JP2018516238A - 癌の治療のためのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月3日提出の米国仮出願番号第62/142,589号の優先権を主張するものであって、出典明示によりその全体の内容が本明細書に取り込まれるものである。
本出願は、一般に、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および本発明の化合物を用いて、増殖性疾患(例えば、癌)、ウイルス感染および/または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
Yは、CFであり、Vは、CHであるか;Yは、CHであり、Vは、CFであるか;あるいはYは、CFであり、Vは、CFであり;
R1は、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−CONH2、−CN、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−NHCONHR13、−CONHSO2R14、−CONHCOR13、−SO2NHCOR13、−CONHSO2NR13R14、−SO2NHR13、−NHCONHSO2R13、−CHCF3OH、−COCF3、−CR2R3OH、または−NHSO2R13であり;
R13は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよいC2−C10アルケニルまたは適宜置換されていてもよいC2−C10アルキニルであり;
R14は、Hまたは適宜置換されていてもよいC1−C10アルキルであり;
R2は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであり;
R3は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであるか;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい3〜6員炭素環または3〜6員ヘテロ環を形成しており;
Rxは、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
Ryは、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであるか;あるいは
RxおよびRyは、それらが結合している炭素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜7員ヘテロ環を形成しており;
R4は、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり;
R5は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい4〜8員ヘテロ環を形成しているか;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい6〜10員ヘテロ二環式環を形成しており;
R6は、−C(O)NHR8であり;ならびに
R8は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである]
で示される化合物;ならびにその立体異性体および互変異性体;およびその医薬的に許容される塩に関する。
I.本発明の化合物
本発明は、式I:
Yは、CFであり、Vは、CHであるか;Yは、CHであり、Vは、CFであるか;あるいはYは、CFであり、Vは、CFであり;
R1は、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−CONH2、−CN、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−NHCONHR13、−CONHSO2R14、−CONHCOR13、−SO2NHCOR13、−CONHSO2NR13R14、−SO2NHR13、−NHCONHSO2R13、−CHCF3OH、−COCF3、−CR2R3OH、または−NHSO2R13であり;
R13は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよいC2−C10アルケニル、または適宜置換されていてもよいC2−C10アルキニルであり;
R14は、Hまたは適宜置換されていてもよいC1−C10アルキルであり;
R2は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであり;
R3は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであるか;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい3〜6員炭素環または3〜6員ヘテロ環を形成しており;
Rxは、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
Ryは、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであるか;あるいは
RxおよびRyは、それらが結合している炭素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜7員ヘテロ環を形成しており;
R4は、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり;
R5は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい4〜8員ヘテロ環を形成しているか;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい6〜10員ヘテロ二環式環を形成しており;
R6は、−C(O)NHR8であり;ならびに
R8は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである]
で示される化合物、ならびにその立体異性体および互変異性体;およびその医薬的に許容される塩に関する。
Yは、CFであり、Vは、CHであるか、あるいは、Yは、CHであり、Vは、CFであり;
tは、0、1、2、または3であり、好ましくは、1または2であり;
各Rは、独立して、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−CN、−OC1−C6アルキル、または−OC1−C6ハロアルキルであり;
R2は、H、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、あるいはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、またはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R3は、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、あるいはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、またはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R4は、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキル;C3−6シクロアルキル、またはC1−C6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC3−6シクロアルキル;あるいはヘテロシクロアルキル、またはC1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルであり;ならびに
R5は、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルである]
Yは、CFであり、Yは、CHであるか、またはYは、CHであり、Vは、CFであり;
各sは、独立して、0、1、または2であり;
Zは、N、O、S、SO、またはSO2であり;
各tは、0、1、2、または3であり;
各Rは、独立して、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−CN、−OC1−C6アルキル、または−OC1−C6ハロアルキルであり;
R2は、H、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;ならびに
R3は、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルである]
Yは、CFであり、Vは、CHであるか、あるいは、Yは、CHであり、Vは、CFであり;
tは、0、1、または2であり、好ましくは、1であり;
各Rは、独立して、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−CN、−OC1−C6アルキル、または−OC1−C6ハロアルキルであり;
R2は、H、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R3は、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R4は、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキル;C3−6シクロアルキル、またはC1−C6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC3−6シクロアルキル;あるいはヘテロシクロアルキル、またはC1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルであり;ならびに
R5は、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルである]
Yは、CFであり、Vは、CHであるか、あるいはYは、CHであり、Vは、CFであり;
各sは、独立して、0、1、または2であり;
Zは、N、O、S、SO、またはSO2であり;
各tは、0、1、または2であり、好ましくは、1であり;
各Rは、独立して、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−CN、−OC1−C6アルキル、または−OC1−C6ハロアルキルであり;
R2は、H、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R3は、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R4は、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキル;C3−6シクロアルキル、またはC1−C6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC3−6シクロアルキル;あるいはヘテロシクロアルキル、またはC1−C6アルキル、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルであり;ならびに
R5は、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルである]
Yは、CFであり、Vは、CHであるか、あるいはYは、CHであり、Vは、CFであり;
各sは、独立して、0、1、または2であり;
Zは、N、O、S、SO、またはSO2であり;
各tは、0、1、または2であり、好ましくは、1であり;
各Rは、独立して、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−CN、−OC1−C6アルキル、または−OC1−C6ハロアルキルであり;
R2は、H、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;ならびに
R3は、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルである]
Yは、CFであり、Vは、CHであるか、あるいはYは、CHであり、Vは、CFであり;
各sは、独立して、0、1、または2であり;
Zは、N、O、S、SO、またはSO2であり;
各tは、0、1、または2であり、好ましくは、1であり;
各Rは、独立して、F、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−CN、−OC1−C6アルキル、または−OC1−C6ハロアルキルであり;
R2は、H、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルであり;ならびに
R3は、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキル、またはC3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたC1−C6アルキルである]
別の実施態様において、本発明は、1つまたはそれ以上の本発明の化合物および/またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に感受性を有する疾患または障害のいずれかを治療し、または予防するのに有用である。これらには、ウイルスおよびその他の感染症(例えば、皮膚感染症、GI感染症、尿路感染症、尿生殖器感染症、全身感染症)、増殖性疾患(例えば、癌)、および自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、ループス)が含まれる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類(例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくは、ヒトに投与されうる。いずれの投与方法が前記化合物または医薬組成物を患者に投与するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。
式Iの化合物が1つまたはそれ以上の癌免疫療法薬とともに投与される治療方法が本明細書でさらに提供される。本明細書で用いられる癌免疫療法薬は、癌免疫治療薬としても知られ、対象における免疫応答を亢進し、活性化し、および/または上方調節するのに有効である。
本発明はまた、1つまたはそれ以上の式Iの化合物の治療上の有効量を含み、1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤とともに製剤化され、適宜、1つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。
本明細書で特に示されていない限り、単数形でなされた対象にも複数形が含まれてもよい。例えば、「a」および「an」は、1つ、あるいは1つまたはそれ以上のいずれかを意味していてもよい。
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);および
g)Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームに示される方法のような方法によって製造されてもよい。溶媒、温度、気圧、およびその他の条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者によって容易に調製される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いうる可能性のある技術を限定することを意味するものではない。別の方法は当業者にとって明らかでありうる。また、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別々の工程としてのこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管における複数の工程を順に実施するか、または中間体化合物を精製することなく、もしくは特徴付けることなく複数の工程を実施することのいずれかによるそれらの並行した実施を除外するものではない。さらに、下記の方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変することができる。本明細書で引用する全ての文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる。
式Iの化合物は、下記のスキームおよび実施例に記載の例示的な方法、ならびに当業者によって用いられる関連する公開文献の方法によって調製されてもよい。これらの反応のための典型的な試薬および方法は、下記および実施例に記載される。下記の方法における保護および脱保護は、当該技術分野で一般に公知の方法によって実施されてもよい(例えば、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley (1999)を参照のこと)。有機合成の一般的な方法および官能基の変換は:Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, First Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)、およびこれらの中の参考文献中で見出される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
HPLC分析/MSは、以下の方法を用いて行った:
方法A:Waters Acquity SDS(下記の方法を使用):2%〜98% 溶媒Bの1.00分間の直線グラジエント;220または254nmでのUV視覚化;カラム:BEH C18 2.1mm×50mm;1.7μm粒子(温度50℃に加熱);流速:0.8ml/分;移動相A:100% 水、0.05% TFA;移動相B:100% アセトニトリル、0.05% TFA。
方法B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);温度:50℃;グラジエント:0−100% Bで3分間、続いて100% Bで0.75分保持;流速:1.00mL/分;検出:220nmのUV。
方法C:カラム:Waters Acquity UPLC BEHC 18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);温度:50℃;グラジエント:0−100% Bで3分間、続いて100% Bで0.75分保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmのUV。
方法D:カラム:Waters XBridge C18、4.6×150mm、3.5μm粒子;移動相A:10mM 炭酸水素ナトリウム pH9.5/メタノール 95/5;移動相B:10mM 炭酸水素ナトリウム pH9.5/メタノール 5/95;温度:40℃;グラジエント:10−100−100% Bで0−25−30分;流速:1.0mL/分;検出:220および254nmのUV。
方法E:Aurora SFC、カラム:WHELK−O1(登録商標)Komosil250×4.6mm ID、5μm、流速:2.0mL/分、移動相:90/10 CO2/MeOH。
方法F:装置:Berger SFC MGII;カラム:PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース−2 Axia Pack 25×3cm ID、5μm;移動相A:88/12 CO2/(MeOH/ACN 50/50);85.0mL/分;検出:220のUV;試料調製:600μLの30mgを5mLのMeOH中に溶解。
方法G:装置:Aurora analytical SFC;カラム:PHENOMENEX(登録商標)Lux セルロース−2 250×4.6mm ID、3μm;流速:2.0mL/分;移動相:85/15 CO2/(MeOH/ACN 50/50).
方法H:カラム:WHELK−O1(登録商標)(R,R)、KROMASIL(登録商標)、250mm×30mm、5μ。移動相:85:15 CO2:MeOHの85mL/分。
方法I:カラム:WHELK−O1(登録商標)(R,R)、KROMASIL(登録商標)、250mm×30mm、5μ。移動相:93:7 CO2:MeOHの85mL/分。
方法J:カラム:WHELK−O1(登録商標)(R,R)、KROMASIL(登録商標)、250mm×30mm、5μ。移動相:90:10 CO2:MeOHの85mL/分。
方法K:カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2、250mm×30mm、5μ。移動相:85:15 CO2:MeOHの85mL/分。
方法L:カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2、250mm×30mm、5μ。移動相:84:16 CO2:MeOH(+各0.1%のギ酸およびジエチルアミン)の85mL/分。
方法M:カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2、250mm×30mm、5μ。移動相:92:8 CO2:MeOH(+各0.1%のギ酸およびジエチルアミン)の85mL/分
方法N:Kinetex XB−C18(75×3)mm、2.6μm;移動相A:水:アセトニトリル(98:02)中の10mM NH4OAc;移動相B:水:アセトニトリル(02:98)中の10mM NH4OAc;グラジエント:20−100% Bで4分間、流速:1mL/分、続いて100% Bで0.6分保持 流速:1.5mL/分;グラジエント:100−20% Bで0.1分間、流速:1.5mL/分。
方法O:カラム:Ascentis Express C18(50×2.1)mm、2.7μm;流速:1.1mL/分;グラジエント時間 3分;温度:50℃、0% 溶媒B〜100% 溶媒B;220nmでモニター(溶媒A:95% 水:5% アセトニトリル;10mM NH4OAc;溶媒B:5% 水:95% アセトニトリル;10mM NH4OAc)。
方法P:カラム:Ascentis Express C18(50×4.6)mm、2.7μm、流速:4mL/分;グラジエント:0〜100% 溶媒Bで4分間;温度:50℃。220nmでモニター(溶媒A:95:05 水:CH3CN(10mM NH4OAcを含有)および溶媒B:05:95 水:CH3CN(10mM NH4OAcを含有))。
方法Q:カラム:Ascentis Express C18(50×4.6)mm、2.7μm、流速:4mL/分;グラジエント:0〜100% 溶媒Bで4分間;温度:50℃;220nmでモニター(溶媒A:95:05 水:CH3CN(0.1% TFAを含有)および溶媒B:05:95 水:CH3CN(0.1% TFAを含有))。
方法R:カラム:Ascentis Express C18(50×2.1)mm、2.7μm、流速:1.1mL/分;グラジエント:0〜100% 溶媒Bで3分間;温度:50℃;220nmでモニター(溶媒A:95:05 水:CH3CN(0.1% TFAを含有)および溶媒B:05:95 水:CH3CN(0.1% TFAを含有))。
方法S:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、CO2:共溶媒(85:15)、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:22.1℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.55g/分;共溶媒流速:0.45g/分。
方法T:カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm;移動相A:緩衝液;ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95)、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:20−90% Bで1.1分間、続いて90% Bで0.6分保持、流速:0.5mL/分。
方法U:カラム:Kinetex XB−C18(75×3)mm、2.6μm;移動相A:水:アセトニトリル(98:02)中の10mM NH4COOH;移動相B:水:アセトニトリル(02:98)中の10mM NH4COOH;グラジエント:20−100% Bで4分間(流速:1mL/分)、続いて100% Bで0.6分保持(流速:1.5mL/分);次いでグラジエント:100−20% Bで0.1分間(流速:1.5mL/分)。
方法V:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:20.2℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.4g/分;共溶媒流速:0.6g/分。
方法W:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:20.2℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法X:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:25%、カラム温度:24.3℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.5g/分;共溶媒流速:0.75g/分。
方法Y:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:25%、カラム温度:27.1℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.25g/分;共溶媒流速:0.75g/分。
方法Z:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:26℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AA:カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm;移動相A:水中の0.1% TFA;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:2−98% Bで1分間、続いて98% Bで0.6分保持。
方法AB:カラム:Lux セルロース−4(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA共溶媒率:30%、カラム温度:24.2℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AC:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:26℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AD:Kinetex XB−C18(75×3)mm、2.6μm;移動相A:水中の0.1% HCOOH;移動相B:100% アセトニトリル;グラジエント:20−100% Bで4分間;流速:1mL/分、続いて100% Bで0.6分保持;流速:1.5mL/分。
方法AE:カラム:HP−5MS(部品番号:AGILENT(登録商標)19091S−433);(250×30)mm;0.25μm;注入量3μl、流動時間17分(GCMS)。
方法AF:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.25% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AG:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−ASH(250×21)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.25% DEA;共溶媒率:45%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:75g/分。
方法AH:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:40%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:4g/分。
方法AI:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:24.7℃;大気圧:95bar;総流速:4g/分;CO2流速:2.4g/分;共溶媒流速:1.6g/分。
方法AJ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×30)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.25% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:120g/分。
方法AK:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.25% DEA;共溶媒率:40%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:4g/分;CO2流速:2.4g/分;共溶媒流速:1.6g/分。
方法AM:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:21℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AN:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:21℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.4g/分;共溶媒流速:0.6g/分。
方法AU:カラム:XBridge C18(50×3.0)mm、1.7μm;流速:1.0mL/分;グラジエント時間 0% 溶媒Bで0分〜100% 溶媒Bで2分、続いて100% Bで1.0分保持、220nmでモニター(溶媒A:10mM 98% ギ酸アンモニウム、2% アセトニトリル;溶媒B:10mM 2% ギ酸アンモニウム、98% アセトニトリル)。
方法AV:カラム:Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μm;移動相A:緩衝液:ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95)、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:20−90% Bで1.1分間、続いて90% Bで0.6分保持、流速:0.5mL/分。
方法AQ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)OD−H(250×4.6)mm、5.0μm、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:40%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法AR:カラム:Luxセルロース−2(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法AS:カラム:Whelk−O1(R,R)(4.6×250)mm、5μ;共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:20.6℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法AT:カラム:Ascentis Express C18(50×2.1)mm、1.7μm;流速:1.0mL/分;グラジエント時間 20% 溶媒Bで0分〜100% 溶媒Bで4分、続いて100% Bで0.6分保持、220nmでモニター(溶媒A:10mM 98% ギ酸アンモニウム、2% アセトニトリル;溶媒B:10mM 2% ギ酸アンモニウム、98% アセトニトリル)。
方法AU:カラム:Waters XBridge C18 (19×150)mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:5−45% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持;流速:15mL/分。
方法AV:カラム:Luxセルロース−2(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:25%(メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:75%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2 流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AW:カラム:YMC Amylose SA(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:(エタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2 流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AX:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:エタノール中の0.25% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2流速:2.1g/分;共溶媒流速:0.9g/分。
方法AY:カラム:Acquity BEH C18(3.0×50mm)1.7μm;移動相A:緩衝液:ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95)、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:20−90% Bで1.1分間、続いて90% Bで1.7分保持、流速:0.7mL/分。
方法AZ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×30)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:120g/分。
方法BA:カラム:Acquity UPLC BEH C18(3×50mm)1.7μm;移動相A:緩衝液:ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95)、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:20−90% Bで1.1分間、続いて90% Bで0.6分保持、流速:0.7mL/分。
方法BB:カラム:ZORBAX(登録商標)SBC18(4.6×50)mm、5μm;移動相A:水:アセトニトリル(98:02)中の10mM NH4COOH;移動相B:水:アセトニトリル(02:98)中の10mM NH4COOH;グラジエント:0−100% Bで4分間(流速:1.5mL/分)、続いて100% Bで0.6分保持(流速:1.5mL/分);続いてグラジエント:100−30% Bで0.1分間(流速:1.5mL/分)。
方法BC:カラム:Acquity BEH C18 (2.1×50mm)1.7μm;移動相A:水中の0.1% TFA;移動相B:アセトニトリル中の0.1% TFA;グラジエント:10−90% Bで1.0分間、続いて90% Bで0.6分保持、流速:0.7mL/分。
方法BD:カラム:Kinetex SBC18 (4.6×50mm−5μm)、移動相A:水:ACN(98:02)中の10mM NH4COOH、移動相B:水:ACN(02:98)中の10mM NH4COOH、緩衝液:10mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:30−100% Bで4.0分間、続いて100% Bで0.6分保持、流速:1.5mL/分。
方法BE:Gemini−Kinetex nx−C18(4.6×50mm−5μm)、移動相A:水:ACN(98:02)中の10mM NH4COOH、移動相B:水:ACN(02:98)中の10mM NH4COOH、緩衝液:10mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:30−100% Bで4.0分間、続いて100% Bで0.6分保持、流速:1.5mL/分。
方法BF:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BG:カラム:Whelk−O1(R,R)(250×4.6)mm、5μ;共溶媒:エタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:5%、カラム温度:22.2℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BH:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BI:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×3.0)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar。
方法BJ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール+IPA(1:1)中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BK:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BL:カラム:CHIRALPAK(登録商標)OD−H(250×2.1)mm、5.0μm、共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:30℃。
方法BM:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:25%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BN:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:IPA中の0.1% NH4OH;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BO:カラム:Ascentis Express C18(50×2.1mm)2.7μm、移動相A:水:ACN(98:02)中の10mM NH4COOH、移動相B:水:ACN(02:98)中の10mM NH4COOH;グラジエント:0−100% Bで1.5分間、続いて100% Bで1.7分保持、流速:1.0mL/分。
方法BP:カラム:Whelk−O1(R,R)(250×4.6)mm、5μ;共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bars;総流速:3g/分。
方法BQ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール:IPA(1:1)中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BR:カラム:CHIRALPAK(登録商標)OJ−H(250×4.6mm)、5μ;移動相:n−ヘキサン:EtOH(70:30)中の0.2% TEA、流速:1.0mL/分。
方法BS:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:25%、カラム温度:28℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BT:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:60g/分。
方法BU:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:IPA+ACN中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:25℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BV:カラム:Lux Amylose2(250×21.2)mm、移動相A:ヘキサン中の0.2% DEA;移動相B:EtOH;流速:25mL/分。
方法BW:カラム:Lux セルロース−2(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:25%(メタノール中の0.1% NH4OH);共溶媒率:75%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BX:カラム:Lux セルロース−2(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:エタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法BY:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:エタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:25%、カラム温度:25.7℃;大気圧:100bar;CO2流速:2.25g/分;共溶媒流速:0.75g/分;総流速:3g/分。
方法BZ:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3mL/分。
方法CA:カラム:YMC Amylose SA(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:35℃;大気圧:100bar;総流速:60.0g/分。
方法CB:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:ヘキサン:IPA(98:02)中の0.2% DEA;総流速:1.0mL/分。
方法CC:カラム:Lux セルロース−4(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:30%(メタノール中の0.1% NH4OH);共溶媒率:30%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:60g/分。
方法CD:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3mL/分。
方法CE:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×2.1)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:60mL/分。
方法CF:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:IPA:ACN(1:1)中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3mL/分。
方法CG:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC(250×3.0)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール:IPA(1:1)中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:110g/分。
方法CH:カラム:Lux Amylose 2(250×4.6)mm、5.0μm;移動相A:ヘキサン中の0.2% DEA;移動相B:EtOH;流速:1mL/分。
方法CI:カラム:Kineticsx 2.6μ EVO c18 100Au。移動相A;水:ACN(95:05)中の5mM NH4C0AC、移動相B:水:ACN(05:95)中の5mM NH4COAC、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;流速:0.7mL/分。
方法CJ:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:n−ヘキサン:EtOH(98:2)中の0.2%DEA 総流速:1mL/分。
方法CK:カラム:Lux セルロース−4(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:IPA中の0.2%DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法CL:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:4g/分。
方法CM:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:4g/分。
方法CN:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール:ACN(1:1)中の0.2% DEA;共溶媒率:25%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法CO:カラム:Luxセルロース−4(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法CP:カラム:ZORBAX(登録商標)AQ(4.6×50)mm、5μm;移動相A:水:アセトニトリル(98:02)中の10mM NH4COOH;移動相B:水:アセトニトリル(02:98)中の10mM NH4COOH;グラジエント:30−100% Bで4分間(流速:1.5mL/分)、続いて100% Bで0.6分保持(流速:1.5mL/分);次いでグラジエント:100−30% Bで0.1分間(流速:1.5mL/分)。
方法CQ:カラム:Gemini nx−C18(50×4.6)mm、5μm;移動相A:水:アセトニトリル(98:02)中の10mM NH4COOH;移動相B:水:アセトニトリル(02:98)中の10mM NH4COOH;グラジエント:30−100% Bで4分間(流速:1.5mL/分)、次いで100% Bで0.6分保持(流速:1.5mL/分);続いてグラジエント:100−30% Bで0.1分間(流速:1.5mL/分)。
方法CR:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法CS:カラム:XBridge C18(50×4.6)mm、5μm、流速:4.0mL/分;グラジエント:0〜100% 溶媒Bで3分間;温度:35℃;220nmでモニター(溶媒A:95:05 水:CH3CN(0.1% TFAを含有)および溶媒B:05:95 水:CH3CN(0.1% TFAを含有))。
方法CT:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:21.7℃;大気圧:96bar;総流速:3g/分;CO2 流速:2.55g/分;共溶媒流速:0.45g/分。
方法CU:カラム:CHIRALPAK(登録商標)ASH(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:IPA中の0.2% DEA;共溶媒率:20%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3mL/分。
方法CV:カラム:Lux セルロース−4(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:IPA:メタノール(1:1)中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法CW:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×30)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:30%、カラム温度:21.6℃;大気圧:104bar;総流速:3g/分。CO2 流速:2.1;共溶媒流速:0.9。
方法CX:カラム:Lux Amylose−2(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:15%(IPA中の0.2% DEA;カラム温度:30℃;大気圧:101bar;総流速:3g/分;CO2 流速:2.55g/分;共溶媒流速:0.45g/分。
方法CY:カラム:Lux セルロース−4(250×4.6)mm、5.0μm;移動相:n−ヘキサン:メタノール:エタノール(97:03)中の0.2% TFA、流速:1.0mL/分。
方法CZ:カラム:XBridge C18(50×4.6)mm、5.0μm;移動相A:水中の0.1% TFA;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:5−95% Bで4分間、温度:35℃;流速:4.0mL/分。
方法DA:カラム:R,R−WHELK(250×4.6)mm、5μm、移動相:n−ヘキサン:IPA(99:01)中の0.2% EA、流速:1.0mL/分。
方法DB:カラム:Lux セルロース−4(250×4.6)mm、5μm、共溶媒 メタノール中の0.2% DEA、カラム温度19.4℃、CO2 流速1.8g/分、共溶媒流速1.2g/分、共溶媒40%、総流速3g/分、大気圧104bar。
方法DC:カラム:XBridge C18(50×4.6)mm、5μm、溶媒A:10mM NH4OAc、溶媒B:アセトニトリル、温度:35℃、グラジエント:5−95% Bで4分間、流速:4.0ml/分。
方法DD:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5μm、共溶媒 メタノール中の0.2% DEA、カラム温度19.5℃、CO2 流速2.25g/分、共溶媒流速0.75g/分、共溶媒25%;総流速3g/分;大気圧100bar。
方法DE:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5μm、カラム温度27℃、共溶媒 メタノール中の0.2% DEA、CO2 流速2.25g/分、共溶媒流速0.75g/分、共溶媒25%、総流速3g/分、大気圧98bar。
方法DF:カラム:CHIRALPAK(登録商標)IA(250×4.6)mm、5μ、共溶媒IPA中の0.1% NH4OH、カラム温度19.3℃、CO2 流速1.8g/分、共溶媒流速1.2g/分、共溶媒40%、総流速3g/分、大気圧100bar。
方法DG:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5μm、共溶媒;IPA中の0.2% DEA、カラム温度:15.3℃、CO2 流速:2.4g/分、共溶媒流速:3g/分、共溶媒:99%、大気圧100bar。
方法DH:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5μm、共溶媒:IPA中の0.2% DEA、カラム温度:27.7℃、CO2 流速:2.4g/分、共溶媒流速:0.6g/分、共溶媒:20%、総流速;3g/分、大気圧;100bar。
方法DI:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5μm、共溶媒:IPA中の0.1% NH4OH、カラム温度:21.4℃、CO2 流速:2.25g/分、共溶媒流速:0.75g/分、共溶媒:25%、総流速:3g/分、大気圧:102bar。
方法DJ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5μm、共溶媒:IPA、カラム温度:20.6℃、CO2 流速:2.7g/分、共溶媒流速:0.3g/分、共溶媒:10%、総流速:3、大気圧:100。
方法DK:カラム:CHIRALPAK(登録商標)−IA(250×4.6)、5μm、移動相:n−ヘキサン:EtOH(60:40)中の0.2% DEA、流速:1.0ml/分。
方法DL:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:IPA+ACN中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法DM:カラム:XBridge BEH C8(2.1×50mm)2.5μm;移動相A:緩衝液:ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95)、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:20−90% Bで1.1分間、次いで90% Bで1.7分保持、流速:0.5mL/分。
方法DN:カラム:CHIRALCEL(登録商標)−OJH(250×4.6)mm、5.0μm;定組成モード、共溶媒:エタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:10%、カラム温度:25.8℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分;CO2 流速:2.7g/分;共溶媒流速:0.3g/分。
方法DO:カラム:Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm;移動相A:緩衝液:ACN(95:5);移動相B:緩衝液:ACN(5:95)、緩衝液:5mM 酢酸アンモニウム;グラジエント:20−90% Bで1.1分間、続いて90% Bで0.6分保持、流速:0.7mL/分。
方法DP:カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD−H(250×4.6)mm、5μm;共溶媒:MeOH中の0.2% DEA;CO2 流速:2.4g/分;共溶媒流速:0.6;共溶媒20%;総流速:g/mon3;大気圧:100bar。
方法DQ:カラム:CHIRALCEL(登録商標)IE(250×4.6)mm、5μm;移動相:ヘキサン:エタノール:メタノール(1:1)(95:05)中の0.2% DEA 流速:1.0ml/分。
方法DR:Kinetex C18(75×3)mm、2.6μm;移動相A:水:アセトニトリル(98:02)中の10mM NH4OAc;移動相B:水:アセトニトリル(02:98)中の10mM NH4OAc;グラジエント:80−98% Bで2.5分間(流速:1mL/分)、続いて98% Bで1.0分保持(流速:1.0mL/分);次いでグラジエント:100−20% Bで0.1分間(流速1.0mL/分)。
方法DS:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD−H(250×4.6)mm、5.0μm;共溶媒:メタノール中の0.2% DEA;共溶媒率:15%、カラム温度:30℃;大気圧:100bar;総流速:3g/分。
方法DT:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AS、250mm×30mm、5μ。移動相:88:12 CO2:MeOHの85mL/分。
方法DU:カラム:WHELK−O1(登録商標)(R,R)、KROMASIL(登録商標)、250mm×4.6mm、5μ。移動相:85:15 CO2:MeOHの2mL/分。
方法DV:カラム:WHELK−O1(登録商標)(R,R)、KROMASIL(登録商標)、250mm×4.6mm、5μ。移動相:90:10 CO2:MeOHの2mL/分。
方法DW:カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2、250mm×4.6mm、5μ。移動相:85:15 CO2:MeOHの2mL/分。
方法DX:カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2、250mm×4.6mm、5μ。移動相:90:10 CO2:MeOH+ギ酸およびジエチルアミンの各0.1%の2mL/分。
方法DY:カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luxセルロース−2、250mm×4.6mm、5μ。移動相:80:20 CO2:MeOH+ギ酸およびジエチルアミンの各0.1%の2mL/分。
方法DZ:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AS、250mm×4.6mm、5μ。移動相:90:10 CO2:MeOHの2mL/分。
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(5g、32.0mmol)の乾燥THF(70mL)中の攪拌した溶液を−70℃に冷却し、エーテル中の臭化メチルマグネシウム(23.48mL、70.4mmol)を10分間にわたって滴下して加えた。冷却浴で室温まで加温させ、混合物を終夜攪拌した。その混合物をNH4Cl飽和水溶液(75mL)でクエンチさせ、ジエチルエーテル(2x300mL)で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1A(黄色の液体、5.1g、29.6mmol、収率92%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 3.96−3.90(m,4H)、1.91−1.84(m,2H)、1.71−1.65(m,3H)、1.63−1.57(m,3H)、1.22(s,3H)
化合物1A(5.1g、29.6mmol)をTHF(100mL)に溶かし、続いて1N HCl水溶液(44.4mL、44.4mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。その得られた反応液を減圧下で濃縮し、次いで10%MeOH/DCM(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1B(黄色の液体、3.1g、24.19mmol、収率82%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 2.81−2.65(m,2H)、2.32−2.15(m,2H)、2.01−1.75(m,4H)、1.36(s,3H)
1B(3.2g、24.97mmol)およびエタンアミン(13.73mL、27.5mmol)の窒素雰囲気下での乾燥MeOH(50mL)中の攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ(5.0g)を添加し、その反応物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(1.889g、49.9mmol)を10分間で数回に分けて添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これに飽和NaHCO3(100mL)を加え、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc(400ml)に溶かし、水(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して1C(淡黄色の液体、3.1g、19.71mmol、収率79%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 2.65(q,J=7.2Hz,2H)、2.45−2.35(m,1H)、1.92−1.61(m,4H)、1.51−1.35(m,4H)、1.23(s,3H)、1.10(t,J=7.2Hz,3H)
臭化(4−フルオロフェニル)マグネシウム(54.1mL、54.1mmol)の−10℃でのジエチルエーテル(70mL)中の攪拌した溶液に、塩化銅(I)(2.68g、27.1mmol)を添加した。次いで、ジメチル 2−(プロパン−2−イリデン)マロナート(6.99g、40.6mmol)/エーテル(10mL)を2分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、続いて3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、1Nの氷冷HClでクエンチさせた。水層をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1D(淡黄色の液体、495mg、1.856mmol、収率65%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.34−7.31(m,2H)、6.99−6.94(m,2H)、3.75(s,1H)、3.58(s,6H)、1.56(s,6H)
1D(12.5g、46.6mmol)のDMSO(5.0mL)および水(0.15mL)の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム(3.95g、93mmol)を添加した。反応混合物を180℃に加熱し、5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)と水(25mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、1E(粘着性の液体、6.2g、29.5mmol、収率63%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 7.34−7281(m,2H)、7.02−6.94(m,2H)、3.52(s,3H)、2.60(s,2H)、1.48(s,6H)
1E(0.200g、0.892mmol)の0℃でのH2SO4(2.0mL)中の攪拌した溶液に、硝酸(0.092mL、1.338mmol)を窒素雰囲気下にてゆっくりと添加し、その同一温度で1時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、1F(無色の液体、100mg、0.392mmol、収率42%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.05−8.02(m,1H)、7.65−7.61(m,1H)、7.25−7.19(m,1H)、3.53(s,3H)、2.65(s,2H)、1.47(s,6H)
1F(1.0g、3.92mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、DIPEA(2.053mL、11.75mmol)を、続いて1C(0.924g、5.88mmol)を添加した。反応混合物を135℃に加熱し、終夜攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液として酢酸エチル/石油エーテル)に付して精製し、1G(黄色の液体、1.1g、2.354mmol、収率60.1%)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O5として);理論値:392.2、実測値[M+H]:393.2;Tr=3.3分間(方法N)
メチル1G(850mg、2.166mmol)の酢酸エチル(10.0mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を連続して排気処理に付し、窒素気体をパージした。これに炭素上10%Pd(157mg、0.147mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下(40psi)の室温で16時間攪拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して1H(ジアステレオマー混合物)を得た。LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.3、実測値[M+H]:363.4;Tr=2.68分(方法U)。
ジアステレオマー混合物 1Hをキラル分離(方法AM)に付し、ジアステレオマー1をTr=3.76分(方法AM)にて、ジアステレオマー2をTr=6.37分(方法AM)にて得た。
1H ジアステレオマー1(黄色の液体、90mg、0.248mmol、収率12%):LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.3、実測値[M+H]:363.4;Tr=2.79分間(方法U)
1H ジアステレオマー2(黄色の液体、650mg、1.793mmol、収率83%):LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.3、実測値[M+H]:363.4;Tr=2.96分間(方法U)
1H ジアステレオマー2(100mg、0.276mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(58.1mg、0.303mmol)、キサントホス(31.9mg、0.055mmol)およびCs2CO3(270mg、0.828mmol)のジオキサン(2.0mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に10分間にわたって泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(15.86mg、0.028mmol)を加え、アルゴン気体を該混合物に5分間にわたって泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に18時間入れた。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。該残渣をDCM(50mL)および水(10mL)の混合中に戻した。有機層を分離し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1Iの残渣(131mg、0.116mmol、収率42%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS分析(C27H37ClN2O3として);理論値:472.3、実測値[M+H]:473.5;Tr=2.13分(方法BA)
上記した残渣1I(0.116mmol)のTHF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(33.0mg、1.380mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を1N HClでpHを約2の酸性にした。水層を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例1(17.9mg、0.039mmol、収率14%)を得た。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.234、実測値[M+H]:459.2;Tr=2.3分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.61−7.52(m,3H)、7.22−7.19(m,2H)、6.76(d,J=8.7Hz,2H)、3.71−3.50(m,3H)、2.70(s,2H)、1.83−1.73(m,6H)、1.45−1.31(m,8H)、1.19(s,3H)、1.05(t,J=6.9Hz,3H)
1H ジアステレオマー2(0.035g、0.097mmol)の乾燥THF(1.0mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.013g、0.097mmol)を室温で添加し、12時間攪拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、セライト(セライト)(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(条件:0−10%MeOH/CHCl3、12gのシリカゲルカラム)を介して精製し、5A(黄色の液体、45mg、0.091mmol、収率94%)を得た。LC−MS分析(C29H41N3O4として);理論値:495.3、実測値[M+H]:496.3;Tr=1.52分(方法BA)
実施例5は、実施例1の1Iからの合成について記載される手順に従って、5Aより調製した。LC−MS分析(C28H39N3O4として);理論値:481.294、実測値[M+H]:482.3;Tr=1.893分(方法O);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.43(s,1H)、8.27(s,1H)、7.38−7.36(m,2H)、7.15−7.05(m,3H)、6.98−6.93(m,1H)、3.00(s,2H)、2.72−2.65(m,1H)、2.25(s,3H)、1.59−1.53(m,6H)、1.38(s,6H)、1.27−1.21(m,2H)、1.05(s,3H)、0.85−0.81(m,3H)(2Hピークは溶媒のピークに埋もれていた)
41B(2.0g、7.84mmol)のNMP(15mL)中溶液に、DIPEA(4.11mL、23.51mmol)を、続いてモルホリン(0.819g、9.40mmol)を添加した。反応混合物を120℃に加熱し、終夜攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液として石油エーテル中0−100%酢酸エチル)に付して精製し、6A(橙色の液体、2.4g、7.45mmol、収率95%)を得た。LC−MS分析(C16H22N2O5として);理論値:322.2、実測値[M+H]:323.2;Tr=2.678分(方法U)
6A(2.4g、7.45mmol)の酢酸エチル(10.0mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.396g、0.372mmol)を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を水素雰囲気(40psi)下の室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライト(セライト)(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して6B(エナンチオマー混合物)を得た。LC−MS分析(C16H24N2O3として);理論値:292.2、実測値[M+H]:293.2;Tr=3.028分(方法BE)
エナンチオマー混合物6Bをキラル分離(方法AF)に付し、エナンチオマー1 Tr=5.12分(方法AF)、エナンチオマー2 Tr=5.79分(方法AF)を得た。
6B エナンチオマー1(褐色の半固形物、0.8g、2.72mmol、収率36.6%);LC−MS分析(C16H24N2O3として);理論値:292.2、実測値[M+H]:293.2;Tr=2.064分(方法BE)
6B エナンチオマー2(褐色の半固形物、0.85g、2.75mmol、収率36.9%);LC−MS分析(C16H24N2O3として);理論値:292.2、実測値[M+H]:293.2;Tr=2.067分(方法BE)
化合物6Cは、1lの合成について記載される手順に従って、6B エナンチオマー1および4−ブロモベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C23H27N3O3として);理論値:393.2、実測値[M+H]:394.2;Tr=1.41分(方法BA)
実施例6 エナンチオマー1は、実施例1の1Iからの合成について記載される手順に従って、6Cより調製した。LC−MS分析(C22H25N3O3として);理論値:379.2、実測値[M+H]:380.2;Tr=1.527分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.14(s,1H)、7.53(d,J=6.4Hz,2H)、7.04−6.92(m,5H)、3.56−3.55(m,4H)、2.80−2.79(m,5H)、2.58−2.39(m,2H)、1.65−1.45(m,2H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例6 エナンチオマー2. 3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−モルホリノフェニル)ペンタン酸
実施例6 エナンチオマー2は、実施例6 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、6B エナンチオマー2より調製した。LC−MS分析(C22H25N3O3として);理論値:379.2、実測値[M+H]:380.2;Tr=1.527分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.16(s,1H)、7.53(d,J=6.4Hz,2H)、7.04−6.92(m,5H)、3.56−3.55(m,4H)、2.80−2.79(m,5H)、2.58−2.39(m,2H)、1.65−1.45(m,2H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例7 エナンチオマー1は、実施例6 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、6B エナンチオマー1および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C21H28N4O4として);理論値:400.2、実測値[M+H]:401.3;Tr=1.113分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.25(s,2H)、7.33(s,1H)、6.98(d,J=1.6Hz,1H)、6.72−6.71(m,2H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、3.60−3.55(m,4H)、2.81−2.72(m,5H)、2.52−2.34(m,2H)、1.57−1.4(m,2H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、0.70(t,J=7.2Hz,3H)
実施例7 エナンチオマー2は、実施例6 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、6B エナンチオマー2および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C21H28N4O4として);理論値:400.2、実測値[M+H]:401.3;Tr=1.113分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.26(s,2H)、7.33(s,1H)、6.97(d,J=1.6Hz,1H)、6.77−6.71(m,2H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、3.60−3.55(m,4H)、2.81−2.72(m,6H)、2.52−2.34(m,2H)、1.56−1.4(m,2H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、0.70(t,J=7.2Hz,3H)
実施例8 エナンチオマー1は、実施例5の合成について記載される手順に従って、6B エナンチオマー1および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C23H29N3O4として);理論値:411.2、実測値[M+H]:412.2;Tr=1.524分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.43(s,1H)、8.07(s,1H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.11−7.08(m,3H)、6.79(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、3.82−3.80(m,4H)、2.82−2.75(m,5H)、2.53−2.44(m,2H)、2.25(s,3H)、1.63−1.60(m,1H)、1.55−1.48(m,1H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例8 エナンチオマー2は、実施例5の合成について記載される手順に従って、6B エナンチオマー2および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C23H29N3O4として);理論値:411.2、実測値[M+H]:412.2;Tr=1.274分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.17−7.14(m,3H)、6.88(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、3.86−3.84(m,4H)、2.96−2.83(m,5H)、2.66−2.32(m,2H)、2.32(s,3H)、1.75−1.66(m,1H)、1.65−1.62(m,1H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)
4−ブロモ−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(1g、3.04mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.018g、4.01mmol)および酢酸カリウム(0.894g、9.11mmol)のDMSO(10mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.074g、0.091mmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を80℃で6時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。有機層を水(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(条件:石油エーテル中0−100%酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント)に付して精製し、9A(ゴム状物、1.0g、2.66mmol、収率87%)を得た。LC−MS分析(C20H33BN2O4として);理論値:376.253、実測値[M+H]:377.3;Tr=4.48分(方法U)
テフロン(登録商標)製キャップを取り付けた圧力管に、9A(200mg、0.531mmol)、1,4−ジオキサン(5.0mL)を加え、続いて(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(72.8mg、0.638mmol)、(R)−BINAP(7.28mg、0.012mmol)および水酸化ナトリウム1M溶液(0.485mL、0.485mmol)を添加した。アルゴン気体を該混合物に10分間通気し、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(3.10mg、7.97μmol)を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、50℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.027mL、0.478mmol)でクエンチさせ、5分間攪拌し、次にそれを水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(条件:石油エーテル中0−100%酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント)に付して精製し、9B(黄色の液体、150mg、0.412mmol、収率77%)を得た。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.4;Tr=4.12分(方法U);(生成物の絶対立体化学は(R)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
9B(0.150g、0.412mmol)の酢酸エチル(20.0mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.030g、0.028mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下の室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して9C(120mg、0.359mmol、収率87%)を得た。LC−MS分析(C20H34N2O2として);理論値:334.3、実測値[M+H]:335.3;Tr=1.90分(方法BA)
9C(100mg、0.276mmol)、6−ブロモ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール(32.7mg、0.143mmol)、キサントホス(Xantphos)(41.5mg、0.072mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(41.4mg、0.430mmol)のジオキサン(2.0mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に10分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.25mg、0.014mmol)を加え、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。該反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に18時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をDCM(50mL)および水(10mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例9(14.2mg、0.030mmol、収率21%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O2Sとして);理論値:467.3、実測値[M+H]:468.4;Tr=2.616分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.0(bs,1H)、7.75(d,J=8.8Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.16−7.11(m,3H)、6.73(dd,J=8.8、2.0Hz,2H)、2.9−2.79(m,1H)、2.72(s,3H)、2.61−2.40(m,6H)、1.71−1.63(m,3H)、1.61−1.45(m,1H)、0.84−0.83(m,12H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
10Aは、9Bの合成について記載される手順に従って、9Aおよび(S)−BINAPより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.4;Tr=4.2分(方法U);(生成物の絶対立体化学は(S)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
10Bは、9Cの合成について記載される手順に従って、10Aより調製した。LC−MS分析(C20H34N2O2として);理論値:334.3、実測値[M+H]:335.3;Tr=1.87分(方法BA);単一のエナンチオマーとしてエナンチオマー過剰率が90%のキラル純度でTr=18.9分(方法CY)
実施例10は、実施例9の合成について記載される手順に従って、10Bより調製した。LC−MS分析(C27H37N3O2Sとして);理論値:467.3、実測値[M+H]:468.4;Tr=2.616分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.0(br.s,1H)、7.75(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.16−7.11(m,3H)、6.73(d,J=8.8Hz,2H)、2.9−2.79(m,1H)、2.72(s,3H)、2.61−2.40(m,6H)、1.71−1.63(m,3H)、1.61−1.45(m,1H)、0.84−0.83(m,12H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(プロピル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(5.0g、43.0mmol)の乾燥MeOH(80mL)中の攪拌した溶液に、プロパン−1−アミン(2.80g、47.3mmol)を添加した。次にモレキュラーシーブ(5.0g)を該反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(3.26g、86mmol)を10分間にて少しずつ添加した。それを室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を加え、終夜攪拌した。混合物をEtOAc(400mL)で抽出し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して12A(淡黄色の液体、5.5g、34.5mmol、収率80%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 2.74−2.51(m,6H)、2.49−2.35(m,1H)、2.21−2.1(m,2H)、1.56−1.41(m,4H)、0.90(t,J=7.2Hz,3H)
41B(2.0g、7.84mmol)のNMP(20mL)中溶液に、DIPEA(4.11mL、23.51mmol)を、続いて12A(1.872g、11.75mmol)を添加した。反応混合物を135℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を黄色の液体として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(条件:石油エーテル中0−100%酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント)に付して精製し、12B(黄色の液体、0.6g、1.521mmol、収率20%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O4Sとして);理論値:394.2、実測値[M+H]:395.2;Tr=3.75分(方法BE)
12B(0.6g、1.521mmol)の0℃でのアセトニトリル(7.0mL)、水(5.38mL)中の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.278g、15.21mmol)を、続いてオキソン(OXONE(登録商標))(2.337g、3.80mmol)を添加した。該混合物をその同一温度で20分間攪拌し、そして室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト(セライト)(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(条件:石油エーテル中0−100%酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント)に付して精製し、12C(黄色の液体、500mg、1.172mmol、収率77%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O6Sとして);理論値:426.2、実測値[M+H]:427.2;Tr=2.65分(方法BE)
メチルの12C(450mg、1.055mmol)の酢酸エチル(10.0mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(76mg、0.072mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下の室温で16時間攪拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して12Dを得た。LC−MS分析(C20H32N2O4Sとして);理論値:396.2、実測値[M+H]:397.4;Tr=1.27分(方法BA)
12D エナンチオマー1(絶対立体化学は不明、黄色の液体、130mg、0.328mmol、収率31.1%):LC−MS分析(C20H32N2O4Sとして);理論値:396.2、実測値[M+H]:397.4;Tr=1.27分(方法BA)
実施例12 エナンチオマー1は、実施例9の合成について記載される手順に従って、12Dより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C26H33N3O4Sとして);理論値:483.219、実測値[M+H]:484.3;Tr=1.463分(方法Q);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.24(d,J=8.0Hz,2H)、7.15(d,J=8.0Hz,2H)、6.96−6.93(m,1H)、3.21−3.16(m,1H)、3.01−2.96(m,7H)、2.68−2.64(m,1H)、2.57−2.53(m,1H)、2.17−2.13(m,4H)、1.74−1.60(m,2H)、1.38−1.30(m,2H)、0.86−0.83(m,6H)
実施例12 エナンチオマー2は、実施例9の合成について記載される手順に従って、12D エナンチオマー2より調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C26H33N3O4Sとして);理論値:483.219、実測値[M+H]:484.3;Tr=2.015分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.90(s,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,2H)、7.17−7.11(m,2H)、7.15(d,J=8.0Hz,2H)、6.92−6.90(m,1H)、3.21−3.16(m,1H)、3.05−2.81(m,7H)、2.61−2.42(m,2H)、2.06−1.91(m,4H)、1.62−1.45(m,2H)、1.23−1.18(m,2H)、0.75−0.71(m,6H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(プロピル)アミノ)−3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
実施例13 エナンチオマー1は、実施例1(絶対立体化学は不明)の合成について記載される手順に従って、12D エナンチオマー1および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C25H36N4O5Sとして);理論値:504.241、実測値[M+H]:504.3;Tr=1.619分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.41(s,2H)、7.22(s,1H)、7.11(d,J=8.0Hz,1H)、6.76−6.75(m,1H)、6.66−6.64(m,1H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、3.30−3.01(m,5H)、2.91−2.85(m,2H)、2.8−2.72(m,1H)、2.52−2.41(m,2H)、2.2−1.9(m,4H)、1.64−1.46(m,2H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H)、1.27−1.22(m,2H)、0.77(t,J=7.2Hz,3H)、0.69(t,J=7.2Hz,3H)
実施例13 エナンチオマー2は、実施例1の合成について記載される手順に従って、12D エナンチオマー2および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H36N4O5Sとして);理論値:504.241、実測値[M+H]:505.1;Tr=1.955分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.41(s,2H)、7.21(d,J=8.0Hz,1H)、6.82(d,J=1.6Hz,1H)、6.75(dd,J=8.0、1.6Hz,1H)、4.43(q,J=7.2Hz,2H)、3.33−3.25(m,3H)、3.08−2.95(m,4H)、2.9−2.82(m,1H)、2.12−1.92(m,2H)、2.31−2.21(m,4H)、1.69−1.51(m,2H)、1.45−1.30(m,5H)、0.86(t,J=7.2Hz,3H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(プロピル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
実施例14 エナンチオマー1は、実施例5の合成について記載される手順に従って、12D エナンチオマー1および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C27H37N3O5Sとして);理論値:515.3、実測値[M+H]:516.4;Tr=1.7分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.08(d,J=2.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,2H)、7.22−7.15(m,3H)、6.90(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、3.20−3.05(m,5H)、2.96−2.93(m,3H)、2.63−2.53(m,2H)、2.33(s,3H)、2.23−2.20(m,2H)、2.11−2.06(m,2H)、1.77−1.62(m,2H)、1.34−1.28(m,2H)、0.85−0.81(m,6H)
実施例14 エナンチオマー2は、実施例5の合成について記載される手順に従って、12D エナンチオマー2および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C27H37N3O5Sとして);理論値:515.3、実測値[M+H]:516.4;Tr=1.427分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.41(s,1H)、8.34(s,1H)、8.10(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.09(d,J=8.4Hz,2H)、6.79(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、3.17−3.05(m,5H)、2.90−2.86(m,3H)、2.53−2.44(m,2H)、2.24−2.18(m,5H)、1.9−1.81(m,2H)、1.69−1.59(m,1H)、1.55−1.46(m,1H)、1.23−1.17(m,2H)、0.77(t,J=7.2Hz,3H)、0.70(t,J=7.2Hz,3H)
マグネシウム(0.139g、5.71mmol)および少量のヨウ素の乾燥ジエチルエーテル(5.0mL)中の攪拌した溶液に、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(0.500g、2.86mmol)/THF(2mL)を室温で添加した。反応物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、THF(1mL)に溶かしたジエチル イソプロピリデンマロナート(1.144g、5.71mmol)を2分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、続いて3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1N HClでクエンチさせた。水層をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して15A(淡黄色の液体、550mg、1.856mmol、収率65%)を得た。LC−MS分析(C16H21FO4として);理論値:296.14、実測値[M+H]:297.2;Tr=1.47分(方法BA)
15A(0.500g、1.687mmol)のDMSO(5.0mL)、水(0.15mL)の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム(0.143g、3.37mmol)を添加した。反応混合物を180℃に加熱し、12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)と水(25mL)との間で分液処理した。水層をエーテル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、15B(淡黄色の液体、255mg、1.137mmol、収率67%)を得た。LC−MS分析(C13H17FO2として);理論値:224.12、実測値[M+H]:225.2;Tr=2.87分(方法N)
15B(0.200g、0.892mmol)のH2SO4(2.0mL)中の0℃での攪拌した溶液に、硝酸(0.092mL、1.338mmol)を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、同一温度を1時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、15C(無色の液体、210mg、0.780mmol、収率87%)を得た。LC−MS分析(C13H16FNO4として);理論値:269.10、実測値:[M+H]にて270.2;Tr=2.967分(方法N)
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(27.7mL、300mmol)のメタノール(300mL)中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、2−メトキシエタンアミン(25.8mL、300mmol)を、続いて4Åモレキュラーシーブ(2g)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。これにNaBH4(34.0g、899mmol)を0℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、それを10%炭酸水素ナトリウム(500mL)でクエンチさせ、それを酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して15D(黄色の液体、30g、188mmol、収率62%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 3.89−3.56(m,6H)、3.37(s,3H)、2.86−2.67(m,3H)、1.98−1.67(m,4H)
密封された管中の15C(2g、7.43mmol)/N−メチル−2−ピロリジノン(10mL)に、DIPEA(3.89mL、22.28mmol)および15D(2.365g、14.86mmol)を添加した。反応混合物を135℃で36時間攪拌した。TLCは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチさせ、MTBE(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、15E(黄色の液体、810mg、1.923mmol、収率25%)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O6として);理論値:408.22、実測値[M+H]:409.5;Tr=1.41分(方法AY)
15E(0.810g、1.983mmol)の酢酸エチル(8mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.106g、0.099mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、15F(黄色の液体、500mg、1.281mmol、収率64%)を得た。LC−MS分析(C21H34N2O4として);理論値:378.26、実測値[M+H]:379.3;Tr=1.34分(方法AY)
15F(0.050g、0.132mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.030g、0.159mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.64mg、0.013mmol)およびCs2CO3(0.065g、0.198mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.80mg、6.60μmol)を加え、アルゴン気体を該混合物にさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に12時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、15G(黄色の液体、50mg、0.082mmol、収率61%)を得た。LC−MS分析(C27H37ClN2O4として);理論値:488.2、実測値[M+H]:489.4;Tr=1.84分(方法AY)
15G(0.050g、0.102mmol)のTHF(0.7mL)、メタノール(0.7mL)および水(0.1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.017g、0.409mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例15(16.7mg、0.036mmol、収率35%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O4として);理論値:460.2、実測値[M+H]:461.1;Tr=2.13分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.49(s,1H、7.13−7.30(m,3H)、7.18(m,1H)、7.09(m,2H)、6.91(m,1H)、3.67−3.85(m,4H)、3.07−3.22(m,7H)、2.89−3.03(m,1H)、2.26−2.40(m,2H)、1.65(m,4H)、1.27−1.44(m,6H)
15F(0.035g、0.092mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.015g、0.111mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して18A(黄色の液体、45mg、0.069mmol、収率75%)を得た。LC−MS分析(C29H41N3O5として);理論値:511.3、実測値[M+H]:512.5;Tr=1.53分(方法AY)
実施例18は、実施例15の15Gからの合成について記載される手順に従って、18Aより調製した。LC−MS分析(C27H37N3O5として);理論値:483.3、実測値[M+H]:484.1;Tr=1.71分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.36(s,1H)、8.40(s,1H)、8.20−8.31(m,1H)、7.36(d,J=8.2Hz,2H)、7.15−7.23(m,1H)、7.09(d,J=8.2Hz,2H)、6.87−7.01(m,1H)、4.13−4.20(m,4H)、3.05−3.14(m,5H)、2.88−3.02(m,2H)、2.64−2.74(m,1H)、2.30−2.39(m,2H)、2.17−2.27(m,3H)、1.69(m,4H)、1.32−1.42(m,6H)
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(9.26mL、100mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(100mL)中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、プロパン−1−アミン(8.25mL、100mmol)を、続いて4Åモレキュラーシーブ(4g)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。これにNaBH4(11.34g、300mmol)を0℃で少しずつ添加し、その反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、それを10%炭酸水素ナトリウム(500mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して21A(黄色の液体、8.4g、58.6mmol、収率58%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 3.82−3.27(m,4H)、2.49(m,1H)、2.56(m,2H)、1.73−1.63(m,4H)、1.41(m,2H)、0.87(t,J=7.2Hz,3H)
密封された管中の15C(0.600g、2.351mmol)/N−メチル−2−ピロリジノン(3mL)に、DIPEA(1.232mL、7.05mmol)および21A(0.673g、4.70mmol)を添加した。反応混合物を135℃で15時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチさせ、それをMTBE(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、21B(黄色の液体、230mg、0.608mmol、収率25%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.21、実測値[M+H]:379.5;Tr=1.55分(方法AY)
21B(0.230g、0.608mmol)の酢酸エチル(3mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.032g、0.030mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して21C(黄色の液体、160mg、0.459mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.2、実測値[M+H]:349.6;Tr=1.52分(方法AY)
21C(0.050g、0.143mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.033g、0.172mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.042g、0.072mmol)およびCs2CO3(0.140g、0.430mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.25mg、0.014mmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に12時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、21D(黄色の液体、60mg、0.131mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.6;Tr=2.20分(方法AY)
21D(0.060g、0.131mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.022g、0.523mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例21(14.4mg、0.031mmol、収率23%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.2、実測値[M+H]:445.2;Tr=2.39分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.49(s,1H)、7.13−7.30(m,3H)、7.18(m,1H)、7.09(m,2H)、6.91(m,1H)、3.67−3.85(m,4H)、3.07−3.22(m,4H)、2.89−3.03(m,1H)、2.26−2.40(m,2H)、1.65(m,4H)、1.27−1.44(m,6H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)
化合物25Aは、18Aの合成について記載される手順に従って、15Fおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O5として);理論値:511.3、実測値[M+H]:512.5;Tr=1.53分(方法AY)
実施例25は、実施例15の15Gからの合成について記載される手順に従って、25Aより調製した。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.26、実測値[M+H]:468.3;Tr=1.91分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.33−9.43(m,1H)、8.38(s,1H)、8.28(m,1H)、7.37(m,2H)、7.06−7.18(m,3H)、6.90−7.00(m,1H)、3.84(m,2H)、3.13−3.20(m,2H)、2.63−2.71(m,3H)、2.29−2.37(m,4H)、2.24(s,3H)、1.98−2.11(m,2H)、1.34−1.41(m,6H)、1.18−1.26(m,2H)、0.72−0.83(t,J=7.2Hz,3H)
ジエチルマロナート(15.24mL、100mmol)、ペンタン−3−オン(10.62mL、100mmol)およびピリジン(11.31mL、140mmol)のテトラヒドロフラン(480mL)中の0℃での攪拌した溶液に、四塩化チタン(DCM中1M)(140mL、140mmol)を滴下方式(10分間)にて添加した。反応混合物を室温にまで昇温させ、室温で24時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)でクエンチさせた。その混合物をジエチルエーテル(150mL)で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、26A(黄色の液体、5.8g、25.4mmol、収率25%)を得た。LC−MS分析(C12H20O4として);理論値:228.1、実測値[M+H]:229.3;Tr=1.43分(方法AY)
臭化(4−フルオロフェニル)マグネシウム(89mL、89mmol)の乾燥ジエチルエーテル(76mL)中の−10℃に冷却した攪拌溶液に、塩化銅(I)(2.2g、22.22mmol)を添加した。次に26A(7.61g、33.3mmol)/ジエチルエーテル(7.6mL)を5分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、次いで12時間還流した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷1N HClでクエンチさせた。水層をエーテル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、26B(黄色の液体、7.5g、21.73mmol、収率98%)を得た。LC−MS分析(C18H25FO4として);理論値:324.2、実測値[M+H]:325.3;Tr=1.65分(方法AY)
26B(7.5g、23.12mmol)のDMSO(75mL)、水(3.75mL)中の攪拌した溶液に、塩化リチウム(1.960g、46.2mmol)を添加した。反応混合物を180℃で12時間加熱した。TLCは反応の終了を示した。反応混合物を0℃に冷却し、それを水(60mL)でクエンチさせた。それを酢酸エチル(2x60mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、26C(黄色の液体、4.7g、16.02mmol、収率69%)を得た。LC−MS分析(C15H21FO2として);理論値:252.1、実測値[M+H]:253.3;Tr=1.64分(方法AY)
26C(4.7g、18.63mmol)のH2SO4(47mL)中の0℃での攪拌した溶液に、硝酸カリウム(1.883g、18.63mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌した。TLCは反応の終了を示した。反応混合物を氷中に注ぎ、それを酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、26D(黄色の液体、2g、6.73mmol、収率36%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.05(s,1H)、7.64(m,1H)、7.29(m,1H)、4.05(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(s,2H)、1.89−1.94(m,4H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、0.82(m,6H)
化合物26Eは、15Dの合成について記載される手順に従って、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンおよびエタンアミンより調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 3.97(m,2H)、3.41(m,2H)、2.67(m,1H)、2.63(m,2H)、1.89−1.77(m,4H)、1.09(t,J=7.2Hz,3H)
密封された管中の26D(2g、6.73mmol)/N−メチル−2−ピロリジノン(10mL)に、DIPEA(3.52mL、20.18mmol)および26E(1.738g、13.45mmol)を添加した。反応混合物を135℃で15時間攪拌した。TLCは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチさせ、それをMTBE(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物26F(粘着性の液体、1.2g、2.83mmol、収率42%)を得た。LC−MS分析(C22H34N2O5として);理論値:406.2、実測値[M+H]:407.2;Tr=1.64分(方法AY)
26F(1.2g、2.95mmol)の酢酸エチル(12mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.157g、0.148mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、26G(黄色の液体、900mg、2.271mmol、収率77%)を得た。LC−MS分析(C22H36N2O3として);理論値:376.3、実測値[M+H]:377.3;Tr=1.65分(方法AY)
26G(0.050g、0.133mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.031g、0.159mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.68mg、0.013mmol)およびCs2CO3(0.065g、0.199mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.82mg、6.64μmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に12時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、26H(粘着性の液体、50mg、0.050mmol、収率37%)を得た。LC−MS分析(C28H39ClN2O3として);理論値:486.3、実測値[M+H]:487.5;Tr=2.31分(方法AY)
26H(0.050g、0.103mmol)のTHF(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.017g、0.411mmol)を添加した。反応混合物を50℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例26(13.7mg、0.030mmol、収率28%)を得た。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.1;Tr=2.67分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.36(s,1H)、7.20−7.29(m,2H)、7.06−7.17(m,4H)、6.85(m,1H)、3.79(m,2H)、3.11−3.23(m,2H)、2.91−3.04(m,3H)、2.56(s,2H)、1.69−1.81(m,4H)、1.64(m,2H)、1.41(m,2H)、0.80(t,J=7.2Hz,3H)、0.66(m,6H)
26G(0.035g、0.093mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.015g、0.112mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して30A(粘着性の液体、45mg、0.071mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C30H43N3O4として);理論値:509.32、実測値[M+H]:510.4;Tr=1.74分(方法AY)
30A(0.045g、0.088mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.015g、0.353mmol)を添加した。反応混合物を50℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例30(25mg、0.051mmol、収率58%)を得た。LC−MS分析(C28H39N3O4として);理論値:481.2、実測値[M+H]:482.2;Tr=2.21分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.43(s,1H)、8.45−8.56(m,1H)、8.15−8.30(m,1H)、7.31−7.45(m,2H)、7.16(d,J=8.2Hz,1H)、7.09(d,J=8.2Hz,2H)、6.79−6.93(m,1H)、3.83(m,2H)、3.13−3.31(m,2H)、2.87−3.05(m,3H)、2.59(s,2H)、2.25(s,3H)、1.63−1.86(m,6H)、1.39(m,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.64(m,6H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.6g、25.5mmol)を含有する密閉された管中に、26Eを添加した。反応混合物を135℃で12時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、33A(黄色の液体、7.3g、21.73mmol、収率85%)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O3として);理論値:328.0、実測値[M+2]:330.2;Tr=3.10分(方法U)
33A(2.6g、7.90mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.01g、11.85mmol)および酢酸カリウム(2.325g、23.69mmol)の1,4−ジオキサン(26mL)中の攪拌した溶液に、アルゴンを10分間パージした。これにPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.322g、0.395mmol)を加え、アルゴンを5分間パージした。反応混合物を90℃で5時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、33B(黄色の固体、2.8g、7.44mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C19H29BN2O5として);理論値:376.2、実測値[M+H];377.4;Tr=3.63分(方法U)
塩化リチウム(18.15g、428mmol)の窒素雰囲気下にあるアセトニトリル(80mL)中の攪拌された懸濁液に、トリメチルホスホノアセタート(55.4mL、342mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(86mL、571mmol)を、続いてシクロプロパンカルボアルデヒド(21.32mL、285mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。TLCは反応の終了を示した。反応混合物を水(300mL)でクエンチさせ、それを酢酸エチル(300mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、1N HCl(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、33C(黄色の液体、11g、87mmol、収率30%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.46(m,1H)、5.87(m,1H)、3.72(s,3H)、1.68(m,1H)、0.98(m,2H)、0.66(m,2H)
密閉された管中にある、33B、33Cおよび水酸化ナトリウム(8.98mL、8.98mmol)の1,4−ジオキサン(37mL)中懸濁液をアルゴンで10分間パージした。これにクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.242g、0.492mmol)を添加し、アルゴンを5分間パージした。反応混合物を50℃で6時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.563mL)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後でそれを酢酸エチル(40mL)と水(20mL)の間で分液処理した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、33D(黄色の固体、2.1g、5.24mmol、収率53%)を得た。LC−MS分析(C20H28N2O5として);理論値:376.2、実測値[M+H]:377.4;Tr=1.53分(方法AY)
33D(2.1g、5.58mmol)の酢酸エチル(21mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.297g、0.279mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。その反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗化合物のラセミ体33E(黄色の固体、1.5g)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O3として);理論値:346.2、実測値[M+H]:347.2;Tr=1.46分(方法AY)
33E エナンチオマー1(0.050g、0.144mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.033g、0.173mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.042g、0.072mmol)およびCs2CO3(0.141g、0.433mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.30mg、0.014mmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に5時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、33F(黄色の液体、50mg、0.048mmol、収率33%)を得た。LC−MS分析(C26H33ClN2O3として);理論値:456.2、実測値[M+H]:457.4;Tr=1.31分(方法AY)
33F(0.050g、0.109mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.018g、0.438mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例33 エナンチオマー1(20.4mg、0.046mmol、収率41%)を得た。LC−MS分析(C25H31ClN2O3として);理論値:442.2、実測値[M+H]:443.2;Tr=2.15分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.40(m,1H)、7.04−7.20(m,2H)、7.08−7.18(m,4H)、6.95(m,1H)、3.79(m,2H)、3.10−3.22(m,2H)、2.98(m,3H)、2.57−2.72(m,2H)、2.33(m,1H)、1.63(m,2H)、1.43(m,2H)、0.94−1.08(m,1H)、0.83(t,J=7.2Hz,3H)、0.44−0.58(m,1H)、0.31−0.40(m,1H)、0.19−0.28(m,1H)、0.06−0.18(m,1H)
実施例33 エナンチオマー2は、化合物33E エナンチオマー2を用いて、実施例33 エナンチオマー1と同様の手順に従って調製した。LC−MS分析(C25H31ClN2O3として);理論値:442.2、実測値[M+H]:443.1;Tr=2.15分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.35−7.43(m,1H)、7.22−7.28(m,2H)、7.08−7.18(m,4H)、6.71−6.87(m,1H)、3.79(m,2H)、3.10−3.22(m,2H)、2.91−3.05(m,3H)、2.56−2.70(m,2H)、2.17−2.26(m,1H)、1.65(m,2H)、1.32−1.47(m,2H)、0.95−1.06(m,1H)、0.83(t,J=7.2Hz,3H)、0.45−0.55(m,1H)、0.30−0.40(m,1H)、0.22(m,1H)、0.06−0.18(m,1H)
(エナンチオマー1)
33E エナンチオマー1(0.035g、0.101mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.032g、0.242mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して40A(黄色の液体、45mg、0.057mmol、収率56%)を得た。LC−MS分析(C28H37N3O4として);理論値:479.3、実測値[M+H]:480.4;Tr=1.12分(方法AY)
化合物40A(0.045g、0.094mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(1.5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.016g、0.375mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例40 エナンチオマー1(22.5mg、0.047mmol、収率50%)を得た。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.4;Tr=1.54分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.63−9.73(m,1H)、8.67−8.80(m,1H)、8.34−8.42(m,1H)、7.58−7.68(m,2H)、7.30−7.43(m,3H)、6.85(m,1H)、4.08(m,2H)、3.39−3.55(m,2H)、3.24(q,J=6.4Hz,2H)、2.80−2.95(m,3H)、2.44−2.57(m,4H)、1.61−1.73(m,2H)、1.20−1.31(m,2H)、1.06(t,J=7.2Hz,1H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)、0.76(t,J=7.2Hz,1H)、0.55−0.68(m,1H)、0.49(m,1H)、0.38(m,1H)
実施例40 エナンチオマー2は、実施例40 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、33E エナンチオマー2より調製した。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.3;Tr=1.75分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.47(s,1H)、8.13(m,1H)、7.37(m,2H)、7.04−7.18(m,3H)、6.84(m,1H)、3.76−3.91(m,2H)、3.39−3.55(m,2H)、3.24(q,J=6.4Hz,2H)、2.89−3.03(m,3H)、2.63−2.74(m,4H)、1.64−1.77(m,2H)、1.33−1.45(m,2H)、0.92−1.02(m,1H)、0.73−0.85(t,J=7.2Hz,3H)、0.43−0.56(m,2H)、0.29−0.38(m,2H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(10g、45.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(16.16g、63.6mmol)、酢酸カリウム(13.38g、136mmol)のジオキサン(100mL)中の攪拌した溶液に添加した。反応混合物にアルゴンを5分間パージした。5分後、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(3.71g、4.55mmol)を該反応混合物にアルゴン下で添加し、108℃で12時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を水(50mL)で洗浄し、水層を分離し、酢酸エチル(2x100mL)で再抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色の油状物として得た。その油性化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチルで溶出)に付して精製し、41A(明黄色の固体、10.4g、38.9mmol、収率86%)を得た。LC−MS分析(C12H15BFNO4として);理論値:267.108、実測値[M+NH4]:285.2;Tr=1.07(方法AY)
41A(5g、18.72mmol)のジオキサン(80mL)中の攪拌した溶液に、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(5.34g、46.8mmol)を、続いてNaOH(1M)(16.85mL、16.85mmol)を添加した。反応混合物にアルゴンを15分間パージした。その上記した反応混合物に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.462g、0.936mmol)を加え、アルゴンパージのサイクルを繰り返した。反応懸濁液を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却させ、AcOH(0.965mL、16.85mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、続いてそれを酢酸エチル(100mL)と水(80mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x100mL)で再抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチルを用いる)に付して精製し、41B(褐色の油、4.0g、15.74mmol、収率84%)を得た。LC−MS分析(C12H14FNO4として);理論値:255.09、実測値[M+NH4]:273.0;Tr=2.751(方法U)
密閉された管中にある、41B(1.5g、5.88mmol)/N−メチル−2−ピロリジノン(15mL)に、DIPEA(3.08mL、17.63mmol)および4−メチルピペリジン(1.166g、11.75mmol)を添加した。反応混合物を135℃で12時間攪拌した。TLCは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチさせ、それをMTBE(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、41C(黄色の液体、1.8g、5.38mmol、収率86%)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O4として);理論値:334.2、実測値[M+2]:336.6;Tr=1.69分(方法AY)
41C(1.8g、5.38mmol)の酢酸エチル(18mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.286g、0.269mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物41D(黄色の固体、1.2g)を得た。LC−MS分析(C18H28N2O2として);理論値:304.2、実測値[M+H]:305.2;Tr=1.67分(方法AY)
41D エナンチオマー2(黄色の液体、350mg、1.138mmol、収率21%):LC−MS分析(C18H28N2O2として);理論値:304.2、実測値[M+H]:305.2;Tr=3.53分(方法BE)
41D エナンチオマー1(0.050g、0.164mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(0.036g、0.197mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(9.50mg、0.016mmol)およびCs2CO3(0.080g、0.246mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.72mg、8.21μmol)を加え、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に4時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(条件:石油エーテル中50%酢酸エチル)に付して精製し、41E(黄色の液体、50mg、0.112mmol、収率68%)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O2として);理論値:405.2、実測値[M+H]:406.5;Tr=1.85分(方法AY)
41Eのテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.021g、0.493mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例41 エナンチオマー1(16.7mg、0.036mmol、収率35%)を得た。LC−MS分析(C24H29N3O2として);理論値:391.2、実測値[M+H]:392.3;Tr=1.97分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.94−8.06(s,1H)、7.47−7.58(m,2H)、6.98(m,5H)、3.17(s,1H)、3.04(m,4H)、2.81(m,1H)、2.28−2.42(m,1H)、1.46−1.68(m,5H)、1.17−1.34(m,2H)、0.88(m,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例41 エナンチオマー2は、実施例41 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、41D エナンチオマー2より調製した。LC−MS分析(C24H29N3O2として);理論値:391.2、実測値[M+H]:392.3;Tr=1.98分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.00(s,1H)、7.46−7.59(m,2H)、6.85−7.09(m,5H)、3.17(s,1H)、3.04(m,4H)、2.81(m,1H)、2.37−2.46(m,1H)、1.46−1.68(m,5H)、1.10−1.24(m,2H)、0.88(m,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
41D エナンチオマー1(0.035g、0.115mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.018g、0.138mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。その反応混合物を減圧下で濃縮して化合物46A(黄色の液体、50mg、0.075mmol、収率65%)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O3として);理論値:437.2、実測値[M+H]:438.5;Tr=1.76分(方法AY)
46A(0.050g、0.114mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.019g、0.457mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例46 エナンチオマー1(13.3mg、0.031mmol、収率27%)を得た。LC−MS分析(C25H33N3O3として);理論値:423.3、実測値[M+H]:424.3;Tr=2.24分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.41(s,1H)、7.87−8.04(m,2H)、7.37(m,2H)、7.01−7.18(m,3H)、6.67−6.85(m,1H)、2.87−2.96(m,3H)、2.56−2.64(m,2H)、2.36−2.45(m,1H)、2.14−2.29(m,4H)、1.58−1.77(m,3H)、1.36−1.54(m,4H)、0.99(m,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例46 エナンチオマー2は、41D エナンチオマー2を用いることにより、実施例46 エナンチオマー1と同様の手順に従って調製した。LC−MS分析(C25H33N3O3として);理論値:423.2、実測値[M+H]:424.3;Tr=2.15分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.41(s,1H)、7.84−8.04(m,2H)、7.31−7.46(m,2H)、6.98−7.17(m,3H)、6.77(m,1H)、2.75−2.96(m,3H)、2.54−2.67(m,2H)、2.35−2.45(m,1H)、2.19−2.30(m,4H)、1.56−1.77(m,3H)、1.34−1.53(m,4H)、0.99(m,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
化合物47Aは、41Cの合成について記載される手順に従って、41Bおよび4−フェニルピペリジンより調製した。LC−MS分析(C23H28N2O4として);理論値:396.2、実測値[M+H]:397.4;Tr=1.73分(方法AY)
化合物47Bは、41Dの合成について記載される手順に従って、47Aより調製した。LC−MS分析(C23H30N2O2として);理論値:366.2、実測値[M+H]:367.2;Tr=1.72分(方法AY)
化合物47Cは、41Eの合成について記載される手順に従って、47Bより調製した。LC−MS分析(C29H36N4O3として);理論値:488.3、実測値[M+H]:489.5;Tr=1.83分(方法AY)
ラセミ体実施例47は、実施例41 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、47Cより調製した。LC−MS分析(C28H34N4O3として);理論値:474.3、実測値[M+H]:475.5;Tr=1.40分(方法AY)
実施例47のラセミ体をキラル分離に付し(方法BF)、単一のエナンチオマーとして、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。エナンチオマー1:Tr=5.22分およびエナンチオマー2:Tr=6.76分(方法BF)
シクロヘキサノン(10.0g、102mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(9.08g、102mmol)の乾燥THF(100mL)中の攪拌した溶液に、MeOH(100mL)および3.0hのモレキュラーシーブを窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(11.56g、306mmol)を60分間において少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃の水(20mL)でクエンチさせた。減圧下で濃縮し、メタノールを完全に除去して半固形物を得、それを10%炭酸水素ナトリウム(100mL)でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して液体の化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、48A(淡黄色の液体、13.5g、102mmol、収率78%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 4.10(br.s,1H)、2.40(s,2H)、2.33−2.30(m,1H)、1.90−1.20(m,11H)、1.16(s,6H)
NaH(2.182g、54.5mmol)の乾燥DMF(60.0mL)中の攪拌した溶液に、48A(12.46g、72.7mmol)を0℃で添加し、同一温度で30分間維持した。4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(8.0g、36.4mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(3mL)でクエンチさせ、室温で10分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、48B(橙色の液体、0.7g、1.65mmol、収率93%)を得た。LC−MS分析(C16H23BrN2O3として);理論値:370.2、実測値[M+2]:372.2;Tr=3.58分(方法N)
48B(5.0g、13.47mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.10g、16.16mmol)、酢酸カリウム(3.97g、40.4mmol)の乾燥DMSO(50.0mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージし、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.550g、0.673mmol)を添加した。反応物を80℃に予め加熱した油浴中に置き、そこで2時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x50mL)で逆抽出した。有機層を混合して一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に濃縮して褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、48C(橙色の半固形物、4.5g、10.76mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C22H35BN2O5として);理論値:418.2、実測値[M+H]:419.2;Tr=4.00分(方法N)
化合物48Dは、33Dの合成について記載される手順に従って、メチルクロトナートより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O5として);理論値:392.2、実測値[M+H]:393.4;Tr=3.66分(方法N)
48D(1.8g、4.59mmol)の酢酸エチル(30mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.332g、0.312mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物のラセミ体48E(黄色の固体、1.4g)を得た。LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.2、実測値[M+H]:363.3;Tr=3.06分(方法N)
ラセミ体48Eをキラル分離に付し(方法AE)、単一のエナンチオマーとして、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た(方法AE)。エナンチオマー1:Tr=3.15分およびエナンチオマー2:Tr=5.12分(方法AE)
48E エナンチオマー1(黄色の液体、450mg、1.241mmol、収率26%):LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.2、実測値[M+H]:363.2;Tr=3.18分(方法BO)
48E エナンチオマー2(黄色の液体、450mg、1.241mmol、収率26%):LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.2、実測値[M+H]:363.5;Tr=3.81分(方法U)
48E エナンチオマー1(0.050g、0.138mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.032g、0.166mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.040g、0.069mmol)およびCs2CO3(0.135g、0.414mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.93mg、0.014mmol)を加え、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に12時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、48F(黄色の液体、50mg、0.037mmol、収率26%)を得た。LC−MS分析(C27H37ClN2O3として);理論値:472.2、実測値[M+H]:473.5;Tr=2.03分(方法AY)
48F(0.050g、0.106mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.018g、0.423mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例48 エナンチオマー1(20.6mg、0.045mmol、収率42%)を得た。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.3;Tr=2.24分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.48(s,1H)、7.22−7.31(m,2H)、7.02−7.17(m,4H)、6.73(m,1H)、3.05(m,2H)、2.95(br.s,2H)、2.31−2.46(m,3H)、1.76−1.89(m,2H)、1.61(m,2H)、1.42(m,1H)、1.08−1.22(m,5H)、0.91(m,9H)
実施例48 エナンチオマー2は、実施例48 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、48E エナンチオマー2より調製した。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.2;Tr=2.24分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.48(s,1H)、7.26(m,2H)、7.10−7.17(m,3H)、7.01−7.09(m,1H)、6.73(m,1H)、3.05−3.18(m,2H)、2.95(m,2H)、2.49(m,3H)、1.97−2.10(m,2H)、1.62(m,2H)、1.43(m,1H)、1.06−1.26(m,5H)、0.90(m,9H)
ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(10g、100mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(100mL)中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、エタンアミン(THF中2M)(49.9mL、100mmol)を、続いて4Åモレキュラーシーブ(4g)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。これにNaBH4(11.34g、300mmol)を0℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、10%炭酸水素ナトリウム(500mL)でクエンチさせた。それを酢酸エチル(2x200mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して59A(黄色の液体、11g、85mmol、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 3.74−3.65(m,4H)、2.70(m,1H)、2.67(m,2H)、1.98−1.57(m,4H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H)
密閉された管中にある、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(4g、18.18mmol)に、59A(3.52g、27.3mmol)を添加した。反応混合物を135℃で12時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、59B(黄色の液体、3.5g、10.63mmol、収率58%)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O3として);理論値:328.0、実測値[M+H]:329.2;Tr=3.10分(方法U)
59B(6.8g、20.66mmol)の酢酸(68mL)中の窒素雰囲気下にある0℃での攪拌した溶液に、鉄(4.61g、83mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、それを10%炭酸水素ナトリウムを用いることでpHが約9の塩基性にし、酢酸エチル(4x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して59Cの粗化合物(黄色の固体、5g)を得た。LC−MS分析(C13H19BrN2Oとして);理論値:298.06、実測値[M+2]:301.3;Tr=1.46分(方法AY)
59C エナンチオマー1(黄色の液体、2g、6.68mmol、収率32%):LC−MS分析(C13H19BrN2Oとして);理論値:298.06、実測値[M+H]:299.2;Tr=2.874分(方法U)
59C エナンチオマー2(黄色の液体、1.5g、5.01mmol、収率24%):LC−MS分析(C13H19BrN2Oとして);理論値:298.06、実測値[M+H]:299.2;Tr=2.876分(方法U)
59C エナンチオマー1(1.9g、6.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.419g、9.53mmol)および酢酸カリウム(1.870g、19.05mmol)の1,4−ジオキサン(19mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージした。これにPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.259g、0.318mmol)を添加し、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を90℃で5時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、59D(黄色の液体、2.0g、5.78mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C19H31BN2O3として);理論値:346.2、実測値[M+H]:347.6;Tr=1.56分(方法AY)
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、化合物59D(1g、2.89mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)を、続いて(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.989g、8.66mmol)、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.036g、0.058mmol)および水酸化ナトリウムの1M溶液(2.60mL、2.60mmol)を添加した。アルゴン気体を該混合物に10分間通気し、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.014g、0.029mmol)を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.165mL)でクエンチさせ、5分間攪拌し、その後でそれを水(15mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、59E(黄色の固体、800mg)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値[M+H]:335.8;Tr=1.48分(方法AY)
59E ジアステレオマー1(黄色の液体、240mg):LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値[M+H]:335.2;Tr=3.26分(方法U)
59E ジアステレオマー2(黄色の液体、265mg):LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値[M+2]:335.2;Tr=3.26分(方法U)
59E ジアステレオマー1(0.050g、0.149mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.034g、0.179mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.043g、0.075mmol)およびCs2CO3(0.146g、0.448mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.60mg、0.015mmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に12時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、59F(黄色の液体、60mg、0.082mmol、収率55%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.2、実測値[M+H]:445.5;Tr=2.06分(方法AY)
59F(0.060g、0.135mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.023g、0.539mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例59 ジアステレオマー1(16.3mg、0.037mmol、収率27%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.2、実測値[M+H]:431.2;Tr=2.33分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.36(s,1H)、7.22−7.29(m,2H)、7.09−7.16(m,3H)、7.03(m,1H)、6.68−6.78(m,1H)、3.79(m,1H)、3.60−3.69(m,3H)、3.10−3.21(m,2H)、2.92−3.03(m,1H)、2.81(m,1H)、2.38−2.47(m,2H)、1.54−1.70(m,4H)、1.33−1.47(m,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例59 ジアステレオマー2は、実施例59 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、59E ジアステレオマー2より調製した。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.2、実測値[M+H]:431.2;Tr=2.32分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.36(s,1H)、7.21−7.29(m,2H)、7.08−7.17(m,3H)、7.03(m,1H)、6.74(m,1H)、3.79(m,1H)、3.59−3.71(m,3H)、3.09−3.22(m,2H)、2.93−3.03(m,1H)、2.77−2.90(m,1H)、2.38−2.48(m,2H)、1.55−1.67(m,4H)、1.45−1.54(m,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
59C エナンチオマー2(1.9g、6.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.419g、9.53mmol)および酢酸カリウム(1.870g、19.05mmol)の1,4−ジオキサン(19mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージした。これにPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.259g、0.318mmol)を添加し、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を90℃で5時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、60A(黄色の液体、1.5g、4.33mmol、収率93%)を得た。LC−MS分析(C19H31BN2O3として);346.2、実測値[M+H]:347.6;Tr=1.56分(方法AY)
化合物60Bは、59Eの合成について記載される手順に従って、60Aより調製した。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値[M+H]:335.8;Tr=1.48分(方法AY)
60Bをキラル分離に付し(方法DN)、60B ジアステレオマー3:Tr=2.3分(方法DN)および60B ジアステレオマー4:Tr=3.08分(方法DN)を得た。
60B ジアステレオマー3:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値[M+H]:335.2;Tr=3.26分(方法U)
60B ジアステレオマー4:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値[M+2]:335.2;Tr=3.42分(方法U)
60B ジアステレオマー3(0.050g、0.149mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.034g、0.179mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.043g、0.075mmol)およびCs2CO3(0.146g、0.448mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.60mg、0.015mmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に12時間置いた。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、60C(黄色の液体、55mg、0.054mmol、収率36%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.2、実測値[M+H]:445.4;Tr=2.08分(方法AY)
60C(0.060g、0.135mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.023g、0.539mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例60 ジアステレオマー3(15mg、0.033mmol、収率26%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.2、実測値[M+H]:431.2;Tr=2.32分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.36(s,1H)、7.25(m,2H)、7.09−7.18(m,3H)、6.98−7.06(m,1H)、6.74(m,1H)、3.77−3.84(m,1H)、3.62−3.70(m,3H)、3.10−3.23(m,2H)、2.98(m,1H)、2.76−2.92(m,1H)、2.35−2.47(m,2H)、1.58−1.69(m,4H)、1.35−1.45(m,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
実施例60 ジアステレオマー4は、実施例60 ジアステレオマー3の合成について記載される手順に従って、60B ジアステレオマー4より調製した。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.2、実測値[M+H]:431.2;Tr=2.24分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.35(s,1H)、7.24(d,J=8.2Hz,2H)、7.00−7.17(m,4H)、6.67−6.88(m,1H)、3.79(m,1H)、3.60−3.69(m,3H)、3.10−3.21(m,2H)、2.92−3.03(m,1H)、2.81(m,1H)、2.38−2.47(m,2H)、1.54−1.70(m,4H)、1.33−1.47(m,2H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
(ジアステレオマー1、ジアステレオマー2、ジアステレオマー3、ジアステレオマー4)
3−(4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
59E ジアステレオマー1(0.035g、0.105mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.017g、0.126mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して73A(黄色の液体、45mg、0.069mmol、収率66%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.3、実測値[M+H]:468.5;Tr=1.63分(方法AY)
73A(0.045g、0.096mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(1.5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.016g、0.385mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例73 ジアステレオマー1(25mg、0.056mmol、収率57%)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.2;Tr=1.85分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.40(s,1H)、8.08(s,1H)、7.38(m,2H)、7.05−7.19(m,3H)、6.69−6.85(m,1H)、3.94(m,1H)、3.65−3.77(m,1H)、3.07−3.21(m,2H)、2.94−3.05(m,2H)、2.80−2.91(m,2H)、2.33(m,2H)、2.25(s,3H)、1.91(m,1H)、1.56−1.74(m,2H)、1.39−1.54(m,2H)、1.21−1.36(m,1H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.63−0.74(t,J=7.2Hz,3H)
実施例73 ジアステレオマー2は、実施例73 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、59E ジアステレオマー2より調製した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.2;Tr=1.85分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.40(s,1H)、8.08(s,1H)、7.38(m,2H)、7.05−7.20(m,3H)、6.71(s,1H)、3.85−4.00(m,1H)、3.62−3.77(m,1H)、3.06−3.18(m,2H)、2.93−3.05(m,2H)、2.78−2.92(m,2H)、2.33(m,2H)、2.26(s,3H)、1.91(m,1H)、1.57−1.73(m,2H)、1.38−1.52(m,2H)、1.15−1.35(m,1H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.63−0.74(t,J=7.2Hz,3H)
実施例73 ジアステレオマー3は、実施例73 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、60B ジアステレオマー3より調製した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.2;Tr=1.84分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.34−9.46(m,1H)、8.36−8.45(m,1H)、8.02−8.12(m,1H)、7.34−7.44(m,2H)、7.16(m,1H)、7.03−7.12(m,2H)、6.80(m,1H)、3.88−3.98(m,1H)、3.71(m,1H)、3.06−3.20(m,2H)、2.94−3.03(m,2H)、2.80−2.92(m,2H)、2.33(m,2H)、2.24(s,3H)、1.91(m,1H)、1.56−1.71(m,2H)、1.39−1.54(m,2H)、1.20−1.34(m,1H)、0.79(m,3H)、0.62−0.75(m,3H)
実施例73 ジアステレオマー4は、実施例73 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、60B ジアステレオマー4より調製した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.3;Tr=1.85分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.47(m,1H)、8.36−8.51(m,1H)、8.01−8.15(m,1H)、7.38(m,2H)、7.16(m,1H)、7.10(m,2H)、6.73−6.85(m,1H)、3.94(m,1H)、3.64−3.80(m,1H)、3.07−3.20(m,2H)、2.94−3.05(m,2H)、2.79−2.92(m,2H)、2.34(m,2H)、2.26(s,3H)、1.84−1.98(m,1H)、1.56−1.74(m,2H)、1.38−1.54(m,2H)、1.29(m,1H)、0.79(t,J=7.2Hz,3H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)
60%NaH(8.92g、223mmol)のトルエン(300mL)中の氷冷した懸濁液に、L−バリノール(10g、97mmol)/トルエン(200mL)を滴下様式にて添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温させ、エチル 2−クロロアセタート(11.88g、97mmol)/トルエン(50mL)を滴下様式にて加えた。反応混合物を加熱して20時間還流させた。反応物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲルカラム;2%MeOH:CHCl3)に付して精製し、74A(オフホワイト色の固体、10g、69.8mmol、収率72.0%)を得た。LC−MS分析(C7H13NO2として);理論値:143.1、実測値[M+H]:144.2;Tr=0.6分(方法U)
LiAlH4(THF中2.4M、58.2mL、140mmol)の0℃に冷却したTHF(100mL)中溶液に、74A(10g、69.8mmol)/THF(50mL)を滴下様式にて加えた。次に反応物を加熱して終夜還流させた。その反応物を0℃に冷却し、水(5mL)で、続いて2M NaOH溶液(10mL)でクエンチさせた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して74B(褐色の油、8.5g、65.8mmol、収率94%)を得た。LC−MS分析(C7H15NOとして);理論値:129.2、実測値[M+H]:130.2;Tr=0.33分(方法U)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(9.02g、41.0mmol)のNMP(30mL)中溶液に、DIPEA(21.49mL、123mmol)を、続いて74B(5.3g、41.0mmol)を添加し、120℃で終夜加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、MTBE(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(5%EA:ヘキサン;40gのシリカゲルカラム)に付して精製し、74C(褐色のガム状物、3.8g、11.43mmol、収率27.9%)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O3として);理論値:328.04、実測値[M+H]:329.2;Tr=3.23分(方法U)
74C(1.1g、3.34mmol)のDMSO(25mL)中溶液に、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.510g、6.68mmol)および酢酸カリウム(1.476g、15.04mmol)を添加した。反応混合物を窒素で10分間パージした。次にPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.136g、0.167mmol)を添加し、80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン溶液(10x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して74D(褐色の固体、1.4g、2.435mmol、収率72.9%)を得た。LC−MS分析(C18H27BN2O5として);理論値:362.2、実測値[M+H]:295.2(親ボロン酸について);Tr=2.05分(方法U)
74D(1.4g、3.86mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(3.48mL、3.48mmol)を添加し、窒素を10分間パージした。次いで(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(2.206g、19.32mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.072g、0.116mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.023g、0.058mmol)を添加した。丸底フラスコをセプタムで栓をし、35℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)で、続いてブライン溶液(2x30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(15%EA:ヘキサン;24gのシリカゲルカラム)に付して精製し、74E(褐色のガム状物、0.7g、1.748mmol、収率37%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.2;Tr=3.08分(方法U);(生成物の絶対立体化学は(R)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
74E(0.65g、1.784mmol)の酢酸エチル(10mL)中溶液に、10%Pd/C(0.15g、0.141mmol)を加え、水素ブラダー圧下で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(15%EA:ヘキサン;40gのシリカゲルカラム)に付して精製し、74Fのジアステレオマー混合物を得た。
ジアステレオマー混合物(91:9)の74Fをキラル分離に付し、74F ジアステレオマー1:Tr=6.9分、74F ジアステレオマー2:Tr=7.2分(方法BK)を得た。
74F ジアステレオマー1(褐色の固体、230mg、0.681mmol、収率38.2%):LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値:335.2;Tr=3.55分(方法U)
74F ジアステレオマー1(15mg、0.045mmol)のTHF(1mL)中溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(11.94mg、0.090mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン溶液(2x10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して74G(30mg、0.022mmol、収率50.1%)を白色の固体として得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.2、実測値:468.2;Tr=4.01分(方法U)
74G(30mg、0.064mmol)のTHF(2mL)およびMeOH(0.5mL)中溶液に、LiOH・H2O(13.45mg、0.321mmol)/水(1mL)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。その残渣に、水(10mL)を加え、固形クエン酸で酸性(pH約4)にし、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、実施例74(11.3mg、0.025mmol、収率38.4%)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値:454.2;Tr=4.01分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.42(s,1H)、8.38(s,1H)、8.10(d,J=2.0Hz,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.10(d,J=8.4Hz,2H)、6.79(dd,J=2.0、8.0Hz,1H)、3.74−3.88(m,3H)、3.50−3.55(m,1H)、3.01(d,J=9.6Hz,1H)、2.81−2.84(m,1H)、2.62−2.64(m,2H)、2.43−2.45(m,1H)、2.25(s,3H)、1.60−1.62(m,2H)、1.59−1.60(m,1H)、0.80(d,J=7.2Hz,3H)、0.67−0.74(m,6H)(留意点:1Hは溶媒のピークに埋もれていた)
74F ジアステレオマー1(15mg、0.045mmol)のTHF(2mL)中溶液に、4−ニトロフェニル クロロホルマート(9.04mg、0.045mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。反応物に、5−メチルイソキサゾール−3−アミン(5.28mg、0.054mmol)を、続いてピリジン(3.63μl、0.045mmol)、触媒量のDMAPを添加し、50℃で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2x10mL)で、続いてブライン溶液(2x15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して77A(褐色のガム状物、30mg、9.16μmol、収率20%)を得た。LC−MS分析(C24H34N4O5として);理論値:458.2、実測値:459.2;Tr=1.49分(方法AY)
実施例77は、実施例74の74Gからの合成について記載される手順に従って、77Aより調製した。LC−MS分析(C23H32N4O5として);理論値:444.2、実測値:445.2;Tr=1.42分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.35(s,1H)、9.50(s,1H)、8.15(s,1H)、7.21(d,J=8.4Hz,1H)、6.86(dd,J=2.00、8.00Hz,1H)、6.38(s,1H)、3.87−3.89(m,2H)、3.72(d,J=10.40Hz,1H)、3.56−3.59(m,2H)、3.04(d,J=10.40Hz,1H)、2.79−2.84(m,1H)、2.62−2.65(m,1H)、2.51−2.54(m,1H)、2.43−2.46(m,1H)、2.37(d,J=0.80Hz,3H)、1.48−1.59(m,3H)、0.80(d,J=7.20Hz,3H)、0.72(t,J=7.60Hz,3H)、0.66(d,J=7.20Hz,3H)
74F ジアステレオマー1(25mg、0.075mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(17.17mg、0.090mmol)、Cs2CO3(73.1mg、0.224mmol)を加えた。反応混合物に窒素を15分間パージした。次にキサントホス(21.63mg、0.037mmol)を、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.30mg、7.47μmol)を添加し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2x15mL)で、続いてブライン溶液(2x15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して78A(褐色のガム状物、45mg、0.029mmol、収率39.2%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.2、実測値:445.2;Tr=4.07分(方法U)
78A(40mg、0.090mmol)のTHF(2mL)およびMeOH(0.5mL)中溶液に、LiOH・H2O(18.84mg、0.449mmol)/水(1mL)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に水(10mL)を加え、固形クエン酸で酸性(pH約4)にし、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、実施例78(5.8mg、0.013mmol、収率15%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.2、実測値:431.2;Tr=2.17分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.45(s,1H)、7.27(d,J=8.80Hz,2H)、7.14(d,J=8.80Hz,3H)、7.02(s,1H)、6.73(d,J=9.60Hz,1H)、3.69−3.76(m,3H)、3.46−3.49(m,1H)、3.01−3.04(m,1H)、2.67−2.72(m,3H)、2.52−2.55(m,1H)、2.41−2.44(m,1H)、1.70−1.73(m,1H)、1.58−1.62(m,1H)、1.46−1.52(m,1H)、0.71−0.78(m,6H)、0.66(d,J=7.20Hz,3H)
化合物83Aは、78Aの合成について記載される手順に従って、74F ジアステレオマー1および4−ブロモベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C26H33N3O3として);理論値:435.2、実測値:436.2;Tr=3.58分(方法U)
83A(40mg、0.092mmol)のTHF(2mL)およびMeOH(0.5mL)中溶液に、LiOH・H2O(19.25mg、0.459mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に、水(10mL)を加え、固形クエン酸で酸性(pH約4)にし、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。その粗混合物を分取性HPLCに付して精製し、実施例83(8.4mg、0.020mmol、収率22%)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.2、実測値:422.2;Tr=1.93分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.00(s,1H)、7.56(d,J=8.40Hz,2H)、7.15(d,J=8.00Hz,1H)、7.09(d,J=8.80Hz,3H)、6.89(dd,J=2.00、8.20Hz,1H)、3.63−3.68(m,3H)、3.48−3.51(m,1H)、3.01−3.03(m,1H)、2.82−2.86(m,2H)、2.69−2.72(m,1H)、2.51−2.58(m,1H)、2.41−2.44(m,1H)、1.78−1.81(m,1H)、1.61−1.64(m,1H)、1.45−1.50(m,1H)、0.71−0.74(m,6H)、0.64(d,J=6.80Hz,3H)
74D(1.25g、3.45mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(3.11mL、3.11mmol)を添加し、窒素を10分間パージした。次に(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(1.969g、17.25mmol)、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.107g、0.173mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.027g、0.069mmol)を添加した。RBをセプタムで栓をし、35℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)で、続いてブライン溶液(2x30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(15%EA:ヘキサン;24gのシリカゲルカラム)に付して精製し、85A(褐色のガム状物、0.7g、1.748mmol、収率37.2%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O5として):理論値:364.2、実測値:365.2;Tr=3.3分(方法U);(生成物の絶対立体化学は(S)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
化合物85B(ジアステレオマー混合物)は、74Fの合成について記載される手順に従って、85Aより調製した。
ジアステレオマー混合物(10:90)85Bをキラル分離に付し、85B ジアステレオマー1;Tr=6.9分、85B ジアステレオマー2;Tr=7.2分(方法BK)を得た。
85B ジアステレオマー2:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2、実測値:335.2;Tr=3.55分(方法U)
実施例85は、実施例74の合成について記載される手順に従って、85B ジアステレオマー2より調製した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値:454.2;Tr=1.7分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.42(s,1H)、8.38(s,1H)、8.10(d,J=2.00Hz,1H)、7.37(d,J=8.40Hz,2H)、7.16(d,J=8.40Hz,1H)、7.10(d,J=8.40Hz,2H)、6.79(dd,J=2.00、8.00Hz,1H)、3.74−3.88(m,3H)、3.50−3.55(m,1H)、3.01(d,J=9.60Hz,1H)、2.81−2.84(m,1H)、2.62−2.64(m,2H)、2.43−2.45(m,1H)、2.25(s,3H)、1.60−1.62(m,2H)、1.59−1.60(m,1H)、0.80(d,J=7.20Hz,3H)、0.67−0.74(m,6H)(留意点:1Hは溶媒のピークに埋もれていた)
実施例88は、実施例77の合成について記載される手順に従って、85B ジアステレオマー2および対応するアミンより調製した。
実施例93および94は、実施例78の合成について記載される手順に従って、85B ジアステレオマー2および対応するアリールハライドより調製した。
5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(1g、4.20mmol)およびジイソブチルアミン(1.629g、12.61mmol)の溶液を窒素下に置き、130℃で2時間加熱した。その反応物をエーテルで希釈し、5%HOAcで、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)に付し、95A(1.28g、収率83%)を橙色の油として得た。MS(ES):m/z=347[M+H]+;Tr=1.34分(方法A)
5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.015g、4.49mmol)、95A(1.2g、3.46mmol)および酢酸カリウム(1.018g、10.37mmol)の脱気処理に付したDMSO(4.94ml)中溶液を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(0.126g、0.173mmol)で処理した。この暗色溶液を窒素下に置き、80℃で2時間加熱し、次に室温に冷却した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、95B(1.23g、収率89%)を橙色の油として得た。MS(ES):m/z=313[M+H]+(親ボロン酸についての分子量);Tr=1.11分(方法A)
反応バイアルに、95B(1.2g、3.16mmol)を充填した。SMをジオキサン(10mL)に溶かし、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(1.081g、9.47mmol)を加え、続いて1M水酸化ナトリウム水溶液(2.84mL、2.84mmol)を添加した。該試料を真空下で凍結させ、次いで窒素下で解凍することで2回脱気処理に付した。該反応物にクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.078g、0.158mmol)を充填し、その凍結/解凍パージのサイクルを繰り返した。反応物を50℃で4.5時間攪拌し、酢酸(0.361mL、6.31mmol)で処理し、次いでフラッシュカラムに適用して5−15%EtOAc−ヘキサンで溶出した。適切なフラクションを濃縮して95C(0.81g、収率64%)を橙色の油として得た。MS(ES):m/z=383[M+H]+;Tr=1.29分(方法A)
ラセミ体95Dは、1Hの合成について記載される手順に従って、95Cより調製した。MS(ES):m/z =353[M+H]+;Tr=1.22分(方法A)
ラセミ体95Dをキラル分離に付し、エナンチオマー1:Tr=8.31分およびエナンチオマー2:Tr=8.98分(方法BG)を得た。.
95D エナンチオマー1:LC−MS分析(C20H33FN2O2として);理論値:352.2、実測値[M+H]:353.4;Tr=4.13分(方法U)
95D エナンチオマー2:LC−MS分析(C20H33FN2O2として);理論値:352.2、実測値[M+H]:353.4;Tr=4.12分(方法U)
メチルの95D エナンチオマー1(50mg、0.142mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液に、6−ブロモ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール(38.8mg、0.170mmol)、Cs2CO3(139mg、0.426mmol)を加えた。反応混合物に窒素を15分間パージした。次にキサントホス(41.0mg、0.071mmol)を、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.16mg、0.014mmol)を添加し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2x15mL)で、続いてブライン溶液(2x15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(15%EA:ヘキサン;12gシリカゲルカラム)に付して精製し、95E(褐色のガム状物、50mg、0.093mmol、収率65.6%)を得た。LC−MS分析(C28H38FN3O2Sとして);理論値:499.2、実測値:500.2;Tr=4.67分(方法U)
実施例95は、実施例78の合成について記載される手順に従って、95Eより調製した。LC−MS分析(C27H36FN3O2Sとして);理論値:485.2、実測値:486.2;Tr=2.65分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.81(d,J=8.40Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.53(s,1H)、7.19(d,J=10.40Hz,1H)、6.92(s,1H)、6.52(d,J=13.20Hz,1H)、2.67−2.86(m,8H)、2.55−2.57(m,1H)、2.39−2.45(m,1H)、1.45−1.67(m,4H)、0.87(d,J=6.40Hz,12H)、0.73(t,J=7.60Hz,3H)
実施例107は、実施例83の合成について記載される手順に従って、95D エナンチオマー1および対応するハライドより調製した。
実施例123は、実施例83の合成について記載される手順に従って、95D エナンチオマー2および対応するハライドより調製した。
4−クロロ安息香酸(48.9mg、0.312mmol)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(108mg、0.284mmol)およびDIPEA(0.149mL、0.851mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次に95D エナンチオマー1(100mg、0.284mmol)/DMF(1mL)を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。その残渣に、炭酸水素ナトリウム(10%)溶液(20mL)を添加し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して127A(褐色のガム状物、150mg、0.079mmol、収率28.0%)を得た。LC−MS分析(C27H36ClFN2O3として);理論値:490.2、実測値:491.2;Tr=4.62分(方法U)
実施例127は、実施例74の合成について記載される手順に従って、127Aより調製した。LC−MS分析(C26H34ClFN2O3として);理論値:476.2、実測値:477.2;Tr=2.62分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.61(s,1H)、8.07(s,1H)、7.84(d,J=8.80Hz,2H)、7.66(d,J=8.40Hz,2H)、6.88(d,J=13.20Hz,1H)、2.88−2.90(m,1H)、2.73−2.75(m,4H)、2.55−2.58(m,1H)、2.44−2.49(m,1H)、1.50−1.67(m,4H)、0.82(d,J=6.40Hz,12H)、0.74(t,J=7.20Hz,3H)
95B(0.45g、1.183mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、メチルシンナマート(0.384g、2.367mmol)を、続いて1M水酸化ナトリウム(1.065mL、1.065mmol)を加えた。反応混合物にアルゴンを10分間パージし、次にクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.029g、0.059mmol)を添加した。次いで反応混合物を50℃に加熱し、終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2x50mL)で、続いてブライン溶液(2x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(5%EA:ヘキサン;40gシリカゲルカラム)に付して精製し、129A(褐色のガム状物、0.4g、0.892mmol、収率75%)を得た。LC−MS分析(C24H31FN2O4として);理論値:430.2、実測値:431.2;Tr=4.3分(方法U)
129A(80mg、0.186mmol)の酢酸エチル(2mL)中溶液に、Pd/C(39.6mg、0.037mmol)を添加し、タイニクレーブ中、40psiの水素圧下で2.5時間攪拌した。反応物をセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮して129B(褐色のガム状物、0.07g、0.15mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C24H33FN2O2として);理論値:400.2、実測値:401.2;Tr=4.23分(方法U)
129B エナンチオマー1(0.02g、0.085mmol、収率27.1%):LC−MS分析(C24H33FN2O2として);理論値:400.2;実測値:401.2;Tr=4.248分(方法U)
129B エナンチオマー2(0.02g、0.085mmol、収率27.1%):LC−MS分析(C24H33FN2O2として);理論値:400.2;実測値:401.2;Tr=4.248分(方法U)
129B エナンチオマー1(40mg、0.100mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(27.3mg、0.120mmol)、Cs2CO3(98mg、0.300mmol)を添加した。反応混合物に窒素を15分間パージした。次にキサントホス(28.9mg、0.050mmol)を、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.74mg、9.99μmol)を添加し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2x15mL)で、続いてブライン溶液(2x15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して129C(褐色のガム状物、50mg、0.030mmol、収率30.2%)を得た。LC−MS分析(C30H36ClFN2O2として);理論値:510.2、実測値:511.2;Tr=4.79分(方法U)
実施例129は、実施例74の74Gからの合成について記載される手順に従って、129Cより調製した。LC−MS分析(C29H34ClFN2O2として);理論値:496.2、実測値:497.2;Tr=2.99分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.42(s,1H)、7.27−7.34(m,6H)、7.17−7.20(m,1H)、7.07−7.10(m,2H)、6.95(s,1H)、6.60(dd,J=1.60、13.20Hz,1H)、4.35(t,J=8.00Hz,1H)、2.96−2.99(m,2H)、2.67−2.68(m,4H)、1.54−1.60(m,2H)、0.83(d,J=6.80Hz,12H)
化合物133Aは、74Cの合成について記載される手順に従って、5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼンおよびN−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンより調製した。LC−MS分析(C13H16BrFN2Oとして);理論値:346.03、実測値(M+2):348.2;Tr=3.28(方法U);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.02(d,J=1.60Hz,1H)、7.91(dd,J=2.00、11.00Hz,1H)、3.82(dd,J=3.20、11.20Hz,2H)、3.23(t,J=10.00Hz,2H)、3.11−3.17(m,1H)、3.01−3.06(m,2H)、1.58(d,J=8.00Hz,2H)、1.29−1.39(m,2H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)
133A(2.1g、6.05mmol)のDMF(40mL)中溶液に、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(2.071g、18.15mmol)、TEA(2.53mL、18.15mmol)を、続いて臭化テトラブチルアンモニウム(0.390g、1.210mmol)を加えた。次に反応混合物を窒素で10分間パージした。次にジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(0.238g、0.302mmol)を添加し、120℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(20mL)で、続いてブライン溶液(2x20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(15%EA:ヘキサン;40gのシリカゲルカラム)に付して精製し、133B(褐色のガム状物 420mg、0.773mmol、収率12.78%)を得た。LC−MS分析(C19H25FN2O5として);理論値:380.17、実測値:381.2;Tr=3.41分(方法U)
133B(400mg、1.051mmol)の酢酸エチル(10mL)中溶液に、10%Pd/C(224mg、0.210mmol)を添加し、水素ブラダー圧下の室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体133Cを得た。LC−MS分析(C19H29FN2O3として);理論値:352.21、実測値:353.2;Tr=3.07分(方法U)
133C エナンチオマー1(褐色のガム状物、64mg、0.154mmol、収率14.67%):LC−MS分析(C19H29FN2O3として);理論値:352.21、実測値:353.2;Tr=3.12分(方法U)
133C エナンチオマー2(褐色のガム状物、57mg、0.145mmol、収率13.82%):LC−MS分析(C19H29FN2O3として);理論値:352.21、実測値:353.2;Tr=3.06分(方法U)
実施例133は、実施例84の合成について記載される手順に従って、133C エナンチオマー1より調製した。LC−MS分析(C24H30ClFN2O3として);理論値:448.19、実測値:449.2;Tr=2.35分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.05(s,1H)、7.56(s,1H)、7.30(dd,J=2.00、6.80Hz,2H)、7.20(dd,J=2.40、6.80Hz,2H)、6.82(d,J=1.60Hz,1H)、6.51(dd,J=1.60、12.80Hz,1H)、3.79(s,2H)、3.21−3.24(m,2H)、3.13−3.15(m,1H)、3.01−3.04(m,2H)、2.73−2.75(m,1H)、2.66−2.68(m,1H)、2.40−2.44(m,1H)、1.14−1.60(m,6H)、0.84(t,J=7.44Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)
実施例138は、実施例83の合成について記載される手順に従って、133C エナンチオマー1および対応するアリールハライドより調製した。
実施例143は、実施例83の合成について記載される手順に従って、133C エナンチオマー2および対応するアリールハライドより調製した。
実施例144は、実施例133の合成について記載される手順に従って、133C エナンチオマー2および対応するアリールハライドより調製した。
マグネシウム(0.139g、5.71mmol)の乾燥ジエチルエーテル(5.0mL)中の攪拌した溶液に、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(0.500g、2.86mmol)および少量のヨウ素を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、ジエチル イソプロピリデンマロナート(1.144g、5.71mmol)を2分間にわたって滴下して加え、室温で20分間攪拌した。次に反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を氷冷1N HCl(5mL)でクエンチさせた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて145A(淡黄色の液体、550mg、1.856mmol、収率65%)を得た。LC−MS分析(C16H21FO4として);理論値:296.14、実測値[M+H]:297.2;Tr=1.47分(方法BA)
145A(0.500g、1.687mmol)のDMSO(5.0mL)、水(0.15mL)の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム(0.143g、3.37mmol)を添加した。反応混合物を180℃に加熱し、12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)と水(25mL)の間で分液処理した。水層をエーテル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、145B(淡黄色の液体、255mg、1.137mmol、収率67%)を得た。LC−MS分析(C13H17FO2として);理論値:224.12、実測値[M+H]:225.2;Tr=2.87分(方法N)
25mLの丸底フラスコに、0℃で145B(0.200g、0.892mmol)/H2SO4(2.0mL)を充填した。硝酸(0.092mL、1.338mmol)を窒素雰囲気下で加え、同一温度を1時間維持した。反応混合物を氷に加え、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、145C(無色の液体、210mg、0.780mmol、収率87%)を得た。LC−MS分析(C13H16FNO4として);理論値:269.10、実測値:[M+H]にて270.2;Tr=1.02分(方法BC)
5mLの圧力管に、145C(200mg、0.743mmol)、ジイソブチルアミン(192mg、1.486mmol)を充填し、130℃の温度で12時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾固させ、粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、145D(橙色の液体、255mg、0.674mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C21H34N2O4として);理論値:378.2、実測値[M+H]:379.2;Tr=4.29分(方法N)
145D(255mg、0.674mmol)の酢酸エチル(15mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/C(25mg、0.023mmol)を窒素流の下で充填した。得られた混合物を、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で該フラスコに40psiの水素圧を加圧し、外界温度で4時間攪拌した。反応混合物を セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチル(2x20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して145E(230mg、0.660mmol、収率98%)を得た。LC−MS分析(C21H36N2O2として);理論値:348.2、実測値[M+H]:349.2;Tr=4.22分(方法N)
145E(0.040g、0.115mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)中の攪拌した溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.022g、0.115mmol)、炭酸セシウム(0.112g、0.344mmol)を添加し、アルゴンを10分間パージした。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.013g、0.023mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(6.60mg、0.011mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。管に蓋をし、100℃の平行合成装置上に16時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、EtOAc(2x10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、145F(オフホワイトの固体、42mg、0.091mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C27H39ClN2O2として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.1;Tr=1.71分(方法BC)
145F(0.040g、0.087mmol)のTHF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)、水(0.5mL)の混合液中溶液に、LiOH(10.43mg、0.436mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物のpHを1.5(N)HCl溶液で約2に調整した。水層をジクロロメタン(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取LCMSを介して精製し、実施例145(36.4mg、0.083mmol、収率95%)を得た。LC−MS分析(C25H35ClN2O2として);理論値:430.2、実測値[M+H]:431.2;Tr=3.09分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.90(br.s,1H)、7.27−7.20(m,2H)、7.14−7.12(m,1H)、7.05−7.04(m,2H)、7.03−7.02(m,2H)、6.93−6.90(m,1H)、2.67−2.50(m,4H)、1.69−1.61(m,2H)、1.34(s,6H)、0.83(m,12H)(留意点:1つの多重項のCH2は溶媒のピークに埋もれていた)
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(5.0g、49.9mmol)、エチル 2−シアノアセタート(5.65g、49.9mmol)の乾燥トルエン(50.0mL)中の攪拌した溶液に、酢酸アンモニウム(0.770g、9.99mmol)、酢酸(2.45ml、42.8mmol)およびピペリジン(0.00494mL、0.050mmol)を室温で添加した。反応混合物を加熱して110℃で3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でトルエンを蒸発させ、褐色の液体を得た。上記の液体を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL)、重炭酸塩飽和溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオフホワイト色の半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、153A(オフホワイトの固体、7.65g、39.2mmol、収率78%)を得た。LC−MS分析(C10H13NO3として);理論値:195.2、実測値[M−H]:194.2;Tr=0.96分(方法BA)
153A(2.5g、12.87mmol)の乾燥ジエチルエーテル(60mL)中の攪拌した溶液に、臭化(4−フルオロフェニル)マグネシウム(15.45mL、15.45mmol)を窒素雰囲気下にある室温で20分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物の粘性の懸濁液を40℃で5時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl(25mL)でクエンチさせた。水層をジエチルエーテル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、153B(淡黄色の液体、3.0g、10.30mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C16H18FNO3として);理論値:291.12、実測値[M−H]:290.4;Tr=1.15分(方法BA)
153B(2.9g、9.95mmol)のエチレングリコール(50mL)中の攪拌した溶液に、KOH(4.55g、81mmol)および水(10.0mL、555mmol)を添加した。反応混合物を180℃に加熱し、16時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、濃HClでpHを約3に調整した。水層をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して153C(淡黄色の液体、2.1g、8.81mmol、収率89.0%)を得た。LC−MS分析(C13H15FO3として);理論値:238.1、実測値[M+H]:239.2;Tr=0.48分(方法U)
153CのMeOH(20.0mL)中の攪拌した溶液に、H2SO4(0.045mL、0.839mmol)を室温で添加した。反応混合物を加熱して6時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、153D(淡黄色の液体、1.25g、4.95mmol、収率59.0%)を得た。LC−MS分析(C14H17FO3として);理論値:252.1、実測値[M+H]:253.2;Tr=1.89分(方法BE)
153D(0.750g、2.97mmol)を含む0℃での50mLの丸底フラスコにて、H2SO4(3.0ml、56.3mmol)を、続いて硝酸カリウム(0.301g、2.97mmol)を窒素雰囲気下にてゆっくりと添加した。反応混合物を同一温度で15分間攪拌した。反応混合物を氷中に20分間にわたってゆっくりと注いだ。水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、153E(淡黄色の液体、785mg、2.64mmol、収率89%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.01−7.99(m,1H)、7.61−7.57(m,1H)、7.33−7.26(m,1H)、3.83−3.64(m,4H)、3.46(s,3H)、2.69(s,2H)、2.23−2.04(m,4H)
153E(1.0g、3.36mmol)、N−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.652g、5.05mmol)のNMP(10.0mL)中の攪拌した溶液に、DIPEA(1.763mL、10.09mmol)を添加し、135℃で36時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MTBE(50.0mL)で希釈した。有機層を水(2x25mL)で洗浄した。水層をMTBE(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、153F(明橙色の液体、1.1g、2.71mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C21H30N2O6として);理論値:406.2、実測値[M+H]:407.2;Tr=2.64分(方法N)
153F(1.0g、2.460mmol)の乾燥酢酸エチル(7.5mL)中の攪拌した溶液に、10%Pd/C(0.100g、0.094mmol)を窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後でそのフラスコを水素で40psiまで加圧し、外界温度で16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチルで徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して153G(淡黄色の液体、900mg、2.391mmol、収率97%)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O4として);理論値:376.2、実測値[M+H]:377.3;Tr=2.79分(方法N)
153G(0.075g、0.199mmol)、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(0.040g、0.199mmol)、炭酸セシウム(0.097g、0.299mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)中の脱気処理に付した溶液に、アルゴンを15分間パージした。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.012g、0.020mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.73mg、9.96μmol)を加え、その圧力管の蓋を閉め、油浴に置いた。反応混合物を110℃の温度に加熱し、4時間維持した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、EtOAc(2x10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、153H(オフホワイト色の固体、78mg、0.156mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C27H38N4O5として);理論値:498.2、実測値[M+H]:499.4;Tr=2.75分(方法N)
実施例153は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、153Hより調製した。LC−MS分析(C26H36N4O5として);理論値:484.2、実測値[M+H]:485.1;Tr=1.51分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.9(br.s,1H)、8.41(s,2H)、7.28(s,1H)、7.15−7.12(d,J=8.4Hz,1H)、6.97(d,J=2.0Hz,1H)、6.84−6.82(m,1H)、4.29−4.27(m,2H)、3.80−3.76(m,2H)、3.64−3.63(m,2H)、3.49−3.47(m,2H)、3.23−3.16(m,3H)、3.00−2.96(m,2H)、2.53−2.49(m,2H)、2.06−1.92(m,4H)、1.68−1.65(m,2H)、1.42−1.40(m,2H)、1.33(m,3H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)
化合物157Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、153Gおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H39N3O5として);理論値:509.2、実測値[M+H]:510.5;Tr=1.36分(方法BA)
実施例157は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、157Aより調製した。LC−MS分析(C28H37N3O5として);理論値:495.2、実測値[M+H]:496.1;Tr=1.59分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.48(s,1H)、8.28(s,1H)、7.38−7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.18−7.16(m,1H)、7.10−7.08(m,2H)、6.95−6.93(m,1H)、3.90−3.82(m,2H)、3.71−3.68(m,2H)、3.52−3.50(m,2H)、3.34−3.17(m,4H)、3.00−2.96(m,3H)、2.25(s,3H)、2.07−1.99(m,4H)、1.72−1.69(m,2H)、1.39−1.38(m,2H)、0.80(t,J=6.8Hz,3H)
化合物158Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、153Gおよび4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンより調製した。LC−MS分析(C28H35ClFN3O5として);理論値:547.2、実測値[M+H]:548.4;Tr=1.44分(方法BA)
実施例158は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、158Aより調製した。LC−MS分析(C27H33ClFN3O5として);理論値:533.2、実測値[M+H]:534.0;Tr=1.71分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.51(s,1H)、8.86(s,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、8.16−8.11(m,1H)、7.45−7.24(dd,J=2.4Hz,2.4Hz,1H)、7.22−7.16(m,2H)、6.98−6.96(dd,J=2.0Hz,2.0Hz,1H)、3.89−3.82(m,2H)、3.68−3.66(m,2H)、3.50−3.46(m,2H)、3.34−3.17(m,2H)、3.00−2.96(m,3H)、2.53−2.50(m,2H)、2.07−1.90(m,4H)、1.72−1.69(m,2H)、1.41−1.38(m,2H)、0.80(t,J=7.2Hz,3H)
145C(2.0g、7.43mmol)およびN−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.439g、11.14mmol)のNMP(5.0mL)溶媒中の攪拌した溶液に、DIPEA(3.89mL、22.28mmol)を添加した。反応混合物を135℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MTBE(20mL)で抽出し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をMTBE(2x20mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、159A(520mg、1.374mmol、収率18.50%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.2、実測値[M+H]:379.2;Tr=3.374分(方法N)
159Bは、145Eの合成について記載される手順に従って、159Aより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.2、実測値[M+H]:349.2;Tr=3.05分(方法N)
化合物159Cは、145Fの合成について記載される手順に従って、159Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C26H38N4O4として);理論値:470.2、実測値[M+H]:471.2;Tr=3.684分(方法N)
実施例159は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、159Cより調製した。LC−MS分析(C24H34N4O4として);理論値:442.2、実測値[M+H]:443.4;Tr=2.39分(方法N);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.90(br.s,1H)、8.43(s,2H)、7.29(s,1H)、7.11(d,J=8.40Hz,1H)、7.02(m,1H)、6.86(m,1H)、4.27(m,2H)、3.83−3.80(m,2H)、3.25−2.97(m,4H)、2.99−2.98(m,3H)、1.51−1.50(m,2H)、1.48(m,2H)、1.44(m,9H)、0.77−0.82(m,3H)
化合物166Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、159Bおよび1−エトキシ−4−イソシアナトベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O5として);理論値:511.305、実測値[M+H]:512.6;Tr=1.20分(方法BC)
実施例166は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、166Aより調製した。LC−MS分析(C27H37N3O5として);理論値:483.2、実測値[M+H]:484.3;Tr=1.64分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.28(s,1H)、8.32−8.31(m,2H)、7.36−7.34(d,J=8.8Hz,1H)、7.14−7.12(d,J=8.0Hz,2H)、6.97−6.94(m,1H)、6.86−6.84(m,2H)、4.03−3.95(m,2H)、3.45−2.90(m,7H)、2.18−2.15(m,2H)、1.87−1.85(m,2H)、1.36−1.32(m,9H)、0.79(t,J=6.8Hz,3H)(留意点:1つの−CH2ピークは溶媒ピークに埋もれていた)
化合物167Aは、5Sの合成について記載される手順に従って、159Bおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C28H39N3O4として);理論値:481.294、実測値[M+H]:482.5;Tr=1.23分(方法CI)
実施例167は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、167Aより調製した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.263、実測値[M+H]:454.3;Tr=1.806分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.8(br.s,1H)、9.4(s,1H)、8.46(s,1H)、8.31(d,J=2.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.14−7.08(m,3H)、6.97−6.76(m,1H)、3.83−3.81(m,2H)、3.37−3.23(m,4H)、2.99−2.94(m,3H)、2.25(s,3H)、1.72−1.69(m,2H)、1.41−1.37(m,8H)、0.79(t,J=6.8Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(エチル)アミノ)−3−((2−メトキシピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(E)−メチル 4−ブロモブタ−2−エノエート(3g、16.76mmol)のメタノール(1.5mL)中の攪拌した溶液に、酸化銀(3.11g、13.41mmol)を添加し、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(登録商標)床に通して濾過し、酢酸エチル(2x30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させて粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、168A(黄色の液体、0.7g、5.00mmol、収率29.8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.93−6.85(m,1H)、6.02−5.95(m,1H)、4.08−4.06(m,2H)、3.66(s,3H)、3.29(s,3H)
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(20g、114mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(31.0g、137mmol)および酢酸カリウム(33.6g、343mmol)のトルエン(200mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを20分間パージした。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(2.80g、3.43mmol)を加え、アルゴンを5分間パージした。反応混合物を80℃に加熱し、2時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、それを減圧下で濃縮した。粗製物をEtOAc(300mL)に溶かし、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ、濾液を水(200mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、168B(オフホワイト色の固体、21g、96mmol、収率84%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.75−7.71(m,2H)、7.18−7.13(m,2H)、3.75(s,4H)、0.95(s,6H)
密閉された管中にある、168B(1.877g、14.42mmol)、168A(1.877g、14.42mmol)および水酸化ナトリウム溶液(8.65mL、8.65mmol)/1,4−ジオキサン(20.0mL)にアルゴンを30分間パージした。これにクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.237g、0.481mmol)を加え、アルゴンを10分間パージした。反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.495mL、8.65mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)の間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体168C(淡黄色の液体、1.25g、5.53mmol、収率57.5%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.21−7.16(m,2H)、7.00−6.95(m,2H)、3.59(s,3H)、3.51−3.38(m,3H)、3.31(s,3H)、2.84−2.60(m,1H)、2.60−2.52(m,1H)
化合物168Dは、145Cの合成について記載される手順に従って、168Cより調製した。LC−MS分析(C12H14FNO5として);理論値:271.1、実測値[M+H]:272.2;Tr=2.28分(方法U)
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(6.0g、51.6mmol)の乾燥MeOH(50mL)中の攪拌した溶液に、エタンアミン(28.4mL、56.8mmol)を添加した。次にモレキュラーシーブ(5.0g)を反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(3.91g、103mmol)を10分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を加え、終夜攪拌した。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して168E(淡黄色の液体、6.4g、44.1mmol、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 2.69−2.59(m,6H)、2.49−2.43(m,1H)、2.21−2.15(m,2H)、1.55−1.41(m,2H)、1.10(t,J=7.2Hz,3H)
化合物168Fは、153Fの合成について記載される手順に従って、168Dおよび168Eより調製した。LC−MS分析(C19H28N2O5Sとして);理論値:396.17、実測値[M+H]:397.2;Tr=3.108分(方法U)
168F(0.7g、1.765mmol)のアセトニトリル(7.0mL)、水(5.38mL)の混合液中の攪拌した溶液に、オキソン(登録商標)(2.71g、4.41mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.483g、17.65mmol)を0℃で添加した。反応混合物を同一温度で20分間攪拌し、外界温度で1時間続けた。得られた沈殿物をアセトニトリルで希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体の168G(橙色の液体、0.7g、1.65mmol、収率93%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O7Sとして);理論値:428.1、実測値[M+H]:429.1;Tr=2.58分(方法U)
168Hは、145Eの合成について記載される手順に従って、168Gより調製した。LC−MS分析(C19H30N2O5Sとして);理論値:398.1、実測値[M+H]:399.2;Tr=1.94分(方法U)
168H エナンチオマー1(褐色の半固形物、0.15g、0.376mmol、収率23%):LC−MS分析(C19H30N2O5Sとして);理論値:398.1、実測値[M+H]:399.2;Tr=1.94分(方法N)
168H エナンチオマー2(褐色の半固形物、0.15g、0.376mmol、収率23%):LC−MS分析(C19H30N2O5Sとして);理論値:398.1、実測値[M+H]:399.2;Tr=1.94分(方法N)
168I エナンチオマー1は、145Fの合成について記載される手順に従って、168H エナンチオマー1および5−ブロモ−2−メトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C24H34N4O6Sとして);理論値:506.2、実測値[M+H]:507.4;Tr=1.13分(方法BA)
実施例168 エナンチオマー1は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、168I エナンチオマー1より調製した。LC−MS分析(C23H32N4O6Sとして);理論値:492.2、実測値[M+H]:493.2;Tr=1.13分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.45(s,2H)、7.34(s,1H)、7.11−7.09(d,J=8.0Hz,1H)、6.84(m,1H)、6.71−6.68(dd,J=1.6、2.0Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.30(s,3H)、3.28−3.15(m,5H)、3.10−2.94(m,5H)、2.60−2.40(m,2H)、2.13−1.96(m,4H)、0.87−0.83(t,J=6.80Hz,3H)
実施例168 エナンチオマー2は、実施例168 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、168H エナンチオマー2より調製した。LC−MS分析(C23H32N4O6Sとして);理論値:492.2、実測値[M+H]:493.2;Tr=1.13分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.45(s,2H)、7.34(s,1H)、7.11−7.09(d,J=8.0Hz,1H)、6.84(m,1H)、6.71−6.68(dd,J=1.6、2.0Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.30(s,3H)、3.28−3.15(m,5H)、3.10−2.94(m,5H)、2.60−2.40(m,2H)、2.13−1.96(m,4H)、0.87−0.83(t,J=6.80Hz,3H)
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(6.0g、51.6mmol)の乾燥MeOH(50mL)中の攪拌した溶液に、エタンアミン(28.4mL、56.8mmol)を添加した。次にモレキュラーシーブ(5.0g)をその反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(3.91g、103mmol)を10分間にわてって少しずつ添加した。それを室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を添加し、終夜攪拌した。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して177A(淡黄色の液体、6.4g、44.1mmol、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 2.69−2.59(m,6H)、2.49−2.43(m,1H)、2.21−2.15(m,2H)、1.55−1.41(m,2H)、1.10(t,J=7.2Hz,3H)
化合物177Bは、159Aの合成について記載される手順に従って、145Cおよび177Aより調製した。LC−MS分析(C20H30N2O4Sとして);理論値:394.2、実測値[M+H]:395.2;Tr=3.67分(方法N)
化合物177Cは、168Gの合成について記載される手順に従って、177Bより調製した。LC−MS分析(C20H30N2O6Sとして);理論値:426.2、実測値[M+H]:427.2;Tr=2.945分(方法N)
化合物177Dは、145Eの合成について記載される手順に従って、177Cより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O4Sとして);理論値:396.2、実測値[M+H]:397.4;Tr=2.669分(方法N)
化合物177Eは、145Fの合成について記載される手順に従って、177Dおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C26H38N4O5Sとして);理論値:518.2、実測値[M+H]:519.5;Tr=1.43分(方法BC)
実施例177は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、177Eより調製した。LC−MS分析(C24H34N4O5Sとして);理論値:490.2、実測値[M+H]:491.2;Tr=2.104分(方法N);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.72(br.s,1H)、8.43(s,2H)、7.31(m,1H)、7.11−7.08(m,1H)、6.95(m,1H)、6.84−6.81(m,1H)、4.27(m,2H)、3.33−3.05(m,2H)、3.00−2.95(m,2H)、2.90(m,2H)、2.50(m,3H)、1.95−2.10(m,4H)、1.50−1.51(m,9H)、0.87(m,3H)
化合物181Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、177Dおよび1−エトキシ−4−イソシアナトベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O6Sとして);理論値:559.2、実測値[M+H]:560.2;Tr=0.95分(方法BC)
実施例181は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、181Aより調製した。LC−MS分析(C27H37N3O6Sとして);理論値:531.2、実測値[M+H]:532.3;Tr=1.49分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.28(s,1H)、8.32−8.31(m,2H)、7.36−7.34(d,J=8.8Hz,2H)、7.14−7.12(d,J=8.8Hz,1H)、6.97−6.94(m,1H)、6.86−6.84(m,2H)、4.00−3.95(m,2H)、3.37−2.96(s,9H)、2.18−2.16(m,2H)、1.88−1.85(m,2H)、1.36(s,6H)、1.32−1.28(m,3H)、0.83−0.79(m,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(プロピル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(5.0g、43.0mmol)の乾燥MeOH(80mL)中の攪拌した溶液に、プロパン−1−アミン(2.80g、47.3mmol)を添加した。次にモレキュラーシーブ(5.0g)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(3.26g、86mmol)を10分間にわたって少しずつ添加した。それを室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を添加し、終夜攪拌した。混合物をEtOAc(400mL)で抽出し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して182A(淡黄色の液体、5.5g、34.5mmol、収率80%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 2.74−2.51(m,6H)、2.49−2.35(m,1H)、2.21−2.1(m,2H)、1.56−1.41(m,4H)、0.90(t,J=7.2Hz,3H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.0g、9.09mmol)のNMP(15mL)中溶液に、DIPEA(4.76mL、27.3mmol)を、続いて182A(2.172g、13.64mmol)を添加した。反応混合物を135℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を黄色の液体として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、182B(黄色の液体、2.8g、7.79mmol、収率86%)を得た。LC−MS分析(C14H19BrN2O2Sとして);理論値:358.035、実測値[M+H]:359.2;Tr=3.75分(方法U)
化合物182Cは、168Bの合成について記載される手順に従って、182Bより調製した。LC−MS分析(C19H29BN2O4Sとして);理論値:392.2、実測値[M+H]:325.2(親ボロン酸についての分子量);Tr=2.74分(方法N)
化合物182Dは、168Cの合成について記載される手順に従って、182Cおよび(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエートより調製した。LC−MS分析(C20H30N2O5Sとして);理論値:410.2、実測値[M+H]:411.2;Tr=3.40分(方法BD)
化合物182Eは、168Gの合成について記載される手順に従って、182Dより調製した。LC−MS分析(C20H30N2O7Sとして);理論値:442.2、実測値[M+H]:443.2;Tr=2.17分(方法BD)
化合物182Fは、145Eの合成について記載される手順に従って、182Eより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O5Sとして);理論値:412.2、実測値[M+H]:413.2;Tr=0.78分(方法BC)
182Fエナンチオマー1(褐色の半固形物、0.060g、0145mmol、収率6.44%):LC−MS分析(C20H32N2O5Sとして);理論値:412.2、実測値[M+H]:413.2;Tr=0.78分(方法BC)
182F エナンチオマー2(褐色の半固形物、0.050g、0121mmol、収率5.36%):LC−MS分析(C20H32N2O5Sとして);理論値:412.2、実測値[M+H]:413.2;Tr=0.78分(方法BC)
182G エナンチオマー1は、145Fの合成について記載される手順に従って、182F エナンチオマー1および4−ブロモベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C27H35N3O5として);理論値:513.2、実測値[M+H]:514.3;Tr=1.29分(方法BA)
実施例182 エナンチオマー1は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、182G エナンチオマー1より調製した。LC−MS分析(C26H33N3O5Sとして);理論値:499.2、実測値[M+H]:500.1;Tr=1.48分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.88(s,1H)、7.57−7.52(m,2H)、7.18−7.14(m,2H)、7.06−7.04(d,J=8.8Hz,2H)、6.97−6.94(m,1H)、3.40−3.23(m,6H)、3.19−3.10(m,4H)、3.05−2.90(m,2H)、2.85−2.36(m,3H)、2.07−1.90(m,4H)、1.25−1.21(m,2H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)
実施例182 エナンチオマー2は、実施例182 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、182F エナンチオマー2より調製した。LC−MS分析(C26H33N3O5Sとして);理論値:499.2、実測値[M+H]:500.1;Tr=1.47分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.88(s,1H)、7.58−7.55(m,2H)、7.18−7.15(m,2H)、7.06−7.04(d,J=8.8Hz,2H)、6.98−6.95(m,1H)、3.43−3.21(m,6H)、3.17−3.10(m,4H)、3.05−2.90(m,2H)、2.88−2.36(m,3H)、2.07−1.90(m,4H)、1.25−1.21(m,2H)、0.75(t,J=7.2Hz,3H)
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(5.0g、43.0mmol)の乾燥MeOH(80mL)中の攪拌した溶液に、プロパン−1−アミン(2.80g、47.3mmol)を添加した。次にモレキュラーシーブ(5.0g)を該反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(3.26g、86mmol)を10分間にわたって少しずつ添加した。それを室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を添加し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc(400mL)で抽出し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して187A(淡黄色の液体、5.5g、34.5mmol、収率80%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 2.74−2.51(m,6H)、2.49−2.35(m,1H)、2.21−2.1(m,2H)、1.56−1.41(m,4H)、0.90(t,J=7.2Hz,3H)
化合物187Bは、159Aの合成について記載される手順に従って、145Cおよび187Aより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O4Sとして);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.2;Tr=4.108分(方法N)
化合物187Cは、169Gの合成について記載される手順に従って、187Bより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6Sとして);理論値:440.2、実測値[M+H]:441.2;Tr=3.672分(方法N)
187Dは、145Eの合成について記載される手順に従って、187Cより調製した。LC−MS分析(C21H34N2O4Sとして);理論値:410.2、実測値[M+H]:411.2;Tr=3.48分(方法N)
化合物187Eは、145Fの合成について記載される手順に従って、187Dおよび4−ブロモベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C28H37N3O4Sとして);理論値:511.2、実測値[M+H]:512.3;Tr=1.47分(方法BA)
実施例187は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、187Eより調製した。LC−MS分析(C26H33N3O4Sとして);理論値:483.2、実測値[M+H]:484.0;Tr=1.72分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.88(s,1H)、7.55−7.52(d,J=8.8Hz,2H)、7.25−7.20(m,1H)、7.16−7.10(m,2H)、7.08−7.00(m,2H)、3.17−3.02(m,2H)、2.99−2.87(m,5H)、2.53−2.51(m,2H)、1.97−1.91(m,4H)、1.33(s,6H)、1.19(m,2H)、0.75(m,3H)
190Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、187Dおよび4−イソシアナトベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C29H38N4O5Sとして);理論値:554.25、実測値[M+H]:555.3;Tr=1.39分(方法BC)
実施例190は、実施例145の145Fに対する合成について記載される手順に従って、190Aより調製した。LC−MS分析(C27H34N4O5Sとして);理論値:526.2、実測値[M+H]:527.1;Tr=1.66分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.02(s,1H)、8.50(s,1H)、8.30(d,J=2.0Hz,1H)、7.76−7.63(m,5H)、7.20−7.18(m,1H)、7.03−6.98(m,1H)、3.20−2.95(m,7H)、2.50−2.40(m,2H)、2.24−2.21(m,2H)、1.92−1.86(m,2H)、1.37(s,6H)、1.20−1.19(m,2H)、0.81(t,J=7.60Hz,3H)
(エナンチオマー1)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
化合物191Aは、168Eの合成について記載される手順に従って、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンおよび1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールより調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 3.90−3.80(m,2H)、3.45−3.30(m,2H)、2.55−2.50(m,1H)、2.40(m,2H)、1.90−1.83(m,2H)、1.45−1.30(m,2H)、1.14(s,6H)
NaH(0.818g、20.45mmol)の乾燥DMF(20.0mL)中の攪拌した溶液に、191A(4.73g、27.3mmol)を0℃で添加し、同一温度で30分間攪拌した。4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3.0g、13.64mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を3mLの水を用いて0℃でクエンチさせ、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(10mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、191B(橙色の半固形物、3.5g、9.38mmol、収率69%)を得た。LC−MS分析(C15H21BrN2O4として);理論値:372.06、実測値[M+H]:373.4.1;Tr=1.31分(方法BA)
化合物191Cは、168Bの合成について記載される手順に従って、191Bより調製した。LC−MS分析(C20H31BN2O6として);理論値:406.2、実測値[M+H]:339.0(親ボロン酸についての分子量);Tr=0.50分(方法BA)
191Dは、168Cの合成について記載される手順に従って、191Cおよびメチル ブタ−2−エノエートより調製した。LC−MS分析(C20H30N2O6として);理論値:394.20、実測値[M+H]:395.5;Tr=1.22分(方法BC)
191Eは、145Eの合成について記載される手順に従って、191Dより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.20、実測値[M+H]:365.5;Tr=1.14分(方法BC)
191E エナンチオマー1(明黄色の半固形物、0.350g、0145mmol、収率18.4%):LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.2;Tr=2.09分(方法N)
191E エナンチオマー2(明黄色の半固形物、0.350g、0145mmol、収率18.4%):LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.2;Tr=2.10分(方法N)
191F エナンチオマー1は、145Fの合成について記載される手順に従って、191E エナンチオマー1および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C26H38N4O5として);理論値:486.2、実測値[M+H]:487.6;Tr=1.09分(方法BC)
実施例191 エナンチオマー1は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、191F エナンチオマー1および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C25H36N4O5として);理論値:472.2、実測値[M+H]:473.4;Tr=1.08分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.45(s,2H)、7.44(br.s,1H)、7.21−7.13(m,1H)、6.95(m,1H)、6.69−6.67(m,1H)、4.35−4.30(m,2H)、3.84−3.80(m,4H)、3.15−2.90(m,5H)、2.99(m,1H)、2.44(m,1H)、1.77(m,2H)、1.50(m,2H)、1.36−1.32(t,J=7.20Hz,3H)、1.16−1.15(d,J=6.80Hz,3H)、0.96(m,6H)
(エナンチオマー2)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
195Aは、145Fの合成について記載される手順に従って、191E エナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンより調製した。LC−MS分析(C26H35ClN2O4として);理論値:474.2、実測値[M+H]:475.6;Tr=1.38分(方法BC)
実施例195 エナンチオマー2は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、195Aより調製した。LC−MS分析(C25H33ClN2O4として);理論値:460.2、実測値[M+H]:461.3;Tr=1.43分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.80(br.s,1H)、7.61(s,1H)、7.29−7.26(m,2H)、7.17−7.11(m,4H)、7.07−7.06(m,1H)、6.76−6.73(dd,J=2.0、2.0Hz,1H)、3.09−2.90(m,3H)、2.68−2.54(m,3H)、2.52−2.30(m,2H)、1.71(m,2H)、1.46(m,2H)、1.16−1.15(d,J=6.80Hz,3H)、0.93(m,6H)(留意点:2プロトンは溶媒のピークに埋もれていた)
196Aは、145Fの合成について記載される手順に従って、191E エナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.6;Tr=1.25分(方法BC)
実施例196 エナンチオマー2は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、196Aより調製した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.2、実測値[M+H]:452.3;Tr=1.19分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.10(br.s,1H)、8.15(s,1H)、7.62−7.59(m,2H)、7.24−7.19(m,2H)、7.13−7.08(m,2H)、6.95−6.90(dd,J=2.0、2.0Hz,1H)、3.10−2.90(m,5H)、2.68−2.54(m,4H)、1.63(m,2H)、1.46(m,2H)、1.22−1.15(m,3H)、0.94(m,6H)(留意点:2プロトンは溶媒のピークに埋もれていた)
(エナンチオマー1)
(S)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
197Aは、9Bの合成について記載される手順に従って、191C、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマーおよび(R)−BINAPより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6として);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.2;Tr=2.55分(方法N)(生成物の絶対立体化学は(R)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
197Bは、145Eの合成について記載される手順に従って、197Aより調製した。LC−MS分析(C21H34N2O4として);理論値:378.2、実測値[M+H]:379.2;Tr=2.20分(方法N);キラルHPLC分析;キラル純度、ee=100%;Tr=2.92分(方法AM)
197Cは、145Fの合成について記載される手順に従って、197Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C27H40N4O5として);理論値:500.3、実測値[M+H]:501.6;Tr=1.39分(方法AY)
実施例197は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、197Cより調製した。LC−MS分析(C26H38N4O5として);理論値:486.2、実測値[M+H]:487.3;Tr=1.320分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.95(br.s,1H)、8.42(s,2H)、7.42(s,1H)、7.15−7.13(d,J=8.0Hz,1H)、6.75(m,1H)、6.64−6.62(dd,J=2.0、2.0Hz,1H)、4.39−4.30(m,2H)、3.82−3.78(m,2H)、3.15(m,2H)、2.98(m,2H)、2.68−2.54(m,3H)、2.52−2.40(m,2H)、1.71(m,2H)、1.62−1.45(m,4H)、1.34−1.31(m,3H)、0.98(s,6H)、0.69−0.65(d,J=8.0Hz,3H)
(エナンチオマー2)
(R)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
202Aは、9Bの合成について記載される手順に従って、191C、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマーおよび(S)−BINAPより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6として);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.2;Tr=2.55分(方法N)(生成物の絶対立体化学は(S)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
202Bは、145Eの合成について記載される手順に従って、202Aより調製した。LC−MS分析(C21H34N2O4として);理論値:378.2、実測値[M+H]:379.4;Tr=2.18分(方法N);キラル純度;単一のエナンチオマーとして、Tr=4.53分、99%ee(方法AN)
202Cは、145Fの合成について記載される手順に従って、202Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンより調製した。LC−MS分析(C27H40N4O5として);理論値:500.3、実測値[M+H]:501.6;Tr=1.39分(方法AY)
実施例202は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、202Cより調製した。LC−MS分析(C26H38N4O5として);理論値:486.2、実測値[M+H]:487.3;Tr=1.32分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.95(br.s,1H)、8.42(s,2H)、7.42(s,1H)、7.15−7.13(d,J=8.0Hz,1H)、6.75(m,1H)、6.64−6.62(dd,J=2.0、2.0Hz,1H)、4.39−4.30(m,2H)、3.82−3.78(m,2H)、3.15(m,2H)、2.98(m,2H)、2.68−2.54(m,3H)、2.52−2.40(m,2H)、1.71(m,2H)、1.62−1.45(m,4H)、1.34−1.31(m,3H)、0.98(s,6H)、0.69−0.65(d,J=8.0Hz,3H)
207Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、197Bおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O5として);理論値:511.65、実測値[M+H]:512.4;Tr=2.78分(方法Q)
実施例207は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、207Aより調製した。LC−MS分析(C28H39N3O5として);理論値:497.6、実測値[M+H]:498.3;Tr=1.49分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.90(br.s,1H)、9.25(s,1H)、8.14(s,1H)、8.00(s,1H)、7.38−7.35(m,2H)、7.20−7.08(m,3H)、6.79−6.77(m,1H)、3.98−3.95(m,2H)、3.10−3.05(m,2H)、2.95−2.80(m,3H)、2.54−2.41(m,2H)、2.31(s,3H)、1.82−1.76(m,4H)、1.65−1.45(m,3H)、1.20−1.19(m,1H)、0.89(s,6H)、0.70(t,J=7.20Hz,3H)
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(10.0g、86mmol)、イソブチルアミン(9.36mL、95mmol)の乾燥THF(100mL)、MeOH(100mL)の混合液中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ(3.0g)を該反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(3.91g、103mmol)を10分間にわてって少しずつ添加した。それを室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を添加し、終夜攪拌した。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。上記の液体をエーテルに溶かし、4N HCl/ジオキサンを用いて酸性にし、HCl塩とした。固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、209A(オフホワイト色の固体、14.5g、69.1mmol、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.69(br.s,1H)、3.10(m,1H)、2.90−2.70(m,5H)、2.52−2.43(m,2H)、2.05−1.90(m,1H)、1.73−1.68(m,2H)、1.10−0.90(m,6H)
209Bは、153Fの合成について記載される手順に従って、209Aおよび4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンより調製した。LC−MS分析(C15H21BrN2O2Sとして);理論値:372.0、実測値[M+2]:374.4;Tr=1.69分(方法AP)
209Cは、実施例168Bの合成について記載される手順に従って、209Bより調製した。LC−MS分析(C20H31BN2O4Sとして);理論値:406.2、実測値[M+H]:339.2(親ボロン酸についての分子量);Tr=2.91分(方法N)
209Dは、197Aの合成について記載される手順に従って、209Cおよび(S)−BINAPより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O4Sとして);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.6;Tr=1.33分(方法BC)(生成物の絶対立体化学は(S)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
209Eは、168Gの合成について記載される手順に従って、209Dより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6Sとして);理論値:440.2、実測値[M+H]:441.5;Tr=1.40分(方法BA);キラル純度;Tr=2.92分、87%ee(方法BS)
209Fは、145Eの合成について記載される手順に従って、209Eより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6Sとして);理論値:410.2、実測値[M+H]:411.2;Tr=2.87分(方法N)
209Gは、5Aの合成について記載される手順に従って、209Fおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O5Sとして);理論値:543.2、実測値[M+H]:544.6;Tr=1.14分(方法BC)
実施例209は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、209Gより調製した。LC−MS分析(C28H39N3O5Sとして);理論値:529.2、実測値[M+H]:530.3;Tr=1.79分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.05−7.98(m,2H)、7.37−7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.14−7.08(m,3H)、6.79(m,1H)、3.33−3.10(m,4H)、3.05−2.95(m,2H)、2.60−2.50(m,3H)、2.40(m,1H) 2.32(s,3H)、2.22−2.15(m,2H)、1.92−1.85(m,2H)、1.74−1.21(m,3H)、0.82(m,6H)、0.72−0.69(t,J=7.2Hz,3H)
210Aは、9Bの合成について記載される手順に従って、209CおよびR(+)BINAPより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O4Sとして);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.2;Tr=1.33分(方法BC)(生成物の絶対立体化学(R)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
210Bは、168Gの合成について記載される手順に従って、210Aより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6Sとして);理論値:440.2、実測値[M+H]:441.2;Tr=1.40分(方法BA);キラル純度;Tr=2.92分、98%ee(方法BS)
210Cは、145Eの合成について記載される手順に従って、210Bより調製した。LC−MS分析(C21H34N2O6Sとして);理論値:410.2、実測値[M+H]:411.2;Tr=2.87分(方法N)
210Dは、5Aの合成について記載される手順に従って、210Cおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O5Sとして);理論値:543.2、実測値[M+H]:544.5;Tr=1.48分(方法BC)
実施例210は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、210Dより調製した。LC−MS分析(C28H39N3O5Sとして);理論値:529.2、実測値[M+H]:530.3;Tr=1.79分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.40(s,1H)、8.05−7.98(m,2H)、7.37−7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.14−7.08(m,3H)、6.79(m,1H)、3.33−3.10(m,4H)、3.05−2.95(m,2H)、2.60−2.50(m,3H)、2.40(m,1H) 2.32(s,3H)、2.22−2.15(m,2H)、1.92−1.85(m,2H)、1.74−1.21(m,3H)、0.82(m,6H)、0.72−0.69(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1)
3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(イソブチル)アミノ)−3−((2−メチルベンゾ[d] チアゾール−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
シクロヘキサノン(10.0g、102mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(9.08g、102mmol)の乾燥THF(100mL)、MeOH(100mL)中の攪拌した溶液に、3.0gのモレキュラーシーブを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(11.56g、306mmol)を60分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃の水(20mL)でクエンチさせた。減圧下で濃縮し、メタノールを完全に除去し、半固形物を得、それを10%炭酸水素ナトリウム(100mL)でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して液体の化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、221A(淡黄色の液体、13.5g、102mmol、収率78%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 4.10(br.s,1H)、2.40(s,2H)、2.33−2.30(m,1H)、1.90−1.20(m,9H)、1.16(s,6H)
NaH(2.182g、54.5mmol)の乾燥DMF(60.0mL)中の攪拌した溶液に、221A(12.46g、72.7mmol)を0℃で添加し、同一温度で30分間維持した。4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(8.0g、36.4mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(3mL)でクエンチさせ、室温で10分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して 橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、221B(橙色の液体、0.7g、1.65mmol、収率93%)を得た。LC−MS分析(C16H23BrN2O3として);理論値:370.2、実測値[M+2]:372.2;Tr=3.58分(方法N)
221B(5.0g、13.47mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.10g、16.16mmol)、酢酸カリウム(3.97g、40.4mmol)の乾燥DMSO(50.0mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージし、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.550g、0.673mmol)を添加した。反応物を80℃に予め加熱した油浴中に置き、2時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x50mL)で逆抽出した。有機層を一緒に混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に乾燥させて褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、221C(橙色の半固形物、4.5g、10.76mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C22H35BN2O5として);理論値:418.2、実測値[M+H]:419.2;Tr=4.00分(方法N)
アルゴンを10分間泡立てた1,4−ジオキサン(50.0mL)、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.021g、0.054mmol)、(R)−BINAP(0.049g、0.079mmol)を充填した100mLの丸底フラスコに、221C(1.5g、3.59mmol)およびメチル ペンタ−2−エノエート(0.491g、4.30mmol)、水酸化ナトリウム(1モル溶液)(3.27mL、3.27mmol)を個々に添加し、アルゴンをさらに5分間泡立てた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.185mL、3.23mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x25mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、221D(橙色の半固形物、0.9g、2.214mmol、収率62%)を得た。LC−MS分析(C22H34N2O5として);理論値:406.2、実測値[M+H]:407.2;Tr=3.58分(方法N);(生成物の絶対立体化学は(R)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
密封可能な水素攪拌フラスコに、221D(0.900g、2.214mmol)、Pd/C(0.160g、0.151mmol)/乾燥酢酸エチル(20.0mL)を窒素流下にて充填した。得られた混合物を、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で該フラスコを水素を用いて40psiに加圧し、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチル(10mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、真空下にて濃縮し、橙色の半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、221E(橙色の半固形物、0.9g、2.214mmol、収率62%)を得た。LC−MS分析(C22H36N2O3として);理論値:376.2、実測値[M+H]:377.2;Tr=3.38分(方法N);キラル純度=94%ee;Tr=31.48分(方法DA)
221E(0.025g、0.066mmol)の乾燥THF(1.0mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(8.84mg、0.066mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、221Fを得た。LC−MS分析(C30H43N3O4として);理論値:509.3、実測値[M+H]:510.6;Tr=1.11分(方法BC)
221F(0.034g、0.067mmol)のTHF(1.0mL)、MeOH(0.667mL)、水(0.333mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(7.99mg、0.334mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。その粗製物のpHを1.5N HCl溶液で約2に調整し、水層をジクロロメタン(2x15mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。分取LCMSを介して精製し、実施例221(オフホワイト色の固体、25.7mg、0.048mmol、収率72%)を得た。LC−MS分析(C29H41N3O4として);理論値:495.3、実測値[M+H]:496.3;Tr=1.72分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.34(s,1H)、8.24(m,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、7.39−7.35(m,2H)、7.17−7.04(m,3H)、6.77−6.75(m,1H)、4.10(br.s,1H)、3.08−2.90(m,2H)、2.88−2.08(m,1H)、2.49−2.40(m,2H)、2.25(s,3H)、1.98−1.80(m,2H)、1.75−1.60(m,4H)、1.58−1.40(m,2H)、1.20−1.05(m,6H)、0.88(m,6H)、0.69(t,J=8.00Hz,3H)
232Aは、221Dの合成について記載される手順に従って、221Cおよび(S)−BINAPより調製した。LC−MS分析(C22H34N2O5として);理論値:406.2、実測値[M+H]:407.4;Tr=3.742分(方法N)(生成物の絶対立体化学は(S)−BINAPの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる)
232Bは、221Eの合成について記載される手順に従って、232Aより調製した。LC−MS分析(C22H36N2O3として);理論値:376.2、実測値[M+H]:377.2;Tr=3.38分(方法N);キラル純度83%ee;Tr=29.39分(方法DA)
232Cは、221Fの合成について記載される手順に従って、232Bおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C30H43N3O4として);理論値:509.3、実測値[M+H]:510.6;Tr=1.11分(方法BC)
実施例232は、実施例221の221Fからの合成について記載される手順に従って、232Cより調製した。LC−MS分析(C29H41N3O4として);理論値:495.3、実測値[M+H]:496.3;Tr=1.72分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.34(s,1H)、8.24(m,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、7.39−7.35(m,2H)、7.17−7.04(m,3H)、6.77−6.75(m,1H)、4.10(br.s,1H)、3.08−2.90(m,2H)、2.88−2.08(m,1H)、2.49−2.40(m,2H)、2.25(s,3H)、1.98−1.80(m,2H)、1.75−1.60(m,4H)、1.58−1.40(m,2H)、1.20−1.05(m,6H)、0.88(m,6H)、0.69(t,J=8.00Hz,3H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.8g、12.73mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン(1.466g、12.73mmol)のNMP(10mL)中溶液に、DIPEA(6.67mL、38.2mmol)を添加した。反応混合物を135℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を10%AcOH水溶液で、続いて10%NaHCO3溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗試料を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、243A(橙色の液体、3.5g、10.47mmol、収率82%)を得た。LC−MS分析(C12H15BrN2O3として);理論値:315.163、実測値[M+2]:317.0;Tr=3.191分(方法N)
243A(2.5g、7.93mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(2.365g、10.47mmol)および酢酸カリウム(2.336g、23.80mmol)のジオキサン(30mL)中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.194g、0.238mmol)を加え、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。該反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、243B(黄色の固体、2.4g、6.76mmol、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.18(d,J=1.60Hz,1H)、7.83(dd,J=1.60、8.40Hz,1H)、7.02(d,J=8.40Hz,1H)、3.82−3.87(m,2H)、3.75(s,4H)、3.09(dd,J=2.00、9.60Hz,2H)、2.60(dd,J=10.40、12.00Hz,2H)、1.19(d,J=6.00Hz,6H)、1.01(s,6H)
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、243B(2.0g、5.74mmol)、1,4−ジオキサン(40mL)を添加し、続いて(E)−メチル 3−シクロプロピルアクリラート(0.870g、6.89mmol)、水酸化ナトリウム(5.17mL、5.17mmol)を加えた。アルゴン気体を該混合物に10分間通気し、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.042g、0.086mmol)を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.2mL)でクエンチさせ、5分間攪拌し、その後でそれを水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、243C(黄色の液体、2.0g、5.13mmol、収率89%)を得た。LC−MS分析(C19H26N2O5として);理論値:362.420、実測値[M+H]:363.0;Tr=1.47分(方法BA)
243C(2.4g、6.62mmol)の酢酸エチル(100mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd/炭素(0.352g、0.331mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気(40psi)下で攪拌した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x100mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、243Dを得た。LC−MS分析(C19H28N2O3として);理論値:332.437、実測値[M+H]:333.3;Tr=1.33分(方法BA)
243D エナンチオマー1:(褐色の半固形物、0.65g、1.955mmol、収率29.5%);LC−MS分析(C19H28N2O3として);理論値:332.437、実測値[M+H]:333.3;Tr=3.38分(方法N)
243D エナンチオマー2:(褐色の半固形物 0.7g、2.069mmol、収率31.2%);LC−MS分析(C19H28N2O3として);理論値:332.437、実測値[M+H]:333.3;Tr=3.37分(方法N)
243Dエナンチオマー1および4−ブロモベンゾニトリル(0.027g、0.150mmol)、炭酸セシウム(0.074g、0.226mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)中の脱気処理に付された溶液に、アルゴンを15分間パージし、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.70mg、0.015mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.32mg、7.52μmol)を加えた。反応物を110℃の温度に加熱し、4時間維持した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、243E(褐色の半固形物、52mg、0.120mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C26H31N3O3として);理論値:433.2、実測値[M+H]:434.4;Tr=1.53分(方法BA)
243E(0.050g、0.115mmol)の乾燥THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)の混合液中の攪拌した溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.024g、0.577mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、水(2mL)を加え、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄した。水層を分離し、クエン酸飽和溶液で酸性にした。水層をDCM(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して半固形物の生成物を得た。分取LCMS方法に付して精製し、実施例243(オフホワイト色の固体、18.2mg、0.042mmol、収率36%)を得た。LC−MS分析(C25H29N3O3として);理論値:419.2、実測値[M+H]:420.3;Tr=1.50分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.18(s,1H)、7.53−7.51(d,J=8.8Hz,2H)、7.09(m,1H)、7.01−6.99(m,2H)、6.98−6.96(d,J=8.4Hz,2H)、3.51−3.45(m,2H)、2.99−2.97(m,2H)、2.64−2.59(m,2H)、2.26−2.22(m,3H)、1.10−0.99(m,7H)、0.49−0.47(m,1H)、0.35−0.33(m,1H)、0.23−0.21(m,1H)、0.14−0.12(m,1H)
247Aは、145Fの合成について記載される手順に従って、243D エナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルより調製した。LC−MS分析(C26H31N3O3として);理論値:433.2、実測値[M+H]:434.5;Tr=1.53分(方法BA)
実施例247は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、247Aより調製した。LC−MS分析(C25H29N3O3として);理論値:419.2、実測値[M+H]:420.3;Tr=1.52分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.18(s,1H)、7.53−7.51(d,J=8.8Hz,2H)、7.09(m,1H)、7.01−6.99(m,2H)、6.98−6.96(d,J=8.4Hz,2H)、2.99−2.97(m,2H)、2.64−2.59(m,2H)、2.26−2.22(m,3H)、1.10−0.99(m,7H)、0.49−0.47(m,1H)、0.35−0.33(m,1H)、0.23−0.21(m,1H)、0.14−0.12(m,1H)(留意点:2プロトンは溶媒のピークに埋もれている)
251Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、243D エナンチオマー1および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.4;Tr=1.49分(方法BA)
実施例251 エナンチオマー1は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、251Aより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.2、実測値[M+H]:452.3;Tr=1.76分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.42(s,1H)、8.09(s,1H)、8.01(d,J=1.6Hz,1H)、7.36(m,1H)、7.34(m,1H)、7.10−7.05(m,3H)、6.84−6.82(m,1H)、3.91−3.88(m,2H)、2.76−2.60(m,2H)、2.49−2.35(m,2H)、2.33−2.30(m,2H)、2.23−2.15(s,3H)、2.10−2.05(m,1H)、1.09−1.07(d,J=6.0Hz,6H)、0.93−0.08(m,1H)、0.49−0.47(m,1H)、0.32−0.30(m,1H)、0.23−0.19(m,1H)、0.09−0.05(m,1H)
実施例251 エナンチオマー2は、実施例251 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、243D エナンチオマー2および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.2、実測値[M+H]:452.3;Tr=1.45分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.42(s,1H)、8.09(s,1H)、8.01(d,J=1.6Hz,1H)、7.36(m,1H)、7.34(m,1H)、7.10−7.05(m,3H)、6.84−6.82(m,1H)、3.91−3.88(m,2H)、2.76−2.60(m,2H)、2.49−2.35(m,2H)、2.33−2.30(m,2H)、2.23−2.15(s,3H)、2.10−2.05(m,1H)、1.09−1.07(d,J=6.0Hz,6H)、0.93−0.08(m,1H)、0.49−0.47(m,1H)、0.32−0.30(m,1H)、0.23−0.19(m,1H)、0.09−0.05(m,1H)
252Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、243D エナンチオマー1および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンより調製した。LC−MS分析(C26H31ClFN3O4として);理論値:503.19、実測値[M+H]:504.4;Tr=1.57分(方法BA)
実施例252 エナンチオマー1は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、252Aより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H29ClFN3O4として);理論値:489.18、実測値[M+H]:490.3;Tr=1.59分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.52(s,1H)、8.50(s,1H)、8.15−8.10(t,J=8.8Hz,1H)、7.94−7.93(m,1H)、7.47−7.44(m,1H)、7.25−7.22(m,1H)、7.08−7.06(d,J=8.4Hz,1H)、6.89−6.87(m,1H)、3.94−3.89(m,2H)、2.81−2.76(m,2H)、2.59−2.51(m,2H)、2.36−2.31(m,2H)、2.22−2.20(m,1H)、1.09−1.07(d,J=6.0Hz,6H)、0.94−0.93(m,1H)、0.49−0.47(m,1H)、0.32−0.30(m,1H)、0.23−0.19(m,1H)、0.09−0.05(m,1H)
253Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、243D エナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンより調製した。LC−MS分析(C26H31ClFN3O4として);理論値:503.19、実測値[M+H]:504.4;Tr=1.57分(方法BA)
実施例253 エナンチオマー2は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、253Aより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H29ClFN3O4として);理論値:489.18、実測値[M+H]:490.3;Tr=1.59分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.52(s,1H)、8.50(s,1H)、8.15−8.10(t,J=8.8Hz,1H)、7.94−7.93(m,1H)、7.47−7.44(m,1H)、7.25−7.22(m,1H)、7.08−7.06(d,J=8.4Hz,1H)、6.89−6.87(m,1H)、3.94−3.89(m,2H)、2.81−2.76(m,2H)、2.59−2.51(m,2H)、2.36−2.31(m,2H)、2.22−2.20(m,1H)、1.09−1.07(d,J=6.0Hz,6H)、0.94−0.93(m,1H)、0.49−0.47(m,1H)、0.32−0.30(m,1H)、0.23−0.19(m,1H)、0.09−0.05(m,1H)
化合物254Aは、5Aの合成について記載される手順に従って、177Dおよび1−イソシアナト−4−メチルベンゼンより調製した。LC−MS分析(C28H39N3O5Sとして);理論値:529.2、実測値[M+H]:530.2;Tr=0.97分(方法BC)
実施例254は、実施例145の145Fからの合成について記載される手順に従って、254Aより調製した。LC−MS分析(C26H35N3O5Sとして);理論値:501.2、実測値[M+H]:502.3;Tr=1.50分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.39(s,1H)、8.36−8.33(m,2H)、7.37−7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.22−7.07(m,3H)、6.98−6.95(m,1H)、3.42−2.97(m,6H)、2.24(s,3H)、2.20−2.16(m,2H)、1.88−1.85(m,2H)、1.36(s,6H)、1.27−1.20(m,1H)、0.83−0.80(m,3H)(留意点:1の多重項CH2は溶媒のピークに埋もれている)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
33E エナンチオマー1(0.035g、0.101mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中の攪拌した溶液に、4−イソシアナトベンゾニトリル(0.017g、0.121mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して255A(黄色の液体、45mg、0.076mmol、収率75%)を得た。LC−MS分析(C28H34N4O4として);理論値:490.25、実測値[M+H]:491.4;Tr=1.41分(方法AY)
化合物255A(0.045g、0.076mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(1.5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.015g、0.367mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でpHを約2の酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例255エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(26mg、0.056mmol、収率60%)を得た。LC−MS分析(C27H32N4O4として);理論値:476.2、実測値[M+H]:477.1;Tr=1.60分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.55−8.92(m,1H)、8.02−8.32(m,1H)、7.55−7.87(m,5H)、7.05−7.28(m,1H)、6.68−6.97(m,1H)、3.82(m,4H)、3.08−3.23(m,2H)、2.84−3.05(m,1H)、2.67(m,1H)、2.25−2.41(m,2H)、1.87−2.15(m,4H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)、0.54−0.79(m,5H)
実施例255 エナンチオマー2は、33E エナンチオマー2を用いて、実施例255 エナンチオマー1と同様の手順に従って調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C27H32N4O4として);理論値:476.2、実測値[M+H]:477.0;Tr=1.58分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.55−8.92(m,1H)、8.02−8.32(m,1H)、7.55−7.87(m,5H)、7.05−7.28(m,1H)、6.68−6.97(m,1H)、3.82(m,4H)、3.08−3.23(m,2H)、2.84−3.05(m,1H)、2.67(m,1H)、2.25−2.41(m,2H)、1.87−2.15(m,4H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)、0.54−0.79(m,5H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((2−メトキシエチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
化合物256Aは、15Dの合成について記載される手順に従って、2−メトキシエタンアミンより調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 3.89−3.55(m,6H)、3.37(s,3H)、2.86(m,2H)、2.68(m,1H)、1.98−1.61(m,4H)
256Bは、15Eの合成について記載される手順に従って、256Aより調製した。LC−MS分析(C14H19BrN2O4として);理論値:358.05、実測値[M+H]:361.2;Tr=1.37分(方法AY)
化合物256Cは、41Aの合成について記載される手順に従って、256Bより調製した。LC−MS分析(C19H29BN2O6として);理論値:392.21、実測値:MS(ES):m/z=325.3[M+H]+(親ボロン酸についての分子量);Tr=0.91分(方法AY)
次に、エチル ブタ−2−イノエート(70g、624mmol)の乾燥トルエン(350mL)中溶液に、メタノール(30.3mL、749mmol)、トリフェニルホスフィン(8.19g、31.2mmol)、触媒量の酢酸(7.15mL、125mmol)を室温で添加し、該反応混合物を10分間攪拌させた。反応混合物を110℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水(50mL)を加え、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。上記の油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、256D(35g、243mmol、収率38.9%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.84−6.91(m,1H)、5.94−5.99(m,1H)、4.07−4.15(m,4H)、3.29(s,3H)、1.22(t,J=7.2Hz,3H)
化合物256Eは、59Eの合成について記載される手順に従って、256Cおよび256Dより調製した。LC−MS分析(C21H32N2O7として);理論値:424.2、実測値[M+H]:425.4;Tr=1.29分(方法AY)
化合物256Fは、33Eの合成について記載される手順に従って、256Eより調製した。LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:394.2、実測値[M+H]:395.4;Tr=1.17分(方法AY)
256F エナンチオマー1(黄色の液体、110mg、0.279mmol、収率39%):LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:394.2、実測値[M+H]:395.2;Tr=1.80分(方法BB)
256F エナンチオマー2(黄色の液体、110mg、0.279mmol、収率39%):LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:394.2、実測値[M+H]:395.2;Tr=1.80分(方法BB)
化合物256Gは、33Fの合成について記載される手順に従って、256F エナンチオマー1より調製した。LC−MS分析(C27H37ClN2O5として);理論値:504.2、実測値[M+H]:505.2;Tr=1.65分(方法AY)
実施例256 エナンチオマー1は、実施例1の1Iからの合成について記載される手順に従って、256Gより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H33ClN2O5として);理論値:476.2、実測値[M+H]:477.1;Tr=1.60分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.53(s,1H)、7.27(d,J=8.80Hz,2H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、7.04−7.13(m,3H)、6.70−6.85(m,1H)、3.78(m,4H)、3.42−3.51(m,6H)、3.05−3.23(m,7H)、2.97(m,1H)、2.59−2.71(m,2H)、1.66(m,2H)、1.27−1.47(m,2H)
実施例256 エナンチオマー2は、実施例256 エナンチオマー1の256F エナンチオマー1からの合成について記載される手順に従って、256F エナンチオマー2より調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H33ClN2O5として);理論値:476.2、実測値[M+H]:477.1;Tr=1.60分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.53(s,1H)、7.32(m,2H)、7.18(m,1H)、7.13(m,3H)、6.77(m,1H)、3.78(m,4H)、3.42−3.51(m,6H)、3.05−3.23(m,7H)、2.97(m,1H)、2.65(m,2H)、1.65(m,2H)、1.24−1.47(m,2H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
4−メトキシ−3−(4−((2−メトキシエチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ブタン酸
256F エナンチオマー1(0.025g、0.063mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(10.13mg、0.076mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して261A(黄色の液体、30mg、0.044mmol、収率77%)を得た。LC−MS分析(C29H41N3O6として);理論値:527.3、実測値[M+H]:528.0;Tr=1.41分(方法AY)
化合物261A(0.030g、0.057mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(1.5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(9.54mg、0.227mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でpHを約2の酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例261 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(7.3mg、0.014mmol、収率25%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O6として);理論値:499.2、実測値[M+H]:500.1;Tr=1.37分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.39(s,1H)、8.41(s,1H)、8.04−8.13(m,1H)、7.38(m,2H)、7.18(m,1H)、7.04−7.13(m,2H)、6.78−6.88(m,1H)、3.83(m,4H)、3.20−3.28(m,6H)、3.68−3.71(m,7H)、2.58−2.72(m,1H)、2.37−2.45(m,2H)、2.25(s,3H)、1.64−1.80(m,2H)、1.31−1.46(m,2H)
実施例261 エナンチオマー2は、実施例261 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、256F エナンチオマー2より調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C27H37N3O6として);理論値:499.2、実測値[M+H]:500.1;Tr=1.37分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.31−9.44(m,1H)、8.41(s,1H)、8.10(m,1H)、7.38(m,2H)、7.19(m,1H)、7.10(m,2H)、6.71−6.88(m,1H)、3.83(m,4H)、3.21−3.30(m,6H)、3.68−3.71(m,7H)、2.66(m,1H)、2.47(m,2H)、2.25(s,3H)、1.70(m,2H)、1.32−1.48(m,2H)
化合物264Aは、59Eの合成について記載される手順に従って、(E)−エチル 4−メトキシブタ−2−エノエートおよび59Dより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.3;Tr=1.31分(方法AY)
264A(方法CL)をキラル分離に付し、264A ジアステレオマー1;Tr=2.09分(方法CL)および264A ジアステレオマー2;Tr=2.85分(方法CL)を得た。
264A ジアステレオマー1(黄色の液体、100mg、32%):LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.3;Tr=2.42分(方法BB)
264A ジアステレオマー2(黄色の液体、100mg、32%):LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.3;Tr=2.43分(方法BB)
264A ジアステレオマー1(0.050g、0.137mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(0.030g、0.165mmol)、Cs2CO3(0.067g、0.206mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.94mg、0.014mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.94mg、6.86μmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。該反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に3時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、264B(黄色の液体、60mg、0.108mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.3;Tr=2.06分(方法AY)
264B(0.060g、0.135mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.023g、0.539mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸溶液でpH約2の酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例264 ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は不明)(20.2mg、0.046mmol、収率35%)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.2、実測値[M+H]:438.1;Tr=1.56分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.91(s,1H)、7.56(d,J=8.74Hz,2H)、7.06−7.21(m,4H)、6.93(m,1H)、3.73−3.90(m,4H)、3.20−3.28(s,3H)、3.09−3.18(m,4H)、3.00(m,1H)、2.79−2.91(m,1H)、2.60(m,1H)、2.46(m,1H)、1.73−1.82(m,1H)、1.51−1.62(m,1H)、1.38−1.47(m,1H)、1.27−1.36(m,1H)、0.81(t,J=6.8Hz,3H)
実施例264 ジアステレオマー2は、実施例264 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、264A ジアステレオマー2より調製した(絶対的および相対的立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.2、実測値[M+H]:438.1;Tr=1.61分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.93(s,1H)、7.56(m,2H)、7.04−7.14(m,4H)、6.87−7.01(m,1H)、3.74(m,4H)、3.20−3.28(s,3H)、3.03−3.19(m,4H)、3.00(m,1H)、2.79−2.91(m,1H)、2.60(m,1H)、2.28−2.39(m,1H)、1.73−1.82(m,1H)、1.57(m,1H)、1.40−1.49(m,1H)、1.28−1.38(m,1H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)
59C エナンチオマー2(800mg、2.67mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.018g、4.01mmol)および酢酸カリウム(0.787g、8.02mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージした。これにPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.109g、0.134mmol)を添加し、アルゴンで5分間パージした。該反応混合物を90℃で5時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、265A(黄色の液体、0.410g、1.184mmol、収率44%)を得た。LC−MS分析(C19H31BN2O3として);理論値:346.2、実測値[M+H]:347.0;Tr=1.52分(方法AY)
化合物265Bは、59Eの合成について記載される手順に従って、265AおよびE−4−メトキシブタ−2−エノエートより調製した。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.3;Tr=1.43分(方法AY)
265Bをキラル分離(方法CM)に付し、265B ジアステレオマー3;Tr=1.62分(方法CM)および265B ジアステレオマー4;Tr=2.09分(方法CM)を得た。
265B ジアステレオマー3(黄色の液体、100mg、44%):LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.3;Tr=1.43分(方法BB)
265B ジアステレオマー4(黄色の液体、100mg、44%):LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2、実測値[M+H]:365.3;Tr=1.43分(方法BB)
265B ジアステレオマー3(0.050g、0.137mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(0.030g、0.165mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.94mg、0.014mmol)およびCs2CO3(0.067g、0.206mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.94mg、6.86μmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。該反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に3時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(15mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、265C(黄色の液体、60mg、0.104mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.3;Tr=1.56分(方法AY)
265C(0.060g、0.129mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(0.022g、0.515mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でpH約2の酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例265 ジアステレオマー3(絶対的および相対的立体化学は不明)(15mg、0.034mmol、収率26%)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.2、実測値[M+H]:438.1;Tr=1.56分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.91(s,1H)、7.50−7.64(m,2H)、7.05−7.22(m,4H)、6.82−6.99(m,1H)、3.69−3.78(m,4H)、3.20−3.26(m,3H)、3.10−3.18(m,4H)、2.94−3.05(m,1H)、2.81−2.91(m,1H)、2.60(m,1H)、2.46(m,1H)、1.73−1.82(m,1H)、1.54−1.65(m,1H)、1.40−1.49(m,1H)、1.27−1.38(m,1H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)
実施例265 ジアステレオマー4は、実施例265 ジアステレオマー3の合成について記載される手順に従って、265B ジアステレオマー4より調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.2、実測値[M+H]:438.1;Tr=1.56分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.91(s,1H)、7.56(d,J=8.74Hz,2H)、7.06−7.22(m,4H)、6.83−7.00(m,1H)、3.72(m,4H)、3.20−3.28(s,3H)、3.08−3.17(m,4H)、2.94−3.05(m,1H)、2.86(m,1H)、2.65(m,1H)、2.46(d,J=8.68Hz,1H)、1.73−1.82(m,1H)、1.51−1.60(m,1H)、1.38−1.49(m,1H)、1.27−1.38(m,1H)、0.81(t,J=7.2Hz,3H)
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(10g、57.1mmol)、ビス(ピナコラト) ジボロン(19.36g、86mmol)および酢酸カリウム(16.82g、171mmol)のトルエン(100mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージした。これにPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(1.400g、1.714mmol)を添加し、アルゴンで5分間パージした。該反応混合物を80℃で2時間加熱した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチさせた。水層をDCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、266A(オフホワイト色の固体、10g、48.1mmol、収率84%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.80−7.76(m,2H)、7.05−6.99(m,2H)、3.76(s,4H)、1.02(s,6H)
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、化合物 266A(1g、2.89mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)を添加し、続いて(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.549g、4.81mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.066g、0.106mmol)および水酸化ナトリウムの1M溶液(4.33mL、4.33mmol)を加えた。アルゴン気体を該混合物に10分間通気し、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.028g、0.072mmol)を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、50℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.2mL)でクエンチさせ、5分間攪拌し、その後でそれを水(15mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、266B(液体、0.8g、3.81mmol、収率79%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.14−7.10(m,2H)、6.99−6.95(m,2H)、3.57(s,3H)、3.05−2.95(m,1H)、2.65−2.52(m,2H)、1.75−1.52(m,2H)、0.78(t,J=7.2Hz,3H)
266B(0.1g、0.476mmol)のH2SO4(3mL、56.3mmol)中の0℃での攪拌した溶液に、硝酸(0.031mL、0.476mmol)を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、同一温度で1時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、266C(黄色の液体、0.07g、0.274mmol、収率57.7%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.88−7.86(m,1H)、7.48−7.45(m,1H)、7.26−7.19(m,1H)、3.57(s,3H)、3.15−3.05(m,1H)、2.71−2.52(m,2H)、1.81−1.52(m,2H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)
化合物266Dは、1Gの合成について記載される手順に従って、266Cおよび(S)−ピロリジン−3−オールより調製した。LC−MS分析(C16H22N2O5として);理論値:322.2、実測値[M+H]:323.2;Tr=3.012分(方法U)
化合物266Eは、1Hの合成について記載される手順に従って、266Dより調製した。LC−MS分析(C16H24N2O3として);理論値:292.2、実測値[M+H]:293.2;Tr=1.892分(方法U)
化合物266Fは、1Iの合成について記載される手順に従って、266Eおよび1−ブロモ−4−クロロベンゼンより調製した。LC−MS分析(C22H27ClN2O3として);理論値:402.2、実測値[M+H]:403.5;Tr=1.55分(方法T)
実施例266は、実施例1の1Iからの合成について記載される手順に従って、266Fより調製した(ベンジル位でのホモキラルな立体化学は不明)。LC−MS分析(C21H25ClN2O3として);理論値:388.2、実測値[M+H]:389.2;Tr=1.560分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.42(s,1H)、7.11(d,J=8.8Hz,2H)、6.88−6.76(m,3H)、6.67(d,J=8.8Hz,2H)、4.79(d,J=4.0Hz,1H)、4.25−4.15(m,1H)、3.37−3.16(m,2H)、3.07−3.06(m,1H)、2.68−2.53(m,2H)、2.40−2.33(m,2H)、1.95−1.85(m,1H)、1.75−1.35(m,3H)、0.72(t,J=7.2Hz,3H)
シクロプロパンカルバルデヒド(5g、71.3mmol)のメタノール(50mL)中の窒素下にある攪拌した溶液に、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(6.36g、71.3mmol)を、続いて4Åモレキュラーシーブ(4g)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。上記の混合物に、NaBH4(8.10g、214mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次に氷水でクエンチさせ、揮発性物質を減圧下で除去した。水層を10%NaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して267A(淡黄色の油、6g、37.7mmol、収率52.9%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 4.18(s,1H)、2.40−2.27(m,4H)、1.08(s,6H)、0.87−0.85(m,1H)、0.41−0.37(m,2H)、0.09−0.07(m,2H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)のNMP(20mL)中溶液に、267A(3.26g、22.73mmol)を、続いてDIPEA(9.92mL、56.8mmol)を添加した。次に該反応混合物を120℃で5時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、267B(赤色の油、7.5g、19.67mmol、収率87%)を得た。LC−MS分析(C14H19BrN2O3として);理論値:343.2、実測値[M+2H]:345.1;Tr=1.12分(方法BC)
密封可能なフラスコ中の267B(7.5g、21.85mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(6.42g、28.4mmol)および酢酸カリウム(6.43g、65.6mmol)の室温での1,4−ジオキサン(30mL)中混合物に、アルゴンを20分間パージし、その後でPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.535g、0.656mmol)を添加し、該フラスコを密封し、反応物を80℃で6時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、EtOAc(2x150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、267C(赤色の油、7g、17.67mmol、収率81%)を得た。LC−MS分析(C19H29BN2O5として);理論値:376.2、実測値[M−68]:309.1(親ボロン酸についての分子量);Tr=0.81分(方法BC)
267C(2g、5.32mmol)および(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(1.820g、15.95mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中の攪拌かつアルゴン通気に付した溶液に、水酸化ナトリウム(1.0モル)(4.85mL、4.85mmol)および(R)−BINAP(0.073g、0.117mmol)を添加し、通気を続け、次にクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.031g、0.080mmol)を添加し、アルゴンをさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.274mL、4.78mmol)でクエンチし、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチルと水との間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、267D(淡黄色の油、0.85g、2.134mmol、収率40.1%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.2、実測値[M+H]:379.2;Tr=1.01分(方法BC)
267D(0.8g、2.114mmol)のMeOH(15mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(10%)(0.112g、0.106mmol)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて15psiに6時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して267Eを得た。
267Eのエナンチオマー混合物(93:7)をキラル分離に付し、267E エナンチオマー1;Tr=3.6分、267E エナンチオマー2;Tr=4.86分(方法CX)を得た。
267E エナンチオマー1:(淡黄色の油、0.45g、1.227mmol、収率58.0%);LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.2、実測値[M+H]:349.5;Tr=1.45分(方法AY)
267E エナンチオマー1(0.03g、0.086mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の脱気処理に付した溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.020g、0.103mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(9.96mg、0.017mmol)、炭酸セシウム(0.084g、0.258mmol)を、次にビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.95mg、8.61μmol)を添加した。次いで、密封した管中において、反応温度を110℃に上げ、5時間維持した。反応混合物をセライト(登録商標)プラグに通して濾過し、次に該プラグをEtOAcで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮して267F(0.035g、0.076mmol、収率89%)を粗製物として得た。次に該粗製物をさらに精製することなく適用した。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.2;Tr=0.93分(方法BC)
267F(0.04g、0.052mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(5.01mg、0.209mmol)を室温で添加し、5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物のpHを1.5N HCl溶液で約2に調整した。水溶液をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を分取性HPLCに付して精製し、実施例267 エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、0.006g、0.013mmol、収率26%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.2、実測値[M+H]:445.2;Tr=2.134分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 7.25−7.21(m,3H)、7.15−7.11(m,2H)、7.08(d,J=2.00Hz,1H)、6.75(dd,J=2.00、7.60Hz,1H)、3.13(s,2H)、2.92−2.85(m,1H)、2.82(d,J=6.80Hz,2H)、2.66−2.60(m,1H)、2.54−2.51(m,1H)、1.75−1.55(m,2H)、1.12(s,6H)、0.84−0.80(m,4H)、0.31−0.28(m,2H)、−0.07−−0.88(m,2H)
271Aは、267Dの合成について記載される手順に従って、S−BINAPおよび267Cを用いて調製した。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.2、実測値[M+H]:379.2;Tr=1.06分(方法BC)
271Bは、267Eの合成について記載される手順に従って、271Aを用いて調製した。
271Bのエナンチオマー混合物(9:91)をキラル分離に付し、271B エナンチオマー1;Tr=3.6分、271B エナンチオマー2;Tr=4.8分(方法CX)を得た。
271B エナンチオマー2:(淡黄色の油、0.45g、1.227mmol、収率58.0%);LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.2、実測値[M+H]:349.5;Tr=1.45分(方法AY)
271Cは、267Fの合成について記載される手順に従って、271B エナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C26H35ClN2O3として);理論値:458.2、実測値[M+H]:459.2;Tr=0.93分(方法BC)
実施例271 エナンチオマー2は、実施例267 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、271Cを用いて調製した。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.2、実測値[M+H]:445.2;Tr=2.136分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 7.25−7.21(m,3H)、7.15−7.11(m,2H)、7.08(d,J=2.00Hz,1H)、6.75(dd,J=2.00、7.60Hz,1H)、3.13(s,2H)、2.92−2.85(m,1H)、2.82(d,J=6.80Hz,2H)、2.66−2.60(m,1H)、2.54−2.51(m,1H)、1.75−1.55(m,2H)、1.12(s,6H)、0.84−0.80(m,4H)、0.31−0.28(m,2H)、−0.07−−0.88(m,2H)
エタンアミン(2.53g、56.0mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、シクロヘキサノン(5g、50.9mmol)を窒素下で4Åモレキュラーシーブ(2g)と一緒に室温で添加した。次いで該反応混合物を終夜攪拌した。上記した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(5.78g、153mmol)を0℃で少しずつ添加した。次に該反応混合物をゆっくりと室温とし、2時間攪拌した。反応混合物をNa2CO3飽和水溶液でクエンチさせ、ジエチルエーテル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、より低い温度(35℃)で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶かし、4M HCl/ジオキサンでゆっくりと処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて279A(白色の固体、3g、17.41mmol、収率34.2%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 2.92−2.89(m,3H)、2.02−1.99(m,2H)、1.76−1.73(m,2H)、1.62−1.58(m,2H)、1.35−1.27(m,4H)、1.22(t,J=8.40Hz,3H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3g、13.64mmol)の室温でのNMP(12mL)中溶液に、279A(2.455g、15.00mmol)を加え、続いてDIPEA(7.15mL、40.9mmol)を添加した。反応物を密封し、120℃で16時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、MTBE(2x150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを用い、石油エーテル中0−2%EtOAcを溶離液として使用する)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、279B(赤色の油、2.5g、7.26mmol、収率53.2%)を得た。LC−MS分析(C14H19BrN2O2として);理論値:326.1、実測値[M+H]:329.2;Tr=1.96分(方法T)
279B(2g、6.11mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.328g、9.17mmol)および酢酸カリウム(1.800g、18.34mmol)のDMSO(20mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを10分間パージした。これに、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.250g、0.306mmol)を添加し、アルゴンをさらに5分間パージした。該反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルおよび石油エーテル中0−10%EtOAcを溶離液として用いる)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて279C(淡黄色の油、2g、4.81mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C20H31BN2O4として);理論値:374.2、実測値[M+H]:275.2;Tr=1.48分(方法AA)
1,4−ジオキサン(20mL)の攪拌かつアルゴンを通気している溶液に、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(7.79mg、0.020mmol)、(R)−BINAP(0.018g、0.029mmol)を添加し、アルゴンを10分間通気し、279C(0.5g、1.336mmol)、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.183g、1.603mmol)、水酸化ナトリウム(1.220mL、1.220mmol)を個々に添加し、アルゴンをさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封した管中において50℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.069mL、1.202mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチルと水との間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルおよび石油エーテル中0−5%EtOAcを溶離液として用いる)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、279D(淡黄色の油、0.35g、0.966mmol、収率72.3%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O4として);理論値:362.2、実測値[M+H]:363.6;Tr=1.26分(方法AA)
279D(0.35g、0.966mmol)およびPd/C(10%)(0.051g、0.048mmol)を充填した密封可能な水素攪拌フラスコに、酢酸エチル(15mL)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて40psiに4時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノール(2x15ml)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して279E(粘着性の固体、0.28g、0.800mmol、収率83%)を得た。LC−MS分析(C20H32N2O2として);理論値:332.2、実測値[M+H]:333.6;Tr=0.87分(方法AA)
279E エナンチオマー1のキラル純度は、エナンチオマー的に純粋である(95:5)ことが判明し、それをさらに精製することなく適用した。(279E エナンチオマー1;Tr=3.07;279E エナンチオマー2;Tr=4.02;方法BH)
279E エナンチオマー1(0.035g、0.180mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の脱気処理した溶液に、Cs2CO3(0.147g、0.451mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.044g、0.075mmol)を加え、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.65mg、0.015mmol)を添加した。次に該反応物を110℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)床に通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルおよび石油エーテル中0−50%EtOAcを溶離液として用いる)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、279F(淡黄色の油、0.04g、0.072mmol、収率48.0%)を得た。LC−MS分析(C26H35ClN2O2として);理論値:442.2、実測値[M+H]:443.6;Tr=1.02分(方法BC)
279F(0.04g、0.090mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)中溶液に、NaOH(0.014g、0.361mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物を水(10mL)に溶かし、1.5N HCl溶液で酸性にし、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を分取性HPLCに付して精製し、実施例279 エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、0.27g、0.060mmol、収率66.9%)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O2として);理論値:428.2、実測値[M+H]:429.2;Tr=2.392分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.29(s,1H)、7.25−7.21(m,2H)、7.11−7.07(m,3H)、7.02(d,J=2.00Hz,1H)、6.73−6.71(m,1H)、2.99−2.92(m,2H)、2.86−2.75(m,1H)、2.60−2.54(m,2H)、2.49−2.43(m,1H)、1.62−1.61(m,2H)、1.65−1.63(m,2H)、1.52−1.57(m,2H)、1.27−1.12(m,3H)、1.02−1.00(m,3H)、0.81(t,J=7.20Hz,3H)、0.73(t,J=6.80Hz,3H)
285Aは、279Dの合成について記載される手順に従って、S−BINAPおよび279Cを用いて調製した。LC−MS分析(C20H30N2O4として);理論値:362.2、実測値[M+H]:363.6;Tr=1.26分(方法AA)
285Bは、279E エナンチオマー1の合成と同様の手順に従って、285Aを用いて調製した(粘着性の固体、0.28g、0.800mmol、収率85%)。LC−MS分析(C20H32N2O2として);理論値:332.2、実測値[M+H]:333.6;Tr=0.87分(方法AA)
285B エナンチオマー2についてのキラル純度は、エナンチオマー的に純粋である(5:95)ことが判明し、それをさらに精製することなく適用した。(285B エナンチオマー1:Tr=3.09;285B エナンチオマー2:Tr=3.92;方法BH)
285Cは、279Fの合成について記載される手順に従って、285B エナンチオマー2および1−クロロ−4−ブロモベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C26H35ClN2O2として);理論値:442.2、実測値[M+H]:443.6;Tr=1.02分(方法BC)
実施例285 エナンチオマー2は、実施例279 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、285Cを用いて調製した。LC−MS分析(C25H33ClN2O2として);理論値:428.2、実測値[M+H]:429.2;Tr=2.392分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.29(s,1H)、7.25−7.21(m,2H)、7.11−7.07(m,3H)、7.02(d,J=2.00Hz,1H)、6.73−6.71(m,1H)、2.99−2.92(m,2H)、2.86−2.75(m,1H)、2.60−2.54(m,2H)、2.49−2.43(m,1H)、1.62−1.61(m,2H)、1.65−1.63(m,2H)、1.52−1.57(m,2H)、1.27−1.12(m,3H)、1.02−1.00(m,3H)、0.81(t,J=7.20Hz,3H)、0.73(t,J=6.80Hz,3H)
ラセミ体の3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエートの1073Dを、分取性キラルSFCによりキラルパック(CHIRALPAK)(登録商標)ICカラム上で10%アセトニトリル/CO2を用いて個々の対掌体に分離した(第1ピーク、TR=3.51分(250mm x 4.6mm キラルパック(登録商標)ICカラム、3g/分のアセトニトリル/CO2、絶対立体化学は不明)。分割した3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.05g、0.139mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の脱気処理した溶液に、5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(0.039g、0.166mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.016g、0.028mmol)、炭酸セシウム(0.136g、0.416mmol)を加え、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.97mg、0.014mmol)を添加した。次にその反応温度を110℃にまで上げ、密封した管中にて16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、EtOAc(25ml)で洗浄した。有機層を水(2x10ml)、続いてブライン溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して299A(淡黄色の油、0.05g、0.077mmol、収率55.8%)を得た。LC−MS分析(C29H38F2N2O4として);理論値:516.2、実測値[M+H]:517.2;Tr=1.27分(方法BC)
299A(0.05g、0.097mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、NaOH(0.015g、0.387mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その塩を水(10mL)に溶かし、1.5N HCl溶液で酸性にし、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取性HPLCに付して精製し、実施例299 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明、オフホワイト色の固体、0.047g、0.088mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C28H36F2N2O4として);理論値:502.2、実測値[M+H]:503.3;Tr=3.080分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.23(d,J=8.80Hz,1H)、7.11−7.10(m,4H)、6.83−6.80(m,1H)、6.73(d,J=8.00Hz,1H)、2.81−2.73(m,3H)、2.59−2.56(m,1H)、2.45−2.40(m,2H)、1.78−1.72(m,2H)、1.68−1.61(m,3H)、1.50−1.44(m,2H)、1.33−1.25(m,3H)、1.02−0.94(m,3H)、0.80(d,J=6.40Hz,6H)、0.72(t,J=6.40Hz,3H)
ラセミ体の3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエートである1073Dを分取性キラルSFCによりキラルパック(CHIRALPAK)(登録商標)ICカラム上で10%アセトニトリル/CO2を用いて個々の対掌体に分離した(第2ピーク、TR=4.61分(250mm x 4.6mm キラルパック(登録商標)ICカラム、3g/分のアセトニトリル/CO2、絶対立体化学は不明)。化合物315Aは、299Aの合成について記載される手順に従って、光学的に純粋な3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(上記のピーク2)および5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールを用いて調製した。LC−MS分析(C29H38F2N2O4として);理論値:516.2、実測値[M+H]:517.0;Tr=1.26分(方法BC)
実施例315 エナンチオマー2は、実施例299 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、315Aを用いて調製した(絶対立体化学は不明、オフホワイト色の固体、0.048g、0.096mmol、収率99%)。LC−MS分析(C28H36F2N2O4として);理論値:502.2、実測値[M+H]:503.3;Tr=3.208分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.23(d,J=8.80Hz,1H)、7.11−7.10(m,4H)、6.83−6.80(m,1H)、6.73(d,J=8.00Hz,1H)、2.81−2.73(m,3H)、2.59−2.56(m,1H)、2.45−2.40(m,2H)、1.78−1.72(m,2H)、1.68−1.61(m,3H)、1.50−1.44(m,2H)、1.33−1.25(m,3H)、1.02−0.94(m,3H)、0.80(d,J=6.40Hz,6H)、0.72(t,J=6.40Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((2,2−ジフルオロエチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(5g、49.9mmol)および2−アミノエタノール(3.66g、59.9mmol)のエタノール(50mL)中溶液を室温で2時間攪拌した。次に反応物を氷浴中にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.83g、74.9mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチさせ、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して318A(無色の油、5.3g、32.9mmol、収率65.8%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 3.81(dt,J=11.4、3.5Hz,2H)、3.43(q,J=5.7Hz,2H)、3.29−3.22(m,2H)、2.61−2.54(m,2H)、1.72−1.70(m,2H)、1.26−1.13、1.08(d,J=1.1Hz,1H)、1.07−1.00(m,2H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)のNMP(10mL)中溶液に、318A(3.30g、22.73mmol)を、続いてDIPEA(9.92mL、56.8mmol)を添加した。次に反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを使用し、石油エーテル中0−40%EtOAcを溶離液として用いる)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて318B(赤色の固体、4g、11.01mmol、収率48.4%)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O4として);理論値:344.1、実測値[M+H]:347.0;Tr=1.09分(方法BA)
318B(3g、8.69mmol)のDCM(60mL)中溶液に、デス−マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン(4.42g、10.43mmol)を窒素下の室温で添加し、16時間攪拌した。粗製物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、DCM(60ml)ですすいだ。濾液をNaHCO3溶液(2x30ml)、ブライン(30ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して318C(淡黄色の油、3g、7.87mmol、収率91%)を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.44(s,1H)、8.10−8.05(m,1H)、7.82−7.76(m,1H)、7.48(d,J=11.60Hz,1H)、4.00(s,2H)、3.81−3.85(m,2H)、3.27−3.10(m,2H)、2.93−2.89(m,1H)、1.33−1.21(m,4H)
318C(4g、11.66mmol)のDCM(100mL)中の攪拌した溶液に、DAST(3.85mL、29.1mmol)を−20℃でゆっくりと添加した。次に反応物を室温にて16時間加温させた。反応混合物を氷浴の下で冷却し、10%NaHCO3溶液(40ml)でクエンチさせ、水層をDCM(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを用い、石油エーテル中0−30%EtOAcを溶離液として使用する)に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して318D(黄色の油、3.7g、9.12mmol、収率78%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.10−8.05(m,1H)、7.82−7.76(m,1H)、7.63(d,J=8.7Hz,1H)、6.05−5.62(m,1H)、3.84(dd,J=11.1、4.0Hz,2H)、3.51(td,J=15.1、4.2Hz,2H)、3.19(td,J=11.6、2.1Hz,2H)、3.11−3.02(m,1H)、1.65−1.44(m,2H)、1.17(d,J=7.2Hz,2H)
318D(2.5g、6.85mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(2.010g、8.90mmol)および酢酸カリウム(2.016g、20.54mmol)の密封可能なフラスコ中における室温でのDMSO(50mL)中混合物に、アルゴンを20分間パージし、その後でPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.168g、0.205mmol)を添加し、フラスコを密封し、反応物を80℃で6時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)中に注ぎ、EtOAc(2x150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを用い、石油エーテル中0−40%EtOAcを溶離液として使用する)に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して318E(赤色の油、2.3g、5.20mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C18H25BF2N2O5として);理論値:398.2、実測値[M+H]:331(親ボロン酸についての分子量);Tr=0.98分(方法BA)
318E(0.5g、1.256mmol)および(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.430g、3.77mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の攪拌したアルゴン通気の溶液に、水酸化ナトリウム(1.146mL、1.146mmol)を添加し、通気を続け、次にクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.012g、0.025mmol)を加え、アルゴンをさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.065mL、1.130mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチル(2x50ml)と水(50ml)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを用い、石油エーテル中0−40%EtOAcを溶離液として使用する)に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して318F(黄色の油、0.4g、0.749mmol、収率59.7%)を得た。LC−MS分析(C19H26F2N2O5として);理論値:400.1、実測値[M+H]:401.2;Tr=1.28分(方法BA)
318F(0.49g、1.224mmol)の酢酸エチル(15mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(0.065g、0.061mmol)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて40psiに3時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノール(30ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して318Gのラセミ体(0.23g、0.538mmol、収率45%)を得た。
318Gのラセミ体をキラル分離に付し、318G エナンチオマー1および318G エナンチオマー2を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー1;Tr=2.54分、およびエナンチオマー2;Tr=2.92分(方法CR)
318G エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(0.11g、0.282mmol、収率23%);LC−MS分析(C19H28F2N2O3として);理論値:370.2、実測値[M+H]:371.3;Tr=1.30分(方法BA)
318G エナンチオマー2(絶対立体化学は不明)(0.1g、0.256mmol、収率21%);LC−MS分析(C19H28F2N2O3として);理論値:370.2、実測値[M+H]:371.3;Tr=1.30分(方法BA)
318G エナンチオマー1(0.031g、0.162mmol)、1−クロロ−4−ブロモベンゼン(0.031g、0.162mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.81mg、0.013mmol)、炭酸セシウム(0.066g、0.202mmol)の溶液をアルゴンで脱気処理に付し、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.88mg、6.75μmol)を添加した。該混合物にアルゴンをさらに5分間泡立てた。次に該反応物を110℃で加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を水(10ml)中に注ぎ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物318H(0.05g、0.078mmol、収率57.8%)を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。LC−MS分析(C25H31ClF2N2O3として);理論値:480.1、実測値[M+H]:481.3;Tr=1.54分(方法AA)
318H(0.05g、0.104mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(9.96mg、0.416mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のpHをクエン酸飽和溶液で約2の酸性にした。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性HPLCに付して精製し、実施例318 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(オフホワイト色の固体、0.017g、0.035mmol、収率34.6%)を得た。LC−MS分析(C24H29ClF2N2O3として);理論値:466.1、実測値[M+H]:467.2;Tr=1.803分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.28−7.25(m,3H)、7.20(d,J=8.00Hz,1H)、7.11−7.08(m,2H)、7.02(d,J=2.00Hz,1H)、6.75−6.72(m,1H)、6.04−5.76(m,1H)、3.81−3.77(m,2H)、3.39−3.36(m,3H)、3.17−3.19(m,2H)、3.00−2.96(m,1H)、2.91−2.89(m,2H)、2.50−2.40(m,2H)、1.68−1.61(m,2H)、1.39−1.36(m,2H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)
実施例318 エナンチオマー2は、実施例318 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、318G エナンチオマー2および1−クロロ−4−ブロモベンゼンを用いて調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析;(C24H29ClF2N2O3として);理論値:466.1、実測値[M+H]:467.1;Tr=2.049分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.28−7.25(m,3H)、7.20(d,J=8.00Hz,1H)、7.11−7.08(m,2H)、7.02(d,J=2.00Hz,1H)、6.75−6.72(m,1H)、6.04−5.76(m,1H)、3.81−3.77(m,2H)、3.39−3.36(m,3H)、3.17−3.19(m,2H)、3.00−2.96(m,1H)、2.91−2.89(m,2H)、2.50−2.40(m,2H)、1.68−1.61(m,2H)、1.39−1.36(m,2H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((2,2−ジフルオロエチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
318E(0.8g、2.009mmol)および(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエート 168A(0.784g、6.03mmol)の1,4−ジオキサン(16mL)中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム(1.834mL、1.834mmol)を添加し、通気を続け、次にクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.020g、0.040mmol)を添加し、さらに5分間アルゴンを泡立てた。反応混合物を密封した管中において50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.104mL、1.808mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチル(150ml)と水(50ml)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、321A(赤色の油、0.5g、1.081mmol、収率53.8%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 7.68(d,J=1.9Hz,1H)、7.56−7.51(m,2H)、6.03−5.59(m,1H)、3.85−3.79(m,4H)、3.51(s,3H)、3.39(s,3H)、3.38−3.29(m,3H)、3.25−3.15(m,2H)、2.70−2.61(m,2H)、1.62−1.58(m,3H)、1.47(d,J=9.4Hz,2H)
321A(0.56g、1.345mmol)の酢酸エチル(15mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(0.072g、0.067mmol)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて40psiに3時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して321Bのラセミ体化合物(0.23g、0.536mmol、収率40%)を得た。
321Bのラセミ体をキラル分離に付し、321B エナンチオマー1および321B エナンチオマー2を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー1;Tr=3.02分およびエナンチオマー2;Tr=3.62分(方法CR)
321B エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(0.12g、0.295mmol、収率22%);LC−MS分析(C19H28F2N2O4として);理論値:386.2、実測値[M+H]:387.4;Tr=1.14分(方法BA)
321B エナンチオマー2(絶対立体化学は不明)(0.1g、0.241mmol、収率18%);LC−MS分析(C19H28F2N2O4として);理論値:386.2、実測値[M+H]:387.4;Tr=1.14分(方法BA)
321B エナンチオマー1(0.05g、0.129mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の脱気処理した溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.030g、0.155mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.49mg、0.013mmol)、炭酸セシウム(0.063g、0.194mmol)を添加し、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.72mg、6.47μmol)を加えた。次に、その反応温度を110℃にまで上げ、密封した管中において終夜にわたって攪拌した。反応混合物を水(10ml)中に注ぎ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物の321C(0.05g、0.075mmol、収率58.3%)を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。LC−MS分析(C25H31ClF2N2O4として);理論値:496.1、実測値[M+H]:497.3;Tr=1.53分(方法BA)
321C(0.05g、0.101mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(9.64mg、0.402mmol)を室温で添加し、2時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のpHをクエン酸飽和溶液で約2に調整した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性HPLCに付して精製し、実施例321 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(オフホワイト色の固体、0.017g、0.035mmol、収率34.6%)を得た。LC−MS分析(C24H29ClF2N2O4として);理論値:482.1、実測値[M+H]:483.2;Tr=1.165分(方法BB);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.28(d,J=2.40Hz,3H)、7.26(d,J=2.40Hz,1H)、7.11−7.09(m,3H)、6.79−6.76(m,1H)、6.03−5.59(m,1H)、3.81−3.77(m,2H)、4.08−3.40(m,4H)、3.22(s,3H)、3.19−3.10(m,3H)、2.99−2.95(m,1H)、2.62−2.60(m,1H)、2.33−2.32(m,1H)、1.68−1.65(m,2H)、1.43−1.38(m,2H)
実施例321 エナンチオマー2は、実施例321 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、321B エナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンより調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C24H29ClF2N2O4として);理論値:482.1、実測値[M+H]:483.2;Tr=1.171分(方法BB);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.28(d,J=2.40Hz,3H)、7.26(d,J=2.40Hz,1H)、7.11−7.09(m,3H)、6.79−6.76(m,1H)、6.03−5.59(m,1H)、3.81−3.77(m,2H)、4.08−3.40(m,4H)、3.22(s,3H)、3.19−3.10(m,3H)、2.99−2.95(m,1H)、2.62−2.60(m,1H)、2.33−2.32(m,1H)、1.68−1.65(m,2H)、1.43−1.38(m,2H)
(E)−メチル 4−ブロモブタ−2−エノエート(10g、55.9mmol)の2−プロパノール(50mL)中の攪拌した溶液に、酸化銀(12.95g、55.9mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、DCM(100ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル(200mL)に溶かし、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、324A(無色の油、8g、50.6mmol、収率91%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.95−6.89(m,1H)、6.03−5.98(m,1H)、4.12(d,J=2.00Hz,2H)、3.60(s,3H)、3.59−3.32(m,1H)、1.10(d,J=4.40Hz,6H)
N−(4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)−N−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(455C)(2g、5.52mmol)および324A(3.49g、22.09mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム(1.0モル)(5.04mL、5.04mmol)および(R)−BINAP(0.172g、0.276mmol)を添加し、アルゴンでの通気を5分間続け、次にクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.043g、0.110mmol)を添加し、アルゴンをさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封した管中において50℃で2時間加熱した。次いで室温に冷却し、酢酸(0.284mL、4.97mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチル(200ml)と水(100ml)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、324B(淡黄色の油、0.85g、1.873mmol、収率33.9%)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O6として);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.6;Tr=1.46分(方法AY)
324B(0.85g、2.081mmol)の酢酸エチル(15mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(10%)(0.111g、0.104mmol)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて40psiに3時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してエナンチオマー混合物の324Cを得た。
324Cのエナンチオマー混合物(94:6)をキラル分離に付し、324C エナンチオマー1;Tr=4.39分、324C エナンチオマー2;Tr=5.26分(方法BK)を得た。
324C エナンチオマー1;(淡黄色の油、0.65g、1.631mmol、収率78.0%)、C21H34N2O4として;理論値:378.2、実測値[M+H]:379.5;Tr=1.39分(方法AY)
324C エナンチオマー1(0.05g、0.132mmol)の2−プロパノール(2mL)中のアルゴンで脱気処理した溶液に、4−ブロモベンゾニトリル(0.029g、0.159mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(5.61mg、0.013mmol)および酢酸カリウム(0.039g、0.396mmol)を加え、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.05mg、6.60μmol)を添加した。次に反応温度を100℃まで上げ、密封したバイアル中において16時間攪拌した。反応混合物を水(10ml)中に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物の324Dを得た。その粗材料を何らさらに精製することなく適用した。LC−MS分析(C28H37N3O4として);理論値:479.2、実測値[M+H]:480.3;Tr=1.04分(方法AY)
324D(0.03g、0.031mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(3.00mg、0.125mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のpHを1.5N HCl溶液で約2に調整した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性HPLCに付して精製し、実施例324 エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、0.011g、0.022mmol)を得た。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.4;Tr=1.210分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.94(s,1H)、7.54(d,J=8.80Hz,2H)、7.18−7.10(m,4H)、6.94−6.92(m,1H)、3.78−3.75(m,2H)、3.51−3.48(m,3H)、3.19−3.10(m,3H)、2.97−2.95(m,3H)、2.69−2.66(m,1H)、2.48−2.45(m,1H)、1.57−1.54(m,2H)、1.44−1.41(m,2H)、1.03(t,J=6.40Hz,6H)、0.80(t,J=6.80Hz,3H)
329Aは、S−BINAPおよび455Cを用い、324Bの合成について記載される手順に従って調製した。LC−MS分析(C21H32N2O6として);理論値:408.2、実測値[M+H]:409.6. ;Tr=1.46分(方法AY)
329Bは、324Cの合成について記載される手順に従って、329Aを用いて調製した。
329Bのエナンチオマー混合物(6:94)をキラル分離に付し、329B エナンチオマー1;Tr=4.46分、329B エナンチオマー2;Tr=5.18分(方法BK)を得た。
329B エナンチオマー2;(淡黄色の油、0.67g、1.682mmol、収率68.7%);C21H34N2O4として;理論値:378.2、実測値[M+H]:379.5;Tr=1.39分(方法AY)
329Cは、324Dの合成について記載される手順に従って、329B エナンチオマー2および4−ブロモ ベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C28H37N3O4として);理論値:479.2、実測値[M+H]:480.3;Tr=1.04分(方法AY)
実施例329 エナンチオマー2は、実施例324 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、329Cを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.2、実測値[M+H]:466.4;Tr=1.218分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.94(s,1H)、7.54(d,J=8.80Hz,2H)、7.18−7.10(m,4H)、6.94−6.92(m,1H)、3.78−3.75(m,2H)、3.51−3.48(m,3H)、3.19−3.10(m,3H)、2.97−2.95(m,3H)、2.69−2.66(m,1H)、2.48−2.45(m,1H)、1.57−1.54(m,2H)、1.44−1.41(m,2H)、1.03(t,J=6.40Hz,6H)、0.80(t,J=6.80Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(エチル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(6.0g、51.6mmol)およびエタンアミン(28.4mL、56.8mmol)の窒素下にある乾燥THF(50mL)−MeOH(50mL)中の攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ(5.0g)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を0℃に冷却し、NaBH4(5.86g、155mmol)で10分間にわたって少しずつ処理した。次に反応物を室温で3時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにNaHCO3飽和水溶液(200mL)を添加し、この混合物を終夜攪拌した。得られた混合物をEtOAc(400ml)と水(100ml)との間で分液処理した。有機抽出液をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してN−エチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン(6.5g、44.7mmol、収率87%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 2.63−2.72(m,6H)、2.41−2.50(m,1H)、2.13−2.20(m,2H)、1.45−1.52(m,2H)、1.09(t,J=7.2Hz,3H)
メチル 3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ペンタノエート(443B)(0.5g、1.959mmol)、334A(0.427g、2.94mmol)、DIPEA(1.026mL、5.88mmol)のNMP(5mL)中の攪拌した溶液を室温で10分間攪拌した。反応物を135℃に加熱し、48時間維持した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中0−10%EtOAcを用いる)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて334B(黄色の油、0.5g、0.788mmol、収率40.2%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O4Sとして);理論値:380.1、実測値[M+H]:381.5;Tr=1.63分(方法AY)
334B(0.4g、0.631mmol)の0℃に冷却したアセトニトリル(2mL)および水(1.538mL)中溶液に、オキソン(登録商標)(1.163g、1.892mmol)を、続いて炭酸水素ナトリウム(0.530g、6.31mmol)を添加した。次に反応物を室温までゆっくりと加温させ、2時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中0−50%EtOAcを用いる)に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて334C(黄色の油、0.25g、0.576mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O6Sとして);理論値:412.1、実測値[M+H]:413.5;Tr=0.87分(方法BC)
334C(0.35g、0.848mmol)の酢酸エチル(10mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(10%)(0.045g、0.042mmol)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて40psiに3時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物の334D(0.28g、0.695mmol、収率80%)を得た。
334Dのラセミ体をキラル分離に付し、単一のエナンチオマーとして334D エナンチオマー1および334D エナンチオマー2を得た。エナンチオマー1;Tr=3.56分およびエナンチオマー2;Tr=5.87分(方法BT)
334D エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(0.14g、0.348mmol、収率41%);LC−MS分析(C19H30N2O4Sとして);理論値:382.1、実測値[M+H]:383.5;Tr=0.55分(方法BC)
334D エナンチオマー2(絶対立体化学は不明)(0.135g、0.335mmol、収率40%);LC−MS分析(C19H30N2O4Sとして);理論値:382.1、実測値[M+H]:383.5;Tr=0.55分(方法BC)
334D エナンチオマー1(0.025g、0.065mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中のアルゴンで脱気処理に付した溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.015g、0.078mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.56mg、0.013mmol)、炭酸セシウム(0.064g、0.196mmol)を添加し、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.76mg、6.54μmol)を加えた。次に、その反応温度を密封した容器中で16時間にわたって110℃に上げた。反応混合物をセライト(登録商標)プラグに通して濾過し、該プラグをEtOAc(2x20ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物の334E(0.03g、0.030mmol、収率46.5%)を得た。その粗製物をさらに精製することなく利用した。LC−MS分析(C25H33ClN2O4Sとして);理論値:492.1、実測値[M+H]:493.5;Tr=1.72分(方法AY)
334E(0.04g、0.081mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(7.77mg、0.325mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のpHを1.5N HCl溶液で約2に調整した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗化合物を分取性HPLCに付して精製し、実施例334 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(オフホワイト色の固体、0.011g、0.023mmol、収率32.8%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O4Sとして);理論値:478.1、実測値[M+H]:479.2;Tr=1.813分(方法R);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 7.27−7.24(m,2H)、7.19−7.10(m,4H)、6.77(dd,J=1.60、8.20Hz,1H)、3.28−3.26(m,1H)、3.14−3.07(m,4H)、3.01−2.98(m,3H)、2.63−2.62(m,1H)、2.54−2.50(m,1H)、2.22−2.17(m,4H)、1.72−1.69(m,1H)、1.72−1.56(m,1H)、0.95(t,J=7.60Hz,3H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)
実施例334 エナンチオマー2は、実施例334 エナンチオマーの合成について記載される手順に従って、化合物334D エナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用いて調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C24H31ClN2O4Sとして);理論値:478.1、実測値[M+H]:479.2;Tr=1.812分(方法R);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 7.27−7.24(m,2H)、7.19−7.10(m,4H)、6.77(dd,J=1.60、8.20Hz,1H)、3.28−3.26(m,1H)、3.14−3.07(m,4H)、3.01−2.98(m,3H)、2.63−2.62(m,1H)、2.54−2.50(m,1H)、2.22−2.17(m,4H)、1.72−1.69(m,1H)、1.72−1.56(m,1H)、0.95(t,J=7.60Hz,3H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(エチル)アミノ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)フェニル)−4−イソプロポキシブタン酸
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)の室温でのNMP(15mL)中溶液に、334A(4.95g、34.1mmol)を加え、続いてDIPEA(7.94mL、45.5mmol)を添加した。反応物を密封し、130℃で16時間加熱した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、339A(赤色の油、5.2g、14.31mmol、収率63.0%)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O2Sとして);理論値:344.2、実測値[M+H]:347.1;Tr=1.66分(方法AY)
339A(5g、14.48mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(4.25g、18.83mmol)および酢酸カリウム(4.26g、43.4mmol)の密封可能なフラスコ中の室温でのDMSO(50mL)中混合物をアルゴンで20分間パージし、その後でPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.355g、0.434mmol)を添加し、該フラスコを密封し、該反応物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(500ml)中に注ぎ、EtOAc(2x250mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、339B(赤色の油、4.5g、10.71mmol、収率73.9%)を得た。LC−MS分析(C18H27BN2O4Sとして);理論値:378.2、実測値[M+H]:311.2(親ボロン酸についての分子量);Tr=1.22分(方法AY)
339B(2g、5.29mmol) および(E)−メチル 3−シクロプロピルアクリラート(33C)(2.001g、15.86mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム(1.0モル)(4.83mL、4.83mmol)を添加し、アルゴンでの通気を5分間続け、次にクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.052g、0.106mmol)を添加し、アルゴンをさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.272mL、4.76mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチル(100ml)と水(50ml)の間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、339C(黄色の油、1.43g、3.28mmol、収率62.0%)を得た。LC−MS分析(C20H28N2O4Sとして);理論値:392.1、実測値[M+H]:393.3;Tr=1.56分(方法AY)
339C(1.43g、3.64mmol)のアセトニトリル(15mL)および水(11.54mL)中溶液を0℃に冷却し、オキソン(登録商標)(6.72g、10.93mmol)で、続いて炭酸水素ナトリウム(3.06g、36.4mmol)で処理した。次に該反応物を室温に、あでゆっくりと加温させ、2時間攪拌した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、339D(黄色の油、1g、2.238mmol、収率61.4%)を得た。LC−MS分析(C20H28N2O6Sとして);理論値:424.1、実測値[M+H]:425.2;Tr=1.22分(方法AY)
339D(0.9g、2.120mmol)の酢酸エチル(20mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(10%)(0.113g、0.106mmol)を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて40psiに3時間加圧した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物339E(0.7g、1.686mmol、収率80%)を得た。
339Eのラセミ体をキラル分離に供し、339E エナンチオマー1および339E エナンチオマー2を単一のエナンチオマーとして得た(方法BS)。エナンチオマー1;Tr=3.92分およびエナンチオマー2;Tr=5.53分(方法BS)
339E エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(0.35g、0.843mmol、収率40%);LC−MS分析(C20H30N2O4Sとして);理論値:394.5、実測値[M+H]:395.4;Tr=1.24分(方法AY)
339E エナンチオマー2(絶対立体化学は不明)(0.35g、0.843mmol、収率40%)、LC−MS分析(C20H30N2O4Sとして);理論値:394.5、実測値[M+H]:395.4;Tr=1.24分(方法AY)
339E エナンチオマー1(0.05g、0.127mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中のアルゴンで脱気処理に付された溶液に、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.029g、0.152mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.33mg、0.013mmol)、炭酸セシウム(0.062g、0.190mmol)を、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.64mg、6.34μmol)を添加した。次にその反応温度を110℃まで上げ、密封した管中で終夜攪拌した。反応混合物を水(25ml)中に注ぎ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して339F(淡黄色の油、0.06g、0.095mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C26H33ClN2O4Sとして);理論値:504.1、実測値[M+H]:505.3;Tr=1.52分(方法AY)
339F(0.05g、0.099mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(9.48mg、0.396mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のpHを1.5N HCl溶液で約2調整した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取性HPLCに付して精製し、実施例339 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(オフホワイト色の固体、0.033g、0.066mmol、収率66.5%)を得た。LC−MS分析(C25H31ClN2O4Sとして);理論値:490.169、実測値[M+H]:491.0;Tr=1.855分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.42(s,1H)、7.27(d,J=8.80Hz,2H)、7.16−7.10(m,4H)、6.81−6.79(m,1H)、3.29−3.21(m,2H)、3.18−3.13(m,2H)、3.09−2.94(m,4H)、2.28−2.26(m,1H)、2.23−2.21(m,1H)、2.15−2.06(m,2H)、1.96−1.94(m,2H)、1.02−0.96(m,1H)、0.85(t,J=7.20Hz,3H)、0.49−0.39(m,2H)、0.24−0.13(m,2H)
実施例339 エナンチオマー2は、339E エナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用い、実施例339 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C25H31ClN2O4Sとして);理論値:490.169、実測値[M+H]:491.0;Tr=1.835分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.42(s,1H)、7.27(d,J=8.80Hz,2H)、7.16−7.10(m,4H)、6.81−6.79(m,1H)、3.29−3.21(m,2H)、3.18−3.13(m,2H)、3.09−2.94(m,4H)、2.28−2.26(m,1H)、2.23−2.21(m,1H)、2.15−2.06(m,2H)、1.96−1.94(m,2H)、1.02−0.96(m,1H)、0.85(t,J=7.20Hz,3H)、0.49−0.39(m,2H)、0.24−0.13(m,2H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(エチル)アミノ)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
339E エナンチオマー1(0.025g、0.063mmol)のTHF(1mL)中溶液に、4−イソシアナトベンゾニトリル(10.96mg、0.076mmol)を窒素下で添加した。次に反応物を室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物の348A(0.03g、0.050mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C28H34N4O5Sとして);理論値:538.2、実測値[M+H]:539.3;Tr=1.26分(方法AY)
348A(0.025g、0.046mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合液中溶液に、LiOH・H2O(4.45mg、0.186mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のpHを1.5N HCl溶液で約2に調整した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取性HPLCに付して精製し、実施例348 エナンチオマー1(絶対立体化学は不明)(オフホワイト色の固体、0.005g、9.53μmol、20.3%)を得た。LC−MS分析(C27H32N4O5Sとして);理論値:524.2、実測値[M+H]:525.1;Tr=1.454分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.06(s,1H)、8.61(s,1H)、8.16(d,J=1.60Hz,1H)、7.74−7.67(m,4H)、7.19(d,J=8.00Hz,1H)、6.93−6.91(m,1H)、3.23−3.14(m,3H)、3.07−3.01(m,4H)、2.64−2.57(m,2H)、2.30−2.24(m,3H)、1.91−1.86(m,2H)、1.01−0.99(m,1H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)、0.55−0.35(m,2H)、0.25−0.14(m,2H)
348Bは、348Aの合成について記載される手順に従って、339E エナンチオマー2を用いて調製した。LC−MS分析(C28H34N4O5Sとして);理論値:538.2、実測値[M+H]:539.3;Tr=1.26分(方法AY)
実施例348 エナンチオマー2は、実施例348 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、384Bを用いて調製した(絶対立体化学は不明)。LC−MS分析(C27H32N4O5Sとして);理論値:524.2、実測値[M+H]:525.1;Tr=1.454分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6 ppm) δ 10.06(s,1H)、8.61(s,1H)、8.16(d,J=1.60Hz,1H)、7.74−7.67(m,4H)、7.19(d,J=8.00Hz,1H)、6.93−6.91(m,1H)、3.23−3.14(m,3H)、3.07−3.01(m,4H)、2.64−2.57(m,2H)、2.30−2.24(m,3H)、1.91−1.86(m,2H)、1.01−0.99(m,1H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)、0.55−0.35(m,2H)、0.25−0.14(m,2H)
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、455C(5.5g、15.18mmol)および1,4−ジオキサン(60ml)を添加し、続いて水酸化ナトリウム(13.67ml、13.67mmol)を加えた。そこに15分間にわたってアルゴン気体を通し、次に(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエート(5.3g、40.7mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.374g、0.759mmol)を添加した。そこにさらにアルゴンを5分間にわたって通した。反応物をスクリュー式キャップで栓をし、50℃で3時間加熱した。該反応混合物に、酢酸(0.869mL)を添加し、続いて水(100mL)を加え、それを酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル(0−20%)を溶離液として用いる)を介して精製し、349A(橙色の油、5.25g、12.75mmol、収率84%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.195、実測値[M+H]:381.2;Tr=3.009分(方法U)
349A(4.2g、11.04mmol)の酢酸エチル(40mL)中溶液を排気および窒素でのパージに3回供した。次にPd/C(0.47g、0.442mmol)を窒素雰囲気下で注意して添加し、その懸濁液を室温で4時間水素添加(60psi、オートクレーブ)に供した。その懸濁液をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(200mL)ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮してラセミ体の349B(褐色の油、3.5g、9.97mmol、収率90%)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.221、実測値[M+H]:351.2;Tr=2.4分(方法U)
ラセミ体の349BをキラルSFC分離に付し、349B エナンチオマー1;Tr=2.92分(方法BZ)および349B エナンチオマー2;Tr=3.76分(方法BZ)を単一のエナンチオマーとして得た。
349B エナンチオマー1(褐色の油、1.5g、4.24mmol、収率38.4%);LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.221、実測値[M+H]:351.2;Tr=2.414分(方法U)
349B エナンチオマー2(褐色の油、1.5g、4.24mmol、収率38.4%);LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.221、実測値[M+H]:351.2;Tr=2.304分(方法U)
349B エナンチオマー1(1.5g、4.28mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、密封した管中にて、4−ブロモベンゾニトリル(0.935g、5.14mmol)、キサントホス(0.248g、0.428mmol)、Cs2CO3(4.18g、12.84mmol)を添加した。次にアルゴンを10分間パージし、続いてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.123g、0.214mmol)を添加した。アルゴンを再びさらに5分間パージした。反応混合物を108℃で6時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(0−30%)を溶離液として用いる)に付して精製し、349C エナンチオマー1(明黄色の半固形物、1.6g、3.40mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.247、実測値[M+H]:452.5;Tr=1.46分(方法AY)
349C(130mg、0.288mmol)のメタノール(2mL)、水(2mL)およびTHF(2mL)中の攪拌した溶液に、LiOH(27.6mg、1.152mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性(pH約4−5)にした。水溶液を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣を分取性HPLCに付して精製し、実施例349 エナンチオマー1(単結晶x線結晶構造解析により絶対的立体化学が「S」と確認された)(オフホワイト色の固体、74mg、0.169mmol、収率58.6%)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.231、実測値[M+H]:438.2;Tr=1.4648分(方法U);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.52−7.54(m,2H)、7.30(d,J=2.00Hz,1H)、7.17−7.21(m,3H)、6.93−6.96(m,1H)、3.84−3.88(m,2H)、3.53−3.57(m,2H)、3.22−3.34(m,5H)、3.00−3.09(m,3H)、2.77−2.78(m,1H)、2.57−2.59(m,1H)、1.69−1.72(m,2H)、1.51−1.54(m,2H)、0.89(t,J=7.2Hz,3H)
実施例349 エナンチオマー2は、実施例349 エナンチオマー2の合成について記載される手順に従って、349B エナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した(実施例349 エナンチオマー1から推測される絶対立体化学)。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.231、実測値[M+H]:438.2;Tr=1.464分(方法U);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.51−7.55(m,2H)、7.30(d,J=2.00Hz,1H)、7.17−7.21(m,3H)、6.94−6.96(m,1H)、3.84−3.88(m,2H)、3.53−3.57(m,2H)、3.22−3.34(m,5H)、2.99−3.07(m,3H)、2.75−2.76(m,1H)、2.56−2.57(m,1H)、1.69−1.72(m,2H)、1.50−1.53(m,2H)、0.89(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
349B エナンチオマー1(100mg、0.285mmol)のDCM(5mL)中の攪拌した溶液に、4−イソシアナトベンゾニトリル(49.4mg、0.342mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗材料をメタノールより再結晶させ、422A(オフホワイト色の固体、104mg、0.210mmol、収率73.7%)を得た。LC−MS分析(C27H34N4O5として);理論値:494.253、実測値[M+H]:495.5;Tr=1.33分(方法AY)
422A(100mg、0.202mmol)のMeOH(5mL)、水(5mL)およびTHF(5mL)中の攪拌した溶液に、LiOH(19.37mg、0.809mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性(pH約4−5)にした。水溶液を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例422 エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、73.7mg、0.149mmol、収率73.6%)を得た。LC−MS分析(C26H32N4O5として);理論値:480.237、実測値[M+H]:481.3;Tr=1.253分(方法O);1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.16(d,J=1.60Hz,1H)、7.64−7.72(m,4H)、7.22(d,J=8.40Hz,1H)、6.97−7.00(m,1H)、3.91−3.94(m,2H)、3.58−3.61(m,2H)、3.33−3.43(m,6H)、3.05−3.10(m,3H)、2.75−2.76(m,1H)、2.59−2.60(m,1H)、1.79−1.82(m,2H)、1.51−1.54(m,2H)、0.90(t,J=7.20Hz,3H)
実施例422 エナンチオマー2は、実施例422 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、349B エナンチオマー2および4−イソシアナトベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C26H32N4O5として);理論値:480.237、実測値[M+H]:481.3;Tr=1.57分(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.16(d,J=1.60Hz,1H)、7.64−7.72(m,4H)、7.21(d,J=8.40Hz,1H)、6.95−7.00(m,1H)、3.91−3.93(m,2H)、3.59−3.62(m,2H)、3.33−3.44(m,6H)、3.05−3.10(m,3H)、2.71−2.76(m,1H)、2.53−2.59(m,1H)、1.79−1.82(m,2H)、1.51−1.54(m,2H)、0.90(t,J=7.20Hz,3H)
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(4−((1S,4S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(10g、45.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(16.16g、63.6mmol)および酢酸カリウム(13.38g、136mmol)のジオキサン(100mL)中の攪拌した溶液にアルゴンを5分間パージした。次にPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(3.71g、4.55mmol)をアルゴン下で該反応混合物に加え、混合物を108℃で12時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、次にセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、その後で酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を水(50mL)で洗浄し、水層を分離し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色の残渣として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチルを用いる)に付して精製し、443A(明黄色の固体、10.4g、38.9mmol、収率86%)を得た。LC−MS分析(C12H15BFNO4として);理論値:267.108、実測値[M+NH4]:285.2;Tr=1.07(方法AY)
443A(5g、18.72mmol)のジオキサン(80mL)および(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(5.34g、46.8mmol)中の攪拌した溶液に、NaOH(16.85mL、16.85mmol)を添加した。次に反応混合物にアルゴン気体を15分間パージし、続いてクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.462g、0.936mmol)を添加し、次いでアルゴンを再び5分間パージした。その反応懸濁液を50℃で6時間攪拌し、続いて室温に冷却した。次に反応物をAcOH(0.965mL、16.85mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後でそれを酢酸エチル(100mL)と水(80mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、ラセミ体の443B(褐色の油、4.0g、15.74mmol、収率84%)を得た。LC−MS分析(C12H13FNO4として);理論値:255.091、実測値[M+NH4]:273.0;Tr=2.751(方法U)
ラセミ体の443Bをキラル分離に付し、443B エナンチオマー1;Tr=8.991分(方法CB)および443B エナンチオマー2;Tr=12.02分(方法CB)を単一のエナンチオマーとして得た。
443B エナンチオマー1(絶対的立体化学は決定せず)(1.65g、6.23mmol、収率33.3%);LC−MS分析(C12H14FNO4として);理論値:255.091、実測値[M+NH4]:273.2;Tr=1.953分(方法BB)
443B エナンチオマー2(絶対的立体化学は決定せず)(1.62g、5.99mmol、収率32.0%);LC−MS分析(C12H14FNO4として);理論値:255.091、実測値[M+NH4]:273.2;Tr=1.953分(方法BB)
443B エナンチオマー1(1g、3.92mmol)、(1S,4S)−tert−ブチル 2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(0.932g、4.70mmol)およびDIPEA(2.053mL、11.75mmol)のNMP(10mL)中の攪拌した溶液を120℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、MTBE(50mL)と水(50mL)との間で分液処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、443C ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の油、0.85g、1.961mmol、収率50.0%)を得た。LC−MS分析(C22H31N3O6として);理論値:433.221、実測値[M+H]:434.5;Tr=1.54分(方法AY)
443C ジアステレオマー1(0.8g、1.845mmol)のエタノール(10mL)中の攪拌した溶液に、水(0.5mL)を、続いて塩化アンモニウム(494mg、9.23mmol)を添加した。該混合物を5分間攪拌し、次に0℃にて亜鉛粉末(121mg、1.845mmol)で処理した。該混合物を室温で4時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その粗材料を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、443D ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の油、600mg、1.487mmol、収率81%)を得た。LC−MS分析(C22H33N3O4として);理論値:403.515、実測値[M+H]:406.4;Tr=3.019分(方法U)
443D ジアステレオマー1(160mg、0.397mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(144mg、0.793mmol)、キサントホス(92mg、0.159mmol)、Cs2CO3(646mg、1.983mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中混合物にアルゴン気体を5分間パージした。次に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(22.80mg、0.040mmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物にさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封し、マイクロ波にて120℃で2時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、443E ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、120mg、0.238mmol、収率60.0%)を得た。LC−MS分析(C29H36N4O4として);理論値:504.274、実測値[M+H]:505.3;Tr=1.40(方法AA)
443E ジアステレオマー1(50mg、0.099mmol)のMeOH(2mL)、THF(2mL)および水(2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH(9.49mg、0.396mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。次にその反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性(pH約4−5)にした。水層を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例443 ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず、オフホワイト色の固体、14.2mg、0.029、29.2%)を得た。LC−MS分析(C28H34N4O4として);理論値:490.258、実測値[M+H]:491.1;Tr=1.794(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.42−7.44(m,2H)、6.99−7.02(m,2H)、6.86−6.88(m,1H)、6.66−6.68(m,2H)、4.32−4.34(m,2H)、3.28−3.52(m,3H)、2.88−3.02(m,2H)、2.48−2.63(m,2H)、1.80−1.83(m,2H)、1.57−1.60(m,2H)、1.41(s,9H)、0.89(t,J=7.2Hz,3H)
実施例443 ジアステレオマー2は、実施例443 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、443D エナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した(絶対的および相対的立体化学は決定せず)。LC−MS分析(C28H34N4O4として);理論値:490.258、実測値[M+H]:491.4;Tr=1.594(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.42−7.44(m,2H)、6.99−7.02(m,2H)、6.86−6.88(m,1H)、6.66−6.68(m,2H)、4.33−4.34(m,2H)、3.29−3.53(m,3H)、2.87−2.98(m,2H)、2.51−2.61(m,2H)、1.70−1.84(m,3H)、1.54−1.68(m,1H)、1.40−1.42(m,9H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)
(ジアステレオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((1S,4S)−5−(メトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル)ペンタン酸
443E ジアステレオマー2(150mg、0.297mmol)のDCM(5mL)中の攪拌した溶液を0℃で冷却した。これにTFA(0.115mL、1.486mmol)を滴下して加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の半固形物を得た。その固体の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分液処理した。有機層を分け、水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して449A ジアステレオマー2(褐色の固体、90mg、0.222mmol、収率74.9%)を得た。LC−MS分析(C24H28N4O2として);理論値:404.221、実測値[M+H]:405.3;Tr=1.00(方法AA)
449A ジアステレオマー2(40mg、0.099mmol)、メチルカルボノクロリダート(14.02mg、0.148mmol)、DIPEA(0.052mL、0.297mmol)のDCM(5mL)中溶液にDMAP(1.208mg、9.89μmol)を添加した。得られた混合物を窒素下の室温にて6時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その残渣をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得た。その粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、449B ジアステレオマー2(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、38mg、0.082mmol、収率83%)を得た。LC−MS分析(C26H30N4O4として);理論値:462.227、実測値[M+H]:463.2;Tr=3.038(方法AD)
実施例449 ジアステレオマー2は、実施例443の合成について記載される手順に従って、449Bを用いて調製した(絶対的および相対的立体化学は決定せず)。LC−MS分析(C25H28N4O4として);理論値:448.211、実測値[M+H]:449.1;Tr=1.517(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.42−7.45(m,2H)、6.99−7.02(m,2H)、6.86−6.88(m,1H)、6.67−6.69(m,2H)、4.35−4.40(m,2H)、3.56−3.65(m,4H)、3.32−3.41(m,2H)、2.87−3.02(m,2H)、2.51−2.61(m,2H)、1.83−1.85(m,2H)、1.60−1.71(m,2H)、0.83(t,J=7.20Hz,3H)
(ジアステレオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((1S,4S)−5−(2,2−ジフルオロエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル)ペンタン酸
449A ジアステレオマー2(40mg、0.099mmol)のACN(5mL)中の攪拌した溶液を0℃で冷却し、DIPEA(0.052mL、0.297mmol)を、続いて2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(31.8mg、0.148mmol)を添加した。その反応懸濁液を室温で4時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。その粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、450A ジアステレオマー2(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、37mg、0.079mmol、収率80%)を得た。LC−MS分析(C26H30F2N4O2として);理論値:468.234、実測値[M+H]:469.4;Tr=3.77(方法U)
実施例450 ジアステレオマー2は、実施例449の合成について記載される手順に従って、450A ジアステレオマー2を用いて調製した(絶対的および相対的立体化学は決定せず)。LC−MS分析(C25H28F2N4O2として);理論値:454.218、実測値[M+H]:455.0;Tr=1.632(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.46−7.49(m,2H)、7.05−7.07(m,2H)、6.92−6.95(m,1H)、6.73−6.75(m,2H)、6.13−6.42(m,1H)、4.50(s,1H)、4.36(s,1H)、3.67−3.81(m,2H)、3.32−3.51(m,4H)、2.89−2.92(m,1H)、2.47−2.66(m,2H)、2.06−2.21(m,2H)、1.69−1.74(m,1H)、1.58−1.63(m,1H)、0.82(t,J=7.2Hz,3H)
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(4−((1S,4S)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
451Aは、443Bの合成について記載される手順に従って、443Aおよび(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエートを用いて調製した。LC−MS分析(C12H14FNO5として);理論値:271.086、実測値[M+H]:272.0;Tr=2.339(方法U)
451Bは、443Cの合成について記載される手順に従って、451Aを用いて調製した。LC−MS分析(C22H31N3O7として);理論値:449.216、実測値[M+H]:450.5;Tr=1.34(方法AY)
451Cは、443Dの合成について記載される手順に従って、451Bを用いて調製した。LC−MS分析(C22H33N3O5として);理論値:419.242、実測値[M+H]:420.4;Tr=2.514(方法U)
451C ジアステレオマー混合物を分離し、451C ジアステレオマー1;Tr=4.0分(方法CC)および451C ジアステレオマー2;Tr=5.0分(方法CC)を単一のエナンチオマーとして得た。
451C ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、0.25g、0.596mmol、収率32.7%);LC−MS分析(C22H33N3O5として);理論値:419.242、実測値[M+H]:420.5;Tr=1.27(方法AY)
451C ジアステレオマー2(絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、0.26g、0.620mmol、収率34.0%);LC−MS分析(C22H33N3O5として);理論値:419.242、実測値[M+H]:420.5;Tr=1.27(方法AY)
451D ジアステレオマー1は、443E ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、451C ジアステレオマー1および4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C29H36N4O5として);理論値:520.269、実測値[M+H]:521.4;Tr=1.44(方法AY)
実施例451 ジアステレオマー1は、実施例443 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、451D ジアステレオマー1を用いて調製した(絶対的および相対的立体化学は決定せず)。LC−MS分析(C28H34N4O5として);理論値:506.253、実測値[M+H]:507.4;Tr=1.392(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.40−7.44(m,2H)、7.03−7.05(m,2H)、6.84−6.86(m,1H)、6.65−6.66(m,2H)、4.318(s,2H)、3.42−3.52(m,4H)、3.27−3.36(m,5H)、2.93−3.00(m,1H)、2.73−2.78(m,1H)、2.48−2.54(m,1H)、1.78−1.83(m,2H)、1.39(s,9H)
実施例451 ジアステレオマー2は、実施例443 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、451C ジアステレオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いることで調製した(絶対的および相対的立体化学は決定せず)。LC−MS分析(C28H34N4O5として);理論値:506.253、実測値[M+H]:507.4;Tr=1.379(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.40−7.42(m,2H)、7.03−7.05(m,2H)、6.84−6.86(m,1H)、6.64−6.66(m,2H)、4.32(s,2H)、3.47−3.51(m,4H)、3.27−3.37(m,5H)、2.91−2.96(m,1H)、2.71−2.76(m,1H)、2.45−2.53(m,1H)、1.78−1.81(m,2H)、1.39(s,9H)
1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(10g、112mmol)のTHF(50mL)およびMeOH(50mL)中溶液に、イソブチルアルデヒド(8.90g、123mmol)を、続いて4Åモレキュラーシーブ(3g)を添加した。反応物を室温で6時間攪拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(12.73g、337mmol)を滴下して加え、続いて室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を10%NaHCO3溶液(50ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して452A(無色の油、11g、76mmol、収率67.5%)を得た。LC−MS分析(C8H19NOとして);理論値:145.147、実測値[M+H]:146.4;Tr=0.44(方法AY)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)を含有する密封可能な反応フラスコに、452A(3.96g、27.3mmol)、DIPEA(11.91mL、68.2mmol)を、続いてNMP(20mL)を添加した。該フラスコを密封し、反応物を120℃で6時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、MTBE(50mL)と水(50mL)との間で分液処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、452B(橙色の油、5.6g、16.22mmol、収率71.4%)を得た。LC−MS分析(C14H21BrN2O3として);理論値:344.074、実測値[M+H]:345.0;Tr=3.261(方法U)
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に452B(2g、5.79mmol)、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(1.984g、17.38mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.934g、2.90mmol)およびジオキサン(20mL)を充填した。アルゴン気体をこの混合物に10分間通気し、次にジクロロ−ビス−(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(0.455g、0.579mmol)を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物にさらに5分間泡立てた。該管をスクリュー式キャップで栓をし、110℃で14時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。あおのセライト(登録商標)パッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。有機層を水(50mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを用いる)に付して精製し、452C(橙色の油、0.6g、1.585mmol、収率27.4%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.215、実測値[M+H]:379.6;Tr=1.19(方法AA)
452C(1g、2.64mmol)のメタノール(10mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素気体でのパージに3回供した。これに、炭素上10%パラジウム(0.562g、0.528mmol)を窒素雰囲気下で注意して加えた。反応混合物を水素雰囲気下の室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して452D(褐色の油、0.6g、7.712mmol、収率64.8%)を得た。LC−MS分析(C20H34N2O3として);理論値:350.257、実測値[M+H]:351.8;Tr=1.15分(方法AY)
テフロン製キャップを取り付けたマイクロ波管に452D(100mg、0.285mmol)、6−ブロモ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール(65.1mg、0.285mmol)、キサントホス(41.3mg、0.071mmol)、Cs2CO3(93mg、0.285mmol)およびジオキサン(5mL)を充填した。得られた混合物を室温で攪拌し、その間にアルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。次にビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(16.41mg、0.029mmol)を加え、アルゴン気体を該混合物にさらに5分間泡立てた。反応混合物を密封し、マイクロ波にて110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いる)に付して精製し、452E(褐色の固体、80mg、0.161mmol、収率56.3%)を得た。LC−MS分析(C28H39N3O3Sとして);理論値:497.271、実測値[M+H]:498.2;Tr=1.05(方法AA)
452E(80mg、0.161mmol)のMeOH(2mL)、THF(2mL)および水(2mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH(15.40mg、0.643mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、その水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性(pH約4−5)にした。水層を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、ラセミ体の実施例452(オフホワイト色の固体、14.2mg、0.029mmol、収率18.26%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O3Sとして);理論値:483.256、実測値[M+H]:484.3;Tr=2.168(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.25(s,1H)、7.72−7.74(m,1H)、7.57−7.58(m,1H)、7.10−7.21(m,4H)、6.68−6.71(m,1H)、4.78(s,1H)、3.16−3.17(m,2H)、2.79−2.83(m,3H)、2.71(s,3H)、2.39−2.45(m,2H)、1.59−1.61(m,1H)、1.40−1.47(m,2H)、1.07−1.07(m,6H)、0.70−0.76(m,9H)
10gの粉末状の活性化された4Åモレキュラーシーブを含有するMeOH(100mL)およびTHF(50mL)中の攪拌した溶液に、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(9.22mL、100mmol)、THF中2M エタンアミン(49.9mL、100mmol)を連続して加え、該反応混合物を室温で6時間攪拌した。次に反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(11.34g、300mmol)を少しずつ添加し、続いて室温で6時間攪拌した。次いで反応混合物を氷冷水(250mL)でクエンチさせ、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。次に水溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して455A(無色の液体、8g、61.9mmol、収率62.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 3.79−3.84(m,2H)、3.25−3.30(m,2H)、2.51−2.60(m,3H)、1.71−1.77(m,3H)、1.19−1.25(m,2H)、0.98−1.11(m,3H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(12g、54.5mmol)の確実に密封されたボトル中の攪拌した溶液に、455A(8.46g、65.5mmol)を、続いてNMP(25mL)を添加した。反応混合物を密封し、120℃で16時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を合わせ、ブライン溶液(1x75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、455B(淡橙色の固体、10g、30.4mmol、収率55.7%)を得た。LCMS分析(C13H17BrN2O3として);理論値:329.2、実測値:[M+2H] 331.2;Tr=2.9分(方法N)
密閉可能なフラスコ中、455B(9g、27.3mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(8.03g、35.5mmol)および酢酸カリウム(8.05g、82mmol)の室温でのDMSO(90mL)中混合液にアルゴンを20分間パージした。次にPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.670g、0.820mmol)を添加し、該フラスコを密封し、その反応物を80℃で6時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水(250mL)中に注ぎ、EtOAc(2x150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1x150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、455C(淡橙色の液体、9g、24.85mmol、収率91%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.88(s,1H)、7.78−7.81(m,1H)、7.41(d,J=8.00Hz,1H)、3.83−3.86(m,2H)、3.76(s,4H)、3.19−3.27(m,3H)、3.11−3.17(m,2H)、1.58−1.63(m,4H)、0.96(s,6H)、0.88−0.85(m,3H)
1,4−ジオキサン(50mL)にアルゴンを10分間パージし、次にクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.064g、0.166mmol)およびR−BINAP(0.151g、0.243mmol)を添加し、続いてアルゴンでのパージをさらに5分間続けた。上記の反応混合物に455C(4g、11.04mmol)、E−メチル ペンタ−2−エノエート(4.11mL、33.1mmol)、水酸化ナトリウム(9.94mL、9.94mmol)を加え、該混合物にアルゴンをさらに5分間パージした。反応混合物を攪拌しながら50℃で3時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.569mL、9.94mmol)でクエンチさせ、続いて酢酸エチル(125mL)と水(125mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、455D(淡橙色の固体、2.35g、6.33mmol、収率57.3%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.4、実測値[M+H]:365.2;Tr=3.2分(方法N)
455D(10.2g、28.0mmol)の酢酸エチル(150mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付した。次に炭素上10%パラジウム(1.02g、0.958mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を40psiの水素雰囲気下にて室温で4時間攪拌した。次に反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をMeOH(3x15mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。エナンチオマー混合物(90:10)を分取性SFC(方法AF)に介して分割し、主たる生成物として455E エナンチオマー1(RT=3.39)を得た。フラクションを集め、減圧下で濃縮して455E(淡赤色の固体、6.75g、20.2mmol、収率72%)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.4、実測値[M+H]:335.4;Tr=2.9分(方法N)
455E(60mg、0.179mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)中の攪拌した溶液に、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(364mg、1.794mmol)および炭酸セシウム(731mg、2.242mmol)を添加し、該混合物をアルゴンを10分間パージした。上記の反応混合物に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(87mg、0.149mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(43.0mg、0.075mmol)を加え、続いてアルゴンでのパージをさらに10分間続けた。次に反応温度を110℃に上げ、その混合物を3時間攪拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させ、酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を水(1x10mL)、ブライン(1x10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その粗材料をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%EtOAcを溶離液として用いる)に付して精製し、455F(淡黄色の液体、40mg、0.081mmol、収率45.4%)を得た。LC−MS分析(C25H36N4O4として);理論値:456.5、実測値[M+H]:457.3;Tr=3.9分(方法N)
455F(40mg、0.088mmol)のTHF(1mL)、MeOH(1mL)およびH2O(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH(16.78mg、0.701mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水(15mL)で希釈し、クエン酸飽和溶液で酸性にし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗材料を分取LCMSに付して精製し、実施例455 エナンチオマー1(淡黄色の固体、25mg、0.056mmol 63.8%)を得た。絶対立体化学は、455Dを調製するのに(R)−BINAPを用いる共役付加にて生成される、予測されるエナンチオマーに基づいて割り当てられる。LC−MS分析(C24H34N4O4として);理論値:442.5、実測値[M+H]:443.6;Tr=2.11分(方法N);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.43(s,2H)、7.17(d,J=8.00Hz,1H)、6.84(d,J=1.20Hz,1H)、6.74(d,J=8.00Hz,1H)、4.38−4.43(m,2H)、3.90(dd,J=10.80、3.00Hz,2H)、3.36−3.38(m,2H)、3.04−3.09(m,3H)、2.86(s,1H)、2.57−2.62(m,1H)、2.47−2.51(m,1H)、1.77−1.80(m,2H)、1.67−1.69(m,1H)、1.54−1.55(m,3H)、1.39−1.43(m,3H)、0.91(t,J=7.20Hz,3H)、0.80(t,J=7.20Hz,3H)
1,4−ジオキサン(10mL)にアルゴンを10分間パージし、次にクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.116g、0.235mmol)を添加し、アルゴンでのパージを5分間続けた。455C(1.7g、4.69mmol)、E−メチル ペンタ−2−エノエート(1.53mL、14.08mmol)および水酸化ナトリウム(4.28mL、4.28mmol)を添加し、該混合物にアルゴンをさらに5分間パージした。次に反応混合物を50℃に加熱し、3時間攪拌し、続いて室温に冷却した。次いで該反応物を酢酸(0.242mL、4.22mmol)で希釈し、その後でそれを酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、487A(淡橙色の液体、1g、2.74mmol、収率58.5%)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.4、実測値[M+H]:365.2;Tr=3.05分(方法N)
化合物487Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物487Aを用いて調製した。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.4、実測値[M+H]:335.2;Tr=2.90分(方法N)
487B(60mg、0.179mmol)のTHF(1.5mL)中の攪拌した溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(28.7mg、0.215mmol)を窒素下で添加した。反応体を室温で3時間攪拌し、続いて減圧下で濃縮して487C(淡黄色の液体、63.8mg、0.136mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.6、実測値[M+H]:468.2;Tr=3.4分(方法U)
実施例487は、実施例455の合成について記載される加水分解手順に従って、化合物487C(ラセミ体)を用いて調製した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.3;Tr=2.06分(方法N)
ラセミ体の実施例487をキラル分離に供し、487 エナンチオマー1および487 エナンチオマー2(方法BM)を得た。エナンチオマー1;Tr=2.41分、エナンチオマー2;Tr=3.66分(方法BM)
実施例487エナンチオマー1(絶対的立体化学は決定せず);LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.3;Tr=1.54分(方法N);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.49(s,1H)、8.08(d,J=2.00Hz,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.13(d,J=8.0Hz,1H)、7.08(d,J=8.4Hz,2H)、6.78(dd,J=8.0、2.00Hz,1H)、3.81(d,J=2.80Hz,2H)、3.28−3.43(m,3H)、3.20−3.26(m,3H)、2.97(d,J=7.20Hz,3H)、2.67−2.71(m,1H)、2.39−2.41(m,1H)、2.24(s,3H)、1.64−1.71(m,2H)、1.36−1.40(m,2H)、0.78(t,J=7.2Hz,3H)、0.69−0.71(t,J=7.2Hz,3H)
実施例487 エナンチオマー2(絶対的立体化学は決定せず);LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.2、実測値[M+H]:454.3;Tr=1.54分(方法N);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.49(s,1H)、8.08(d,J=2.00Hz,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.13(d,J=8.0Hz,1H)、7.08(d,J=8.4Hz,2H)、6.78(dd,J=8.0、2.00Hz,1H)、3.81(d,J=2.80Hz,2H)、3.28−3.43(m,3H)、3.20−3.26(m,3H)、2.97(d,J=7.20Hz,3H)、2.67−2.71(m,1H)、2.39−2.41(m,1H)、2.24(s,3H)、1.64−1.71(m,2H)、1.36−1.40(m,2H)、0.78(t,J=7.2Hz,3H)、0.69−0.71(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
487B(120mg、0.359mmol)のTHF(6mL)中の攪拌した溶液に、4−ニトロフェニルカルボノクロリダート(72.3mg、0.359mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。次に該反応混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチル(2x50mL)と水(50mL)との間で分液処理した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して488Aを得た。LC−MS分析(C26H33N3O7として);理論値:499.5、実測値[M+H]:500.6;Tr=1.08分(方法AA)
488A(140mg、0.280mmol)のTHF(6mL)中溶液に、ピリジン(0.057mL、0.701mmol)および触媒量のDMAP(3.42mg、0.028mmol)を添加した。上記の反応混合物に、2−メチルピリミジン−5−アミン(36.7mg、0.336mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチル(2x50mL)と水(50mL)との間で分液処理した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−40%EtOAcを溶離液として用いる)に付して精製し、488B(淡黄色の液体、100mg、0.213mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C25H35N5O4として);理論値:469.5、実測値[M+H]:470.2;Tr=2.59分(方法N)
実施例488は、実施例455の合成について記載される加水分解手順に従って、化合物488B(ラセミ体)を用いて調製した。LC−MS分析(C24H33N5O4として);理論値:455.5、実測値[M+H]:456.3;Tr=1.16分(方法O)
実施例488のラセミ体をキラル分離に付し、実施例488 エナンチオマー1および実施例488 エナンチオマー2(方法CN)を得た。エナンチオマー1;Tr=7.4分、エナンチオマー2;Tr=9.1分(方法CN)
実施例488 エナンチオマー1(絶対的立体化学は決定せず);LC−MS分析(C24H33N5O4として);理論値:455.5、実測値[M+H]:456.3;Tr=1.18分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.86(s,1H)、8.82(s,2H)、8.17(s,1H)、8.09(d,J=2.00Hz,1H)、7.18(d,J=8.00Hz,1H)、6.84(dd,J=8.00、2.00Hz,1H)、3.83(t,J=2.80Hz,2H)、3.22−3.28(m,3H)、2.99−3.01(m,3H)、2.96−2.97(m,1H)、2.56(s,3H)、2.42−2.44(m,1H)、1.70−1.73(m,2H)、1.41−1.42(m,2H)、0.95(d,J=6.40Hz,2H)、0.80(t,J=7.20Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)
実施例488 エナンチオマー2(絶対的立体化学は決定せず);LC−MS分析(C24H33N5O4として);理論値:455.5、実測値[M+H]:456.3;Tr=1.18分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.86(s,1H)、8.82(s,2H)、8.17(s,1H)、8.09(d,J=2.00Hz,1H)、7.18(d,J=8.00Hz,1H)、6.84(dd,J=8.00、2.00Hz,1H)、3.83(t,J=2.80Hz,2H)、3.22−3.28(m,3H)、2.99−3.01(m,3H)、2.96−2.97(m,1H)、2.56(s,3H)、2.42−2.44(m,1H)、1.70−1.73(m,2H)、1.41−1.42(m,2H)、0.95(d,J=6.40Hz,2H)、0.80(t,J=7.20Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)
実施例496および497は、実施例488の合成について記載される手順に従って、487Bの代わりに455Eを用い、(工程488Bにあるような)対応するアミンを用いて調製した。
化合物498Aは、455Dの合成について記載される手順に従って、S−BINAPおよび455Cを用いて調製した。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.4、実測値[M+H]:365.2;Tr=3.16分(方法N)
化合物498Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物498Aを用いて調製した。SFCキラル純度は94.7%eeを示す(Tr=4.86分(方法AF))。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.4、実測値[M+H]:335.2;Tr=2.90分(方法N)
化合物498Cは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物498Bおよび5−ブロモ−2−エトキシ−ピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C25H36N4O4として);理論値:456.5、実測値[M+H]:457.3;Tr=3.9分(方法N)
実施例498は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物498Cを用いて調製した。実施例498の絶対立体化学は(S)−BINAPを用いて498Aを調製するための共役付加にて生成が予測されるエナンチオマーに基づいて割り当てられた。LC−MS分析(C24H34N4O4として);理論値:442.5、実測値[M+H]:443.6;Tr=2.13分(方法N);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.43(s,2H)、7.17(d,J=8.00Hz,1H)、6.84(d,J=1.20Hz,1H)、6.74(d,J=8.00Hz,1H)、4.38−4.43(m,2H)、3.90(dd,J=10.80、3.00Hz,2H)、3.36−3.38(m,2H)、3.04−3.09(m,3H)、2.86(s,1H)、2.57−2.62(m,1H)、2.47−2.51(m,1H)、1.77−1.80(m,2H)、1.67−1.69(m,1H)、1.54−1.55(m,3H)、1.39−1.43(m,3H)、0.91(t,J=7.20Hz,3H)、0.80(t,J=7.20Hz,3H)
実施例533および534は、実施例488の合成について記載される手順に従って、498B(487Bの代わり)および(工程488Bにあるような)対応するアミンを用いて調製した。
10gの粉末状の活性化した4Åモレキュラーシーブを含有するMeOH(100mL)およびTHF(100mL)の溶液に、プロパン−1−アミン(9.07mL、110mmol)およびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(9.22mL、100mmol)を連続して添加した。次に反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで該反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(11.34g、300mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で6時間攪拌した。次いでその反応混合物を氷冷水(250mL)でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。次に該水溶液を酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して535A(淡黄色の液体、10g、69.8mmol、収率69.9%)を得た。LC−MS分析(C8H17NOとして);理論値:143.2、実測値[M+H]:144.4;Tr=0.46分(方法N)
535Bは、実施例455Bの合成について記載される手順に従って、535Aおよび5−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C14H19BrN2O3として);理論値:343.2、実測値[M−H]:344.4;Tr=3.34分(方法N)
化合物535Cは、実施例455Cの合成について記載される手順に従って、化合物535Bを用いて調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.88(d,J=2.00Hz,1H)、7.76(dd,J=10.80、1.80Hz,1H)、7.38(d,J=11.20Hz,1H)、3.99−4.04(m,2H)、3.47(s,4H)、3.13−3.26(m,3H)、3.05−3.09(m,2H)、1.56−1.68(m,4H)、1.22−1.30(m,2H)、0.95(s,6H)、0.75−0.80(m,3H)
535Dは、455Dの合成について記載される手順に従って、化合物535CおよびR−BINAPを用いて調製した。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.4、実測値[M+H]:379.6;Tr=3.92分(方法N)
535Eは、455E エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物535Dを用いて調製した。SFCキラル純度は535E エナンチオマー1の100%eeを示す(Tr=2.55分)(方法AF)。LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.4、実測値[M+H]:349.6;Tr=3.92分(方法N)
535Fは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物535Eおよび5−ブロモ−2−エトキシ−ピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C26H38N4O4として);理論値:470.6、実測値[M+H]:471.2;Tr=3.72分(方法N)
実施例535は、実施例455の合成について記載される手順に従って、化合物535Fを用いて調製した。LC−MS分析(C25H36N4O4として);理論値:456.5、実測値[M+H]:457.3;Tr=1.79分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.41(s,2H)、7.24(s,1H)、7.12(d,J=8.00Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.67(d,J=7.60Hz,1H)、4.29(dd,J=14.00、7.00Hz,2H)、3.81(d,J=8.00Hz,2H)、3.16−3.20(m,2H)、2.87−2.91(m,3H)、2.76−2.77(m,1H)、2.41−2.43(m,1H)、1.67(d,J=12.40Hz,2H)、1.58−1.61(m,1H)、1.45−1.47(m,3H)、1.32(t,J=7.20Hz,3H)、1.21−1.23(m,2H)、0.77(t,J=7.20Hz,3H)、0.70(t,J=7.60Hz,3H)(留意点:CHの1の多重項は溶媒のピークに埋もれている)
544Aは、487Cの合成について記載される手順に従って、化合物535E エナンチオマー1および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35ClFN3O4として);理論値:520.03、実測値:[M+2H] 522.4;Tr=1.7分(方法AY)
実施例544 エナンチオマー1は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物544Aを用いて調製した。LC−MS分析(C26H33ClFN3O4として);理論値:505、実測値[M+H]:506.2;Tr=1.88分;1H NMR(400MHz、MeOD) δ 7.99−8.03(m,2H)、7.15−7.25(m,3H)、6.89(dd,J=8.40、1.80Hz,1H)、3.91(dd,J=11.20、3.00Hz,2H)、3.30−3.38(m,2H)、2.92−2.95(m,4H)、2.56−2.62(m,2H)、1.49−1.78(m,6H)、1.25−1.29(m,2H)、0.81(t,J=7.60Hz,6H)
546Aは、455Dの合成について記載される手順に従って、535CおよびS−BINAPを利用して調された。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.4、実測値[M+H]:379.2;Tr=3.37分(方法N)
546Bは、455E エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物546Aを用いて調製した。546B エナンチオマー2のSFCキラル純度は93.5%eeを示す(Tr=3.59分(方法AF))。LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.4、実測値[M+H]:349.2;Tr=3.92分(方法N)
546Cは、実施例455Fの合成について記載される手順に従って、化合物546B エナンチオマー2を用いて調製した。LC−MS分析(C26H38N4O4として);理論値:470.6、実測値[M+H]:471.2;Tr=3.72分(方法N)
実施例546 エナンチオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物546Cを用いて調製した。LC−MS分析(C25H36N4O4として);理論値:456.5、実測値[M+H]:457;Tr=1.88分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.41(s,2H)、7.24(s,1H)、7.12(d,J=8.00Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.67(d,J=7.60Hz,1H)、4.29(dd,J=14.00、7.00Hz,2H)、3.81(d,J=8.00Hz,2H)、3.16−3.20(m,2H)、2.87−2.91(m,3H)、2.76−2.77(m,1H)、2.41−2.43(m,1H)、1.67(d,J=12.40Hz,2H)、1.58−1.61(m,1H)、1.45−1.47(m,3H)、1.32(t,J=7.20Hz,3H)、1.21−1.23(m,2H)、0.77(t,J=7.20Hz,3H)、0.70(t,J=7.60Hz,3H)(留意点:CHの1の多重項は溶媒のピークに埋もれている)
555Aは、487Cの合成について記載される手順に従って、546B エナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35ClFN3O4として);理論値:519.2、実測値[M+H]:520.4;Tr=1.7分(方法AY)
実施例555 エナンチオマー2は、実施例555 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物555Aを用いて調製した。LC−MS分析(C26H33ClFN3O4として);理論値:505.0、実測値[M+H]:506.2;Tr=2.0分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.53(s,1H)、8.80(s,1H)、8.12(t,J=8.80Hz,1H)、8.02(d,J=1.60Hz,1H)、7.44(dd,J=11.20、2.00Hz,1H)、7.15−7.22(m,2H)、6.82(dd,J=8.00、1.40Hz,1H)、3.81−3.83(m,2H)、3.17−3.25(m,3H)、2.82−2.95(m,3H)、2.54−2.56(m,1H)、2.43−2.45(m,1H)、1.63−1.71(m,3H)、1.37−1.41(m,3H)、1.16−1.22(m,2H)、0.69−0.79(m,6H)
557Aは、487Aの合成について記載される手順に従って、化合物535Cを用いて調製した。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.4、実測値[M+H]:379.2;Tr=3.29分(方法N)
557Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物557Aを用いて調製した。LC−MS分析(C20H32N2O3として);理論値:348.4、実測値[M+H]:349.2;Tr=3.18分(方法N)
557Cは、487Cの合成について記載される手順に従って、化合物557Bを用いて調製した。LC−MS分析(C28H39N3O4として);理論値:481.6、実測値[M+H]:482.2;Tr=3.59分(方法N)
実施例557は、実施例455の合成について記載される手順に従って、557C(ラセミ体)を用いて調製した。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.6、実測値[M+H]:468.2;Tr=1.65分(方法O)
実施例557のラセミ体をキラル分離に付し、実施例557 エナンチオマー1および実施例557 エナンチオマー2(方法BM)を得た。エナンチオマー1;Tr=2.22分、エナンチオマー2;Tr=2.97分(方法BM)
実施例557 エナンチオマー1. LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.6、実測値[M+H]:468.3;Tr=1.62分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.43(s,1H)、8.06(d,J=2.00Hz,1H)、7.37(d,J=8.40Hz,2H)、7.07−7.14(m,3H)、6.77(dd,J=8.00、2.00Hz,1H)、3.80−3.84(m,2H)、3.17−3.25(m,5H)、2.85−2.93(m,3H)、2.39−2.41(m,1H)、2.24(s,3H)、1.68−1.71(m,3H)、1.37−1.41(m,3H)、1.18−1.20(m,2H)、0.71(t,J=7.60Hz,3H)、0.77(t,J=7.60Hz,3H)
実施例557 エナンチオマー2. LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.6、実測値[M+H]:468.3;Tr=1.65分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.43(s,1H)、8.06(d,J=2.00Hz,1H)、7.37(d,J=8.40Hz,2H)、7.07−7.14(m,3H)、6.77(dd,J=8.00、2.00Hz,1H)、3.80−3.84(m,2H)、3.17−3.25(m,5H)、2.85−2.93(m,3H)、2.39−2.41(m,1H)、2.24(s,3H)、1.68−1.71(m,3H)、1.37−1.41(m,3H)、1.18−1.20(m,2H)、0.71(t,J=7.60Hz,3H)、0.77(t,J=7.60Hz,3H)
1,4−ジオキサン(35mL)にアルゴンを10分間パージし、その後でクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.059g、0.120mmol)および(R)−BINAP(0.109g、0.175mmol)を添加した。次に該反応物にアルゴンを5分間パージした。上記の反応混合物の535C(3g、7.97mmol)に、(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエート(1.245g、9.57mmol)、水酸化ナトリウム(7.28ml、7.28mmol)を個々に添加し、アルゴンをさらに5分間パージした。該反応混合物を50℃で加熱し、3時間攪拌し、続いて室温に冷却し、酢酸(0.411mL、7.18mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌し、その後で酢酸エチル(125mL)と水(125mL)との間で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、558A(淡橙色の固体、2.3g、5.83mmol、収率73.1%)を得た。LC−MS分析(C20H30N2O6として);理論値:394.4、実測値[M+H]:395.2;Tr=2.9分(方法N)
558Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物558Aを用いて調製した。SFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=6.39分)(方法AF)。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.4、実測値[M+H]:365.2;Tr=2.76分(方法N)
558Cは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物558Bおよび4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.5、実測値[M+H]:466.2;Tr=3.26分(方法N)
実施例558 エナンチオマー1は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、558Cを用いて調製した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.5、実測値[M+H]:452.2;Tr=1.72分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.87(s,1H)、7.57(d,J=8.80Hz,2H)、7.17−7.18(m,2H)、7.09−7.11(m,2H)、6.94(dd,J=8.40、1.80Hz,1H)、3.76−3.80(m,2H)、3.42−3.47(m,2H)、3.24−3.34(m,4H)、3.05−3.10(m,2H)、2.88−2.91(m,3H)、2.64−2.68(m,1H)、2.48−2.51(m,1H)、1.55−1.58(m,2H)、1.47−1.47(m,2H)、1.21−1.25(m,2H)、0.76(t,J=7.20Hz,3H)
(エナンチオマー1)
(S)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(プロピル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
566Aは、487Cの合成について記載される手順に従って、化合物558Bおよび4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35ClFN3O5として);理論値:535.2、実測値[M+H]:536.4;Tr=1.61分(方法BA)
実施例566 エナンチオマー1は、実施例486 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物566Aを用いて調製した。LC−MS分析(C26H33ClFN3O5として);理論値:521.2、実測値[M+H]:522.2;Tr=1.76分;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.54(s,1H)、8.78(s,1H)、8.12(t,J=8.80Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.45(dd,J=11.20、2.40Hz,1H)、7.21−7.23(m,1H)、7.16(d,J=8.00Hz,1H)、6.86(d,J=7.60Hz,1H)、3.80−3.83(m,2H)、3.17−3.40(m,6H)、2.85−2.89(m,3H)、2.61−2.67(m,1H)、2.43−2.45(m,1H)、1.68−1.71(m,2H)、1.38−1.41(m,2H)、1.18−1.20(m,2H)、0.77(t,J=7.60Hz,3H)(2Hは溶媒の残存ピークに埋もれている)
568Aは、558Aの合成について記載される手順に従って、S−BINAPおよび535Cを用いて調製した。LC−MS分析(C20H30N2O6として);理論値:394.4、実測値[M+H]:395.4;Tr=2.81分(方法N)
568Bは、558B.エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、568Aを用いて調製した。568B エナンチオマー2のSFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=5.23分(方法AF))。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.4、実測値[M+H]:365.2;Tr=2.69分(方法N)
568Cは、558Cの合成について記載される手順に従って、568B エナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35N3O4として);理論値:465.5、実測値[M+H]:466.2;Tr=3.6分(方法N)
実施例568 エナンチオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物568Cを用いて調製した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.2、実測値[M+H]:452.2;Tr=1.72分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.87(s,1H)、7.57(d,J=8.80Hz,2H)、7.17−7.18(m,2H)、7.07−7.09(m,2H)、6.94(dd,J=8.40、1.80Hz,1H)、3.76−3.80(m,2H)、3.42−3.47(m,2H)、3.24−3.34(m,4H)、3.05−3.10(m,2H)、2.88−2.91(m,3H)、2.64−2.68(m,1H)、1.55−1.58(m,2H)、1.43−1.48(m,2H)、1.21−1.25(m,2H)、0.76(t,J=7.20Hz,3H)(1Hは溶媒のピークに埋もれている)
(エナンチオマー2)
(R)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(プロピル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
576Aは、487Cの合成について記載される手順に従って、化合物568Bおよび4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35ClFN3O5として);理論値:535.2、実測値[M+H]:536.4;Tr=1.59分(方法BA)
実施例576 エナンチオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物576Aを用いて調製した。LC−MS分析(C26H33ClFN3O5として);理論値:521.2、実測値[M+H]:522.2;Tr=1.76分;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.54(s,1H)、8.78(s,1H)、8.12(t,J=8.80Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.45(dd,J=11.20、2.40Hz,1H)、7.21−7.23(m,1H)、7.16(d,J=8.00Hz,1H)、6.86(d,J=7.60Hz,1H)、3.80−3.83(m,2H)、3.17−3.40(m,6H)、2.85−2.89(m,3H)、2.61−2.67(m,1H)、2.43−2.45(m,1H)、1.68−1.71(m,2H)、1.38−1.41(m,2H)、1.18−1.20(m,2H)、0.77(t,J=7.60Hz,3H)(2Hは溶媒の残存ピークに埋もれている)
1,4−ジオキサン(20mL)にアルゴンを10分間パージし、次にクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.032g、0.083mmol)、(R)−BINAP(0.076g、0.121mmol)を加え、アルゴンで5分間パージした。上記の反応混合物の455C(2g、5.52mmol)に、メチルシンナマート(1.075g、6.63mmol)、水酸化ナトリウム(5.04mL、5.04mmol)を個々に加え、アルゴンをさらに5分間パージした。該反応混合物を50℃で加熱し、3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.284mL、4.97mmol)でクエンチさせ、それを5分間攪拌して、その後でそれを酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、578A(淡橙色の固体、0.6g、1.396mmol、収率25.3%)を得た。LC−MS分析(C23H28N2O5として);理論値:412.4、実測値[M+H]:413.2;Tr=1.175分(方法N)
578Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物578Aを用いて調製した。578B エナンチオマー1のキラル純度は100%eeを示す(Tr=4.3分)(方法Z)。LC−MS分析(C23H30N2O3として);理論値:382.4、実測値[M+H]:383.1;Tr=3.6分(方法N)
578Cは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物578Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C29H36N4O4として);理論値:504.2、実測値[M+H]:505;Tr=3.01分(方法N)
実施例578 エナンチオマー1は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物578Cを用いて調製した。LC−MS分析(C28H34N4O4として);理論値:490.2、実測値[M+H]:491.4;Tr=1.84分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.40(s,2H)、7.27−7.31(m,5H)、7.15−7.17(m,3H)、6.73−6.79(m,1H)、4.30−4.32(m,3H)、3.78−3.80(m,2H)、3.19−3.22(m,2H)、2.93−2.95(m,5H)、1.64−1.67(m,2H)、1.41−1.43(m,2H)、1.34(t,J=7.20Hz,3H)、0.81(t,J=10.40Hz,3H)
584Aは、487Cの合成について記載される手順に従って、化合物578Bおよび4−メチル−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C31H37N3O4として);理論値:515.28、実測値[M+H]:516.3;Tr=1.81分(方法R)
実施例584 エナンチオマー1は、実施例487 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物584Aを用いて調製した。LC−MS分析(C30H35N3O4として);理論値:501.2、実測値[M+H]:502.3;Tr=2.15分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.54(s,1H)、8.85(s,1H)、8.19(s,1H)、7.35−7.37(m,2H)、7.28−7.29(m,5H)、7.14−7.17(m,4H)、4.34(s,1H)、3.79−3.82(m,2H)、3.21−3.24(m,2H)、2.93−2.95(m,5H)、2.25(s,3H)、1.67−1.70(m,2H)、1.24−1.25(m,2H)、0.78(t,J=6.80Hz,3H)
実施例587は、実施例488の合成について記載される手順に従って、578Bおよび対応するアミンを用いて調製した。
588Aは、578Aの合成について記載される手順に従って、S−BINAPおよび455Cを用いて調製した。LC−MS分析(C23H28N2O5として);理論値:412.4、実測値[M+H]:413.2;Tr=1.174分(方法N)
588Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物588Aを用いて調製した。588B エナンチオマー2のSFCキラル純度は97.6%eeを示す(Tr=4.9分)(方法Z)。LC−MS分析(C23H30N2O3として);理論値:382.4、実測値[M+H]:383.1;Tr=3.01分(方法N)
588Cは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物588Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C29H36N4O4として);理論値:504.2、実測値[M+H]:505;Tr=3.01分(方法N)
実施例588 エナンチオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物588Cを用いて調製した。LC−MS分析(C28H34N4O4として);理論値:490.2、実測値[M+H]:491.4;Tr=1.87分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.40(s,2H)、7.27−7.31(m,5H)、7.15−7.17(m,3H)、6.73−6.79(m,1H)、4.30−4.32(m,3H)、3.78−3.80(m,2H)、3.19−3.22(m,2H)、2.93−2.95(m,5H)、1.64−1.67(m,2H)、1.41−1.43(m,2H)、1.31−1.39(m,3H)、0.81(t,J=10.40Hz,3H)
594Aは、584Aの合成について記載される手順に従って、588Bおよび4−メチル−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C31H37N3O4として);理論値:515.28、実測値[M+H]:516.3;Tr=1.81分(方法R)
実施例594 エナンチオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物594Aを用いて調製した。LC−MS分析(C30H35N3O4として);理論値:501.2、実測値[M+H]:502.3;Tr=2.15分(方法R);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.54(s,1H)、8.85(s,1H)、8.19(s,1H)、7.35−7.37(m,2H)、7.28−7.29(m,5H)、7.14−7.17(m,4H)、4.34(s,1H)、3.79−3.82(m,2H)、3.21−3.24(m,2H)、2.93−2.95(m,5H)、2.25(s,3H)、1.67−1.70(m,2H)、1.24−1.25(m,2H)、0.78(t,J=6.80Hz,3H)
実施例597は、実施例488の合成について記載される手順に従って、588Bおよび対応するアミンを用いて調製した。
(エナンチオマー1)
(S)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
1,4−ジオキサン(6mL)にアルゴンを10分間パージし、次にクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(8.05mg、0.021mmol)および(R)−BINAP(18.91mg、0.030mmol)を加え、その混合物にアルゴンをさらに10分間パージした。上記の反応混合物に、N−(4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)−N−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(500mg、1.380mmol)、(E)−メチル 4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノエート(277mg、1.794mmol)および水酸化ナトリウム(1.242mL、1.242mmol)を添加した。次いで得られた混合物にアルゴンを10分間パージした。密封した管中にて反応混合物を50℃で3時間加熱し、次に室温に冷却し、続いて酢酸(0.071mL、1.242mmol)でクエンチさせた。攪拌を5分間続け、その後でそれを酢酸エチル(25ml)と水(25mL)との間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2x15mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、598A(淡橙色の液体、230mg、0.596mmol、収率41.2%)を得た。LC−MS分析(C18H23F3N2O5として);理論値:404.38、実測値[M+H]:405.2;Tr=3.12分(方法N)
598Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物598Aを用いて調製した。598B エナンチオマー1のSFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=1.82分)(方法AF)。LC−MS分析(C18H25F3N2O3として);理論値:374.3、実測値[M+H]:375.2;Tr=3.99分(方法N)
598Cは、455Fの合成について記載される手順に従って、598Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C24H31F3N4O4として);理論値:496.5、実測値[M+H]:497.2;Tr=1.53分(方法T)
実施例598 エナンチオマー1は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、598Cを用いて調製した。LC−MS分析(C23H29F3N4O4として);理論値:482.4、実測値[M+H]:483.1;Tr=1.485分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.42(s,2H)、7.23(d,J=8.40Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.88(d,J=8.00Hz,1H)、4.39−4.44(m,2H)、3.89−3.90(m,2H)、3.85−3.86(m,1H)、3.33−3.36(m,2H)、3.08−3.11(m,3H)、2.91−2.92(m,1H)、2.81−2.83(m,1H)、1.77−1.80(m,2H)、1.54−1.60(m,2H)、1.41(t,J=7.20Hz,3H)、0.92(t,J=7.20Hz,3H)
(エナンチオマー2)
(R)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
600Aは、598Aの合成について記載される手順に従って、S−BINAPおよび455Cを用いて調製した。LC−MS分析(C18H23F3N2O5として);理論値:404.38、実測値[M+H]:405.2;Tr=3.5分(方法N)
600Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物600Aを用いて調製した。600BのSFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=2.27分)(方法AF)。LC−MS分析(C18H25F3N2O3として);理論値:374.3、実測値[M+H]:375.2;Tr=2.9分(方法N)
600Cは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物600Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C24H31F3N4O4として);理論値:496.5、実測値[M+H]:497.2;Tr=1.53分(方法T)
実施例600 エナンチオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物600Cを用いて調製した。LC−MS分析(C23H29F3N4O4として);理論値:482.4、実測値[M+H]:483.1;Tr=1.532分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.42(s,2H)、7.23(d,J=8.40Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.88(d,J=8.00Hz,1H)、4.39−4.44(m,2H)、3.89−3.90(m,2H)、3.85−3.86(m,1H)、3.33−3.36(m,2H)、3.08−3.11(m,3H)、2.91−2.92(m,1H)、2.81−2.83(m,1H)、1.77−1.80(m,2H)、1.54−1.60(m,2H)、1.41(t,J=7.20Hz,3H)、0.92(t,J=7.20Hz,3H)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5g、22.73mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(2.62g、22.73mmol)のNMP(10mL)中の攪拌した溶液に、DIPEA(11.91mL、68.2mmol)を添加した。次いで該反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。次に有機層を10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液、ブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、602A(淡橙色の固体、6.2g、19.48mmol、収率86%)を得た。LCMS分析(C12H15BrN2O3として);理論値:315.1、実測値[M+2H]:317.0;Tr=3.8分(方法N)
602A(6.2g、19.67mmol)のDMSO(70mL)中の攪拌した溶液に、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(5.78g、25.6mmol)および酢酸カリウム(5.79g、59.0mmol)を添加した。上記の反応混合物にアルゴンを10分間パージした。次にPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.482g、0.590mmol)を添加し、該反応混合物をさらに10分間パージした。フラスコを密封し、反応混合物を80℃で加熱し、12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、602B(淡橙色の液体、3g、8.62mmol、収率43.8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.18(d,J=2.00Hz,1H)、7.84(dd,J=10.80、2.00Hz,1H)、7.02(d,J=11.20Hz,1H)、3.82−3.88(m,2H)、3.75(s,4H)、3.08−3.12(m,2H)、2.57−2.64(m,2H)、1.20(d,J=8.40Hz,6H)、1.01(s,6H)
602Cは、558Aの合成について記載される手順に従って、化合物602Bを用いて調製した。LC−MS分析(C18H26N2O6として);理論値:366.4、実測値[M+H]:367.2;Tr=2.49分(方法BE)
602Dは、455Eの合成について記載される手順に従って、化合物602Cを用いて調製した。
602Dをキラル分離(方法CC)に付し、ジアステレオマー1およびジアステレオマー2を得た。
602D ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず):SFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=4.87分)(方法CC)。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.4、実測値[M+H]:337.3;Tr=2.8分(方法N)
602D ジアステレオマー2(絶対的および相対的立体化学は決定せず):SFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=6.6分)(方法CC);LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.4、実測値[M+H]:337.3;Tr=2.3分(方法N)
602Eは、実施例455Fの合成について記載される手順に従って、602D ジアステレオマーおよび4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.5、実測値[M+H]:438.2;Tr=1.42分(方法BA)
実施例602 ジアステレオマー1は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、602Eを用いて調製した。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.5、実測値[M+H]:424.3;Tr=1.28分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.18(s,1H)、7.51(d,J=8.80Hz,2H)、7.08(s,1H)、6.97(s,2H)、6.90(d,J=8.80Hz,2H)、3.16−3.21(m,6H)、2.97(d,J=10.80Hz,2H)、2.61−2.65(m,1H)、2.41−2.45(m,1H)、2.20−2.27(m,2H)、0.98−1.00(m,6H)(CH2の1の多重項は溶媒の残存ピークに埋もれている)
実施例602 ジアステレオマー2は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、602D ジアステレオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.5、実測値[M+H]:424.3;Tr=1.28分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.18(s,1H)、7.51(d,J=8.80Hz,2H)、7.08(s,1H)、6.97(s,2H)、6.90(d,J=8.80Hz,2H)、3.16−3.21(m,6H)、2.97(d,J=10.80Hz,2H)、2.61−2.65(m,1H)、2.41−2.45(m,1H)、2.20−2.27(m,2H)、0.98−1.00(m,6H)(CH2の1の多重項は溶媒の残存ピークに埋もれている)
605Aは、558Aの合成について記載される手順に従って、(E)−エチル 4−メトキシブタ−2−エノエートを用いて調製した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.4、実測値[M+H]:381.3;Tr=4.089分(方法N)
605Bは、455Eの合成について記載される手順に従って、605Aを用いて調製した。605Bをキラル分離(方法CC)に付し、605B ジアステレオマー1および605B ジアステレオマー2を得た。
605B ジアステレオマー1(絶対的および相対的立体化学は決定せず):SFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=4.89分)(方法CC)。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.4、実測値[M+H]:351.2;Tr=2.66分(方法N)
605B ジアステレオマー2(絶対的および相対的立体化学は決定せず):SFCキラル純度は100%eeを示す(Tr=6.97分)(方法CC)。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.4、実測値[M+H]:351.2;Tr=2.66分(方法N)
605Cは、487Cの合成について記載される手順に従って、605B ジアステレオマー1および4−シアノ−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C27H34N4O5として);理論値:494.2、実測値[M+2H]:495.3;Tr=1.35分(方法BA)
実施例605 ジアステレオマー1は、実施例455 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物605Cを用いて調製した。LC−MS分析(C25H30N4O5として);理論値:466.5、実測値[M+H]:467.3;Tr=1.314分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.05(d,J=2.00Hz,1H)、7.65−7.71(m,4H)、7.16(d,J=8.00Hz,1H)、6.97−6.99(m,1H)、3.95−3.99(m,2H)、3.53−3.57(m,2H)、3.33−3.38(m,4H)、2.77−2.86(m,3H)、2.55−2.61(m,1H)、2.42−2.48(m,2H)、1.19−1.21(m,6H)
実施例605 ジアステレオマー2は、実施例605 ジアステレオマー1の合成について記載される手順に従って、化合物605B ジアステレオマー2および4−シアノ−1−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C25H30N4O5として);理論値:466.5、実測値[M+H]:467.3;Tr=1.314分(方法O);1H NMR(400MHz、MeOD) δ 8.05(d,J=2.00Hz,1H)、7.65−7.71(m,4H)、7.16(d,J=8.00Hz,1H)、6.97−6.99(m,1H)、3.95−3.99(m,2H)、3.53−3.57(m,2H)、3.33−3.38(m,4H)、2.77−2.86(m,3H)、2.55−2.61(m,1H)、2.42−2.48(m,2H)、1.19−1.21(m,6H)
608Aは、488Bの合成について記載される手順に従って、化合物488Aおよび 2−フルオロ−4−メトキシフェニルアミンを用いて調製した。LC−MS分析(C27H36FN3O5として);理論値:501.5、実測値[M+H]:502.4;Tr=3.56分(方法N)
実施例608は、実施例455の合成について記載される手順に従って、608Aを用いてラセミ体として調製した。LC−MS分析(C26H34FN3O5として);理論値:487.5、実測値[M+H]:488.2;Tr=1.66分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.11(s,1H)、8.67(s,1H)、8.03(d,J=2.00Hz,1H)、7.71−7.74(m,1H)、7.14(d,J=8.00Hz,1H)、6.90(dd,J=12.80、2.80Hz,1H)、6.74−6.80(m,2H)、3.82(t,J=2.80Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.19−3.22(m,3H)、2.93−2.96(m,3H)、2.89−2.91(m,1H)、2.42−2.44(m,1H)、1.64−1.69(m,3H)、1.35−1.38(m,3H)、0.77(t,J=7.20Hz,3H)、0.71(t,J=7.20Hz,3H)、9.11(s,1H)
609Aは、488Aの合成について記載される手順に従って、化合物557Bを用いて調製した。LC−MS分析(C27H35N3O7として);理論値:513.5、実測値[M+H]:514.6;Tr=1.54分(方法DM)
609Bは、488Bの合成について記載される手順に従って、化合物609Aを用いて調製した。LC−MS分析(C28H38FN3O5として);理論値:515.6、実測値[M+H]:516.7;Tr=1.37分(方法DM)
実施例609は、実施例455の合成について記載される手順に従って、化合物609Bを用いてラセミ体として調製した。LC−MS分析(C27H36FN3O5として);理論値:501.5、実測値[M+H]:502.2;Tr=1.77分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.11(s,1H)、8.67(s,1H)、8.03(d,J=2.00Hz,1H)、7.71−7.74(m,1H)、7.14(d,J=8.00Hz,1H)、6.90(dd,J=12.80、2.80Hz,1H)、6.74−6.80(m,2H)、3.82(t,J=2.80Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.19−3.22(m,4H)、2.84−2.88(m,4H)、2.44−2.50(m,1H)、1.65−1.71(m,2H)、1.42−1.49(m,3H)、1.17−1.19(m,2H)、0.77(t,J=7.20Hz,3H)、0.71(t,J=7.20Hz,3H)
611Aは、455Fの合成について記載される手順に従って、化合物557Bおよび2−ブロモ−5−エチルピリミジンを用いて調製した。LC−MS分析(C26H38N4O3として);理論値:454.6、実測値[M+H]:455.6;Tr=1.34分(方法AV)
実施例611は、実施例455の合成について記載される手順に従って、611Aを用いてラセミ体として調製した。LC−MS分析(C25H36N4O3として);理論値:440.5、実測値[M+H]:441.3;Tr=1.69分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.69(s,1H)、8.40(t,J=2.00Hz,3H)、7.18(d,J=0.00Hz,1H)、6.78(dd,J=2.00、8.00Hz,1H)、3.79−3.82(m,2H)、3.17−3.35(m,5H)、2.93−2.97(m,5H)、2.41−2.46(m,3H)、1.68−1.71(m,3H)、1.15−1.19(m,5H)、0.80(t,J=7.60Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、455C(5g、13.80mmol)、1,4−ジオキサン(50ml)を、続いて水酸化ナトリウム(12.42ml、12.42mmol)を添加した。それにアルゴン気体を15分間にわたって通気し、次にメチルクロトナート(4.39ml、41.4mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.340g、0.690mmol)を室温で添加した。アルゴン気体をそこにさらに5分間泡立てた。次にそれをスクリュー式キャップで栓をし、50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.790mL、13.80mmol)でクエンチさせ、5分間攪拌し、その後でそれを水(100mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。その粗材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、612A(橙色の油、3.5g、8.99mmol、収率65.1%)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.184、実測値[M+H]:351.2;Tr=2.874分(方法U)
612A(3g、8.56mmol)の酢酸エチル(30mL)中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに10%Pd−C(0.15g、0.141mmol)を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を加圧した40psiの水素雰囲気下にて室温で2時間攪拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル(75mL)で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮してラセミ体(褐色の油、2.2g、6.85mmol、収率80.29%)を得た。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210、実測値[M+H]:321.2;Tr=2.750分(方法U)
612Bのラセミ体をキラル分離に付し、612B エナンチオマー1および612B エナンチオマー2(方法BM)を得た。
612B エナンチオマー1(褐色の油、881mg、2.69mmol、収率31.5%);Tr=3.75分(方法BM);LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210、実測値[M+H]:321.4;Tr=2.576分(方法U)
612B エナンチオマー2(褐色の油、890mg、2.75mmol、収率31.5%);Tr=7.15分(方法BM);LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210、実測値[M+H]:321.4;Tr=2.750分(方法U)
612B エナンチオマー1(40mg、0.125mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(23.90mg、0.125mmol)、キサントホス(14.45mg、0.025mmol)およびCs2CO3(102mg、0.312mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中混合物を5分間攪拌した。アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.59mg、6.24μmol)を添加し、アルゴン気体を該混合物に5分間泡立てた。反応混合物を密封し、110℃に予め加熱した油浴中に16時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(25mL)および水(15mL)の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、612C(黄色の油、50mg、0.075mmol、収率60.4%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.202、実測値[M+H]:431.4;Tr=3.934分(方法U)
612C(50mg、0.116mmol)のTHF(0.5ml)、メタノール(1ml)および水(0.25mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(13.89mg、0.580mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をクエン酸飽和溶液でpH約3−4の酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取LCMSに付して精製し、実施例612 エナンチオマー1(絶対的立体化学は決定せず)(淡黄色の固体、5.9mg、0.014mmol、収率11.71%)を得た。LC−MS分析(C23H29ClN2O3として);理論値:416.187、実測値[M+H]:417.2;Tr=2.019分(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.23−7.26(m,2H)、7.11−7.18(m,4H)、6.79−6.82(m,1H)、3.88−3.91(m,2H)、3.29−3.37(m,2H)、3.17−3.19(m,1H)、3.02−3.08(m,3H)、2.55−2.57(m,2H)、1.76−1.79(m,2H)、1.42−1.52(m,2H)、1.30(d,J=7.20Hz,3H)、0.90(t,J=7.2Hz,3H)
実施例612 エナンチオマー2(絶対的立体化学は決定せず)は、実施例612 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、612B エナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用いて調製した。LC−MS分析(C23H29ClN2O3として);理論値:416.187、実測値[M+H]:417.2;Tr=2.019分(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.23−7.26(m,2H)、7.11−7.18(m,4H)、6.79−6.82(m,1H)、3.88−3.91(m,2H)、3.29−3.37(m,2H)、3.17−3.19(m,1H)、3.02−3.08(m,3H)、2.55−2.57(m,2H)、1.76−1.79(m,2H)、1.53−1.54(m,2H)、1.30(d,J=6.80Hz,3H)、0.90(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
612B エナンチオマー1(40mg、0.125mmol)のジクロロメタン(4mL)中の攪拌した溶液に、4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(27.8mg、0.162mmol)を添加し、それを12時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して637A(淡黄色の固体、40mg、0.069mmol、収率55.4%)を得た。LC−MS分析(C25H31ClFN3O4として);理論値:491.199、実測値[M+H]:492.2;Tr=3.479分(方法U)
637A(40mg、0.081mmol)のTHF(0.5ml)、メタノール(1ml)および水(0.25mL)の混合液中の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(12.17mg、0.508mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をクエン酸飽和溶液でpH約3−4の酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを分取LCMSに付して精製し、実施例637 エナンチオマー1(絶対的立体化学は決定せず)(淡い黄色の固体、18.6mg、0.039mmol、収率38.3%)を得た。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.183、実測値[M+H]:478.2;Tr=1.757分(方法O);1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.09−8.10(m,1H)、8.04−8.07(m,1H)、7.24−7.27(m,1H)、7.17−7.21(m,2H)、6.94−6.96(m,1H)、3.91−3.94(m,2H)、3.32−3.41(m,2H)、3.17−3.30(m,1H)、3.04−3.09(m,3H)、2.56−2.62(m,2H)、1.77−1.80(m,2H)、1.53−1.54(m,2H)、1.329(d,J=6.8Hz,3H)、0.89(t,J=7.2Hz,3H)
実施例637 エナンチオマー2(絶対的立体化学は決定せず)は、実施例637 エナンチオマー1の合成について記載される手順に従って、612B エナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.183、実測値[M+H]:478.2;Tr=1.760分(方法O);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.10−8.10(m,1H)、8.04−8.07(m,1H)、7.24−7.27(m,1H)、7.17−7.21(m,2H)、6.94−6.96(m,1H)、3.91−3.94(m,2H)、3.32−3.41(m,2H)、3.17−3.30(m,1H)、3.04−3.09(m,3H)、2.56−2.62(m,2H)、1.77−1.80(m,2H)、1.49−1.51(m,2H)、1.329(d,J=6.8Hz,3H)、0.89(t,J=7.2Hz,3H)
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
テフロンキャップ付きの圧力管内で、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(7g、31.8mmol)およびN−メチル−2−ピロリドン(20mL)を加えて、次いでN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミン(3.60g、31.8mmol)およびDIPEA(16.67ml、95mmol)を加えて、キャップを回して管を閉めて、120℃で16時間加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテル(3×50mL)および水(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、656A(褐色油状物、8.458g、14.31mmol、45.0%収率)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O2として);理論値:312.047;実測値[M+2H]315.2;Tr=3.830分(方法U)。
1,4−ジオキサン(15ml)中の656A(2.171g、9.61mmol)および酢酸カリウム(2.122g、21.62mmol)の混合物を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.176g、0.240mmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して更に5分間泡立てた。反応混合物を、90℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機層を、水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、656B(橙色の油状物、1.117g、3.23mmol、67.1%)を得た。LC−MS分析(C18H27N2O4として);理論値:346.206;実測値279.2([M−68])、親のボロン酸として;Tr=2.715分(方法U)。
テフロンキャプ付きの圧力管内で、656B(2g、5.78mmol)、1,4−ジオキサン(20ml)およびNaOH(5.27mL、5.27mmol)を加えた。アルゴンガスを、混合物に通して10分間泡立てて、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.142g、0.289mmol)およびメチル 2−ペンテノエート(1.978g、17.33mmol)を室温で加えた。アルゴンガスを、混合物に通して更に5分間泡立てた。次いで、キャップを回して管を閉めて、50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸(0.331ml、5.78mmol)でクエンチして、5分間攪拌して、その後水(50mL)で希釈した。水層を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(50mL)、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、656C(橙色の液体、1.978g、5.39mmol、74.7%収率)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O4として);理論値:348.205;実測値:349.2([M+H]);Tr=3.616分(方法U)。
656C/酢酸エチル(50mL)の溶液を、密封可能な水素フラスコに入れた。溶液を、連続的に排気して、窒素ガスでパージした。この10%Pd/炭素(200mg,1.879mmol)に、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、室温で1時間、加圧した40psiの水素雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を酢酸エチル(3×25mL)で完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、656Dラセミ化合物(褐色油状物、1.3g、4.08mmol、74.9%収率)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O2として);理論値:318.231;実測値:319.4([M+H]);Tr=3.612分(方法U)。
656Dエナンチオマー1:LC−MS分析(C19H30N2O2として);理論値:318.231;実測値:319.4([M+H]);Tr=3.695分(方法U)。
656Dエナンチオマー2:LC−MS分析(C19H30N2O2として);理論値:318.231;実測値:319.4([M+H]);Tr=3.688分(方法U)。
1,4−ジオキサン(2ml)中の656Dエナンチオマー1(50mg、0.157mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(30.1mg、0.157mmol)、キサントホス(18.17mg、0.031mmol)およびCs2CO3(128mg、0.393mmol)の混合物を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.51mg、7.85μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して更に5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で16時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(25mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15mL)、ブライン(15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、656E(褐色物質、50mg、0.117mmol、74.2%収率)を得た。LC−MS分析(C25H33N3O2として);理論値:428.223([M+H]):429.4;Tr=4.384分(方法U)。
656E(50mg、0.117mmol)、THF(0.5ml)およびメタノール(1ml)および水(0.25mL)の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(13.96mg、0.583mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてpH〜3−4に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例656のエナンチオマー1(絶対立体化学は決定しなかった、淡黄色の固体、23mg、0.055mmol、47.6%収率)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O2として);理論値:414.207;実測値:415.2([M+H]);Tr=2.716分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.39(s、1H)、7.26−7.25(m、2H)、7.06−7.12(m、3H)、7.02−7.02(m、1H)、6.73−6.75(m、1H)、2.90−2.94(m、2H)、2.72−2.82(m、1H)、2.67−2.68(m、2H)、2.51−2.53(m、1H)、2.43−2.45(m、1H)、1.61−1.62(m、1H)、1.42−1.51(m、1H)、1.31−1.33(m、3H)、0.78−0.80(m、3H)、0.71−0.73(m、3H)、0.28−0.31(m、2H)、−0.06−0.03(m、2H)。
実施例656エナンチオマー2を、656Dエナンチオマー2を用いて、実施例656エナンチオマー1(絶対立体化学は決定しなかった)の合成について記載した手順に従って合成した。LC−MS分析(C24H31ClN2O2として);理論値:414.207;実測値:415.2([M+H]);Tr=2.720分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.43−7.47(m、1H)、7.23−7.25(m、3H)、6.98−7.11(m、3H)、2.85−3.18(m、5H)、1.60−1.65(m、2H)、1.48−1.52(m、4H)、0.71−0.86(m、7H)、0.31−0.33(m、2H)、−0.05−−0.03(m、2H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(4−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−3−(p−トリルアミノ)フェニル)ペンタン酸
(1R,4S)−tert−ブチル 2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(3g、15.13mmol)/DMF(15ml)の攪拌した溶液に、K2CO3(5.23g、37.8mmol)を加えて、次いで臭化ベンジル(1.980ml、16.64mmol)を加えて、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、水(50mL)および酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液(100mL)、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、(1R,4S)−tert−ブチル 5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(黄色の油状物、3g、1040mmol、68.7%)を得た。LC−MS分析(C17H24N2O2として);理論値:288.18;実測値:289.2([M+H]);Tr=2.410分(方法U)。
(1R,4S)−tert−ブチル 5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(3.0g、10.40mmol)/ジオキサン(30ml)の冷却溶液に、0℃で、HCl/ジオキサン(4M)(30ml、120mmol)を加えて、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。固体を、酢酸エチル(10ml)および石油エーテル(90ml)の混合物と共に攪拌した。溶媒を傾捨して、残渣をトルエン(3×50ml)と共に共沸して、(1S,4R)−2−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・2HCl(褐色の固体、2.7g、10.34mmol、99%)を得た。LC−MS分析(C12H16N2として);理論値:188.13;実測値:189.2([M+H]);Tr=0.331分(方法U)。
テフロンキャップ付きの圧力管内で、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.7g、7.73mmol)、N−メチル−2−ピロリドン(15mL)を加えて、次いで(1S,4S)−2−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・2HCl(2g、7.66mmol)およびDIPEA(5.40mL、30.9mmol)を加えて、キャップを回して管を閉めて、120℃で16時間加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテル(3×50ml)および水(50ml)で抽出した。有機層を、ブライン溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、666C(褐色油状物、2.6g、5.89mmol、76%)を得た。LC−MS分析(C18H18BrN3O2として);理論値:387.058;実測値:390.2([M+2H]);Tr=3.623分(方法U)。
1,4−ジオキサン(25ml)中の666C(2g、5.15mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(2.327g、10.30mmol)および酢酸カリウム(2.275g、23.18mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して、5分間泡立てた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.188g、0.258mmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して、5分間泡立てた。反応混合物を、90℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機層を、水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、666Dを得た(橙色の油状物、1.216g、2.66mmol、51.5%)。LC−MS分析(C23H28BN3O4として);理論値:421.217;実測値:354.2([M−68])、親のボロン酸として;Tr=2.502分(方法U)。
テフロンキャプ付きの圧力管内で、666D(1g、2.374mmol)、1,4−ジオキサン(10ml)を加えて、次いで水酸化ナトリウム(2.167ml、2.167mmol)を加えた。アルゴンガスを、混合物に5分間通して、次いでメチル 2−ペンテノエート(0.813g、7.12mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)のダイマー(0.059g、0.120mmol)を室温で加えた。アルゴンガスを、5分間混合物を通した。次いで、キャップを回してそれを閉めて、50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸(0.136ml、2.374mmol)でクエンチして、5分間撹拌して、次いでそれを水(50ml)で希釈した。水層を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(50mL)、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、666E(褐色の固体、910mg、1.869mmol、79%収率)を得た。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.505;実測値:424.2([M+H]);Tr=3.265分(方法U)。
666E(900mg、2.125mmol)/エタノール(7ml)の溶液に、水(0.560ml)、次いで塩化アンモニウム(501mg、9.37mmol)を加えた。混合物を、5分間撹拌して、次いで0℃で亜鉛(1.389g、21.25mmol)を用いて処理した。混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)ベッドに通して濾過した。セライト(登録商標)ベッドを、過剰な酢酸エチルで洗浄し、そうして得た濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(3×25mL)および水(25ml)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、666Fジアステレオマー混合物(褐色油状物、300mg、0.762mmol、71.8%)を得た。LC−MS分析(C24H31N3O2として);理論値:393.242;実測値:394.2([M+H]);Tr=2.770分(方法U)。
666Fジアステレオマー混合物(方法DN)のキラル分割により、666Fジアステレオマー1(Tr=10.4分)および666Fジアステレオマー2(Tr=12.47分)(方法AQ)を得た。
664Fジアステレオマー1(絶対および相対立体化学は未確認、褐色油状物、33mg、0.084mmol、7.89%)、Tr=10.4分(方法DN)。LC−MS分析(C24H31N3O2として);理論値:279.174;実測値:280.2([M+H]);Tr=1.975分(方法U)。
664Fジアステレオマー2(絶対および相対立体化学は未確認、褐色油状物、42mg、10.05mmol、10.05%)、Tr=12.47分(方法DN)。LC−MS分析(C24H31N3O2として);理論値:279.174;実測値:280.2([M+H]);Tr=1.975分(方法U)。
1,4−ジオキサン(1mL)中の666Fジアステレオマー1(18mg、0.046mmol)、1−ブロモ−4−メチルベンゼン(11.73mg、0.069mmol)、キサントホス(5.29mg、9.15μmol)およびCs2CO3(44.7mg、0.137mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(2.63mg、4.57μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して更に5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で16時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(10ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層を分けて、水(10mL)、ブライン(15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質664Gを得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。
THF(0.25ml)、メタノール(0.5ml)および水(0.15mL)の混合物中の666Gの攪拌した溶液に、LiOH・H2O(10.95mg、0.457mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてpH〜3−4に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例666のジアステレオマー1(絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、8mg、0.016mmol、35.4%収率)を得た。LC−MS分析(C34H47N3O2として);理論値:469.27;実測値:470.4([M+H]);Tr=1.549分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.90(s、1H)、9.40(s、1H)、7.55−7.56(m、1H)、7.54−7.54(m、3H)、6.91−7.46(m、4H)、6.78−6.79(m、2H)、6.63−6.76(m、2H)、4.24−4.39(m、4H)、3.19−3.22(m、3H)、2.70−2.87(m、1H)、2.64−2.42(m、2H)、2.20−2.21(m、1H)、2.18(s、3H)、1.47−1.18(m、4H)、0.71(t、J=7.2、3H)。
実施例666ジアステレオマー2を、666Fジアステレオマー2および1−ブロモ−4−メチルベンゼンを用いて、実施例666ジアステレオマー1の合成について記述された方法によって合成した(絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、3mg、0.006mmol、13.2%収率)。LC−MS分析(C34H47N3O2として);理論値:469.27;実測値:470.4([M+H]);Tr=1.588分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.93(s、1H)、9.40(s、1H)、7.53−7.54(m、1H)、7.45−7.53(m、3H)、6.91−7.44(m、4H)、6.78−6.79(m、2H)、6.62−6.64(m、2H)、4.24−4.39(m、4H)、3.47−3.60(m、2H)、3.18−3.23(m、2H)、2.67−2.67(m、1H)、2.36−2.44(m、2H)、2.17(s、3H)、1.37−1.71(m、4H)、0.70(t、J=7.2、3H)。
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(4−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
666Fジアステレオマー1(15mg、0.038mmol)/THF(1ml)の攪拌した溶液に、p−トリルイソシアネート(6.09mg、0.046mmol)を加えて、それを1時間攪拌した。反応物質を、減圧下で濃縮して、粗製物質667Aを得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。
THF(0.25ml)、メタノール(0.5ml)および水(0.15mL)の混合物中の667A(50mg、0.116mmol)の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(9.13mg、0.381mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてpH〜3−4に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例667ジアステレオマー1(絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、7mg、0.013mmol、34.8%収率)を得た。LC−MS分析(C63H77N7O5として);理論値:512.28;実測値:513.3([M+H]);Tr=1.604分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.90(s、1H)、9.75(s、1H)、9.04(s、1H)、7.78−7.80(m、1H)、7.58−7.67(m、2H)、7.36−7.45(m、4H)、7.30−7.34(m、2H)、6.82−7.22(m、2H)、6.80−6.82(m、1H)、4.26−4.35(m、4H)、3.60−3.70(m、1H)、3.50−3.54(m、2H)、3.10−3.20(m、1H)、2.78−2.90(m、1H)、2.33−2.34(m、1H)、2.16−2.33(m、4H)、1.24−1.60(m、4H)、0.72(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例667ジアステレオマー2を、実施例667ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って666Fジアステレオマー2およびp−トリルイソシアネートを用いて合成した(絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、9mg、0.017mmol、45.8%収率)。C63H77N7O5、512.28;実測値:513.3([M+H]);Tr=1.625分(方法O)。1H NMR(400MHz CD3OD)δ11.93(s、1H)、9.40(s、1H)、7.53−7.54(m、1H)、7.45−7.53(m、3H)、6.91−7.44(m、4H)、6.78−6.79(m、2H)、6.62−6.64(m、2H)、4.24−4.39(m、4H)、3.47−3.60(m、2H)、3.18−3.23(m、2H)、2.67−2.67(m、1H)、2.36−2.44(m、2H)、2.17(s、3H)、1.37−1.71(m、4H)、0.70(t、J=7.2、3H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
NMP(10ml)中の443Bエナンチオマー1(0.6g、2.351mmol)、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(0.525g、2.82mmol)の攪拌した溶液に、DIPEA(1.232ml、7.05mmol)を加えて、120℃で6時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、MTBE(50ml)および水(50ml)の間で分液処理した。この層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、668Aエナンチオマー1(橙色の油状物、0.6g、1.424mmol、60.6%収率)を得た。LC−MS分析(C21H31N3O6として);理論値:421.221;実測値:422.4([M+H]);Tr=3.434分(方法U)。
エタノール(10mL)およびTHF(10mL)中の668Aのエナンチオマー1(0.6g、1.424mmol)の攪拌した溶液に、塩化アンモニウム/水(5ml、7.12mmol)、次いで亜鉛(0.093g、1.424mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。セライト(登録商標)パッドを、THF(50ml)で洗浄し、溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、塩基性として(pH〜8−9)、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、668Bのエナンチオマー1(褐色油状物、0.45g、1.149mmol、81%収率)を得た。LC−MS分析(C21H33N3O4として);理論値:391.247;実測値:392.4([M+H]);Tr=3.218分(方法U)。
1,4−ジオキサン(2mL)中の668Bエナンチオマー1(200mg、0.511mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(121mg、0.664mmol)、キサントホス(59.1mg、0.102mmol)およびCs2CO3(416mg、1.277mmol)を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(14.69mg、0.026mmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、予め加熱した湯浴中に、110℃で16時間置いた。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(25mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15mL)、ブライン(15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、668Cのエナンチオマー1(黄色の油状物、110mg、0.191mmol、37.4%収率)を得た。LC−MS分析(C28H36N4O4として);理論値:492.274;実測値:493.2([M+H]);Tr=3.399分(方法CP)。
668Cエナンチオマー1(85mg、0.173mmol)/DCM(2.5ml)の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml、26.0mmol)を加えて、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25ml)を加えて、酢酸エチル(3×25ml)による抽出を行った。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、668Dのエナンチオマー1(オフホワイト色の油状物、60mg、0.111mmol、64.2%収率)を得た。LC−MS分析(C23H28N4O2として);理論値:392.221;実測値:393.2([M+H]);Tr=1.623分(方法U)。
668Dエナンチオマー1(20mg、0.048mmol)/DCM(2ml)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.025ml、0.145mmol)を加えた。この溶液を、0℃に冷却して、メチルクロロホルメート(4.57mg、0.048mmol)を加えて、3時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、668E(20mg、0.042mmol、88%収率)を得た。LC−MS分析(C24H33N5O5として);理論値:450.227;実測値:451.4([M+H]);Tr=2.958分(方法BD)。
THF(0.5ml)、メタノール(1ml)および水(0.25mL)中の668Eエナンチオマー1(20mg、0.044mmol)の混合物の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(6.08mg、0.254mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてpH〜3−4に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例668エナンチオマー1(絶対立体化学は未確認、淡黄色の固体、1.9mg、4.35μmol、9.81%収率)を加えた。LC−MS分析(C24H28N4O4として);理論値:436.211;実測値:437.2([M+H]);Tr=1.607分(方法O)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.37−7.41(m、2H)、7.04−7.04(m、1H)、6.90−6.97(m、3H)、6.83−6.86(m、1H)、3.59(s、3H)、3.38−3.40(m、4H)、2.74−2.76(m、5H)、2.50−2.52(m、1H)、2.37−2.43(m、1H)、1.60−1.61(m、1H)、1.48−1.51(m、1H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例668エナンチオマー2を、実施例668エナンチオマー1の合成について記載した手順により、668Aから443Bエナンチオマー2を用いて合成した(絶対立体化学は未確認)。LC−MS分析(C24H28N4O4として);理論値:436.211;実測値:437.2([M+H]);Tr=1.601分(方法O)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.50−7.53(m、2H)、7.16−7.16(m、1H)、7.03−7.09(m、3H)、6.95−6.98(m、1H)、3.71(s、3H)、3.51−3.52(m、4H)、2.87−2.94(m、5H)、2.62−2.94(m、1H)、2.49−2.55(m、1H)、1.70−1.67(m、1H)、1.58−1.64(m、1H)、0.83(t、J=7.4Hz、3H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
THF(0.5ml)、メタノール(1ml)および水(0.25mL)の混合物中の668Dエナンチオマー1(20mg、0.051mmol)の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(6.08mg、0.254mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてpH〜3−4に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例671エナンチオマー1(淡黄色の固体、3.2mg、8.46μmol、16.59%収率)を得た。LC−MS分析(C22H26N4O2として);理論値:378.206;実測値:379.2([M+H]);Tr=1.00分(方法O)。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.53(d、J=8.40Hz、2H)、7.17−7.18(m、1H)、7.11−7.13(m、1H)、7.01−7.03(m、3H)、3.16−3.37(m、8H),δ 2.92−2.95(m、1H)、2.62−2.68(m、1H)、2.06−2.55(m、1H)、1.64−1.75(m、1H)、1.31−1.62(m、1H)、0.825(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例671エナンチオマー2を、化合物443Bエナンチオマー2を用いて、実施例671エナンチオマー1の合成について記載した手順に従って化合物668Aから合成した。LC−MS分析(C22H26N4O2として);理論値:378.206;実測値:379.2([M+H]);Tr=1.032分(方法O)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.53(d、J=8.80Hz、2H)、7.17−7.17(m、1H)、7.11−7.13(m、1H)、7.01−7.03(m、3H)、3.16−3.13(m、8H)、2.87−3.00(m、1H)、2.63−2.64(m、1H)、2.52−2.54(m、1H)、1.70−1.77(m、1H)、1.56−1.64(m、1H)、0.82(t、J=7.2Hz、3H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
672Aを、443Bエナンチオマー1および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて、668Cエナンチオマー1の合成について記載した手順に従って製造した。LC−MS分析(C27H39N5O5として);理論値:513.295;実測値:514.4([M+H]);Tr=3.466分(方法N)。
672Bを、668Dエナンチオマー1の合成について記載した手順により、672Aを用いて製造した。LC−MS分析(C22H31N5O3として);理論値:413.2;実測値:414.4([M+H]);Tr=1.354分(方法CQ)。
実施例672を、実施例671エナンチオマー1の合成について記載した手順により、672Bを用いて製造した。LC−MS分析(C21H29N5O3として);理論値:399.227;実測値:400.2([M+H]);Tr=0.959分(方法O)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.33(s、2H)、7.08−7.20(m、1H)、6.84−6.87(m、2H)、4.39−4.44(m、2H)、3.32−3.27(m、4H)、3.11−3.16(m、4H)、2.85−2.89(m、1H)、2.44−2.54(m、2H)、1.67−1.73(m、1H)、1.51−1.58(m、1H)、1.38(t、J=6.8Hz、3H)0.79(t、J=7.2Hz、3H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
THF(0.5ml)、メタノール(1ml)および水(0.25mL)の混合物中の668Cエナンチオマー1(25mg、0.051mmol)の攪拌した溶液に、LiOH・H2O(6.08mg、0.254mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いて、pH〜3−4に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例674エナンチオマー1(淡黄色の固体、10.1mg、0.020mmol、39.1%収率)を得た。LC−MS分析(C27H34N4O4として);理論値:478.258;実測値:479.2([M+H]);Tr=2.041分(方法O)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.37−7.41(m、2H)、7.04(d、J=2.00Hz、1H)、6.94−6.97(m、1H)、6.90−6.92(m、2H)、6.83−6.86(m、1H)、3.34−3.38(m、4H)、2.77−2.85(m、1H)、2.72−2.74(m、4H)、2.48−2.50(m、1H)、2.39−2.42(m、1H)、1.57−1.69(m、1H)、1.47−1.55(m、1H)、1.37(s、9H)、0.71(t、J=7.4Hz、3H)。
実施例674エナンチオマー2を、実施例674エナンチオマー1の合成のために記載した方法によって、443Bエナンチオマー2を用いて化合物668Aから製造した。LC−MS分析(C27H34N4O4として);理論値:478.258;実測値:479.2([M+H]);Tr=2.034分(方法O)。1H NMRデータ:400MHz、CD3OD:δ 7.39(d、J=8.80Hz、2H)、7.04−7.05(m、1H)、6.91−6.97(m、3H)、6.84−6.86(m、1H)、3.21−3.34(m、4H)、2.72−2.74(m、5H)、2.50−2.58(m、1H)、2.36−2.40(m、1H)、1.60−1.36(m、1H)、1.45−1.59(m、1H)、1.36(s、9H)、0.71(t、J=7.4Hz、3H)。
(エナンチオマー2)
3−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
675Aを、668Cエナンチオマー1の合成について記載した手順により、443Bエナンチオマー2および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて製造した。LC−MS分析(C27H39N5O5として);理論値:513.295;実測値:514.2([M+H]);Tr=4.28分(方法CQ)。
実施例675を、672Bを用いて、実施例671エナンチオマー1の合成について記載した手順に従って製造した。LC−MS分析(C21H29N5O3として);理論値:499.3;実測値:500.2([M+H]);Tr=1.931分(方法O)。
(エナンチオマー1)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(シクロプロピルメタンアミン(6.10mL、70.3mmol)/テトラヒドロフラン(30ml)およびMeOH(30ml)の攪拌した溶液に、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(7.04g、70.3mmol)に続いて4Åモレキュラ・シーブス(5g)を、周囲温度で加えた。反応液を、次いで室温で18時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(7.98g、211mmol)を滴加して、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に置く。得られた半固形物を、10%NaHCO3溶液を用いてクエンチした。固体を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2×250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、676A(褐色油状物、5.2g、33.5mmol、47.6%収率)を得た。LC−MS分析(C9H17NOとして);理論値:155.13;実測値:156.2([M+H]);Tr=1.56分(方法U)。
化合物676B(6.0g、16.89mmol)をDMSO(30ml)に溶解した。この溶液に、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(4.96g、21.96mmol)および酢酸カリウム(4.97g、50.7mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で15分間パージした。次いで、この溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.371g、0.507mmol)を加えて、反応混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、水(50ml)でクエンチして、次いで酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を分けて、ブライン(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル:石油エーテル;40gシリカゲルカラム)、676C(黄色固体、5.2g、13.39mmol、79%収率)を得た。LC−MS分析(C20H29BN2O5として);理論値:388.21;実測値:321.2([M+H])(親のボロン酸について);Tr=2.16分(方法U)。
窒素を流した密封管に、ジオキサン(1ml)、次いで(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.035g、0.057mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.015g、0.039mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で15分間パージした。分離フラスコ内で、ジオキサン(10ml)中の676C(1.0g、2.58mmol)、(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエート(1.006g、7.73mmol)および1N 水酸化ナトリウム(2.318ml、2.318mmol)の溶液を、窒素で15分パージした。次いで、得られた溶液を、密封管内で反応混合物に加えた。この反応混合物を、50℃に加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸でクエンチして(0.133ml、2.318mmol)、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×25mL)を使用して抽出した。有機層を分けて、塩水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル:石油エーテル;12gシリカゲルカラム)、676D(無色油状物、0.8g、1.968mmol、76%収率)を得た。LC−MS分析(C21H30N2O6として);理論値:406.21;実測値:407.2([M+H]);Tr=2.80分(方法U)。
676D/酢酸エチル(15mL)の溶液に、10%Pd/C(0.157g、0.148mmol)を加えて、混合物を、40psiの水素ガス雰囲気下で2時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、次いで酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(15%酢酸エチル:石油エーテル;12gシリカゲルカラム)、676Eエナンチオマー1(無色ゴム状固体、0.51g、1.355mmol、92%収率)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O4として);理論値:376.23;実測値:377.2([M+H]);Tr=2.76分(方法U)。キラルHPLCTr=9.25分(方法BR)およびee=91.48%。
化合物676Eエナンチオマー1(0.03g、0.080mmol)を、DCM(1mL)に溶解した。この溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(10.61mg、0.080mmol)を加えて、混合物をRTで2時間攪拌した。反応混合物を、水(20mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を分離して、10%炭酸水素ナトリウム(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、676F(白色固体、0.032g、0.063mmol、79%収率)を得た。LC−MS分析(C29H39N3O5として);理論値:509.28;実測値:510.5([M+H]);Tr=3.06分(方法U)。
テトラヒドロフラン(1ml)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)の混合物中の676F(0.04g、0.078mmol)の溶液に、水酸化リチウム(5.64mg、0.235mmol)を加えた。得られた混合物を、12時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、水(5ml)で希釈して、飽和クエン酸溶液を用いて酸性にした(pH〜4)。得られた混合物を、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製して、実施例676(絶対立体化学は決定しなかった、オフホワイト色の固体、0.036g、0.072mmol、92%収率)を得た。LC−MS分析(C28H37N3O5として);理論値:495.27;実測値:496.3([M+H]);Tr=1.52分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.38(s、1H)、8.54(s、1H)、8.10(d、J=2.0Hz、1H)、7.37(d、J=8.4Hz、2H)、7.17(d、J=8.0Hz、1H)、7.09(d、J=8.4Hz、2H)、6.82(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、3.82(d、J=11.0Hz、2H)、3.25−3.17(m、6H)、3.09−3.00(m、1H)、2.77(d、J=6.4Hz、2H)、2.68−2.67(m、1H)、2.41−2.38(m、1H)、2.25(s、3H)、1.69(m、2H)、1.36(d、J=13.0Hz、2H)、0.61(s、1H)、0.21(d、J=8.0Hz、2H)、−0.06(d、J=5.4Hz、2H)(注:2つのプロトンは溶媒ピークの下に隠れている)。
(エナンチオマー2)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
677Aを、676Dの合成について記載した手順により、676Cおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C21H30N2O6として);理論値:406.2;実測値407.2;Tr=2.77分(方法U)。
677Bエナンチオマー2.メチル 3−(3−アミノ−4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタノエート
677Bエナンチオマー2を、676Eの合成について記載した手順により、677Aから製造した。LC−MS分析(C21H32N2O4として);理論値:376.2;実測値:377.2([M+H]);Tr=2.76分(方法U)。キラルHPLC;Tr=10.66(方法BR)およびee=90.2%。
実施例677を、676Fからの実施例676の合成について記載した手順に従って、677Bエナンチオマー2および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンから製造した(絶対立体化学は未確認)。LC−MS分析(C28H37N3O5として);理論値:495.27;実測値:496.3([M+H]);Tr=1.6分(方法R)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ8.06(d、J=2.0Hz、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、6.89(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、3.86(d、J=8.0Hz、2H)、3.57−3.51(m、2H)、3.39−3.31(m、6H)、3.06−2.97(m、1H)、2.81−2.72(m、3H)、2.55(dd、J=15.6、8.4Hz、1H)、2.28(s、3H)、1.70(d、J=12.0Hz、2H)、1.38(d、J=8.0Hz、2H)、0.59(m、1H)、0.29−0.21(m、2H)、−0.05−−0.14(m、2H)。
(エナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
ジオキサン(3ml)中の676Eエナンチオマー1(0.05g、0.133mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.028g、0.146mmol)、Cs2CO3(0.130g、0.398mmol)の脱気した溶液に、キサントホス(0.023g、0.040mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.64mg、0.013mmol)を加えた。次いで混合物を、密封容器内で110℃で12時間攪拌した。反応混合物を、次いで水(20mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出して、有機層を分離して、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル:石油エーテル;4gシリカゲルカラム)、679A(褐色油状物、0.030g、0.062mmol、46.4%収率)を得た。LC−MS分析(C27H35ClN2O4として);理論値:486.22;実測値:487.2([M+H]);Tr=3.67分(方法U)。
実施例679を、676Fからの実施例676の合成について記載した手順により、679Aから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C26H33ClN2O4として);理論値:472.21;実測値:473.2([M+H]);Tr=1.53分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.51(s、1H)、7.27−7.22(m、2H)、7.19−7.08(m、4H)、6.76(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、3.78(d、J=9.0Hz、2H)、3.22−3.14(m、6H)、3.05−2.95(m、1H)、2.77(d、J=6.8Hz、2H)、2.63(dd、J=15.4、6.0Hz、1H)、2.42(dd、J=15.4、8.6Hz、1H)、1.64(d、J=13.2Hz、2H)、1.41−1.29(m、2H)、0.63(s、1H)、0.25−0.19(m、2H)、−0.01−−0.09(m、2H)(2つのプロトンは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
窒素を流した密封管に、ジオキサン(05ml)、次いで(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.046g、0.074mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.020g、0.050mmol)を加えて、窒素で15分パージした。次いで、分離フラスコにおいて、676C(1.0g、2.58mmol)、メチル 2−ペンテノエート(0.764g、6.70mmol)および1N 水酸化ナトリウム(3.01ml、3.01mmol)/ジオキサン(10ml)の溶液を、窒素で15分間パージした。次いで、この溶液を、密封管内で上記反応混合物に加えた。この反応混合物を、50℃に加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、酢酸(0.173ml、3.01mmol)でクエンチして、水(50ml)で希釈して、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、塩水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル:石油エーテル;12gシリカゲルカラム)、695A(ゴム状黄色固体、0.9g、2.305mmol、68.8%収率)を得た。LC−MS分析(C21H30N2O5として);理論値:390.21;実測値:391.3([M+H]);Tr=3.93分(方法U)。
695A(0.91g、2.331mmol)/酢酸エチル(15ml)の溶液に、Pd/C(0.248g、0.233mmol)を加えて、水素ガス雰囲気下において2時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、次いで酢酸エチル(2×20ml)ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(15%酢酸エチル:石油エーテル;12gシリカゲルカラム)、695Bエナンチオマー1(絶対立体化学は決定しなかった、淡黄色のゴム状固体、0.68g、1.886mmol、81%収率)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O3として);理論値:360.24;実測値:361.2([M+H]);Tr=3.25分(方法BO)。キラルHPLC;Tr=6.54分.(方法CH)およびee=87.14%。
実施例695を、実施例676の合成について記載した手順により、695Bエナンチオマー1および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C28H37N3O4として);理論値:479.27;実測値:480.3([M+H]);Tr=1.87分(方法O)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ8.06(d、J=2.0Hz、1H)、7.35−7.26(m、2H)、7.21−7.07(m、3H)、6.85(dd、J=8.0、2.2Hz、1H)、3.89(dd、J=11.6、2.9Hz、2H)、3.39−3.33(m、2H)、3.09−2.91(m、2H)、2.79(d、J=6.8Hz、2H)、2.67−2.51(m、2H)、2.31(s、3H)、1.81−1.57(m、4H)、1.48−1.34(m、2H)、0.81(t、J=7.4Hz、3H)、0.69−0.58(m、1H)、0.31−0.22(m、2H)、−0.09(q、J=4.8Hz、2H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
化合物695Bエナンチオマー1(0.03g、0.083mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)に溶解して、この溶液を、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.017g、0.083mmol)に加えて、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(0.023ml、0.166mmol)を加えて、次いで5−メチルイソオキサゾール−3−アミン(9.80mg、0.100mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で12時間攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、697A(絶対立体化学は決定しなかった、黄色固体、0.025g、0.052mmol、62.0%収率)を得た。LC−MS分析(C26H36N4O5として);理論値:484.26;実測値:485.5([M+H]);Tr=1.12分(方法CI)。
実施例697を、676Fからの実施例676の合成について記載した手順に従って697Aから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C25H34N4O5として);理論値:470.25;実測値:471.2([M+H]);Tr=1.75分(方法R)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ8.13(d、J=2.0Hz、1H)、7.24(d、J=8.2Hz、1H)、6.91(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、6.23(s、1H)、3.91(d、J=9.4Hz、2H)、3.41−3.33(m、2H)、3.15−3.05(m、1H)、2.95(dd、J=14.6、6.0Hz、1H)、2.84(d、J=6.8Hz、2H)、2.67−2.51(m、2H)、2.39(s、3H)、1.84−1.70(m、3H)、1.68−1.47(m、3H)、0.81(t、J=7.2Hz、3H)、0.73−0.61(m、1H)、0.26−0.18(m、2H)、−0.06−−0.13(m、2H)。
(エナンチオマー2)
メチル 3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタノエート
698Aを、695Aの合成について記載した手順に従って、676Cおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C21H30N2O5として);理論値:390.21;実測値391.3;Tr=4分(方法U)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δ7.42(s、1H)、7.32−7.28(m、2H)、3.97(d、J=10.8Hz、2H)、3.59(s、3H)、3.35(m、2H)、3.26−3.12(m、1H)、3.11−2.97(m、1H)、2.90(d、J=6.6Hz、2H)、2.73−2.46(m、2H)、1.83−1.60(m、6H)、0.83(t、J=7.4Hz、3H)、0.78−0.67(m、1H)、0.39−0.28(m、2H)、−0.07(q、J=4.8Hz、2H)。
698Bエナンチオマー2を、695Bの合成について記載した手順に従って698Aから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C21H32N2O3として);理論値:360.24;実測値:361.2([M+H]);Tr=3.27分(方法U)。キラルHPLC;Tr=9.08分(方法CH)およびee=86.65%。
698Cを、676Fの合成について記載した手順に従って、698Bエナンチオマー2から製造した。LC−MS分析(C29H39N3O4として);理論値:493.29;実測値:494.5([M+H]);Tr=1.65分(方法AY)。
実施例698を、676Fからの実施例676の合成について記載した手順に従って698Cから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C28H37N3O4として);理論値:479.27;実測値:480.3([M+H]);Tr=1.85分(方法R)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ8.06(d、J=2.2Hz、1H)、7.34−7.29(m、2H)、7.19(d、J=8.2Hz、1H)、7.14(d、J=8.2Hz、2H)、6.86(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、3.89(d、J=14.4Hz、2H)、3.40−3.33(m、2H)、3.04(t、J=11.2Hz、1H)、2.99−2.90(m、1H)、2.78(d、J=6.6Hz、2H)、2.67−2.50(m、3H)、2.33−2.26(m、3H)、1.82−1.56(m、3H)、1.51−1.33(m、3H)、0.81(t、J=7.2Hz、3H)、0.63(s、1H)、0.31−0.22(m、2H)、−0.09(q、J=4.8Hz、2H)。
(エナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−((2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−((2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(イソプロピル)アミノ)−3−((2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
シクロプロパンカルバルデヒド(8g、114mmol)/テトラヒドロフラン(40ml)およびMeOH(40ml)の攪拌した溶液に、プロパン−2−アミン(6.75g、114mmol)に続いて4Åモレキュラ・シーブス(5g)を周囲温度で加えた。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(12.95g、342mmol)を滴加して、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた半固形物を、10%NaHCO3溶液を用いてクエンチした。固体を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2×250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、713A(無色油状物、6.3g、55.7mmol、48.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ5.56(br.s.、1H)、3.22−3.11(m、1H)、2.61−2.52(m、2H)、1.10−1.00(m、6H)、0.55−0.40(m、2H)、0.29−0.11(m、2H)(注:1つのプロトンは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
713Bを、676Bの合成について記載した手順に従って、713Aから製造した。LC−MS分析(C13H17BrN2O2として);理論値:312.04;実測値:313.0([M+H]);Tr=3.85分(方法U)。
713Cを、676Cの合成について記載した手順に従って、713Bから製造した。LC−MS分析(C18H27BN2O4として);理論値:346.22;実測値:279.2([M+H])(親のボロン酸について);Tr=2.64分(方法U)。
713Dを、695Aの合成について記載した手順に従って、713Cおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O4として);理論値:348.43;実測値:349.2([M+H]);Tr=3.78分(方法U)。
713Eエナンチオマー1を、676Eの合成について記載した手順に従って、713Dから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O2として);理論値:318.45;実測値:319.2([M+H]);Tr=3.75分(方法U)。キラルHPLC;Tr=7.52分(方法CJ)およびee=86%。
実施例713を、実施例679の合成について記載した手順に従って、713Eエナンチオマー1および6−ブロモ−2−メチルベンゾ[d]チアゾールから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C26H33N3O2Sとして);理論値:451.62;実測値:452.2([M+H]);Tr=1.49分(方法R)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.76(d、J=9.0Hz、1H)、7.67(d、J=2.0Hz、1H)、7.29−7.24(m、1H)、7.24−7.18(m、2H)、6.78(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、3.25−3.15(m、1H)、2.99−2.89(m、1H)、2.86(d、J=7.0Hz、2H)、2.79(s、3H)、2.69−2.62(m、1H)、2.60−2.51(m、1H)、1.79−1.69(m、1H)、1.67−1.56(m、1H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)、0.85(t、J=7.4Hz、3H)、0.71(d、J=8.0Hz、1H)、0.32−0.26(m、2H)、0.05−−0.01(m、2H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
3−(4−((シクロプロピルメチル)(イソプロピル)アミノ)−3−((2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
716Aを、695Aの合成について記載した手順に従って、713Cおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O4として);理論値:348.43;実測値:349.2([M+H]);Tr=3.74分(方法U)。
716Bエナンチオマー2.メチル 3−(3−アミノ−4−((シクロプロピルメチル)(イソプロピル)アミノ)フェニル)ペンタノエート
716Bエナンチオマー2を、676Eの合成について記載した手順に従って716Aから製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C19H30N2O2として);理論値:318.45;実測値:319.2([M+H]);Tr=3.74分(方法U)。キラルHPLC;Tr=9.07分(方法CJ)およびee=86%。
実施例716を、実施例679の合成について記載した手順に従って716Bエナンチオマー2から製造した(絶対立体化学は決定しなかった)。LC−MS分析(C26H33N3O2Sとして);理論値:451.62;実測値:452.3([M+H]);Tr=1.49分(方法R)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.73(d、J=8.4Hz、2H)、7.60−7.47(m、1H)、7.34(m、2H)、7.09(m、1H)、3.35(s、1H)、3.08−2.93(m、1H)、2.76(s、3H)、2.73−2.63(m、1H)、2.60−2.50(m、1H)、1.84−1.70(m、1H)、1.67−1.53(m、1H)、1.38−1.15(m、6H)、0.82(t、J=7.2Hz、6H)、0.41(m、2H)、0.14(s、2H)。
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(イソブチル(イソプロピル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
719E(20mg、0.062mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(17.92mg、0.094mmol)および炭酸セシウム(50.8mg、0.156mmol)を含むバイアルに、1,4−ジオキサン(1mL)を加えた。混合物を、窒素で約10分間パージした。次いで、キサントホス(7.22mg、0.012mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.59mg、6.24μmol)を加えて、反応混合物を、6時間110℃で加熱した。溶媒を、減圧下で除去して、727Aを得た。LC−MS分析(C25H35ClN2O2として);理論値:431.01;実測値:431.3([M+H]);Tr=3.017分(方法DK)。
粗製残渣727Aに、水酸化リチウム(11.96mg、0.499mmol)、メタノール(0.5mL)および水(0.2ml)を加えて、反応混合物を3時間室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗製残渣を、DCM(0.5mL)に溶解して、pH〜2まで1.5N HClを用いて処理した。化合物をDCM(10ml)で抽出した。逆相分取LCMSにより、実施例727(絶対立体化学は決定しなかった)を得た。LC−MS分析(C24H33ClN2O2として);理論値:416.99;実測値:417.3([M+H]);Tr=2.545分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.00(s、1H)、7.20−7.30(m、2H)、6.90−7.10(m、5H)、6.65−6.75(m、1H)、2.32−2.82(m、6H)、1.24−1.64(m、3H)、0.99(d、J=5.60Hz、6H)、0.81(d、J=6.80Hz、6H)、0.73(t、J=7.60Hz、3H)。
(エナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(イソブチル(イソプロピル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
728Aを、719Dの合成について記載した手順により、719Cおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.453;実測値:351.4([M+H]);Tr=3.905分(方法U)。
728Bを、719Eの合成について記載した手順に従って728Aから合成した。LC−MS分析(C19H32N2O2として);理論値:320.470;実測値:321.4([M+H]);Tr=3.891分。キラル解析的分析を検証すると、エナンチオマー過剰(ee)は100%であった。Tr=16.274分(方法DA)。
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)−3−メチルブタン酸
1F(0.6g、2.351mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.298g、2.59mmol)/N−メチル−2−ピロリドン(5ml)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.232ml、7.05mmol)を加えた。120℃で16時間撹拌した後に、反応混合物を、RTに冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、731A(橙色の半固形物、0.7g、1.998mmol、85%収率)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.409;実測値:351.2([M+H]);Tr=3.568分(方法U)。
731A(0.7g、1.998mmol)/酢酸エチル(30ml)のこの溶液を、密封可能なパール水素化フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、10%パラジウム炭素(0.106g、0.100mmol)を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で(40psi)撹拌した。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、MeOH(3×50ml)で完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、731B(無色液体、0.6g、1.873mmol、94%収率)を得た。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.4([M+H]);Tr=2.969分(方法U)。
1,4−ジオキサン(1ml)中の731B(25mg、0.078mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(18.46mg、0.101mmol)、キサントホス(9.03mg、0.016mmol)および炭酸セシウム(76mg、0.234mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して10分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.49mg、7.80μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で18時間、予め加熱した油浴中に置いた。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、DCM(50ml)および水(10ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、731Cを得た。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.53;実測値:422.2([M+H]);Tr=3.02分(方法CK)。
粗製残渣731Cに、水酸化リチウム(14.95mg、0.624mmol)およびメタノール(0.5mL)を加えて、反応混合物を、2時間室温で攪拌した。所望の生成物が観察された。溶媒を除去した。粗製残渣を、DCM(0.5mL)で溶解して、pHが酸性となるまで1.5N HClで処理した。化合物をDCMで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。化合物を、分取HPLCにより精製して、実施例731を得た。LC−MS分析(C24H29N3O3として);理論値:407.51;実測値:408.3([M+H]);Tr=1.599分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.85(s、1H)、8.19(s、1H)、7.50(dd、J=1.60、7.00Hz、2H)、7.18(dd、J=2.40、Hz、1H)、7.11(dd、J=2.40、8.40Hz、1H)、6.96(d、J=8.40Hz、1H)、6.88(dd、J=2.00、7.00Hz、2H)、3.43−3.47(m、2H)、2.99(d、J=10.80Hz、2H)、2.53(s、2H)、2.24(t、J=10.80Hz、2H)、1.35(s、6H)、0.99(d、J=6.40Hz、6H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)ブタン酸(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
乾燥ジオキサン(100mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(10.0g、45.5mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(12.32g、54.5mmol)、酢酸カリウム(13.38g、136mmol)の攪拌した溶液に、アルゴンを10分間パージして、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(1.856g、2.273mmol)を加えて、アルゴンで10分間パージした。反応を密封して、120℃でマイクロウェーブ内に置いて、終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈して、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×50mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、737A(オフホワイト色の固体、9.75g、38.5mmol、85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.46(dd、J=1.60、8.00Hz、1H)、8.00−8.04(m、1H)、7.24(dd、J=8.40、10.40Hz、1H)、3.78(s、4H)、1.03(s、6H)。
密封管内で、1,4−ジオキサン(50ml)中の、737A(10.0g、39.5mmol)、(E)−メチル ブタ−2−エノエート(3.96g、39.5mmol)および水酸化ナトリウム(36.1ml、36.1mmol)を、30分間アルゴンでパージした。これに、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.974g、1.976mmol)を加えて、アルゴンで10分間パージした。反応混合物を、50℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸(2.036ml、35.6mmol)を用いてクエンチして、それを5分間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、737B(橙色の固体、2.3g、6.26mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91(dd、J=2.40、7.20Hz、1H)、7.48−7.52(m、1H)、7.22(dd、J=8.40、10.60Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.37(q、J=7.20Hz、1H)、2.61(dd、J=7.20、Hz、2H)、1.33(dd、J=7.20、Hz、3H)。
N−メチル−2−ピロリドン(15mL)中の737B(2.0g、8.29mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(1.050g、9.12mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.34mL、24.87mmol)を加えた。120℃で16時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、737C(橙色の固体、2.3g、6.26mmol、75%収率)を得た。LC−MS分析(C17H24N2O5として);理論値:336.383;実測値:337.4([M+H]);Tr=2.969分(方法BE)。
737C(2.3g、6.84mmol)/酢酸エチル(100ml)の溶液を、密封可能なパール水素化フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、10%Pd/炭素(0.364g、0.342mmol)を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で(40psi)撹拌した。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、MeOH(3×100ml)を用いて完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ化合物737Dを得た。LC−MS分析(C17H26N2O3として);理論値:306.19;実測値:307.2([M+H]);Tr=2.803分(方法U)。
ラセミ化合物737Dのキラル分割により、エナンチオマー1およびエナンチオマー2(方法DD)を得た。
737Dエナンチオマー1(褐色の半固形物、0.85g、2.77mmol、40.5%収率);Tr=2.64分;(方法DD)。LC−MS分析(C17H26N2O3として);理論値:306.19;実測値:307.2([M+H]);Tr=2.803分(方法U)。
737Dエナンチオマー2(褐色の半固形物、0.9g、2.91mmol、42.5%収率);Tr=4.53分(方法DD)。LC−MS分析(C17H26N2O3として);理論値:306.19;実測値:307.2([M+H]);Tr=2.803分(方法U)。
737Dエナンチオマー1(25mg、0.082mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(15.68mg、0.163mmol)および1−ブロモ−4−シアノベンゼン(18.56mg;0.106mmol)を入れたバイアルに、1,4−ジオキサン(1mL)を加えた。混合物を、窒素により約15分間脱気して、次いでキサントホス(9.44mg、0.016mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.69mg、8.16μmol)を、これに加えた。反応混合物を密封して、110℃で12時間加熱した。溶媒を、減圧下で除去して、737Eを得た。LC−MS分析(C24H29N3O3として);理論値:407.51;実測値:408.3([M+H]);Tr=2.981分(方法DC)。
粗製残渣737Eに、水酸化リチウム(15.63mg、0.653mmol)およびメタノール(0.5mL)を加えて、反応混合物を、2時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、1(N)HClを用いてpH〜2に酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LC/MSにより精製して、実施例737(13mg、0.033mmol、42.2%)を得た。LC−MS分析(C23H27N3O3として);理論値:393.48;実測値:394.3([M+H]);Tr=1.833分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.01(s、1H)、8.16(s、1H)、7.51(d、J=8.80Hz、2H)、7.08(s、1H)、6.89−6.97(m、4H)、3.45−3.48(m、2H)、2.96−3.13(m、3H)、2.21−2.27(m、2H)、1.16(d、J=4.00Hz、3H)、0.91(d、J=8.00Hz、6H)(注:1つの二重線−CH2は、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
(エナンチオマー2)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー2)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
(各ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
メチル 3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)ブタノエート
メチル 737Dエナンチオマー1(0.025g、0.082mmol)/THF(1ml)の溶液に、4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(0.017g、0.098mmol)を、窒素下にて加えた。次いで、反応を室温で2時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、749A(0.025g、0.050mmol、60.9%収率)を粗製物として得た。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.1;実測値:478.4([M+H]);Tr=1.56分(方法BA)。
THF(1ml)、MeOH(1ml)および水(1mL)の混合物中の749A(0.025g、0.052mmol)の溶液に、室温でLiOH(5.01mg、0.209mmol)を加えて、終夜攪拌した。揮発性物質を、減圧下で除去して、粗製物質を、1.5N HClで酸性にした。水溶液をDCMで抽出して、有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例749エナンチオマー1(0.018g、0.038mmol、73.4%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC−MS分析(C23H27ClFN3O4として);理論値:463.1;実測値:464.2([M+H]);Tr=2.088分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.46(s、1H)、8.50(s、1H)、8.15(t、J=8.80Hz、1H)、7.95(d、J=2.00Hz、1H)、7.45−7.48(m、1H)、7.23(d、J=8.80Hz、1H)、7.08(d、J=8.40Hz、1H)、6.87−6.89(m、1H)、3.91−3.95(m、2H)、3.05−3.11(m、1H)、2.79−2.82(m、2H)、2.44−2.45(m、2H)、2.31−2.41(m、2H)、1.19(d、J=4.00Hz、3H)、1.10(d、J=8.40Hz、6H)。
実施例749エナンチオマー2を、実施例749エナンチオマー1の合成について記載した手順に従って、737Dエナンチオマー2から製造した。LC−MS分析(C23H27ClFN3O4として);理論値:463.1;実測値:464.2([M+H]);Tr=1.716分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.46(s、1H)、8.50(s、1H)、8.15(t、J=8.80Hz、1H)、7.95(d、J=2.00Hz、1H)、7.45−7.48(m、1H)、7.23(d、J=8.80Hz、1H)、7.08(d、J=8.40Hz、1H)、6.87−6.89(m、1H)、3.91−3.95(m、2H)、3.05−3.11(m、1H)、2.79−2.82(m、2H)、2.44−2.45(m、2H)、2.31−2.41(m、2H)、1.19(d、J=4.00Hz、3H)、1.10(d、J=8.40Hz、6H)。
(エナンチオマー1)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
(エナンチオマー2)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
(エナンチオマー1)
3−(4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3.0g、13.64mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン(1.885g、16.36mmol)/NMP(10ml)の溶液に、DIPEA(7.15mL、40.9mmol)を加えた。80℃で16時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、754A(橙色の液体、4.1g、12.67mmol、93%収率)を得た。LC−MS分析(C12H15BrN2O3として);理論値:315.163;実測値[M+2]317.0;Tr=3.198分(方法U)。
密封管内で、ジオキサン(10ml)中の754A(1.0g、3.17mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(0.946g、4.19mmol)および酢酸カリウム(0.934g、9.52mmol)を、アルゴンで20分間パージした。これに、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.078g、0.095mmol)を加えて、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を密封して、80℃で6時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。セライト(登録商標)を、ジクロロメタン(3×40ml)ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン(50mL)および水(50ml)で希釈して、DCM層を分離した。水層を、DCM(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、754B(黄色液体、0.9g、2.58mmol、81%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.18(d、J=1.60Hz、1H)、7.84(dd、J=1.60、8.00Hz、1H)、7.03(d、J=8.40Hz、1H)、3.82−3.87(m、2H)、3.76(s、4H)、3.10(dd、J=2.00、9.60Hz、2H)、2.61(dd、J=10.40、12.20Hz、2H)、1.20(s、3H)、1.19(s、3H)、1.02(s、6H)。
密封管内で、1,4−ジオキサン(20ml)を、アルゴンで15分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.035g、0.057mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.015g、0.039mmol)を、反応混合物に加えて、それを30分間アルゴンでパージした。この754B(0.9g、2.58mmol)に、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.354g、3.10mmol)および水酸化ナトリウム(2.326ml、2.326mmol)を加えて、反応混合物を、アルゴンで10分間パージした。反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸(0.2mL)でクエンチした。それを5分間攪拌して、それを酢酸エチル(100ml)および水(50ml)の間で分液処理した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、754C(黄色液体、0.7g、1.956mmol、76%収率)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.409;実測値:351.2([M+H]);Tr=3.217分(方法U)。
754C(0.7g、1.998mmol)/酢酸エチル(30ml)の攪拌した溶液に、パラジウム炭素(0.106g、0.100mmol)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気(40psi)下で3時間室温で攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、それをメタノール(5×100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ化合物754D(0.5g)を得た。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.4([M+H]);Tr=2.660分(方法U)。
ラセミ化合物754Dのキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=3.2分およびエナンチオマー2;Tr=3.8分(エナンチオマー1:エナンチオマー2=86:14の割合)(方法DE)を得た。
754Dエナンチオマー1(褐色の半固形物、0.6g、1.807mmol、90%収率);Tr=3.2分(方法DE)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.4([M+H]);Tr=2.660分(方法U)。
754Dエナンチオマー1(20mg、0.062mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(9.14mg、0.069mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン(2×3ml)で洗浄し、真空乾燥させて、754E(オフホワイト色の固体、25mg、0.036mmol、57.4%収率)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.574;実測値:454.5([M+H]);Tr=4.057分(方法N)。
754E(25mg、0.055mmol)/THF(1ml)、MeOH(1ml)および水(1mL)の溶液に、水酸化リチウム(3.96mg、0.165mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗製pHを、1.5(N)HCl溶液を用いて〜2に調整した。水層をEtOAc(2×25ml)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、実施例754エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、21.3mg、0.048mmol、87%)を得た。LC−MS分析(C25H33N3O4として);理論値:439.55;実測値:440.2([M+H]);Tr=2.127分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.37(s、1H)、8.08(s、1H)、7.99(d、J=2.00Hz、1H)、7.37(d、J=8.40Hz、2H)、7.09(d、J=9.20Hz、2H)、7.06(s、1H)、6.79(dd、J=2.00、8.00Hz、1H)、3.89−3.93(m、2H)、2.76−2.81(m、3H)、2.31−2.49(m、3H)、2.25(s、3H)、1.60−1.62(m、1H)、1.46−1.50(m、1H)、1.10(d、J=6.00Hz、6H)、0.72(t、J=7.20Hz、3H)(注:1H多重項CHは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)ペンタン酸
脱気ジオキサン(2.0mL)中の、754Dエナンチオマー1(30mg、0.094mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(19.72mg、0.103mmol)、Cs2CO3(92mg、0.281mmol)およびキサントホス(10.83mg、0.019mmol)の懸濁液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.38mg、9.36μmol)を加えた。混合物を110℃で予め加熱した湯浴中に静置して、18時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、755A(30mg、0.070mmol、74.4%収率)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.968;実測値:431.7([M+H]);Tr=4.5分(方法N)。
755A(30mg、0.070mmol)/テトラヒドロフラン(0.5mL)およびMeOH(0.5ml)の溶液を、水酸化リチウム(5.00mg、0.209mmol)/水(0.5mL)で処理して、反応を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、クエン酸水溶液でpH〜2に酸性にした。水層を、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例755エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、14.6mg、0.035mmol、50.3%)を得た。LC−MS分析(C23H29ClN2O3として);理論値:416.941;実測値:417.2([M+H]);Tr=2.540分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.36(s、1H)、7.18−7.21(m、2H)、6.94−6.99(m、4H)、6.76−6.78(m、1H)、3.59−3.63(m、2H)、2.94(d、J=10.80Hz、2H)、2.70−2.80(m、1H)、2.50−2.55(m、1H)、2.36−2.42(m、1H)、2.22−2.28(m、2H)、1.46−1.60(m、2H)、1.02(d、J=6.00Hz、6H)、0.72(t、J=7.60Hz、3H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
3−(4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
760Aを、754Cの合成について記載した手順により、754Bおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.409;実測値:351.2([M+H]);Tr=3.183分(方法U)。
760Bを、754Dの合成について記載した手順に従って、760Aから製造した。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.681分(方法U)。
760B(エナンチオマー混合物)のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=3.2分およびエナンチオマー2;Tr=3.8分(エナンチオマー1:エナンチオマー2=12:87の割合)(方法DE)を得た。
760Bエナンチオマー2(褐色の半固形物、0.4g、1.230mmol、71.8%収率)Tr=2.58分(方法DE)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.681分(方法U)。
実施例760を、760Bエナンチオマー2および1−イソシアナト−4−メチルベンゼンを用いて、実施例749と同じ方法によって製造した。LC−MS分析(C25H33N3O4として);理論値:439.55;実測値:440.3([M+H]);Tr=2.123分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.37(s、1H)、8.08(s、1H)、7.99(d、J=2.00Hz、1H)、7.37(d、J=8.40Hz、2H)、7.09(d、J=9.20Hz、2H)、7.06(s、1H)、6.79(dd、J=2.00、8.00Hz、1H)、3.89−3.93(m、2H)、2.76−2.81(m、3H)、2.31−2.49(m、3H)、2.25(s、3H)、1.60−1.62(m、1H)、1.46−1.50(m、1H)、1.10(d、J=6.00Hz、6H)、0.72(t、J=7.20Hz、3H)(注:1つの多重項CHは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル)ペンタン酸
(ジアステレオマー2)
3−(4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
(S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(10g、40.1mmol)/MeOH(80ml)の溶液に、10分にわたりRTで濃H2SO4(20ml、375mmol)を加えた。発熱反応が生じた。得られた溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、クラッシュアイス(300g)に注ぎ入れた。混合物をEt2O(2×200ml)で抽出した。有機層を合わせて、K2CO3上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターで濃縮して、767A(透明なシロップ、6.0g、22.79mmol、56.8%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.26−7.36(m、5H)、5.03−5.20(m、2H)、4.33−4.41(m、1H)、3.75(s、3H)、3.49−3.64(m、2H)、2.20−2.24(m、1H)、1.88−2.04(m、3H)。
−20℃に冷却した767A(1.0g、3.80mmol)/乾燥THF(6.0ml)の迅速に撹拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム(3.80ml、11.39mmol)を滴加した。−20℃で0.5時間撹拌した後に、冷却浴を氷水に変えて、更に1時間攪拌し続けた。反応を、幾らかの氷を含む飽和NH4Cl溶液にゆっくりと注ぎ入れてクエンチして、有機層の分離後、水層をエーテル(4×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、767B(透明な油状物、0.8g、3.04mmol、80%収率)を得た。LC−MS分析(C15H21NO3として);理論値:263.332;実測値:264.2([M+H]);Tr=2.129分(方法U)。
767Cを、737Cの合成について記載した手順に従って767Bから製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.91−3.07(m、4H)、1.61−1.79(m、4H)、1.18(s、3H)、1.13(s、3H)。
N−メチル−2−ピロリドン(25mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.0g、22.73mmol)および767C(2.94g、22.73mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.91mL、68.2mmol)を加えた。150℃で18時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離液として0−100%酢酸エチル/石油エーテル)、767D(橙色の液体、7.0g、21.26mmol、94%収率)を得た。LC−MS分析(C13H17BrN2O3として);理論値:329.190;実測値[M+2]331.2.Tr=2.688分(方法U)。
密封管内で、ジオキサン(10ml)中の767D(1.0g、3.04mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(0.906g、4.01mmol)および酢酸カリウム(0.894g、9.11mmol)を、アルゴンで20分間パージした。これにPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.074g、0.091mmol)を加えて、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を密封して、80℃で6時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、ジクロロメタン(3×40ml)ですすいで、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン(50ml)および水(50ml)で希釈した。DCM層を分離した。水層をDCM(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を精製して(シリカゲル;移動相として0−100%酢酸エチル/石油エーテルを用いる)、767E(ゴム状液体、1.0g、2.65mmol、87%収率)を得た。LC−MS分析(C18H27BN2O5として);理論値:362.228;実測値:363.2([M+H]);Tr=1.574分(方法T)。
密封管内で、1,4−ジオキサン(20ml)を、アルゴンで15分間パージした。(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.038g、0.061mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.016g、0.041mmol)を、反応混合物に加えて、それを30分間アルゴンでパージした。これに、767E(1.0g、2.76mmol)、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.378g、3.31mmol)および水酸化ナトリウム(2.485ml、2.485mmol)を加えて、反応混合物を、アルゴンで10分間パージした。反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸(0.2mL)でクエンチして、それを5分間攪拌して、それを酢酸エチル(100ml)および水(50ml)の間で分液処理した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、767Fをジアステレオマー混合物として得た(黄色液体、0.65g、1.730mmol、62.7%収率)。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.436;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.816分(方法U)。
767F(0.65g、1.784mmol)/酢酸エチル(20ml)の攪拌した溶液に、パラジウム炭素(0.095g、0.089mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、H2雰囲気(40psi)下で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、それをメタノール(5×100ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、ジアステレオマー混合物の767G(褐色の固体)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.651分(方法U)。
ジアステレオマー混合物767Gのキラル分割により、ジアステレオマー1およびジアステレオマー2(ジアステレオマー1:ジアステレオマー2=13:87の割合(方法DH)を得た。ジアステレオマー1;Tr=6.59分、ジアステレオマー2;Tr=11.26分(方法DH)。
767Gジアステレオマー2(褐色の半固形物、0.5g、1.425mmol、80%収率)Tr=11.97分(方法DG)。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.651分(方法U)。
767Gジアステレオマー2(0.03g、0.090mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.013g、0.099mmol)を0℃で加えて、混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン(2×10ml)で洗浄し、真空乾燥させて、767H(オフホワイトの固体、0.03g、0.055mmol、60.8%収率)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.60;実測値:468.6([M+H]);Tr=1.16分(方法DO)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の767H(0.03g、0.064mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(4.61mg、0.192mmol)を得た。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてpH〜6.5まで酸性にした。この水層を水(5mL)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取LC/MSにより精製して、実施例767(0.019g、0.041mmol、64.6%収率)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.574;実測値:454.3([M+H]);Tr=1.680分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.60(s、1H)、8.61(s、1H)、7.94(s、1H)、7.42(d、J=8.40Hz、2H)、7.13(d、J=8.00Hz、1H)、7.07(d、J=8.40Hz、2H)、6.71(d、J=6.80Hz、1H)、4.35(s、1H)、3.55−3.59(m、2H)、2.75−2.90(m、1H)、2.25(s、3H)、2.33−2.43(m、2H)、1.96−1.99(m、2H)、1.75−1.78(m、1H)、1.64−1.66(m、3H)、1.41−1.43(m、1H)、0.93(s、3H)、0.85(s、3H)、0.68(t、J=7.2Hz、3H)。
(ジアステレオマー2)
3−(4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−((2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(ジアステレオマー1)
3−(4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
769Aを、767Fの合成について記載した手順に従って、767Eおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィン)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.436;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.896分(方法U)。
769A(0.88g、2.415mmol)/酢酸エチル(27ml)の攪拌した溶液に、パラジウム炭素(0.128g、0.121mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、H2雰囲気(40psi)下に3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、それをメタノール(5×100ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、ジアステレオマー混合物769B(褐色の固体)を得た。
ジアステレオマー混合物769Bのキラル分割により、ジアステレオマー1およびジアステレオマー2(ジアステレオマー1:ジアステレオマー2=82:18の割合、方法DH)を得た。ジアステレオマー1;Tr=6.47分、ジアステレオマー2;Tr=11.86分(方法DH)。
769Bジアステレオマー1(褐色の半固形物、0.65g、1.846mmol、76%収率)Tr=6.62分(方法DG)。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.636分(方法U)。
769Bジアステレオマー1(0.03g、0.090mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、0℃で1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.013g、0.099mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン(2×10ml)で洗浄し、真空乾燥させて、769C(オフホワイト色の固体、0.03g、0.057mmol、63.7%収率)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.60;実測値:468.6([M+H]);Tr=1.16分(方法DO)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の、769C(0.03g、0.064mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(4.61mg、0.192mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてpH〜3.5に酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LC/MSにより精製して、実施例769(0.001g、0.0021mmol、3.4%収率)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.574;実測値:454.3([M+H]);Tr=1.617分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.60(s、1H)、8.61(s、1H)、7.94(s、1H)、7.42(d、J=8.40Hz、2H)、7.13(d、J=8.00Hz、1H)、7.07(d、J=8.40Hz、2H)、6.71(d、J=6.80Hz、1H)、4.35(s、1H)、3.55−3.59(m、2H)、2.75−2.90(m、1H)、2.25(s、3H)、2.33−2.43(m、2H)、1.96−1.99(m、2H)、1.75−1.78(m、1H)、1.64−1.66(m、3H)、1.41−1.42(m、1H)、0.93(s、3H)、0.85(s、3H)、0.68(t、J=7.2Hz、3H)。
(ジアステレオマー1)
3−(4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−((2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(ジアステレオマー3)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
密封管内で、トルエン(100ml)中の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(10g、57.1mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(19.36g、86mmol)および酢酸カリウム(16.82g、171mmol)を、アルゴンで20分間パージした。これに、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(1.400g、1.714mmol)を加えて、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、ジクロロメタン(3×40ml)ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン(50mL)および水(50ml)で希釈して、DCM層を分離した。水層をDCM(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、771A(10g、48.1mmol、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.78(q、J=6.60Hz、2H)、7.03(t、J=9.00Hz、2H)、3.76(s、4H)、1.02(s、6H)。
密封管内で、1,4−ジオキサン(20ml)を、アルゴンで15分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.066g、0.106mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.028g、0.072mmol)を、反応混合物に加えて、それを30分間アルゴンでパージした。これに、771A(1.0g、4.81mmol)、水酸化ナトリウム(4.33ml、4.33mmol)および(E)メチル ペンタ−2−エノエート(4.33ml、4.33mmol)を加えて、反応混合物を、アルゴンで10分間パージした。反応混合物を、50℃で18時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸(0.2mL)でクエンチして、それを5分間攪拌して、それを酢酸エチルと水の間に分液処理した。水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、771B(無色液体、0.8g、3.81mmol、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.11−7.16(m、2H)、6.94−7.10(m、2H)、3.57(s、3H)、2.94−3.04(m、1H)、2.49−2.65(m、2H)、1.61−1.74(m、2H)、0.78(t、J=7.50Hz、3H)。
攪拌した濃H2SO4(30mL、563mmol)に、3℃で、771B(0.6g、2.85mmol)、次いで硝酸カリウム(0.346g、3.42mmol)をほぼ均等量に2つに分けて、約4分間の時間を空けて加えた。この反応溶液を、ゆっくりと、クラッシュアイス/水中に注ぎ入れて、酢酸エチル(200ml)で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、771C(0.4g、1.567mmol、54.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88(q、J=2.40Hz、1H)、7.45−7.48(m、1H)、7.20−7.26(m、1H)、3.57(s、3H)、3.08−3.12(m、1H)、2.67−2.73(m、1H)、2.53−2.59(m、1H)、1.58−1.79(m、2H)、0.82(t、J=7.50Hz、3H)。
771Dを、767Dの合成について記載した手順に従って、(R)−2−(ピロリジン−2−イル)プロパン−2−オールおよび771Cから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.436;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.886分(方法U)。
771D(0.5g、1.372mmol)/酢酸エチル(25ml)の攪拌した溶液に、パラジウム炭素(0.073g、0.069mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、H2雰囲気(40psi)下で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、それをメタノール(5×100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、ジアステレオマー混合物771E(0.5g、褐色の固体)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.636分(方法U)。
ジアステレオマー混合物771Eのキラル分割により、ジアステレオマー1およびジアステレオマー2(ジアステレオマー1:ジアステレオマー2=93:07の割合、方法DI)を得た。ジアステレオマー1;Tr=6.22分、ジアステレオマー2;Tr=10.16分(方法DI)。
771Eジアステレオマー1(褐色の半固形物、0.4g、1.110mmol、81%収率)。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.636分(方法U)。
1,4−ジオキサン(2.0ml)中の、771Eジアステレオマー1(50mg、0.149mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(29.9mg、0.164mmol)、キサントホス(17.30mg、0.030mmol)およびCs2CO3(146mg、0.448mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.60mg、0.015mmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で12時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、771F(淡黄色の固体、50mg、0.115mmol、77%収率)を得た。LC−MS分析(C26H33N3O3として);理論値:435.559;実測値:436.3([M+H]);Tr=0.80分(方法AA)。
テトラヒドロフラン(1.0ml)、MeOH(1.0mL)および水(1.0ml)の混合物中の771F(50mg、0.115mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(8.25mg、0.344mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、pH〜6.5に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例771(オフホワイト色の固体、16.7mg、0.038mmol、33.5%)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.532;実測値:422.2([M+H]);Tr=1.548分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.00(s、1H)、8.10(s、1H)、7.54(d、J=8.80Hz、2H)、7.19(d、J=8.40Hz、1H)、6.98−7.02(m、3H)、6.82(dd、J=2.00、8.40Hz、1H)、4.10(s、1H)、3.78(q、J=Hz、1H)、2.75−2.85(m、1H)、2.55−2.55(m、1H)、2.40−2.43(m、1H)、1.86−1.90(m、2H)、1.50−1.71(m、4H)、0.96(s、3H)、0.86(s、3H)、0.72(t、J=7.20Hz、3H)(注:多重項−CH2は溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー4)
3−(4−((R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
774Aを、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルおよび771Aを用いて771Bのための方法に従って製造した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.11−7.16(m、2H)、6.94−7.10(m、2H)、3.57(s、3H)、2.94−3.04(m、1H)、2.49−2.65(m、2H)、1.61−1.74(m、2H)、0.78(t、J=7.50Hz、3H)。
774Bを、774Aを用いて771Cのための方法に従って製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88(q、J=2.40Hz、1H)、7.45−7.48(m、1H)、7.20−7.26(m、1H)、3.57(s、3H)、3.08−3.12(m、1H)、2.67−2.73(m、1H)、2.53−2.59(m、1H)、1.58−1.79(m、2H)、0.82(t、J=7.50Hz、3H)。
774Cを、771Dの合成について記載した手順に従って、(R)−2−(ピロリジン−2−イル)プロパン−2−オールおよび774Bから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.436;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.886分(方法U)。
774C(0.7g、1.921mmol)/酢酸エチル(35ml)の攪拌した溶液に、パラジウム炭素(0.102g、0.096mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、H2雰囲気(40psi)下に3時間攪拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。原料の完全な消費が見られた。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、それをメタノール(5×100ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、ジアステレオマー混合物774D(褐色の固体)を得た。
774Dのキラル分割ジアステレオマー混合物により、ジアステレオマー1およびジアステレオマー2(ジアステレオマー1:ジアステレオマー2=09:91の割合、方法DI)を得た。ジアステレオマー1;Tr=6.2分、ジアステレオマー2;Tr=9.66分(方法DI)。
774Dジアステレオマー2(褐色の半固形物、0.6g、1.794mmol、62%収率)。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.636分(方法U)。
774Dジアステレオマー2(0.02g、0.060mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、0℃で、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.013g、0.087mmol)を加えて、混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン(2×10ml)で洗浄し、真空乾燥させて、774E(オフホワイトの固体、0.02g、0.034mmol、79%収率)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.60;実測値:468.6([M+H]);Tr=1.53分(方法AY)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の774E(0.02g、0.043mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(3.07mg、0.128mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、pH〜6.5に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LC/MSにより精製して、実施例774(0.0186g、0.041mmol、96%収率)を得た。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.574;実測値:454.3([M+H]);Tr=1.675分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1H NMR:400MHz、DMSO−d6:δ 9.20(s、1H)、8.29(s、1H)、8.01(s、1H)、7.37(d、J=8.00Hz、1H)、7.20(d、J=8.40Hz、1H)、7.10(d、J=8.40Hz、1H)、6.76(dd、J=2.00、8.00Hz、1H)、3.94(s、1H)、2.79−2.89(m、1H)、2.42−2.44(m、1H)、2.25(s、3H)、1.70−2.10(m、4H)、1.35−1.70(m、2H)、0.93(s、3H)、0.86(s、3H)、0.71(t、J=7.60Hz、3H)(注:2つの多重項CH2は、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー4)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
1,4−ジオキサン(2.0ml)中の774Dジアステレオマー2(30mg、0.090mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(18.89mg、0.099mmol)、キサントホス(10.38mg、0.018mmol)およびCs2CO3(88mg、0.269mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.16mg、8.97μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で12時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、780A(淡黄色の固体、30mg、0.067mmol、75%収率)を得た。LC−MS分析(C25H33ClN2O3として);理論値:444.994;実測値:445.6([M+H]);Tr=1.78分(方法AY)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の780A(20mg、0.045mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(3.23mg、0.135mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、pH〜6.5に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例780(オフホワイト色の固体、8.3mg、0.018mmol、41.1%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.968;実測値:431.2([M+H]);Tr=2.010分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.56(s、1H)、7.24(d、J=2.00Hz、1H)、7.23(d、J=2.00Hz、1H)、7.14(d、J=8.40Hz、1H)、7.05(d、J=2.00Hz、1H)、7.07(d、J=2.00Hz、1H)、6.95(d、J=2.00Hz、1H)、6.67(dd、J=2.00、8.00Hz、1H)、4.18(s、1H)、3.66(t、J=Hz、1H)、2.70−2.85(m、1H)、2.41−2.43(m、1H)、1.90−1.94(m、2H)、1.46−1.66(m、4H)、0.96(s、3H)、0.86(s、3H)、0.72(t、J=7.60Hz、3H)(注:1つの多重項−CH2および1つの−CHは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー1)
3−(4−((S)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(p−トリル)
ウレイド)フェニル)ペンタン酸
50mlの丸底フラスコに、767D(3.5g、10.63mmol)およびDCM(175mL)を入れた。溶液を、0℃に冷却して、DAST(2.81ml、21.26mmol)を、2分間にわたり加えた。この反応液を、6.5時間かけて徐々に室温に温めた。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(18ml)を用いてクエンチした。この層を分離して、水層を、CH2Cl2(3×20ml)で逆抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、785A(橙色の液体、2.8g、8.20mmol、77%収率)を得た。LC−MS分析(C13H16BrFN2O2として);理論値:331.181;実測値[M+2]333.0;Tr=3.318分(方法U)。
密封管内で、ジオキサン(10ml)中の785A(1.0g、3.02mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(0.900g、3.99mmol)および酢酸カリウム(0.889g、9.06mmol)アルゴンで20分間パージした。これに、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.074g、0.091mmol)を加えて、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライト(登録商標)パッドに通して濾過し、ジクロロメタン(3×40ml)ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン(50mL)および水(50ml)で希釈して、DCM層を分離した。水層をDCM(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、785B(ゴム状液体、0.36g、0.988mmol、32.7%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.20(s、1H)、7.69(dd、J=1.60、8.80Hz、1H)、7.27(dd、J=4.80、7.80Hz、1H)、4.40−4.43(m、1H)、3.74(s、4H)、3.46−3.52(m、1H)、2.72−2.77(m、1H)、2.18−2.19(m、1H)、1.91−1.93(m、1H)、1.70−1.71(m、2H)、1.39(s、3H)、1.34(s、3H)、1.00(s、6H)。
テフロンキャプ付きの圧力管内で、785B(0.85g、2.334mmol)および1,4−ジオキサン(15.0mL)を加え、次いで(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.266g、2.334mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.032g、0.051mmol)および1Mの水酸化ナトリウム溶液(2.100ml、2.100mmol)を加えた。アルゴンガスを、混合物に通して10分間泡立てて、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.014g、0.035mmol)を室温で加えた。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。次いで、キャップを回して管を閉めて、50℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸(0.2mL)でクエンチして、5分間撹拌して、それを水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(条件:0−100%酢酸エチル/石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント)、785C(黄色液体、0.45g、1.201mmol、51.5%収率)を得た。LC−MS分析(C19H27FN2O4として);理論値:366.427;実測値:367.2([M+H]);Tr=3.395分(方法U)。
785C(0.45g、1.228mmol)/酢酸エチル(15ml)のこの溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、10%パラジウム炭素(0.065g、0.061mmol)を窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気(40psi)下に室温で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、完全にMeOH(3×20ml)ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製混合物を溶離液として0−50%EtOAc/ヘキサンを用いて、ISCO12gシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを、回収して、減圧下で濃縮して、785D(ジアステレオマー混合物)を得た。LC−MS分析(C19H29FN2O2として);理論値:336.444;実測値:363.4([M+H]);Tr=4.002分(方法N)。
ジアステレオマー混合物785D(方法DJ)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=3.71分(方法DJ)、ジアステレオマー2;Tr=4.36分(方法DJ)(ジアステレオマー1:ジアステレオマー2=82:18(方法DJ)の割合)を得た。
785Dジアステレオマー1(褐色の半固形物、0.13g、0.383mmol、31.1%収率)。Tr=3.94分(方法DJ)。LC−MS分析(C19H29FN2O2として);理論値:336.444;実測値:363.4([M+H]);Tr=4.002分(方法N)。
785Dジアステレオマー1(0.015g、0.045mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.065g、0.049mmol)を0℃で加えて、混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン(2×10ml)で洗浄し、真空乾燥させて、785Eを得た。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.6;実測値:468.6([M+H]);Tr=1.53分(方法AY)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の785E粗製物の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(8.54mg、0.375mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてpH〜3.5に酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)、ブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例785を得た。LC−MS分析(C26H34FN3O3として);理論値:455.57;実測値:456.3([M+H]);Tr=2.268分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.90(s、1H)、9.39(s、1H)、8.04(s、1H)、8.00(s、1H)、7.37(d、J=8.40Hz、2H)、7.24(d、J=8.40Hz、1H)、7.11(d、J=8.00Hz、2H)、6.77(dd、J=2.00、8.40Hz、1H)、3.65−3.80(m、1H)、3.32−3.36(m、1H)、2.75−2.90(m、1H)、2.50−2.70(m、3H)、2.34(s、3H)、1.40−1.90(m、6H)、1.13−1.26(m、6H)、0.73(t、J=7.20Hz、3H)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((S)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
1,4−ジオキサン(2.0ml)中の785Dジアステレオマー1(20mg、0.059mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(13.66mg、0.071mmol)、キサントホス(6.88mg、0.012mmol)およびCs2CO3(38.7mg、0.119mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.42mg、5.94μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間更に泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で12時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、788Aを得た。LC−MS分析(C25H32ClFN2O2として);理論値:446.99;実測値:447.3([M+H]);Tr=2.636分(方法CZ)。
テトラヒドロフラン(0.5mL)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の788A粗製物の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(11.39mg、0.476mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、pH〜6.5に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)、ブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例788を得た。LC−MS分析(C24H30ClFN2O2として);理論値:432.96;実測値:433.2([M+H]);Tr=2.517分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:δ 12.00(s、1H)、7.20−7.26(m、4H)、7.18(dd、J=2.40、5.40Hz、1H)、6.93−6.96(m、2H)、6.74(dd、J=2.00、8.40Hz、1H)、3.80−3.90(m、1H)、2.32−2.73(m、2H)、1.40−1.77(m、8H)、1.11−1.23(m、7H)、0.71(t、J=7.60Hz、3H)。
(ジアステレオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−((S)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
791Aを、785Cの合成について記載した手順に従って、785Bおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H27FN2O4として);理論値:366.427;実測値:367.2([M+H]);Tr=2.816分(方法N)。
791Bを、785Dの合成について記載した手順に従って、791Aから製造した。LC−MS分析(C19H29FN2O2として);理論値:336.444;実測値:337.2([M+H]);Tr=3.290分(方法N)。キラル解析的分析を検証すると、ジアステレオマー過剰(de)は85.1%であった;Tr=4.32分(方法DJ)。
(ジアステレオマー1)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ブタン酸
N−メチル−2−ピロリドン(15mL)中の737B(2.0g、8.29mmol)および(S)−2−(ピロリジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.285g、9.95mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.34ml、24.87mmol)を加えた。120℃16時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離液として0−100%酢酸エチル/石油エーテル)、797A(橙色の固体、2.65g、7.38mmol、89%収率)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.409;実測値:351.2([M+H]);Tr=2.826分(方法U)。
797A(2.65g、7.56mmol)/酢酸エチル(100ml)の溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに10%パラジウム炭素(0.402g、0.378mmol)を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気(40psi)下に室温で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、完全にMeOH(3×20ml)ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液として0−50%EtOAc/ヘキサン)、減圧下で濃縮して、797B(ジアステレオマー混合物)を得た。
ジアステレオマー混合物797B(方法CK)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=3.41分(方法CK)、ジアステレオマー2;Tr=9.68分(方法CK)を得た。
797Bジアステレオマー1(褐色の半固形物、0.85g、2.65mmol、35.1%収率):LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.477分(方法U)。
797Bジアステレオマー2(褐色の半固形物、0.9g、2.75mmol、36.4%収率):LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.427;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.477分(方法U)。
ジオキサン(1.0mL)中の797Bジアステレオマー1(20mg、0.062mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(14.77mg;0.081mmol)、キサントホス(7.22mg、0.012mmol)および炭酸セシウム(61.0mg、0.187mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して10分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.59mg、6.24μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で18時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、DCM(50ml)および水(10ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、797C(13mg、0.0319mmol、67.15%)の残渣を得た。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.53;実測値:422.2([M+H]);Tr=2.86分(方法DC)。
THF(1.0ml)、MeOH(1.0mL)および水(0.5ml)の混合物中の上記残渣797Cの攪拌した溶液に、水酸化リチウム(11.96mg、0.499mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、1(N)HClを用いて、pH2に酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LC/MSにより精製して、実施例797を得た。LC−MS分析(C24H29N3O3として);理論値:407.51;実測値:408.3([M+H]);Tr=1.374分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.09(s、1H)、7.56(d、J=8.80Hz、2H)、7.21(d、J=3.60Hz、1H)、7.09(d、J=2.80Hz、1H)、7.02(d、J=8.80Hz、2H)、6.88(d、J=8.00Hz、1H)、3.93(q、J=6.80Hz、1H)、3.31−3.33(m、1H)、3.06(m、1H)、1.50−1.93(m、4H)、1.19(d、J=6.80Hz、3H)、0.99(s、3H)、0.88(s、3H)(注:4つのプロトンは溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー1)(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)
(ジアステレオマー2)(ホモキラル、絶対ジアステレオマーは決定されていない)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ブタン酸
(S)−3−(3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−メチルブタン酸
N−メチル−2−ピロリジン(8.0mL)中の1F(0.65g、2.55mmol)および(S)−2−(ピロリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.395g、3.06mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.334ml、7.64mmol)を加えた。120℃で16時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈して、有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行い(EtOAc/ヘキサンで溶出した)、807A(橙色の固体、0.8g、2.037mmol、80%収率)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.436;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.977分(方法U)。
メチル807A(0.8g、2.195mmol)/酢酸エチル(40ml)の溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、10%パラジウム炭素(0.117g、0.110mmol)を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気下(40psi)において、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、完全にMeOH(3×20ml)ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、807B(褐色の固体、0.6g、1.633mmol、74.4%収率)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=3.014分(方法N)。
脱気したジオキサン(2.0mL)中の807B(50mg、0.149mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(28.8mg、0.164mmol)、Cs2CO3(146mg、0.448mmol)およびキサントホス(17.30mg、0.030mmol)の懸濁液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.60mg、0.015mmol)を加えた。混合物を110℃で予め加熱した湯浴中に静置して、それを18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、メタノール(10ml)で希釈し、セライト(登録商標)パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、807C(50mg、0.117mmol、78%収率)を得た。LC−MS分析(C25H33FN2O3として);理論値:428.540;実測値:429.6([M+H]);Tr=0.77分(方法AA)。
テトラヒドロフラン(1.0ml)およびMeOH(1.0ml)中の807C(50mg、0.117mmol)の溶液を、水酸化リチウム(8.38mg、0.350mmol)/水(1.000ml)で処理して、反応を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてpH〜3.5に酸性にした。水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LC/MSにより精製して、実施例807(6.7mg、0.015mmol、13.02%収率)を得た。LC−MS分析(C24H31FN2O3として);理論値:414.513;実測値:415.2([M+H]);Tr=1.548分(方法T)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.90(s、1H)、7.05−7.22(m、6H)、6.79(dd、J=1.60、8.40Hz、1H)、4.17(s、1H)、3.64(t、J=Hz、1H)、2.45−2.50(m、2H)、1.63−2.08(m、6H)、1.32(s、3H)、1.30(s、3H)、0.96(s、3H)、0.88(s、3H)(注:1つの多重項-CHは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
密封管内で、トルエン(100mL)中の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(10g、57.1mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(19.36g、86mmol)および酢酸カリウム(16.82g、171mmol)を、アルゴンで20分間パージした。これに、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(1.400g、1.714mmol)を加えて、アルゴンで5分間パージした。反応混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、ジクロロメタン(3×40ml)ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン(50mL)および水(50ml)で希釈して、DCM層を分離した。水層をDCM(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、810A(オフホワイト色の固体、10g、48.1mmol、84%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.78(q、J=6.60Hz、2H)、7.03(t、J=9.00Hz、2H)、3.76(s、4H)、1.02(s、6H)。
密封管内で、1,4−ジオキサン(60ml)を、アルゴンで15分間パージした。(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.230g、0.370mmol)およびクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.098g、0.252mmol)を、反応混合物に加えて、それを30分間アルゴンでパージした。これに、810A(3.5g、16.82mmol)、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(2.304g、20.19mmol)および水酸化ナトリウム(15.14mL、15.14mmol)を加えて、反応混合物を、アルゴンで10分間パージした。反応混合物を、50℃で18時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸(0.2mL)でクエンチして、それを5分間攪拌した後、それを酢酸エチルと水の間に分液処理した。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、810B(無色液体、3.5g、16.65mmol、99%収率)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.11−7.16(m、2H)、6.94−7.10(m、2H)、3.57(s、3H)、2.94−3.04(m、1H)、2.49−2.65(m、2H)、1.61−1.74(m、2H)、0.78(t、J=7.50Hz、3H)。
撹拌した濃H2SO4(90mL、1688mmol)の溶液に、3℃で、810B(3.5g、16.65mmol)、次いで硝酸カリウム(2.020g、19.98mmol)を、ほぼ均等量にて2つに分けて、これら各々を約4分間あけて加えた。この反応液を、ゆっくりと、クラッシュアイス/水中に注ぎ入れて、酢酸エチル(200ml)で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、810C(黄色液体、3.0g、11.75mmol、70.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88(q、J=2.40Hz、1H)、7.45−7.48(m、1H)、7.20−7.26(m、1H)、3.57(s、3H)、3.08−3.12(m、1H)、2.67−2.73(m、1H)、2.53−2.59(m、1H)、1.58−1.79(m、2H)、0.82(t、J=7.50Hz、3H)。
810C(1.5g、5.88mmol)/NMP(10ml)の溶液に、DIPEA(3.08mL、17.63mmol)、次いで(S)−2−(ピロリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.911g、7.05mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で加熱して、終夜撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、10%AcOH水溶液、10%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、810D(橙色の液体、1.5g、4.07mmol、69.2%収率)を得た。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.436;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.994分(方法U)。
810D(1.5g、4.12mmol)/酢酸エチル(60.0ml)の溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに10%パラジウム炭素(0.219g、0.206mmol)を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気(40psi)下に室温で3時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、MeOH(3×50ml)で完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、810E(ジアステレオマー混合物)を得た。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.735分(方法U)。
ジアステレオマー混合物810E(方法DH)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=6.49分(方法CM)、ジアステレオマー2;Tr=11.67分(方法DH)を得た。
810Eジアステレオマー1(褐色の半固形物、0.6g、1.794mmol、43.6%収率):LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.735分(方法U)。
810Eジアステレオマー2(褐色の半固形物、0.7g、2.072mmol、50.3%収率):LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.453;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.735分(方法U)。
810Eジアステレオマー1(15mg、0.045mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、1−エトキシ−4−イソシアナトベンゼン(8.05mg、0.049mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた固体を、ヘキサン(2×3mL)で洗浄し、真空乾燥させて、810Fを得た。LC−MS分析(C28H39N3O5として);理論値:497.63;実測値:498.4([M+H]);Tr=2.287分(方法CZ)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の810F粗製物の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(8.59mg、0.165mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、pH〜6.5に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例810(14mg、0.028mmol、96.5%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O5として);理論値:483.60;実測値:484.3([M+H]);Tr=1.603分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.10(s、1H)、8.20(s、1H)、7.98(s、1H)、7.38(d、J=2.00Hz、2H)、7.21−7.38(m、2H)、6.86−7.37(m、4H)、3.97−4.05(m、2H)、2.80−2.90(m、2H)、2.30−2.57(m、2H)、1.31−2.08(m、8H)、1.22−1.40(m、3H)、0.74(s、3H)、0.72(s、3H)、0.70(t、J=7.20Hz、3H)。
(ジアステレオマー1)
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−エトキシフェニル)アミノ)−4−((S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
1,4−ジオキサン(2.0ml)中の810Eジアステレオマー1(20mg、0.060mmol)、1−ブロモ−4−エトキシベンゼン(15.63mg、0.103mmol)、キサントホス(6.92mg、0.012mmol)およびCs2CO3(58.5mg、0.179mmol)の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.44mg、5.98μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で12時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、816Aを得た。LC−MS分析(C27H38N2O4として);理論値:454.60;実測値:455.4([M+H]);Tr=2.201分(方法CZ)。
816A(粗製混合物)テトラヒドロフラン(0.5mL)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(11.46mg、0.478mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、pH〜6.5に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水(5mL)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例816を得た。LC−MS分析(C26H36N2O4として);理論値:440.58;実測値:441.3([M+H]);Tr=1.593分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.00(s、1H)、7.21(s、1H)、7.04(d、J=8.40Hz、2H)、6.87(d、J=0.80Hz、2H)、6.81−6.86(m、2H)、4.00(m、2H)、3.45−3.47(m、2H)、2.33−2.74(m、6H)、1.83−2.08(m、4H)、1.30−1.57(m、2H)、1.24(t、J=4.80Hz、3H)、0.98(s、3H)、0.89(s、3H)、0.70(t、J=7.20Hz、3H)。
(ジアステレオマー4)
3−(3−((2−(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン−5−イル)アミノ)−4−((R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
1,4−ジオキサン(2.0ml)中の774Dジアステレオマー2(30mg、0.090mmol)、5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン(22.60mg、0.099mmol)、キサントホス(10.38mg、0.018mmol)およびCs2CO3(88mg、0.269mmol)の混合物を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.16mg、8.97μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で12時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(15mL)および水(15ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、842A(黄色固体、30mg、0.062mmol、69.3%収率)を得た。LC−MS分析(C27H38N4O4として);理論値:482.615;実測値:483.6([M+H]);Tr=1.60分(方法AY)。
テトラヒドロフラン(0.5ml)、MeOH(0.5mL)および水(0.5ml)の混合物中の842A(0.02g、0.041mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(3.07mg、0.128mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてpH〜6.5に酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LC/MSにより精製して、実施例842(0.005g、0.010mmol、25%収率)を得た。LC−MS分析(C26H36N4O4として);理論値:468.588;実測値:469.3([M+H]);Tr=1.708分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.38(s、2H)、7.49(s、1H)、7.14(d、J=8.40Hz、1H)、6.75(d、J=1.60Hz、1H)、6.61(dd、J=1.60、8.00Hz、1H)、4.09(d、J=7.20Hz、2H)、3.50−3.60(m、1H)、3.15−3.20(m、1H)、2.70−2.80(m、1H)、2.50−2.60(m、3H)、2.35−2.45(m、1H)、1.92−1.96(m、2H)、1.35−1.90(m、4H)、1.23−1.25(m、1H)、0.65(s、3H)、0.85(s、3H)、0.69(t、J=7.60Hz、3H)、0.54−0.57(m、2H)、0.33−0.35(m、2H)。
(エナンチオマー1)
3−(5−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
MeOH(100mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)中の4Å粉末モレキュラ・シーブスおよびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(27.8ml、300mmol)の撹拌懸濁液に、2M エタンアミン/テトラヒドロフラン(150mL、300mmol)を滴加した。上記反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、0−5℃で冷却して、次いで水素化ホウ素ナトリウム(22.67g、599mmol)を、20分間滴加して、6時間室温で撹拌した。反応混合物を、10%NaHCO3溶液(300ml)でクエンチして、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。上記反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈して、セライト(登録商標)ベッドに通して濾過して、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。水層を分離して、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、完全に減圧下で濃縮して、粗製843A(黄色液体、26g、199mmol、66.5%収率)を得て、さらなる精製をせずに次工程に使用した。LC−MS分析(C7H15NOとして);理論値:129.11;実測値:130.12([M+H]);Tr=0.359分(方法U)。
1−ブロモ−2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(8.0g、33.6mmol)/N−メチル−2−ピロリドン(32mL)の攪拌した溶液に、843A(4.34g、33.6mmol)およびジエチルイソプロピルエチルアミン(17.61mL、101mmol)を加えた。反応混合物を、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、次いで酢酸エチル(300ml)で希釈して、10%ブライン溶液(4×75ml)で洗浄した。水層を、酢酸エチル(100ml)で逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、843B(橙色の固体、6.5g、18.35mmol、54.6%収率)を得た。LC−MS分析(C13H16BrFN2O3として);理論値:347.18;実測値:348.18([M+H]);Tr=3.42分(方法U)。
843B(4.0g、11.52mmol)/ジオキサン(80ml)の攪拌した溶液に、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(5.21g、23.04mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、10分間アルゴンでパージした。次いで、酢酸カリウム(5.09g、51.8mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.283g、0.346mmol)を加えた。反応混合物を密封して、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(300ml)で希釈して、10%ブライン溶液(3×100ml)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、843C(褐色の液体、4.3g、8.48mmol、73.6%収率)を得た。LC−MS分析(C18H26BFN2O5として);理論値:380.21;実測値:381.21(M+H);Tr=2.17分(方法U)。
メチル 4−ブロモブタ−2−エノエート(13.12mL、112mmol)/メタノール(100ml)の攪拌した溶液に、酸化銀(20.71g、89mmol)を加えて、終夜室温で撹拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタン(150ml)で希釈して、濾過した。フィルターケーキを、ジクロロメタン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、843D(黄色液体、8g、61.5mmol、55.0%収率)を黄色液体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.86−6.94(m、1H)、5.96−6.03(m、1H)、4.07−4.09(m、2H)、3.67(s、3H)、3.31(d、J=11.60Hz、3H)。
843C(2.15g、5.65mmol)/ジオキサン(6mL)の攪拌した溶液に、843D(2.208g、16.96mmol)、1N 水酸化ナトリウム(5.09ml、5.09mmol)および(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.176g、0.283mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、アルゴンで10分間パージして、クロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.066g、0.170mmol)を加えた。上記反応混合物を密封して、45分間50℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈して、10%ブライン溶液(4×20ml)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で完全に濃縮して、粗製物質を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、843E(橙色の液体、360mg、0.813mmol、14.38%収率)を得た。LC−MS分析(C19H27FN2O6として);理論値:398.18;実測値:399.18([M+H]);Tr=2.78分(方法U)。
843E(360mg、0.904mmol)/酢酸エチル(4mL)の攪拌した溶液に、10%Pd/C(120mg、0.113mmol)を加えて、水素ガスブラダー圧下に終夜室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100ml)で希釈して、セライト(登録商標)ベッドフィルターに通して濾過した。セライト(登録商標)ベッドフィルターを、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、843Fエナンチオマー混合物を得た。LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.18;実測値:369.18(M+H);Tr=2.44分(方法U)。
843Fエナンチオマー混合物(97:3)のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=7.72分およびエナンチオマー2;Tr=7.04分(方法CO)を得た。
843Fエナンチオマー1(褐色の液体、320mg、0.799mmol、88%収率):LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.18;実測値:369.18([M+H]);Tr=2.44分(方法U)。
843Fエナンチオマー1(50mg、0.136mmol)/ジオキサン(1mL)の攪拌した溶液に、ジオキサン(1mL)および炭酸セシウム(66.3mg、0.204mmol)中の4−ブロモベンゾニトリル(29.6mg、0.163mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、次いでキサントホス(7.85mg、0.014mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(3.90mg、6.79μmol)を加えた。反応混合物を密封して、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(5ml)で希釈して、10%ブライン溶液(2×5mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、843G(褐色のペースト状物質、50mg、0.079mmol、58.1%収率)を得た。LC−MS分析(C26H32FN3O4として);理論値:469.54;実測値:470.54([M+H]);Tr=3.07分(方法U)。
MeOH(1ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)中の843G(50mg、0.106mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(10.20mg、0.426mmol)を加えて、終夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水(5ml)で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性に(pH〜4)した。水層を酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、完全に減圧下で濃縮した。粗製残渣を、分取HPLCにより精製して、実施例843(11.6mg、0.024mmol、22.72%収率)得た。LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:455.22;実測値:456.22([M+H]);Tr=1.30分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.93(s、1H)、7.51(d、J=8.80Hz、2H)、7.16(d、J=8.00Hz、1H)、6.98(d、J=12.40Hz、1H)、6.90(d、J=8.40Hz、2H)、3.76(d、J=10.80Hz、2H)、3.22(s、3H)、2.97−3.02(m、5H)、2.62−2.67(m、2H)、1.42−1.51(m、4H)、0.84(t、J=7.20Hz、3H)(注:3Hは、水のピークの下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(5−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
844Aを、843Gの合成について記載した手順に従って、843Fエナンチオマー1および1−ブロモ−4−クロロベンゼンから製造した。LC−MS分析(C25H32ClFN2O4として);理論値:478.20;実測値;479.20(M+H);Tr=3.57分(方法U)。
844A(30mg、0.063mmol)/MeOH(1ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(6.00mg、0.251mmol)/水(1ml)を加えて、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、完全に濃縮して、水(5ml)で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性に(pH〜4)した。水層を酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、実施例844(9.5mg、0.020mmol、19.37%収率)を得た。LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:473.21;実測値:474.21(M+H);Tr=1.64分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.18−7.22(m、3H)、7.10(d、J=8.00Hz、1H)、6.97−7.00(m、3H)、3.77−3.79(m、2H)、3.22(s、3H)、3.07−3.12(m、3H)、2.94−2.99(m、2H)、2.61−2.67(m、2H)、1.56−1.59(m、2H)、1.42−1.44(m、2H)、0.82(t、J=6.80Hz、3H)(注:1HはDMSOの下に隠れており、2Hは水のピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
843Fエナンチオマー1(30mg、0.081mmol)/テトラヒドロフラン(4ml)の攪拌した溶液に、4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(16.76mg、0.098mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(10mL)で希釈して、ブライン溶液(2×10ml)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、848A(30mg、0.055mmol、68.18%収率)を得た。LC−MS分析(C25H30ClF2N3O5として);理論値:539.2;実測値:540.2(M+H);Tr=3.23分(方法O)。
848A(30mg、0.056mmol)/MeOH(1ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(5.32mg、0.222mmol)/水(1ml)を加えた。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、完全に、水(5ml)で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性に(pH〜4)した。水層を酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、実施例848(16.1mg、0.030mmol、54.5%収率)を得た。LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:525.18;実測値:526.2(M+H);Tr=1.67分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.50(s、1H)、8.73(s、1H)、8.08−8.17(m、2H)、7.43−7.46(m、1H)、7.22(d、J=8.80Hz、1H)、7.06(d、J=11.60Hz、1H)、3.82−3.84(m、2H)、3.22(s、3H)、2.95−2.99(m、3H)、2.61−2.67(m、3H)、2.41−2.43(m、1H)、1.69−1.71(m、2H)、1.36−1.44(m、2H)、0.81(t、J=6.80Hz、3H)(注:3Hは水分のピークの下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(5−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
849Aを、848Aの合成について記載した手順に従って、843Fエナンチオマー1および4−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。
849A(35mg、0.068mmol)/MeOH(1ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(6.54mg、0.273mmol)を加えた。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を完全に濃縮して、、水(5ml)で希釈して、固体クエン酸を用いて(pH〜4)酸性にした。水層を酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて完全に濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、実施例849(16.1mg、0.030mmol、54.5%収率)を得た。LC−MS分析(C26H31FN4O5として);理論値:498.22;実測値:499.22(M+H);Tr=1.19分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.10(s、1H)、8.13(d、J=8.00Hz、1H)、7.66−7.74(m、4H)、7.10(d、J=11.60Hz、1H)、3.81−3.83(m、1H)、3.44−3.45(m、2H)、3.17−3.26(m、5H)、2.96−3.01(m、3H)、2.63−2.69(m、1H)、2.47−2.51(m、1H)、1.69−1.72(m、2H)、1.37−1.41(m、2H)、0.80(t、J=6.80Hz、3H)(注:3Hは水分ピークの下に埋もれていた)。
(エナンチオマー2)
3−(5−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
843C(2.15g、5.65mmol)/ジオキサン(6mL)の攪拌した溶液に、843D(2.208g、16.96mmol)、1N 水酸化ナトリウム(5.09ml、5.09mmol)および(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.176g、0.283mmol)を加えて、次いで反応混合物を、アルゴンガスで10分間パージして、次いでクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.066g、0.170mmol)を加えた。上記反応混合物を密封して、45分間50℃で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(200ml)で希釈して、10%ブライン溶液(4×75ml)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。得られた粗製を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、850A(橙色の液体、400mg、0.914mmol、16.16%収率)を得た。LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:398.18;実測値:399.18(M+H);Tr=3.09分(方法U)。
850B(エナンチオマー混合物)を、843Fの合成について記載した手順に従って850Aから製造した。LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.21;実測値:369.12(M+H);Tr=3.12分(方法U)。
850Bエナンチオマー混合物(20:80)のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=7.79分およびエナンチオマー2;Tr=7.11分(方法CO)を得た。
850Bエナンチオマー2:LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.21;実測値:369.12(M+H);Tr=2.57分(方法U)。
850Cを、843Gの合成について記載した手順に従って850Bエナンチオマー2から製造した。LC−MS分析(C26H32FN3O4として);理論値:469.23;実測値:470.23(M+H);Tr=3.12分(方法CP)。
実施例850を、実施例843の合成について記載した手順に従って850Cから製造した。LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:455.22;実測値:456.22(M+H);Tr=1.32分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.95(s、1H)、7.51(d、J=8.80Hz、2H)、7.17(d、J=8.00Hz、1H)、6.99(d、J=12.40Hz、1H)、6.90(d、J=8.80Hz、2H)、3.77(d、J=10.80Hz、2H)、3.47−3.55(m、2H)、3.23(s、3H)、2.97−3.05(m、6H)、2.63−2.69(m、1H)、2.53−2.55(m、1H)、1.45−1.52(m、4H)、0.85(t、J=7.20Hz、3H)。
(エナンチオマー2)
実施例852−854を、実施例843の合成について記載した手順に従って、850Bエナンチオマー2および対応するアリールハライドから製造した。
(エナンチオマー2)
3−(5−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
855Aを、848Aの合成について記載した手順に従って、850Bエナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンから製造した。LC−MS分析(C25H30ClF2N3O5として);理論値:539.2;実測値:540.2(M+H);Tr=3.23分(方法U)。
実施例855を、実施例848の合成について記載した手順に従って855Aから製造した。LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:525.18;実測値:526.2(M+H);Tr=1.41分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.10(s、1H)、8.13(d、J=8.00Hz、1H)、7.66−7.74(m、4H)、7.10(d、J=11.60Hz、1H)、3.81−3.83(m、1H)、3.44−3.45(m、2H)、3.17−3.26(m、5H)、2.96−3.01(m、3H)、2.63−2.69(m、1H)、2.47−2.51(m、1H)、1.69−1.72(m、2H)、1.37−1.41(m、2H)、0.80(t、J=6.80Hz、3H)(注:3Hは水分のピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(5−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
856Aを、843Eの合成について記載した手順により、843C、(E)−メチル ペンタ−2−エノエートおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H27FN2O5として);理論値:382.19;実測値:383.19(M+H);Tr=2.78分(方法U)。
856Bを、843Fの合成について記載した手順に従って856Aから製造した。LC−MS分析(C19H29FN2O3として);理論値:352.21;実測値:353.19(M+H);Tr=2.78分(方法U)。856B;Tr=2.72(方法BJ)および(ee、94.74%)。
856Cを、843Gの合成について記載した手順に従って、856Bおよび1−ブロモ−4−クロロベンゼンから製造した。LC−MS分析(C25H32ClFN2O3として);理論値:462.20;実測値:463.20(M+H);Tr=4.13分(方法U)。
実施例856を、実施例844Aからの実施例844の合成について記載した手順に従って、856Cから製造した。LC−MS分析(C24H30ClFN2O3として);理論値:448.19;実測値:449.19(M+H);Tr=1.92分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.19−7.25(m、3H)、6.98−7.05(m、4H)、3.77−3.80(m、2H)、3.08−3.18(m、3H)、2.97−3.00(m、3H)、2.59−2.61(m、1H)、1.41−1.64(m、6H)、0.82(t、J=7.20Hz、3H)、0.76(t、J=7.20Hz、3H)(注:1Hは溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
実施例858−860を、実施例844の合成について記載した手順に従って、856Bおよび対応するアリールハライドから製造した。
(エナンチオマー2)
3−(5−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
861Aを、850Aの合成について記載した手順により、843C、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート)および(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H27FN2O5として);理論値:382.19;実測値:383.19(M+H);Tr=3.12分(方法U)。
861Bを、843Fの合成について記載した手順に従って861Aから製造した。LC−MS分析(C19H29FN2O3として);理論値:352.21;実測値:353.19(M+H);Tr=2.67分(方法CQ)。キラル純度;ee=94.12%;Tr=3.3分(方法BJ)。
861Cを、843Gの合成について記載した手順に従って861Bから製造した。LC−MS分析(C25H32ClFN2O3として);理論値:462.20;実測値:463.20(M+H);Tr=4.18分(方法U)。
実施例861を、実施例844Aから実施例844を合成するために記載した方法に従って、861Cから製造した。LC−MS分析(C24H30ClFN2O3として);理論値:448.19;実測値:449.19(M+H);Tr=1.92分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.18−7.24(m、3H)、6.95−6.99(m、4H)、3.78−3.81(m、2H)、3.05−3.17(m、6H)、2.53−2.59(m、1H)、1.43−1.64(m、6H)、0.83(t、J=7.20Hz、3H)、0.75(t、J=7.20Hz、3H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー2)
実施例863−865を、実施例844の合成について記載した手順に従って、861Bおよび対応するアリールハライドから製造した。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
4Å 粉末モレキュラ・シーブスおよびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(27.8ml、300mmol)/エタノール(300ml)の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン(150mL)を加えて、メタンアミン(180ml、360mmol)を滴加して、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、0−5℃で冷却して、次いで水素化ホウ素ナトリウム(22.67g、599mmol)を、20分間にわたりロット毎に(lot wise)加えて、6時間室温で撹拌した。反応混合物を、10%NaHCO3溶液(300mL)を用いてクエンチして、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。上記反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈して、セライト(登録商標)ベッドフィルターに通して濾過した。セライト(登録商標)ベッドを、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。水層を分離して、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製866A(25g、211mmol、70.3%収率)を黄色液体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。LC−MS分析(C6H13NOとして);理論値:115.10;実測値:116.10(M+H);Tr=0.36分(方法U)。
866Bを、843Bの合成について記載した手順に従って866Aから製造した。LC−MS分析(C12H15BrN2O3として);理論値:314.02;実測値:315.02(M+H);Tr=2.91分(方法U)。
866Cを、843Cの合成について記載した手順に従って866Bから製造した。LC−MS分析(C17H25BN2O5として);理論値:348.18;実測値:313.18(M+H)(親のボロン酸について);Tr=1.98分(方法U)。
866Dを、850Aの合成について記載した手順により、866C、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート)および(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.18;実測値:351.18(M+H);Tr=2.97分(方法U)。
866Eエナンチオマー混合物を、843Fの合成について記載した手順に従って中間体866Dから製造した。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.21;実測値:321.21(M+H);Tr=2.89分(方法U)。
866Eエナンチオマー混合物(88:12)のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=3.72分およびエナンチオマー2;Tr=2.96分(方法CR)を得た。
866Eエナンチオマー1:LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.21;実測値:321.21(M+H);Tr=2.89分(方法U)。
866Fを、843Gの合成について記載した手順に従って866Eエナンチオマー1から製造した。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.23;実測値:422.23(M+H);Tr=3.20分(方法U)。
実施例866を、実施例843の合成について記載した手順に従って866Fから製造した。LC−MS分析(C24H29N3O3として);理論値:407.22;実測値:408.22(M+H);Tr=1.62分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(s、1H)、7.54(d、J=8.80Hz、2H)、7.22−7.26(m、1H)、7.10−7.13(m、1H)、6.92−7.01(m、3H)、3.79−3.82(m、2H)、3.02−3.08(m、3H)、2.84−2.87(m、1H)、2.68(s、3H)、2.55−2.60(m、1H)、2.42−2.48(m、1H)、1.52−1.67(m、6H)、0.74(t、J=7.60Hz、3H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
870Aを、843Eの合成について記載した手順に従って、866C、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート)および(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:380.19;実測値:313.18(M+H)(親のボロン酸について);Tr=1.98分(方法U)。
870Bを、843Fの合成について記載した手順に従って、870Aから製造した。
LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.21;実測値:321.21(M+H);Tr=3.77分(方法U)。キラル870Bエナンチオマー2;Tr=2.88分(方法CR)およびee=99%。
870Cを、843Gの合成について記載した手順に従って、870Bエナンチオマー2から製造した。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.23;実測値:422.23(M+H);Tr=3.20分(方法U)。
実施例870を、実施例843の合成について記載した手順に従って、870Cから製造した。LC−MS分析(C24H29N3O3として);理論値:407.22;実測値:408.22(M+H);Tr=1.35分(方法R)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.06(s、1H)、7.52(d、J=11.60Hz、2H)、7.07−7.14(m、2H)、6.96(d、J=8.80Hz、3H)、3.77−3.79(m、2H)、2.99−3.04(m、3H)、2.82−2.85(m、1H)、2.53−2.60(m、4H)、2.40−2.46(m、1H)、1.45−1.64(m、6H)、0.70−0.78(m、3H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エチル ブタ−2−イノエート(70g、624mmol)/乾燥トルエン(350mL)の溶液に、次いでメタノール(30.3ml、749mmol)、トリフェニルホスフィン(8.19g、31.2mmol)、触媒量の酢酸(7.15ml、125mmol)を、室温で加えて、反応混合物を10分間攪拌した。反応液を、110℃に加熱して、20時間維持した。上記反応混合物を室温に冷却して、次いで水(50mL)を加えて、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、黄色の油状物を得た。上記油状物を、ヘキサン〜15%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶出を用いて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。別々に集めた生成物のフラクションを、減圧下で濃縮して、873A(35g、243mmol、38.9%収率)を淡黄色液体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.84−6.91(m、1H)、5.94−5.99(m、1H)、4.07−4.15(m、4H)、3.29(s、3H)、1.22(t、J=3.20Hz、3H)。
873Bを、866C、850Aの合成について記載した手順に従って、(s)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルおよび873Aから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.19;実測値:381.19(M+H);Tr=3.83分(方法U)。
873Cを、843Fの合成について記載した手順に従って、873Bから製造した。
LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=1.88分(方法BB)。
エナンチオマー混合物873Cのキラル分割(96:4)により、エナンチオマー1;Tr=5.0分およびエナンチオマー2;Tr=6.0分(方法BH)を得た。
873Cエナンチオマー1、LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=1.88分(方法BB)。
873Dを、843Gの合成について記載した手順に従って、873Cエナンチオマー1および4−クロロベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.10;実測値:452.10(M+H);Tr=1.99分(方法CS)。
実施例873を、実施例843の合成について記載した手順に従って、873Dから製造した。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.10;実測値:424.10(M+H);Tr=1.52分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.20(s、1H)、7.50−7.60(m、2H)、6.90−7.20(m、5H)、3.75−3.85(m、2H)、3.35−3.46(m、2H)、3.18−3.25(m、4H)、2.94−3.05(m、3H)、2.56−2.69(m、4H)、2.40−2.43(m、1H)、1.40−1.60(m、4H)。
(エナンチオマー1)
実施例877および878を、実施例844の合成について記載した手順に従って、873Cエナンチオマー1および対応するアリールハライドから製造した。
(エナンチオマー1)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
880Aを、843Eの合成について記載した手順に従って、866C、873Aおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.19;実測値:381.19(M+H);Tr=2.76分(方法U)。
880Bエナンチオマー混合物を、中間体880Bを用いて843Fのための方法に従って製造した。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=1.73分(方法BB)。
880Bエナンチオマー混合物(4:96)のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=5.0分およびエナンチオマー2;Tr=6.0分(方法BH)を得た。
880Bエナンチオマー2.LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=1.73分(方法BB)。
880Cを、843Gの合成について記載した手順に従って、880Bエナンチオマー2から製造した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.10;実測値:452.10(M+H);Tr=1.99分(方法CS)。
実施例880を、実施例843の合成について記載した手順に従って、880Cから製造した。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.10;実測値:424.10(M+H);Tr=1.29分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.20(s、1H)、7.50−7.60(m、2H)、6.90−7.20(m、5H)、3.75−3.85(m、2H)、3.35−3.46(m、2H)、3.18−3.25(m、4H)、2.94−3.05(m、3H)、2.56−2.69(m、4H)、2.40−2.43(m、1H)、1.40−1.60(m、4H)。
(エナンチオマー2)
実施例884および885を、実施例884の合成について記載した手順に従って、880Bエナンチオマー2および対応するアリールハライドから製造した。
(エナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
LC−MS分析(C24H29N3O5として);理論値:423.10;実測値:424.10(M+H);Tr=1.41分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.52(s、1H)、8.80(s、1H)、8.13−8.18(m、1H)、8.04(s、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.17−7.24(m、2H)、6.80−6.90(m、1H)、3.82−3.86(m、2H)、3.34−3.43(m、2H)、3.16−3.29(m、6H)、2.80−2.93(m、1H)、2.51−2.67(m、4H)、2.33−2.46(m、1H)、1.66−1.69(m、2H)、1.40−1.52(m、2H)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)ペンタン酸
887Aを、74Cの合成について記載した手順に従って(R)−3−イソプロピルモルホリンから製造した。LC−MS分析(C13H17BrN2O3として);理論値:328.04;実測値:331.04(M+H);Tr=3.35分(方法U)。
887Bを、74Dの合成について記載した手順に従って887Aから製造した。LC−MS分析(C18H27BN2O5として);理論値:362.20;実測値:295.14(M+H)(親のボロン酸の質量について);Tr=1.92分(方法U)。
887Cを、74Eの合成について記載した手順に従って、887Bおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.20;実測値:365.20(M+H);Tr=3.19分(方法U)。
887D(ジアステレオマー混合物)を、74Fの合成について記載した手順に従って887Cから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.22;実測値:335.22(M+H);Tr=3.01分(方法U)。
ジアステレオマー混合物(88:12)の887Dのキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=2.8分、ジアステレオマー2;Tr=3.5分(方法CT)を得た。
887Dジアステレオマー1:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2;実測値:335.2(M+H);Tr=3.01分(方法U)。
887Eを、78Aの合成について記載した手順により、887Dジアステレオマー1および4−ブロモベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C26H33N3O3として);理論値:435.25;実測値:436.25(M+H);Tr=3.64分(方法U)。
実施例887を、実施例83の合成について記載した手順に従って887Eから製造した。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.23;実測値:422.23(M+H);Tr=1.98分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.00(br s、1H)、8.01(s、1H)、7.55−7.59(m、2H)、7.16(d、J=8.40Hz、1H)、7.09−7.11(m、3H)、6.89−6.91(m、1H)、3.62−3.69(m、3H)、3.47−3.52(m、1H)、3.10−3.30(m、1H)、2.80−2.86(m、2H)、2.68−2.72(m、1H)、2.54−2.56(m、1H)、2.45−2.51(m、1H)、1.75−1.82(m、1H)、1.59−1.67(m、1H)、1.48−1.53(m、1H)、0.70−0.75(m、6H)、0.64(d、J=6.80Hz、3H)。
(ジアステレオマー1)
実施例891−894を、実施例78の合成について記載した手順に従って、887Dジアステレオマー1および対応するアリールハライドから製造した。
(ジアステレオマー1)
3−(4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
895Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、887Dジアステレオマー1およびp−トリルイソシアネートから製造した。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.27;実測値468.27(M+H);Tr=3.45分(方法U)。
実施例895を、実施例74の合成について記載した手順に従って895Aから製造した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.26;実測値:454.26(M+H);Tr=1.81分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.46(s、1H)、8.38(s、1H)、8.10(s、1H)、7.36(d、J=8.00Hz、2H)、7.09−7.16(m、3H)、6.78−6.80(m、1H)、3.70−3.88(m、4H)、2.99−3.01(m、1H)、2.78−2.86(m、1H)、2.62−2.64(m、2H)、2.41−2.43(m、1H)、2.24(s、3H)、1.42−1.62(m、3H)、0.79(d、J=7.20Hz、3H)、0.67−0.73(m、6H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー1)
3−(4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
898Aを、77Aの合成について記載した手順に従って887Dジアステレオマー1から製造した。LC−MS分析(C24H34N4O5として);理論値:458.25;実測値:459.25(M+H);Tr=3.20分(方法U)。
実施例898を、実施例77の合成について記載した手順に従って898Aから製造した。LC−MS分析(C23H32N4O5として);理論値:444.23;実測値:445.23(M+H);Tr=1.54分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.35(s、1H)、9.50(s、1H)、8.15(s、1H)、7.21(d、J=8.40Hz、1H)、6.86(dd、J=2.00、8.00Hz、1H)、6.38(s、1H)、3.87−3.89(m、2H)、3.72(d、J=10.40Hz、1H)、3.56−3.59(m、2H)、3.04(d、J=10.40Hz、1H)、2.79−2.84(m、1H)、2.62−2.65(m、1H)、2.51−2.54(m、1H)、2.43−2.46(m、1H)、2.37(d、J=0.80Hz、3H)、1.48−1.59(m、3H)、0.80(d、J=7.20Hz、3H)、0.72(t、J=7.60Hz、3H)、0.66(d、J=7.20Hz、3H)。
(ジアステレオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)ペンタン酸
899Aを、74Eの合成について記載した手順に従って、887Bおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O5として);理論値:364.20;実測値:365.20(M+H);Tr=3.19分(方法U)。
899B(ジアステレオマー混合物)を、74Fの合成について記載した手順に従って899Aから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.22;実測値:335.22(M+H);Tr=3.01分(方法U)。
899Bジアステレオマー混合物(12:88)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=2.8分、ジアステレオマー2;Tr=3.5分(方法CT)を得た。
899Bジアステレオマー2:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:334.2;実測値:335.2(M+H);Tr=3.01分(方法U)。
899Cを、78Aの合成について記載した手順に従って、899Bジアステレオマー2および4−ブロモベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C26H33N3O3として);理論値:435.25;実測値:436.25(M+H);Tr=3.78分(方法U)。
実施例899を、実施例83の合成について記載した手順に従って899Cから製造した。LC−MS分析(C25H31N3O3として);理論値:421.23;実測値:422.23(M+H);Tr=1.89分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(s、1H)、7.55−7.59(m、2H)、7.16(d、J=8.40Hz、1H)、7.10(d、J=8.80Hz、3H)、6.89−6.91(m、1H)、3.63−3.69(m、3H)、3.49−3.52(m、1H)、3.01−3.03(m、1H)、2.84−2.86(m、2H)、2.68−2.73(m、1H)、2.54−2.60(m、1H)、2.41−2.50(m、1H)、2.78−1.80(m、1H)、1.61−1.66(m、1H)、1.46−1.53(m、1H)、0.71−0.75(m、6H)、0.64(d、J=7.20Hz、3H)。
(ジアステレオマー2)
実施例903−906を、実施例78の合成について記載した手順により、898Bジアステレオマー2および対応するアリールハライドから製造した。
(ジアステレオマー2)
3−(4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
907Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、899Bジアステレオマー2およびp−トリルイソシアネートから製造した。LC−MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.27;実測値:468.27(M+H);Tr=3.45分(方法U)。
実施例907を、実施例74の合成について記載した手順に従って、907Aから製造した。LC−MS分析(C26H35N3O4として);理論値:453.26;実測値:454.26(M+H);Tr=1.82分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.43(s、1H)、8.37(s、1H)、8.11(s、1H)、7.38(d、J=8.40Hz、2H)、7.10−7.17(m、3H)、6.78−6.81(m、1H)、3.53−3.89(m、4H)、3.01−3.32(m、1H)、2.80−2.88(m、1H)、2.62−2.69(m、2H)、2.40−2.49(m、1H)、2.26(s、3H)、1.42−1.63(m、3H)、0.81(d、J=7.20Hz、3H)、0.69−0.74(m、6H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
909Aを、74Eの合成について記載した手順により、887B、中間体843Dおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.19;実測値:381.19(M+H);Tr=2.95分(方法U)。
実施例909B(ジアステレオマー混合物)を、74Fの合成について記載した手順に従って909Aから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=2.61分(方法U)。
ジアステレオマー混合物(97:3)909Bのキラル分割により、909Bジアステレオマー1;Tr=3.11分、909Bジアステレオマー2;Tr=4.05分(方法CT)を得た。
909Bジアステレオマー1:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:350.22;実測値351.22;Tr=2.61分(方法U)。
909Cを、78Aの合成について記載した手順に従って909Bジアステレオマー1から製造した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.24;実測値:452.24(M+H);Tr=3.37分(方法U)。
実施例909を、実施例83の合成について記載した手順に従って909Cから製造した。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.23;実測値:438.23(M+H);Tr=1.38分(方法U)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(s、1H)、7.58(d、J=8.80Hz、2H)、7.12−7.18(m、4H)、6.93−6.95(m、1H)、3.65−3.69(m、3H)、3.49−3.52(m、2H)、3.17−3.23(m、4H)、3.00−3.50(m、1H)、2.81−2.83(m、1H)、2.65−2.69(m、2H)、2.48−2.51(m、1H)、1.76−1.80(m、1H)、0.74(d、J=7.20Hz、3H)、0.65(d、J=6.80Hz、3H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(ジアステレオマー1)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
911Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、909Bジアステレオマー1および4−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C27H34N4O5として);理論値:494.25;実測値:495.25(M+H);Tr=2.93分(方法U)。
実施例911を、実施例83の合成について記載した手順に従って911Aから製造した。LC−MS分析(C26H32N4O5として);理論値:480.23;実測値:481.23(M+H);Tr=1.21分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.12(s、1H)、8.55(s、1H)、8.12(d、J=2.00Hz、1H)、7.69−7.76(m、4H)、7.21(d、J=8.40Hz、1H)、6.90(dd、J=2.00、8.20Hz、1H)、3.72−3.91(m、3H)、3.51−3.59(m、2H)、3.20−3.24(m、4H)、3.03−3.05(m、1H)、2.63−2.68(m、3H)、2.42−2.45(m、1H)、1.59−1.63(m、1H)、0.81(d、J=7.20Hz、3H)、0.70(d、J=7.20Hz、3H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
912Aを、74Eの合成について記載した手順により、887B、843Dおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.19;実測値:381.19(M+H);Tr=2.96分(方法U)。
912Bを、74Fの合成について記載した手順に従って912Aから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=2.61分(方法U)。
912Bジアステレオマー混合物(5:95)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=3.11分およびジアステレオマー2;Tr=4.01分(方法CT)。
912Bジアステレオマー2:LC−MS分析(C19H30N2O3として);理論値:350.22;実測値:351.22(M+H);Tr=2.61分(方法U)を得た。
912Cを、78Aの合成について記載した手順に従って912Bジアステレオマー2から製造した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.24;実測値:452.24(M+H);Tr=3.37分(方法U)。
実施例912を、実施例83の合成について記載した手順に従って912Cから製造した。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.23;実測値:438.23(M+H);Tr=1.38分(方法U)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(s、1H)、7.58(d、J=8.80Hz、2H)、7.12−7.18(m、4H)、6.93−6.95(m、1H)、3.65−3.69(m、3H)、3.49−3.52(m、2H)、3.17−3.23(m、4H)、3.00−3.50(m、1H)、2.81−2.83(m、1H)、2.65−2.69(m、2H)、2.48−2.51(m、1H)、1.76−1.80(m、1H)、0.74(d、J=7.20Hz、3H)、0.65(d、J=6.80Hz、3H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(ジアステレオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(ジアステレオマー2)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−((R)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
915Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、912Bジアステレオマー2および4−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C27H34N4O5として);理論値:494.25;実測値:495.25(M+H);Tr=3.05分(方法U)。
実施例915を、実施例83の合成について記載した手順に従って915Aから製造した。LC−MS分析(C26H32N4O5として);理論値:480.23;実測値:481.23(M+H);Tr=1.21分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.13(s、1H)、8.56(s、1H)、8.13(d、J=2.00Hz、1H)、7.70−7.77(m、4H)、7.22(d、J=8.00Hz、1H)、6.91−6.93(m、1H)、3.74−3.93(m、3H)、3.51−3.58(m、2H)、3.18−3.26(m、4H)、3.04−3.06(m、1H)、2.64−2.69(m、2H)、2.45−2.50(m、1H)、1.55−1.65(m、1H)、0.82(d、J=7.20Hz、3H)、0.71(d、J=7.20Hz、3H)(注:2Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
916Aを、133Bの合成について記載した手順に従って、133Aおよび843Dから製造した。LC−MS分析(C19H25FN2O6として);理論値:396.17;実測値:397.17(M+H);Tr=3.17分(方法U)。
916Bを、133Cの合成について記載した手順に従って916Aから製造した。
LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.21;実測値:369.21(M+H);Tr=2.65分(方法U)。
ラセミ化合物916Bのキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=11.56分およびエナンチオマー2;Tr=16.43分(方法BZ)を得た。
916Bエナンチオマー1、LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.21;実測値:369.21(M+H);Tr=2.69分(方法U)。
916Bエナンチオマー2、LC−MS分析(C19H29FN2O4として);理論値:368.21;実測値:369.21(M+H);Tr=2.68分(方法U)。
916Cを、83Aの合成について記載した手順に従って、916Bエナンチオマー1および4−ブロモベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C26H32FN3O4として);理論値:469.23;実測値:470.23(M+H);Tr=3.4分(方法U)。
実施例916を、実施例83の合成について記載した手順に従って916Cから製造した。LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:455.22;実測値:456.22(M+H);Tr=1.84分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ400MHz、DMSO−d6:δ 7.99(s、1H)、7.63(d、J=8.80Hz、2H)、7.28(d、J=8.80Hz、2H)、7.05(s、1H)、6.73(d、J=12.80Hz、1H)、3.77−3.80(m、2H)、3.42−3.49(m、2H)、3.21−3.27(m、5H)、3.00−3.15(m、3H)、2.60−2.65(m、1H)、2.44−2.46(m、1H)、1.55−1.68(m、2H)、1.32−1.40(m、2H)、0.82(t、J=7.20Hz、3H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
917Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、916Bエナンチオマー1および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンから製造した。LC−MS分析(C26H32ClF2N3O5として);理論値:539.20;実測値:540.20(M+H);Tr=3.48分(方法U)。
実施例917を、実施例74の合成について記載した手順に従って917Aから製造した。LC−MS分析(C25H30ClF2N3O5として);理論値:525.18;実測値:526.18(M+H);Tr=1.70分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.62(s、1H)、8.89(s、1H)、8.08−8.12(m、1H)、7.95(s、1H)、7.44−7.48(m、1H)、7.22−7.24(m、1H)、6.70−6.74(m、1H)、3.62−3.80(m、2H)、3.20−3.27(m、5H)、3.03−3.12(m、2H)、2.61−2.65(m、1H)、2.41−2.49(m、1H)、1.94−2.30(m、1H)、1.41−1.58(m、4H)、0.83(t、J=7.20Hz、3H)(注:2Hは水分ピークの下に隠れており、1Hは溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
918Aを、83Aの合成について記載した手順に従って、916Bエナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C26H32FN3O4として);理論値:469.23;実測値:470.23(M+H);Tr=3.36分(方法U)。
実施例918を、実施例83の合成について記載した手順に従って918Aから製造した。
LC−MS分析(C25H30FN3O4として);理論値:455.22;実測値:456.22(M+H);Tr=1.42分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.99(s、1H)、7.63(d、J=8.80Hz、2H)、7.28(d、J=8.80Hz、2H)、7.05(s、1H)、6.73(d、J=12.80Hz、1H)、3.77−3.80(m、2H)、3.42−3.49(m、2H)、3.21−3.27(m、5H)、3.00−3.15(m、3H)、2.60−2.65(m、1H)、2.44−2.46(m、1H)、1.55−1.68(m、2H)、1.32−1.40(m、2H)、0.82(t、J=7.20Hz、3H)(注:1Hは溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
919Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、916Bエナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンから製造した。LC−MS分析(C26H32ClF2N3O5として);理論値:539.20;実測値:540.20(M+H);Tr=3.49分(方法U)。
実施例919を、74の合成について記載した手順に従って919Aから製造した。LC−MS分析(C25H30ClF2N3O5として);理論値:525.18;実測値:526.18(M+H);Tr=1.48分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.63(s、1H)、8.89(s、1H)、8.09−8.13(m、1H)、7.96(s、1H)、7.44−7.48(m、1H)、7.21−7.24(m、1H)、6.70−6.74(m、1H)、3.72−3.90(m、2H)、3.40−3.51(m、3H)、3.17−3.26(m、4H)、3.04−3.14(m、4H)、2.61−2.67(m、1H)、2.41−2.50(m、1H)、1.95−2.04(m、1H)、1.18−1.58(m、3H)、0.84(t、J=7.20Hz、3H)。
(エナンチオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−
メトキシブタン酸
920Aを、95Cの合成について記載した手順に従って、95Bおよび843Dから製造した。LC−MS分析(C20H31FN2O5として);理論値:398.22;実測値:399.22(M+H);Tr=3.93分(方法U)。
920Bを、95Dの合成について記載した手順に従って920Aから製造した。LC−MS分析(C20H33FN2O3として);理論値:368.24;実測値:369.24(M+H);Tr=3.88分(方法U)。
ラセミ化合物920Bのキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=1.95分およびエナンチオマー2;Tr=2.46分(方法CV)を得た。
920Bエナンチオマー1:LC−MS分析(C20H33FN2O3として);理論値:368.24;実測値:369.24(M+H);Tr=3.88分(方法U)。
920Bエナンチオマー2:LC−MS分析(C20H33FN2O3として);理論値:368.24;実測値:369.24(M+H);Tr=3.88分(方法U)。
920Cを、95Eの合成について記載した手順に従って、920Bエナンチオマー1から製造した。LC−MS分析(C26H36ClFN2O3として);理論値:478.24;実測値:479.24(M+H);Tr=4.68分(方法U)。
実施例920を、実施例95の合成について記載した手順に従って920Cから製造した。LC−MS分析(C25H34ClFN2O3として);理論値:464.22;実測値:465.22(M+H);Tr=2.62分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.42(s、1H)、7.33(d、J=8.80Hz、2H)、7.13(d、J=8.80Hz、2H)、6.91(s、1H)、6.58(d、J=13.20Hz、1H)、3.16−3.21(m、6H)、2.57−2.69(m、5H)、2.39−2.45(m、1H)、1.56−1.63(m、2H)、0.85(d、J=6.40Hz、12H)。
(エナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
921Aを、920Cの合成について記載した手順に従って920Bエナンチオマー2から製造した。LC−MS分析(C26H36ClFN2O3として);理論値:478.24;実測値:479.24(M+H);Tr=4.50分(方法U)。
実施例921を、実施例920の合成について記載した手順に従って921Aから製造した。LC−MS分析(C25H34ClFN2O3として);理論値:464.22;実測値:465.22(M+H);Tr=2.63分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.42(s、1H)、7.33(d、J=8.80Hz、2H)、7.13(d、J=8.40Hz、2H)、6.91(s、1H)、6.58(d、J=13.60Hz、1H)、3.13−3.21(m、6H)、2.57−2.69(m、5H)、2.39−2.45(m、1H)、1.55−1.64(m、2H)、0.85(d、J=6.40Hz、12H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
ラセミ化合物694A(500mg、1.753mmol)/N−メチル−2−ピロリドン(10mL)の攪拌した溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、01HCl(241mg、1.753mmol)およびジエチルイソプロピルエチルアミン(0.918ml、5.26mmol)を加えた。反応混合物を、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(30mL)で希釈して、10%ブライン溶液(4×15ml)を洗浄した。水層を、酢酸エチル(10mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。得られた粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、928A(橙色の液体、500mg、1.310mmol、74.7%収率)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O6として);理論値:366.17;実測値:367.17(M+H);Tr=2.68分(方法U)。
928Bを、694Bの合成について記載した手順に従って928Aから製造した。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.20;実測値:337.20(M+H);Tr=1.07分(方法BB)。
928B(90mg、0.268mmol)/ジオキサン(1mL)の攪拌した溶液に、4−ブロモベンゾニトリル(39.0mg、0.214mmol)/ジオキサン(1mL)および炭酸セシウム(131mg、0.401mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、次いでキサントホス(15.48mg、0.027mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.61mg、8.03μmol)を加えた。反応混合物を密封して、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(5ml)で希釈して、10%ブライン溶液(2×5mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た;フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ化合物928C(褐色の粘性ワックス、30mg、0.069mmol、25.6%収率)を得た。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.23;実測値:438.23(M+H);Tr=2.15分(方法BB)。
ラセミ化合物の実施例928を、実施例694の合成について記載した手順に従って928Cから製造した。LC−MS分析(C23H27N3O4として);理論値:409.20;実測値:410.20(M+H);Tr=1.08分(方法BB)。
ラセミ化合物実施例928のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=2.64分およびエナンチオマー2;Tr=3.74分(方法BS)を得た。
実施例928エナンチオマー2:LC−MS分析(C23H27N3O4として);理論値:409.20;実測値:410.20(M+H);Tr=1.189分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.99(s、1H)、7.47−7.50(m、2H)、6.93−6.96(m、2H)、6.69−6.73(m、3H)、4.39−4.42(m、1H)、3.80−3.82(m、2H)、3.38−3.41(m、5H)、3.20(s、3H)、3.09−3.18(m、1H)、2.58−2.62(m、1H)、2.37−2.41(m、1H)、1.83−1.85(m、2H)、1.30−1.39(m、2H)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((S)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
929Aを、74Eの合成について記載した手順に従って、74D、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルおよび(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエートから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.19;実測値:381.2([M+H]);Tr=3.59分(方法CQ)。
929B(ジアステレオマー混合物)を、74Fの合成について記載した手順に従って929Aから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=2.49分(方法U)。
929Bジアステレオマー混合物(96:4)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=6.92分、ジアステレオマー2;Tr=5.63分(方法CY)を得た。
929Bジアステレオマー1:LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=2.54分(方法U)。
929Cを、78Aの合成について記載した手順に従って929Bジアステレオマー1から製造した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.24;実測値:(M+H)452.24;Tr=3.86分(方法U)。
実施例929を、実施例83の合成について記載した手順に従って929Cから製造した。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.23;実測値:438.23(M+H);Tr=1.38分(方法U)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.97(s、1H)、7.57(d、J=8.80Hz、2H)、7.11−7.18(m、4H)、6.92−6.95(m、1H)、3.64−3.68(m、3H)、3.44−3.51(m、2H)、3.17−3.24(m、5H)、3.03−3.04(m、1H)、2.80−2.83(m、1H)、2.62−2.68(m、2H)、2.46−2.50(m、1H)、1.73−1.79(m、1H)、0.73(d、J=6.80Hz、3H)、0.63(d、J=6.80Hz、3H)。
(ジアステレオマー1)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((S)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(ジアステレオマー1)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−((S)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
932Aを、74Gの合成について記載した手順に従って、929Bジアステレオマー1および4−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C27H34N4O5として);理論値:494.25;実測値:495.25(M+H);Tr=3.53分(方法U)。
実施例932を、実施例83の合成について記載した手順に従って932Aから製造した。LC−MS分析(C26H32N4O5として);理論値:480.23;実測値:481.23(M+H);Tr=1.62分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.11(s、1H)、8.55(s、1H)、8.13(d、J=2.00Hz、1H)、7.70−7.76(m、4H)、7.22(d、J=8.40Hz、1H)、6.91(dd、J=1.60、8.20Hz、1H)、3.72−3.95(m、3H)、3.54−3.60(m、2H)、3.17−3.26(m、4H)、3.02−3.08(m、1H)、2.64−2.69(m、3H)、2.45−2.51(m、1H)、1.60−1.62(m、1H)、0.82(d、J=7.20Hz、3H)、0.71(d、J=6.80Hz、3H)(注:1Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−((S)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸(ジアステレオマー2)
933Aを、74Eの合成について記載した手順に従って、74D、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルおよび(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエートから製造した。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.19;実測値:381.2([M+H]);Tr=2.68分(方法CQ)。
933B(ジアステレオマー混合物)を、74Fの合成について記載した手順に従って933Aから製造した。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=2.49分(方法U)。
933Bジアステレオマー混合物(3:97)のキラル分割により、ジアステレオマー1;Tr=6.92分、ジアステレオマー2;Tr=5.63分(方法CY)を得た。
933Bジアステレオマー2:LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=3.06分(方法U)。
933Cを、78Aの合成について記載した手順に従って933Bジアステレオマー2から製造した。LC−MS分析(C26H33N3O4として);理論値:451.24;実測値:(M+H)452.24;Tr=3.33分(方法U)。
実施例933を、実施例83の合成について記載した手順に従って933Cから製造した。LC−MS分析(C25H31N3O4として);理論値:437.23;実測値:(M+H)438.23;Tr=1.58分(方法U)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.97(s、1H)、7.57(d、J=8.80Hz、2H)、7.11−7.18(m、4H)、6.92−6.95(m、1H)、3.64−3.68(m、3H)、3.44−3.51(m、2H)、3.17−3.24(m、5H)、3.03−3.04(m、1H)、2.80−2.83(m、1H)、2.62−2.68(m、2H)、2.46−2.50(m、1H)、1.73−1.79(m、1H)、0.73(d、J=6.80Hz、3H)、0.63(d、J=6.80Hz、3H)。
(ジアステレオマー2)
3−(3−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−4−((S)−3−イソプロピルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
936Aを、74Gの合成について記載した手順に従って933Bジアステレオマー2および4−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。LC−MS分析(C27H34N4O5として);理論値:494.25;実測値:495.25(M+H);Tr=3.53分(方法U)。
実施例936を、実施例83の合成について記載した手順に従って936Aから製造した。LC−MS分析(C26H32N4O5として);理論値:480.23;実測値:481.23(M+H);Tr=1.62分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.08(s、1H)、8.53(s、1H)、8.12(d、J=2.00Hz、1H)、7.69−7.75(m、4H)、7.21(d、J=8.40Hz、1H)、6.90(d、J=10.40Hz、1H)、3.72−3.98(m、3H)、3.52−3.60(m、1H)、3.23−3.27(m、4H)、3.02−3.08(m、1H)、2.64−2.69(m、3H)、2.42−2.47(m、1H)、1.60−1.62(m、1H)、0.82(d、J=7.20Hz、3H)、0.71(d、J=6.80Hz、3H)(注:2Hは、溶媒ピーク下に埋もれていた)。
(エナンチオマー1)
3−(4−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)(エチル)アミノ)−3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
粉末で活性な4Åモレキュラ・シーブス(15g)を含有するMeOH(60ml)およびTHF(15mL)の攪拌した溶液に、室温で、1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(6g、31.7mmol)、2Mエタンアミン/THF溶液(15.9mL、31.7mmol)を連続的に加えて、反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、NaBH4(2.39g、63.4mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水(250mL)でクエンチして、減圧下で濃縮した。次いで、この水溶液を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、939A[無色液体(明褐色油状物、5.65g、25.9mmol、82.0%収率]を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29−7.21(m、5H)、3.48(s、2H)、2.86−2.82(m、2H)、2.69−2.62(m、2H)、2.49−2.42(m、1H)、2.16−1.99(m、4H)、1.96−1.82(m、2H)、1.12−1.07(m、3H)。
密封フラスコ内の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(20g、114mmol)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(31.0g、137mmol)および酢酸カリウム(33.6g、343mmol)/トルエン(200ml)の混合物を、室温で20分間、アルゴンでパージした後に、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(2.8g、3.43mmol)を加えて、フラスコを密封して、反応液を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、水に注ぎ入れて、EtOAc(2×150ml)を抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、939B(白色固体、21g、96mmol、84%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.73(dd、J=8Hz、6.6Hz、2H)、7.16(dd、J=10Hz、8.8Hz、2H)、3.75(s、4H)、0.95(s、6H)。
1,4−ジオキサン(100ml)中の939B(5g、24.03mmol)および(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(4.1g、36.1mmol)のアルゴン泡立てた攪拌溶液に、1M水酸化ナトリウム(21.94mL、21.94mmol)および(R)−BINAP(0.329g、0.529mmol)を加えて、バブリングを続けて、次いでクロロビス(エチレン)ロジウム(I)ダイマー(0.093g、0.024mmol)を加えて、さらに5分間アルゴンによるバブリングを行なった。反応混合物を、密封管内で50℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸(1.238ml、21.63mmol)でクエンチして、それを5分間攪拌して、その後酢酸エチル(250ml)および水(100ml)の間に分液処理した。水層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、939C(淡黄色の油状物、4.1g、17.55mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.26−7.23(m、2H)、7.12−7.08(m、2H)、3.57(s、3H)、2.92−2.90(m、1H)、2.72−2.2.69(dd、J=15.4Hz、8Hz、1H)、2.68−2.50(m、1H)、1.66−1.51(m、2H)、0.70(t、J=7.4Hz、3H)。
メチル 3−(4−フルオロフェニル)ペンタノエート(5g、23.78mmol)/H2SO4(80ml、1501mmol)の攪拌した溶液に、低温条件下で、硝酸カリウム(2.89g、28.5mmol)を加えた。次いで、反応液を、20分間室温で攪拌した。反応混合物を、クラッシュアイスに注ぎ入れて、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、939D(黄色液体、4g、14.89mmol、62.6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(dd、J=7.2Hz、2.4Hz、1H)、7.72−7.68(m、1H)、7.54−7.49(dd、J=11.2Hz、8.8Hz、1H)、3.50(s、3H)、3.07−3.04(m、1H)、2.79−2.73(m、1H)、2.69−2.63(m、1H)、1.70−1.56(m、2H)、0.72(t、J=7.6Hz、3H)。
939D(0.49g、1.92mmol)、939A(0.35g、1.60mmol)およびDIPEA(0.56mL、3.2mmol)の混合物を攪拌して、溶媒不含で160℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、水(50ml)に注ぎ入れて、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、中性アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、939E(橙色の油状物、0.385g、0.535mmol、33%収率)を得た。LC−MS分析(C26H35BrN3O4として);理論値:453.263;実測値:454.2([M+H]);Tr=3.874分(方法U)。
939E(0.335g、0.739mmol)/エタノール(10mL)の攪拌した溶液に、THF(5ml)、水(2.5mL)、次いで塩化アンモニウム(593mg、11.08mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌して、次いで亜鉛(724mg、11.08mmol)により0℃で処理した。混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(30ml)で希釈して、水(30mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をSFCにより精製して、939Fエナンチオマー1(褐色油状物、210mg、0.495mmol、67%収率)を得た。LC−MS分析(C26H37N3O2として);理論値:423.289;実測値:424.4([M+H]);Tr=3.133分(方法U)。
キラルLC純度(92:8)により、939Fエナンチオマー1;Tr=13.54分および939Fエナンチオマー2;Tr=14.48分(方法DQ)が示され、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の、939Fエナンチオマー1(30mg、0.07mmol)、5−ブロモ−2−エトキシピリジン(21.5mg、0.106mmol)、キサントホス(8.2mg、0.014mmol)、炭酸セシウム(69.2mg、0.212mmol)の混合物に、アルゴンガスを5分間泡立てた。次いで、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.07mg、7.08μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で6時間密封管内で加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(20mL)および水(20ml)の混合物に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせて、水(20mL)、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質939Gエナンチオマー1を得て、さらなる精製をせずに次工程に使用した(明褐色の固体、35mg、0.017mmol、23.55%収率)。LC−MS分析(C23H43N5O3として);理論値:545.337;実測値:546.4([M+H]);Tr=3.073分(方法U)。
MeOH(2ml)、THF(2mL)および水(2mL)の混合物中の939Gエナンチオマー1(40mg、0.073mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(14.04mg、0.586mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を、飽和クエン酸溶液(pH〜4−5)を用いて酸性にした。この水層を水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例939エナンチオマー1(オフホワイト色の固体、8.4mg、0.016、21.3%収率)を得た。LC−MS分析(C31H41N5O3として);理論値:531.321;実測値:532.3([M+H]);Tr=1.785分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.41(s、2H)、7.30−7.21(m、6H)、7.08(d、J=8.4Hz、1H)、6.82(s、1H)、6.66(dd、J=8Hz、1.6Hz、1H)、4.32−4.26(m、2H)、3.37(s、2H)、3.17(s、1H)、2.99−2.94(m、3H)、2.78−2.73(m、5H)、2.51−2.39(m、2H)、1.70(d、J=10.4Hz、2H)、1.71−1.43(m、4H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.81(t、J=7.2Hz、3H)、0.69(t、J=7.2Hz、3H)。
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
粉末で活性な4Åモレキュラ・シーブス(14g)を含有するMeOH(60ml)およびTHF(15mL)の攪拌した溶液に、室温で、ジヒドロフラン−3(2H)−オン(6g、69.7mmol)、2Mエタンアミン/THF(34.8mL、69.7mmol)溶液を順に加えて、反応混合物を、16時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、NaBH4(5.27g、139mmol)を滴加して、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水(250mL)でクエンチして、減圧下で濃縮した。次いで、この水溶液を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、945A(明褐色油状物、6.7g、58.2mmol、83.0%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.99−3.89(m、2H)、3.83−3.69(m、2H)、3.57−3.53(m、1H)、3.4(br s、1H)、2.84−2.79(m、1H)、2.26−2.20(m、1H)、2.00−1.85(m、1H)、1.80−1.60(m、1H)、1.32−1.21(m、3H)。
939D(0.931g、3.65mmol)、945A(0.35g、3.04mmol)およびDIPEA(1.06mL、6.08mmol)の混合物を攪拌して、溶媒不含で160℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、水(50ml)に注ぎ入れて、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、中性アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、945B(橙色の油状物、0.485g、1.066mmol、35%収率)を得た。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.184;実測値:351.2([M+H]);Tr=2.940分(方法DR)。
945B(0.375g、1.07mmol)/エタノール(10mL)の攪拌した溶液に、Pd/C(0.114g、0.107mmol)を注意深く加えた。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、水素気圧下で3時間加圧した。反応混合物を、セライト(登録商標)ベッドに通して濾過して、エタノール(30ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、945Cジアステレオマー混合物を得た。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210;実測値:321.2([M+H]);Tr=3.024分(方法N)。
精製および945Cジアステレオマー混合物のキラル分割により、単一のジアステレオマーとして945Cジアステレオマー1および945Cジアステレオマー2を得た。ジアステレオマー1;Tr=3.09分およびエナンチオマー2;Tr=3.48分(方法DS)。
945Cジアステレオマー1(0.13g、0.812mmol、75.8%収率)。
LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.2;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.671分(方法N)。
945Cジアステレオマー2(0.125g、0.780mmol、73%収率)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.2;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.510分(方法N)。
1,4−ジオキサン(3mL)中の945Cジアステレオマー1(30mg、0.094mmol)、5−ブロモ−2−エトキシピリジン(28.5mg、0.140mmol)、キサントホス(10.8mg、0.019mmol)、炭酸セシウム(92mg、0.281mmol)の混合物に、アルゴンガスを、5分間泡立てた。次いで、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.38mg、9.36μmol)を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密封して、110℃で6時間密封管内で加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル(20mL)および水(20ml)の混合物に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせて、水(20mL)、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、945Dジアステレオマー1(明褐色の固体、34mg、0.069mmol、73.7%収率)を得た。LC−MS分析(C24H34N4O4として);理論値:442.258;実測値:443.4([M+H]);Tr=3.027分(方法BD)。
MeOH(2ml)、THF(2mL)および水(2mL)中の945Dジアステレオマー1(32mg、0.065mmol)の混合物の攪拌した溶液に、LiOH(12.47mg、0.521mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を、飽和クエン酸溶液(pH〜4−5)を用いて酸性にした。この水層を、水(5ml)で希釈して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取LCMSにより精製して、実施例945ジアステレオマー1(オフホワイト色の固体、3mg、6.93μmol、10.65%収率)を得た。LC−MS分析(C23H32N4O4として);理論値:428.242;実測値:429.3([M+H]);Tr=1.604分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.41(s、2H)、7.34(s、1H)、7.15(d、J=8Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.66(d、J=8Hz、1H)、4.32−4.26(m、2H)、3.77−3.72(m、2H)、3.68−3.59(m、3H)、2.90−2.86(m、2H)、2.76(m、1H)、2.41−2.39(m、1H)、1.87(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.45(m、1H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.80(t、J=7Hz、3H)、0.70(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例945ジアステレオマー2を、実施例945ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って、945Cジアステレオマー2および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて合成した(オフホワイトの固体、8mg、0.018、33.4%収率)。LC−MS分析(C23H32N4O4として);理論値:428.242;実測値:429.3;Tr=1.610分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.41(s、2H)、7.34(s、1H)、7.15(d、J=8Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.66(d、J=8Hz、1H)、4.32−4.26(m、2H)、3.77−3.72(m、2H)、3.68−3.59(m、3H)、2.90−2.86(m、2H)、2.76(m、1H)、2.41−2.39(m、1H)、1.87(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.45(m、1H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.80(t、J=7Hz、3H)、0.70(t、J=7.2Hz、3H)。
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
945Cジアステレオマー1(25mg、0.078mmol)/DCM(3ml)の攪拌した溶液に、4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(13.38mg、0.078mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去して、946Aを得た。粗製物質を、更なる精製をせずに次工程に用いた(オフホワイト色の固体、25mg、0.022mmol、28.9%収率)。LC−MS分析(C25H31ClFN3O4として);理論値:491.199;実測値:492.2([M+H]);Tr=3.519分(方法CQ)。
MeOH(5ml)、水(5ml)およびTHF(5ml)中の946A(11mg、0.023mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(4.28mg、0.179mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を、飽和クエン酸溶液(pH〜4−5)を用いて酸性にした。水溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣を分取LC−MSにより精製して、実施例946ジアステレオマー1(オフホワイト色の固体、2.5mg、5.04μmol、22.5%収率)を得た。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.183;実測値:478.2([M+H]);Tr=1.866分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.56(s、1H)、8.85(s、1H)、8.14(t、J=9Hz、1H)、7.46(dd、J=2.4Hz、1H)、7.21−7.19(m、2H)、6.83(dd、J=8Hz、1.6Hz、1H)、3.78−3.71(m、4H)、3.66−3.62(m、2H)、2.90−2.87(m、2H)、2.51−2.42(m、2H)、1.88−1.86(m、1H)、1.69−1.62(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)、0.79(t、J=7Hz、3H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例946ジアステレオマー2を、実施例946ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って、945Cジアステレオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成した(オフホワイト色の固体、16.1mg、0.033mmol、78%収率)。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.183;実測値:478.2([M+H]);Tr=1.856分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.56(s、1H)、8.85(s、1H)、8.14(t、J=9Hz、1H)、7.46(dd、J=2.4Hz、1H)、7.21−7.19(m、2H)、6.83(dd、J=8Hz、1.6Hz、1H)、3.78−3.71(m、4H)、3.66−3.62(m、2H)、2.90−2.87(m、2H)、2.51−2.42(m、2H)、1.88−1.86(m、1H)、1.69−1.62(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)、0.79(t、J=7Hz、3H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。
(ジアステレオマー3およびジアステレオマー4)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
947Aを、945Bの合成について記載した手順により、942Bおよび945Aを用いて合成した(橙色の油状物、0.780g、1.994mmol、65.6%収率)。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.184;実測値:351.2([M+H]);Tr=3.239分(方法N)。
947Bジアステレオマー混合物を、945Cジアステレオマー混合物の合成について記載した手順に従って947Aを用いて合成した。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210;実測値:321.4([M+H]);Tr=2.794分(方法N)。
947Bジアステレオマー混合物の精製およびキラル分割により、単一のジアステレオマーとして947Bジアステレオマー3および947Bジアステレオマー4を得た。ジアステレオマー3;Tr=2.86分およびジアステレオマー4;Tr=4.14分(方法CR)。
947Bジアステレオマー3(0.220g、0.673mmol、62.8%収率)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.799分(方法N)。
947Bジアステレオマー4(0.235g、0.660mmol、61.6%収率)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.210;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.796分(方法N)。
947Cジアステレオマー3を、945Dジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って、947Bジアステレオマー3および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて合成した(明褐色の固体、35mg、0.075mmol、85%収率)。LC−MS分析(C24H34N4O4として);理論値:442.258;実測値:443.4([M+H]);Tr=3.029分(方法BD)。
実施例947ジアステレオマー3を、実施例945ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って947Cジアステレオマー3を用いて合成した(オフホワイトの固体、5mg、0.012mmol、17.94%収率)。LC−MS分析(C23H32N4O4として);理論値:428.242;実測値:429.2([M+H]);Tr=1.609分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.41(s、2H)、7.34(s、1H)、7.15(d、J=8Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.66(d、J=8Hz、1H)、4.32−4.26(m、2H)、3.77−3.72(m、2H)、3.68−3.59(m、3H)、2.90−2.86(m、2H)、2.76(m、1H)、2.41−2.39(m、1H)、1.87(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.45(m、1H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.80(t、J=7Hz、3H)、0.70(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例947ジアステレオマー4を、実施例945ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って、947Bジアステレオマー4および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて合成した(オフホワイトの固体、2.3mg、5.23μmol、7.88%収率)。LC−MS分析(C23H32N4O4として);理論値:428.242;実測値:429.2;Tr=1.615(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.41(s、2H)、7.34(s、1H)、7.15(d、J=8Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.66(d、J=8Hz、1H)、4.32−4.26(m、2H)、3.77−3.72(m、2H)、3.68−3.59(m、3H)、2.90−2.86(m、2H)、2.76(m、1H)、2.41−2.39(m、1H)、1.87(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.45(m、1H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.80(t、J=7Hz、3H)、0.70(t、J=7.2Hz、3H)。
(ジアステレオマー3およびジアステレオマー4)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
948Aを、946Aの合成について記載した手順に従って、947Bジアステレオマー3および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成した(オフホワイト色の固体、34mg、0.061mmol、78%収率)。LC−MS分析(C25H31ClFN3O4として);理論値:491.199;実測値:492.2([M+H]);Tr=3.521分(方法CQ)。
実施例948ジアステレオマー3を、実施例946ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って、948Aを用いて合成した(オフホワイトの固体、22.6mg、0.047mmol、87%収率)。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.183;実測値:478.2([M+H]);Tr=1.858分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.56(s、1H)、8.85(s、1H)、8.14(t、J=9Hz、1H)、7.46(dd、J=2.4Hz、1H)、7.21−7.19(m、2H)、6.83(dd、J=8Hz、1.6Hz、1H)、3.78−3.71(m、4H)、3.66−3.62(m、2H)、2.90−2.87(m、2H)、2.51−2.42(m、2H)、1.88−1.86(m、1H)、1.69−1.62(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)、0.79(t、J=7Hz、3H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例948ジアステレオマー4を、実施例946ジアステレオマー1の合成について記載した手順に従って、947Bジアステレオマー4および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成した(オフホワイト色の固体、15.8mg、0.033mmol、69.7%収率)。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.183;実測値:478.2([M+H]);Tr=1.857分(方法O)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.56(s、1H)、8.85(s、1H)、8.14(t、J=9Hz、1H)、7.46(dd、J=2.4Hz、1H)、7.21−7.19(m、2H)、6.83(dd、J=8Hz、1.6Hz、1H)、3.78−3.71(m、4H)、3.66−3.62(m、2H)、2.90−2.87(m、2H)、2.51−2.42(m、2H)、1.88−1.86(m、1H)、1.69−1.62(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)、0.79(t、J=7Hz、3H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
密封管内の、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(WO14/150677;2.00g、5.52mmol)/無水ジオキサン(12ml)の均一混合物に、室温で、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(1.89g、16.56mmol)に続いてNaOH(aq)(1M溶液、5ml、5.00mmol)を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで3サイクルの全てを窒素でパージして、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.14g、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を、3サイクルの全てを順にエバキュエートして、管にふたをして、反応液を、50℃に17時間温めた。室温まで冷却した後に、反応混合物を、酢酸で処理して(0.32ml、5.52mmol)、5分間撹拌して、EtOAcおよび水の間に分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で2回、次いでブラインで1回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(80g)、検出波長=254nm、実施時間=40分、流速=60ml/分。移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで20分にわたりヘキサン中で0−25%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)ペンタノエート(1.27g、63%収率)を橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.50(d、J=2.2Hz、1H)、7.20(dd、J=8.7、2.3Hz、1H)、7.05(d、J=8.7Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.01−2.92(m、1H)、2.88(d、J=7.2Hz、4H)、2.66−2.48(m、2H)、1.92−1.82(m、2H)、1.73−1.51(m、2H)、0.84−0.78(m、15H)。MS(ES):m/z=365[M+H]+;Tr=1.23分(方法A)。
窒素流の下で、(+/−)−メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)ペンタノエート(1.22g、3.35mmol)および10%Pd−C(0.23g、0.22mmol)を入れた密封した水素撹拌用フラスコに、注意深くEtOAc(14ml)を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、フラスコを水素で40psiに加圧して、周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、これを次いでEtOAcで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、(+/−)−メチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエートを金褐色油状物(1.05g、94%収率)として得て、これをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.96(d、J=7.9Hz、1H)、6.54−6.48(m、2H)、4.08(br.s.、2H)、3.59(s、3H)、2.90−2.82(m、1H)、2.58−2.53(m、6H)、1.79−1.61(m、4H)、0.89(d、J=6.6Hz、12H)、0.78(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ES):m/z=335[M+H]+;Tr=0.91分(方法A)。
(+/−)−メチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(50mg、0.15mmol)/無水THF(2mL)の均一混合物に、密封バイアル内において室温で、2−(p−トリル)−酢酸(26.9mg、0.18mmol)に続いてBOP(79.0mg、0.18mmol)およびTEA(0.10ml、0.72mmol)を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で87時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、次いで徹底的にEt2Oで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで真空濃縮して、(+/−)−メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタノエートを油状物(70mg)として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ES):m/z=467[M+H]+;Tr=1.23分(方法A)。
(+/−)−メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタノエート(0.07g、0.15mmol)/無水THF(0.5ml)およびMeOH(0.2ml)の混合物に、密封バイアル内において室温で、NaOH(aq)(1M溶液、0.75mL、0.75mmol)を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で24時間撹拌して、その後50℃に温めた。3時間後に、LiOH(aq)(1M溶液、0.8mL、0.80mmol)を加えて、撹拌を50℃で継続した。17時間後に、反応を室温に冷却して、次いで酢酸で処理した(BDH pH0〜14試験紙でpH5〜6まで)。混合物を、EtOAcおよびブラインの間に分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをDMFで希釈して、次いで分取RPHPLCにより精製して(MeCN/H2Oグラジエント+0.1%TFA)、実施例を得た:949、53mg;78%収率。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.72(s、1H)、8.12(s、1H)、7.27−7.09(m、5H)、6.87(d、J=7.9Hz、1H)、3.64(s、2H)、2.85−2.75(m、1H)、2.55−2.33(m、〜6H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、2.28(s、3H)、1.65−1.37(m、4H)、0.76(d、J=6.4Hz、12H)、0.68(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=453[M+H]+、HPLC Tr:2.31分(方法C)。
(+/−)−3−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタン酸
密封バイアル内で、(+/−)−メチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(50mg、0.15mmol)/無水THF(2mL)の均一混合物に、室温で、2−(4−シアノフェニル)酢酸(28.9mg、0.18mmol)に続いてBOP(79mg、0.18mmol)およびTEA(0.1mL、0.72mmol)を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で87時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、次いで完全にEt2Oで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで真空濃縮して、(+/−)−メチル 3−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエートを油状物(78mg)として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ES):m/z=478[M+H]+;Tr=1.15分(方法A)。
密封バイアル内において(+/−)−メチル 3−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタノエート(0.07g、0.15mmol)/無水THF(0.5ml)およびMeOH(0.2mL)の混合物に、室温で、NaOH(aq)(1M溶液、0.75ml、0.75mmol)を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で24時間撹拌して、その後50℃に温めた。3時間後に、LiOH(aq)(1M溶液、0.8mL、0.80mmol)を加えて、撹拌を、50℃で継続した。17時間後に、反応を室温に冷却して、次いで酢酸で処理した(BDH pH0〜14試験紙でpH5〜6まで)。混合物を、EtOAcおよびブラインの間に分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをDMFで希釈して、次いで分取RPHPLCにより精製して(MeCN/H2Oグラジエント+10mMNH4OAc)、実施例950(23mg;33%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.85(s、1H)、8.05(s、1H)、7.82(d、J=7.9Hz、2H)、7.53(d、J=7.7Hz、2H)、7.20(d、J=8.2Hz、1H)、6.90(d、J=8.1Hz、1H)、3.85(s、2H)、2.86−2.75(m、1H)、2.56−2.34(m、〜6H(積分溶媒ピークにより歪んだ))、1.68−1.39(m、4H)、0.80(d、J=6.5Hz、12H)、0.68(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=464[M+H]+、HPLC;Tr:2.10分(方法C)。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
5−ブロモ−2,4−ジフルオロニトロベンゼン(2.0g、8.40mmol)/無水NMP(8ml)の均一混合物に、室温で、窒素下において、DIPEA(4.40ml、25.20mmol)に続いてN−イソブチル−シクロヘキサンアミン(1.44g、9.24mmol)を加えた。混合物を、110℃で23時間撹拌して、次いで室温に冷却して、次いでEt2Oで希釈して、次いで1NHCl(aq)で2回洗浄した。有機層を、飽和NaHCO3s水溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash Systemにて、REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(80g)、検出波長=254nm、実施時間=35分、移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで、20分にわたりヘキサン中で0−25%EtOAcのグラジエント)で精製した。適切なフラクションの濃縮により、4−ブロモ−N−シクロヘキシル−5−フルオロ−N−イソブチル−2−ニトロアニリン(2.71g、86%収率)を、赤橙色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.14(d、J=7.5Hz、1H)、7.41(d、J=11.4Hz、1H)、2.90(d、J=7.3Hz、2H)、2.87−2.77(m、1H)、1.73−1.61(m、4H)、1.59−1.35(m、4H)、1.14−1.00(m、3H)、0.83(d、J=6.6Hz、6H)。MS(ES):m/z=373[M+H]+;Tr=1.32分(方法A)。
密封フラスコ内の、4−ブロモ−N−シクロヘキシル−5−フルオロ−N−イソブチル−2−ニトロアニリン(1.50g、4.02mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.21g、5.34mmol)および酢酸カリウム(1.18g、12.06mmol)/DMSO(6.70ml)の混合物を、室温で、アルゴンで20分間パージして、次いでPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.097g、0.13mmol)を加えて、フラスコを密封して、反応を80℃で6時間加熱した。反応溶液を冷却して、濾過して、全ての固体を除いて、次いでこれをDCMですすいで、その後濾液を合わせて、Isco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(120g)、検出波長=254nm、実施時間=45分、流速=85ml/分、移動相:(100%ヘキサンで10分間、次いで30分間ヘキサン中で0−50%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、N−シクロヘキシル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−5−フルオロ−N−イソブチル−2−ニトロアニリン(0.80g、49%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ8.13(d、J=6.7Hz、1H)、6.65(d、J=12.3Hz、1H)、3.76(s、4H)、2.97−2.89(m、1H)、2.88(d、J=7.2Hz、2H)、1.84−1.73(m、6H)、1.62−1.54(m、3H)、1.42−1.36(m、2H)、1.02(s、6H)、0.88(d、J=6.6Hz、6H)。予測生成物は、酸性下で対応するボロン酸として出現した。MS条件:MS(ES):m/z=339[M+H]+;Tr=1.10分(方法A)。
密封管内で、N−シクロヘキシル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−5−フルオロ−N−イソブチル−2−ニトロアニリン(802mg、1.97mmol)/無水ジオキサン(5ml)の均一混合物に、室温で、メチル 2−ペンテノエート(676mg、5.92mmol)に続いてNaOH(aq)(1M溶液、1.8mL、1.80mmol)を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで3サイクル全てを窒素でパージして、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(48.7mg、0.10mmol)を加えた。得られた混合物を、順に再度エバキュエートし、次いで3サイクルの全てを窒素でパージして、管にふたをして、反応液を、50℃まで6時間温めた。室温まで冷却した後に、反応液を、酢酸(0.10ml、1.78mmol)でクエンチして、5分間撹拌して、EtOAcおよび水の間に分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で2回、次いでブラインで1回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash System Purified REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(40g)、検出波長=254nm、実施時間=40分、流速=40ml/分、移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで25分間、ヘキサン中で0〜25%EtOAcのグラジエント)により精製した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(164mg、20%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.59(d、J=7.9Hz、1H)、6.76(d、J=12.8Hz、1H)、3.62(s、3H)、3.30−3.21(m、1H)、2.92−2.79(m、3H)、2.70−2.55(m、2H)、1.86−1.81(m、2H)、1.78−1.58(m、6H)、1.45−1.35(m、2H)、1.27−1.14(m、2H)、1.10−1.01(m、1H)、0.91−0.80(m、9H)。MS(ES):m/z=409[M+H]+;Tr=1.29分(方法A)。
メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(164mg、0.40mmol)および10%Pd−C(25mg、0.02mmol)を入れた密封可能な水素撹拌用フラスコに、注意深くEtOAc(2ml)を加えた。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、水素で40psiに加圧した。周囲温度で2時間撹拌後に、反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、これを次いでDCMで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash Systemにて精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(24g)、検出波長=254nm、実施時間=40分、流速=35ml/分、移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで20分にわたりヘキサン中で0−50%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−メチル 3−(5−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタノエート(57mg、37%収率)を油状物として得た。MS(ES):m/z=379[M+H]+;Tr=0.98分(方法A)。
密封バイアル内の、(+/−)−メチル 3−(5−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−フェニル)ペンタノエート(28mg、0.07mmol)/THF(2ml)の均一混合物に、室温で、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(12mg、0.09mmol)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で22時間撹拌して、次いで1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(12mg、0.09mmol)を加えて、更に96時間攪拌を続けた。次いで、この反応液を、MeOH(0.5mL)で処理して、LiOH(aq)(1M溶液、0.5ml、0.50mmol)を添加した。6時間後に、反応液を、酢酸で処理した(BDH pH0〜14試験紙でpH5〜6まで)。次いで、混合物を、EtOAcおよびブラインの間で分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣(43mg)を得て、これをDMFで希釈して、次いで分取RPHPLCにより精製して(MeCN/H2Oグラジエント+10mMNH4OAc)、実施例951(30mg、81%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.37(s、1H)、7.88(d、J=7.8Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.34(d、J=7.9Hz、2H)、7.09(d、J=8.0Hz、2H)、6.97(d、J=11.7Hz、1H)、3.22−3.09(m、1H)、2.75−2.71(m、1H)、2.60−2.54(m、3H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、2.24(s、3H)、1.92−1.80(m、3H)、1.72−1.59(m、3H)、1.55−1.43(m、2H)、1.36−0.96(m、6H)、0.81(d、J=6.3Hz、6H)、0.74(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=498[M+H]+;Tr=2.35分(方法C)。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1)
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ブタン酸
上記エステルに、MeOH(0.5mL)、THF(0.5ml)に続いて1.5MLiOH水溶液(1ml、1.500mmol)を加えた。反応液を、RTで3時間攪拌した。LC−MSは、生成物が形成したことを示した。1N HClを加えて、pH5に調整した。次いで水層をEtOAc(3x)で抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:15分にわたり35−95%B、次いで8分間100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例953(9.2mg、0.021mmol、33%収率)を得た。分析(C26H37N3O3として);理論値438.28;実測値:439.2([M+H]);HPLC;Tr=2.354分.(方法B)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.73(br.s.、1H)、8.15(s、1H)、7.23−7.10(m、5H)、6.92(d、J=7.3Hz、1H)、3.64(s、1H)、3.11−2.96(m、1H)、2.55−2.37(m、5H)、2.27(s、3H)、1.50(dt、J=13.3、6.6Hz、2H)、1.16(d、J=6.9Hz、3H)、0.76(d、J=6.6Hz、12H)。
(エナンチオマー2)
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ブタン酸
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)
ブタン酸
(エナンチオマー1)
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー2)
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー1)
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ブタン酸
958F1(10mg、0.029mmol)/THF(0.5mL)の溶液に、RTで、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(7.64mg、0.057mmol)を加えた。反応液を、RTで1時間攪拌した。上記反応に、MeOH(0.2mL)、続いて1N NaOH(0.5mL、0.500mmol)を加えた。反応液を、RTで3時間攪拌した。pHを、濃HClを用いて5に調整した。混合物を、DMFで希釈して、0.45μM膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸を含む;グラジエント:20分にわたり25−75%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例958(4.8mg、10.1μmol、35%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.46(s、1H)、8.19(s、1H)、8.04(br.s.、1H)、7.95(s、1H)、7.36(d、J=8.1Hz、2H)、7.27(s、1H)、7.19−7.14(m、1H)、7.12−6.98(m、2H)、6.84(d、J=7.9Hz、1H)、3.83(d、J=9.1Hz、2H)、3.56(br.s.、2H)、3.19(t、J=11.4Hz、2H)、3.12−3.00(m、1H)、2.81(br.s.、1H)、2.55(s、3H)、2.25(s、3H)、1.70(br.s.、2H)、1.54−1.37(m、1H)、1.34−1.11(m、4H)、0.84−0.71(m、6H)。MS分析(C27H37N3O4として);理論値:467.278;実測値:468.3([M+H]);Tr=1.677分(方法B)。
(エナンチオマー1)
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー2)
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー1)
3−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(エナンチオマー2)
3−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブタン酸
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸,TFA
5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(1g、4.20mmol)およびジイソブチルアミン(1.629g、12.61mmol)の溶液を、窒素下に置いて、130℃で2時間加熱した。反応液を、エーテルで希釈して、5%HOAc、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて、揮散させて、シリカゲル(EtOAc−ヘキサン)でのクロマトグラフィーに付して、4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジイソブチル−6−ニトロアニリン(1.28g、83%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=347[M+H]+;Tr=1.34分(方法A)。
5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.015g、4.49mmol)および4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジイソブチル−6−ニトロアニリン(1.2g、3.46mmol)および酢酸カリウム(1.018g、10.37mmol)/脱気したDMSO(4.94ml)の溶液を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.126g、0.173mmol)で処理した。この暗色溶液を、窒素下に置いて、80℃で2時間攪拌して、次いでRTに冷却した。反応液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(EtOAc−ヘキサン)。適切なフラクションの濃縮により、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−フルオロ−N,N−ジイソブチル−6−ニトロアニリン(1.23g、89%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=313[M+H]+(親のボロン酸について);Tr=1.11分(方法A)。
反応バイアルに、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−フルオロ−N,N−ジイソブチル−6−ニトロアニリン(1.2g、3.16mmol)を入れた。SMを、ジオキサン(10ml)に溶解して、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(1.081g、9.47mmol)を加えて、次いで1M水酸化ナトリウム水溶液(2.84ml、2.84mmol)を加えた。試料を、真空凍結することにより脱気して、窒素下で2回溶かした。反応液に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.078g、0.158mmol)を入れて、凍結/溶融サイクルを繰り返した。反応液を、4.5時間50℃で攪拌して、酢酸(0.361ml、6.31mmol)で処理して、次いでフラッシュカラムに重層して、5−15%EtOAc−ヘキサンを用いて溶出した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(0.81g、64%収率)を、橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=383[M+H]+。Tr=1.29分(方法A)。
小さなパールボトル内で、(+/−)−メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(0.6g、1.569mmol)/酢酸エチル(12ml)の溶液を、窒素下に静置して、10%パラジウム炭素(0.334g、0.314mmol)で処理した。この混合物を、2時間40psiで水素化して、次いでジクロロメタンで希釈して、少量のMgSO4と共に用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、(+/−)−メチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(0.55g、94%収率)を明褐色油状物として得た。MS(ES):m/z=353[M+H]+。Tr=1.22分(方法A)。
(+/−)−メチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(0.05g、0.142mmol)/THF(0.5mL)の溶液を、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(0.023g、0.170mmol)で処理して、1時間RTで攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことを示されたので、それをN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.01mL)で処理して、過剰イソシアネートでクエンチした。次いで、反応液を、水酸化リチウム(0.027g、1.135mmol)/水(0.2mL)を用いて処理した。メタノール(〜0.5ml)を加えて、単相を得て、この溶液を、1.5時間60℃に温めた。反応液を、次いでRTに冷却して、氷酢酸(0.1ml)を用いてクエンチした。試料を、MeOH(2ml)で希釈して、分取HPLCにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸、TFA(0.057g、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.47(s、1H)、8.16(s、1H)、7.81(s、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、7.09(d、J=8.2Hz、2H)、6.63(d、J=13.2Hz、1H)、2.70−2.85(m、5H)、2.39−2.57(m、〜2H(積分値は、溶媒ピークによりずれた))、1.43−1.66(m、4H)、0.83(d、J=5.1Hz、12H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=472[M+H]+。Tr=1.19分(方法A)。
(+/−)−3−(3−(3−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタン酸,TFA
(+/−)−3−(3−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタン酸
実施例973−978を、上記に概説した方法および適切な求電子試薬(973−977についてはイソシアネートおよび978についてはフェニルカルバメート)を用いて、中間体970Dから製造した。
THF(0.5ml)中の製造例970D(0.05g、0.142mmol)および2−(p−トリル)酢酸(0.026g、0.170mmol)およびトリエチルアミン(0.032ml、0.227mmol)の溶液をBOP(0.075g、0.170mmol)で処理した。反応液をRTで攪拌し、次いで水酸化リチウム(0.020g、0.851mmol)/水(0.3mL)で処理した。メタノール(0.5mL)を加えて、単相を得て、この反応液を1時間50℃で攪拌した。反応液を、周囲温度に冷却して、氷酢酸(0.1mL)でクエンチして、DMF(2ml)で希釈して、分取HPLC(アセトニトリル−水グラジエント、10mMNH4OAc)により精製した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸(0.048g、58%収率)を得た。MS(ES):m/z=471[M+H]+。Tr=2.44分(方法B)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例980エナンチオマー1:3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
実施例980エナンチオマー2:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.81(s、1H)、8.02(s、1H)、7.20(d、J=7.7Hz、2H)、7.17(d、J=7.6Hz,2H)、6.77(d、J=13.3Hz、1H)、3.68(s、2H)、2.79−2.86(m、1H)、2.37−2.69(m、〜6H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、2.29(s、3H)、1.41−1.65(m、4H)、0.77(br.s、12H)、0.69(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=471[M+H]+。Tr=2.48分(方法B)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例981エナンチオマー1:3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタン酸
実施例981エナンチオマー1:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.62(s、1H)、8.48(s、1H)、8.03(t、J=8.7Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.47(d、J=10.9Hz、1H)、7.23(d、J=8.6Hz、1H)、6.65(d、J=13.2Hz、1H)、2.69−2.84(m、5H)、2.29−2.47(m、2H)、1.39−1.68(m、4H)、0.83(d、J=5.9Hz、12H)、0.69(t、J=6.8Hz、3H)。MS(ES):m/z=510[M+H]+。Tr=2.36分(方法B)。
実施例981エナンチオマー2:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.62(s、1H)、8.48(s、1H)、8.03(t、J=8.7Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.47(d、J=10.9Hz、1H)、7.23(d、J=8.6Hz、1H)、6.65(d、J=13.2Hz、1H)、2.69−2.84(m、5H)、2.29−2.47(m、2H)、1.39−1.68(m、4H)、0.83(d、J=5.9Hz、12H)、0.69(t、J=6.8Hz、3H)。MS(ES):m/z=510[M+H]+。Tr=2.35分(方法B)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例982エナンチオマー1:3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
実施例982エナンチオマー1:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.71(s、1H)、8.21(s、1H)、7.81(s、1H)、7.45(d、J=12.5Hz、1H)、8.03(t、J=8.6Hz、1H)、7.07(d、J=8.3Hz、1H)、6.66(d、J=13.1Hz、1H)、2.71−2.86(m、5H)、2.40−2.58(m、〜2H(積分値は溶媒によりずれた))、2.17(s、3H)、1.42−1.66(m、4H)、0.84(d、J=5.9Hz、12H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=490[M+H]+。Tr=2.27分(方法B)。
実施例982エナンチオマー2:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.71(s、1H)、8.21(s、1H)、7.81(s、1H)、7.45(d、J=12.5Hz、1H)、8.03(t、J=8.6Hz、1H)、7.07(d、J=8.3Hz、1H)、6.66(d、J=13.1Hz、1H)、2.71−2.86(m、5H)、2.40−2.58(m、〜2H(積分値は溶媒によりずれた))、2.17(s、3H)、1.42−1.66(m、4H)、0.84(d、J=5.9Hz、12H)、0.71(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=490[M+H]+。Tr=2.27分(方法B)。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
製造例983C(13.1mg、0.024mmol)/MeOH(0.2mL)およびCH2Cl2(0.1mL)の溶液に、Pd/C(4mg、3.76μmol)を加えた。反応液を、H2バルーン下に静置した。1.5時間後に、反応液を、セライト(登録商標)に通して濾過して、フィルターケーキを、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を、THF(120μl)およびMeOH(0.15mL)に再溶解して、次いでLiOH(1M、240μl、0.240mmol)を加えた。反応液を、70℃で2時間加熱した。反応液を、1N HCl(0.22ml)を用いてpH6に調整して、次いでEtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり35−75%B、次いで75%Bで4分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、ラセミ化合物である表題化合物(5.7mg、47%)を得た。ESI MS(M+H)+=500.3。HPLCピークTr=1.88分。純度=98%。HPLC条件:C。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.39(s、1H)、8.17(s、1H)、7.95(t、J=7.9Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.31−7.12(m、2H)、7.12−6.77(m、3H)、3.22(s,3H)、2.84−2.58(m、3H)、2.55(s、5H)、2.41(dd、J=15.7、8.3Hz、1H)、1.90−1.62(m、4H)、1.57−1.27(m、2H)、1.27−0.93(m、5H)、0.81(d、J=6.3Hz、6H)。
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例985エナンチオマー1:3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
実施例985エナンチオマー1:11.1mg、18%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=534.2。HPLCピークTr=2.176分。純度=98%。HPLC条件:C。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.53(s、1H)、8.23(s、1H)、8.03(t、J=8.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.47(d、J=11.0Hz、1H)、7.24(d、J=8.1Hz、1H)、7.09(d、J=8.1Hz、1H)、6.86(d、J=8.2Hz、1H)、3.23(s、3H)、2.89(d、J=7.2Hz、1H)、2.76(br.s.、1H)、2.70−2.60(m、1H)、2.55(s、3H)、2.43(dd、J=15.9、8.5Hz、1H)、1.95−1.63(m、4H)、1.51(d、J=11.2Hz、1H)、1.38−1.27(m、1H)、1.27−0.94(m、7H)、0.82(d、J=6.3Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり40−80%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た:
実施例985エナンチオマー2:11mg、第二溶出エナンチオマーの18%。ESI MS(M+H)+=534.3。HPLCピークTr=2.244分。純度=95%。HPLC条件:C。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.53(s、1H)、8.23(s、1H)、8.03(t、J=8.2Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.47(d、J=11.0Hz、1H)、7.24(d、J=8.1Hz、1H)、7.09(d、J=8.1Hz、1H)、6.86(d、J=8.2Hz、1H)、3.23(s、3H)、2.89(d、J=7.2Hz、1H)、2.76(br.s.、1H)、2.70−2.60(m、1H)、2.55(s、3H)、2.43(dd、J=15.9、8.5Hz、1H)、1.95−1.63(m、4H)、1.51(d、J=11.2Hz、1H)、1.38−1.27(m、1H)、1.27−0.94(m、7H)、0.82(d、J=6.3Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
製造例986B(13.5mg、0.027mmol)を、THF(136μl)およびMeOH(0.15ml)に溶解して、次いでLiOH(1M、273μl、0.273mmol)を加えた。反応液を70℃で2.5時間加熱して、次いで室温に冷却した。反応液を、1N HCl(0.3mL)を用いてpH6に調整して、次いでEtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり35−75%B、次いで75%Bで4分間保持した;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を更に以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;グラジエント:20分にわたり30−70%B、次いで70%Bで4分間保持した;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、ラセミ化合物の表題化合物(1.2mg、9%)を得た。ESI MS(M+H)+=487.3。HPLCピークTr=1.84分。純度=98%。HPLC条件:C.1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.41(br.s.、1H)、8.84−8.71(m、1H)、7.98(s、1H)、7.27(s、1H)、7.19−7.11(m、2H)、7.06(s、1H)、6.88(d、J=7.2Hz、1H)、6.44(br.s.、1H)、3.52−3.36(m、1H)、3.29−3.12(m、3H)、2.82−2.71(m、1H)、2.65(dd、J=15.8、6.0Hz、1H)、2.55(s、3H)、2.36(s、3H)、1.95−1.59(m、4H)、1.51(d、J=10.4Hz、1H)、1.32−1.15(m、3H)、1.15−0.93(m、3H)、0.80(d、J=6.2Hz、6H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例987エナンチオマー1:3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エナンチオマー1:3.9mg、第一溶出エナンチオマーの7.4%。ESI MS(M+H)+=487.2。HPLCピークTr=1.814分。純度=97%。HPLC条件:C.1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.38(br.s.、1H)、8.72(br.s.、1H)、7.95(s、1H)、7.09(d、J=8.2Hz、1H)、6.83(d、J=7.7Hz、1H)、6.41(br.s.、1H)、3.19(s、2H)、2.71(d、J=11.9Hz、1H)、2.60(dd、J=15.6、5.8Hz、1H)、2.47(br.s.、8H)、2.39(dd、J=15.8、8.3Hz、1H)、2.32(s、3H)、1.84(d、J=10.0Hz、2H)、1.69−1.42(m、3H)、1.32−1.12(m、4H)、1.12−0.91(m、3H)、0.77(d、J=6.1Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり20−65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た:
エナンチオマー2:4.9mg、第二溶出エナンチオマーの9.3%。ESI MS(M+H)+=487.1。HPLCピークTr=1.815分。純度=97%。HPLC条件:C.1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.38(br.s.、1H)、8.72(br.s.、1H)、7.95(s、1H)、7.09(d、J=8.2Hz、1H)、6.83(d、J=7.7Hz、1H)、6.41(br.s.、1H)、3.19(s、2H)、2.71(d、J=11.9Hz、1H)、2.60(dd、J=15.6、5.8Hz、1H)、2.47(br.s.、8H)、2.39(dd、J=15.8、8.3Hz、1H)、2.32(s、3H)、1.84(d、J=10.0Hz、2H)、1.69−1.42(m、3H)、1.32−1.12(m、4H)、1.12−0.91(m、3H)、0.77(d、J=6.1Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
製造例988A(13.1mg、0.027mmol)/MeOH(0.3mL)の溶液に、Pd/C(4mg、3.76μmol)を加えた。反応液を、H2バルーン下にて静置して、室温で攪拌した。4時間後に、反応液を、セライト(登録商標)に通して濾過して、フィルターケーキを、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり40−80%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、ラセミ化合物表題化合物(2.9mg、22%)を得た。ESI MS(M+H)+=496.2。HPLCピークTr=1.93分。純度=98%。HPLC条件:C。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、1H)、7.97(d、J=7.7Hz、2H)、7.37(d、J=8.2Hz、2H)、7.10(d、J=8.2Hz、3H)、6.82(d、J=7.5Hz、1H)、3.29−3.15(m、3H)、2.74(s、1H)、2.63(dd、J=15.7、5.9Hz、1H)、2.55(s、2H)、2.42(dd、J=15.7、8.3Hz、1H)、2.26(s、3H)、1.92−1.63(m、4H)、1.52(d、J=11.3Hz、1H)、1.35−1.14(m、3H)、1.14−0.94(m、3H)、0.82(d、J=6.2Hz、6H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例989エナンチオマー1:3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エナンチオマー1:7.5mg、第一溶出エナンチオマーの12%。ESI MS(M+H)+=496.4。HPLCピークTr=2.142分。純度=99%。HPLC条件:C.1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、1H)、7.97(d、J=8.4Hz、2H)、7.37(d、J=8.2Hz、2H)、7.10(d、J=8.2Hz、3H)、6.82(d、J=7.9Hz、1H)、3.23(s、3H)、2.75(d、J=11.9Hz、1H)、2.64(dd、J=15.7、6.1Hz、1H)、2.55(s、5H)、2.43(dd、J=15.6、8.2Hz、1H)、2.25(s、3H)、1.92−1.64(m、4H)、1.51(d、J=11.1Hz、1H)、1.33−1.15(m、3H)、1.15−0.95(m、3H)、0.84−0.84(m、1H)、0.82(d、J=6.3Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり25−100%B、次いで100%Bで3分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を更に以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり35−80%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た:
エナンチオマー2:8.3mg、第二溶出エナンチオマーの13%。ESI MS(M+H)+=496.3。HPLCピークTr=2.142分。純度=99%。HPLC条件:C.1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、1H)、7.97(d、J=8.4Hz、2H)、7.37(d、J=8.2Hz、2H)、7.10(d、J=8.2Hz、3H)、6.82(d、J=7.9Hz、1H)、3.23(s、3H)、2.75(d、J=11.9Hz、1H)、2.64(dd、J=15.7、6.1Hz、1H)、2.55(s、5H)、2.43(dd、J=15.6、8.2Hz、1H)、2.25(s、3H)、1.92−1.64(m、4H)、1.51(d、J=11.1Hz、1H)、1.33−1.15(m、3H)、1.15−0.95(m、3H)、0.84−0.84(m、1H)、0.82(d、J=6.3Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
製造例990A(13.7mg、0.028mmol)/MeOH(0.2mL)およびCH2Cl2(0.1mL)の溶液に、Pd/C(4mg、3.76μmol)を加えた。反応液を、H2バルーン下にて静置した。反応液を、セライト(登録商標)に通して濾過して、フィルターケーキを、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色残渣を得た。粗製物質を、THF(138μl)に再び溶解して、MeOH(0.15ml)、次いでLiOH(276μl、0.276mmol)を加えた。反応液を、70℃で1.25時間攪拌した。反応液を、1N HCl(0.3mL)を用いてpH6に調整して、次いでEtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を、合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり15−70%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例990(3.7mg、27%)を得た。ESI MS(M+H)+=484.3。HPLCピークTr=1.53分。純度=97%。HPLC条件:C。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.99(s、1H)、8.94(s、2H)、8.83(s、1H)、8.25(s、1H)、7.97(br.s.、1H)、7.15(d、J=8.2Hz、1H)、6.89(d、J=7.9Hz、1H)、3.23(s、3H)、2.86−2.60(m、3H)、2.55(s、4H)、2.44(dd、J=15.7、8.4Hz、1H)、1.96−1.87(m、2H)、1.70(d、J=12.5Hz、2H)、1.52(d、J=12.3Hz、1H)、1.35−1.17(m、3H)、1.17−0.94(m、3H)、0.83(d、J=6.4Hz、6H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例991エナンチオマー1:3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エナンチオマー1:3.6mg、第一溶出エナンチオマーの7%。ESI MS(M+H)+=484.4。HPLCピークTr=1.581分。純度=98%。HPLC条件:C.1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.03(s、1H)、8.95(s、2H)、8.82(s、1H)、8.26(s、1H)、7.97(s、1H)、7.15(d、J=8.1Hz、1H)、6.88(d、J=8.1Hz、1H)、3.23(s、2H)、2.94−2.73(m、2H)、2.64(dd、J=15.9、6.1Hz、1H)、2.55(s、5H)、2.44(dd、J=15.9、8.6Hz、1H)、1.92(d、J=10.7Hz、2H)、1.70(d、J=11.2Hz、2H)、1.52(d、J=11.0Hz、1H)、1.35−1.17(m、3H)、1.17−1.06(m、4H)、1.01(t、J=12.2Hz、1H)、0.83(d、J=6.2Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり20−60%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た:
エナンチオマー2:4.8mg、第二溶出エナンチオマーの10%。ESI MS(M+H)+=484.3。HPLCピークTr=1.582分。純度=98%。HPLC条件:C。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.03(s、1H)、8.95(s、2H)、8.82(s、1H)、8.26(s、1H)、7.97(s、1H)、7.15(d、J=8.1Hz、1H)、6.88(d、J=8.1Hz、1H)、3.23(s、2H)、2.94−2.73(m、2H)、2.64(dd、J=15.9、6.1Hz、1H)、2.55(s、5H)、2.44(dd、J=15.9、8.6Hz、1H)、1.92(d、J=10.7Hz、2H)、1.70(d、J=11.2Hz、2H)、1.52(d、J=11.0Hz、1H)、1.35−1.17(m、3H)、1.17−1.06(m、4H)、1.01(t、J=12.2Hz、1H)、0.83(d、J=6.2Hz、6H)。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
MeOH(2ml)に、(E)−メチル 4−ブロモブタ−2−エノエート(4.00ml、33.5mmol)および酸化銀(6.21g、26.8mmol)を加えた。混合物を、16時間超音波処理を行なった。混合物を、濾過して、濃縮した。粗製物質をISCOにより精製した(EtOAc/Hex0−10%)。生成物を含有するフラクションを濃縮して、992A(4g、30.7mmol、92%収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.95(dt、J=15.8、4.3Hz、1H)、6.07(dt、J=15.8、2.0Hz、1H)、4.09(dd、J=4.3、2.0Hz、2H)、3.75(s、3H)、3.43−3.35(m、3H)。
4−ブロモ−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(1.4g、4.25mmol)/N−メチル−2−ピロリジノン(5mL)の攪拌した溶液に、室温で、44A(1.107g、8.50mmol)および酢酸カリウム(1.252g、12.76mmol)を加えた。N2で10分脱気した後に、パラジウム(II)アセテート(0.076g、0.340mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で、マイクロウェーブにおいて1時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ISCO(シクロヘキサン−酢酸エチルを用いて0−30%で溶出する)により精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、992B(950mg、2.5mmol、59%収率)を黄色の油状物として得た。LC−MS分析(C20H30N2O5として);理論値:378.21;実測値:379.08([M+H]);Tr=1.18分.(方法C)。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ7.99(d、J=2.4Hz、1H)、7.58(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.04(d、J=8.9Hz、1H)、6.22(s、1H)、3.75(s、3H)、3.66(s、3H)、3.23(d、J=0.5Hz、2H)、2.90(d、J=7.3Hz、4H)、1.89(dt、J=13.5、6.8Hz、2H)、0.83(d、J=6.6Hz、12H)。
992B(300mg、0.793mmol)/MeOH(5ml)の溶液に、10%Pd−C(8.44mg、7.93μmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、製造例992C(250mg、0.713mmol、90%収率)を黄色の油状物として得た。LC−MS分析(C20H34N2O3として);理論値:350.26;実測値:351.08([M+H]);Tr=0.85分.(方法C)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.97(d、J=8.1Hz、1H)、6.67−6.36(m、2H)、4.23−4.05(m、1H)、3.69(d、J=7.0Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.55−3.49(m、1H)、3.47−3.38(m、1H)、3.32(s、3H)、2.76(dd、J=15.4、7.1Hz、1H)、2.62−2.48(m、4H)、1.81−1.60(m、2H)、0.94−0.84(m、12H)。
992C(60mg、0.171mmol)/THF(5ml)の溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(43.1μl、0.342mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間攪拌して、反応混合物の20%を取り出して、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:15分にわたり、35−95%B、次いで8分間100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、製造例992Dをラセミ混合物(8mg、0.010mmol、30%収率)として得た。LC−MS分析(C28H41N3O4として);理論値:483.31;実測値:484.32([M+H]);Tr=0.85分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、7.84(s、2H)、7.35(d、J=8.1Hz、2H)、7.16−7.07(m、3H)、6.82(d、J=8.1Hz、1H)、3.50(s、3H)、3.45−3.37(m、1H)、3.22(s、4H)、2.71(dd、J=15.6、6.2Hz、1H)、2.62(d、J=6.7Hz、4H)、2.57−2.52(m、2H)、2.24(s、3H)、1.61(dt、J=13.0、6.5Hz、2H)、0.83(d、J=6.4Hz、12H)。
49Dの反応混合物の内残っている80%に、NaOH(1M、1712μl、1.712mmol)を加えた。混合物を、50℃で1時間加熱した。反応混合物を、pH4にHClで中和して、濾過して、粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:15分にわたり35−95%B、次いで8分間100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、表題化合物をラセミ混合物(33mg、0.07mmol、41%収率)として得た。LC−MS分析(C27H39N3O4として);理論値:469.29;実測値:470.08([M+H]);Tr=0.93分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、7.82(br.s.、2H)、7.33(d、J=8.3Hz、2H)、7.26(s、1H)、7.16(s、1H)、6.83(d、J=7.0Hz、1H)、3.60−3.48(m、1H)、3.43−3.35(m、1H)、3.20(s、3H)、3.19−3.12(m、1H)、2.68−2.61(m、1H)、2.60(d、J=6.9Hz、4H)、2.42(dd、J=15.8、8.6Hz、1H)、2.31−2.15(m、3H)、1.60(dt、J=13.2、6.6Hz、2H)、0.82(d、J=6.6Hz、12H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
第二溶出エナンチオマー:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり20−65%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例993エナンチオマー2(9.5mg、0.02mmol、29%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.44−9.14(m、1H)、7.96−7.73(m、2H)、7.50−7.26(m、2H)、7.18−7.03(m、3H)、6.84(d、J=8.3Hz、1H)、3.43(br.s.、1H)、3.28−3.04(m、3H)、2.69−2.57(m、6H)、2.47−2.34(m、2H)、2.30−2.12(m、3H)、1.62(d、J=6.5Hz、2H)、0.90−0.75(m、12H)。LC−MS分析(C27H39N3O4として);理論値:469.29;実測値:470.29([M+H]);Tr=1.74分(方法B)。HPLCピークTr=19.242分(方法E)。
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エナンチオマー1:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.44(br.s.、1H)、8.31(br.s.、1H)、8.11(s、1H)、8.05(t、J=8.8Hz、1H)、7.73(br.s.、1H)、7.45(d、J=10.4Hz、1H)、7.22(d、J=8.4Hz、1H)、7.10(d、J=8.2Hz、1H)、6.87(d、J=7.7Hz、1H)、3.39(d、J=7.3Hz、1H)、3.21(s、3H)、2.87(d、J=7.2Hz、2H)、2.70−2.55(m、5H)、2.40(dd、J=15.9、8.6Hz、1H)、1.76−1.53(m、2H)、0.83(d、J=6.4Hz、12H)。LC−MS分析(C26H35ClFN3O4として);理論値:507.23;実測値:508.23([M+H]);Tr=2.10分(方法B)。HPLCピークTr=11.123分(方法E)。
エナンチオマー2:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.44(s、1H)、8.29(br.s.、1H)、8.10(s、1H)、8.04(t、J=8.8Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.45(d、J=11.0Hz、1H)、7.22(d、J=8.8Hz、1H)、7.10(d、J=8.2Hz、1H)、6.87(d、J=7.9Hz、1H)、3.51−3.32(m、1H)、3.25−3.10(m、3H)、2.88(q、J=7.2Hz、2H)、2.69−2.57(m、5H)、2.40(dd、J=15.7、8.5Hz、1H)、1.64(dt、J=13.1、6.6Hz、2H)、0.83(d、J=6.5Hz、12H)。LC−MS分析(C26H35ClFN3O4として);理論値:507.23;実測値:508.23([M+H]);Tr=1.89分(方法B)。HPLCピークTr=9.923分(方法E)。
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エナンチオマー1:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.86(s、1H)、8.92(s、2H)、8.81(s、1H)、8.08(s、1H)、7.86(s、1H)、7.16(d、J=8.2Hz、1H)、6.89(d、J=8.1Hz、1H)、3.48−3.31(m、1H)、3.21(s、3H)、2.78−2.58(m、6H)、2.45(d、J=8.7Hz、2H)、1.76−1.44(m、2H)、0.85(d、J=6.6Hz、12H)。LC−MS分析(C24H35N5O4として);理論値:457.27;実測値:458.27([M+H]);Tr=1.53分(方法B)。HPLCピークTr=6.823分(方法E)。
エナンチオマー2:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.87(s、1H)、8.92(s、2H)、8.81(s、1H)、8.09(s、1H)、7.86(s、1H)、7.16(d、J=8.2Hz、1H)、6.89(d、J=8.0Hz、1H)、3.62−3.29(m、1H)、3.21(s、3H)、2.64(d、J=7.0Hz、6H)、2.44(d、J=8.7Hz、2H)、1.75−1.43(m、2H)、0.85(d、J=6.5Hz、12H)LC−MS分析(C24H35N5O4として);理論値:457.27;実測値:458.27([M+H]);Tr=1.53分(方法B)。HPLCピークTr=5.920分(方法E)。
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
エナンチオマー1:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、7.84(s、1H)、7.16(d、J=8.2Hz、1H)、6.90(d、J=7.0Hz、1H)、5.98(s、1H)、3.41(br.s.、1H)、3.21(s、3H)、3.16(d、J=5.1Hz、1H)、2.68−2.55(m、5H)、2.42(dd、J=15.8、8.6Hz、2H)、2.16(s、3H)、1.59(dt、J=13.1、6.5Hz、2H)、0.83(d、J=6.5Hz、12H);LC−MS分析(C24H36N4O5として);理論値:460.27;実測値:461.27([M+H]);Tr=1.66分(方法B)。HPLCピークTr=7.750分(方法E)。
エナンチオマー2:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、7.83(s、1H)、7.16(d、J=8.3Hz、1H)、6.90(d、J=8.3Hz、1H)、5.98(s、1H)、3.42(br.s.、1H)、3.21(s、3H)、3.16(d、J=5.0Hz、1H)、2.68−2.55(m、5H)、2.42(dd、J=15.7、8.5Hz、2H)、2.16(s、3H)、1.71−1.45(m、2H)、0.83(d、J=6.6Hz、12H)。LC−MS分析(C24H36N4O5として);理論値:460.27;実測値:461.27([M+H]);Tr=1.66分(方法B)。HPLCピークTr=6.189分(方法E)。
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸
ジメチルアミン溶液(25.1mL、50.3mmol)を、(E)−メチル 4−ブロモブタ−2−エノエート(2.000ml、16.76mmol)/THF(10ml)の溶液に、0℃で、N2下にて、滴加した。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮して、ISCO(0−5%MeOH/DCM)により精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、1000A(1.800g、12.57mmol、75%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.95(dt、J=15.7、6.2Hz、1H)、5.98(dt、J=15.7、1.7Hz、1H)、3.77−3.72(m、3H)、3.07(dd、J=6.2、1.6Hz、2H)、2.26−2.22(m、6H)。
製造例1000Cを、52Bを用いて実施例992Cの方法に従って得た。LC−MS分析(C21H37N3O2として);理論値:363.29;実測値:364.30([M+H]);Tr=0.71分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.96(d、J=7.9Hz、1H)、6.64−6.29(m、2H)、4.08(s、2H)、3.57(s、3H)、3.26−3.10(m、1H)、2.77(dd、J=15.3、6.5Hz、1H)、2.59−2.53(m、3H)、2.51−2.39(m、2H)、2.37−2.28(m、1H)、2.27−2.14(m、6H)、1.72(dt、J=13.5、6.8Hz、3H)、0.98−0.78(m、12H)。
実施例1000を、52Cおよび4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例44の方法に従って得た。LC−MS分析(C27H38ClFN4O3として);理論値:520.26;実測値:521.60([M+H]);Tr=0.87分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.44(s、1H)、9.57−9.25(m、1H)、8.11(s、1H)、8.02(t、J=8.8Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.44(dd、J=10.9、2.1Hz、1H)、7.22(d、J=8.9Hz、1H)、7.11(d、J=8.2Hz、1H)、6.86(d、J=8.2Hz、1H)、3.51(br.s.、1H)、3.16(br.s.、1H)、2.81−2.72(m、2H)、2.66−2.59(m、4H)、2.35(br.s.、6H)、1.90(s、1H)、1.62(dt、J=13.3、6.6Hz、2H)、0.82(d、J=6.6Hz、12H)。
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−4−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ブタン酸
製造例1002Aを、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノールを用いて実施例44Aのための方法に従って得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.95(dt、J=15.7、4.4Hz、1H)、6.09(dt、J=15.8、2.0Hz、1H)、4.31−4.03(m、2H)、3.68−3.57(m、1H)、3.55−3.41(m、1H)、2.02−1.78(m、1H)、1.57−1.38(m、1H)、1.26−1.06(m、1H)。
実施例1002を、1002Aを用いて実施例992のための方法に従って得た。LC−MS分析(C31H39ClF3N3O4として);理論値:609.26;実測値:610.08([M+H]);Tr=1.03分(方法B)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.52(s、1H)、8.23(s、1H)、8.03(t、J=8.8Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.46(d、J=9.4Hz、1H)、7.22(d、J=8.8Hz、1H)、7.09(d、J=8.1Hz、1H)、6.87(d、J=7.8Hz、1H)、3.90(s、1H)、3.49(br.s.、1H)、3.20(br.s.、1H)、2.75(br.s.、1H)、2.65(d、J=16.0Hz、1H)、2.48−2.37(m、4H)、1.98−1.80(m、4H)、1.67(d、J=11.5Hz、2H)、1.57−1.45(m、2H)、1.38−1.26(m、1H)、1.25−1.13(m、3H)、1.13−0.89(m、3H)、0.81(d、J=6.3Hz、6H)。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−5−メトキシペンタン酸
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン(1.756ml、20.39mmol)を、水(10ml)に溶解した。水酸化カリウム(1.373g、24.46mmol)を加えて、反応混合物を、周囲温度で5時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、無色ガラス状固体を得て、これをジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。次いで、ヨードメタン(2.54ml、40.8mmol)を加えると、その後40℃に発熱した。反応混合物を、10時間室温で攪拌して、20/80の割合の酢酸エチル/ジエチルエーテル(150ml)および氷水の間で分液処理した。水層を分離して、ジエチルエーテル(100ml)で再抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、全ての溶媒を揮散させて、1003A(1.327g、10.19mmol、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.98(dt、J=15.7、7.1Hz、1H)、5.94(dt、J=15.7、1.5Hz、1H)、3.83−3.76(m、2H)、3.75−3.72(m、3H)、2.63−2.39(m、2H)。
1003Bを、1003Aおよびヨウ化メチルを用いて実施例992Aの方法に従って得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.97(dt、J=15.7、6.9Hz、1H)、5.90(dt、J=15.8、1.6Hz、1H)、3.78−3.68(m、3H)、3.50(t、J=6.4Hz、2H)、3.38−3.29(m、3H)、2.48(qd、J=6.6、1.6Hz、2H)。
実施例1003を、1003Bを用いて実施例992の方法に従って得た。LC−MS分析(C30H43N3O4として);理論値:509.32;実測値:510.70([M+H]);Tr=0.95分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.39(s、1H)、8.02(s、1H)、7.93(s、1H)、7.35(d、J=8.2Hz、2H)、7.09(d、J=7.9Hz、3H)、6.77(d、J=6.9Hz、1H)、3.52−3.27(m、1H)、3.15(s、3H)、3.11(d、J=7.1Hz、1H)、3.03(d、J=7.1Hz、1H)、2.75(br.s.、2H)、2.48−2.36(m、2H)、2.24(s、3H)、1.86(d、J=7.0Hz、3H)、1.67(d、J=9.0Hz、3H)、1.50(d、J=12.1Hz、1H)、1.39−0.90(m、7H)、0.80(d、J=6.1Hz、6H)。
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
MeOH(61.3ml)中の4−ヒドロキシシクロヘキサノン(3.5g、30.7mmol)および2−メチルプロパン−1−アミン(3.35ml、33.7mmol)の溶液を、40℃で1時間加熱して、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.740g、46.0mmol)をゆっくりと加えた。反応液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物質をEtOAcおよびH2O中に移した。層を分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1004A(4.0g、23.35mmol、76%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ5.30(s、1H)、3.87(br.s.、1H)、3.61(br.s.、1H)、2.50(d、J=3.8Hz、1H)、2.41(dd、J=6.7、2.0Hz、2H)、2.07−1.87(m、2H)、1.80−1.66(m、2H)、1.67−1.50(m、3H)、1.39−1.22(m、1H)、1.22−1.05(m、1H)、0.96−0.85(m、6H)。
1004A(0.5g、2.92mmol)/DCM(5.84ml)の溶液に、TEA(0.814ml、5.84mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.765g、3.50mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、DCMで希釈して、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、黄色の油状物を得て、これをTHF(1474μl)に溶解して、次いでAg2O(768mg、3.3mmol)およびヨードメタン(210μl、3.3mmol)を加えた。混合物を、50℃で終夜加熱した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、次いで4M HCl(737μl、2.95mmol)/ジオキサンで処理した。2時間後に、混合物を濃縮して、得られた残渣を、EtOAcに溶解して、炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、1004B(300mg、1.62mmol、73.2%収率)を明黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ3.89−3.67(m、1H)、3.42−3.26(m、3H)、3.19−3.01(m、1H)、2.54−2.38(m、2H)、2.10−1.84(m、3H)、1.77−1.62(m、2H)、1.58−1.39(m、2H)、1.28−1.14(m、2H)、0.98−0.84(m、6H)。
攪拌した4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(200mg、0.90mmol)/NMP(1ml)の冷却した溶液(0℃)に、TEA(0.25ml、1.80mmol)および1004B(300mg、1.35mmol)を加えた。混合物を140℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却して、EtOAcで希釈して、水、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮した。粗製物質をISCOにより精製した(EtOAc/ヘキサン0−50%グラジエント)。生成物を含有するフラクションを濃縮して、56C−シス(135mg、0.35mmol、33%)および56C−トランス(75mg、0.20mmol、18%)を得た。
製造例1004C−シス:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.46(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.05(d、J=8.9Hz、1H)、3.35(t、J=2.8Hz、1H)、3.32−3.28(m、3H)、2.91−2.83(m、2H)、2.05−1.93(m、2H)、1.80−1.68(m、2H)、1.63−1.55(m、2H)、1.37−1.25(m、2H)、1.37−1.21(m、2H)、0.92−0.77(m、6H)。
製造例1004C−トランス:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.79(d、J=2.4Hz、1H)、7.49(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.07(d、J=8.9Hz、1H)、3.31(s、3H)、3.05(s、1H)、2.92(s、1H)、2.80(d、J=7.2Hz、2H)、2.08(d、J=12.6Hz、2H)、1.85(d、J=12.7Hz、2H)、1.57(d、J=6.7Hz、1H)、1.46(dd、J=11.9、3.2Hz、2H)、1.27−1.13(m、2H)、0.84(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例1004を、1004C−シスを用いる実施例992の方法に従って得た。LC−MS分析(C29H39ClFN3O5として);理論値:563.26;実測値:564.08([M+H]);Tr=0.75分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.55(s、1H)、8.24(s、1H)、8.02(br.s.、1H)、7.82(br.s.、1H)、7.45(d、J=10.8Hz、1H)、7.24(br.s.、1H)、7.22(br.s.、1H)、7.14(s、1H)、7.09(d、J=8.2Hz、1H)、7.03(s、1H)、6.86(d、J=7.0Hz、1H)、3.39(br.s.、1H)、3.26(br.s.、1H)、3.21(s、3H)、3.20(br.s.、1H)、3.14(s、3H)、2.74(br.s.、2H)、2.61−2.66(m、2H)、2.42(dd、J=15.8、8.5Hz、1H)、1.85(d、J=13.2Hz、2H)、1.59(br.s.、2H)、1.48(d、J=12.5Hz、2H)、1.29(d、J=7.2Hz、1H)、1.21(d、J=13.3Hz、2H)、0.86(d、J=6.6Hz、1H)、0.80(d、J=6.2Hz、6H)。
(+/−)−メチル 3−(4−(イソブチル((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタノエート
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1007エナンチオマー1:3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メチルペンタン酸
反応バイアルに、4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.98g、5.80mmol)/NMP(2ml)を入れた。N,2−ジメチルプロパン−2−アミン(2.084ml、17.39mmol)を加えて、反応を60℃に終夜温めた。反応溶液は明橙色に変わった。反応溶液を冷却して、水(約100ml)に注ぎ入れて、数時間攪拌した。水を傾捨して、約10mlの新しい水で置き換えた。この物質は、橙色の油状物のままであり、凝固しなかった。物質を、分液漏斗に移して、エーテルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発により、4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−ニトロベンズアルデヒド(1.19g、5.04mmol、87%収率)を橙色の油状物として得て、これは徐々に凝固した。MS(ES):m/z=237[M+H]+;Tr=0.96分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ9.91(s、1H)、8.18(d、J=2.1Hz、1H)、7.89(dd、J=8.7、2.1Hz、1H)、7.46(d、J=8.6Hz、1H)、2.80(s、3H)、1.38(s、9H)。
反応バイアルに、4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−ニトロベンズアルデヒド(458mg、1.938mmol)/乾燥トルエン(2ml)を入れた。メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(713mg、2.132mmol)を加えて、バイアルを、3サイクルの真空/窒素パージに付した。次いで、反応液を50℃に終夜温めた。反応液を冷却して、フラッシュシリカゲルカラムに付して、40%エーテル/ヘキサンで溶出した。適切なフラクションの蒸発により、(E)−メチル 3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)アクリレート(473mg、1.618mmol、83%収率)を橙色の油状物として得た。単離した物質は、NMRによると、大部分がトランスアイソマーであった。MS(ES):m/z=293[M+H]+;Tr=1.04分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.73(d、J=2.1Hz、1H)、7.64(d、J=16.0Hz、1H)、7.57(dd、J=8.6、2.1Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、6.42(d、J=16.0Hz、1H)、3.84(s、3H)、2.74(s、3H)、1.22(s、9H)。
バイアルに、(E)−メチル 3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)アクリレート(473mg、1.618mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(912μl、4.85mmol)を入れた。物質を、ジオキサン(10ml)に溶解した。水酸化ナトリウム(1M、3236μl、3.24mmol)の溶液を加えて、3サイクルの真空/アルゴンに付した。次いで、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(39.9mg、0.081mmol)を加えて、フラスコを2回以上パージした。50℃に温めた後に、反応を終夜撹拌した。反応溶液を冷却して、酢酸(185μl、3.24mmol)でクエンチした。クエンチした反応液を、フラッシュシリカゲルカラムに付して、30%エーテル/ヘキサンで溶出した。適切なフラクションの蒸発により、メチル 3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エノエート(241mg、0.721mmol、44.5%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=335[M+H]+;Tr=1.04分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.41−7.37(m、1H)、7.36(d、J=2.1Hz、1H)、7.34−7.30(m、1H)、4.96(s、1H)、4.94(d、J=0.7Hz、1H)、3.83(t、J=7.8Hz、1H)、3.65(s、3H)、2.92−2.83(m、1H)、1.65(s、3H)、1.56(s、3H)、1.12(s、9H)。エステルの隣にある第二のCHは、DMSOピークにより不明確であった。
パールボトルに、メチル 3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エノエート(241mg、0.721mmol)/酢酸エチル(約7ml)を入れた。10%Pd/C(47mg)を加えて、このボトルを水素(30psi)で加圧した。終夜水素化後に、反応を濾過して、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を、次反応に直接用いた。MS(ES):m/z=307[M+H]+;Tr=0.72分(方法A)。
反応バイアルに、メチル 3−(3−アミノ−4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルペンタノエート(44.1mg、0.144mmol)/THF(1ml)を入れた。2−(p−トリル)酢酸(28.1mg、0.187mmol)、続いてトリエチルアミン(0.060ml、0.432mmol)およびBOP(83mg、0.187mmol)を加えた。次いで、反応液を、4日間攪拌した。メタノール(0.3mL)および水酸化ナトリウム(1M、720μl、0.720mmol)の溶液を加えて、もう一日攪拌し続けた。反応液を、酢酸(41.2μl、0.720mmol)で中和して、窒素流の下で濃縮した。物質を、DMF(1.5mL)に再溶解して、RP−HPLCにより精製した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:18分にわたり30−80%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。MS(ES):m/z=425[M+H]+;Tr=0.83分(方法A)。
エナンチオマー1:MS(ES):m/z=425[M+H]+;Tr=1.53分。LCMS条件を下記のとおりに行なった:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分にわたり0−100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1.0ml/分;検出:220nmでUV。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.02(s、1H)、8.21(br s、1H)、7.33−7.25(m、2H)、7.21(br d、J=7.7Hz、2H)、7.16(br d、J=8.1Hz、1H)、6.80(br d、J=7.9Hz、1H)、3.79−3.60(m、2H)、2.73−2.67(m、1H)、2.42(br s、1H)、2.34(s、3H)、2.30(s、3H)、1.81−1.67(m、1H)、0.87(br d、J=6.6Hz、3H)、0.80(s、9H)、0.67(br d、J=6.6Hz、3H)。
エナンチオマー2:MS(ES):m/z=425[M+H]+;Tr=2.30分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分にわたり0−100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1.0ml/分;検出:220nmでUV。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.02(s、1H)、8.21(br s、1H)、7.33−7.25(m、2H)、7.21(br d、J=7.7Hz、2H)、7.16(br d、J=8.0Hz、1H)、6.80(br d、J=7.7Hz、1H)、3.79−3.59(m、2H)、2.70(br s、1H)、2.42(br d、J=9.8Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.30(s、3H)、1.79−1.69(m、1H)、0.87(br d、J=6.6Hz、3H)、0.80(s、9H)、0.67(br d、J=6.6Hz、3H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1008エナンチオマー1:3−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルペンタン酸
反応バイアルに、メチル 3−(3−アミノ−4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルペンタノエート(113mg、0.369mmol)(中間体59D)/2,6−ルチジン(0.4mL、3.43mmol)を入れた。2−クロロベンゾ[d]オキサゾール(0.063ml、0.553mmol)を加えて、反応液を、3サイクルの真空/窒素パージを用いて脱気した。次いで反応液を、140℃に1.5時間加熱した。反応液を冷却して、メタノールで希釈して、RP−HPLC(PHENOMENEX(登録商標)Axia C18 5μ 30×100mm、メタノール:水+0.1%TFAのグラジエント)により精製した。フラクションを含有する生成物の蒸発に続いて、エタノールと共に共沸させて、生成物メチル 3−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルペンタノエート(38mg、0.090mmol、24%)を得た。MS(ES):m/z=424[M+H]+.Tr=0.92分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.73(s、1H)、7.38−7.27(m、2H)、7.26−7.18(m、2H)、7.17−7.08(m、1H)、6.97(br d、J=8.3Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.17(s、3H)、3.06−2.94(m、1H)、2.92−2.82(m、1H)、2.71−2.60(m、1H)、1.94(dq、J=13.8、6.8Hz、1H)、1.45(s、9H)、1.01(d、J=6.6Hz、3H)、0.84(d、J=6.7Hz、3H)。
メチル 3−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルペンタノエート(38mg、0.090mmol)を、THF(0.5ml)およびメタノール(0.2mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(1M、292μl、0.292mmol)の溶液を加えて、終夜攪拌を続けた。反応溶液を冷却して、酢酸(16.69μl、0.292mmol)でクエンチして、窒素流の下で濃縮した。残渣を、DMF(1.6mL)で希釈して、下記条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分にわたり40−100%B、次いで100%Bで3分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、(+/−)−3−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルペンタン酸を得た。この物質を、キラル分割に直接用いた。MS(ES):m/z=410[M+H]+;Tr=0.82分(方法A)。
エナンチオマー1:MS(ES):m/z=410[M+H]+;Tr=2.28分;LCMS(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.18(br s、1H)、7.51(br d、J=7.7Hz、2H)、7.31(br d、J=7.9Hz、1H)、7.24(br t、J=7.7Hz、1H)、7.20−7.07(m、1H)、6.87(br d、J=7.7Hz、1H)、2.81(br s、1H)、2.74(br dd、J=15.2、4.8Hz、1H)、2.62(s、3H)、1.83(br d、J=6.5Hz、1H)、1.11(s、9H)、0.93(br d、J=6.4Hz、3H)、0.74(br d、J=5.9Hz、3H)。
エナンチオマー2:MS(ES):m/z=410[M+H]+;Tr=2.30分(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.18(br s、1H)、7.51(br d、J=7.6Hz、2H)、7.31(br d、J=8.1Hz、1H)、7.24(br t、J=7.6Hz、1H)、7.19−7.08(m、1H)、6.87(br d、J=7.8Hz、1H)、2.82(br s、1H)、2.75(br d、J=14.6Hz、1H)、2.62(s、3H)、1.83(br d、J=6.8Hz、1H)、1.10(s、9H)、0.93(br d、J=6.2Hz、3H)、0.74(br d、J=5.4Hz、3H)。
(+/−)3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−3−フェニルプロパン酸
反応バイアルに、4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(673mg、3.98mmol)/DMF(4ml)を入れた。窒素を、溶液に通して10分間泡立てた。ジイソブチルアミン(2085μl、11.94mmol)を加えて、バイアルを密封して、90℃に温めた。バイアルを、終夜撹拌した。反応液を冷却して、水(8ml)で処理した。攪拌後に、固体が沈殿した。固体を濾過して、水ですすいだ。次いで、物質を酢酸エチルに溶解して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。この過程により、4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロベンズアルデヒド(1.06g、3.81mmol、96%収率)を橙色の固体として得た。MS(ES):m/z=320[M+CH3CN+H]+;Tr=1.10分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ9.82(s、1H)、8.25(d、J=2.1Hz、1H)、7.88(dd、J=8.9、2.1Hz、1H)、7.17(d、J=8.9Hz、1H)、3.07(d、J=7.3Hz、4H)、2.06−1.92(m、2H)、0.88(d、J=6.6Hz、12H)。
反応バイアルに、4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロベンズアルデヒド(498mg、1.789mmol)/乾燥トルエン(4ml)を入れた。エチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(748mg、2.147mmol)を加えて、反応液をエバキュエートし、窒素大気を導入した。バイアルを、90℃に1時間温めた。反応液を冷却して、40gのIscoシリカゲルカラムに重層して、0−50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。フラクションを含有する生成物のエバポレーションにより、(E)−エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)アクリレート(550mg、1.578mmol、88%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=349[M+H]+.Tr=1.22分(方法A)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.06(d、J=2.2Hz、1H)、7.84(dd、J=8.9、2.2Hz、1H)、7.60(d、J=15.9Hz、1H)、7.34(d、J=8.9Hz、1H)、6.54(d、J=16.0Hz、1H)、4.18(q、J=7.1Hz、2H)、3.00(d、J=7.2Hz、4H)、1.87(m、2H)、1.26(t、J=7.1Hz、3H)、0.79(d、J=6.6Hz、12H)。
反応バイアルに、(E)−エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)アクリレート(97.8mg、0.281mmol)およびフェニルボロン酸(103mg、0.842mmol)を入れた。物質を、ジオキサン(2mL)に溶解して、水酸化ナトリウム溶液(1M、140μl、0.140mmol)を加えた。窒素を、20分間溶液に通して泡立てて、次いでクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(6.92mg、0.014mmol)を加えて、バイアルを密封した。反応液を、50℃に温めて、終夜攪拌した。反応溶液を冷却して、酢酸(8.03μl、0.140mmol)でクエンチして、24gのIscoシリカゲルカラムに重層した。カラムを、0−50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。フラクションを含有する生成物のエバポレーションにより、エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)−3−フェニルプロパノエート(103mg、0.241mmol、86%)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=427[M+H]+;Tr=1.26分(方法A)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.60(d、J=2.3Hz、1H)、7.37−7.22(m、6H)、7.04(d、J=8.7Hz、1H)、4.50(t、J=8.1Hz、1H)、4.11−4.01(m、2H)、3.03(d、J=8.1Hz、2H)、2.89(d、J=7.2Hz、4H)、1.88(m、2H)、1.13(t、J=7.2Hz、3H)、0.83(d、J=6.6Hz、12H)。
エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)−3−フェニルプロパノエート(103mg、0.241mmol)を、窒素下にて、エタノール(5ml)に溶解した。水(0.5mL)および塩化アンモニウム(129mg、2.415mmol)を、激しく攪拌した反応液に加えた。反応液を、亜鉛(158mg、2.415mmol)の添加により開始した。0.5時間攪拌した後に、反応液を濾過して、塩化メチレンですすいだ。液体を、分液漏斗に移して、それを水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過および蒸発により、その後粗生成物を得た。この物質を、24gのIscoシリカゲルカラムに重層して、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。フラクションを含有する生成物のエバポレーションにより、エチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−3−フェニルプロパノエート(36mg、0.091mmol、38%)を粘性油状物として得た。MS(ES):m/z=397[M+H]+.Tr=1.01分(方法A)。
エチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−3−フェニルプロパノエート(18mg、0.045mmol)を、THF(1mL)に溶解した。1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(6.87μl、0.054mmol)を加えて、2日間攪拌し続けた。水酸化リチウム溶液(1M、75μL)を加えて、反応を50℃に温めた。殆ど反応していないことはLCMSにより明らかであったので、更に水酸化リチウム(75μL)を加えて、溶解性を補助する程度のメタノールを加えた。LCMSにより、十分な生成物への変換が示されるまで、加熱を継続した。反応液を冷却して、酢酸(8.59μl、0.150mmol)でクエンチした。溶媒を蒸発させて、残渣をDMFで希釈した。粗製物質を、以下の条件下でRP−HPLCにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:18分にわたり30−100%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、(+/−)3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−3−フェニルプロパン酸(15.7mg、0.031mmol、69%)を得た。MS(ES):m/z=502[M+H]+;Tr=2.34分(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.33(s、1H)、7.92(s、1H)、7.82(s、1H)、7.35(d、J=8.1Hz、2H)、7.32−7.25(m、4H)、7.17(t、J=6.4Hz、1H)、7.14−7.06(m、3H)、6.91(d、J=6.4Hz、1H)、4.33(t、J=7.9Hz、1H)、2.96(d、J=7.1Hz、2H)、2.60(d、J=6.7Hz、4H)、2.25(s、3H)、1.60(m、2H)、0.83(d、J=6.4Hz、12H)。
(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メチルペンタン酸
反応バイアルに、(E)−エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)アクリレート(249mg、0.715mmol)(実施例1009B)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(403μl、2.144mmol)を入れた。物質を、ジオキサン(6mL)に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(1M、1072μl、1.072mmol)を加えて、窒素を、反応液に通して20分間泡立てた。次いで、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(17.62mg、0.036mmol)を加えて、バイアルを密閉した。バイアルを、50℃に温めて、終夜攪拌した。反応液を冷却して、酢酸(61.4μl、1.072mmol)でクエンチして、フラッシュシリカゲルカラムに重層した。カラムを、15%エーテル/ヘキサンで溶出した。部分的な精製しか達成されなかったので、この物質を再度精製して、エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エノエート(176mg、0.451mmol、63.1%収率)を橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.53(d、J=2.1Hz、1H)、7.38−7.33(m、1H)、7.32−7.27(m、1H)、4.91(s、1H)、4.85(s、1H)、3.98(q、J=7.1Hz、2H)、3.69(t、J=8.0Hz、1H)、2.90−2.83(m、4H)、2.84−2.79(m、1H)、2.77(d、J=8.4Hz、1H)、1.89−1.74(m、2H)、1.05(t、J=7.1Hz、3H)、0.78(d、J=6.6Hz、12H)。
パールボトルに、エチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エノエート(176mg、0.451mmol)/酢酸エチル(6mL)を入れた。10%Pd/C(28mg)を加えて、ボトルを水素で40psiに加圧した。4.5時間後に、反応液を、硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過して、蒸発させた。ヘキサン中の0−50%酢酸エチルで溶出する24gのIscoシリカゲルカラムでの精製により、エチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−4−メチルペンタノエート(94.2mg、0.260mmol、57.7%収率)をピンク色の油状物として得た。MS(ES):m/z=363[M+H]+;Tr=0.95分(方法A)。
エチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)−4−メチルペンタノエート(28.6mg、0.079mmol)を、THF(0.5ml)に溶解した。2−(p−トリル)酢酸(14.22mg、0.095mmol)、トリエチルアミン(33.0μl、0.237mmol)およびBOP(41.9mg、0.095mmol)を加えて、終夜攪拌を続けた。水酸化ナトリウム溶液(1M,150μL)を、可溶化のために、ある程度のメタノールと共に加えた。反応液を、50℃に温めた。約4時間後に、別の水酸化ナトリウム(0.15ml)を加えて、もう一日攪拌を続けた。反応液を冷却して、酢酸(17.2μl、0.300mmol)でクエンチして、蒸発させた。残渣を、DMF(2ml)に溶解して、シリンジフィルターを通した。次いで物質を、下記の通りにRP−HPLCにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分にわたり35−100%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、(+/−)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メチルペンタン酸(17.5mg、0.037mmol、47%)を得た。MS(ES):m/z=467[M+H]+.Tr=2.53分(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.72(br s、1H)、8.09(br s、1H)、7.33−7.08(m、5H)、6.85(br d、J=6.4Hz、1H)、2.70−2.62(m、1H)、2.41(br dd、J=15.1、10.1Hz、1H)、2.28(s、3H)、1.84−1.67(m、1H)、1.58−1.39(m、2H)、0.85(br d、J=6.4Hz、3H)、0.76(br d、J=6.7Hz、12H)、0.67(br d、J=6.4Hz、3H)(N−CH2は水の抑制の中で照射された)。
3−(3−(3−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシプロパン酸(ラセミ化合物)
シクロヘキサンアミン(1.262ml、11.01mmol)およびトリエチルアミン(1.673ml、12.01mmol)を、THF(10ml)に溶解して、氷浴上で0℃に冷却した。塩化イソブチリル(1.048ml、10.00mmol)を2分かけて滴加した(スラリーが直ぐに形成した)。反応液を、30分間0℃で攪拌した後に、室温まで温めた。攪拌後に、更に30分間室温で、反応液を、1:1ヘキサン−エーテル(200ml)で希釈して、1N HCl水溶液(50ml)に続いて、飽和NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄した。有機物質を合わせて、MgSO4で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、中間体1011Aを得た(白色固体、1.55g、8.70mmol、87%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ5.24(br.s.、1H)、3.70−3.81(m、1H)、2.28(spt、J=6.9Hz、1H)、1.90(dd、J=12.5、3.6Hz、2H)、1.70(dt、J=13.5、3.6Hz、2H)、1.58−1.65(m、1H)、1.30−1.43(m、2H)、1.15−1.22(m、1H)、1.14(d、J=6.8Hz、6H)、1.04−1.12(m、2H)。
中間体1011A(18.71g、111mmol)を、THF(221ml)に溶解して、氷浴で0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(5.45g、144mmol)を、0℃で、この溶液にゆっくりと加えた。添加が完了した後に、フラスコに、還流コンデンサーを取り付けて、24時間還流(70℃)加熱した。24時間後に、反応液を、0℃に冷却して、EtOAc(220ml)で希釈した。反応液を、次いでフィッシャー法でクエンチして[水(5.45ml)、次いで1N NaOH(10.9mL)、その後水(16.5mL)](注:水の添加により、発熱と起沸が生じる)、1時間攪拌した後に、スラリーを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、セライト(登録商標)上で濾過して、真空で濃縮して、中間体1011Bを得た(透明な油状物、16.59g、101mmol、92%収率)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ2.42(d、J=6.7Hz、2H)、2.32−2.40(m、1H)、1.82−1.91(m、2H)、1.65−1.75(m、3H)、1.55−1.65(m、1H)、0.98−1.31(m、6H)、0.89(d、J=6.6Hz、6H)。
4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)、中間体1011B(3.67g、23.65mmol)およびDIPEA(4.13ml、23.65mmol)の混合物を、圧力開放バイアル内で100℃で3時間加熱して、次いで室温に冷却した。粗製反応液を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、1011C(3.49g、11.47mmol、97%収率)を、粘性橙色の泡沫状物として得た。LC−MS分析(C17H24N2O3として);理論値:304.18;実測値:379.5([M+H]);Tr=1.18分(方法A)。
LHMDS(0.385g、2.300mmol)を、−78℃で乾燥THF(8.21ml)に加えて、窒素雰囲気下に静置した。メチル 2−メトキシアセテート(0.195ml、1.971mmol)を加えて、15分後に、中間体1011C(500mg、1.643mmol)(乾燥THF(3ml)中の溶液として)を滴加した。反応液を、−78℃で1.5時間攪拌して、その後塩化アンモニウムを用いて−78℃でクエンチして、室温まで昇温させた。反応液を、EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製1011D(705mg、1.726mmol、105%収率)(ある程度のHMDSが依然として存在する)を得た。
LC−MS分析(C21H32N2O6として);理論値:408.23;実測値:409.5([M+H]);Tr=1.13分(方法A)。
中間体1011D(0.700g、1.714mmol)を、室温で乾燥DCM(3.43ml)に加えて、窒素雰囲気下に静置した。TEA(0.311ml、2.228mmol)およびメシル−Cl(0.160ml、2.056mmol)を加えた。1時間後に、THF(3.43ml)およびDBU(0.775ml、5.14mmol)を加えて、反応液を室温で終夜攪拌した。16時間後に、反応液を真空で濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体1011E(610mg、1.562mmol、91%収率)を得た。LC−MS分析(C21H30N2O5として);理論値:390.22;実測値:391.5([M+H]);Tr=1.29分(方法A)。
中間体1011E(475mg、1.216mmol)を、パール容器内でEtOAc(6082μl)に取り、水酸化パラジウム(12.95mg、0.122mmol)を加えた。反応液を、50PSI水素にてパールシェーカーに静置した。16時間後に、この反応液を、セライト(登録商標)上で濾過して、真空で濃縮して、メチル中間体1011F(367mg、1.018mmol、84%収率)を得た。LC−MS分析(C21H32N2O3として);理論値:360.24;実測値:361.1([M+H]);Tr=0.93分(方法A)。
中間体63F(367mg、1.018mmol)を、MeOH(10.200ml)中に取り、マグネシウム(495mg、20.36mmol)/MeOH(10.200ml)に加えて、室温で攪拌した(マグネシウム/MeOHへの基質の添加時の若干の発熱により、時々、反応を還流にする)。1時間後に、反応液を、注意深く、塩化アンモニウム(飽和水溶液)を用いてクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製中間体1011G(365mg、1.007mmol、99%収率)を得た。LC−MS分析(C21H34N2O3として);理論値:362.26;実測値:363.4([M+H]);Tr=0.93分(方法A)。
中間体1011G(73mg、0.201mmol)を、THFおよびフェニル(4−シアノ−2−フルオロフェニル)カルバメート(103mg、0.403mmol)中にとり、トリエチルアミン(84μl、0.604mmol)と一緒に加えた。反応液を、60℃で2時間加熱した。2時間後に、水(1ml)、MeOH(0.3mL)および水酸化リチウム(48.2mg、2.014mmol)を加えて、1時間後に、反応液を真空で濃縮して、1N HClで酸性にして、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製残渣を、分取HPLCにより精製して、実施例1011(25mg、24%)を得た。LC−MS分析(C28H35FN4O4として);理論値:510.26;実測値:511.5([M+H]);Tr=0.92分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ:8.43(s、1H)、8.38(t、J=8.4Hz、1H)、7.86(d、J=10.3Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、7.07(d、J=8.2Hz、1H)、6.87(d、J=7.7Hz、1H)、3.86(dd、J=8.1、4.2Hz、1H)、2.86−2.92(m、1H)、2.71−2.79(m、2H)、2.54(s、3H)、1.84−1.91(m、2H)、1.67(d、J=11.7Hz、2H)、1.49(d、J=11.4Hz、1H)、1.29−1.40(m、1H)、0.91−1.27(m、8H)、0.81(d、J=6.5Hz、6H)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−2−メトキシプロパン酸
1029A.メチル 3−(3−アミノ−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート
1029B.メチル 3−(3−アミノ−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタノエート
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1050エナンチオマー1:6,6,6−トリフルオロ−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ヘキサン酸
実施例1050Aを、E−エチル 6,6,6−トリフルオロヘキサ−2−エノエートを用いる実施例958に従って製造した。
実施例1050Bエナンチオマー1およびエナンチオマー2.エチル 3−(3−アミノ−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−6,6,6−トリフルオロヘキサノエート
1050Bエナンチオマー2は、実施例1050A(380mg、0.855mmol)から製造された、以下の条件:220nmでのUV可視化;カラム:キラルLux2 25x3cm ID、5μm;流速:85ml/分、移動相:95/5,CO2/MeOHを用いることによる第二溶出ピーク(Tr=14.4分)であって、エチル 3−(3−アミノ−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−6,6,6−トリフルオロヘキサノエート(100mg、0.22mmol、26%収率)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.00(d、J=8.1Hz、1H)、6.56(d、J=2.1Hz、1H)、6.51(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、4.15−4.04(m、3H)、4.04−3.85(m、2H)、3.52(s、1H)、3.33(d、J=14.2Hz、2H)、3.00(d、J=7.3Hz、1H)、2.87(br.s.、1H)、2.64−2.49(m、2H)、2.02−1.88(m、3H)、1.79(dd、J=10.6、2.9Hz、2H)、1.72(br.s.、3H)、1.58(br.s.、3H)、1.53−1.38(m、1H)、1.17(t、J=7.2Hz、3H)、0.86(d、J=6.6Hz、6H)MS:[M+H]445.6;HPLC;Tr=0.90分。方法A。絶対立体化学は決定しなかった。
1050Bエナンチオマー1(14mg、0.031mmol)/THF(0.2mL)の溶液に、RTで、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(8.39mg、0.063mmol)を加えた。反応液を、RTで2時間攪拌した。上記反応に、MeOH(0.2mL)、続いて1N NaOH(0.5mL、0.500mmol)を加えた。反応液を、RTで3時間攪拌した。pHを濃HClを用いて5に調整した。混合物を、DMFで希釈して、0.45μMの膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分にわたり30−70%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は8.3mg(0.015mmol、46%)であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.47(s、1H)、8.23(s、1H)、8.02(s、1H)、7.39−7.31(m、J=8.2Hz、2H)、7.24−7.13(m、1H)、7.13−7.03(m、2H)、6.85(d、J=7.2Hz、1H)、3.83(d、J=9.0Hz、2H)、3.20(t、J=12.0Hz、2H)、3.00(br.s.、1H)、2.83(br.s.、1H)、2.75(d、J=19.0Hz、2H)、2.62(dd、J=15.6、6.7Hz、1H)、2.24(s、3H)、2.20−2.07(m、1H)、2.00−1.76(m、2H)、1.70(d、J=10.1Hz、3H)、1.50−1.35(m、2H)、1.35−1.20(m、1H)、0.80(d、J=5.9Hz、6H)MS:[M+H]550.1;HPLC;Tr=1.976分。方法B。絶対立体化学は決定しなかった。
1050Bエナンチオマー2(14mg、0.031mmol)/THF(0.2mL)の溶液に、RTで、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(8.39mg、0.063mmol)を加えた。反応液を、RTで2時間攪拌した。上記反応液に、MeOH(0.2mL)に続いて1N NaOH(0.5mL、0.500mmol)を加えた。反応液を、RTで3時間攪拌した。pHを、濃HClを用いてpH5に調整した。混合物を、DMFで希釈して、0.45μMの膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18,19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分にわたり30−70%B、次いで100%Bで5分間保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は11.3mg(0.020mmol、59%)であった。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 9.47(s、1H)、8.23(s、1H)、8.02(s、1H)、7.39−7.31(m、J=8.2Hz、2H)、7.24−7.13(m、1H)、7.13−7.03(m、2H)、6.85(d、J=7.2Hz、1H)、3.83(d、J=9.0Hz、2H)、3.20(t、J=12.0Hz、2H)、3.00(br.s.、1H)、2.83(br.s.、1H)、2.75(d、J=19.0Hz、2H)、2.62(dd、J=15.6、6.7Hz、1H)、2.24(s、3H)、2.20−2.07(m、1H)、2.00−1.76(m、2H)、1.70(d、J=10.1Hz、3H)、1.50−1.35(m、2H)、1.35−1.20(m、1H)、0.80(d、J=5.9Hz、6H)MS:[M+H]550.1;HPLC;Tr=1.976分。方法B。絶対立体化学は決定しなかった。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(4−エトキシベンズアミド)フェニル)ペンタン酸(ラセミ化合物)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3g、13.64mmol)および中間体1011A(3.60g、23.18mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(3.10ml、17.73mmol)を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下において密閉して、115℃で12時間加熱した。粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(80g、65mL/分、0−20%EtOAc/ヘキサン、最初の5分間はヘキサンを直線的に用いる)により、直接精製して、中間体1073A(3.63g、74.9%収率)を得た。LC−MS分析(C16H23BrN2O2として);理論値:354.10;実測値:355.3[M+H];Tr=1.35分(方法A)。
脱気したDMSO(2011μl)中の5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(413mg、1.830mmol)および中間体1073A(500mg、1.407mmol)および酢酸カリウム(414mg、4.22mmol)の溶液を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(51.5mg、0.070mmol)で処理した。この暗色溶液を、窒素下に置いて、80℃に2時間加熱して、次いでRTに冷却した。LCMSは、ボロン酸のM+1である、ピークへの変換を示す(ボロン酸エステルはカラム上で分解した)。反応液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(80g、60ml/分、0−50%EtOAc)。適切なフラクションの濃縮により、中間体1073B(472mg、86%収率)を橙色の油状物として得た。LC−MS分析(C21H33BN2O4として);理論値:388.25;実測値:320.3[M+H](対応するボロン酸の−M+1);Tr=1.10分(方法A)。
反応バイアルに、中間体1073B(472mg、1.216mmol)を入れた。この物質をジオキサン(10ml)に溶解した。(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(416mg、3.65mmol)、次いでNaOH(1094μl、1.094mmol)を加えた。試料を、窒素ガスを用いて10分間激しくバブリングすることにより脱気した。クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(30.0mg、0.061mmol)を加えて、再度反応液を、窒素ガスで泡立てて、酸素でパージした。反応液を4.5時間50℃で攪拌した。反応液を、次いで酢酸(139μl、2.431mmol)で処理して、真空で濃縮して、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製した。適切なフラクションの濃縮により、中間体1073C(415mg、87%収率)を橙色の油状物として得た。LC−MS分析(C22H34N2O4として);理論値:390.52;実測値:391.1([M+H]);Tr=1.27分(方法A)。
パールボトル内で中間体1073C(415mg、1.063mmol)を、MeOH(10.600ml)に取った。この溶液を、排気(vacated)して、窒素ガスを用いて数回通して、その後Pd/C(10重量%)(113mg、106mmol)を添加して、パールシェカー内で4時間50PSIで反応させる。次いで、反応液を、セライト(登録商標)上で濾過して、真空で濃縮して、中間体1073D(325mg、85%収率)を得る。LC−MS分析(C22H36N2O2として);理論値:360.53;実測値:361.5([M+H]);Tr=0.88分(方法A)。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(4−エトキシベンズアミド)フェニル)ペンタン酸(ラセミ化合物)
中間体1073D(35mg、0.097mmol)を、DMF(485μl)に溶解した。4−エトキシ安息香酸(22.58mg、0.136mmol)、続いてトリエチルアミン(40.6μl、0.291mmol)およびBOP(51.5mg、0.116mmol)を加えた。反応液を、50℃で終夜攪拌させた。反応液を、水(0.5mL)およびメタノール(0.25ml)で希釈して、LiOH(23.25mg、0.971mmol)を加えた。反応液を、1時間室温で攪拌した。1時間後に、反応液を1N HClで希釈して、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて、2回水で洗浄し、次いで1/2の飽和NaCl水溶液、続いて飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製残渣を、分取HPLCにより精製して、実施例1073(11.6mg、0.023mmol、24.16%収率)を得た。LC−MS分析(C30H42N2O4として);理論値:494.31;実測値:495.6([M+H]);Tr=1.10分(方法A)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ:9.56(s、1H)、8.25(s、1H)、7.80(d、J=8.7Hz、2H)、7.25(d、J=8.2Hz、1H)、7.10(d、J=8.7Hz、2H)、6.92(d、J=8.0Hz、1H)、4.11(q、J=7.0Hz、2H)、2.77−2.92(m、3H)、2.50(m、3H)、1.76(d、J=11.0Hz、2H)、1.59−1.72(m、3H)、1.44−1.59(m、2H)、1.35(t、J=6.9Hz、3H)、1.19−1.32(m、4H)、1.08(q、J=12.4Hz、2H)、0.99(t、J=12.5Hz、1H)、0.80(d、J=6.6Hz、6H)、0.73(t、J=7.2Hz、3H)。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(4−フェノキシベンズアミド)フェニル)ペンタン酸(ラセミ化合物)
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2,2−ジフルオロ−2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸(ラセミ化合物)
ラセミ化合物試料(方法F)のキラル分割により、エナンチオマー1;Tr=7.17分(方法G)およびエナンチオマー2;Tr=7.68分(方法Y)を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
実施例1075エナンチオマー1:LC−MS分析(C30H40F2N2O3として);理論値:514.30;実測値:515.5([M+H]);Tr=2.691分(方法B)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ:9.81(s、1H)、8.07(s、1H)、7.51(d、J=8.1Hz、2H)、7.38(d、J=7.9Hz、2H)、7.30(d、J=8.2Hz、1H)、7.01(d、J=7.0Hz、1H)、2.73−2.90(m、2H)、2.50(m、6H)、1.57−1.75(m、5H)、1.39−1.54(m、2H)、1.12−1.25(m、4H)、1.07(q、J=12.4Hz、2H)、0.98(t、J=12.3Hz、1H)、0.77(d、J=6.6Hz、6H)、0.69(t、J=7.3Hz、3H)
実施例1075エナンチオマー2:LC−MS分析(C30H40F2N2O3として);理論値:514.30;実測値:515.4([M+H]);Tr=2.682分(方法B)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ:9.81(s、1H)、8.07(s、1H)、7.51(d、J=8.1Hz、2H)、7.38(d、J=7.9Hz、2H)、7.30(d、J=8.2Hz、1H)、7.01(d、J=7.0Hz、1H)、2.73−2.90(m、2H)、2.50(m、6H)、1.57−1.75(m、q5H)、1.39−1.54(m、2H)、1.12−1.25(m、4H)、1.07(q、J=12.4Hz、2H)、0.98(t、J=12.3Hz、1H)、0.77(d、J=6.6Hz、6H)、0.69(t、J=7.3Hz、3H)。
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(メチルスルホニル)ペンタンアミド(ホモキラル)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシ−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド(ホモキラル)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(メチルスルホニル)ペンタンアミド(ホモキラル)
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソペンチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
THF(30ml)中のシクロヘキサンアミン(5.45g、55.0mmol)およびトリエチルアミン(8.36ml、60.0mmol)の攪拌した冷却(−10℃)溶液を、3−メチルブタノイルクロリド(6.10ml、50mmol)を用いて5分にわたり処理した。攪拌を容易に行なうために追加のTHF(〜20mL)を入れて、混合物をRTに温めた。反応液を、水でクエンチして、1:1EtOAc−ヘキサンで希釈して、10%のHOAc水溶液で2回洗浄した。有機層を、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥させて、揮散させて、白色固体を得た。この物質を、THF(40ml)に溶解して、窒素下に静置した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(2.85g、75mmol)で処理して、注意深く還流して、2日間攪拌した。反応液を室温に冷却して、2日以上攪拌した。反応液を、次いで0℃に冷却して、フィッシャー方法により注意深くクエンチした。有意量の(〜80ml)THFを、攪拌しながらクエンチ中に加えた。RTで短く攪拌した後に、MgSO4を加えて、攪拌を1時間長く続けた。得られたスラリーを濾過して(エーテルですすぐ)、濾液を減圧下で濃縮して、N−イソペンチルシクロヘキサンアミン(6.7g、79%収率)を無色の油状物として得た。MS(ES):m/z=170[M+H]+;Tr=1.34分(方法A)。
NMP(2ml)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.5g、6.82mmol)およびN−イソペンチルシクロヘキサンアミン(2.309g、13.64mmol)の溶液を、DIEA(1.429ml、8.18mmol)で処理して、窒素下に静置した。この溶液を、125℃で3時間加熱して、次いでRTに冷却した。この反応液を、1:1のEtOAc:ヘキサンに希釈して、5%HOAc水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて、揮散させ、橙色の油状物を得た。ISCOクロマトグラフィーによる精製により、4−ブロモ−N−シクロヘキシル−N−イソペンチル−2−ニトロアニリン(2.03g、81%収率)を橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.69(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.37(d、J=8.8Hz、H)、3.06(t、J=7.4Hz、2H)、2.79−2.88(m、1H)、1.03−1.75(m、13H)、0.81(d、J=6.6Hz、6H)。
脱気したDMSO(10mL)中の4−ブロモ−N−シクロヘキシル−N−イソペンチル−2−ニトロアニリン(1.9g、5.14mmol)および5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.395g、6.17mmol)および酢酸カリウム(1.515g、15.43mmol)の懸濁液を、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.126g、0.154mmol)で処理して、窒素下に静置した。この混合物を、85℃に2時間加熱して、次いで冷却して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、N−シクロヘキシル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N−イソペンチル−2−ニトロアニリン(1.89g、92%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=335[M+H]+。親のボロン酸について。Tr=1.13分(方法A)。
脱気ジオキサン(6ml)中のN−シクロヘキシル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N−イソペンチル−2−ニトロアニリン(0.805g、2mmol)および(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.685g、6.00mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1.900ml、1.900mmol)に続いてクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.039g、0.080mmol)を入れた。この溶液を、窒素下に置いて、50℃に3時間温めた。反応液を室温に冷却して、攪拌した。反応液を、氷HOAc(0.25mL)で中和して、シリカゲルカラムに重層して、これを5%EtOAc/ヘキサンを用いて平衡化した。生成物を、ヘキサン中の15%までのEtOAcグラジエントにて溶出した。適切なフラクションの濃縮により、メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソペンチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)ペンタノエート(0.65g、80%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=405[M+H]+。Tr=1.28分(方法A)。
メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソペンチル)アミノ)−3−ニトロフェニル)ペンタノエート(0.405g、1mmol)/酢酸エチル(15ml)の溶液を、窒素下に置いて、パラジウム炭素(0.213g、0.200mmol)で処理した。この混合物を、50psiで2時間水素化して、次いでMgSO4で処理して、濾過して、窒素流の下で濃縮して、メチル 3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソペンチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.35g、94%収率)を無色油状物として得た。MS(ES):m/z=375[M+H]+。Tr=0.94分(方法A)。
THF(0.3mL)中のメチル 3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソペンチル)アミノ)フェニル)ペンタノエート(0.056g、0.15mmol)およびN−メチルモルホリン(0.033ml、0.3mmol)の溶液を、2−(p−トリル)酢酸(0.027g、0.180mmol)に続いてBOP(0.08g、0.18mmol)で処理した。この溶液を、1時間RTで攪拌して、次いで水酸化リチウム(0.018g、0.750mmol)/水(0.3mL)で処理した。メタノール(〜0.3ml)を加えて、単相を得て、得られた溶液を1時間50℃で攪拌した。大部分の溶媒を、THFストリーム下で除去して、反応液を氷HOAc(0.1mL)で処理して、DMFに溶解して、分取HPLCにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソペンチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸(0.049g、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.80(s、1H)、8.20(d、J=1.4Hz、1H)、7.26(d、J=7.8Hz、2H)、7.21(d、J=7.8Hz、2H)、7.10(d、J=8.1Hz、1H)、6.85(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)、2.78−2.85(m、1H)、2.67(t、J=7.6Hz、2H)、2.49−2.56(m、積分値は溶媒ピークによりずれた)、2.36−2.44(m、3H)、2.32(s、3H)、0.78−1.65(m、15H)、0.75(d、J=6.7Hz、6H)、0.69(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ES):m/z=493[M+H]+;Tr=2.60分(方法B)。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−フルオロ−5−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(0.5g、2.101mmol)およびN−イソブチルシクロヘキサンアミン(0.979g、6.30mmol)の溶液を、窒素下に置いて、130℃で2.5時間加熱した。反応液を、次いでRTに冷却して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、4−ブロモ−N−シクロヘキシル−2−フルオロ−N−イソブチル−6−ニトロアニリン(0.56g、71%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=373[M+H]+;Tr=1.39分(方法A)。
脱気したDMSO(1.875ml)中の5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(0.385g、1.707mmol)および4−ブロモ−N−シクロヘキシル−2−フルオロ−N−イソブチル−6−ニトロアニリン(0.49g、1.313mmol)および酢酸カリウム(0.387g、3.94mmol)の溶液を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.048g、0.066mmol)で処理した。この暗色溶液を、窒素下に置いて、80℃に1時間加熱して、次いでRTに冷却して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、N−シクロヘキシル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−フルオロ−N−イソブチル−6−ニトロアニリン(0.48g、90%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=339[M+H]+(親のボロン酸として);Tr=1.17分(方法A)。
反応バイアルに、N−シクロヘキシル−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−フルオロ−N−イソブチル−6−ニトロアニリン(0.46g、1.132mmol)を入れた。SMを、ジオキサン(10ml)に溶解して、(E)−メチル ペンタ−2−エノエート(0.517g、4.53mmol)、続いて水酸化ナトリウム(1.02ml、1.02mmol)を加えた。試料を、真空下で凍結させることにより脱気して、次いで窒素下にて2回溶解させた。この混合物を、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.039g、0.079mmol)で処理して、凍結/溶解パージのサイクルを繰り返した。反応液を2.5時間50℃で攪拌して、この時点より後に、LCMSにより、原料が残っていないことが示された。反応液を、酢酸(0.130ml、2.264mmol)で処理して、次いでフラッシュカラムに重層して、5−15%EtOAc/ヘキサンで溶出した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(0.34g、74%収率)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=410[M+H]+;Tr=1.34分(方法A)。
エタノール(6ml)−THF(2mL)中のメチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(0.33g、0.808mmol)の高速で攪拌した溶液を、亜鉛(0.528g、8.08mmol)および塩化アンモニウム(0.432g、8.08mmol)/水(1ml)の溶液と共に同時に処理した。この混合物を、30分間RTで攪拌して、次いでジクロロメタンで希釈して、MgSO4(〜3g)で処理した。得られたスラリーを濾過して、濾液を窒素流の下で濃縮した。NMRおよびLCMSから、この物質は、減圧下において殆ど目的とするアニリンのヒドロキシルアミン誘導体であったことが示された。それをEtOAc(10ml)中に移し取り、小さなパール容器に移した。この小さなパール容器に、10%Pd/C(0.16g)を入れて、〜45psiで3時間水素化した。LCMSは、更なる還元は殆ど起こらなかったことを示したので、混合物を少量のMgSO4で処理して、濾過して、濃縮した。残渣を、再度、EtOH(THFではない)中で本来の溶解する金属還元条件に付して、従来どおりに後処理した。LCMSは、目的とするアニリンへの還元が完了したことを示す。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)により、メチル 3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(0.162g、53%収率)を無色油状物として得た。MS(ES):m/z=379[M+H]+。Tr=1.21分(方法A)。
THF(0.5mL)中のメチル 3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−フルオロフェニル)ペンタノエート(0.05g、0.132mmol)および2−(p−トリル)酢酸(0.026g、0.172mmol)およびトリエチルアミン(0.033ml、0.238mmol)の溶液を、BOP(0.076g、0.172mmol)で処理した。反応液を1時間RTで攪拌した。次いで、反応液を、水酸化リチウム(0.025g、1.057mmol)/水(0.3mL)で処理した。メタノール(0.5mL)を加えて、単相を得て、反応液を1時間50℃で攪拌した。反応液を、周囲温度に冷却して、氷酢酸(0.1mL)でクエンチして、DMF(2ml)で処理して、分取HPLCにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−フルオロ−5−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸(0.050g、76%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.70(s、1H)、8.10(s、1H)、7.25(d、J=7.9Hz、2H)、7.21(d、J=7.8Hz、2H)、6.74(d、J=12.9Hz、1H)、2.39−2.85(m、積分値は溶媒ピークによりずれた)、2.31(s、3H)、1.41−1.73(m、7H)、0.90−1.20(m、6H)、0.66−0.75(m、9H)。MS(ES):m/z=497[M+H]+。Tr=2.67分(方法B)。
発明I(表1)の更なる化合物を、スキーム12に示したとおりに製造した。従って、JM中間体1を、THF中でBOPおよびEt3Nを用いて、フェニル酢酸R4CH2CO2Hとカップリングした。得られたエステルを、インサイチュで水溶液LiOHを用いてケン化して、生成物を、分取HPLCにより精製した。下記方法は、1079Eを実施例1079へと変換するために使用した方法である。この表内の実施例の化合物は、全てラセミ化合物である。
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1103エナンチオマー2
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
3−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1105
3−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.85(s、1H)、8.04(s、1H)、7.82(d、J=8.1Hz、2H)、7.53(d、J=8.0Hz、2H)、7.20(d、J=8.2Hz、1H)、6.90(d、J=8.1Hz、1H)、3.85(s、2H)、2.84−2.75(m、1H)、2.58−2.51(m、〜5H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、2.43−2.35(m、1H)、1.65−1.50(m、3H)、1.49−1.39(m、1H)、0.79(d、J=6.5Hz、12H)、0.67(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ES):m/z=464[M+H]+;Tr=2.19分(方法C)。遅く溶出するフラクションを濃縮して、3−(3−(2−(4−シアノフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)として特定された実施例1105(8.3mg)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.85(s、1H)、8.05(s、1H)、7.82(d、J=8.1Hz、2H)、7.53(d、J=8.0Hz、2H)、7.20(d、J=8.2Hz、1H)、6.90(d、J=6.9Hz、1H)、3.85(s、2H)、2.84−2.76(m、1H)、2.58−2.51(m、〜5H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、2.43−2.34(m、1H)、1.64−1.50(m、3H)、1.50−1.40(m、1H)、0.80(d、J=6.6Hz、12H)、0.68(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ES):m/z=464[M+H]+;Tr=2.19分(方法C)。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1107
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.39(s、1H)、7.87(d、J=8.1Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、7.08(d、J=7.9Hz、2H)、6.96(d、J=11.8Hz、1H)、3.21−3.10(m、1H)、2.76−2.73(m、1H)、2.57−2.54(m、3H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、2.24(s、3H)、1.90−1.80(m、2H)、1.72−1.60(m、3H)、1.54−1.42(m、2H)、1.39−1.15(m、5H)、1.10−1.00(m、2H)、0.82(d、J=6.3Hz、6H)、0.73(t、J=7.0Hz、3H)。MS(ES):m/z=498[M+H]+;Tr=2.36分(方法C)。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1109
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.24(s、1H)、7.89(d、J=8.2Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)、6.96(d、J=11.9Hz、1H)、6.85(d、J=8.8Hz、2H)、3.97(q、J=6.9Hz、2H)、3.25−3.08(m、1H)、2.76−2.70(m、1H)、2.60−2.50(m、5H(積分値は溶媒ピークによりずれた))、1.86−1.74(m、2H)、1.72−1.58(m、3H)、1.57−1.42(m、2H)、1.30(t、J=6.9Hz、3H)、1.22−0.99(m、5H)、0.80(d、J=6.5Hz、6H)、0.73(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=528[M+H]+;Tr=2.38分(方法C)。遅く溶出するフラクションの濃縮により、3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)として特定された実施例1109(13.6mg)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.24(s、1H)、7.89(d、J=8.2Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.32(d、J=8.7Hz、2H)、6.96(d、J=11.9Hz、1H)、6.85(d、J=8.8Hz、2H)、3.97(q、J=6.9Hz、2H)、3.20−3.08(m、1H)、2.74−2.72(m、1H)、2.60−2.50(m、5H,(積分値は溶媒ピークによりずれた))、1.85−1.74(m、2H)、1.73−1.58(m、3H)、1.54−1.43(m、2H)、1.30(t、J=6.9Hz、3H)、1.23−0.98(m、5H)、0.80(d、J=6.4Hz、6H)、0.73(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=528[M+H]+。Tr=2.28分(方法C)。
(±)−3−(5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
3−(5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1112
3−(5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ウレイド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1115
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1118
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1121
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1124
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1127
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
5−ブロモ−2,4−ジフルオロニトロベンゼン(2.0g、8.40mmol)/無水NMP(8ml)の均一混合物に、室温で、窒素下に、DIPEA(4.40ml、25.20mmol)、続いてジイソブチルアミン(1.61ml、9.24mmol)を加えた。混合物を、110℃で23時間撹拌して、次いで室温に冷却して、次いでEt2Oで希釈して、1N HCl(aq)で2回洗浄した。有機層を、飽和NaHCO3s水溶液、次いでブラインで洗浄し、その後乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(80g)、検出波長=254nm、実施時間=35分。移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで20分にわたりヘキサン中で0−25%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、4−ブロモ−5−フルオロ−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(2.78g、95%収率)を橙色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00(d、J=7.5Hz、1H)、6.82(d、J=11.2Hz、1H)、2.91(d、J=7.3Hz、4H)、1.96−1.86(m、2H)、0.84(d、J=6.6Hz、12H)。MS(ES):m/z=347[M+H]+;Tr=1.26分(方法A)。
密封フラスコ内で、DMSO(7.20ml)中の4−ブロモ−5−フルオロ−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(1.50g、4.32mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.30g、5.75mmol)および酢酸カリウム(1.27g、12.98mmol)の混合物を、室温で、アルゴンで20分間パージして、その後PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.10g、0.14mmol)を加えて、フラスコを密封して、反応液を80℃で6時間加熱した。反応溶液を冷却して、混合物を濾過して、全ての固体を除いて、次いでこれをEtOAcですすいだ後に、濾液を合わせて、Isco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(220g)、検出波長=254nm、実施時間=40分、流速=150ml/分。移動相:(100%ヘキサンで10分間、30分間ヘキサン中で0−50%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−5−フルオロ−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(0.53g、32%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ8.18(d、J=6.8Hz、1H)、6.63(d、J=12.6Hz、1H)、3.76(s、4H)、2.94(d、J=7.3Hz、4H)、1.97−1.91(m、2H)、1.02(s、6H)、0.83(d、J=6.6Hz、12H)。予測生成物は、酸性MS条件下において、対応するボロン酸として出現した:MS(ES):m/z=313[M+H]+;Tr=1.02分(方法A)。
密封管内で、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−5−フルオロ−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(531mg、1.40mmol)/無水ジオキサン(5ml)の均一混合物に、室温で、メチル 2−ペンテノエート(478mg、4.20mmol)、続いてNaOH(aq)(1M溶液、1.3mL、1.30mmol)を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで3サイクル全てを窒素でパージした後に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(34.4mg、0.07mmol)を加えた。得られた混合物を、再度連続して排気して、次いで3サイクル全てを窒素でパージした後に、管にふたをして、反応液を、50℃に6時間温めた。室温まで冷却した後に、反応液を、酢酸(0.08ml、1.36mmol)でクエンチして、5分間撹拌した後に、EtOAcおよび水の間で分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で2回、次いでブラインで1回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(40g)、検出波長=254nm、実施時間=40分、流速=40ml/分。移動相:(100%ヘキサンで10分間、次いで20分にわたりヘキサン中で0−25%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(75.3mg、14%収率)を油状物として得た。MS(ES):m/z=383[M+H]+;Tr=1.23分(方法A)。
メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ペンタノエート(75.3mg、0.20mmol)および10%Pd−C(21mg、0.02mmol)を入れた密封した水素撹拌用フラスコに、EtOAc(2mL)を注意深く加えた。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、40psiに水素で加圧した。周囲温度で2時間撹拌した後に、反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、これを次いでDCMで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、油状物を得て、これを再度、10%Pd−C(42mg、0.04mmol)を用いること以外、元々の反応条件に付した。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、40psiに水素で加圧した。周囲温度で4時間撹拌した後に、反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、次いでこれをEtOAcで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、(±)−メチル 3−(5−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタノエート(59.3mg、85%収率)を琥珀色の残渣として得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ES):m/z=353[M+H]+;Tr=1.04分(方法A)。
(±)−メチル 3−(5−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタノエート(59.3mg、0.17mmol)/THF(1ml)の均一混合物に、密封バイアル内において、室温で、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(23mg、0.17mmol)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で22時間撹拌して、その後1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(12mg、0.09mmol)を加えて、更に4時間撹拌を続けた。次いで、反応液を、MeOH(0.5mL)で処理して、その後LiOH(aq)(1M溶液、0.5ml、0.50mmol)を加えた。15時間後に、反応液を、酢酸(BDH pH0〜14試験紙でpH5〜6まで)で処理した。混合物を、EtOAcおよびブラインの間で分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをDMFで希釈して、次いで分取RPHPLCにより精製して(MeCN/H2Oグラジエント+10mMNH4OAc)、実施例1128(59.3mg、75%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.30(s、1H)、7.81−7.74(m、1H)、7.65(s、1H)、7.34(d、J=7.0Hz、2H)、7.08(d、J=6.6Hz、2H)、6.99(d、J=11.4Hz、1H)、3.19−3.08(m、1H)、2.70−2.60(m、4H)、2.61−2.52(m、2H)、2.24(s、3H)、1.71−1.56(m、3H)、1.55−1.40(m、1H)、0.87−0.78(m、12H)、0.76−0.69(m、3H)。MS(ES):m/z=472[M+H]+;Tr=2.29分(方法C)。
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1130
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1133
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−5−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
3−(5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1136
3−(5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−5−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−5−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1139
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−5−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1142
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−2−フルオロ−5−(3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(±)−3−(4−((R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸
密封バイアル内において、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(0.35ml、2.88mmol)/無水NMP(0.2mL)の均一混合物に、室温で、(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンに続いてTEA(0.44mL、3.16mmol)を加えた。バイアルを密封して、混合物を、100℃で17.5時間撹拌して、次いで室温に冷却した。粗製反応混合物を、Isco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(24g)、検出波長=254nm、実施時間=30分、移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで20分にわたりヘキサン中で0−50%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、(R)−1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.91g、100%収率)を橙色の油状物として得た。NMR(400MHz、CDCl3)δ7.89(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(dd、J=9.2、2.4Hz、1H)、7.01(d、J=9.3Hz、1H)、4.04(dd、J=7.0、4.3Hz、1H)、3.53−3.43(m、2H)、3.31−3.25(m、4H)、2.77−2.67(m、1H)、2.35−2.23(m、1H)、2.03−1.94(m、1H)、1.91−1.71(m、2H)。MS(ES):m/z=315[M+H]+;Tr=1.07分(方法A)。
密封フラスコ内で、DMSO(4ml)中の(R)−1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.66g、2.09mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(0.63g、2.79mmol)および酢酸カリウム(0.62g、6.28mmol)の混合物を、室温で、アルゴンで20分間パージして、その後PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.08g、0.11mmol)を加えて、フラスコを密封して、反応液を、80℃で2時間加熱した。反応溶液を冷却して、混合物を、EtOAcおよび水の間に分配して、層を分離して、水層を、EtOAcで2回以上抽出した。これらの有機抽出物を、元々の有機層と合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをIsco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(40g)、検出波長=254nm、実施時間=40分。移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで、30分にわたり、ヘキサン中で0−100%EtOAcのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、(R)−1−(4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.73g、100%収率)を、金橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.17(d、J=1.6Hz、1H)、7.73(dd、J=8.6、1.6Hz、1H)、7.02(d、J=8.7Hz、1H)、4.11−4.05(m、1H)、3.74(s、4H)、3.58(dd、J=9.8、3.7Hz、1H)、3.49(d、J=6.1Hz、1H)、3.30(s、3H)、3.27(dd、J=9.7、6.5Hz、1H)、2.82−2.73(m、1H)、2.36−2.23(m、1H)、2.03−1.68(m、3H)、1.01(s、6H)。予測生成物は、酸性MS条件下にて、対応するボロン酸として出現した:MS(ES):m/z=281[M+H]+;Tr=0.77分(方法A)。
密封管内で、(R)−1−(4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.73g、2.09mmol)/無水ジオキサン(4ml)の均一混合物に、周囲温度で、(E)−メチルペンタ−2−エノエート(0.72g、6.28mmol)に続いてNaOH(aq)(1M溶液、1.9ml、1.90mmol)を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで3サイクル全てを窒素でパージして、その後クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.052g、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を、再度連続的に排気して、次いで3サイクルの全てを窒素でパージして、管にふたをして、反応液を50℃に温めた。18時間後に、反応を室温に冷却して、次いで酢酸(0.12ml、2.09mmol)でクエンチして、5分間撹拌して、EtOAcおよび水の間で分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で2回、次いでブラインで1回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得た。粗生成物をIsco CombiFlash System上で精製した:REDISEP(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(40g)、検出波長=254nm、実施時間=25分、流速=40ml/分。移動相:(100%ヘキサンで5分、次いで15分、0−100%EtOAc/ヘキサンのグラジエント)。適切なフラクションの濃縮により、ジアステレオマー混合物(0.56g、76%収率)として表題化合物を橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.57(d、J=2.2Hz、1H)、7.21(dd、J=8.7、2.2Hz、1H)、7.03(d、J=8.8Hz、1H)、4.03(dd、J=7.4、3.7Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.59−3.53(m、1H)、3.53−3.44(m、1H)、3.30(s、3H)、3.28−3.20(m、1H)、3.02−2.91(m、1H)、2.75−2.68(m、1H)、2.67−2.59(m、1H)、2.57−2.48(m、1H)、2.34−2.25(m、1H)、2.01−1.92(m、1H)、1.86−1.76(m、1H)、1.72−1.64(m、1H)、1.62−1.51(m、2H)、0.84−0.78(m、3H)。MS(ES):m/z=351[M+H]+;Tr=1.04分(方法A)。
密封した水素撹拌用フラスコに、ジアステレオマー混合物のメチル 3−(4−((R)−2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル)−3−ニトロフェニル)ペンタノエート(1143C、0.56g、1.59mmol)および10%パラジウム炭素(0.17g、0.16mmol)を入れて、窒素流下にて、EtOAc(10ml)を注意深く加えた。得られた混合物を連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、フラスコを40psiの水素で加圧して、周囲温度で攪拌した。3時間後に、フラスコを連続的に排気して、次いで窒素で3回パージして、その後反応混合物をセライト(登録商標)パッドに通して濾過し、これを次いでEtOAcで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得て(445.6mg、87%収率)、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.00(d、J=7.8Hz、1H)、6.57−6.50(m、2H)、4.12(br.s.、2H)、3.60(s、3H)、3.55−3.45(m、1H)、3.40−3.33(m、1H)、3.31−3.27(m、1H)、3.26(s、3H)、3.15−3.07(m、1H)、2.90−2.82(m、1H)、2.79−2.71(m、1H)、2.59−2.52(m、2H)、2.14(s、1H)、1.95−1.84(m、2H)、1.83−1.73(m、1H)、1.68−1.58(m、1H)、1.58−1.52(m、1H)、0.79(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ES):m/z=321[M+H]+;Tr=0.68分(方法A)。
密封バイアル内で、メチル 3−(3−アミノ−4−((R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ペンタノエート(1143D、0.05g、0.15mmol)/無水THF(1.0ml)のジアステレオマー混合物に、周囲温度で、2−(p−トリル)酢酸(0.03g、0.19mmol)に続いてBOP(0.08g、0.19mmol)およびTEA(0.1mL、0.72mmol)を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で42時間撹拌して、その後MeOH(0.5mL)、次いでNaOH(aq)(1M溶液、0.8ml、0.80mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で18時間撹拌して、その後酢酸で処理した(BDH pH0〜14試験紙でpH5〜6まで)。混合物を、EtOAcおよびブラインとの間で分液処理した。この層を分離して、水層をEtOAcでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをDMFで希釈して、次いで分取RPHPLCにより精製して(MeCN/H2Oグラジエント+10mMNH4OAc)、実施例1143(53mg;77%収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.82(s、1H)、7.99(s、1H)、7.28−7.24(m、2H)、7.22−7.19(m、2H)、7.13(d、J=8.2Hz、1H)、6.85(d、J=7.2Hz、1H)、3.65(s、2H)、3.45−3.33(m、1H)、3.07(s、3H)、2.91−2.62(m、4H)、2.58−2.52(m、1H)、2.40−2.36(m、1H)、2.31(s、3H)、2.00−1.91(m、1H)、1.77−1.68(m、1H)、1.65−1.55(m、2H)、1.50−1.40(m、2H)、1.24−1.21(m、1H)、0.69(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ES):m/z=439[M+H]+;Tr=1.86分(方法C)。
3−(4−((R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1、絶対立体化学は特定していない)
実施例1145
3−(4−((R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2、絶対立体化学は特定していない)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1146エナンチオマー1:3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メチルペンタン酸
反応バイアルに、4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N,N−ジイソブチル−2−ニトロアニリン(337mg、0.930mmol)(WO14/150677)を入れた。この物質を、乾燥ジオキサン(3ml)に溶解した。次いで、(E)−メチルヘキサ−2−エノエート(358mg、2.79mmol)および水酸化ナトリウム(1N溶液、837μl、0.837mmol)を加えた。バイアルを、真空/窒素パージの3サイクルに付した。クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(22.93mg、0.047mmol)を加えて、真空/窒素パージを繰り返した。次いで、反応を50℃に温めて、終夜撹拌した。反応溶液を冷却して、次いで酢酸(47.9μl、0.837mmol)でクエンチして、フラッシュシリカゲルカラムに供した。カラムを、25%エーテル/ヘキサンで溶出した。クロマトグラフィーにより、部分的な分離しか達成されなかった。この物質を、0〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する80g Iscoシリカゲルカラムで更に精製した。適切なフラクションの蒸発を、メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)ヘキサノエート(226mg、0.597mmol、64.2%収率)を橙色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.53(d、J=2.1Hz、1H)、7.41−7.32(m、1H)、7.30−7.25(m、1H)、3.49(s、3H)、3.07−2.94(m、1H)、2.84(d、J=7.2Hz、4H)、2.67(dd、J=15.4、6.6Hz、1H)、2.61−2.53(m、1H)、1.78(dquin、J=13.4、6.7Hz、2H)、1.62−1.45(m、2H)、1.21−1.00(m、2H)、0.82(t、J=7.2Hz、3H)、0.78(d、J=6.5Hz、12H)。
パールボトルを、メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−ニトロフェニル)ヘキサノエート(226mg、0.597mmol)/酢酸エチル(15ml)に入れた。10%Pd/C(77mg)を加えて、ボトルを、43psi水素で加圧した。反応2時間後に、LCMSによる分析により、目的の生成物への十分な変換が示された。反応液を、シリンジフィルターに通して、蒸発させた。このジアミンは、空気に暴露されると直ぐに暗色となるため、さらなる特徴分析をせずに直ぐにアシル化に付した。
反応バイアルに、メチル 3−(3−アミノ−4−(ジイソブチルアミノ)フェニル)ヘキサノエート(42mg、0.121mmol)/THF(1ml)を入れた。2−(p−トリル)酢酸(21.72mg、0.145mmol)、続いてトリエチルアミン(50μL、0.362mmol)およびBOP(64mg、0.145mmol)を加えた。反応液を、メタノール(0.3mL)を加えた時に2日間撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム溶液(724μl、0.724mmol)を加えた。次いで、反応液を終夜撹拌した。反応液を、酢酸(41.4μl、0.724mmol)で中和した。反応液を、窒素流下にて濃縮して、DMF(1.7mL)に再溶解した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分にわたり60−100%B、次いで100%Bで7分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、(+/−)−3−(4−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メチルペンタン酸を得た。この物質を、キラル分割に直接用いた。
ラセミ化合物実施例1146Cのキラル分割を、下記条件で行ない:(Berger SFC MGII、カラム:AS 25×3cm ID、5μm、流速:85.0mL/分、移動相:92/8 CO2/MeOH)、エナンチオマー1(14.9mg)およびエナンチオマー2(15.5mg)を得た。
実施例1146エナンチオマー1:MS(ES):m/z=467[M+H]+;Tr=2.39分;LCMS(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.74(s、1H)、8.13(s、1H)、7.27−7.09(m、5H)、6.88(br d、J=7.8Hz、1H)、3.65(s、2H)、2.90(br d、J=7.0Hz、1H)、2.49(br d、J=7.0Hz、4H)、2.44−2.33(m、1H)、2.28(s、3H)、1.62−1.38(m、4H)、1.17−0.99(m、2H)、0.84−0.72(m、15H)(恐らくDMSO下では不明瞭なピーク)。
実施例1146エナンチオマー2:MS(ES):m/z=467[M+H]+。Tr=2.39分(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.74(s、1H)、8.13(s、1H)、7.40−7.08(m、5H)、6.88(br d、J=7.9Hz、1H)、3.65(s、2H)、3.05−2.81(m、1H)、2.49(br d、J=7.0Hz、4H)、2.43−2.35(m、1H)、2.28(s、3H)、1.61−1.39(m、4H)、1.16−0.99(m、2H)、0.87−0.72(m、15H)(恐らくDMSOの下では不明瞭なピーク)。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−フルオロ−5−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
化合物986A(+/−メチル 3−(3−アミノ−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタノエート)のキラル分割を、下記の方法に従ってSFC分取クロマトグラフィーにより行ない:(CO2/MeOH w 0.1%NH4OH(90/10)移動相、Lux Cellulose−4(3×25cm 5μm)カラム、160ml/分、検出波長=220nm)、下記エナンチオマーを得た:
1152Aエナンチオマー1;Tr=2.27分(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)、LCMS:M+H=395.7(Tr=1.23分)(方法A)。
1152Aエナンチオマー2;Tr=2.52分(ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった)、LCMS:M+H=395.7(Tr=1.23分)(方法A)。
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(1.5190g、6.38mmol)およびジイソブチルアミン(3.33ml、19.15mmol)の水分を含まない溶液を、密封管内で130℃で1時間加熱した。反応液を、エーテルで希釈して、5%AcOHで洗浄した。水層を、エーテル(3x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1176A(2.22g、6.07mmol、95%収率)を赤橙色の油状物として得た。ESI MS(M+H)+=347.2。
DMSO(9.57ml)中の酢酸カリウム(1.882g、19.18mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.877g、8.31mmol)および4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジイソブチル−6−ニトロアニリン(2.22g、6.39mmol)の懸濁液を、N2で10分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)(0.140g、0.192mmol)で処理した。反応液を、更に10分間N2でパージした。反応液を、80℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却した。反応液を、H2Oでクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、水(1x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黒色の残渣を得た。粗製物質を、最小量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに付した。ISCO機器(80gカラム、60ml/分、20分にわたりヘキサン中で0−20%EtOA;Tr=10分)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、1176B(1.358g、3.57mmol、55.9%収率)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=313.1(ボロン酸)。
ジオキサン(7.38ml)中の4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−フルオロ−N,N−ジイソブチル−6−ニトロアニリン(0.561g、1.475mmol)の溶液に、(E)−メチル 4−メトキシブタ−2−エノエート(0.580ml、4.43mmol)に続いて水酸化ナトリウム(1.328ml、1.328mmol)を加えた。反応液を排気して、窒素で1回再充填した。この溶液に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.036g、0.074mmol)を加えて、得られた溶液を排気して、窒素で3回再充填した。反応液を50℃で2.5時間加熱した(2:50pmに開始)。反応液を酢酸(0.076ml、1.328mmol)でクエンチして、EtOAcおよび水との間で分液処理した。水層を、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、別のロットと併せて、最小量のCH2Cl2に溶解して、クロマトグラフィーに付した。ISCO機器(80gカラム、60ml/分、22分にわたり0−20%EtOAc/ヘキサン;Tr=13分)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、1176C(0.327g、0.780mmol、52.9%収率)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=399.4。
メチル 3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−メトキシブタノエート(0.753g、1.890mmol)/酢酸エチル(9.45ml)の溶液に、Pd/C(0.201g、0.189mmol)を加えた。反応液を、H2バルーン下に静置して、室温で2時間攪拌した。反応液を、セライト(登録商標)に通して濾過して、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、橙色の残渣を得た。約623mgのラセミ化合物を分割した。ラセミ化合物を、以下の条件を用いて分取SFCにより精製した:カラム:Lux セルロース−4、25×3cm ID,5μm粒子;移動相A:87/13 CO2/IPA+0.1%NH4OH;検出波長:220nm;流速:85ml/分。フラクション(「ピーク1」Tr=1.83分および「ピーク2」Tr=2.39分;分析条件:カラム:Lux セルロース−4、25×0.46cm ID、5μm粒子;移動相A:85/15CO2/IPA+0.1%NH4OH)をIPAに集めた。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取SFCクロマトグラムに基づいて、99.6%以上であると算出された。
エナンチオマー1:266mg、第一溶出エナンチオマーの38%。ESI MS(M+H)+=369.3。
エナンチオマー2:259mg、第二溶出エナンチオマーの37%。ESI MS(M+H)+=369.3。
1176Dエナンチオマー1(15.4mg、0.042mmol)/THF(209μl)の溶液に、室温で、クロロギ酸4-ニトロフェニル(8.85mg、0.044mmol)を加えた。3時間後に、2−フルオロ−4−メトキシアニリン(17.70mg、0.125mmol)およびトリエチルアミン(17.48μl、0.125mmol)を加えた。反応液を、50℃で終夜加熱した。この反応液に、MeOH(0.15ml)および1M水酸化リチウム溶液(418μl、0.418mmol)を加えた。この反応液を、50℃で1時間加熱した。反応液を、1N HCl(0.3mL)を用いてpH6に調整して、次いでEtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり30−70%B、次いで100%Bで3分間保持;流速:20ml/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例1176(17.7mg、81%)を得た。ESI MS(M+H)+=522.4。HPLCピークTr=1.964分。純度=100%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(ジイソブチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(ジイソブチルアミノ)−3−フルオロ−5−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(+/−)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
酢酸カリウム(0.685g、6.98mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(0.683g、3.02mmol)、およびN−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−N−イソブチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(958Cの合成)(0.831g、2.326mmol)の、DMSO(3.48ml)中の懸濁液を、N2で10分間脱気し、次いで、PdCl2(dppf)(0.051g、0.070mmol)で処理した。反応液にN2をさらに10分間供給した。反応液を80℃で終夜加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応液をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、水(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のCH2Cl2に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ISCO機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(80gカラム、40mL/分、20分にわたり、ヘキサン中の0−20%EtOAc、Tr=17分)、1198A(0.464g、1.129mmol、収率48.6%)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=323.1(ボロン酸)。
23A(0.544g、1.394mmol)のジオキサン(6.97ml)中の溶液に、(E)−エチル 3−シクロプロピルアクリレート(0.610ml、4.18mmol)、次いで水酸化ナトリウム(1.254ml、1.254mmol)を加えた。反応液を脱気し、窒素を1回充填した。この溶液に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.034g、0.070mmol)を加え、生じた溶液を脱気して、窒素を3回再充填した。反応液を50℃で2.5時間加熱した。反応液を酢酸(0.072ml、1.254mmol)で反応を停止させ、EtOAcおよび水の間で分液処理した。層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のCH2Cl2に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ISCO機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(80gカラム、60mL/分、22分にわたり、ヘキサン中の0−15%EtOAc)、1198B(0.366g、0.874mmol、収率62.7%)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=419.4。
1198B(0.366g、0.874mmol)のMeOH(4.37ml)中の溶液に、Pd/C(0.093g、0.087mmol)を加えた。反応液をH2バルーン下に設置し、室温で攪拌した。50分後、反応液をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、1198Cを褐色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=389.3。
1198C(47.5mg、0.122mmol)のTHF(611μl)中の溶液に、4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(31.0μl、0.245mmol)を室温で加えた。2.5時間後、MeOH(0.15mL)および水酸化リチウムの1M溶液(1223μl、1.223mmol)を加えた。反応液を70℃で1時間加熱した。反応液を1N HCl(0.6mL)でpH6に調整し、次いで、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取LC/MSによって、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり、30−80%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例1198(41.0mg、62%)を得た。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLCピーク Tr=1.910分。純度=99%。HPLC条件:C。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1199エナンチオマー1:3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
実施例1199エナンチオマー1:10.8mg、16%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLCピーク Tr=1.965分。純度=95%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり、30−80%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、以下を得た:
実施例1199エナンチオマー2:18.0mg、27%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLCピーク Tr=1.965分。純度=96%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)プロパン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1201エナンチオマー1:3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)プロパン酸
実施例1201エナンチオマー1:7.8mg、10%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=485.1。HPLCピーク Tr=1.660分。純度=100%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり、20−60%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た:
実施例1201エナンチオマー2:9.1mg、11%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=485.1。HPLCピーク Tr=1.658分。純度=96%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)プロパン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1203エナンチオマー1:3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)プロパン酸
実施例1203エナンチオマー1:12.8mg、19%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=494.4。HPLCピーク Tr=1.877分。純度=100%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって、以下を得た:
実施例1203エナンチオマー2:13.0mg、19%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=494.4。HPLCピーク Tr=1.877分。純度=100%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−シクロプロピル−3−(3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)プロパン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1205エナンチオマー1:3−シクロプロピル−3−(3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)プロパン酸
実施例1205エナンチオマー1:9.8mg、13%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=524.5。HPLCピーク Tr=1.939分。純度=93%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:18分にわたり、30−70%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た:
実施例1205エナンチオマー2:12.3mg、17%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=524.1。HPLCピーク Tr=1.941分。純度=98%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)プロパン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1207エナンチオマー1:3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ウレイド)フェニル)プロパン酸
実施例1207エナンチオマー1:7.5mg、10%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLCピーク Tr=1.406分。純度=96%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり、15−55%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た:
実施例1207エナンチオマー2:7.5mg、10%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLCピーク Tr=1.407分。純度=98%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−シクロプロピル−3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)プロパン酸
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−N−イソブチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(958Cの合成)(800mg、2.239mmol)の、DMSO(20mL)中の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(853mg、3.36mmol)および酢酸カリウム(440mg、4.48mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気した後、PdCl2(dppf)(82mg、0.112mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcおよび水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を含むフラクションを濃縮して、1209A(810mg、2.003mmol、収率89%)を褐色の油状物として得た。ESI MS(M+H)+=323.1(ボロン酸)。
1209A(800mg、1.979mmol)の、ジオキサン(9893μl)中の溶液に、(E)−メチル 4−メトキシブト−2−エノエート(773mg、5.94mmol)、次いで、水酸化ナトリウム(1781μl、1.781mmol)を加えた。反応液を排気し、窒素を一度充填した。この溶液に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(48.8mg、0.099mmol)を加え、生じた溶液を排気し、窒素を3回充填した。反応液を50℃で2.5時間加熱した。反応液を酢酸(102μl、1.781mmol)でクエンチし、EtOAcおよび水の間で分液処理した。層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のCH2Cl2中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ISCO機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(40gカラム、40mL/分、14分にわたり、ヘキサン中の0−5%EtOAc)、1209B(802mg、1.963mmol、収率99%)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=409.4。
1209B(800mg、1.958mmol)の、酢酸エチル(5mL)中の溶液を、H2バルーンで4時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、メチル 3−(3−アミノ−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタノエート(741mg、1.958mmol、収率100%)を黄色の油状物として得た。およそ741mgのラセミ化合物を溶解させた。ラセミ化合物を分取SFCによって、以下の条件で精製した:カラム:Luxセルロース−4、25×3cmID、5μm粒子;移動相A:87/13 CO2/IPA +0.1%NH4OH;検出波長:220nm;流速:170mL/分。フラクション(「ピーク1」Tr=9.61分、および「ピーク2」Tr=10.75分;分析条件:カラム:Luxセルロース−4、25×0.46cmID、5μm粒子;移動相A:87/13 CO2/IPA +0.1%NH4OH)をIPA中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取SFCクロマトグラムに基づき、99.9%(ピーク1)および96.8%(ピーク2)より大きいと推定された。
エナンチオマー1:266mg、38%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=379.4。
エナンチオマー2:259mg、37%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=379.4。
1209Cエナンチオマー1(19.1mg、0.050mmol)のTHF(252μl)中の溶液に、1−イソシアナト−4−メチルベンゼン(12.70μl、0.101mmol)を室温で加えた。2.5時間後、MeOH(0.15mL)および水酸化リチウムの1M溶液(505μl、0.505mmol)を加えた。反応液を70℃で2時間加熱した。反応液を1N HCl(0.6mL)でpH6に調整し、次いで、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取LC/MSによって、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分にわたり、30−70%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例1209(12.0mg、47%)を得た。ESI MS(M+H)+=498.4。HPLCピーク Tr=1.611分。純度=99%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(イソブチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(+/−)−メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタノエート
(+/−)−メチル 3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタノエート
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
実施例1225エナンチオマー1:3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
実施例1225エナンチオマー1:6.7mg、8%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=500.0。HPLCピーク Tr=2.089分。純度=97%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +0.1%トリフルオロ酢酸;グラジエント:20分にわたり、20−70%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た:
実施例1225エナンチオマー2:10.5mg、13%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=500.2。HPLCピーク Tr=2.087分。純度=97%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(+/−)−3−(3−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
(+/−)−3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
およそ1.81gのラセミ化986Aを溶解させた。ラセミ化合物を分取SFCによって、以下の条件で精製した:Luxセルロース−4、25×3cmID、5μm粒子;移動相A:0.1%DEAを含む、90/10 CO2/MeOH;検出波長:220nm;流速:250mL/分。フラクション(「ピーク1」 Tr=6.44分、および「ピーク2」 Tr=7.61分)をMeOH中に回収した。SFCによって分離した後、それぞれのエナンチオマーをISCOによってクロマトグラフィーにかけ、キラル分割の間に用いられたジエチルアミンを除去した。サンプルを最小容量のCH2Cl2中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ISCO機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(40gカラム、40mL/分、16分にわたり、ヘキサン中の0−25%EtOAc、Tr=11.5分)、エナンチオマー1(0.320g、0.850mmol、収率15.77%)およびエナンチオマー2(0.247g、0.656mmol、収率12.17%)を褐色の残渣として得た。
エナンチオマー1:320mg、16%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=377.5。
エナンチオマー2:247mg、12%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=377.5。
1231Aエナンチオマー1(16.0mg、0.042mmol)のTHF(212μl)中の溶液に、室温で、4−ニトロフェニル カルボノクロリデート(8.99mg、0.045mmol)を加えた。3時間後、4−エトキシアニリン(16.42μl、0.127mmol)およびトリエチルアミン(17.77μl、0.127mmol)を加えた。反応液を50℃で終夜加熱した。この反応液に、MeOH(0.15mL)および水酸化リチウムの1M溶液(425μl、0.425mmol)を加えた。反応液を50℃で1時間加熱した。反応液を1N HCl(0.3mL)でpH6に調整し、次いで、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取LC/MSによって、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分にわたり、40−80%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例1231(14.4mg、63%)を得た。ESI MS(M+H)+=526.4。HPLCピーク Tr=2.049分。純度=98%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−エトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(3−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド)−4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
酢酸カリウム(0.525g、5.35mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(0.524g、2.320mmol)、および4−ブロモ−N−シクロヘキシル−N−イソブチル−2−ニトロアニリン(Balog,A.et al.,「Preparation of Aromatic Urea Derivatives as IDO Inhibitors」,WO2014/150646A1(2014年9月25日)、この公報は引用により本明細書に援用される)(0.634g、1.785mmol)の、DMSO(2.67ml)中の懸濁液に、N2を10分間通気し、次いで、PdCl2(dppf)(0.039g、0.054mmol)で処理した。反応液をN2でさらに10分間泡立てた。反応液を80℃で終夜加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液をH2Oで反応を停止させ、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、水(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のCH2Cl2に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ISCO機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(40gカラム、40mL/分、17分にわたり、ヘキサン中の0−25%EtOAc、Tr=6.5分)、1247A(608.6mg、1.411mmol、収率79%)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=321.3(ボロン酸)。
1247A(0.6086g、1.567mmol)のジオキサン(7.84ml)中の溶液に、(E)−エチル 3−シクロプロピルアクリレート(0.686ml、4.70mmol)、次いで、水酸化ナトリウム(1.411ml、1.411mmol)を加えた。反応液を排気し、窒素を一度充填した。この溶液に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.039g、0.078mmol)を加え、得られた溶液を排気し、窒素を3回充填した。反応液を50℃で2.5時間加熱した。反応液を酢酸(0.081ml、1.411mmol)で反応を停止させ、EtOAcおよび水の間で分液処理した。層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のCH2Cl2に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ISCO機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(40gカラム、40mL/分、14分にわたり、ヘキサン中の0−5%EtOAc)、1247B(0.143g、0.343mmol、収率21.90%)を橙色の残渣として得た。およそ389mgのラセミ化合物を溶解させた。ラセミ化合物を分取SFCによって、以下の条件で精製した:カラム:Chiralcel OD−H、25×3cmID、5μm粒子;移動相A:93/7 CO2/IPA;検出波長:220nm;流速:340mL/分。フラクション(「ピーク1」Tr=3.45分、および「ピーク2」Tr=3.76分)をIPA中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取SFCクロマトグラムに基づき、99.8%(PK−1)および98.3(PK−2)より大きいと推定された。エナンチオマー1:143mg、22%の第一溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=417.1。エナンチオマー2:117mg、18%の第二溶出エナンチオマー。ESI MS(M+H)+=417.1。
1247Bエナンチオマー1(0.143g、0.343mmol)のMeOH(1.716ml)中の溶液に、Pd/C(0.037g、0.034mmol)を加えた。反応液をH2バルーン下に設置し、室温で攪拌した。50分後、反応液をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、1247Cを橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=387.3。
1247Bエナンチオマー2(0.117g、0.281mmol)のMeOH(1.404ml)中の溶液に、Pd/C(0.030g、0.028mmol)を加えた。反応液をH2バルーン下に設置し、室温で攪拌した。50分後、反応液をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、1247Dを橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=387.2。
1247D(15.3mg、0.040mmol)のTHF(283μl)中の溶液に、室温で、2−(p−トリル)酢酸(17.83mg、0.119mmol)、次いで、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(22.76mg、0.119mmol)、4−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16.04mg、0.119mmol)およびヒューニッヒ塩基(27.7μl、0.158mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。この反応液に、MeOH(113μl)および水酸化リチウム(396μl、0.396mmol)を加えた。反応液を50℃で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を1N HCl(0.5mL)でpH6に調整し、次いで、EtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取LC/MSによって、以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:20分にわたり、50−100%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例1247(9.0mg、46%)を得た。ESI MS(M+H)+=491.1。HPLCピーク Tr=2.561分。純度=99%。HPLC条件:C。絶対立体化学は決定しなかった。
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アセトアミド)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
3−(4−(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)−3−(2−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アセトアミド)フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
ベンジル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(2.5g、12.18mmol)のTHF(50mL)中の溶液を0℃まで冷却し、THF(36.5mL、36.5mmol)中の、1Mの(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドを加えた。反応混合物を1時間0℃で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で反応を停止させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製のサンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1253A(白色の固体、2g、6.31mmol、収率51.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55−7.52(m,2H)、7.39−7.34(m,5H)、7.119−7.17(m,2H)、6.45(s,1H)、5.09(s,2H)、4.13−4.12(m,4H)。
1253A(1g、3.32mmol)のMeOH(10mL)中の溶液を、順次、排気し、窒素を3回パージし、次いで、10%パラジウム/炭素(0.177g、0.166mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気で40psiに加圧し、3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを介して濾過し、パッドをメタノールですすぎ、濾液を真空で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルで粉砕し、1253B(白色の固体、0.3g、1.705mmol、収率51.4%)を得た。LC−MS分析(C9H10FNOとして);理論値:167.1;実測値:168.0([M+H]);Tr=0.54分(方法AA)。
NMP(5mL)中の443B(1g、3.92mmol)、1253B(0.982g、5.88mmol)を、耐圧バイアル中に入れ、130℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)中に流し込んだ。水溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製のサンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1253C(赤色の油状物、1.1g、2.71mmol、収率69.1%)を得た。LC−MS分析(C12H23FN2O5として);理論値:402.2;実測値:403.1([M+H]);Tr=1.42分(方法BA)。
1253C(0.5g、1.242mmol)の酢酸エチル(10mL)中の溶液を、順次、排気し、窒素を3回パージし、次いで、10%パラジウム/炭素(0.066g、0.062mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気で40psiに加圧し、3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを介して濾過し、パッドをメタノールですすぎ、濾液を真空で濃縮して、1253Dのラセミ体(褐色の油状物、0.3g、0.806mmol、収率64.8%)を得た。
1253Dラセミ体のキラル分割によって、1253Dエナンチオマー1および1253Dエナンチオマー2を単一のエナンチオマー(方法CL)として得た。エナンチオマー1Tr=5.58分およびエナンチオマー2Tr=6.47分
1253Dエナンチオマー1.LC−MS分析(C21H25FN2O3として);理論値:372.2;実測値:373.2([M+H]);Tr=1.28分(方法BA)(褐色の油状物、0.15g、0.403mmol、収率32.4%)。
1253Dエナンチオマー2.LC−MS分析(C21H25FN2O3として);理論値:372.2;実測値:373.2([M+H]);Tr=1.27分(方法BA)(褐色の油状物、0.15g、0.403mmol、収率32.4%)。
1253Dエナンチオマー1(0.05g、0.134mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に、アルゴンを5分間パージし、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(0.031g、0.161mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.016g、0.027mmol)、炭酸セシウム(0.109g、0.336mmol)を加え、次いで、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.72mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間泡立てた。次いで、反応混合物を110℃で16時間、密閉されたバイアル中で加熱した。次いで、反応混合物を水(25mL)中に流し入れ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の1253E(淡黄色の油状物、0.05g、0.088mmol、収率65.5%)を得た。LC−MS分析(C27H28ClFN2O3として);理論値:482.2;実測値:483.2([M+H]);Tr=1.63分(方法AA)。
1253E(0.05g、0.104mmol)の、THF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)中の混合物中の溶液に、LiOH・H2O(9.92mg、0.414mmol)を室温で16時間攪拌した。揮発性物質を除き、粗製物質を飽和クエン酸溶液で酸性にした。水溶液をDCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を分取HPLCで精製し、実施例1253エナンチオマー1(灰白色の固体、0.01g、0.021mmol、収率20.39%)を得た。LC−MS分析(C26H26ClFN2O3として);理論値:468.2;実測値:469.2([M+H]);Tr=2.082分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.51(s,1H)、7.48−7.45(m,2H)、7.13−7.04(m,4H)、6.93−6.91(m,1H)、6.86(d,J=1.60Hz,1H)、6.58−6.55(m,3H)、6.03(s,1H)、3.85(q,J=7.6Hz,4H)、2.23−2.20(m,1H)、2.41−2.33(m,2H)、1.62−1.47(m,2H)、0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例1253エナンチオマー2は、1253Dエナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用いて、実施例1253エナンチオマー1の合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C26H26ClFN2O3として);理論値:468.2;実測値:469.2([M+H]);Tr=2.076分(方法O)。1H(400MHz,DMSO−d6)δ 7.51(s,1H)、7.48−7.45(m,2H)、7.13−7.04(m,4H)、6.93−6.91(m,1H)、6.86(d,J=1.60Hz,1H)、6.58−6.55(m,3H)、6.03(s,1H)、3.85(q,J=7.60Hz,4H)、2.23−2.20(m,1H)、2.41−2.33(m,2H)、1.62−1.47(m,2H)、0.73(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−((2−メトキシエチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
1257Aは、256Cおよび(E)−メチル ペント−2−エノエートを用いて、33Dの合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C20H30N2O6として);理論値:394.2;実測値:395.5([M+H]);Tr=1.38分(方法AY)。
1257Bは、1257Aを用いて、33Eの合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2;実測値:365.5([M+H]);Tr=1.32分(方法AY)。
1257Bのラセミ体(方法BU)のキラル分割によって、1257Bエナンチオマー1および1257Bエナンチオマー2を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー1、Tr=5.6分(方法BU)およびエナンチオマー2、Tr=6.81分(方法BU)。
1257Bエナンチオマー1:LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.59分(方法U)。
1257Bエナンチオマー2:LC−MS分析(C20H32N2O4として);理論値:364.2;実測値:365.2([M+H]);Tr=2.58分(方法U)。
1257Cは、1257Bエナンチオマー1および1−クロロ−4−ブロモベンゼンを用いて、33Fの合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C26H35ClN2O4として);理論値:474.2;実測値:475.4([M+H]);Tr=1.76分(方法AY)。
実施例1257エナンチオマー1は、1257Cを用いて、実施例41エナンチオマー1の合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C25H33ClN2O4として);理論値:460.2;実測値:461.2([M+H]);Tr=1.96分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.54(s,1H) 7.28(m,2H) 7.19(m,1H) 7.06−7.09(m,3H) 6.74(m,1H) 3.79(m,2H) 3.08−3.19(m,9H) 2.95−3.03(m,1H) 2.76−2.89(m,1H) 2.58(m,1H) 2.46(m,1H) 1.59−1.72(m,3H) 1.45−1.55(m,1H) 1.28−1.41(m,2H) 0.74(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例1257エナンチオマー2は、1257Bエナンチオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用いて、実施例1257エナンチオマー1の合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C25H33ClN2O4として);理論値:460.2;実測値:461.2([M+H]);Tr=1.98分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.53(s,1H) 7.24−7.31(m,2H) 7.19(m,1H) 7.02−7.12(m,3H) 6.58−6.79(m,1H) 3.78(m,2H) 3.09−3.22(m,9H) 2.95−3.03(m,1H) 2.76−2.88(m,1H) 2.58(m,1H) 2.46(m,1H) 1.59−1.72(m,3H) 1.45−1.55(m,1H) 1.28−1.41(m,2H) 0.74(t,J=7.2Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(4−((2−メトキシエチル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−(3−(p−トリル)ウレイド)フェニル)ペンタン酸
1264Aは、1257Bエナンチオマー1および4−メチル−1−イソシアナトベンゼンを用いて、18Aの合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C28H39N3O5として);理論値:497.2;実測値:498.5([M+H]);Tr=1.52分(方法AY)。
1264A(0.035g、0.070mmol)の、THF(0.5mL)、メタノール(0.5mL)および水(0.1mL)の混合物中の攪拌溶液に、LiOH・H2O(0.012g、0.281mmol)を加えた。反応混合物を50℃で12時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。水性の残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取LC/MSによって精製し、実施例1264エナンチオマー1(15.1mg、0.031mmol、収率44%)を得た。LC−MS分析(C27H37N3O5として);理論値:483.3;実測値:484.3([M+H]);Tr=1.63分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.36(s,1H)8.42(s,1H) 8.07(m,1H) 7.38(m,2H) 7.18(m,1H) 7.09(m,2H) 6.64−6.87(m,1H) 3.83(m,2H) 3.49(m,6H) 3.25(s,3H) 3.10(m,1H) 2.77−2.89(m,1H) 2.49−2.57(m,2H) 2.25(s,3H) 1.58−1.76(m,4H) 1.46−1.55(m,2H) 0.74(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例1264エナンチオマー2は、1257Bエナンチオマー2および4−メチル−1−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例1264エナンチオマー1の合成について記述される方法によって合成された。LC−MS分析(C27H37N3O5として);理論値:483.3;実測値:484.3([M+H]);Tr=1.63分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.35(s,1H) 8.41(s,1H) 7.98−8.19(m,1H) 7.31−7.46(m,2H) 7.19(m,1H) 7.05−7.13(m,2H) 6.65−6.85(m,1H) 3.83(m,2H) 3.49(m,6H) 3.25(s,3H) 3.10(m,1H) 2.77−2.89(m,1H) 2.49−2.57(m,2H) 2.25(s,3H) 1.58−1.76(m,4H) 1.46−1.55(m,2H) 0.74(t,J=7.6Hz,3H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
(S)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
1267Aは、実施例422の合成について記述される方法によって、598Bおよび4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンから合成された。LC−MS分析(C25H28ClF4N3O4として);理論値:545.2;実測値:546.2([M+H]);Tr=1.58分(方法BA)。
実施例1267エナンチオマー1は、実施例422エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1267Aを用いて合成された。LC−MS分析(C24H26ClF4N3O4として);理論値:531.2;実測値:532.1([M+H]);Tr=1.73分 (方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.28(s,1H)、8.07(t,J=8.40Hz,1H)、7.24−7.30(m,2H)、7.17−7.20(m,1H)、7.06(d,J=8.40Hz,1H)、3.93(d,J=9.60Hz,3H)、3.37−3.42(m,3H)、3.06−3.11(m,3H)、2.92−2.95(m,1H)、1.79(d,J=10.80Hz,2H)、1.54(d,J=12.40Hz,2H)、0.88(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(R)−3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
実施例1270エナンチオマー2は、実施例422の合成について記述される方法によって、600Bおよび4−クロロ−3−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H26ClF4N3O4として);理論値:531.2;実測値:532.2([M+H]);Tr=1.75分(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.28(s,1H)、8.07(t,J=8.40Hz,1H)、7.24−7.30(m,2H)、7.17−7.20(m,1H)、7.06(d,J=8.40Hz,1H)、3.93(d,J=9.60Hz,3H)、3.37−3.42(m,3H)、3.06−3.11(m,3H)、2.92−2.95(m,1H)、1.79(d,J=10.80Hz,2H)、1.54(d,J=12.40Hz,2H)、0.88(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(ジアステレオマー1)
(3S)−3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(3−エチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1281Aは、74Aの合成について記述される方法によって、2−アミノブタン−1−オールを用いて合成された。LC−MS分析(C6H11NO2として);理論値:129.2;実測値:130.2([M+H]);Tr=0.43分(方法DT)。
1281Bは、74Bの合成について記述される方法によって、1281Aを用いて合成された。LC−MS分析(C6H13NOとして);理論値:115.2;実測値;116.2([M+H]);Tr=0.4分(方法U)。
1281Cは、74Cの合成について記述される方法によって、1281Bおよび4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C12H15BrN2O3として);理論値:314.2;実測値:315.2([M+H]);Tr=3.16分(方法U)。
1281C(3g、9.52mmol)のAcOH(45mL)中の溶液に、鉄(2.66g、47.6mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、セライト(登録商標)ベッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮して、ラセミ体1281Dを得た。LC−MS分析(C12H17BrN2Oとして);理論値:284.05;実測値:285.2([M+H]);Tr=2.85分(方法U)。
1281Dラセミ体のキラル分割によって、1281Dエナンチオマー1;Tr=2.7分、1281Dエナンチオマー2;Tr=6.0分を得た(方法DU)。
1281Dエナンチオマー1:褐色のゴム状物質、1.45g、4.98mmol、収率39.4%。LC−MS分析(C12H17BrN2Oとして);理論値:284.05;実測値:285.2([M+H]);Tr=1.94分(方法BB)。
1281Dエナンチオマー2:褐色のゴム状物質、1.45g、4.98mmol、収率39.4%。LC−MS分析(C12H17BrN2Oとして);理論値:284.05;実測値:285.2([M+H]);Tr=1.95分(方法BB)。
1281Dエナンチオマー1(1.45g、5.08mmol)を1,4−ジオキサン(30ml)中に溶解させ、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(1.723g、7.63mmol)および酢酸カリウム(1.497g、15.25mmol)を加えた。反応混合物を窒素で15分間パージした。次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロライドジクロロメタン複合体(0.125g、0.153mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン溶液で洗浄した(2×50mL)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1281E(褐色の固体、1.4g、4.00mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C17H27BN2O3として);理論値:318.2;実測値:251.2(親のボロン酸、[M+H]);Tr=0.918分(方法BB)。
1281Fジアステレオマー混合物を74Eの合成について記述される方法によって、1281Eおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成した。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.76分(方法BB)。
1281Fジアステレオマー混合物(746:26)のキラル分割によって、1281Fジアステレオマー1;Tr=4.32分、1281Fジアステレオマー2;Tr=5.0分を得た(方法DV)。
1281Fジアステレオマー1:LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.76分(方法BB)。
実施例1281ジアステレオマー1は、実施例83の合成について記述される方法によって、1281Fジアステレオマー1および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.2;実測値:424.3([M+H]);Tr=1.87分(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.97(s,1H)、8.06(s,1H)、7.55(d,J=8.80Hz,2H)、7.15(s,1H)、7.10(d,J=8.40Hz,1H)、7.04(d,J=8.80Hz,2H)、6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.61−3.66(m,3H)、3.40−3.46(m,3H)、3.27(s,3H)、3.22−3.25(m,1H)、2.92−2.94(m,2H)、2.63−2.68(m,2H)、2.42−2.45(m,1H)、1.18−1.22(m,2H)、0.64(t,J=7.60Hz,3H)。
(ジアステレオマー1)
実施例1284および1285は、実施例78の合成について記述される方法によって、1281Fジアステレオマー1および対応するアリールハライドを用いて合成された。
実施例1286は、実施例84の合成について記述される方法によって、1281Fジアステレオマー1および対応するアリールハライドを用いて合成された。
(ジアステレオマー2)
(3R)−3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(3−エチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1287Aジアステレオマー混合物は、74Eの合成について記述される方法によって、1281Eおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成された。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.76分(方法BB)。
1287Aジアステレオマー混合物(22:78)のキラル分割によって、1287Aジアステレオマー1;Tr=4.32分、1287Aジアステレオマー2;Tr=5.0分 を得た(方法DV)。
1287Aジアステレオマー2:LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.56分(方法BB)。
実施例1287ジアステレオマー2は、実施例83の合成について記述される方法によって、1287Aジアステレオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.2;実測値:424.3([M+H]);Tr=1.59分(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.97(s,1H)、8.06(s,1H)、7.55(d,J=8.80Hz,2H)、7.15(s,1H)、7.10(d,J=8.40Hz,1H)、7.04(d,J=8.80Hz,2H)、6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.61−3.66(m,3H)、3.40−3.46(m,3H)、3.27(s,3H)、3.22−3.25(m,1H)、2.92−2.94(m,2H)、2.63−2.68(m,2H)、2.42−2.45(m,1H)、1.18−1.22(m,2H)、0.64(t,J=7.60Hz,3H)。
(ジアステレオマー2)
実施例1290および1291は、実施例78の合成について記述される方法によって、1287Aジアステレオマー2および対応するアリールハライドから合成された。
実施例1292から1294は、実施例84の合成について記述される方法によって、1287Aジアステレオマー2および対応するアリールハライドから合成された。
(ジアステレオマー3)
(3S)−3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(3−エチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1295Aは、1281Eの合成について記述される方法によって、1281Dエナンチオマー2を用いて合成された。LC−MS分析(C17H27BN2O3として);理論値:318.2;実測値:251.2(親のボロン酸、[M+H]);Tr=0.81分(方法BB)。
1295Bジアステレオマー混合物は、74Eの合成について記述される方法によって、1295Aおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成された。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.76分(方法BB)。
1295Bジアステレオマー混合物(77:23)のキラル分割によって、1295Bジアステレオマー3;Tr=4.7分、1295Bジアステレオマー4;Tr=6.3分を得た(方法BK)。
1295Bジアステレオマー3:LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.67分(方法BB)。
実施例1295ジアステレオマー3は、実施例83の合成について記述される方法によって、1295Bジアステレオマー3および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29N3O4として);理論値:423.2;実測値:424.3([M+H]);Tr=1.27分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.96(s,1H)、8.06(s,1H)、7.55(d,J=8.80Hz,2H)、7.15(s,1H)、7.10(d,J=8.40Hz,1H)、7.04(d,J=8.80Hz,2H)、6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.61−3.66(m,3H)、3.40−3.46(m,3H)、3.24−3.23(m,4H)、2.92−2.94(m,2H)、2.63−2.68(m,2H)、2.42−2.45(m,1H)、1.18−1.22(m,2H)、0.64(t,J=7.20Hz,3H)。
(ジアステレオマー3)
実施例1298および1299は、実施例78の合成について記述される方法によって、1295Bジアステレオマー3および対応するアリールハライドを用いて合成された。
実施例1300から1302は、実施例84の合成について記述される方法によって、1295Bジアステレオマー3および対応するアリールハライドから合成された。
(ジアステレオマー4)
(3R)−3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(3−エチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1303Aジアステレオマー混合物は、74Eの合成について記述される方法によって、1295Aおよび(S)−(−)−2、2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成された。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.76分(方法BB)。
1303Aジアステレオマー混合物(23:77)のキラル分割によって、1303Aジアステレオマー3;Tr=5.1分、1303Aジアステレオマー4;Tr=7.4分を得た(方法BK)。
1303Aジアステレオマー4:LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.76分(方法BB)。
実施例1303ジアステレオマー4は、実施例83の合成について記述される方法によって、1303Aジアステレオマー4および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS方法(C24H29N3O4として);理論値:423.2;実測値:424.3([M+H]);Tr=1.27分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.96(s,1H)、8.06(s,1H)、7.55(d,J=8.80Hz,2H)、7.15(s,1H)、7.10(d,J=8.40Hz,1H)、7.04(d,J=8.80Hz,2H)、6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.61−3.66(m,3H)、3.40−3.46(m,3H)、3.24−3.23(m,4H)、2.92−2.94(m,2H)、2.63−2.68(m,2H)、2.42−2.45(m,1H)、1.18−1.22(m,2H)、0.64(t,J=7.20Hz,3H)。
(ジアステレオマー4)
実施例1306および1307は、実施例78の合成について記述される方法によって、1303Aジアステレオマー4および対応するアリールハライドから合成された。
実施例1308から1310は、実施例84の合成について記述される方法によって、1303Aジアステレオマー4および対応するアリールハライドから合成された。
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(2−メチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1311Aは、41Bの合成について記述される方法によって、737Aおよび(E)−エチル 4−メトキシブト−2−エノエートを用いて合成された。LC−MS分析(C13H16FNO5として);理論値:285.1;実測値:286.0([M+H]);Tr=2.645(方法U)。
1311Bは、41Cの合成について記述される方法によって、1311Aおよび2−メチルモルホリンを用いて合成された。LC−MS分析(C18H26N2O6として);理論値:366.2;実測値:367.2([M+H]);Tr=2.168(方法U)。
1311Cは、41Dの合成について記述される方法によって、1311Bを用いて合成された。LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=2.314(方法U)。
1311Cジアステレオマー混合物(4つの化合物)のキラル分割によって、混合物A;Tr=3.67分(方法DZ)および混合物B;Tr=4.61分(方法DZ)を、2つの化合物の混合物として得た。混合物A(褐色の固体、1.0g)。混合物B(褐色の固体、1.1g)。
混合物Aのキラル分割によって、1311Cジアステレオマー1;Tr=2.58分(方法DY)および1311Cジアステレオマー2;Tr=2.17分(方法DY)を単一のジアステレオマーとして得た。
1311Cジアステレオマー1 LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=2.365(方法U)。
1311Cジアステレオマー2 LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=2.365(方法U)。
混合物Bのキラル分割によって、1311Cジアステレオマー3;Tr=3.01分(方法BF)および1311Cジアステレオマー4;Tr=3.82分(方法BF)を、単一のジアステレオマーとして得た。
1311Cジアステレオマー3 LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.569(方法U)。
1311Cジアステレオマー4 LC−MS分析(C18H28N2O4として);理論値:336.2;実測値:337.2([M+H]);Tr=1.566(方法U)。
1311Cジアステレオマー1(50mg、0.149mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(31.3mg、0.163mmol))、キサントホス(17.2mg、0.030mmol)、Cs2CO3(145mg、0.446mmol)の、1,4−ジオキサン(2mL)中の混合物に、アルゴンを5分間泡立てた。次いで、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.55mg、0.015mmol)を加えて、アルゴンガスを混合物に通して5分間泡立てた。反応混合物を密閉し、攪拌し、120℃で6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)の混合物中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得た。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として用いて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1311D(褐色の固体、50mg、0.064mmol、収率43.1%)を得た。LC−MS分析(C24H31ClN2O4として);理論値:446.2;実測値:447.5([M+H]);Tr=1.67(方法BA)。
1311D(50mg、0.112mmol)の、MeOH(2mL)、THF(2mL)および水(2mL)の混合物中の攪拌溶液に、LiOH(8.04mg、0.336mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を飽和クエン酸溶液で酸性にした(pH〜4−5)。水層を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取LCMSによって精製して、実施例1311ジアステレオマー1(灰白色の固体、23mg、0.055、収率49.1%)を得た。LC−MS分析(C22H27ClN2O4として);理論値:418.2;実測値:419.1([M+H]);Tr=2.134(方法R)。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 7.36(s,1H)、7.19−7.22(m,2H)、7.05(d,J=1.60Hz,1H)、6.95−7.02(m,3H)、6.82(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.73−3.76(m,1H)、3.56−3.59(m,2H)、3.21(s,3H)、3.10−3.19(m,3H)、2.87−2.96(m,2H)、2.61−2.65(m,2H)、2.34−2.50(m,2H)、1.03(d,J=6.40Hz,3H)。
実施例1311ジアステレオマー2は、実施例1311ジアステレオマー1の合成について記述される方法によって、1311Cジアステレオマー2および1−ブロモ−4−クロロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C22H27ClN2O4として);理論値:418.2;実測値:419.1([M+H]);Tr=2.135(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.32(s,1H)、7.19(d,J=8.80Hz,2H)、6.94−7.02(m,4H)、6.80(dd,J=2.00,8.20Hz,1H)、3.71−3.74(m,4H)、3.19(s,3H)、3.13−3.16(m,2H)、2.85−2.90(m,2H)、2.58−2.63(m,2H)、2.32−2.43(m,2H)、1.02(d,J=6.40Hz,3H)。
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(2−メチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
実施例1314ジアステレオマー2は、実施例422エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1311Cジアステレオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C23H27ClFN3O5として);理論値:479.2;実測値:480.1([M+H]);Tr=1.934分(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.86(s,1H)、9.47(s,1H)、8.48(s,1H)、8.15(t,J=8.80Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.45(dd,J=1.60,11.00Hz,1H)、7.22(d,J=8.40Hz,1H)、7.08(d,J=8.40Hz,1H)、7.38(d,J=408.40Hz,1H)、3.86−3.90(m,1H)、3.84(s,3H)、3.17−3.23(m,4H)、2.61−2.84(m,5H)、2.42−2.45(m,2H)、1.10(d,J=6.40Hz,3H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3−クロロ−2−メチルプロプ−1−エン(7.19g、79mmol)を、2−(ベンジルアミノ)エタノール(10.0g、66.1mmol)および炭酸カリウム(13.71g、99mmol)の、水(60mL)中の混合物に加えた。混合物を加熱し、60℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2×50ml)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1315A(無色の液体、11.5g、55.1mmol、収率83%)を得た。LC−MS分析(C13H19NOとして);理論値:205.2;実測値:206.2([M+H]);Tr=2.671分(方法U)。
ヨウ素(14.28g、56.3mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル(125mL)中の1315A(10.5g、51.1mmol)、および1M 重炭酸ナトリウム(51.1mL、51.1mmol)の二相混合物に加えた。反応混合物を18時間、室温で攪拌した。反応混合物を1M Na2S2O3(200mL)で反応を停止させ、さらにtert−ブチルメチルエーテル(2×200mL)で抽出した。有機層を分離し、1M Na2S2O3(100mL)、1M NaHCO3(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1315B(金色の油状物、14.5g、43.0mmol、収率84%)を得た。LC−MS分析(C13H18INOとして);理論値:331.0;実測値;332.2([M+H]);Tr=3.459分(方法U)。
NaBH4(2.485g、65.7mmol)を、1315B(14.5g、43.8mmol)のDMSO(75mL)中の溶液に加え、次いで、反応混合物を攪拌し、100℃で4.5時間加熱した。反応混合物を5M HCl(50ml)で反応を停止させ、15分攪拌した。次いで、5M NaOH(50mL)および1M Na2S2O3(100mL)を加えて、混合物を6時間攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(2×250mL)で抽出した。有機層を分離し、水(4×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1317C(無色の液体、5.0g、24.36mmol、収率55.6%)を得た。LC−MS分析(C13H19NOとして);理論値:205.2;実測値:206.2([M+H]);Tr=2.641分(方法U)。
1315C(2.5g、12.18mmol)をDCM(25mL)中に溶解させ、次いで、クロロギ酸1−クロロエチル(2.61g、18.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を得た。残渣をMeOH(25mL)中に溶解させ、60℃で加熱し、2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水(10mL)中に溶解させ、tert−ブチルメチルエーテル(25mL)で洗浄した。水層を真空で濃縮して、残渣を得て、真空下、80℃で乾燥させ、1315D(白色の固体、1.5g、9.89mmol、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.51(s,2H)、3.74−3.82(m,2H)、2.91−2.95(m,4H)、1.25(s,6H)。
1315Eは、41Cの合成について記述される方法によって、1315Dおよび1311Aを用いて合成された。LC−MS分析(C19H28N2O6として);理論値:380.2;実測値:381.2([M+H]);Tr=2.093(方法U)。
1315Fは、452Dの合成について記述される方法によって、1315Eラセミ体を用いて合成された。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=1.909(方法U)。
1315Eラセミ体のキラル分割によって、1315Eエナンチオマー1;Tr=7.77分(方法BU)および1315Eエナンチオマー2;Tr=11.42分(方法BU)を単一のエナンチオマーとして得た。
1315Fエナンチオマー1(褐色の固体、0.3g、0.856mmol、36.2%)。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=1.909(方法U)。
1315Fエナンチオマー2(褐色の固体、0.35g、0.993mmol、42.0%)。LC−MS分析(C19H30N2O4として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=1.909(方法U)。
1315Gは、1311Dの合成について記述される方法によって、1315Fエナンチオマー1および4−ブロモ−1−クロロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C25H33ClN2O4として);理論値:460.2;実測値:461.2([M+H]);Tr=1.74(方法AY)。
実施例1315エナンチオマー1は、実施例1311の合成について記述される方法によって、1315Gを用いて合成された。LC−MS分析(C23H29ClN2O4として);理論値:432.2;実測値:433.1([M+H]);Tr=2.228(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.22(s,1H)、7.19(d,J=5.60Hz,2H)、7.08(d,J=1.60Hz,1H)、6.96−6.99(m,3H)、6.85(dd,J=2.00,8.20Hz,1H)、3.68−3.70(m,3H)、3.15−3.27(m,5H)、2.77(d,J=2.00Hz,2H)、2.40−2.68(m,4H)、1.17(s,6H)。
実施例1315エナンチオマー2は、実施例1311の合成について記述される方法によって、1315Fエナンチオマー2および4−ブロモ−1−クロロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C23H29ClN2O4として);理論値:432.2;実測値:433.0([M+H]);Tr=1.739(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.22(s,1H)、7.19(d,J=5.60Hz,2H)、7.07(d,J=1.60Hz,1H)、6.96−6.99(m,3H)、6.85(dd,J=2.00,8.20Hz,1H)、3.68−3.70(m,3H)、3.20(s,3H)、3.15−3.18(m,2H)、2.76−2.78(m,2H)、2.55−2.60(m,4H)、1.17(s,6H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
実施例1318エナンチオマー1は、実施例422エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1315Fエナンチオマー1および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29ClFN3O5として);理論値:493.2;実測値:494.0([M+H]);Tr=1.507分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.35(s,1H)、8.15(s,1H)、8.08(t,J=8.80Hz,1H)、7.71(d,J=1.60Hz,1H)、7.46(dd,J=2.00,11.00Hz,1H)、7.23(d,J=8.80Hz,1H)、7.05(d,J=8.40Hz,1H)、6.92(dd,J=1.20,8.20Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.18−3.24(m,5H)、2.58−2.71(m,5H)、2.39−2.45(m,1H)、1.28(s,6H)。
実施例1318は、実施例422エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1315Fエナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29ClFN3O5として);理論値:493.2;実測値:494.0([M+H]);Tr=1.504分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.35(s,1H)、8.15(s,1H)、8.08(t,J=8.80Hz,1H)、7.71(d,J=1.60Hz,1H)、7.46(dd,J=2.00,11.00Hz,1H)、7.23(d,J=8.80Hz,1H)、7.05(d,J=8.40Hz,1H)、6.92(dd,J=1.20,8.20Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.18−3.24(m,5H)、2.58−2.71(m,5H)、2.39−2.45(m,1H)、1.28(s,6H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル)ペンタン酸
1319Aは、41Bの合成について記述される方法によって、737Aおよび(E)−メチル ペント−2−エノエートを用いて合成された。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.90(t,J=2.40Hz,1H)、7.47−7.51(m,1H)、7.22−7.28(m,1H)、3.60(s,3H)、3.10−3.73(m,1H)、2.55−2.73(m,2H)、1.57−1.80(m,2H)、0.02(t,J=3.20Hz,3H)。
1319Bは、41Cの合成について記述される方法によって、1319Aおよび1315Dを用いて合成された。LC−MS分析(C18H26N2O5として);理論値:350.2;実測値:351.2([M+H]);Tr=2.194(方法U)。
1319Cは、41Dの合成について記述される方法によって、1319Bを用いて合成された。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.2;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.465(方法U)。
1319Cラセミ体のキラル分割によって、1319Cエナンチオマー1;Tr=3.76分(方法CR)および1319Cエナンチオマー2;Tr=4.73分(方法CR)を単一のエナンチオマーとして得た。
1319Cエナンチオマー1(褐色の固体、0.34g、1.061mmol、37.2%)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.2;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.465(方法U)。
1319Cエナンチオマー2(褐色の固体、0.48g、1.498mmol、52.5%)。LC−MS分析(C18H28N2O3として);理論値:320.2、;実測値:321.2([M+H]);Tr=2.465(方法U)。
1319Dは、1311Dの合成について記述される方法によって、1319Cエナンチオマー1および4−ブロモ−1−クロロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H31ClN2O3として);理論値:430.2;実測値:431.5([M+H]);Tr=1.84(方法AY)。
実施例1319エナンチオマー1は、実施例1311の合成について記述される方法によって、1319Dを用いて合成された。LC−MS分析(C23H29ClN2O3として);理論値:416.941;実測値:417.2([M+H]);Tr=2.313(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.17−7.22(m,3H)、6.95−7.01(m,4H)、6.81(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.68(t,J=5.20Hz,3H)、2.76−2.78(m,3H)、2.34−2.57(m,3H)、1.46−1.59(m,2H)、1.17(s,6H)、0.71(t,J=7.20Hz,3H)。
実施例1319エナンチオマー2は、実施例1319の合成について記述される方法によって、1319Cエナンチオマー2および4−ブロモ−1−クロロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C23H29ClN2O3として);理論値:416.941;実測値:417.2([M+H]);Tr=2.289(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.18−7.22(m,3H)、6.95−7.01(m,4H)、6.81(dd,J=2.00,8.00Hz,1H)、3.68(t,J=5.20Hz,3H)、2.76−2.78(m,3H)、2.57(s,2H) 2.33−2.40(m,1H)、1.46−1.61(m,2H)、1.17(s,6H)、0.71(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル)ペンタン酸
実施例1322エナンチオマー1は、実施例422エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1319Cエナンチオマー1および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.2;実測値:478.2([M+H]);Tr=2.005分(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.34(s,1H)、8.15(s,1H)、8.08(t,J=6.60Hz,1H)、7.68(d,J=1.50Hz,1H)、7.46(dd,J=1.80,8.10Hz,1H)、7.23(d,J=6.60Hz,1H)、7.05(d,J=6.00Hz,1H)、6.87(dd,J=1.50,6.30Hz,1H)、3.82(t,J=3.90Hz,3H)、2.75−2.85(m,1H)、2.67−2.71(m,2H)、2.53−2.55(m,2H)、2.37−2.43(m,1H)、1.40−1.70(m,2H)、1.28(s,6H)、0.72(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例1322エナンチオマー2は、実施例422エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1319Cエナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C24H29ClFN3O4として);理論値:477.956;実測値:478.2([M+H]);Tr=2.005分(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.35(s,1H)、8.16(s,1H)、8.08(t,J=6.60Hz,1H)、7.68(d,J=1.50Hz,1H)、7.46(dd,J=1.80,8.10Hz,1H)、7.23(d,J=6.60Hz,1H)、7.05(d,J=6.00Hz,1H)、6.87(dd,J=1.50,6.30Hz,1H)、3.81−3.83(m,3H)、2.75−2.85(m,1H)、2.68−2.72(m,2H)、2.53−2.58(m,2H)、2.35−2.41(m,1H)、1.47−1.62(m,2H)、1.28(s,6H)、0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
(S)−N−(2−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブチル)エタンスルホンアミド
エタンスルホニルクロリド(11.19mg、0.087mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液を、1325B(30mg、0.073mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液およびピリジン(0.029mL、0.363mmol)に、0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空で濃縮して、褐色に着色した残渣を得た。残渣を分取LCMSによって精製し、実施例1325(灰白色の固体、2.5mg、4.80μmol、収率6.61%)を得た。LC−MS分析(C25H39N5O4S2として);理論値:505.3;実測値:506.3([M+H]);Tr=2.248分(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.46(s,2H)、7.21−7.23(m,1H)、6.76−6.85(m,2H)、4.40−4.45(m,2H)、3.91−3.94(m,2H)、3.33−3.38(m,3H)、3.21−3.24(m,2H)、3.09−3.11(m,2H)、2.81−2.85(m,2H)、2.52−2.56(m,1H)、1.80−1.84(m,3H)、1.52−1.59(m,3H)、1.43(t,J=6.80Hz,3H)、1.18(t,J=7.20Hz,3H)、0.94(t,J=7.20Hz,3H)、0.81(t,J=7.60Hz,3H)。
(R)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタンアミド
(R)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ペンタンニトリル
(R)−N2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−N1−エチル−4−(1−(オキサゾール−5−イル)ブタン−2−イル)−N1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
1335A(1g、2.301mmol)のTHF(3mL)中の攪拌溶液に、0℃で、THF(4.60mL、4.60mmol)中の1M 水素化アルミニウムリチウムを5分にわたって滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物を次いで、0℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液(10mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1335B(無色のゴム状物質、0.9g、2.147mmol、収率93%)を得た。LC−MS分析(C23H38N2O4として);理論値:406.2;実測値:407.2([M+H]);Tr=3.46分(方法U)。
1335B(800mg、1.968mmol)のDCM(15mL)中の攪拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(1252mg、2.95mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(2×25mL)、次いで、ブライン溶液(2×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1335C(褐色のゴム状物質、0.6g、1.083mmol、収率55.0%)を得た。LC−MS分析(C23H36N2O4として);理論値:404.2;実測値:405.2([M+H]);Tr=4.05分(方法BB)。
1335C(100mg、0.247mmol)のMeOH(1mL)中の混合溶液に、K2CO3(102mg、0.742mmol)、次いで、トルエンスルホニルメチルイソシアニド(57.9mg、0.297mmol)を加え、80℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、ブライン溶液(2×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1335D(褐色のゴム状物質、30mg、0.041mmol、収率16.42%)を得た。LC−MS分析(C25H37N3O4として);理論値:443.2;実測値:444.2([M+H]);Tr=1.7分(方法AY)。
1335D(25mg、0.056mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)中の攪拌溶液に、ジオキサン(0.5mL、2.000mmol)中の4M HClを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得て、これを重炭酸ナトリウム(10%)溶液で塩基性(pH〜12)にし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1335E(褐色のゴム状物質、22mg、0.039mmol、収率69.3%)を得た。LC−MS分析(C20H29N3O2として);理論値:343.2;実測値:344.2([M+H]);Tr=1.38分(方法AY)。
実施例1335は、455Fの合成について記述される方法によって、1335Eおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンから合成された。LC−MS分析(C26H35N5O3として);理論値:465.2;実測値:466.2([M+H]);Tr=2.49分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.37(s,2H)、8.11(s,1H)、7.29(s,1H)、7.10(d,J=8.00Hz,1H)、6.77(s,1H)、6.62−6.64(m,2H)、4.30(q,J=7.20Hz,2H)、3.80(d,J=8.80Hz,2H)、3.16−3.21(m,3H)、2.92−2.99(m,4H)、2.83−2.89(m,1H)、1.58−1.65(m,2H)、1.36−1.52(m,4H)、1.32(t,J=6.80Hz,3H)、0.81(t,J=7.20Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)
(4R)−4−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−1,1,1−トリフルオロヘキサン−2−オール
1335C(0.1g、0.247mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、0℃で、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.059mL、0.371mmol)、次いで、THF(0.025mL、0.025mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、2時間攪拌した。次いで、反応混合物を5mLの1.5N HClで反応を停止させ、30分攪拌し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1336A(褐色のゴム状物質、130mg、0.211mmol、収率85%)を得た。LC−MS分析(C24H37F3N2O4として);理論値:474.2;実測値:475.2([M+H]);Tr=3.09分(方法BB)。
1336Bは、1335Eの合成について記述される方法によって、1336Aを用いて合成された。LC−MS分析(C19H29F3N2O2として);理論値:374.2;実測値:375.2([M+H]);Tr=3.19分(方法BB)。
実施例1336ジアステレオマー混合物は、455Fの合成について記述される方法によって、1336Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンから合成され、ジアステレオマーは、分取HPLCによって分離した。
1336ジアステレオマー混合物のキラル分割(方法EA)によって、1336ジアステレオマー1;Tr=23.6分(方法EA)および1347Dエナンチオマー2;Tr=24.9分(方法EA)を得た。
実施例1336ジアステレオマー1:LC−MS分析(C25H35F3N4O3として);理論値:496.2;実測値:497.2([M+H]);Tr=1.70分(方法R)。1H NMR (400MHz,DMSO−d6) δ 8.43(s,2H)、7.34(s,1H)、7.14(d,J=8.00Hz,1H)、6.80(s,1H)、6.68(d,J=7.60Hz,1H)、6.09(d,J=6.40Hz,1H)、4.30(q,J=7.20Hz,2H)、3.91(s,1H)、3.82(d,J=9.20Hz,2H)、3.22(t,J=11.60Hz,2H)、2.98−3.02(m,3H)、2.52−2.55(m,1H)、1.81−1.83(m,1H)、1.67−1.70(m,4H)、1.41−1.44(m,3H)、1.32(t,J=7.20Hz,3H)、0.84(t,J=7.20Hz,3H)、0.68(t,J=7.60Hz,3H)。
実施例1336ジアステレオマー2:LC−MS分析(C25H35F3N4O3として);理論値:496.2;実測値:497.2([M+H]);Tr=1.75分(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.40(s,2H)、7.35(s,1H)、7.22(s,1H)、6.84(s,1H)、6.71(s,1H)、6.01(s,1H)、4.29(q,J=6.80Hz,2H)、3.83(d,J=9.20Hz,2H)、3.20−3.26(m,2H)、3.01−3.11(m,3H)、2.54−2.58(m,1H)、1.69−1.76(m,5H)、1.48−1.52(m,3H)、1.32(t,J=7.20Hz,3H)、0.84(t,J=6.80Hz,3H)、0.72(t,J=7.60Hz,3H)。
(R)−4−(1−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ブタン−2−イル)−N2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−N1−エチル−N1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例1332(100mg、0.226mmol)のTHF(1mL)中の攪拌溶液に、DMF−DMA(0.061mL、0.453mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、1337A(褐色のゴム状物質、90mg、0.167mmol、収率73.6%)を得た。LC−MS分析(C27H40N6O3として);理論値:496.3;実測値:497.2([M+H]);Tr=2.49分(方法BB)。
1337A(45mg、0.091mmol)のエタノール(1mL)中の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(12.59mg、0.181mmol)を加え、90℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これを分取HPLCによって精製し、実施例1337(8.3mg、0.017mmol、収率19.04%)を得た。LC−MS分析(C25H34N6O3として);理論値:466.2;実測値:467.2([M+H]);Tr=2.24分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.77(s,1H)、8.38(s,2H)、7.30(s,1H)、7.09(d,J=8.00Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.67(d,J=8.00Hz,1H)、4.31(q,J=7.20Hz,2H)、3.80(d,J=8.80Hz,2H)、3.14−3.30(m,4H)、2.95−2.97(m,4H)、1.58−1.66(m,4H)、1.41−1.43(m,2H)、1.33(t,J=6.80Hz,3H)、0.72−0.81(m,6H)。
(R)−4−(1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ブタン−2−イル)−N2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−N1−エチル−N1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
(R)−4−(1−(1H−テトラゾール−5−イル)ブタン−2−イル)−N2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−N1−エチル−N1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
(R)−N−(2−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−メトキシプロピル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸(実施例349エナンチオマー1)(500mg、1.143mmol)の、トルエン(8mL)中の攪拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド(0.370mL、1.714mmol)およびTEA(0.271mL、1.943mmol)、次いで、2−(トリメチルシリル)エタノール(0.819mL、5.71mmol)を加え、混合物を115℃で12時間加熱した。反応混合物を水(1mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和ブライン溶液(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例1340A(淡黄色の油状物、800mg、1.447mmol、90%)を得た。LC−MS分析(C30H44N4O4Siとして);理論値:552.3;実測値:553.2([M+H]);Tr=3.939分(方法U)。
1340A(400mg、0.724mmol)のTHF(5mL)中の攪拌溶液に、TBAF(2.171mL、2.171mmol)を加え、これを室温で12時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)、次いで水(100mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物(淡黄色の油状物、290mg、0.710mmol、98%)を得た。LC−MS分析(C24H32N4O2として);理論値:408.3;実測値:409.2([M+H]);Tr=1.928分(方法U)。
1340B(40mg、0.098mmol)のDCM(1mL)およびピリジン(1mL)中の攪拌溶液に、3,5−ジメチルイソキサゾールスルホニルクロリド(57.5mg、0.294mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を得て、これを分取LCMSによって精製し、実施例1340を得た(淡黄色の固体、0.23mg、0.385μmol、収率0.393%)。LC−MS分析(C29H37N5O5Sとして);理論値:567.252;実測値:568.3([M+H]);Tr=2.355分(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.56(d,J=8.2Hz,2H)、7.19−7.24(m,4H)、6.84(dd,J=2.00,8.2Hz,1H)、3.88−3.91(m,2H)、3.54−3.56(m,2H)、3.33−3.39(m,3H)、3.18−3.25(m,2H)、3.01−3.09(m,6H)、2.58(s,3H)、2.25(s,3H)、1.73−1.75(m,2H)、1.55−1.58(m,2H)、0.93(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(S)−4−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−メチルヘキサン−2−オール
455E(0.500g、1.495mmol)のアセトニトリル(15mL)中の混合溶液に、BOC2O(0.382mL、1.644mmol)を室温で加えた。次いで、反応混合液を80℃で加熱し、16時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1345A(淡黄色の液体、0.35g、0.805mmol、収率54%)を得た。LC−MS分析(C24H38N2O5として);理論値:434.3;実測値:435.2([M+H]);Tr=3.06分(方法BB)。
1345A(0.300g、0.690mmol)のTHF(2.0mL)中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド(2.071mL、2.071mmol)を0℃で、5分間にわたって滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1345B(灰白色の半固形物、0.285g、0.656mmol、収率95%)を得た。LC−MS分析(C25H42N2O4として);理論値:434.3;実測値:435.4([M+H]);Tr=2.55分(方法BB)。
1345B(0.200g、0.460mmol)の乾燥DCM(3.0mL)中の攪拌溶液に、2,6−ルチジン(0.161mL、1.381mmol)、TMS−OTf(0.249mL、1.381mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で30分攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として、石油エーテル中の酢酸エチル)によって精製し、1345C(褐色の半固形物、0.085g、0.209mmol、収率45.4%)を得た。LC−MS分析(C23H42N2O2Siとして);理論値:406.3;実測値:407.4([M+H]);Tr=3.26分(方法BB)。
1345C(100mg、0.246mmol)、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(0.060g、0.295mmol)、炭酸セシウム(0.120g、0.369mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)中の混合物を、アルゴンで15分間パージした。次いで、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.014g、0.025mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.07mg、0.012mmol)を加え、アルゴンで10分間パージした。反応混合物を密閉し、あらかじめ加熱した110℃の油浴で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(2×15mL)で希釈し、水(1×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として石油エーテル中の酢酸エチル)によって精製し、1345D(褐色の半固形物、0.080g、0.151mmol、収率62%)を得た。LC−MS分析(C29H48N4O3Siとして);理論値:528.4;実測値:457.3(脱シリル化された親の生成物の質量として、[M+H]);Tr=0.99分(方法BC)。
1345D(0.075g、0.142mmol)の乾燥THF(1.0mL)中の攪拌溶液に、TBAF(0.425mL、0.425mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製物質を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物質を分取LCMSによって精製し、実施例1345(灰白色の固体、30.5mg 0.065mmol、46.2%)を得た。LC−MS分析(C26H40N4O3として);理論値:456.3;実測値:457.3([M+H]);Tr=2.45分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.40(s,2H)、7.29(s,1H)、7.10(d,J=7.6Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.67(d,J=8.0Hz,1H)、4.32−4.26(m,2H)、3.90(br s,1H)、3.79−3.65(m,2H)、3.21−3.15(m,2H)、3.10−2.90(m,4H)、1.80−1.60(m,4H)、1.50−1.40(m,3H)、1.35−1.30(m,3H)、0.93−0.90(m,6H)、0.81(t,J=7.20Hz,3H)、0.67(t,J=7.20Hz,3H)。
(R)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(オキサゾール−2−イル)ペンタンアミド
(ジアステレオマーの混合物)
4−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロヘキサン−2−オール
NMP(30mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3.0g、13.64mmol)、4−フェニルピペリジン(2.64g、16.36mmol)を含む丸底フラスコに、DIPEA(7.15mL、40.9mmol)を加えた。反応混合物を135℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で反応を停止させた。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1347A(橙色の固体、4.5g、12.46mmol、収率91%)を得た。LC−MS分析(C17H17BrN2O2として);理論値:360.1;実測値:361.2([M+H]);Tr=2.82分(方法BB)。
1347A(4.8g、13.29mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(4.50g、19.93mmol)、酢酸カリウム(3.91g、39.9mmol)の、乾燥DMSO(50mL)中の攪拌溶液に、アルゴンを10分間パージした。これに、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加体(0.543g、0.664mmol)を加え、アルゴンをさらに5分間パージした。次いで、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で反応を停止させた。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1347B(橙色の固体、4.5g、11.41mmol、収率86%)を得た。LC−MS分析(C22H27BN2O4として);理論値:394.2;実測値:327.2(親のボロン酸、[M+H]);Tr=2.30分。(方法BB)。
密閉されたチューブにおいて、1,4−ジオキサン(30.0mL)中の、1347B(3.0g、7.61mmol)、(E)−メチル ペント−2−エノエート(2.83mL、22.83mmol)、および1M 水酸化ナトリウム溶液(6.85mL、6.85mmol)を、アルゴンで10分間パージした。次いで、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.044g、0.114mmol)を加え、アルゴンでさらに10分間パージした。次いで、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸(0.392mL、6.85mmol)で反応を停止させ、さらに5分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)の間で分液処理した。水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体1347C(淡黄色の液体、4.0g、10.09mmol、収率100%)を得た。LC−MS分析(C23H28N2O4として);理論値:396.2;実測値:397.2([M+H]);Tr=3.23分(方法BB)。
密閉された水素化用攪拌フラスコに、乾燥酢酸エチル(60.0mL)と共に、1347C(4.0g、10.09mmol)、10%Pd/C(0.400g、0.376mmol)を、窒素気流の下で加えた。得られた混合物を順次、排気し、次いで、窒素を3回パージし、フラスコを水素雰囲気で40psiに加圧し、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、次いで、完全に酢酸エチル(10mL)で十分にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、橙色の半固形物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体1347D(淡黄色の固体、3.7g、4.6mmol、収率90%)を得た。LC−MS分析(C23H30N2O2として);理論値:366.2;実測値:367.2([M+H]);Tr=4.02分(方法BB)。
1347Dラセミ体のキラル分割(方法CK)によって、1347Dエナンチオマー1;Tr=5.65分(方法CK)および1347Dエナンチオマー2;Tr=6.84分(方法CK)を得た。
1347Dエナンチオマー1:(淡黄色の固体、1.0g、2.73mmol、収率54.1%)。LC−MS分析(C23H30N2O2として);理論値:366.2;実測値:367.4([M+H]);Tr=2.75分(方法BB)。
1347Dエナンチオマー2:(淡黄色の固体、0.7g、1.91mmol、収率38%)。LC−MS分析(C23H30N2O2として);理論値:366.2;実測値:367.4([M+H]);Tr=2.74分(方法BB)。
1347Dエナンチオマー1(1.0g、2.73mmol)のアセトニトリル(20mL)中の攪拌溶液に、BOC2O(0.697mL、3.00mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1347E(灰白色の固体、1.05g、2.25mmol、収率82%)を得た。LC−MS分析(C28H38N2O4として);理論値:466.3;実測値:467.2([M+H]);Tr=3.64分(方法BB)。
1347E(0.700g、1.500mmol)の乾燥THF(3.0mL)中の攪拌溶液に、1M 水素化アルミニウムリチウム(2.250mL、2.250mmol)のTHF溶液を0℃で加えて、室温で1時間攪拌した。次いで、反応液を氷水(5mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1347F(灰白色の半固形物、0.625g、1.42mmol、収率95%)を得た。LC−MS分析(C27H38N2O3として);理論値:438.2;実測値:439.2([M+H]);Tr=4.29分(方法U)。
1347F(0.620g、1.414mmol)の乾燥DCM(12.0mL)中の攪拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(0.899g、2.12mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和過硫酸ナトリウム(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム(20mL)溶液で洗浄した。有機層を分離して、水層をDCM(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1347G(灰白色の固体、0.455g、1.042mmol、収率73%)を得た。LC−MS分析(C27H36N2O3として);理論値:436.3;実測値:437.2([M+H]);Tr=3.55分(方法BB)。
1347G(0.300g、0.687mmol)の乾燥THF(3.0mL)中の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.069mL、0.069mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。これに、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.165mL、1.065mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。この反応混合物に、HCl(1.5N、3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、溶液をDCM(10mL)で希釈した。有機層を分離して、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1347H(0.285g、0.296mmol、収率82%)を得た。LC−MS分析(C28H37F3N2O3として);理論値:506.3;実測値:507.2([M+H]);Tr=1.50分(方法BA)。
1347H(0.280g、0.553mmol)の乾燥ジオキサン(1.5mL)中の攪拌溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.207mL、0.829mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)に加えた。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1347I(0.165g、0.406mmol、収率74%)を得た。LC−MS分析(C23H29F3N2Oとして);理論値:406.2;実測値:407.3([M+H]);Tr=1.28分(方法BA)。
密閉されたチューブにおいて、1347I(0.070g、0.172mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中の溶液に、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(0.042g、0.207mmol)、炭酸セシウム(0.084g、0.258mmol)を加えた。次いで、アルゴンを10分間パージし、次いで、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(9.96mg、0.017mmol)、およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.95mg、8.61μmol)を加えた。アルゴンを再び、さらに5分間パージした。反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、褐色に着色した残渣を得た。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(0−30%)を溶離液として用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例1347ジアステレオマー混合物(褐色の半固形物、70mg、3.40mmol、収率79%)を得た。LC−MS分析(C29H35F3N4O2として);理論値:528.3;実測値:529.4([M+H]);Tr=4.32分(方法N)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.24(s,2H)、7.44(s,1H)、7.30−7.28(m,2H)、7.26−7.16(m,3H)、7.02(d,J=8.0Hz,1H)、6.80(d,J=1.6Hz,1H)、6.74(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、6.09(d,J=7.2Hz,1H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、3.20−3.16(m,2H)、2.68−2.55(m,5H)、1.74−1.68(m,4H)、1.59−1.54(m,4H)、1.33(t,J=7.20Hz,3H)、0.75(t,J=7.20Hz,3H)。
(ジアステレオマー3およびジアステレオマー4)
4−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロヘキサン−2−オール
実施例1348ジアステレオマー3:(灰白色の固体、9.5mg 0.018mmol、収率20.67%)。LC−MS分析(C29H35F3N4O2として);理論値:528.27;実測値:529.3([M+H]);Tr=2.98分。(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.23(s,2H)、7.42(s,1H)、7.30−7.28(m,2H)、7.27−7.16(m,3H)、7.02(d,J=8.0Hz,1H)、6.80(d,J=1.6Hz,1H)、6.74(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、6.09(d,J=7.2Hz,1H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、3.20−3.17(m,2H)、2.68−2.55(m,5H)、1.74−1.62(m,4H)、1.58−1.53(m,4H)、1.33(t,J=6.80Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
実施例1348ジアステレオマー4:(灰白色の固体、3.5mg 0.0063mmol、収率7.3%)。LC−MS分析(C29H35F3N4O2として);理論値:528.27;実測値:529.3([M+H]);Tr=3.01分。(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.25(s,2H)、7.41(s,1H)、7.30−7.28(m,2H)、7.27−7.17(m,3H)、7.04(d,J=8.0Hz,1H)、6.80(d,J=1.6Hz,1H)、6.74(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、6.10(br.s,1H)、4.29(q,J=7.2Hz,2H)、3.21−3.18(m,2H)、2.68−2.55(m,4H)、1.82−1.79(m,4H)、1.74−1.45(m,4H)、1.32(t,J=6.80Hz,3H)、0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー2)
4−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)−2−メチルヘキサン−2−オール
1347Dエナンチオマー2(0.7g、1.91mmol)のアセトニトリル(15mL)中の攪拌溶液に、BOC2O(0.488mL、2.101mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1349A(灰白色の固体、0.75g、1.607mmol、収率84%)を得た。LC−MS分析(C28H38N2O4として);理論値:466.3;実測値:467.2([M+H]);Tr=3.64分(方法BB)。
1349A(0.150g、0.321mmol)の乾燥THF(2.0mL)中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド(0.32mL、0.964mmol)を0℃で、5分にわたって滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(2.5mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1349B(灰白色の半固形物、0.130g、0.279mmol、収率87%)を得た。LC−MS分析(C29H42N2O3として);理論値:466.3;実測値:467.2([M+H]);Tr=2.09分(方法N)。
1349B(0.125g、0.268mmol)の乾燥DCM(3.0mL)中の攪拌溶液に、2,6−ルチジン(0.094mL、0.804mmol)、TMS−OTf(0.145mL、0.84mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離液として、石油エーテル中の酢酸エチル)、1349C(褐色の半固形物、0.090g、0.205mmol、収率77%)を得た。LC−MS分析(C27H42N2OSiとして);理論値:438.3;実測値:439.4([M+H]);Tr=3.67分(方法BB)。
1349C(0.090g、0.205mmol)、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(0.050g、0.246mmol)、炭酸セシウム(0.100g、0.308mmol)の乾燥ジオキサン(2.0mL)中の混合物に、アルゴンを15分間パージし、次いで、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.012g、0.021mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.90mg、0.0102mmol)を加えて、アルゴンをさらに10分間パージした。反応混合物を密閉して、あらかじめ加熱した110℃の油浴中で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(1×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として、石油エーテル中の酢酸エチル)によって精製して、1349D(褐色の半固形物、0.075g、0.134mmol、収率65%)を得た。LC−MS分析(C33H48N4O2Siとして);理論値:560.4;実測値:561.2([M+H]);Tr=4.26分(方法BB)。
1349D(0.070g、0.125mmol)の乾燥THF(1.0mL)中の攪拌溶液に、TBAF(0.374mL、0.374mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これを分取LCMSによって精製して、実施例1349(灰白色の固体、30.0mg0.060mmol、48.2%)を得た。LC−MS分析(C30H40N4O2として);理論値:488.3;実測値:489.3([M+H]);Tr=2.94分。(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.22(s,2H)、7.39(s,1H)、7.29−7.27(m,2H)、7.19−7.16(m,3H)、6.97(d,J=8.0Hz,1H)、6.80−6.70(s,2H)、4.32−4.26(m,2H)、3.17−3.15(m,2H)、2.60−2.55(m,2H)、2.50−2.40(m,3H)、1.75−1.50(m,7H)、1.45−1.31(m,4H)、0.96(m,6H)、0.69(t,J=7.20Hz,3H)。
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1350Aは、33Dの合成について記述される方法によって、1347Bおよび256Dを用いて合成された。LC−MS分析(C24H30N2O5として);理論値:426.2;実測値:427.2([M+H]);Tr=2.73分。(方法BB)。
1350Bは、33Eの合成について記述される方法によって、1350Aを用いて合成された。LC−MS分析(C24H32N2O3として);理論値:396.2;実測値:397.1([M+H]);Tr=1.66分。(方法AY)。
1350Bラセミ体(方法CL)のキラル分割によって、1350Bエナンチオマー1および1350Bエナンチオマー2を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー1;Tr=5.1分(方法CL)およびエナンチオマー2;Tr=6.01分(方法CL)。
1350Bエナンチオマー1:C24H32N2O3:396.2;実測値:397.4([M+H]);Tr=2.65分。(方法BB)。
1350Bエナンチオマー2:C24H32N2O3:396.2;実測値:397.4([M+H]);Tr=3.91分。(方法BB)。
1350Cは、33Fの合成について記述される方法によって、1350Bエナンチオマー1および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C31H35N3O3として);理論値:497.2;実測値:498.2([M+H]);Tr=4.28分(方法U)。
実施例1350エナンチオマー1は、実施例41エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1350Cを用いて合成された。LC−MS分析(C29H31N3O3として);理論値:469.2;実測値:470.2([M+H]);Tr=2.07分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.12(s,1H)、7.53−7.55(m,2H)、7.30(m,2H)、7.27(m,3H)、7.11(s,1H)、6.97−7.05(m,4H)、3.89(s,2H)、3.16−3.25(m,7H)、2.62−2.68(m,4H)、1.62−1.72(m 4H)。
実施例1350エナンチオマー2は、実施例1350エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1350Bエナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C29H31N3O3として);理論値:469.2;実測値:470.2([M+H]);Tr=2.07分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.13(s,1H)、7.53−7.55(m,2H)、7.30(m,2H)、7.28(m,3H)、7.11(s,2H)、6.98−7.06(m,3H)、3.89(s,2H)、3.16−3.22(m,7H)、2.62−2.68(m,4H)、1.63−1.69(m,4H)。
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1357Aは、18Aの合成について記述される方法によって、1350Bエナンチオマー1および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C31H35ClFN3O4として);理論値:567.2;実測値:568.2([M+H]);Tr=1.80分(方法AY)。
実施例1357エナンチオマー1は、実施例41エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1357Aを用いて合成された。LC−MS分析(C29H31ClFN3O4として);理論値:539.2;実測値:540.2([M+H]);Tr=2.16分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.49(s,1H)、8.46(s,1H)、8.13−8.17(m,1H)、7.89(m,1H)、7.47(m,1H)、7.31−7.36(m,4H)、7.19−7.23(m,2H)、7.11(m,1H)、6.90(m,1H)、3.89(s,2H)、3.39−3.42(m,2H)、3.22(s,3H)、3.07(m,2H)、2.62−2.74(m,4H)、2.01−2.04(m,2H)、1.85(m,2H)。
実施例1357エナンチオマー2は、実施例1357エナンチオマー1の合成について記述される方法によって、1350Bエナンチオマー2および4−クロロ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C29H31ClFN3O4として);理論値:539.2;実測値:540.2([M+H]);Tr=2.15分。(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.49(s,1H)、8.46(s,1H)、8.12−8.17(m,1H)、7.89(m,1H)、7.46(m,1H)、7.31−7.34(m,4H)、7.21−7.23(m,2H)、7.11(m,1H)、6.90(m,1H)、3.89(s,2H)、3.37−3.42(m,2H)、3.22(m,3H)、3.06(m,2H)、2.62−2.77(m,4H)、2.01−2.06(m,2H)、1.85−1.87(m,2H)。
(エナンチオマー1)
(S)−3−(4−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.6g、11.84mmol)のTHF(2mL)中の攪拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.66g、23.68mmol)を0℃で加え、室温で30分攪拌した。次いで、THF(1mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.60g、11.84mmol)を加えて、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水(10mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製物質を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1358A(褐色のゴム状物質、0.95g、2.154mmol、収率18.20%)を得た。LC−MS分析(C14H11BrN2O3として);理論値:334.00;実測値:335.2([M+H]);Tr=2.43分(方法BB)。
1358Bは、74Dの合成について記述される方法によって、1358Aを用いて合成された。LC−MS分析(C19H21BN2O5として);理論値:365.2;実測値:301.2(親のボロン酸、[M+H]);Tr=2.17分(方法BB)。
1358Cは、74Eの合成について記述される方法によって、1358Bおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成された。LC−MS分析(C20H22N2O6として);理論値:386.2;実測値:387.2([M+H]);Tr=3.01分(方法U)。
1358Dエナンチオマー混合物は、74Fの合成について記述される方法によって、1358Cから合成された。LC−MS分析(C20H24N2O4として);理論値:356.2;実測値:357.2([M+H]);Tr=2.1分(方法BB)。
1358Dエナンチオマー混合物(97:2)のキラル分割によって、1358Dエナンチオマー1;Tr=4.13分、1358Dエナンチオマー2;Tr=7.34分(方法DW)を得た。
1358Dエナンチオマー1:LC−MS分析(C20H24N2O4として);理論値:356.17;実測値:357.2([M+H]);Tr=2.11分(方法BB)。
実施例1358は、実施例843の合成について記述される方法によって、1358Dエナンチオマー1および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C26H25N3O4として);理論値:443.2;実測値:444.18([M+H]);Tr=1.596分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.31(s,1H)、7.50(d,J=8.00Hz,2H)、7.22−7.27(m,2H)、6.99−7.05(m,3H)、6.73−6.74(m,1H)、6.58−6.61(m,2H)、6.31−6.33(m,1H)、4.19−4.21(m,2H)、3.45−3.55(m,4H)、3.25−3.30(m,4H)、2.66−2.71(m,1H)、2.51−2.54(m,1H)。
(エナンチオマー2)
(R)−3−(4−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)フェニル)−4−メトキシブタン酸
1359Aは、74Eの合成について記述される方法によって、1358Bおよび(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成された。LC−MS分析(C20H22N2O6として);理論値:386.2;実測値:387.2([M+H]);Tr=2.16分(方法BB)。
1359Bエナンチオマー混合物は、74Fの合成について記述される方法によって、1359Aを用いて合成された。LC−MS分析(C20H24N2O4として);理論値:356.2;実測値:357.2([M+H]);Tr=2.12分(方法BB)。
1359Bエナンチオマー混合物(4:95)のキラル分割によって、1359Bエナンチオマー1;Tr=4.13分、1359Bエナンチオマー2;Tr=7.34分(方法DW)を得た。
1359Bエナンチオマー2:LC−MS分析(C20H24N2O4として);理論値:356.2;実測値:357.2([M+H]);Tr=2.11分(方法BB)。
実施例1359は、実施例843の合成について記述される方法によって、1359Bエナンチオマー2および4−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。LC−MS分析(C26H25N3O4として);理論値:443.2;実測値:444.18([M+H]);Tr=1.594分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.31(s,1H)、7.50(d,J=8.80Hz,2H)、7.05−7.27(m,2H)、6.99−7.03(m,3H)、6.72−6.75(m,1H)、6.58−6.61(m,2H)、6.31−6.33(m,1H)、4.19−4.21(m,2H)、3.44−3.50(m,4H)、3.25−3.30(m,4H)、2.65−2.71(m,1H)(注:1Hは溶媒のピークに埋もれていた)
(S)−3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(3−(4−フルオロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)ペンタン酸(エンド異性体)
tert−ブチル 3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.0g、4.44mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の攪拌溶液に、−78℃でLDA(3.33mL、6.66mmol)を加え、その温度で30分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中のN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(1.586g、4.44mmol)を加えて、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1360A(褐色の油状物、1g、2.80mmol、収率63.0%)を得た。LC−MS分析(C13H18F3NO5Sとして);理論値:357.1;実測値:358.08([M+H]);Tr=2.41分(方法BB)。
1360A(1.6g、4.48mmol)のジメトキシエタン(0.5mL)および水(0.5mL)中の攪拌溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(0.522g、3.73mmol)、炭酸ナトリウム(0.593g、5.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.431g、0.373mmol)を室温で加えた。反応混合物をN2で15分間パージし、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1360B(無色の液体、1.0g、3.19mmol、収率85%)を得た。LC−MS分析(C18H22FNO2として);理論値:303.2;実測値:248(親のカルバミン酸、[M+H]);Tr=3.44分(方法BB)。
1360B(1g、3.30mmol)のジオキサン(2mL)中の撹拌溶液に、ジオキサン(4mL、16.00mmol)中の4M HClを加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得て、これを酢酸エチル(5mL)で粉砕し、1360C(白色の固体、0.58g、2.395mmol、収率72.7%)を得た。LC−MS分析(C13H14FNとして);理論値:203.1;実測値:204.1([M+H]);Tr=1.12分(方法BB)。
1360B(480mg、2.002mmol)のMeOH(15mL)中の攪拌溶液に、Pd/C(150mg、0.070mmol)を加え、15psiの圧力の水素下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)ベッドを介して濾過し、セライト(登録商標)ベッドを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液を合わせて真空で濃縮し、1360D(白色の固体、350mg、1.404mmol、収率70.1%)を得た。LC−MS分析(C13H16FNとして);理論値:205.1;実測値:206.1([M+H]);Tr=1.11分(方法BB)。1H 2D NOESYによって、1360Dがエンド異性体として確認された。
1360Eは、843Bの合成について記述される方法によって、1360Dおよび4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いて合成された。LC−MS分析(C19H18BrFN2O2として);理論値:404.1;実測値:405.05([M+H]);Tr=2.93分(方法U)。
1360Fは、843Cの合成について記述される方法によって、1360Eを用いて合成された。LC−MS分析(C24H28BFN2O4として);理論値:438.2;実測値:371.3(親のボロン酸、[M+H]);Tr=2.43分(方法BB)。
1360Gは、843Eの合成について記述される方法によって、1360F、(E)−メチル ペント−2−エノエートおよび(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルを用いて合成された。LC−MS分析(C25H29FN2O4として);理論値:440.2;実測値:441.2([M+H]);Tr=3.33分(方法BB)。
1360Hは、843Fの合成について記述される方法によって、1360Gを用いて合成された。LC−MS分析(C25H31FN2O2として);理論値:410.23;実測値:411.23([M+H]);Tr=2.85分(方法BB)。
1360Hエナンチオマー混合物(95:5)のキラル分割によって、1360Hエナンチオマー1;Tr=2.77分、1360Hエナンチオマー2;Tr=3.08分(方法DZ)を得た。
1360Hエナンチオマー1:LC−MS分析(C25H31FN2O2として);理論値:410.2;実測値:411.2([M+H]);Tr=4.07分(方法U)。
1360Iは、843Gの合成について記述される方法によって、1360Hエナンチオマー1および5−ブロモ−2−エトキシピリミジンを用いて合成された。LC−MS分析(C31H37FN4O3として);理論値:532.28;実測値:533.28([M+H]);Tr=1.31分(方法BB)。
実施例1360は、実施例843の合成について記述される方法によって、1360Iを用いて合成された。LC−MS分析(C30H35FN4O3として);理論値:518.3;実測値:519.3([M+H]);Tr=2.34分(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.12(s,2H)、7.29−7.31(m,1H)、7.15−7.19(m,2H)、7.03−7.08(m,2H)、6.83−6.85(m,2H)、6.74−6.77(m,1H)、4.26(q,J=7.20Hz,2H)、3.90−3.99(m,2H)、2.50−2.59(m,1H)、2.62−2.68(m,1H)、2.72−2.78(m,1H)、2.60−2.68(m,1H)、2.38−2.42(m,1H)、2.22−2.25(m,1H)、1.81−1.83(m,2H)、1.52−1.60(m,3H)、1.37−1.46(m,3H)、1.30(t,J=7.20Hz,3H)、0.71(t,J=7.60Hz,3H)。
(エナンチオマー1)
(S)−3−(4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−((2−メチルピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1)
(S)−3−(4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−((2−エチルピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
(R)−3−(4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−((2−メチルピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー2)
(R)−3−(4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3−((2−エチルピリミジン−5−イル)アミノ)フェニル)ペンタン酸
(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
3−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(3−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル)フェニル)ペンタン酸
1253C(0.05g、0.124mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、DAST(0.033mL、0.248mmol)を、窒素下、0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaHCO3溶液(25mL)で反応を停止させ、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。粗製サンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1365A(淡黄色の油状物、0.045g、0.106mmol、収率85%)を得た。LC−MS分析(C21H22F2N2O4として);理論値:404.1;実測値:405.1([M+H]);Tr=1.58分(方法BA)。
1365A(0.045g、0.111mmol)の酢酸エチル(5mL)中の溶液を、順次排気し、窒素を3回パージし、次いで、10%パラジウム/炭素(5.92mg、5.56μmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気で40psiに加圧し、2時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを介して濾過し、パッドをMeOHでゆすぎ、濾液を真空で濃縮して、1365B(淡黄色の油状物、0.035g、0.084mmol、収率76%)を得た。LC−MS分析(C21H24F2N2O2として);理論値:374.4;実測値:375.1([M+H]);Tr=1.51分(方法BA)。
アルゴンで排気した1365Bの1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(0.023g、0.112mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(10.82mg、0.019mmol)、炭酸セシウム(0.076g、0.234mmol)、次いで、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5.37mg、9.35μmol)を加えた。次いで、密閉チューブにおいて、反応温度を110℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(25mL)中に加え、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製サンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1365C(淡黄色の油状物、0.04g、0.073mmol、収率78%)を得た。LC−MS分析(C27H30F2N4O3として);理論値:496.2;実測値:497.4([M+H]);Tr=1.51分(方法BA)。
1365C(0.04g、0.081mmol)の、THF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)の混合物中の溶液に、LiOH・H2O(7.72mg、0.322mmol)を室温で加え、16時間攪拌した。揮発性の溶媒を真空で留去した。水溶液をクエン酸溶液で酸性にし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ラセミ体を得た。
ラセミ体1365のキラル分割によって、実施例1365エナンチオマー1;Tr=6.79分、実施例1365エナンチオマー2;Tr=9.07分(方法DB)を得た。
実施例1365エナンチオマー1(0.007g、0.014mmol、収率17.1%)。LC−MS分析(C26H28F2N4O3として);理論値:482.2;実測値:483.2([M+H]);Tr=1.17分(方法BA)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.96(s,2H)、7.46−7.42(m,2H)、7.39(s,1H)、7.21−7.17(m,2H)、6.86−6.83(m,2H)、6.64(d,J=8.00Hz,1H)、4.23(q,J=7.20Hz,2H)、4.11−4.03(m,4H)、2.78−2.75(m,1H)、2.11−2.08(m,2H)、1.68−1.66(m,1H)、1.30(t,J=6.80Hz,3H)、1.20−1.15(m,1H)、0.66(t,J=7.60Hz,3H)。
実施例1365エナンチオマー2(0.007g、0.014mmol、収率17.1%)。LC−MS分析(C26H28F2N4O3として);理論値:482.2;実測値:483.2([M+H]);Tr=1.17分(方法BA)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.96(s,2H)、7.46−7.42(m,2H)、7.38(s,1H)、7.23−7.18(m,2H)、6.86−6.83(m,2H)、6.64(d,J=8.00Hz,1H)、4.24(q,J=6.80Hz,2H)、4.14−4.07(m,4H)、2.78−2.75(m,1H)、2.11−2.02(m,2H)、1.68−1.66(m,1H)、1.30(t,J=6.80Hz,3H)、1.20−1.15(m,1H)、0.66(t,J=7.60Hz,3H)。
(S)−1−(2−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブチル)−3−エチル尿素
(S)−N−((2−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)ブチル)カルバモイル)ベンゼンスルホンアミド
(エナンチオマー2)
(R)−4−(3−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)−4−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−メチルヘキサン−2−オール
(+/−)−3−(6−(ジイソブチルアミノ)−5−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ペンタン酸
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(2.2g、9.27mmol)のDMF(1mL)中の溶液を、ジイソブチルアミン(3.59g、27.8mmol)で処理し、20分にわたり、120℃に昇温させた。反応液を水中に移し、1:1 エーテル−ヘキサンで抽出した。有機層の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、揮散させ、5−ブロモ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(3.1g、収率99%)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=330([M+H]+);Tr=1.27分(方法A)。
5−ブロモ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.321g、4mmol)および5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.175g、5.20mmol)の、DMSO(6.67ml)中の溶液を、窒素を短時間パージすることによって排気した。次いで、これを酢酸カリウム(1.178g、12.00mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(0.098g、0.120mmol)で処理し、窒素下に設置し、80℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(5−20%EtOAc−ヘキサンの溶出グラジエント)で精製した。適切なフラクションを濃縮して、5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N,N−ジイソブチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.33g、収率87%)を、粘着性の橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=296(親のボロン酸、[M+H]+);Tr=1.01分。(方法A)。
5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N,N−ジイソブチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(0.56g、1.542mmol)の乾燥ジオキサン(6mL)中の懸濁液を、(E)−メチル ペント−2−エノエート(0.528g、4.62mmol)、次いで、水酸化ナトリウム(1387μl、1.387mmol)で処理した。バイアルに、真空/窒素パージを2サイクル行った。クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.038g、0.077mmol)を加えて、真空/窒素パージを繰り返した。この混合物を50℃で2時間昇温させ、次いで、酢酸(80μl、1.397mmol)で反応を停止させた。ジオキサンの大部分を窒素気流下で留去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィー(5−20%EtOAc−ヘキサン)で精製した。適切なフラクションを濃縮して、(+/−)−メチル 3−(6−(ジイソブチルアミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.32g、0.876mmol、収率56.8%)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=366([M+H]+);Tr=1.21分。(方法A)。
メチル 3−(6−(ジイソブチルアミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.31g、0.848mmol)の、エタノール(8mL)−THF(2mL)中の溶液を、亜鉛(0.555g、8.48mmol)および水(2mL)中の塩化アンモニウム(0.454g、8.48mmol)で同時に処理し、激しく攪拌した。反応液を20分にわたり室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、〜4gの硫酸マグネシウムで処理した。この混合物を2−3分間攪拌し、次いで、濾過し、揮散させ、速やかにシリカゲルのクロマトグラムにかけた(10−20% EtOAc−ヘキサン)。適切なフラクションを濃縮して、(+/−)−3−(5−アミノ−6−(ジイソブチルアミノ)ピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.13g、46%)を油状物として得た。MS(ES):m/z=336(親のボロン酸、[M+H]+)。Tr=0.77分。(方法A)。
メチル 3−(5−アミノ−6−(ジイソブチルアミノ)ピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.063g、0.188mmol)、5−ブロモ−2−エトキシピリミジン(0.042g、0.207mmol)、炭酸セシウム(0.184g、0.563mmol)、およびキサントホス(0.022g、0.038mmol)の、排気されたジオキサン中の懸濁液を、窒素下に設置し、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(10.80mg、0.019mmol)で処理した。この混合物を110℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(10−30% EtOAc−ヘキサン)によって精製した。適切なフラクションを濃縮して、メチル 3−(6−(ジイソブチルアミノ)−5−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.06g、収率69.8%)を黄色の油状物として得た。MS(ES):m/z=458([M+H]+);Tr=0.86分。(方法A)。
メチル 3−(6−(ジイソブチルアミノ)−5−((2−エトキシピリミジン−5−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.059g、0.129mmol)のTHF(1mL)中の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(0.516mL、0.516mmol)で処理した。メタノール、〜1mLを加えて単層にし、反応液を3時間室温で攪拌した。反応液を希釈HOAc水溶液でpH〜5にし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層の抽出液を合わせて、乾燥させ、揮散させ、分取HPLCで精製した。MS(ES):m/z=444([M+H]+);Tr=0.80分。(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.63−2.72(m,6H)、2.41−2.50(m,1H)、2.13−2.20(m,2H)、1.45−1.52(m,2H)、1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
(+/−)3−(6−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−(3−(p−トリル)ウレイド)ピリジン−3−イル)ペンタン酸
5−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロピリジン(1.326g、6mmol)およびDIEA(1.572mL、9.00mmol)のNMP(1mL)中の溶液を、N−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.008g、7.80mmol)で処理し、100℃に加熱した。2時間後、LCMSによって反応が完了したことが示されたため、反応液を室温まで冷却し、10%HOAc水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を短時間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層の抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散させ、暗色の油状物を得た。この物質をクイックシリカゲルカラム(EtAOc−ヘキサン)を通過させた。適切なフラクションを濃縮して、5−ブロモ−N−エチル−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.9g、収率96%)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=330([M+H]+);Tr=1.03分。(方法A)。
5−ブロモ−N−エチル−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.8g、5.45mmol)および5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1.601g、7.09mmol)のDMSO(9.09ml)中の溶液を、真空下での凍結融解によって排気した。次いで、酢酸カリウム(1.605g、16.35mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(0.134g、0.164mmol)で処理し、窒素下に設置し、80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(5−20% EtOAc−ヘキサンの溶出グラジエント)によって精製した。適切なフラクションを濃縮して、5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N−エチル−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.86g、収率94%)を橙色の油状物として得て、これを静置することによって黄色の固体として凝固した;融点121−126℃。MS(ES):m/z=296(親のボロン酸、[M+H]+);Tr=0.74分。(方法A)。
5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−N−エチル−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.84g、2.313mmol)のジオキサン(1mL)中の懸濁液を、(E)−メチル ペント−2−エノエート(0.792g、6.94mmol)、次いで、水酸化ナトリウム(2081μl、2.081mmol)で処理した。バイアルに、真空/窒素パージを2サイクル行った。クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.057g、0.116mmol)を加えて、真空/窒素パージを繰り返した。反応液を50℃に昇温させた。反応液を2時間攪拌し、次いで冷却し、酢酸(80μl、1.397mmol)で反応を停止させ、フラッシュシリカゲルカラムを行った。カラムはヘキサン中の10−25%エーテルで溶出した。適切なフラクションを濃縮して、(+/−)−メチル 3−(6−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.49g、1.341mmol、収率58.0%)を橙色の油状物として得た。MS(ES):m/z=366([M+H]+);Tr=1.01分。(方法A)。
メチル 3−(6−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.48g、1.314mmol)の酢酸エチル(15mL)中の溶液を、窒素下に設置し、パラジウム/炭素(0.140g、0.131mmol)を加えた。混合物をParr攪拌器において、1.5時間にわたり、45psiの初期圧力において水素化した。反応液をジクロロメタンで希釈し、MgSO4をいくらか加え、混合物を濾過した。得られた溶液を真空で濃縮して、(+/−)−メチル 3−(5−アミノ−6−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ペンタノエート(0.44g、収率100%)を暗色の油状物として得た。MS(ES):m/z=336(親のボロン酸、[M+H]+);Tr=0.63分。(方法A)。
表題の化合物は、1375Dを実施例1375に変換するための方法を用いて、(+/−)−メチル 3−(5−アミノ−6−(エチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)ペンタノエートから合成された。MS(ES):m/z=455([M+H]+);Tr=0.80分。(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.54(s,1H)、8.38(s,1H)、8,36(s,1H)、7.88(d,J=1.4Hz,1H)、7.37(d,J=8.2Hz,2H)、7.10(d,J=8.1Hz,2H)、3.78−3.84(m,2H)、3.04−3.27(m,5H)、2.83−2.90(m,1H)、2.41−2.63(m,積分値は溶媒のピークが重なることによってずれた)、2.25(s,3H)、1.40−1.70(m,6H)、0.70−0.78(m,6H)。
典型的な化合物をIDO活性の阻害について試験した。実験手順および結果を下記で提供する。
HEK細胞におけるヒトIDO−1阻害活性の評価
HEK293細胞を、エレクトロポレーションによりヒトIDO1のcDNAを有するpCDNAに基づく哺乳類発現ベクター(NM002164.2)でトランスフェクトした。これらを1mg/mlのG418を含有する培地(10% FBSを含有するDMEM)中で2週間培養した。ヒトIDO1タンパク質を安定して発現したHEK293細胞のクローンを、IDO阻害アッセイのために選択し、増殖させた。
Hela細胞におけるヒトIDO−1阻害活性の評価
HeLa細胞を、384ウェルの組織培養プレート(透明の底を有する黒色)内でRPMI/フェノールレッドを含まない培地(10% FBSを含有)中に1ウェルにつき30μLあたり20,000細胞で播いた。50nLの化合物を細胞に加え、37℃で1時間インキュベートした。20μLの組み換えヒトインターフェロンガンマ(R&D System,カタログ#285−IF、10ng/mlの最終濃度)または組み換えマウスインターフェロンガンマ(PEPROTECH(登録商標)Inc.,カタログ#315−05,5ng/mlの最終濃度)を加えてIDOシグナル伝達を活性化させた。前記細胞を、5% CO2における37℃のインキュベーター内で18時間インキュベートした。
表5
HEKヒトIDO−1細胞アッセイにおけるインビトロ効力
Claims (15)
- 式I:
Yは、CFであり、Vは、CHであるか;Yは、CHであり、Vは、CFであるか;あるいはYは、CFであり、Vは、CFであり;
R1は、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−CONH2、−CN、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−NHCONHR13、−CONHSO2R14、−CONHCOR13、−SO2NHCOR13、−CONHSO2NR13R14、−SO2NHR13、−NHCONHSO2R13、−CHCF3OH、−COCF3、−CR2R3OH、または−NHSO2R13であり;
R13は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよいC2−C10アルケニル、または適宜置換されていてもよいC2−C10アルキニルであり;
R14は、Hまたは適宜置換されていてもよいC1−C10アルキルであり;
R2は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであり;
R3は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであるか;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい3〜6員炭素環または3〜6員ヘテロ環を形成しており;
Rxは、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
Ryは、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、または適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであるか;あるいは
RxおよびRyは、それらが結合している炭素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜7員ヘテロ環を形成しており;
R4は、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり;
R5は、H、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C10アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C10アルキル、適宜置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい4〜8員ヘテロ環を形成しているか;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい6〜10員ヘテロ二環式環を形成しており;
R6は、−C(O)NHR8であり;ならびに
R8は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである]
で示される化合物;またはその立体異性体もしくは互変異性体;あるいはその医薬的に許容される塩。 - Yが、CFであり、Vが、CHであるか、あるいはYが、CHであり、Vが、CFである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−COOHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2およびR3のうちの1つが、Hであり、もう一方が、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、各々独立して、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- RxおよびRyが、各々、Hである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキルまたは適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;ならびに
R5が、適宜置換されていてもよいC1−C10アルキルまたは適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - R4およびR5が、それらが結合している窒素と一緒になって、−N−、−S−、および−O−から選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい4〜8員ヘテロ環を形成しているものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、適宜置換されていてもよいアリールである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、前記患者に治療上の有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
- 前記癌が、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、頚、皮膚(メラノーマおよび基底細胞癌を含む)、中皮層、白血球(リンパ腫および白血病を含む)、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌であるか;あるいは、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項14に記載の方法。
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