-8- AN o iDpiridin-2- ó A, iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FR iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- 6 LA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- ed (5-(4-metiltiazol-5-il) piridin-2- iN)eti)pirrolidina-2-carboxamida 316 FA (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(((1R,2R)-2- " qem! [Pe (5-((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6- AA NE ONA OH (2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Y | No NT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- s Ó É i)piridin-2- HO Nr iNoxi)ciclobutoxi)piridin-2- ço AA iN)ciclopropil)metoxi)isoxazol-5-il)- . = 3-metilbutanoil)-A-hidroxi-N-((S)- 1-(6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iN)eti)pirrolidina-2-carboxamida
O TTEEEE, No " — ! 1,3R)-3-((9-(3-amino-6-(2- no INS Ox rr hidroxifenil)piridazin-4-il)-1-0xa- O Do no o, Nº 4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- WA iNmetil)ciclobutil)piperidin-4- O” iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- EC” metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- IA (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
ES EST EEE H LAN FA 1,3R)-3-(4-((9-(3-amino-6-(2- SINAI SO ATX o. hidroxifeni)piridazin-4-iN)-1-0xa- 7 o NA ? Av 4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- AN iNmetil)piperídin-1- SAS iN)ciclobutil)metil)piperidin-4- A iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 319 — (2SAR)-T((2R) 2-(3-2-4-(2-((- O SA o (3-(3-amino-6-(2- NH: (O O AN No NJ) hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- NAS o dd diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Nó F NH iDpiridin-2-i)oxi)eti)piperazin-1- Ns f RÁ ietoxi)isoxazol-5-il)-3- Ho. AO metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4- NINO fluoro-1-metil-1H-pirazol-5- iNfenil)etil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida 320 | ox WNSNE (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4- So o " ((17,3R)-3-(2-(9-(3-amino-6-(2- NAS AD NO RW — OH hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1-0xa- EI ALO EP & J 4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- º AX iN)etoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- —Q NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ” (DA metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- . F (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 321 O Ao o on (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-((1-(4- ao N CN — (3-(3-amino-6-(2- Di CO AL E E j hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- ne ] o X diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- Ns Nr i)piridin-2-il)azetidin-3- HO A FA ioxi)piperidin-1-il)etoxi)isoxazol- | CA 5-1))-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- SS 7 . NEN ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida
322 nl (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4- W SS NOS o. — on | ((173R)-3-((4(4-(3-amino-6-(2- L? TS LL DES hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- Con “o º d X pirazol-1-i)but-2-in-1- Ph iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- os DA ' iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- W INE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- bem (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 323 no Nha (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(4- O ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- GQ o. n hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Tr “O, LS O so diazabiciclo[3.2.1]octan-8- AN o ZA i)piridin-2- o x iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- o NH iNprop-1-in-1-iNisoxazol-5-11)-3- s.
DN metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- < X* (4-(4-metiltiazol-5- bi iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 324 Ex (25,4R)-1-((2R)-2-(3-((1R,3R)-3- SS q RNA Do or (4-((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6- " A TO NT (2-hidroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- NA AA N No N ã | NO m o diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 7 e A, iDpiridin-2- s.
FA iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- > il)ciclobutoxi)isoxazol-5-il)-3- v metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 325] o ES (28 AR)--((2R)-2-(3-(2- Sa ' o a ((3aR,6aS)-5-((11,3R)-3-((4-(3-(3- 1 CAN oH ia À + N A - N Y + amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- CX O a LO RR NO) 4-1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- A e Bil)piridin-2- x iN)oxi)ciclobutoxi)hexahidrociclope CÊ Os ntalclpirrol-2(1H)- Ds ' iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 326 | on SE (285,4R)-T-((2R)-2-(3-(2-(4 SP a ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- KO ANA A OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- q O, do NAT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- CX DD O o XxX iDpiridin-2- ON iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s PDA iNetoxi)-4-cloroisoxazol-5-i-3- (> De metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- N (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
327 PP NNe neo (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(3- FAS or ((C1r,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- = a : hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- No $ diazabiciclo[3.2.1]octan-8- WS SS. iDpiridin-2- N LO —— Aê f " PE nn AF A + i)oxi)ciclobutilamino)metil)biciclo H N [1.1 1]pentan-1-iI)prop-2-in-1- iNoxijisoxazol-5-il)-3- EA, metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- WO (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 328 ne (28 ,AR)-T-((2R)-2-(S-((3-9(- O ((4-(3-(3-amino-6-(2- — N À K hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- A õ yr diazabiciclo[3.2.1]octan-8- P » 9 Ô iDpiridin-2-i)oxi)azetidin-1- Ss DES YV ' i)metil)biciclo[1 1.1] pentan-1- O LL s i)prop-2-in-1-i)oxi)isoxazol-5-il)- NH (O FS O 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- NAN > 1-(4-(4-metiltiazol-5- ts i)fenil)etil)pirrolidina-2- vo carboxamida 329 No O (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(4- ADO TM Nm sor | ((153R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- SAE E NT hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- ki 2 Ô XxX diazabiciclo[3.2.1]octan-8- NONE NE iDpiridin-2- so DN iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)- N TONE 2,2-difluoropropoxilisoxazol-5S-il)- ES 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(6-(4-metiltiazol-5-il)piridin-3- il)Jeti) pirrolidina-2-carboxamida 330 SN ção (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2- OA Cl — on | (RAR)A((173R)-3-(4-(3-(3- x N.
À No NÃ) amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- bu d+ | X 4-1)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- NUNK “Ne 8-iNpiridin-2- s DÁ il)oxi)ciclobutoxi)ciclohexil)(isopro x AE pil)amino)etoxi)isoxazol-5-il)-3- N metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 331 ST Oo (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2- A Aa — on | (RAR) A((173R3((4-(3-- x N.
No NO) amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- OH Ne Né õ x 4-i)-3,8-diazabiciclo[3.2.1Joctan- ' NE 8-iN piridin-2- s.
FAN il)oxi)ciclobutoxi)ciclohexil) amino) O» etoxilisoxazol-5-il)-3- ç metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida
332 HS NR (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((1R,4R)- Se 4-((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- a, [OO eo diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SA o Õ X iDpiridin-2- CNH iN)oxi)ciclobutoxi)ciclohexil)etoxi)is FA oxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4- ” Ne hidroxi-N-((S)-1-(6-(4-metiltiazol- o B-iN)piridin-3-il) etil)pirrolidina-2- carboxamida 333 rx SEE (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((1-(2-(4- D o. o ((1r,8r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Ca Po AN EO hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- CF OO ê Pá diazabiciclo[3.2.1]octan-8- iDpiridin-2- Ss. Dó iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- > i)etil)azetidin-3-il)oxi)isoxazol-5- il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 334 SN o (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(+-(2-(4- NHz LAO Um ((11,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- nº O (Ox — or hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- ns) TD NAT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- no O X iDpiridin-2- Cast iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FA i)eti)piperazin-1-il)isoxazol-5-il)- OA 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- KA 1-(4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida
E TS EEE ' APNR FA 1,3R)-3-(3-(4-(3-amino-6-(2- o VA USA O CX -N hidroxifenil)piridazin-4-il)-1H- = o A, pirazol-1-i))but-1-in-1- 1 il)ciclobutoxi)piperidin-1- or s Ps iNetoxi)isoxazol|-5-il)-3- < A metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 336 o x oH ao - LO RORA A -amino-6-(2- OQ RF O O Yo hidroxifenil)piridazin-4-iI)-1H- A 2 = > No o pirazol-1-i1)-2,2-difluorohex-3-in- EA & o NH 1ilpiperazin-1-il)etoxi)isoxazol- We Í FS 5-i))-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- NH2 EF ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- A iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
337 note (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(1- N OO o (((17,3R)-3-(4-(1-(4-(3-amino-6- a =N Ne So o (2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-1H- C com LAN No —-N ) pirazol-1-il)etil)piperidin-1- Sd o X il)ciclobutil)metil)piperidin-4- o NH iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- s FAN metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- CIONA (4-(4-metiltiazol-5- A iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 338 " Ss Não (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4 Ce SS S aa ameso o. - OH idroxifenil)piridazin-4-11)-3,8- Dera Das ES diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SN “o o X iDpiridin-2- Nu iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- . FA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ONA metilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4- NA aminotiazol-5-il)fenil)etil)-4- No hidroxipirrolidina-2-carboxamida 339 H Ss Na (28,4R)-N-((8)-1-(4-(1,3,4- Sa Et o. - OH [er SR) ((4-(3-(5- Para LS A OT amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- A “o o x 4-i1)-3,8-diazabicíclo[3.2.1Joctan- [o 8-ilpiridin-2- s FRA iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- < aa iNetoxi)isoxazol|-5-il)-3- NN metilbutanoil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida 340 | ou SE (25,AR)-1-(2R)-2-(3-(2-(4 NA ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o. - OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Para SS DA q diazabiciclo[3.2.1]octan-8- SN o x i)piridin-2- O NH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- Pp FA iNetoxi)isoxazol|-5-il)-3- FAS metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- = (4-(2-oxopiridin-1(2H)- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 347 O e (25,AR)-1-(2R)-2-(3-(4-((11,3R)- noSA o N — OH 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O Í TX mo hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- (CS No EN diazabiciclo[3.2.1]octan-8- OH Né Nto EX iNpiridin-2- NE iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- Ss FóN iNisoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4- CIDA hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- A 5-i)fenil)eti pirrolidina-2- carboxamida
342] o Ss Não (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(((11,3R)- > 3-((4-(3-(3-amino-6-(2- Q hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Co diazabiciclo[3.2.1]octan-8- TN “o iDpiridin-2- O NO Ao iNoxi)ciclobutoxi) meti) piperidin-1- CT NÃ iNisoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4- é X hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- y B-il)fenil)etil)pirrolidina-2- s Fr À carboxamida Cr q 343 — (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-(3-((4- LP o (3-(3-amino-6-(2- O PFN No No) hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Nºo NO o o X diazabiciclo[3.2.1]octan-8- O NH i)piridin-2-i)oxi)azetidin-1- NT s FAN i)piperidin-1-il)etoxi)isoxazol-5-il)- Ns CINE 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- Ho.
A 1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 344 PF NM NH (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((3-(3- AAA - ou (((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- = o à hidroxifenil)piridazin-4-iI)-3,8- No A diazabiciclo[3.2.1]octan-8- OX SB ipiridin-2- Mola No o 6 iNoxi)ciclobutoxi)metil)biciclo(1.1. N 1]pentan-1-il)prop-2-in-1- iljoxi)jisoxazol-5-il)-3- FF metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- WO (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 345 Ts o (25,4R)-1-(2R)-2-(3-(3-((3- Nemo — “o (((1r,3r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- A OX ÁXÉÔ A | hidroxifenilpiridazin-4-il)-3,8- O : No a j diazabiciclo[3.2.1Joctan-8- . é A, iDpiridin-2- h il)oxi)ciclobutoxi)metil)biciclo[1.1. s.
LL 1]pentan-1-il)metoxi)prop-1-in-1- "| iNisoxazol-5-iN)-3-metilbutanoil)-A- hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- B-il)fenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 346 Ex (254R) T(2R)-2-(3-(2-(4 Av o B ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- o.
OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Tra, SI EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- = o o XxX iN)piridin-2- O NH iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)-2- FRA metilpropoxi)isoxazol-5-il)-3- e metilbutanoil)-A4-hidroxi-N-((S)-1- N (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iN)eti)pirrolidina-2-carboxamida
347 OK Ss Nha (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Se ; eae o. — OH idroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Pera PO EO diazabiciclo[3.2.1]octan-8- Sã o º x i)piridin-2-N)oxi)ciclobutoxi)-3,3- ON difluoropiperidin-1- FIA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ONE metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- A (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- il)eti) pirrolidina-2-carboxamida 348 SW o (25,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(2-(4- " ADO Ur, ((1r7,31)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- né O Ls —- or hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- de) TX TT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- ” Nam no É X iDpiridin-2- PN iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- s FA iN)etil)piperazin-1-il)isoxazol-5-il)- Ç Ee 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- | 1-(6-(4-metiltiazol-5-il)piridin-3- il)eti)pirrolidina-2-carboxamida 349 "N Oo. (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-(2-(4- NH ALA Um ((1r,38r)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- nº O Ls — OH hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- de) D- SAT diazabiciclo[3.2.1]octan-8- to o X iDpiridin-2- [Cast iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FPA iN)etil)piperazin-1-il)isoxazol-5-il)- On 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- Dm 1-(4-(2-metil-1H-imidazol-1- iNfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 350 Ex (Sa a a ante S Av x 1,38)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- O.
Em « hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Ação, e” RR CT" diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2 o º d x i)piridin-2- or iNjoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol|-5-il)-3- C/E metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- NÃ (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)propil)pirrolidina-2- carboxamida 351] or WisNR (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4- Se ((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- AO. — « hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- Do, o”. DAS diazabiciclo[3.2.1]octan-8- 2N o od XxX i)piridin-2- or iNoxi)ciclobutoxi)piperidin-1- FRA iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- ” Da O | metibutanoi)-4-hidroxi-N(S)-1- n- r (4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)propil)pirrolidina-2- carboxamida
352 (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(5-(4-(3- amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)pent-3-in-1- il)piperazin-1-il)etoxi)isoxazol-5- iN)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(6-(4-metiltiazol-5-il) piridin- 3-i)etil)pirrolidina-2-carboxamida 353 (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((28,6R)- 4-((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino-6-(2- hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8- iD)piridin-2-il)oxi)ciclobutoxi)-2,6- dimetilpiperidin-1- iNetoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (6-(4-metiltiazol-5-il) piridin-3- iNetil)pirrolidina-2-carboxamida
[001392] Tabela 1C. Compostos exemplificativos de degradação bifunctional da presente divulgação Ex. É Nome do Composto Estrutura química
PD X J E E a é PSA CARAS (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-((1-(4-(3-(3-amino-6-(2- Je TA J) A hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- FUSO Z e od < 354 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)azetidin-3- L A i)oxi)piperidin-1-il)etoxi)isoxazol-5-il)-3- ba SN metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- e, OA iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida E AA Y SN (CI
A (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-((1-(4-(3-(3-amino-6-(2- o / LA hidroxifenil)piridazin-4-iI)-3,8- NOT vY C 355 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-il)azetidin-3- Í Í iNoxi)piperidin-1-il)etoxi)isoxazol-5-il)-3- Y J metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- ed A * iNfenil)Jetil)pirrolidina-2-carboxamida YA AÍ À
QD J N
SAX L r DOOINANSNA É (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- o [AS hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Õ E NO 356 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- DN o kt iNoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4- A hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- ” . iNfenil)Jetil)pirrolidina-2-carboxamida FA
NE V (ÃO a.
Di MN ! we (MOS A, AA PF (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-((4-(3-(3-amino-6-(2- / (U ' TA ft hidroxifenil)piridazin-4-il)-3,8- | Y mo 357 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- [DN o K i)oxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4- A hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- e NM iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Fr FÃ | sf) é (> ia
Y OXOAXON L. (28,4R)-1-((8)-2-(3-(2-(4-((11,38)-3-(2-(9-(3-amino-6- | | |) UNA AAA T SP (2-hidroxifenil)piridazin-4-il)-1-0xa-4,9- Y XL) e A ) [O ) 358 | diazaspirolS.SJundecan-4- Y o Ex iNetoxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)etoxi)isoxazol-5-i1)-3- À metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- a tr iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida A Í À (EP AA > (28,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-((17,3R)-3-(2-(9-(3-amino-6- [| [DA AAA OVANA LD sh (2-hidroxifenil)piridazin-4-i)-1-0xa-4,9- A “1 ) e AO 359 diazaspiro[5.5]Jundecan-4- V io EX iNetoxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)etoxi)isoxazol-5-il)-3- À metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- PR + iNfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida ff A
Y o NO (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-((3aR, 5R,6aS)-5-((1r,3R)-3- (Y VN NARA: ((4-(3-(3-amino-6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-1)-3,8- VV WAAAA 4) YE SS diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) piridin-2- Y (de A * S / 360 | iNoxi)ciclobutoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- DA sl ó À iNetoxi)isoxazol-5-i1)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)- Na 1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil) etil)pirrolidina-2- FA carboxamida OA O f Pre a
TARA OA Ex (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(4-((11,38)-3-((4-(3-(3-amino- | | Laos OOAA TD 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i1)-3,8- Y MRS Í ) DAS 361 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il) piridin-2- VV w / 1X il)oxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)etoxi)-4-cloroisoxazol- À 5-iI)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- " metiltiazol-5-il)fenil)etil) pirrolidina-2-carboxamida AS *%
PY a O SORA e (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(4-((11,3R)-3-((4-(3-(3-amino- | | > Viação OANAL 6-(2-hidroxifenil)piridazin-4-i)-3,8- XY vv 8 DAS) 362 diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2- DA Ms Í 1X il)oxi)ciclobutoxi)piperidin-1-il)etoxi)-4-cloroisoxazol- À 5-iI)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- > metiltiazol-5-il)fenil)etil) pirrolidina-2-carboxamida Í RFÀ (YA e AO
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[001393] Tabela 2A.
Degradação da proteína alvo através de compostos de degradação bifunctional exemplificativos da Tabela 1A (nv) [OM 1H NMR (400 MHz, MeOD): à 9,12 (s, 1H), 8,38-8,32 (m, 2H), 8,06 (s, ' a 856,5 1H), 7,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 4,86-4,35 (m, 7H), 4,00-3,80 (m, 6H), 3,60 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,30- 2,20 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,04 (s, 9H) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64(s, 1H), 7,55(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24-7,54(m, 4H), , a 9005 6,93(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83(t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,49(s, 1H), 4,69(t, J =7,2 Hz, 1H), 4,48-4,51(m, 3H), 4,28-4,31(m, 3H), 3,8-3,98(m, 4H), 3,59-3,65(m, 16H), 2,43(s, 3H), 2,12-2,18(m, 1H), 1,39-1,43(m, 4H), 0,90(s, 9H). 1H NMR (400 MHz, CDC): 5 8,64 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 4H), 6,95 (d, J =7,6 Hz, 3 A 9886 | 1H),6,84(tJ=6,8Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,65-4,67 (m, 1H), 4,44 4,48 (m, 3H), 4,32-4,38 (m, 3H), 3,81-3,99 (m, 5H), 3,49-3,51 (m, 22H), 2,42-2,49 (m, 4H), 2,10- 2,15 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,45(m, 4H), 7,26(d, J = A 9446 | 7,2Hz,1H),6,93(d,J=8,0 Hz, 2H), 4,67(s, 1H), 4,49-4,59(m, 3H), 4,31-4,42(m, 3H), 3,98(d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79-3,89(m, 3H), 3,52- 3,61(m, 17H), 2,46(s, 3H), 2,08-2,21(m, 2H), 1,02(s, 9H). 7H NMR (400 MHz, CDsOD): 3 8,85 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,64 (d J=7,2 a 10326 Hz, 1H),7,37-7,45 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 4,68 (d, J =9,2 Hz, 1H), 4,55-4,60 (m, 1H), 4,45-4,59 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,30-4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,55 (m, 25H), 2,45 (s, 3H), 2,23 (m,1H), 2,10 (m, 1H),1,03 (s, 9H). THNMR (400 MHz, MeOD): à 8,82 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,42- 7,34 (m, 5H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,53-6,52 (m, Cc A 9936 | 1H),6,16(s, 1H), 4,66-4,28 (m, 9H), 4,01-4,00 (m, 2H), 3,82-3,60 (m, 12H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,05 (m, 6H), 2,42-2,29 (m, 2H), 1,01 (s, 9H). 1H NMR (400 MHz, MeOD): à 8,83 (s, 1H), 7,77-7,76 (m, 2H), 7,44- 7 A 1037,68 | 7,35 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,57-6,50 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,84-4,25 (m, 9H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,89-3,70 (m,
4H), 3,65-3,61 (m, 12H), 3,30-3,28 (m, 2H, 3,10-3,00 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18-1,99 (m, 6H), 1,02 (s, 9H). TH NMIR (400 MHz, MeOD): 5 8,84 (s, 1H), 7,76-7,75 (m, 2H), 7,44 7,35 (m, SH), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,58-6,50 (m, c A 1125,5 | 1H), 6,20 (s, 1H), 4,70-4,25 (m, 9H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,90-3,71 (m, 4H), 3,65-3,61 (m, 21H), 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H), 2,23-2,00 (m, 6H), 1,02 (s, 9H). TH NMIR (400 MHz, MeOD): 5 8,74 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,34- 7,28 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,43-6,40 (m, A 1081,5 | 1H), 6,10 (s, 1H), 4,60-4,20 (m, 9H), 3,92-3,89 (m, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,71-3,45 (m, 16H), 3,10-3,00 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,37- 2,34 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18-1,99 (m, 6H), 0,92 (s, 9H). TH NMIR (400 MHz, MeOD): 5 8,84 (s, 1H), 7,77-7,76 (m, 2H), 7,44- 7,38 (m, SH), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,58-6,50 (m, A 1169,6 | 1H), 6,18 (s, 1H), 4,70-4,25 (m, 9H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,90-3,71 (m, 4H), 3,65-3,61 (m, 25H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24-2,00 (m, 6H), 1,02 (s, 9H). THNMR (400 MHz, MeOD) : 5 8,83 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,39 " a g121 | 0 /=80H, 2H) 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,05 (d, J= 7,6 Hz 2H), 4,69 (d, J = 9,6 Hz 1H), 4,44-4,57 (m, 6H), 4,25-4,35 (m, 1H), 3,60-3,99 (m, 11H), 2,46 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,01 (s, 9H). THNMR (400 MHz, MeOD): 6 8,83 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,48-7,59 (m, 4H), 7,36 (d, J= 7,6 12 9504 | He 1A)TI87,22 (m, 1H), 6,89-7,00(m, 4H), 4,36-4,58 (m, 9H), 4,15-4,16 (m, 2H), 3,83-3,96 (m, 6H), 3,46-3,56 (m, 8H), 2,45 (s, 3H), 2,43-2,44 (m, 1H), 2,22-2,23 (m, 1H), 2,10-2,11 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J =6,4 Hz, 3H) TH NMR (400MHz, MeOD): 5 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03(d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,75-7,86 (m, 2H), 7,45-7,62 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 6,86-7,01 (m, 4H), 4,34-4,62 (m, 9H), 4,09- 13 A 10044 4,17 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3,78-3,90 (m, 5H), 3,62(d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,56(m, 10H), 2,46 (s, 4H), 2,12-2,21 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82(d, J = 6,4 Hz, 3H). TH NMR (300 MHz, CDsOD): 5 8,82 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,29 - 8,18 14 c 852,3 | (m,1H),8,11-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 5,89
(s, 1H), 4,59- 4,47 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 4H), 4,27- 4,11 (m, 2H), 3,86 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,75- 3,59 (m, 6H), 3,56 (s, 3H), 242 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,36 - 2,10 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, J = 13,1,8,1,4,7 Hz, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H) TH NMIR (300 MHz, CDsOD): 5 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 3,1,0,8 Hz, 1H), 8,10 -7,96 (m, 2H), 7,86 -7,75 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,96- 6,84 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,70- 4,42 c A 852,3 | (m,3H),4,41-4,33 (m, 3H), 4,28-4,17 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 3,85 -3,63 (m, 2H), 3,59-3,57 (m, 6H), 2,41 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 2,38-2,33(m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,97 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H), 0,80 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H) 7H NMR (300 MHz, Metanol-d4) 5 8,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,32-8,23 (m, 2H), 8,10 - 7,96 (m, 4H), 7,85- 7,75 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,40 - s 8963 7,17 (m, 8H), 6,96-6,84 (m, 4H), 5,89 (s, 2H), 4,50-4,48 (m, 5H), 4,41- 4,31 (m, 7H), 4,19-4,09 (m, 3H), 3,86-3,84 (m, 4H), 3,75- 3,49 (m, 25H), 2,43 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 2,18 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,10- 1,95 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 5H). TH NMIR (300 MHz, MetanoFd4) 5 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,10-7,96 (m, 2H), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,40 (s, 4H), v a 896,3 7,23-7,21 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,55-4,32 (m, 6H), 4,24 4,14 (m, 2H), 3,91-3,79 (m, 3H), 3,73-3,52 (m, 12H), 242 (d, J =9,1 Hz, 3H), 2,33-2,31 (m, 1H), 2,21- 1,99 (m, 2H), 0,98-0,96 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H). TH NMR (300 MHz, CDsOD): 5 8,82-8,81 (m, 1H), 8,30-8,26 (m, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,44-7,30 (m, 4H), 7,26-7,19 8 9403 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 2H), 5,91-5,89 (m, 1H), 4,58-4,49 (m, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 4H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,73-3,60 (m, 5H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,54-3,43 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 2,37-2,14 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,01-0,84 (m, 6H) 7H NMR (300 MHz, CDsOD): 5 8,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 5,91-5,87 (m, 1H), 4,50-4,36 (m, 6H), 4,21-4,18 19 c A 940,3 (m, 2H) , 3,88-3,83 (m, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 14H), 2,44 (s, 3H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,00-0,98 (m, 3H), 0,83-0,81 (m, 3H) THNMR (400 MHz, MeOD): 5 8,84 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (d, J = » 10484 12,4 Hz, 2H), 7,38-7,81 (m, 6H), 7,36-7,37 (m, 1H), 6,98-7,00(m, 2H), 6,92 (d, J=7,6 Hz, 2H), 4,37-4,59 (m, 9H), 4,15-4,16 (m, 2H), 3,83- 3,96 (m, 6H), 3,46-3,56 (m, 16H), 2,46 (s, 3H), 2,44-2,45 (m, 1H),
2,21-2,22 (m, 1H), 2,09-2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 Lp “"““=“9Gumao a SS 7H NMR (400MHz, MeOD): 5 8,79 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,75 (t J = 16,0 Hz, 2H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), n e 9164 7,22 (t J=7,2 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 4H), 4,38-4,56 (m, 9H), 4,12- 4,13 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,84-3,90 (m, 5H), 3,65-3,71(m, 4H), 2,42(m, 4H), 2,13-2,21 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). TH-NMR: (400 MHz, CD3sOD ) 58,89-8,83 (m, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,46-7,21 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,52-4,44 (m, 5H), 4,41-4,31 (m, 3H), 3,91-3,80 22 A 850,3 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,61-3,35 (m, 6H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 3H), 0,91-0,75 (m, 3H). TH-NMR: (400 MHz, CD30D ) 5 8,89-8,83 (m, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,46-7,21 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,52-4,31 (m, 6H), 3,91-3,80 (m, 3H), 3,72-3,65 23 A 894,6 (m, 2H), 3,61-3,40 (m, 9H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 4H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 3H), 0,88-0,83 (m, 3H). 8,88 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, J=8,1Hz, ppm), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,21-6,00 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 3H), 3,92-3,89 (m, 3H), 3,79- 24 A 894,6 | 3,76(m,1H),3,62-3,54 (m, 7H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,64-2,61 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 4H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,13- 2,04 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,05-1,02 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,85- 0,82 (d, J=6,9Hz, 3H) TH NVIR: (400 MHz, CDsOD ) 58,89-8,86 (m, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,49-7,23 (m, 5H), 6,99-6,91 2% a 9384 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,62-4,59 (m, 3H), 4,50-4,37 (m, 5H), 3,95-3,88 (m, 3H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 13H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,41-2,21 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 3H), 0,91-0,85 (m, 3H) TH NMR: (400 MHz, CDsOD ) 58,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14-8,06 (m, 2H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,62-4,47 (m, 4H), 4,42-4,37 (m, 3H), 26 c A 938,4 3,94-3,91 (m, 3H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,64-3,42 (m, 13H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 3H), 0,88-0,83 (m, 3H)
TH NMR (400 MHz, CD30D): 5 8,85 (m, 1H), 7,78-7,72(m, 2H), 7,47- 7,45(m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,23-7,22 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,55-6,53(m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,64-4,59(m, 2H), 4,50(s, 27 A 989,3 | 3H),4,40(s, 2H), 4,33-4,24 (m, 4H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,75-3,65(m, 8H), 3,29 (m, 1H), 3,10-3,07(m, 2H), 2,48-2,46(m, 3H), 2,23- 2,20(m,1H),2,13-2,06(m, 6H), 1,058, 1H), 0,90-0,89 (d, J=6,8Hz,3H), 0,78-0,76 (d, J=8Hz,3H) TH NMR (400 MHz, CD30D): 5 8,88 (m, 1H), 7,79-7,75(m, 2H), 7,48 7,39(m, 5H), 7,24(m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,56-6,54(m, 1H), 6,25- 6,24 (M, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,53-4,29(m, 10H), 3,88-3,81 (m, 5H), 28 A A 989,3 3,70-3,63(m, 6H), 3,33(m, 2H), 3,14-3,12(m, 2H), 2,48-2,44(m, 3H), 2,42-2,29(m,1H),2,25-2,12(m, 6H), 1,04-1,02 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,88- 0,86 (d, J=6,4Hz,3H) TH NMIR (400 MHz, CDsOD): 5 8,85 (m, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,45- 7,42 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,23-7,22 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,72-4,46 (m, 4H), 29 c A 10334 | 441-4,31 (m, 4H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 5H), 3,66-3,57 (m, 9H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 3H), 2,18-2,06 (m, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 1,03-1,02 (d, J=6,8Hz,3H), 0,88-0,87 (d, J=6,4Hz, 3H) TH NMR (400 MHz, CDs0D): 5 8,85 (m, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,79-6,74 (m, 1H), 6,51-6,50 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,85-4,79 (m, 3H), A A 10334 | 4,56-4,41 (m, 5H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,77-3,58 (m, 12H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,45-2,42 (m, 3H), 2,31-2,29 (m, 3H), 2,29-2,20 (m, 3H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,03-1,01 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,86-0,84 (d, J=6,8Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 8,20 - 8,70(b, 1H), 8,05 - 8,00(m, 2H), 7,74 - 7,71(m, 1H), 7,53 - 7,32(m, 5H), 7,28 - 7,17(m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 6,76 - 6,74(m, 1H), 4,63 31 c A 10824 | -4,47(m, 4H), 4,36 - 4,32(m, 1H), 3,85 -3,62(m, 5H), 3,57 - 3,41(m, 10H), 3,14 - 3,07(m, 2H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,77 - 2,62(m, 6H), 2,46(s, 3H), 2,38 - 2,24(m, 2H), 2,23 - 2,11(m, 3H), 2,08 - 1,96(m, 3H), 1,28(m, 1H), 1,00 - 0,98(m, 9H) TH NMIR: (400 MHz, CD30D ) 5 8,00 (s, 1H), 7,77-7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91-6,87 (t J = 32 A 979,3 | 14,4Hz,2H),6,00-5,91 (q, J = 18,8 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,56-4,50 (t, J = 24,8 Hz, 3H), 4,36-4,30 (m, 3H), 4,02-3,99 (t, J =11,2 Hz, 2H), 3,89-3,85 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 3,80-3,72 (m, 3H),
3,63-3,59 (1 J = 17,2 Hz, 10H), 3,47-3,45 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,05- 2,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,11-2,08 (m, 4H), 1,02-0,99 (d, J = 9,6 Hz, 9H) 7H NMR (300 MHz, Metanol-dd) 5 8,79 (s, 1H), 8,35-8,23 (m, 1H), 8,09-7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,24 (d, J = 81 Hz, 1H), 7,20 (s, 4H), 6,89 (t J = 7,6 Hz, 2H), 5,64 —5,52 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,60 - 4,44 (m, 3H), 33 A 886,3 | 4,27(dJ=15,5Hz,1H),3,92(d,J=4,6 Hz, 2H), 3,88 -3,74 (m, 2H), 3,52 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (t J =7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (d, J=7,7 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 6H), 1,26 (s, 1H), 1,10-0,95 (d, J = 1,6 Hz, 9H), 0,95-0,90 (m, 1H). 1H NMR: (400 MHz, CD3OD ) 5 8,85 (s, 1H), 7,82-7,80 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 6H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, u a 44 2H), 4,70 (s, 1H), 4,60-4,50 (m, 4H), 4,46-4,44 (m, 4H), 4,36-4,32 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 4H), 3,90-3,82 (m, 4H), 3,72-3,68 (m, 7H), 2,47 (m, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 3H),1,93-1,90 (m, 2H), 1,31 (s, 2H) 1,05 (s, 9H) TH NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm) 5 8,86 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,48 -7,41 (m, 5H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 6,91 - 6,89 (m, 2H), 6,58 - 6,55 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,01 - 4,99 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,57 - A 11836 4,53 (m, 3H), 4,44 - 4,33 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,83 - 3,80 (m, 3H), 3,76 - 3,59 (m, 27H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,46 - 2,16 (m, 5H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,51 - 1,49 (m, 3H), 1,04 (s, 9H). 1H NMIR (400 MHz, CDsOD) 58,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 6H), 7,26 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,64- 4,44 (m, 4H), 4,30 (ta, J = 36 9684 | 11,0,6,8,5,5 Hz, 2H), 3,86-3,47 (m, 12H), 3,25 (m, 2H), 3,07 (t J = 11,0 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,42- 2,19 (m, 8H), 2,18- 2,03 (m, 4H), 1,89- 1,78 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 4H), 1,30 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H) TH NMR (400 MHz, CDsOD) 58,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 6H), 7,26 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,98- 6,89 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,64 — 4,44 (m, 4H), 4,30 (ta, J 3 A 968,4 | =11,0,6,8,5,5 Hz, 2H), 3,86-3,47 (m, 12H), 3,25 (m, 2H), 3,07 (t J = 11,0 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,42 - 2,19 (m, 8H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,66 -1,58 (m, 4H), 1,30 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
7,56 — 7,36 (m, 6H), 7,31 — 7,16 (m, 2H), 6,97 — 6,85 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,60 — 4,47 (m, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,39 (t J=5,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,73 — 3,55 (m, 2H), 3,19 — 2,99 (m, 2H), 2,92 - 2,69 (m, 12H), 2,50 (s, 4H), 2,30 — 2,14 (m, 5H), 1,98 (ddd, J = 13,2, 8,7, 4,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 — 1,26 (m, 4H), 1,20 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H) 7H NMR (300 MHz, Metanol-d4) 5 8,88 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,85 7,69 (m, 2H), 7,59 - 7,30 (m, 6H), 7,32 7,18 (m, 2H), 6,97 — 6,84 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 4,99 (a, J =7,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (dd, J = 6,8, 4,1 Hz, 3H), 4,04 (t J = 5,3 Hz, 2H), 39 A 1026,5 | 3,64 (p,J=6,7 Hz, 3H), 3,40 — 3,24 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 15,8,4,6 Hz, 2H), 2,88 — 2,64 (m, 12H), 2,49 (d, J = 13,8 Hz, 4H), 2,34 - 2,10 (m, 6H), 2,06 (s, 1H), 1,95 (td, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,50 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,33 (td, J =7,8, 7,4, 4,4 Hz, 5H), 1,20 (t J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 0,74 (dd, J = 19,3, 6,7 Hz, 3H) 7H NMR (300 MHz, CD30D): 5 8,86 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J =7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,50 0-7,37 (m, 5H), 7,24 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,95- 6,85 (m, 2H), 6,82- 6,71 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,64- 4,45 (m, 5H), 4,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,12- 3,98 (m, 2H), 40 c 10594 3,91-3,76 (m, 2H), 3,76- 3,60 (m, 6H), 3,43-3,33 (m, 3H), 3,11 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,69 (t J = 7,4 Hz, 2H), 2,61 (t J = 5,7 Hz, 3H), 2,54 (s, 7H), 2,41 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 3H), 2,32-2,05 (m, 6H), 1,91 (td, J = 14,8, 7,2 Hz, 2H), 1,05 (s, 9H) TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,11 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,12 (m, 6H), 6,81 (dd, J = 10,7, 7,9 Hz, 2H), 6,49 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,03-5,93 (m, 3H), 5,09 (d, J = 3,7 Hz, 1 c A 1013,6 1H), 4,49-4,31 (m, 3H), 4,29- 4,07 (m, 6H), 3,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 6H), 3,18 (s, 2H), 2,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,64 — 2,50 (m, 3H), 2,45 2,33 (m, 11H), 2,14-1,93 (s, 8H), 1,18 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 0,93-0,63 (d, J = 6,6 Hz, 6H) TH NMIR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,11 (s, 1H), 8,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,48 (t J = 5,9 Hz, 1H), 8,10-7,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,49 7,12 42 A A 1013,6 (m, 6H), 6,87 — 6,75 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 6,2, 1,9 Hz, 1H), 6,15-
—4,29 (m, 7H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,79 - 3,57 (m, 2H), 3,24 (d, J=28,1 Hz, 3H), 2,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,58 (da, J = 11,3, 5,5 Hz, 4H), 2,41 (d, J = 3,4 Hz, 10H), 2,30 - 2,11 (m,3H), 2.07 — 1,81 (m,4H), 1,01-0,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H). TH NMR (400 MHz, CDsOD): 58,84 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,71-7,69 (d, J= 6,8Hz, 1H), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,21-7,18 (m, s c 1014,.5 | 1H): 688674 (m, 4H), 5,87 (5, 1H), 4,61-4,50 (m, 3H), 4,48 (6, 1H) 4,39-4,38(d, J=2,4Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,09-3,07 (m, 2H), 2,71-2,03 (m, 24H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,05-1,03 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,91-0,89 (d, J=6,4Hz, 3H) TH NMR (400 MHz, CDsOD): 58,86 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,71-7,69 (d, J= 6,8Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,89-6,72 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 4,59-4,50 (m, 2H), 4,48-4,43 (m, Er c A 1011,5 | 4H),4,31-4,28 (m, 2H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,37- 3,31 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H),2,69-2,66 (m, 3H), 2,56-2,38 (m, 13 H), 2,26-2,14 (m, 7H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,05-1,03 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,91-0,89 (d, J=6,4Hz, 3H) 1H NMR (300 MHz, CDsOD) : 5 8,88-8,66 (m, 1H), 8,09-7,88 (m, 1H),7,76-7,57 (m, 1H), 7,52-7,01 (m, 6H), 6,92-6,62(m, 4H), 4,66- 45 A 1059,1 4,21(m, 6H), 3,94-3,72 (m, 2H),3,69-3,33 (m, 12H), 3,14-2,89 (m, 4H), 2,81-2,34 (m, 14H), 2,32-1,78 (m, 8H), 1,32-0,74 (m, 12H). TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,10 (s, 1H), 8,99 — 8,83 (m, 1H), 8,25 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,75- 7,12 (m, 6H), 6,81 (td, J=8,4, 2,2 Hz, 2H), 6,49 (dd, J=6,1, 2,0 Hz, 1H), 6,15 - 5,93 (m, 4H), 5,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,98 - 4,79 (m, 1H), 4,38 (t J 46 1027,6 | =7,7 Hz, 3H), 4,19 (dt, J = 21,0, 5,6 Hz, 5H), 3,98 (m, 1H),3,71 (d, J =8,6 Hz, 2H), 3,57 — 3,34 (m, 2H), 3,33 - 3,15 (m, 2H), 2,97 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 2,57- 2,40 (d, J = 8,0 Hz, 11H), 2,31 - 2,07 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,91 — 1,66 (m, 3H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,31 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,92 0,67 (m, 6H). 7H NMR (300 MHz, DMSO-d6s) 5 14,11 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,88 -7,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,49 — 7,28 (m, 6H), 7,18 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,88 — 6,75 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 6,16 — 6,02 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,05 (d, J = 3,7 47 A A 1027,7 Hz, 1H), 5,00 - 4,81 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 — 4,13 (m, 6H), 3,72- 3,55 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,21 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,98 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 6,5 Hz, 4H), 2,42 (s, 6H), 2,17 (dd, J = 20,0, 8,3 Hz, 3H), 1,94 (s, 4H), 1,75 (t J= 9,6 Hz, 1H), 1,37 (dd, J =
20,9, 7,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,05 - 0,87 (m, 3H), 0,77 cp “Oo “O 7H NMR (300 MHz, CDsOD,ppm): 5 8,80 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,68-4,55 (m, 2H), 4,50 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 4,32 (d, J = 15,4 Hz, 48 A 1092,9 1H), 3,89 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,9, 3,7 Hz, 1H), 3,65- 3,41 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (t, J = 3,5 Hz, 3H), 3,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,76-2,57 (m, 8H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (q, J = 5,3, 4,2 Hz, 3H), 2,11 (dt J =7,8,3,8 Hz, 3H), 1,93 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 8,4 Hz, 9H), 0,89 (s, 1H). 7H NMR (300 MHz, CDsODJ5 8,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,47 —7,33 (m, 5H), 7,21 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 — 6,64 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,54 (m, " 10849 3H), 4,41 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,98 — 3,69 (m, 2H), 3,70 (t J=7,3 Hz, 2H),3,5(m, 2H) ,3,33 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 3,08 (d, J = 11,4 Hz, 4H), 2,62 (dt, J = 13,2, 7,3 Hz, 4H), 2,48 - 2,10 (m, 7H), 2,30 (m, 5H), 2,20 - 2,02 (m, 5H),1,88 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 16,3, 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,00 (d, J = 5,7 Hz, 9H), 0,87 (s, 1H). TH NMR (300 MHz, CDs0D): 5 8,85 (s, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,80- 7,10 (m, 8H), 6,90-6,75 (m, 5H), 5,00 (m, 1H), 4,60-4,30 (m, 5H), 50 c A 1106,9 3,90-3,30 (m, 14H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,80-2,40 (m, 11H), 2,30-1,90 1H NMR (300 MHz, CD2OD): 5 8,85 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 5,13-4,98 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,55-4,34 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,73-3,64 51 c A 986,8 (m, 6H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 2,38-2,30 (m, 4H), 2,21- 2,10 (m, 3H), 2,01-1,91 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, SH), 1,50 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H) TH NMR (300 MHz, CD30D): 5 8,83 (s, 1H), 8,11- 8,05(m, 1H), 7,75 - 7,71(m, 1H), 7,48- 7,38(m, 5H), 7,28 - 7,17(m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 3H), 6,77 - 6,63 (m, 3H), 4,82(s, 1H), 4,67 - 4,53(m, 3H), 4,50 - 52 c A 1033,8 | 4,42(m, 2H), 4,38-4,27(m, 1H), 4,23- 4,17(m, 2H), 4,05- 3,99(m, 2H), 3,85- 3,72(m, 2H), 3,72- 3,59(m, 12H), 3,39- 3,35(m, 1H), 3,14 - 3,06(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,28- 2,02 (m, 6H), 1,29(m, 1H), 1,04 - 0,98(m, 9H)
TH NMR (300 MHz, CD30D): 5 8,84 (s, 1H), 8,13- 8,03(m, 1H), 7,75 - 7,71(m, 1H), 7,48- 7,37(m, SH), 7,28 - 7,13(m, 1H), 6,93 - 6,66 (m, 4H), 4,83(s, 1H), 4,67 - 4,50(m, 3H), 4,50 - 4,35(m, 1H), 4,38- 53 A 1035,8 | 4,29(m, 1H), 4,05- 3,99(m, 1H), 3,86- 3,78(m, 2H), 3,70- 3,52(m, 11H), 3,51-3,40(m, 2H), 3,14 - 3,05(m, 2H), 2,88- 2,79(m, 1H), 2,78- 2,64(m, 2H), 2,45(s, 2H), 2,28- 2,02 (m, 5H), 1,98- 1,87(m, 2H), 1,49- 1,20(m, 6H), 1,08 - 0,98(m, 9H), 0,96- 0,88(m, 1H) TH NR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,11 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,12 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 10,2, 7,8 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,12(d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,93 (s, " a 1061,7 | 2H), 5,08 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,80 (t J = 7,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 1063,7 | 3H), 4,24 (q, J=7,0,6,0 Hz, 5H), 3,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 2H), 3,21 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,97 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,61 (dt, J = 21,6,6,2 Hz, 4H), 2,61 (dt J = 21,6, 6,2 Hz, 3H), 2,41 (d, J = 4,0 Hz, 8H), 2,18 - 2,07 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,230,65 (m, 6H) TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,10 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,28 (m, 5H), 7,18 (t J=8,1 Hz, 1H), 6,81 (t J = 9,0 Hz, 2H), 6,50 (dd, J =6,2, 2,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,08 " a a 1061,7 | (d J=3,9Hz, 1H), 4,86 (q, J=8,0,7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,38 — 1063,7 | 4,18 (m, 6H), 3,91 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,71 (t J = 10,8 Hz, 2H), 3,21 (d, J=11,5 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 11,6 Hz, 5H), 2,63 (dt, J = 24,3, 5,9 Hz, 3H), 2,43 (d, J = 4,6 Hz, 8H), 2,14 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H). TH NMR (300 MHz, MetanoF-dd): 5 8,84 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,10 (t J =3,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 10,9, 6,9 Hz, 2H), 7,58-7,32 (m, 6H), 7,30-7,18 (m, 2H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,83-6,50 (m, 3H), 6,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,33-5,23 (m, 1H), 5,05-4,95 (m, 56 A A 1060,7 1H), 4,88-4,83 (m, 2H), 4,65 -4,40 (m, 3H), 4,40 -4,30 (m, 1H), 3,96- 3,59 (m, 3H), 3,36 (s, 1H), 3,12 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,66 (t J=5,8 Hz, 4H), 2,47 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 2,29-1,99 (m,6H), 1,32 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (t J = 7,5 Hz, 3H). TH NMIR (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,17 (s, 1H), 8,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d J = 57 c 10137 5,9 Hz, 1H), 7,51-7,03 (t J =7,8 Hz, 6H), 6,92 — 6,79 (m, 2H), 6,54
Hz, 1H), 4,71-4,14 (m, 10H), 3,82 (dd, J = 29,2, 9,3 Hz, 2H), 3,57- 3,25 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,60-2,43 (m, 4H), 2,39 (d, J=7,1 Hz, 10H), 2,18 (s, 4H), 2,05 (s, 4H), 0,96 (t J = 6,3 Hz, 3H), 0,82-0,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H). EE A mA TH NMR (300MHz, DMSO-D6): 5 13,84 (s, 1H), 9,04-8,86 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 8,07- 7,97 (m, 1H), 7,54-7,37 (m, 3H), 7,37-7,12 (m, 7H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,12-6,10 (m, 1H), 5,70-5,56 (m, 1H), 5,21-4,79 59 A 896,6 | (m, 2H), 4,56-4,38 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,76 (d, J =8,5 Hz, 1H), 3,60-3,35 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,47-2,40 (m, 3H), 2,37-2,13 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 3H), 1,92-1,74 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (d, J=6,7 Hz, 1H). TH NMR (300MHz, DMSO-D6): 5 13,84 (brs, 1H), 9,04-8,86 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 8,25-8,15 (m, 2H), 8,07-7,97 (m, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H),6,95-6,85(m, a a g95,6 | 28.651 (62H), 615-5,80 (m, 14), 5,75-5,65 (m 1H), 5,15.5,05 (m, 1H), 5,05-4,85 (m, 1H), 4,56-4,20 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,80- 3,55 (m, 2H), 3,60-3,35 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 3H), 2,30-2,13 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,95-1,70 (m, 4H),1,50- 1,30(m, 3H), 1,30-1,20(m, 1H), 1,00-0,90(m, 3H), 0,90-0,70(m, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,85 (s, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 2H), 8,12 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 14,0, 8,0 Hz, 5H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 6,92 (t J = 7,8 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,98 - 4,86 (m, 1H), 4,69 (s, 61 c A 901,6 1H), 4,66 — 4,55 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,01 -3,91 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 1H), 3,65 — 3,56 (m, 2H), 2,94 (t J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,19 — 2,06 (m, 1H), 2,12 1,98 (m, 5H), 1,57 - 1,49 (m, 3H), 1,33 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 1,04 (s, 9H) TH NMR (400MHz, DVISO-D6): 5 9,05 - 8,77 (m, 1H), 8,50 - 8,37 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 2H), 8,07 - 7,93 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,12 - 5,84 (m, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 62 A 934,7 3H), 4,29 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 3H), 3,67-3,65 (m, 4H), 2,43-2,40 (m, 3H), 2,38-2,29 (, 7H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 3H), 1,01 - 0,91 (m, 3H), 0,87 - 0,75 (m, 3H).
TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,84 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,45- 7,33 (m, 5H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 6,52-6,51 (m, 1H), 6,11-6,02 (m, 2H), 5,10-5,00 (m, 1H), 4,99-4,97 (m, 1H), 4,56- 63 A 1068,8 | 4,42 (m, 3H), 4,37-4,27 (m, 4H), 3,77-3,66 (m, 3H), 3,40-3,31 (m, 3H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,45-2,14 (m, 12H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 3H), 1,47 (d, J=6,9Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,6Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,9Hz, 3H) TH NMR (300MHz, CD30D); 5 8,86 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,46- 7,38 (m, SH), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,53-6,51 (m, 1H), 6,12-6,00 (m, 2H), 5,11-4,97 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 3H), 4,39- 64 A A 1068,8 | 4,30 (m, 4H), 3,80-3,61 (m, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,47-2,15 (m, 12H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,62-1,50 (m, 5H), 1,04 (d, J = 6,6Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,9Hz, 3H) TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25(t J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J =7,9 Hz, 3H), 6,05 (s, 1H), 5,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,57 (t J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,36 -4,26 (m, 6H), 3,81 (t 65 NA 924,7 | J=4,6Hz, 2H), 3,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,70 — 3,63 (m, 4H), 3,60 (s, 1H), 3,59 (s, 5H), 3,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,49 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 16,4 Hz, 7H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 - 0,82 (m, 4H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,25 (t J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 — 6,87 (m, 3H), 6,01 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J =7,1 Hz, 1H), 4,52(t J =8,2 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,29 a 927 (d, J =6,0 Hz, 4H), 3,87 — 3,79 (m, 3H), 3,72 — 3,58 (m, 5H), 3,56 (s, 6H), 3,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,48 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 13,7, 8,8, 4,8 Hz, 1H), 1,59 (d, J =7,1 Hz, 1H), 1,52 (d J = 7,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,31 (s, 1H), 1,20 (s, 7H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 3H) 1H NMIR (300MHz, CD30D): 5 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,84 — 7,75 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 —7,34 (m, 4H), 7,26 (t J =7,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,02 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,01 (q, J = 6,8 Hz, 67 NA 980,7 1H), 4,58 (t J = 7,9 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,36 -4,28 (m, 1H), 3,89 - 3,71 (m, 3H), 3,67 (d, J = 3,8 Hz, 4H), 3,68 — 3,49 (m, 5H), 3,37 (s, OH), 3,13 (s, 5H), 2,58 — 2,35 (m, 11H), 2,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,04
—1,92 (m, 1H), 1,74 (s, 4H), 1,84 (d, J = 16,5 Hz, 10H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 - 0,82 (m, 4H). 1H NMRR (300MHz, CD30D): 5 8,88 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49 7,34 (m, 4H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 6,93 (ddd, J = 7,3, 3,8, 2,6 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,04 (q, J = 6,9 a 9mo7 | He 194530 J=81H2 1H, 442(d J=168Hz 1H) 4,37- 4,29 (m, 2H), 3,88 3,74 (m, 3H), 3,73 — 3,45 (m, 8H), 3,37 (s, OH), 3,14 (t J = 5,4 Hz, 5H), 2,55 (s, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,08 — 1,90 (m, 1H), 1,75 (s, 4H), 1,70 — 1,48 (m, 13H), 1,33 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 (t J =7,2 Hz, 4H). TH NMR (400MHz, DVISO-D6): 5 14,14 (s, 1H), 8,97 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,48-7,34 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,54 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 5,0 Hz, 2H), c A 1072,7 5,98 (s, 2H), 5,45-4,72 (m, 6H), 4,60-4,11 (m, 4H), 3,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,01 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,50 (m, 3H), 2,26-1,75 (m, 8H), 1,45-1,22 (m, 4H), 0,96-0,76 (m, 6H). 1H NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 14,14 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,50-7,19 (m, 7H), 6,85 (m, 2H), 6,58-6,51 (m, 1H), 6,19 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,31 (t J =6,1 Hz, 7O A A 1072,7 | 1H),5,13(d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,37 (t J = 7,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,69 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,01 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,31-1,71 (m, 7H), 1,44-1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (s, 2H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 12,3, 6,6 Hz, 3H). 1H NMIR (300MHz, CD30D): 5 8,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 7,76 (m, 1H), 7,55 —7,34 (m, SH), 7,33 7,21 (m, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,52 (s, OH), 5,02 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,59 (t J = 8,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,33 (q, J = 3,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 7 NA 952,7 | 2H), 3,69 (s, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,62 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,63 - 3,46 (m, 3H), 3,21 (s, 5H), 3,08 (s, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,50 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,46 — 2,32 (m, 1H), 2,23 (dd, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H), 2,00 (s, 5H), 2,01 1,89 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 1,11 - 0,83 (m, 6H). [o [o [e Lesesestente nais 72 c A 952,7 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 4H), 7,27 ( J =
7,6 Hz, 1H), 7,00 — 6,90 (m, 2H), 6,02 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,04 (L J =7,3 Hz, 1H), 4,53 (t J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,35 (d, J =9,3Hz, 1H), 3,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,74 -3,58 (m, 5H), 3,53 (t J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 3,10 (s, SH), 2,64 (s, 2H), 2,50 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,39 (s, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,07 — 1,95 (m, 4H), 1,57 (dd, J = 19,3, 7,0 Hz, 6H), 1,34 (d, J=12,2 Hz, 4H), 1,22 (s, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (p, J = 8,1 Hz, 3H), 7,24 (t J =7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,99 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,56 (t J =7,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,84 — 73 NA 966,7 3,70 (m, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,11 (s, 5H), 2,74 (s, 2H), 2,59 (d, J = 17,9 Hz, 4H), 2,48 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,62 (s, 4H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,48 7,35 (m, 4H), 7,24 (t J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 5,98 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,01 (t J =7,2 Hz, 1H), 4,51 (t J = 8,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,32 74 c A 966,7 | (d J=9,2Hz, 1H), 3,82 (t J =4,8 Hz, 3H), 3,71 -3,57 (m, SH), 3,12 (s, SH), 2,73 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 247 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,01 (s, 2H), 1,82 (t J = 6,8 Hz, 7H), 1,83 (s, 5H), 1,54 (dd, J = 18,6, 6,9 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 12,4 Hz, 7H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 5H).
PE A TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,91 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,97 - 6,80 (m, 3H), 6,53 (d, 76 A A 1010,8 | J=6,0 Hz, 1H), 6,20 - 5,89 (m, 4H), 5,02 - 4,90 (m, 1H), 4,56 - 4,18 (m, 7H), 3,75 - 3,37 (m, 16H), 3,26 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 - 1,92 (m, 4H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 - 0,69 (m, 6H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25-8,12 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,95-7,78 (m, 1H), 7,54-7,24 (m, 7H), 7,08-6,88 (m, 4H), 6,12-5,94 (m, 1H), 5,80-5,57 (m,1 H), 5,12-4,96 81 A A 898,6 (m, 1H), 4,61-4,50 (m, 3H), 4,50-4,37 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 2H), 4,02-3,78 (m,1H), 3,78-3,45 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,27-2,13 (m,1H),2,02-1,90 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 3H) , 1,10-1,00 (m,
FI EE, EXT — TH NMIR (300MHz, CD30D); 5 8,88-8,84 (m, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 8,15-8,14 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,45-7,22 (m, 5H), 6,94-6,89 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,99-5,93 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,62-4,58 82 A A 899,7 (m, 2H), 4,53-4,47 (m, 3H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 2,47-2,45 (m, 3H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 4H), 1,57-1,49 (m, 3H), 1,05-0,95 (m, 3H), 0,91-0,85 (m, 3H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11-8,09 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,39-7,22 (m, 5H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,10-4,99 (m, " a a 980,8 | 1H) 458449 (m, 1H), 4.40-4,39 (m, 1H), 4,37-4,29 (m, 2H), 3,89: 3,75 (m, 1H), 2,72-3,59 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 2H), 2,69-2,43 (m, 10H), 2,43-2,25 (m, 1H), 2,25- 2,11 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 4H), 2,61-2,48 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 3H), 0,93-0,80 (m, 3H) TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,87 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,11 (LJ = 2,9 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 6H), 7,36-7,20 (m, 2H), 6,94 —6,85 (m, 2H), 6,84 — 6,64 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,09 -5,00 (m, 2H), 4,93-4,87 A A 1074,7 | (m, 2H), 4,53 (t, J =8,0 Hz, 3H), 4,45 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,79-3,63 (m, 2H), 3,63-3,49 (m, 1H), 3,13 (d, J=11,3 Hz, 2H), 2,67 (a, J=5,1, 4,4 Hz, 4H), 2,48 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,24 -2,17 (s, SH), 2,08-1,92 (m, 1H),1,56 (m, 3H), 1,30 (s, 1H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (m, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,88 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56-7,35 (m, SH), 7,26 (t J = 7,7 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 2H), 6,08- 5,95 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 3,91-3,75 (m, 3H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,30-3,21 E A A 1006,9 (m, 2H), 3,09 (t J = 11,7 Hz, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,81-2,64 (m, 6H), 2,51-2,40 (m, 6H), 2,41-2,35 (m, SH), 2,25-2,07 (m, 3H), 2,05- 1,95 (m, 1H), 1,83 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 1,65-1,48 (m, 7H), 1,20 (s, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 (dd, J = 9,5, 6,7 Hz, 3H) TH NMR (300MHz, CD30D): ô 8,89 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,38 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,02 Ex A A 10339 | (m,1H),5,10-5,00 (m, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 1H), 4,37-4,28 (m, 2H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 3H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H),
2,79-2,69 (m, 2H), 2,60-2,30 (m, 14H), 2,27-2,10 (m, 5H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 9H), 1,10-1,01 (m, 3H), 0,98-0,85 (m, 3H). TH NMIR (300 MHz, CDsOD-d6): 8,85 (s, 1H), 7,97-7,80 (m, 1H), 7,80- 7,63 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, SH), 7,40-7,18 (m, 1H), 7,03-6,90 (m, 2H), 6,78-6,62 (m, 1H), 6,48-6,34 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,09-5,01 (m, 100 A A 1043,7 | 1H),4,70-4,62 (m, 2H), 4,62-4,50 (m, 3H), 4,50-4,35 (m, 3H), 3,98- 3,81 (m, 3H), 3,81-3,60 (m, 3H), 3,60-3,48 (m, 3H), 3,28-2,98 (m, 11H), 2,67-1,92 (m, 10H), 1,41-1,25 (m, 4H),1,18-1,03 (m, 3H), 0,97- 0,87 (m, 3H) 1H NMR (300MHz, DMSO-D6): 5 14,14 (s, 1H), 9,10-8,90 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,70-7,40 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,60-6,50 (m, 1H), 6,25-5,90 (m, 5H), 5,50-5,35 (m, 1H), 5,20-5,00 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,35-4,20 102 A A 1063,8 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,65-3,40 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 3H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-60 (m, 4H), 2,50-2,40 (m, 8H), 2,25-2,15 (m, 4H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,80-1,70(m, 1H), 1,00-0,90 (m, 3H), 1,85- 1,70(m, 3H). 1H NMR (400 MHz,CDs0D) 5 8,91 (s, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 2H), 7,57 —7,36 (m, 5H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 6,95 — 6,86 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,59 — 4,46 (m, 4H), 103 A 1042,3 | 4,35 (m, 4H), 3,87 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,39 — 3,34 (m, 1H), 3,17 — 3,10 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,66 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,46 — 2,33 (m, 1H), 2,31 — 2,12 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,06 (m, 3H), 0,92 (s, 1H), 0,90 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 13,74 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 6,4 - 8,38 (m, 2H), 8,18 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,49 -7,24 (m, 5H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,23 - 6,13 (m, 1H), 110 A A 908,8 | 5,08-4,87 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, 4H), 3,86 -3,68 (m, 4H), 3,53- 3,42 (m, 10H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,72 (m, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 3H), 0,96 - 0,75 (m, 6H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,99 (s, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 2H), 8,21 -8,17 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 112 A A 928,8 | 6,51(s,2H),6,08-5,91 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,92 - 4,88 (m, 1H), 4,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 3H), 3,71 - 3,55 (m, 2H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 15H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m,
FI EO PESE AAA —) TH NMR (400MHz, DVISO-D6): 5 8,98 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 6,41 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,21 - 8,19 (m, 3H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,09 - 5,93 (m, 1H), 5,16 (m, 2H), 4,95 - 4,87 (m, 1H), 113 A A 914,8 4,39 - 4,35 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 3H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 3,48 - 3,14 (m, SH), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,46 - 2,42 (m, 8H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 3H), 0,97 - 0,94 (m, 3H), 0,83 - 0,76 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,568 - 6,51 (m, 1H), 6,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,91 (br t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,41 - 4,36 (m, nm A A 1045,9 1H), 4,33 (br t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,31 - 4,24 (m, 3H), 3,82 - 3,63 (m, 2H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 3,02 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 12H), 2,31 - 2,11 (m, 3H), 2,09 - 1,92 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 3H), 1,05- 0,95 (m, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,90 -6,81 (m, 2H), 6,54 - 6,52 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,02 - 1010,8 | 5,91 (m, 2H), 4,99-4,86 (m, 1H), 4,49 (s, 4H), 4,39-4,37 (m, 2H), 4,33 - 4,18 (m, 8H), 3,77 - 3,68 (m, 5H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 3,37 - 3,14 (m, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 2,30 - 2,09 (m, 4H), 2,01 - 1,93 (m, 2H), 1,85- 1,72 (m, 1H), 1,49 - 1,21 (m, 4H), 0,96 - 0,94 (m, 3H), 0,85 - 0,76 (m, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,00 (s, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,91 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 -7,75 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,43-7,17 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 6,53 (br d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 2H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), 4,50 (br s, 2H), 116 A A 1028,7 4,35 (t J =7,9 Hz, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 6H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 3,56 (brd,J=13,1 Hz, 1H), 3,44 (brd, J = 10,0 Hz, 4H), 3,25 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,01 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 8H), 2,29 - 2,14 (m, 4H), 2,06 - 1,89 (m, 4H), 1,79 - 1,89 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 3H), 0,84 - 0,77 (m, 3H). FO re RR TA TST AAA]
2H), 8,14 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (s, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,57 - 6,50 (m, 2H), 6,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,97 - 5,93 (m, 2H), 5,08 - 4,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,36 - 4,26 (m, 6H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 3H), 3,28 - 3,25 (m, 4H), 3,02 - 2,68 (m, 10H), 2,27 - 1,95 (m, 7H), 1,78 - 1,72 (m, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 3H), 0,97 - 0,92 (m, 3H), 0,84 - 0,78 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,02 - 8,96 (m, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 3H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,49 - 7,32 (m, 4H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,11 - 124 A 920,8 | 5,65 (m, 1H), 4,41 -4,26 (m, 6H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,85 - 3,73 (m, 4H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,54-3,52 (m, 3H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 246 - 2,33 (m, 11H), 2,32 - 2,14 (m, 3H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1H NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,49 - 9,37 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,96 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,45 (m, 5H), 7,39 (t J=7,9 Hz, 1H), 7,09 - 6,95 (m, 4H), 6,85 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 6,51 126 A 1068,9 | (brs, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,81 (br's, 2H), 4,72 (br s, 1H), 4,58 - 4,24 (m, 11H), 3,79 - 3,61 (m, 4H), 3,47 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,15 (m, 9H), 3,06 (br s, 3H), 2,96 (br s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,36 - 2,17 (m, 4H), 2,14 - 1,92 (m, 5H), 0,98 - 0,85 (m, 3H), 0,80 (br s, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 5 8,94 - 8,86 (m, 1H), 8,37 (br s, 2H), 7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 3H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,63 (dd, J=2,0,6,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J=2,6 Hz, 1H), 127 c A 1096,7 | 4,65-4,46 (m, 8H), 4,41 - 4,33 (m, 3H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 8H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,85 (br s, 4H), 2,55 - 2,47 (m, 3H), 245 - 2,35 (m, 1H), 2,27 (br d, J=7,5 Hz, 3H), 2,22 - 2,03 (m, 4H), 2,02 - 1,96 (m, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 3H) 1H NMR (400MHz, CD30D): 5 8,89 (s, 1H), 7,98-7,89 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,00-6,99 (m, 2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,43-4,35 (m, 5H), 3,84-3,35 128 A A 1071,9 (m, 11H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 5H), 2,69-2,60 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 2,21-2,20 (m, 1H), 2,01-1,81 (m, 5H), 1,42 (s, 3H), 1,32-1,21 (m, 3H), 1,19-1,06 (m, 3H), 0,93-0,89 (m, 3H). 7H NMR (300 MHz, CDsOD) 58,87-8,83 (m, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 129 NA | 10894 | 7,56-7,53(m, 2H), 7,50-7,37 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,21-6,20 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,15-5,01
(m, 1H), 4,78-4,59 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 3H), 4,35-4,29 (m, 3H), 3,89-3,48 (m, 5H), 3,28-3,18 (m, 4H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 4H), 2,64-2,52 (m, 7H), 2,48-2,47 (m, 3H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,24-2,08 (m, 6H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 11H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 58,87 (s, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,14-5,08 (m, 2H), 4,64-4,13 (m, 6H), 130 A 1142,0 | 3,93-3,83 (m, 3H), 3,71-3,57 (m, 7H), 3,42-3,35 (m, 5H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 4H), 2,63-2,53 (m, 6H), 2,47-2,28 (m, 5H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,81 (s, 5H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 2H), 1,04-0,82 (m, 6H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,85 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,48- 7,42 (m, SH), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,90-6,87(m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 11 A A 1084,9 | 6,21-6,20 (m, 1H), 5,97-5,92 (m, 2H), 4,54-4,52 (m, 3H), 4,37-4,32 (m, 5H), 3,88-3,50 (m, 3H), 3,12-3,02 (m, 8H), 2,86-2,66 (m, 11H), 2,48-2,15 (m, 9H), 2,12-1,90 (m, 1H), 1,28-0,84 (m, 10H). 1H NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,02 - 8,98 (m, 1H), 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,56 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,05 (br d, J = 8,1 Hz, 132 A 1039,9 | 2H),6,97 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,88 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,97 - 4,86 (m, 4H), 4,53 - 4,27 (m, 9H), 3,82 - 3,55 (m, SH), 3,53 - 3,27 (m, 6H), 3,25 - 3,14 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,32 - 1,85 (m, 7H), 1,51 - 1,34 (m, 3H), 1,03 - 0,93 (m, 3H), 0,87 - 0,77 (m, 3H). 1H NMR (400MHz, CD30D): 5 9,02 - 8,95 (m, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 5H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,07 - 5,96 (m, 1H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 4,84 - 4,75 (m, 1H), 4,69 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 - 133 A A 1039,9 4,37 (m, 6H), 3,92 - 3,82 (m, 3H), 3,81 - 3,69 (m, 3H), 3,64 (br d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 4H), 3,33 - 3,21 (m, 5H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,52- 2,48 (m, 3H), 2,43 - 2,18 (m, 7H), 2,07 - 1,93 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 2H), 7,49 - 7,36 (m, 5H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,54 - 6,52 (m, 1H), 134 A A 1025,9 | 6,25(s, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,93 - 6,90 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 4H), 3,74 - 3,70 (m, 1H), 3,44 - 3,42 (m, 3H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 4H), 2,45 - 2,42 (m, 7H), 2,34 - 2,16 (m, 7H), 2,04 - 1,95 (m, 3H), 1,82-
1,70 (m, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 3H), 0,98 - 0,95 (m, 3H), 0,81 - 0,76 (m, [po o | ““S““"S0S SO TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,21 (t J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 2H), 6,54 (br d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,99 - 5,91 (m, 2H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,36 (br t, J = 135 A A 1039,9 7,8 Hz, 1H), 4,25 (br s, 4H), 4,16 (br s, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 4H), 3,25 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,01 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 8H), 2,45 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 2,02- 1,94 (m, 2H), 1,78 (ddd, J = 5,2, 8,0, 12,9 Hz, 1H), 1,67 (br s, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 3H), 1,01 - 0,87 (m, 3H), 0,84 - 0,73 (m, 3H) 1H NMRR (400MHz, CD30D): ô 8,99 - 8,88 (m, 1H), 7,89 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 5H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 2,1, 7,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,12 -5,97 (m, 1H), 5,02 (dt, J =7,0, 13,9 Hz, 1H), 4,81 - 4,74 (m, 1H), 4,63 - 4,39 136 A A 1039,9 (m, 7H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 4H), 3,73 - 3,37 (m, 10H), 3,29 (s, 1H), 2,50 - 2,46 (m, 3H), 2,43 - 2,14 (m, 9H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,62- 1,48 (m, 3H), 1,08 - 1,02 (m, 3H), 0,94 - 0,86 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,98 (s, 1H), 8,45 - 8,34 (m, 1H), 8,18 (s, 3H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,22 (LJ = 7,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,9,6,1 Hz, 1H), 6,14 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 - 5,90 (m, 2H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 4,49 (br s, 3H), 4,37 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 3H), 139 A A 1041,9 | 4,22 (brt J=5,5 Hz, 3H), 3,70 (br dd, J = 4,3, 10,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,25 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 3H), 2,83 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,68 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,62 (br t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,18 (br d, J =7,3 Hz, 3H), 2,05 - 1,89 (m, 4H), 1,79 (ddd, J = 4,8, 7,9, 12,8 Hz, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 3H), 0,97 (dd, J = 6,4, 11,1 Hz, 6H), 0,86 - 0,76 (m, 3H). TH NMIR (400MHz, CD30D): 5 8,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 5H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,07 - 6,00 (m, 1H), 5,02 140 A A 1041,9 (td, J =7,1, 14,3 Hz, 3H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 4,64 - 4,36 (m, 6H), 3,92 - 3,80 (m, 3H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,62 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,37 (m, 6H), 3,29 (s, 1H), 3,24 - 2,98 (m, 4H), 2,84 (s, 1H),
2,50 - 2,47 (m, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 3H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,62- 1,47 (m, 3H), 1,32 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,07 - 1,04 (m, 3H), 0,93 - 0,86 (m, 3H). TH NMIR (400MHz, CD30D): 5 9,02 - 8,97 (m, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,62- 7,55 (m, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 5H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,14 - 4,95 (m, 1H), 4,81 - 4,72 (m, 2H), 4,64 - 4,41 (m, 6H), 3,91 - 3,70 (m, Mm A A 1041,9 | 5H), 3,64 (brd, J=11,1 Hz, 2H), 3,56 - 3,37 (m, 3H), 3,29 (br s, 4H), 3,17 (br s, 2H), 2,95 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,77 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,52- 2,49 (m, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 6H), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 3H), 1,45 - 1,35 (m, 3H), 1,10 - 1,04 (m, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,91 - 8,82 (m, 1H), 8,30 (br s, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 5H), 7,24 (t J =7,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 6,62 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,31 - 6,21 (m, 1H), 6,04 - 5,96 (m, 1H), 5,02 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,60 - 4,31 (m, 9H), 3,83 (dd, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 1H), 142 A A 1041,9 3,61 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,16 (br s, 2H), 3,10 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,95 - 2,74 (m, 3H), 2,75 - 2,74 (m, 1H), 2,55 (br t J = 11,4 Hz, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 3H), 242 - 2,07 (m, 7H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 3H), 1,24 - 1,15 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 - 0,85 (m, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5: 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 5H), 7,24 (t J=7,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 6,56 (dd, J=2,0, 6,1 Hz, 1H), 6,16 - 6,04 (m, 2H), 5,15 (t, J=3,7 Hz, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 4,76 (t, J=8,0 Hz, 143 A A 11220 | 1H), 4,60 -4,39 (m, 6H), 3,85 (dd, J=4,2, 10,8 Hz, 1H), 3,77 - 3,55 (m, 5H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,11 (d, J=11,7 Hz, 4H), 2,92 - 2,71 (m, SH), 2,50 - 2,12 (m, 14H), 1,97 (ddd, J=4,8, 8,6, 13,0 Hz, 4H), 1,82 (d, J=11,2 Hz, 4H), 1,61 - 1,48 (m, 3H), 1,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 1,06 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,95- 0,86 (m, 3H) . TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 5 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (L J =7,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,7, 6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 144 A A 1137,0 2H), 6,06 - 5,91 (m, 2H), 5,31 - 5,05 (m, 1H), 4,96 - 4,80 (m, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H),3,71 (br dd, J =4,3, 10,1 Hz, 5H), 3,29 - 3,21 (m, 5H), 3,16 - 3,11 (m, 5H), 3,02 (br d, J=11,4 Hz, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 3H), 2,46 (s, 5H), 2,42 (s, 3H),
2,31 - 2,24 (m, 3H), 2,22 - 2,14 (m, 3H), 2,07 - 1,93 (m, 5H), 1,82- 1,76 (m, 2H), 1,46 (br d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (br d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1H NMR (400MHz, DMSO-DS): 5 8,99 (s, 1H), 8,53 (t J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,77 - 7,76 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 5H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,14 - 6,10 (m, 2H), 5,98 - 5,70 (m, 2H), 5,20 - 5,16 (m, 1H), 449 (s, 146 A A 1054,9 | 2H), 4,38-4,15 (m, 7H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,66 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 4H), 3,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 - 2,63 (m, 2H), 245 - 2,42 (m, 3H), 2,35 - 1,90 (m, 12H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J =6,8 Hz, 3H). tquando testado na concentração máxima entre 0,3 e 10 uM *DC50 (nM) A<2,5 2,5<B<10 10<C <30 D>30 **Dmax (% degradado) A>75 50 <B<75 C<50
[001394] Tabela 2B. Degradação da proteína alvo através de compostos de degradação bifunctional exemplificativos da Tabela 1B TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,81 (s, 1H), 8,51-8,20 (s, 1H), 8,14-8,00 (m, 2H), 7,97-7,74 (m, 1H), 7,58-7,15 (m, 7H), 7,08-6,73 (m, 4H), 6,12-5,95 (m, 1H), 5,75-5,54 (m, 1H), 5,22-4,97 (m,1 H), 4,62-4,38 (m, 4H), 4,37-4,24 (m, 156 A | 8986 | 24 387-3,75(m, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), 2,55-2,46 (m,3H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,63-1,427 (m,3H),1,41-1,28 (m, 1H), 1,11-0,80 (m, 6H). 1H NMR (300MHz, CD30D): à 8,91-8,68 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 8,13- 8,01 (m, 2H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,683-7,57 (m, 1H), 7,43- 157 c A | 8996 | 7,23(m,5H),6,93-6,87 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 5,97-5,93 (m, 1H), 5,55- 5,48 (m, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,56-4,34 (m, 6H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,63- 3,42 (m, 3H), 2,45-2,36 (m, 3H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 4H), 1,56-
1,52 (m, 1H), 1,48-1,45 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 1H), 1,07-0,88 (m, 3H), 0,86-
TI TF TA NVR (300 MAz, CDsOD-de): 8,84 (s, 1H), 7,94-7,78 (m, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,32-7,18 (m, 1H), 7,00-6,82 (m, 2H), 6,72-6,61 (m, 1H), 6,47-6,24 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,03-4,97 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 158 A | 10437 | 460-4,51 (m, 2H), 4,51-4,42 (m, 3H), 4,42-4,28 (m, 2H), 3,92-3,58 (m, SH), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,17-3,07 (m, 5H), 3,02-2,80 (m, 6H), 2,54-2,46 (m, 3H), 2,46-2,32 (m,1H), 2,31-2,20 (m, 3H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,14-0,97 (m, 3H), 0,97-0,84(m, 3H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 4H), 7,92 (d,J=7,6Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45 -7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,94 - 159 e [10108] 486(m,1H),4,59-4,35 (m, 6H), 4,33 - 4,13 (m, 8H), 3,79 - 3,68 (m, 5H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 3,26-3,23 (m, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,67-2,66 (m, 4H), 2,30 - 2,12 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,85- 1,72 (m, 1H), 1,55 - 1,23 (m, 4H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO-DS6): 5 9,03 - 8,97 (m, 1H), 8,60 - 8,47 (m, 1H), 8,37 (d, J =7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 71,87 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,684 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 6,57 - 6,49 (m, 1H), 6,19 - 6,12 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,07 - 4,85 (m, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 6H), 3,74 (d, 160 A [10287 | j=8G6Hz 1H),3,59-3,53 (m, 1H), 3,46 (br dd, J = 4,2, 10,6 Hz, 2H), 3,26 (br s, 2H), 3,01 (br d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 8H), 2,43 (br s, 4H), 2,29 - 2,12 (m, 4H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,80- 1,67 (m, 1H), 1,51 - 1,35 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 - 0,78 (m, 3H), 0,75 (d, J=67 Hz, 1H). TA NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,62 - 8,53 (m, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,91 - 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 161 c | 10127 | 2H),6,54-6,52 (m, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,05- 4,87 (m, 2H), 4,49 - 4,19 (m, 8H), 3,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 6H), 3,32 - 3,17 (m, 8H), 3,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 4H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,04 - 1,71 (m, 4H), 1,49 - 1,37 (m, 3H), 0,97 - 0,74 (m, 6H). TH NMR (300MFHZz, CD30D): 8,87-8,81 (m, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,19- 8,11 (m, 2H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,71-7,59 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,35- 162 A | 87 | 723(m,5H),6,95-6,89 (m, 2H), 6,54-6,51 (m, 1H), 6,01-5,95 (m, 1H), 5,52- 5,47 (m, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,60-4,37 (m, 6H), 3,72-3,55 (m, 3H), 2,48-
2,47 (m, 3H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,04-1,85 (m, 5H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,47-
TT T TST TA NMR (300MFHZz, CD30D): 5 58,87-8,81 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,45-7,21 (m, 5H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,00-5,97 (m, 1H), 5,70-5,63 1683 | A A | 8997 | (m/1H),4,99-4,92 (m, 1H), 4,59-4,41 (m, 6H), 3,75-3,58 (m, 3H), 2,47-2,43 (m, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 3H), 1,04-0,94 (m, 3H), 0,92-0,81 (m, 3H). TA NMR (300MFZz, CD30D): 5 8,88 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,06- 4,95 (m, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 4,10 14 | e 1033,9 | 3,95 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 3H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,29- 3,19 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,58-2,31 (m, 14H), 2,30- 2,02 (m, 5H), 2,02-1,78 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 6H), 1,53-1,44 (m, 3H), 1,10- 0,82 (m, 6H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 9,02 - 8,96 (m, 1H), 8,53 - 8,41 (m, 2H), 8,22 - 8,15 (m, 4H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2,5H), 7,35 - 7,30 (m, 1,5H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,09 - 6,02 (m, 165 Cc | 9208 | 14446-442 (m, 2H), 4,38 - 4,23 (m, 6H), 4,18 - 4,06 (m, 3H), 3,87 - 3,72 (m, 4H), 3,63 - 3,41 (m, 4H), 2,46 - 2,33 (m, 11H), 2,29 - 2,13 (m, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 0,98-0,96 (m, 3H), 0,84-0,82 (m, 3H). TH NMR (300MFHZz, CD30D): 8,86 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,85 (d,J =6,9 Hz, 1H), 7,50-7,31 (m, 8H), 7,31-7,22 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,77-5,65 (m, 1H), 5,05-4,94 (m, 1H), 4,62-4,53 (m, 1H), 4,49- 166 A | 802 | 440(m,1H),4,00-4,29 (m, 2H), 3,80-3,55 (m, SH), 3,41-3,39 (m, 1H), 2,90 2,80 (m, 2H), 2,80-2,52 (m, 7H), 2,51-2,43 (m, 3H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,30- 2,15 (m, 1H), 2,10-2,89 (m, 4H), 2,61-2,42 (m, 3H), 1,10-0,80 (m, 6H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 10,08 (s, 1H), 9,35 - 9,27 (m, 1H), 8,47 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 6H), 7,05 - 6,94 (m, 4H), 6,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 4,96 - 4,87 (m, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 2H), 4,50 (s, 4H), 4,43 - 4,35 (m, 167) e A [107089 | 3H) 4,30(s,1H),3,79-3,56 (m, 4H), 3,46 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29 (d J = 8,0 Hz, 2H), 3,20 - 2,94 (m, 10H), 2,76 (s, 6H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,33 - 2,16 (m, 4H), 2,07 - 2,00 (m, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 3H), 0,99 - 0,95 (m, 3H), 0,85 - 0,79 (m, 3H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 9,04 - 8,89 (m, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 1H), 168 | A A | 10439 | 7,60-7,50 (m, 4H), 7,48 -7,34 (m, 3H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,10 - 5,94 (m, 1H), 5,09 -
4,96 (m, 1H), 4,92 - 4,89 (m, 2H), 4,83 - 4,74 (m, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 2H), 4,61 - 4,37 (m, 6H), 3,90 - 3,75 (m, 3H), 3,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 3,35 (br s, 4H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,26 - 3,06 (m, 6H), 2,44 - 2,14 (m, 6H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,684 - 1,45 (m, 3H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 3H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,99 - 8,89 (m, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 4H), 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 6,58 - 6,49 (m, 1H), 6,11 - 5,93 (m, 1H), 5,09 - 4,96 (m, 1H), 4,89 (br s, 2H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,61 - 4,48 (m, 7H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 3,89 - 3,75 169 | A A [10579 | (m3H),371(d,J=9,7Hz, 1H), 3,66 -3,58 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 3,41 - 3,38 (m, 3H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,23 - 2,99 (m, 6H), 2,41 - 2,15 (m, 6H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,62- 1,46 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,99 - 8,97 (m, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 3H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 4H), 7,32- 7,20 (m, 4H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,30 - 6,27 (m, 1H), 6,15-6,14 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,89 - 6,85 (m, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 4H), 4,27 - 4,24 (m, 170 à 10259 | 4H383(d,J=88Hz, 1H), 357-3,52 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3.25 - 3,22 (m, 2H), 3,00 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,61 - 2,55 (m, 3H), 2,46 - 2,42 (m, 6H), 2,29 - 2,13 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 3H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 - 0,71 (m, 3H). TH NMR (300MHZz, CD30D): 5 8,85 (s, 1H), 7,78-7,53 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,89-6,87(m, 2H), 6,52-6,50 (m, 1H), 6,20-6,19 (m, m 1084,9 | 1H),6,08-5,90 (m, 2H), 4,59-4,29 (m, 8H), 3,76-3,66 (m, 3H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,99-2,96 (m, 6H), 2,80-2,48 (m, 15H), 2,46-1,90 (m, 8H), 1,29-1,26 (m, 1H), 1,03-0,89 (m, 2H), 0,88-0,85 (m, 4H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 9,0 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,00 - 7,67 (m, 5H), 7,58 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,22 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95- 6,82 (m, 2H), 6,57 - 6,50 (m, 1H), 6,18 - 6,03 (m, 3H), 5,94 - 5,67 (m, 2H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,45 - 4,31 (m, 3H), 4,27 (br 1, J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 (br dd, J = 4,8, 10,4 Hz, 1H), 3,66 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,57 (br d, 172] A A [10949 | j=40Hz,2H),3,54-3,50 (m, 1H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 3,30 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,23 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,06 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 2,67 (br s, 4H), 2,61 (br s, 4H), 2,31 - 2,25 (m, 6H), 2,21 - 2,07 (m, 3H), 2,02- 1,78 (m, 4H), 1,50- 1,34 (m, 3H), 0,98 (br d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 - 0,82 (m, 3H).
TH NVR (300MHz, DMSO-D6): 5 14,14 (s, 1H), 9,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70- 7,40 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,60-6,50 (m, 1H), 6,25- 6,20 (m, 1H), 6,20-6,10 (m, 1H), 6,10-6,00 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 1H), 4,680- 13 A [10638 | 440(m,3H),4,35-4,20 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,65-3,40 (m, 2H), 3,30- 3,20 (m, 2H), 3,01 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,70-60 (m, 4H), 2,50-2,40 (m, 12H), 2,25-2,15 (m, 3H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,80-1,70(m, 1H), 1,00-0,70 (m, 6H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,99 - 8,97 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 5H), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,09 - 6,00 (m, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 4,80 - 4,76 (m, 2H), ml ce a | 10849 | 461-4,37 (m, 8H), 3,89-3,75 (m, 3H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 3,53- 3,46 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,22 - 3,03 (m, 6H), 2,40 - 2,10 (m, 6H), 1,93 - 1,89 (m, 3H), 1,63 - 1,42 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,95 - 0,84 (m, 3H). TH NMR (400MFHZz, CD30D): 5 8,90 - 8,83 (m, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 4H), 7,49 - 7,31 (m, 3H), 7,22 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,55 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,04 - 5,93 (m, 1H), 5,07 - 4,94 (m, 1H), 4,82 -4,72 175 a | 11089] (m 1H)4,66-4,47 (m, 4H), 4,46 -4,27 (m, 5H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,86- 3,45 (m, 3H), 3,34 (br s, 1H), 3,23 - 3,06 (m, 2H), 2,95 - 2,49 (m, 12H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 3H), 2,14 (br d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 4H), 1,61 - 1,45 (m, 3H), 1,04 (br d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 - 0,85 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 10,02 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,37 (t J =7,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,93 (m, 4H), 6,85 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,92 (td, J = 176 c | 10519 | 7,214,5Hz, 1H), 4,83 (brs, 2H), 4,51 (br s, 2H), 4,45 (br, J = 7,8 Hz, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,26 (br s, 2H), 3,79 (br d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,64 - 3,54 (m, 6H), 3,46 - 3,34 (m, 2H), 3,22 - 2,99 (m, 5H), 2,43 (br s, 2H), 2,29 - 2,15 (m, 4H), 2,09 - 1,83 (m, 5H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,32 (m, 4H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 4H). TH NMR (400MFHz, DMSO-D6): 5 8,47 - 8,40 (m, 1H), 8,15 (s, 3H), 7,92 (d, J =7,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J =6,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 5H), 7,26 -7,17 (m, 2H), 6,92 - 6,80 (m, 3H), 6,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 178 a à | 1051,9 | (s 1H),5,98(s, 2H), 5,18 (br s, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,36 (t J=8,1Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,21 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (br d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 6H), 3,01 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,74 (br s, 2H), 2,27 (s, 7H), 2,20 - 2,09 (m, 4H), 2,05- 1,92 (m, 3H),
1,81 - 1,70 (m, 3H), 1,48 - 1,34 (m, 5H), 0,98 - 0,92 (m, 3H), 0,84 - 0,76 (m, o o | "SS SS SS SS TH NMR (400MHz, DMSO-DS): 5 9,07 - 8,98 (m, 1H), 8,59 - 8,37 (m, 2H), 8,18 (s, 3H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (t J=8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 2H), (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 6,16 - 6,05 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,24 - 5,13 (m, 1H), 4,90 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,40 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 4H), 3,74 (br d, J = 8,8 Hz, 179 NA [10699 | 14) 355 (brd,J=10,4 Hz, 2H), 3,46 (br dd, J = 4,0, 10,4 Hz, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 4H), 3,01 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,66 - 2,64 (m, 3H), 2,63 - 2,61 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 5H), 2,19 - 2,05 (m, 5H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 3H), 1,50 - 1,32 (m, 5H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,84 - 0,72 (m, 4H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,00 (s, 1H), 8,56 - 8,46 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,82- 7,75 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,02 - 5,90 (m, 2H), 5,23 - 5,12 (m, 1H), 4,93 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 180] A a | 1089,9 | 421(brtJ=5,2H2 2H), 3,70 (brd, J = 4,4 Hz, 1H), 3,68 (brd, J = 4,0 Hz, 1H), 3,64 (br d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,44 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,19 (m, 3H), 3,01 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,75 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,67 - 2,63 (m, 4H), 2,35- 2,08 (m, 10H), 2,07 - 1,91 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,49 - 1,43 (m, 1H), 1,40 (d, J =7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,84 - 0,76 (m, 3H). TH NVIR (400MHz, DMSO-D6): 5 13,81 (s, 1H), 8,93 - 9,03 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 - 8,23 (m, 2H), 7,96 - 8,05 (m, 1H), 7,20 - 7,50 (m, SH), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,04 - 6,15 (m, 1H), 5,12(d, J 181 NA | 91o7 | =24Hz 1H),4,83-5,06 (m, 1H), 4,39 -4,56 (m, 1H), 4,30 - 4,37 (m, 2H), 4,14 - 4,29 (m, 3H), 3,79 - 3,89 (m, 2H), 3,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 2H), 3,39 - 3,58 (m, 10H), 2,40 - 2,47 (m, 3H), 1,97 - 2,31 (m, 2H), 1,71 - 1,96 (m, 1H), 1,29 - 1,48 (m, 3H), 0,71 - 1,07 (m, 6H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 13,87 (s, 1H), 8,79 - 9,02 (m, 1H), 8,40 - 8,47 (m, 2H), 8,19 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32- 7,48 (m, 4H), 7,26 (t J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 - 6,97 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 5,88 - 6,11 182 à | 9107 | (m,1H),4,98-5,16 (m, 1H), 4,84 -4,95 (m, 1H), 4,31 - 4,41 (m, 3H), 4,18- ' 4,30 (m, 3H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,74 (m, 3H), 3,38 - 3,59 (m, 10H), 2,45 (s, 3H), 2,14 - 2,28 (m, 1H), 1,87 - 2,10 (m, 1H), 1,70 - 1,84 (m, 1H), 1,32- 1,50 (m, 3H), 0,93- 1,05 (m, 3H), 0,74 - 0,84 (m, 3H).
TH NMR (400MAz, CD30D): 5 8,96 - 8,91 (m, 1H), 7,84 (d, J = 74 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 5H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,87 (br d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,27 (br d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,24 (br d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,03 (q, J =6,5 Hz, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 2H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 4,62- 4,54 (m, 1H), 1883 | A A | 10729 | 453-4,37 (m, 2H), 4,26 -4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,60 (m, 8H), 3,58 - 3,35 (m, 4H), 3,29 (br s, 2H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,71 - 2,54 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,36 - 2,16 (m, 6H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,83 (brd, J = 9,9 Hz, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 3H), 1,12- 1,01 (m, 9H). TA NMR (400MAz, CD30D): 5 8,99 - 8,94 (m, 1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 2,1, 7,4 Hz, 1H), 6,27 (br s, 1H), 6,15 - 6,07 (m, 1H), 5,23 (br s, 1H), 5,07 - 4,93 (m, 4H), 4,67 - 4,57 (m, 3H), 184 na | 10689 | 455-438(m, 4H) 3,87 (brd, J = 12,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,58 (m, 7H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 3H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 3,29 (br s, 1H), 3,22 - 3,06 (m, 1H), 2,60 (br d, J = 3,8 Hz, 4H), 2,40 (qd, J = 6,6, 15,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,18 (m, 6H), 2,14 - 1,70 (m, 4H), 1,63 - 1,49 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 - 0,91 (m, 3H). TA NMR (400MAz, CD30D): 5 9,09 - 8,95 (m, 1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62.- 7,51 (m, 4H), 7,49 - 7,39 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 2,0,7,5 Hz, 1H), 6,27 (br s, 1H), 6,16 - 6,01 (m, 1H), 168 | a à | 10989 | 524(0rs, 1H), 5,11-4,95 (m, 2H), 4,80 (br t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 2H) 4,56 - 4,36 (m, 5H), 3,92 - 3,56 (m, 9H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 3,44 - 3.41 (m, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,61 (br s, 4H), 2,47 - 1,98 (m, 11H), 1,81 (br s, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 3H) TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,84 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,8T- 7,72 (m, 2H), 7,51- 7,33 (m, 6H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,76- 6,60 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,29 (L J = 188 | ec à | 10747 | 57H2 1H), 5,01 (m, 3H), 4,58-4,53 (m, 3H), 4,43 (s, 1H), 3,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,13 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,67 (L J = 5,6 Hz, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,25 -2,15 (m, SH), 1,95 (m, 1H), 1,70-1,49 (m, 3H), 1,30 (s, 1H), 1,07- 0,84 (m, 6H). TA NMR (400MAz, CD3OD): 5 8,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,520, J=7,5 Hz, 1H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,26 (t J = 7,7 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49-4,27 (m, 187 NA | 10029 | 31 389.357 (m, 6H), 3,39-3,32 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 2H),2,75- 2,69 (m, 7H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 3H), 2,01-1,91(m, 1H), 1,85-1,76 (m,
2H), 1,64-1,44 (m, 3H), 1,30 (s, 1H), 1,20 (s, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), TT TT EFASgÇÇA TA NMR (400MFz, CD30D): 5 8,88 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59- 7,34 (m, 5H),7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,12-5,95 (m, 1H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4,54-5,49 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,39-4,31(m, 2H), 188 | a à | 10027 | 385-372 (m, 3H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,0-318 (m, 2H), 3,11 ( J=10,9 Hz, 2H), 2,84-2,79 (m, 3H), 2,70 (brs, 7H), 2,60-2,44 (m, 7H), 2,38- 2,31 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,56- 1,50 (m, 3H), 1,37-1,18 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-0,81 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,99 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 - 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,25-8,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 7,27 (t J =7,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,91 (brt, J =7,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,33 - 4,25 1886) a a | 9758 | (m 3H)420-4,12(m, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,72 - 3,68 (m, 3H), 342- 3,41 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 7H), 1,78 (ddd, J = 4,6,7,9, 12,8 Hz, 1H), 1,65 (br d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,47 - 1,36 (m, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H), 1,02 - 0,90 (m, 3H), 0,89 - 0,70 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-DS6): 5 8,99 - 8,93 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 5H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,30 - 6,28 (m, 1H), 6,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,20 - 5,17 (m, 1H), 4,89 - 4,85 190 na | 10669] (m,1H),4,53-4,51 (m, 3H), 4,30-4,20 (m, 2H), 3,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), | 357-354(m, 1H), 3,49-3,41 (m, 3H), 3,26 - 3,28 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,33 - 2,15 (m, 9H), 2,07 - 1,91 (m, 5H), 1,81 - 1,67 (m, 5H), 1,47 - 1,36 (m, 5H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 2H), 0,83 - 0,71 (m, 4H). TA NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,92- 7,91 (m, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 5H), 7,24 -7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,14 - 6,13 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,21 - 5,16 (m, 1H), 4,93 - 4,89 (m, 1H), 4,49 (s, 191 | A A [10669 | 24 4,38-4,28 (m, 3H), 3,74 - 3,69 (m, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 3H), 2,84 - 3,01 (m, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,33 - 2,17 (m, 9H), 2,04 - 1,92 (m, 5H), 1,81 - 1,71 (m, 5H), 1,45 - 1,37 (m, 5H), 0,98 - 0,95 (m, 3H), 0,81 - 0,76 (m, 3H). TH NMR (300MHz, DMSO-D6): 5 9,00 (s, 1H), 8,49-8,25 (m, 1H),8,00-7,94 192 | à A | 10930 | (m,1H),7,57-7,49 (m, 1H),7,45-7,19(m, 4H),6,89-6,82 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,19-6,06 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,06- 4,85 (m, 1H), 4,53-4,31 (m, 1H), 4,29-
4,10 (m, 3H), 4,09-3,89 (m, 2H), 3,87-3,60 (m, 3H), 3,58-3,33 (m, 5H), 3,30- 3,05 (m, 5H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,79-2,52 (m, 3H), 2,50-2,45 (m, 5H), 2,42 2,30 (m, 13H), 2,20-1,91 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 3H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,40 1,32 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,93-0,73 (m,6H) TA NMR (300MAz, DVISO-D6): 5 14,2 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (s, TA), 7,76 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 4H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,91- 6,84 (m, 2H), 6,60-6,51 (m, 1H), 6,20-5,90 (m, 3H), 5,20 - 4,81 (m, 2H), 4,60- 193 a | 10249] 447(m,3H),4,26-4,17 (m, 5H), 3,75-3,63 (m, 4H), 3,56 - 3,41 (m, 3H), 3,22 - 3,14 (m, 3H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,59 (s, 4H), 2,58-2,40 (m, 6H), 2,31-2,11 (m, 4H), 2,08-1,93 (m, 5H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 1H), 0,95-0,72 (m, 6H). TH NWR (300MHz, DMSO-D6): 5 14,34 - 13,88 (m, 1H), 8,45 8,35 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,14 - 5,94 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4,41 - 194 | A A [10249 | 441 (m,5H),3,70-3,62 (m, 4H), 3,64 - 3,34 (m, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,71 - 2,53 (m, 5H), 2,43 (s, 7H), 2,26 - 2,05 (m, 3H), 2,05 - 1,79 (m, 6H), 1,79 (s, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,21 (s, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,77 (s, 3H) TA NMR (400MHz, CDCI3): 5 8,60 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 5H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (d J =84 Hz, 1H), 6,81 ( J =7,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 2,0,6,1 Hz, 1H), 5,93 (d, J=20Hz, 1H), 5,82(s, 1H), 5,27 - 5,18 (m, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 1H), 4,77 - 4,69 (m, 3H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 3H), 3,64 (dd, J = 5,6, 10,8 195 A [11870 | nz 1H)354-342(m, 2H), 3,31 (br s, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 8H), 2,79 (brs, 2H), 2,57 - 2,49 (m, 4H), 2,45 - 2,43 (m, 3H), 2,40 - 2,33 (m, 5H), 2,19 - 2,10 (m, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,98 - 1,81 (m, 5H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,35- 1,26 (m, 3H), 1,25- 1,13 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H). TA NMR (400MAz, DMSO-DS): 5 13,80 (s, 1H), 8,99 - 8,90 (m, 15H), 8,43 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d J = 11,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 5H), 6,93 - 6,89 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,27 - 6,24 (m, 1H), 196 A | 9088 | 5109-485 (m, 2H), 4,53 - 4,26 (m, 4H), 3,84 - 3,81 (m, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 11H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,46 - 1,30 (m, 3H), 0,97 - 0,71(m, 6H). TA NMR (400MAz, DVISO-D6): 5 9,05 - 9,00 (m, 1H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 - 7,683 (m, 5H), 7,37 (t J =7,8 Hz, 1H), 7,05- 197 NA | 9298 | 695 (m,2H)616-6,09 (m, 1H), 5,14 (br s, 2H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 4,55- 4,32 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,57 (br d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,49 - 3,31 (m, 2H), 3,28 - 2,84 (m, 10H), 2,70 - 2,61 (m, SH), 2,33 - 2,21 (m,
1H), 2,19 - 2,02 (m, 16), 1,97 - 1,66 (m, 1H), 1,52- 1,33 (m, 3H), 1,03 - 0,69 o | A“ Sanção SS Ult TA NMR (400MFz, DMSO-D6): 5 9,07 - 8,95 (m, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (t J =7,7 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,56 - 6,50 (m, 1H), 6,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 18 | ec a | 1045,9 | 485 (quin,J=7,2H2, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,43 (br t J =7,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 6H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 4H), 3,27 - 2,27 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 4H), 2,48 - 2,44 (m, 8H), 2,23- 1,73 (m, 6H), 1,46 - 1,30 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 2,5H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (br d, J = 6,7 Hz, 0,5H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS): 5 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,92 - 7,90 (m, 2H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 5H), 7,24 -7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,14 - 6,09 (m, 2H), 5,97 - 5,96 (m, 2H), 5,21 - 5,17 (m, 1H), 4,89 - 4,75 (m, 2H), 4,53- 4,51 (m, 199 | A A | 10849 | 34) 449-440 (m, 3H), 4,31 - 4,20 (m, 4H), 3,73 - 3,56 (m, 5H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,34 - 2,12 (m, 10H), 2,07 - 1,76 (m, 6H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 3H), 0,82 - 0,80 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,99 - 8,98 (m, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 3H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,18- 200 a 10849] 607 (m,2H) 5,97 (m, 2H), 5,19-5,17 (m, 1H), 4,97 - 4,80 (m, 2H), 4,50 - ] 442(m,4H),4,31-4,12(m, 4H), 3,77 - 3,75 (m, 4H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 3H), 2,46 - 2,45 (m, 3H), 2,38 - 2,01 (m, 10H), 1,97 - 1,67 (m, 6H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 0,97 - 0,71 (m, 6H). TA NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,99 - 8,96 (m, 1H), 8,85 - 8,20 (m, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 2H), 7,11 - 6,97 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,7, 6,0 Hz, 1H), 6,17 - 6,06 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,28 - 4,94 (m, 3H), 4,59 - 4,37 21) c a | 10989 | (m.3H)4,35-4,15 (m, SH), 3,90-3,82 (m, 3H), 3,74 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,78 - 2,62 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,37 - 2,22 (m, 6H), 2,20 - 1,92 (m, 8H), 1,83 - 1,69 (m, 3H), 1,45 - 1,33 (m, 3H), 1,31 - 1,10 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H.
TA NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,01 - 8,97 (m, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 202 | A A | 10989 | 1H),822(s,2H),7,91 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (br d, J
=6,1 Hz, 1H), 6,16 - 6,07 (m, 2H), 5,99 - 5,90 (m, 2H), 5,22 - 5,11 (m, 2H), 4,49 (br s, 2H), 4,40 (t, J =7,7 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 4,21 (br J = 5,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 3,02 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,75 (br d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,37 - 2,23 (m, 6H), 2,21 - 2,08 (m, 5H), 2,05 - 1,92 (m, 3H), 1,83- 1,69 (m, 3H), 1,49 - 1,34 (m, 3H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 - 0,92 (m, 3H), 0,84 - 0,76 (m, 3H). TH NVR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,49 (d, = 7,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,91 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 3H), 7,52 - 7,43 (m, 3H), 1,22 (LJ =7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,9, 6,1 Hz, 1H), 6,14 (d J=1,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,91 (quin, J = 7,2 Hz, 23] Aa à |) 9969 | 15,449 (brs,2H),4,35 (6 J =7,9 Hz, 1H), 4,31 -4,25 (m, 2H), 4,21 (brt, J =5,6 Hz, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 1H), 3,25 (br d, J = 10,6 Hz, 4H), 3,01 (brd, J = 11,4 Hz, 2H), 2,74 (br d, J = 10,1 Hz, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,35 - 2,23 (m, 5H), 2,22 - 2,09 (m, 5H), 2,05 - 1,90 (m, 3H), 1,81 - 1,70 (m, 3H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 - 0,90 (m, 3H), 0,84 - 0,75 (m, 3H). TA NMR (400MHz, DMSO-DS6): 5 8,40 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,13(s, 2H), 7,91 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 3H), 7,54 - 7,41 (m, 3H), 1,22 (LJ = 7,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,55 - 6,50 (m, 1H), 6,15- 6,12 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,26 - 5,16 (m, 1H), 5,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,87 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,45 (m, 2H), 4,4 - 4,38 (m, 1H), 4,34 - 4,11 (m, 4H), 204 A | 9969 | 375(d J=8,6Hz, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 3H), 3,31 - 3,23 (m, 4H), 3,07 - 2,81 (m, 4H), 2,38 - 2,23 (m, 5H), 2,24 - 2,11 (m, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,85 (m, 2H), 1,75 1,68 (m, 1H),1,51 (brs, 2H), 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,85 - 0,72 (m, 3H). TH NVR (400MHz, CD30D): 5 8,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,57-7,32 (m, 5H), 7,35-7,15 (m, 1H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,08-5,98 (m, 1H), 4,68-4,50 (m, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 3,85-3,74 (m, 3H), 205 a | 10069] 3/74-3,60(m, 2H), 3,29-3,17 (m, 2H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,81-2,77 (m, 5,3 Hz, 2H), 2,71-2,61 (m, 7H), 2,52-2,40 (m, 8H), 2,38-2,32 (m, 4H), 2,26-2,10 (m, 3H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 4H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,20 (s, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99-0,81 (m, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 14,13 (s, 1H), 8,99 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 26 | c A | 10758 | Hz1H),7,85-7,66 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 1H), 7,22 (LJ =7,4 Hz, 2H), 6,85- 6,63 (m, 3H), 6,58 - 6,51 (m, 1H), 6,18-6,12 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,31 (t J =6,1 Hz, 1H), 5,11-4,81 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,41 (LJ =7,8
Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H),3,52- 3,37 (m, 2H), 3,34(m, 1H), 3,36-3,25 (m, 3H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,56 (s, 4H), 2,26-2,18 (m, 3H), 2,04-1,97 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,49-1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,83- 0,76 (m, 3H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 14,13 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,69-7,38 (m, 2H), 7,32-7,15 (m, 2H), 6,90-6,66 (m, 4H), 6,65-6,42 (s, 1H), 6,14 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 2x7 | a à | 10758 | 531(s1H)5,10(s, 1H), 5,024,80 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 4,40- 4,17 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,23(m, 2H),3,01 (s, 2H), 2,70-2,65 (m, 4H), 2,50-2,41(m, 3H),2,30-2,15(m, 3H),2,01-1,96 (s, 3H), 1,75 (s, 1H), 1,40 (m, 4H), 0,95 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). TH NMIR (400MHz, DMSO-DS6): 5 9,90 (s, 1H), 9,00 - 8,95 (m, 1H), 8,42 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,30 (m, 7H), 7,07 - 6,78 (m, 5H), 6,27 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,89 - 4,76 (m, 4H), 4,61 208 A | 10869 | (5 3H) 4,50-4,24 (m, 5H), 4,20 - 4,04 (m, 2H), 3,90 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,21 -3,03 (m, 7H), 2,46 - 2,41 (m, 6H), 2,22 - 1,60 (m, 12H), 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,4 Hz, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,80 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,06 - 6,80 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,97 - 4,78 (m, 3H), 4,62 (s, 2091 A A | 10869 | 244) 4,40-4,26 (m, 3H), 4,07 - 3,76 (m, 7H), 3,17 - 3,14 (m, 7H), 2,45 (s, 6H), 2,29 - 1,56 (m, 12H), 1,37 (d, J =7,2 Hz, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). TH NVR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,97 - 8,96 (m, 1H), 8,51 (L J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,14 (d, J = 1,6 210 a à | 10279 | Hz 1H)6,08 (m, 1H), 5,95 (m, 2H), 4,48 - 4,42 (m, 2H), 4,38 - 4,12 (m, 8H), 3,78 - 3,74 (m, 1H), 3,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 1H), 3,02 - 2,97 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 4H), 2,44 - 2,41 (m, 5H), 2,29 - 2,16 (m, 5H), 2,09 - 1,83 (m, 5H), 0,97 - 0,92 (m, 6H), 0,80 - 0,78 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,75 (br s, 1H), 9,11 - 8,98 (m, 1H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 4H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,07 - 6,80 (m, 5H), 6,28 (s, 1H), 6,19 - 6,02 (m, 1H), ml a à 10849 | 523 rs, 1H), 4,92 (brt J=6,9 Hz, 1H), 4,84 (br s, 2H), 4,52 (s, 4H), 4,42- 4,23 (m, 4H), 3,70 (br d, J=9,8 Hz, 8H), 3,25 - 3,02 (m, 8H), 2,29 - 1,87 (m, 10H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,64 (br d, J=12,1 Hz, 1H), 1,49 - 1,34 (m, 3H), 0,98 (br d, J=6,2 Hz, 3H), 0,87 - 0,75 (m, 3H).
TH NVIR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,93 - 8,27 (m, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,43 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,52 (dd, J=1,8, 6,0 Hz, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,22 - 5,14 (m, 1H), 5,03 - 4,82 (m, 1H), 212 A [10529 | 455-4,39(m,3H),4,30-4,18 (m, 4H), 3,74 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,57 -3,10 (m, 9H), 3,01 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,82 - 2,66 (m, 4H), 2,37 - 2,33 (m, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 4H), 2,23 - 2,14 (m, 3H), 2,09 - 1,72 (m, 6H), 1,47 - 1,30 (m, 5H), 0,96 (d, J=6,7 Hz, 2H), 0,84 - 0,72 (m, 4H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 213] a à 10529 | 654-6,49 (m, 1H), 6,13-6,08 (m, 1H), 5,96 - 5,91 (m, 1H), 5,23- 5,14 (m, 1H), 4,90 (J =7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40 - 4,18 (m, 6H), 3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,80 - 2,63 (m, 5H), 2,36 - 1,71 (m, 23H), 1,46 - 1,34 (m, 6H), 0,98 - 0,93 (m, 3H), 0,84 - 0,78 (m, 3H). TA NMR (400MFHZz, CDCI3): 5 8,73 - 8,67 (m, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,54 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,06 - 6,85 (m, 4H), 6,35 (dd, J = 2,0, 6,1 Hz, 1H), 6,04 - 5,95 (m, 1H), 214 na | 10849 | 587-5,76(m, 1H) 5,29(tJ=46Hz,1H),5,01(s, 1H), 4,73-4,20 (m, 10H), 3,89 (s, 3H), 3,69 - 3,43 (m, 4H), 3,38 - 2,75 (m, 11H), 2,55 - 2,53 (m, 3H), 2,46 - 2,38 (m, 4H), 2,04 - 1,77 (m, 10H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 2,5H), 0,92 (d, J =6,7 Hz, 2,5H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H), 0,61 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H). TH NMR (400MHZz, CDCI3): 5 8,69 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,07 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,39 - 6,27 (m, 1H), 6,02 - 5,88 (m, 2H), 5,34 - 5,24 (m, 1H), 25) a a | 10849] 504(s,1H),4,69-4,29 (m, 10H), 3,89 (s, 3H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,63- 3,54 (m, 2H), 3,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,34 - 3,05 (m, 11H), 2,54 (s, 7H), 2,27 - 2,02 (m, 7H), 1,89 - 1,81 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,22(t J = 7,6 Hz, 1H), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,91 (t J =7,2 216 A à 10769] Hz1H),4,56(s,2H),440-4,18 (m, 6H), 3,74 -3,60 (m, 4H), 3,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,00 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 - 2,27 (m, 3H), 2,24 - 2,08 (m, 6H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,76 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,44 - 1,32 (m, 5H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 - 0,76 (m, 3H).
TA NMR (400MAz, CD3OD): 5 8,92 - 8,82 (m, 1H), 8,46 (br s, 2H), 7,82 - 7,689 (m, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 5H), 7,28 (t J=7,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 2H), 6,55 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 27 à | 10829 | 497-4,94(m, 1H), 4,65-4,51 (m, 6H), 4,46 - 4,35 (m, 2H), 4,33- 4,23 (m, | 2H,3,82-3,54 (m, 4H), 3,24 (br s, 2H), 3,10 (br d, J=11,1 Hz, 5H), 2,75 (br s, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 7H), 2,26 - 2,08 (m, 6H), 2,02 - 1,75 (m, 5H), 1,62- 1,44 (m, 3H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 3H). TA NMR (400MHAz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 8,45 (br s, 2H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,52- 7,35 (m, 5H), 7,23 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,55 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,06- 5,91 (m, 1H), 5,15 (br s, 1H), 5,06 - 5,01 28 a a | 10829] (m,1H),4,62-4,50 (m, 7H), 4,47 - 4,34 (m, 2H), 4,29 (brt, J=5,9 Hz, 2H), | 3,90-3,55(m,4H),3,36(brs, 1H), 3,11 (brd, J=11,6 Hz, 5H), 2,76 (brs, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 7H), 2,29 - 2,11 (m, 7H), 2,07 - 1,74 (m, 5H), 1,62 - 1,48 (m, 3H), 1,05 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 3H). TA NMR (400MHAz, CD30D): 5 9,00 - 8,88 (m, 1H), 7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 4H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,87 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 6,26 (br s, 1H), 6,14 - 6,05 (m, 1H), 5,23 (br s, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 219 nã | 10849 | 3H),4,71-4,65 (m, 2H), 4,64 - 4,56 (m, 3H), 4,45 (br s, 2H), 3,89 - 3.57 (m, | 8H)3.28(brs, 2H), 2,81 (br s, 1H), 2,60 (br s, 5H), 2,46 - 2,15 (m, 8H), 2,12- 1,87 (m, 4H), 1,79 (br's, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 3H), 1,08 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 3H). TA NR (300MAz, CD30D): 5 8,26 (s, 15), 8,09 (s, TF), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,69-6,87 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,10 (s, 1H) ,6,06(s, 1H), 5,26-5,23 (m, 1H), 5,00-4,86 (m, 4H), 4,59-4,51 2). A | 10588 | (m GH) 4,38 (s, 2H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,46- 2,38 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,05 (m, 6H), 1,06-1,04 (m, 3H), 0,94-0,92 (m, 3H). TA NMR (300MAz, CD30D): 5 8,87 (s, 15), 8,12(s, TF), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,50-7,33 (m, 6H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,56-6,55 (m, 1H), 6,17 (s, 1H) ,6,10 (s, 1H), 5,28-5,25 (m, 1H), 5,10 (s, 4H), 4,88 (s, 6H), 21/ A A | 10588 | 469.444 (m, 2H), 3,89-3,88 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,05 (m, 6H), 1,06- 1,04 (m, 3H), 0,94-0,92 (m, 3H). TH NVR (400MHZz, CD3OD): 5 8,89 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,30 (br s, 2H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,73 - 7,53 (m, 2H), 7,49 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (t, J=7,2 Hz, 222 na | 11039 | 1H),7,04-6,84 (m, 2H), 6,58 (br d, J=5,9 Hz, 1H), 6,18 - 6,07 (m, 1H), 5,26-- 4,94 (m, 2H), 4,60 - 4,36 (m, 7H), 3,88 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,70 - 3,46 (m, 3H), 3,38 (br s, 3H), 3,28 - 2,96 (m, 6H), 2,67 - 2,59 (m,
4H), 2,44 (br s, 4H), 2,28 - 2,12 (m, 5H), 2,05 - 1,79 (m, SH), 1,52 (br d, J=7,1
TITE TH NMR (400MFHz, CD30D): 5 8,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,84 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,61 (m, 3H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 1H), 7,09 - 6,81 (m, 2H), 6,58 (br d, J=5,3 Hz, 1H), 6,26 - 6,09 (m, 1H), 5,21 - 223 à | 11039 | 498(m,2H),4,63-4,32 (m, 7H), 3,96 -3,72 (m, 2H), 3,67 - 3,41 (m, 3H), | 3440-3,35(m, 3H), 3,31-3,09 (m, 6H), 2,70 - 2,55 (m, 4H), 2,51 - 2,39 (m, 4H), 2,33 - 2,11 (m, 5H), 2,10 - 1,90 (m, SH), 1,55 (br d, J=7,1 Hz, 3H), 1,08 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,93 - 0,81 (m, 3H). TH NMIR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,06 (s, 1H), 8,68 (LJ = 6,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (t J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,13 - 6,10 (m, 2H), 6,02 - 5,97 (m, 2H), 5,17 - 5,16 (m, 1H), 4,51 - 4,11 (m, 10H), 224 NA | 10799 | 376(d,J=8,8Hz, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,56 (t J = 5,2 Hz, 2H), 2,46 - 2,45 (m, 3H), 2,33 - 1,89 (m, 13H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,39 - 1,34 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,63- 0,57 (m, 1H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,06 (s, 1H), 8,75 (t J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (t J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 6,13 25] à à | 10799 | -6/11(m, 2H), 5,97 (m, 1H), 5,19-5,17 (m, 1H), 4,52-4,13 (m, 10H), 3,77 - 3,63 (m, 6H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,33 - 1,89 (m, 13H), 1,77 - 1,75 (m, 2H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 0,95 - 0,90 (m, 3H), 0,81 - 0,78 (m, 3H). TH NMR (300MFHz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) 7,82-7,73 (m, 2H), 7,51-7,16 (m, 8H), 6,93 (d, J = 9Hz, 2H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,94-4,91 (m, 2H), 4,74-4,71 (m, 2H), 4,59-4,56 2% | e Aa | 10868 | (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 3H), 3,80-3,69 (m, 3H), 3,53-3,33 (m, 2H), 3,13 (d, J = | 3Hz,2H),2,94-2,89 (m, 2H), 2,79-2,75 (m, 3H, 2,49-2,27 (m, 9H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2H2, 3H), 1,06 (d, J = 6,6Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6Hz, 6H). TH NMR (300MHz, CD30D): 5 5 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) 7,82-7,73 (m, 2H), 7,73-7,15 (m, 8H), 6,93 (d, J = 7,8Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,74-4,71 (m, 2H), 227 | a à | 10868 | 462-4,59 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 3H), 3,80-3,69 (m, 3H), 3,53-3,49 (m, 2H), | 3/14:3,12(m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,79-2,75 (m, 3H), 247 (s, 3H), 2,46- 2,15 (m, 6H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,2Hz, 3H), 1,36-1,23 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6H2z, 3H).
TA NMR (400MAz, DVISO-DS): 5 : 9,02 - 8,98 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,54 (m, 1H), 7,53- 7,44 (m, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,22 (t J=7,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,54 (br d, J=6,2 Hz, 1H), 6,19 - 6,09 (m, 1H), 5,99 (d, J=16,0 Hz, 2H), 6,19 228 na | 10689 | (5 1H),4,54-4,33 (m, 5H), 4,32-4,19 (m, 3H), 4,12 (brt, J=5,4 Hz, 2H), | 377-374(m, 1H), 3,63(m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,35 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 2H), 3,25 (br d, J=11,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,71 - 2,54 (m, 3H), 2,47 - 2,46 (m, 3H), 2,39 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 2,03 (m, 4H), 2,01 - 1,89 (m, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 2H), 0,85 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,80 (dd, J=6,5, 12,9 Hz, 2H). TA NMR (400MAz, CD3OD): 5 8,67 - 8,50 (m, 15), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 3H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,55 (dd, J=2,0, 6,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,08 - 5,97 (m, 1H), 5,17 - 5,09 (m, 1H), 5,02 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 229 NA [10539 | 1H) 4,56-4,51 (m, 2H), 4,46 - 4,28 (m, 4H), 3,81 - 3,63 (m, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,13 (br d, J=11,9 Hz, 2H), 2,90 - 2,73 (m, 4H), 2,60 - 2,54 (m, 3H), 2,49 - 2,08 (m, 13H), 2,00 - 1,80 (m, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,53 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,11 - 0,96 (m, 3H), 0,95 - 0,84 (m, 3H). TA NMR (400MHz, CD3OD): 5 8,5 - 8,54 (m, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 1H), 7,91 - 7,64 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 6,55 (dd, J=2,0, 6,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,07 - 5,93 (m, 1H), 5,20 - 5,02 (m, 220) a à | 10539 | 2H0,4,59-4,29(m, 7H), 3,89 - 3,72 (m, 1H), 3,71 - 3,35 (m, 4H), 3,13 (bra, J=11,4 Hz, 2H), 2,92 - 2,75 (m, 4H), 2,60 - 2,54 (m, 3H), 249 - 2,11 (m, 13H), 2,00 - 1,85 (m, 3H), 1,70 - 1,54 (m, 5H), 1,06 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,95 - 0,85 (m, 3H). TA NMR (300MAz, CD3OD): 5 8,88 (s, 1H), 8,39-8,98 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, SH), 7,25 (s, 1H), 6,93-6,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,58-6,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,31-5,11 (m, 21) a à [10738] 4H,4,62-4,44 (m, 8H), 3,82-3,69 (m, 3H), 3,14-3,11 (d, J = 11,1 Hz, 2H) 2,73-2,71(d, J = 5,7 Hz, 3H), 2,69-2,2,48 (m, 4H), 2,27-2,14 (m, 5H), 2,08 (s, 1H), 1,50-1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,08-1,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,99-0,87 (m, 4H). TA NMR (300MAz, CD3OD): 5 8,89 (s, 1H), 8,39-8,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,93-6,91 (d, J = 7,8 Hz, 22| A A | 10788 | 24 661(s 1H),6,20(s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,41-5,12 (m, 4H), 4,62-4,53 (m, 8H), 3,91-3,66 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,15-3,11 (d, J = 11,4 Hz, 2H),
2,49-2,48 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 2,28-2,18 (m, 6H), 2,03 (s, 1H), 1,58-1,52 (m, TI FE] TA NMR (300MFHZz, CD30D): 5 8,11-8,10 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,58- 7,40 (m, 3H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,95- 6,84 (m, 3H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,16-6,15 (m, 1H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,30- 233] c a | 10559 | 5,22(m,1H),5,14-4,97 (m, 4H), 4,59-4,50 (m, 3H), 4,47-4,36 (m, 1H), 3,80- 3,59 (m, 3H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 4H), 2,44- 2,34 (m, 1H), 2,31-2,29 (m, 3H), 2,24-2,11 (m, 5H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,680- 1,46 (m, 3H), 1,06-0,95 (m, 3H), 0,92-0,85 (m, 3H). TH NMR (300MFHZz, CD30D): 5 8,12-8,10 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,54 7,46 (m, 4H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,95- 6,85 (m, 3H), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,17-6,16 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 5,31- 234 à a | 10559 | 5,23(m,1H)5,11-4,99 (m, 4H), 4,54-4,43 (m, 4H), 3,96-3,81 (m, 1H), 3,75- 3,61 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 4H), 2,42-2,29 (m, 4H), 2,25-2,12 (m, 5H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,59-1,48 (m, 3H), 1,06-1,04 (m, 3H), 0,92-0,88 (m, 3H). TH NMR (400MFHZz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 8,45 (br s, 2H), 7,82(d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,52- 7,43 (m, 3H), 7,24 (t J=7,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 2,0, 6,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J =1,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 4,59 - 235 NA | 1096,9 | 449 (m, 5H), 4,43 (br s, 2H), 4,37 - 4,22 (m, 4H), 3,81 - 3,62 (m, 3H), 3,37 (br s, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (br d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,67 (m, 10H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (br dd, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 2,33- 2,02 (m, 7H), 1,98 (d, J =7,9 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 14,13 (s,1H), 9,0(m,1H)8,60-8,46 (m, 1H), 8,39 (d, J=7,5 Hz,1H), 8.21(m,1H),7,91(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (m,1H) 7,80- 7,74 (m, 2H), 7,68-7,43 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,58- 6,51 (m, 1H), 6,23-6,15 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,34-5,27 (m, 1H), 5,18-5,11 (m, 2H), 5,10 -4,86 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,41 (t J=7,8 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 238 A [10788 | 379(d J=8,6Hz, 1H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,25 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,02 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,60-2,50(m, 3H), 2,31(m, 1H), 2,26- 2,18 (m,2H), 2,07 (s, 1H), 2,00-1,96 (s, 2H), 1,74(m, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J =6,5 Hz, 4H) TH NVR (400MHz, DMSO-D6): 5 14,14 (s, 1H), 8,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,55-8,46 (m, 2H), 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81-7,69 237 A [19788 | (nm 344) 7,50 (t J=4,4 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,54 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,23-6,15 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,31 (t J=6,2 Hz, 1H), 5,13 (d, J
=16,5 Hz, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,93 (t J = 7,1 Hz, 1H), 4,50(s, 2H), 4,37 (L J = 7,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,46 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,25 (d,J =11,7 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59-2,53(m, 4H), 2,23 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,18 (d, J=7,5 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 3H), 1,23 (s, 1H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,82 (m, 3H). TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 8,99 - 8,98 (m, 1H), 8,47 - 8,6 (m, 1H), 8,40 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,22 - 8,21 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,01 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,08 - 5,91 (m, 1H), 5,11 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 4,92 238 | A A | 9698 | .489(m,1H),4,38-4,18(m, 5H), 3,72- 3,63 (m, 2H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,05 - 3,00 (m, 1H), 2,73 - 2,69 (m, 2H), 2,61 (t J= 6,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28 - 1,99 (m, 9H), 1,81 - 1,72 (m, 3H), 1,45 - 1,34 (m, 5H), 0,97 - 0,94 (m, 3H), 0,83 - 0,78 (m, 3H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,91 (s, 1H), 7,44 (1, J=8,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,16 (m, 2H), 6,09 - 5,93 (m, 1H), 5,34 - 5,13 (m, 2H), 4,61 - 4,37 (m, 2H), 239 à | 10869 | 387-379 (m, 1H), 3,70- 3,58 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (s, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,64 - 1,49 (m, 3H), 1,29 (s, 1H), 1,06 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,10 (d, J=2,9 Hz, 1H). TH NMIR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,77 (s, 1H), 9,06 - 8,96 (m, 1H), 8,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,83 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,17 - 6,00 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,14 - 5,04 (m, 1H), 240 | A A [10869 | 483(s 2H),4,51(s, 2H), 4,40 - 4,22 (m, 4H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,37 - 3,27 (m, 1H), 3,24 - 2,93 (m, 9H), 2,46 (s, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 4H), 2,28 - 2,18 (m, 3H), 2,13- 1,96 (m, 4H), 1,90 (s, 2H), 1,80 - 1,56 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 3H), 0,97 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,86 - 0,74 (m, 3H). Fr o Rb o e A TH NVR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,03 - 8,99 (m, 2H), 8,72 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H),6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J= 2,0, 6,0 Hz, 1H), 6,46 - 6,18 (s, 1H), 6,13 - 6,12 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,47 - 231 A A [11059] 539(m,1H),5,21-5,15 (m, 1H), 4,53- 4,49 (m, 3H), 4,36 - 4,17 (m, 4H), 3,77 - 3,74 (m, 1H), 3,64 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 7H), 2,29 - 2,24 (m, 4H), 2,21 - 2,06 (m, 8H), 1,99 - 1,88 (m, 4H), 1,78- 1,70 (m, 3H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 3H), 0,79 - 0,74 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 9,03 - 9,01 (m, 2H), 8,66 - 8,64 (m, 1H),
7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J= 2,0, 6,0 Hz, 1H), 6,41 - 6,27 (s, 1H), 6,13 - 6,12 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,41 - 5,37 (m, 1H), 5,20 - 5,16 (m, 1H), 4,48 - 4,46 (m, 3H), 4,31 - 4,17 (m, 4H), 3,73 - 3,70 (m, 1H), 3,65 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 8H), 2,32 - 2,21 (m, 7H), 2,20 - 1,91 (m, 9H), 1,77 - 1,71 (m, 3H), 1,44 - 1,36 (m, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 3H), 0,82 - 0,79 (m, 3H). TH NMR (400MHZz, CD30D): 5 8,91-8,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,93-6,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,58-6,57 (d,J =6,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,63 (s, 4H), 4,53 (s, 3H), 4,37- 245 A [11249 | 433(m,5H),3,70-3,43 (m, 4H), 3,14-3,11 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 4H), 2,83- 2,66 (m, 11H), 2,50-2,48 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 9H), 1,79-1,41 (m, 3H), 1,05- 1,01 (m, 3H), 0,90-0,87 (m, 4H). TH NMR (400MFHZz, CD30D): 5 8,91 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,50-7,47 (d, J=9,2 Hz, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 6,58-6,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,63-4,54 (m, 6H), 4,43-4,33 (m, 5H), 3,95-3,84 (m, 26 | A A [11249 | 14370-342 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 3H), 2,86-2,68 (m, 11H), 2,51-2,49 (m, 3H), 2,37-2,33 (m, 5H), 2,27-2,15 (m, 5H), 2,11 (s, 1H), 1,78-1,41 (m, 3H), 1,07-1,01 (m, 3H), 0,92-0,87 (m, 4H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 14,15 (s, 1H), 9,12-8,21 (m, 1H), 8,00-7,85 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,75-7,62 (m, 1H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,31-7,12 (m, 1H), 7,00-6,73 (m, 2H), 6,59-6,43(m, 1H), 6,21-6,02 (m, 1H), 6,01-5,86 (m, 2H), 5,23-5,11 (m, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H),5,02- 4,89 247 na | 10399 | (m,1H),4,88-4,72 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 2H), 4,41-4,31(m, 1H), 4,30-4,18 ] tm. 2H),4,17-4,00 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 1H), 3,61-3,42 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 5H), 2,23-2,05 (m, 5H), 2,04-1,85 (m, 4H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,51-1,29 (m, 5H), 1,25-1,23 (m, 1H), 1,15-0,65 (m, 6H). TA NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 14,15 (s, 1H), 9,00-8,38 (m, 1H),8,01-7,82 (m, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,72-7,59 (m, 3H), 7,58-7,40 (m,1H), 7,35-7,10 (m, 1H), 6,98-6,75 (m, 2H), 6,62-6,41 (m, 1H), 6,18-6,10 (m, 1H),6,00-5,95 (m, 1H), 5,32-5,13 (m, 1H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,99-4,76 (m, 1H), 4,61-4,43 248 na | 10309 | (m,2H),4,42-4,30 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 4,22-4,03 (m, 2H), 3,90-3,71 (m, 1H), 3,70-3,52 (m, 1H), 3,48-3,39(m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,22-3,21(m, 1H), 3,11-2,90 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,40-2,05 (m, 10H), 2,04-1,85 (m, 4H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,50-1,28 (m, 5H), 1,27-1,09(m, 2H), 0,99-0,61 (m,6H). TH NMIR (400 MHz, CDsOD): 5 8,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H),
[29] o [a [res Pete nenre maes isa areas ame |
=BA4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,0 Hz, TH), 6,20 (s, 15), 6,06 (s, TF), 5,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36-4,34 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 3H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,70- 2,59 (m, 6H), 2,50-2,48 (m, 3H), 2,35 (s, 1H), 2,27-2,21 (m, 5H), 2,17-2,04 (m, 4H), 1,63 (s, 1H), 1,50-1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,08- 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93-0,87 (m, 6H). TH NMR (400 MHz, MeOD): 5 8,87 (s, 1F), 7,70-7,72 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 7H), 7,26-7,24 (d, J=6,9 Hz, 2H), 6,92-6,90 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,57-6,54 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,05-5,00 (m, 4H), | à à | 1100,9 | 4.88-4,80 (m, 3H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,13:3,09 (d, J=114 Hz, 2H), 2,68-2,50 (m, 7H), 2,48-2,46 (d, J=5,4 Hz, 3H), 2,35 (s, 1H), 2,25-2,05 (m, 8H), 2,04- 1,89 (m, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,58-1,51 (m, 3H), 1,20-1,27 (d, J=5,1 Hz, 2H), 1,06-1,04 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,92-0,87 (m, 4H) TA NMR (400MHz, CDsOD): 5 8,91 - 8,84 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 5H), 7,26- 7,16 (m, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 6,54 (dd, J=1,9, 6,2 Hz, 1H), 6,16 - 6,06 (m, 2H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4.98 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,63 - 4,49 (m, 5H), 4,46 - 4,33 (m, 2H), 3,75 - 3,58 (m, 6H), 21 | Oo A [11220 | 349.332 (m, 2H), 3,23(s, 2H), 3,10 (d, J=11,5 Hz, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,91 -
2.72 (m, 4H), 2,49 - 2,06 (m, 14H), 2,04 - 1,8 (m, 4H), 1,78 (d, J=12,2 Hz, 4H), 1,60 - 1,46 (m, 3H), 1,38 - 1,22 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 - 0,89 (m, 3H), 0,84 (d, J=6,4 Hz, 1H). TA NMR (400 MHz, CDsOD): 5 9,06 - 8,66 (m, 1H), 7,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,42 (td, J=7,6, 15,2 Hz, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 7,08- 6,99 (m, 2H), 6,86 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,15-- 6,07 (m, 1H), 252 a | 10869] 5,23(s,1H)5,03-4,92 (m, 2H), 4,90 - 4,82 (m, 2H), 4,59 (t, J=7,6 Hz, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,92 - 3,42 (m, 10H), 3,29 - 3,09 (m, 1H), 3,23 - 3,03 (m, 1H), 2,59 (s, 4H), 2,47 - 2,34 (m, 4H), 2,34 - 2,15 (m, 6H), 2,15-1,87 (m, 4H), 1,77 (s, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 3H), 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 3H). TA NMR (400 MHz, CDsOD): 5 9,13-- 8,54 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (td, J=7,6, 12,0 Hz, 2H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 7,08- 6,98 (m, 2H), 6,91 - 6,80 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 - 6,00 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,11 - 4,92 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,53 - 4,36 (m, 3H), 3,92- 233 | A A [10869 | 3657 (m 5H),3,66-3,57 (m, 3H), 3,56 - 3,34 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,13(s, 1H), 2,59 (s, 4H), 2,44 - 2,33 (m, 4H), 2,31 - 2,12 (m, 6H), 2,12- 1,88 (m, 4H), 1,85 - 1,67 (m, 1H), 1,62- 1,48 (m, 3H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,93-- 0,83 (m, 3H). TH NMR (400 MHz, CDs0D): 5 8,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,73 - 8,58 (m, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,04 - 7,65 (m, 4H), 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 (t J=7,8 Hz, 254 NA | 10699 | 1145 7,00 - 6,84 (m, 2H), 6,66 - 6,54 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,11 - 5,90 (m, 1H), 5,24 -5,12 (m, 1H), 5,10 - 4,97 (m, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 4H), 4,46 - 4,34 (m,
2H), 3,92 - 3,57 (m, 4H), 3,38 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 3,32 - 3,21 (m, 4H), 3,15 - 3,01 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 3H), 2,54 - 1,75 (m, 16H), 1,61 - 1,49 (m, 3H), 1,12- 0,99 (m, 2H), 0,95 - 0,82 (m, 4H).
TA NMR (300MFHZz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,72(s, 1H), 7,59-7,47 (m, 1H), 7,45 (s, 3H), 7,37-7,26 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,90- 6,79 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,65 (t J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 255 na | 10429 | 444-4,28 (m, 3H), 4,22 (t J = 5,3 Hz, 2H), 3,75- 3,68 (m, SH), 3,41-3,31 (m, 3H), 3,06-2,96 (m, 4H), 2,83-2,73 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 9H), 2.47 (s, 3H), 2,43- 2,32 (m, 1H), 2,28- 2,06 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
TA NMR (300MFHZz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,72(s, 1H), 7,59-7,45 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,65-4,49 (m, 5H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,65- 256 NA [10428 | 359(m,4H),3,41-3,31 (m, 6H), 3,06-2,96 (m, 4H), 2,83-2,73 (m, 8H), 2,47 (s, 3H), 2,43- 2,32-2,06 (m, 3H), 1,83-1,81 (m, 4H), 1,03-0,91 (m, 1H), 0,91- 0,82 (m, 6H). TH NMR (400MFHZz, CD30D): 5 8,89 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,49-7,34 (m, 5H), 7,01-7,00 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,04 (s, 257 a | 107,9] 1H),464-4,62(m, 1H), 4,45-4,33 (m, SH), 4,06 (s, 2H), 3,82-3,35 (m, 9H), 3,33-3,19 (m, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,82-2,70 (m, 10H), 2,50-2,49 (m, 4H), 2,30- 2,20 (m, 1H), 2,04-2,01 (m, 5H), 1,13-1,16 (m, 5H), 0,98-0,86 (m, 3H).
TH NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 13,63 (s, 1H), 9,15-9,00 (m, 1H), 8,70 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,91 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,688 (s, 1H), 7,48- 7,29 (m, 6H), 7,27-7,13 (m, 3H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,49 (d, J=1,9Hz, 1H), 6,27-6,10 (m, 1H), 5,54-5,45 (m, 1H), 5,10-4,93 (m, 1H), 258 NA | 11469 | 463455 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 5H), 3,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,38-3,35 (m, 4H), 3,24-3,12 (m, 3H), 2,91 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,47-2,34 (m, 10H), 2,07 -1,70(m, 3H), 1,59- 1,53 (m, 4H), 1,01-0,93 (m, 2H),0,90- 0,86 (m, 4H).
TH NMR (400MFHz, DMSO-D6): 5 13,64 (s, 1H), 9,00-8,69 (m, 3H), 8,05 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47-7,20 (m, 8H), 7,11- 7,01 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,14-5,91 (m, 1H), 5,68-5,47 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,00-4,42 (m, 1H), 4,40- 291 A A [11469 | 426(m, 2H),4,23-4,14 (m, 3H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,57-3,37(m, 7H), 3,26- 3,06 (m, 3H), 2,91 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,69-2,57 (m, 5H), 2,47-2,37 (m, 7H), 2,35-2,18(m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,88-1,65 (m, 1H),1,59 (s, 4H), 1,00- 0,95 (m, 3H), 0,84 (dd, J = 15,9, 6,6 Hz, 3H).
7H NMR (400MHz, DMSO-ds): 5 9,03 - 8,98 (m, 1H), 8,59 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80- 7,64 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (t J=7,8 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,53 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,12 - 5,03 (m, 1H), 4,91 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,45 - 4,32 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 260 na | 1081,9 | 1H),3,75(d, J=8,6 Hz, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 3,25 (d, J=12,1 Hz, 6H), 3,02 (br d, J=11,4 Hz, 2H), 2,89 (t J=13,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,64 (m, 3H), 2,53 (d, J=2,0 Hz, 3H), 2,31 - 2,12 (m, 6H), 2,06 (t, J=9,5 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 5H), 1,49 (d, J=6,8 Hz, 0,7H), 1,39 (d, J=7,0 Hz, 24H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J=6,7 Hz, 2,5H), 0,76 (d, J=6,7 Hz, 0,6H).
7H NMR (400MHz, DMSO-ds): 5 9,00 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80- 7,74 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,99 - 5,87 (m, 2H), 5,08 (quin, J=6,6 Hz, 21) A A | 1081,9 | 1H),4,98-4,87 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,42- 4,31 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,73 - 3,59 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 6H), 3,06 - 2,87 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,31 - 2,10 (m, 6H), 2,08 - 1,91 (m, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 6H), 1,47 (d, J=6,8 Hz, 0,5H), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 2,6H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,84 - 0,76 (m, 3H).
TH NMR (300MHz, CD30D): 5 8,86 (s, 1H), 7,94-7,85 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,64-7,26 (m, 5H), 6,98-6,82 (m, 4H), 5,93-5,87 (m, 1H), 5,21-5,02 (m, 2H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,57-4,31 (m, 4H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 262 NA | 11420 | 374-3,57 (m, 7H), 3,43-3,37 (m, 6H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,80-2,55 (m, 11H), 2,47-2,45 (m, 3H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,82 (s, 5H), 1,61- 1,57 (m, 2H), 1,33-1,20 (m, 2H), 1,05-0,41 (m, 6H) TH NMR (400MHz, CD30D): 5 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) 7,73 (s, 1H), 7,49 7,48 (d, J = 4Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 6,99-6,98 (d, J = 4Hz, 2H), 6,97-6,83 (m, 2H), 6,35-6,34 (d, J = 4Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,02-5,00 (d, J = BHz, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,58 (s, 3H), 4,44-4,31 (m, 2H), 3,88-3,86 (d, J 263 A = BHz, 3H), 3,79-3,71 (d, J = 4Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,44-3,34 (m 3H), 3,33-3,32 (m, 3H), 3,05-3,02 (d, J = 12Hz, 2H), 2,83 (s, 5H), 2,82 (s, 8H), 2,81 (s, 1H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 1,86 (s, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,31(s, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 1H), 0,93-0,92 (d, J = 4Hz, 3H), 0,03 (s, 1H.
TH NMR (400MHz, CD3OD): 5 7,95-7,94 (d, J = 4Hz, 2H),7,90-7,88(d, J = 24 | A A | 10109] 8Hz1H)7,74(s, 5H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,33-7,32 (d, J = 4Hz, 2H), 7,00- 6,98 (d, J = 8Hz, 2H), 6,88-6,83 (s, 1H), 6,36-6,35 (d, J = 4Hz, 1H), 6,02 (s,
1H), 5,07 (8, TA), 5,05-4,55 (m, 5H), 4,53-4,43 (m, 4H), 4,42-4,36 (m, 47), 4,35-3,84 (m, 3H), 3,83-3,62 (m, 2H), 3,48-3,41 ( m, 4H), 3,41-3,32 (m, 7H), 3,04-3,02 (m 1H), 2,83-2,82 (d, J = 4Hz, 1H), 2,67 (s, 1H), 1,97 (s, 4H), 1,85- 1,83 (m, 3H), 1,31 (s, 2H), 1,08-1,06 (m, 3H), 0,93-0,89 (m, 3H). TH NWR (300MAz, DMISO-D6): 5 13,62 (s, 1H), 9,00-8,685 (m, 15), 8,55-8,24 (m, 2H), 8,17-8,00 (m, 1H), 7,98-7,86 (m, 1H), 7,78-7,682 (m, 1H), 7,55-7,31 (m, 4H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,85-6,72 (m, 1H), 6,67-6,42 (m, 1H), 6,21-6,00 265 na | 10279 | (m, 1H) 5,26-5,01 (m, 1H), 4,98-4,81 (m, 1H), 4,55-4,11 (m, 5H), 3,80-3,62 (m, 1H), 3,60-3,42 (m,5H), 3,30-3,12 (m, 3H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,75-2,56 (m, 3H), 2,43-2,35 (m, 5H), 2,33-2,30 (m, 3H), 2,29-1,96 (m, 4H), 1,94-1,57 (m, 5H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,39-1,13 (m, 5H), 1,01-0,72 (m, 6H). TA NMR (300MHAz, DVISO-D6): 5 13,63 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52-8,35 (m, 1H), 8,17-7,81 (m, 2H), 7,80-7,62 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,01-6,92(m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,63-6,43 (m, 1H), 6,22-5,86 (m, 1H), 5,51-5,02(m, 1H),4,98-4,85 (m, 1H), 4,43-4,12 (m, 266 | A A [10279 | 4H),3,78-3,54 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 3H), 3,38-3,22 (m, 3H), 3,01-2,87 (m, 1H),2,75-2,56 (m, 3H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 7H), 2,35-2,31 (m, 3H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,09-1,72 (m, 3H), 1,70-1,56 (m, 3H), 1,45-1,33 (m, 3H), 1,31-1,01 (m, 3H), 1,00-0,75 (m, 6H). TA NMR (400 MAz, DVISO-d9): 5 14,15 (s, 1H), 9,49-8,86 (m, 2H), 7,05-7,75 (m, 2H), 7,62-7,43 (m, SH), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,40-5,95 (m, SH), 5,39-5,13 (m, 3H), 4,57-4,47 (m, 3H), 4,31-4,26 (m, 287 A | 11049 | 34 378-3,64 (m, 1H), 3,62-3,44 (m, 4H), 3,43-3,25 (m, 3H), 3,06- 2,69 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 5H), 2,22-2,04 (m, 4H), 2,05-1,70 (m, 5H), 1,62-1,47 (m, 2H), 0,97 (s, 2H), 0,90- 0,70 (m, 4H). TA NMR (400 MAz, DVISO-d9): 5 14,15 (s, 1H), 9,62-8,86 (m, 2H), 7,06-7,74 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 5H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 6,16-5,89 (m, 4H), 5,42-5,26 (m, 1H), 5,23-5,05 (m, 28 | a a | 11049] 2H),4,55-4,48 (m, 3H), 4,32-4,18 (m, 3H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,62- 3,39 (m, 3H),3,31- 3,25 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 3H), 2,82-2,64 (m, 4H), 2,60-2,48 (m, 3H), 2,41-2,28 (m, 5H), 2,20-2,15 (m, 3H), 2,10-1,92 (m, 4H), 1,81-1,67 (m,3H), 1,50-1,43 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). TH NVIR (400MAz, DMSO-d6): 5 9,02 - 8,95 (m, 1H), 8,47 (d, J=1,6 Hz, 1F), 8,34 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80- 7,63 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (dd, Jr=1,6 269 NA [10879 | jp 26,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,22- 5,13 (m, 1H), 4,90 - 4,79 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,39 - 4,22 (m, 5H), 3,92 - 3,58 (m, 2H), 3,24 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J=11,2 Hz, 2H), 2,87 - 2,54 (m, 9H), 241 -
2,24 (m, 6H), 2,17 (a, J=7,2 Hz, 4H), 2,08 - 1,89 (m, 3H), 1,80 - 1,65 (m, 3H), CL | | Sassnsioamannanenaes | TH NMR (400MFz, DMSO-d6): 5 8,99 (s, 1H), 8,54 - 8,47 (m, 2H), 8,16 (6, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,91 - 6,79 (m, 2H), 6,52 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,23- 5,13 (m, 1H), 4,92 (t J=7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,39 - 4,20 | A A | 10879 | (qm 5H),3,81-3,64 (m, 2H), 3,27 -3,17 (m, 1H), 3,01 (d, J=11,6 Hz, 3H), 2,79 - 2,59 (m, 8H), 2,42 - 2,23 (m, 6H), 2,21 - 2,10 (m, 4H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,81 - 1,70 (m, 3H), 1,47 - 1,35 (m, 5H), 1,02 - 0,98 (m, 3H), 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3H). TA NMR (400 MAz, DMISO-do): 5 0,77 - 0,88 (m, 3 Al), 0,96 (d, J=6,00 Hz, 3 H), 1,30 (s, 1H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,48 (d, J=7,2Hz, 1H), 1,58-1,89 (m, 4 H), 1,90 - 2,09 (m, 4 H), 2,11 - 2,30 (m, 4 H), 2,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 4H), 2,62 - 2,67 (m, 3H), 3,15 (d, J=12,0 Hz, 4 H), 3,75 (d, J=8,8 Hz, 3H),3,85(s, 1H), 4,20 - 4,38 (m, 3H), 4,41 (m, J=7,60 Hz, 1H), 4.84 (s, 2 271 NA [10839 | à 488.498 (m, 3H), 5,21 (d, J=3,42 Hz, 1H), 6,13(s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 6,96 (t, J=7,60 Hz, 1H), 7,01 (d, =8,44 Hz, 1H), 7,37 ( J=7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,94 (d, Je7,2 Hz, 1 H), 8,43 (d, Je7,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,98-9,01 (m, 1H). TH NVR (300MHz, CD30D): 5 8,88-8,84 (m, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,46-7,28 (m, SH), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,06-5,98 (m, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 5H), 3,90-3,85 (m, 272 na ) 11420 | 2H)379-376 (m, 1H), 3,72:3,62 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,39-9,35 (m, 4H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,89-2,73 (m, 5H), 2,60 (s, 7H), 2,48- 2,45 (m, 3H), 2,42-1,95 (m, 4H), 1,82-1,689 (m, 5H), 1,680-1,53 (m, 2H), 1,32 1,17 (m, 2H), 1,06-0,83 (m, 6H). TH NMR (300MFz, CD30D): 5 8,87 (s, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,71 (s, TF), 7,44-7,41 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,42-4,31 (m, SH), 3,90- 73 | a à | 11420] 379 (m, 3H), 3,76-3,65 (m, 3H), 3,61-3,57 (m, 3H), 3,50-3,36 (m, 6H), 3,01- 2,97 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 4H), 2,64 (s, 8H), 2,47-2,46 (m, 3H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 5H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H), 1,06-1,03 (m, 3H), 0,92-0,87 (m, 3H). Eme FE ro E e o [am pa a e E |
[em | o a [rea O Çj| Bo RR] TH NMR (400MHz, CD30D): 5 8,9 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,74 (s, IF), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H) 7,00-6,97 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,00-4,89 (m, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,42-4,31 (m, 5H), 3,83- 280 na | 10707 | 382(m, 1H), 3,74(s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,42-3,32 (m, 3H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 6H), 2,77-2,60 (m, 7H), 2,50 (s, 4H), 2,49-2,37 (m, 2H), 2,32- 2,32 (m, 6H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,08-1,06 (m, 4H), 1,13-1,16 (m, 2H), 1,08- 1,06 (m, 3H). TA NMR (400MHz, CD30D): 5 8,9 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,74 (s, 1), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 5H), 3,90- 281) A à | 10707 | 3,80 (m, 1H), 3,70-3,67(m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,33-3,32 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 4H), 2,77-2,66 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,37-2,35 (m, 7H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 1H), 1,84 (s, 4H), 1,08- 1,06 (m, 3H), 0,95-0,89 (m, 3H). | asa [no [ro [es O Çj| [aa a a er Çj| REDE Ea as TT Tr
E TT FT BD Pi rr BT Fr
EMERIT E RR [E De Re [5 De | TH NMR (300MHz, DMSO-D6): 5 13,26 (s, 1H), 9,40 -9,00(m, 2H), 8,95-8370 (m, 2H), 8,85-8,76 (m, 1H), 8,20-7,80 (m, 5H),7,60-7,30 (m, 2H), 7,20-6,50 (m, 3H), 6,20-6,00 (m, 1H), 5,20-4,80 (m, 2H), 4,81-4,10( m, 7H), 3,70-3,40 292 NA | 9972 | (m,7H),3,40-3,36 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,40-2,00 (m, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,60-1,10 (m, 3H), 1,00-0,60 (m, 6H). TA NMR (300MHz, DMSO-D6): 3 13,26 (s, 1H), 8,85-8,70 (m, 2H), 8,60-8,50 (m, 1H), 8,20-7,80 (m, 5H),7,80-7,71 (m, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,45-7,35 293 à | 9972 | (m/1H),7,10-6,85 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,60-6,42 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,20-4,80 (m, 2H), 4,61-4,10( m, 6H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 5H), 2,50-2,40 (m, 6H), 2,35-2,10 (m, 2H),
2,05-1,90 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H),1,70-1,30 (m, 7H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 3H), 0,90-0,70 (m, 3H). EFE o TA NMR (300MFZz, CD30D): 5 8,97 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,91 (s, TF), 7,81-7,80 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 5H), 7,08-7,03 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 5,06- 297 na | 10994 | 5,04 (m, 1H),4,88-4,63 (m, 3H), 4,63-4,60 (m, 3H), 4,42-4,23 (m, 2H), 3,90- 3,80 (m, 2H), 3,68-3,67 (m, 8H), 3,36-3,33 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,43-2,16 (m, 6H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,06-1,03 (m, 3H), 0,83-0,82 (m, 10H). TH NMR (400MHz, CD30D): 5 5 8,96 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 5H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 298 | A à 10994 | 4H)6,03(s,1H),5,13-5,10 (m, 1H), 4,62- 4,43 (m, 7H), 4,24-4,22 (m, 2H), 3,93-3,57 (m, 6H), 3,56-3,45 (m, 4H), 3,33-3,21 (m, 11H), 2,47 (s, 3H), 2,33 2,21 (m, 1H), 2,13-2,11 (m, 5H), 1,91-1,89 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 12H). TH NMR (400MHz, DMSO-D6): 5 13,62 (s, 1H), 8,95-8,71 (m, 1H), 8,32- 8,21(m, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 8,85-7,91 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,13-6,08 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,04 - 4,84 (m, 1H), 4,54-4,40 (m, 299 NA | 10112 | 14) 4,43-4,22 (m, 5H), 3,74 (s, 1H), 4,61-3,53 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,69 - 2,56 (m, 5H), 2,49 - 2,39 (m, 7H), 2,38 - 2,20 (m, 6H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,68 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,47 - 1,28 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,82-0,71 (m, 4H) TA NMR (400MFHz, DMSO-DS6): 5 13,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,46-8,9 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 8,94-8,91 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56- 8,47 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 1H), 4,48 - 4,03 (m, 300 | A A [10112 | 75), 3,77-3,50 (m, 4H), 3,48-3,43 (m, 3H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,73 - 2,54 (m, 5H), 2,48 - 2,36 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,81 -1,73 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 4H), 1,40-1,33 (m, 3H), 1,24-1,20 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). [eme fa 2! Lo be e
1H NMR (400MHz, DMSO-D6): 3 9,00 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 3H), 8,23 - 8,16 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,11 - 5,88 (m, 352 | à à | 9298 | 1H) 5,08(s, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,36 (t J =7,9 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), | 4,19 (brt, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 4H), 2,69 - 2,58 (m, 5H), 2,49 - 2,35 (m, 11H), 2,25 (td, J=6,8, 9,6 Hz, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,92- 1,71 (m, 1H), 1,51 - 1,38 (m, 3H), 1,01 - 0,90 (m, 3H), 0,85 - 0,75 (m, 3H). tquando testado na concentração máxima entre 0,3 e 10 uM *DC50 (nM) A<2,5 2,5£B<10 ÉC<30 D=>30 NA não calculado/ sem ajuste de curva **Dmax (% degradado) A>75 50 <B<s<75 C<50 NA não calculado/ sem ajuste de curva
[001395] Tabela 2C. Degradação da proteína alvo através de compostos de degradação bifunctional exemplificativos da Tabela 1C Massa *BRM **BRM *BRG1 **BRG1 Observada Ex É HNMR DCso (nM) | Dmax(%)t | DCso(NM) | Dmax(%)! (2º Massa 1H-NMR (400 MHz, CD30D, ppm) 5 8,86 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,47-7,30 (m, 5H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,57(s, 1H), 6,47 (s, 1H), a 6,05 (s, 1H), 5,01-4,89 (m, 354 NA 1053,81 1H), 4,60-4,54 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,23- 4,19 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 3H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,46 (s, 1H), 3,36- 3,33 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 4H), 2,50
(s, 3H), 2,48-2,30 (m, 4H), 1,97-1,87 (m, 7H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,50-1,48 (m, 3H), 1,08-1,06 (m, 3H), 0,98-0,92 (m, 4H).
TH-NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm) 5 8,88 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,41- 7,32 (m, 1H), 6,99-6,97 (d, J = 6Hz, 2H), 6,57-6,56 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,05-5,04 (m, 1H), 4,56- 4,53 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 4,24-4,21 355 A A A 1053,66 (m, 2H), 3,83-3,80 (m, 3H) 3,67-3,64 (d, J = 9Hz1H), 3,59 (s, 3H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,79-2,78 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,36-2,34 (m, 3H), 2,23- 2,15 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 7H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,54- 1,42 (m, 3H), 1,08-1,06 (m, 3H), 0,91- 0,89 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6): 514,11 (s, 1H), 9,01- 8,90 (m, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98-7,79 (dd, J = 6,1, 2,5 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 356 NA NA 959,56 2H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,11- 6,79 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,86 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,41 (t J =7,7 Hz,
17H), 4,34-4,20 (m, 5H), 3,17- 3,60 (m, 5H), 3,42 (s, 2H), 3,01 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,44 (d, J= 10,7 Hz, 3H), 2,25 (dt, J = 14,5, 6,7 Hz, 3H), 2,16-1,96 (m, 3H), 1,75 (ddd, J = 12,5,7,7, 4,8 Hz, 1H), 1,44 (d, J =7,0 Hz, 1H), 1,33 (d, J =7,0 Hz, 2H), 1,24 (d,J=7,7 Hz, 2H), 1,20-0,95 (d J=6,6Hz, 3H), 0,81 (d, J =6,7 Hz, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6, ppm): 5 14,11 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,58-6,52 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 357 A A A A 959,56 5,99-5,90 (m, 2H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 2H), 4,40-4,26 (m, 5H), 3,82-3,65 (m, 5H), 3,42-3,23 (m, 4H), 3,10-302 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,27-2,10 (m, 3H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,44 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,32-1,21 (m, 2H), 1,01-0,92 (m, 3H), 0,89-0,72 (m, 3H). TH-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) 5 8,85 (s, 1H), 7,77- A 7,75 (d, J=8,0Hz,1H), 7,49- 358 NA NA 1063,70 7,34 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,92-6,90 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,99-4,95
(m, 2H), 4,58-4,54 (m, 2H),
4,42-4,36 (m, 1H), 4,28-4,19
(m, 3H), 4,10 (s, 1H), 3,76-
3,63 (m, 6H), 3,48 (s, 2H),
3,30-3,07 (m, 5H), 2,82-2,76
(m, 5H), 2,51-2,34 (m, 11H),
2,28-2,03 (m, 2H), 1,94-1,82
(m, 6H), 1,56-1,46 (m, 6H),
1,05-1,03 (d, J=8,0Hz, 3H),
0,91-0,89 (d, J=8,0Hz, 3H) 1H-NMR (400 MHz, CD30OD,
Ppm) 5 8,89 (s, 1H), 7,80-
7,78 (d, J=8,0Hz,1H), 7,52-
7,40 (m, 5H), 7,26-7,21 (m,
1H), 6,94-6,92 (d, J=8,0Hz,
2H), 6,03 (s, 1H), 5,20-5,05
(m, 2H), 4,78-4,46 (m, 3H),
4,34-4,20 (m, 1H), 4,14-4,05
359 A A A 1063,70 (m, 1H), 3,94-3,79 (m, 4H),
3,68-3,62 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,34-3,07 (m, 5H), 2,92-
2,81 (m, 5H), 2,65-2,45 (m,
11H), 2,26-2,03 (m, 3H), 1,99-1,86 (m, 6H), 1,56-1,46 (m, 6H), 1,05-1,03 (d, J=8,0Hz, 3H), 0,91-0,89 (d, J=8,0Hz, 3H) 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4)
5: 9,07 - 8,92 (m, 1H), 8,48 -
8,34 (m, 1H), 8,23- 8,17 (m, 2H), 7,96 - 7,84 (m, 1H), 7,79
A A Cc A -7,71 (m, 1H), 7,51 -7,41
360 1094,68
(m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H),
7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,93 -
6,77 (m, 2H), 6,56 - 6,47 (m, 1H), 6,16 - 6,12 (m, 1H), 6,12
-6,07 (m, 1H), 5,93 (s, 2H),
5,17 - 5,09 (m, 1H), 4,98 -
4,85 (m, 1H), 4,56 - 4,45 (m, 2H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 4,30
-4,13 (m, 5H), 3,75 - 3,63
(m, 3H), 3,71 - 3,67 (m, 2H),
3,19 -3,16 (m, 2H), 3,02-
2,99 (m, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 3H), 2,37 - 2,33 (m, 4H), 2,33
- 2,27 (m, 6H), 2,20 - 2,16
(m, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 6H),
1,77 -1,75 (m, 1H), 1,45-
1,23 (m, 6H), 0,97 - 0,94 (m,
3H), 0,82 (s, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- de)
5: 9,01 - 8,94 (m, 1H), 9,02 -
8,93 (m, 1H), 8,17 (s, 2H),
7,91 - 7,90 (m, 1H), 7,77 -
7,75 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 4H), 7,25
-7,18 (m, 1H), 6,87 - 6,82
(m, 2H), 6,52 - 6,51 (m, 1H),
6,16 - 6,13 (m, 1H), 5,97 (s, 361 NA NA 110268 2H), 5,19 -5,16 (m, 1H), 4,85
(1104,63)
-4,81 (m, 1H), 4,45 (s, 2H),
4,42 - 4,24 (m, 6H), 3,80 -
3,78 (m, 1H), 3,17 - 3,15 (m, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 3H), 2,71
- 2,52 (m, 5H), 2,46 - 2,43
(m, 4H), 2,32 - 2,30 (m, 5H),
2,28 - 1,95 (m, 9H), 1,78 -
1,73 (m, 3H), 1,45- 1,32 (m, 5H), 0,99 - 0,84 (m, 3H), 0,79
-0,71 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- de) 362 A A A 1102,63 5: 8,98 (s, 1H), 8,49 - 8,37 (110463) | (m,1H),8,21 (s,2H),7,97- 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,46
-7,32 (m, 4H), 71,27 -7,16 (m, 1H), 6,95 - 6,78 (m, 2H), 6,61 - 6,45 (m, 1H), 6,22- 6,08 (m, 1H), 6,04 - 5,89 (m, 2H), 5,30 - 5,06 (m, 1H), 4,98 - 4,82 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,40 - 4,23 (m, 6H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,24 - 3,21 (m, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 2H), 2,78 - 2,64 (m, 5H), 245 (s, 4H), 2,32 - 2,25 (m, 4H), 2,21 - 2,08 (m, 5H), 2,07 - 1,91 (m, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,44 - 1,36 (m, 5H), 1,04 - 0,95 (m, 3H), 0,80 - 0,72 (m, 3H) 1H NMR (400MHz, DMSO- de)
5: 9,65 - 9,59 (m, 1H), 841 - 8,36 (m, 1 H), 8,18 - 8,12 (m, 1H),8,02-7,89 (m, 3H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,53- 7,38 (m, 3H), 7,27 -7,18 (m, 1H),6,90 -6,81 (m, 2H), 6,56 -6,50 (m, 1H), 6,18- 6,12 (m, 1 H), 6,11 -6,08 (m,
363 NA NA 1055,78 19,601 -596(m 2H) 5,24 - 5,07 (m, 2H), 4,96 - 4,85 (m, 1 H), 4,54 - 4,47 (m, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,31 -4,20 (m, 4H), 3,80 - 3,70 (m, 1 H), 3,59 - 3,53 (m, 2H),3,23(brs, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,76 - 2,63 (m, 3H), 2,35-2,17 (m, 10H), 2,04 - 1,87 (m, 3H), 1,80 -1,1,71 (m, 3H), 1,47 - 1,34 (m, 5
H), 0,96 (d, J=6,60 Hz, 3H), CO [esses] 1H NMR (400MHz, DMSO- de)
ppm 9,62 (s, 1 H), 8,48 (d,
J=7,50 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,01 - 7,89 (m, 3H), 7,77
(d, J=6,00 Hz, 1 H), 7,52- 7,43 (m, 3 H), 7,23 (t J=7,74
Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2 H), 6,53 (m, 1H), 6,23-6,12
(m, 1H), 6,12-6,07 (m, 1
H), 5,98 (s, 2H), 5,19 (br d,
A J=3,88 Hz, 2 H), 4,93 (br t,
364 NA 1055,78
J=7,25 Hz, 1 H), 4,50 (br s, 2
H), 4,37 (t, J=8,00 Hz, 1H),
4,33 - 4,17 (m, 4 H), 3,72- 3,62 (m, 2H), 3,48 - 3,45 (m,
1H), 3,25-3,22 (m, 2
H),3,06 - 2,97 (m, 2H), 2,80
-2,72 (m, 2H), 2,69 - 2,64
(m, 3H), 2,35 - 2,10 (m, 10 H), 2,10 - 1,89 (m, 3H), 1,82
- 1,73 (m, 3H), 1,48 - 1,35 (m, 5 H), 0,99- 0,93 (m, 3 H),
0,85 - 0,77 (m, 3 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) 5 (ppm): 14,15 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92
(dd, J=8,1,1,6 Hz, 1H),
7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,58-7,47 (m, 2H), 7,45-7,26
365 NA NA 1065,87 (m, 4H), 7,26-7,17 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,56-6,49
(m, 1H), 6,16-6,05 (m, 2H), 5,98 (brs, 2H), 5,20-5,11 (m, 2H), 4,99-4,85 (m, 1H), 4,55-
4,38 (m, 3H), 4,33-4,14 (m, 4H), 3,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
3,57-3,38 (m, 5H), 3,31-3,21 (m, 3H), 3,17-2,82 (m, 3H), 2,80-2,56 (m, 4H), 2,37-2,01 (m, 12H), 2,01-1,69 (m, 6H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,36 (d, J =7,0 Hz, 4H), 0,96 (d, J =6,6 Hz, 2H), 0,79 (d, 6,7 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 14,15 (s, 1H), 8,40 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,1,1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 7,41- 7,28 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 6,16-6,07 (m, 2H), 5,98 (brs, 2H), 5,21-5,15 (m, 1H), 5,10 A (d,J=3,6Hz, 1H), 4,94 (q, J 366 NA 1065,87 =6,9 Hz, 1H), 4,49 (brs, 2H), 4,37 (t J =7,9 Hz, 1H), 4,31- 4,25 (m, 2H), 4,20 (t J = 5,6 Hz, 2H), 3,75-3,61 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 3H), 3,01 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,79-2,61 (m, 4H), 2,36- 2,06 (m, 12H), 2,06-1,90 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,47- 1,38 (m, 3H), 0,96 (t J = 6,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, Metanol- d4): 59,01 — 8,99 (m, 1H), A 8,61 — 8,57 (m, 1H), 7,99 — 367 NA 1069,81 7,86 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,72 (d, = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,72 (d J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 —7,24 (m,
1H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,86 6,77 (m, 1H), 6,25 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,18-6,10 (m, 1H), 5,30 — 5,23 (m, 1H), 5,10 -4,97 (m, 2H), 4,85 - 4,79 (m, 4H), 4,71 4,59 (m, 3H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 4,49 4,39 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 3H), 3,70 3,58 (m, 5H),3,57 — 3,35 (m, 3H), 3,22 —3,12 (m, 2H), 2,69 - 2,51 (m, 7H), 2,46 - 2,13 (m, 6H), 2,11-1,87 (m, 4H), 1,61 - 1,51 (m, 2H)1,18-0,9 (m, 3H). TH NMR (300 MHz, MetanoF d4): 58,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,69 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 2H),7,30-7,21 (m, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 6,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,10 (s, 1H),5,29 — 4,92 (m, 3H), 4,69 4,51 (m, A A 5H), 4,48 - 4,31 (m, 2H), 368 NA 1069,81 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,78— 3,61 (m, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 3H), 3,42 (d, J = 11,5 Hz, 4H), 3,12(d, J = 11,6 Hz, 3H), 2,50 (s, 7H),2,33- 2,11 (m, 6H), 2,09 - 2,01 (m, 3H), 1,99 1,82 (m, 2H), 1,84 - 1,59 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 1,066 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 - 0,87 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVISO- 369 NA NA 1060,78 59,01 - 8,96 (m, 1H), 841 - 8,34 (m, 2H), 8,16 (br d, J =
7,1 Hz, 1H), 7,87 (br dd, J = 4,4,7,0 Hz, 1H), 7,52 (brd, J =7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,23 (brt, J =7,5 Hz, 1H), 6,96 (br d,J=6,1 Hz, 1H), 6,92- 6,83 (m, 2H), 6,69 (br s, 1H), 6,14 - 6,06 (m, 3H), 5,30 - 5,18 (m, 1H), 4,93 - 4,73 (m, 5H), 4,64 - 4,50 (m, 1H), 4,42 (brt J=7,8 Hz, 1H), 4,38 - 4,22 (m, 2H), 3,77 (brd, J = 7,0 Hz, 1H), 3,55 (br s, 3H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 3H), 2,56 (br s, 1H), 2,45 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,37 -2,18 (m, 5H), 2,09 - 1,96 (m, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 7H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,35 (br d,J=7,0 Hz, 3H), 0,96 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,82 (brd, J =6,6 Hz, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 59,03 - 8,96 (m, 1H), 8,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, e a 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,93
370 NA 1123,86 -6,81 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8,6,1 Hz, 1H), 6,19 - 6,08
(m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 5,12(d, J = 34
Hz, 1H), 5,00 - 4,82 (m, 2H),
4,50 (br s, 2H), 4,46 - 4,38
(m, 1H), 4,27 (brt, J=4,8
Hz, 2H), 3,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,42 (m, 5H), 3,25
(brd,J=10,5 Hz, 4H), 3,06 -
2,93 (m, 4H), 2,71 - 2,66 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 -2,15
(m, 10H), 2,09 - 1,94 (m, SH), 1,83 - 1,64 (m, 4H), 1,46
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,36 (br d,J=7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J
=6,7 Hz, 3H), 0,83 (d J =
6,6 Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
59,01 (br d, J =1,3Hz, 1H), 8,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,16
(s, 2H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H),7,77 (d, J = 5,9 Hz, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,25
-7,19 (m, 1H), 6,90 - 6,82
(m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,5,
5,9 Hz, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 371 A A A 112386 — | 2H),5,97(s,2H),5,23-5,15
(m, 1H), 4,91 (brt, J=5,9 Hz, 2H), 4,49 (br s, 3H), 4,37 (t J=7,9 Hz, 1H), 4,25 (brs, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 8H), 3,11
- 2,98 (m, 5H), 2,78 - 2,72
(m, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 4H),
2,46 (s, 2H), 2,38 - 2,10 (m,
11H), 2,08 - 1,92 (m, 3H),
1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,40 -
1,38 (m, 3H), 1,01 - 0,92 (m,
3H), 0,85 - 0,75 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- de)
a 59,01 (brd, J =1,3Hz, 1H), 372 NA 532,95 8,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,91 (d J=81 Hz, 1H),7,77 (d, J = 5,9 Hz, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,42 (m,
2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,25 -7,19 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,5, 5,9 Hz, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,23 -5,15 (m, 1H), 4,91 (brt, J=5,9 Hz, 2H), 4,49 (br s, 3H), 4,37 (t J=7,9 Hz, 1H), 4,25 (brs, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 8H), 3,11 - 2,98 (m, 5H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,38 - 2,10 (m, 11H), 2,08 - 1,92 (m, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,40 - 1,38 (m, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 3H), 0,85 - 0,75 (m, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- de)
58,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,06 - 7,89 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,66 -7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,28 -7,18 (m, 1H), 6,96 - 6,82 (m, 2H), 6,57 - 6,51 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,30 (dt, J = 1,2, 6,7 Hz, 1H), 373 NA NA 532,95 6,18-6,10 (m, 2H), 6,03 -
5,93 (m, 2H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 4,50 (brs, 2H), 4,38 (br t J=7,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 4H),
3,73 - 3,69 (m, 3H), 3,37 - 3,30 (m, 3H), 3,25 (br d, J = 11,2Hz, 2H), 3,01 (brd, J = 11,5 Hz, 2H), 2,92 - 2,77 (m, SH), 2,36 - 2,24 (m, 7H), 2,21
-2,14 (m, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 3H), 1,85 - 1,74 (m, 3H),
1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,39 (d,
J=7,0 Hz, 3H), 0,99 - 0,95
(m, 3H), 0,85 - 0,79 (m, 3H)
TH NMIR (400 MHz, DVISO-
de)
5: 9,00 - 8,96 (m, 1H), 8,40
(d, J=7,6 Hz, 1H), 8,32(s,
3H), 8,17 (br d, J =7,5 Hz,
1H), 7,88 (brd, J = 7,8 Hz,
1H), 7,53 (br d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,38
-7,35 (m, 2H), 7,26- 7,21
(m, 1H), 6,97 (brd, J=7,1
Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 6,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,11
-6,05 (m, 3H), 5,24 (brs, 1H), 4,95 - 4,88 (m, 1H), 4,85 a (brs, 1H), 4,78 (br s, 1H), 374 NA 527,44 4,62 - 4,53 (m, 2H), 4,37 (br tJ=7,8Hz, 3H), 4,28 (brs,
3H), 4,21 (brd, J = 5,0 Hz, 3H), 4,17 - 4,14 (m, 2H), 3,70 (br dd, J=4,1,10,3 Hz, 1H),
3,64 (br dd, J = 2,3, 9,5 Hz, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 3H), 3,03
- 2,89 (m, 4H), 2,80 (br s, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,45
(s, 3H), 2,29 (br d, J = 8,2
Hz, 2H), 2,01 (brd, J = 8,4
Hz, 4H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,38 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,27 -1,13(m, 2H), 0,95 (brd, J =
6,2 Hz, 3H), 0,85 - 0,75 (m,
3H)
TH NMIR (400 MHz, DVISO-
d6) 5 (ppm): 14,14 (s, 1H), 375 NA NA 1065,88 — | 8,31(dJ=8,2Hz1H),7,91 (d J=8,0Hz,1H),7,77(d,J
=6,0 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m,
3H), 7,36-7,17 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 12,6, 7,6 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,55-6,49 (m, 1H), 6,17-6,06 (m, 2H), 5,97 (brs, 2H), 5,24- 5,04 (m, 2H), 5,01 -4,93 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 3H), 4,30- 4,16 (m, 4H), 3,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 3H), 3,01 (d, J =11,7 Hz, 2H), 2,81-2,56 (m, 5H), 2,39-2,11 (m, 8H), 2,12- 2,03 (m, 6H), 1,99-1,91 (m, 5H), 1,82-1,72 (m, 3H), 1,49- 1,34 (m, 5H), 1,24 (s, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,84-0,74 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 14,12 (brs, 1H), 8,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,77 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,34-7,17 (m, 3H), 6,90- 6,80 (m, 2H), 6,66-6,48 (m, 2H), 6,16-6,07 (m, 2H), 5,97 (brs, 2H), 5,21-5,16 (m, 1H), 5,13-4,91 (m, 2H), 4,49 (brs, c A 2H), 4,37 (t J =7,8 Hz, 1H), 376 NA 1065,88 4,32-4,24 (m, 2H), 4,23-4,20 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 3,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 3,01 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,33-2,24 (m, 5H), 2,11-2,20 (m, 8H), 2,00-1,91 (m, 5H), 1,83-1,73 (m, 3H), 1,50-1,36 (m, 5H), 0,98-0,95 (m, 3H), 0,84-0,79 (m, 3H).
TH NMR (300MHz, DMSO- de) 5: 14,15 (brs, 1H), 12,20 (brs, 1H),8,90-8,21 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 1H),7,80-7,72 (m, 1H), 7,58-7,46 (m, 1H),7,40-7,15 (m, SH), 6,90- 6,81 (m, 2H), 6,60-6,46 (m, 1H), 6,20-6,05 (m, 2H), 6,04- 5,89 (m, 2H),5,22-5,15 (m, e a 1H), 5,14-5,06 (m, 1H), 5,04- 37 NA 1065,88 4,82 (m, 1H), 4,55-4,40(m, 3H), 4,33-4,15 (m, 4H), 3,80- 3,70(m, 1H), 3,60-3,41 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 3H),3,11- 3,00(m, 2H), 2,80-2,61 (m, 4H), 2,35-2,21 (m, 6H), 2,19- 2,17 (m, 6H), 2,10-2,08 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,85- 1,70(m, 3H), 1,51-1,32 (m,5H) , 1,28-1,12 (m,2H),1,00-0,95 (m, 2H), 0,90-0,75 (m,4H) TH NMR (300MHz, DMSO- de) 5: 14,30 (brs, 1H), 12,31 (brs, 1H),8,80-8,20 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H),7,81-7,72 (m, 1H), 7,55-7,43 (m, 1H),7,32-7,20 (m, 4H), 6,90- A A A 6,80 (m, 2H),6,58-6,45 (m, 378 1065,88 1H), 6,21-6,01 (m, 2H), 6,00- 5,86 (m, 2H), 5,25-5,13 (m, 1H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,99- 4,85 (m, 1H), 4,55-4,46(m, 2H), 4,40-4,35(m, 1H), 4,34- 4,25(m, 2H), 4,15-3,80(m, 2H), 3,79-3,40 (m, 3H), 3,30- 3,15(m, 4H), 3,10-2,92 (m,
2H), 2,80-2,67 (m, 2H),2,66- 2,60 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 9H), 2,09- 1,90 (m, 3H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,53-1,30 (m, 5H), 1,29- 1,20 (m,1H) , 1,02-0,72 (m, 6H); TH NMR (400MHz, DMSO- de) 3=9,01 -8,93 (m, 1H), 8,32 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 4H), 7,21 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,52 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,21 - 5,13 (m, 1H), 4,88 (t, J=7,2 Hz, 379 NA NA 531,94 1H), 4,49 (s, 2H), 4,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,31 -4,21 (m, 2H), 3,95 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,43 (m, 7H), 3,24 (d, J=11,2 Hz, 2H), 3,00 (d, J=11,2 Hz, 2H), 2,77 - 2,76 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,34 - 2,19 (m, 8H), 2,17 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 3H), 1,50 - 1,31 (m, 5H), 0,99 - 0,81 (m, 3H), 0,81 - 0,67 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5=8,98(s, 1H), 8,43(d, 380 A A A 531,94 J=7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,39
-7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,60 - 6,49 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,91 (t J=7,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,40 - 4,22 (m, 3H), 3,85 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,69 (dd, J1=4,0 Hz, J2 =10,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,44 (m, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,01 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,74 (d, J=12,2 Hz, 2H), 245 (s, 2H), 2,35 - 2,23 (m, 8H), 2,17 (d, J=7,6 Hz, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 3H), 1,49 - 1,35 (m, 5H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,82 - 0,71 (m, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,03 - 8,96 (m, 1H), 8,38 - 8,31 (m, 1H), 8,23-8,18 (m, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,79 -7,71 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,25- 7,18 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, e a 2H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,20 381 NA 537,94 -6,10 (m, 2H), 6,01 - 5,93 (m, 2H), 5,26 - 5,16 (m, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 3H), 4,52 - 4,45 (m, 2H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 3,82 -3,74 (m, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,51 - 3,47 (m, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 4H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,47 - 2,45 (m, 4H), 2,27 - 2,09 (m, 8H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,90
(m, 8H), 1,81 - 1,77 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 3H), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,85 - 0,79 (m, 3H), 0,78 - 0,73 (m, 1H) TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,03 - 8,95 (m, 1H), 8,48 - 8,38 (m, 1H), 8,23 -8,16 (m, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,81 -7,73 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,23 - 6,07 (m, 2H), 6,03 - 5,86 (m, 2H), 5,28 - 5,17 A A A (m, 1H), 4,97 - 4,83 (m, 3H), 382 9 537,94 4,53 - 4,45 (m, 2H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 3H), 3,42 -3,37 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 3H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,57 - 2,54 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,11 (m, 8H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 8H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 3H), 1,00- 0,92 (m, 3H), 0,85 - 0,75 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) =8,99 (s, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,17 a (brd, J =6,5 Hz, 1H), 7,88 383 NA 1060,80 (brd, J =6,5 Hz, 1H), 7,53 (brd,J=7,2H2, 1H), 7,49- 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,24 (t J =7,7 Hz, 1H), 6,98 (br d, J =7,3 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,71 (br s, 1H), 6,16 - 6,06 (m, 3H), 5,25 (br d, J =2,7 Hz, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 3H), 4,79 (br s, 2H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,42 -4,25 (m, 4H), 3,75- 3,64 (m, 2H), 3,52 - 3,36 (m, 4H), 3,03 (br dd, J = 12,0, 17,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 3H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 246 (s, 3H), 2,35 - 2,19 (m, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 3H), 1,89 (br d, J = 12,3 Hz, 6H), 1,79 (ddd, J = 4,8, 7,9, 12,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 3H), 0,83 - 0,76 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, CD30D ): 5 8,86 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,91- 6,89 (m, 2H), 6,54 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,58 a (s, 1H), 4,52-4,41 (m, 3H), 384 NA 1055,83 4,24-4,21 (m, 4H), 3,78-3,67 (m, 3H), 3,13-3,10 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,58-2,47 (m, 15H), 2,25-2,14 (m, 5H), 1,99-1,93 (m, 5H), 1,61 (s, 1H), 1,50- 1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 1H), 1,07-1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,93-0,92 (d, J=6,8 Hz, 4H). 1H NMR (300 MHz, CD30D): 8,87 (s, 1H), A A A A 7,79-7,71 (m, 2H), 7,46-7,34 385 1055,83 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,89- 6,87 (m, J=8,2 Hz, 2H), 6,53- 6,52 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,18
(s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,99 4,97 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,65-
4,37 (m, 5H), 4,24-4,21 (m,
4H), 3,85-3,50 (m, 3H), 3,31
(s, 1H), 3,09-3,06 (d, J=9,9
Hz, 2H), 2,69-2,38 (m, 15H), 2,25-2,14 (m, SH), 1,99-1,89
(m, 5H), 1,59-1,46 (m, 3H),
1,06-1,04 (d, J=6,6 Hz, 3H),
0,89-0,87 (d, J=6,6 Hz, 4H). TH NMR (400MHZz, MetanoF da)
5: 8,42 (s, 2H), 7,81-7,69 (m, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,56-
7,40 (m, 3H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,53- 6,49 (m, 1H), 6,19 (d J = 2,1
Hz, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 5,13-5,10 c A A (m, 3H), 5,02-4,98 (m, 1H),
386 1001,73
4,61-4,51 (m, 3H), 442 (s, 1H), 3,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,36-3,13
(m, 2H), 2,76-2,65(m, 3H),
2,47-2,33(m, 1H), 2,32-2,21
(m, 2H), 2,20-2,07(m,3H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,53-1,40
(m, 3H), 1,39-1,24 (m, 3H), 1,11-1,02 (m, 2H), 0,99-0,84 (m, 4H) TH NMR (400MHZz, MetanoF- da)
5: 8,42-8,39 (m, 2H), 7,81-
7,72 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 387 A A º 1001,78 — | 2H),7,50-7,48 (m, 3H), 7,24- 7,21 (m, 1H), 6,93-6,90 (m,
2H), 6,60-6,56 (m, 1H), 6,19
(d, J=2,1 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,18-
5,09 (m,3H), 5,03-5,00 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 1H), 4,56-
4,51 (m, 3H), 4,50-4,46 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,74-
3,70 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,76-
2,63 (m, 4H), 2,46-2,32 (m, 1H),2,26- 2,23 (m, 2H), 2,20-
2,06 (m, 3H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,38-
1,25 (m, 2H), 1,09-1,01 (m,
3H), 0,96-0,83 (m, 4H) TH NMR (400MHz, DMSO- de)
5: 9,00 (s, 1H), 8,54 - 8,59
(m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 -
7,91 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,24 - 7,20
(m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 2H),
6,54 - 6,52 (m, 1H), 6,14 (d,
J= 2,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H),
a a 5,98 - 5,93 (m, 1H), 5,21 - 388 108383 — | 5,19(m,1H),4,94-4,91 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,34 (t J=
8,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 4H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,26
- 3,23 (m, 4H), 3,02 - 2,97
(m, 4H), 2,67 - 3,65 (m, 4H),
2,33 - 2,17 (m, 9H), 2,03-
1,95 (m, 3H), 1,78 - 1,69 (m, 3H), 1,60 - 1,57 (m, 2H), 1,49
- 1,38 (m, 6H), 0,98 - 0,94
(m, 3H), 0,84 - 0,70 (m, 3H) TH NMR (300 MHz, CD30D,
ppm): 5 8,86 (s, 1H), 7,79-
c A 7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m,
389 NA 1083,86
SH), 7,40-7,38 (m, 1H), 6,92-
6,90 (m, 2H), 6,49 (s, 1H),
6,19 (s, 1H), 6,01 (s, 1H),
4,97-4,95 (m, 1H), 4,75(S, 1H), 4,59-4,52 (m, 3H), 4,20- 4,18 (m, 4H), 3,73-3,68 (m, 3H), 3,09-3,07 (m, 2H), 2,43- 2,40 (m, 13H), 2,26-2,15 (m, SH), 1,75-1,71 (m, 9H), 1,49 (d, J =7,2Hz, 3H), 1,35-1,33 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7,2Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7,2Hz, 3H) TH NMR (300 MHz, CD30D, ppm) õ 8,87 (s, 1H), 7,79- 7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, SH), 7,30-7,18 (m, 1H), 6,91- 6,88 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,53-4,52 A A A A (m, 4H), 4,22-4,19 (m, 4H), 390 1083,85 3,70-3,64 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 12H), 2,24- 2,15 (m, 6H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 12H), 1,52 (d, J =7,2Hz, 3H), 1,35-1,33 (m, 3H), 1,06 (d, J = 7,2Hz, 3H), 0,91-0,88 (m, 4H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6.ppm):5 14,14 (s, 1H), 8,98 (d, J=13,1 Hz, 1H), 844 (d, J=2,7 Hz, 2H), 8,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8A Hz, 1H), 7,79 (d J = 5,9 Hz, 1H), 7,54-7,50(m,2H), 7,33 391 NA NA 1075,75 (m, 1H), 7,23 (t J =7,5 Hz, 1H), 7,07-6,92 (m, 1H), 6,92- 6,70 (m, 3H), 6,56 (d, J =7,3 Hz, 1H), 6,24-6,13 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,38- 5,28 (m, 1H), 5,11 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,99-4,84 (m, 3H), 4,54-
4,44(m, 2H) 4,37 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,78 (d J=8,7 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,03 (d, J =11,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J=5,8 Hz, 4H), 2,46 (d, J=7,5 Hz, 3H), 2,34-2,19 (m, 4H), 2,03- 1,97 (m, 3H), 1,88(m,1H),1,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,81 (m, 4H).
TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6.ppm): 5 14,13 (s, 1H), 9,01-8,89 (m, 1H), 8,43 (d, J =3,6 Hz, 2H), 8,30 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (m,1H),7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,90- 6,84 (m, 1H), 6,88-6,71 (m, 3H), 6,58-6,52 (m, 1H), 6,23- 6,13 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 392 A A A 107575 — | 5,33(m, 1H), 5,10(d,J=3,5 Hz, 2H), 4,98-4,89 (m, 3H), 4,5-4,42 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,59-3,44 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,59-2,45 (m, 3H), 2,23- 2,04 (m, 4H), 1,97-1,87 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,9Hz, 1H), 1,35 (d J =7,0 Hz, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,83 (d, J=6,8Hz, 4H). A TH NMIR (400 MHz, DVISO- 393 NA 1056,78 Pp o ee sen]
8,45-8,33 (m, 2H), 7,93-7,81 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,51-7,29 (m, 3H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,58-6,51 (m, 1H), 6,27-6,13 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,35- 5,30 (m, 1H), 5,21-5,09 (m, 3H), 5,06-4,82 (m, 1H), 4,61- 4,50 (m, 2H) ,4,31-4,26 (m, 1H), 3,89-3,55 (m, 3H), 3,33- 3,11 (m, 3H), 3,01 (LJ =5,9 Hz, 1H), 2,98-2,68 (m, 3H), 2,59-2,30 (m, 3H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,89-1,66 (m, 1H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm): 3 14,12 (s, 1H), 8,49-8,41 (m, 2H), 7,91-7,77 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,91-6,55 (m, 3H), 6,25-6,15 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,20-5,14 (m, 3H), 5,04- 394 A A º A 1056,78 4,89 (m, 1H), 4,71-4,38 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,65-3,45 (m, 4H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 4H), 2,27-2,18 (m, 5H), 2,07-1,78 (m, 4H), 1,56-1,03 (m, 5H), 0,97-0,92 (m, 3H), 0,82-0,76 (m, 3H). 1H NMR (400MHz, DMSO- A A c A de) 395 500,40 =9,03-8,93 (m, 1H), 8,49
7H), 8,25 - 8,16 (m, 3H), 8,05 -7,97 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,31 -7,22 (m, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,22-4,14 (m, 4H), 4,12(s, 2H), 3,73 - 3,53 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 2,61 (t J=5,6 Hz, 2H), 245 (s, 3H), 2,25 - 2,14 (m, 3H), 2,12-1,99 (m, 5H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,43 - 1,29 (m, 5H), 0,99 - 0,91 (m, 3H), 0,83 - 0,76 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- de) 5: 9,00 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 3H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,60 Hz, 1H), 6,81 - 6,89 (m, 2H), a 6,55 - 6,50 (m, 1 H), 6,13(d, 396 NA 542,44 J=2,0 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,93 (m, J=7,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,35 (m, J=8,0 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (m, J=6,0 Hz, 2H), 3,64 (d, J=10,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,68 - 2,66 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,34 - 2,31 (m, 3H), 2,28 (s, 5H), 2,17 (d, J=7,2
Hz, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 4H), 1,87 (s, 5H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,41 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J=14,0Hz, 2H), 1,03 (d, J=10,4 Hz, 2H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1H NMIR (300 MHz, CD30D): 5 8,46 (s, 1H), 7,92-7,74 (m, 3H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 6,95- 6,87 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 2H), 5,18-5,04 (m, 2H), 4,55-4,26 (m, 7H), 3,75-3,66 (m, 3H), 3,41 (s, 397 NA NA 1052,83 2H), 3,12-3,08 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,86-2,80 (m, 4H), 2,53- 2,50 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,40- 2,12 (m, 11H), 1,88-1,85 (d, J=10,2 Hz, 3H), 1,64-1,51 (m, 6H), 1,28 (s, 4H), 1,06- 1,04 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,94- 0,84 (m, 6H).
TH NMR (300 MHz, MeOD) 58,53 (s, 1H), 7,79-7,77 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,54-7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,98-6,90 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,15- 6,03 (m, 2H), 5,21-5,08 (m, 398 A A A 105283 — | 2H),4,59-4,33 (m, 7H), 3,90- 3,79 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,14- 3,11 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,87-2,82 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,42-2,37 (m, 7H), 2,26- 2,17 (m, 6H), 1,99-1,85 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 5H), 1,07-
1,05 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,9T- o hs 1H NMRR (300 MHz, DVISO- d6): 5 14,15 (s, 1H), 9,02- 8,95 (m, 1H), 8,62-8,33 (m, 3H), 8,00-7,81 (m, 1H),7,80- 7,62 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 1H),7,40-7,15 (m, 1H), 6,93- 6,80 (m, 2H), 6,59-6,50 (m, 1H), 6,25-6,13 (m, 2H), 6,05- 5,90 (m, 2H),5,40-5,31 (m, 1H), 5,22-5,05 (m,3H), 5,04- 4,81 (m, 1H), 4,60-4,45(m, 399 NA NA 107473 — | 2H),4,44-4,35 (m, 1H), 4,40- 4,30(m, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,62-3,45 (m, 2H),3,24- 3,22(m, 2H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 3H), 2,59- 2,52 (m, 3H), 2,40-2,11 (m, 4H), 2,10-1,85 (m, 3H), 1,80- 1,70(m, 1H), 1,53-1,48 (m,1H) , 1,40-1,35 (m,2H),1,30-1,15 (m, 2H), 1,10-0,85 (m, 3H), 0,84-0,76 (m, 3H).
TH NMIR (300 MHz, DVSO- d6): 5 14,15 (s, 1H), 9,05- 8,85 (m, 1H),8,55-8,40 (m, 4H), 8,00-7,90 (m, 1H),7,88- 7,70 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H),7,55-7,48 (m, 1H), 7,30- A A c A 7,15 (m, 1H), 6,98-6,78 (m, 400 1074,73 2H), 6,60-6,50 (m, 1H), 6,23- 6,15 (m, 2H),6,08-5,90 (m, 2H), 5,40-5,25 (m, 1H), 5,20- 5,11 (m, 4H), 5,00-4,87(m, 1H), 4,59-4,45 (m, 2H), 4,40- 4,21(m, 2H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 2H),3,05-
3,00(m, 2H), 2,68-2,66 (m, 3H), 2,65-2,64 (m, 3H), 2,35- 2,15 (m, 4H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,82- 1,70(m, 1H), 1,50-1,41 (m,3H) , 1,30-1,18 (m,2H), 1,00-0,91 (m, 3H), 0,87-0,80 (m,3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,03 - 8,97 (m, 1H), 8,50 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,92 -7,60 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,53 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,22-5,11 (m, 1H), 5,08 401 NA NA 1137,88 - 4,86 (m, 1H), 4,50 (brs, 2H), 4,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 3,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 4H), 3,33 - 3,21 (m, 6H), 3,18 - 2,95 (m, 6H), 2,73 - 2,68 (m, 2H), 2,42 - 2,12 (m, 15H), 2,10 - 1,92 (m, 5H), 1,86 - 1,66 (m, 3H), 1,53- 1,29 (m, 5H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,83 - 0,73 (m, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,00 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (br d, J=7,2 Hz, 1H), A A A 7,92 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 402 1137,88 7,82-7,74 (m, 2H), 7,72- 7,65 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,53 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H),
6,01 - 5,92 (m, 2H), 5,29 - 5,07 (m, 1H), 5,07 - 4,88 (m, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,71 (br dd, J=4,4, 10,4 Hz, 1H), 3,57 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 4H), 3,31 - 3,20 (m, 5H), 3,14 (br s, 4H), 3,02 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 2H), 248 - 2,37 (m, 7H), 2,37 - 2,14 (m, 8H), 2,09 - 1,93 (m, 5H), 1,84 - 1,69 (m, 3H), 1,55 - 1,28 (m, 5H), 1,01 - 0,89 (m, 3H), 0,89 - 0,70 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5: 8,95 - 8,78 (m, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,84 - 7,63 (m, 2H), 7,50 - 7,34 (m, 5H), 7,28 -7,20 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 1H), 6,18 - 6,05 (m, 2H), 5,13 (td, J = 3,2, 6,8 Hz, 403 A NA 102478 1H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,55 (1024,63) (br s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 3H), 3,58 - 3,46 (m, 3H), 3,41 - 3,34 (m, 3H), 3,12 (brd, J = 11,2 Hz, 4H), 2,48 - 2,36 (m, 7H), 2,29 - 2,12 (m, 5H), 2,01 - 1,83 (m, 3H), 1,63 - 1,44 (m, 5H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (brd, J=6,8 Hz, 3H) 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 404 A A A A 1024/76 3: 8,93 - 8,82 (m, 1H), 8,41 (1024,63) (s, 1H), 7,83 -7,71 (m, 2H), 7,53 - 7,32 (m, 5H), 7,23 (dt,
J=1,6,8,0 Hz, 1H), 7,07 - 6,76 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 2,0,6,4 Hz, 1H), 6,19 - 5,98 (m, 2H), 5,19 - 5,09 (m, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1H), 4,58 - 4,48 (m, 3H), 4,46 - 4,35 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 4,4, 10,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,60 - 3,43 (m, 4H), 3,36 (br d,J=11,6 Hz, 2H), 3,16- 2,90 (m, 4H), 2,52 - 2,32 (m, 8H), 2,31 - 2,09 (m, 5H), 1,99 - 1,84 (m, 3H), 1,68 - 1,47 (m, 5H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 - 0,83 (m, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5:8,99 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,19(s, 1H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,40
-7,36 (m, 2H), 7,26 -7,20 (m, 1 H), 6,90 - 6,83 (m, 2 H), 6,62 - 6,57 (m, 1H), 6,25 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 A A c A H), 5,97 (s, 2H), 5,27 (br dd, 405 1081,80 J=6,8, 2,8 Hz, 1H), 4,92 (br t J=7,2Hz, 1H), 4,52 (brs, 3H),442-4,34 (m 1H), 4,29 (br d, J=2,0 Hz, 1H), 4,21 (br d, J=5,6 Hz, 3H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,79-
3,68 (m, 3H), 3,65 (br d, J=10,0 Hz, 2H), 3,25-3,24 (m, 2H), 3,02 (br dd, J=11,2,
3,6 Hz, 3H), 2,89 (bra,
J=2,8 Hz, 2H), 2,69 - 2,66 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,19
(br d, J=7,6 Hz, 4 A), 2,09 —
1,91 (m, 5H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,64-1,43 (m, 5H),
1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,80 (d,
J=6,8 Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5: 8,90 (s, 1H), 8,33 (s, 3H), 8,09 (br d, J=2,8 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 7,44 (br d, J=7,6 Hz, 1H),
7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,27
(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93- 6,86 (m, 1 H), 6,82 - 6,73 (m, 2 H), 6,65 (br s, 1H), 6,06 -
406 NA NA 106782 — | 5,94 (m, 2H), 5,26 -5,15 (m, 1H), 4,86 - 4,68 (m, 3H),
4,62 -4,45 (m, 1 H), 4,26 (br t J=7,6 Hz, 1H), 4,22-4,06 (m, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 3
H), 2,94 - 2,75 (m, 7 H), 2,37
-2,26 (m, 10H), 2,22 - 2,01 (m, 5H), 2,00 — 1,83 (m, 4
H), 1,81 - 1,32 (m, 6H), 1,27 (d, J=7,00 Hz, 2H), 1,00 — 0,91 (m, 1H), 0,90 - 0,82
(m, 3 H), 0,76 - 0,64 (m, 3 H)
TH NMIR (300 MHz, DVISO- d6, ppm): 5 13,59 (s, 1H), 8,99-8,83 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30-8,14 (m, 1H), 8,09- 7,98 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 407 NA NA 1097,83 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51- 7,41(m, 3H) , 7,40-7,20 (m,
3H), 6,98-6,85 (m, 2H), 6,75- 6,70 (m, 1H), 6,46 (s, 1H),
6,10-6,01 (m, 1H), 5,26-5,19
(m, 1H), 5,10-4,82 (m, 2H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,27-4,11 (m, 4H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 6H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,38-2,16 (m, 18H), 2,16-2,01 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 4H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,116, 1H), 1,09-0,91 (m, 3H), 0,94- 0,75 (m, 3H) TH NMIR (300 MHz, DVSO- d6, ppm): 5 8,94 (s, 1H), 8,75-8,29 (m, 1H),8,05-7,99 (m, 1H),7,91-7,86 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44-7,29 (m, 5H), 7,02-6,90 (m, 2H),6,80- 6,67 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), A A A A 6,05-5,82 (m, 1H), 5,25-4,86 408 1097,83 (m, 2H), 4,38-4,08 (m, 5H),3,70- 3,63 (m, 2H), 3,44- 3,35 (m, 7H), 2,93-2,84 (m, 2H),2,75- 2,61 (m, 3H), 2,41- 2,15 (m, 19H),2,11- 1,98 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,41-1,20 (m, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,76 (s, 3H) TA NVRR (400 MHz, CD30D): 5 7,95-7,89 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,46-7,32 (m, 6H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,05 (s, 409 NA NA 1028,89 1H), 5,03 (s, 1H), 4,61-4,33 (m, 6H), 3,83-3,68 (m, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,42-3,40 (d, J=10,4Hz, 2H), 3,03-3,01 (d, J=11,2Hz, 2H), 3,83-2,77 (m, 4H), 2,65 (s, 7H), 2,45-2,19
(m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,84 (s, 4H), 1,51-1,50 (d, J=7,2Hz, 3H), 1,08-1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,94-0,92 (m, 4H). TA NVRR (400 MAz, CD30D): 5 7,96-7,90 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 6H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,89-6,80 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,64-4,35 (m, 8H), 3,87-3,82 (m, 4H), A A A A 3,70-3,61 (m, 4H), 3,44-3,41 410 1028,89 (d, J=11,2Hz, 2H), 3,05-3,02 (d, J=11,6Hz, 2H), 2,84-2,83 (d, J=4,8Hz, 4H), 2,68 (s, 7H), 2,41-2,15 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,84 (s, 4H), 1,63- 1,54 (m, 2H), 1,08-1,06 (d, J=6,0Hz, 3H), 0,94-0,89 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 8,98 (s, 1H), 8,29 - 8,40 (d, J=7,60 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,20, 1H), 7,77 (d, J=7,60, 1H), 7,50 - 7,21 (m, 6H), 6,88 — 6,83 (m, 2H), 6,54 - 6,52 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 41 A A A 1094,82 5,20 - 4,82 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,43 - 4,37 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 3,25 (d, J=11,2 Hz, 2H), 3,02 (d, J=11,2 Hz, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,65 — 2,60 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,34 — 2,22 (m, 8H), 2,19 - 2,04 (m, 5H), 1,98 — 1,96 (m, 2H), 1,88 -
1,76 (m, 5H), 147 - 1,35 (m, 4H), 1,32 - 1,24 (m, 1H), 1,08 1,04 (m, 1H), 0,97 - 0,96 (m, 3H), 0,84 — 0,75 (m, 3H) TH NMR (400MHZ, METANOL-d4) 6: 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 -7,21 (m, 1H), 7,18- 7,12 (m, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,55 (brd,J=6,0 Hz, 1H), 6,21 - 6,05 (m, 2H), 5,21 - 5,10 (m, 2H), 5,04 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,56 (m, 3H), 4,53 412 NA NA 1119,94 (brs, 2H), 4,47 - 4,36 (m, 2H), 3,78 - 3,64 (m, 3H), 3,37 (brs, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 4H), 3,13 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,69 - 2,54 (m, 8H), 249 - 2,37 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,28 - 2,13 (m, 5H), 2,03 - 1,87 (m, 3H), 1,71 - 1,49 (m, 1H), 1,52 (d,J=7,2 Hz, 2H), 1,30 (s, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 8,43 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,92 (dd, J = A A A 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = ESK 1119,93 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 -7,40 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 2,0,
6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,25- 5,13 (m, 1H), 4,96 (brt, J = 7,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,37 (t J =7,6 Hz, 1H), 4,29 (brd, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (br dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 5H), 3,15 (br s, SH), 3,08 - 2,97 (m, 3H), 2,90 (s, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,47 (br s, 7H), 2,28 (s, 7H), 2,18 (br d, J=7,2Hz, 4H), 2,06- 1,90 (m, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,49 - 1,35 (m, 5H), 0,95 (brd,J=6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J =6,8 Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5: 9,00 - 8,75 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 8,01 (dd, J =1,2,8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,32- 7,22 (m, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,12 -5,90 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 2,0,
A A A 6,8 Hz, 1H), 5,17 - 5,06 (m,
414 983,73
1H), 4,90 (t J =7,2 Hz, 1H),
4,36 (t J =7,6 Hz, 1H), 4,28 (brt, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19 (br tJ=5,6 Hz, 2H), 3,74 - 3,54
(m, 4H), 3,08 - 2,96 (m, 2H),
2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,64 -
2,59 (m, 2H), 2,45 (s, 3H),
2,30 - 1,95 (m, 9H), 1,82-
1,65 (m, 6H), 1,46 - 1,33 (m, SH), 1,03 - 0,91 (m, 3H), 0,85
-0,73 (m, 3H)
TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,02 - 8,77 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 842 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,18 (m, 3H), 8,02 (dd, J=1,6,8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,52 (s, 2H), 6,12-5,87 (m, 1H), A A A 5,42 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 415 983,73 1H), 4,91 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,28 (brt, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 (brt, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 3,11 - 2,98 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,63 (br t J = 5,6 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 - 1,97 (m, 9H), 1,70 (brd, J = 6,8 Hz, 6H), 1,45 - 1,35 (m, SH), 0,99 - 0,92 (m, 3H), 0,86 -0,77 (m, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVSO- de) 58,71 (s, 1H), 8,37 (d J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52- 7,40 (m, 3H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (LJ =7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 416 A A A 1069,80 2H), 6,53 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,00 - 5,92 (m, 2H), 5,59 - 5,53 (m, 2H), 5,23- 5,16 (m, 1H), 5,13 - 4,99 (m, 1H), 4,88 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,37 (t J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 4,21 (t J =5,6 Hz, 2H),
3,76 - 3,52 (m, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 4H), 3,02 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,75 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 2,31 - 2,08 (m, 9H), 2,05- 1,92 (m, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,46 - 1,34 (m, 5H), 0,96 (br d,J=6,4 Hz, 3H), 0,87 - 0,77 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 8,99 (s, 1H), 8,42 (d J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d J =7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (t J =7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,51 (br d,J=5,6 Hz, 1H), 6,15- 6,06 (m, 2H), 5,99 - 5,90 (m, 2H), 5,17 (brt, J = 6,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,92 (br d, J =7,2 Hz, 1H), 417 A A A A 1066,82 4,49 (br s, 2H), 4,37 (L J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (brs, 1H), 4,17 (brt, J=6,0 Hz, 2H), 3,70 (br dd, J = 4,0, 10,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 3,24 (br s, 3H), 3,02 (brd J=11,6 Hz, 2H), 2,79 (br d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 4H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 2,23 (br s, 1H), 2,18 (brd, J =7,2 Hz, 2H), 2,13 (brd, J = 6,4 Hz, 3H), 2,05 (br d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,74 (m, 3H), 1,64 (brd, J =
6,4 Hz, 4H), 1,47 - 1,32 (m, 4H), 1,16 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 3H), 0,80 (brd, J =6,8 Hz, 3H) TA NVIR (400 MAz, DVISO- d6) 5 14,13 (s, 1H), 9,0-8,33 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,27-7,14 (m, SH), 6,94-6,77 (m, 2H), 6,52 (dd, J=6,0,2,1 Hz, 1H), 6,13-6,06 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,23-5,14 (m, 1H), 5,13- 5,08 (m, 1H), 4,49 -4,40(m, 418 NA NA 101580 — | 3H),4,31-4,18 (m, 6H), 3,81- 3,70 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,27-,18 (m, 4H), 3,07- 2,97 (m, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,37- 2,21(m, 5H), 2,20-2,04 (m, 4H), 2,02-1,82 (m, 4H), 1,79- 1,65 (m, 2H), 1,53-1,32 (m, 4H), 1,28-1,03 (m, 2H), 1,02 0,93 (m, 2H), 0,88-0,77 (m, 2H), 0,71-0,54(m, 1H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6) 514,13 (s, 1H), 846 (LJ =6,0 Hz, 1H), 7,91 (d J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31- 7,19 (m, SH), 6,96-6,78 (m, A 2H), 6,59-6,45 (m, 1H), 6,16- 419 NA 1015,80 6,07 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,27-4,99 (m, 2H), 4,51-4,46 (m, 2H), 4,38-4,15 (m, 7H), 3,75 (dd, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,78-2,71
(m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,33 -2,20 (m, 5H), 2,19- 2,09(m, 4H), 2,07-1,82 (m, 4H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,54- 1,30 (m, 4H), 1,29-1,03 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H) TH NMR (400 MHz, MetanoF d4) 5 (ppm): 8,91 (s, 1H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,49 (s, 5H), 7,24 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,56 (s, A A c A 4H), 4,50 - 4,36 (m, 4H), 420 1165,87 3,87 (s, 1H), 3,75 3,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,12(s, 1H), 301 (s, 3H), 2,54 - 2,39 (m, 8H), 2,26 (s, SH), 2,16 (s, 5H), 1,97 (s, 4H), 1,78 (s, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,90 (s, 4H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,05 - 8,97 (m, 1H), 8,52 - 8,43 (m, 2H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,57 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,04 (d, 421 NA NA 1119,80 J=8,0Hz,1H),6,97 (brt, J =7,6 Hz, 3H), 6,86 (brd, J = 6,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,24 - 6,20 (m, 1H), 5,22 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 4,93- 4,82 (m, 3H), 4,67 - 4,56 (m, 3H), 4,43 (brt, J = 7,6 Hz, 2H), 4,36 - 4,32 (m, 2H), 4,27
(brs, 2H), 3,81 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,56 (m, 4H), 3,51 - 3,39 (m, 3H), 3,24 - 3,08 (m, 4H), 2,67 - 2,63 (m, 3H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 2,32 - 2,20 (m, 3H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,79 - 1,55 (m, 3H), 1,51 - 1,37 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,80 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,01 (s, 1H), 8,57 - 8,45 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (br dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,55 (br d, J =7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 740 (brt J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (br, J = 7,56 Hz, 1H), 6,89 (brd, J = A A A 6,0 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 422 1119,80 6,24 (s, 1H), 5,23 (br s, 2H), 4,98 - 4,85 (m, 6H), 4,67 - 4,59 (m, 3H), 4,40 - 4,24 (m, 4H), 3,77 - 3,63 (m, 5H), 3,55 - 3,44 (m, 2H), 3,33-3,15 (m, 4H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 245 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (br s, 3H), 2,10-1,93 (m, 5H), 1,83- 1,65 (m, 2H), 1,54 - 1,38 (m, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 3H), 0,89 - 0,78 (m, 3H) TH NMR (300 MHz, MetanoF d4) 5 (ppm): 8,89 (s, 1H), 423 NA NA 1165,72 7,75 (s, 2H), 7,58 -7,33 (m, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,20 - 5,78
(m, 3H), 5,12 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,125, 2H), 3,04 - 2,91 (m, 3H), 2,90 - 2,67 (m, 4H), 2,51 - 2,01 (m, 21H), 1,85 (s, 2H), 1,60 (s, 5H), 1,30 (s, 1H), 1,03 (s, 2H), 0,89 (s, 4H). TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 8,99 - 8,93 (m, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 -7,15 (m, 7H), 6,87 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,99 - 4,87 (m, 1H), 4,41 soa Na Na 864.67 - 4,23 (m, 2H), 4,01 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 3,52 - 3,35 (m, 4H), 3,28 - 3,16 (m, SH), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 3H), 2,22 - 2,17 (m, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 5H), 1,64 - 1,42 (m, SH), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,81 (d, J=7,2 Hz, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 8,98 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,60 - 7,08 (m, 7H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 425 NA NA 864,67 5,87 (s, 2H), 5,01 - 4,85 (m, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 4,05 (d, J=84 Hz, 1H), 3,58 - 3,40 (m, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 7H), 3,09 (dd, J1=6,4 Hz, J2=9,6 Hz, 1H),
2,90 (d, J=10,8 Hz, 2H), 245 - 2,44 (m, 3H), 2,36 - 2,30 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,88 (s, 4H), 1,81 -1,75 (m, 1H), 1,59- 1,43 (m, 5H), 1,35 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,03 - 0,88 (m, 3H) 1HNMR (400 MHz, DMSO- de) 5: 9,12 - 8,90 (m, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,82 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,95 - 6,79 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,17 (br, J = 6,8 Hz, 1H), 4,90 (br t J = 7,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,37 426 NA NA 1121,88 (m, 2H), 3,25 (br d J= 11,2 Hz, 3H), 3,16 (br s, 1H), 3,10 (brs, 3H), 3,02 (brd, J = 11,2Hz, 2H), 2,86 - 2,71 (m, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 3H), 245 - 2,36 (m, 4H), 2,35 - 2,30 (m, 3H), 2,27 (br dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 9H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,85 (brs, 3H), 1,62 (brd J = 11,6 Hz, 2H), 1,49 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 1,39 (d JU =7,2 Hz, 3H), 1,06 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,87 - 0,79 (m, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H)
THNMR (400 MHz, DMSO- de)
5:9,01 (s, 1H), 8,53 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 847 (d J =7,2
Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2,
8,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,50
(s, 1H), 7,28 -7,17 (m, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (dd,
J=1,6,6,0 Hz, 1H), 6,13(s, 2H), 6,04 - 5,92 (m, 2H), 5,18 (brt, J = 6,8 Hz, 2H), 4,94 (br tJ=7,2H2,1H), 4,09 (brs,
2H), 4,35 (t J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,71 (br dd, J
A A c =4,4,10,4 Hz, 1H), 3,57 (d,
427 1121,88
J=10,0 Hz, 1H), 3,46 - 3,40
(m, 1H), 3,25 (br d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,15 (br s, 4H), 3,02
(br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,80
(br d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,66
(s, 3H), 2,43 - 2,35 (m, 7H),
2,18 (br d, J =7,2 Hz, 3H),
2,13 (brd, J = 6,4 Hz, 6H),
2,06 - 1,92 (m, 3H), 1,86 (br tJ=10,8 Hz, 2H), 1,77 (dt, J=4,0,8,4 Hz, 1H), 1,65 (br d,J=11,6 Hz, 2H), 1,49 (br d,J=7,2H2, 1H), 142 (d J =7,2 Hz, 3H), 1,17-1,01 (m, 2H), 1,00 - 0,91 (m, 3H), 0,79
(d J=6,8 Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,40 (s, 2H),
428 A A A 984,71 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,2 1 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,74 - 7,66 (m, 1 H), 7,61
-7,54(m, 1H), 7,48-7,41
(m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,14 (s, 1H),7,01 (s, 2H), 6,98- 6,90 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,27 (s, 1 H), 4,96 - 4,87 (m, 1H), 4,40 -4,32 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,22 (m, J=5,6 Hz, 2H), 3,70 (dd, J=10,0, 4,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,44 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 2,76 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 3H), 2,45 (s, 3H),2,40-2,31 (m, 5H), 2,25 (dd, J=16,0, 6,4 Hz, 1 H), 2,13 (m, J=10,0 Hz, 2H), 2,03 (m, J=8,8 Hz, 1 H), 1,79 (d, J=8,0 Hz, 3H), 1,49 - 1,34 (m, 5H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,85 - 0,77 (m, 3H) TH NMIR (300 MHz, DVSO- d6, ppm): 5 14,20 (s, 1H), 9,10-8,93 (m, 1H), 8,88-8,65 (m, 2H), 8,42-8,30 (m, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,55-7,42 (m, 1H), 7,26-7,15(m, 1H) , 6,90-6,78 (m, 2H), 6,58-6,45 (m, 1H), 6,20-6,01 (m, 2H), 6,00-5,85 1070,64 (m, 2H), 5,23-5,05 (m, 1H), 429 NA NA (1070,65) — | 5,00-4,81(m, 1H), 4,55-4,46 (m, 2H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,32-4,00 (m, 2H),4,19-4,11 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,60-3,42 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 3H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,78-2,65 (m, 2H), 2,60-2,57(m, 1H), 2,32-2,23 (m, 4H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 2H),
2,00-1,91(m, 2H), 1,80-1,70
(m, 2H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 4H), 1,28-1,13
(m, 2H), 1,05-1,02 (m, 2H),
1,00-0,90(m, 3H), 0,88- 0,62(m, 3H)
TH NMIR (300 MHz, DVISO-
d6, ppm): 5 14,20 (s, 1H), 9,12-9,00 (m, 1H), 8,90-8,69
(m, 2H), 8,55-8,42 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,80-7,72
(m, 1H), 7,56-7,45 (m, 1H), 7,28-7,16(m, 1H) , 6,90-6,79
(m, 2H), 6,58-6,47 (m, 1H), 6,20-6,02 (m, 2H), 6,00-5,87
(m, 2H), 5,26-5,15 (m, 1H), 5,13-5,00(m, 1H), 4,98-4,87
(m, 1H), 4,57-4,43 (m, 2H), 430 A NA 1070,64 4,32-4,28 (m, 2H),4,23-4,12
(107065)
(m, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,49-3,40
(m,1H),3,05-3,00 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 3H), 2,78-2,70
(m, 2H), 2,692,58 (m, 2H), 2,32-2,25(m, 4H), 2,21-2,10
(m, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,83-1,50
(m, 4H), 1,49-1,40 (m, 4H), 1,26-1,21 (m, 1H), 1,20-1,10
(m, 3H), 1,00-0,92 (m, 3H),
0,85-0,77 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5: 8,97 (s, 1H), 841 (brd, J
A A c A =7,6 Hz, 1H), 7,90 (brd, J = 431 957,57
7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,28 (m, 5H),
7,21 (brt, J=7,6Hz, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 2H), 6,51 (br d,J=4,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,16 - 6,06 (m, 1H), 5,96
(br s, 2H), 5,09 (br d, J = 3,2
Hz, 1H), 4,96 - 4,82 (m, 1H),
4,56 - 4,43 (m, 2H), 4,36 (br tJ=7,6Hz, 1H), 4,27 (brs,
1H), 4,16 (brt, J = 6,0 Hz,
2H), 3,96 (br d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,50 (m, 3H), 3,27
-3,18 (m, 4H), 3,11-2,93
(m, 4H), 2,47 - 2,41 (m, 4H),
2,24 - 2,12 (m, 5H), 2,04 -
1,90 (m, 3H), 1,85- 1,74 (m, 1H), 1,73- 1,63 (m, 2H), 1,62
- 1,49 (m, 2H), 1,46 - 1,32
(m, 3H), 0,98 (br d, J = 6,4
Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,29 (d J =
7,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m,
1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,54 - 7,28 (m, 5H), 7,24 -
7,14 (m, 1H), 6,92 - 6,76 (m,
2H), 6,52 (dd, J = 2,0,6,0
Hz, 1H), 6,36 - 6,22 (m, 1H), c A A 6,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,97
432 957,57
(brs, 2H), 5,04 - 4,78 (m, 1H), 4,55 - 4,38 (m, 3H), 4,32
-4,15 (m, 3H), 4,09 (d J =
7,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 4H), 3,29 - 3,16 (m, 4H), 3,05
- 2,90 (m, 2H), 2,44 (s, 5H),
2,23 - 2,13 (m, 5H), 2,10 -
1,88 (m, 4H), 1,82 - 1,56 (m, SH), 1,46 - 1,25 (m, 3H), 0,84
- 0,68 (m, 3H) A A TH NMIR (400 MHz, DVISO- 433 1038,64 e Po es | UTEIS
3: 9,00 - 8,96 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,77 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,52 (brd, J = 6,0 Hz, 1H), 6,14 (d J = 2,8 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 5,07 - 4,82 (m, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 2H), 4,44 -4,38 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 3H), 3,26 (br s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 3H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,30 - 2,11 (m, 7H), 2,08 - 1,91 (m, 4H), 1,85 - 1,63 (m, 4H), 1,46 (d, J=7,2Hz, 1H), 1,35 (d J = 7,2 Hz, 2H), 1,23 - 1,09 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,82 (br d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,77 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H),
434 A A A 1038,64 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39
-7,34 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H),
6,56 - 6,48 (m, 1H), 6,17 - 6,09 (m, 2H), 6,01 - 5,92 (m, 2H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 4,91
(quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49
(brs, 2H), 4,36 (1 J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,71 (br dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 1H), 3,63 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 3,25 (br d, J=11,2H2, 2H), 3,17 (brd, J=5,6 Hz, 2H), 3,01 (brd, J =11,6Hz, 2H), 2,74 (br J = 11,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,35 - 2,30 (m, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 6H), 2,05 - 1,90 (m, 4H), 1,83 - 1,61 (m, 5H), 1,46 - 1,36 (m, 3H), 1,27-1,11 (m, 3H), 0,99 - 0,92 (m, 3H), 0,83 - 0,76 (m, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 3: 9,00 - 8,93 (m, 1H), 8,33 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,28 (m, 5H), 7,23 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 6,16 - 6,10 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,97 (s, a a 2H), 5,21 - 5,10 (m, 1H), 5,06 435 NA 1082,67 - 4,80 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,27 (br s, 3H), 3,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,26 (br d, J=11,2 Hz, 2H), 3,01 (brd, J=11,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,53 (m, 4H), 247 - 2,41 (m, 4H), 2,32 - 2,07 (m, 8H), 2,05- 1,73 (m, 8H), 1,67 - 1,22 (m, 8H), 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,83 (br d, J=6,8 Hz, 3H)
5: 8,99 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,6
Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,22 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,51 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 6,16 - 6,10 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,96 (s,
2H), 5,18 (quin, J=6,4 Hz, 1H), 4,90 - 4,87 (m, 1H), 4,49
(br s, 2H), 4,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,32 -4,19 (m, 4H), 3,74
-3,68 (m, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,02 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,46 (s,
3H), 2,45 - 1,90 (m, 18H),
1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,69 - 1,33 (m, 8H), 1,01 - 0,92 (m,
3H), 0,90 - 0,72 (m, 3H)
TH NMR: (400 MHz, DMSO-
de)
6: 8,44 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,30
-7,19 (m, 2H), 6,93 - 6,81
(m, 3H), 6,52 (dd, J = 2,0,
6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,23 - 5,13 (m,
1H), 4,96 (brt, J = 7,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,37 (t J
A A c A =7,6 Hz, 1H), 4,29 (brs, 437 1103,77 1H), 3,79 - 3,65 (m, 1H), 3,58
(d, J = 10,0 Hz, 1H), 349 - 3,39 (m, 1H), 3,32 (br s, 2H), 3,25 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,15 (br s, 3H), 3,02 (br d, J =11,2Hz, 2H), 2,80 (bra, J
=10,0 Hz, 1H), 2,53 (brs, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 8H), 2,28
(s, 3H), 2,24 - 2,06 (m, 9H),
2,05 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 4H), 1,15 -1,01 (m, 2H), 0,95 (br d, J =
6,4 Hz, 3H), 0,79 (d J = 6,8 LL = o [es 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm): 5 14,13 (s, 1H), 8,31-8,22 (m, 1H), 7,91-7,74 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,32- 7,20 (m, 5H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,52-6,43 (m, 1H), 6,18- 6,05 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,23-5,18 (m, 1H), 4,98-4,75 438 NA NA 1047,66 (m, 1H), 4,49-4,41(m, 3H), 4,32-4,15 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 1H), 6,61-3,50 (m, 2H), 3,49-3,22 (m, 3H), 3,10-2,85 (m,3H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,28-2,12 (m, 9H), 2,05-1,82 (m, 5H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,46- 1,32 (m, 6H), 1,30-0,95 (m, 3H), 0,95-0,71 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm): 5 14,13 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 7,95- 8,85(m, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28-7,16 (m, 4H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,55-6,52 (m, 1H), 6,18-6,06 (m, 2H), 5,98-5,90 (m, 2H), 5,25-5,07 (m, 2H), 4,90-4,81 439 NA NA 1047,66 (m, 2H), 4,70-4,51 (m, 2H), 4,39-4,18(m, 4H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,51-3,401 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,74-2,55 (m, 5H), 2,28-2,15 (m, 9H), 2,04-1,94 (m, 5H), 1,88-1,72 (m, 3H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,25-1,06 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). 1H NMR (300 MHz, DMSO- 440 NA NA 1070,64 pe ps | es Lasso)
(m, 1H), 9,0-8,85 (m, 2H),8,79-8,60 (m, 1H), 7,90 (m, 1H),7,75 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00- 6,80(m, 2H),6,50(m, 1H), 6,20-5,85 (m, 4H), 5,20-5,00 (m, 2H),4,99-4,80 (m, 1H), 4,60-4,35 (m, 3H), 4,34- 4,10(m, 4H), 3,80-3,40 (m, 3H), 3,30-3,20 (m, 4H), 3,10- 2,90 (m, 2H),2,72-2,58 (m, SH), 2,42-2,33 (m, 5H), 2,23- 2,13 (m, 3H), 2,12-2,00 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 5H), 1,28-1,20 (m,1H) 1,10-0,90 (d, 3H),0,85-0,70 (d, 3H). TH NMIR (300 MHz, DVSO- d6) 514,25 (s, 1H), 9,15-9,00 (m, 1H), 8,95(m, 1H),8,85 (m, 1H), 8,70-8,50(m, 1H),7,90 (m, 1H),7,75 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00-6,80(m, 2H),6,50(m, 1H), 6,20-6,10 (m, 2H), 6,00-5,85 (m, 2H), A 5,20-5,15(m,2H),5,10-4,90 sá NA 167061 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 4H), 4,34-4,10(m, 3H), 3,80-3,680 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,30-3,20(m, 3H), 3,10-2,90 (m, 2H),2,72-2,58 (m, 5H), 2,30-2,15 (m, 9H), 2,12-1,90 (m, 4H), 1,90-1,78(m,2H), 1,50-1,32 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,00-0,85 (m, 3H),0,85-0,70 (m, 3H).
TH NMR (400 MHz, MetanoF d4) 5 (ppm): 9,06 — 8,99 (m, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,81 -7,65 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,90 s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 442 NA NA 1070,63 4,66 4,51 (m, 3H), 4,47 - 4,29 (m, 4H), 3,68 (s, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,13(s, 2H), 2,98 - 2,79 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,41 (s, 7H), 2,32 - 1,99 (m, 7H), 1,88 (s, 2H), 1,65 (s, 5H), 1,31 (s, 2H), 1,05 (s, 2H), 0,97 - 0,79 (m, 5H) TH NMR (400 MHz, MetanoF d4) 5 (ppm): 9,02 (s, 1H), 8,12-7,95 (m, 2H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 443 NA NA 1070,64 4,56 (s, 4H), 4,37 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 3,71 -3,53 (m, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,72 (s, 3H), 241 (s, 7H), 2,26 (s, 7H), 1,90 (s, 2H), 1,63 (s, SH), 1,31 (s, 1H), 1,05 (s, 1H), 0,95-0,84 (m, 6H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6) 5 (ppm): 14,29 (s, 1H), A A A 9,01-8,96 (m, 1H), 8,33 (dd, 444 1017,67 J=51,5,7,6 Hz, 1H), 7,98- 7,88 (m, 1H), 7,55-7,18 (m, 6H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,21
7T74/827 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,03-4,84 (m, 1H), 4,46- 4,34 (m, 1H), 4,27 (brs, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78-3,39 (m, 5H), 3,14 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,37-2,18 (m, 7H), 2,17-1,90 (m, 8H), 1,85-1,71 (m, 4H), 1,60 (m, 7H), 1,49- 1,28 (m, 7H), 1,27-1,08 (m, 4H), 0,96 (m, 3H), 0,89-0,72 (m, 4H). TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6) 5 (ppm): 14,30 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40-8,25 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58-7,18 (m, 7H), 6,88 (d, J =7,8 Hz, 2H), 6,21 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,16-4,85 (m, 445 A A A 101767 — | 3H),4,44-4,09 (m, 5H), 3,83- 3,39 (m, 6H), 3,13 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 5H), 1,77 (m, 4H), 1,62 (m, 5H), 1,48-1,32 (m, 5H), 1,24 (m, 6H), 0,96 (m, 3H), 0,88-0,73 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, MeOD- da)
5: 8,80 (s, 1H), 8,36 (s, 3H), 7,91 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H),7,18 (1,
446 NA NA 1083,68 J=7,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,81 (m, 3H), 6,54 - 6,49 (m, 1H), 6,02 - 5,87 (m, 1H), 5,27 (br s, 1H), 4,96 (q, J=7,2 Hz, 1H), 4,73 - 4,27 (m, 8H), 3,77 (dd, J=4,0, 10,8 Hz, 1H),
3,72- 3,53 (m, 2H), 3,52- 3,38 (m, 2H), 3,35 - 3,26 (m, 1H), 3,21 - 2,82 (m, 9H), 2,62 (br d, J=10,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (br s, 3H), 2,19- 2,02 (m, 3H), 2,03 - 1,86 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,53 - 1,40 (m, 3H), 0,99 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,87 - 0,78 (m, 3H). THNMR (400MHz, DMSO- de)
5: 8,25 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,96 - 6,80 (m, 3H), 6,59 - 6,46 (m, 1H), 6,15 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,23-5,01 (m, 2H), 5,01 - 4,87 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,42 (t J=7,6 Hz, 1H), 4,29 (brd,J=2,8Hz, 1H), 3,70 447 NA NA 1103,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,56 (br s, 1H), 3,25 (brd J=11,6 Hz, 3H), 3,19 - 3,08 (m, 4H), 3,02 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,79 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,42-2,31 (m, 7H), 2,30- 2,24 (m, 4H), 2,23 - 2,02 (m, 10H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,64 (br d,J=10,4 Hz, 2H), 1,47 (br d,J=7,2 Hz, 2H), 1,36 (d J =7,2 Hz, 2H), 1,07 (br dd, J =2,4,9,2 Hz, 2H), 0,96 (d, J =6,4 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 4H)
TH NMR (400MHz, DMSO- de)
5: 14,12(s, 1H), 9,01 - 8,99
(m, 1H), 8,52 - 8,46 (m, 2H),
7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,79
-7,75 (m, 1H), 7,72-7,65
(m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,22
(d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,87 -
6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J=
2,0,6,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J=
2,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H),
A A A 5,95 (m, 2H), 5,20 - 5,09 (m,
448 1097,69
2H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 4,49
(s, 2H), 4,42 - 4,25 (m, 3H),
4,11-4,04 (m, 2H), 3,75-
3,62 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 3,26 - 3,23 (m, 3H), 3,01
(d, J= 11,6 Hz, 2H), 2,89 -
2,80 (m, 2H), 2,66 - 3,65 (m, 3H), 2,27 - 2,09 (m, 7H), 2,05
- 1,95 (m, 3H), 1,79-1,72
(m, 3H), 1,49 - 1,37 (m, 2H),
1,08 - 0,90 (m, 11H), 0,83 -
0,74 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5: 9,06 - 8,79 (m, 1H), 8,45
(s, 1H), 8,43 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
8,18 (s, 1H), 8,02 (dd, J =
1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,40
449 A A A 1068,69 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,99 - 6,85 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,10 - 5,88
(m, 1H), 4,98 - 4,83 (m, 1H),
4,39 - 4,24 (m, 3H), 4,22 -
4,13 (m, 3H), 3,68 - 3,62 (m,
4H), 3,12(td, J = 9,2, 17,6
Hz, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H),
7T77/827 2,75 (br d,J=9,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,29 - 2,10 (m, 5H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,89 (brs, 1H), 1,84 - 1,57 (m, 12H), 1,52- 1,43 (m, 4H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,30 - 1,08 (m, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 5H), 0,85 - 0,73 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,03 - 8,93 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 - 8,16 (m, 3H), 8,01 (dd, J=1,6,8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,23 (m, 5H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,18 - 6,03 (m, 1H), 4,88 (br tJ=7,2H2, 1H), 4,56 - 4,39 (m, 1H), 4,35 - 4,09 (m, 6H), c A 3,74 (brd, J = 8,8 Hz, 2H), 450 NA 1068,69 3,20 - 3,03 (m, 2H), 2,89 - 2,70 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,25 (br d, J=4,4 Hz, 3H), 2,19- 2,11 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,88 (br t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,82- 1,55 (m, 12H), 1,51 - 1,43 (m, 4H), 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,25-1,05 (m, 3H), 0,96 (br d, J = 6,8 Hz, 5H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- de) A A A 5: 8,98 (s, 1H), 8,52 - 8,38 451 1068,69 (m, 2H), 8,29 - 8,13 (m, 3H), 8,01 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,32 (m, 4H), 7,26 (br tJ=7,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 2H), 6,48 (br s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,96 - 4,87 (m, 1H), 4,67 (brs, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 3H), 4,17 (br s, 3H), 3,68 (brd,J=3,2 Hz, 2H), 3,12 (brs, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 3H), 2,79 - 2,70 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 4H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,81 - 1,51 (m, 12H), 1,49 - 1,31 (m, 6H), 1,25- 1,06 (m, 3H), 1,04 - 0,88 (m, 5H), 0,84 - 0,73 (m, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 3: 9,05 - 8,90 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (brd, J=7,6 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,26 (m, 5H), 6,99 -6,83 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,17 -6,01 (m, 1H), 5,05- 4,83 (m, 1H), 441 (br J = o a 7,6 Hz, 1H), 4,31 -4,10 (m, 452 NA 1068,69 6H), 3,74 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,15 -3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,71 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,39 - 2,35 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,55 (m, 12H), 1,51 - 1,43 (m, 4H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25-1,05 (m, 3H), 0,96 (br d, J=6,8 Hz, 5H), 0,83 - 0,73 (m, 3H)
TA NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,03 - 8,77 (m, 1H), 845 (s, 1H), 8,44 - 8,39 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,01 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,39 -7,33 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,01 - 6,87 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,11 - 5,86 (m, 1H), 4,90 (brt, J = 7,2 Hz, A A A 1H), 4,46 - 4,24 (m, 3H), 4,17 453 1068,69 (brt, J =6,0 Hz, 3H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,89 (br d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,79 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (brs, 1H), 2,33 - 2,05 (m, 5H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,91 - 1,56 (m, 12H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 - 1,07 (m, 3H), 1,05 - 0,90 (m, 5H), 0,84 - 0,76 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,03 - 8,89 (m, 1H), 845 (s, 1H), 8,30 (br d, J =7,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,14 (m, 3H), 8,01 (br d, J =7,2Hz, 1H), 7,50 - 7,21 (m, 5H), 6,98 - 454 NA NA 1068,69 6,86 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,16 - 6,01 (m, 1H), 4,89 (br tJ=7,2H2, 1H), 4,53-4,41 (m, 1H), 4,36 - 4,12 (m, 6H), 3,75 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,67 - 3,47 (m, 4H), 3,34 - 3,05 (m, 2H), 2,94 - 2,74 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,26 - 2,13
(m, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,55 (m, 12H), 1,53- 1,44 (m, 4H), 1,42-1,31 (m, 3H), 1,29 - 1,09 (m, 3H), 0,96 (brd, J=6,8 Hz, 5H), 0,84 - 0,74 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- de) 5: 9,02 - 8,77 (m, 1H), 8,49 - 8,38 (m, 2H), 8,24 - 8,15 (m, 3H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 4H), 7,32 -7,24 (m, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,10 - 5,86 (m, 1H), 4,91 (brt, J=7,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 3H), 4,23 - 4,14 (m, 3H), 3,74 - 3,69 455 A A A 1068,69 (m, 1H), 3,64 (br d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,56 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,42 (br s, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,14 (br dd, J =8,8,17,2Hz, 1H), 2,94 - 2,75 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 - 2,10 (m, 4H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,92 - 1,57 (m, 12H), 1,49 - 1,35 (m, 6H), 1,30 - 1,09 (m, 3H), 1,03- 0,87 (m, SH), 0,85 - 0,76 (m, 3H) TAH NMIR (400 MHz, DVISO- de)
5: 9,01 - 8,89 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (brd, J =7,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 3H),
456 NA NA 1068,69 8,01 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52- 7,23 (m, 5H), 6,96 -6,86 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,15 - 6,04 (m, 1H), 4,88 (br tJ=7,2 Hz, 1H), 4,54 - 4,39
(m, 1H), 4,35 - 4,08 (m, 6H), 3,74 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,63 (br d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 1H), 3,29 - 3,05 (m, 2H), 2,93 - 2,74 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 - 2,11 (m, 4H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,55 (m, 12H), 1,51 - 1,40 (m, 4H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 - 1,09 (m, 3H), 0,96 (brd, J =6,8 Hz, 5H), 0,83- 0,74 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, MeOD- d6) 5: 8,99 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 5H), 7,23 (t J=7,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J=1,6, 6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,04 - 5,92 (m, 2H), 5,21 - 5,15 (m, 1H), 5,14 - 4,86 (m, 2H), 449 a a (br s, 2H), 4,37 (t J=7,6 Hz, 457 NA 1120,73 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,58 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 5H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 3,15 (br s, 4H), 3,01 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,40 (br s, 4H), 2,26 - 2,11 (m, 9H), 2,06 - 1,63 (m, 8H), 1,53 (br s, 1H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,26 - 1,08 (m, 2H), 1,01 - 0,91 (m, 3H), 0,90 - 0,71 (m, 3H) A A A A TH NMRR (400 MHz, MeOD- 458 1120,74 e Tp | | es | UIQ
5: 8,99 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 5H), 7,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J=1,6, 6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,04 - 5,92 (m, 2H), 5,21 - 5,15 (m, 1H), 5,14 - 4,86 (m, 2H), 449 (br s, 2H), 4,37 (t J=7,6 Hz, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,58 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 5H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 3,15 (br s, 4H), 3,01 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,40 (br s, 4H), 2,26 - 2,11 (m, 9H), 2,06 - 1,63 (m, 8H), 1,53 (br s, 1H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,26 - 1,08 (m, 2H), 1,01 - 0,91 (m, 3H), 0,90 - 0,71 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO- d6) 5: 13,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 11,85 - 11,06 (m, 1H), 9,28 - 9,06 (m, 1H), 8,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,28 (m, 7H), 7,23-7,12(m, 1H), 1,01 - 6,85 (m, 2H), 6,41 - 6,27 (m, 459 A A A 114863 — | 1H),6,20-5,99 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,94 - 4,89 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,44 - 4,26 (m, 2H), 3,87 - 3,58 (m, SH), 3,52 - 3,48 (m, 4H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 3,27 - 2,99 (m, 4H), 2,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 5H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,24 (d, Je7,2
Hz, 3H), 2,11 - 1,63 (m, 7H), 1,50 - 1,33 (m, 3H), 1,02 - 0,92 (m, 3H), 0,89 - 0,75 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6) 5: 8,68 (s, 1H), 7,91 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 4H), 7,04 (dd, J=0,8,8,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 2,0,6,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,45 -5,24 (m, 2H), 5,08 (t J =7,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,66 (dd, J = 6,0, 8,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 4H), 4,25 -4,20 (m, 2H), 3,94 - 460 A A º A 3,87 (m, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,70 (br d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 87H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,52- 3,45 (m, 2H), 3,39 (s, 4H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,48 - 2,41 (m, 5H), 2,28 - 2,19 (m, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 3H), 1,87 (br dd, J = 2,0,4,4 Hz, 1H), 1,50 (d J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H) TH-NMR (300 MHz, CD30D, ppm) 58,85 (s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,24 (s,1 461 NA NA 1067,67 H), 7,14(s, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,41 (s, 1H),6,23(s, 1H), 6,07
(s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 441 (m, 6H), 3,56 (m, 3 H),3,29 (s, 1 H), 3,22 (s, 4 H),3,10 (s, 4H), 246 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,17 (m, 7H), 2,05 (s, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,50 (s, 2H), 1,31 (s, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,94 (m, 4H) 1H-NMR (300 MHz, CD30OD, ppm) õ 8,87 (s, 1H), 7,74 (d, J=9Hz,1H),7,57 (m, 5H), 7,32 (d, J= 9 Hz, 1H),7,14 (dJ=9Hz,1H),6,92(s,2 H), 6,89 (s, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 462 A A º A 1067,67 H), 4,40 (m, 6 H), 3,67 (m, 1 H), 3,47 (s, 1H), 3,32 (s,1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,94 (s, 4H), 245 (m, 5 H), 2,25 (m, 6 H), 2,04 (s, 5 H), 1,94 (m, 3H), 1,67 (s, 2 H), 1,80 (s, 3H), 1,07 (s, 1 H), 1,05 (s, 3 H), 0,90 (m, 4 H) 1H NMR (300 MHz, Metanol- d4) 5 (ppm): 8,89 (d, J = 9,2 Hz 1H), 8,61 (d, J =7,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 —7,34 (m, 4H), 7,28 (t J = 463 NA NA 1069,66 7,2 Hz, 1H), 6,93 (t J=7,9 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (d J = 5,5 Hz, 1H), 4,97 (d J = 6,8 Hz, 2H), 4,59 (d, J =7,0 Hz, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,80 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 3,71 (s, 6H),
3,65 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,54- 2,44 (m, 8H), 2,41 (s, 3H), 2,05 (s, 7H), 1,51 (d J=7,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 19,4, 6,7 Hz, 3H). TH NMIR (400 MHz, DVISO- d6) 5 (ppm): 14,13 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04-7,95 (m, 2H), 7,57-7,25 (m, 6H),7,15-6,89 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, A A A 3H),5,15-4,73 (m, 5H), 4,40- 464 1069,66 4,24 (m, 5H), 3,73 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,01 (s, 2H) ,2,68 (s, 4H), 2,35 (s, 5H), 2,21 (s, 6H), 1,98 (s, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,42 (s, SH), 1,27 (s, 2H), 0,99-0,83 (m, 7H). TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,03 - 8,79 (m, 1H), 8,53 - 8,37 (m, 2H), 8,18 (d, J=16,8 Hz, 3H), 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 4H), 7,26 (t J=7,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,12- A A A 5,87 (m, 1H), 4,97 - 4,85 (m, 465 1040,67 1H), 4,41 - 4,25 (m, 3H), 4,19 (s, 3H), 3,74 - 3,61 (m, 6H), 3,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 3H), 2,22 (d, J=7,2 Hz, 3H), 2,12 (s, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 5H), 1,87 - 1,74 (m, 3H), 1,72- 1,61 (m, 5H), 1,48 - 1,35 (m, 3H), 0,95
(d, J=6,4 Hz, 5H), 0,85 - 0,74 | | | | “gs TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,02 - 8,89 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J=9,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,23 (m, 5H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,53 (s, 166 Na Na 104065 — | 29),617-599 (m 1H), 5186 - 4,82 (m, 2H), 4,45-4,11 (m, 6H), 3,78 - 3,45 (m, 6H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,96 - 2,80 (m, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,47 - 2,42 (m, 5H), 2,31 - 2,01 (m, 9H), 1,96 - 1,54 (m, 8H), 1,48 - 1,31 (m, 3H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 5H), 0,84 - 0,73 (m, 3H). TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,00 - 8,78 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=4,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,24 (m, SH), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,10 - 5,90 (m, 1H), 5,14 - 4,86 (m, 2H), 467 A A º A 1040,66 4,42 - 4,15 (m, 6H), 3,73- 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,55 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 3H), 2,56 (s, 1H), 2,51 - 2,49 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,37 - 2,11 (m, 8H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,81 -1,61 (m, 6H), 1,47 - 1,33 (m, 3H), 1,08 - 0,92 (m, 5H), 0,85 - 0,77 (m, 3H).
TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,01 - 8,88 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,4 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (dd, J1=1,6, J2=8,4 Hz, 1H), 7,53 -7,18 (m, 5H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,15 - 6,03 (m, 1H), 5,13 - 4,83 (m, 168 Na Na 104066 — | 290454 -430 (m, 3H), 4.29 - 4,14 (m, 3H), 3,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,48 (dd, J1=4,4, J2=10,4 Hz, 4H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,52 (d, J=1,6 Hz, 2H), 246 - 2,44 (m, 3H), 2,36 - 2,14 (m, 7H), 2,13-1,87 (m, 4H), 1,82- 1,57 (m, 6H), 1,48 - 1,32 (m, 3H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 5H), 0,84 - 0,72 (m, 3H).
TAH NMIR (400 MHz, DVISO- d6) 5: 9,06 - 8,86 (m, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 1H), 7,92 (br d,J=7,6Hz, 1H), 7,77 (brd, J=4,8H2,1H),7,67 -7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,33 (br d, J =7,2Hz, 1H), 7,28 -7,19 (m, 1H), 6,93 - 469 NA NA 1121,73 6,81 (m, 2H), 6,52 (br d J = 5,2 Hz, 1H), 6,20 - 6,09 (m, 2H), 5,97 (br s, 2H), 5,24 - 5,08 (m, 1H), 5,01 - 4,85 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,43 (br s, 1H), 4,29 (br dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H), 3,69 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 3,55 (br s, 3H), 3,25 (br s, 4H), 3,02 (br d, J
=12,0 Hz, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 2H), 2,68 (br s, 3H), 2,46 (br s, 6H), 2,34 (br s, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 2,22- 211 (m, 5H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,98 (br d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 5H), 1,65 (ddd, J = 2,4, 4,4, 7,2 Hz, 1H), 1,52- 1,29 (m, 7H), 0,97 (brd, J = 5,6 Hz, 2H), 0,89 - 0,71 (m, 4H) 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) 5 (ppm): 8,87 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dt J=7,9,2,8 Hz, 1H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,32-7,24 (m, 1H), 6,93 (t J=8,0 Hz, 2H), 6,54 (t J = 2,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,16-4,91 (m, 3H), 4,64-4,55 (m, 3H), 4,46- 4,40 (m, 2H), 3,80 (d, J = 9,2 470 NA NA 1069,66 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,69-3,36 (m, 8H), 3,26- 3,16 (m, 3H), 2,63-2,50 (m, 4H), 2,47 (brs, 3H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,33-2,14 (m, 5H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 3H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (dd, J = 12,4, 6,7 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 14,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 A A c A Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 471 1069,65 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,55- 7,32 (m, 5H), 7,24 (LJ =7,8 Hz, 1H), 6,87 (t J =9,1 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,10-6,01
(m, 3H), 5,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,06-4,88 (m, 2H), 4,84 (brs, 2H), 4,44-4,26 (m, 3H), 4,25-4,22 (m, 2H), 3,74- 3,61(m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,07 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,77 (brs, 3H), 2,67 (brs, 2H), 2,48-2,38 (m, 7H), 2,30- 2,11 (m, 6H), 2,08-1,95 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 3H), 1,49- 1,36 (m, 6H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 8,6 Hz, 3H). 1H NMR: (400 MHz, DMSO- de) 5: 9,02 - 8,96 (m, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,45 -7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H), 6,16 - 6,10 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,18 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 5,08 - 4,94 (m, 1H), 4,89 472 NA NA 1119,74 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,42 (LJ =7,6 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 3,68 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,61 (brd, J=3,2 Hz, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 3H), 3,02 (brd, J = 11,6 Hz, 2H), 2,86 (br d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 5H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,22 - 2,09 (m, 6H), 2,08 - 1,92 (m, 5H), 1,81
(ddd, J = 5,2,7,2, 12,8 Hz, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 4H), 1,46
(brd,J=7,2H2z, 1H), 1,36
(d, J =7,2 Hz, 3H), 1,09 (br dd, J =6,0, 12,0 Hz, 6H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,83
(brd, J=6,8 Hz, 3H), 0,75
(d J=6,8Hz, 1H). 1H NMIR (400 MHz, DVSO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76
(d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50-
7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,90
- 6,80 (m, 2H), 6,51 (dd, J =
1,6,6,0 Hz, 1H), 6,16 - 6,07
(m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,17 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 5,06 - 4,84 (m, 2H), 4,48 (br s, 2H), 4,36 (t J =7,6 Hz, 1H), 4,28
473 A A A A 1119,74 (brs, 1H), 3,71 (br dd, J = 4,2, 10,4 Hz, 1H), 3,63 - 3,53
(m, 4H), 3,46 - 3,36 (m, 3H),
3,25 (br d, J = 11,2 Hz, 3H),
3,01 (br d, J = 11,2 Hz, 2H),
2,85 (br d, J = 10,4 Hz, 2H),
2,72 (brt, J = 11,6 Hz, 2H),
2,45 (s, 4H), 2,22 - 2,09 (m, 6H), 2,05 - 1,91 (m, 5H), 1,79
(ddd, J=4,8,8,0, 12,8 Hz,
1H), 1,63 (br t, J = 11,6 Hz, 4H), 1,56 - 1,41 (m, 2H), 1,39
- 1,27 (m, 3H), 1,17-1,04
(m, 6H), 0,99 - 0,90 (m, 3H),
0,85 - 0,75 (m, 3H). A A A A TH NMIR (400 MHz, DVISO- 474 121,72 e pp po es | UTIL
5:8,99 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (t J =7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,52 (br d,J=5,2Hz, 1H), 6,16- 6,08 (m, 2H), 6,02 - 5,92 (m, 2H), 5,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,37 (LJ =7,6 Hz, 1H), 4,29 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 1H), 3,57 (brd, J = 10,0 Hz, 2H), 3,52 - 3,36 (m, 5H), 3,25 (br d, J = 11,2Hz, 2H), 3,02 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,93 (br t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 3H), 2,16 (br dd, J = 6,8, 18,0 Hz, 6H), 2,09 - 1,89 (m, 6H), 1,79 (ddd, J = 5,2,8,0, 12,4 Hz, 5H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,49 - 1,34 (m, 7H), 1,00 - 0,91 (m, 3H), 0,86 - 0,75 (m, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- de) 5:9,13-8,90 (m, 1H), 8,64 - 8,43 (m, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d J 475 NA NA 1122,72 =6,0 Hz, 2H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23(L J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,79 (m, 2H), 6,52 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,20 - 6,07 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,23 - 5,00 (m, 1H),
4,99 - 4,86 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 441 (t J=7,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,68 (d J=8,8Hz, 1H), 3,59- 3,50 (m, SH), 3,28 - 3,22 (m, 7H), 3,02 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,97 - 2,81 (m, 2H), 2,67 - 2,65 (m, 3H), 243 - 2,37 (m, 3H), 2,26 (br dd, J =7,2, 15,2 Hz, 1H), 2,16 (br dd, J = 6,8, 16,8 Hz, 5H), 2,10 - 2,01 (m, 3H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 5H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,53 - 1,33 (m, 7H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,85 - 0,79 (m, 3H), 0,75 (d, J=68Hz,1H) TANMR: (400 MHz, DVISO- de) :9,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d J =7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,73 -7,67 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 -7,19 (m, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,55 - 6,48 (m, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 2H), 6,01 A A c A - 5,92 (m, 2H), 5,24 - 4,98 476 1122,72 (m, 2H), 4,94 (br t, J =7,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,36 (tJ=7,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,71 (br dd, J = 4,0, 10,8 Hz, 1H), 3,57 (br d, J=10,0 Hz, 2H), 3,52- 3,38 (m, 4H), 3,25 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,02 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,94 (br t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,70 (br s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,47 - 2,36 (m, 2H),
2,30 - 2,10 (m, 7H), 2,08 (s, 1H), 1,79 (br dd, J = 4,8,8,2 Hz, 5H), 1,70- 1,57 (m, 1H), 1,52-1,33 (m, 7H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (br d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- de) 5:8,93-8,24 (m, 1H), 7,91 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 3 H), 7,27 -7,19 (m, 2H), 6,93 -6,79 (m, 3H), 6,55 - 6,45 (m, 1 H), 6,17 - 6,08 (m, 2 H), 5,97 (s, 2H), 5,16 (m, 1 H), 5,10 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,97 - 4,89 (m, 1 H), 4,55 - 4,46 (m, 2H), 4,42 (t J=8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,88 -3,79(m, 1H), 3,68 (d, 477 NA NA 1104,76 J=8,8 Hz, 1 H), 3,56- 3,48 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 4 H), 3,24 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,01 (d J=12,0 Hz, 2H), 2,97 -2,78 (m, 2H), 271 - 2,61 (m, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,35 - 2,30 (m, 3H), 2,29 - 2,25 (m, 4 H), 2,22 - 2,08 (m, 6H), 2,07 -1,90 (m, 4 H), 1,86-1,71 (m, 4H), 1,46 (d, J=7,2H2, 1H), 1,36 (d, J=7,2Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Hz, 2H), 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J=6,8 Hz, 1H) A A C A TH NMR: (400 MHz, DMSO- 478 1104,76 e o oe [TIE
3: 8,80 - 8,40 (m, 1 H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1H), 7,44 -7,33 (m, 4 H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,81 - 6,93 (m, 3H), 6,51 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 2 H), 6,02 - 5,90 (m, 2 H), 5,24 - 4,89 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 4,0 Hz, 1 H), 3,56 (d, J=9,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 4 H), 3,25 (d, J=12,0 Hz, 3 H), 3,01 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,93 (m, 2 H), 2,74 (s, 1H), 244 - 2,38 (m, 3 H), 2,28 - 2,26 (s, 3H), 2,33- 1,91 (m, 12H), 1,88- 1,75 (m, 5H), 1,67 (s, 1H), 1,53 - 1,23 (m, 7 H), 1,00 - 0,92 (m, 3 H), 0,84 - 0,76 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6,ppm) 3 8,99 (m, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (m, J=7,5, 2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (m, J = 5,4, 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d JU =7,9 Hz, 1H), 7,80-7,62 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,26 -7,10 (m, 479 NA NA 1089,63 3H), 6,85 (m, J = 13,5, 7,6 Hz, 2H), 6,54 (m, J = 6,2, 2,1 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,30 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,92 (m, J = 12,7, 6,9, 5,9 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,41 (t J =7,8 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H),
3,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,45 (m, J=9,3,3,5 Hz, 2H), 3,24 (t, J=9,8Hz,4H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,65 (d, J=8,1 Hz, 3H), 2,54-2,21 (d, 8H), 1,74 (Mm, J=12,6,7,9,4,9 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,38 (m, J =7,2, 3,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 1H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,09-0,96 (m, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,81-0,72 (m, 1H).
TH NMIR (400 MHz, DVISO- d6,ppm): 5 8,99 (s, 1H), 8,52 (d J=2,3Hz, 1H), 848(d, J =7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d J=7,9 Hz, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26-7,12 (m, 3H), 6,85 (m, J = 13,4, 7,8 Hz, 2H), 6,57-6,51 (m, 1H), 6,18 (d, J=2/1 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 531 (p, J= A A A 6,1 Hz, 1H), 4,93 (t J=6,7 480 1089,63 Hz, 2H), 4,36-4,28 (t J =7,9 Hz, 2H), 4,15 (m, J = 21,3, 10,4, 5,4 Hz, 1H), 3,74-3,60 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 3,25 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 2H), 2,54 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 2,29 -2,13 (m, 3H),2,12- 2,05(m,4H),2,10 (d, J = 20,2 Hz, 1H), 2,00-1,93 (m, 3H), 1,76 (m, J =13,3,8,3,4,7 Hz, 2H), 1,48 (d, J =7,1 Hz,
3H), 147 (d J =7,0 Hz, 1H), 1,11 (td, J=12,1,10,7,6,3 Hz, 1H), 1,07-0,96 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,85-0,76 (m, 3H). TH NMIR (400 MHz, MeOD- da) 5: 8,78 - 8,73 (m, 1H), 8,34 (brs, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,35 -7,26 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 6,44 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 6,13 - 6,08 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 1H), A A 4,64 - 4,52 (m, 1H), 4,47 - 481 NA 955,56 4,25 (m, 4H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,38 (m, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 3H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 3,07 - 2,89 (m, 3H), 2,77 - 2,63 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 3H), 2,31 (s, 1H), 2,17 -2,13 (m, 1H), 2,12 - 2,08 (m, 3H), 2,06 - 2,02 (m, 2H), 1,95 - 1,77 (m, 3H), 1,52- 1,36 (m, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, MeOD- da) 5: 8,90 - 8,86 (m, 1H), 8,44 (brs, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 482 NA NA 955,56 6,93 - 6,87 (m, 2H), 6,57 (dd, J=1,9,6,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,24 - 6,15 (m, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 1H), 4,83 - 4,66 (m, 1H), 4,64 - 4,49 (m, 4H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,22 (d,
J=8,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,53 (m, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 3H),
3,31 - 3,26 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,97 - 2,81 (m, 2H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,50
- 2,45 (m, 3H), 2,29 - 2,27 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,14 (m, 3H), 2,11- 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,58
- 1,44 (m, 3H), 0,98 - 0,83
(m, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- de)
5: 9,02 - 8,96 (m, 1H), 8,40 (brd, J=8,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,52- 7,47 (m, 1H), 7,46
-7,41 (m, 2H), 7,40 -7,31 (m, 3H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,84 - 6,72 (m, 2H), 6,27 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H),
5,26 - 5,18 (m, 1H), 4,93 - 4,75 (m, 3H), 4,66 - 4,48 (m,
483 NA NA 1118,66
3H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,34 -4,23 (m, 3H), 3,81 (brd, J = 8,8 Hz, 4H), 3,63 - 3,56 (m, 6H), 3,45 (br dd, J = 4,4, 9,6 Hz, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,44 - 2,40 (m, 2H), 2,31 - 2,20 (m, 3H), 2,12
- 1,94 (m, 4H), 1,93-1,72 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,36 (d, J =7,2 Hz, 3H), 0,98 (d, J =6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J
=6,8 Hz, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- A A c A de) 484 1118,66 5: 9,02 - 8,97 (m, 1H), 8,42
=7,2 Hz, 1H), 7,56 (d J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 -7,45 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, J =8,4 Hz, 2H), 6,98 (t J =7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,97 - 4,83 (m, 3H), 4,75 - 4,56 (m, 3H), 4,42 - 4,24 (m, 3H), 3,76 - 3,42 (m, 7H), 3,38 - 3,12 (m, 4H), 3,07 - 2,82 (m, 1H), 2,55 - 2,52 (m, 5H), 2,47 - 2,39 (m, 5H), 2,30 - 2,17 (m, 3H), 2,10 - 1,88 (m, 5H), 1,84 - 1,60 (m, 3H), 1,49 - 1,36 (m, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 3H), 0,89 - 0,78 (m, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- de)
5: 9,03 - 8,96 (m, 1H), 8,49 (d J=1,6Hz, 1H), 8,35(d, J =7,6 Hz, 1H), 7,91 (d J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (t J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,6,6,0 Hz, 1H), 6,16-6,10 (m, 1H),
485 NA NA 1068,66 6,06 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,25-5,01 (m, 2H), 4,97 - 4,82 (m, 1H), 4,54 - 4,45 (m, 2H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,47 (br dd, J = 4,8, 10,8 Hz, 1H), 3,24 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 3,01 (br d,J=11,6 Hz, 2H), 2,67 -
2,63 (m, 3H), 2,31 - 2,23 (m, 5H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 5H), 1,78 - 1,66 (m, 3H), 1,64 - 1,46 (m, 3H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 4H), 0,86 - 0,78 (m, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H). 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 9,00 (s, 1H), 8,55 - 8,46 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,73 -7,66 (m, 1H), 7,49(s, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H), 6,13 (d J = 1,6 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,22 - 5,04 (m, 2H), 4,93 (quin, J =7,2 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,35 (t, J 486 A A A 1068,66 =8,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 4,19 - 4,10 (m, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,24 (br d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 3,01 (brd, J = 11,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,30 - 2,15 (m, 7H), 2,06 - 1,87 (m, 5H), 1,79 - 1,69 (m, 3H), 1,59 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 4H), 1,20 - 1,06 (m, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 5H), 0,85 - 0,74 (m, 3H) 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 9,01 - 8,96 (m, 1H), 487 NA NA 1067,67 8,36 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0
7,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 -7,47 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J = 84 Hz, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,89 -6,81 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 2,0,6,0 Hz, 1H), 6,13 (d J = 2,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,25 - 4,96 (m, 2H), 4,94 - 4,80 (m, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 2H), 441 (LJ = 7,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 3,74 (d J=8,8Hz, 1H), 3,58- 3,47 (m, 3H), 3,26 (br s, 2H), 3,18 -3,13 (m, 1H), 3,01 (br d,J=11,6 Hz, 2H), 247 - 2,44 (m, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 5H), 2,21 - 2,14 (m, 2H), 2,09 -2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 4H), 1,77 (ddd, J = 4,8, 7,6, 12,8 Hz, 1H), 1,69 (br d, J=13,2 Hz, 2H), 1,63- 1,52 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,31 (m, 3H), 1,17 - 1,03 (m, 2H), 0,98 - 0,88 (m, 4H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 9,01 - 8,96 (m, 1H), 8,45- 8,38 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d J = A A c A 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 488 1067,67 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 -7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,52 (dd, J=2,0,6,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,97 (s, 2H),
5,23 - 5,00 (m, 2H), 4,97 - 4,84 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,36 (t J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 4,15 (br, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 4,4, 10,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J =9,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,42 (m, 2H), 3,24 (br d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 1H), 3,01 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 245 (s, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 7H), 2,06 - 1,87 (m, 5H), 1,82- 1,68 (m, 3H), 1,59 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,47 - 1,30 (m, 4H), 1,19 - 1,06 (m, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 5H), 0,84 - 0,76 (m, 3H) 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,99 (s, 1H), 8,59 (d, J =7,6 Hz, 1H), 842 (d J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6,7,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,10 489 NA NA 1092,66 (s, 1H), 5,25 -5,15 (m, 1H), 4,92 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (br s, 2H), 4,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 4,21 (brt, J = 5,6 Hz, 2H), 4,05 (br d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,75 - 3,54 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,32 -3,15 (m, 5H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 - 2,18 (m, 6H), 2,17
-2,08 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 5H), 1,50 - 1,35 (m, 5H), 1,01 - 0,91 (m, 3H), 0,88 - 0,75 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVSO- d6) 5 14,12 (s, 1H), 9,22 9,01 (m, 1H), 9,00-8,80 (m, 1H),8,75- 8,51 (m, 1H), 8,50- 8,25 (m, 1H), 8,05-7,81 (m, 1H), 7,80-7,60 (m, 1H), 7,55- 7,39 (m, 1H), 7,30-7,02 (m, 1H), 7,00-6,65 (m, 2H), 6,50- 6,23 (m, 1H), 6,20-6,10 (m, 1H), 6,09-6,05 (m, 1H), 6,00- 5,87 (m, 2H), 5,35-5,15 (m, 1H), 5,14-5,02 (m, 1H), 5,00- 490 NA NA 1070,65 4,90 (m, 1H), 4,63-4,41 (m, 3H), 4,40-4,10 (m, 4H), 3,80- 3,70 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,28-3,15 (m, 3H), 3,09- 2,90 (m, 2H), 2,82-2,58 (m, 6H), 2,35-2,21 (m, 5H), 2,20- 2,01 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 3H), 1,56- 1,45 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 4H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,10- 0,90(m, 3H), 0,85-0,70 (m, 3H).
TAH NMIR (400 MHz, DVISO- d6) 5 14,15 (s, 1H), 9,20- 9,01 (m, 1H), 9,00-8,80 (m, 1H),8,65- 8,56 (m, 1H), 8,55- ” A A Na 107065 8,30 (m, 1H), 8,00-7,85 (m, 1H), 7,84-7,72 (m, 1H), 7,60- 7,35 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 1H), 6,98-6,70 (m, 2H), 6,60- 6,40 (m, 1H), 6,20-6,01 (m, 2H), 6,00-5,80 (m, 2H), 5,31-
5,14 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,60- 4,52 (m, 2H), 4,51-4,30 (m, 1H), 4,29-4,13(m, 4H),3,80- 3,68 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 1H), 3,23- 3,18 (m, 3H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,70- 2,66 (m, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 5H), 2,20- 2,05 (m, 4H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 3H), 1,55- 1,43 (m, 3H), 1,42-1,36 (m, 2H), 1,35-1,20(m, 1H), 1,06- 0,89 (m, 3H), 0,88-0,75(m, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm): 5 14,09 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,46- 7,42(m, 2H), 7,31-7,20 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 6,90- 6,81 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,73-5,71 (m, 1H), 5,10 (s, 492 NA NA 1067,68 1H), 5,05- 4,83 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 3H), 4,26-4,11 (m, 5H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59-3,37 (m, 2H), 3,29- 3,19(m, 2H), 3,07-2,96(m, 2H), 2,82-2,59 (m, 2H), 2,47- 2,45(m, 1H), 2,44-2,43 (m, 3H), 2,31-2,20 (m, 3H), 2,21- 2,09 (m, 5H), 2,07 (s, 1H), 2,0-1,91 (m, 3H), 1,83-1,69 (m, 3H), 1,49-1,31 (m, 5H),
1,28-1,09 (m, 2H), 1,08-1,02 LL O [emas] 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm): 5 14,11 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,36 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 6,60- 6,48 (m, 1H), 6,23-6,15 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,09 (d, J = A A c A 3,7 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 493 1067,68 1H), 4,50-4,32 (m, 3H), 4,30- 4,16 (m, 4H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,49- 3,39 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,82-2,71(m, 2H), 2,70- 2,60 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 3H), 2,29-2,19 (m, 3H), 2,18- 2,05 (m, 6H), 2,04-1,88(m, 4H), 1,83-1,70(m, 3H), 1,48- 1,31 (m, 5H), 1,21-1,07 (m, 2H), 1,0-0,90 (m, 3H), 0,86- 0,75(m, 3H) 1H NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 494 A A A 943,57 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,55 - 6,50 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,14 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,91 (t, J=7,2 Hz, 1H),
4,49 (s, 2H), 4,36 (t J=7,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 3H), 3,97 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=4,4 Hz, J=10,8 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,13 - 2,94 (m, 3H), 2,53 - 2,52 (m, 2H), 2,46 - 2,42 (m, 4H), 2,17 (s, SH), 2,05 -1,71 (m, 7H), 1,43 - 1,34 (m, 3H), 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3H) TH NMR (400MHz, DMSO- de) 5: 9,00 - 8,96 (m, 1H), 8,28 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,29 (m, 5H), 7,21 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,53 (dd, J=2,0 Hz, J=6,0 Hz, 1H), 6,29 - 6,24 (m, 1H), 6,16 (d, 495 NA NA 943,57 J=1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,28 - 4,94 (m, 1H), 4,92 - 4,85 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 3H), 4,09 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 4H), 3,01 (d, J=11,2 Hz, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 5H), 2,22- 2,09 (m, 6H), 2,08 - 1,73 (m, 6H), 1,44 - 1,32 (m, 3H), 0,80 - 0,72 (m, 3H) TH NMIR (400 MHz, DVISO- de) 5: 13,95 - 13,62 (m, 1H), A A A A 8,98 (s, 1H), 8,56 - 8,48 (m, 496 1036,67 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 2H), 8,01 (dd, J=1,2,84 Hz, 1H), 7,51- 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m,
2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 6,95 -6,87 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,12-5,95 (m, 1H), 5,46 - 5,34 (m, 1H), 5,19 - 4,99 (m, 1H), 4,91 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (t J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 2H), 3,71 (dd, J=4,4, 10,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,25 (dt, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29 - 2,15 (m, 5H), 2,08 - 1,86 (m, 5H), 1,83 - 1,65 (m, 8H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), 1,48 - 1,29 (m, 5H), 1,17 - 1,02 (m, 2H), 0,99 - 0,90 (m, 3H), 0,84 - 0,73 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,21 - 8,16 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 1,6, 84 Hz, 1H), 7,54 - 7,33 (m, 4H), 7,31 -7,20 (m, 1H), 7,02 -6,85 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 6,16 -
A A A A 5,88 (m, 1H), 5,50 - 5,30 (m,
497 1036,67
1H), 4,91 (quin, J =7,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,20 (m, 3H), 3,74 -3,69 (m, 1H), 3,59 (br d, J =
12,0 Hz, 3H), 3,45 - 3,38 (m, 3H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 3,06
- 2,99 (m, 1H), 2,75 - 2,70
(m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 2H),
2,45 (s, 3H), 2,29 - 2,17 (m,
5H), 2,08 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 3H), 1,81
- 1,65 (m, 8H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,47 - 1,31 (m, 5H), 1,22 - 1,02 (m, 2H), 1,01 - 0,90 (m, 3H), 0,86 - 0,71 (m, 3H) 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 9,02 - 8,89 (m, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,77 (dJ =6,0 Hz, 1H), 7,62- 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,34 -7,31 (m, 1H), 7,23 (LJ = 7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 2H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,20 - 6,09 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,10 (br s, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 1H), 4,89 (t J=7,2Hz, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,43 (tJ=7,6 Hz, 1H), 4,32-
498 NA NA 1023,65 4,23 (m, 1H), 3,70 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 4H), 3,02 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,53 (br s, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 6H), 2,39 (br d,J=6,4 Hz, 4H), 2,31 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 5H), 2,06 - 1,90 (m, 3H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,47 (d, J=7,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J =7,2 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,83 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,76 (d, J =6,8 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- de)
499 A A A A 1023,65 5: 8,99 (s, 1H), 8,39 (d J= 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, = 6,0 Hz,
1H), 7,50(s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (t J =7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 6,18- 6,08 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,26 - 5,05 (m, 1H), 5,04 - 4,86 (m, 2H), 4,49 (br s, 2H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42 (br d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 3H), 3,15 (br s, 4H), 3,02 (brd, J =11,2 Hz, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 10H), 2,26 - 2,09 (m, 6H), 2,05 - 1,93 (m, 3H), 1,85- 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 3H), 1,00 - 0,91 (m, 3H), 0,80 (br d, J = 6,8 Hz, 3H) TH NMR (400MHz, CD30D- da) 5: 9,07 - 9,01 (m, 1H), 8,58 - 8,50 (m, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,21 (t J=7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,05 - 5,86 (m, 1H), 5,14 - 500 NA NA 1087,66 5,07 (m, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 1H), 4,64 - 4,48 (m, 4H), 4,42 - 4,14 (m, 3H), 3,89 - 3,58 (m, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,31 (brs, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,87 - 2,71 (m, 3H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,59 - 2,49 (m, 3H), 2,43 - 2,02 (m, 14H), 1,90 - 1,73 (m, 2H),
1,64 - 1,46 (m, 5H), 1,09 - 1,00 (m, 2H), 0,93 - 0,87 (m, 3H), 0,84 (d, J=6,8 Hz, 1H) TH NMR (400MHz, CD30D- da) 5: 9,08 - 9,01 (m, 1H), 8,51 - 8,41 (m, 1H), 7,79 - 7,60 (m, 3H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,26 -7,18 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 2H), 6,56 - 6,50 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,03 (d, J=8,8 A A Hz, 1H), 5,16- 5,01 (m, 2H), 501 NA 1087,65 4,60 - 4,42 (m, 4H), 4,42 - 4,27 (m, 3H), 3,88 - 3,59 (m, 3H), 3,37 - 3,34 (m, 2H), 3,12 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,89 - 2,70 (m, 4H), 2,57 - 2,53 (m, 3H), 2,48 - 2,10 (m, 13H), 2,01 -1,81 (m, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 5H), 1,09 - 1,03 (m, 3H), 0,94 - 0,88 (m, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 10,09 - 9,63 (m, 1H), 9,07 - 8,94 (m, 1H), 8,40 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,97 (d J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,41 -7,34 (m, 2H), 7,21 (dt J = 3,2,8,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,82 A A c A (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 6,15 (s, 502 1086,66 1H), 5,23 (brs, 2H), 4,97 - 4,80 (m, 4H), 4,53 (br s, 2H), 4,43 - 4,24 (m, 3H), 3,79 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,37 (m, 6H), 3,26 - 3,00 (m, 4H), 2,46 (s, SH), 2,31 - 2,17 (m, 3H), 2,16 - 1,97 (m, 4H), 1,91 (br s, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,64 (br d, J = 11,2Hz, 1H),
1,50 - 1,35 (m, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 3H), 0,87 - 0,78 (m, 3H) 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) 5 (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,35 —5,14 (m, 503 NA NA 1070,65 2H), 4,63 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,85 - 3,48 (m, 9H), 3,22 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (s, SH), 2,43 (s, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (s, 4H), 1,63 (s, 3H), 1,36 — 1,26 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,00 — 0,85 (m, 4H). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 14,11 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 504 NA NA 1070,64 5,20 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,49 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,69 (s, 4H), 2,23 (s, 9H), 1,96 (s, 7H), 1,60 1,37 (m, 5H), 1,21 (s, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,88 — 0,76 (m, 4H). "1H NMR (400 MHz, MeOD- 505 A NA 1125,73 N 3: 8,82 (s, 1H), 8,48 - 8,21 (m, 2H), 7,77 -7,51 (m, 4H),
7,37 (s, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 6,85 - 6,73 (m, 2H), 6,45 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 6,06 - 6,00 (m, 1H), 5,97 - 5,84 (m, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,75- 3,65 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,43 -3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 5H), 3,01 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 3H), 2,34 - 2,19 (m, 5H), 2,18- 2,02 (m, 6H), 1,96 - 1,92 (m, 4H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,53 - 1,47 (m, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 3H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 1,27 - 1,25 (m, 2H), 1,15- 1,12 (m, 3H), 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,83 - 0,76 (m, 9H)" 1H NVIR: (400MHz, DMSO- d6) 5: 9,02 - 8,93 (m, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,31 (m, 8H), 7,15 (1, J=7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 6,10 (s, 506 A A A 114864 — | 2H),5,18-5,13 (m, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,39 - 4,34 (m, 1H), 4,35 - 4,21 (m, SH), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,55 - 3,29 (m, 5H), 3,02 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,88 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 5H), 2,16 - 1,97 (m, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,84- 1,72 (m,
3H), 1,52 - 1,35 (m, 5H), 0,99 - 0,92 (m, 3H), 0,85- 0,75 (m, 3H) "TH NMR: (400 MHz, DMSO- de)
5: 9,01 - 8,93 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,92 (br d, J=8,0 Hz,
1H), 7,78 (d, J=6,0 Hz, 1H),
7,52 -7,27 (m, 5H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,83
(m, 2H), 6,53 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 6,19 - 6,08 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 507 NA NA 1068,66 4,91 (br t, J=7,2 Hz, 1H),
4,50 (br s, 2H), 4,38 - 4,05
(m, 5H), 3,92 - 3,72 (m, 2H), 3,44 - 3,41 (m, 2H), 3,29 -
3,21 (m, 6H), 3,02 (br d,
J=11,6 Hz, 2H), 2,81 - 2,55
(m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,37 - 1,93 (m, 10H), 1,83 - 1,63
(m, 3H), 1,52 - 1,28 (m, 5H), 1,00 - 0,86 (m, 3H), 0,84 -
0,72 (m, 3H)" "TH NMR: (400 MHz, DMSO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,42 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,91 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,34 (m, 5H), 7,23 (br
508 NA NA 1068,66 t J=7,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,53 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 6,13 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 6,02 - 5,90 (m, 2H), 5,19 (brs, 1H), 5,02 - 4,83 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,32 - 4,22 (m, 5H), 3,76 - 3,73 (m,
2H), 3,52 - 3,49 (m, 1H), 3,26 -3,32 (m, 4H), 3,02 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,38 - 2,08 (m, 10H), 1,97 (brs, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 3H), 1,45 - 1,35 (m, 5H), 1,00 - 0,92 (m, 3H), 0,81 (br d, J=6,4 Hz, 3H)" TH NMR: (400 MHz, DMSO- de)
5: 9,01 (s, 1H), 8,60 - 8,41 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,74 -7,67 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,6,6,0 Hz, 1H), 6,16 (d J = 2,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,01 - 5,89 (m, 2H), 5,13- 5,00 (m, 1H), 4,94 (t J=7,2 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,36 509 A A A 104265 — | (tJ=80Hz,1H),4,27 (brt,
J=5,6 Hz, 3H), 4,24 -4,16
(m, 2H), 3,79 - 3,52 (m, 2H),
3,44 (br d, J = 11,6 Hz, 1H),
3,30 - 3,22 (m, 3H), 3,02 (br d,J=11,2 Hz, 3H), 2,80 (br d,J=10,8 Hz, 1H), 2,66 (s,
3H), 2,58 (br d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 3H), 2,30
-2,11(m, 5H), 2,11-1,85
(m, SH), 1,76 (ddd, J = 4,8, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 1,55 - 1,35
(m, 3H), 0,96 (t J = 6,0 Hz,
6H), 0,87 - 0,76 (m, 3H) TH NMR: (400 MHz, 510 A A A A 102664 — | METANOL-d4) 5: 8,91 -8,81 (m, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,87
7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 5H), 7,27 -7,14 (m, 1H), 6,95- 6,81 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 2,0,6,4 Hz, 1H), 6,31 - 6,23 (m, 1H), 6,01 - 5,88 (m, 1H), 5,11-4,95 (m, 1H), 4,57 - 4,35 (m, 6H), 4,32 - 4,17 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 4,0, 10,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,46 (m, 3H), 3,41 -3,33 (m, 4H), 3,14-3,03 (m, 2H), 3,01 - 2,86 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 3H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,27 - 2,08 (m, SH), 2,05 - 1,91 (m, 3H), 1,80 (brt, J =5,2 Hz, 3H), 1,63 - 1,45 (m, 5H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 3H) TH NRM: (400 MHz, METANOL-d4) 5: 8,92 - 8,77 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,82 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,31 (m, 5H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,02 - 6,81 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 2,0,6,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,07 - 5,91 (m, 1H), 4,97 (q, J =7,2 Hz, 1H), 51 NA NA 1026,64 4,64 - 4,47 (m, 5H), 4,45- 4,34 (m, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 3,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,72 -3,57 (m, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 2H), 3,34 (br d, J = 12,0 Hz, 4H), 3,07 (brd, J = 11,6 Hz, 2H), 2,93 (br J = 11,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 3H), 2,36 (td, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 2,29 - 2,07 (m, 5H), 2,03
1,88 (m, 3H), 1,77 (br LJ =
5,6 Hz, 3H), 1,61 - 1,42 (m, 5H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,96 - 0,82 (m, 3H) TH NVIR: (400MHz, DMSO- de)
5: 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J=
8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,91 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H),
7,77 -7,72 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,37
-7,33 (m, 2H), 7,24 - 7,20
(m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 2H), 6,52 (dd, J= 2,0, 6,0 Hz, 1H),
A A c A 6,13 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,96
512 1125,75
(s, 1H), 5,21 -5,16 (m, 1H),
4,93 - 4,87 (m, 1H), 4,51 -
4,44 (m, 4H), 4,28 - 4,25 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,26
- 3,23 (m, 5H), 3,01 (d, Ja
14,0 Hz, 4H), 2,89 - 2,77 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,33 - 2,31
(m, 2H), 2,18 - 1,95 (m,
11H), 1,79 - 1,66 (m, 4H),
1,47 - 1,37 (m, 6H), 1,15-
1,09 (m, 2H), 0,93 (m, 9H)."
TH NMR: (400 MHz, DMSO-
de)
5:8,97 (s, 1H), 8,89 - 8,28
(m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 1H),
7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51
-7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,39
513 NA NA 929,41 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,21 (t J =7,6 Hz, 1H), 6,89
- 6,80 (m, 2H), 6,54 (dd, J =
1,6,6,0 Hz, 1H), 6,28 - 6,22
(m, 1H), 6,19 - 6,14 (m, 1H),
5,95 (br d, J = 6,4 Hz, 1H),
5,18-4,93 (m, 1H), 4,92 -
4,84 (m, 1H), 4,53 - 4,97 (m, 3H), 4,29 - 4,20 (m, 3H), 4,06
(d J=84Hz, 1H), 3,66- 3,49 (m, 3H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,29 (s, 5H), 3,25 (br d, J=11,6Hz, 2H), 3,17 (dd, J
=6,8,9,6 Hz, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,45 - 2,44 (m, 3H), 2,21 - 2,14 (m, 5H), 2,08
-1,90 (m, 3H), 1,45-1,31 (m, 3H), 1,01 - 0,86 (m, 3H)." TA NVIR (400 MAz, DVISO-
de)
:8,99- 8,95 (m, 1H), 842 (d J=8,0Hz, 1H), 7,89 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H),
7,20 (brt, J =7,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 2H), 6,53 (dd, J=2,0,6,0 Hz, 1H), 6,25(s, 1H), 6,23 - 6,18 (m, 1H), 5,95
(brd,J=6,4 Hz, 1H), 5,13
(brs, 1H), 5,00 - 4,83 (m,
514 NA NA 929,40
1H), 4,49 (br s, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 4H), 4,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 1H),
3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,23 (br dd, J=8,0,9,2 Hz, 2H), 3,01 (br dd, J=6,8,11,2Hz, 2H),
2,44 (s, 3H), 2,20 - 2,15 (m, SH), 2,06 - 1,90 (m, 4H), 1,84
- 1,74 (m, 1H), 1,44 -1,36
(m, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz,
3H). TH NMR: (400 MHz, 515 NA NA 1092,49 pts o | es | emos |
9,78 (m, 1H), 9,04 - 8,97 (m, 1H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,91 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,17 -6,01 (m, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,97 - 4,88 (m, 3H), 4,53 (brs, 2H), 4,36 (brt, J =7,6 Hz, 3H), 4,31 (br s, 2H), 3,77 -3,68 (m, 5H), 3,57 (br d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,50 - 3,39 (m, 4H), 3,19 - 3,02 (m, 2H), 2,46 (s, SH), 2,30 - 2,18 (m, 3H), 2,16 - 2,00 (m, 4H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,73-1,56 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 3H), 1,02- 0,93 (m, 3H), 0,88 - 0,77 (m, 3H) TH NMR: (400MHz, CDCI3) 3: 8,99 - 8,98 (m, 1H), 8,39 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,13(s, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,81 -7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 3H), 6,57 - 6,51 (m, 516 NA NA 1107,50 2H), 6,18 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,23 - 5,20 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,93 - 4,89 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,38 - 4,26 (m, 5H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 3H), 3,17 - 3,02 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,38 - 2,20 (m, 9H), 2,07 -
2,00 (m, 3H), 1,94 - 1,75 (m, 4H), 1,64 - 1,45 (m, 3H), 1,38 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,99 - 0,96 (m, 3H), 0,85 - 0,80 (m, 3H). TH NVIR: (400MHz, DMSO- d6)5: 8,96 (s, 1H), 8,46 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 7H), 7,17 (s, 1H), 6,65 - 6,47 (m, 2H), 6,18 - 5,96 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,91 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,77 - 4,60 A A c A (m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,40 - 517 1228,42 4,30 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 - 3,62 (m, 2H), 3,45(s, 2H), 3,35 - 2,80 (m, 6H), 2,53 - 2,51 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 - 2,19 (m, 6H), 2,12 (s, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,97 - 1,55 (m, 6H), 1,45 - 1,28 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,79 (d, J=6,4 Hz, 3H) TH NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 8,97 (s, 1H), 8,34 (s, 2 H), 7,96 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1H),7,29-7,49 (m, 4H), 7,23 (m, J=7,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,91 - 518 NA NA 1009,47 6,83 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 1H), 4,92 -4,80 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 4,42 (m, J=7,6 Hz, 1 H), 4,37 - 4,23 (m, 3H), 3,93 -381(m, 4H), 3,68 (d,
J=8,8 Hz, 9H), 3,55 - 3,19 (m, 3H), 3,07 - 2,83 (m, 2 H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 3H), 2,31 -2,10 (m, 2H), 2,10 - 1,88 (m, 3 H), 1,83-1,72(m, 1H), 1,48 -1,31 (m, 3H), 0,97 -0,71 (m, 6H)
TH NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 8,97 - 9,00 (m, 1H), 8,35-8,42 (m, 2H), 7,96 (s, 1H),7,88(d, J=7,6Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H),7,39-7,33(m, 2H), 7,24 (t, J=7,2Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92-6,82 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,85 - 5,69 (m, 1H), 4,91 (m, J=7,2 Hz, 1H), 4,85-4,72 (m, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,38-
519 NA NA 1009,47 4,24 (m, 4H), 4,03 (s, 1H), 3,90 (d, J=2,4 Hz, 2H), 3,77 -3,65 (m, 1H), 3,57 (d, J=9,6 Hz, 9 H), 3,35 (d, J=12,4 Hz, 3H), 302 (d, J=11,6 Hz, 1H), 2,90 (s, 1 H), 2,75 (s, 2H), 245 (s, 3 H), 2,28 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,73 - 1,83 (m, 1H), 1,34 -1,46 (m, 3H), 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,75 -0,83 (m, 3H) TH NVIR: (400MHz, DMSO- de) 5: 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J= 520 A A A 1028,50 7,2Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,91 (dd, J= 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,38
-7,33 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,52 (dd, J= 2,0, 6,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,98 - 5,94 (s, 2H), 5,22 -5,17 (m, 1H), 4,93 - 4,86 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 4H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 4H), 3,03 - 2,99 (m, 4H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,74 - 2,68 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 - 2,15 (m, 7H), 2,07 - 1,95 (m, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 3H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,38 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,93 (m, 9H). 1H NMIR (400 MHz, DVISO- d6.ppm):5 14,11 (s, 1H), 8,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,8Hz, 2H), 8,19(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91-7,77 (m, 2H), 7,52-7,18 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,20- 6,14 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,32 (m, 1H), 5,10-4,82 (m, ” 3H), 4,55-4,43 (m, 3H), 4,27 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,69-3,43 (m, 5H), 3,27-3,17 (m, 5H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,63-2,60 (m, 7H) , 2,45 (d, J =9,2 Hz, 3H), 2,26-2,17 (m, 3H), 2,09-1,80 (m, 4H), 1,46 (d, J=7,0Hz, 1H), 1,35 (d J =6,9 Hz, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,82-0,75 (m, 4H). TAH NMIR (400 MHz, DVISO- 522 d6.ppm): 5 14,11 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42-8,38 (m,
3H), 7,97,78 (m, 2H), 7,50- 7,18 (m,6H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,20-6,13 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,32 (m, 1H), 5,16-5,05 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,50 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,36-4,29 (m, 2H), 3,72-3,54 (m, 4H), 3,43 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 6H), 3,02 (d,J=11,6 Hz, 2H), 2,61- 2,54 (m, 7H), 2,45 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 3H), 1,97-1,95 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,45- 1,38 (m, 3H), 1,23 (s, 1H), 0,96 (t J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (m, 3H). 1H NVIR: (400MHz, DVISO- d6) 5: 13,85 (s, 1H), 8,95 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,42- 8,38 (m, 1H), 8,11 - 8,17 (m, 1H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 -7,38 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 2H), 6,23 - 523 6,15 (m, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,71 - 3,47 (m, 12H), 2,44 - 2,39 (m, 3H), 2,29 - 2,10 (m, 5H), 2,07 - 1,92 (m, 1H), 0,96 - 0,32 (m, 6H).
TH NVIR: (400MHz, DMSO- d6) 5: 13,85 (s, 1H), 8,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,44 (d, Ja 524 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 1,6,8,0 Hz, 1H), 7,52- 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,29 -
7,23 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,11 - 5,02 (m, 2H), 4,44 (t J= 7,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,34 (m, 1H), 3,78 -3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 10H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,34 - 2,33 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 3H), 2,03-1,89 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 3H), 0,73 (d, J= 6,4 Hz, 3H). TA NVRR: (400MHz, DVISO- d6) 5: 13,86 - 13,84 (m, 1H), 9,01 - 8,96 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,40- 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,13 -7,08 (m, 1H), 6,93 - 6,88 525 (m, 2H), 6,23 - 6,22 (m, 1H), 5,13-5,07 (m, 1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 4,57 - 4,46 (m, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 1H), 3,70 - 3,47 (m, 12H), 2,44 - 2,43 (m, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 4H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,91-1,75 (m, 1H), 0,97 - 0,70 (m, 6H). 1H NVIR: (400MHz, DMSO- d6) 5: 13,87 - 13,84 (m, 1H), 8,97 - 8,96 (m, 1H), 8,46 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,80 (dd, J= 1,6, 8,0 526 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,12- 7,08 (m, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,21 - 6,14 (m, 1H), 5,09 - 4,98 (m, 2H), 4,42 (t J= 7,6
Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,75 - 3,52 (m, 12H), 3,43 -3,41 (m, 1H), 2,44 - 2,43 (m, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,75 (m, 1H), 0,96 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,80 - 0,75 (m, 3H).
TH NMR: (400 MHz, DMSO- d6) 5: 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 -8,13 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,59 (td, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 4H), 7,36 (t J =7,6 Hz, 1H), 7,01 (d J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (t J =7,6 Hz, 1H), 6,25-6,12 (m, 1H), 5,13- 5,05 (m, 1H), 5,01 - 4,94 (m, 527 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 3,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 - 3,41 (m, 7H), 2,63 (brt, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 3H), 2,22 - 2,10 (m, 4H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 4H), 1,47 - 1,34 (m, 2H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 2H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H) "TH NMR (400 MHz, DVSO- de) 3: 9,02 - 8,94 (m, 1H), 8,29 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,25- 528 8,11 (m, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,62- 7,55 (m, 1H), 7,50 -7,31 (m, 5H), 7,05- 6,92 (m, 2H), 6,24 - 6,21 (m, 1H), 5,14 - 5,06 (m, 1H), 5,00 -
4,91 (m, 1H), 4,58 - 4,45 (m, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,84 (d J=8,6Hz, 1H), 3,66- 3,38 (m, 7H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 3H), 2,23 - 2,15 (m, 3H), 1,94 -1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,51 (m, 4H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 0,99 - 0,81 (m, 3H), 0,81 - 0,68 (m, 3H" TH NMR: (400 MHz, DMSO- de) 5: 9,03 - 8,91 (m, 1H), 8,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,34 - 8,18 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,2,7,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,46 -7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,21 529 (s, 1H), 5,04 (q, J =7,2 Hz, 1H), 4,45 (t J =7,6 Hz, 1H), 4,39 - 4,25 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 2H), 3,65 -3,51 (m, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 3H), 2,63 (brt, J=7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 4H), 1,44 - 1,36 (m, 2H), 0,97 - 0,87 (m, 3H), 0,76 - 0,70 (m, 3H)" TH NMR: (400 MHz, DMSO- de) 5: 9,01 - 8,94 (m, 1H), 8,42 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,31 (br 530 d,J=4,8Hz,1H),8,11- 8,04 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,31 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,25 - 6,12 (m, 1H), 5,07 - 4,96 (m, 2H), 4,42 (t J=7,6 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 3,78 - 3,37 (m, 7H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 3H), 2,29 - 2,15 (m, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,93- 1,75 (m, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 4H), 1,47 - 1,33 (m, 2H), 1,01 - 0,94 (m, 3H), 0,83 - 0,74 (m, 3H" 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) 58,89 (s, 1H), 7,80 — 7,71 (m, 2H), 7,44 7,28 (m, 5H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,90 — 6,74(m, 2H), 6,54 (m, 1H), 6,14 - 6,06 (s, 2H), 5,13 —5,01 (m, 2H), 4,63 - 4,30 (m, 7H), 3,82 - 3,63 (m, 3H), 532 3,44 — 3,34 (m, 2H), 3,23 - 3,12 (m, 2H), 2,86 — 2,79 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 249 (s, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 7H), 2,30 — 2,17 (m, 7H), 2,15- 1,89 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,08 (m, 3H), 1,00 — 0,88 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) 58,90 (s, 1H), 7,81 — 7,73 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,15 - 6,04 (s, 533 2H), 5,19 - 5,04 (m, 2H), 4,55 — 4,45 (m, 4H), 4,38 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,92 - 2,79 (m, 4H), 2,74 — 2,59 (m, 2H), 2,51 -
2,48 (m, 3H), 2,47 — 2,33 (m, 7H), 2,31 - 2,12 (m, 7H), 1,98 — 1,90 (m, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,08 (m, 3H), 0,92 (m, 4H). tquando testado na concentração máxima entre 0,3 e 10 uM *DC50 (nM) A<2,5 2,5<sB<10 < C <30 D>30 NA não calculado/ sem ajuste de curva **Dmax (% degradado) A>75 50 <B<75 C<50 NA não calculado/ sem ajuste de curva
[001396] É descrita uma nova molécula bifuncional, que contém uma fração de recrutamento de proteína SMARCA2, BRAHMA ou BRM e uma fração de recrutamento de Ligase E3, por meio da tecnologia PROTAC. As moléculas bifuncionais da presente divulgação degradam ativamente a SMARCA?2, levando à supressão da proliferação celular robusta e indução da apoptose. A degradação proteica mediada por PROTAC fornece uma estratégia promissora no direcionamento das proteínas patológicas “resistentes à modulação por fármacos” por abordagens tradicionais.
[001397] Os conteúdos de todas as referências, patentes, pedidos de patentes pendentes e patentes publicadas, citados por todo este pedido, estão expressamente incorporados por referência neste documento.
[001398] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, utilizando não mais do que os experimentos rotineiros, muitos equivalentes às modalidades específicas da divulgação descritas neste documento. Tais equivalentes destinam-se a ser abrangidos pelas reivindicações a seguir. Entende-se que os exemplos detalhados e modalidades descritas neste documento são dados a título de exemplo para fins ilustrativos apenas e não são considerados como sendo limitativos à divulgação.
Várias modificações ou alterações à luz deste serão sugeridas a indivíduos versados na técnica e estão incluídas no espírito e na visão deste pedido e são consideradas dentro do escopo das reivindicações anexas.
Por exemplo, as quantidades relativas dos ingredientes podem ser variadas para otimizar os efeitos desejados, ingredientes adicionais podem ser adicionados e/ou ingredientes semelhantes podem ser substituídos por um ou mais dos ingredientes descritos.
Características e funcionalidades vantajosas adicionais associadas aos sistemas, métodos e processos da presente divulgação serão aparentes a partir das reivindicações anexas.
Além disso, aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, utilizando não mais do que os experimentos rotineiros, muitos equivalentes às modalidades específicas da divulgação descrita neste documento.
Tais equivalentes destinam-se a ser abrangidos pelas reivindicações a seguir.

Claims (43)

Reivindicações
1. Composto bifuncional caracterizado pelo fato de que tem a estrutura química: PTM—L—ULM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de molécula pequena que se liga a uma ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau; o L é uma ligação ou uma fração de ligação química que conecta a ULM e a PTM; e a PTM é uma molécula pequena que compreende uma fração de direcionamento de proteína SMARCA2 com uma estrutura química representada pela Fórmula 1, II, III, IVa, IVb ou VI: * Fa so O , ” OD, = (D, e (1), o mg Ge DN Cm) (Iva), (nem) (IVb) ou o (o) " (VD, em que:
Weptm: é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, fosfato, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Weptm2 é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Weptm3 está ausente ou é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes, um cicloalquil ou heterociclil de 4-9 membros opcionalmente substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes, ou um bicicloalquil em ponte ou bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído por 0, 1, ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Wertma é um anel de cicloalquil ou heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, fosfato, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Weprtms está ausente ou é um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído por 0, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Woertms E Wertm7 são independentemente um cicloalquil ou heterociclil de 4-7 membros opcionalmente substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, alquilamino, ciano ou uma combinação destes, em que os anéis de Wetme € Wptm7 São fundidos ou ligadas por uma junção espiro; e —* é o ponto de ligação ao ligante peptídico ou ao grupo ULM.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a PTM é representada pela Fórmula [:
gs & o) OD, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Wreptm: é um fenil ou piridil opcionalmente substituído; Weptm2 é um anel de heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído; Wrptwm3 está ausente ou é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído, um anel de cicloalquil ou heterociclil de 4-9 membros opcionalmente substituído ou um anel de bicicloalquil em ponte ou bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído; Weperwms está ausente (de modo que Wrprm3 está conectado diretamente a L (ligante peptídico) ou ULM) ou um anel de aril ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a PTM tem é representada pela fórmula: ow 1eOO Nº NOS No Ne HO. Ho. Q u O ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Woprwm3 está ausente ou é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído, um anel de cicloalquil ou heterociclil de 4-9 membros opcionalmente substituído, um anel de bicicloalquil em ponte ou bi-heterociclil em ponte opcionalmente substituído; e Wreptms tem 5-6 membros opcionalmente substituídos.
4, Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a PTM é representada pela fórmula:
NHo - nO Noz HO. ' ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Weptms é fenil, piridina, pirimidina ou pirazina.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a PTM é representada pela fórmula: NH EN NHo O Sa NOSES No
ND NÃ ou ' ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a PTM é representada pela fórmula III: * E) (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Weptm: é um fenil substituído por um substituinte hidroxi e opcionalmente substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, fosfato, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Woprtwm2 é uma piridazina substituída por grupo amino; e Wrptme E Wrrtm7 São um sistema de anel espirocíclico com uma estrutura selecionada dentre: tr N Ft N SS Ná -. Nº N., o +
O D —* e Us, ou .
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a PTM é representada pela Fórmula IVa ou IVb: Em * Ge (Cr) (IVa) ou (er) (1Vb), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Weptm: é um fenil substituído por um substituinte hidroxi e opcionalmente substituído por O, 1 ou 2 substituintes selecionados dentre hidroxi, halogênio, alcoxi, alquil, haloalquil, amino, fosfato, alquilamino, ciano ou uma combinação destes; Woprtwm2 é uma piridazina substituída por grupo amino; e Weptms está ausente, é um anel de pirazol ou um anel de piridina.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que a PTM é selecionada do grupo que consiste em:
RA NH x É N. * ' NH? 2 no | ED / No no W Ã N | | HO ” N / Não Ho.
XY
N NH? Ho. s A , 1 “N OQ ue XX
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N N Ê É xr Ns Ns ts Ho. Ho Ho. A, : |
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SS NS Não Ho OH Ho.
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N NH; Ho. q 1 / | > NÓ N NãA O * NH NH?
N N ÊÕ É e Ns DES Ns. HO. Ho. Ho. Pa ; N & FF. N NA | N | NV NãA j NH Z SS 2 A ” A Or
N SE Ns Ns Ho. OH Ho. É * * NH TN NH, ; NH NH FAN nº RR Ne AR PA NEAR IR ) Na e NO R Na Na HO. HO. HO.
SS
CE P DT: x * / NH) N TZ NA [ N | > Y = DS PA NÓS nÊ
NS Ú A Ns DD Lv Ho. Ho. & a
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que a ULM é uma estrutura química representada por: Ho NS | H Ria
N e UR
N o vão (R16)o — Ris em que: Wi é selecionado do grupo de aril opcionalmente substituído, heteroaril Ra Ro opcionalmente substituído, ou Ra ; R9 e Rio são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou Ro, Rio e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído; Rui é selecionado do grupo de um heterociclil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente
O Ria SN e Oo, AD us substituído, Ria, Ú , º 2 NA ou
O Neg nN * Ri12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído; R13 é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente — substituído, — (cicloalquil)alquilcarbonil “opcionalmente — substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; Ri4a, Rian, são independentemente selecionados do grupo entre H, amina, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, alcoxi, hidroxil alguil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituído, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil opcionalmente — substituído, —alcoxi-heterocicloalquil “opcionalmente substituído, COR26, CONR27aR276, NHCOR26s ou NHCH3COR26; E O Outro Ri4a E Ria4v É H; Ou Ri4a, Ria, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociclil, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; W" é fenil opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído; Ris é selecionado do grupo entre H, halogênio, CN, OH, NO2, NR27aR276, OR27a, CONR27aR27p, NR27aCOR276, SO2NR27aR27p, NR27aSO2R276, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente — substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído; aril opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído; cicloalquil opcionalmente substituído; ou heterociclil opcionalmente substituído; Ri6 é independentemente selecionado do grupo halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído; 0é0,1,2,30u4; Rig é independentemente selecionado do grupo de H, halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico; Ros é independentemente selecionado entre H, alquil opcionalmente substituído ou NR27aR270; R27a E R275 são independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou R27a € Ra76 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 4- 6 membros; e pé O, 1,2,3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM”) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
10. "Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de: Ho HO, R1 emo DEE
N N Po o Éá AX o = R: N Nao o x Ris O; NH ; Da e o e HO. W Ri4a o R ; ) o Ss “ em que: Ri é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil; Ri4a É H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;
Ri5 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO;> heteroaril opcionalmente substituído; aril opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou heterociclil opcionalmente substituído; X é C, CH7 ou C=O; R3 é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM”) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
11. — Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a ULM tem a fórmula: Ho boo Riso Ho Ri o ' To o (Risdo R ão Ris O. NH (R16)o ou J Ri15 : ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é H, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R3 é um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; W5 é fenil opcionalmente substituído, na ftil opcionalmente substituído ou piridinil opcionalmente substituído; Ri4a E Riav É H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alqguilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil-heterocicloalquil opcionalmente substituído, alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, COR26, CONR27aR276, NHCOR26, OU NHCH3COR,6 e o outro de Ri42 € Ri45 É H; OU Ri14a, Ri4v, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil, espirocicloalquil ou espiroheterociíclil,, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina;
Ris é CN, fluoroalquil, Ros Nê , Rae Nó 2 RBTNAN O Ras NEN 1 “o 1 o SR o Rosa Ra, opcionalmente substituído | por exemplo, DR ou b , em que Roga é halo, alquil opcionalmente substituído ou fluoroalquil); Ri6 é independentemente selecionado entre halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi ou haloalcóxi; Ros é independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou NR27aR270; Ra7a E Ro71 são independentemente H, alquil opcionalmente substituído ou Ra7a € Rao76 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 4- 6 membros; Ros é alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente — substituído, —alquilamina opcionalmente — substituída, —hidroxialquil opcionalmente substituído, amina, alquinil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e 0oéO,lou2.
12. "Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a ULM tem a fórmula: HO INR HO, HN fo AT A. S Ré As “&S RA : a OD em que: Xi, Xe Xº são selecionados dentre CH e N, em que no máximo 2 são N; Rº é C1-6 alquil; Ri%º e R1* são H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, hidroxil alquil opcionalmente substituído, alquilamina opcionalmente substituída, heterolquil opcionalmente substituído, alquil- heterocicloalquil opcionalmente * substituído, —alcóxi-heterocicloalquil opcionalmente substituído, COR?6, CONR?7º2R?7?, NHCOR?6, ou NHCH3COR?S e outro Rt%º e R!ºº é H; ou R!* e R!*?, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalquil de 3 a 5 membros opcionalmente substituído, heterocicloalquil, espirocicloalquil, ou espiroheterociclil, em que o espiroheterociclil não é epóxido nem aziridina; R27a E Ro75 são independentemente H ou C1-6 alquil; qgé1l1,2,3ou4; Nº e / o N N N FT YV NO + Rº é, Rº? nã : e) o, RE6ÀZN qu CN; Rº é H, metil, CHAN(Me)», CH2OH, CH2O(Ci-4alquil), CHANHC(O)Cr1-4alquil, NH>, == A N(C14alkyY))2 ou NHC(0)C1.4alky! ; R28º é H, metil, fluoro ou cloro; e Rt6 é H, Ciaalquil, fluoro, cloro, CN ou Cr-4alcóxi.
13. — Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ri e Rib são selecionados dentre: H, Ci1-4 alquil, C1-4 cicloalquil, Ci-4 haloalquil, Cia hidroxialquil, C1-4 alquiloxialquil, C1-4 alquil-NR27aR276 E CONR27aR270:
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que R!%º e R!ºp, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam
RB Ver udes | | * , em que Rº; é selecionado entre H, Ci-4alquil, -C(O)Cr1-4alquil.
15. — Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a ULM tem a fórmula: R14a Ho, HNA. Ri4a OX y e POR A UR140 N o oC xXx NY TX R O — 1 Ri5 xP Ri5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é CH ou N.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6 alquil.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: Ri4a € Ri45 São H, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-4 alquilamina opcionalmente substituída, Ci6 alcóxiiá (CH>)9GCis alcóxiiá (CH>)Cis alcóxi-Ca-, heterocicloalquily (CH2>)JOH, (CH2)GNR27aR27p, (CH2)GNHCOC1-6 alquil, Ca-6 cicloalquil ou NR27aR270;7 Ros é independentemente H, C1-6 alquil ou NR27aR27p; Ra7a E Ro71 é independentemente H ou C1+ alquil; e egél, 2,3ou4.
18. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: Ri4a € Ria São H, C14 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alquilamina opcionalmente substituída, (CHr)C1-6 alcóxi, (CHi)JC1i6s alcóxi-Ca-, heterocicloalquili (CH>)JOH, (CH2)GNR27aR276, (CH2)GINHCOC1-6 alquil ou C3-6 cicloalquil ou NR27aR276; Ras é independentemente H, C1-4 alquil ou NR27aR27p7 R27a E Ro76 é independentemente H ou C14 alquil; e géloul.
19. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: Ras é Cie alquil, Ca cCicloalquil, Ci-6 haloalquil, (CH2)JOC1-6salqguil, (CH2)JOH, = (CH2)GNR27aR27p, (CH2)ANHCOC1-6 alquil, ou R29; Ras é H, C1-6 alquil, NR27aR276 Ou qQNHCOC1-6 alquil; e em que q é 1 ou 2.
20. “Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Rô é isoxazolil, 4-cloroisoxazolil, 4- fluoroisoxazolil, ou pirazolil.
21. “Composto, de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que X é CH.
22. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a ULM tem a fórmula:
; OH ' oH 1 OH
O R Y O R N O R SN O O nx
N O N O O o NH É NH o NH = Ri4a La R14a La R14a Ros Ria, Ros Ria Ros ) Riar Nus | Nus | Nous | oH oH Rã R' À Ro R N
SOYO AO TX | Em Óó N O An N O Ana Ri4a = R14a =. = Ras Rap Ros Lo Riso = = "X “Ri N N ; rs , Ts ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: X é CH ou N; R3o é H, F ou CI; Rº6 é H, Ciaalquil, fluoro, cloro, CN ou Ci-4alcóxi; e Ros é H, metil, CHAN(Me)», CH2OH, CH2O(Ci-4alquil), CHNHC(O)C1-4alquil, NH>, = A N(C14alky))2 ou NHC(O)C,.4alky!
23. — Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a ULM tem a fórmula: 1 e OH OH Ro R o R À O REA
OX AN XÁ No O N N o Ni O ÂA-NH O ÂNH e Na Ls Ri4a = Ri14a Ri14o Raiav Rap Nus | Nus | Nus |
OH o R SN SS. DX
O ec Ria NS ; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R3o é H, F ou CI.
24. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 15 ou 23, caracterizado pelo fato de que a ULM é uma ULM conforme apresentada na Tabela 1A, Tabela 1B e Tabela 1C.
25. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 12, 15 ou 23, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende uma unidade química estrutural representada pela fórmula: “(Ao em que: (A!t)4a é um grupo que está ligado a pelo menos um dentre ULM, PTM, ou ambos; q é um número inteiro maior ou igual a 1; A! é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CRHRY, O, S, SO, SO2, NR, SOXNRI3, SONRE, CONRE, NRECONRH, NRESONRHÁE, CO, CRH=CRP, C=C, SiRHRE, P(O)RH, P(O)ORH, NRBC(=NCN)NRH, NREBC(=NCN), NREBC(=CNO2)NRH, C3- ucicloalquil opcionalmente substituído por grupos 0-6 RIU e/ou RP, C3a1heterociclil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RI e/ou RU, aril opcionalmente substituído por grupos 0-6 RU e/ou , heteroaril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RI! e/ou Rº?, onde RI! ou RI, independentemente, são opcionalmente ligados a outros grupos para formar fração de cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituído por 0-4 grupos RP; e RU, RÁ, RB, RM e RU são independentemente H, halo, C1-8galquil, OC1-salquil, SC1- galquil, NHC1-galquil, N(C1-galquil)2, C3-11cicloalquil, aril, heteroaril, C3-11heterociclil, OC1- gcicloalquil, SCi-gcicloalquil, NHC1-gcicloalquil, N(Ci-gcicloalquil)2, N(Ca-gcicloalquil)(C1-salquil), OH, NH2, SH, SO2Ci1-galquil, P(O)(OC1-galquil)(C1-8alquil), P(O)(OC1-salquil)2, CC-Ci-sgalquil, CCH, CH=CH(C1-galquil), C(Ci-salquil)=CH(C1-galquil), C(Ci-galquil)=C(C1-8alquil)2, SI(OH)3,
SI(C1-galquil)3, SICOH)(C1-galquil)2, COC1-galquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO, SF5, SO2NHC1-galquil, SO2N(C1-salquil)., SONHC1-salquil, SON(C1-8alquil)., CONHC1-galquil, CON(C1-galquil)2, N(Ci-galquil)|CONH(C1-galquil), N(Ci-galquil) CON(C1-galquil)., NHCONH(C1- galkyl), NHCON(C1-galquil)., NHCONH2, N(C1-galquil)SO2NH(C1-galquil), N(C1-galquil) SO2N(C1- salquil)o, NH SO2NH(C1-galquil), NH SO2N(C1-galquil)o, NH SO2NH>.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é um meio para acoplar covalentemente a PTM à ULM.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 26, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
TS SA SK Nb A ou , em que: W! e W" são, cada um, independentemente, um anel com 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), ou 2 grupos RQ tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos; Y" é independentemente uma ligação, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído); né0o-io;e uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM.
28. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 26, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
Mina E A SOL, < ou ” (Ro-6 Vos (WP
SS
SÓ em que: W!" e W"? são independentemente aril, heteroaril, cíclico, heterociclil, Ci-6 alquil, bicíclico, biaril, biheteroaril ou biheterociclil, opcionalmente substituídos por Rº, Rº é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, hidroxil, nitro, C=CH, C2-6 alquenil, Ca-6 alquinil, C1-Cs alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-Cs alcóxi (linear, ramiíficado, opcionalmente substituído), OC1-3alquil (opcionalmente substituído por 1 ou mais —F), grupos OH, NH2, NRY!RY?, CN ou 2 Rº, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos; YU! é independentemente uma ligação, NRY!, O, S, NRY2, CRYHRYLP2, C=O, C=S, SO, SO>2, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-Cs alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído); Q! é um anel alicícliico ou aromático com 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente com ponte, opcionalmente substituído por 0-6 Rº, Rº é independentemente H, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou 2 grupos Rº juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos); RY! e RYº são independentemente H, OH, Ci alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6), ou Ri, R?à, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);
néo-io;e uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM.
29. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 26, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em: -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2).-O(CH2)p-O(CH2)-O(CH2)--O(CH2)s-O(CH2)-; -O-( CH2)mnm-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2),-O(CH2)4-O(CH2)--O(CH2)5-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2).-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2),;-O(CH2):-O(CH2):-; -CH=CH(CH2)n-O(CH2)n-O(CH2).-O(CH2),-O(CH2)-O(CH2)--O(CH2):-O(CH2):-; O(CH2) NCH3C(=O)(CHalm—;
TN TN CHNO(CHA, NM N(CH2.0 TCHaO(CHaI N— N(CHalo",
TN TN CHA O(CHINO(CMaI TN => N(CH2.07., CHIMO(CHANO(CHala NS N(CHal7 “CHITOCCHA NÓ) N(CHIGO— . “CHI)OCCHA, ND NtCHao, “CHINOCCHAN-N QN(CHIO0— . “CHa)OCCHA, NÓ Cicero, (CH2)JMO(CH2))N N(CH30— -(CHo)MmO(CH2)* AN NACH)" “(CHa)MO(CHoInTNI NACHIO (CHImMO(CH)TNT N(CHa)="
A AN “(CH)IMO(CH)InN — NACHO -(CHI)MO(CHINTN — N(CHa) H3;C ; CHs ; Ham Do N(ctiao- :
TN hidro D-o NcHo- : ACHoIMm AFA— (CHNTN = N(CH0— :;
TN CHAN (CHAN NT(CHAoT. o TN ACHaIm A (CH)NO(CHaIo TN => N(CHa),O— ;
— o ACHldIm AA — (CHI)INO(CHa) N — NACH). “(CHMmO(CHa),O(CHICOA<ON,
AN TN CHo)O(CH2),-N NACHANO NT, (CHAN NCCrNO <ON-(CHI", -O(CHa)nN NC) O <TN-(CH9)o-, NO 0 (CHo)-N NCeraÇO
TN NO-omrHeX< iterao : NOO(CH)"N N(CHo)= : “CHImO(CHI),-N NCHa NO.
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o q TORO on(tHanN N(CHI0-, TORO on(CHanN NC.
A mO<xD-O-(CHAN DcHAN No ; mm rO<D-o-(CHhaN Nena : = q rOADo(CHaAA DCHNN NtoHI | Va CHI OOo (CHa9-N NACH ; o “CHMm-OA<D-O-(CHIN NCCHY,0— ; ntHZo)--o<D-o-nHoA itcri—a=- : ACHO <D (han )-(enao- : ACHA (CHIIN )(CH90— | AN N= FOADromteHINN NCHAA, D CH, =N OO Oo O<D-o< 2 Caro ; v À era ; = =N OD 0 SAS À emo ;
QD ENA (CHINO; | —=N ro<D- o 9 = craro- oO o 9 tin FoXDoA DF han : rOXD OA q Cro | OD OCH A NCoryo<TNn- |
ODOR A NICHO (CHINO, “CHINO AX Ntcraão- : “CHINO AX Neta : CHs exe Ao : moXD-oC Nceorcrao— : OCH) OÔN(CHo)W À = CH)0— TOCHA NCHon À == (CH),0— — = (CH)NO —o<D-eeoN >eno- : DAI ; mOXD-oX NCH)0- Y oO o )teHanN(0r9.0- y oo ÍOrtero- H ; TO(CHa)MmA<D(CHo)I—==—(CH2),-0— ; HsC OCH AON(CH) CHAO o ATA XODoX Nemo HaC A OFACHAN-N N(CHDrO-, HA NAO (CHIg-N )(cHano-, CHsz HG “CHIROCCHIOA DA : A NAO CHa-N Storao. : Nx CH “CHITOCHAOA DA : Nx CH CH. 3 “CHIOCCHIA, DA " “CHAnOCEHAA, DA | TN CHa “CHANO(CHAN INCHADA, TMaNOtENa O (Eras, 9 eraaicras je
TN Nn= PHa “CHImOCCHIAN INCHADA : JA : / =
A DA N (
X N NX ; Es
A FP , o NN- se o
S x > ã o , em que m, n, o, p, q, r, s e t são independentemente selecionados entre os números inteiros 0, 1,2, 3 e 4.
30. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 26, caracterizado pelo fato de que L é selecionado do grupo que consiste em:
ONDE on . O,
BOSTA o : O. ” Dx A |
NOR SS Os .:
OA " N dg WA
A
4. r No) o Tu
NO LON, Do NÃ *o N . O. O *
LR O. O *
OK O. O * O. je O. O *
DAI
31. "Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que i) Wertma É fundido ao Wetwm2 ou ii) Wetm3 é fundido ao Wetm2-
32. "Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Woptwm3 é uma pirazol opcionalmente substituído, pirrol, imidazol, oxazol, oxadiazol ou triazol.
33. — Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Weptms é uma piridina opcionalmente substituída, pirimidina ou pirazina.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 26, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo nos compostos da Tabela 1A, Tabela 1B e Tabela 1C.
35. — Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto tem um Dmáx maior ou igual a 80%.
36. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 26, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
37. "Composição, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um dentre agente bioativo adicional ou outro composto. de acordo com a reivindicação 1.
38. — Composição, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o agente bioativo adicional é um agente anticâncer.
39. “Composição caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a reivindicação 1, para tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, o método compreendendo a administração da composição a um sujeito em necessidade, em que o composto é eficaz no tratamento ou melhora de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
40. “Composição, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado ao acúmulo e agregação de SMARCA1, BRAHMA ou BRM.
41. “Composição, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.
42. "Composição, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o câncer é um câncer associado a SWI/SNF ou um câncer com uma mutação de SMARCA4 (por exemplo, câncer de pulmão ou câncer de pulmão de não pequenas células).
43. "Composição, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o câncer é um câncer deficiente em SMARCA4 ou um câncer com expressão reduzida de SMARCA4 em relação à expressão normal de SMARCAA4 (por exemplo, em relação à expressão de SMARCA4 não mutante ou SMARCA4 em uma célula não cancerosa situada similarmente com um SMARCAA4 de tipo selvagem), tal como câncer de pulmão ou câncer de pulmão de não pequenas células.
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