JP2018519245A

JP2018519245A - 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法

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Publication number: JP2018519245A
Application number: JP2017551628A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ・アーロン・バログ; エミリー・シャーロット・チャーニー; ジェイ・エイ・マークウォルダー; スティーブン・ピー・サイツ; ウェイファン・シャン; デイビッド・ケイ・ウィリアムズ; スシール・ジェタナンド・ナラ; ソーミャ・ロイ; スーダマニ・タンガベル; ラメシュ・クマール・シストラ; スリニバス・チェルク; スリニバサン・タンガティルパティ; ヨダギリ・カニャボイナ; ナガラクシュミ・プリチャルラ; オードリス・ホアン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2018-07-19
Also published as: BR112017020999A2; EP3277671A1; US20180079712A1; EA033395B1; AU2016242973A1; EP3277670A1; MX2017012730A; AU2016243937A1; PE20180117A1; WO2016161286A1; CN108093636A; SG11201708097SA; CN107743481A; AR104176A1; US10399933B2; UY36601A; CA2981660A1; CL2017002494A1; KR20170134980A; CA2981584A1

Abstract

インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素活性を調節または阻害する式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を用いる増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス感染症および／または炎症障害の治療方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月３日提出の米国仮出願番号第６２／１４２，５８９号の優先権を主張するものであって、出典明示によりその全体の内容が本明細書に取り込まれるものである。

技術分野
本出願は、一般に、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および本発明の化合物を用いて、増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス感染および／または自己免疫疾患を治療する方法に関する。

トリプトファンは、細胞の増殖と生存に必須のアミノ酸である。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼは、必須アミノ酸Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解における最初の律速工程を触媒するヘム含有の細胞内酵素である。次いで、Ｎ−ホルミル−キヌレニンは複数の工程により代謝されて、最終的にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生じる。キヌレニンのようなＮ−ホルミル−キヌレニンから生じるトリプトファン異化生成物は、優先的にＴ細胞に対する細胞毒性を有することが知られている。よって、ＩＤＯの過剰発現は、腫瘍微小環境における耐性の増大を生じうる。ＩＤＯの過剰発現は、特に、メラノーマ、膵臓、結腸直腸、および子宮体癌に罹っている患者の生存率の減少についての独立した予後因子であることが示されている。さらに、ＩＤＯは、神経および精神障害（気分障害を含む）、ならびにＩＤＯ活性化およびトリプトファン減少によって特徴付けられる他の慢性疾患、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、癌（Ｔ細胞の白血病および大腸癌を含む）、自己免疫疾患、目の疾患（例えば、白内障）、細菌感染（例えば、ライム病）、および連鎖球菌感染症に関連することが見出されている。

従って、ＩＤＯ酵素機能を阻害するために安全で、かつ有効である薬剤は、医師の医療設備に最も必要とされるものである。

本開示は、式Ｉ：

［式中：
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＨＣＦ_３ＯＨ、−ＣＯＣＦ_３、−ＣＲ^２Ｒ^３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｒ^１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルキニルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ^３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい３〜６員炭素環または３〜６員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^ｘは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^ｙは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^４は、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成しているものであるか；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；ならびに
Ｒ^８は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである］
で示される化合物；ならびにその立体異性体および互変異性体；およびその医薬的に許容される塩に関する。

式Ｉの化合物を含む組成物、ならびに治療（例えば、癌の治療）における式Ｉの化合物の使用方法もまた本明細書に記載される。

（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
本開示は、式Ｉ：

［式中：
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＨＣＦ_３ＯＨ、−ＣＯＣＦ_３、−ＣＲ^２Ｒ^３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｒ^１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルキニルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ^３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい３〜６員炭素環または３〜６員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^ｘは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^ｙは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それら結合している炭素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^４は、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成しているか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；ならびに
Ｒ^８は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである］
で示される化合物；ならびにその立体異性体および互変異性体；およびその医薬的に許容される塩に関する。

本開示によれば、Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。好ましい態様において、Ｙは、ＣＨである。他の態様において、Ｙは、ＣＦである。なお他の態様において、Ｙは、Ｎである。

本開示によれば、Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。好ましい態様において、Ｖは、ＣＨである。他の態様において、Ｖは、ＣＦである。なお他の態様において、Ｖは、Ｎである。

本開示の最も好ましい実施態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ｖは、ＣＨである。他の実施態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ｖは、ＣＦである。なお他の実施態様において、Ｙは、ＣＦであり、Ｖは、ＣＨである。さらに他の実施態様において、Ｙは、ＣＦであり、Ｖは、ＣＦである。ある実施態様において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、ＣＨである。他の実施態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ｖは、Ｎである。なお他の実施態様において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、ＣＦである。他の実施態様において、Ｙは、ＣＦであり、Ｖは、Ｎである。ある実施態様において、Ｙは、ＣＦであり、Ｖは、ＣＦである。

本開示によれば、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＨＣＦ_３ＯＨ、−ＣＯＣＦ_３、−ＣＲ^２Ｒ^３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３である。Ｒ^１が、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３である態様において、Ｒ^１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルキニルであり；ならびにＲ^１４は、Ｈまたは適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキルである。Ｒ^１が、−ＣＲ^２Ｒ^３ＯＨである態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいアリールである。

好ましい態様において、Ｒ^１は、−ＣＯＯＨである。他の態様において、Ｒ^１は、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、または−ＣＯＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^１は、−ＣＮである。他の態様において、Ｒ^１は、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｒ^１は、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３である。なお他の態様において、Ｒ^１は、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３または−ＳＯ_２ＮＨＲ^１３である。
ある実施態様において、Ｒ^１は、−ＣＨＣＦ_３ＯＨまたは−ＣＲ^２Ｒ^３ＯＨである。

本開示によれば、Ｒ^２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。好ましい態様において、Ｒ^２は、Ｈである。

他の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）。Ｒ^２が、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである場合、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ^２は、置換Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^２が置換Ｃ_３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、置換Ｃ_３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^２は、ヘテロサイクリルである。前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれかであり得、好ましいヘテロサイクリルは、テトラヒドロピラニルである。ある態様において、前記ヘテロサイクリルは、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^２が置換ヘテロサイクリルである場合、前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^２は、アリール、例えば、フェニルである。他の態様において、Ｒ^２は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^２が、置換アリールである場合、前記アリールは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

本開示によれば、Ｒ^３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。好ましい態様において、Ｒ^３は、Ｈである。

他の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ^３は、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^３が置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである場合、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ^２は、置換Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^３が置換Ｃ_３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^３は、ヘテロサイクリルである。前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれかであり得、好ましいヘテロサイクリルは、テトラヒドロピラニルである。ある態様において、前記ヘテロサイクリルは、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^３が置換ヘテロサイクリルである場合、前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^３は、アリール、例えば、フェニルである。他の態様において、Ｒ^３は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^３が、置換アリールである場合、前記アリールは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

別の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員炭素環を形成しており、例えば、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している。ある実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって形成している前記３〜６員炭素環は、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。３〜６員炭素環は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記３〜６員炭素環は、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

別の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成しており、例えば、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロ環を形成している。ある実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって形成している前記３〜６員ヘテロ環は、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記３〜６員ヘテロ環は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記３〜６員ヘテロ環は、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

好ましい態様において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。ある好ましい態様において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルが置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである実施態様において、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＣ_１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。ある好ましい態様において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、Ｃ_３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペニル、またはシクロヘキシルである。前記Ｃ_３−６シクロアルキルが置換Ｃ_３−６シクロアルキルである実施態様において、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、−ＯＣ_１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。

他の好ましい態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである実施態様において、各Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）から独立して選択される１または２個の置換基で独立して置換されている。

本開示によれば、Ｒ^ｘは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである。好ましい態様において、Ｒ^ｘは、Ｈである。

他の態様において、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ^ｘは、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^ｘが置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである場合、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。ある態様において、Ｒ^ｘは、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^ｘが置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシである場合、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^ｘは、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ^ｘは、置換Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^ｘが置換Ｃ_３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

本開示によれば、Ｒ^ｙは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである。好ましい態様において、Ｒ^ｙは、Ｈである。

他の態様において、Ｒ^ｙは、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ^ｙは、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^ｙが置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルである場合、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^ｙは、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。ある態様において、Ｒ^ｙは、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^ｙが置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシである場合、前記Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

他の態様において、Ｒ^ｙは、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ^ｙは、置換Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^ｙが、置換Ｃ_３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

別の態様において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員炭素環を形成している。

別の態様において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ−、−Ｓ−（ここで、−Ｓ−は、ＳＯまたはＳＯ_２に適宜酸化されていてもよい）、および−Ｏ−から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成している。

最も好ましい実施態様において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、各々、Ｈである。

本開示によれば、Ｒ^４は、ヘテロシクロアルキルである。他の態様において、Ｒ^４は、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ^４が置換ヘテロシクロアルキルである場合、前記ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ヒドロキシルＣ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、（ＣＨ_３）_２（ＯＨ）Ｃ−）、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、およびアルカリルから選択される置換基で置換されている。前記ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基のいずれかでありうる。好ましくは、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルジオキシド、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニル：

であって、それらのいずれもが環炭素原子のいずれかにより式Ｉに結合することができる。最も好ましいヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。他の態様において、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルジオキシドである。なお他の態様において、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。

本開示によれば、Ｒ^５は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである。ある態様において、Ｒ^５は、Ｈである。好ましい態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルであり、イソブチルが特に好ましい。ある態様において、Ｒ^５は、置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。他の好ましい態様において、前記置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、および−ＯＣ_１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。

別の実施態様において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のさらなるヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ−、−Ｓ−（ここで、−Ｓ−は、ＳＯまたはＳＯ_２に酸化されうる）、および−Ｏ−から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員ヘテロ環を形成しており、例えば、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって形成している環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。ある態様において、前記４〜８員ヘテロ環は、置換されており、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記置換基は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換４〜８員ヘテロ環は、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、およびアルカリルから選択される置換基で置換されている。

別の実施態様において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のさらなるヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ−、−Ｓ−（ここで、−Ｓ−は、ＳＯまたはＳＯ_２に酸化されうる）、および−Ｏ−から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成している。ある態様において、前記適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環は、置換されており、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記置換基は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環は、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、およびアルカリルから選択される置換基で置換されている。

本開示によれば、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８（式中、Ｒ^８は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル）である。

ある態様において、Ｒ^８は、アリール、例えば、フェニルである。ある態様において、Ｒ^８は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル，−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ（例えば、Ｆおよび／またはＣｌ）、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

ある態様において、Ｒ^８は、ヘテロアリール、例えば、本明細書で定義されるヘテロアリール基のいずれか、特に、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。ある態様において、Ｒ^８は、置換ヘテロアリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。好ましい態様において、前記置換ヘテロアリールは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ（例えば、Ｆおよび／またはＣｌ）、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

ある態様において、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、またはシクロヘキシルである。ある態様において、Ｒ^８は、置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。好ましい態様において、前記置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ（例えば、Ｆおよび／またはＣｌ）、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

ある態様において、Ｒ^８は、ヘテロサイクリル、例えば、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれか、特に、ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾチオフェニルジオキシド：

である。

ある態様において、Ｒ^８は、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６ハロアルキル、ハロ（例えば、Ｆおよび／またはＣｌ）、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。

式ＩＡおよびＩＢ

［式中：
ｔは、０、１、２、または３、好ましくは、１または２であり；
各Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルであり；ならびに
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］

［式中
各ｓは、独立して、０、１、または２であり；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
各ｔは、０、１、２、または３であり；
各Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ならびに
Ｒ^３は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩もまた本開示の範囲内である。

式ＩＣおよびＩＤ

［式中：
ｔは、０、１、または２、好ましくは、１であり；
各Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルであり；ならびに
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］

［式中：
各ｓは、独立して、０、１、または２であり；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
各ｔは、０、１、または２、好ましくは、１であり；
各Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルであり；ならびに
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］

［式中：
各ｓは、独立して、０、１、または２であり；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
各ｔは、０、１、または２、好ましくは、１であり；
各Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ならびに
Ｒ^３は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］

［式中：
各ｓは、独立して、０、１、または２であり；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
各ｔは、０、１、または２、好ましくは、１であり；
各Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；ならびに
Ｒ^３は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである］
で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩もまた本開示の範囲内である。

本発明の態様によれば、下記の化合物が提供される：

別の実施態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本開示の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む組成物を提供する。

別の態様において、本開示は、式Ｉの範囲内にある例示される実施例から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。

別の実施態様において、本開示の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ_５０値＞５０ｎＭを有する。別の実施態様において、本開示の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ_５０値≦５０ｎＭを有する。別の実施態様において、本開示の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ_５０値＜５ｎＭを有する。

ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための中間体を提供する。

別の実施態様において、本発明は、様々なタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の治療および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤、例えば、化学療法薬またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療における同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防において、同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に感受性を有する医学的状態に罹っているか、または罹りやすい患者の治療方法を提供する。多くの医学的状態を治療することができる。前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体を含む組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患を治療し、または予防するために用いられうる。

ＩＩＩ．治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素活性に感受性を有する疾患または障害のいずれかを治療し、または予防するのに有用である。これらには、ウイルスおよびその他の感染症（例えば、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、尿生殖器感染症、全身感染症）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ループス）が含まれる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されうる。いずれの投与方法が前記化合物または医薬組成物を患者に投与するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。

本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を増加させるか、または減少させる能力を意味するものとされる。よって、本発明の化合物は、前記酵素を１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物または組成物のいずれかと接触させることによってＩＤＯを調節する方法で用いることができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、調節する（例えば、阻害する）量の本発明の化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を調節するために用いることができる。

本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を阻害するために用いることができる。

本発明は、さらに、ＩＤＯを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生存している生物、または細胞培養物におけるトリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本明細書で提供される化合物または組成物の有効な量を投与することによって、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解の測定方法は当該技術分野で周知である。

本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物または組成物の有効な量を患者に投与することによって患者における免疫抑制（例えば、ＩＤＯ介在の免疫抑制）を阻害する方法を提供する。ＩＤＯ介在の免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、およびウイルス複製に関連している。

本発明は、さらに、個体（例えば、患者）のＩＤＯ活性または発現（異常な活性および／または過剰発現を含む）に関連する疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする個体に、治療上の有効な量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。前記疾患の例には、ＩＤＯ酵素の発現または活性（例えば、過剰発現または異常な活性）に直接または間接に関連する疾患、障害、病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患にはまた、酵素活性を調節することによって予防し、軽減し、または治癒することができる疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患の例としては、癌、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染）、うつ、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病）、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植の拒絶反応）、および自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む）が挙げられる。

本明細書で用いられるように、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボである細胞を意味するものとされる。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生物から取り出された組織試料の一部でありうる。ある実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞でありうる。ある実施態様において、インビボ細胞は、哺乳類などの生物中で生存している細胞である。

本明細書で用いられるように、用語「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系において、示される部分をくっつけることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことには、本発明の化合物を、ＩＤＯを有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞調製物または精製した調製物を含む試料に取り込むことが含まれる。

用語「ＩＤＯ阻害剤」は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在の免疫抑制を逆転させることができる薬剤を意味する。前記ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害しうる。ＩＤＯ阻害剤は、可逆性または不可逆性ＩＤＯ阻害剤であってもよい。「可逆性ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆性ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。

本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとしては、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌のタイプの例としては、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。

よって、別の実施態様によれば、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物または組成物を提供することを特徴とする方法を提供する。このような自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、膠原病、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Sharp's syndrome）、クレスト症候群（石灰沈着、レイノー現象、下部食道拡張、手指皮膚硬化、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（モーバス・ウェゲナー症候群）およびシェーグレン症候群など、腎疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、内分泌疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、性腺機能不全、突発性モーバス・アディソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫など、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形紅斑など、肝疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフ・マン症候群、小脳変性症、運動失調、オプソクローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシアなど、血液疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ＭｏｒｂｕｓＷｅｒｌｈｏｆ）など、自己免疫の反応に関連する感染症、例えば、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャガス病などが挙げられる。

１つまたはそれ以上のさらなる医薬薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬または他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、ＩＤＯ関連疾患、障害または病気の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる。前記薬剤は、単一製剤中で本発明の化合物と合わせることができ、あるいは前記薬剤は、別々の製剤として同時に、または連続して投与することもできる。

適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化薬（下記に限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチルイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイドが挙げられる。

メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適する薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（必要に応じて、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬とともに）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「ダートマス投薬計画（Dartmouth regimen）」；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣの組み合わせ、テモゾロマイドまたはヤーボイ（登録商標）が挙げられる。本発明による化合物はまた、メラノーマの治療において、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫治療剤と組み合わせてもよい。

本発明の化合物はまた、メラノーマの治療において、ワクチン治療と組み合わせて用いられてもよい。抗メラノーマワクチンは、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンに何らかの形で類似している。弱めたメラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の一部（抗原と呼ばれる）を患者に注入して体の免疫系を刺激してメラノーマ細胞を破壊しうる。

腕または脚に限局するメラノーマはまた、温熱患肢灌流技術を用いて、薬剤の組み合わせ（１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む）で処理されてもよい。この治療プロトコールは、罹患した肢の血液循環を残りの体から一時的に分離し、高用量の化学療法薬を前記肢に供給する動脈に注入し、それにより高用量を腫瘍部位に、内部の臓器を重篤な副作用を引き起こしうる用量に晒すことなく提供する。通常、該体液を１０２°〜１０４°Ｆに温める。メルファランは、この化学療法で最も頻繁に用いられる薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と称される別の薬剤とともに供給することができる。

適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤（下記に限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンなどが挙げられる。

適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、さらに、例えば、一定の天然物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンなど）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。

他の細胞毒性剤には、ナベルベン（navelbene）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、およびドロロキサフィン（droloxafine）が含まれる。

また、細胞毒性剤、例えば、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子なども適する。

他の抗癌剤としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））など、共刺激分子に対する抗体、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１など、またはサイトカイン（ＩＬ−１０またはＴＧＦ−β）に対する抗体が挙げられる。

他の抗癌剤としては、免疫細胞の遊走を阻害する薬剤、例えば、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストが含まれる。

他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入が挙げられる。

抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスが含まれる。

本発明の医薬組成物には、必要に応じて、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれていてもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の通常の機能におけるシグナル伝達経路の１つまたはそれ以上の致命的な工程を選択的に阻害し、それによりアポトーシスを引き起こす薬剤である。適するＳＴＩとしては、下記に限定されないが：（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（グリベック（登録商標））；（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ（登録商標），ＳＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、Ｌ−７４４，８３２（Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)を参照）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−０１（例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照）；および（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照）が挙げられる。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が別々の医薬組成物中にあってもよい。本発明の具体的な実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩは、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つのＳＴＩが最初に投与され、または少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩが用いられる場合、前記化合物はいずれの順番で投与されてもよい。

本発明は、さらに、医薬的に許容される担体中に、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤を含み、適宜、少なくとも１つの化学療法薬を含んでいてもよく、適宜、少なくとも１つの抗ウイルス薬を含んでいてもよい、患者の慢性ウイルス感染症の治療のための医薬組成物を提供する。前記医薬組成物には、少なくとも１つの実証された（公知の）ＩＤＯ阻害剤の他に、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤が含まれていてもよい。具体的な実施態様において、少なくとも１つの前記医薬組成物のＩＤＯ阻害剤は、式Ｉおよび（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される。

有効量の上記医薬組成物を投与することを特徴とする、患者における慢性ウイルス感染症の治療方法もまた提供される。

本発明の具体的な実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬は、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つの化学療法薬が最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／または化学療法薬が用いられる場合、前記化合物はいずれの順番で投与されてもよい。同様に、いずれの抗ウイルス薬またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与に対していずれの時点で投与されてもよい。

本発明の組み合わせ療法を用いて治療されうる慢性ウイルス感染症としては、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が含まれる。特に、寄生虫感染（例えば、マラリア）が上記方法によって治療されてもよく、寄生虫症を治療することが知られている化合物が抗ウイルス薬の代わりに適宜加えられてもよい。

なお別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント置換後などの動脈再狭窄を予防するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物には、さらに、少なくとも１つのタキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール）；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)を参照）が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられるものとされる適する抗ウイルス薬には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬が含まれうる。

適するＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適するＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適するプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラジナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍＰｒｏｊｅｃｔＮｏ．１１６０７が挙げられる。

癌免疫療法薬との組み合わせ
式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の癌免疫療法薬とともに投与される治療方法が本明細書でさらに提供される。本明細書で用いられる癌免疫療法薬は、癌免疫治療薬としても知られ、対象における免疫応答を亢進し、活性化し、および／または上方調節するのに有効である。

１の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬の投与前に連続して投与される。別の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬と同時に投与される。なお別の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬の投与後に連続して投与される。

別の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬と同時に製剤化されていてもよい。

癌免疫療法薬としては、例えば、低分子薬物、抗体、または他の生物学的もしくは小分子が挙げられる。生物学的な癌免疫療法薬の例としては、以下に限定されないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。１の態様において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様において、前記モノクローナル抗体は、ヒト化されているか、またはヒトのものである。

ある態様において、前記癌免疫療法薬は、Ｔ細胞における（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）抑制（共抑制）シグナルのアンタゴニストであって、これらの両者とも抗原特異的なＴ細胞応答を増幅することとなる（免疫チェックポイント調節因子と呼ばれることもある）

一定の刺激および抑制分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。共刺激または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリー因子に結合する分子のＴＮＦファミリーであり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）であるか、または免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

１の態様において、Ｔ細胞応答は、式Ｉの化合物と、１つまたはそれ以上の（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、およびＣＤ２８Ｈとの組み合わせによって活性化されうる。

癌の治療のために式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の薬剤としては、ＮＫ細胞に対する抑制受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞に対する活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、式Ｉの化合物は、ＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ）と組み合わせることができる。

組み合わせ療法のためのなお他の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害し、または枯渇する薬剤が含まれ、下記に限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体が挙げられ、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３／１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７）が含まれる。

別の態様において、式Ｉの化合物は、陽性の共刺激受容体に結合するアゴニスト薬、抑制受容体、アンタゴニストおよび抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身で増加させる１つまたはそれ以上の薬剤を介してシグナル伝達を抑制する拮抗薬、腫瘍微小環境内で別の免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害受容体の関与を妨げ（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、Ｔｒｅｇを枯渇させ、もしくは阻害し（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を用いて、またはエクスビボで抗ＣＤ２５ビーズ減少による）、ＩＤＯなどの代謝性酵素を阻害し、またはＴ細胞アネルギーまたは消耗を逆転させ／防止する）薬剤、および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症の引き金となる薬剤のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせることができる。

１の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＣＴＬＡ−４抗体である。適するＣＴＬＡ−４抗体には、例えば、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブが含まれる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＰＤ−１抗体である。適するＰＤ−１抗体としては、例えば、オプジーポ（登録商標）（ニボルマブ、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。前記癌免疫療法薬にはまた、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が含まれてもよいが、そのＰＤ−１結合に対する特異性には疑問が残っている。ＰＤ−１受容体を標的とする別のアプローチは、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合させたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組み換えタンパク質（ＡＭＰ−２２４と称される）である。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＰＤ−Ｌ１抗体である。適するＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＬＡＧ−３抗体である。適するＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニストのＣＤ１３７抗体である。適するＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、アゴニストのＧＩＴＲ抗体である。適するＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＩＤＯアンタゴニストである。適するＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド（indoximod）、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＯＸ４０アゴニスト、例えば、アゴニストのＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０Ｌアンタゴニストとしては、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニストのＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＣＤ４０抗体である。適するＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブ（lucatumumab）またはダセツズマブ（dacetuzumab）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストのＣＤ２７抗体である。適するＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブ（varlilumab）が挙げられる。

別の態様において、前記癌免疫療法薬は、（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。

本発明にはまた、例えば、ＩＤＯ関連疾患または障害、肥満、糖尿病および本明細書に記載の他の疾患の治療または予防に有用である医薬キットが含まれ、これには、治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたはそれ以上の容器が含まれる。このようなキットには、さらに、必要であれば、１つまたはそれ以上の様々な従来の医薬キット構成成分、例えば、当業者によって明らかであるような１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などが含まれる。説明書は、投与されるべき成分の量、投与のための説明、および／または成分を混合するための説明を表記し、挿入物またはラベルのいずれかとして、前記キットに含まれうる。

組み合わせ療法は、これらの治療剤の連続した投与（すなわち、各治療剤が異なる時間に投与される）、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも２つの実質的に同時の投与を包含するものとされる。実質的な同時の投与は、例えば、対象に、各治療剤を固定比率で含む単一製剤、また各治療剤の複数の単一製剤を投与することによって達成することができる。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収を含む適当な経路のいずれによっても達成することができる。前記治療剤は、同一経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの最初の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方で、前記組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、あるいは、全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。組み合わせ療法はまた、上記に記載されるような治療剤を、他の生物学的な活性成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）とさらなる組み合わせて投与することを含むことができる。組み合わせ療法が非薬物療法をさらに含む場合、前記非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの協同作用からの利益的効果が達成される限り、いずれの適する時間で行われてもよい。例えば、適当な場合、前記利益的効果は、非薬物療法が治療剤の投与から一時的に除かれる場合であっても（恐らく、数日または数週間であっても）達成される。

医薬組成物および投与
本発明はまた、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物の治療上の有効量を含み、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化され、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。

本発明の化合物は、いずれの適する手法、例えば、経口、例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々には、徐放性または持続性製剤が含まれる）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散剤）、シロップ、および乳濁液；舌下；バッカル；非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または吸入技術（例えば、滅菌された注射用水性または非水性溶液または懸濁液）；経鼻（吸入スプレーによる等の鼻粘膜への投与を含む）；局所（例えば、クリームまたは軟膏の形態）；または直腸（例えば、坐薬の形態）によって、本明細書に記載の使用のいずれのためにも投与することができる。それらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的な医薬上の実施に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。

用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を示すために本明細書で用いられる。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、対象とする化合物を、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬し、または移行させることに関連する医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクル、例えば、液体もしくは固形増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）または溶媒封入材料などを意味する。各担体は、製剤中の他の成分と適合し、患者に有害ではないという点で「許容」されなければならない。

用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性薬剤の動物、特に、哺乳類への送達の技術分野で一般的に許容される媒体を意味し、投与様式および製剤の性質に応じて、補助剤、賦形剤またはベヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌薬、抗真菌薬、滑沢剤および噴霧剤などが含まれる。

医薬的に許容される担体は、当該技術分野の範囲内にある多くの因子によって製剤化される。これらとしては、以下に限定されないが：製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含有する組成物が投与されるべき対象；前記組成物の意図される投与経路；ならびに目標とされる治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性液体媒体の両方、ならびに様々な固形および半固形剤形が含まれる。このような担体は、活性薬剤の他に、多くの異なる成分および添加剤を含ませることができ、このようなさらなる成分には、当業者に周知な結合剤などが様々な理由（例えば、活性薬剤の安定化など）のために製剤化で含まれる。適する医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関連する因子の記載は、様々な容易に利用可能な供給源、例えば、Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)中で見出される。

本発明の化合物の投薬計画は、当然、公知の因子、例えば、特定の薬剤、ならびにその投与様式および経路の薬力学的な特徴；受容者の人種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに望まれる効果によって変動する。

一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、示される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、ならびに最も好ましくは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。静脈内投与のために最も好ましい用量は、定速注入で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、または合計の１日用量は、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されてもよい。

本発明の化合物は、典型的に、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップについて適切に選択され、従来の医薬上の実施に合致する適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）と混合して投与される。

投与に適する製剤（医薬組成物）は、１投薬単位あたり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含有していてもよい。これらの医薬組成物において、前記活性成分は、通常、前記組成物の総重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。

経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。前記混合物は、６０メッシュのふるいに通され、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰め込まれる。

典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアル内に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、密封することによって生産される。使用のために、バイアルの内容物が２ｍＬの生理食塩水と混合されて、注射製剤が生産される。

本発明には、その範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。必要に応じて、本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、抗癌剤または他の医薬的に活性な物質）と組み合わせて用いることができる。

選択される投与経路に関わらず、適する水和型で用いられてもよい本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式で所望される治療反応を、患者に毒性を生じないように達成するために有効である活性成分の量を得るように変動しうる。

選択される投与レベルは、用いられる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、用いられる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収の速度及び程度、治療期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と併用される化合物、および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴などの医学分野で周知な因子を含む様々な因子による。

当該技術分野における通常の知識を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、望まれる治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、望まれる効果が達成されるまで当該用量を順次増加させることができる。

一般に、本発明の化合物の適する１日用量は、治療効果を生じるために有効である最も低い用量の化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子に依存するものである。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり１キログラムの体重につき約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。

必要であれば、活性な化合物の有効な１日用量は、適宜、単位用量形態において、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の態様において、投薬は、１日あたり１回の投与である。

本発明の化合物を単独で投与することができる一方、前記化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。

定義
本明細書で特に示されていない限り、単数形でなされた対象にも複数形が含まれてもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、あるいは１つまたはそれ以上のいずれかを意味していてもよい。

特に断りがなければ、原子価を満たしていないヘテロ原子は、原子価を満たすために必要な水素原子を有するものと推定される。

本明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名称には、全ての立体および光学異性体およびそのラセミ体（このような異性体が存在する場合）が含まれるものである。特に断りがなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、本発明の化合物に存在しうるものであり、全てのこのような適する安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学的に活性であるか、またはラセミ体で単離されうる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割によって、または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製されてもよい。本明細書で調製される本発明の化合物および中間体を調製するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されてもよい。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方は、本発明の範囲内である。そのように所望される場合、化合物の１つの形態は、別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、各異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体形態で存在していてもよく、これらの形態は、水素原子が分子の他の部分に移され、その分子の原子間の化学結合が再構成されているものである。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明の範囲に含まれるものと理解されるべきである。

置換基が「適宜置換されていてもよい」と記載されている場合、これらの置換基は、例えば、特に定義されていない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（２つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例えば、−ＳＯ_２ＮＨ_２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えば、−ＣＯＮＨ_２、置換カルバミル、例えば、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいはアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される窒素上の２つの置換基が存在する場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど、ならびに置換ヘテロサイクリルのような置換基から選択される。

明確性のため、および当該技術分野における標準的な慣習に従い、記号

は、その構造のコア／核に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために、式および表に用いられる。

また、明確性のため、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ（−）を有する場合；これは、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。

また、明確性のため、実線の末端に置換基が示されていない場合、その線に結合されているメチル（ＣＨ_３）基を示す。

本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。

用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合、典型的には、２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基としては、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。

用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合、典型的には、２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。

用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を含むものとされる。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋により結合された示される数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。

用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として、合計５〜１５個の環員を有する単環式、二環式および三環式環基を意味し、環中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環中の各環が３〜７の環員を含有するものである。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香族環基を意味し、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環における適する位置のいずれかで別の基に結合されていてもよい。例えば：

である。

環基から引かれた矢印の線は、その結合が適する環原子のいずれに結合されていてもよいことを示す。

用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルのような分岐したシクロアルキル基には、「シクロアルキル」の定義が含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ_４−６シクロアルケニルは、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルケニル基を含むものとされる。シクロアルケニル基の例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物のカルバゾール中心に結合したアルキル基に結合されたシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを意味する。

「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例にはまた、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むとされる「フルオロアルキル」も含まれる。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋により結合した示された数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むものとされる。ハロアルコキシの例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋により結合した示される数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−が挙げられる。

用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基で置換されているメチル基を意味する。

本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３−、４−、５−、６−、または７員単環式または二環式、あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、または１４員多環式ヘテロ環を意味するものとされ；上記で定義されるヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合されている多環式基のいずれもが含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ［式中、ｐは、０、１または２である］）。窒素原子は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ［式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である］）。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合されて、安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１個より多くないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むものとされる。

ヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。縮合環およびスピロ化合物（例えば、上記ヘテロ環を含有する）もまた含まれる。

本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる安定な９または１０員ヘテロ環基を意味するものとされる。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員単環式芳香族環であって、各々は、第２の環に縮合されている。第２の環は、飽和、部分的不飽和、または不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む５または６員単環式環である（但し、第１の環は、第２の環が炭素環である場合、ベンゾ環ではない）。

二環式ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して、安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１個を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接されていないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１個より多くないことが好ましい。

二環式ヘテロ環基の例としては、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。

本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない。前記窒素原子は、置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ［式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である］）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ［式中、ｐは、０、１、または２である］）。

架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋された環は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に生じる。架橋された環の例としては、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は、必ず単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋される場合、前記環について記載の置換基も架橋上に存在していてもよい。

用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、化合物の中心に結合されたアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを意味する。

用語「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、および硫酸イオンのような陰性に帯電された化合物、あるいはナトリウムイオン（Ｎａ^＋）、カリウムイオン（Ｋ^＋）、アンモニウムイオン（Ｒ_ｎＮＨ_ｍ ^＋［式中、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４である］）のような陽性に帯電された化合物を示すために用いられる。

用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、結合を極性化し、それ自身に対して電子密度を引き込み、他の結合原子から離す置換基を意味する。ＥＷＧの例としては、以下に限定されないが、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ_２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例としては、以下に限定されないが、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例としては、以下に限定されないが、ＣＦ_３およびＣＮである。

本明細書で用いられるように、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環状化剤に対して安定であるアミン基の保護のための有機合成分野で公知の基を意味する。これらの基準に適合するこのようなアミン保護基には、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に記載のものが含まれる。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。アミン保護基の例としては、以下に限定されないが、下記のものが挙げられる：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えば、フェニルチオカルボニル、およびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；ならびにトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシラン。

本明細書に記載されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置換されること（但し、正常な原子価が保たれ、置換が安定な化合物を生じることを条件とする）を意味する。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。

本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシド化合物に変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、示され、請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むものとされる。

変数が、化合物のための構成要素または式のいずれかに１回以上存在する場合、その各々の定義は、全ての他の場合におけるその定義から独立している。よって、例えば、ある基が０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、前記基は、３個以下のＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒは、そのＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されるべきである。

置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を交差するように示される場合、このような置換基は、環上のいずれの原子に結合されていてもよい。ある置換基が、その置換基がその所定の式の化合物の残り部分に結合されている原子を示すことなく記載されている場合、このような置換基は、当該置換基中の原子のいずれにより結合されていてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許されるべきである。

用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を意味するために本明細書で用いられる。

本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を調製することによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩；ならびにカルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から生じる塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製される塩などが挙げられる。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合液中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中で見出される。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。

さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有しうる。インビボで変換されて生体活性薬剤を生じる化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ）Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｇ）Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。

カルボキシル基を含有する化合物は、生理的に加水分解されるエステルを形成し、体内で加水分解されてそれ自身が式Ｉの化合物となることによってプロドラッグとして供給されうる。このようなプロドラッグは、多くの例において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性を有する場合、または加水分解が血中で生じる場合に用いられてもよい。式Ｉの化合物の生理的に加水分解されるエステルの例としては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知な生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。このようなエステル化合物は、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されうる。

プロドラッグの調製は、当該技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。

本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定されるものでなく、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたはそれ以上の溶媒分子（有機または無機のいずれか）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、前記溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則な配列で存在していてもよい。前記溶媒和物には、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒分子が含まれていてもよい。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。典型的な溶媒和物としては、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野で公知である。

本明細書で用いられるように、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。このような生物にとしては、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくは、ヒトを意味する。

本明細書で用いられるように、用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床医によって達成される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的的反応を生じる薬物または医薬薬剤（すなわち、本発明の化合物）の量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または軽減、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を生じる量を意味する。有効な量は、１回またはそれ以上の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。前記用語には、正常な生理学的機能を亢進するのに有効な量の範囲もまた含まれる。

本明細書で用いられるように、用語「治療する」には、状態、疾患、障害などを改善させる（例えば、低下、減少、調節、軽減または排除など）か、またはその症状を軽減させる効果が含まれる。

本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、活性薬剤と不活性もしくは活性な担体との組み合わせであって、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療上の使用に特に適合させたものを意味する。

塩基の例としては、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ_４ ^＋［式中、Ｗは、Ｃ_１−４アルキルなどである］の化合物が挙げられる。

治療上の使用において、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されるものとされる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製時の使用が見出されうる。

製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームに示される方法のような方法によって製造されてもよい。溶媒、温度、気圧、およびその他の条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者によって容易に調製される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いうる可能性のある技術を限定することを意味するものではない。別の方法は当業者にとって明らかでありうる。また、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別々の工程としてのこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管における複数の工程を順に実施するか、または中間体化合物を精製することなく、もしくは特徴付けることなく複数の工程を実施することのいずれかによるそれらの並行した実施を除外するものではない。さらに、下記の方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変することができる。本明細書で引用する全ての文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる。

本明細書で用いられるこれらの化学変換の多くの対象は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野における他の標準的な教科書で見出すことができる。ある変換は、保護基によってマスクされる反応性官能基が必要とされうる。これらの基の導入、除去の条件、および反応条件に対する相対的な感受性を提供する利便的な参考文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。

本発明は、下記の実施例について記載される。これらの実施例は、例示のみを目的とするものであって、本発明はこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるいずれの全ての変更をも包含するものと解釈されるべきである。

本明細書で用いられる略語は、下記のように定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、ノルマルについて「Ｎ」、モルについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈ」、室温について「ｒｔ」、保持時間について「Ｔｒ」、気圧について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、「水溶液」について「ａｑ」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、質量分析について「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高圧液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果について「ｎＯｅ」、プロトンについて「^１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域項について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に慣習的な立体化学表記である。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野で公知の合成方法とともに、または当業者によって評価されるようなその変形によって、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、以下に記載される方法が含まれる。前記反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、変換が生じるのに適する溶媒または溶媒混合液中に行われる。分子において存在する官能性は、推奨される変換と一致するべきであることが有機合成の当業者によって理解されるべきである。このことは、本発明の所望化合物を得るために、合成工程の順番を改変し、またはある特定の方法スキームを別のスキームを超えて選択する判断を必要とすることもある。

本発明の新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されてもよい。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に認識されるべき反応の標準的な条件であるように選択されるものと理解されるべきである。反応条件に適合する置換基に対する制限は、当業者にとって明らかであり、別の方法が用いられなければならない。

合成
式Ｉの化合物は、下記のスキームおよび実施例に記載の例示的な方法、ならびに当業者によって用いられる関連する公開文献の方法によって調製されてもよい。これらの反応のための典型的な試薬および方法は、下記および実施例に記載される。下記の方法における保護および脱保護は、当該技術分野で一般に公知の方法によって実施されてもよい（例えば、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley (1999)を参照のこと）。有機合成の一般的な方法および官能基の変換は：Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, First Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)、およびこれらの中の参考文献中で見出される。

化合物（ｉ）（式中、Ｘ＝Ｆであり、Ｚは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩでありうる）は、市販品として入手可能であるか、あるいは有機／医薬品化学の分野における当業者に公知の標準的な変換方法を用いて製造することができる。化合物（ｉ）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中のアミン化合物ＨＮＲ^４Ｒ^５（スキーム１）および適する塩基で処理することにより、中間体化合物（ｉｉ）が生じる。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基には、下記に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物または過剰量の反応する第一級もしくは第二級アミン化合物ＨＮＲ^４Ｒ^５が含まれる。化合物（ｉｉ）を、標準的なヘックパラジウムカップリング条件（例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のＰｄ^ＩＩ触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）_２および化合物（ｉｉｉ）を含有するオレフィン化合物）下で処理すると、化合物（ｉｖ）を生じる。化合物（ｉｖ）中に存在するオレフィン化合物およびニトロ芳香族化合物の還元を、還元条件（下記に限定されないが、Ｈ_２雰囲気下および溶媒（例えば、酢酸エチルまたはメタノール）中のＰｄ／Ｃなど）下で行うことにより、飽和アニリン化合物（ｖ）を生成することができる。アニリン化合物（ｖ）をイソシアネート化合物Ｒ^７Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することにより、ウレア化合物（ｖｉ）が生成する。典型的には、この反応は、周囲温度と溶媒の沸点の間の温度で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中において行われる。エステル化合物（ｖｉ）は、当業者に公知の様々な条件下で本発明Ｉの対応カルボン酸化合物に変換されうる。一般に、これは、水溶液中のアルカリ金属水酸化物（ＭＯＨ）を用いて、好ましくは、有機共溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）とともに行われる。
スキーム１

スキーム２に示されるように、化合物（ｖ）（上記に記載の方法によって製造）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中でペプチドカップリング試薬（例えば、Ｂｏｐ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたは同様の試薬）および適する塩基を用いて、カルボン酸化合物とカップリングさせることにより、中間体化合物（ｉｘ）が生じうる。このようなペプチドカップリング試薬の使用は、Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004)において総説されている。適する塩基には、以下に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物が含まれる。あるいは、アミン化合物（ｖ）は、式Ｒ^７ＣＯＣｌの酸クロリド化合物と反応して、再度、塩基の存在下で溶媒中においてアミド化合物（ｉｘ）を生じうる。化合物（ｉｘ）から本発明の化合物Ｉへの変換は、上記に記載の方法によるエステル化合物の加水分解によって行われることにより、本発明の化合物Ｉを生じる。

一般構造（ｖ）のアミン化合物もまた、アリールおよびヘテロアリールハライド（ｘ）の両方にパラジウム触媒でカップリングさせることにより、一般構造（ｘｉ）のＮ−アリール化化合物を生じうる。カップリングは、当業者に周知であるブッフバルトおよびハートウィッグによって設定された条件（すなわち、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、キサントホスおよび塩基）（Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)）を用いて行うことができる。次いで、一般構造（ｘｉ）の化合物は、本明細書の上記に記載の方法によるエステルの加水分解によって本発明の化合物Ｉに変換することができる（スキーム２）。
スキーム２

カルボニルを含有する化合物（ｘｉｉ）（式中、Ｘ＝Ｆであり、Ｚは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩでありうる）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中のアミン化合物ＨＮＲ^４Ｒ^５（ｘｉｉｉ）（スキーム３）および適する塩基で処理すると、中間体化合物（ｘｉｖ）を生じる。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基には、以下に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物または過剰量の反応する第一級または第二級アミン化合物ＨＮＲ^４Ｒ^５が含まれる。カルボニルアルデヒド化合物またはケトン化合物のオレフィン化は、スキーム３に示されるように、当業者に周知の多くの方法（例えば、ホーナー・ワズワース・エモンス条件）によって達成することができる。実施中、前記カルボニル化合物（ｘｉｖ）を、塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ））の存在下においてリン酸エステル化合物（ｘｖ）で処理して、オレフィン化合物（ｉｖ）が生じうる。オレフィン化合物（ｉｖ）は、スキーム１に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム３

スキーム４において、化合物（ｉｉ）におけるニトロ基を還元してアニリン化合物（ｘｖｉ）を生成することは、様々な方法（触媒水素化および溶解する金属の還元の両方の様々な形を含む）によって行うことができる。House, H.O. et al., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, Menlo Park, California (1972)を参照のこと。この還元を、ハロゲン置換基Ｚを除去することなく行うための好ましい方法は、水性アルコール溶媒中の化合物（ｉｉ）の溶液を酸（例えば、塩化アンモニウム）および細かく砕いた亜鉛とともに攪拌することである。アニリン化合物（ｘｖｉ）を、Ｐｄ^ＩＩ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）を用いて標準的なヘックカップリング条件下で、オレフィン化合物（ｘｖｉｉ）とカップリングさせると、オレフィン化合物（ｘｖｉｉｉ）を生じうる。アニリン化合物（ｘｖｉｉｉ）は、スキーム１および２の上記記載の処理によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム４

スキーム５において、オレフィン化合物（ｉｖ）を適当な有機金属（例えば、銅酸化アルキル）で処理すると、化合物（ｘｘ）（Ｒ^３がエステルカルボニル化合物にベータに導入されている）を生じうる。これらの反応は、当業者に周知であり、アルキルまたはアリールグリニャール試薬（例えば、Ｒ^３−ＭｇＢｒ）およびＣｕ^Ｉ試薬（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を含む。続いて、こうして形成される銅酸化物を、１，４位で不飽和エステル化合物（ｉｖ）に加えて、化合物（ｘｘ）を生成することができ、さらに上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム５

下記のスキーム６は、本発明の化合物Ｉ（Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になってシクロプロパンを形成している）の製造を示す。臭化ベンジル化合物（ｘｘｉ）は、購入するか、または当業者によって合成することができる。化合物（ｘｖｉｉ）を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下においてシアン化アニオン供給源（例えば、シアン化カリウム）で処理すると、ニトリル化合物（ｘｘｉｉ）が生じる。化合物（ｘｘｉｉ）をＨＮＲ^４Ｒ^５で処理すると、上記に記載されるように、一般構造（ｘｘｉｉｉ）のアミン化合物が生じる。シクロプロパン形成は、当業者に公知の数種類の方法によって行うことができる。１つの方法は、共塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で１−ブロモ−２−クロロエタンを使用してシクロプロパン化合物（ｘｘｉｖ）を生成するものである。ニトリル化合物（ｘｘｉｖ）の加水分解は、最初に高温で強塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理して対応カルボン酸化合物（ｘｘｖ）を生成することによって行うことができる。酸化合物（ｘｘｖ）の１つの炭素同族体化は、当業者に公知の数種類の方法によって行うことができる。スキーム６は、化合物（ｘｘｖ）から一般構造（ｘｘｖｉ）の化合物を生成するための３ステップの同族体化方法を示す（Ｑｉａｏ，ＪらのＰＣＴ公開番号ＷＯ２００３／０９９２７６）。一般構造（ｘｘｖｉ）の化合物は、上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム６

下記のスキーム７は、本発明の化合物Ｉの別の製造を示す。ボロネート化合物（ｘｘｖｉｉ）は、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））を用いて標準的な条件下で、上記に記載のアリールハライド化合物（ｉｉ）から製造することができる。ボロン酸エステル化合物（ｘｘｖｉｉ）および不飽和エステル化合物（ｉｉｉ）のロジウム触媒１，４−共役付加は、周知であり（Zou, G. et al., Dalton Trans., 28:3055 (2007)）、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でロジウム^Ｉ触媒（例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２）を用いて行われることにより、一般構造（ｘｘｖｉｉ）の飽和エステル化合物を生成することができる。前記エステル化合物（ｘｘｖｉｉ）は、本明細書で上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。

別の実施態様において、一般構造（ｘｘｖｉｉ）（式中、Ｒ^ｘは、水素である）のボロネート化合物と不飽和エステル化合物（ｉｉｉ）との共役付加を、キラル触媒を用いて行うことにより、ベンジル位で高まった光学純度を有する一般構造（ｘｘｖｉｉｉ）の生成物を得ることができる（下記のスキーム７を参照）。１つは、林によって開発された条件を用いて、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）二量体をキラルリガンドとして（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせることにより、この変換を行うことができる（Hayashi et al., J. Am. Chem. Sci., 124:5052 (2002)）。一般構造（ｘｘｖｉｉｉ）の化合物のベンジル位における所望の立体化学は、共役付加で用いられる（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの適当な選択によって得ることができる。
スキーム７

本発明Ｉのオキセタン化合物はまた、スキーム８に示される方法と類似する方法で製造することができる。オキセタン−３−オン化合物は、市販品として入手可能であり、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ））の存在下でホスホン酸化合物を用いて標準的なホーナー・ワズワース・エモンスオレフィン化条件下で処理して、不飽和エステル化合物（ｘｘｉｘ）を生じさせることができる。次いで、ボロン酸化合物（ｘｘｖｉｉ）の不飽和エステル化合物（ｘｘｉｘ）へのロジウム触媒１，４−共役付加は、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でロジウム^Ｉ触媒（例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２）を用いて行うことにより、オキセタン化合物（ｘｘｘ）を生成することができる。前記オキセタン化合物（ｘｘｘ）は、上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム８

スキーム９に示される別の実施態様において、一般構造（ｘｘｘｉ）のアリールハライド化合物を、当業者に周知であるブッフバルトおよびハートウィッグによって設定された標準的なカップリング条件（すなわち、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、キサントホスおよび塩基）（Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)）下において、一般構造（ｘｉｉｉ）のアミン化合物およびパラジウム触媒で処理して、一般構造（ｘｘｘｉｉ）の生成物を生成することができる。この化合物は、本明細書ですでに記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム９

スキーム１０は、一般構造（ｘｘｘｉｉｉ）のカルボン酸化合物を、活性剤（例えば、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール））により順次処理し、続いて塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で加熱しながら、または加熱せず、スルホンアミド化合物（ｘｘｘｉｖ）を加えることにより、一般構造（ｘｘｘｖ）のアシルスルホンアミド化合物に変換することができる別の実施態様を示す。多くのスルホンアミド化合物（ｘｘｘｉｖ）が市販品として入手可能である。アシルスルホンアミド化合物（ｘｘｘｖ）は、本発明の化合物（Ｉ）である。カルボン酸化合物（ｘｘｘｉｉｉ）をクルチウス転位に作用する公知の条件（例えば、トルエン中のＤＰＰＡ、続いて強塩基（例えば、ＬｉＯＨ）とともに加熱するなど）下で処理することにより、一般構造（ｘｘｘｖｉ）のアミン化合物を生成することができる。次いで、アミン化合物（ｘｘｘｖｉ）を一般構造（ｘｘｘｖｉｉ）のスルホニルクロリド化合物および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、本発明の化合物Ｉである一般構造（ｘｘｘｖｉｉｉ）のスルホンアミド化合物を得ることができる。
スキーム１０

スキーム１１に示される別の実施態様において、カルボン酸化合物（ｘｌ）を、高温で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の還元剤（例えば、ボラン・ＴＨＦ）で処理することにより、対応する第一級アルコール化合物に還元することができる。続いて、得られる第一級アルコール化合物を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の適当な酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨージナン）で酸化させることにより、一般構造（ｘｌｉ）のアルデヒド化合物を生じる。アルデヒド化合物（ｘｌｉ）を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のアルキルリチウム化合物またはグリニャール試薬で処理することにより、本発明の化合物Ｉである一般構造（ｘｌｉｉ）の第二級アルコール化合物が生じる。
スキーム１１

実施例化合物の特徴付けまたは精製で用いられたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析／ＭＳは、以下の方法を用いて行った：
方法Ａ：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＳＤＳ（下記の方法を使用）：２％〜９８％溶媒Ｂの１．００分間の直線グラジエント；２２０または２５４ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：ＢＥＨＣ１８２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃に加熱）；流速：０．８ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％水、０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ。
方法Ｂ：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％Ｂで３分間、続いて１００％Ｂで０．７５分保持；流速：１．００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｃ：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％Ｂで３分間、続いて１００％Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｄ：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素ナトリウムｐＨ９．５／メタノール９５／５；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素ナトリウムｐＨ９．５／メタノール５／９５；温度：４０℃；グラジエント：１０−１００−１００％Ｂで０−２５−３０分；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍのＵＶ。

分析キラルＳＦＣクロマトグラフィーは、ＢｅｒｇｅｒまたはＡｕｒｏｒａＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣを用いて行った（下記方法を使用）：
方法Ｅ：ＡｕｒｏｒａＳＦＣ、カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）Ｋｏｍｏｓｉｌ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ。
方法Ｆ：装置：ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＭＧＩＩ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２ＡｘｉａＰａｃｋ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；移動相Ａ：８８／１２ＣＯ_２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ５０／５０）；８５．０ｍＬ／分；検出：２２０のＵＶ；試料調製：６００μＬの３０ｍｇを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解。
方法Ｇ：装置：ＡｕｒｏｒａａｎａｌｙｔｉｃａｌＳＦＣ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２２５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍ；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：８５／１５ＣＯ_２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ５０／５０）．
方法Ｈ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ＣＯ_２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｉ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：９３：７ＣＯ_２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｊ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ＣＯ_２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｋ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ＣＯ_２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｌ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８４：１６ＣＯ_２：ＭｅＯＨ（＋各０．１％のギ酸およびジエチルアミン）の８５ｍＬ／分。
方法Ｍ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：９２：８ＣＯ_２：ＭｅＯＨ（＋各０．１％のギ酸およびジエチルアミン）の８５ｍＬ／分
方法Ｎ：ＫｉｎｅｔｅｘＸＢ−Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；グラジエント：２０−１００％Ｂで４分間、流速：１ｍＬ／分、続いて１００％Ｂで０．６分保持流速：１．５ｍＬ／分；グラジエント：１００−２０％Ｂで０．１分間、流速：１．５ｍＬ／分。
方法Ｏ：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；流速：１．１ｍＬ／分；グラジエント時間３分；温度：５０℃、０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂ；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）。
方法Ｐ：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×４．６）ｍｍ、２．７μｍ、流速：４ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％溶媒Ｂで４分間；温度：５０℃。２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５水：ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５水：ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃを含有））。
方法Ｑ：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×４．６）ｍｍ、２．７μｍ、流速：４ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％溶媒Ｂで４分間；温度：５０℃；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５水：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５水：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有））。
方法Ｒ：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ、流速：１．１ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％溶媒Ｂで３分間；温度：５０℃；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５水：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５水：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有））。
方法Ｓ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、ＣＯ_２：共溶媒（８５：１５）、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：２２．１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．５５ｇ／分；共溶媒流速：０．４５ｇ／分。
方法Ｔ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液；ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％Ｂで１．１分間、続いて９０％Ｂで０．６分保持、流速：０．５ｍＬ／分。
方法Ｕ：カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＸＢ−Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント：２０−１００％Ｂで４分間（流速：１ｍＬ／分）、続いて１００％Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；次いでグラジエント：１００−２０％Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法Ｖ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：２０．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：０．６ｇ／分。
方法Ｗ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２０．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法Ｘ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２４．３℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．５ｇ／分；共溶媒流速：０．７５ｇ／分。
方法Ｙ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２７．１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．２５ｇ／分；共溶媒流速：０．７５ｇ／分。
方法Ｚ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２６℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＡ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２−９８％Ｂで１分間、続いて９８％Ｂで０．６分保持。
方法ＡＢ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ共溶媒率：３０％、カラム温度：２４．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２６℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＤ：ＫｉｎｅｔｅｘＸＢ−Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：２０−１００％Ｂで４分間；流速：１ｍＬ／分、続いて１００％Ｂで０．６分保持；流速：１．５ｍＬ／分。
方法ＡＥ：カラム：ＨＰ−５ＭＳ（部品番号：ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１９０９１Ｓ−４３３）；（２５０×３０）ｍｍ；０．２５μｍ；注入量３μｌ、流動時間１７分（ＧＣＭＳ）。
方法ＡＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＧ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×２１）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ＤＥＡ；共溶媒率：４５％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：７５ｇ／分。
方法ＡＨ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：４０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分。
方法ＡＩ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２４．７℃；大気圧：９５ｂａｒ；総流速：４ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：１．６ｇ／分。
方法ＡＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：１２０ｇ／分。
方法ＡＫ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ＤＥＡ；共溶媒率：４０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：１．６ｇ／分。
方法ＡＭ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：２１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：０．６ｇ／分。
方法ＡＵ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（５０×３．０）ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；グラジエント時間０％溶媒Ｂで０分〜１００％溶媒Ｂで２分、続いて１００％Ｂで１．０分保持、２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：１０ｍＭ９８％ギ酸アンモニウム、２％アセトニトリル；溶媒Ｂ：１０ｍＭ２％ギ酸アンモニウム、９８％アセトニトリル）。
方法ＡＶ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％Ｂで１．１分間、続いて９０％Ｂで０．６分保持、流速：０．５ｍＬ／分。
方法ＡＱ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：４０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＡＲ：カラム：Ｌｕｘセルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＡＳ：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（４．６×２５０）ｍｍ、５μ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：２０．６℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＡＴ：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；グラジエント時間２０％溶媒Ｂで０分〜１００％溶媒Ｂで４分、続いて１００％Ｂで０．６分保持、２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：１０ｍＭ９８％ギ酸アンモニウム、２％アセトニトリル；溶媒Ｂ：１０ｍＭ２％ギ酸アンモニウム、９８％アセトニトリル）。
方法ＡＵ：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（１９×１５０）ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５−４５％Ｂで２５分間、続いて１００％Ｂで５分保持；流速：１５ｍＬ／分。
方法ＡＶ：カラム：Ｌｕｘセルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：２５％（メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：７５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＷ：カラム：ＹＭＣＡｍｙｌｏｓｅＳＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：（エタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＸ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２５％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＹ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（３．０×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％Ｂで１．１分間、続いて９０％Ｂで１．７分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＡＺ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：１２０ｇ／分。
方法ＢＡ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（３×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％Ｂで１．１分間、続いて９０％Ｂで０．６分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＢＢ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢＣ１８（４．６×５０）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント：０−１００％Ｂで４分間（流速：１．５ｍＬ／分）、続いて１００％Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；続いてグラジエント：１００−３０％Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法ＢＣ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；グラジエント：１０−９０％Ｂで１．０分間、続いて９０％Ｂで０．６分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＢＤ：カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＳＢＣ１８（４．６×５０ｍｍ−５μｍ）、移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、緩衝液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３０−１００％Ｂで４．０分間、続いて１００％Ｂで０．６分保持、流速：１．５ｍＬ／分。
方法ＢＥ：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｋｉｎｅｔｅｘｎｘ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ−５μｍ）、移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、緩衝液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３０−１００％Ｂで４．０分間、続いて１００％Ｂで０．６分保持、流速：１．５ｍＬ／分。
方法ＢＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＧ：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５０×４．６）ｍｍ、５μ；共溶媒：エタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：５％、カラム温度：２２．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＨ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＩ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３．０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ。
方法ＢＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール＋ＩＰＡ（１：１）中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＫ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＬ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０×２．１）ｍｍ、５．０μｍ、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃。
方法ＢＭ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．１％ＮＨ_４ＯＨ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＯ：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１ｍｍ）２．７μｍ、移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント：０−１００％Ｂで１．５分間、続いて１００％Ｂで１．７分保持、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＢＰ：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５０×４．６）ｍｍ、５μ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒｓ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＱ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール：ＩＰＡ（１：１）中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＲ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）中の０．２％ＴＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＢＳ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２８℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＴ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０ｇ／分。
方法ＢＵ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ＋ＡＣＮ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＶ：カラム：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ２（２５０×２１．２）ｍｍ、移動相Ａ：ヘキサン中の０．２％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２５ｍＬ／分。
方法ＢＷ：カラム：Ｌｕｘセルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：２５％（メタノール中の０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；共溶媒率：７５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＸ：カラム：Ｌｕｘセルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＹ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２５．７℃；大気圧：１００ｂａｒ；ＣＯ_２流速：２．２５ｇ／分；共溶媒流速：０．７５ｇ／分；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＺ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＡ：カラム：ＹＭＣＡｍｙｌｏｓｅＳＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０．０ｇ／分。
方法ＣＢ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ヘキサン：ＩＰＡ（９８：０２）中の０．２％ＤＥＡ；総流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＣＣ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：３０％（メタノール中の０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０ｇ／分。
方法ＣＤ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＥ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×２．１）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０ｍＬ／分。
方法ＣＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＧ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×３．０）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール：ＩＰＡ（１：１）中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：１１０ｇ／分。
方法ＣＨ：カラム：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ａ：ヘキサン中の０．２％ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１ｍＬ／分。
方法ＣＩ：カラム：Ｋｉｎｅｔｉｃｓｘ２．６μ ＥＶＯｃ１８１００Ａｕ。移動相Ａ；水：ＡＣＮ（９５：０５）中の５ｍＭＮＨ_４Ｃ０ＡＣ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０５：９５）中の５ｍＭＮＨ_４ＣＯＡＣ、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＣＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（９８：２）中の０．２％ＤＥＡ総流速：１ｍＬ／分。
方法ＣＫ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＬ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分。
方法ＣＭ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分。
方法ＣＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール：ＡＣＮ（１：１）中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＯ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＰ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＡＱ（４．６×５０）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント：３０−１００％Ｂで４分間（流速：１．５ｍＬ／分）、続いて１００％Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；次いでグラジエント：１００−３０％Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法ＣＱ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉｎｘ−Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＣＯＯＨ；グラジエント：３０−１００％Ｂで４分間（流速：１．５ｍＬ／分）、次いで１００％Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；続いてグラジエント：１００−３０％Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法ＣＲ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＳ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流速：４．０ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％溶媒Ｂで３分間；温度：３５℃；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５水：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５水：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有））。
方法ＣＴ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：２１．７℃；大気圧：９６ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．５５ｇ／分；共溶媒流速：０．４５ｇ／分。
方法ＣＵ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＶ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ：メタノール（１：１）中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＷ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２１．６℃；大気圧：１０４ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。ＣＯ_２流速：２．１；共溶媒流速：０．９。
方法ＣＸ：カラム：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：１５％（ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；カラム温度：３０℃；大気圧：１０１ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．５５ｇ／分；共溶媒流速：０．４５ｇ／分。
方法ＣＹ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：メタノール：エタノール（９７：０３）中の０．２％ＴＦＡ、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＣＺ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５−９５％Ｂで４分間、温度：３５℃；流速：４．０ｍＬ／分。
方法ＤＡ：カラム：Ｒ，Ｒ−ＷＨＥＬＫ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（９９：０１）中の０．２％ＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＤＢ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒メタノール中の０．２％ＤＥＡ、カラム温度１９．４℃、ＣＯ_２流速１．８ｇ／分、共溶媒流速１．２ｇ／分、共溶媒４０％、総流速３ｇ／分、大気圧１０４ｂａｒ。
方法ＤＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、温度：３５℃、グラジエント：５−９５％Ｂで４分間、流速：４．０ｍｌ／分。
方法ＤＤ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒メタノール中の０．２％ＤＥＡ、カラム温度１９．５℃、ＣＯ_２流速２．２５ｇ／分、共溶媒流速０．７５ｇ／分、共溶媒２５％；総流速３ｇ／分；大気圧１００ｂａｒ。
方法ＤＥ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、カラム温度２７℃、共溶媒メタノール中の０．２％ＤＥＡ、ＣＯ_２流速２．２５ｇ／分、共溶媒流速０．７５ｇ／分、共溶媒２５％、総流速３ｇ／分、大気圧９８ｂａｒ。
方法ＤＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５μ、共溶媒ＩＰＡ中の０．１％ＮＨ_４ＯＨ、カラム温度１９．３℃、ＣＯ_２流速１．８ｇ／分、共溶媒流速１．２ｇ／分、共溶媒４０％、総流速３ｇ／分、大気圧１００ｂａｒ。
方法ＤＧ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒；ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ、カラム温度：１５．３℃、ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分、共溶媒流速：３ｇ／分、共溶媒：９９％、大気圧１００ｂａｒ。
方法ＤＨ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ、カラム温度：２７．７℃、ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分、共溶媒流速：０．６ｇ／分、共溶媒：２０％、総流速；３ｇ／分、大気圧；１００ｂａｒ。
方法ＤＩ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＩＰＡ中の０．１％ＮＨ_４ＯＨ、カラム温度：２１．４℃、ＣＯ_２流速：２．２５ｇ／分、共溶媒流速：０．７５ｇ／分、共溶媒：２５％、総流速：３ｇ／分、大気圧：１０２ｂａｒ。
方法ＤＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＩＰＡ、カラム温度：２０．６℃、ＣＯ_２流速：２．７ｇ／分、共溶媒流速：０．３ｇ／分、共溶媒：１０％、総流速：３、大気圧：１００。
方法ＤＫ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）−ＩＡ（２５０×４．６）、５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（６０：４０）中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍｌ／分。
方法ＤＬ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ＋ＡＣＮ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＤＭ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ８（２．１×５０ｍｍ）２．５μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％Ｂで１．１分間、次いで９０％Ｂで１．７分保持、流速：０．５ｍＬ／分。
方法ＤＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：２５．８℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ_２流速：２．７ｇ／分；共溶媒流速：０．３ｇ／分。
方法ＤＯ：カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％Ｂで１．１分間、続いて９０％Ｂで０．６分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＤＰ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ；ＣＯ_２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：０．６；共溶媒２０％；総流速：ｇ／ｍｏｎ３；大気圧：１００ｂａｒ。
方法ＤＱ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＥ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン：エタノール：メタノール（１：１）（９５：０５）中の０．２％ＤＥＡ流速：１．０ｍｌ／分。
方法ＤＲ：ＫｉｎｅｔｅｘＣ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；グラジエント：８０−９８％Ｂで２．５分間（流速：１ｍＬ／分）、続いて９８％Ｂで１．０分保持（流速：１．０ｍＬ／分）；次いでグラジエント：１００−２０％Ｂで０．１分間（流速１．０ｍＬ／分）。
方法ＤＳ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＤＴ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８８：１２ＣＯ_２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法ＤＵ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ＣＯ_２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
方法ＤＶ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ＣＯ_２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
方法ＤＷ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ＣＯ_２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
方法ＤＸ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＋ギ酸およびジエチルアミンの各０．１％の２ｍＬ／分。
方法ＤＹ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：８０：２０ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＋ギ酸およびジエチルアミンの各０．１％の２ｍＬ／分。
方法ＤＺ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ＣＯ_２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。

実施例１
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１Ａ．８−メチル−１,４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
１,４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液を−７０℃に冷却し、エーテル中の臭化メチルマグネシウム（２３．４８ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加えた。冷却浴で室温まで加温させ、混合物を終夜攪拌した。その混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ａ（黄色の液体、５．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３．９６−３．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）

１Ｂ．４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン
化合物１Ａ（５．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、続いて１ＮＨＣｌ水溶液（４４．４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。その得られた反応液を減圧下で濃縮し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｂ（黄色の液体、３．１ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）

１Ｃ．４−（エチルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（ジアステレオマー混合物）
１Ｂ（３．２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（１３．７３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下での乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を添加し、その反応物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１．８８９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を１０分間で数回に分けて添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これに飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶かし、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｃ（淡黄色の液体、３．１ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

１Ｄ．ジメチル２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）マロナート
臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（５４．１ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の−１０℃でのジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化銅（Ｉ）（２．６８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジメチル２−（プロパン−２−イリデン）マロナート（６．９９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）／エーテル（１０ｍＬ）を２分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎの氷冷ＨＣｌでクエンチさせた。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｄ（淡黄色の液体、４９５ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）

１Ｅ．メチル３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｄ（１２．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（３．９５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｅ（粘着性の液体、６．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３４−７２８１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）

１Ｆ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｅ（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の０℃でのＨ_２ＳＯ_４（２．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、硝酸（０．０９２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてゆっくりと添加し、その同一温度で１時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｆ（無色の液体、１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）

１Ｇ．メチル３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
１Ｆ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０５３ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、続いて１Ｃ（０．９２４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、終夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、１Ｇ（黄色の液体、１．１ｇ、２．３５４ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９３．２；Ｔ_ｒ＝３．３分間（方法Ｎ）

１Ｈ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
メチル１Ｇ（８５０ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を連続して排気処理に付し、窒素気体をパージした。これに炭素上１０％Ｐｄ（１５７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）の室温で１６時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１Ｈ（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．４；Ｔ_ｒ＝２．６８分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物１Ｈをキラル分離（方法ＡＭ）に付し、ジアステレオマー１をＴ_ｒ＝３．７６分（方法ＡＭ）にて、ジアステレオマー２をＴ_ｒ＝６．３７分（方法ＡＭ）にて得た。
１Ｈジアステレオマー１（黄色の液体、９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率１２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．４；Ｔ_ｒ＝２．７９分間（方法Ｕ）
１Ｈジアステレオマー２（黄色の液体、６５０ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ、収率８３％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．４；Ｔ_ｒ＝２．９６分間（方法Ｕ）

１Ｉ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｈジアステレオマー２（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（５８．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に１０分間にわたって泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５．８６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間にわたって泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１８時間入れた。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。該残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合中に戻した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｉの残渣（１３１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４７２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．５；Ｔ_ｒ＝２．１３分（方法ＢＡ）

実施例１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
上記した残渣１Ｉ（０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３．０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を１ＮＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。水層を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例１（１７．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２３４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔ_ｒ＝２．３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ，８Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２〜４

実施例２〜４は、実施例１の合成について記載される手順に従って、１Ｈジアステレオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例５
３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸

５Ａ．メチル３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｈジアステレオマー２（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（セライト）（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、１２ｇのシリカゲルカラム）を介して精製し、５Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４９５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法ＢＡ）

実施例５．３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例５は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、５Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４８１．２９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．３；Ｔ_ｒ＝１．８９３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８５−０．８１（ｍ，３Ｈ）（２Ｈピークは溶媒のピークに埋もれていた）

実施例６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸

６Ａ．メチル３−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
４１Ｂ（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を、続いてモルホリン（０．８１９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、終夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０−１００％酢酸エチル）に付して精製し、６Ａ（橙色の液体、２．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３２２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２３．２；Ｔ_ｒ＝２．６７８分（方法Ｕ）

６Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−モルホリノフェニル）ペンタノエート
６Ａ（２．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．３９６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下の室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（セライト）（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して６Ｂ（エナンチオマー混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔ_ｒ＝３．０２８分（方法ＢＥ）
エナンチオマー混合物６Ｂをキラル分離（方法ＡＦ）に付し、エナンチオマー１Ｔ_ｒ＝５．１２分（方法ＡＦ）、エナンチオマー２Ｔ_ｒ＝５．７９分（方法ＡＦ）を得た。
６Ｂエナンチオマー１（褐色の半固形物、０．８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率３６．６％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔ_ｒ＝２．０６４分（方法ＢＥ）
６Ｂエナンチオマー２（褐色の半固形物、０．８５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率３６．９％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔ_ｒ＝２．０６７分（方法ＢＥ）

６Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタノエート
化合物６Ｃは、１ｌの合成について記載される手順に従って、６Ｂエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：３９３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９４．２；Ｔ_ｒ＝１．４１分（方法ＢＡ）

実施例６エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例６エナンチオマー１は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、６Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：３７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８０．２；Ｔ_ｒ＝１．５２７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７９（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例６エナンチオマー２は、実施例６エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６Ｂエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：３７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８０．２；Ｔ_ｒ＝１．５２７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７９（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸

実施例７エナンチオマー１．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例７エナンチオマー１は、実施例６エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６Ｂエナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４００．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０１．３；Ｔ_ｒ＝１．１１３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ，５Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７エナンチオマー２．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例７エナンチオマー２は、実施例６エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６Ｂエナンチオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４００．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０１．３；Ｔ_ｒ＝１．１１３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−モルホリノ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例８エナンチオマー１．３−（４−モルホリノ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８エナンチオマー１は、実施例５の合成について記載される手順に従って、６Ｂエナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１２．２；Ｔ_ｒ＝１．５２４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８エナンチオマー２．３−（４−モルホリノ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８エナンチオマー２は、実施例５の合成について記載される手順に従って、６Ｂエナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１２．２；Ｔ_ｒ＝１．２７４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例９
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９Ａ．Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０１８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８９４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、９Ａ（ゴム状物、１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３３ＢＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３７６．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．３；Ｔ_ｒ＝４．４８分（方法Ｕ）

９Ｂ．（Ｓ）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
テフロン（登録商標）製キャップを取り付けた圧力管に、９Ａ（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、続いて（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（７２．８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（７．２８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１Ｍ溶液（０．４８５ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３．１０ｍｇ、７．９７μｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．０２７ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、次にそれを水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、９Ｂ（黄色の液体、１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．４；Ｔ_ｒ＝４．１２分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

９Ｃ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート
９Ｂ（０．１５０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．０３０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下の室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して９Ｃ（１２０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３３４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．３；Ｔ_ｒ＝１．９０分（方法ＢＡ）

実施例９．（Ｓ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
９Ｃ（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（３２．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（Xantphos）（４１．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムtert−ブトキシド（４１．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に１０分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１８時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例９（１４．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：４６７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．４；Ｔ_ｒ＝２．６１６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８３（ｍ，１２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１０
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）
フェニル）ペンタン酸

１０Ａ．（Ｒ）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１０Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、９Ａおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．４；Ｔ_ｒ＝４．２分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

１０Ｂ．（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート
１０Ｂは、９Ｃの合成について記載される手順に従って、１０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３３４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．３；Ｔ_ｒ＝１．８７分（方法ＢＡ）；単一のエナンチオマーとしてエナンチオマー過剰率が９０％のキラル純度でＴ_ｒ＝１８．９分（方法ＣＹ）

実施例１０．（Ｒ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１０は、実施例９の合成について記載される手順に従って、１０Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：４６７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．４；Ｔ_ｒ＝２．６１６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８３（ｍ，１２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１１は、実施例９の合成について記載される手順に従って、９Ｃおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔ_ｒ＝２．８６２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

１２Ａ．Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（２．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を該反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０分間にて少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１２Ａ（淡黄色の液体、５．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．７４−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

１２Ｂ．メチル３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４１Ｂ（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を、続いて１２Ａ（１．８７２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を黄色の液体として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、１２Ｂ（黄色の液体、０．６ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔ_ｒ＝３．７５分（方法ＢＥ）

１２Ｃ．メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１２Ｂ（０．６ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）の０℃でのアセトニトリル（７．０ｍＬ）、水（５．３８ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．２７８ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を、続いてオキソン（OXONE（登録商標））（２．３３７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をその同一温度で２０分間攪拌し、そして室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（セライト）（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、１２Ｃ（黄色の液体、５００ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４２６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２７．２；Ｔ_ｒ＝２．６５分（方法ＢＥ）

１２Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
メチルの１２Ｃ（４５０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（７６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下の室温で１６時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１２Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）

１２Ｄの混合物をキラル分離に付し（方法ＢＳ）、ジアステレオマー１Ｔ_ｒ＝３．４３分（方法ＢＳ）、ジアステレオマー２Ｔ_ｒ＝７．７３分（方法ＢＳ）を得た。
１２Ｄエナンチオマー１（絶対立体化学は不明、黄色の液体、１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率３１．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）

１２Ｄエナンチオマー２（絶対立体化学は不明、黄色の液体、１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率３１．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）

実施例１２エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１２エナンチオマー１は、実施例９の合成について記載される手順に従って、１２Ｄより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４８３．２１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔ_ｒ＝１．４６３分（方法Ｑ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９６（ｍ，７Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．８３（ｍ，６Ｈ）

実施例１２エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１２エナンチオマー２は、実施例９の合成について記載される手順に従って、１２Ｄエナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４８３．２１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔ_ｒ＝２．０１５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．８１（ｍ，７Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．７１（ｍ，６Ｈ）

実施例１３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１３エナンチオマー１．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３エナンチオマー１は、実施例１（絶対立体化学は不明）の合成について記載される手順に従って、１２Ｄエナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５０４．２４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０４．３；Ｔ_ｒ＝１．６１９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．０１（ｍ，５Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２−１．９（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１３エナンチオマー２．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３エナンチオマー２は、実施例１の合成について記載される手順に従って、１２Ｄエナンチオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５０４．２４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．１；Ｔ_ｒ＝１．９５５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，５Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１４
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例１４エナンチオマー１．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例１４エナンチオマー１は、実施例５の合成について記載される手順に従って、１２Ｄエナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５１５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．４；Ｔ_ｒ＝１．７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．８１（ｍ，６Ｈ）

実施例１４エナンチオマー２．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例１４エナンチオマー２は、実施例５の合成について記載される手順に従って、１２Ｄエナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５１５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．４；Ｔ_ｒ＝１．４２７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，５Ｈ）、１．９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１５
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１５Ａ．ジエチル２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）マロナート
マグネシウム（０．１３９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および少量のヨウ素の乾燥ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．５００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたジエチルイソプロピリデンマロナート（１．１４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１ＮＨＣｌでクエンチさせた。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１５Ａ（淡黄色の液体、５５０ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＯ_４として）；理論値：２９６．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９７．２；Ｔ_ｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）

１５Ｂ．エチル３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ａ（０．５００ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（０．１４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層をエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｂ（淡黄色の液体、２５５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＯ_２として）；理論値：２２４．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２２５．２；Ｔ_ｒ＝２．８７分（方法Ｎ）

１５Ｃ．エチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｂ（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（２．０ｍＬ）中の０℃での攪拌した溶液に、硝酸（０．０９２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、同一温度を１時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｃ（無色の液体、２１０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮＯ_４として）；理論値：２６９．１０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］にて２７０．２；Ｔ_ｒ＝２．９６７分（方法Ｎ）

１５Ｄ．Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２７．７ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、２−メトキシエタンアミン（２５．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これにＮａＢＨ_４（３４．０ｇ、８９９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１５Ｄ（黄色の液体、３０ｇ、１８８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．８９−３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．６７（ｍ，４Ｈ）

１５Ｅ．エチル３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
密封された管中の１５Ｃ（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．８９ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ）および１５Ｄ（２．３６５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で３６時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｅ（黄色の液体、８１０ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０８．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．５；Ｔ_ｒ＝１．４１分（方法ＡＹ）

１５Ｆ．エチル３−（３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｅ（０．８１０ｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．１０６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｆ（黄色の液体、５００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７８．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．３；Ｔ_ｒ＝１．３４分（方法ＡＹ）

１５Ｇ．エチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｆ（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．６４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０６５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．８０ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物にさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｇ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４８８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８９．４；Ｔ_ｒ＝１．８４分（方法ＡＹ）

実施例１５．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
１５Ｇ（０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例１５（１６．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４６０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６１．１；Ｔ_ｒ＝２．１３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４９（ｓ，１Ｈ、７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ，７Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ，６Ｈ）

実施例１６および１７

実施例１６および１７は、対応するハライドを用いることにより、実施例１５について記載される手順に従って調製した。

実施例１８
３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸

１８Ａ．エチル３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｆ（０．０３５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して１８Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５１１．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．５；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）

実施例１８．３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１８は、実施例１５の１５Ｇからの合成について記載される手順に従って、１８Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４８３．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．１；Ｔ_ｒ＝１．７１分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ，５Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ，６Ｈ）

実施例１９および２０

実施例１９および２０は、対応するイソシアナートを用いることにより、実施例１８についての手順に従って調製した。

実施例２１
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

２１Ａ．Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（８．２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これにＮａＢＨ_４（１１．３４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２１Ａ（黄色の液体、８．４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．８２−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

２１Ｂ．メチル３−メチル−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
密封された管中の１５Ｃ（０．６００ｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）および２１Ａ（０．６７３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、それをＭＴＢＥ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２１Ｂ（黄色の液体、２３０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．５；Ｔ_ｒ＝１．５５分（方法ＡＹ）

２１Ｃ．メチル３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
２１Ｂ（０．２３０ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．０３２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して２１Ｃ（黄色の液体、１６０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．６；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）

２１Ｄ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
２１Ｃ（０．０５０ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２１Ｄ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．６；Ｔ_ｒ＝２．２０分（方法ＡＹ）

実施例２１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
２１Ｄ（０．０６０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２１（１４．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２；Ｔ_ｒ＝２．３９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２２〜２４

実施例２２〜２４は、対応するハライドを用いることにより、実施例２１についての手順に従って調製した。

実施例２５
３−メチル−３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸

２５Ａ．エチル３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物２５Ａは、１８Ａの合成について記載される手順に従って、１５Ｆおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５１１．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．５；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）

実施例２５．３−メチル−３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸
実施例２５は、実施例１５の１５Ｇからの合成について記載される手順に従って、２５Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．３；Ｔ_ｒ＝１．９１分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３３−９．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタン酸

２６Ａ．ジエチル２−（ペンタン−３−イリデン）マロナート
ジエチルマロナート（１５．２４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ペンタン−３−オン（１０．６２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．３１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）中の０℃での攪拌した溶液に、四塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ）（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下方式（１０分間）にて添加した。反応混合物を室温にまで昇温させ、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチさせた。その混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ａ（黄色の液体、５．８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_２０Ｏ_４として）；理論値：２２８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２２９．３；Ｔ_ｒ＝１．４３分（方法ＡＹ）

２６Ｂ．ジエチル２−（３−（４−フルオロフェニル）ペンタン−３−イル）マロナート
臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（８９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（７６ｍＬ）中の−１０℃に冷却した攪拌溶液に、塩化銅（Ｉ）（２．２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に２６Ａ（７．６１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）／ジエチルエーテル（７．６ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで１２時間還流した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷１ＮＨＣｌでクエンチさせた。水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｂ（黄色の液体、７．５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＯ_４として）；理論値：３２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２５．３；Ｔ_ｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）

２６Ｃ．エチル３−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
２６Ｂ（７．５ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）、水（３．７５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（１．９６０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を０℃に冷却し、それを水（６０ｍＬ）でクエンチさせた。それを酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｃ（黄色の液体、４．７ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１５Ｈ_２１ＦＯ_２として）；理論値：２５２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２５３．３；Ｔ_ｒ＝１．６４分（方法ＡＹ）

２６Ｄ．エチル３−エチル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２６Ｃ（４．７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（４７ｍＬ）中の０℃での攪拌した溶液に、硝酸カリウム（１．８８３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を氷中に注ぎ、それを酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｄ（黄色の液体、２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）

２６Ｅ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物２６Ｅは、１５Ｄの合成について記載される手順に従って、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンおよびエタンアミンより調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

２６Ｆ．エチル３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
密封された管中の２６Ｄ（２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．５２ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）および２６Ｅ（１．７３８ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１５時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、それをＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物２６Ｆ（粘着性の液体、１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２；Ｔ_ｒ＝１．６４分（方法ＡＹ）

２６Ｇ．エチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタノエート
２６Ｆ（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．１５７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｇ（黄色の液体、９００ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７６．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．３；Ｔ_ｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）

２６Ｈ．エチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタノエート
２６Ｇ（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．６８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０６５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．８２ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｈ（粘着性の液体、５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４８６．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．５；Ｔ_ｒ＝２．３１分（方法ＡＹ）

実施例２６．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタン酸
２６Ｈ（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１７ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６（１３．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．１；Ｔ_ｒ＝２．６７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６６（ｍ，６Ｈ）

実施例２７〜２９

実施例２７〜２９は、対応するハライドを用いることにより、実施例２６についての手順に従って調製した。

実施例３０
３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

３０Ａ．エチル３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２６Ｇ（０．０３５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して３０Ａ（粘着性の液体、４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５０９．３２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．４；Ｔ_ｒ＝１．７４分（方法ＡＹ）

実施例３０．３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
３０Ａ（０．０４５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例３０（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４８１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．２；Ｔ_ｒ＝２．２１分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６４（ｍ，６Ｈ）

実施例３１および３２

実施例３１および３２は、対応するイソシアナートを用いることにより、実施例３０についての手順に従って調製した。

実施例３３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

３３Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を含有する密閉された管中に、２６Ｅを添加した。反応混合物を１３５℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ａ（黄色の液体、７．３ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３２８．０、実測値［Ｍ＋２］：３３０．２；Ｔ_ｒ＝３．１０分（方法Ｕ）

３３Ｂ．Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
３３Ａ（２．６ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３２５ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、アルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３２２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを５分間パージした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｂ（黄色の固体、２．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］；３７７．４；Ｔ_ｒ＝３．６３分（方法Ｕ）

３３Ｃ．（Ｅ）−メチル３−シクロプロピルアクリラート
塩化リチウム（１８．１５ｇ、４２８ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下にあるアセトニトリル（８０ｍＬ）中の攪拌された懸濁液に、トリメチルホスホノアセタート（５５．４ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８６ｍＬ、５７１ｍｍｏｌ）を、続いてシクロプロパンカルボアルデヒド（２１．３２ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｃ（黄色の液体、１１ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）

３３Ｄ．メチル３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
密閉された管中にある、３３Ｂ、３３Ｃおよび水酸化ナトリウム（８．９８ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３７ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージした。これにクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２４２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを５分間パージした。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．５６３ｍＬ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後でそれを酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｄ（黄色の固体、２．１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．４；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）

３３Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３Ｄ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２１ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．２９７ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗化合物のラセミ体３３Ｅ（黄色の固体、１．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．２；Ｔ_ｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）

ラセミ体３３Ｅ（方法ＢＫ）をキラル分離に付し、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝２．８９分（方法ＢＫ）およびエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝３．６１分（方法ＢＫ）

３３Ｅエナンチオマー１（黄色の液体、３９０ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、収率２０％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．２；Ｔ_ｒ＝２．１７分（方法ＢＢ）

３３Ｅエナンチオマー２（黄色の液体、４４０ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ、収率２２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．２；Ｔ_ｒ＝２．１７分（方法ＢＢ）

３３Ｆ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３Ｅエナンチオマー１（０．０５０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４１ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に５時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｆ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５７．４；Ｔ_ｒ＝１．３１分（方法ＡＹ）

実施例３３エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
３３Ｆ（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１８ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例３３エナンチオマー１（２０．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．２；Ｔ_ｒ＝２．１５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４４−０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．３１−０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．１９−０．２８（ｍ，１Ｈ）、０．０６−０．１８（ｍ，１Ｈ）

実施例３３エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例３３エナンチオマー２は、化合物３３Ｅエナンチオマー２を用いて、実施例３３エナンチオマー１と同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．１；Ｔ_ｒ＝２．１５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．７１−６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９５−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４５−０．５５（ｍ，１Ｈ）、０．３０−０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｍ，１Ｈ）、０．０６−０．１８（ｍ，１Ｈ）

実施例３４〜３６
（エナンチオマー１）

実施例３４〜３６は、実施例３３エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３３Ｅエナンチオマー１および対応するハライドより調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３７〜３９
（エナンチオマー２）

実施例３７〜３９は、実施例３３エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３３Ｅエナンチオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例４０
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

４０Ａ．メチル３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパノエート
３３Ｅエナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０３２ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して４０Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４７９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８０．４；Ｔ_ｒ＝１．１２分（方法ＡＹ）

実施例４０エナンチオマー１．３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
化合物４０Ａ（０．０４５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１６ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４０エナンチオマー１（２２．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔ_ｒ＝１．５４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．６３−９．７３（ｍ，１Ｈ）、８．６７−８．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３４−８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４４−２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．４９（ｍ，１Ｈ）、０．３８（ｍ，１Ｈ）

実施例４０エナンチオマー２．３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
実施例４０エナンチオマー２は、実施例４０エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３３Ｅエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；Ｔ_ｒ＝１．７５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９２−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．２９−０．３８（ｍ，２Ｈ）

実施例４１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

４１Ａ．２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１６．１６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に添加した。反応混合物にアルゴンを５分間パージした。５分後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３．７１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を該反応混合物にアルゴン下で添加し、１０８℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色の油状物として得た。その油性化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルで溶出）に付して精製し、４１Ａ（明黄色の固体、１０．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢＦＮＯ_４として）；理論値：２６７．１０８、実測値［Ｍ＋ＮＨ_４］：２８５．２；Ｔ_ｒ=１．０７（方法ＡＹ）

４１Ｂ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
４１Ａ（５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（５．３４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＯＨ（１Ｍ）（１６．８５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを１５分間パージした。その上記した反応混合物に、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．４６２ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンパージのサイクルを繰り返した。反応懸濁液を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却させ、ＡｃＯＨ（０．９６５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、続いてそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルを用いる）に付して精製し、４１Ｂ（褐色の油、４．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ_４として）；理論値：２５５．０９、実測値［Ｍ＋ＮＨ_４］：２７３．０；Ｔ_ｒ＝２．７５１（方法Ｕ）

４１Ｃ．メチル３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
密閉された管中にある、４１Ｂ（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１．１６６ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、それをＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４１Ｃ（黄色の液体、１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋２］：３３６．６；Ｔ_ｒ＝１．６９分（方法ＡＹ）

４１Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
４１Ｃ（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．２８６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物４１Ｄ（黄色の固体、１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３０５．２；Ｔ_ｒ＝１．６７分（方法ＡＹ）

ラセミ体４１Ｄをキラル分離に付し（方法ＢＵ）、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。４１Ｄエナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝４．２５分（方法ＢＵ）および４１Ｄエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝５．４分（方法ＢＵ）

４１Ｄエナンチオマー１（黄色の液体、３５０ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、収率２１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３０５．２；Ｔ_ｒ＝３．５４分（方法ＢＥ）
４１Ｄエナンチオマー２（黄色の液体、３５０ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、収率２１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３０５．２；Ｔ_ｒ＝３．５３分（方法ＢＥ）

４１Ｅ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
４１Ｄエナンチオマー１（０．０５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．０３６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（９．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０８０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．７２ｍｇ、８．２１μｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に４時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中５０％酢酸エチル）に付して精製し、４１Ｅ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：４０５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０６．５；Ｔ_ｒ＝１．８５分（方法ＡＹ）

実施例４１エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
４１Ｅのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４１エナンチオマー１（１６．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：３９１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９２．３；Ｔ_ｒ＝１．９７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９４−８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，５Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．１７−１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４１エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例４１エナンチオマー２は、実施例４１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４１Ｄエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：３９１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９２．３；Ｔ_ｒ＝１．９８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．０９（ｍ，５Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４２および４３
（エナンチオマー１）

実施例４２および４３は、実施例４１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４１Ｄエナンチオマー１および対応するハライドより調製した。

実施例４４および４５
（エナンチオマー２）

実施例４４および４５は、実施例４１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４１Ｄエナンチオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例４６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

４６Ａ．メチル３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
４１Ｄエナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１８ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を減圧下で濃縮して化合物４６Ａ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．５；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＡＹ）

実施例４６エナンチオマー１．３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
４６Ａ（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４６エナンチオマー１（１３．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２３．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２４．３；Ｔ_ｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８７−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．６７−６．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．５４（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４６エナンチオマー２．３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例４６エナンチオマー２は、４１Ｄエナンチオマー２を用いることにより、実施例４６エナンチオマー１と同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２４．３；Ｔ_ｒ＝２．１５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８４−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．５３（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

４７Ａ．メチル３−（３−ニトロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物４７Ａは、４１Ｃの合成について記載される手順に従って、４１Ｂおよび４−フェニルピペリジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔ_ｒ＝１．７３分（方法ＡＹ）

４７Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物４７Ｂは、４１Ｄの合成について記載される手順に従って、４７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３６６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６７．２；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法ＡＹ）

４７Ｃ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物４７Ｃは、４１Ｅの合成について記載される手順に従って、４７Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４８８．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８９．５；Ｔ_ｒ＝１．８３分（方法ＡＹ）

ラセミ体実施例４７．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
ラセミ体実施例４７は、実施例４１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．５；Ｔ_ｒ＝１．４０分（方法ＡＹ）
実施例４７のラセミ体をキラル分離に付し（方法ＢＦ）、単一のエナンチオマーとして、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得た。エナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝５．２２分およびエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝６．７６分（方法ＢＦ）

実施例４７エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．４；Ｔ_ｒ＝１．９８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，３Ｈ）、０．６１−０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４７エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．４；Ｔ_ｒ＝１．９８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタン酸

４８Ａ．１−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
シクロヘキサノン（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および３．０ｈのモレキュラーシーブを窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１１．５６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を６０分間において少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃の水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。減圧下で濃縮し、メタノールを完全に除去して半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して液体の化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ａ（淡黄色の液体、１３．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ，１１Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）

４８Ｂ．１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（２．１８２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４８Ａ（１２．４６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で３０分間維持した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチさせ、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ｂ（橙色の液体、０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋２］：３７２．２；Ｔ_ｒ＝３．５８分（方法Ｎ）

４８Ｃ．１−（シクロヘキシル（２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
４８Ｂ（５．０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４．１０ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５５０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に予め加熱した油浴中に置き、そこで２時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を混合して一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に濃縮して褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ｃ（橙色の半固形物、４．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３５ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：４１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１９．２；Ｔ_ｒ＝４．００分（方法Ｎ）

４８Ｄ．メチル３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
化合物４８Ｄは、３３Ｄの合成について記載される手順に従って、メチルクロトナートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９３．４；Ｔ_ｒ＝３．６６分（方法Ｎ）

４８Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタノエート
４８Ｄ（１．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．３３２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物のラセミ体４８Ｅ（黄色の固体、１．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．３；Ｔ_ｒ＝３．０６分（方法Ｎ）
ラセミ体４８Ｅをキラル分離に付し（方法ＡＥ）、単一のエナンチオマーとして、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得た（方法ＡＥ）。エナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝３．１５分およびエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝５．１２分（方法ＡＥ）
４８Ｅエナンチオマー１（黄色の液体、４５０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、収率２６％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．２；Ｔ_ｒ＝３．１８分（方法ＢＯ）
４８Ｅエナンチオマー２（黄色の液体、４５０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、収率２６％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．５；Ｔ_ｒ＝３．８１分（方法Ｕ）

４８Ｆ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタノエート
４８Ｅエナンチオマー１（０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３２ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１３５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．９３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ｆ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４７２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．５；Ｔ_ｒ＝２．０３分（方法ＡＹ）

実施例４８エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタン酸
４８Ｆ（０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１８ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４８エナンチオマー１（２０．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．３；Ｔ_ｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．２２（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｍ，９Ｈ）

実施例４８エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例４８エナンチオマー２は、実施例４８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４８Ｅエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔ_ｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．２６（ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）

実施例４９〜５２
（エナンチオマー１）

実施例４９〜５２は、実施例４８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４８Ｅエナンチオマー１および対応するハライドより調製した。

実施例５３〜５６
（エナンチオマー２）

実施例５３〜５６は、実施例４８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４８Ｅエナンチオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例５９
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

５９Ａ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、エタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（４９．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これにＮａＢＨ_４（１１．３４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチさせた。それを酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５９Ａ（黄色の液体、１１ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．７４−３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

５９Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
密閉された管中にある、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）に、５９Ａ（３．５２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｂ（黄色の液体、３．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３２８．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２９．２；Ｔ_ｒ＝３．１０分（方法Ｕ）

５９Ｃ．４−ブロモ−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｂ（６．８ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（６８ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある０℃での攪拌した溶液に、鉄（４．６１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、それを１０％炭酸水素ナトリウムを用いることでｐＨが約９の塩基性にし、酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５９Ｃの粗化合物（黄色の固体、５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏとして）；理論値：２９８．０６、実測値［Ｍ＋２］：３０１．３；Ｔ_ｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）

ラセミ体５９Ｃをキラル分離に付し、単一のエナンチオマーとしてエナンチオマー１とエナンチオマー２とを得た（方法ＡＲ）。５９Ｃエナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝４．２７分および５９Ｃエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝５．３３分（方法ＡＲ）
５９Ｃエナンチオマー１（黄色の液体、２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、収率３２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏとして）；理論値：２９８．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９９．２；Ｔ_ｒ＝２．８７４分（方法Ｕ）
５９Ｃエナンチオマー２（黄色の液体、１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、収率２４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏとして）；理論値：２９８．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９９．２；Ｔ_ｒ＝２．８７６分（方法Ｕ）

５９Ｄ．Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｃエナンチオマー１（１．９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４１９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８７０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．２５９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｄ（黄色の液体、２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．６；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）

５９Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、化合物５９Ｄ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、続いて（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．９８９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．０３６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．１６５ｍＬ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｅ（黄色の固体、８００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．８；Ｔ_ｒ＝１．４８分（方法ＡＹ）

５９Ｅをキラル分離に付し（方法ＢＹ）、５９Ｅジアステレオマー１：Ｔ_ｒ＝２．７８分（方法ＢＹ）および５９Ｅジアステレオマー２：Ｔ_ｒ＝３．５１分（方法ＢＹ）を得た。
５９Ｅジアステレオマー１（黄色の液体、２４０ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．２；Ｔ_ｒ＝３．２６分（方法Ｕ）
５９Ｅジアステレオマー２（黄色の液体、２６５ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋２］：３３５．２；Ｔ_ｒ＝３．２６分（方法Ｕ）

５９Ｆ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５９Ｅジアステレオマー１（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｆ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．５；Ｔ_ｒ＝２．０６分（方法ＡＹ）

実施例５９ジアステレオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
５９Ｆ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例５９ジアステレオマー１（１６．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔ_ｒ＝２．３３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５９ジアステレオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例５９ジアステレオマー２は、実施例５９ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅジアステレオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔ_ｒ＝２．３２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６０
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）

６０Ａ．Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｃエナンチオマー２（１．９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４１９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８７０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．２５９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６０Ａ（黄色の液体、１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_３として）；３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．６；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）

６０Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
化合物６０Ｂは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、６０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．８；Ｔ_ｒ＝１．４８分（方法ＡＹ）
６０Ｂをキラル分離に付し（方法ＤＮ）、６０Ｂジアステレオマー３：Ｔ_ｒ＝２．３分（方法ＤＮ）および６０Ｂジアステレオマー４：Ｔ_ｒ＝３．０８分（方法ＤＮ）を得た。
６０Ｂジアステレオマー３：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．２；Ｔ_ｒ＝３．２６分（方法Ｕ）
６０Ｂジアステレオマー４：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋２］：３３５．２；Ｔ_ｒ＝３．４２分（方法Ｕ）

６０Ｃ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６０Ｂジアステレオマー３（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６０Ｃ（黄色の液体、５５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．４；Ｔ_ｒ＝２．０８分（方法ＡＹ）

実施例６０ジアステレオマー３．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
６０Ｃ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例６０ジアステレオマー３（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔ_ｒ＝２．３２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６０ジアステレオマー４．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６０ジアステレオマー４は、実施例６０ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、６０Ｂジアステレオマー４より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔ_ｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．６７−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６１〜６３
（ジアステレオマー１）

実施例６１〜６３は、実施例５９ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅジアステレオマー１および対応するハライドより調製した。

実施例６４〜６６
（ジアステレオマー２）

実施例６４〜６６は、実施例５９ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅジアステレオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例６７〜６９
（ジアステレオマー３）

実施例６７〜６９は、実施例６０ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、６０Ｂジアステレオマー３および対応するハライドより調製した。

実施例７０〜７２
（ジアステレオマー４）

実施例７０〜７２は、実施例６０ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、６０Ｂジアステレオマー４および対応するハライドより調製した。

実施例７３
（ジアステレオマー１、ジアステレオマー２、ジアステレオマー３、ジアステレオマー４）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７３Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
５９Ｅジアステレオマー１（０．０３５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して７３Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．５；Ｔ_ｒ＝１．６３分（方法ＡＹ）

実施例７３ジアステレオマー１．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
７３Ａ（０．０４５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例７３ジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２；Ｔ_ｒ＝１．８５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．６９−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３−０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７３ジアステレオマー２．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７３ジアステレオマー２は、実施例７３ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅジアステレオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２；Ｔ_ｒ＝１．８５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３−０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７３ジアステレオマー３．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７３ジアステレオマー３は、実施例７３ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０Ｂジアステレオマー３より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２；Ｔ_ｒ＝１．８４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３４−９．４６（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｍ，３Ｈ）、０．６２−０．７５（ｍ，３Ｈ）

実施例７３ジアステレオマー４．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７３ジアステレオマー４は、実施例７３ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０Ｂジアステレオマー４より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔ_ｒ＝１．８５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４７（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．０１−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７４
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７４Ａ．（Ｓ）−５−イソプロピルモルホリン−３−オン
６０％ＮａＨ（８．９２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に、Ｌ−バリノール（１０ｇ、９７ｍｍｏｌ）／トルエン（２００ｍＬ）を滴下様式にて添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温させ、エチル２−クロロアセタート（１１．８８ｇ、９７ｍｍｏｌ）／トルエン（５０ｍＬ）を滴下様式にて加えた。反応混合物を加熱して２０時間還流させた。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム；２％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３）に付して精製し、７４Ａ（オフホワイト色の固体、１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_２として）；理論値：１４３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１４４．２；Ｔ_ｒ＝０．６分（方法Ｕ）

７４Ｂ．（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリン
ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、５８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、７４Ａ（１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下様式にて加えた。次に反応物を加熱して終夜還流させた。その反応物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）で、続いて２ＭＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。その固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して７４Ｂ（褐色の油、８．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_７Ｈ_１５ＮＯとして）；理論値：１２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１３０．２；Ｔ_ｒ＝０．３３分（方法Ｕ）

７４Ｃ．（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−イソプロピルモルホリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９．０２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．４９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を、続いて７４Ｂ（５．３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、７４Ｃ（褐色のガム状物、３．８ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３２８．０４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２９．２；Ｔ_ｒ＝３．２３分（方法Ｕ）

７４Ｄ．（Ｓ）−４−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−３−イソプロピルモルホリン
７４Ｃ（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に、５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１．５１０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４７６ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージした。次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１３６ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１０ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７４Ｄ（褐色の固体、１．４ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９５．２（親ボロン酸について）；Ｔ_ｒ＝２．０５分（方法Ｕ）

７４Ｅ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７４Ｄ（１．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間パージした。次いで（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（２．２０６ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．０７２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコをセプタムで栓をし、３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；２４ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、７４Ｅ（褐色のガム状物、０．７ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝３．０８分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

７４Ｆ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
７４Ｅ（０．６５ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、水素ブラダー圧下で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、７４Ｆのジアステレオマー混合物を得た。
ジアステレオマー混合物（９１：９）の７４Ｆをキラル分離に付し、７４Ｆジアステレオマー１：Ｔ_ｒ＝６．９分、７４Ｆジアステレオマー２：Ｔ_ｒ＝７．２分（方法ＢＫ）を得た。
７４Ｆジアステレオマー１（褐色の固体、２３０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、収率３８．２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値：３３５．２；Ｔ_ｒ＝３．５５分（方法Ｕ）

７４Ｇ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７４Ｆジアステレオマー１（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１１．９４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７４Ｇ（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．２、実測値：４６８．２；Ｔ_ｒ＝４．０１分（方法Ｕ）

実施例７４．（Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
７４Ｇ（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３．４５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）／水（１ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。その残渣に、水（１０ｍＬ）を加え、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７４（１１．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値：４５４．２；Ｔ_ｒ＝４．０１分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７−０．７４（ｍ，６Ｈ）（留意点：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）

実施例７５および７６
（ジアステレオマー１）

実施例７５および７６は、実施例７４の合成について記載される手順に従って、７４Ｆジアステレオマー１および対応するイソシアナートより調製した。

実施例７７
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７７Ａ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７４Ｆジアステレオマー１（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（９．０４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応物に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（５．２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（３．６３μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを添加し、５０℃で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７７Ａ（褐色のガム状物、３０ｍｇ、９．１６μｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４５８．２、実測値：４５９．２；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法ＡＹ）

実施例７７．（Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７７は、実施例７４の７４Ｇからの合成について記載される手順に従って、７７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４４４．２、実測値：４４５．２；Ｔ_ｒ＝１．４２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８７−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７８
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

７８Ａ．（Ｓ）−メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
７４Ｆジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１７．１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７３．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次にキサントホス（２１．６３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．３０ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７８Ａ（褐色のガム状物、４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．２、実測値：４４５．２；Ｔ_ｒ＝４．０７分（方法Ｕ）

実施例７８．（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
７８Ａ（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８．８４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）／水（１ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に水（１０ｍＬ）を加え、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７８（５．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２、実測値：４３１．２；Ｔ_ｒ＝２．１７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．７１−０．７８（ｍ，６Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例７９〜８２
（ジアステレオマー１）

実施例７９〜８２は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、７４Ｆジアステレオマー１および対応するアリールハライドより調製した。

実施例８３
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

８３Ａ．（Ｓ）−メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
化合物８３Ａは、７８Ａの合成について記載される手順に従って、７４Ｆジアステレオマー１および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３５．２、実測値：４３６．２；Ｔ_ｒ＝３．５８分（方法Ｕ）

実施例８３．（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
８３Ａ（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．２５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に、水（１０ｍＬ）を加え、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。その粗混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８３（８．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．２、実測値：４２２．２；Ｔ_ｒ＝１．９３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．７１−０．７４（ｍ，６Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例８４
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

７４Ｆジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５．７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（２１．５５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次いでキサントホス（２１．６３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．３０ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣に、水（１０ｍＬ）を添加し、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にした。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８４（淡黄色の固体、３．５ｍｇ、８．２７μｍｏｌ、収率１１．０７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１４．２、実測値：４１５．２；Ｔ_ｒ＝２．０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５−０．７３（ｍ，６Ｈ）（１Ｈは溶媒のピークに埋もれており、１Ｈは水分のピークに埋もれていた）

実施例８５
（ジアステレオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

８５Ａ．（Ｒ）−メチル３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７４Ｄ（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間パージした。次に（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１．９６９ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．１０７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＢをセプタムで栓をし、３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；２４ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、８５Ａ（褐色のガム状物、０．７ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）：理論値：３６４．２、実測値：３６５．２；Ｔ_ｒ＝３．３分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

８５Ｂ．（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
化合物８５Ｂ（ジアステレオマー混合物）は、７４Ｆの合成について記載される手順に従って、８５Ａより調製した。
ジアステレオマー混合物（１０：９０）８５Ｂをキラル分離に付し、８５Ｂジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝６．９分、８５Ｂジアステレオマー２；Ｔ_ｒ＝７．２分（方法ＢＫ）を得た。
８５Ｂジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２、実測値：３３５．２；Ｔ_ｒ＝３．５５分（方法Ｕ）

実施例８５．（Ｒ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８５は、実施例７４の合成について記載される手順に従って、８５Ｂジアステレオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値：４５４．２；Ｔ_ｒ＝１．７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７−０．７４（ｍ，６Ｈ）（留意点：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）

実施例８６〜８８
（ジアステレオマー２）

実施例８６および８７は、実施例８５の合成について記載される手順に従って、８５Ｂジアステレオマー２および対応するイソシアナートより調製した。
実施例８８は、実施例７７の合成について記載される手順に従って、８５Ｂジアステレオマー２および対応するアミンより調製した。

実施例８９〜９１
（ジアステレオマー２）

実施例８９〜９１は、実施例８４の合成について記載される手順に従って、８５Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドより調製した。

実施例９２〜９４
（ジアステレオマー２）

実施例９２は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、８５Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
実施例９３および９４は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、８５Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドより調製した。

実施例９５
（エナンチオマー１）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９５Ａ．４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５−ブロモ−１,２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびジイソブチルアミン（１．６２９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に置き、１３０℃で２時間加熱した。その反応物をエーテルで希釈し、５％ＨＯＡｃで、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付し、９５Ａ（１．２８ｇ、収率８３％）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．３４分（方法Ａ）

９５Ｂ．４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１．０１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、９５Ａ（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０１８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の脱気処理に付したＤＭＳＯ（４．９４ｍｌ）中溶液を１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．１２６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理した。この暗色溶液を窒素下に置き、８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、９５Ｂ（１．２３ｇ、収率８９％）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝１．１１分（方法Ａ）

９５Ｃ．（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
反応バイアルに、９５Ｂ（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を充填した。ＳＭをジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１．０８１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。該試料を真空下で凍結させ、次いで窒素下で解凍することで２回脱気処理に付した。該反応物にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０７８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を充填し、その凍結／解凍パージのサイクルを繰り返した。反応物を５０℃で４．５時間攪拌し、酢酸（０．３６１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでフラッシュカラムに適用して５−１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出した。適切なフラクションを濃縮して９５Ｃ（０．８１ｇ、収率６４％）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．２９分（方法Ａ）

９５Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
ラセミ体９５Ｄは、１Ｈの合成について記載される手順に従って、９５Ｃより調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．２２分（方法Ａ）
ラセミ体９５Ｄをキラル分離に付し、エナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝８．３１分およびエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝８．９８分（方法ＢＧ）を得た。．
９５Ｄエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３５２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５３．４；Ｔ_ｒ＝４．１３分（方法Ｕ）
９５Ｄエナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３５２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５３．４；Ｔ_ｒ＝４．１２分（方法Ｕ）

９５Ｅ．メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
メチルの９５Ｄエナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（３８．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次にキサントホス（４１．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；１２ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、９５Ｅ（褐色のガム状物、５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：４９９．２、実測値：５００．２；Ｔ_ｒ＝４．６７分（方法Ｕ）

実施例９５．３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９５は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、９５Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：４８５．２、実測値：４８６．２；Ｔ_ｒ＝２．６５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７−２．８６（ｍ，８Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例９６〜１０７
（エナンチオマー１）

実施例９６〜１０６は、実施例９５の合成について記載される手順に従って、中間体９５Ｄエナンチオマー１および対応するハライドより調製した。
実施例１０７は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、９５Ｄエナンチオマー１および対応するハライドより調製した。

実施例１１１〜１２３
（エナンチオマー２）

実施例１１１〜１２２は、実施例９５の合成について記載される手順に従って、９５Ｄエナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
実施例１２３は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、９５Ｄエナンチオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例１２７
（エナンチオマー１）
３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸

１２７Ａ．メチル３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
４−クロロ安息香酸（４８．９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に９５Ｄエナンチオマー１（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。その残渣に、炭酸水素ナトリウム（１０％）溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１２７Ａ（褐色のガム状物、１５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４９０．２、実測値：４９１．２；Ｔ_ｒ＝４．６２分（方法Ｕ）

実施例１２７．３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
実施例１２７は、実施例７４の合成について記載される手順に従って、１２７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３４ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４７６．２、実測値：４７７．２；Ｔ_ｒ＝２．６２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１２８
（エナンチオマー２）
３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸

実施例１２８は、実施例１２７の合成について記載される手順に従って、９５Ｄエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３４ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４７６．２、実測値：４７７．２；Ｔ_ｒ＝２．６２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１２９
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパン酸

１２９Ａ．メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
９５Ｂ（０．４５ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、メチルシンナマート（０．３８４ｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）を、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム（１．０６５ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を５０℃に加熱し、終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、１２９Ａ（褐色のガム状物、０．４ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４３０．２、実測値：４３１．２；Ｔ_ｒ＝４．３分（方法Ｕ）

１２９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
１２９Ａ（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３９．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、タイニクレーブ中、４０ｐｓｉの水素圧下で２．５時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して１２９Ｂ（褐色のガム状物、０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４００．２、実測値：４０１．２；Ｔ_ｒ＝４．２３分（方法Ｕ）

ラセミ体の１２９Ｂをキラル分離に付し、エナンチオマー１：Ｔ_ｒ＝４．５分およびエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝５．０分（方法ＢＮ）を得た。
１２９Ｂエナンチオマー１（０．０２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４００．２；実測値：４０１．２；Ｔ_ｒ＝４．２４８分（方法Ｕ）
１２９Ｂエナンチオマー２（０．０２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４００．２；実測値：４０１．２；Ｔ_ｒ＝４．２４８分（方法Ｕ）

１２９Ｃ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
１２９Ｂエナンチオマー１（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２７．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次にキサントホス（２８．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．７４ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１２９Ｃ（褐色のガム状物、５０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_３６ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：５１０．２、実測値：５１１．２；Ｔ_ｒ＝４．７９分（方法Ｕ）

実施例１２９．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
実施例１２９は、実施例７４の７４Ｇからの合成について記載される手順に従って、１２９Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４９６．２、実測値：４９７．２；Ｔ_ｒ＝２．９９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１２Ｈ）

実施例１３０
（エナンチオマー１）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸

実施例１３０は、実施例１２９の合成について記載される手順に従って、１２９Ｂエナンチオマー１および６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：５３３．２、実測値：５３４．２；Ｔ_ｒ＝２．７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４０、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１２Ｈ）

実施例１３１および１３２
（エナンチオマー２）

実施例１３１および１３２は、実施例１２９の合成について記載される手順に従って、１２９Ｂエナンチオマー２および対応するハライドより調製した。

実施例１３３
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸

１３３Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物１３３Ａは、７４Ｃの合成について記載される手順に従って、５−ブロモ−１,２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンおよびＮ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏとして）；理論値：３４６．０３、実測値（Ｍ＋２）：３４８．２；Ｔ_ｒ＝３．２８（方法Ｕ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．００、１１．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．２０、１１．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

１３３Ｂ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタ−２−エノエート
１３３Ａ（２．１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（２．０７１ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５３ｍＬ、１８．１５ｍｍｏｌ）を、続いて臭化テトラブチルアンモニウム（０．３９０ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を窒素で１０分間パージした。次にジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２３８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、１３３Ｂ（褐色のガム状物４２０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、収率１２．７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３８０．１７、実測値：３８１．２；Ｔ_ｒ＝３．４１分（方法Ｕ）

１３３Ｃ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
１３３Ｂ（４００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、水素ブラダー圧下の室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体１３３Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３５２．２１、実測値：３５３．２；Ｔ_ｒ＝３．０７分（方法Ｕ）

ラセミ体１３３Ｃをキラル分離に供し、エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝１１．５６分およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝１６．４３分（方法ＢＶ）を得た。
１３３Ｃエナンチオマー１（褐色のガム状物、６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率１４．６７％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３５２．２１、実測値：３５３．２；Ｔ_ｒ＝３．１２分（方法Ｕ）
１３３Ｃエナンチオマー２（褐色のガム状物、５７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率１３．８２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３５２．２１、実測値：３５３．２；Ｔ_ｒ＝３．０６分（方法Ｕ）

実施例１３３．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
実施例１３３は、実施例８４の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃエナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４８．１９、実測値：４４９．２；Ｔ_ｒ＝２．３５分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．００、６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０、６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．６０（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１３４〜１３８
（エナンチオマー１）

実施例１３４〜１３７は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃエナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
実施例１３８は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃエナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。

実施例１３９〜１４４
（エナンチオマー２）

実施例１３９〜１４２は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃエナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
実施例１４３は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃエナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
実施例１４４は、実施例１３３の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃエナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。

実施例１４５
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１４５Ａ．ジエチル２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）マロナート
マグネシウム（０．１３９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．５００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および少量のヨウ素を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ジエチルイソプロピリデンマロナート（１．１４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下して加え、室温で２０分間攪拌した。次に反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を氷冷１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて１４５Ａ（淡黄色の液体、５５０ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＯ_４として）；理論値：２９６．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９７．２；Ｔ_ｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）

１４５Ｂ．エチル３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ａ（０．５００ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（０．１４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分液処理した。水層をエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｂ（淡黄色の液体、２５５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＯ_２として）；理論値：２２４．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２２５．２；Ｔ_ｒ＝２．８７分（方法Ｎ）

１４５Ｃ．エチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
２５ｍＬの丸底フラスコに、０℃で１４５Ｂ（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）／Ｈ_２ＳＯ_４（２．０ｍＬ）を充填した。硝酸（０．０９２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、同一温度を１時間維持した。反応混合物を氷に加え、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｃ（無色の液体、２１０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮＯ_４として）；理論値：２６９．１０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］にて２７０．２；Ｔ_ｒ＝１．０２分（方法ＢＣ）

１４５Ｄ．エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
５ｍＬの圧力管に、１４５Ｃ（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、ジイソブチルアミン（１９２ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を充填し、１３０℃の温度で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾固させ、粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｄ（橙色の液体、２５５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝４．２９分（方法Ｎ）

１４５Ｅ．エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ｄ（２５５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を窒素流の下で充填した。得られた混合物を、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で該フラスコに４０ｐｓｉの水素圧を加圧し、外界温度で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１４５Ｅ（２３０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．２；Ｔ_ｒ＝４．２２分（方法Ｎ）

１４５Ｆ．エチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ｅ（０．０４０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間パージした。４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６．６０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。管に蓋をし、１００℃の平行合成装置上に１６時間置いた。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｆ（オフホワイトの固体、４２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３９ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．１；Ｔ_ｒ＝１．７１分（方法ＢＣ）

実施例１４５．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
１４５Ｆ（０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ（１０．４３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物のｐＨを１．５（Ｎ）ＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＬＣＭＳを介して精製し、実施例１４５（３６．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔ_ｒ＝３．０９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，１２Ｈ）（留意点：１つの多重項のＣＨ_２は溶媒のピークに埋もれていた）

実施例１４６〜１４８

実施例１４６〜１４８は、実施例１４５の合成について記載される手順に従って、１４５Ｅおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例１５３
２−（４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸

１５３Ａ．エチル２−シアノ−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセタート
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、エチル２−シアノアセタート（５．６５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、酢酸アンモニウム（０．７７０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４５ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．００４９４ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して１１０℃で３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でトルエンを蒸発させ、褐色の液体を得た。上記の液体を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、重炭酸塩飽和溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオフホワイト色の半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ａ（オフホワイトの固体、７．６５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ_３として）；理論値：１９５．２、実測値［Ｍ−Ｈ］：１９４．２；Ｔ_ｒ＝０．９６分（方法ＢＡ）

１５３Ｂ．エチル２−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ａ（２．５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（１５．４５ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にある室温で２０分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物の粘性の懸濁液を４０℃で５時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｂ（淡黄色の液体、３．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮＯ_３として）；理論値：２９１．１２、実測値［Ｍ−Ｈ］：２９０．４；Ｔ_ｒ＝１．１５分（方法ＢＡ）

１５３Ｃ．２−（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
１５３Ｂ（２．９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＫＯＨ（４．５５ｇ、８１ｍｍｏｌ）および水（１０．０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨを約３に調整した。水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１５３Ｃ（淡黄色の液体、２．１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率８９．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１５ＦＯ_３として）；理論値：２３８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２３９．２；Ｔ_ｒ＝０．４８分（方法Ｕ）

１５３Ｄ．メチル２−（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３ＣのＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．０４５ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｄ（淡黄色の液体、１．２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１７ＦＯ_３として）；理論値：２５２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２５３．２；Ｔ_ｒ＝１．８９分（方法ＢＥ）

１５３Ｅ．メチル２−（４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｄ（０．７５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含む０℃での５０ｍＬの丸底フラスコにて、Ｈ_２ＳＯ_４（３．０ｍｌ、５６．３ｍｍｏｌ）を、続いて硝酸カリウム（０．３０１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてゆっくりと添加した。反応混合物を同一温度で１５分間攪拌した。反応混合物を氷中に２０分間にわたってゆっくりと注いだ。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｅ（淡黄色の液体、７８５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ，４Ｈ）

１５３Ｆ．メチル２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｅ（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．６５２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７６３ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１３５℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｆ（明橙色の液体、１．１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２；Ｔ_ｒ＝２．６４分（方法Ｎ）

１５３Ｇ．メチル２−（４−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｆ（１．０ｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（７．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後でそのフラスコを水素で４０ｐｓｉまで加圧し、外界温度で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチルで徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１５３Ｇ（淡黄色の液体、９００ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．３；Ｔ_ｒ＝２．７９分（方法Ｎ）

１５３Ｈ．メチル２−（４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｇ（０．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０４０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９７ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、アルゴンを１５分間パージした。４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０１２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．７３ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）を加え、その圧力管の蓋を閉め、油浴に置いた。反応混合物を１１０℃の温度に加熱し、４時間維持した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｈ（オフホワイト色の固体、７８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９９．４；Ｔ_ｒ＝２．７５分（方法Ｎ）

実施例１５３．２−（４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例１５３は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５３Ｈより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８５．１；Ｔ_ｒ=１．５１分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１５４〜１５６

実施例１５４〜１５６は、実施例１５３の合成について記載される手順に従って、１５３Ｇおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例１５７
２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸

１５７Ａ．メチル２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
化合物１５７Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１５３Ｇおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５０９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．５；Ｔ_ｒ＝１．３６分（方法ＢＡ）

実施例１５７．２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例１５７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．１；Ｔ_ｒ＝１．５９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１５８
２−（４−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸

１５８Ａ．メチル２−（４−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
化合物１５８Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１５３Ｇおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５４７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４８．４；Ｔ_ｒ＝１．４４分（方法ＢＡ）

実施例１５８．２−（４−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例１５８は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５８Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３４．０；Ｔ_ｒ＝１．７１分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１５９
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１５９Ａ．エチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ｃ（２．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．４３９ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶媒中の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８９ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５９Ａ（５２０ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ、収率１８．５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝３．３７４分（方法Ｎ）

１５９Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５９Ｂは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１５９Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．２；Ｔ_ｒ＝３．０５分（方法Ｎ）

１５９Ｃ．エチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１５９Ｃは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７１．２；Ｔ_ｒ＝３．６８４分（方法Ｎ）

実施例１５９．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１５９は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５９Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．４；Ｔ_ｒ＝２．３９分（方法Ｎ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２５−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．９８（ｍ，３Ｈ）、１．５１−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，９Ｈ）、０．７７−０．８２（ｍ，３Ｈ）

実施例１６０〜１６５

実施例１６０〜１６５は、実施例１４５の合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例１６６
３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１６６Ａ．エチル３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１６６Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５１１．３０５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．６；Ｔ_ｒ＝１．２０分（方法ＢＣ）

実施例１６６．３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１６６は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１６６Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４８３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔ_ｒ＝１．６４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．９０（ｍ，７Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．３２（ｍ，９Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）（留意点：１つの−ＣＨ_２ピークは溶媒ピークに埋もれていた）

実施例１６７
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸

１６７Ａ．エチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１６７Ａは、５Ｓの合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４８１．２９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．５；Ｔ_ｒ＝１．２３分（方法ＣＩ）

実施例１６７．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１６７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１６７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２６３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔ_ｒ＝１．８０６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９７−６．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３７（ｍ，８Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１６８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１６８Ａ．（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエート
（Ｅ）−メチル４−ブロモブタ−２−エノエート（３ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、酸化銀（３．１１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させて粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６８Ａ（黄色の液体、０．７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．０２−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）

１６８Ｂ．２−（４−フルオロフェニル）−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３１．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを２０分間パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２．８０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを５分間パージした。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、それを減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を水（２００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６８Ｂ（オフホワイト色の固体、２１ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）

１６８Ｃ．メチル３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
密閉された管中にある、１６８Ｂ（１．８７７ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）、１６８Ａ（１．８７７ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（８．６５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）／１,４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）にアルゴンを３０分間パージした。これにクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２３７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを１０分間パージした。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．４９５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体１６８Ｃ（淡黄色の液体、１．２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ）

１６８Ｄ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１６８Ｄは、１４５Ｃの合成について記載される手順に従って、１６８Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ_５として）；理論値：２７１．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２７２．２；Ｔ_ｒ＝２．２８分（方法Ｕ）

１６８Ｅ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、エタンアミン（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３．９１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１６８Ｅ（淡黄色の液体、６．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．６９−２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

１６８Ｆ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１６８Ｆは、１５３Ｆの合成について記載される手順に従って、１６８Ｄおよび１６８Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：３９６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．２；Ｔ_ｒ＝３．１０８分（方法Ｕ）

１６８Ｇ．メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１６８Ｆ（０．７ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）、水（５．３８ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、オキソン（登録商標）（２．７１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．４８３ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同一温度で２０分間攪拌し、外界温度で１時間続けた。得られた沈殿物をアセトニトリルで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体の１６８Ｇ（橙色の液体、０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_７Ｓとして）；理論値：４２８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２９．１；Ｔ_ｒ＝２．５８分（方法Ｕ）

１６８Ｈ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１６８Ｈは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１６８Ｇより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：３９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９９．２；Ｔ_ｒ＝１．９４分（方法Ｕ）

ラセミ体の１６８Ｈをキラル分離に付し（方法Ｚ）、単一のエナンチオマーとして、１６８Ｈエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝４．２４分（方法Ｚ）および１６８Ｈエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝２．９１分（方法Ｚ）を得た。
１６８Ｈエナンチオマー１（褐色の半固形物、０．１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率２３％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：３９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９９．２；Ｔ_ｒ＝１．９４分（方法Ｎ）
１６８Ｈエナンチオマー２（褐色の半固形物、０．１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率２３％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：３９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９９．２；Ｔ_ｒ＝１．９４分（方法Ｎ）

１６８Ｉエナンチオマー１．メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１６８Ｉエナンチオマー１は、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１６８Ｈエナンチオマー１および５−ブロモ−２−メトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６Ｓとして）；理論値：５０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０７．４；Ｔ_ｒ＝１．１３分（方法ＢＡ）

実施例１６８エナンチオマー１．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１６８エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１６８Ｉエナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９３．２；Ｔ_ｒ＝１．１３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ，４Ｈ）、０．８７−０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１６８エナンチオマー２．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１６８エナンチオマー２は、実施例１６８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１６８Ｈエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９３．２；Ｔ_ｒ＝１．１３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ，４Ｈ）、０．８７−０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１６９〜１７２
（エナンチオマー１）

実施例１６９〜１７２は、実施例１６８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１６８Ｈエナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。

実施例１７３〜１７６
（エナンチオマー２）

実施例１７３〜１７６は、実施例１６８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１６８Ｈエナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例１７７
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１７７Ａ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、エタンアミン（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）をその反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３．９１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわてって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１７７Ａ（淡黄色の液体、６．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．６９−２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

１７７Ｂ．エチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｂは、１５９Ａの合成について記載される手順に従って、１４５Ｃおよび１７７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔ_ｒ＝３．６７分（方法Ｎ）

１７７Ｃ．エチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｃは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、１７７Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４２６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２７．２；Ｔ_ｒ＝２．９４５分（方法Ｎ）

１７７Ｄ．エチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｄは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１７７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔ_ｒ＝２．６６９分（方法Ｎ）

１７７Ｅ．エチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｅは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１９．５；Ｔ_ｒ＝１．４３分（方法ＢＣ）

実施例１７７．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１７７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１７７Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４９０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．２；Ｔ_ｒ＝２．１０４分（方法Ｎ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．５１（ｍ，９Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）

実施例１７８〜１８０

実施例１７８〜１８０は、実施例１７７の合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例１８１
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸

１８１Ａ．エチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１８１Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_６Ｓとして）；理論値：５５９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５６０．２；Ｔ_ｒ＝０．９５分（方法ＢＣ）

実施例１８１．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１８１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１８１Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６Ｓとして）；理論値：５３１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３２．３；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３７−２．９６（ｓ，９Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，３Ｈ）

実施例１８２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１８２Ａ．Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（２．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１８２Ａ（淡黄色の液体、５．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．７４−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

１８２Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７６ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を、続いて１８２Ａ（２．１７２ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を黄色の液体として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、１８２Ｂ（黄色の液体、２．８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓとして）；理論値：３５８．０３５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５９．２；Ｔ_ｒ＝３．７５分（方法Ｕ）

１８２Ｃ．Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
化合物１８２Ｃは、１６８Ｂの合成について記載される手順に従って、１８２Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２５．２（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝２．７４分（方法Ｎ）

１８２Ｄ．メチル４−メトキシ−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
化合物１８２Ｄは、１６８Ｃの合成について記載される手順に従って、１８２Ｃおよび（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔ_ｒ＝３．４０分（方法ＢＤ）

１８２Ｅ．メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１８２Ｅは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、１８２Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_７Ｓとして）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．２；Ｔ_ｒ＝２．１７分（方法ＢＤ）

１８２Ｆ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１８２Ｆは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１８２Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔ_ｒ＝０．７８分（方法ＢＣ）

ラセミ体の実施例１８２Ｆをキラル分離（方法Ｚ）に供し、１８２Ｆエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．１４分（方法Ｚ）および１８２Ｆエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝５．８５分（方法Ｚ）を単一のエナンチオマーとして得た。
１８２Ｆエナンチオマー１（褐色の半固形物、０．０６０ｇ、０１４５ｍｍｏｌ、収率６．４４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔ_ｒ＝０．７８分（方法ＢＣ）
１８２Ｆエナンチオマー２（褐色の半固形物、０．０５０ｇ、０１２１ｍｍｏｌ、収率５．３６％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔ_ｒ＝０．７８分（方法ＢＣ）

１８２Ｇエナンチオマー１．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１８２Ｇエナンチオマー１は、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１８２Ｆエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５１３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１４．３；Ｔ_ｒ＝１．２９分（方法ＢＡ）

実施例１８２エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１８２エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１８２Ｇエナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔ_ｒ=１．４８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．２３（ｍ，６Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１８２エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１８２エナンチオマー２は、実施例１８２エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１８２Ｆエナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔ_ｒ=１．４７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．２１（ｍ，６Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１８３および１８４
（エナンチオマー１）

実施例１８３および１８４は、実施例１８２エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１８２Ｆエナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。

実施例１８５および１８６
（エナンチオマー２）

実施例１８５および１８６は、実施例１８２エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１８２Ｆエナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。

実施例１８７
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１８７Ａ．Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（２．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を該反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１８７Ａ（淡黄色の液体、５．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．７４−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

１８７Ｂ．エチル３−メチル−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
化合物１８７Ｂは、１５９Ａの合成について記載される手順に従って、１４５Ｃおよび１８７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔ_ｒ＝４．１０８分（方法Ｎ）

１８７Ｃ．エチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１８７Ｃは、１６９Ｇの合成について記載される手順に従って、１８７Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．２；Ｔ_ｒ＝３．６７２分（方法Ｎ）

１８７Ｄ．エチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１８７Ｄは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１８７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔ_ｒ＝３．４８分（方法Ｎ）

１８７Ｅ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１８７Ｅは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１８７Ｄおよび４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして）；理論値：５１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．３；Ｔ_ｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）

実施例１８７．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１８７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１８７Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４８３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．０；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，３Ｈ）

実施例１８８および１８９

実施例１８８および１８９は、実施例１８７の合成について記載される手順に従って、１８７Ｄおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例１９０
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

１９０Ａ．エチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１９０Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１８７Ｄおよび４−イソシアナトベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５５４．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５５５．３；Ｔ_ｒ＝１．３９分（方法ＢＣ）

実施例１９０．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１９０は、実施例１４５の１４５Ｆに対する合成について記載される手順に従って、１９０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５２６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２７．１；Ｔ_ｒ＝１．６６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ，７Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１９１
（エナンチオマー１）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸

１９１Ａ．２−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール
化合物１９１Ａは、１６８Ｅの合成について記載される手順に従って、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンおよび１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールより調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）

１９１Ｂ．１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（０．８１８ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１９１Ａ（４．７３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で３０分間攪拌した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を３ｍＬの水を用いて０℃でクエンチさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１９１Ｂ（橙色の半固形物、３．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３７２．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７３．４．１；Ｔ_ｒ＝１．３１分（方法ＢＡ）

１９１Ｃ．１−（（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
化合物１９１Ｃは、１６８Ｂの合成について記載される手順に従って、１９１Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_６として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３９．０（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝０．５０分（方法ＢＡ）

１９１Ｄ．メチル３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
１９１Ｄは、１６８Ｃの合成について記載される手順に従って、１９１Ｃおよびメチルブタ−２−エノエートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３９４．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．５；Ｔ_ｒ＝１．２２分（方法ＢＣ）

１９１Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９１Ｅは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１９１Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．５；Ｔ_ｒ＝１．１４分（方法ＢＣ）

ラセミ体の１９１Ｅをキラル分離に供し（方法ＡＭ）、１９１Ｅエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝４．２４分（方法ＡＭ）および１９１Ｅエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝９．１４分（方法ＡＭ）を単一のエナンチオマーとして得た。
１９１Ｅエナンチオマー１（明黄色の半固形物、０．３５０ｇ、０１４５ｍｍｏｌ、収率１８．４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝２．０９分（方法Ｎ）
１９１Ｅエナンチオマー２（明黄色の半固形物、０．３５０ｇ、０１４５ｍｍｏｌ、収率１８．４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝２．１０分（方法Ｎ）

１９１Ｆエナンチオマー１．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９１Ｆエナンチオマー１は、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９１Ｅエナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．６；Ｔ_ｒ＝１．０９分（方法ＢＣ）

実施例１９１エナンチオマー１．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例１９１エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９１Ｆエナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４７２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．４；Ｔ_ｒ＝１．０８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，６Ｈ）

実施例１９２〜１９４
（エナンチオマー１）

実施例１９２〜１９４は、実施例１９１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１９１Ｅエナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。

実施例１９５
（エナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸

１９５Ａ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９５Ａは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９１Ｅエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４７４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．６；Ｔ_ｒ＝１．３８分（方法ＢＣ）

実施例１９５エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例１９５エナンチオマー２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９５Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４６０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６１．３；Ｔ_ｒ＝１．４３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｍ，６Ｈ）（留意点：２プロトンは溶媒のピークに埋もれていた）

実施例１９６
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸

１９６Ａ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９６Ａは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９１Ｅエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．６；Ｔ_ｒ＝１．２５分（方法ＢＣ）

実施例１９６エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例１９６エナンチオマー２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９６Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；Ｔ_ｒ＝１．１９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１５（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，６Ｈ）（留意点：２プロトンは溶媒のピークに埋もれていた）

実施例１９７
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

１９７Ａ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１９７Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、１９１Ｃ、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマーおよび（Ｒ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔ_ｒ＝２．５５分（方法Ｎ）（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

１９７Ｂ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１９７Ｂは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１９７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝２．２０分（方法Ｎ）；キラルＨＰＬＣ分析；キラル純度、ｅｅ＝１００％；Ｔ_ｒ＝２．９２分（方法ＡＭ）

１９７Ｃ．（Ｓ）−メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１９７Ｃは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９７Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：５００．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０１．６；Ｔ_ｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）

実施例１９７．（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１９７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．３；Ｔ_ｒ＝１．３２０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．６９−０．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１９８〜２０１
（エナンチオマー１）

実施例１９８〜２０１は、実施例１９７の合成について記載される手順に従って、１９７Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例２０２
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２０２Ａ．（Ｒ）−メチル３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２０２Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、１９１Ｃ、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマーおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔ_ｒ＝２．５５分（方法Ｎ）（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

２０２Ｂ．（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２０２Ｂは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、２０２Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．４；Ｔ_ｒ＝２．１８分（方法Ｎ）；キラル純度；単一のエナンチオマーとして、Ｔ_ｒ＝４．５３分、９９％ｅｅ（方法ＡＮ）

２０２Ｃ．（Ｒ）−メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２０２Ｃは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、２０２Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：５００．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０１．６；Ｔ_ｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）

実施例２０２．（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例２０２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２０２Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．３；Ｔ_ｒ＝１．３２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．６９−０．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２０３〜２０６
（エナンチオマー２）

実施例２０３〜２０６は、実施例２０２の合成について記載される手順に従って、２０２Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例２０７
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

２０７Ａ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２０７Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１９７Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５１１．６５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．４；Ｔ_ｒ＝２．７８分（方法Ｑ）

実施例２０７．（Ｓ）−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２０７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２０７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９８．３；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２０８
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例２０８は、実施例２０７の合成について記載される手順に従って、２０２Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９８．３；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２０９
（エナンチオマー１）
（Ｒ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

２０９Ａ．Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン・ＨＣｌ
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（９．３６ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合液中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ（３．０ｇ）を該反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（３．９１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわてって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。上記の液体をエーテルに溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサンを用いて酸性にし、ＨＣｌ塩とした。固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、２０９Ａ（オフホワイト色の固体、１４．５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ，６Ｈ）

２０９Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
２０９Ｂは、１５３Ｆの合成について記載される手順に従って、２０９Ａおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓとして）；理論値：３７２．０、実測値［Ｍ＋２］：３７４．４；Ｔ_ｒ＝１．６９分（方法ＡＰ）

２０９Ｃ．Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
２０９Ｃは、実施例１６８Ｂの合成について記載される手順に従って、２０９Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３９．２（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝２．９１分（方法Ｎ）

２０９Ｄ．（Ｒ）−メチル３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２０９Ｄは、１９７Ａの合成について記載される手順に従って、２０９Ｃおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．６；Ｔ_ｒ＝１．３３分（方法ＢＣ）（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

２０９Ｅ．（Ｒ）−メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２０９Ｅは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、２０９Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．５；Ｔ_ｒ＝１．４０分（方法ＢＡ）；キラル純度；Ｔ_ｒ＝２．９２分、８７％ｅｅ（方法ＢＳ）

２０９Ｆ．（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２０９Ｆは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、２０９Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔ_ｒ＝２．８７分（方法Ｎ）

２０９Ｇ．（Ｒ）−メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２０９Ｇは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２０９Ｆおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５４３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４４．６；Ｔ_ｒ＝１．１４分（方法ＢＣ）

実施例２０９．（Ｒ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２０９は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２０９Ｇより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３０．３；Ｔ_ｒ＝１．７９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２１０
（エナンチオマー２）
（Ｓ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

２１０Ａ．（Ｓ）−メチル３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２１０Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、２０９ＣおよびＲ（＋）ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔ_ｒ＝１．３３分（方法ＢＣ）（生成物の絶対立体化学（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

２１０Ｂ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２１０Ｂは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、２１０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．２；Ｔ_ｒ＝１．４０分（方法ＢＡ）；キラル純度；Ｔ_ｒ＝２．９２分、９８％ｅｅ（方法ＢＳ）

２１０Ｃ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２１０Ｃは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、２１０Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔ_ｒ＝２．８７分（方法Ｎ）

２１０Ｄ．（Ｓ）−メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２１０Ｄは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２１０Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５４３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４４．５；Ｔ_ｒ＝１．４８分（方法ＢＣ）

実施例２１０．（Ｓ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２１０は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２１０Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３０．３；Ｔ_ｒ＝１．７９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２１１〜２１３
（エナンチオマー１）

実施例２１１〜２１３は、実施例２１０の合成について記載される手順に従って、２０９Ｆおよび対応するイソシアナートより調製した。

実施例２１４
（エナンチオマー１）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２０９Ｆ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（１２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物を窒素で１０分間脱気処理に付した。キサントホス（６．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．４０１ｍｇ、２．４３６μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１１０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で溶かし、ｐＨが酸性になるまで１．５ＮＨＣｌで処理した。水層をＤＣＭ（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。これにＬｉＯＨ（１１．６７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２１４（オフホワイト色の固体、１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２として）；理論値：５４３．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４４．４；Ｔ_ｒ＝１．９５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２１５
（エナンチオマー１）

実施例２１５は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２０９Ｆおよび５−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソールより調製した。

実施例２１６〜２１８
（エナンチオマー２）

実施例２１６〜２１８は、実施例２１０の合成について記載される手順に従って、２１０Ｃおよび対応するイソシアナートより調製した。

実施例２１９および２２０
（エナンチオマー２）

実施例２１９および２２０は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２１０Ｃおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例２２１
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

２２１Ａ．１−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
シクロヘキサノン（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、３．０ｇのモレキュラーシーブを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１１．５６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を６０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃の水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。減圧下で濃縮し、メタノールを完全に除去し、半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して液体の化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ａ（淡黄色の液体、１３．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）

２２１Ｂ．１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（２．１８２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、２２１Ａ（１２．４６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で３０分間維持した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチさせ、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｂ（橙色の液体、０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋２］：３７２．２；Ｔ_ｒ＝３．５８分（方法Ｎ）

２２１Ｃ．１−（シクロヘキシル（２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
２２１Ｂ（５．０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４．１０ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５５０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に予め加熱した油浴中に置き、2時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を一緒に混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に乾燥させて褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｃ（橙色の半固形物、４．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３５ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：４１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１９．２；Ｔ_ｒ＝４．００分（方法Ｎ）

２２１Ｄ．（Ｓ）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
アルゴンを１０分間泡立てた１,４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０４９ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍLの丸底フラスコに、２２１Ｃ（１．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびメチルペンタ−２−エノエート（０．４９１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１モル溶液）（３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を個々に添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．１８５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｄ（橙色の半固形物、０．９ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２；Ｔ_ｒ＝３．５８分（方法Ｎ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

２２１Ｅ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
密封可能な水素攪拌フラスコに、２２１Ｄ（０．９００ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１６０ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）／乾燥酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を窒素流下にて充填した。得られた混合物を、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で該フラスコを水素を用いて４０ｐｓｉに加圧し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチル（１０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、真空下にて濃縮し、橙色の半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｅ（橙色の半固形物、０．９ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．２；Ｔ_ｒ＝３．３８分（方法Ｎ）；キラル純度＝９４％ｅｅ；Ｔ_ｒ＝３１．４８分（方法ＤＡ）

２２１Ｆ．（Ｓ）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２２１Ｅ（０．０２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（８．８４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｆを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５０９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．６；Ｔ_ｒ＝１．１１分（方法ＢＣ）

実施例２２１．（Ｓ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
２２１Ｆ（０．０３４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６６７ｍＬ）、水（０．３３３ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７．９９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。その粗製物のｐＨを１．５ＮＨＣｌ溶液で約２に調整し、水層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。分取ＬＣＭＳを介して精製し、実施例２２１（オフホワイト色の固体、２５．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４９５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２２５〜２３１
（エナンチオマー１）

実施例２２５〜２３１は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２２１Ｅおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例２３２
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

２３２Ａ．（Ｒ）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２３２Ａは、２２１Ｄの合成について記載される手順に従って、２２１Ｃおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．４；Ｔ_ｒ＝３．７４２分（方法Ｎ）（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）

２３２Ｂ．（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２３２Ｂは、２２１Ｅの合成について記載される手順に従って、２３２Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．２；Ｔ_ｒ＝３．３８分（方法Ｎ）；キラル純度８３％ｅｅ；Ｔ_ｒ＝２９．３９分（方法ＤＡ）

２３２Ｃ．メチル３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２３２Ｃは、２２１Ｆの合成について記載される手順に従って、２３２Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５０９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．６；Ｔ_ｒ＝１．１１分（方法ＢＣ）

実施例２３２．（Ｒ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２３２は、実施例２２１の２２１Ｆからの合成について記載される手順に従って、２３２Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４９５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２３６〜２４２
（エナンチオマー２）

実施例２３６〜２４２は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２３２Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。

実施例２４３
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

２４３Ａ．（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２,６−ジメチルモルホリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリン（１．４６６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６７ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１０％ＡｃＯＨ水溶液で、続いて１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗試料を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ａ（橙色の液体、３．５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１５．１６３、実測値［Ｍ＋２］：３１７．０；Ｔ_ｒ＝３．１９１分（方法Ｎ）

２４３Ｂ．（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２,６−ジメチルモルホリン
２４３Ａ（２．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．３６５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３３６ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１９４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｂ（黄色の固体、２．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．００、９．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０、１２．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）

２４３Ｃ．メチル３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、２４３Ｂ（２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｅ）−メチル３−シクロプロピルアクリラート（０．８７０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５．１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０４２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｃ（黄色の液体、２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６２．４２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．０；Ｔ_ｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）

２４３Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２４３Ｃ（２．４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．３５２ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３２．４３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．３；Ｔ_ｒ＝１．３３分（方法ＢＡ）

ラセミ体２４３Ｄをキラル分離（方法ＢＺ）に付し、２４３Ｄエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．４６分（方法ＢＺ）、２４３Ｄエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝４．１３分（方法ＢＺ）を得た。
２４３Ｄエナンチオマー１：（褐色の半固形物、０．６５ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ、収率２９．５％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３２．４３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．３；Ｔ_ｒ＝３．３８分（方法Ｎ）
２４３Ｄエナンチオマー２：（褐色の半固形物０．７ｇ、２．０６９ｍｍｏｌ、収率３１．２％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３２．４３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．３；Ｔ_ｒ＝３．３７分（方法Ｎ）

２４３Ｅ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２４３Ｄエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリル（０．０２７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の脱気処理に付された溶液に、アルゴンを１５分間パージし、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（８．７０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．３２ｍｇ、７．５２μｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃の温度に加熱し、４時間維持した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｅ（褐色の半固形物、５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３４．４；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＢＡ）

実施例２４３．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
２４３Ｅ（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．０２４ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、水（２ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、クエン酸飽和溶液で酸性にした。水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して半固形物の生成物を得た。分取ＬＣＭＳ方法に付して精製し、実施例２４３（オフホワイト色の固体、１８．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４１９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．３；Ｔ_ｒ＝１．５０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ，７Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３５−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．２１（ｍ，１Ｈ）、０．１４−０．１２（ｍ，１Ｈ）

実施例２４４〜２４６
（エナンチオマー１）

実施例２４４〜２４６は、実施例２４３の合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。

実施例２４７
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

２４７Ａ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２４７Ａは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３４．５；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＢＡ）

実施例２４７．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２４７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２４７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４１９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．３；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ，７Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３５−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．２１（ｍ，１Ｈ）、０．１４−０．１２（ｍ，１Ｈ）（留意点：２プロトンは溶媒のピークに埋もれている）

実施例２４８〜２５０
（エナンチオマー２）

実施例２４８〜２５０は、実施例２４３の合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。

実施例２５１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

２５１Ａ．メチル３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパノエート
２５１Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法ＢＡ）

実施例２５１エナンチオマー１．３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
実施例２５１エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５１Ａより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９３−０．０８（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）

実施例２５１エナンチオマー２．３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
実施例２５１エナンチオマー２は、実施例２５１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；Ｔ_ｒ＝１．４５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９３−０．０８（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）

実施例２５２
（エナンチオマー１）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

２５２Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２５２Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０３．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０４．４；Ｔ_ｒ＝１．５７分（方法ＢＡ）

実施例２５２エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２５２エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５２Ａより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４８９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９０．３；Ｔ_ｒ＝１．５９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９４−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）

実施例２５３
（エナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

２５３Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２５３Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０３．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０４．４；Ｔ_ｒ＝１．５７分（方法ＢＡ）

実施例２５３エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２５３エナンチオマー２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５３Ａより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４８９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９０．３；Ｔ_ｒ＝１．５９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９４−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）

実施例２５４
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸

２５４Ａ．エチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物２５４Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３０．２；Ｔ_ｒ＝０．９７分（方法ＢＣ）

実施例２５４．３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例２５４は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５４Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５０１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０２．３；Ｔ_ｒ＝１．５０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４２−２．９７（ｍ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ，３Ｈ）（留意点：１の多重項ＣＨ_２は溶媒のピークに埋もれている）

実施例２５５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

２５５Ａ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３Ｅエナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（０．０１７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して２５５Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９０．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．４；Ｔ_ｒ＝１．４１分（方法ＡＹ）

実施例２５５エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
化合物２５５Ａ（０．０４５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でｐＨを約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２５５エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；Ｔ_ｒ＝１．６０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５５−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．８７（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４−０．７９（ｍ，５Ｈ）

実施例２５５エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２５５エナンチオマー２は、３３Ｅエナンチオマー２を用いて、実施例２５５エナンチオマー１と同様の手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．０；Ｔ_ｒ＝１．５８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５５−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．８７（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４−０．７９（ｍ，５Ｈ）

実施例２５６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

２５６Ａ．Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物２５６Ａは、１５Ｄの合成について記載される手順に従って、２−メトキシエタンアミンより調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．８９−３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．６１（ｍ，４Ｈ）

２５６Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
２５６Ｂは、１５Ｅの合成について記載される手順に従って、２５６Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３５８．０５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６１．２；Ｔ_ｒ＝１．３７分（方法ＡＹ）

２５６Ｃ．Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物２５６Ｃは、４１Ａの合成について記載される手順に従って、２５６Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_６として）；理論値：３９２．２１、実測値：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝０．９１分（方法ＡＹ）

２５６Ｄ．（Ｅ）−エチル４−メトキシブタ−２−エノエート
次に、エチルブタ−２−イノエート（７０ｇ、６２４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３５０ｍＬ）中溶液に、メタノール（３０．３ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸（７．１５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、該反応混合物を１０分間攪拌させた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。上記の油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２５６Ｄ（３５ｇ、２４３ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を淡黄色の液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．９４−５．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）

２５６Ｅ．エチル４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
化合物２５６Ｅは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、２５６Ｃおよび２５６Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_７として）；理論値：４２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２５．４；Ｔ_ｒ＝１．２９分（方法ＡＹ）

２５６Ｆ．エチル３−（３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２５６Ｆは、３３Ｅの合成について記載される手順に従って、２５６Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔ_ｒ＝１．１７分（方法ＡＹ）

２５６Ｆをキラル分離（方法ＣＫ）に付し、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た；エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝７．６分（方法ＣＫ）およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝８．８分（方法ＣＫ）
２５６Ｆエナンチオマー１（黄色の液体、１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率３９％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔ_ｒ＝１．８０分（方法ＢＢ）
２５６Ｆエナンチオマー２（黄色の液体、１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率３９％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔ_ｒ＝１．８０分（方法ＢＢ）

２５６Ｇ．エチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２５６Ｇは、３３Ｆの合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＮ_２Ｏ_５として）；理論値：５０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．２；Ｔ_ｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）

実施例２５６エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２５６エナンチオマー１は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、２５６Ｇより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_５として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；Ｔ_ｒ＝１．６０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ=８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．４７（ｍ，２Ｈ）

実施例２５６エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２５６エナンチオマー２は、実施例２５６エナンチオマー１の２５６Ｆエナンチオマー１からの合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_５として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；Ｔ_ｒ＝１．６０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．４７（ｍ，２Ｈ）

実施例２５７および２５８
（エナンチオマー１）

実施例２５７および２５８は、実施例２５６エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー１および対応するハライドより調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例２５９および２６０
（エナンチオマー２）

実施例２５９および２６０は、実施例２５６エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー２および対応するハライドより調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例２６１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸

２６１Ａ．エチル４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート
２５６Ｆエナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１０．１３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して２６１Ａ（黄色の液体、３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_６として）；理論値：５２７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２８．０；Ｔ_ｒ＝１．４１分（方法ＡＹ）

実施例２６１エナンチオマー１．エチル４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート
化合物２６１Ａ（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．５４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でｐＨを約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６１エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（７．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６として）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔ_ｒ＝１．３７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，６Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ，７Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ）

実施例２６１エナンチオマー２．エチル４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート
実施例２６１エナンチオマー２は、実施例２６１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６として）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔ_ｒ＝１．３７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３１−９．４４（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７１−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ，７Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．４８（ｍ，２Ｈ）

実施例２６２
（エナンチオマー１）

実施例２６２は、実施例２６１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー１および対応するイソシアナートより調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例２６３
（エナンチオマー２）

実施例２６３は、実施例２６１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆエナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例２６４
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

２６４Ａ．エチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２６４Ａは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、（Ｅ）−エチル４−メトキシブタ−２−エノエートおよび５９Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔ_ｒ＝１．３１分（方法ＡＹ）
２６４Ａ（方法ＣＬ）をキラル分離に付し、２６４Ａジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝２．０９分（方法ＣＬ）および２６４Ａジアステレオマー２；Ｔ_ｒ＝２．８５分（方法ＣＬ）を得た。
２６４Ａジアステレオマー１（黄色の液体、１００ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔ_ｒ＝２．４２分（方法ＢＢ）
２６４Ａジアステレオマー２（黄色の液体、１００ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔ_ｒ＝２．４３分（方法ＢＢ）

２６４Ｂ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
２６４Ａジアステレオマー１（０．０５０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．０３０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０６７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．９４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．９４ｍｇ、６．８６μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に３時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６４Ｂ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；Ｔ_ｒ＝２．０６分（方法ＡＹ）

実施例２６４ジアステレオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
２６４Ｂ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸溶液でｐＨ約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６４ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は不明）（２０．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ=６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６４ジアステレオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２６４ジアステレオマー２は、実施例２６４エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２６４Ａジアステレオマー２より調製した（絶対的および相対的立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔ_ｒ＝１．６１分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．８７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６５
（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

２６５Ａ．Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｃエナンチオマー２（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０１８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７８７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（８ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。該反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６５Ａ（黄色の液体、０．４１０ｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．０；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）

２６５Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２６５Ｂは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、２６５ＡおよびＥ−４−メトキシブタ−２−エノエートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔ_ｒ＝１．４３分（方法ＡＹ）
２６５Ｂをキラル分離（方法ＣＭ）に付し、２６５Ｂジアステレオマー３；Ｔ_ｒ＝１．６２分（方法ＣＭ）および２６５Ｂジアステレオマー４；Ｔ_ｒ＝２．０９分（方法ＣＭ）を得た。
２６５Ｂジアステレオマー３（黄色の液体、１００ｍｇ、４４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔ_ｒ＝１．４３分（方法ＢＢ）
２６５Ｂジアステレオマー４（黄色の液体、１００ｍｇ、４４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔ_ｒ＝１．４３分（方法ＢＢ）

２６５Ｃ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
２６５Ｂジアステレオマー３（０．０５０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．０３０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．９４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０６７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．９４ｍｇ、６．８６μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に３時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６５Ｃ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）

実施例２６５ジアステレオマー３．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
２６５Ｃ（０．０６０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でｐＨ約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６５ジアステレオマー３（絶対的および相対的立体化学は不明）（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．８２−６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６５ジアステレオマー４．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２６５ジアステレオマー４は、実施例２６５ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、２６５Ｂジアステレオマー４より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ=８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．８３−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ=８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６６
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

２６６Ａ．２−（４−フルオロフェニル）−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．３６ｇ、８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６．８２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．４００ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。該反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６６Ａ（オフホワイト色の固体、１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）

２６６Ｂ．メチル３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、化合物２６６Ａ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．５４９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．０６６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（４．３３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６６Ｂ（液体、０．８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

２６６Ｃ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２６６Ｂ（０．１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）中の０℃での攪拌した溶液に、硝酸（０．０３１ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、同一温度で１時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６６Ｃ（黄色の液体、０．０７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

２６６Ｄ．メチル３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
化合物２６６Ｄは、１Ｇの合成について記載される手順に従って、２６６Ｃおよび（Ｓ）−ピロリジン−３−オールより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３２２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２３．２；Ｔ_ｒ＝３．０１２分（方法Ｕ）

２６６Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物２６６Ｅは、１Ｈの合成について記載される手順に従って、２６６Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔ_ｒ＝１．８９２分（方法Ｕ）

２６６Ｆ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物２６６Ｆは、１Ｉの合成について記載される手順に従って、２６６Ｅおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４０２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０３．５；Ｔ_ｒ＝１．５５分（方法Ｔ）

実施例２６６．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例２６６は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、２６６Ｆより調製した（ベンジル位でのホモキラルな立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３８８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８９．２；Ｔ_ｒ＝１．５６０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２６７
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２６７Ａ．１−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
シクロプロパンカルバルデヒド（５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の窒素下にある攪拌した溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．３６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ_４（８．１０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に氷水でクエンチさせ、揮発性物質を減圧下で除去した。水層を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２６７Ａ（淡黄色の油、６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．１８（ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．０９−０．０７（ｍ，２Ｈ）

２６７Ｂ．１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、２６７Ａ（３．２６ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（９．９２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に該反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６７Ｂ（赤色の油、７．５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３４３．２、実測値［Ｍ＋２Ｈ］：３４５．１；Ｔ_ｒ＝１．１２分（方法ＢＣ）

２６７Ｃ．１−（（シクロプロピルメチル）（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
密封可能なフラスコ中の２６７Ｂ（７．５ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（６．４２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．４３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の室温での１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、アルゴンを２０分間パージし、その後でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５３５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、該フラスコを密封し、反応物を８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６７Ｃ（赤色の油、７ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ−６８］：３０９．１（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝０．８１分（方法ＢＣ）

２６７Ｄ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２６７Ｃ（２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１．８２０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌かつアルゴン通気に付した溶液に、水酸化ナトリウム（１．０モル）（４．８５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０７３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、通気を続け、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３１ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２７４ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）でクエンチし、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチルと水との間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６７Ｄ（淡黄色の油、０．８５ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝１．０１分（方法ＢＣ）

２６７Ｅ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２６７Ｄ（０．８ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１１２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて１５ｐｓｉに６時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２６７Ｅを得た。
２６７Ｅのエナンチオマー混合物（９３：７）をキラル分離に付し、２６７Ｅエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．６分、２６７Ｅエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝４．８６分（方法ＣＸ）を得た。
２６７Ｅエナンチオマー１：（淡黄色の油、０．４５ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、収率５８．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．５；Ｔ_ｒ＝１．４５分（方法ＡＹ）

２６７Ｆ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２６７Ｅエナンチオマー１（０．０３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（９．９６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、次にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．９５ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）を添加した。次いで、密封した管中において、反応温度を１１０℃に上げ、５時間維持した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、次に該プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮して２６７Ｆ（０．０３５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率８９％）を粗製物として得た。次に該粗製物をさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔ_ｒ＝０．９３分（方法ＢＣ）

実施例２６７エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
２６７Ｆ（０．０４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５．０１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物のｐＨを１．５ＮＨＣｌ溶液で約２に調整した。水溶液をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２６７エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２；Ｔ_ｒ＝２．１３４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．００、７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．３１−０．２８（ｍ，２Ｈ）、−０．０７−−０．８８（ｍ，２Ｈ）

実施例２６８〜２７０
（エナンチオマー１）

実施例２６８〜２７０は、実施例２６７の合成について記載される手順に従って、２６７Ｅエナンチオマー１および対応するハライドより調製した。

実施例２７１
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２７１Ａ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７１Ａは、２６７Ｄの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび２６７Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝１．０６分（方法ＢＣ）

２７１Ｂ．メチル（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７１Ｂは、２６７Ｅの合成について記載される手順に従って、２７１Ａを用いて調製した。
２７１Ｂのエナンチオマー混合物（９：９１）をキラル分離に付し、２７１Ｂエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．６分、２７１Ｂエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝４．８分（方法ＣＸ）を得た。
２７１Ｂエナンチオマー２：（淡黄色の油、０．４５ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、収率５８．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．５；Ｔ_ｒ＝１．４５分（方法ＡＹ）

２７１Ｃ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７１Ｃは、２６７Ｆの合成について記載される手順に従って、２７１Ｂエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔ_ｒ＝０．９３分（方法ＢＣ）

実施例２７１エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例２７１エナンチオマー２は、実施例２６７エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２７１Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２；Ｔ_ｒ＝２．１３６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．００、７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．３１−０．２８（ｍ，２Ｈ）、−０．０７−−０．８８（ｍ，２Ｈ）

実施例２７２〜２７４
（エナンチオマー２）

実施例２７２〜２７４は、実施例２７１の合成について記載される手順に従って、２７１Ｂエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した。

実施例２７９
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２７９Ａ．Ｎ−エチルシクロヘキサナミン・ＨＣｌ
エタンアミン（２．５３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を窒素下で４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）と一緒に室温で添加した。次いで該反応混合物を終夜攪拌した。上記した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次に該反応混合物をゆっくりと室温とし、２時間攪拌した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、より低い温度（３５℃）で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、４ＭＨＣｌ／ジオキサンでゆっくりと処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて２７９Ａ（白色の固体、３ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．９２−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，３Ｈ）

２７９Ｂ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）の室温でのＮＭＰ（１２ｍＬ）中溶液に、２７９Ａ（２．４５５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−２％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、２７９Ｂ（赤色の油、２．５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３２６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２９．２；Ｔ_ｒ＝１．９６分（方法Ｔ）

２７９Ｃ．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
２７９Ｂ（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３２８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８００ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．２５０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間パージした。該反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて２７９Ｃ（淡黄色の油、２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３７４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２７５．２；Ｔ_ｒ＝１．４８分（方法ＡＡ）

２７９Ｄ．メチル（Ｓ）−３−（４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（Ｅ１）
１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）の攪拌かつアルゴンを通気している溶液に、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（７．７９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０１８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間通気し、２７９Ｃ（０．５ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．１８３ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．２２０ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）を個々に添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中において５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．０６９ｍＬ、１．２０２ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチルと水との間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、２７９Ｄ（淡黄色の油、０．３５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．６；Ｔ_ｒ＝１．２６分（方法ＡＡ）

２７９Ｅ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７９Ｄ（０．３５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０５１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を充填した密封可能な水素攪拌フラスコに、酢酸エチル（１５ｍＬ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに４時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して２７９Ｅ（粘着性の固体、０．２８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３３２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．６；Ｔ_ｒ＝０．８７分（方法ＡＡ）
２７９Ｅエナンチオマー１のキラル純度は、エナンチオマー的に純粋である（９５：５）ことが判明し、それをさらに精製することなく適用した。（２７９Ｅエナンチオマー１；Ｔ_ｒ=３．０７；２７９Ｅエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝４．０２；方法ＢＨ）

２７９Ｆ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７９Ｅエナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１４７ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。次に該反応物を１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび石油エーテル中０−５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、２７９Ｆ（淡黄色の油、０．０４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．６；Ｔ_ｒ＝１．０２分（方法ＢＣ）

実施例２７９エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
２７９Ｆ（０．０４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．０１４ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物を水（１０ｍＬ）に溶かし、１．５ＮＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２７９エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、０．２７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４２８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２９．２；Ｔ_ｒ＝２．３９２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２８０〜２８４
（エナンチオマー１）

実施例２８０〜２８４は、実施例２７９の合成について記載される手順に従って、２７９Ｅエナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した。

実施例２８５
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２８５Ａ．メチル（Ｒ）−３−（４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２８５Ａは、２７９Ｄの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび２７９Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．６；Ｔ_ｒ＝１．２６分（方法ＡＡ）

２８５Ｂ．メチル（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２８５Ｂは、２７９Ｅエナンチオマー１の合成と同様の手順に従って、２８５Ａを用いて調製した（粘着性の固体、０．２８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３３２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．６；Ｔ_ｒ＝０．８７分（方法ＡＡ）
２８５Ｂエナンチオマー２についてのキラル純度は、エナンチオマー的に純粋である（５：９５）ことが判明し、それをさらに精製することなく適用した。（２８５Ｂエナンチオマー１：Ｔ_ｒ=３．０９；２８５Ｂエナンチオマー２：Ｔ_ｒ＝３．９２；方法ＢＨ）

２８５Ｃ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２８５Ｃは、２７９Ｆの合成について記載される手順に従って、２８５Ｂエナンチオマー２および１−クロロ−４−ブロモベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．６；Ｔ_ｒ＝１．０２分（方法ＢＣ）

実施例２８５エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例２８５エナンチオマー２は、実施例２７９エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２８５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４２８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２９．２；Ｔ_ｒ＝２．３９２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２８６〜２９０
（エナンチオマー２）

実施例２８６〜２９０エナンチオマー２は、実施例２８５の合成について記載される手順に従って、２８５Ｂエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した。

実施例２９９
（エナンチオマー１）
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

２９９Ａ．メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
ラセミ体の３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエートの１０７３Ｄを、分取性キラルＳＦＣによりキラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＣカラム上で１０％アセトニトリル／ＣＯ_２を用いて個々の対掌体に分離した（第１ピーク、Ｔ_Ｒ＝３．５１分（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍキラルパック（登録商標）ＩＣカラム、３ｇ／分のアセトニトリル／ＣＯ_２、絶対立体化学は不明）。分割した３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（０．０５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、５−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール（０．０３９ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．９７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。次にその反応温度を１１０℃にまで上げ、密封した管中にて１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２９９Ａ（淡黄色の油、０．０５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：５１６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１７．２；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法ＢＣ）

実施例２９９エナンチオマー１．３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
２９９Ａ（０．０５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＮａＯＨ（０．０１５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その塩を水（１０ｍＬ）に溶かし、１．５ＮＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２９９エナンチオマー１（絶対立体化学は不明、オフホワイト色の固体、０．０４７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：５０２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０３．３；Ｔ_ｒ＝３．０８０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３００〜３１４
（エナンチオマー１）

実施例３００〜３１４は、実施例２９９の合成について記載される手順に従って、２９９Ａおよび対応するハライドを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。

実施例３１５
（エナンチオマー２）
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

３１５Ａ．メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
ラセミ体の３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエートである１０７３Ｄを分取性キラルＳＦＣによりキラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＣカラム上で１０％アセトニトリル／ＣＯ_２を用いて個々の対掌体に分離した（第２ピーク、Ｔ_Ｒ＝４．６１分（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍキラルパック（登録商標）ＩＣカラム、３ｇ／分のアセトニトリル／ＣＯ_２、絶対立体化学は不明）。化合物３１５Ａは、２９９Ａの合成について記載される手順に従って、光学的に純粋な３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（上記のピーク２）および５−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソールを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：５１６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１７．０；Ｔ_ｒ＝１．２６分（方法ＢＣ）

実施例３１５エナンチオマー２．３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例３１５エナンチオマー２は、実施例２９９エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３１５Ａを用いて調製した（絶対立体化学は不明、オフホワイト色の固体、０．０４８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：５０２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０３．３；Ｔ_ｒ＝３．２０８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３１６および３１７
（エナンチオマー２）

実施例３１６および３１７は、実施例３１５の合成について記載される手順に従って、光学的に純粋な３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（３１５Ａに記載されるピーク２）および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３１８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

３１８Ａ．２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エタノール
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（３．６６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。次に反応物を氷浴中にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１８Ａ（無色の油、５．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．８１（ｄｔ，Ｊ=１１．４、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ=５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１３、１．０８（ｄ，Ｊ=１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ）

３１８Ｂ．２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エタノール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、３１８Ａ（３．３０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（９．９２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを使用し、石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて３１８Ｂ（赤色の固体、４ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３４４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．０；Ｔ_ｒ＝１．０９分（方法ＢＡ）

３１８Ｃ．２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）アセトアルデヒド
３１８Ｂ（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（４．４２ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を窒素下の室温で添加し、１６時間攪拌した。粗製物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）ですすいだ。濾液をＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１８Ｃ（淡黄色の油、３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，４Ｈ）

３１８Ｄ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
３１８Ｃ（４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＤＡＳＴ（３．８５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくりと添加した。次に反応物を室温にて１６時間加温させた。反応混合物を氷浴の下で冷却し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍｌ）でクエンチさせ、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して３１８Ｄ（黄色の油、３．７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ=８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５−５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ=１１．１、４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ=１５．１、４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔｄ，Ｊ=１１．６、２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）

３１８Ｅ．Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
３１８Ｄ（２．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．０１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．０１６ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）の密封可能なフラスコ中における室温でのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物に、アルゴンを２０分間パージし、その後でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１６８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封し、反応物を８０℃で６時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して３１８Ｅ（赤色の油、２．３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２５ＢＦ_２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３９８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３１（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝０．９８分（方法ＢＡ）

３１８Ｆ．メチル３−（４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
３１８Ｅ（０．５ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．４３０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌したアルゴン通気の溶液に、水酸化ナトリウム（１．１４６ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、通気を続け、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．０６５ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して３１８Ｆ（黄色の油、０．４ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４００．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０１．２；Ｔ_ｒ＝１．２８分（方法ＢＡ）

３１８Ｇ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３１８Ｆ（０．４９ｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０６５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して３１８Ｇのラセミ体（０．２３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
３１８Ｇのラセミ体をキラル分離に付し、３１８Ｇエナンチオマー１および３１８Ｇエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝２．５４分、およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝２．９２分（方法ＣＲ）
３１８Ｇエナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．１１ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率２３％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７１．３；Ｔ_ｒ＝１．３０分（方法ＢＡ）
３１８Ｇエナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率２１％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７１．３；Ｔ_ｒ＝１．３０分（方法ＢＡ）

３１８Ｈ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
３１８Ｇエナンチオマー１（０．０３１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ブロモベンゼン（０．０３１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６６ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気処理に付し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．８８ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）を添加した。該混合物にアルゴンをさらに５分間泡立てた。次に該反応物を１１０℃で加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物３１８Ｈ（０．０５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：４８０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８１．３；Ｔ_ｒ＝１．５４分（方法ＡＡ）

実施例３１８エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
３１８Ｈ（０．０５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．９６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のｐＨをクエン酸飽和溶液で約２の酸性にした。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３１８エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：４６６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６７．２；Ｔ_ｒ＝１．８０３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．０４−５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３１８エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例３１８エナンチオマー２は、実施例３１８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３１８Ｇエナンチオマー２および１−クロロ−４−ブロモベンゼンを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析；（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：４６６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６７．１；Ｔ_ｒ＝２．０４９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．０４−５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３１９
（エナンチオマー１）

実施例３１９は、実施例３１８の合成について記載される手順に従って、３１８Ｇエナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３２０
（エナンチオマー２）

実施例３２０（エナンチオマー２）は、実施例３１８について記載される手順に従って、３１８Ｇエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３２１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

３２１Ａ．メチル３−（４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
３１８Ｅ（０．８ｇ、２．００９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエート１６８Ａ（０．７８４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム（１．８３４ｍＬ、１．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、通気を続け、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間アルゴンを泡立てた。反応混合物を密封した管中において５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．１０４ｍＬ、１．８０８ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２１Ａ（赤色の油、０．５ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６８（ｄ，Ｊ=１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．０３−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ=９．４Ｈｚ，２Ｈ）

３２１Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３２１Ａ（０．５６ｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０７２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して３２１Ｂのラセミ体化合物（０．２３ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
３２１Ｂのラセミ体をキラル分離に付し、３２１Ｂエナンチオマー１および３２１Ｂエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．０２分およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝３．６２分（方法ＣＲ）
３２１Ｂエナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．１２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率２２％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８７．４；Ｔ_ｒ＝１．１４分（方法ＢＡ）
３２１Ｂエナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率１８％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８７．４；Ｔ_ｒ＝１．１４分（方法ＢＡ）

３２１Ｃ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３２１Ｂエナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．４９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６３ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．７２ｍｇ、６．４７μｍｏｌ）を加えた。次に、その反応温度を１１０℃にまで上げ、密封した管中において終夜にわたって攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物の３２１Ｃ（０．０５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４９６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９７．３；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＢＡ）

実施例３２１エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
３２１Ｃ（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．６４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のｐＨをクエン酸飽和溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３２１エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８３．２；Ｔ_ｒ＝１．１６５分（方法ＢＢ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ）

実施例３２１エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例３２１エナンチオマー２は、実施例３２１エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３２１Ｂエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８３．２；Ｔ_ｒ＝１．１７１分（方法ＢＢ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ）

実施例３２２
（エナンチオマー１）

実施例３２２は、実施例３２１の合成について記載される手順に従って、３２１Ｂエナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３２３
（エナンチオマー２）

実施例３２３は、実施例３２１の合成について記載される手順に従って、３２１Ｂエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３２４
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸

３２４Ａ．（Ｅ）−メチル４−イソプロポキシブタ−２−エノエート
（Ｅ）−メチル４−ブロモブタ−２−エノエート（１０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、酸化銀（１２．９５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶かし、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２４Ａ（無色の油、８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，６Ｈ）

３２４Ｂ．メチル（Ｓ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４５５Ｃ）（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および３２４Ａ（３．４９ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム（１．０モル）（５．０４ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１７２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでの通気を５分間続け、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０４３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中において５０℃で２時間加熱した。次いで室温に冷却し、酢酸（０．２８４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２４Ｂ（淡黄色の油、０．８５ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．６；Ｔ_ｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）

３２４Ｃ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２４Ｂ（０．８５ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１１１ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してエナンチオマー混合物の３２４Ｃを得た。
３２４Ｃのエナンチオマー混合物（９４：６）をキラル分離に付し、３２４Ｃエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝４．３９分、３２４Ｃエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝５．２６分（方法ＢＫ）を得た。
３２４Ｃエナンチオマー１；（淡黄色の油、０．６５ｇ、１．６３１ｍｍｏｌ、収率７８．０％）、Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．５；Ｔ_ｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）

３２４Ｄ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２４Ｃエナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気処理した溶液に、４−ブロモベンゾニトリル（０．０２９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（５．６１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０３９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０５ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）を添加した。次に反応温度を１００℃まで上げ、密封したバイアル中において１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物の３２４Ｄを得た。その粗材料を何らさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８０．３；Ｔ_ｒ＝１．０４分（方法ＡＹ）

実施例３２４エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
３２４Ｄ（０．０３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のｐＨを１．５ＮＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３２４エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔ_ｒ＝１．２１０分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３２５〜３２８
（エナンチオマー１）

実施例３２５〜３２８は、実施例３２４の合成について記載される手順に従って、３２４Ｃエナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した。

実施例３２９
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸

３２９Ａ．メチル（Ｒ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２９Ａは、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび４５５Ｃを用い、３２４Ｂの合成について記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．６．；Ｔ_ｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）

３２９Ｂ．メチル（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２９Ｂは、３２４Ｃの合成について記載される手順に従って、３２９Ａを用いて調製した。
３２９Ｂのエナンチオマー混合物（６：９４）をキラル分離に付し、３２９Ｂエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝４．４６分、３２９Ｂエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝５．１８分（方法ＢＫ）を得た。
３２９Ｂエナンチオマー２；（淡黄色の油、０．６７ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ、収率６８．７％）；Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．５；Ｔ_ｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）

３２９Ｃ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２９Ｃは、３２４Ｄの合成について記載される手順に従って、３２９Ｂエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８０．３；Ｔ_ｒ＝１．０４分（方法ＡＹ）

実施例３２９エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
実施例３２９エナンチオマー２は、実施例３２４エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３２９Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔ_ｒ＝１．２１８分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３３０〜３３３
（エナンチオマー２）

実施例３３０〜３３３は、実施例３２９の合成について記載される手順に従って、３２９Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例３３４
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

３３４Ａ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）の窒素下にある乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（５．８６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって少しずつ処理した。次に反応物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を終夜攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分液処理した。有機抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮してＮ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン（６．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色の液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ２．６３−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

３３４Ｂ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（４４３Ｂ）（０．５ｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）、３３４Ａ（０．４２７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０２６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を室温で１０分間攪拌した。反応物を１３５℃に加熱し、４８時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて３３４Ｂ（黄色の油、０．５ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３８０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８１．５；Ｔ_ｒ＝１．６３分（方法ＡＹ）

３３４Ｃ．メチル３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
３３４Ｂ（０．４ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したアセトニトリル（２ｍＬ）および水（１．５３８ｍＬ）中溶液に、オキソン（登録商標）（１．１６３ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸水素ナトリウム（０．５３０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応物を室温までゆっくりと加温させ、２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中０−５０％ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて３３４Ｃ（黄色の油、０．２５ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４１２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．５；Ｔ_ｒ＝０．８７分（方法ＢＣ）

３３４Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
３３４Ｃ（０．３５ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．０４５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物の３３４Ｄ（０．２８ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
３３４Ｄのラセミ体をキラル分離に付し、単一のエナンチオマーとして３３４Ｄエナンチオマー１および３３４Ｄエナンチオマー２を得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．５６分およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝５．８７分（方法ＢＴ）
３３４Ｄエナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．１４ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率４１％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８３．５；Ｔ_ｒ＝０．５５分（方法ＢＣ）
３３４Ｄエナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．１３５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率４０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８３．５；Ｔ_ｒ＝０．５５分（方法ＢＣ）

３３４Ｅ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
３３４Ｄエナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気処理に付した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０１５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．７６ｍｇ、６．５４μｍｏｌ）を加えた。次に、その反応温度を密封した容器中で１６時間にわたって１１０℃に上げた。反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、該プラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物の３３４Ｅ（０．０３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく利用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４９２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９３．５；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法ＡＹ）

実施例３３４エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
３３４Ｅ（０．０４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７．７７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のｐＨを１．５ＮＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗化合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３４エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４７８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７９．２；Ｔ_ｒ＝１．８１３分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３３４エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例３３４エナンチオマー２は、実施例３３４エナンチオマーの合成について記載される手順に従って、化合物３３４Ｄエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４７８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７９．２；Ｔ_ｒ＝１．８１２分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３３５および３３６
（エナンチオマー１）

実施例３３５および３３６は、３３４Ｄエナンチオマー１および対応するハライドを用い、実施例３３４エナンチオマー１について記載される手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３３７および３３８
（エナンチオマー２）

実施例３３７および３３８は、３３４Ｄエナンチオマー２および対応するハライドを用い、実施例３３４エナンチオマー２の合成について記載される手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３３９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸

３３９Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の室温でのＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、３３４Ａ（４．９５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７．９４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ａ（赤色の油、５．２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓとして）；理論値：３４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．１；Ｔ_ｒ＝１．６６分（方法ＡＹ）

３３９Ｂ．Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
３３９Ａ（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４．２５ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．２６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の密封可能なフラスコ中の室温でのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物をアルゴンで２０分間パージし、その後でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３５５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、該フラスコを密封し、該反応物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ｂ（赤色の油、４．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３１１．２（親ボロン酸についての分子量）；Ｔ_ｒ＝１．２２分（方法ＡＹ）

３３９Ｃ．メチル３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
３３９Ｂ（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル３−シクロプロピルアクリラート（３３Ｃ）（２．００１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム（１．０モル）（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでの通気を５分間続け、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０５２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２７２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ｃ（黄色の油、１．４３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９３．３；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）

３３９Ｄ．メチル３−シクロプロピル−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
３３９Ｃ（１．４３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１１．５４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、オキソン（登録商標）（６．７２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）で、続いて炭酸水素ナトリウム（３．０６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理した。次に該反応物を室温に、あでゆっくりと加温させ、２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ｄ（黄色の油、１ｇ、２．２３８ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして）；理論値：４２４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２５．２；Ｔ_ｒ＝１．２２分（方法ＡＹ）

３３９Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３９Ｄ（０．９ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１１３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物３３９Ｅ（０．７ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
３３９Ｅのラセミ体をキラル分離に供し、３３９Ｅエナンチオマー１および３３９E エナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た（方法ＢＳ）。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．９２分およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝５．５３分（方法ＢＳ）
３３９Ｅエナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．３５ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、収率４０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９４．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔ_ｒ＝１．２４分（方法ＡＹ）
３３９Ｅエナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．３５ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、収率４０％）、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：３９４．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔ_ｒ＝１．２４分（方法ＡＹ）

３３９Ｆ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３９Ｅエナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気処理に付された溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．６４ｍｇ、６．３４μｍｏｌ）を添加した。次にその反応温度を１１０℃まで上げ、密封した管中で終夜攪拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３３９Ｆ（淡黄色の油、０．０６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：５０４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．３；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）

実施例３３９エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
３３９Ｆ（０．０５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．４８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のｐＨを１．５ＮＨＣｌ溶液で約２調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３９エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４９０．１６９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．０；Ｔ_ｒ＝１．８５５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．４９−０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．２４−０．１３（ｍ，２Ｈ）

実施例３３９エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例３３９エナンチオマー２は、３３９Ｅエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用い、実施例３３９エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓとして）；理論値：４９０．１６９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．０；Ｔ_ｒ＝１．８３５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．４９−０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．２４−０．１３（ｍ，２Ｈ）

実施例３４０〜３４３
（エナンチオマー１）

実施例３４０〜３４３は、実施例３３９の合成について記載される手順に従って、３３９Ｅエナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３４４〜３４７
（エナンチオマー２）

実施例３４４〜３４７は、実施例３３９の合成について記載される手順に従って、３３９Ｅエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。

実施例３４８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

３４８Ａ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３９Ｅエナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（１０．９６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。次に反応物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物の３４８Ａ（０．０３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５３８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３９．３；Ｔ_ｒ＝１．２６分（方法ＡＹ）

実施例３４８エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
３４８Ａ（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４．４５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のｐＨを１．５ＮＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３４８エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．００５ｇ、９．５３μｍｏｌ、２０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２５．１；Ｔ_ｒ＝１．４５４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．２５−０．１４（ｍ，２Ｈ）

３４８Ｂ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３４８Ｂは、３４８Ａの合成について記載される手順に従って、３３９Ｅエナンチオマー２を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５３８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３９．３；Ｔ_ｒ＝１．２６分（方法ＡＹ）

実施例３４８エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例３４８エナンチオマー２は、実施例３４８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３８４Ｂを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２５．１；Ｔ_ｒ＝１．４５４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６ｐｐｍ） δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．２５−０．１４（ｍ，２Ｈ）

実施例３４９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

３４９Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、４５５Ｃ（５．５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（６０ｍｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（１３．６７ｍｌ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。そこに１５分間にわたってアルゴン気体を通し、次に（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエート（５．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．３７４ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加した。そこにさらにアルゴンを５分間にわたって通した。反応物をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で３時間加熱した。該反応混合物に、酢酸（０．８６９ｍＬ）を添加し、続いて水（１００ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチル（０−２０％）を溶離液として用いる）を介して精製し、３４９Ａ（橙色の油、５．２５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８１．２；Ｔ_ｒ=３．００９分（方法Ｕ）

３４９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３４９Ａ（４．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中溶液を排気および窒素でのパージに３回供した。次にＰｄ／Ｃ（０．４７ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で注意して添加し、その懸濁液を室温で４時間水素添加（６０ｐｓｉ、オートクレーブ）に供した。その懸濁液をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮してラセミ体の３４９Ｂ（褐色の油、３．５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔ_ｒ=２．４分（方法Ｕ）
ラセミ体の３４９ＢをキラルＳＦＣ分離に付し、３４９Ｂエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝２．９２分（方法ＢＺ）および３４９Ｂエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝３．７６分（方法ＢＺ）を単一のエナンチオマーとして得た。
３４９Ｂエナンチオマー１（褐色の油、１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率３８．４％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔ_ｒ＝２．４１４分（方法Ｕ）
３４９Ｂエナンチオマー２（褐色の油、１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率３８．４％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔ_ｒ＝２．３０４分（方法Ｕ）

３４９Ｃ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３４９Ｂエナンチオマー１（１．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、密封した管中にて、４−ブロモベンゾニトリル（０．９３５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２４８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．１８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次にアルゴンを１０分間パージし、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１２３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを再びさらに５分間パージした。反応混合物を１０８℃で６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（０−３０％）を溶離液として用いる）に付して精製し、３４９Ｃエナンチオマー１（明黄色の半固形物、１．６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．５；Ｔ_ｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）

実施例３４９エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
３４９Ｃ（１３０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（２７．６ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３４９エナンチオマー１（単結晶ｘ線結晶構造解析により絶対的立体化学が「Ｓ」と確認された）（オフホワイト色の固体、７４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．２；Ｔ_ｒ＝１．４６４８分（方法Ｕ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３４９エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例３４９エナンチオマー２は、実施例３４９エナンチオマー２の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した（実施例３４９エナンチオマー１から推測される絶対立体化学）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．２；Ｔ_ｒ＝１．４６４分（方法Ｕ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．３４（ｍ，５Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例３５０〜３８６
（エナンチオマー１）

実施例３５０〜３８６は、実施例３４９の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂエナンチオマー１および対応するアリールブロミドを用いて調製した。

実施例３８７〜４２１
（エナンチオマー２）

実施例３８７〜４２１は、実施例３４９の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂエナンチオマー２および対応するアリールブロミドを用いて調製した。

実施例４２２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

４２２Ａ．メチル（Ｓ）−３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３４９Ｂエナンチオマー１（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（４９．４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗材料をメタノールより再結晶させ、４２２Ａ（オフホワイト色の固体、１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９４．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９５．５；Ｔ_ｒ＝１．３３分（方法ＡＹ）

実施例４２２エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
４２２Ａ（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１９．３７ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４２２エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、７３．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８０．２３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８１．３；Ｔ_ｒ＝１．２５３分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４２２エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例４２２エナンチオマー２は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂエナンチオマー２および４−イソシアナトベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８０．２３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８１．３；Ｔ_ｒ＝１．５７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４２３〜４３３
（エナンチオマー１）

実施例４２３〜４３３は、実施例４２２の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂエナンチオマー１および対応するイソシアナートを用いて調製した。

実施例４３４〜４４２
（エナンチオマー２）

実施例４３４〜４４２は、実施例４２２の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂエナンチオマー２および対応するイソシアナートを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。

実施例４４３
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

４４３Ａ．２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１６．１６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを５分間パージした。次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３．７１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で該反応混合物に加え、混合物を１０８℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、次にセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、その後で酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色の残渣として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いる）に付して精製し、４４３Ａ（明黄色の固体、１０．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢＦＮＯ_４として）；理論値：２６７．１０８、実測値［Ｍ＋ＮＨ_４］：２８５．２；Ｔ_ｒ＝１．０７（方法ＡＹ）

４４３Ｂ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
４４３Ａ（５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（５．３４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）中の攪拌した溶液に、ＮａＯＨ（１６．８５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物にアルゴン気体を１５分間パージし、続いてクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．４６２ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアルゴンを再び５分間パージした。その反応懸濁液を５０℃で６時間攪拌し、続いて室温に冷却した。次に反応物をＡｃＯＨ（０．９６５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後でそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、ラセミ体の４４３Ｂ（褐色の油、４．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＮＯ_４として）；理論値：２５５．０９１、実測値［Ｍ＋ＮＨ_４］：２７３．０；Ｔ_ｒ＝２．７５１（方法Ｕ）
ラセミ体の４４３Ｂをキラル分離に付し、４４３Ｂエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝８．９９１分（方法ＣＢ）および４４３Ｂエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝１２．０２分（方法ＣＢ）を単一のエナンチオマーとして得た。
４４３Ｂエナンチオマー１（絶対的立体化学は決定せず）（１．６５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率３３．３％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ_４として）；理論値：２５５．０９１、実測値［Ｍ＋ＮＨ_４］：２７３．２；Ｔ_ｒ＝１．９５３分（方法ＢＢ）
４４３Ｂエナンチオマー２（絶対的立体化学は決定せず）（１．６２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率３２．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ_４として）；理論値：２５５．０９１、実測値［Ｍ＋ＮＨ_４］：２７３．２；Ｔ_ｒ＝１．９５３分（方法ＢＢ）

４４３Ｃ．（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル５−（４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−２−ニトロフェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４３Ｂエナンチオマー１（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．９３２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０５３ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を１２０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４３Ｃジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の油、０．８５ｇ、１．９６１ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６として）；理論値：４３３．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３４．５；Ｔ_ｒ＝１．５４分（方法ＡＹ）

４４３Ｄ．（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル５−（２−アミノ−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４３Ｃジアステレオマー１（０．８ｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水（０．５ｍＬ）を、続いて塩化アンモニウム（４９４ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌し、次に０℃にて亜鉛粉末（１２１ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で４時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その粗材料を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４３Ｄジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の油、６００ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４０３．５１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０６．４；Ｔ_ｒ＝３．０１９分（方法Ｕ）

４４３Ｅ．（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４３Ｄジアステレオマー１（１６０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６４６ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物にアルゴン気体を５分間パージした。次に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２２．８０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物にさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４３Ｅジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、１２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：５０４．２７４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．３；Ｔ_ｒ＝１．４０（方法ＡＡ）

実施例４４３ジアステレオマー１．３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
４４３Ｅジアステレオマー１（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（９．４９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次にその反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水層を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４４３ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、オフホワイト色の固体、１４．２ｍｇ、０．０２９、２９．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９０．２５８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．１；Ｔ_ｒ＝１．７９４（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４４３ジアステレオマー２．３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例４４３ジアステレオマー２は、実施例４４３ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４４３Ｄエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９０．２５８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．４；Ｔ_ｒ＝１．５９４（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．５３（ｍ，３Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４２（ｍ，９Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ=７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４４４および４４５
（ジアステレオマー１）

実施例４４４および４４５は、実施例４４３の合成について記載される手順に従って、４４３Ｄジアステレオマー１および対応するアリールブロミドを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。

実施例４４６〜４４８
（ジアステレオマー２）

実施例４４６〜４４８は、実施例４４３の合成について記載される手順に従って、４４３Ｄジアステレオマー２および対応するアリールブロミドを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。

実施例４４９
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸

４４９Ａ．メチル３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４４３Ｅジアステレオマー２（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で冷却した。これにＴＦＡ（０．１１５ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の半固形物を得た。その固体の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分液処理した。有機層を分け、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４４９Ａジアステレオマー２（褐色の固体、９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：４０４．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０５．３；Ｔ_ｒ＝１．００（方法ＡＡ）

４４９Ｂ．（１Ｓ,４Ｓ）−メチル５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４９Ａジアステレオマー２（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリダート（１４．０２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（１．２０８ｍｇ、９．８９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下の室温にて６時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得た。その粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４９Ｂジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４６２．２２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６３．２；Ｔ_ｒ＝３．０３８（方法ＡＤ）

４４９ジアステレオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例４４９ジアステレオマー２は、実施例４４３の合成について記載される手順に従って、４４９Ｂを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４４８．２１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４９．１；Ｔ_ｒ＝１．５１７（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４５０
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸

４５０Ａ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタノエート
４４９Ａジアステレオマー２（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、続いて２,２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３１．８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応懸濁液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。その粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４５０Ａジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、３７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：４６８．２３４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６９．４；Ｔ_ｒ＝３．７７（方法Ｕ）

実施例４５０ジアステレオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例４５０ジアステレオマー２は、実施例４４９の合成について記載される手順に従って、４５０Ａジアステレオマー２を用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：４５４．２１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５５．０；Ｔ_ｒ＝１．６３２（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．１３−６．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４５１
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

４５１Ａ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
４５１Ａは、４４３Ｂの合成について記載される手順に従って、４４３Ａおよび（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエートを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ_５として）；理論値：２７１．０８６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２７２．０；Ｔ_ｒ＝２．３３９（方法Ｕ）

４５１Ｂ．（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル５−（４−（１,４−ジメトキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４５１Ｂは、４４３Ｃの合成について記載される手順に従って、４５１Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７として）；理論値：４４９．２１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５０．５；Ｔ_ｒ＝１．３４（方法ＡＹ）

４５１Ｃ．（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル５−（２−アミノ−４−（１,４−ジメトキシ−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４５１Ｃは、４４３Ｄの合成について記載される手順に従って、４５１Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４１９．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．４；Ｔ_ｒ＝２．５１４（方法Ｕ）
４５１Ｃジアステレオマー混合物を分離し、４５１Ｃジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝４．０分（方法ＣＣ）および４５１Ｃジアステレオマー２；Ｔ_ｒ＝５．０分（方法ＣＣ）を単一のエナンチオマーとして得た。
４５１Ｃジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、０．２５ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率３２．７％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４１９．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．５；Ｔ_ｒ＝１．２７（方法ＡＹ）
４５１Ｃジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、０．２６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率３４．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４１９．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．５；Ｔ_ｒ＝１．２７（方法ＡＹ）

４５１Ｄ．（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１、４−ジメトキシ−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４５１Ｄジアステレオマー１は、４４３Ｅジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４５１Ｃジアステレオマー１および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：５２０．２６９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２１．４；Ｔ_ｒ＝１．４４（方法ＡＹ）

実施例４５１ジアステレオマー１．３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例４５１ジアステレオマー１は、実施例４４３ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４５１Ｄジアステレオマー１を用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：５０６．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０７．４；Ｔ_ｒ＝１．３９２（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３１８（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ，５Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）

実施例４５１ジアステレオマー２．３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例４５１ジアステレオマー２は、実施例４４３ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４５１Ｃジアステレオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いることで調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：５０６．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０７．４；Ｔ_ｒ＝１．３７９（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．３７（ｍ，５Ｈ）、２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）

実施例４５２
（ラセミ体）
３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（イソブチル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

４５２Ａ．１−（イソブチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、イソブチルアルデヒド（８．９０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）を添加した。反応物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１２．７３ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４５２Ａ（無色の油、１１ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_８Ｈ_１９ＮＯとして）；理論値：１４５．１４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１４６．４；Ｔ_ｒ＝０．４４（方法ＡＹ）

４５２Ｂ．１−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（イソブチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を含有する密封可能な反応フラスコに、４５２Ａ（３．９６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．９１ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＰ（２０ｍＬ）を添加した。該フラスコを密封し、反応物を１２０℃で６時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４５２Ｂ（橙色の油、５．６ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３４４．０７４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４５．０；Ｔ_ｒ=３．２６１（方法Ｕ）

４５２Ｃ．（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタ−２−エノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に４５２Ｂ（２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１．９８４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９３４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。アルゴン気体をこの混合物に１０分間通気し、次にジクロロ−ビス−（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４５５ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物にさらに５分間泡立てた。該管をスクリュー式キャップで栓をし、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。あおのセライト（登録商標）パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを用いる）に付して精製し、４５２Ｃ（橙色の油、０．６ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．２１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．６；Ｔ_ｒ=１．１９（方法ＡＡ）

４５２Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−エチルプロピル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４５２Ｃ（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素気体でのパージに３回供した。これに、炭素上１０％パラジウム（０．５６２g、０．５２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で注意して加えた。反応混合物を水素雰囲気下の室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して４５２Ｄ（褐色の油、０．６ｇ、７．７１２ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３５０．２５７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．８；Ｔ_ｒ＝１．１５分（方法ＡＹ）

４５２Ｅ．メチル３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（イソブチル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
テフロン製キャップを取り付けたマイクロ波管に４５２Ｄ（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（６５．１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を室温で攪拌し、その間にアルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６．４１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物にさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封し、マイクロ波にて１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４５２Ｅ（褐色の固体、８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして）；理論値：４９７．２７１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９８．２；Ｔ_ｒ＝１．０５（方法ＡＡ）

実施例４５２．３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（イソブチル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
４５２Ｅ（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１５．４０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、その水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水層を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、ラセミ体の実施例４５２（オフホワイト色の固体、１４．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１８．２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして）；理論値：４８３．２５６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔ_ｒ＝２．１６８（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．１６−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．０７（ｍ，６Ｈ）、０．７０−０．７６（ｍ，９Ｈ）

実施例４５３
（ラセミ体）

実施例４５３は、実施例４５２の合成について記載される手順に従って、４５２Ｄおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて調製した。

実施例４５５
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

４５５Ａ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
１０ｇの粉末状の活性化された４Åモレキュラーシーブを含有するＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（４９．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を連続して加え、該反応混合物を室温で６時間攪拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１１．３４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、続いて室温で６時間攪拌した。次いで反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。次に水溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４５５Ａ（無色の液体、８ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９８−１．１１（ｍ，３Ｈ）

４５５Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の確実に密封されたボトル中の攪拌した溶液に、４５５Ａ（８．４６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＰ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、１２０℃で１６時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を合わせ、ブライン溶液（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、４５５Ｂ（淡橙色の固体、１０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を得た。ＬＣＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３２９．２、実測値：［Ｍ＋２Ｈ］３３１．２；Ｔ_ｒ＝２．９分（方法Ｎ）

４５５Ｃ．Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
密閉可能なフラスコ中、４５５Ｂ（９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（８．０３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．０５ｇ、８２ｍｍｏｌ）の室温でのＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中混合液にアルゴンを２０分間パージした。次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．６７０ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加し、該フラスコを密封し、その反応物を８０℃で６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４５５Ｃ（淡橙色の液体、９ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）、０．８８−０．８５（ｍ，３Ｈ）

４５５Ｄ．メチル（Ｓ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（エナンチオマー１）
１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）にアルゴンを１０分間パージし、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０６４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＲ−ＢＩＮＡＰ（０．１５１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアルゴンでのパージをさらに５分間続けた。上記の反応混合物に４５５Ｃ（４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、Ｅ−メチルペンタ−２−エノエート（４．１１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（９．９４ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物にアルゴンをさらに５分間パージした。反応混合物を攪拌しながら５０℃で３時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．５６９ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、続いて酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４５５Ｄ（淡橙色の固体、２．３５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝３．２分（方法Ｎ）

４５５Ｅ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４５５Ｄ（１０．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付した。次に炭素上１０％パラジウム（１．０２ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気下にて室温で４時間攪拌した。次に反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。エナンチオマー混合物（９０：１０）を分取性ＳＦＣ（方法ＡＦ）に介して分割し、主たる生成物として４５５Ｅエナンチオマー１（ＲＴ=３．３９）を得た。フラクションを集め、減圧下で濃縮して４５５Ｅ（淡赤色の固体、６．７５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．４；Ｔ_ｒ＝２．９分（方法Ｎ）

４５５Ｆ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４５５Ｅ（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（３６４ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３１ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴンを１０分間パージした。上記の反応混合物に、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（８７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４３．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴンでのパージをさらに１０分間続けた。次に反応温度を１１０℃に上げ、その混合物を３時間攪拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その粗材料をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製し、４５５Ｆ（淡黄色の液体、４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４５６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５７．３；Ｔ_ｒ＝３．９分（方法Ｎ）

実施例４５５エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
４５５Ｆ（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１６．７８ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸飽和溶液で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗材料を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４５５エナンチオマー１（淡黄色の固体、２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ６３．８％）を得た。絶対立体化学は、４５５Ｄを調製するのに（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを用いる共役付加にて生成される、予測されるエナンチオマーに基づいて割り当てられる。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４４２．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．６；Ｔ_ｒ＝２．１１分（方法Ｎ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０、３．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．４３（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４５６〜４８６
（エナンチオマー１）

実施例４５６〜４８６は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４５５Ｅおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。絶対立体化学は、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを用いて４５５Ｄを調製するための共役付加において、その産生が予測されるエナンチオマーに基づいて割り当てられた。

実施例４８７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

４８７Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（ラセミ体）
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）にアルゴンを１０分間パージし、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．１１６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでのパージを５分間続けた。４５５Ｃ（１．７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｅ−メチルペンタ−２−エノエート（１．５３ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．２８ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物にアルゴンをさらに５分間パージした。次に反応混合物を５０℃に加熱し、３時間攪拌し、続いて室温に冷却した。次いで該反応物を酢酸（０．２４２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）で希釈し、その後でそれを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８７Ａ（淡橙色の液体、１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝３．０５分（方法Ｎ）

４８７Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
化合物４８７Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物４８７Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．２；Ｔ_ｒ＝２．９０分（方法Ｎ）

４８７Ｃ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４８７Ｂ（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（２８．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応体を室温で３時間攪拌し、続いて減圧下で濃縮して４８７Ｃ（淡黄色の液体、６３．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．２；Ｔ_ｒ＝３．４分（方法Ｕ）

実施例４８７エナンチオマー１およびエナンチオマー２．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例４８７は、実施例４５５の合成について記載される加水分解手順に従って、化合物４８７Ｃ（ラセミ体）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔ_ｒ＝２．０６分（方法Ｎ）
ラセミ体の実施例４８７をキラル分離に供し、４８７エナンチオマー１および４８７エナンチオマー２（方法ＢＭ）を得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝２．４１分、エナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝３．６６分（方法ＢＭ）
実施例４８７エナンチオマー１（絶対的立体化学は決定せず）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔ_ｒ＝１．５４分（方法Ｎ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９−０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４８７エナンチオマー２（絶対的立体化学は決定せず）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔ_ｒ＝１．５４分（方法Ｎ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９−０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４８８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

４８８Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４８７Ｂ（１２０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（７２．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。次に該反応混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４８８Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７として）；理論値：４９９．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．６；Ｔ_ｒ＝１．０８分（方法ＡＡ）

４８８Ｂ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
４８８Ａ（１４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０５７ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（３．４２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。上記の反応混合物に、２−メチルピリミジン−５−アミン（３６．７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製し、４８８Ｂ（淡黄色の液体、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４６９．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７０．２；Ｔ_ｒ＝２．５９分（方法Ｎ）

実施例４８８エナンチオマー１およびエナンチオマー２．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例４８８は、実施例４５５の合成について記載される加水分解手順に従って、化合物４８８Ｂ（ラセミ体）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４５５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５６．３；Ｔ_ｒ＝１．１６分（方法Ｏ）
実施例４８８のラセミ体をキラル分離に付し、実施例４８８エナンチオマー１および実施例４８８エナンチオマー２（方法ＣＮ）を得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝７．４分、エナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝９．１分（方法ＣＮ）
実施例４８８エナンチオマー１（絶対的立体化学は決定せず）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４５５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５６．３；Ｔ_ｒ＝１．１８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．００、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．９６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４８８エナンチオマー２（絶対的立体化学は決定せず）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４５５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５６．３；Ｔ_ｒ＝１．１８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．００、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．９６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４８９〜４９７
（エナンチオマー１）

実施例４８９〜４９５は、実施例４８７の合成について記載される手順に従って、４８７Ｂの代わりに４５５Ｅを用い、対応するイソシアナートを用いて調製した。
実施例４９６および４９７は、実施例４８８の合成について記載される手順に従って、４８７Ｂの代わりに４５５Ｅを用い、（工程４８８Ｂにあるような）対応するアミンを用いて調製した。

実施例４９８
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

４９８Ａ．メチル（Ｒ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
化合物４９８Ａは、４５５Ｄの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび４５５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝３．１６分（方法Ｎ）

４９８Ｂ．メチル（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
化合物４９８Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物４９８Ａを用いて調製した。ＳＦＣキラル純度は９４．７％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝４．８６分（方法ＡＦ））。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．２；Ｔ_ｒ＝２．９０分（方法Ｎ）

４９８Ｃ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
化合物４９８Ｃは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物４９８Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシ−ピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４５６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５７．３；Ｔ_ｒ＝３．９分（方法Ｎ）

実施例４９８．（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例４９８は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物４９８Ｃを用いて調製した。実施例４９８の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いて４９８Ａを調製するための共役付加にて生成が予測されるエナンチオマーに基づいて割り当てられた。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４４２．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．６；Ｔ_ｒ＝２．１３分（方法Ｎ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０、３．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．４３（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４９９〜５２５
（エナンチオマー２）

実施例４９９〜５２５は、実施例４９８エナンチオマー２の合成について記載される手順に従って、４９８Ｂおよび（工程４９８Ｃに記載されるような）対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例５２６〜５３４
（エナンチオマー２）

実施例５２６〜５３２は、実施例４８７の合成について記載される手順に従って、４９８Ｂ（４８７Ｂの代わり）および対応するイソシアナートを用いて調製した。
実施例５３３および５３４は、実施例４８８の合成について記載される手順に従って、４９８Ｂ（４８７Ｂの代わり）および（工程４８８Ｂにあるような）対応するアミンを用いて調製した。

実施例５３５
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

５３５Ａ．Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
１０ｇの粉末状の活性化した４Åモレキュラーシーブを含有するＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、プロパン−１−アミン（９．０７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を連続して添加した。次に反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで該反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１１．３４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。次いでその反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。次に該水溶液を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５３５Ａ（淡黄色の液体、１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_８Ｈ_１７ＮＯとして）；理論値：１４３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１４４．４；Ｔ_ｒ=０．４６分（方法Ｎ）

５３５Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
５３５Ｂは、実施例４５５Ｂの合成について記載される手順に従って、５３５Ａおよび５−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３４３．２、実測値［Ｍ−Ｈ］：３４４．４；Ｔ_ｒ＝３．３４分（方法Ｎ）

５３５Ｃ．Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物５３５Ｃは、実施例４５５Ｃの合成について記載される手順に従って、化合物５３５Ｂを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０、１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，４Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）、０．７５−０．８０（ｍ，３Ｈ）

５３５Ｄ．メチル（Ｓ）−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５３５Ｄは、４５５Ｄの合成について記載される手順に従って、化合物５３５ＣおよびＲ−ＢＩＮＡＰを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．６；Ｔ_ｒ＝３．９２分（方法Ｎ）

５３５Ｅ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５３５Ｅは、４５５Ｅエナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５３５Ｄを用いて調製した。ＳＦＣキラル純度は５３５Ｅエナンチオマー１の１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝２．５５分）（方法ＡＦ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．６；Ｔ_ｒ＝３．９２分（方法Ｎ）

５３５Ｆ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５３５Ｆは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物５３５Ｅおよび５−ブロモ−２−エトキシ−ピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７０．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７１．２；Ｔ_ｒ＝３．７２分（方法Ｎ）

実施例５３５エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例５３５は、実施例４５５の合成について記載される手順に従って、化合物５３５Ｆを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４５６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５７．３；Ｔ_ｒ＝１．７９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．００、７．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．７６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）（留意点：ＣＨの１の多重項は溶媒のピークに埋もれている）

実施例５３６〜５４３
（エナンチオマー１）

実施例５３６〜５４３は、実施例５３５の合成について記載される手順に従って、５３５Ｅおよび（工程５３５Ｆにあるような）対応するアリールはライドを用いて調製した。

実施例５４４
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

５４４Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５４４Ａは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、化合物５３５Ｅエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５２０．０３、実測値：［Ｍ＋２Ｈ］５２２．４；Ｔ_ｒ＝１．７分（方法ＡＹ）

実施例５４４エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例５４４エナンチオマー１は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５４４Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０６．２；Ｔ_ｒ＝１．８８分；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４０、１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０、３．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．２５−１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，６Ｈ）

実施例５４５
（エナンチオマー１）

実施例５４５は、実施例４８７の合成について記載される手順に従って、５３５Ｅエナンチオマー１および対応するイソシアナートを用いて調製した。

実施例５４６
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

５４６Ａ．メチル３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５４６Ａは、４５５Ｄの合成について記載される手順に従って、５３５ＣおよびＳ−ＢＩＮＡＰを利用して調された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝３．３７分（方法Ｎ）

５４６Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５４６Ｂは、４５５Ｅエナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５４６Ａを用いて調製した。５４６Ｂエナンチオマー２のＳＦＣキラル純度は９３．５％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝３．５９分（方法ＡＦ））。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．２；Ｔ_ｒ＝３．９２分（方法Ｎ）

５４６Ｃ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５４６Ｃは、実施例４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物５４６Ｂエナンチオマー２を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７０．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７１．２；Ｔ_ｒ＝３．７２分（方法Ｎ）

実施例５４６エナンチオマー２．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例５４６エナンチオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５４６Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４５６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５７；Ｔ_ｒ=１．８８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．００、７．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．７６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）（留意点：ＣＨの１の多重項は溶媒のピークに埋もれている）

実施例５４７〜５５４
（エナンチオマー２）

実施例５４７〜５５４は、実施例５４６の合成について記載される手順に従って、５４６Ｂおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例５５５
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

５５５Ａ．メチル（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５５５Ａは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、５４６Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５１９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２０．４；Ｔ_ｒ＝１．７分（方法ＡＹ）

実施例５５５エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例５５５エナンチオマー２は、実施例５５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５５５Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０５．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０６．２；Ｔ_ｒ＝２．０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．００、１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１６−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．７９（ｍ，６Ｈ）

実施例５５６
（エナンチオマー２）

実施例５５６は、実施例５４４の合成について記載される手順に従って、５４６Ｂおよび対応するイソシアナートを用いて調製した。

実施例５５７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）
フェニル）ペンタン酸

５５７Ａ．メチル３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（ラセミ体）
５５７Ａは、４８７Ａの合成について記載される手順に従って、化合物５３５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔ_ｒ＝３．２９分（方法Ｎ）

５５７Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５５７Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物５５７Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．２；Ｔ_ｒ＝３．１８分（方法Ｎ）

５５７Ｃ．メチル３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
５５７Ｃは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、化合物５５７Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４８１．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．２；Ｔ_ｒ＝３．５９分（方法Ｎ）

実施例５５７エナンチオマー１およびエナンチオマー２．３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例５５７は、実施例４５５の合成について記載される手順に従って、５５７Ｃ（ラセミ体）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．２；Ｔ_ｒ＝１．６５分（方法Ｏ）
実施例５５７のラセミ体をキラル分離に付し、実施例５５７エナンチオマー１および実施例５５７エナンチオマー２（方法ＢＭ）を得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝２．２２分、エナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝２．９７分（方法ＢＭ）
実施例５５７エナンチオマー１．ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．３；Ｔ_ｒ＝１．６２分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．００、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５５７エナンチオマー２．ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．３；Ｔ_ｒ＝１．６５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．００、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５５８
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

５５８Ａ．メチル４−メトキシ−（Ｓ）−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１,４−ジオキサン（３５ｍＬ）にアルゴンを１０分間パージし、その後でクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０５９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１０９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。次に該反応物にアルゴンを５分間パージした。上記の反応混合物の５３５Ｃ（３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエート（１．２４５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．２８ｍｌ、７．２８ｍｍｏｌ）を個々に添加し、アルゴンをさらに５分間パージした。該反応混合物を５０℃で加熱し、３時間攪拌し、続いて室温に冷却し、酢酸（０．４１１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）との間で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５５８Ａ（淡橙色の固体、２．３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３９４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔ_ｒ＝２．９分（方法Ｎ）

５５８Ｂ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
５５８Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物５５８Ａを用いて調製した。ＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝６．３９分）（方法ＡＦ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝２．７６分（方法Ｎ）

５５８Ｃ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
５５８Ｃは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物５５８Ｂおよび４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．２；Ｔ_ｒ＝３．２６分（方法Ｎ）

実施例５５８エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例５５８エナンチオマー１は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、５５８Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．２；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４０、１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５５９〜５６５
（エナンチオマー１）

実施例５５９〜５６５は、実施例５５８の合成について記載される手順に従って、５５８Ｂおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例５６６
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

５６６Ａ．メチル（Ｓ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
５６６Ａは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、化合物５５８Ｂおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５３５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３６．４；Ｔ_ｒ＝１．６１分（方法ＢＡ）

実施例５６６エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例５６６エナンチオマー１は、実施例４８６エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５６６Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５２１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２２．２；Ｔ_ｒ＝１．７６分；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０、２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）（２Ｈは溶媒の残存ピークに埋もれている）

実施例５６７
（エナンチオマー１）

実施例５６７は、実施例５５６の合成について記載される手順に従って、５５８Ｂおよび対応するイソシアナートを用いて調製した。

実施例５６８
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

５６８Ａ．メチル４−メトキシ−（Ｒ）−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
５６８Ａは、５５８Ａの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび５３５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３９４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔ_ｒ＝２．８１分（方法Ｎ）

５６８Ｂ．メチル（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
５６８Ｂは、５５８Ｂ．エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、５６８Ａを用いて調製した。５６８Ｂエナンチオマー２のＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝５．２３分（方法ＡＦ））。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔ_ｒ＝２．６９分（方法Ｎ）

５６８Ｃ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
５６８Ｃは、５５８Ｃの合成について記載される手順に従って、５６８Ｂエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．２；Ｔ_ｒ＝３．６分（方法Ｎ）

実施例５６８エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例５６８エナンチオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５６８Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．２；Ｔ_ｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４０、１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）（１Ｈは溶媒のピークに埋もれている）

実施例５６９〜５７５
（エナンチオマー２）

実施例５６９〜５７５は、実施例５６８の合成について記載される手順に従って、５６８Ｂおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例５７６
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

５７６Ａ．メチル（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
５７６Ａは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、化合物５６８Ｂおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５３５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３６．４；Ｔ_ｒ＝１．５９分（方法ＢＡ）

実施例５７６エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例５７６エナンチオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５７６Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５２１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２２．２；Ｔ_ｒ＝１．７６分；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０、２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）（２Ｈは溶媒の残存ピークに埋もれている）

実施例５７７
（エナンチオマー２）

実施例５７７は、実施例５７６の合成について記載される手順に従って、５６８Ｂおよび対応するイソシアナートを用いて調製した。

実施例５７８
（エナンチオマー１）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸

５７８Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）にアルゴンを１０分間パージし、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０７６ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで５分間パージした。上記の反応混合物の４５５Ｃ（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）に、メチルシンナマート（１．０７５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５．０４ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を個々に加え、アルゴンをさらに５分間パージした。該反応混合物を５０℃で加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２８４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌して、その後でそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５７８Ａ（淡橙色の固体、０．６ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４１２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔ_ｒ＝１．１７５分（方法Ｎ）

５７８Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
５７８Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物５７８Ａを用いて調製した。５７８Ｂエナンチオマー１のキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝４．３分）（方法Ｚ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３８２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８３．１；Ｔ_ｒ＝３．６分（方法Ｎ）

５７８Ｃ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
５７８Ｃは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物５７８Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：５０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５；Ｔ_ｒ＝３．０１分（方法Ｎ）

実施例５７８エナンチオマー１．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸
実施例５７８エナンチオマー１は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５７８Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．４；Ｔ_ｒ＝１．８４分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３２（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，５Ｈ）、１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５７９〜５８３
（エナンチオマー１）

実施例５７９〜５８３は、実施例５７８エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、５７８Ｂおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例５８４
（エナンチオマー１）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸

５８４Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
５８４Ａは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、化合物５７８Ｂおよび４−メチル−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５１５．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．３；Ｔ_ｒ＝１．８１分（方法Ｒ）

実施例５８４エナンチオマー１．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸
実施例５８４エナンチオマー１は、実施例４８７エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５８４Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５０１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０２．３；Ｔ_ｒ＝２．１５分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５８５〜５８７
（エナンチオマー１）

実施例５８５および５８６は、実施例５８４の合成について記載される手順に従って、５７８Ｂおよび対応するイソシアナートを用いることにより調製した。
実施例５８７は、実施例４８８の合成について記載される手順に従って、５７８Ｂおよび対応するアミンを用いて調製した。

実施例５８８
（エナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸

５８８Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
５８８Ａは、５７８Ａの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび４５５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４１２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔ_ｒ＝１．１７４分（方法Ｎ）

５８８Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
５８８Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物５８８Ａを用いて調製した。５８８Ｂエナンチオマー２のＳＦＣキラル純度は９７．６％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝４．９分）（方法Ｚ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３８２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８３．１；Ｔ_ｒ＝３．０１分（方法Ｎ）

５８８Ｃ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
５８８Ｃは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物５８８Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：５０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５；Ｔ_ｒ＝３．０１分（方法Ｎ）

実施例５８８エナンチオマー２．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸
実施例５８８エナンチオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５８８Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．４；Ｔ_ｒ＝１．８７分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３２（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，５Ｈ）、１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．３９（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５８９〜５９３
（エナンチオマー２）

実施例５８９〜５９３は、実施例５８８の合成について記載される手順に従って、５８８Ｂおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例５９４
（エナンチオマー２）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸

５９４Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
５９４Ａは、５８４Ａの合成について記載される手順に従って、５８８Ｂおよび４−メチル−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５１５．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．３；Ｔ_ｒ＝１．８１分（方法Ｒ）

実施例５９４エナンチオマー２．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸
実施例５９４エナンチオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物５９４Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５０１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０２．３；Ｔ_ｒ＝２．１５分（方法Ｒ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５９５〜５９７
（エナンチオマー２）

実施例５９５および５９６は、実施例４８７の合成について記載される手順に従って、５８８Ｂおよび対応するイソシアナートを用いて調製した。
実施例５９７は、実施例４８８の合成について記載される手順に従って、５８８Ｂおよび対応するアミンを用いて調製した。

実施例５９８
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸

５９８Ａ．メチル（Ｓ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
１,４−ジオキサン（６ｍＬ）にアルゴンを１０分間パージし、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（８．０５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１８．９１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物にアルゴンをさらに１０分間パージした。上記の反応混合物に、Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５００ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル４,４,４−トリフルオロブタ−２−エノエート（２７７ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．２４２ｍＬ、１．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物にアルゴンを１０分間パージした。密封した管中にて反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、続いて酢酸（０．０７１ｍＬ、１．２４２ｍｍｏｌ）でクエンチさせた。攪拌を５分間続け、その後でそれを酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５９８Ａ（淡橙色の液体、２３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４０４．３８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０５．２；Ｔ_ｒ＝３．１２分（方法Ｎ）

５９８Ｂ．メチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
５９８Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物５９８Ａを用いて調製した。５９８Ｂエナンチオマー１のＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝１．８２分）（方法ＡＦ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７５．２；Ｔ_ｒ＝３．９９分（方法Ｎ）

５９８Ｃ．メチル（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
５９８Ｃは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、５９８Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９７．２；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法Ｔ）

実施例５９８エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸
実施例５９８エナンチオマー１は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、５９８Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４８２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８３．１；Ｔ_ｒ＝１．４８５分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９１−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例５９９
（エナンチオマー１）

実施例５９９は、実施例５９８の合成について記載される手順に従って、５９８Ｂおよび（工程５９８Ｃにあるような）対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例６００
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸

６００Ａ．メチル（Ｒ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
６００Ａは、５９８Ａの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび４５５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４０４．３８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０５．２；Ｔ_ｒ＝３．５分（方法Ｎ）

６００Ｂ．メチル（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
６００Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物６００Ａを用いて調製した。６００ＢのＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝２．２７分）（方法ＡＦ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７５．２；Ｔ_ｒ＝２．９分（方法Ｎ）

６００Ｃ．メチル（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
６００Ｃは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物６００Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９７．２；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法Ｔ）

実施例６００エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸
実施例６００エナンチオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物６００Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４８２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８３．１；Ｔ_ｒ＝１．５３２分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９１−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６０１
（エナンチオマー２）

実施例６０１は、実施例６００の合成について記載される手順に従って、６００Ｂおよび対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例６０２
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

６０２Ａ．（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２,６−ジメチルモルホリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリン（２．６２ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．９１ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次に有機層を１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６０２Ａ（淡橙色の固体、６．２ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１５．１、実測値［Ｍ＋２Ｈ］：３１７．０；Ｔ_ｒ＝３．８分（方法Ｎ）

６０２Ｂ．（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２,６−ジメチルモルホリン
６０２Ａ（６．２ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（５．７８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．７９ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。上記の反応混合物にアルゴンを１０分間パージした。次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．４８２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をさらに１０分間パージした。フラスコを密封し、反応混合物を８０℃で加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６０２Ｂ（淡橙色の液体、３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０、２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）

６０２Ｃ．メチル３−（４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
６０２Ｃは、５５８Ａの合成について記載される手順に従って、化合物６０２Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３６６．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６７．２；Ｔ_ｒ＝２．４９分（方法ＢＥ）

６０２Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
６０２Ｄは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、化合物６０２Ｃを用いて調製した。
６０２Ｄをキラル分離（方法ＣＣ）に付し、ジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
６０２Ｄジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず）：ＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝４．８７分）（方法ＣＣ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３７．３；Ｔ_ｒ＝２．８分（方法Ｎ）
６０２Ｄジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず）：ＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝６．６分）（方法ＣＣ）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３７．３；Ｔ_ｒ＝２．３分（方法Ｎ）

６０２Ｅ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
６０２Ｅは、実施例４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、６０２Ｄジアステレオマーおよび４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．２；Ｔ_ｒ＝１．４２分（方法ＢＡ）

実施例６０２ジアステレオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸（絶対的および相対的立体化学は決定せず）
実施例６０２ジアステレオマー１は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６０２Ｅを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２４．３；Ｔ_ｒ＝１．２８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，６Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ）、０．９８−１．００（ｍ，６Ｈ）（ＣＨ_２の１の多重項は溶媒の残存ピークに埋もれている）

実施例６０２ジアステレオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸（絶対的および相対的立体化学は決定せず）
実施例６０２ジアステレオマー２は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６０２Ｄジアステレオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２４．３；Ｔ_ｒ＝１．２８分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，６Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ）、０．９８−１．００（ｍ，６Ｈ）（ＣＨ_２の１の多重項は溶媒の残存ピークに埋もれている）

実施例６０３
（ジアステレオマー１）

実施例６０３は、実施例６０２ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０２Ｄジアステレオマー１および対応するアリールハライドを用いて調製した。

実施例６０４
（ジアステレオマー２）

実施例６０４は、実施例６０２ジアステレオマー２の合成について記載される手順に従って、６０２Ｄジアステレオマー２および対応するアリールハライドを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。

実施例６０５
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

６０５Ａ．エチル３−（４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
６０５Ａは、５５８Ａの合成について記載される手順に従って、（Ｅ）−エチル４−メトキシブタ−２−エノエートを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８１．３；Ｔ_ｒ＝４．０８９分（方法Ｎ）

６０５Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
６０５Ｂは、４５５Ｅの合成について記載される手順に従って、６０５Ａを用いて調製した。６０５Ｂをキラル分離（方法ＣＣ）に付し、６０５Ｂジアステレオマー１および６０５Ｂジアステレオマー２を得た。
６０５Ｂジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず）：ＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝４．８９分）（方法ＣＣ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔ_ｒ＝２．６６分（方法Ｎ）
６０５Ｂジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず）：ＳＦＣキラル純度は１００％ｅｅを示す（Ｔ_ｒ＝６．９７分）（方法ＣＣ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔ_ｒ＝２．６６分（方法Ｎ）

６０５Ｃ．エチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
６０５Ｃは、４８７Ｃの合成について記載される手順に従って、６０５Ｂジアステレオマー１および４−シアノ−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９４．２、実測値［Ｍ＋２Ｈ］：４９５．３；Ｔ_ｒ＝１．３５分（方法ＢＡ）

実施例６０５ジアステレオマー１．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸（絶対的および相対的立体化学は決定せず）
実施例６０５ジアステレオマー１は、実施例４５５エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物６０５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４６６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６７．３；Ｔ_ｒ＝１．３１４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．２１（ｍ，６Ｈ）

実施例６０５ジアステレオマー２．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸（絶対的および相対的立体化学は決定せず）
実施例６０５ジアステレオマー２は、実施例６０５ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、化合物６０５Ｂジアステレオマー２および４−シアノ−１−イソシアナトベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４６６．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６７．３；Ｔ_ｒ＝１．３１４分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．２１（ｍ，６Ｈ）

実施例６０６
（ジアステレオマー１）

実施例６０６は、実施例６０５ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０５Ｂジアステレオマー１および対応するイソシアナートを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。

実施例６０７
（ジアステレオマー２）

実施例６０７は、実施例６０５ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０５Ｂジアステレオマー２および対応するイソシアナートを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。

実施例６０８
（ラセミ体）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

６０８Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
６０８Ａは、４８８Ｂの合成について記載される手順に従って、化合物４８８Ａおよび２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５０１．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０２．４；Ｔ_ｒ＝３．５６分（方法Ｎ）

実施例６０８．３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例６０８は、実施例４５５の合成について記載される手順に従って、６０８Ａを用いてラセミ体として調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：４８７．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８８．２；Ｔ_ｒ＝１．６６分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０、２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．９３−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．３８（ｍ，３Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）

実施例６０９
（ラセミ体）
３−（３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

６０９Ａ．メチル３−（３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６０９Ａは、４８８Ａの合成について記載される手順に従って、化合物５５７Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_７として）；理論値：５１３．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１４．６；Ｔ_ｒ＝１．５４分（方法ＤＭ）

６０９Ｂ．メチル３−（３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６０９Ｂは、４８８Ｂの合成について記載される手順に従って、化合物６０９Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８ＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５１５．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．７；Ｔ_ｒ＝１．３７分（方法ＤＭ）

実施例６０９．３−（３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６０９は、実施例４５５の合成について記載される手順に従って、化合物６０９Ｂを用いてラセミ体として調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５０１．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０２．２；Ｔ_ｒ＝１．７７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０、２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６１０
（ラセミ体）

実施例６１０は、実施例６０９の合成について記載される手順に従って、６０９Ａおよび対応するアミンを用いて調製した。

実施例６１１
（ラセミ体）
３−（３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

６１１Ａ．メチル３−（３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６１１Ａは、４５５Ｆの合成について記載される手順に従って、化合物５５７Ｂおよび２−ブロモ−５−エチルピリミジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４５４．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５５．６；Ｔ_ｒ＝１．３４分（方法ＡＶ）

実施例６１１．３−（３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６１１は、実施例４５５の合成について記載される手順に従って、６１１Ａを用いてラセミ体として調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４４０．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．３；Ｔ_ｒ＝１．６９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝０．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．３５（ｍ，５Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ，５Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．１９（ｍ，５Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６１２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
フェニル）ブタン酸

６１２Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、４５５Ｃ（５ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（５０ｍｌ）を、続いて水酸化ナトリウム（１２．４２ｍｌ、１２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。それにアルゴン気体を１５分間にわたって通気し、次にメチルクロトナート（４．３９ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．３４０ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体をそこにさらに５分間泡立てた。次にそれをスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．７９０ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。その粗材料をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６１２Ａ（橙色の油、３．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．１８４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔ_ｒ＝２．８７４分（方法Ｕ）

６１２Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
６１２Ａ（３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を加圧した４０ｐｓｉの水素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮してラセミ体（褐色の油、２．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率８０．２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２１．２；Ｔ_ｒ＝２．７５０分（方法Ｕ）
６１２Ｂのラセミ体をキラル分離に付し、６１２Ｂエナンチオマー１および６１２Ｂエナンチオマー２（方法ＢＭ）を得た。
６１２Ｂエナンチオマー１（褐色の油、８８１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率３１．５％）；Ｔ_ｒ＝３．７５分（方法ＢＭ）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２１．４；Ｔ_ｒ＝２．５７６分（方法Ｕ）
６１２Ｂエナンチオマー２（褐色の油、８９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率３１．５％）；Ｔ_ｒ＝７．１５分（方法ＢＭ）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２１．４；Ｔ_ｒ＝２．７５０分（方法Ｕ）

６１２Ｃ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
６１２Ｂエナンチオマー１（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２３．９０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４．４５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を５分間攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．５９ｍｇ、６．２４μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１６時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６１２Ｃ（黄色の油、５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２０２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．４；Ｔ_ｒ＝３．９３４分（方法Ｕ）

実施例６１２エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
６１２Ｃ（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（０．２５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３．８９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をクエン酸飽和溶液でｐＨ約３−４の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例６１２エナンチオマー１（絶対的立体化学は決定せず）（淡黄色の固体、５．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１１．７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．１８７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１７．２；Ｔ_ｒ＝２．０１９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６１２エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例６１２エナンチオマー２（絶対的立体化学は決定せず）は、実施例６１２エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６１２Ｂエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．１８７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１７．２；Ｔ_ｒ＝２．０１９分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６１３〜６２３
（エナンチオマー１）

実施例６１３〜６２３は、実施例６１２の合成について記載される手順に従って、６１２Ｂエナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。

実施例６２５〜６３６
（エナンチオマー２）

実施例６２５〜６３６は、実施例６１２の合成について記載される手順に従って、６１２Ｂエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。

実施例６３７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸

６３７Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
６１２Ｂエナンチオマー１（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（２７．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、それを１２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して６３７Ａ（淡黄色の固体、４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４９１．１９９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９２．２；Ｔ_ｒ＝３．４７９分（方法Ｕ）

実施例６３７エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
６３７Ａ（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（０．２５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２．１７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をクエン酸飽和溶液でｐＨ約３−４の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例６３７エナンチオマー１（絶対的立体化学は決定せず）（淡い黄色の固体、１８．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１８３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７８．２；Ｔ_ｒ＝１．７５７分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０９−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６３７エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例６３７エナンチオマー２（絶対的立体化学は決定せず）は、実施例６３７エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６１２Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１８３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７８．２；Ｔ_ｒ＝１．７６０分（方法Ｏ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１０−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６３８および６３９
（エナンチオマー１）

実施例６３８および６３９は、実施例６３７の合成について記載される手順に従って、６１２Ｂエナンチオマー１および対応するイソシアナートを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。

実施例６４０および６４１
（エナンチオマー２）

実施例６４０および６４１は、実施例６３７エナンチオマー１についての手順に従って、６１２Ｂエナンチオマー２および対応するイソシアナートを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。

実施例６４２−６４８
（エナンチオマー１）

実施例６４２−６４８を、エナンチオマー純粋の３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエートを用いて製造した。（ラセミ化合物３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート１０７３Ｄを、実施例２９９の合成について記載した手順に従って、１０％アセトニトリル／ＣＯ_２を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムでの分取キラルＳＦＣ（第一ピーク、３ｇ／分、アセトニトリル／ＣＯ_２を用いる２５０ｍｍ×４．６ｍｍＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム上でＴ_Ｒ＝３．５１分、絶対立体化学は未確認）により、個々の鏡像体および対応するアリールハライドに分離した。

実施例６４９−６５５
（エナンチオマー２）

実施例６４９−６５５を、エナンチオマー純粋３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエートを用いて製造した。（ラセミ化合物３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート１０７３Ｄを、実施例２９９の合成について記載した手順に従って、１０％アセトニトリル／ＣＯ_２を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムでの分取キラルＳＦＣにより（第二のピーク、３ｇ／分アセトニトリル／ＣＯ_２を用いて２５０ｍｍ×４．６ｍｍＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム上でＴ_Ｒ＝４．６３分、絶対立体化学は決定しなかった））、個々の鏡像体および対応するアリールハライドに分離した。

実施例６５６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

６５６Ａ．４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリン
テフロンキャップ付きの圧力管内で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）を加えて、次いでＮ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（３．６０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．６７ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）を加えて、キャップを回して管を閉めて、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５６Ａ（褐色油状物、８．４５８ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、４５．０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３１２．０４７；実測値［Ｍ＋２Ｈ］３１５．２；Ｔｒ＝３．８３０分（方法Ｕ）。

６５６Ｂ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリン
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の６５６Ａ（２．１７１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１２２ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して更に５分間泡立てた。反応混合物を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５６Ｂ（橙色の油状物、１．１１７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、６７．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３４６．２０６；実測値２７９．２（［Ｍ−６８］）、親のボロン酸として；Ｔｒ＝２．７１５分（方法Ｕ）。

６５６Ｃ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
テフロンキャプ付きの圧力管内で、６５６Ｂ（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）およびＮａＯＨ（５．２７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスを、混合物に通して１０分間泡立てて、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．１４２ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびメチル２−ペンテノエート（１．９７８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。アルゴンガスを、混合物に通して更に５分間泡立てた。次いで、キャップを回して管を閉めて、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸（０．３３１ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）でクエンチして、５分間攪拌して、その後水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５６Ｃ（橙色の液体、１．９７８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、７４．７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３４８．２０５；実測値：３４９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．６１６分（方法Ｕ）。

６５６Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６５６Ｃ／酢酸エチル（５０ｍＬ）の溶液を、密封可能な水素フラスコに入れた。溶液を、連続的に排気して、窒素ガスでパージした。この１０％Ｐｄ／炭素（２００ｍｇ，１．８７９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、室温で１時間、加圧した４０ｐｓｉの水素雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、６５６Ｄラセミ化合物（褐色油状物、１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３１８．２３１；実測値：３１９．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．６１２分（方法Ｕ）。

６５６Ｄラセミ化合物のキラル分割により、６５６Ｄエナンチオマー１および６５６Ｄエナンチオマー２を得た（方法ＤＰ）。６５６Ｄエナンチオマー１（褐色油状物、３６６ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ、２１．０８％収率）；Ｔｒ＝２．８９分、６５６Ｄエナンチオマー２（褐色油状物、４４２ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ、２５．５％収率）；Ｔｒ＝３．４分（方法ＢＪ）。
６５６Ｄエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３１８．２３１；実測値：３１９．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．６９５分（方法Ｕ）。
６５６Ｄエナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３１８．２３１；実測値：３１９．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．６８８分（方法Ｕ）。

６５６Ｅ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の６５６Ｄエナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３０．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８．１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．５１ｍｇ、７．８５μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して更に５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１６時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５６Ｅ（褐色物質、５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、７４．２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：４２８．２２３（［Ｍ＋Ｈ］）：４２９．４；Ｔｒ＝４．３８４分（方法Ｕ）。

実施例６５６エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
６５６Ｅ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）および水（０．２５ｍＬ）の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３．９６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてｐＨ〜３−４に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例６５６のエナンチオマー１（絶対立体化学は決定しなかった、淡黄色の固体、２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４７．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４１４．２０７；実測値：４１５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７１６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０２−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．７８−０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．７１−０．７３（ｍ、３Ｈ）、０．２８−０．３１（ｍ、２Ｈ）、−０．０６−０．０３（ｍ、２Ｈ）。

実施例６５６エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６５６エナンチオマー２を、６５６Ｄエナンチオマー２を用いて、実施例６５６エナンチオマー１（絶対立体化学は決定しなかった）の合成について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４１４．２０７；実測値：４１５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７２０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、２．８５−３．１８（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、０．７１−０．８６（ｍ、７Ｈ）、０．３１−０．３３（ｍ、２Ｈ）、−０．０５−−０．０３（ｍ、２Ｈ）。

実施例６５７−６５９
（エナンチオマー１）

実施例６５７−６５９を、６５６Ｄエナンチオマー１および対応するアリールハライドを用いて、実施例６５６の合成について記載した手順に従って製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例６６０−６６２
（エナンチオマー２）

実施例６６０−６６２を、６５４Ｄエナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて、実施例６５４の合成について記載した手順に従って製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例６６６
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）ペンタン酸

６６６Ａ．（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍｌ）の攪拌した溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えて、次いで臭化ベンジル（１．９８０ｍｌ、１６．６４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（黄色の油状物、３ｇ、１０４０ｍｍｏｌ、６８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：２８８．１８；実測値：２８９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４１０分（方法Ｕ）。

６６６Ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（３０ｍｌ）の冷却溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（３０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。固体を、酢酸エチル（１０ｍｌ）および石油エーテル（９０ｍｌ）の混合物と共に攪拌した。溶媒を傾捨して、残渣をトルエン（３×５０ｍｌ）と共に共沸して、（１Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２ＨＣｌ（褐色の固体、２．７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２として）；理論値：１８８．１３；実測値：１８９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．３３１分（方法Ｕ）。

６６６Ｃ．（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
テフロンキャップ付きの圧力管内で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）を加えて、次いで（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２ＨＣｌ（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．４０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えて、キャップを回して管を閉めて、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６６６Ｃ（褐色油状物、２．６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＮ_３Ｏ_２として）；理論値：３８７．０５８；実測値：３９０．２（［Ｍ＋２Ｈ］）；Ｔｒ＝３．６２３分（方法Ｕ）。

６６６Ｄ．（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の６６６Ｃ（２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２．３２７ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．２７５ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して、５分間泡立てた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１８８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して、５分間泡立てた。反応混合物を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６６６Ｄを得た（橙色の油状物、１．２１６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５１．５％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２８ＢＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４２１．２１７；実測値：３５４．２（［Ｍ−６８］）、親のボロン酸として；Ｔｒ＝２．５０２分（方法Ｕ）。

６６６Ｅ．メチル３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
テフロンキャプ付きの圧力管内で、６６６Ｄ（１ｇ、２．３７４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、次いで水酸化ナトリウム（２．１６７ｍｌ、２．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスを、混合物に５分間通して、次いでメチル２−ペンテノエート（０．８１３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）のダイマー（０．０５９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。アルゴンガスを、５分間混合物を通した。次いで、キャップを回してそれを閉めて、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸（０．１３６ｍｌ、２．３７４ｍｍｏｌ）でクエンチして、５分間撹拌して、次いでそれを水（５０ｍｌ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６６６Ｅ（褐色の固体、９１０ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．５０５；実測値：４２４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．２６５分（方法Ｕ）。

６６６Ｆ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタノエート
６６６Ｅ（９００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）／エタノール（７ｍｌ）の溶液に、水（０．５６０ｍｌ）、次いで塩化アンモニウム（５０１ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５分間撹拌して、次いで０℃で亜鉛（１．３８９ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）ベッドに通して濾過した。セライト（登録商標）ベッドを、過剰な酢酸エチルで洗浄し、そうして得た濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）および水（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６６６Ｆジアステレオマー混合物（褐色油状物、３００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、７１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：３９３．２４２；実測値：３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７７０分（方法Ｕ）。
６６６Ｆジアステレオマー混合物（方法ＤＮ）のキラル分割により、６６６Ｆジアステレオマー１（Ｔ_ｒ＝１０．４分）および６６６Ｆジアステレオマー２（Ｔ_ｒ＝１２．４７分）（方法ＡＱ）を得た。
６６４Ｆジアステレオマー１（絶対および相対立体化学は未確認、褐色油状物、３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、７．８９％）、Ｔ_ｒ＝１０．４分（方法ＤＮ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：２７９．１７４；実測値：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．９７５分（方法Ｕ）。
６６４Ｆジアステレオマー２（絶対および相対立体化学は未確認、褐色油状物、４２ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１０．０５％）、Ｔ_ｒ＝１２．４７分（方法ＤＮ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：２７９．１７４；実測値：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．９７５分（方法Ｕ）。

６６６Ｇ．メチル３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の６６６Ｆジアステレオマー１（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−メチルベンゼン（１１．７３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．２９ｍｇ、９．１５μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４４．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．６３ｍｇ、４．５７μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して更に５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１６時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分けて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質６６４Ｇを得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。

実施例６６６ジアステレオマー１．３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）および水（０．１５ｍＬ）の混合物中の６６６Ｇの攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０．９５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてｐＨ〜３−４に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例６６６のジアステレオマー１（絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３５．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：４６９．２７；実測値：４７０．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．５４９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５４（ｍ、３Ｈ）、６．９１−７．４６（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６３−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．１８（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）。

実施例６６６ジアステレオマー２．３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６６６ジアステレオマー２を、６６６Ｆジアステレオマー２および１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、実施例６６６ジアステレオマー１の合成について記述された方法によって合成した（絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１３．２％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：４６９．２７；実測値：４７０．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．５８８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、６．９１−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）。

実施例６６７
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

６６７Ａ．メチル３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
６６６Ｆジアステレオマー１（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の攪拌した溶液に、ｐ−トリルイソシアネート（６．０９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えて、それを１時間攪拌した。反応物質を、減圧下で濃縮して、粗製物質６６７Ａを得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。

実施例６６７ジアステレオマー１．３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）および水（０．１５ｍＬ）の混合物中の６６７Ａ（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．１３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてｐＨ〜３−４に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例６６７ジアステレオマー１（絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３４．８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_６３Ｈ_７７Ｎ_７Ｏ_５として）；理論値：５１２．２８；実測値：５１３．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６０４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８２−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３５（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．６０（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６６７ジアステレオマー２．３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例６６７ジアステレオマー２を、実施例６６７ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って６６６Ｆジアステレオマー２およびｐ−トリルイソシアネートを用いて合成した（絶対および相対立体化学は未確認、淡黄色の固体、９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４５．８％収率）。Ｃ_６３Ｈ_７７Ｎ_７Ｏ_５、５１２．２８；実測値：５１３．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６２５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤ３ＯＤ）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、６．９１−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）。

実施例６６８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

６６８Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の４４３Ｂエナンチオマー１（０．６ｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５２５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分液処理した。この層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６６８Ａエナンチオマー１（橙色の油状物、０．６ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ、６０．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６として）；理論値：４２１．２２１；実測値：４２２．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．４３４分（方法Ｕ）。

６６８Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６６８Ａのエナンチオマー１（０．６ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、塩化アンモニウム／水（５ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）、次いで亜鉛（０．０９３ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。セライト（登録商標）パッドを、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、塩基性として（ｐＨ〜８−９）、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６６８Ｂのエナンチオマー１（褐色油状物、０．４５ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：３９１．２４７；実測値：３９２．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．２１８分（方法Ｕ）。

６６８Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の６６８Ｂエナンチオマー１（２００ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１２１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５９．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４１６ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１４．６９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、予め加熱した湯浴中に、１１０℃で１６時間置いた。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６６８Ｃのエナンチオマー１（黄色の油状物、１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４９２．２７４；実測値：４９３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．３９９分（方法ＣＰ）。

６６８Ｄ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
６６８Ｃエナンチオマー１（８５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２．５ｍｌ）の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）による抽出を行った。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、６６８Ｄのエナンチオマー１（オフホワイト色の油状物、６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：３９２．２２１；実測値：３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６２３分（方法Ｕ）。

６６８Ｅ．メチル４−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６６８Ｄエナンチオマー１（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２ｍｌ）の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃に冷却して、メチルクロロホルメート（４．５７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えて、３時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６６８Ｅ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５として）；理論値：４５０．２２７；実測値：４５１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．９５８分（方法ＢＤ）。

実施例６６８エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（０．２５ｍＬ）中の６６８Ｅエナンチオマー１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてｐＨ〜３−４に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例６６８エナンチオマー１（絶対立体化学は未確認、淡黄色の固体、１．９ｍｇ、４．３５μｍｏｌ、９．８１％収率）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４３６．２１１；実測値：４３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６０７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６６８エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例６６８エナンチオマー２を、実施例６６８エナンチオマー１の合成について記載した手順により、６６８Ａから４４３Ｂエナンチオマー２を用いて合成した（絶対立体化学は未確認）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４３６．２１１；実測値：４３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６０１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６６９
（エナンチオマー１）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

実施例６６９エナンチオマー１を、実施例６６８の合成について記載した手順に従って、４４３Ｂエナンチオマー１および対応するアリールハライドを用いて製造した。

実施例６７０
（エナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

実施例６７０エナンチオマー２を、実施例６６８の合成について記載した手順に従って、４４３Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて製造した。

実施例６７１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

実施例６７１エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物中の６６８Ｄエナンチオマー１（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いてｐＨ〜３−４に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例６７１エナンチオマー１（淡黄色の固体、３．２ｍｇ、８．４６μｍｏｌ、１６．５９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：３７８．２０６；実測値：３７９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．００分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．３７（ｍ、８Ｈ），δ ２．９２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．８２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６７１エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例６７１エナンチオマー２を、化合物４４３Ｂエナンチオマー２を用いて、実施例６７１エナンチオマー１の合成について記載した手順に従って化合物６６８Ａから合成した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：３７８．２０６；実測値：３７９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．０３２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、８Ｈ）、２．８７−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６７２
（エナンチオマー１）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

６７２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６７２Ａを、４４３Ｂエナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて、６６８Ｃエナンチオマー１の合成について記載した手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５として）；理論値：５１３．２９５；実測値：５１４．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．４６６分（方法Ｎ）。

６７２Ｂ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
６７２Ｂを、６６８Ｄエナンチオマー１の合成について記載した手順により、６７２Ａを用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：４１３．２；実測値：４１４．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．３５４分（方法ＣＱ）。

実施例６７２．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例６７２を、実施例６７１エナンチオマー１の合成について記載した手順により、６７２Ｂを用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：３９９．２２７；実測値：４００．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．９５９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３３（ｓ、２Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６７３
（エナンチオマー２）

実施例６７３を、実施例６７２の合成について記載した手順により、４４３Ｂエナンチオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて製造した。

実施例６７４
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例６７４エナンチオマー１．３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物中の６６８Ｃエナンチオマー１（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣を、クエン酸の飽和溶液を用いて、ｐＨ〜３−４に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例６７４エナンチオマー１（淡黄色の固体、１０．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３９．１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７８．２５８；実測値：４７９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０４１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６７４エナンチオマー２．−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６７４エナンチオマー２を、実施例６７４エナンチオマー１の合成のために記載した方法によって、４４３Ｂエナンチオマー２を用いて化合物６６８Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４７８．２５８；実測値：４７９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０３４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲデータ：４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ：δ ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６７５
（エナンチオマー２）
３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

６７５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６７５Ａを、６６８Ｃエナンチオマー１の合成について記載した手順により、４４３Ｂエナンチオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５として）；理論値：５１３．２９５；実測値：５１４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．２８分（方法ＣＱ）。

実施例６７５．３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６７５を、６７２Ｂを用いて、実施例６７１エナンチオマー１の合成について記載した手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：４９９．３；実測値：５００．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９３１分（方法Ｏ）。

実施例６７６
（エナンチオマー１）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

６７６Ａ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
（シクロプロピルメタンアミン（６．１０ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の攪拌した溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（７．０４ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）に続いて４Åモレキュラ・シーブス（５ｇ）を、周囲温度で加えた。反応液を、次いで室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（７．９８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に置く。得られた半固形物を、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液を用いてクエンチした。固体を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、６７６Ａ（褐色油状物、５．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、４７．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯとして）；理論値：１５５．１３；実測値：１５６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法Ｕ）。

６７６Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７．５６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を、６７６Ａ（８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）／ＮＭＰ（５０ｍｌ）の攪拌した溶液に加えて、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、水（２００ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分けて、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（５％酢酸エチル：石油エーテル；１２ｇシリカゲルカラム）、６７６Ｂ（黄色固体、５．１ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、４１．８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯとして）；理論値：３５４．０５；実測値：３５４．８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．４２分（方法Ｕ）。

６７６Ｃ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物６７６Ｂ（６．０ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４．９６ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．９７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素で１５分間パージした。次いで、この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３７１ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、水（５０ｍｌ）でクエンチして、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分けて、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１０％酢酸エチル：石油エーテル；４０ｇシリカゲルカラム）、６７６Ｃ（黄色固体、５．２ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３８８．２１；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）（親のボロン酸について）；Ｔ_ｒ＝２．１６分（方法Ｕ）。

６７６Ｄ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
窒素を流した密封管に、ジオキサン（１ｍｌ）、次いで（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素で１５分間パージした。分離フラスコ内で、ジオキサン（１０ｍｌ）中の６７６Ｃ（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエート（１．００６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２．３１８ｍｌ、２．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分パージした。次いで、得られた溶液を、密封管内で反応混合物に加えた。この反応混合物を、５０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸でクエンチして（０．１３３ｍｌ、２．３１８ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を分けて、塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１０％酢酸エチル：石油エーテル；１２ｇシリカゲルカラム）、６７６Ｄ（無色油状物、０．８ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０６．２１；実測値：４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．８０分（方法Ｕ）。

６７６Ｅエナンチオマー１．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
６７６Ｄ／酢酸エチル（１５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１５％酢酸エチル：石油エーテル；１２ｇシリカゲルカラム）、６７６Ｅエナンチオマー１（無色ゴム状固体、０．５１ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７６．２３；実測値：３７７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７６分（方法Ｕ）。キラルＨＰＬＣＴ_ｒ＝９．２５分（方法ＢＲ）およびｅｅ＝９１．４８％。

６７６Ｆ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物６７６Ｅエナンチオマー１（０．０３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１０．６１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、１０％炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、６７６Ｆ（白色固体、０．０３２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５０９．２８；実測値：５１０．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０６分（方法Ｕ）。

実施例６７６．３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の６７６Ｆ（０．０４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（５．６４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１２時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、水（５ｍｌ）で希釈して、飽和クエン酸溶液を用いて酸性にした（ｐＨ〜４）。得られた混合物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６７６（絶対立体化学は決定しなかった、オフホワイト色の固体、０．０３６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９５．２７；実測値：４９６．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ、６Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．６１（ｓ、１Ｈ）、０．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）（注：２つのプロトンは溶媒ピークの下に隠れている）。

実施例６７７
（エナンチオマー２）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

６７７Ａ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
６７７Ａを、６７６Ｄの合成について記載した手順により、６７６Ｃおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０６．２；実測値４０７．２；Ｔｒ＝２．７７分（方法Ｕ）。
６７７Ｂエナンチオマー２．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
６７７Ｂエナンチオマー２を、６７６Ｅの合成について記載した手順により、６７７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３７６．２；実測値：３７７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７６分（方法Ｕ）。キラルＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１０．６６（方法ＢＲ）およびｅｅ＝９０．２％。

実施例６７７．３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例６７７を、６７６Ｆからの実施例６７６の合成について記載した手順に従って、６７７Ｂエナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンから製造した（絶対立体化学は未確認）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９５．２７；実測値：４９６．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．２９−０．２１（ｍ、２Ｈ）、−０．０５−−０．１４（ｍ、２Ｈ）。

実施例６７８
（エナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例６７８を、実施例６７７の合成について記載した手順により、６７７Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５３３．２０；実測値：５３４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．７８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．０１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．３３（ｍ、２Ｈ）、−０．０１（ｍ、２Ｈ）。

実施例６７９
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

６７９Ａ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
ジオキサン（３ｍｌ）中の６７６Ｅエナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２８ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１３０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、キサントホス（０．０２３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．６４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を、密封容器内で１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、次いで水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出して、有機層を分離して、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１０％酢酸エチル：石油エーテル；４ｇシリカゲルカラム）、６７９Ａ（褐色油状物、０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４８６．２２；実測値：４８７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．６７分（方法Ｕ）。

実施例６７９．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例６７９を、６７６Ｆからの実施例６７６の合成について記載した手順により、６７９Ａから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４７２．２１；実測値：４７３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．５３分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、６Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｓ、１Ｈ）、０．２５−０．１９（ｍ、２Ｈ）、−０．０１−−０．０９（ｍ、２Ｈ）（２つのプロトンは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例６８０−６８８
（エナンチオマー１）

実施例６８０−６８８を、実施例６７９の合成について記載した手順により、６７６Ｅエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例６８９−６９４
（エナンチオマー２）

実施例６８９−６９４を、実施例６７９の合成について記載した手順により、６７７Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例６９５
（エナンチオマー１）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

６９５Ａ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
窒素を流した密封管に、ジオキサン（０５ｍｌ）、次いで（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０４６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素で１５分パージした。次いで、分離フラスコにおいて、６７６Ｃ（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、メチル２−ペンテノエート（０．７６４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（３．０１ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１０ｍｌ）の溶液を、窒素で１５分間パージした。次いで、この溶液を、密封管内で上記反応混合物に加えた。この反応混合物を、５０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、酢酸（０．１７３ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）でクエンチして、水（５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせて、塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１０％酢酸エチル：石油エーテル；１２ｇシリカゲルカラム）、６９５Ａ（ゴム状黄色固体、０．９ｇ、２．３０５ｍｍｏｌ、６８．８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３９０．２１；実測値：３９１．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．９３分（方法Ｕ）。

６９５Ｂエナンチオマー１．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６９５Ａ（０．９１ｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１５ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２４８ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えて、水素ガス雰囲気下において２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次いで酢酸エチル（２×２０ｍｌ）ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製試料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１５％酢酸エチル：石油エーテル；１２ｇシリカゲルカラム）、６９５Ｂエナンチオマー１（絶対立体化学は決定しなかった、淡黄色のゴム状固体、０．６８ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６０．２４；実測値：３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．２５分（方法ＢＯ）。キラルＨＰＬＣ；Ｔｒ＝６．５４分．（方法ＣＨ）およびｅｅ＝８７．１４％。

実施例６９５．３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリルウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例６９５を、実施例６７６の合成について記載した手順により、６９５Ｂエナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４７９．２７；実測値：４８０．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．８７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９−０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．３１−０．２２（ｍ、２Ｈ）、−０．０９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例６９６
（エナンチオマー１）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例６９６を、実施例６９５の合成について記載した手順により、６９５Ｂエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５１７．２１；実測値：５１８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．８８分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．０７−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、０．７２−０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．３１−０．１９（ｍ、２Ｈ）、−０．０５−−０．１６（ｍ、２Ｈ）。

実施例６９７
（エナンチオマー１）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

６９７Ａ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
化合物６９５Ｂエナンチオマー１（０．０３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解して、この溶液を、クロロギ酸４-ニトロフェニル（０．０１７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えて、次いで５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（９．８０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却して、水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、６９７Ａ（絶対立体化学は決定しなかった、黄色固体、０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６２．０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８４．２６；実測値：４８５．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１２分（方法ＣＩ）。

実施例６９７．３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例６９７を、６７６Ｆからの実施例６７６の合成について記載した手順に従って６９７Ａから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４７０．２５；実測値：４７１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．７５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．４７（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３−０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．２６−０．１８（ｍ、２Ｈ）、−０．０６−−０．１３（ｍ、２Ｈ）。

実施例６９８
（エナンチオマー２）
メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート

６９８Ａ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
６９８Ａを、６９５Ａの合成について記載した手順に従って、６７６Ｃおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３９０．２１；実測値３９１．３；Ｔｒ＝４分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８−０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．２８（ｍ、２Ｈ）、−０．０７（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

６９８Ｂエナンチオマー２．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６９８Ｂエナンチオマー２を、６９５Ｂの合成について記載した手順に従って６９８Ａから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６０．２４；実測値：３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．２７分（方法Ｕ）。キラルＨＰＬＣ；Ｔｒ＝９．０８分（方法ＣＨ）およびｅｅ＝８６．６５％。

６９８Ｃ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
６９８Ｃを、６７６Ｆの合成について記載した手順に従って、６９８Ｂエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４９３．２９；実測値：４９４．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）。

実施例６９８．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
実施例６９８を、６７６Ｆからの実施例６７６の合成について記載した手順に従って６９８Ｃから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４７９．２７；実測値：４８０．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．８５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｓ、１Ｈ）、０．３１−０．２２（ｍ、２Ｈ）、−０．０９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例６９９
（エナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例６９９を、実施例６７８の合成について記載した手順により、６９８Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５１７．２１；実測値：５１８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．０７−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）、０．７２−０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．３１−０．１９（ｍ、２Ｈ）、−０．０５−−０．１６（ｍ、２Ｈ）。

実施例７００
（エナンチオマー２）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例７００を、実施例６９７の合成について記載した手順により、６９８Ｂエナンチオマー２から製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５５として）；理論値：４７０．２５；実測値：４７１．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７４分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．２６−０．１８（ｍ、２Ｈ）、−０．０９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例７０１
（エナンチオマー１）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例７０１を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って、６９５Ｂエナンチオマー１および６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして）；理論値：４９３．２４；実測値：４９４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６４分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．３１−０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．０１−−０．０４（ｍ、２Ｈ）。

実施例７０２−７０６
（エナンチオマー１）

実施例７０２−７０６を、実施例６７９の合成について記載した手順により、６９５Ｂエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例７０７
（エナンチオマー２）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例７０７を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って６９８Ｂエナンチオマー２から製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして）；理論値：４９３．２４；実測値：４９４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６３分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６−０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．３１−０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．０１−−０．０５（ｍ、２Ｈ）。

実施例７０８−７１２
（エナンチオマー２）

実施例７０８−７１２を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って、６９８Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例７１３
（エナンチオマー１）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

７１３Ａ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−２−アミン
シクロプロパンカルバルデヒド（８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍｌ）の攪拌した溶液に、プロパン−２−アミン（６．７５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）に続いて４Åモレキュラ・シーブス（５ｇ）を周囲温度で加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（１２．９５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた半固形物を、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液を用いてクエンチした。固体を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、７１３Ａ（無色油状物、６．３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、４８．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ、６Ｈ）、０．５５−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．１１（ｍ、２Ｈ）（注：１つのプロトンは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

７１３Ｂ．４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
７１３Ｂを、６７６Ｂの合成について記載した手順に従って、７１３Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３１２．０４；実測値：３１３．０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．８５分（方法Ｕ）。

７１３Ｃ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
７１３Ｃを、６７６Ｃの合成について記載した手順に従って、７１３Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３４６．２２；実測値：２７９．２（［Ｍ＋Ｈ］）（親のボロン酸について）；Ｔ_ｒ＝２．６４分（方法Ｕ）。

７１３Ｄ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７１３Ｄを、６９５Ａの合成について記載した手順に従って、７１３Ｃおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３４８．４３；実測値：３４９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．７８分（方法Ｕ）。

７１３Ｅエナンチオマー１．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
７１３Ｅエナンチオマー１を、６７６Ｅの合成について記載した手順に従って、７１３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３１８．４５；実測値：３１９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．７５分（方法Ｕ）。キラルＨＰＬＣ；Ｔｒ＝７．５２分（方法ＣＪ）およびｅｅ＝８６％。

実施例７１３．３−（４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例７１３を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って、７１３Ｅエナンチオマー１および６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：４５１．６２；実測値：４５２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．３２−０．２６（ｍ、２Ｈ）、０．０５−−０．０１（ｍ、２Ｈ）。

実施例７１４および７１５
（エナンチオマー１）

実施例７１４および７１５を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って、７１３Ｅエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例７１６
（エナンチオマー２）
３−（４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

７１６Ａ．メチル３−（４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７１６Ａを、６９５Ａの合成について記載した手順に従って、７１３Ｃおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３４８．４３；実測値：３４９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．７４分（方法Ｕ）。
７１６Ｂエナンチオマー２．メチル３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
７１６Ｂエナンチオマー２を、６７６Ｅの合成について記載した手順に従って７１６Ａから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３１８．４５；実測値：３１９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．７４分（方法Ｕ）。キラルＨＰＬＣ；Ｔｒ＝９．０７分（方法ＣＪ）およびｅｅ＝８６％。

実施例７１６．３−（４−（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例７１６を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って７１６Ｂエナンチオマー２から製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして）；理論値：４５１．６２；実測値：４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４９分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、３．０８−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．１４（ｓ、２Ｈ）。

実施例７１７および７１８
（エナンチオマー２）

実施例７１７および７１８を、実施例６７９の合成について記載した手順に従って、７１６Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。

実施例７２７
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（イソブチル（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

７２７Ａ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（イソブチル（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
７１９Ｅ（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１７．９２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素で約１０分間パージした。次いで、キサントホス（７．２２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．５９ｍｇ、６．２４μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、６時間１１０℃で加熱した。溶媒を、減圧下で除去して、７２７Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４３１．０１；実測値：４３１．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０１７分（方法ＤＫ）。

実施例７２７．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（イソブチル（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
粗製残渣７２７Ａに、水酸化リチウム（１１．９６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．２ｍｌ）を加えて、反応混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗製残渣を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解して、ｐＨ〜２まで１．５ＮＨＣｌを用いて処理した。化合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。逆相分取ＬＣＭＳにより、実施例７２７（絶対立体化学は決定しなかった）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４１６．９９；実測値：４１７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５４５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．８２（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．６４（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７２８
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（イソブチル（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

７２８Ａ．メチル３−（４−（イソブチル（イソプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７２８Ａを、７１９Ｄの合成について記載した手順により、７１９Ｃおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．４５３；実測値：３５１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．９０５分（方法Ｕ）。

７２８Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（イソプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
７２８Ｂを、７１９Ｅの合成について記載した手順に従って７２８Ａから合成した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３２０．４７０；実測値：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．８９１分。キラル解析的分析を検証すると、エナンチオマー過剰（ｅｅ）は１００％であった。Ｔ_ｒ＝１６．２７４分（方法ＤＡ）。

実施例７２８を、実施例７２７の合成について記載した手順に従って７２８Ｂから製造した（絶対立体化学は決定しなかった）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４１７．２；実測値：４１８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０５５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．８２（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．６４（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７２９
（エナンチオマー１）

実施例７２７の合成について記載した手順により、実施例７２９を７１９Ｅから合成した。

実施例７３０
（エナンチオマー２）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）

実施例７３０を、実施例７２７の合成について記載した手順に従って、７２８Ｂおよび対応するハライドから製造した。

実施例７３１
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−メチルブタン酸

７３１Ａ．メチル３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｆ（０．６ｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．２９８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３２ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１６時間撹拌した後に、反応混合物を、ＲＴに冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７３１Ａ（橙色の半固形物、０．７ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．４０９；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．５６８分（方法Ｕ）。

７３１Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
７３１Ａ（０．７ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（３０ｍｌ）のこの溶液を、密封可能なパール水素化フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、１０％パラジウム炭素（０．１０６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で（４０ｐｓｉ）撹拌した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、ＭｅＯＨ（３×５０ｍｌ）で完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、７３１Ｂ（無色液体、０．６ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９６９分（方法Ｕ）。

７３１Ｃ．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の７３１Ｂ（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１８．４６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．０３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して１０分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．４９ｍｇ、７．８０μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１８時間、予め加熱した油浴中に置いた。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、７３１Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．５３；実測値：４２２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０２分（方法ＣＫ）。

実施例７３１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
粗製残渣７３１Ｃに、水酸化リチウム（１４．９５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を、２時間室温で攪拌した。所望の生成物が観察された。溶媒を除去した。粗製残渣を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で溶解して、ｐＨが酸性となるまで１．５ＮＨＣｌで処理した。化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７３１を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４０７．５１；実測値：４０８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５９９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、７．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．００、７．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例７３２−７３６

実施例７３２−７３６を、実施例７３１の合成について記載した手順に従って、７３１Ｂおよび対応するアリールハライドから製造した。

実施例７３７
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタン酸（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）

７３７Ａ．２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１２．３２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、アルゴンを１０分間パージして、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．８５６ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで１０分間パージした。反応を密封して、１２０℃でマイクロウェーブ内に置いて、終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７３７Ａ（オフホワイト色の固体、９．７５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、１０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。

７３７Ｂ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ブタノエート
密封管内で、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の、７３７Ａ（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチルブタ−２−エノエート（３．９６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３６．１ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）を、３０分間アルゴンでパージした。これに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．９７４ｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸（２．０３６ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）を用いてクエンチして、それを５分間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７３７Ｂ（橙色の固体、２．３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、１０．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、Ｈｚ、３Ｈ）。

７３７Ｃ．メチル３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）中の７３７Ｂ（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（１．０５０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３４ｍＬ、２４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１６時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７３７Ｃ（橙色の固体、２．３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３３６．３８３；実測値：３３７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９６９分（方法ＢＥ）。

７３７Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタノエート
７３７Ｃ（２．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１００ｍｌ）の溶液を、密封可能なパール水素化フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、１０％Ｐｄ／炭素（０．３６４ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で（４０ｐｓｉ）撹拌した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、ＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）を用いて完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ化合物７３７Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３０６．１９；実測値：３０７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８０３分（方法Ｕ）。
ラセミ化合物７３７Ｄのキラル分割により、エナンチオマー１およびエナンチオマー２（方法ＤＤ）を得た。
７３７Ｄエナンチオマー１（褐色の半固形物、０．８５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４０．５％収率）；Ｔｒ＝２．６４分；（方法ＤＤ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３０６．１９；実測値：３０７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８０３分（方法Ｕ）。
７３７Ｄエナンチオマー２（褐色の半固形物、０．９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、４２．５％収率）；Ｔｒ＝４．５３分（方法ＤＤ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３０６．１９；実測値：３０７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８０３分（方法Ｕ）。

７３７Ｅ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタノエート
７３７Ｄエナンチオマー１（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．６８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−シアノベンゼン（１８．５６ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素により約１５分間脱気して、次いでキサントホス（９．４４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．６９ｍｇ、８．１６μｍｏｌ）を、これに加えた。反応混合物を密封して、１１０℃で１２時間加熱した。溶媒を、減圧下で除去して、７３７Ｅを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４０７．５１；実測値：４０８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９８１分（方法ＤＣ）。

実施例７３７．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタン酸
粗製残渣７３７Ｅに、水酸化リチウム（１５．６３ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を、２時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、１（Ｎ）ＨＣｌを用いてｐＨ〜２に酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例７３７（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４２．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：３９３．４８；実測値：３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．８３３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、６Ｈ）（注：１つの二重線−ＣＨ_２は、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７３８−７４２
（エナンチオマー１）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）

実施例７３８−７４２を、実施例７３７エナンチオマー１の合成について記載した手順に従って、７３７Ｄエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例７４３
（エナンチオマー２）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタン酸

実施例７４３を、実施例７３７の合成について記載した手順に従って、７３７Ｄエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：３９３．４８；実測値：３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４７６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、６Ｈ）（注：１つの二重線ＣＨ_２は溶媒ピーク下に埋没される）。

実施例７４４−７４８
（エナンチオマー２）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタン酸

実施例７４４−７４８を、実施例７３７エナンチオマー１の合成について記載した手順に従って、７３７Ｄエナンチオマー２および対応するハライドから製造した。

実施例７４９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
（各ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）
メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタノエート

７４９Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタノエート
メチル７３７Ｄエナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（０．０１７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、窒素下にて加えた。次いで、反応を室温で２時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、７４９Ａ（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、６０．９％収率）を粗製物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１；実測値：４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法ＢＡ）。

実施例７４９エナンチオマー１．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタノエート
ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍＬ）の混合物中の７４９Ａ（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（５．０１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えて、終夜攪拌した。揮発性物質を、減圧下で除去して、粗製物質を、１．５ＮＨＣｌで酸性にした。水溶液をＤＣＭで抽出して、有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７４９エナンチオマー１（０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７３．４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４６３．１；実測値：４６４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０８８分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例７４９エナンチオマー２．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ブタノエート
実施例７４９エナンチオマー２を、実施例７４９エナンチオマー１の合成について記載した手順に従って、７３７Ｄエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４６３．１；実測値：４６４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７１６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例７５０および７５１
（エナンチオマー１）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）

実施例７５０および７５１を、実施例７４９エナンチオマー１について記載した方法によって、７３７Ｄエナンチオマー１および対応するイソシアネートから製造した。

実施例７５２および７５３
（エナンチオマー２）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）

実施例７５２および７５３を、実施例７４９エナンチオマー１について記載した方法によって、７３７Ｄエナンチオマー２および対応するイソシアネートを用いて製造した。

実施例７５４
（エナンチオマー１）
３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７５４Ａ．（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（１．８８５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）／ＮＭＰ（１０ｍｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７５４Ａ（橙色の液体、４．１ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１５．１６３；実測値［Ｍ＋２］３１７．０；Ｔ_ｒ＝３．１９８分（方法Ｕ）。

７５４Ｂ．（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン
密封管内で、ジオキサン（１０ｍｌ）中の７５４Ａ（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（０．９４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９３４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、アルゴンで２０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を密封して、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。セライト（登録商標）を、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７５４Ｂ（黄色液体、０．９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．００、９．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４０、１２．２０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。

７５４Ｃ．メチル３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
密封管内で、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を、アルゴンで１５分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えて、それを３０分間アルゴンでパージした。この７５４Ｂ（０．９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．３５４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．３２６ｍｌ、２．３２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチした。それを５分間攪拌して、それを酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７５４Ｃ（黄色液体、０．７ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．４０９；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．２１７分（方法Ｕ）。

７５４Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
７５４Ｃ（０．７ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（３０ｍｌ）の攪拌した溶液に、パラジウム炭素（０．１０６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｈ_２雰囲気（４０ｐｓｉ）下で３時間室温で攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、それをメタノール（５×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ化合物７５４Ｄ（０．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６６０分（方法Ｕ）。
ラセミ化合物７５４Ｄのキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．２分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝３．８分（エナンチオマー１：エナンチオマー２＝８６：１４の割合）（方法ＤＥ）を得た。
７５４Ｄエナンチオマー１（褐色の半固形物、０．６ｇ、１．８０７ｍｍｏｌ、９０％収率）；Ｔｒ＝３．２分（方法ＤＥ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６６０分（方法Ｕ）。

７５４Ｅ．メチル３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７５４Ｄエナンチオマー１（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（９．１４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン（２×３ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、７５４Ｅ（オフホワイト色の固体、２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．５７４；実測値：４５４．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．０５７分（方法Ｎ）。

実施例７５４エナンチオマー１．３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
７５４Ｅ（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３．９６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗製ｐＨを、１．５（Ｎ）ＨＣｌ溶液を用いて〜２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、実施例７５４エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、２１．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３９．５５；実測値：４４０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１２７分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈ多重項ＣＨは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７５５
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

７５５Ａ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
脱気ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、７５４Ｄエナンチオマー１（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１９．７２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０．８３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．３８ｍｇ、９．３６μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で予め加熱した湯浴中に静置して、１８時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、７５５Ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、７４．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．９６８；実測値：４３１．７（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．５分（方法Ｎ）。

実施例７５５エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
７５５Ａ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）の溶液を、水酸化リチウム（５．００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）／水（０．５ｍＬ）で処理して、反応を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、クエン酸水溶液でｐＨ〜２に酸性にした。水層を、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例７５５エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、１４．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．９４１；実測値：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５４０分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７５６−７５９
（エナンチオマー１）

実施例７５６−７５９を、実施例７５４エナンチオマー１の合成について記載した手順に従って、７５４Ｄエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例７６０
（エナンチオマー２）
３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７６０Ａ．メチル３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７６０Ａを、７５４Ｃの合成について記載した手順により、７５４Ｂおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．４０９；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．１８３分（方法Ｕ）。

７６０Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
７６０Ｂを、７５４Ｄの合成について記載した手順に従って、７６０Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６８１分（方法Ｕ）。
７６０Ｂ（エナンチオマー混合物）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．２分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝３．８分（エナンチオマー１：エナンチオマー２＝１２：８７の割合）（方法ＤＥ）を得た。
７６０Ｂエナンチオマー２（褐色の半固形物、０．４ｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、７１．８％収率）Ｔ_ｒ＝２．５８分（方法ＤＥ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６８１分（方法Ｕ）。

実施例７６０．３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７６０を、７６０Ｂエナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンを用いて、実施例７４９と同じ方法によって製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３９．５５；実測値：４４０．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１２３分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１つの多重項ＣＨは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７６１
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

実施例７６１を、７６０Ｂエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて、実施例７５５と同じ方法により製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．９４１；実測値：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５４０分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７６２−７６６
（エナンチオマー２）

実施例７６２−７６６を、実施例７６１の合成について記載した手順に従って、７６０Ｂエナンチオマー２および対応するハライドから製造した。

実施例７６７
（ジアステレオマー２）
３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７６７Ａ．（Ｓ）−１−ベンジル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）の溶液に、１０分にわたりＲＴで濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応が生じた。得られた溶液を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、クラッシュアイス（３００ｇ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔ_２Ｏ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターで濃縮して、７６７Ａ（透明なシロップ、６．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、５６．８％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．０３−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、３Ｈ）。

７６７Ｂ．（Ｓ）−ベンジル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
−２０℃に冷却した７６７Ａ（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（６．０ｍｌ）の迅速に撹拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．８０ｍｌ、１１．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。−２０℃で０．５時間撹拌した後に、冷却浴を氷水に変えて、更に１時間攪拌し続けた。反応を、幾らかの氷を含む飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液にゆっくりと注ぎ入れてクエンチして、有機層の分離後、水層をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、７６７Ｂ（透明な油状物、０．８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３として）；理論値：２６３．３３２；実測値：２６４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１２９分（方法Ｕ）。

７６７Ｃ．（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール
７６７Ｃを、７３７Ｃの合成について記載した手順に従って７６７Ｂから製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．９１−３．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）。

７６７Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）および７６７Ｃ（２．９４ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．９１ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１８時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）、７６７Ｄ（橙色の液体、７．０ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３２９．１９０；実測値［Ｍ＋２］３３１．２．Ｔ_ｒ＝２．６８８分（方法Ｕ）。

７６７Ｅ．（Ｓ）−２−（１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール
密封管内で、ジオキサン（１０ｍｌ）中の７６７Ｄ（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（０．９０６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８９４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴンで２０分間パージした。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を密封して、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）ですすいで、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を精製して（シリカゲル；移動相として０−１００％酢酸エチル／石油エーテルを用いる）、７６７Ｅ（ゴム状液体、１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３６２．２２８；実測値：３６３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５７４分（方法Ｔ）。

７６７Ｆ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（ジアステレオマー混合物）
密封管内で、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を、アルゴンで１５分間パージした。（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えて、それを３０分間アルゴンでパージした。これに、７６７Ｅ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．３７８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．４８５ｍｌ、２．４８５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチして、それを５分間攪拌して、それを酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、７６７Ｆをジアステレオマー混合物として得た（黄色液体、０．６５ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ、６２．７％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４３６；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８１６分（方法Ｕ）。

７６７Ｇ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
７６７Ｆ（０．６５ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（２０ｍｌ）の攪拌した溶液に、パラジウム炭素（０．０９５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、Ｈ_２雰囲気（４０ｐｓｉ）下で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、それをメタノール（５×１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、ジアステレオマー混合物の７６７Ｇ（褐色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６５１分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物７６７Ｇのキラル分割により、ジアステレオマー１およびジアステレオマー２（ジアステレオマー１：ジアステレオマー２＝１３：８７の割合（方法ＤＨ）を得た。ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．５９分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝１１．２６分（方法ＤＨ）。
７６７Ｇジアステレオマー２（褐色の半固形物、０．５ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ、８０％収率）Ｔ_ｒ＝１１．９７分（方法ＤＧ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６５１分（方法Ｕ）。

７６７Ｈ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７６７Ｇジアステレオマー２（０．０３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、７６７Ｈ（オフホワイトの固体、０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６０．８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６０；実測値：４６８．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１６分（方法ＤＯ）。

実施例７６７．３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の７６７Ｈ（０．０３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（４．６１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてｐＨ〜６．５まで酸性にした。この水層を水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例７６７（０．０１９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６４．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．５７４；実測値：４５４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６８０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７６８
（ジアステレオマー２）
３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例７６８を、７６７Ｇジアステレオマー２および６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて実施例７５５のための方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして）；理論値：４６７．６２；実測値：４６８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７８３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ、１Ｈ）６．９４−７．０７（ｍ、１Ｈ）６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．２８、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）４．１６（ｓ、１Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、１Ｈ）２．７１（ｍ、１Ｈ）２．６６（ｓ、３Ｈ）２．２５−２．４０（ｍ、４Ｈ）１．８９−１．９８（ｑ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）１．５３−１．８４（ｍ、３Ｈ）１．３５−１．５１（ｍ、１Ｈ）０．９６（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｓ、３Ｈ）０．５６−０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７６９
（ジアステレオマー１）
３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７６９Ａ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（ジアステレオマー混合物）
７６９Ａを、７６７Ｆの合成について記載した手順に従って、７６７Ｅおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４３６；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．８９６分（方法Ｕ）。

７６９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
７６９Ａ（０．８８ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（２７ｍｌ）の攪拌した溶液に、パラジウム炭素（０．１２８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、Ｈ_２雰囲気（４０ｐｓｉ）下に３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、それをメタノール（５×１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、ジアステレオマー混合物７６９Ｂ（褐色の固体）を得た。
ジアステレオマー混合物７６９Ｂのキラル分割により、ジアステレオマー１およびジアステレオマー２（ジアステレオマー１：ジアステレオマー２＝８２：１８の割合、方法ＤＨ）を得た。ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．４７分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝１１．８６分（方法ＤＨ）。
７６９Ｂジアステレオマー１（褐色の半固形物、０．６５ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ、７６％収率）Ｔ_ｒ＝６．６２分（方法ＤＧ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６３６分（方法Ｕ）。

７６９Ｃ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７６９Ｂジアステレオマー１（０．０３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、７６９Ｃ（オフホワイト色の固体、０．０３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、６３．７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６０；実測値：４６８．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１６分（方法ＤＯ）。

実施例７６９．３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の、７６９Ｃ（０．０３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（４．６１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてｐＨ〜３．５に酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例７６９（０．００１ｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、３．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．５７４；実測値：４５４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６１７分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７７０
（ジアステレオマー１）
３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例７７０を、実施例７６８の合成について記載した手順に従って、７６９Ｂジアステレオマー１および６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして）；理論値：４６７．６２；実測値：４６８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７９１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝１．８２Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．１７（ｓ、１Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）２．７１（ｍ、１Ｈ）２．６６（ｓ、３Ｈ）２．２０−２．４２（ｍ、４Ｈ）１．９３（ｑ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ、１Ｈ）１．５３−１．６９（ｍ、２Ｈ）１．２９−１．４５（ｍ、１Ｈ）０．９６（ｓ、３Ｈ）０．８５（ｓ、３Ｈ）０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７７１
（ジアステレオマー３）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

７７１Ａ．２−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
密封管内で、トルエン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（１９．３６ｇ、８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６．８２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、アルゴンで２０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．４００ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７７１Ａ（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｑ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。

７７１Ｂ．メチル３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
密封管内で、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を、アルゴンで１５分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えて、それを３０分間アルゴンでパージした。これに、７７１Ａ（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４．３３ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）メチルペンタ−２−エノエート（４．３３ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチして、それを５分間攪拌して、それを酢酸エチルと水の間に分液処理した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７７１Ｂ（無色液体、０．８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。

７７１Ｃ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
攪拌した濃Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）に、３℃で、７７１Ｂ（０．６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、次いで硝酸カリウム（０．３４６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をほぼ均等量に２つに分けて、約４分間の時間を空けて加えた。この反応溶液を、ゆっくりと、クラッシュアイス／水中に注ぎ入れて、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７７１Ｃ（０．４ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ、５４．９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｑ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。

７７１Ｄ．メチル３−（４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７７１Ｄを、７６７Ｄの合成について記載した手順に従って、（Ｒ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび７７１Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４３６；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８８６分（方法Ｕ）。

７７１Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
７７１Ｄ（０．５ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（２５ｍｌ）の攪拌した溶液に、パラジウム炭素（０．０７３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、Ｈ_２雰囲気（４０ｐｓｉ）下で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、それをメタノール（５×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、ジアステレオマー混合物７７１Ｅ（０．５ｇ、褐色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６３６分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物７７１Ｅのキラル分割により、ジアステレオマー１およびジアステレオマー２（ジアステレオマー１：ジアステレオマー２＝９３：０７の割合、方法ＤＩ）を得た。ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．２２分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝１０．１６分（方法ＤＩ）。
７７１Ｅジアステレオマー１（褐色の半固形物、０．４ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、８１％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６３６分（方法Ｕ）。

７７１Ｆ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の、７７１Ｅジアステレオマー１（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（２９．９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１２時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、７７１Ｆ（淡黄色の固体、５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３５．５５９；実測値：４３６．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．８０分（方法ＡＡ）。

実施例７７１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍｌ）の混合物中の７７１Ｆ（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（８．２５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、ｐＨ〜６．５に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例７７１（オフホワイト色の固体、１６．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．５３２；実測値：４２２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５４８分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：多重項−ＣＨ_２は溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７７２および７７３
（ジアステレオマー３）

実施例７７２および７７３を、実施例７７１の合成について記載した手順に従って、７７１Ｅジアステレオマー１および対応するハライドから製造した。

実施例７７４
（ジアステレオマー４）
３−（４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７７４Ａ．メチル３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
７７４Ａを、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび７７１Ａを用いて７７１Ｂのための方法に従って製造した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。

７７４Ｂ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７７４Ｂを、７７４Ａを用いて７７１Ｃのための方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｑ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。

７７４Ｃ．メチル３−（４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７７４Ｃを、７７１Ｄの合成について記載した手順に従って、（Ｒ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび７７４Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４３６；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８８６分（方法Ｕ）。

７７４Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
７７４Ｃ（０．７ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（３５ｍｌ）の攪拌した溶液に、パラジウム炭素（０．１０２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、Ｈ_２雰囲気（４０ｐｓｉ）下に３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。原料の完全な消費が見られた。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、それをメタノール（５×１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、ジアステレオマー混合物７７４Ｄ（褐色の固体）を得た。
７７４Ｄのキラル分割ジアステレオマー混合物により、ジアステレオマー１およびジアステレオマー２（ジアステレオマー１：ジアステレオマー２＝０９：９１の割合、方法ＤＩ）を得た。ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．２分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝９．６６分（方法ＤＩ）。
７７４Ｄジアステレオマー２（褐色の半固形物、０．６ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ、６２％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６３６分（方法Ｕ）。

７７４Ｅ．メチル３−（４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７７４Ｄジアステレオマー２（０．０２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、７７４Ｅ（オフホワイトの固体、０．０２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６０；実測値：４６８．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）。

実施例７７４．３−（４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の７７４Ｅ（０．０２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（３．０７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、ｐＨ〜６．５に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例７７４（０．０１８６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．５７４；実測値：４５４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６７５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ^１ＨＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７０−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）（注：２つの多重項ＣＨ_２は、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７７５−７７９
（ジアステレオマー４）

実施例７７５−７７９を、実施例７７４の合成について記載した手順に従って、７７４Ｄジアステレオマー２および対応するイソシアネートから製造した。

実施例７８０
（ジアステレオマー４）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

７８０Ａ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の７７４Ｄジアステレオマー２（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１８．８９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．３８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．１６ｍｇ、８．９７μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１２時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、７８０Ａ（淡黄色の固体、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４４．９９４；実測値：４４５．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７８分（方法ＡＹ）。

実施例７８０．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の７８０Ａ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（３．２３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、ｐＨ〜６．５に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例７８０（オフホワイト色の固体、８．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．９６８；実測値：４３１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０１０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．６６（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１つの多重項−ＣＨ_２および１つの−ＣＨは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７８１−７８４
（ジアステレオマー４）

実施例７８１−７８４を、７７４Ｄジアステレオマー２および対応するハライドを用いる実施例７８０のための方法に従って製造した。

実施例７８５
（ジアステレオマー１）
３−（４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）
ウレイド）フェニル）ペンタン酸

７８５Ａ．（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン
５０ｍｌの丸底フラスコに、７６７Ｄ（３．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１７５ｍＬ）を入れた。溶液を、０℃に冷却して、ＤＡＳＴ（２．８１ｍｌ、２１．２６ｍｍｏｌ）を、２分間にわたり加えた。この反応液を、６．５時間かけて徐々に室温に温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１８ｍｌ）を用いてクエンチした。この層を分離して、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、７８５Ａ（橙色の液体、２．８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３３１．１８１；実測値［Ｍ＋２］３３３．０；Ｔ_ｒ＝３．３１８分（方法Ｕ）。

７８５Ｂ．（Ｓ）−１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン
密封管内で、ジオキサン（１０ｍｌ）中の７８５Ａ（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（０．９００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８８９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）アルゴンで２０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、７８５Ｂ（ゴム状液体、０．３６ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、３２．７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．８０、７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、４Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。

７８５Ｃ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
テフロンキャプ付きの圧力管内で、７８５Ｂ（０．８５ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）を加え、次いで（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．２６６ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．１００ｍｌ、２．１００ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスを、混合物に通して１０分間泡立てて、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。次いで、キャップを回して管を閉めて、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチして、５分間撹拌して、それを水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（条件：０−１００％酢酸エチル／石油エーテルまたは石油エーテル中の酢酸エチルのグラジエント）、７８５Ｃ（黄色液体、０．４５ｇ、１．２０１ｍｍｏｌ、５１．５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６６．４２７；実測値：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．３９５分（方法Ｕ）。

７８５Ｄ．３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
７８５Ｃ（０．４５ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１５ｍｌ）のこの溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、１０％パラジウム炭素（０．０６５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に室温で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、完全にＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製混合物を溶離液として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、ＩＳＣＯ１２ｇシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを、回収して、減圧下で濃縮して、７８５Ｄ（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３３６．４４４；実測値：３６３．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．００２分（方法Ｎ）。
ジアステレオマー混合物７８５Ｄ（方法ＤＪ）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝３．７１分（方法ＤＪ）、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝４．３６分（方法ＤＪ）（ジアステレオマー１：ジアステレオマー２＝８２：１８（方法ＤＪ）の割合）を得た。
７８５Ｄジアステレオマー１（褐色の半固形物、０．１３ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、３１．１％収率）。Ｔ_ｒ＝３．９４分（方法ＤＪ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３３６．４４４；実測値：３６３．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．００２分（方法Ｎ）。

７８５Ｅ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７８５Ｄジアステレオマー１（０．０１５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０６５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。得られた固体を、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、７８５Ｅを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．６；実測値：４６８．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）。

実施例７８５．３−（４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の７８５Ｅ粗製物の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（８．５４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてｐＨ〜３．５に酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例７８５を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_３として）；理論値：４５５．５７；実測値：４５６．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２６８分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１３−１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７８６および７８７
（ジアステレオマー１）

実施例７８６および７８７を、７８５Ｄジアステレオマー１および対応するイソシアネートを用いて実施例７８５についての方法に従って製造した。

実施例７８８
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

７８８Ａ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の７８５Ｄジアステレオマー１（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１３．６６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３８．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．４２ｍｇ、５．９４μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間更に泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１２時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、７８８Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３２ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４４６．９９；実測値：４４７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６３６分（方法ＣＺ）。

実施例７８８．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の７８８Ａ粗製物の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（１１．３９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、ｐＨ〜６．５に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例７８８を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４３２．９６；実測値：４３３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５１７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ １２．００（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．７７（ｍ、８Ｈ）、１．１１−１．２３（ｍ、７Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７８９および７９０
（ジアステレオマー１）

実施例７８９および７９０を、実施例７８８の合成について記載した手順に従って、７８５Ｄジアステレオマー１および対応するハライドから製造した。

実施例７９１
（ジアステレオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

７９１Ａ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７９１Ａを、７８５Ｃの合成について記載した手順に従って、７８５Ｂおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６６．４２７；実測値：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８１６分（方法Ｎ）。

７９１Ｂ．３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
７９１Ｂを、７８５Ｄの合成について記載した手順に従って、７９１Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３３６．４４４；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．２９０分（方法Ｎ）。キラル解析的分析を検証すると、ジアステレオマー過剰（ｄｅ）は８５．１％であった；Ｔｒ＝４．３２分（方法ＤＪ）。

実施例７９１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

実施例７９１を、実施例７８５の合成について記載した手順に従って、７９１Ｂおよび対応するイソシアネートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４９３．９７；実測値：４９４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０８０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、６２．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．４０、１１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．６０、８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例７９２および７９３
（ジアステレオマー２）

実施例７９２および７９３を、実施例７８５の合成について記載した手順に従って、７９１Ｂおよび対応するイソシアネートから製造した。

実施例７９４−７９６
（ジアステレオマー２）

実施例７９４−７９６を、実施例７８８の合成について記載した手順に従って、７９１Ｂおよび対応するハライドから製造した。

実施例７９７
（ジアステレオマー１）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン酸

７９７Ａ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）中の７３７Ｂ（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．２８５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３４ｍｌ、２４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃１６時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）、７９７Ａ（橙色の固体、２．６５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．４０９；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８２６分（方法Ｕ）。

７９７Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタノエート
７９７Ａ（２．６５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１００ｍｌ）の溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに１０％パラジウム炭素（０．４０２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に室温で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、完全にＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、減圧下で濃縮して、７９７Ｂ（ジアステレオマー混合物）を得た。
ジアステレオマー混合物７９７Ｂ（方法ＣＫ）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝３．４１分（方法ＣＫ）、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝９．６８分（方法ＣＫ）を得た。
７９７Ｂジアステレオマー１（褐色の半固形物、０．８５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３５．１％収率）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４７７分（方法Ｕ）。
７９７Ｂジアステレオマー２（褐色の半固形物、０．９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３６．４％収率）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．４２７；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．４７７分（方法Ｕ）。

７９７Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタノエート
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の７９７Ｂジアステレオマー１（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１４．７７ｍｇ；０．０８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．２２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６１．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して１０分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．５９ｍｇ、６．２４μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１８時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、７９７Ｃ（１３ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ、６７．１５％）の残渣を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．５３；実測値：４２２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８６分（方法ＤＣ）。

実施例７９７．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン酸
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の上記残渣７９７Ｃの攪拌した溶液に、水酸化リチウム（１１．９６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、１（Ｎ）ＨＣｌを用いて、ｐＨ２に酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例７９７を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４０７．５１；実測値：４０８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．３７４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）（注：４つのプロトンは溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例７９８−８０１
（ジアステレオマー１）（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）

実施例７９８−８０１を、実施例７９７の合成について記載した手順に従って、７９７Ｂジアステレオマー１および対応するハライドから製造した。

実施例８０２
（ジアステレオマー２）（ホモキラル、絶対ジアステレオマーは決定されていない）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ブタン酸

実施例８０２を、実施例７９７の合成について記載した手順に従って、７９７Ｂジアステレオマー２および４−ブロモベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４０７．５１；実測値：４０８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４５１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）（注：４Ｈ多重項ＣＨは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例８０３−８０６
（ジアステレオマー２）

実施例８０３−８０６を、実施例７９７の合成について記載した手順に従って、７９７Ｂジアステレオマー２および対応するハライドから製造した。

実施例８０７
（Ｓ）−３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−メチルブタン酸

８０７Ａ．（Ｓ）−メチル３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
Ｎ−メチル−２−ピロリジン（８．０ｍＬ）中の１Ｆ（０．６５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．３９５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３４ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１６時間撹拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈して、有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行い（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）、８０７Ａ（橙色の固体、０．８ｇ、２．０３７ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４３６；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９７７分（方法Ｕ）。

８０７Ｂ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−メチルブタノエート
メチル８０７Ａ（０．８ｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（４０ｍｌ）の溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに、１０％パラジウム炭素（０．１１７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）において、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、完全にＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）ですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、８０７Ｂ（褐色の固体、０．６ｇ、１．６３３ｍｍｏｌ、７４．４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０１４分（方法Ｎ）。

８０７Ｃ．（Ｓ）−メチル３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−メチルブタノエート
脱気したジオキサン（２．０ｍＬ）中の８０７Ｂ（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２８．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１７．３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で予め加熱した湯浴中に静置して、それを１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、メタノール（１０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、８０７Ｃ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４２８．５４０；実測値：４２９．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．７７分（方法ＡＡ）。

実施例８０７．（Ｓ）−３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−メチルブタン酸
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の８０７Ｃ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（８．３８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）／水（１．０００ｍｌ）で処理して、反応を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてｐＨ〜３．５に酸性にした。水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例８０７（６．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１３．０２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１４．５１３；実測値：４１５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５４８分（方法Ｔ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）（注：１つの多重項-ＣＨは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例８０８および８０９

実施例８０８および８０９を、実施例８０７の合成について記載した手順に従って、８０７Ｂおよび対応するハライドから製造した。

実施例８１０
（ジアステレオマー１）
３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

８１０Ａ．２−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
密封管内で、トルエン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（１９．３６ｇ、８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６．８２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、アルゴンで２０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．４００ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）ですすいで、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８１０Ａ（オフホワイト色の固体、１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｑ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。

８１０Ｂ．メチル３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
密封管内で、１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）を、アルゴンで１５分間パージした。（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２３０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０９８ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えて、それを３０分間アルゴンでパージした。これに、８１０Ａ（３．５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（２．３０４ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１５．１４ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチして、それを５分間攪拌した後、それを酢酸エチルと水の間に分液処理した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８１０Ｂ（無色液体、３．５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。

８１０Ｃ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
撹拌した濃Ｈ_２ＳＯ_４（９０ｍＬ、１６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３℃で、８１０Ｂ（３．５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、次いで硝酸カリウム（２．０２０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を、ほぼ均等量にて２つに分けて、これら各々を約４分間あけて加えた。この反応液を、ゆっくりと、クラッシュアイス／水中に注ぎ入れて、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８１０Ｃ（黄色液体、３．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、７０．６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｑ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。

８１０Ｄ．メチル３−（４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
８１０Ｃ（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）／ＮＭＰ（１０ｍｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．９１１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で加熱して、終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を、１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８１０Ｄ（橙色の液体、１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．４３６；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９９４分（方法Ｕ）。

８１０Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
８１０Ｄ（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（６０．０ｍｌ）の溶液を、密封可能なパール水素化用フラスコに入れた。この溶液を連続的に排気して、窒素ガスでパージした。これに１０％パラジウム炭素（０．２１９ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に室温で３時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドに通して濾過して、パッド上の残渣を、ＭｅＯＨ（３×５０ｍｌ）で完全にすすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８１０Ｅ（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７３５分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物８１０Ｅ（方法ＤＨ）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．４９分（方法ＣＭ）、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝１１．６７分（方法ＤＨ）を得た。
８１０Ｅジアステレオマー１（褐色の半固形物、０．６ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ、４３．６％収率）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７３５分（方法Ｕ）。
８１０Ｅジアステレオマー２（褐色の半固形物、０．７ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ、５０．３％収率）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．４５３；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７３５分（方法Ｕ）。

８１０Ｆ．メチル３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
８１０Ｅジアステレオマー１（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼン（８．０５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた固体を、ヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、８１０Ｆを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９７．６３；実測値：４９８．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２８７分（方法ＣＺ）。

実施例８１０．３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の８１０Ｆ粗製物の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（８．５９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、ｐＨ〜６．５に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例８１０（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、９６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４８３．６０；実測値：４８４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６０３分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．８６−７．３７（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３１−２．０８（ｍ、８Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．７４（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｓ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８１１−８１５
（ジアステレオマー１）

実施例８１１−８１４を、実施例８１０の合成について記載した手順に従って、８１０Ｅジアステレオマー１および対応するイソシアネートから製造した。実施例８１５を、実施例７６７の合成について記載した手順に従って、８１０Ｅジアステレオマー１および対応するアミンから製造した。

実施例８１６
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−エトキシフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

８１６Ａ．メチル３−（３−（（４−エトキシフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の８１０Ｅジアステレオマー１（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（１５．６３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．９２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５８．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．４４ｍｇ、５．９８μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１２時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、８１６Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４５４．６０；実測値：４５５．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２０１分（方法ＣＺ）。

実施例８１６．３−（３−（（４−エトキシフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
８１６Ａ（粗製混合物）テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（１１．４６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、ｐＨ〜６．５に固体クエン酸を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例８１６を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４４０．５８；実測値：４４１．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５９３分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．７４（ｍ、６Ｈ）、１．８３−２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８１７−８２９
（ジアステレオマー１）

実施例８１７−８２９を、実施例８１６の合成について記載した手順に従って、８１０Ｅジアステレオマー１および対応するハライドから製造した。

実施例８２６−８３１
（ジアステレオマー２）

実施例８２６−８３１を、実施例８１０の合成について記載した手順に従って、８１０Ｅジアステレオマー２および対応するイソシアネートから製造した。

実施例８３２−８４１
（ジアステレオマー２）

実施例８３２−８４１を、実施例８１６の合成について記載した手順に従って、８１０Ｅジアステレオマー２および対応するハライドから製造した。

実施例８４２
（ジアステレオマー４）
３−（３−（（２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

８４２Ａ．メチル３−（３−（（２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の７７４Ｄジアステレオマー２（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン（２２．６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．３８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．１６ｍｇ、８．９７μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で１２時間、予め加熱した油浴中に静置した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、８４２Ａ（黄色固体、３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６９．３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４８２．６１５；実測値：４８３．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６０分（方法ＡＹ）。

実施例８４２．３−（３−（（２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中の８４２Ａ（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（３．０７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を、固体クエン酸を用いてｐＨ〜６．５に酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）およびブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、実施例８４２（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４６８．５８８；実測値：４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７０８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２３−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）、０．５４−０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．３５（ｍ、２Ｈ）。

実施例８４３
（エナンチオマー１）
３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

８４３Ａ．Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４Å粉末モレキュラ・シーブスおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２７．８ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２Ｍエタンアミン／テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴加した。上記反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、０−５℃で冷却して、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２２．６７ｇ、５９９ｍｍｏｌ）を、２０分間滴加して、６時間室温で撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍｌ）でクエンチして、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。上記反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、セライト（登録商標）ベッドに通して濾過して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離して、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、完全に減圧下で濃縮して、粗製８４３Ａ（黄色液体、２６ｇ、１９９ｍｍｏｌ、６６．５％収率）を得て、さらなる精製をせずに次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_７Ｈ_１５ＮＯとして）；理論値：１２９．１１；実測値：１３０．１２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．３５９分（方法Ｕ）。

８４３Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（８．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３２ｍＬ）の攪拌した溶液に、８４３Ａ（４．３４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルエチルアミン（１７．６１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈して、１０％ブライン溶液（４×７５ｍｌ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８４３Ｂ（橙色の固体、６．５ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、５４．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３４７．１８；実測値：３４８．１８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．４２分（方法Ｕ）。

８４３Ｃ．Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
８４３Ｂ（４．０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）／ジオキサン（８０ｍｌ）の攪拌した溶液に、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（５．２１ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、１０分間アルゴンでパージした。次いで、酢酸カリウム（５．０９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２８３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封して、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈して、１０％ブライン溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、８４３Ｃ（褐色の液体、４．３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、７３．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６ＢＦＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３８０．２１；実測値：３８１．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．１７分（方法Ｕ）。

８４３Ｄ．メチル４−メトキシブタ−２−エノエート
メチル４−ブロモブタ−２−エノエート（１３．１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）／メタノール（１００ｍｌ）の攪拌した溶液に、酸化銀（２０．７１ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で撹拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈して、濾過した。フィルターケーキを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８４３Ｄ（黄色液体、８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、５５．０％収率）を黄色液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．９６−６．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

８４３Ｅ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４３Ｃ（２．１５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（６ｍＬ）の攪拌した溶液に、８４３Ｄ（２．２０８ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（５．０９ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１７６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、アルゴンで１０分間パージして、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０６６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物を密封して、４５分間５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、１０％ブライン溶液（４×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で完全に濃縮して、粗製物質を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８４３Ｅ（橙色の液体、３６０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、１４．３８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_６として）；理論値：３９８．１８；実測値：３９９．１８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７８分（方法Ｕ）。

８４３Ｆ．メチル３−（５−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４３Ｅ（３６０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（４ｍＬ）の攪拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えて、水素ガスブラダー圧下に終夜室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、セライト（登録商標）ベッドフィルターに通して濾過した。セライト（登録商標）ベッドフィルターを、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、８４３Ｆエナンチオマー混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．１８；実測値：３６９．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．４４分（方法Ｕ）。
８４３Ｆエナンチオマー混合物（９７：３）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝７．７２分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝７．０４分（方法ＣＯ）を得た。
８４３Ｆエナンチオマー１（褐色の液体、３２０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、８８％収率）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．１８；実測値：３６９．１８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．４４分（方法Ｕ）。

８４３Ｇ．メチル３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４３Ｆエナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）の攪拌した溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）および炭酸セシウム（６６．３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）中の４−ブロモベンゾニトリル（２９．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５分間窒素でパージして、次いでキサントホス（７．８５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．９０ｍｇ、６．７９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封して、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、１０％ブライン溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、８４３Ｇ（褐色のペースト状物質、５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、５８．１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．５４；実測値：４７０．５４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０７分（方法Ｕ）。

実施例８４３．３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の８４３Ｇ（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（１０．２０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水（５ｍｌ）で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性に（ｐＨ〜４）した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、完全に減圧下で濃縮した。粗製残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８４３（１１．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２２．７２％収率）得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４５５．２２；実測値：４５６．２２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．３０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５１（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：３Ｈは、水のピークの下に埋もれていた）。

実施例８４４
（エナンチオマー１）
３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

８４４Ａ．メチル３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４４Ａを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って、８４３Ｆエナンチオマー１および１−ブロモ−４−クロロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３２ＣｌＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４７８．２０；実測値；４７９．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．５７分（方法Ｕ）。

実施例８４４．３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
８４４Ａ（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（６．００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）／水（１ｍｌ）を加えて、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、完全に濃縮して、水（５ｍｌ）で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性に（ｐＨ〜４）した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８４４（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１９．３７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７３．２１；実測値：４７４．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．６４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ、３Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１ＨはＤＭＳＯの下に隠れており、２Ｈは水のピーク下に埋もれていた）。

実施例８４５−８４７
（エナンチオマー１）

実施例８４５−８４７を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８４３Ｆエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８４８
（エナンチオマー１）
３−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

８４８Ａ．メチル３−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４３Ｆエナンチオマー１（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の攪拌した溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１６．７６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応物質を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、ブライン溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、８４８Ａ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６８．１８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５３９．２；実測値：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．２３分（方法Ｏ）。

実施例８４８．３−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
８４８Ａ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（５．３２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）／水（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、完全に、水（５ｍｌ）で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性に（ｐＨ〜４）した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８４８（１６．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５４．５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５２５．１８；実測値：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．６７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：３Ｈは水分のピークの下に埋もれていた）。

実施例８４９
（エナンチオマー１）
３−（５−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

８４９Ａ．メチル３−（５−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４９Ａを、８４８Ａの合成について記載した手順に従って、８４３Ｆエナンチオマー１および４−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。

８４９．３−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
８４９Ａ（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の攪拌した溶液に、水酸化リチウム（６．５４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を完全に濃縮して、、水（５ｍｌ）で希釈して、固体クエン酸を用いて（ｐＨ〜４）酸性にした。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて完全に濃縮した。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８４９（１６．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５４．５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_５として）；理論値：４９８．２２；実測値：４９９．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．１９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、５Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：３Ｈは水分ピークの下に埋もれていた）。

実施例８５０
（エナンチオマー２）
３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

８５０Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８４３Ｃ（２．１５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（６ｍＬ）の攪拌した溶液に、８４３Ｄ（２．２０８ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（５．０９ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１７６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えて、次いで反応混合物を、アルゴンガスで１０分間パージして、次いでクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０６６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物を密封して、４５分間５０℃で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して、１０％ブライン溶液（４×７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。得られた粗製を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５０Ａ（橙色の液体、４００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、１６．１６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３９８．１８；実測値：３９９．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．０９分（方法Ｕ）。

８５０Ｂ．メチル３−（５−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８５０Ｂ（エナンチオマー混合物）を、８４３Ｆの合成について記載した手順に従って８５０Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．２１；実測値：３６９．１２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．１２分（方法Ｕ）。
８５０Ｂエナンチオマー混合物（２０：８０）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝７．７９分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝７．１１分（方法ＣＯ）を得た。
８５０Ｂエナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．２１；実測値：３６９．１２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．５７分（方法Ｕ）。

８５０Ｃ．メチル３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８５０Ｃを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って８５０Ｂエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．２３；実測値：４７０．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．１２分（方法ＣＰ）。

実施例８５０．３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例８５０を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って８５０Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４５５．２２；実測値：４５６．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．３２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８５１−８５４
（エナンチオマー２）

実施例８５１を、実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８５０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。
実施例８５２−８５４を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８５０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８５５
（エナンチオマー２）
３−（５−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

８５５Ａ．メチル３−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
８５５Ａを、８４８Ａの合成について記載した手順に従って、８５０Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５３９．２；実測値：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．２３分（方法Ｕ）。

実施例８５５．３−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例８５５を、実施例８４８の合成について記載した手順に従って８５５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５２５．１８；実測値：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．４１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、５Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：３Ｈは水分のピーク下に埋もれていた）。

実施例８５６
（エナンチオマー１）
３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

８５６Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
８５６Ａを、８４３Ｅの合成について記載した手順により、８４３Ｃ、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエートおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３８２．１９；実測値：３８３．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．７８分（方法Ｕ）。

８５６Ｂ．メチル３−（５−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート
８５６Ｂを、８４３Ｆの合成について記載した手順に従って８５６Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３５２．２１；実測値：３５３．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．７８分（方法Ｕ）。８５６Ｂ；Ｔｒ＝２．７２（方法ＢＪ）および（ｅｅ、９４．７４％）。

８５６Ｃ．メチル３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート
８５６Ｃを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って、８５６Ｂおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３２ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４６２．２０；実測値：４６３．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝４．１３分（方法Ｕ）。

実施例８５６．３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸
実施例８５６を、実施例８４４Ａからの実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８５６Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４８．１９；実測値：４４９．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．６４（ｍ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例８５７−８６０
（エナンチオマー１）

実施例８５７を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８５６Ｂおよび対応するアリールハライドから製造した。
実施例８５８−８６０を、実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８５６Ｂおよび対応するアリールハライドから製造した。

実施例８６１
（エナンチオマー２）
３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

８６１Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
８６１Ａを、８５０Ａの合成について記載した手順により、８４３Ｃ、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３８２．１９；実測値：３８３．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．１２分（方法Ｕ）。

８６１Ｂ．メチル３−（５−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート
８６１Ｂを、８４３Ｆの合成について記載した手順に従って８６１Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３５２．２１；実測値：３５３．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６７分（方法ＣＱ）。キラル純度；ｅｅ＝９４．１２％；Ｔｒ＝３．３分（方法ＢＪ）。

８６１Ｃ．メチル３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート
８６１Ｃを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って８６１Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３２ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４６２．２０；実測値：４６３．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝４．１８分（方法Ｕ）。

実施例８６１．３−（５−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸
実施例８６１を、実施例８４４Ａから実施例８４４を合成するために記載した方法に従って、８６１Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４４８．１９；実測値：４４９．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６４（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例８６２−８６５
（エナンチオマー２）

実施例８６２を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、中間体８６１Ｂおよび対応するアリールハライドから製造した。
実施例８６３−８６５を、実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８６１Ｂおよび対応するアリールハライドから製造した。

実施例８６６
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

８６６Ａ．Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
４Å 粉末モレキュラ・シーブスおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２７．８ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）／エタノール（３００ｍｌ）の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えて、メタンアミン（１８０ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ）を滴加して、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、０−５℃で冷却して、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２２．６７ｇ、５９９ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたりロット毎に(lot wise)加えて、６時間室温で撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍＬ）を用いてクエンチして、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。上記反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、セライト（登録商標）ベッドフィルターに通して濾過した。セライト（登録商標）ベッドを、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離して、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製８６６Ａ（２５ｇ、２１１ｍｍｏｌ、７０．３％収率）を黄色液体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯとして）；理論値：１１５．１０；実測値：１１６．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝０．３６分（方法Ｕ）。

８６６Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
８６６Ｂを、８４３Ｂの合成について記載した手順に従って８６６Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１４．０２；実測値：３１５．０２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．９１分（方法Ｕ）。

８６６Ｃ．Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
８６６Ｃを、８４３Ｃの合成について記載した手順に従って８６６Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２５ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３４８．１８；実測値：３１３．１８（Ｍ＋Ｈ）（親のボロン酸について）；Ｔｒ＝１．９８分（方法Ｕ）。

８６６Ｄ．メチル３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
８６６Ｄを、８５０Ａの合成について記載した手順により、８６６Ｃ、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．１８；実測値：３５１．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．９７分（方法Ｕ）。

８６６Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
８６６Ｅエナンチオマー混合物を、８４３Ｆの合成について記載した手順に従って中間体８６６Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１；実測値：３２１．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．８９分（方法Ｕ）。
８６６Ｅエナンチオマー混合物（８８：１２）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．７２分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝２．９６分（方法ＣＲ）を得た。
８６６Ｅエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１；実測値：３２１．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．８９分（方法Ｕ）。

８６６Ｆ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
８６６Ｆを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って８６６Ｅエナンチオマー１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．２３；実測値：４２２．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．２０分（方法Ｕ）。

実施例８６６．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例８６６を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って８６６Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４０７．２２；実測値：４０８．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．６２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．８４−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６７（ｍ、６Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８６７
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

８６６Ｅエナンチオマー１（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２８．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５分間窒素でパージして、次いでキサントホス（３６．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．１８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて、これを密封して、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で完全に濃縮して、水（５ｍｌ）で希釈して、固体クエン酸を用いて酸性にした（ｐＨ〜４）。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、完全に減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８６７（３９．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．１８；実測値：４１７．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．６２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６３（ｍ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８６８および８６９
（エナンチオマー１）

実施例８６８および８６９を、実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８６６Ｅエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８７０
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

８７０Ａ．メチル３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
８７０Ａを、８４３Ｅの合成について記載した手順に従って、８６６Ｃ、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート）および（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３８０．１９；実測値：３１３．１８（Ｍ＋Ｈ）（親のボロン酸について）；Ｔｒ＝１．９８分（方法Ｕ）。

８７０Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
８７０Ｂを、８４３Ｆの合成について記載した手順に従って、８７０Ａから製造した。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１；実測値：３２１．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．７７分（方法Ｕ）。キラル８７０Ｂエナンチオマー２；Ｔｒ＝２．８８分（方法ＣＲ）およびｅｅ＝９９％。

８７０Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
８７０Ｃを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って、８７０Ｂエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．２３；実測値：４２２．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．２０分（方法Ｕ）。

実施例８７０．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例８７０を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８７０Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４０７．２２；実測値：４０８．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．３５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６４（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．７８（ｍ、３Ｈ）。

実施例８７１および８７２
（エナンチオマー２）

実施例８７１および８７２を、実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８７０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８７３
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

８７３Ａ．（Ｅ）−エチル４−メトキシブタ−２−エノエート
エチルブタ−２−イノエート（７０ｇ、６２４ｍｍｏｌ）／乾燥トルエン（３５０ｍＬ）の溶液に、次いでメタノール（３０．３ｍｌ、７４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸（７．１５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を、室温で加えて、反応混合物を１０分間攪拌した。反応液を、１１０℃に加熱して、２０時間維持した。上記反応混合物を室温に冷却して、次いで水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、黄色の油状物を得た。上記油状物を、ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント溶出を用いて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。別々に集めた生成物のフラクションを、減圧下で濃縮して、８７３Ａ（３５ｇ、２４３ｍｍｏｌ、３８．９％収率）を淡黄色液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８４−６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．９４−５．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

８７３Ｂ．エチル４−メトキシ−３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
８７３Ｂを、８６６Ｃ、８５０Ａの合成について記載した手順に従って、（ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび８７３Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９；実測値：３８１．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．８３分（方法Ｕ）。

８７３Ｃ．エチル３−（３−アミノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
８７３Ｃを、８４３Ｆの合成について記載した手順に従って、８７３Ｂから製造した。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．８８分（方法ＢＢ）。
エナンチオマー混合物８７３Ｃのキラル分割（９６：４）により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝５．０分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝６．０分（方法ＢＨ）を得た。
８７３Ｃエナンチオマー１、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔ_ｒ＝１．８８分（方法ＢＢ）。

８７３Ｄ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
８７３Ｄを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って、８７３Ｃエナンチオマー１および４−クロロベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．１０；実測値：４５２．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９９分（方法ＣＳ）。

実施例８７３．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例８７３を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８７３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．１０；実測値：４２４．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．５２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６０（ｍ、４Ｈ）。

実施例８７４−８７８
（エナンチオマー１）

実施例８７４−８７６を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８７３Ｃエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。
実施例８７７および８７８を、実施例８４４の合成について記載した手順に従って、８７３Ｃエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８７９
（エナンチオマー１）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例８７９を、実施例８４８の合成について記載した手順に従って、８７３Ｃエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４２３．１０；実測値：４２４．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．５２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２９（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ、２Ｈ）。

実施例８８０
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

８８０Ａ．エチル４−メトキシ−３−（４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
８８０Ａを、８４３Ｅの合成について記載した手順に従って、８６６Ｃ、８７３Ａおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９；実測値：３８１．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．７６分（方法Ｕ）。

８８０Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
８８０Ｂエナンチオマー混合物を、中間体８８０Ｂを用いて８４３Ｆのための方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．７３分（方法ＢＢ）。
８８０Ｂエナンチオマー混合物（４：９６）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝５．０分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝６．０分（方法ＢＨ）を得た。
８８０Ｂエナンチオマー２．ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．７３分（方法ＢＢ）。

８８０Ｃ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
８８０Ｃを、８４３Ｇの合成について記載した手順に従って、８８０Ｂエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．１０；実測値：４５２．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９９分（方法ＣＳ）。

実施例８８０：３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例８８０を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８８０Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．１０；実測値：４２４．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．２９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．６０（ｍ、４Ｈ）。

実施例８８１−８８５
（エナンチオマー２）

実施例８８１−８８３を、実施例８４３の合成について記載した手順に従って、８８０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。
実施例８８４および８８５を、実施例８８４の合成について記載した手順に従って、８８０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８８６
（エナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例８８６を、実施例８４８の合成について記載した手順に従って、８８０Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４２３．１０；実測値：４２４．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．４１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２９（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ、２Ｈ）。

実施例８８７
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

８８７Ａ．（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−イソプロピルモルホリン
８８７Ａを、７４Ｃの合成について記載した手順に従って（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３２８．０４；実測値：３３１．０４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．３５分（方法Ｕ）。

８８７Ｂ．（Ｒ）−４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−３−イソプロピルモルホリン
８８７Ｂを、７４Ｄの合成について記載した手順に従って８８７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３６２．２０；実測値：２９５．１４（Ｍ＋Ｈ）（親のボロン酸の質量について）；Ｔｒ＝１．９２分（方法Ｕ）。

８８７Ｃ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
８８７Ｃを、７４Ｅの合成について記載した手順に従って、８８７Ｂおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．２０；実測値：３６５．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．１９分（方法Ｕ）。

８８７Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
８８７Ｄ（ジアステレオマー混合物）を、７４Ｆの合成について記載した手順に従って８８７Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２２；実測値：３３５．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．０１分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物（８８：１２）の８８７Ｄのキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝２．８分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝３．５分（方法ＣＴ）を得た。
８８７Ｄジアステレオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２；実測値：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．０１分（方法Ｕ）。

８８７Ｅ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
８８７Ｅを、７８Ａの合成について記載した手順により、８８７Ｄジアステレオマー１および４−ブロモベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３５．２５；実測値：４３６．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．６４分（方法Ｕ）。

実施例８８７．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
実施例８８７を、実施例８３の合成について記載した手順に従って８８７Ｅから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．２３；実測値：４２２．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５３（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．７５（ｍ、６Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８８８−８９４
（ジアステレオマー１）

実施例８８８−８９０を、実施例８４の合成について記載した手順に従って、８８７Ｄジアステレオマー１および対応するアリールハライドから製造した。
実施例８９１−８９４を、実施例７８の合成について記載した手順に従って、８８７Ｄジアステレオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例８９５
（ジアステレオマー１）
３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

８９５Ａ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
８９５Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、８８７Ｄジアステレオマー１およびｐ−トリルイソシアネートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．２７；実測値４６８．２７（Ｍ＋Ｈ）；Ｔ_ｒ＝３．４５分（方法Ｕ）。

実施例８９５．３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８９５を、実施例７４の合成について記載した手順に従って８９５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２６；実測値：４５４．２６（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．８１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．６２（ｍ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７−０．７３（ｍ、６Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例８９６および８９７
（ジアステレオマー１）

実施例８９６および８９７を、実施例７４の合成について記載した手順に従って、８８７Ｄジアステレオマー１および対応するイソシアネートから製造した。

実施例８９８
（ジアステレオマー１）
３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

８９８Ａ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
８９８Ａを、７７Ａの合成について記載した手順に従って８８７Ｄジアステレオマー１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４５８．２５；実測値：４５９．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．２０分（方法Ｕ）。

実施例８９８．３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８９８を、実施例７７の合成について記載した手順に従って８９８Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４４４．２３；実測値：４４５．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．５４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例８９９
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

８９９Ａ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
８９９Ａを、７４Ｅの合成について記載した手順に従って、８８７Ｂおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３６４．２０；実測値：３６５．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．１９分（方法Ｕ）。

８９９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
８９９Ｂ（ジアステレオマー混合物）を、７４Ｆの合成について記載した手順に従って８９９Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２２；実測値：３３５．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．０１分（方法Ｕ）。
８９９Ｂジアステレオマー混合物（１２：８８）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝２．８分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝３．５分（方法ＣＴ）を得た。
８９９Ｂジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．２；実測値：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．０１分（方法Ｕ）。

８９９Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
８９９Ｃを、７８Ａの合成について記載した手順に従って、８９９Ｂジアステレオマー２および４−ブロモベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４３５．２５；実測値：４３６．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．７８分（方法Ｕ）。

実施例８９９．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
実施例８９９を、実施例８３の合成について記載した手順に従って８９９Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４２１．２３；実測値：４２２．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．８９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、３Ｈ）、６．８９−６．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．７５（ｍ、６Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９００−９０６
（ジアステレオマー２）

実施例９００−９０２を、実施例８４の合成について記載した手順に従って、８９９Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドから製造した。
実施例９０３−９０６を、実施例７８の合成について記載した手順により、８９８Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９０７
（ジアステレオマー２）
３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

９０７Ａ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
９０７Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、８９９Ｂジアステレオマー２およびｐ−トリルイソシアネートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．２７；実測値：４６８．２７（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．４５分（方法Ｕ）。

実施例９０７．３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例９０７を、実施例７４の合成について記載した手順に従って、９０７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２６；実測値：４５４．２６（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．８２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．７８−６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．６３（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９−０．７４（ｍ、６Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９０８
（ジアステレオマー２）

実施例９０８を、実施例７４の合成について記載した手順に従って、８９９Ｂジアステレオマー２および対応するイソシアネーから製造した。

実施例９０９
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９０９Ａ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９０９Ａを、７４Ｅの合成について記載した手順により、８８７Ｂ、中間体８４３Ｄおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９；実測値：３８１．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．９５分（方法Ｕ）。

９０９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
実施例９０９Ｂ（ジアステレオマー混合物）を、７４Ｆの合成について記載した手順に従って９０９Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６１分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物（９７：３）９０９Ｂのキラル分割により、９０９Ｂジアステレオマー１；Ｔｒ＝３．１１分、９０９Ｂジアステレオマー２；Ｔｒ＝４．０５分（方法ＣＴ）を得た。
９０９Ｂジアステレオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３５０．２２；実測値３５１．２２；Ｔｒ＝２．６１分（方法Ｕ）。

９０９Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９０９Ｃを、７８Ａの合成について記載した手順に従って９０９Ｂジアステレオマー１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２４；実測値：４５２．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．３７分（方法Ｕ）。

実施例９０９．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９０９を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９０９Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３；実測値：４３８．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．３８分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１０
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９１０を、実施例８４の合成について記載した手順に従って、９０９Ｂジアステレオマー１および１−ブロモ−４−クロロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４４６．１９；実測値：４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９１１
（ジアステレオマー１）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９１１Ａ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９１１Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、９０９Ｂジアステレオマー１および４−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９４．２５；実測値：４９５．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．９３分（方法Ｕ）。

実施例９１１．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１１を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９１１Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８０．２３；実測値：４８１．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．２１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．００、８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１２
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９１２Ａ．メチル３−（４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９１２Ａを、７４Ｅの合成について記載した手順により、８８７Ｂ、８４３Ｄおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９；実測値：３８１．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．９６分（方法Ｕ）。

９１２Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９１２Ｂを、７４Ｆの合成について記載した手順に従って９１２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６１分（方法Ｕ）。
９１２Ｂジアステレオマー混合物（５：９５）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝３．１１分およびジアステレオマー２；Ｔｒ＝４．０１分（方法ＣＴ）。
９１２Ｂジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３５０．２２；実測値：３５１．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６１分（方法Ｕ）を得た。

９１２Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９１２Ｃを、７８Ａの合成について記載した手順に従って９１２Ｂジアステレオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２４；実測値：４５２．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．３７分（方法Ｕ）。

実施例９１２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１２を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９１２Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３；実測値：４３８．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．３８分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１３
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９１３を、実施例８４の合成について記載した手順に従って、９１２Ｂジアステレオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４４６．１９；実測値：４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．７５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９１４
（ジアステレオマー２）

実施例９１４を、実施例７８の合成について記載した手順に従って、９１２Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９１５
（ジアステレオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９１５Ａ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９１５Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、９１２Ｂジアステレオマー２および４−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９４．２５；実測値：４９５．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．０５分（方法Ｕ）。

実施例９１５．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｒ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１５を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９１５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８０．２３；実測値：４８１．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．２１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：２Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１６
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

９１６Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メトキシブタ−２−エノエート
９１６Ａを、１３３Ｂの合成について記載した手順に従って、１３３Ａおよび８４３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_６として）；理論値：３９６．１７；実測値：３９７．１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．１７分（方法Ｕ）。

９１６Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９１６Ｂを、１３３Ｃの合成について記載した手順に従って９１６Ａから製造した。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．２１；実測値：３６９．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６５分（方法Ｕ）。
ラセミ化合物９１６Ｂのキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝１１．５６分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝１６．４３分（方法ＢＺ）を得た。
９１６Ｂエナンチオマー１、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．２１；実測値：３６９．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６９分（方法Ｕ）。
９１６Ｂエナンチオマー２、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３６８．２１；実測値：３６９．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６８分（方法Ｕ）。

９１６Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９１６Ｃを、８３Ａの合成について記載した手順に従って、９１６Ｂエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．２３；実測値：４７０．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．４分（方法Ｕ）。

実施例９１６．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１６を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９１６Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４５５．２２；実測値：４５６．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．８４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１７
（エナンチオマー１）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

９１７Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９１７Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、９１６Ｂエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５３９．２０；実測値：５４０．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．４８分（方法Ｕ）。

実施例９１７．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１７を、実施例７４の合成について記載した手順に従って９１７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５２５．１８；実測値：５２６．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．７０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：２Ｈは水分ピークの下に隠れており、１Ｈは溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１８
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

９１８Ａ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９１８Ａを、８３Ａの合成について記載した手順に従って、９１６Ｂエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．２３；実測値：４７０．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．３６分（方法Ｕ）。

実施例９１８．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１８を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９１８Ａから製造した。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４５５．２２；実測値：４５６．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．４２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９１９
（エナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

９１９Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９１９Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、９１６Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５３９．２０；実測値：５４０．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．４９分（方法Ｕ）。

実施例９１９．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９１９を、７４の合成について記載した手順に従って９１９Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：５２５．１８；実測値：５２６．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．４８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．５８（ｍ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９２０
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−
メトキシブタン酸

９２０Ａ．メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９２０Ａを、９５Ｃの合成について記載した手順に従って、９５Ｂおよび８４３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３９８．２２；実測値：３９９．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．９３分（方法Ｕ）。

９２０Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９２０Ｂを、９５Ｄの合成について記載した手順に従って９２０Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３６８．２４；実測値：３６９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．８８分（方法Ｕ）。
ラセミ化合物９２０Ｂのキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝１．９５分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝２．４６分（方法ＣＶ）を得た。
９２０Ｂエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３６８．２４；実測値：３６９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．８８分（方法Ｕ）。
９２０Ｂエナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３６８．２４；実測値：３６９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．８８分（方法Ｕ）。

９２０Ｃ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９２０Ｃを、９５Ｅの合成について記載した手順に従って、９２０Ｂエナンチオマー１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４７８．２４；実測値：４７９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝４．６８分（方法Ｕ）。

実施例９２０．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９２０を、実施例９５の合成について記載した手順に従って９２０Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３４ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４６４．２２；実測値：４６５．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、６Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９２１
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

９２１Ａ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９２１Ａを、９２０Ｃの合成について記載した手順に従って９２０Ｂエナンチオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４７８．２４；実測値：４７９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝４．５０分（方法Ｕ）。

実施例９２１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９２１を、実施例９２０の合成について記載した手順に従って９２１Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３４ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４６４．２２；実測値：４６５．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ、６Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９２２−９２５
（エナンチオマー１）

実施例９２２−９２５を、実施例９２０の合成について記載した手順に従って９２０Ｂエナンチオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９２６−９２８
（エナンチオマー２）

実施例９２６−９２８を、実施例９２１の合成について記載した手順に従って、９２０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９２８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９２８Ａ．エチル４−メトキシ−３−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
ラセミ化合物６９４Ａ（５００ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、０１ＨＣｌ（２４１ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルエチルアミン（０．９１８ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、１０％ブライン溶液（４×１５ｍｌ）を洗浄した。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。得られた粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９２８Ａ（橙色の液体、５００ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、７４．７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３６６．１７；実測値：３６７．１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．６８分（方法Ｕ）。

９２８Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９２８Ｂを、６９４Ｂの合成について記載した手順に従って９２８Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２０；実測値：３３７．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．０７分（方法ＢＢ）。

９２８Ｃ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９２８Ｂ（９０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）の攪拌した溶液に、４−ブロモベンゾニトリル（３９．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）および炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５分間窒素でパージして、次いでキサントホス（１５．４８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．６１ｍｇ、８．０３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封して、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、１０％ブライン溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た；フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ化合物９２８Ｃ（褐色の粘性ワックス、３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２５．６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３；実測値：４３８．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝２．１５分（方法ＢＢ）。

実施例９２８．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
ラセミ化合物の実施例９２８を、実施例６９４の合成について記載した手順に従って９２８Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４０９．２０；実測値：４１０．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．０８分（方法ＢＢ）。
ラセミ化合物実施例９２８のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝２．６４分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝３．７４分（方法ＢＳ）を得た。

実施例９２８エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４０９．２０；実測値：４１０．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．１８６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．６０、１５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．２０、１５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
実施例９２８エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４０９．２０；実測値：４１０．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．１８９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３９（ｍ、２Ｈ）。

実施例９２９
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９２９Ａ．メチル３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９２９Ａを、７４Ｅの合成について記載した手順に従って、７４Ｄ、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９；実測値：３８１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．５９分（方法ＣＱ）。

９２９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９２９Ｂ（ジアステレオマー混合物）を、７４Ｆの合成について記載した手順に従って９２９Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．４９分（方法Ｕ）。
９２９Ｂジアステレオマー混合物（９６：４）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．９２分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝５．６３分（方法ＣＹ）を得た。
９２９Ｂジアステレオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．５４分（方法Ｕ）。

９２９Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９２９Ｃを、７８Ａの合成について記載した手順に従って９２９Ｂジアステレオマー１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２４；実測値：（Ｍ＋Ｈ）４５２．２４；Ｔｒ＝３．８６分（方法Ｕ）。

実施例９２９：３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９２９を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９２９Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３；実測値：４３８．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．３８分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．０３−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９３０
（ジアステレオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９３０を、実施例８４の合成について記載した手順に従って９２９Ｂジアステレオマー１および１−ブロモ−４−クロロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４４６．１９；実測値：４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９４分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．０３−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９３１
（ジアステレオマー１）

実施例９３１を、実施例７８の合成について記載した手順に従って９２９Ｂジアステレオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９３２
（ジアステレオマー１）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９３２Ａ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９３２Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って、９２９Ｂジアステレオマー１および４−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９４．２５；実測値：４９５．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．５３分（方法Ｕ）。

実施例９３２．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９３２を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９３２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８０．２３；実測値：４８１．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．６２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．６０、８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：１Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９３３
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸（ジアステレオマー２）

９３３Ａ．メチル３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
９３３Ａを、７４Ｅの合成について記載した手順に従って、７４Ｄ、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．１９；実測値：３８１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．６８分（方法ＣＱ）。

９３３Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９３３Ｂ（ジアステレオマー混合物）を、７４Ｆの合成について記載した手順に従って９３３Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．４９分（方法Ｕ）。
９３３Ｂジアステレオマー混合物（３：９７）のキラル分割により、ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．９２分、ジアステレオマー２；Ｔｒ＝５．６３分（方法ＣＹ）を得た。
９３３Ｂジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．０６分（方法Ｕ）。

９３３Ｃ．メチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９３３Ｃを、７８Ａの合成について記載した手順に従って９３３Ｂジアステレオマー２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４５１．２４；実測値：（Ｍ＋Ｈ）４５２．２４；Ｔｒ＝３．３３分（方法Ｕ）。

実施例９３３．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９３３を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９３３Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４３７．２３；実測値：（Ｍ＋Ｈ）４３８．２３；Ｔｒ＝１．５８分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．０３−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９３４
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９３４を、実施例８４の合成について記載した手順に従って９３３Ｂジアステレオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４４６．１９；実測値：４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｕ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．０３−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９３５
（ジアステレオマー２）

実施例９３５を、実施例７８の合成について記載した手順に従って９３３Ｂジアステレオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９３６
（ジアステレオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９３６Ａ．メチル３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９３６Ａを、７４Ｇの合成について記載した手順に従って９３３Ｂジアステレオマー２および４−イソシアナトベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４９４．２５；実測値：４９５．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝３．５３分（方法Ｕ）。

実施例９３６．３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例９３６を、実施例８３の合成について記載した手順に従って９３６Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４８０．２３；実測値：４８１．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｔｒ＝１．６２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）（注：２Ｈは、溶媒ピーク下に埋もれていた）。

実施例９３７
（エナンチオマー２）

実施例９３７を、実施例８６７の合成について記載した手順に従って８７０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９３８
（ジアステレオマー１）

実施例９３８を、実施例７８の合成について記載した手順により、９０９Ｂジアステレオマー１および対応するアリールハライドから製造した。

実施例９３９
（エナンチオマー１）
３−（４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９３９Ａ．１−ベンジル−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミン
粉末で活性な４Åモレキュラ・シーブス（１５ｇ）を含有するＭｅＯＨ（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の攪拌した溶液に、室温で、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、２Ｍエタンアミン／ＴＨＦ溶液（１５．９ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、ＮａＢＨ_４（２．３９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチして、減圧下で濃縮した。次いで、この水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、９３９Ａ［無色液体（明褐色油状物、５．６５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、８２．０％収率］を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．２１（ｍ、５Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．０７（ｍ、３Ｈ）。

９３９Ｂ．２−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
密封フラスコ内の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（３１．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）／トルエン（２００ｍｌ）の混合物を、室温で２０分間、アルゴンでパージした後に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２．８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えて、フラスコを密封して、反応液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）を抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９３９Ｂ（白色固体、２１ｇ、９６ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）。

９３９Ｃ．メチル３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の９３９Ｂ（５ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（４．１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のアルゴン泡立てた攪拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（２１．９４ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．３２９ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えて、バブリングを続けて、次いでクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０９３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５分間アルゴンによるバブリングを行なった。反応混合物を、密封管内で５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸（１．２３８ｍｌ、２１．６３ｍｍｏｌ）でクエンチして、それを５分間攪拌して、その後酢酸エチル（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分液処理した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９３９Ｃ（淡黄色の油状物、４．１ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

９３９Ｄ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
メチル３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート（５ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）／Ｈ_２ＳＯ_４（８０ｍｌ、１５０１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、低温条件下で、硝酸カリウム（２．８９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を、２０分間室温で攪拌した。反応混合物を、クラッシュアイスに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９３９Ｄ（黄色液体、４ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、６２．６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．００（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。

９３９Ｅ．メチル３−（４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
９３９Ｄ（０．４９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、９３９Ａ（０．３５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌して、溶媒不含で１６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、水（５０ｍｌ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、中性アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９３９Ｅ（橙色の油状物、０．３８５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＢｒＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４５３．２６３；実測値：４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．８７４分（方法Ｕ）。

９３９Ｆ．メチル３−（３−アミノ−４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
９３９Ｅ（０．３３５ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）、水（２．５ｍＬ）、次いで塩化アンモニウム（５９３ｍｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌して、次いで亜鉛（７２４ｍｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈して、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をＳＦＣにより精製して、９３９Ｆエナンチオマー１（褐色油状物、２１０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：４２３．２８９；実測値：４２４．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．１３３分（方法Ｕ）。
キラルＬＣ純度（９２：８）により、９３９Ｆエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝１３．５４分および９３９Ｆエナンチオマー２；Ｔｒ＝１４．４８分（方法ＤＱ）が示され、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。

９３９Ｇ．メチル３−（４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、９３９Ｆエナンチオマー１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリジン（２１．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンガスを５分間泡立てた。次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．０７ｍｇ、７．０８μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で６時間密封管内で加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍｌ）の混合物に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質９３９Ｇエナンチオマー１を得て、さらなる精製をせずに次工程に使用した（明褐色の固体、３５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２３．５５％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：５４５．３３７；実測値：５４６．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．０７３分（方法Ｕ）。

実施例９３９エナンチオマー１．３−（４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の９３９Ｇエナンチオマー１（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１４．０４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を、飽和クエン酸溶液（ｐＨ〜４−５）を用いて酸性にした。この水層を水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例９３９エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、８．４ｍｇ、０．０１６、２１．３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：５３１．３２１；実測値：５３２．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．７８５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４０
（エナンチオマー１）

実施例９４０を、実施例９３９の合成について記載した手順に従って、９３９Ｆエナンチオマー１および対応するアリールブロミドを用いて製造した。

実施例９４３
（エナンチオマー２）

実施例９４３エナンチオマー２を、実施例９３９の合成について記載した手順に従って、９４２Ｄエナンチオマー２および対応するアリールブロミドを用いて製造した。

実施例９４５
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９４５Ａ．Ｎ−エチルテトラヒドロフラン−３−アミン
粉末で活性な４Åモレキュラ・シーブス（１４ｇ）を含有するＭｅＯＨ（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の攪拌した溶液に、室温で、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（６ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、２Ｍエタンアミン／ＴＨＦ（３４．８ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）溶液を順に加えて、反応混合物を、１６時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、ＮａＢＨ_４（５．２７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチして、減圧下で濃縮した。次いで、この水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、９４５Ａ（明褐色油状物、６．７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、８３．０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２１（ｍ、３Ｈ）。

９４５Ｂ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
９３９Ｄ（０．９３１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、９４５Ａ（０．３５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌して、溶媒不含で１６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、水（５０ｍｌ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製試料を、中性アルミナフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９４５Ｂ（橙色の油状物、０．４８５ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．１８４；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．９４０分（方法ＤＲ）。

９４５Ｃ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
９４５Ｂ（０．３７５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１１４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、水素気圧下で３時間加圧した。反応混合物を、セライト（登録商標）ベッドに通して濾過して、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、９４５Ｃジアステレオマー混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．０２４分（方法Ｎ）。
精製および９４５Ｃジアステレオマー混合物のキラル分割により、単一のジアステレオマーとして９４５Ｃジアステレオマー１および９４５Ｃジアステレオマー２を得た。ジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝３．０９分およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝３．４８分（方法ＤＳ）。
９４５Ｃジアステレオマー１（０．１３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、７５．８％収率）。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．６７１分（方法Ｎ）。
９４５Ｃジアステレオマー２（０．１２５ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、７３％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．５１０分（方法Ｎ）。

９４５Ｄ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の９４５Ｃジアステレオマー１（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリジン（２８．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンガスを、５分間泡立てた。次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．３８ｍｇ、９．３６μｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを、混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密封して、１１０℃で６時間密封管内で加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍｌ）の混合物に溶解した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９４５Ｄジアステレオマー１（明褐色の固体、３４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、７３．７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４４２．２５８；実測値：４４３．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．０２７分（方法ＢＤ）。

実施例９４５ジアステレオマー１．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の９４５Ｄジアステレオマー１（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１２．４７ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を、飽和クエン酸溶液（ｐＨ〜４−５）を用いて酸性にした。この水層を、水（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣＭＳにより精製して、実施例９４５ジアステレオマー１（オフホワイト色の固体、３ｍｇ、６．９３μｍｏｌ、１０．６５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４２８．２４２；実測値：４２９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６０４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４５ジアステレオマー２．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９４５ジアステレオマー２を、実施例９４５ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って、９４５Ｃジアステレオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて合成した（オフホワイトの固体、８ｍｇ、０．０１８、３３．４％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４２８．２４２；実測値：４２９．３；Ｔｒ＝１．６１０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４６
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９４６Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
９４５Ｃジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（３ｍｌ）の攪拌した溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１３．３８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去して、９４６Ａを得た。粗製物質を、更なる精製をせずに次工程に用いた（オフホワイト色の固体、２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２８．９％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４９１．１９９；実測値：４９２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．５１９分（方法ＣＱ）。

実施例９４６ジアステレオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の９４６Ａ（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（４．２８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を、飽和クエン酸溶液（ｐＨ〜４−５）を用いて酸性にした。水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例９４６ジアステレオマー１（オフホワイト色の固体、２．５ｍｇ、５．０４μｍｏｌ、２２．５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１８３；実測値：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．８６６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４６ジアステレオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９４６ジアステレオマー２を、実施例９４６ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って、９４５Ｃジアステレオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成した（オフホワイト色の固体、１６．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７８％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１８３；実測値：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．８５６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４７
（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９４７Ａ．メチル３−（４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
９４７Ａを、９４５Ｂの合成について記載した手順により、９４２Ｂおよび９４５Ａを用いて合成した（橙色の油状物、０．７８０ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ、６５．６％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．１８４；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．２３９分（方法Ｎ）。

９４７Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
９４７Ｂジアステレオマー混合物を、９４５Ｃジアステレオマー混合物の合成について記載した手順に従って９４７Ａを用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０；実測値：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７９４分（方法Ｎ）。
９４７Ｂジアステレオマー混合物の精製およびキラル分割により、単一のジアステレオマーとして９４７Ｂジアステレオマー３および９４７Ｂジアステレオマー４を得た。ジアステレオマー３；Ｔｒ＝２．８６分およびジアステレオマー４；Ｔｒ＝４．１４分（方法ＣＲ）。
９４７Ｂジアステレオマー３（０．２２０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、６２．８％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７９９分（方法Ｎ）。
９４７Ｂジアステレオマー４（０．２３５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、６１．６％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２１０；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．７９６分（方法Ｎ）。

９４７Ｃ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
９４７Ｃジアステレオマー３を、９４５Ｄジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って、９４７Ｂジアステレオマー３および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて合成した（明褐色の固体、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８５％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４４２．２５８；実測値：４４３．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．０２９分（方法ＢＤ）。

実施例９４７ジアステレオマー３．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９４７ジアステレオマー３を、実施例９４５ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って９４７Ｃジアステレオマー３を用いて合成した（オフホワイトの固体、５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１７．９４％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４２８．２４２；実測値：４２９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６０９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４７ジアステレオマー４．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９４７ジアステレオマー４を、実施例９４５ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って、９４７Ｂジアステレオマー４および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて合成した（オフホワイトの固体、２．３ｍｇ、５．２３μｍｏｌ、７．８８％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）；理論値：４２８．２４２；実測値：４２９．２；Ｔｒ＝１．６１５（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４８
（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

９４８Ａ．メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
９４８Ａを、９４６Ａの合成について記載した手順に従って、９４７Ｂジアステレオマー３および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成した（オフホワイト色の固体、３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７８％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４９１．１９９；実測値：４９２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝３．５２１分（方法ＣＱ）。

実施例９４８ジアステレオマー３．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９４８ジアステレオマー３を、実施例９４６ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って、９４８Ａを用いて合成した（オフホワイトの固体、２２．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、８７％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１８３；実測値：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．８５８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４８ジアステレオマー４．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９４８ジアステレオマー４を、実施例９４６ジアステレオマー１の合成について記載した手順に従って、９４７Ｂジアステレオマー４および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成した（オフホワイト色の固体、１５．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、６９．７％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．１８３；実測値：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．８５７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例９４９
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸

９４９Ａ．（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
密封管内の、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（ＷＯ１４／１５０６７７；２．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）／無水ジオキサン（１２ｍｌ）の均一混合物に、室温で、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１．８９ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）に続いてＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、５ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで３サイクルの全てを窒素でパージして、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３サイクルの全てを順にエバキュエートして、管にふたをして、反応液を、５０℃に１７時間温めた。室温まで冷却した後に、反応混合物を、酢酸で処理して（０．３２ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）、５分間撹拌して、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（８０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４０分、流速＝６０ｍｌ／分。移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで２０分にわたりヘキサン中で０−２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（１．２７ｇ、６３％収率）を橙色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７８（ｍ、１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．２３分（方法Ａ）。

９４９Ｂ．（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート
窒素流の下で、（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（１．２２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れた密封した水素撹拌用フラスコに、注意深くＥｔＯＡｃ（１４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、フラスコを水素で４０ｐｓｉに加圧して、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、これを次いでＥｔＯＡｃで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエートを金褐色油状物（１．０５ｇ、９４％収率）として得て、これをさらなる精製なしに次工程に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４−６．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）。

９４９Ｃ．（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタノエート
（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の均一混合物に、密封バイアル内において室温で、２−（ｐ−トリル）−酢酸（２６．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に続いてＢＯＰ（７９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で８７時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、次いで徹底的にＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで真空濃縮して、（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタノエートを油状物（７０ｍｇ）として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．２３分（方法Ａ）。

実施例９４９．（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸
（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタノエート（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）の混合物に、密封バイアル内において室温で、ＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で２４時間撹拌して、その後５０℃に温めた。３時間後に、ＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を５０℃で継続した。１７時間後に、反応を室温に冷却して、次いで酢酸で処理した（ＢＤＨｐＨ０〜１４試験紙でｐＨ５〜６まで）。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間に分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをＤＭＦで希釈して、次いで分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋０．１％ＴＦＡ）、実施例を得た：９４９、５３ｍｇ；７８％収率。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．３３（ｍ、〜６Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣＴ_ｒ：２．３１分（方法Ｃ）。

実施例９５０
（＋／−）−３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸

９５０Ａ．（＋／−）−メチル３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート
密封バイアル内で、（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の均一混合物に、室温で、２−（４−シアノフェニル）酢酸（２８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に続いてＢＯＰ（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で８７時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、次いで完全にＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで真空濃縮して、（＋／−）−メチル３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエートを油状物（７８ｍｇ）として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．１５分（方法Ａ）。

実施例９５０．３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸
密封バイアル内において（＋／−）−メチル３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に、室温で、ＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で２４時間撹拌して、その後５０℃に温めた。３時間後に、ＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を、５０℃で継続した。１７時間後に、反応を室温に冷却して、次いで酢酸で処理した（ＢＤＨｐＨ０〜１４試験紙でｐＨ５〜６まで）。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間に分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをＤＭＦで希釈して、次いで分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、実施例９５０（２３ｍｇ；３３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．３４（ｍ、〜６Ｈ（積分溶媒ピークにより歪んだ））、１．６８−１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣ；Ｔ_ｒ：２．１０分（方法Ｃ）。

実施例９５１
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

９５１Ａ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
５−ブロモ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）／無水ＮＭＰ（８ｍｌ）の均一混合物に、室温で、窒素下において、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｍｌ、２５．２０ｍｍｏｌ）に続いてＮ−イソブチル−シクロヘキサンアミン（１．４４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で２３時間撹拌して、次いで室温に冷却して、次いでＥｔ_２Ｏで希釈して、次いで１ＮＨＣｌ（ａｑ）で２回洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３ｓ水溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍにて、ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（８０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝３５分、移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで、２０分にわたりヘキサン中で０−２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製した。適切なフラクションの濃縮により、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（２．７１ｇ、８６％収率）を、赤橙色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．００（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．３２分（方法Ａ）。

９５１Ｂ．Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
密封フラスコ内の、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（１．５０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．２１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（６．７０ｍｌ）の混合物を、室温で、アルゴンで２０分間パージして、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０９７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、フラスコを密封して、反応を８０℃で６時間加熱した。反応溶液を冷却して、濾過して、全ての固体を除いて、次いでこれをＤＣＭですすいで、その後濾液を合わせて、ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（１２０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４５分、流速＝８５ｍｌ／分、移動相：（１００％ヘキサンで１０分間、次いで３０分間ヘキサン中で０−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（０．８０ｇ、４９％収率）を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。予測生成物は、酸性下で対応するボロン酸として出現した。ＭＳ条件：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）。

９５１Ｃ．（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
密封管内で、Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（８０２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）／無水ジオキサン（５ｍｌ）の均一混合物に、室温で、メチル２−ペンテノエート（６７６ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）に続いてＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、１．８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで３サイクル全てを窒素でパージして、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（４８．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、順に再度エバキュエートし、次いで３サイクルの全てを窒素でパージして、管にふたをして、反応液を、５０℃まで６時間温めた。室温まで冷却した後に、反応液を、酢酸（０．１０ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）でクエンチして、５分間撹拌して、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍＰｕｒｉｆｉｅｄＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（４０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４０分、流速＝４０ｍｌ／分、移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで２５分間、ヘキサン中で０〜２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（１６４ｍｇ、２０％収率）を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８０（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．２９分（方法Ａ）。

９５１Ｄ．（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート
メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（１６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた密封可能な水素撹拌用フラスコに、注意深くＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を加えた。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、水素で４０ｐｓｉに加圧した。周囲温度で２時間撹拌後に、反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、これを次いでＤＣＭで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍにて精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（２４ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４０分、流速＝３５ｍｌ／分、移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで２０分にわたりヘキサン中で０−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート（５７ｍｇ、３７％収率）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝０．９８分（方法Ａ）。

実施例９５１．（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）−ウレイド）フェニル）ペンタン酸
密封バイアル内の、（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−フェニル）ペンタノエート（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）の均一混合物に、室温で、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で２２時間撹拌して、次いで１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、更に９６時間攪拌を続けた。次いで、この反応液を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理して、ＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後に、反応液を、酢酸で処理した（ＢＤＨｐＨ０〜１４試験紙でｐＨ５〜６まで）。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣（４３ｍｇ）を得て、これをＤＭＦで希釈して、次いで分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、実施例９５１（３０ｍｇ、８１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３６−０．９６（ｍ、６Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝２．３５分（方法Ｃ）。

実施例９５２
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

実施例９５２（３８ｍｇ、９８％収率）を、１−イソシアナト−４−メチルベンゼンの代りに１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼン（１６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、使用したことを除いて、実施例９５１の合成方法と類似した方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４３（ｍ、５Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−０．９０（ｍ、５Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣＴ_ｒ：２．３０分（方法Ｃ）。

実施例９５３
（エナンチオマー１）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ブタン酸

９５３Ａ．メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタノエート（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）

ラセミ化合物メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１４／１５０６４６、実施例３Ｃに従って製造した）のキラル分割（ＷａｔｅｒｓＳＦＣ−１００、カラム：ＡＤ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：１２０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝２．６５分を９５３Ａ１として得て、エナンチオマー２;Ｔ_ｒ＝３．５分を９５３Ａ２（ホモキラル、立体化学は未確認であり、絶対立体化学は決定しなかった）として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２１．２（Ｔ_ｒ＝２．９分）（方法Ｂ）。

９５３Ｂ．メチル−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ブタン酸

ＲＴで、製造例９５３Ａ１（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液に、２−（ｐ−トリル）酢酸（１８．７４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．９３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．８７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３３ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応液を、ＭｅＯＨで希釈して、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ、５μ、３０×１００ｍｍ）、４０ｍＬ／分の流速、１０分にわたり２０％Ｂ〜１００％Ｂのグラジエント、１００％で５分間保持（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水／ＭｅＯＨ（９０：１０）、Ｂ：０．１％ＴＦＡ／水／ＭｅＯＨ（１０：９０）、２５４ｎｍでモニタリング）で精製して、製造例９５３Ｂ（１０ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３．２（Ｔ_ｒ＝１．２分）（方法Ａ）。

実施例９５３．３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ブタン酸
上記エステルに、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に続いて１．５ＭＬｉＯＨ水溶液（１ｍｌ、１．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物が形成したことを示した。１ＮＨＣｌを加えて、ｐＨ５に調整した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：１５分にわたり３５−９５％Ｂ、次いで８分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例９５３（９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。分析（Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値４３８．２８；実測値：４３９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝２．３５４分．（方法Ｂ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９５４
（エナンチオマー２）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ブタン酸

実施例９５４を、原料として製造例９５３Ａ２を用いて、実施例９５３のための方法に従って製造した。分析（Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値４３８．２８；実測値：４３９．２（［Ｍ＋Ｈ］）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３．２（Ｔ_ｒ＝１．２分）（方法Ａ）。

実施例９５５
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）
ブタン酸

９５５Ａ．１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア

４−ブロモ−Ｎ１−シクロヘキシル−５−フルオロ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（実施例９５１Ａおよび９５１Ｄにおける方法に従って製造した）（２．３２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に、ＲＴで、クロロギ酸４-ニトロフェニル（１．５６１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、ＲＴで２時間攪拌した。次いで、ｐ−トルイジン（１．０８６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．８８４ｍｌ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５０℃で１時間攪拌して、次いでＲＴに冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、次いでそれを１ＮＮａＯＨ（２ｘ）（ニトロフェノールを除去した）で洗浄し、１ＮＨＣｌ（２ｘ）（Ｅｔ_３Ｎおよび過剰ｐ−トルイジンが除去された）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄しう、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。可溶性物質を濾過により除去した。濾液を、ＩＳＣＯ２２０ｇカラム、１５０ｍｌ／分、４０分において０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。目的とする生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（２．６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１４−０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＢｒＦＮ_３Ｏとして）；理論値４７５．１６；実測値：４７６．３，４７８．３（［Ｍ＋Ｈ］）。

９５５Ｂ．メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノエート

１−（５−ブロモ−２−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（ｐ−トリル）ウレア（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液に、ＲＴで、（Ｅ）−メチルブタ−２−エノエート（２１．０１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６．７７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２により５分間パージした。次いで、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．２５ｍｇ、１０．４９μｍｏｌ）を加えた。混合物を密封して、１１０℃で終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈して、０．２４μＭの膜に通して濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣにより精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ、５μ、３０×１００ｍｍ）：４０ｍｌ／分の流速、１０分にわたり２０％Ｂ〜１００％Ｂのグラジエント、１００％で５分間保持（Ａ：水中で０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（９０：１０）、Ｂ：水中で０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１０：９０）、２５４ｎｍでモニタリング、メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノエート（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３２．９％収率）を、透明な粘性液体として得た。分析（Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３として）；理論値４９５．２９；実測値：４９６．２（［Ｍ＋Ｈ］）。

実施例９５５．（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸

メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノエート（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の溶液に、ＲＴで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、真空状態に排気して、Ｈ_２を満たした（３ｘ繰り返した）。次いで、それをＨ_２バルーン下で１６時間攪拌した。混合物を、真空状態に排気して、Ｎ_２を満たした。０．２４μｍの膜に通して濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮して、メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得て、これを何ら精製もせずに使用した。上記エステル（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に、ＲＴで、１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで３時間攪拌した。ｐＨを、１ＮＨＣｌを用いて６に調整した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：１０分にわたり２０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９５５（１４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．１２−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８ＢＦＮ_３Ｏ_３として）；理論値４８３．２９；実測値：４８４．２５（［Ｍ＋Ｈ］）、ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝２．０８分（方法Ｂ）。

実施例９５６
（エナンチオマー１）
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸

実施例９５６は、実施例９５５（３．９ｍｇ、８．０６μｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍｌ／分；移動相：８５／１５、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；Ｔｒ＝１０．４８分を用いることによる第一溶出ピークであった。実施例９５６（１．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ、３８％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．１２−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８ＢＦＮ_３Ｏ_３として）；理論値；４８３．２９；実測値:４８４．２５（［Ｍ＋Ｈ］）、ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝２．０９８分。方法Ｂ。

実施例９５７
（エナンチオマー２）
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸

実施例９５７は、実施例９５５（３．９ｍｇ、８．０６μｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍｌ／分；移動相：８５／１５、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；Ｔｒ＝１２．０６分を用いることによる第二溶出ピークであった。実施例９５７（１．７ｍｇ、３．５μｍｏｌ、４３％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．１２−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８ＢＦＮ_３Ｏ_３として）；理論値４８３．２９；実測値：４８４．２５（［Ｍ＋Ｈ］）、ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝２．０９８分（方法Ｂ）。

実施例９５８
（エナンチオマー１）
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸

９５８Ａ．Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソブチルアミド

テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１０ｇ、９９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（１６．５４ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、イソブチリルクロリド（１０．３６ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を滴加した。スラリーが形成した。反応液を、ＲＴで１６時間攪拌した。固体を濾去した。固体をＴＨＦですすいだ。固体は大部分のＥｔ_３Ｎ・ＨＣｌ塩を含有していた。ＬＣ−ＭＳは、この濾液が目的とする生成物を少量のＥｔ_３Ｎ・ＨＣｌ塩と共に含んでいることを示した。濾液を、濃縮して乾固させて、次いでそれを最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、ＩＳＣＯ２２０ｇカラムで、１５０ｍｌ／分、３５分にわたり０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２により精製した。目的とする生成物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。目的とする生成物を含有するフラクションを合わせた。濃縮後、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソブチルアミド（９．０ｇ、５２ｍｏｌ、５２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０６−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ、６Ｈ）。分析（Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_２として）；理論値１７１．１２６；実測値：１７２．１（［Ｍ＋Ｈ］）。

９５８Ｂ．Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン

Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソブチルアミド（９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、０℃に冷却して、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ／Ｅｔ_２Ｏ（２１．０２ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を、ＲＴで３日間攪拌した。次いで、それを０℃に氷浴内で冷却した。ガスの発生が止むまで、メタノールをゆっくりと滴加した。物質を濃縮して、溶媒を除去した。粗製物質を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中にとり、ＲＴで２日間攪拌して、８０℃で５時間加熱して、ボラン錯体を分解した。反応を室温に冷却した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ４．０５−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８９（ｍ、６Ｈ）ＭＳ分析（Ｃ_９Ｈ_１９ＮＯとして）；理論値１５７．１４１；実測値：１５８．１（［Ｍ＋Ｈ］）。

９５８Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン

４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．９７９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）／ＮＭＰ（５ｍｌ）の溶液に、ＲＴで、Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を密封して、１２５℃で１６時間加熱した。反応をＲＴに冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離して、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質を、ＩＳＣＯ８０ｇ、６０ｍｌ／分、３０分にわたり０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。目的とする生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、６０．４％収率）を橙色の液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔｔ、Ｊ＝１１．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．７８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３５６．０７４；実測値＝３５６．９（［Ｍ＋Ｈ］）、３５８．９。

９５８Ｄ．（Ｅ）−メチル３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート

Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液に、（Ｅ）−メチルブタ−２−エノエート（０．１７８ｍｌ、１．６８０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５４．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３４ｍｌ、１．６８０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６６．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で１０分間パージした。次いで、それを密封して、１１０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、セライト（登録商標）に通して濾過して、水およびＥｔＯＡｃを用いて希釈した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、ＩＳＣＯ４０ｇカラムで、４０ｍｌ／分、３０分にわたり０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製した。目的とする生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（Ｅ）−メチル３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（１８０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、５６．４％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１−１．６２（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７６．２００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］３７７．４。

９５８Ｅ．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート

（Ｅ）−メチル３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（８００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ＲＴで、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、真空状態に廃棄して、Ｈ_２を満たした（３ｘ繰り返した）。次いで、それを、Ｈ_２下で５時間攪拌した。反応液を、真空状態に排気して、Ｎ_２を満たした。混合物を、０．４５μＭの膜に通して濾過した。濾液を濃縮して、メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（７４０ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値３４８．２４１；実測値：３４９．５（［Ｍ＋Ｈ］）。

９５８Ｆ１．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート

実施例９５８Ｆ１は、実施例９５８Ｅ（６８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍｌ／分、移動相：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いることによる第一溶出ピーク（Ｔ_ｒ＝３．９分）であって、メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４１％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。Ｍ＋Ｈ＝３４９．１。ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．２４１；実測値：３４９．５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．１３分（方法Ａ）。絶対立体化学は決定しなかった。

９５８Ｆ２．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート

実施例９５８Ｆ２は、実施例９５４Ｅ（６８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍｌ／分、移動相：８５／１５，ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いることによる第二溶出ピーク（Ｔ_ｒ＝４．６分）であって、メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４１％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）Ｍ＋Ｈ＝３４９．１。ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３４８．２４１；実測値：３４９．５(［Ｍ＋Ｈ］)。ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．１３分（方法Ａ）。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例９５８．３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸
９５８Ｆ１（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＲＴで、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（７．６４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで１時間攪拌した。上記反応に、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、続いて１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで３時間攪拌した。ｐＨを、濃ＨＣｌを用いて５に調整した。混合物を、ＤＭＦで希釈して、０．４５μＭ膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸を含む；グラジエント：２０分にわたり２５−７５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例９５８（４．８ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、３５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．１１（ｍ、４Ｈ）、０．８４−０．７１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６７．２７８；実測値：４６８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．６７７分（方法Ｂ）。

実施例９５９−９６１
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、９５８Ｆ１および対応するイソシアネートを用いて、実施例９５８の方法に従って得た。

実施例９６２−９６５
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、９５８Ｆ２および対応するイソシアネートを用いて、実施例９５８の方法に従って製造した。

実施例９６６
（エナンチオマー１）
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ブタン酸

実施例９６６を、９５８Ｆ１を用いて実施例９５３の方法に従って得た。ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４６６．２８３；実測値：４６７．３（［Ｍ＋Ｈ］）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１５−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２１−１．０３（ｍ、７Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．８２分（方法Ａ）。

実施例９６７
（エナンチオマー２）
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ブタン酸

実施例９６７を、９５８Ｆ２を用いて、実施例９５４の方法に従って得た。ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値４６６．２８３；実測値：４６７．３（［Ｍ＋Ｈ］）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１５−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２１−１．０３（ｍ、７Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．８２分（方法Ａ）。

実施例９６８
（エナンチオマー１）
３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸

９５８Ｆ１（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）／２ドラムバイアルに、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．５５μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、１４０℃で４時間攪拌した。ＲＴに冷却後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希釈した。有機層を分離して、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質を、ＩＳＣＯ４ｇカラムで、１８ｍｌ／分、２５分にわたり０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。目的の生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル−アミノ）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（３ｍｇ、６．３８μｍｏｌ、２２．２３％収率）を、オフホワイト色の固体として得た。ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値４６５．２６３；実測値：４６６．０（［Ｍ＋Ｈ］）。１つのドラムバイアル内で、メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（３ｍｇ、６．４４μｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に続いて１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで３時間攪拌した。ｐＨを、濃ＨＣｌを用いて５に調整した。混合物を、ＤＭＦで希釈して、０．４５μＭの膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１２分にわたり３０−７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。実施例９６８（２．７ｍｇ、５．７μｍｏｌ、８９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ．、２Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値４５１．２４７；実測値：４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］）。ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．６９８分および方法Ｂ。

実施例９６９
（エナンチオマー２）
３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸

実施例９６９を、９５８Ｆ２を用いて、実施例９６８の方法に従って得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ．、２Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値４５１．２４７；実測値：４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］）。ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．６９８分（方法Ｂ）。

実施例９７０
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸，ＴＦＡ

９７０Ａ．４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびジイソブチルアミン（１．６２９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に置いて、１３０℃で２時間加熱した。反応液を、エーテルで希釈して、５％ＨＯＡｃ、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて、揮散させて、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）でのクロマトグラフィーに付して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（１．２８ｇ、８３％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．３４分（方法Ａ）。

９７０Ｂ．４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．０１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０１８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）／脱気したＤＭＳＯ（４．９４ｍｌ）の溶液を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１２６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理した。この暗色溶液を、窒素下に置いて、８０℃で２時間攪拌して、次いでＲＴに冷却した。反応液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適切なフラクションの濃縮により、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（１．２３ｇ、８９％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋（親のボロン酸について）；Ｔ_ｒ＝１．１１分（方法Ａ）。

９７０Ｃ．（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
反応バイアルに、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を入れた。ＳＭを、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解して、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１．０８１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を加えて、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８４ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。試料を、真空凍結することにより脱気して、窒素下で２回溶かした。反応液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０７８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を入れて、凍結／溶融サイクルを繰り返した。反応液を、４．５時間５０℃で攪拌して、酢酸（０．３６１ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）で処理して、次いでフラッシュカラムに重層して、５−１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（０．８１ｇ、６４％収率）を、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝１．２９分（方法Ａ）。

９７０Ｄ．（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
小さなパールボトル内で、（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（０．６ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１２ｍｌ）の溶液を、窒素下に静置して、１０％パラジウム炭素（０．３３４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、２時間４０ｐｓｉで水素化して、次いでジクロロメタンで希釈して、少量のＭｇＳＯ_４と共に用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート（０．５５ｇ、９４％収率）を明褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝１．２２分（方法Ａ）。

実施例９７０．（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸，ＴＦＡ
（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート（０．０５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液を、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０２３ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）で処理して、１時間ＲＴで攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことを示されたので、それをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍＬ）で処理して、過剰イソシアネートでクエンチした。次いで、反応液を、水酸化リチウム（０．０２７ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）／水（０．２ｍＬ）を用いて処理した。メタノール（〜０．５ｍｌ）を加えて、単相を得て、この溶液を、１．５時間６０℃に温めた。反応液を、次いでＲＴに冷却して、氷酢酸（０．１ｍｌ）を用いてクエンチした。試料を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈して、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸、ＴＦＡ（０．０５７ｇ、６５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．５７（ｍ、〜２Ｈ（積分値は、溶媒ピークによりずれた））、１．４３−１．６６（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝１．１９分（方法Ａ）。

実施例９７１
（＋／−）−３−（３−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸,ＴＦＡ

製造例９７０Ｄ（０．０１８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびフェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）カルバメート（０．０１６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、１時間６０℃で攪拌して、次いでＲＴに冷却した。反応液を水酸化リチウム（７．３４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）／水（０．３ｍＬ）で処理した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて、単相を得て、この反応液を１時間５０℃で攪拌した。反応液を、周囲温度に冷却して、氷酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチして、ＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈して、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水のグラジエント、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）により精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−３−（３−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸、ＴＦＡ（０．０２ｇ、６０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、２．６９−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．３９−２．５８（ｍ、〜２Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．４１−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．４１分（方法Ｂ）。

実施例９７２
（＋／−）−３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸

ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の製造例９７０Ｄ（０．０５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（０．０３２ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ（０．０７５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、１時間ＲＴで攪拌して、次いで水酸化リチウム（０．０２０ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）／水（０．３ｍＬ）で処理した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて、単相を得て、反応液を２時間６０℃で撹拌した。反応液を、周囲温度に冷却して、氷酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチして、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈して、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水のグラジエント、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）により精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸（０．０２ｇ、６０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３７−２．８４（ｍ、〜７Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．４１−１．６３（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．４１分（方法Ｂ）。

実施例９７３−９７８
実施例９７３−９７８を、上記に概説した方法および適切な求電子試薬（９７３−９７７についてはイソシアネートおよび９７８についてはフェニルカルバメート）を用いて、中間体９７０Ｄから製造した。

実施例９７９
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸，ＴＦＡ

実施例９７９．（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の製造例９７０Ｄ（０．０５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および２−（ｐ−トリル）酢酸（０．０２６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液をＢＯＰ（０．０７５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をＲＴで攪拌し、次いで水酸化リチウム（０．０２０ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）／水（０．３ｍＬ）で処理した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて、単相を得て、この反応液を１時間５０℃で攪拌した。反応液を、周囲温度に冷却して、氷酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチして、ＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈して、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水グラジエント、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）により精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（０．０４８ｇ、５８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．４４分（方法Ｂ）。

実施例９８０
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９８０エナンチオマー１：３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸

実施例９８０エナンチオマー２：３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸

実施例９８０エナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ化合物実施例９７９（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＭＧＩＩ、カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）Ｋｏｍｏｓｉｌ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝１２．５分（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣ、カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）Ｋｏｍｏｓｉｌ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝１３．４分（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣ、カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）Ｋｏｍｏｓｉｌ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）を得た。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例９８０エナンチオマー１：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．６９（ｍ、〜６Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１−１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．７７（ｂｒ．ｓ、１２Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．４８分（方法Ｂ）。
実施例９８０エナンチオマー２：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．６９（ｍ、〜６Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１−１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．７７（ｂｒ．ｓ、１２Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．４８分（方法Ｂ）。

実施例９８１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９８１エナンチオマー１：３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸

実施例９８１エナンチオマー２：３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸

実施例９８１エナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ化合物実施例９７７（ＷａｔｅｒｓＳＦＣ−１００、カラム：ＯＤ−Ｈ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：１００ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝５．９９分（ＡｕｒｏｒａＳＦＣ、カラム：ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝７．０６分（ＡｕｒｏｒａＳＦＣ、カラム：ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
実施例９８１エナンチオマー１：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．６８（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔ_ｒ＝２．３６分（方法Ｂ）。
実施例９８１エナンチオマー２：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．６８（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔ_ｒ＝２．３５分（方法Ｂ）。

実施例９８２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９８２エナンチオマー１：３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例９８２エナンチオマー２：３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例９８２エナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ化合物実施例９７４（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＭＧＩＩ、カラム：ＯＤ−Ｈ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：８５ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝６．０７分（ＡｕｒｏｒａＳＦＣ、カラム：ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝６．９７分（ＡｕｒｏｒａＳＦＣ、カラム：ＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍｌ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
実施例９８２エナンチオマー１：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ、〜２Ｈ（積分値は溶媒によりずれた））、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．２７分（方法Ｂ）。
実施例９８２エナンチオマー２：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ、〜２Ｈ（積分値は溶媒によりずれた））、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．２７分（方法Ｂ）。

実施例９８３
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例９８３Ａ：（Ｅ）および（Ｚ）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタ−２−エノエート

（４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン［Ｂａｌｏｇ、Ａ．らの“ＩＤＯ阻害剤としての芳香族尿素の誘導体の製造例“、ＷＯ２０１４／１５０６４６、Ａ１（２０１４年９月２５日）、この開示内容は、出典明示によりその全てが組み込まれる］（０．３００ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３．０１ｍｌ）の攪拌した溶液に、メチル４−メトキシブタ−２−エノエート（０．２２１ｍｌ、１．６８９ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（９．４８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびテトラブチル塩化アンモニウム（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）マイクロウェーブ内で、１５０℃で１時間加熱した。反応液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の残渣を得た。粗製物質を、最小量のヘキサンに溶解して、クロマトグラフィーに付した。ＩＳＣＯ機器（４０ｇカラム、４０ｍｌ／分、１３分にわたり０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｔｒ＝７．５、１０．５分）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、製造例９８３Ａ（Ｅ−アイソマー：０．１７４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、５１％収率；（Ｚ）−アイソマー：０．０６９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、２０％収率）を、橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０５．２。

製造例９８３Ｂ：（Ｅ）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタ−２−エノエート

塩化アンモニウム（０．１３８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）／水（０．２６９ｍｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）を加えた。反応容器を、０℃に冷却して、次いで亜鉛フレーク３２５メッシュ（０．２３２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、製造例９８３Ａ（Ｅ−アイソマー：０．１７４１ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）で処理した。反応混合物を、室温に昇温させて、１時間撹拌した。反応液を、セライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、橙色の残渣を得た。粗製物質を、最小量のヘキサンに溶解して、クロマトグラフィーに付した。ＩＳＣＯ機器（４０ｇカラム、４０ｍｌ／分、２０分にわたり、ヘキサン中で０−２０％ＥｔＯＡ：Ｔ_ｒ＝１５．５分）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、製造例９８３Ｂ（９２．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７５．５。

製造例９８３Ｃ：（Ｅ）−メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタ−２−エノエート

製造例９８３Ｂ（２５．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３３６μｌ）の溶液に、室温で、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１７．０５μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に、反応液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、高真空下にてさらに乾燥させて、製造例９８３Ｃを褐色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．５．

実施例９８３．
製造例９８３Ｃ（１３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加えた。反応液を、Ｈ_２バルーン下に静置した。１．５時間後に、反応液を、セライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を、ＴＨＦ（１２０μｌ）およびＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）に再溶解して、次いでＬｉＯＨ（１Ｍ、２４０μｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、７０℃で２時間加熱した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．２２ｍｌ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり３５−７５％Ｂ、次いで７５％Ｂで４分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、ラセミ化合物である表題化合物（５．７ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５００．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８８分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１２−６．７７（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、５Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２７−０．９３（ｍ、５Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例９８４
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１ｍＬ）中の製造例９８３Ｃ（１３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加えた。反応をＨ_２バルーン下にて静置した。反応液を、セライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の残渣を得た。粗製物質を、ＴＨＦ（１２０μｌ）およびＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）に再溶解して、次いでＬｉＯＨ（１Ｍ、２４０μｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、７０℃で２時間加熱した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．２２ｍｌ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり３５−７５％Ｂ、次いで７５％Ｂで４分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥した。物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：２０分にわたり３５−７５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、ラセミ化合物である表題化合物（２．２ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３４．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０４分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、８Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３９−０．９２（ｍ、７Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例９８５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９８５エナンチオマー１：３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９８５エナンチオマー２：３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

おおよそ２５ｍｇのラセミ化合物の実施例９８４を分割した。ラセミ化合物を、以下の条件を用いて、分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＯＺ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５のＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＋ＦＡ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍｌ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔｒ＝１０．７５１および「ピーク２」Ｔｒ＝１２．８７６；分析条件：カラム：キラルＯＺ、２５０×４．６ｍｍＩＤ，５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍｌ／分）を、ＭｅＯＨ中に集めた。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９９．０％以上であると算出された。各エナンチオマーを、以下の条件に用いて、分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり４０−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
実施例９８５エナンチオマー１：１１．１ｍｇ、１８％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３４．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１７６分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−０．９４（ｍ、７Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり４０−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
実施例９８５エナンチオマー２：１１ｍｇ、第二溶出エナンチオマーの１８％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３４．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２４４分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−０．９４（ｍ、７Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例９８６
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例９８６Ａ：（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート

製造例９８３Ａ（Ｅ−アイソマー：０．９０１ｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１１．１４ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２３７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、Ｈ_２バルーン下にて静置し、室温で攪拌した。２．５時間後に、反応液をセライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、製造例９８６Ａを暗橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７７．５。

実施例９８６Ｂ：（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例９８６Ａ（０．３２０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４．２５ｍｌ）の溶液に、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（０．１８０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。この反応液に、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（０．２５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、５０℃で終夜加熱した。反応液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の残渣を得た。粗製物質を、最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、クロマトグラフィーに付した。ＩＳＣＯ機器（４０ｇカラム、４０ｍｌ／分、２２分にわたり０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｔｒ＝１３分）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製を行い、ラセミ化合物の表題化合物（０．１４６ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、３２．６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０１．６。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．０３分。純度＞９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｄ。

実施例９８６．
製造例９８６Ｂ（１３．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３６μｌ）およびＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）に溶解して、次いでＬｉＯＨ（１Ｍ、２７３μｌ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２．５時間加熱して、次いで室温に冷却した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり３５−７５％Ｂ、次いで７５％Ｂで４分間保持した；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を更に以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり３０−７０％Ｂ、次いで７０％Ｂで４分間保持した；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、ラセミ化合物の表題化合物（１．２ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８７．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８４分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８４−８．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例９８７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９８７エナンチオマー１：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９８７エナンチオマー２：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

おおよそ１３ｍｇのラセミ化合物実施例９８６を、以下の条件を用いて分取ＳＦＣにより分割した：カラム：Ｗｈｅｌｋ−ＯＲ，ＲＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＋ＦＡ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍｌ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔｒ＝１３．６０４および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝１４．０９５；分析条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ−ＯＲ，ＲＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＋ＦＡ；流速：２．０ｍｌ／分）を、ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡおよび０．１％ギ酸中に集めた。それぞれのフラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフィーに基づいて、９０．０％以上であると算出された。各エナンチオマーを、さらに以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり２０−６５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
エナンチオマー１：３．９ｍｇ、第一溶出エナンチオマーの７．４％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８７．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８１４分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ、４Ｈ）、１．１２−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり２０−６５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
エナンチオマー２：４．９ｍｇ、第二溶出エナンチオマーの９．３％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８７．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８１５分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ、４Ｈ）、１．１２−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例９８８
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例９８８Ａ：（Ｅ）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタ−２−エン酸

製造例９８３Ｂ（２１．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２９１μｌ）の溶液に、室温で、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１４．６５μｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）および水酸化リチウム（５８２μｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。反応液を、７０℃で２時間加熱した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．６ｍｌ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。約４０％の粗製物質全体を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて２５−８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、製造例４０Ａ（６．４ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９４．５。

実施例９８８
製造例９８８Ａ（１３．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加えた。反応液を、Ｈ_２バルーン下にて静置して、室温で攪拌した。４時間後に、反応液を、セライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり４０−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、ラセミ化合物表題化合物（２．９ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９６．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９３分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１４−０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例９８９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９８９エナンチオマー１：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９８９エナンチオマー２：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

おおよそ２３ｍｇの実施例４０を分割した。ラセミ化合物を、以下の条件を用いて分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＩＣ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８７／１３ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍｌ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝６．７５６および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝７．１６２；分析条件：カラム：キラルＩＣ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍｌ／分）をＭｅＯＨ中に集めた。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９５．０％以上であると算出された。各エナンチオマーを、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり２５−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を更に以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり３５−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記の化合物を得た：
エナンチオマー１：７．５ｍｇ、第一溶出エナンチオマーの１２％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９６．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１４２分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、５Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３−１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８４−０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり２５−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。物質を更に以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり３５−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
エナンチオマー２：８．３ｍｇ、第二溶出エナンチオマーの１３％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９６．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１４２分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、５Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３−１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８４−０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例９９０
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例９９０Ａ．（Ｅ）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタ−２−エノエート

製造例９８３Ｂ（２２．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０４μｌ）の溶液に、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（１２．８８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。この反応液に、ピリミジン−５−アミン（１７．３７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．５μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、５０℃で終夜加熱した。反応液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、更に高真空下で乾燥させて、次いで、最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、ＩＳＣＯクロマトグラフィーにより精製して、製造例９９０Ａを得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９６．５。

実施例９９０．
製造例９９０Ａ（１３．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加えた。反応液を、Ｈ_２バルーン下にて静置した。反応液を、セライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキを、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色残渣を得た。粗製物質を、ＴＨＦ（１３８μｌ）に再び溶解して、ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）、次いでＬｉＯＨ（２７６μｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、７０℃で１．２５時間攪拌した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり１５−７０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例９９０（３．７ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５３分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、４Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１７−０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例９９１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例９９１エナンチオマー１：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９９１エナンチオマー２：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

おおよそ１３ｍｇの実施例９９０を分割した。ラセミ化合物を、以下の条件を用いて分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＩＣ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍｌ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝６．９０１および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝７．２７１；分析条件：カラム：キラルＩＣ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍｌ／分）を、ＭｅＯＨ中に集めた。それぞれのフラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９０．０％以上であると算出された。各エナンチオマーを、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり２０−６０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
エナンチオマー１：３．６ｍｇ、第一溶出エナンチオマーの７％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５８１分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、５Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり２０−６０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、下記化合物を得た：
エナンチオマー２：４．８ｍｇ、第二溶出エナンチオマーの１０％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５８２分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、５Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例９９２
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例９９２Ａ．メチル４−メトキシブタ−２−エノエート
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に、（Ｅ）−メチル４−ブロモブタ−２−エノエート（４．００ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）および酸化銀（６．２１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間超音波処理を行なった。混合物を、濾過して、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ０−１０％）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、９９２Ａ（４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、９２％収率）を透明な油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９５（ｄｔ、Ｊ＝１５．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄｔ、Ｊ＝１５．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、３Ｈ）。

製造例９９２Ｂ．（Ｅ）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタ−２−エノエート
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１．４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）の攪拌した溶液に、室温で、４４Ａ（１．１０７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２５２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２で１０分脱気した後に、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０７６ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５０℃で、マイクロウェーブにおいて１時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（シクロヘキサン−酢酸エチルを用いて０−３０％で溶出する）により精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、９９２Ｂ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３７８．２１；実測値：３７９．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１８分．（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．８９（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

製造例９９２Ｃ．メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９９２Ｂ（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（８．４４ｍｇ、７．９３μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、製造例９９２Ｃ（２５０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３５０．２６；実測値：３５１．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．８５分．（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８４（ｍ、１２Ｈ）。

製造例９９２Ｄ．メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタノエート
９９２Ｃ（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（４３．１μｌ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌して、反応混合物の２０％を取り出して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：１５分にわたり、３５−９５％Ｂ、次いで８分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、製造例９９２Ｄをラセミ混合物（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３０％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４８３．３１；実測値：４８４．３２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．８５分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、４Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９９２
４９Ｄの反応混合物の内残っている８０％に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１７１２μｌ、１．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ｐＨ４にＨＣｌで中和して、濾過して、粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：１５分にわたり３５−９５％Ｂ、次いで８分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、表題化合物をラセミ混合物（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４１％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．２９；実測値：４７０．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．９３分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９９３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

おおよそ３３ｍｇのラセミ化合物実施例４４を分割した。ラセミ化合物を、以下の条件を用いて分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８７／１３ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＋ＦＡ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍｌ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝１９．２４２および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝２０．６０４；分析条件：カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＋ＦＡ；流速：２．０ｍｌ／分）を、ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡおよび０．１％ギ酸中に集めた。それぞれのフラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９０．０％以上であると算出された。各エナンチオマーを、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり２０−６５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例９９３エナンチオマー１を得た（１０．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３１％収率）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．２９；実測値：４７０．２９（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９３分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２０．６０４分（方法Ｅ）。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり２０−６５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例９９３エナンチオマー２（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２９％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４−９．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２８−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０−０．７５（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４６９．２９；実測値：４７０．２９（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７４分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１９．２４２分（方法Ｅ）。

実施例９９４
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９９４を、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて実施例４４の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０７．２３；実測値：５０８．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．９８分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。

実施例９９５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

キラル分割を、実施例９９３の方法に従って得た。
エナンチオマー１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０７．２３；実測値：５０８．２３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１０分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１１．１２３分（方法Ｅ）。
エナンチオマー２：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５０７．２３；実測値：５０８．２３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．８９分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝９．９２３分（方法Ｅ）。

実施例９９６
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９９２Ｃ（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１１４１μｌ）の溶液に、クロロギ酸４-ニトロフェニル（５５．２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、ピリミジン−５−アミン（６５．１ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５μｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃に終夜攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈して、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１８２６μｌ、１．８２６ｍｍｏｌ）に続いて、５０℃で１時間加熱した。混合物を、ｐＨ４に中和して、濾過して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：１５分にわたり３５−９５％Ｂ、次いで８分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例４８（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４５７．２７；実測値：４５８．２０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．７９分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９９７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

キラル分割を、実施例９９３の方法に従って得た。
エナンチオマー１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．５８（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４５７．２７；実測値：４５８．２７（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝６．８２３分（方法Ｅ）。
エナンチオマー２：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：４５７．２７；実測値：４５８．２７（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５３分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝５．９２０分（方法Ｅ）。

実施例９９８
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例９９８を、５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを用いて実施例９９６の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４６０．２７；実測値：４６１．２０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．７８分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３４（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例９９９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

キラル分割を、実施例９９３の方法に従って得た。
エナンチオマー１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４６０．２７；実測値：４６１．２７（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６６分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝７．７５０分（方法Ｅ）。
エナンチオマー２：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５として）；理論値：４６０．２７；実測値：４６１．２７（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６６分（方法Ｂ）。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝６．１８９分（方法Ｅ）。

実施例１０００
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸

製造例１０００Ａ．（Ｅ）−メチル４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノエート
ジメチルアミン溶液（２５．１ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル４−ブロモブタ−２−エノエート（２．０００ｍｌ、１６．７６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ_２下にて、滴加した。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮して、ＩＳＣＯ（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、１０００Ａ（１．８００ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、７５％収率）を褐色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９５（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、６Ｈ）。

製造例１０００Ｂ．メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート

反応バイアルに、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および５２Ａ（３９８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を入れた。この物質を、ジオキサン（６ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、２．０７０ｍｌ、２．０７０ｍｍｏｌ）（１Ｍ）を加えて、窒素を、２０分間泡立てた。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３４．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、次いで加えて、バイアルを密封して、５０℃で終夜温めた。反応液を、酢酸（０．１１９ｍｌ、２．０７０ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮して、ＩＳＣＯカラム（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、１０００Ｂ（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３．６８％収率）を橙色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：３９３．２６；実測値：３９４．０８（［Ｍ＋Ｈ］；Ｔ_ｒ＝０．８６分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．０１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

製造例１０００Ｃ．（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート
製造例１０００Ｃを、５２Ｂを用いて実施例９９２Ｃの方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：３６３．２９；実測値：３６４．３０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．７１分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４−６．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．７８（ｍ、１２Ｈ）。

実施例１０００
実施例１０００を、５２Ｃおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例４４の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）；理論値：５２０．２６；実測値：５２１．６０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．８７分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．５７−９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例１００１
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸

実施例１００１を、５２Ｃおよびピリミジン−５−アミンを用いて実施例４４Ｄのための方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３として）；理論値：４７０．３０；実測値：４７１．６０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．６８分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、７Ｈ）、１．６０（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例１００２
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ブタン酸

製造例１００２Ａ．（Ｅ）−メチル４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ブタ−２−エノエート
製造例１００２Ａを、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールを用いて実施例４４Ａのための方法に従って得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９５（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｔ、Ｊ＝１５．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．０６（ｍ、１Ｈ）。

実施例１００２
実施例１００２を、１００２Ａを用いて実施例９９２のための方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３９ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：６０９．２６；実測値：６１０．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．０３分（方法Ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．１３−０．８９（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１００３
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−５−メトキシペンタン酸

製造例１００３Ａ．（Ｚ）−メチル５−ヒドロキシペンタ−２−エノエート
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１．７５６ｍｌ、２０．３９ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（１．３７３ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、無色ガラス状固体を得て、これをジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ヨードメタン（２．５４ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えると、その後４０℃に発熱した。反応混合物を、１０時間室温で攪拌して、２０／８０の割合の酢酸エチル／ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）および氷水の間で分液処理した。水層を分離して、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、全ての溶媒を揮散させて、１００３Ａ（１．３２７ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９８（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．３９（ｍ、２Ｈ）。

製造例１００３Ｂ．（Ｚ）−メチル５−メトキシペンタ−２−エノエート
１００３Ｂを、１００３Ａおよびヨウ化メチルを用いて実施例９９２Ａの方法に従って得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９７（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｔ、Ｊ＝１５．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｑｄ、Ｊ＝６．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例１００３
実施例１００３を、１００３Ｂを用いて実施例９９２の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５０９．３２；実測値：５１０．７０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．９５分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９−０．９０（ｍ、７Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１００４
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

製造例１００４Ａ．４−（イソブチルアミノ）シクロヘキサノール
ＭｅＯＨ（６１．３ｍｌ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサノン（３．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−アミン（３．３５ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間加熱して、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．７４０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物質をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ中に移した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、１００４Ａ（４．０ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ、７６％収率）を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８５（ｍ、６Ｈ）。

製造例１００４Ｂ．Ｎ−イソブチル−４−メトキシシクロヘキサンアミン
１００４Ａ（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５．８４ｍｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８１４ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７６５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈して、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濃縮して、黄色の油状物を得て、これをＴＨＦ（１４７４μｌ）に溶解して、次いでＡｇ_２Ｏ（７６８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２１０μｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で終夜加熱した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、次いで４ＭＨＣｌ（７３７μｌ、２．９５ｍｍｏｌ）／ジオキサンで処理した。２時間後に、混合物を濃縮して、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解して、炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濃縮して、１００４Ｂ（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、７３．２％収率）を明黄色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ３．８９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ、６Ｈ）。

製造例１００４Ｃ．４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−ニトロアニリン
攪拌した４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）／ＮＭＰ（１ｍｌ）の冷却した溶液（０℃）に、ＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）および１００４Ｂ（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−５０％グラジエント）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、５６Ｃ−シス（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３３％）および５６Ｃ−トランス（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
製造例１００４Ｃ−シス：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、６Ｈ）。
製造例１００４Ｃ−トランス：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１００４
実施例１００４を、１００４Ｃ−シスを用いる実施例９９２の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５６３．２６；実測値：５６４．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．７５分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１００５
（＋／−）−メチル３−（４−（イソブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタノエート

実施例１００５を、１００４Ｃ−シスを用いて実施例９９２の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５６３．２６；実測値：５６４．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．７５分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．１１（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１００６
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例１００６を、１００４Ｃ−シスを用いる実施例９９２の方法に従って得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３９ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：５６３．２６；実測値：５６４．２６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９０分（方法Ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１００７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１００７エナンチオマー１：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸

実施例１００７エナンチオマー２：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸

１００７Ａ．４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド
反応バイアルに、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．９８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）／ＮＭＰ（２ｍｌ）を入れた。Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（２．０８４ｍｌ、１７．３９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を６０℃に終夜温めた。反応溶液は明橙色に変わった。反応溶液を冷却して、水（約１００ｍｌ）に注ぎ入れて、数時間攪拌した。水を傾捨して、約１０ｍｌの新しい水で置き換えた。この物質は、橙色の油状物のままであり、凝固しなかった。物質を、分液漏斗に移して、エーテルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発により、４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド（１．１９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、８７％収率）を橙色の油状物として得て、これは徐々に凝固した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝０．９６分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。

１００７Ｂ．（Ｅ）−メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート
反応バイアルに、４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド（４５８ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）／乾燥トルエン（２ｍｌ）を入れた。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７１３ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）を加えて、バイアルを、３サイクルの真空／窒素パージに付した。次いで、反応液を５０℃に終夜温めた。反応液を冷却して、フラッシュシリカゲルカラムに付して、４０％エーテル／ヘキサンで溶出した。適切なフラクションの蒸発により、（Ｅ）−メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート（４７３ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ、８３％収率）を橙色の油状物として得た。単離した物質は、ＮＭＲによると、大部分がトランスアイソマーであった。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．０４分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。

１００７Ｃ．メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エノエート
バイアルに、（Ｅ）−メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート（４７３ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９１２μｌ、４．８５ｍｍｏｌ）を入れた。物質を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、３２３６μｌ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、３サイクルの真空／アルゴンに付した。次いで、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３９．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えて、フラスコを２回以上パージした。５０℃に温めた後に、反応を終夜撹拌した。反応溶液を冷却して、酢酸（１８５μｌ、３．２４ｍｍｏｌ）でクエンチした。クエンチした反応液を、フラッシュシリカゲルカラムに付して、３０％エーテル／ヘキサンで溶出した。適切なフラクションの蒸発により、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エノエート（２４１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、４４．５％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．０４分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。エステルの隣にある第二のＣＨは、ＤＭＳＯピークにより不明確であった。

１００７Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート
パールボトルに、メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エノエート（２４１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（約７ｍｌ）を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４７ｍｇ）を加えて、このボトルを水素（３０ｐｓｉ）で加圧した。終夜水素化後に、反応を濾過して、蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を、次反応に直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝０．７２分（方法Ａ）。

１００７Ｅ．（＋／−）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸
反応バイアルに、メチル３−（３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート（４４．１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）を入れた。２−（ｐ−トリル）酢酸（２８．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６０ｍｌ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を、４日間攪拌した。メタノール（０．３ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、７２０μｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、もう一日攪拌し続けた。反応液を、酢酸（４１．２μｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）で中和して、窒素流の下で濃縮した。物質を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に再溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１８分にわたり３０−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝０．８３分（方法Ａ）。

実施例１００７エナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ化合物実施例１００７Ｅのキラル分割を、下記の条件で行ない：（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＭＧＩＩ、カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌａｒ２２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）、エナンチオマー１（１５．９ｍｇ）およびエナンチオマー２（１６．２ｍｇ）を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．５３分。ＬＣＭＳ条件を下記のとおりに行なった：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．７５分間保持；流速：１．０ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３０分；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．７５分間保持；流速：１．０ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１００８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１００８エナンチオマー１：３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタン酸

実施例１００８エナンチオマー２：３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタン酸

１００８Ａ．メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート
反応バイアルに、メチル３−（３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート（１１３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）（中間体５９Ｄ）／２，６−ルチジン（０．４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を入れた。２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．０６３ｍｌ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、３サイクルの真空／窒素パージを用いて脱気した。次いで反応液を、１４０℃に１．５時間加熱した。反応液を冷却して、メタノールで希釈して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＡｘｉａＣ１８５μ ３０×１００ｍｍ、メタノール：水＋０．１％ＴＦＡのグラジエント）により精製した。フラクションを含有する生成物の蒸発に続いて、エタノールと共に共沸させて、生成物メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート（３８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｔ_ｒ＝０．９２分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。

１００８Ｂ．（＋／−）−３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタン酸
メチル３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート（３８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、２９２μｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、終夜攪拌を続けた。反応溶液を冷却して、酢酸（１６．６９μｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）でクエンチして、窒素流の下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）で希釈して、下記条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり４０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、（＋／−）−３−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）フェニル）−４−メチルペンタン酸を得た。この物質を、キラル分割に直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝０．８２分（方法Ａ）。

実施例１００８エナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ化合物実施例１００８Ｂのキラル分割を、下記条件下で行ない：（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＭＧＩＩ、カラム：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌａｒ２２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）、エナンチオマー１（７．７ｍｇ）およびエナンチオマー２（７．８ｍｇ）を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．２８分；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１５．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。
エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３０分（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１００９
（＋／−）３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸

１００９Ａ．４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド
反応バイアルに、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（６７３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍｌ）を入れた。窒素を、溶液に通して１０分間泡立てた。ジイソブチルアミン（２０８５μｌ、１１．９４ｍｍｏｌ）を加えて、バイアルを密封して、９０℃に温めた。バイアルを、終夜撹拌した。反応液を冷却して、水（８ｍｌ）で処理した。攪拌後に、固体が沈殿した。固体を濾過して、水ですすいだ。次いで、物質を酢酸エチルに溶解して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。この過程により、４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、９６％収率）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．１０分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

１００９Ｂ．（Ｅ）−エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート
反応バイアルに、４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド（４９８ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）／乾燥トルエン（４ｍｌ）を入れた。エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（７４８ｍｇ、２．１４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をエバキュエートし、窒素大気を導入した。バイアルを、９０℃に１時間温めた。反応液を冷却して、４０ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムに重層して、０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。フラクションを含有する生成物のエバポレーションにより、（Ｅ）−エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート（５５０ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、８８％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｔ_ｒ＝１．２２分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

１００９Ｃ．エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
反応バイアルに、（Ｅ）−エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート（９７．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を入れた。物質を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解して、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１４０μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、２０分間溶液に通して泡立てて、次いでクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（６．９２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて、バイアルを密封した。反応液を、５０℃に温めて、終夜攪拌した。反応溶液を冷却して、酢酸（８．０３μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）でクエンチして、２４ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムに重層した。カラムを、０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。フラクションを含有する生成物のエバポレーションにより、エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート（１０３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、８６％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．２６分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

１００９Ｄ．エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート
エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート（１０３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、エタノール（５ｍｌ）に溶解した。水（０．５ｍＬ）および塩化アンモニウム（１２９ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌した反応液に加えた。反応液を、亜鉛（１５８ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）の添加により開始した。０．５時間攪拌した後に、反応液を濾過して、塩化メチレンですすいだ。液体を、分液漏斗に移して、それを水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過および蒸発により、その後粗生成物を得た。この物質を、２４ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムに重層して、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。フラクションを含有する生成物のエバポレーションにより、エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート（３６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、３８％）を粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｔ_ｒ＝１．０１分（方法Ａ）。

１００９．（＋／−）３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸
エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロパノエート（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（６．８７μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えて、２日間攪拌し続けた。水酸化リチウム溶液（１Ｍ、７５μＬ）を加えて、反応を５０℃に温めた。殆ど反応していないことはＬＣＭＳにより明らかであったので、更に水酸化リチウム（７５μＬ）を加えて、溶解性を補助する程度のメタノールを加えた。ＬＣＭＳにより、十分な生成物への変換が示されるまで、加熱を継続した。反応液を冷却して、酢酸（８．５９μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）でクエンチした。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＭＦで希釈した。粗製物質を、以下の条件下でＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１８分にわたり３０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、（＋／−）３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１５．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３４分（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）。

実施例１０１０
（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸

１０１０Ａ．エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エノエート
反応バイアルに、（Ｅ）−エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）アクリレート（２４９ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）（実施例１００９Ｂ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０３μｌ、２．１４４ｍｍｏｌ）を入れた。物質を、ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１０７２μｌ、１．０７２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素を、反応液に通して２０分間泡立てた。次いで、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１７．６２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えて、バイアルを密閉した。バイアルを、５０℃に温めて、終夜攪拌した。反応液を冷却して、酢酸（６１．４μｌ、１．０７２ｍｍｏｌ）でクエンチして、フラッシュシリカゲルカラムに重層した。カラムを、１５％エーテル／ヘキサンで溶出した。部分的な精製しか達成されなかったので、この物質を再度精製して、エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エノエート（１７６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、６３．１％収率）を橙色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。

１０１０Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート
パールボトルに、エチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エノエート（１７６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（６ｍＬ）を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を加えて、ボトルを水素で４０ｐｓｉに加圧した。４．５時間後に、反応液を、硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過して、蒸発させた。ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出する２４ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムでの精製により、エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート（９４．２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、５７．７％収率）をピンク色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝０．９５分（方法Ａ）。

実施例１０１０
エチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−４−メチルペンタノエート（２８．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。２−（ｐ−トリル）酢酸（１４．２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３．０μｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４１．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えて、終夜攪拌を続けた。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ，１５０μＬ）を、可溶化のために、ある程度のメタノールと共に加えた。反応液を、５０℃に温めた。約４時間後に、別の水酸化ナトリウム（０．１５ｍｌ）を加えて、もう一日攪拌を続けた。反応液を冷却して、酢酸（１７．２μｌ、０．３００ｍｍｏｌ）でクエンチして、蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、シリンジフィルターを通した。次いで物質を、下記の通りにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）；グラジエント：２０分にわたり３５−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、（＋／−）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸（１７．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｔ_ｒ＝２．５３分（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３−７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１５．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）（Ｎ−ＣＨ_２は水の抑制の中で照射された）。

実施例１０１１
３−（３−（３−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシプロパン酸（ラセミ化合物）

１０１１Ａ．Ｎ−シクロヘキシルイソブチルアミド
シクロヘキサンアミン（１．２６２ｍｌ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７３ｍｌ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して、氷浴上で０℃に冷却した。塩化イソブチリル（１．０４８ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した（スラリーが直ぐに形成した）。反応液を、３０分間０℃で攪拌した後に、室温まで温めた。攪拌後に、更に３０分間室温で、反応液を、１：１ヘキサン−エーテル（２００ｍｌ）で希釈して、１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物質を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、中間体１０１１Ａを得た（白色固体、１．５５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、８７％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０４−１．１２（ｍ、２Ｈ）。

１０１１Ｂ．Ｎ−イソブチルシクロヘキサンアミン
中間体１０１１Ａ（１８．７１ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２１ｍｌ）に溶解して、氷浴で０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（５．４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を、０℃で、この溶液にゆっくりと加えた。添加が完了した後に、フラスコに、還流コンデンサーを取り付けて、２４時間還流（７０℃）加熱した。２４時間後に、反応液を、０℃に冷却して、ＥｔＯＡｃ（２２０ｍｌ）で希釈した。反応液を、次いでフィッシャー法でクエンチして［水（５．４５ｍｌ）、次いで１ＮＮａＯＨ（１０．９ｍＬ）、その後水（１６．５ｍＬ）］（注：水の添加により、発熱と起沸が生じる）、１時間攪拌した後に、スラリーを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、セライト（登録商標）上で濾過して、真空で濃縮して、中間体１０１１Ｂを得た（透明な油状物、１６．５９ｇ、１０１ｍｍｏｌ、９２％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ２．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．９８−１．３１（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

１０１１Ｃ．４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロベンズアルデヒド
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、中間体１０１１Ｂ（３．６７ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１３ｍｌ、２３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力開放バイアル内で１００℃で３時間加熱して、次いで室温に冷却した。粗製反応液を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、１０１１Ｃ（３．４９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、９７％収率）を、粘性橙色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３０４．１８；実測値：３７９．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．１８分（方法Ａ）。

１０１１Ｄ．エチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロパノエート
ＬＨＭＤＳ（０．３８５ｇ、２．３００ｍｍｏｌ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（８．２１ｍｌ）に加えて、窒素雰囲気下に静置した。メチル２−メトキシアセテート（０．１９５ｍｌ、１．９７１ｍｍｏｌ）を加えて、１５分後に、中間体１０１１Ｃ（５００ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）（乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液として）を滴加した。反応液を、−７８℃で１．５時間攪拌して、その後塩化アンモニウムを用いて−７８℃でクエンチして、室温まで昇温させた。反応液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製１０１１Ｄ（７０５ｍｇ、１．７２６ｍｍｏｌ、１０５％収率）（ある程度のＨＭＤＳが依然として存在する）を得た。
ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：４０８．２３；実測値：４０９．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．１３分（方法Ａ）。

１０１１Ｅ．エチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−２−メトキシアクリレート
中間体１０１１Ｄ（０．７００ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（３．４３ｍｌ）に加えて、窒素雰囲気下に静置した。ＴＥＡ（０．３１１ｍｌ、２．２２８ｍｍｏｌ）およびメシル−Ｃｌ（０．１６０ｍｌ、２．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、ＴＨＦ（３．４３ｍｌ）およびＤＢＵ（０．７７５ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で終夜攪拌した。１６時間後に、反応液を真空で濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体１０１１Ｅ（６１０ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３９０．２２；実測値：３９１．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．２９分（方法Ａ）。

１０１１Ｆ．エチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシアクリレート
中間体１０１１Ｅ（４７５ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を、パール容器内でＥｔＯＡｃ（６０８２μｌ）に取り、水酸化パラジウム（１２．９５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５０ＰＳＩ水素にてパールシェーカーに静置した。１６時間後に、この反応液を、セライト（登録商標）上で濾過して、真空で濃縮して、メチル中間体１０１１Ｆ（３６７ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６０．２４；実測値：３６１．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．９３分（方法Ａ）。

１０１１Ｇ．エチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシプロパノエート
中間体６３Ｆ（３６７ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０．２００ｍｌ）中に取り、マグネシウム（４９５ｍｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１０．２００ｍｌ）に加えて、室温で攪拌した（マグネシウム／ＭｅＯＨへの基質の添加時の若干の発熱により、時々、反応を還流にする）。１時間後に、反応液を、注意深く、塩化アンモニウム（飽和水溶液）を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製中間体１０１１Ｇ（３６５ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３６２．２６；実測値：３６３．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．９３分（方法Ａ）。

実施例１０１１
中間体１０１１Ｇ（７３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびフェニル（４−シアノ−２−フルオロフェニル）カルバメート（１０３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）中にとり、トリエチルアミン（８４μｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。反応液を、６０℃で２時間加熱した。２時間後に、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および水酸化リチウム（４８．２ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間後に、反応液を真空で濃縮して、１ＮＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０１１（２５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３５ＦＮ_４Ｏ_４として）；理論値：５１０．２６；実測値：５１１．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．９２分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９１−１．２７（ｍ、８Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）

実施例１０１２
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシプロパン酸

実施例１０１２を、実施例１０１１の方法に従って中間体１０１１Ｇおよびフェニル（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバメートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５１９．２３；実測値：５２０．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．９９分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０−１．２５（ｍ、８Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１０１３−１０１７
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、９５８Ｆ１および対応するイソシアネートを用いて実施例９５８の方法によって得た。

実施例１０１８−１０２２
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、９５８Ｆ２および対応するイソシアネートを用いて、実施例９５８の方法に従って得た。

実施例１０２３−１０２５
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、対応するイソシアネートを用いて実施例９５６の方法に従って得た。

実施例１０２６−１０２８
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、対応するイソシアネートを用いて、実施例９５７の方法に従って得た。

実施例１０２９−１０４９
１０２９Ａ．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート

実施例１０２９Ａを、Ｅ−メチルペンタ−２−エノエートを用いて、実施例９５８に従って製造した。
１０２９Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート

実施例１０２９Ｂは、実施例１７Ａ（８５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＩＣ−２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：１００ｍｌ／分、移動相：９３／７，ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いることによる第一溶出ピーク（Ｔ_ｒ＝７．１２分）であって、メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（２６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３０％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１−０．７６（ｍ、９Ｈ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３６４．３;ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝０．８８分。方法Ａ。絶対立体化学は決定しなかった。

１０２９Ｃ．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート

実施例１０２９Ｃは、実施例１０２９Ａ（８５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視；カラム：キラルＩＣ−２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：１００ｍｌ／分、移動相：９３／７ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いることによる第二溶出ピーク（Ｔ_ｒ＝７．９０分）であって、メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート（２７５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、３１％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１−０．７６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３６４．３；ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝０．８８分。方法Ａ。絶対立体化学は決定しなかった。

これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、１０２９Ｂおよび対応するイソシアネートを用いて、実施例９５８の方法に従って得た。

これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、１０２９Ｃおよび対応するイソシアネートを用いて、実施例９５８の方法に従って得た。

実施例１０５０
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１０５０エナンチオマー１：６，６，６−トリフルオロ−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ヘキサン酸

実施例１０５０エナンチオマー２：６，６，６−トリフルオロ−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ヘキサン酸

１０５０Ａ．（＋／−）エチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート
実施例１０５０Ａを、Ｅ−エチル６，６，６−トリフルオロヘキサ−２−エノエートを用いる実施例９５８に従って製造した。
実施例１０５０Ｂエナンチオマー１およびエナンチオマー２．エチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート

実施例１０５０Ｂエナンチオマー１は、実施例３９Ａ（３８０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＬｕｘ２２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍｌ／分、移動相：９５／５、ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いることによる第一溶出ピーク（Ｔ_ｒ＝１２．６分）であって、エチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２６％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、３Ｈ）、４．０４−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４４５．６;ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝０．９０分。方法Ａ。絶対立体化学は決定しなかった。
１０５０Ｂエナンチオマー２は、実施例１０５０Ａ（３８０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）から製造された、以下の条件：２２０ｎｍでのＵＶ可視化；カラム：キラルＬｕｘ２２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５ｍｌ／分、移動相：９５／５，ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いることによる第二溶出ピーク（Ｔ_ｒ＝１４．４分）であって、エチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２６％収率）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、３Ｈ）、４．０４−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４４５．６；ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝０．９０分。方法Ａ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１０５０エナンチオマー１
１０５０Ｂエナンチオマー１（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＲＴで、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（８．３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで２時間攪拌した。上記反応に、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、続いて１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで３時間攪拌した。ｐＨを濃ＨＣｌを用いて５に調整した。混合物を、ＤＭＦで希釈して、０．４５μＭの膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり３０−７０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は８．３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、４６％）であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５５０．１；ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．９７６分。方法Ｂ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１０５０エナンチオマー２
１０５０Ｂエナンチオマー２（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＲＴで、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（８．３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで２時間攪拌した。上記反応液に、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に続いて１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴで３時間攪拌した。ｐＨを、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整した。混合物を、ＤＭＦで希釈して、０．４５μＭの膜に通して濾過した。濾液を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり３０−７０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は１１．３ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ、５９％）であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５５０．１；ＨＰＬＣ；Ｔｒ＝１．９７６分。方法Ｂ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１０５２−１０５５
これらの化合物（ホモキラル、絶対立体化学は未確認）
１０５０Ｂエナンチオマー１および対応するイソシアネートを用いて、実施例１０５０エナンチオマー１の方法に従って得た。

実施例１０５７−１０６０
これらの化合物（ホモキラル、絶対立体化学は未確認）を、１０５０Ｂエナンチオマー２および対応するイソシアネートを用いて、実施例１０５０エナンチオマー２の方法に従って得た。

実施例１０６１および１０６２
これらの化合物（ホモキラル、絶対立体化学は未確認）を、１０５０Ｂエナンチオマー１および対応する酸を用いて、実施例９５３の方法に従って得た。

実施例１０６３および１０６４
これらの化合物（ホモキラル、絶対立体化学は未確認）を、１０５０Ｂエナンチオマー２および対応する酸を用いて、実施例９５３の方法に従って得た。

実施例１０６５−１０６８
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、１０２９Ｂおよび対応する酸を用いて、実施例９５３の方法に従って得た。

実施例１０６９−１０７２
これらの化合物（ホモキラル、立体化学は未確認）を、１０２９Ｃおよび対応する酸を用いる実施例９５３の方法に従って得た。

実施例１０７３
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（４−エトキシベンズアミド）フェニル）ペンタン酸（ラセミ化合物）

１０７３Ａ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）および中間体１０１１Ａ（３．６０ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（３．１０ｍｌ、１７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下において密閉して、１１５℃で１２時間加熱した。粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、６５ｍＬ／分、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最初の５分間はヘキサンを直線的に用いる）により、直接精製して、中間体１０７３Ａ（３．６３ｇ、７４．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１６Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３５４．１０；実測値：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］；Ｔｒ＝１．３５分（方法Ａ）。

１０７３Ｂ．Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
脱気したＤＭＳＯ（２０１１μｌ）中の５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４１３ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）および中間体１０７３Ａ（５００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５１．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理した。この暗色溶液を、窒素下に置いて、８０℃に２時間加熱して、次いでＲＴに冷却した。ＬＣＭＳは、ボロン酸のＭ＋１である、ピークへの変換を示す（ボロン酸エステルはカラム上で分解した）。反応液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（８０ｇ、６０ｍｌ／分、０−５０％ＥｔＯＡｃ）。適切なフラクションの濃縮により、中間体１０７３Ｂ（４７２ｍｇ、８６％収率）を橙色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_３３ＢＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３８８．２５；実測値：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］（対応するボロン酸の−Ｍ＋１）；Ｔ_ｒ＝１．１０分（方法Ａ）。

１０７３Ｃ．メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
反応バイアルに、中間体１０７３Ｂ（４７２ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を入れた。この物質をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（４１６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、次いでＮａＯＨ（１０９４μｌ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。試料を、窒素ガスを用いて１０分間激しくバブリングすることにより脱気した。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えて、再度反応液を、窒素ガスで泡立てて、酸素でパージした。反応液を４．５時間５０℃で攪拌した。反応液を、次いで酢酸（１３９μｌ、２．４３１ｍｍｏｌ）で処理して、真空で濃縮して、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製した。適切なフラクションの濃縮により、中間体１０７３Ｃ（４１５ｍｇ、８７％収率）を橙色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３９０．５２；実測値：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．２７分（方法Ａ）。

１０７３Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
パールボトル内で中間体１０７３Ｃ（４１５ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０．６００ｍｌ）に取った。この溶液を、排気（ｖａｃａｔｅｄ）して、窒素ガスを用いて数回通して、その後Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（１１３ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加して、パールシェカー内で４時間５０ＰＳＩで反応させる。次いで、反応液を、セライト（登録商標）上で濾過して、真空で濃縮して、中間体１０７３Ｄ（３２５ｍｇ、８５％収率）を得る。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３６０．５３；実測値：３６１．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）。

実施例１０７３
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（４−エトキシベンズアミド）フェニル）ペンタン酸（ラセミ化合物）
中間体１０７３Ｄ（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４８５μｌ）に溶解した。４−エトキシ安息香酸（２２．５８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（４０．６μｌ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５１．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５０℃で終夜攪拌させた。反応液を、水（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．２５ｍｌ）で希釈して、ＬｉＯＨ（２３．２５ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、１時間室温で攪拌した。１時間後に、反応液を１ＮＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、２回水で洗浄し、次いで１／２の飽和ＮａＣｌ水溶液、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０７３（１１．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２４．１６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４９４．３１；実測値：４９５．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７４
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（４−フェノキシベンズアミド）フェニル）ペンタン酸（ラセミ化合物）

実施例１０７４を、実施例１０７３の方法に従って中間体１０７３Ｄおよび４−フェノキシ安息香酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：５４２．３１；実測値：５４３．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．１８分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｑ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７５
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（ラセミ化合物）

実施例１０７５を、実施例１０７３の方法に従って、中間体１０７３Ｄおよび２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）酢酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：５１４．３０；実測値：５１５．６（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝１．３２分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７５エナンチオマー１およびエナンチオマー２．
ラセミ化合物試料（方法Ｆ）のキラル分割により、エナンチオマー１；Ｔｒ＝７．１７分（方法Ｇ）およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝７．６８分（方法Ｙ）を得た。絶対立体化学は決定しなかった。
実施例１０７５エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：５１４．３０；実測値：５１５．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．６９１分（方法Ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
実施例１０７５エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：５１４．３０；実測値：５１５．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝２．６８２分（方法Ｂ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．７５（ｍ、ｑ５Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７６
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド（ホモキラル）

実施例４５５（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５２μｌ）に溶解して、ＣＤＩ（２１．９８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間、加熱還流した。１時間後に、得られた溶液を、メタンスルホンアミド（１２．９０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４５２μｌ）の溶液に加えて、次いでＤＢＵ（２１．８０μｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、室温で攪拌させた。３時間後に、別のメタンスルホンアミドおよびＤＢＵを加えた。更に１６時間攪拌後に、反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を、１ＮＨＣｌで洗浄し、真空で濃縮して、ＤＭＦに溶解して、濾過して、ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０７６（１８．９ｍｇ、３４ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５１９．２５；実測値：５２０．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．６９分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．４３（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７７
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ブタンアミド（ホモキラル）

実施例１０７７を、実施例３４９を原料として使用したことを除いて、実施例１０７６を製造するために使用した方法と同じ方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５１４．２３；実測値：５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔｒ＝０．６４分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０１−３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７８
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタンアミド（ホモキラル）

実施例１０７８を、実施例４９８を原料として使用したことを除いて、実施例１０７６の製造のために用いた同じ方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５１９．２５；実測値：５２０．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．６９分（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．４３（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１０７９
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸

１０７９Ａ．Ｎ−イソペンチルシクロヘキサンアミン
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のシクロヘキサンアミン（５．４５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３６ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（−１０℃）溶液を、３−メチルブタノイルクロリド（６．１０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を用いて５分にわたり処理した。攪拌を容易に行なうために追加のＴＨＦ（〜２０ｍＬ）を入れて、混合物をＲＴに温めた。反応液を、水でクエンチして、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈して、１０％のＨＯＡｃ水溶液で２回洗浄した。有機層を、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させて、揮散させて、白色固体を得た。この物質を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解して、窒素下に静置した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）で処理して、注意深く還流して、２日間攪拌した。反応液を室温に冷却して、２日以上攪拌した。反応液を、次いで０℃に冷却して、フィッシャー方法により注意深くクエンチした。有意量の（〜８０ｍｌ）ＴＨＦを、攪拌しながらクエンチ中に加えた。ＲＴで短く攪拌した後に、ＭｇＳＯ_４を加えて、攪拌を１時間長く続けた。得られたスラリーを濾過して（エーテルですすぐ）、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−イソペンチルシクロヘキサンアミン（６．７ｇ、７９％収率）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．３４分（方法Ａ）。

１０７９Ｂ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン
ＮＭＰ（２ｍｌ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−イソペンチルシクロヘキサンアミン（２．３０９ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１．４２９ｍｌ、８．１８ｍｍｏｌ）で処理して、窒素下に静置した。この溶液を、１２５℃で３時間加熱して、次いでＲＴに冷却した。この反応液を、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに希釈して、５％ＨＯＡｃ水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて、揮散させ、橙色の油状物を得た。ＩＳＣＯクロマトグラフィーによる精製により、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン（２．０３ｇ、８１％収率）を橙色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．７５（ｍ、１３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

１０７９Ｃ．Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン
脱気したＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン（１．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．３９５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５１５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１２６ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）で処理して、窒素下に静置した。この混合物を、８５℃に２時間加熱して、次いで冷却して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン（１．８９ｇ、９２％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。親のボロン酸について。Ｔ_ｒ＝１．１３分（方法Ａ）。

１０７９Ｄ．（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
脱気ジオキサン（６ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン（０．８０５ｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．６８５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．９００ｍｌ、１．９００ｍｍｏｌ）に続いてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を、窒素下に置いて、５０℃に３時間温めた。反応液を室温に冷却して、攪拌した。反応液を、氷ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）で中和して、シリカゲルカラムに重層して、これを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて平衡化した。生成物を、ヘキサン中の１５％までのＥｔＯＡｃグラジエントにて溶出した。適切なフラクションの濃縮により、メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（０．６５ｇ、８０％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝１．２８分（方法Ａ）。

１０７９Ｅ．（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（０．４０５ｇ、１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１５ｍｌ）の溶液を、窒素下に置いて、パラジウム炭素（０．２１３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、５０ｐｓｉで２時間水素化して、次いでＭｇＳＯ_４で処理して、濾過して、窒素流の下で濃縮して、メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（０．３５ｇ、９４％収率）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝０．９４分（方法Ａ）。

実施例１０７９．（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のメチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（ｐ−トリル）酢酸（０．０２７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）に続いてＢＯＰ（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、１時間ＲＴで攪拌して、次いで水酸化リチウム（０．０１８ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）／水（０．３ｍＬ）で処理した。メタノール（〜０．３ｍｌ）を加えて、単相を得て、得られた溶液を１時間５０℃で攪拌した。大部分の溶媒を、ＴＨＦストリーム下で除去して、反応液を氷ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）で処理して、ＤＭＦに溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソペンチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（０．０４９ｇ、６６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ、積分値は溶媒ピークによりずれた）、２．３６−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、０．７８−１．６５（ｍ、１５Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．６０分（方法Ｂ）。

実施例１０８０
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸

１０８０Ａ．４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）およびＮ−イソブチルシクロヘキサンアミン（０．９７９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に置いて、１３０℃で２．５時間加熱した。反応液を、次いでＲＴに冷却して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン（０．５６ｇ、７１％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．３９分（方法Ａ）。

１０８０Ｂ．Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン
脱気したＤＭＳＯ（１．８７５ｍｌ）中の５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．３８５ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン（０．４９ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３８７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。この暗色溶液を、窒素下に置いて、８０℃に１時間加熱して、次いでＲＴに冷却して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン（０．４８ｇ、９０％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋（親のボロン酸として）；Ｔ_ｒ＝１．１７分（方法Ａ）。

１０８０Ｃ．（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
反応バイアルに、Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−６−ニトロアニリン（０．４６ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）を入れた。ＳＭを、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解して、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．５１７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（１．０２ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。試料を、真空下で凍結させることにより脱気して、次いで窒素下にて２回溶解させた。この混合物を、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３９ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理して、凍結／溶解パージのサイクルを繰り返した。反応液を２．５時間５０℃で攪拌して、この時点より後に、ＬＣＭＳにより、原料が残っていないことが示された。反応液を、酢酸（０．１３０ｍｌ、２．２６４ｍｍｏｌ）で処理して、次いでフラッシュカラムに重層して、５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（０．３４ｇ、７４％収率）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．３４分（方法Ａ）。

１０８０Ｄ．（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
エタノール（６ｍｌ）−ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（０．３３ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の高速で攪拌した溶液を、亜鉛（０．５２８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４３２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）／水（１ｍｌ）の溶液と共に同時に処理した。この混合物を、３０分間ＲＴで攪拌して、次いでジクロロメタンで希釈して、ＭｇＳＯ_４（〜３ｇ）で処理した。得られたスラリーを濾過して、濾液を窒素流の下で濃縮した。ＮＭＲおよびＬＣＭＳから、この物質は、減圧下において殆ど目的とするアニリンのヒドロキシルアミン誘導体であったことが示された。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に移し取り、小さなパール容器に移した。この小さなパール容器に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を入れて、〜４５ｐｓｉで３時間水素化した。ＬＣＭＳは、更なる還元は殆ど起こらなかったことを示したので、混合物を少量のＭｇＳＯ_４で処理して、濾過して、濃縮した。残渣を、再度、ＥｔＯＨ（ＴＨＦではない）中で本来の溶解する金属還元条件に付して、従来どおりに後処理した。ＬＣＭＳは、目的とするアニリンへの還元が完了したことを示す。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート（０．１６２ｇ、５３％収率）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝１．２１分（方法Ａ）。

実施例１０８０．（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート（０．０５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および２−（ｐ−トリル）酢酸（０．０２６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ（０．０７６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間ＲＴで攪拌した。次いで、反応液を、水酸化リチウム（０．０２５ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）／水（０．３ｍＬ）で処理した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて、単相を得て、反応液を１時間５０℃で攪拌した。反応液を、周囲温度に冷却して、氷酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチして、ＤＭＦ（２ｍｌ）で処理して、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションの濃縮により、（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（０．０５０ｇ、７６％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．８５（ｍ、積分値は溶媒ピークによりずれた）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４１−１．７３（ｍ、７Ｈ）、０．９０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．６６−０．７５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．６７分（方法Ｂ）。
発明Ｉ（表１）の更なる化合物を、スキーム１２に示したとおりに製造した。従って、ＪＭ中間体１を、ＴＨＦ中でＢＯＰおよびＥｔ_３Ｎを用いて、フェニル酢酸Ｒ_４ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈとカップリングした。得られたエステルを、インサイチュで水溶液ＬｉＯＨを用いてケン化して、生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。下記方法は、１０７９Ｅを実施例１０７９へと変換するために使用した方法である。この表内の実施例の化合物は、全てラセミ化合物である。

発明Ｉ（表２）の別の化合物を、スキーム１３に示した通りに製造した。そのため、アミンＪＭ中間体１を、イソシアネートＲ_４ＮＣＯ/ＴＨＦでカップリングして、反応完了時に、あらゆる過剰イソシアネートをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いてクエンチした。得られたエステル類を、インサイチュにて、ＬｉＯＨ水溶液を用いてケン化して、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。後記方法は、実施例９７０Ｄを実施例９７０に変換するために使用した方法であった。この表中の実施例は、全てラセミ化合物であった。

発明Ｉのラセミ化合物を、スキーム１４に示した通りに、キラルＳＦＣによりその成分エナンチオマーＥ１およびＥ２に分割した。表３に、それらを分割した分取条件およびそれらを特徴付けした分析条件と共にこれらの実施例を列挙した。全ての場合において、Ｅ１およびＥ２は、絶対立体化学が決定されていないホモキラルであった。

発明Ｉの別のラセミ化合物を、スキーム１５に示されたとおりにキラルＳＦＣによりその成分エナンチオマーＥ１およびＥ２に分割できた。表４に、それらを分割した分取条件およびそれらを特徴付けした分析条件と併せて、これらの実施例の化合物を列挙した。この場合、Ｅ１およびＥ２は、絶対立体化学が決定されていないホモキラルであった。

実施例１１０３エナンチオマー１
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸
（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１０３エナンチオマー２
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸
（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ化合物実施例９４９，（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（５２ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクションの濃縮（先の溶出）により、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定した実施例１１０３エナンチオマー１（１８．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４７（ｍ、〜５Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．４３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．３９分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１０３エナンチオマー２（２４．２ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．４７（ｍ、〜５Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．４３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．４１分（方法Ｃ）。

実施例１１０４
３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１０５
３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ化合物実施例９５０，（±）−３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸（２０ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１０４（８．７ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、〜５Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．４３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．１９分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（３−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１０５（８．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、〜５Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．４３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．１９分（方法Ｃ）。

実施例１１０６
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１０７
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ化合物実施例９５１，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（２９ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製した（８０／２０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、１００ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクションの濃縮（先の溶出）により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定した実施例１１０６（１０．９ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ、５Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３６分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１０７（１０．４ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．１５（ｍ、５Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３６分（方法Ｃ）。

実施例１１０８
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１０９
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ化合物実施例９５２，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（３７ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８０／２０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１０８（１３．４ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、５Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−０．９９（ｍ、５Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３８分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションの濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１０９（１３．６ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、５Ｈ，（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−０．９８（ｍ、５Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．２８分（方法Ｃ）。

実施例１１１０
（±）−３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−フェニル）ペンタノエート（化合物９５１Ｄ、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の均一混合物に、密封バイアル内において、室温で、５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で１６時間攪拌して、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応バイアルに加えて、次いでＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れた。６．５時間後に、反応液を、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を、ＤＭＳＯで希釈した後に、分取ＲＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）により精製して、実施例１１１０（４６ｍｇ、７３％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３５−０．９２（ｍ、７Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝２．１８分（方法Ｃ）。

実施例１１１１
３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸
（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１１２
３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸
（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１１０，（±）−３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（４５ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８０／２０ＣＯ_２／［１：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ］移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１１１（１１．４ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、２Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．１４（ｍ、４Ｈ）、１．１２−０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．１６分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１１２（１４．２ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．１３（ｍ、４Ｈ）、１．１３−０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．１６分（方法Ｃ）。

実施例１１１３
（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−フェニル）ペンタノエート（化合物９５１Ｄ、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の均一混合物に、密封バイアル内において、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で４０分間攪拌した後に、３−メチルイソオキサゾール−５−アミン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、５０℃で１３時間、次いで室温で２時間攪拌して、その後ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応バイアルに加えて、続いてＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間後に、反応を、ＮａＯＨ（ａｑ）（２Ｍ溶液、０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理して、２０時間撹拌して、その後酢酸（０．０６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＤＭＳＯで希釈して、次いで、分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、実施例１１１３（２３．９ｍｇ、４１％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、４Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１３−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝２．０４分（方法Ｃ）。

実施例１１１４
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１１５
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１１３，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（２３ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨｗ／０．１％ギ酸および０．１％ジエチルアミン移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１１４（８．７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、４Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１１−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．０３分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションの濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１１５（１２．４ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、４Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１２−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．０３分（方法Ｃ）。

実施例１１１６
（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

実施例１１１６（２０．５ｍｇ、３１％収率）を、３−メチルイソオキサゾール−５−アミンの代わりに４−エトキシ−２−フルオロアニリン，ＨＣｌ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＥＡの使用量（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を増加したこと以外は、実施例１１１３の合成のための方法と類似した方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３６分（方法Ｃ）。

実施例１１１７
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１１８
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１１６，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（２０ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１１７（９．０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３１分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１１８（８．６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、１．８３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３１分（方法Ｃ）。

実施例１１１９
（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例１１１９（３１．８ｍｇ、５２％収率）を、３−メチルイソオキサゾール−５−アミンの代わりに２−フルオロ−４−メチルアニリン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例１１１６の合成のための方法と同じような方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３７分（方法Ｃ）。

実施例１１２０
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１２１
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１１９，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（３１ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１２０（１２．６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．４２分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１２１（１３．５ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、３Ｈ（積分値は溶媒ピークによりずれた））、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１１−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３９分（方法Ｃ）。

実施例１１２２
（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例１１２２（２６．０ｍｇ、４５％収率）を、３−メチルイソオキサゾール−５−アミンの代わりにピリミジン−５−アミン（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例１１１６の合成のための方法と同じような方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８６分（方法Ｃ）。

実施例１１２３
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１２４
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１２２，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（２５ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８８／１２ＣＯ_２／［１：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ］移動相、キラルＩＣ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、１００ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１２３（４．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．１４−０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８４分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１２４（６．７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．１２−０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８６分（方法Ｃ）。

実施例１１２５
（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例１１２５（３７．６ｍｇ、６３％収率）を、３−メチルイソオキサゾール−５−アミンの代わりに２−メチルピリミジン−５−アミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例１１１６の合成のための方法と同じような方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１２−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８８分（方法Ｃ）。

実施例１１２６
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１２７
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１２５，（±）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（３７ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／［１：１ＭｅＯＨ：ＡＣＮ］移動相、キラルＩＣ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、１００ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１２６（１１．７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８７分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションの濃縮により、３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１２７（９．４ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１４−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８７分（方法Ｃ）。

実施例１１２８
（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

１１２８Ａ．４−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
５−ブロモ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）／無水ＮＭＰ（８ｍｌ）の均一混合物に、室温で、窒素下に、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｍｌ、２５．２０ｍｍｏｌ）、続いてジイソブチルアミン（１．６１ｍｌ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で２３時間撹拌して、次いで室温に冷却して、次いでＥｔ_２Ｏで希釈して、１ＮＨＣｌ（ａｑ）で２回洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３ｓ水溶液、次いでブラインで洗浄し、その後乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（８０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝３５分。移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで２０分にわたりヘキサン中で０−２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、４−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（２．７８ｇ、９５％収率）を橙色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．２６分（方法Ａ）。

１１２８Ｂ．４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
密封フラスコ内で、ＤＭＳＯ（７．２０ｍｌ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１．５０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．３０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２７ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、アルゴンで２０分間パージして、その後ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、フラスコを密封して、反応液を８０℃で６時間加熱した。反応溶液を冷却して、混合物を濾過して、全ての固体を除いて、次いでこれをＥｔＯＡｃですすいだ後に、濾液を合わせて、ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（２２０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４０分、流速＝１５０ｍｌ／分。移動相：（１００％ヘキサンで１０分間、３０分間ヘキサン中で０−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（０．５３ｇ、３２％収率）を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）。予測生成物は、酸性ＭＳ条件下において、対応するボロン酸として出現した：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．０２分（方法Ａ）。

１１２８Ｃ．（±）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
密封管内で、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（５３１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）／無水ジオキサン（５ｍｌ）の均一混合物に、室温で、メチル２−ペンテノエート（４７８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで３サイクル全てを窒素でパージした後に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、再度連続して排気して、次いで３サイクル全てを窒素でパージした後に、管にふたをして、反応液を、５０℃に６時間温めた。室温まで冷却した後に、反応液を、酢酸（０．０８ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）でクエンチして、５分間撹拌した後に、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（４０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４０分、流速＝４０ｍｌ／分。移動相：（１００％ヘキサンで１０分間、次いで２０分にわたりヘキサン中で０−２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（７５．３ｍｇ、１４％収率）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．２３分（方法Ａ）。

１１２８Ｄ．（±）−メチル３−（５−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート
メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート（７５．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた密封した水素撹拌用フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を注意深く加えた。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、４０ｐｓｉに水素で加圧した。周囲温度で２時間撹拌した後に、反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、これを次いでＤＣＭで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、油状物を得て、これを再度、１０％Ｐｄ−Ｃ（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いること以外、元々の反応条件に付した。このフラスコを連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、４０ｐｓｉに水素で加圧した。周囲温度で４時間撹拌した後に、反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次いでこれをＥｔＯＡｃで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、（±）−メチル３−（５−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート（５９．３ｍｇ、８５％収率）を琥珀色の残渣として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）。

実施例１１２８．（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
（±）−メチル３−（５−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート（５９．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の均一混合物に、密封バイアル内において、室温で、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で２２時間撹拌して、その後１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、更に４時間撹拌を続けた。次いで、反応液を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理して、その後ＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後に、反応液を、酢酸（ＢＤＨｐＨ０〜１４試験紙でｐＨ５〜６まで）で処理した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをＤＭＦで希釈して、次いで分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、実施例１１２８（５９．３ｍｇ、７５％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７８（ｍ、１２Ｈ）、０．７６−０．６９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝２．２９分（方法Ｃ）。

実施例１１２９
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１３０
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１２８，（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（５５ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（早く溶出するフラクション）の濃縮により、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１２９（２３．２ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３１分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１３０（２３．８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．７７（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．３１分（方法Ｃ）。

実施例１１３１
（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

密封バイアル内の、（±）−メチル３−（５−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート（１１２８Ｄ、２５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の均一混合物に、室温で、１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼン（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で１８時間撹拌して、その後ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、１．０ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後に、反応液を酢酸（０．０６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＤＭＳＯで希釈した後に、分取ＲＰＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）により精製して、実施例１１３１（２６．６ｍｇ、７２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝２．１８分（方法Ｃ）。

実施例１１３２
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１３３
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ化合物混合物の実施例１１３１（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（２６ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨの移動相、キラルＡＤ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１３２（１０．７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．７８（ｍ、１２Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．１８分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１３３（１１．０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．７７（ｍ、１２Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．１８分（方法Ｃ）。

実施例１１３４
（±）−３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

実施例１１３４（２７．９ｍｇ、７７％収率）を、１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンの代わりに５−イソシアナト−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いて、実施例１１３１の合成のための方法と同じような方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．８５−０．８０（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．０６分（方法Ｃ）。

実施例１１３５
３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１３６
３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１３４，（±）−３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（２７ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８０／２０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、１００ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１３５（１０．８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７８（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．０５分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションの濃縮により、３−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１３６（１０．９ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．０５分（方法Ｃ）。

実施例１１３７
（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸

密封バイアル内において、（±）−メチル３−（５−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）ペンタノエート（化合物１１２８Ｄ、２５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）の均一混合物に、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した後に、４−エトキシ−２−フルオロアニリン、ＨＣｌ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、次いで５０℃で１６時間、その後室温で２時間撹拌した後に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応バイアルに、その後ＬｉＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に、反応をＬｉＯＨ（ａｑ）で処理して（１Ｍ溶液、０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、２０時間撹拌して、その後酢酸（０．０６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＤＭＳＯで希釈して、次いで分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、実施例１１３７（２２．６ｍｇ、６０％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９−０．７６（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝２．２５分（方法Ｃ）。

実施例１１３８
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１３９
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１３７，（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（２２ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、１００ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１３８（９．１ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．２４分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−５−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１３９（７．６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６−０．７８（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．２８分（方法Ｃ）。

実施例１１４０
（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

実施例１１４０（２５．７ｍｇ、７３％収率）を、４−エトキシ−２−フルオロアニリン，ＨＣｌの代りに２−メトキシピリミジン−５−アミン（２７．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、実施例１１３７の合成のための方法と同じような方法に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．８０（ｍ、１２Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８２分（方法Ｃ）。

実施例１１４１
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１４２
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ラセミ混合物の実施例１１４０，（±）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（２５ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ移動相、キラルＡＤ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、１００ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定された実施例１１４１（８．８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ、１２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８１分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションの濃縮により、３−（４−（ジイソブチルアミノ）−２−フルオロ−５−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定された実施例１１４２（９．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７７（ｍ、１２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８１分（方法Ｃ）。

実施例１１４３
（±）−３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸

１１４３Ａ．（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン
密封バイアル内において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．３５ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）／無水ＮＭＰ（０．２ｍＬ）の均一混合物に、室温で、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンに続いてＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封して、混合物を、１００℃で１７．５時間撹拌して、次いで室温に冷却した。粗製反応混合物を、ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（２４ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝３０分、移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで２０分にわたりヘキサン中で０−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．９１ｇ、１００％収率）を橙色の油状物として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．０７分（方法Ａ）。

１１４３Ｂ．（Ｒ）−１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン
密封フラスコ内で、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．６６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．６３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、アルゴンで２０分間パージして、その後ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、フラスコを密封して、反応液を、８０℃で２時間加熱した。反応溶液を冷却して、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配して、層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。これらの有機抽出物を、元々の有機層と合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（４０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝４０分。移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで、３０分にわたり、ヘキサン中で０−１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、（Ｒ）−１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．７３ｇ、１００％収率）を、金橙色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）。予測生成物は、酸性ＭＳ条件下にて、対応するボロン酸として出現した：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝０．７７分（方法Ａ）。

１１４３Ｃ．メチル３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（ジアステレオマーの混合物）
密封管内で、（Ｒ）−１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．７３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）／無水ジオキサン（４ｍｌ）の均一混合物に、周囲温度で、（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（０．７２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）に続いてＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、１．９ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、連続的に排気して、次いで３サイクル全てを窒素でパージして、その後クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０５２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、再度連続的に排気して、次いで３サイクルの全てを窒素でパージして、管にふたをして、反応液を５０℃に温めた。１８時間後に、反応を室温に冷却して、次いで酢酸（０．１２ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）でクエンチして、５分間撹拌して、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、真空濃縮して、油状物を得た。粗生成物をＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＳｙｓｔｅｍ上で精製した：ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）順相シリカフラッシュカラム（４０ｇ）、検出波長＝２５４ｎｍ、実施時間＝２５分、流速＝４０ｍｌ／分。移動相：（１００％ヘキサンで５分、次いで１５分、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）。適切なフラクションの濃縮により、ジアステレオマー混合物（０．５６ｇ、７６％収率）として表題化合物を橙色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝１．０４分（方法Ａ）。

１１４３Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート（ジアステレオマーの混合物）
密封した水素撹拌用フラスコに、ジアステレオマー混合物のメチル３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（１１４３Ｃ、０．５６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れて、窒素流下にて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を注意深く加えた。得られた混合物を連続的に排気して、次いで窒素でパージした後に、フラスコを４０ｐｓｉの水素で加圧して、周囲温度で攪拌した。３時間後に、フラスコを連続的に排気して、次いで窒素で３回パージして、その後反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、これを次いでＥｔＯＡｃで完全にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得て（４４５．６ｍｇ、８７％収率）、これを更なる精製をせずに使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔｒ＝０．６８分（方法Ａ）。

実施例１１４３．３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（ジアステレオマーの混合物）
密封バイアル内で、メチル３−（３−アミノ−４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート（１１４３Ｄ、０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）のジアステレオマー混合物に、周囲温度で、２−（ｐ−トリル）酢酸（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に続いてＢＯＰ（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉めて、混合物を、周囲温度で４２時間撹拌して、その後ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、次いでＮａＯＨ（ａｑ）（１Ｍ溶液、０．８ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で１８時間撹拌して、その後酢酸で処理した（ＢＤＨｐＨ０〜１４試験紙でｐＨ５〜６まで）。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびブラインとの間で分液処理した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃでもう一回抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮して、残渣を得て、これをＤＭＦで希釈して、次いで分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏグラジエント＋１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、実施例１１４３（５３ｍｇ；７７％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．８６分（方法Ｃ）。

実施例１１４４
３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１、絶対立体化学は特定していない）

および
実施例１１４５
３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２、絶対立体化学は特定していない）

ジアステレオマー混合物の実施例１１４３である３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（３５ｍｇ）を、キラルＳＦＣにより精製した（８５／１５ＣＯ_２／ＩＰＡ移動相、キラルＡＳ２５×３ｃｍ、５μｍカラム、８５ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）。適切なフラクション（先の溶出フラクション）の濃縮により、３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー１）として特定した実施例１１４４（１７．６ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝１．７５分（方法Ｃ）。遅く溶出するフラクションを濃縮して、３−（４−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）ペンタン酸（エナンチオマー２）として特定した実施例１１４５（１７．２ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝１．７５分（方法Ｃ）。

実施例１１４６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１１４６エナンチオマー１：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸

実施例１１４６エナンチオマー２：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸

１１４６Ａ（＋／−）−メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ヘキサノエート
反応バイアルに、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（３３７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）（ＷＯ１４／１５０６７７）を入れた。この物質を、乾燥ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。次いで、（Ｅ）−メチルヘキサ−２−エノエート（３５８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液、８３７μｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、真空／窒素パージの３サイクルに付した。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（２２．９３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて、真空／窒素パージを繰り返した。次いで、反応を５０℃に温めて、終夜撹拌した。反応溶液を冷却して、次いで酢酸（４７．９μｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）でクエンチして、フラッシュシリカゲルカラムに供した。カラムを、２５％エーテル／ヘキサンで溶出した。クロマトグラフィーにより、部分的な分離しか達成されなかった。この物質を、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する８０ｇＩｓｃｏシリカゲルカラムで更に精製した。適切なフラクションの蒸発を、メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ヘキサノエート（２２６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を橙色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）。

１１４６Ｂ．（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ヘキサノエート
パールボトルを、メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ヘキサノエート（２２６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１５ｍｌ）に入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（７７ｍｇ）を加えて、ボトルを、４３ｐｓｉ水素で加圧した。反応２時間後に、ＬＣＭＳによる分析により、目的の生成物への十分な変換が示された。反応液を、シリンジフィルターに通して、蒸発させた。このジアミンは、空気に暴露されると直ぐに暗色となるため、さらなる特徴分析をせずに直ぐにアシル化に付した。

１１４６Ｃ（＋／−）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸
反応バイアルに、メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ヘキサノエート（４２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍｌ）を入れた。２−（ｐ−トリル）酢酸（２１．７２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（６４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、メタノール（０．３ｍＬ）を加えた時に２日間撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７２４μｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を終夜撹拌した。反応液を、酢酸（４１．４μｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）で中和した。反応液を、窒素流下にて濃縮して、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）に再溶解した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり６０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで７分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、（＋／−）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メチルペンタン酸を得た。この物質を、キラル分割に直接用いた。

実施例１１４６エナンチオマー１およびエナンチオマー２
ラセミ化合物実施例１１４６Ｃのキラル分割を、下記条件で行ない：（ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＭＧＩＩ、カラム：ＡＳ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ、流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：９２／８ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）、エナンチオマー１（１４．９ｍｇ）およびエナンチオマー２（１５．５ｍｇ）を得た。
実施例１１４６エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｔ_ｒ＝２．３９分；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．１７−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７２（ｍ、１５Ｈ）（恐らくＤＭＳＯ下では不明瞭なピーク）。
実施例１１４６エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｔ_ｒ＝２．３９分（方法Ｃ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．０５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．１６−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．７２（ｍ、１５Ｈ）（恐らくＤＭＳＯの下では不明瞭なピーク）。

表１
以下の化合物を、製造例１００４Ｃ−トランスまたは製造例１００４Ｃ−シスを用いて、実施例１００４に記載した方法によって得た。

実施例１１５２
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１５２Ａエナンチオマー１およびエナンチオマー２
化合物９８６Ａ（＋／−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート）のキラル分割を、下記の方法に従ってＳＦＣ分取クロマトグラフィーにより行ない：（ＣＯ_２／ＭｅＯＨｗ０．１％ＮＨ_４ＯＨ（９０／１０）移動相、ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（３×２５ｃｍ５μｍ）カラム、１６０ｍｌ／分、検出波長＝２２０ｎｍ）、下記エナンチオマーを得た：
１１５２Ａエナンチオマー１；Ｔｒ＝２．２７分（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９５．７（Ｔ_ｒ＝１．２３分）（方法Ａ）。
１１５２Ａエナンチオマー２；Ｔｒ＝２．５２分（ホモキラル、絶対立体化学は決定しなかった）、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９５．７（Ｔ_ｒ＝１．２３分）（方法Ａ）。

表１
以下の化合物を、下記の表１に示した通りに、１１５２Ａエナンチオマー１またはエナンチオマー２を用いて、実施例９５１の製造のために記載した方法によって製造した。

表２
以下の化合物を、下記の表２に示した通りに、１１５２Ａエナンチオマー１またはエナンチオマー２を用いて、実施例９５０の製造のために記載した方法によって製造した（絶対立体化学は未確認）。

実施例１１７６
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ａ．４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（１．５１９０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびジイソブチルアミン（３．３３ｍｌ、１９．１５ｍｍｏｌ）の水分を含まない溶液を、密封管内で１３０℃で１時間加熱した。反応液を、エーテルで希釈して、５％ＡｃＯＨで洗浄した。水層を、エーテル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、１１７６Ａ（２．２２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、９５％収率）を赤橙色の油状物として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４７．２。

１１７６Ｂ．４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
ＤＭＳＯ（９．５７ｍｌ）中の酢酸カリウム（１．８８２ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．８７７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（２．２２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２で１０分間脱気して、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１４０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、更に１０分間Ｎ_２でパージした。反応液を、８０℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却した。反応液を、Ｈ_２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黒色の残渣を得た。粗製物質を、最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、クロマトグラフィーに付した。ＩＳＣＯ機器（８０ｇカラム、６０ｍｌ／分、２０分にわたりヘキサン中で０−２０％ＥｔＯＡ；Ｔｒ＝１０分）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１１７６Ｂ（１．３５８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、５５．９％収率）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１３．１（ボロン酸）。

１１７６Ｃ．メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
ジオキサン（７．３８ｍｌ）中の４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン（０．５６１ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−メチル４−メトキシブタ−２−エノエート（０．５８０ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）に続いて水酸化ナトリウム（１．３２８ｍｌ、１．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を排気して、窒素で１回再充填した。この溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を排気して、窒素で３回再充填した。反応液を５０℃で２．５時間加熱した（２：５０ｐｍに開始）。反応液を酢酸（０．０７６ｍｌ、１．３２８ｍｍｏｌ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃおよび水との間で分液処理した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、別のロットと併せて、最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、クロマトグラフィーに付した。ＩＳＣＯ機器（８０ｇカラム、６０ｍｌ／分、２２分にわたり０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｔｒ＝１３分）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１１７６Ｃ（０．３２７ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、５２．９％収率）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９９．４。

１１７６Ｄエナンチオマー１およびエナンチオマー２．メチル３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート（絶対立体化学は決定しなかった）
メチル３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート（０．７５３ｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（９．４５ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、Ｈ_２バルーン下に静置して、室温で２時間攪拌した。反応液を、セライト（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、橙色の残渣を得た。約６２３ｍｇのラセミ化合物を分割した。ラセミ化合物を、以下の条件を用いて分取ＳＦＣにより精製した：カラム：Ｌｕｘセルロース−４、２５×３ｃｍＩＤ，５μｍ粒子；移動相Ａ：８７／１３ＣＯ_２／ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍｌ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝１．８３分および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝２．３９分；分析条件：カラム：Ｌｕｘセルロース−４、２５×０．４６ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）をＩＰＡに集めた。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９９．６％以上であると算出された。
エナンチオマー１：２６６ｍｇ、第一溶出エナンチオマーの３８％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．３。
エナンチオマー２：２５９ｍｇ、第二溶出エナンチオマーの３７％。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９．３。

実施例１１７６．３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸
１１７６Ｄエナンチオマー１（１５．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０９μｌ）の溶液に、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（８．８５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１７．７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．４８μｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）および１Ｍ水酸化リチウム溶液（４１８μｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、５０℃で１時間加熱した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり３０−７０％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１７６（１７．７ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９６４分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１７７
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１７．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３３７μＬ）の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（２１．２７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．１４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３３．０μｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、室温で１６時間撹拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１３５μｌ）および水酸化リチウム（４７２μｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５０℃で２時間加熱して、次いで室温に冷却した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり２０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１７７（３．４ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８７．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２７８分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１７８
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１５．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２１３μＬ）の溶液に、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（９．０２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、４−エトキシ−２−フルオロアニリン，ＨＣｌ（２４．４９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．７５μｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）および１Ｍ水酸化リチウム溶液（４２６μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．３ｍｌ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり４０−８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１７８（１５．１ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０８２分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１７９
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１５．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２１０μｌ）の溶液に、室温で、クロロギ酸４-ニトロフェニル（８．９０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、４−エトキシアニリン（１６．２５μｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．５９μｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）および１Ｍ水酸化リチウム溶液（４２１μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で１時間加熱した。反応液を、１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）を用いてｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色残渣を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり３５−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍｌ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させて、実施例１１７９（１４．６ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１８．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１５４分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８０
３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５９μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（２８．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．３５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３５．１μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１４３μｌ）および水酸化リチウム（５０２μｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４５−９０％Ｂ、次いで３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８０（１４．４ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２５．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．３２３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８１
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１７．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３４１μＬ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２５．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．３６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３３．４μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１３６μｌ）および水酸化リチウム（４７８μｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８１（４．４ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１７．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２３０分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８２
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１５．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０９μｌ）中の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１０．５９μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４１８μｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、２５−１００％Ｂ、次いで、３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８２（１４．５ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１４９分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８３
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１９．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１１．４３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ピリミジン−５−アミン（１５．４１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．５８μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５４０μｌ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８３（１７．０ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７６．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５７３分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８４
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（２１．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８５μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２．０６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。この反応液に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（１６．７７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．８３μｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５７０μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２５−１００％Ｂ、次いで、３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８４（１６．６ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７９．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８６１分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８５
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１６．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２１μｌ）溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（９．３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、４−エトキシアニリン（１７．０９μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．５０μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４４２μｌ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１８５（１４．２ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１８．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０３９分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８６
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１６．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１１．３４μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４５０μｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件でさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり、４５−９０％Ｂ、次いで、１０分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８６（１４．３ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８８．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０４０分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８７
３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１６．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３２８μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（２５．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．５９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３２．０μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１３１μｌ）および水酸化リチウム（４５９μｌ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、３５−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８７（１３．１ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２５．０。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．３０７分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８８
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（２０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８４μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２．００ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。この反応液に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（１６．６９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．７２μｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５６７μｌ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件でさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、１０分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１８８（１４．６ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７９．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８３１分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１８９
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１７．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３５μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（９．９４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１９．８８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６．２μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４６９μｌ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２５−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１８９（２１．８ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９１６分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９０
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１９．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３８２μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（２４．０９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．６７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３７．３μｌ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１５３μｌ）および水酸化リチウム（５３５μｌ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、３５−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１９０（８．６ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８７．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２５６分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９１
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１６．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１７μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（９．１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、４−エトキシ−２−フルオロアニリン、ＨＣｌ（２４．９６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．２１μｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４３４μｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１９１（１７．７ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０６６分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９２
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１７．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３７μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４．３３μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４７５μｌ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１９２（２１．２ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１８４分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９３
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー２（１８．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５１μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２６．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．９１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４２．９μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１４０μｌ）および水酸化リチウム（４９１μｌ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１９３（３．５ｍｇ、１３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１７．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２１６分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９４
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１５．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１０．８６μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４３１μｌ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、２５−１００％Ｂ、次いで、３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１１９４（１５．３ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８８．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０６７分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９５
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０６μｌ）中の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１０．４５μｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた（３：２０ｐｍに開始）。２．５時間後、ＬＣ−ＭＳは目的の生成物を示し、原料は残っていなかった。この反応液にＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４１２μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１９５（１２．９ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１４９分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９６
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１９．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５８μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１０．９１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ピリミジン−５−アミン（１４．７１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．５６μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５１６μｌ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１９６（１５．５ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７６．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５７３分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９７
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１１７６Ｄエナンチオマー１（１６．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１８μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１３．１９μｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４３７μｌ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４５−９０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１９７（１６．４ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１９８分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１１９８
（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１１９８Ａ．Ｎ−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
酢酸カリウム（０．６８５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．６８３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９５８Ｃの合成）（０．８３１ｇ、２．３２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３．４８ｍｌ）中の懸濁液を、Ｎ_２で１０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液にＮ_２をさらに１０分間供給した。反応液を８０℃で終夜加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応液をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、水（１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（８０ｇカラム、４０ｍＬ／分、２０分にわたり、ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃ、Ｔ_ｒ＝１７分）、１１９８Ａ（０．４６４ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２３．１（ボロン酸）。

１１９８Ｂ．エチル３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
２３Ａ（０．５４４ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．９７ｍｌ）中の溶液に、（Ｅ）−エチル３−シクロプロピルアクリレート（０．６１０ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）、次いで水酸化ナトリウム（１．２５４ｍｌ、１．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を脱気し、窒素を１回充填した。この溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を脱気して、窒素を３回再充填した。反応液を５０℃で２．５時間加熱した。反応液を酢酸（０．０７２ｍｌ、１．２５４ｍｍｏｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（８０ｇカラム、６０ｍＬ／分、２２分にわたり、ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃ）、１１９８Ｂ（０．３６６ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１９．４。

１１９８Ｃ．エチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
１１９８Ｂ（０．３６６ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．３７ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ_２バルーン下に設置し、室温で攪拌した。５０分後、反応液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、１１９８Ｃを褐色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８９．３。

実施例１１９８．（＋／−）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
１１９８Ｃ（４７．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１１μｌ）中の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（３１．０μｌ、０．２４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１２２３μｌ、１．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１９８（４１．０ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９１０分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１１９９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１１９９エナンチオマー１：３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

実施例１１９９エナンチオマー２：３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

およそ４１ｍｇの実施例１１９８を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：ＩＤ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９８／２ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝１０．６分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝１１．３８２分；分析条件：カラム：ＩＤ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９０％より大きいと推定された。それぞれのエナンチオマーをさらに、分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、以下を得た：
実施例１１９９エナンチオマー１：１０．８ｍｇ、１６％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９６５分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、以下を得た：
実施例１１９９エナンチオマー２：１８．０ｍｇ、２７％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９６５分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２００
（＋／−）−３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

１１９８Ｃ（６２．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０９μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３４．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この反応液に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（４７．６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７．７μｌ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１６１９μｌ、１．６１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１２００（２７．１ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６５５分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２０１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１２０１エナンチオマー１：３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

実施例１２０１エナンチオマー２：３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

およそ２７ｍｇの実施例１２００を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって精製し、以下の条件で精製した：カラム：ＡＤ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝２３．６７３分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝２５．６２３分；分析条件：カラム：ＡＤ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９９．３％（ピーク１）および９５．３％（ピーク２）より大きいと推定された。それぞれのエナンチオマーを、分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件でさらに精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０１エナンチオマー１：７．８ｍｇ、１０％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６６０分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０１エナンチオマー２：９．１ｍｇ、１１％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６５８分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２０２
（＋／−）−３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

１１９８Ｃ（０．０５４１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６９６ｍｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０３５ｍｌ、０．２７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１．３９２ｍｌ、１．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で４時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（１．１ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１２０２（３４．１ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９４．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８６５分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２０３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１２０３エナンチオマー１：３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

実施例１２０３エナンチオマー２：３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

およそ３４ｍｇの実施例１２０２を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：ＡＤ−Ｈ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝４．８６３分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝５．４２２分；分析条件：カラム：ＡＤ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７５／２５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９５．０％より大きいことが推定された。それぞれのエナンチオマーを、分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件でさらに精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０３エナンチオマー１：１２．８ｍｇ、１９％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９４．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８７７分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって、以下を得た：
実施例１２０３エナンチオマー２：１３．０ｍｇ、１９％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９４．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．８７７分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２０４
（＋／−）−３−シクロプロピル−３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸

１１９８Ｃ（５４．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６９６μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２９．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、４−エトキシアニリン（５３．８μｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８．２μｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）。反応液を５０℃で終夜加熱した（３：１５ｐｍに開始）。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１３９２μｌ、１．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整して、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１８分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質をさらに、分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり、１５−６５％Ｂ、次いで、２分間、１００％Ｂで保持；流速：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２０４（２６．７ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２４．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．７９０分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２０５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１２０５エナンチオマー１：３−シクロプロピル−３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸

実施例１２０５エナンチオマー２：３−シクロプロピル−３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸

およそ２６ｍｇの実施例１２０４を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：ＡＤ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝８．７２８分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝９．５１０分；分析条件：カラム：ＡＤ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９８．０％より大きいと推定された。それぞれのエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件でさらに精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１８分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０５エナンチオマー１：９．８ｍｇ、１３％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２４．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９３９分。純度＝９３％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１８分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０５エナンチオマー２：１２．３ｍｇ、１７％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２４．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９４１分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２０６
（＋／−）−３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

１１９８Ｃ（５９．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７１μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３２．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応をＬＣ−ＭＳによって確認すると、全てカルバメートを示し、原料は残っていなかった、この反応液に、ピリミジン−５−アミン（４４．０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４．５μｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１５４２μｌ、１．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２０６（２１．５ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．３８０分。純度＝９４％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２０７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１２０７エナンチオマー１：３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

実施例１２０７エナンチオマー２：３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸

およそ２１ｍｇの実施例１２０６を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−４、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝５．４３６分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝６．９４３分；分析条件：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘ−４、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９９．０％より大きいことが推定された。それぞれのエナンチオマーを、さらに、分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：第一溶出エナンチオマーカラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０７エナンチオマー１：７．５ｍｇ、１０％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．４０６分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、１５−５５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２０７エナンチオマー２：７．５ｍｇ、１０％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．４０７分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２０８
（＋／−）−３−シクロプロピル−３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）プロパン酸

１１９８Ｃ（４２．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７８μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（４９．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２．６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７６μｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（３１１μｌ）および水酸化リチウム（１０８９μｌ、１．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２０８（２３．２ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９３．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９５５分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２０９
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ａ．Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９５８Ｃの合成）（８００ｍｇ、２．２３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４４０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２で１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物を含むフラクションを濃縮して、１２０９Ａ（８１０ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ、収率８９％）を褐色の油状物として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２３．１（ボロン酸）。

１２０９Ｂ．メチル３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１２０９Ａ（８００ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９８９３μｌ）中の溶液に、（Ｅ）−メチル４−メトキシブト−２−エノエート（７７３ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化ナトリウム（１７８１μｌ、１．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を排気し、窒素を一度充填した。この溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（４８．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を排気し、窒素を３回充填した。反応液を５０℃で２．５時間加熱した。反応液を酢酸（１０２μｌ、１．７８１ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、１４分にわたり、ヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃ）、１２０９Ｂ（８０２ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０９．４。

１２０９Ｃエナンチオマー１およびエナンチオマー２．メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート（絶対立体化学は決定していない）
１２０９Ｂ（８００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液を、Ｈ_２バルーンで４時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、メチル３−（３−アミノ−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート（７４１ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の油状物として得た。およそ７４１ｍｇのラセミ化合物を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：Ｌｕｘセルロース−４、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８７／１３ＣＯ_２／ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：１７０ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝９．６１分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝１０．７５分；分析条件：カラム：Ｌｕｘセルロース−４、２５×０．４６ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８７／１３ＣＯ_２／ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）をＩＰＡ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づき、９９．９％（ピーク１）および９６．８％（ピーク２）より大きいと推定された。
エナンチオマー１：２６６ｍｇ、３８％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７９．４。
エナンチオマー２：２５９ｍｇ、３７％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７９．４。

実施例１２０９．３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸
１２０９Ｃエナンチオマー１（１９．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５２μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１２．７０μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５０５μｌ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２０９（１２．０ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９８．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６１１分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１０
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー１（１５．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０１μｌ）中の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１０．１８μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４０２μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２５−７５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１０（９．９ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６９８分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１１
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー１（１５．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０２μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１２．２０μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた（４：３０ｐｍに開始）。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４０４μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３５−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１１（１２．０ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６８．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．７９５分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１２
３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー１（１５．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０２μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．５６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、４−エトキシアニリン（１５．６２μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．９０μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４０４μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１２１２（１１．０ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２８．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５９４分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１３
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー１（１９．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５２μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１０．６８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。この反応液に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（１４．８５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．１０μｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５０５μｌ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１３（７．９ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８９．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．４１７分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１４
３−（３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー１（１４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８６μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（７．８８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１５．７７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．７７μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（３７３μｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１４（１７．１ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５０５分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１５
３−（３−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー１（１５．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０６μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．７２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応液に、４−エトキシ−２−フルオロアニリン、ＨＣｌ（２３．６９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．９８μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４１２μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１５（１１．５ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４６．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６３０分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１６
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（１９．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５６μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１２．９０μｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５１３μｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１６（１６．０ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９８．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６１２分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１７
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（１５．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９９μｌ）中の溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１０．１１μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（３９９μｌ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．４ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１９分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１７（１３．３ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６９３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１８
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（１８．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４６μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４．８３μｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４９１μｌ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１８（１５．８ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６８．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．７９５分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２１９
３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（１５．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０３μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．６１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、４−エトキシアニリン（１５．７２μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．０１μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４０７μｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．４ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２１９（１０．４ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２８．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５９３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２２０
３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（２２．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０３μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２．８０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この反応液に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（１７．８１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．３μｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（６０５μｌ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２０（６．９ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８９．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．４１６分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２２１
３−（３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（１３．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７８μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（７．５５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１５．１０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．８８μｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応溶液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（３５７μｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、２０−６０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２１（１３．１ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．５０７分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２２２
３−（３−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２０９Ｃエナンチオマー２（２１．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７９μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１１．８０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、４−エトキシ−２−フルオロアニリン、ＨＣｌ（３２．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．１μｌ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５５７μｌ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２２（１９．６ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４６．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．６２８分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２２３
（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタノエート

（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート（９８６Ａ）（０．３１５ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．１８ｍｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．２１１ｍｌ、１．６７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５時間後、さらにイソシアネートを加えた（０．１ｍＬ）。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、クロマトグラムにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、２５分にわたり、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ、Ｔ_ｒ＝１６分）、実施例１２２３（０．３９０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、収率９１％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１０．６。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．０２分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ａ。

実施例１２２４
（＋／−）−メチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタノエート

（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート（９８６Ａ）（０．３２０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．２５ｍｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．１８０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。この反応液に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（０．２５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ（３×）を加えた。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、２２分にわたり、ヘキサン中の０−８０％ＥｔＯＡｃ、Ｔ_ｒ＝１３分）、実施例１２２４（０．１４６ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０１．６。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．０３分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ａ。

実施例１２２５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例１２２５エナンチオマー１：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例１２２５エナンチオマー２：３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

およそ４５ｍｇの実施例１１２４を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：ＩＣ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝１６．４９０分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝１８．０５１分；分析条件：カラム：ＩＣ、２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づいて、９５．０％より大きいことが推定された。それぞれのエナンチオマーを分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件でさらに精製した：第一溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり、２０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、以下を得た：
実施例１２２５エナンチオマー１：６．７ｍｇ、８％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５００．０。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０８９分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。
第二溶出エナンチオマー：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり、２０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、以下を得た：
実施例１２２５エナンチオマー２：１０．５ｍｇ、１３％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５００．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０８７分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２２６
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９８６Ａ（１９．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７２μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（２３．４５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３６．４μｌ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１４９μｌ）および水酸化リチウム（５２１μｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１２分にわたり、３５−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２６（１２．９ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９５．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２６１分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２２７
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９８６Ａ（１９．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１１．０２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、４−エトキシアニリン（２０．１１μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．７７μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（５２１μｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、３５−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２７（１８．４ｍｇ、６７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．３。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１３５分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２２８
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９８６Ａ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２８．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．５３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３７．１μｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１５２μｌ）および水酸化リチウム（５３１μｌ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１３分にわたり、３５−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２８（１０．９ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２５．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１８７分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２２９
（＋／−）−３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９８６Ａ（２４．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（３６．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５．９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４４．７μｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１８３μｌ）および水酸化リチウム（６４０μｌ、０．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１３分にわたり、４０−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２２９（２２．８ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３．０。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．３９９分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２３０
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

９８６Ａ（１９．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−（２−フルオロフェニル）酢酸（２３．８２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．８９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３６．０μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１４７μｌ）および水酸化リチウム（５１５μｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１２分にわたり、３５−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３０（１５．０ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９９．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１４２分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。

実施例１２３１
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１およびエナンチオマー２．メチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート（絶対立体化学は決定していない）
およそ１．８１ｇのラセミ化９８６Ａを溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：Ｌｕｘセルロース−４、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡを含む、９０／１０ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：２５０ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝６．４４分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝７．６１分）をＭｅＯＨ中に回収した。ＳＦＣによって分離した後、それぞれのエナンチオマーをＩＳＣＯによってクロマトグラフィーにかけ、キラル分割の間に用いられたジエチルアミンを除去した。サンプルを最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、１６分にわたり、ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃ、Ｔ_ｒ＝１１．５分）、エナンチオマー１（０．３２０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、収率１５．７７％）およびエナンチオマー２（０．２４７ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、収率１２．１７％）を褐色の残渣として得た。
エナンチオマー１：３２０ｍｇ、１６％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７７．５。
エナンチオマー２：２４７ｍｇ、１２％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７７．５。

実施例１２３１．３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸
１２３１Ａエナンチオマー１（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１２μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．９９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、４−エトキシアニリン（１６．４２μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．７７μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４２５μｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３１（１４．４ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０４９分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３２
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１５．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０２μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．５４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、４−エトキシ−２−フルオロアニリン、ＨＣｌ（２３．２１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．５１μｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４０４μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３２（１２．５ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４４．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０７８分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３３
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１５．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０４μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．６６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１７．３２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．１０μｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４０９μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、３０−７５％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３３（１６．０ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３０．０。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０７１分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３４
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（３０．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７９μｌ）中の溶液に、室温で、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）酢酸、ＨＣｌ（４３．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５６．６μｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（２３１μｌ）および水酸化リチウム（８１０μｌ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３４（２１．５ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８６．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．０５７分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３５
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１８．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５０μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１０．５７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、４−エトキシアニリン（１９．２９μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．８８μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４９９μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３５（１９．３ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１０４分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３６
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１２μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．９９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、４−エトキシ−２−フルオロアニリン、ＨＣｌ（２４．４３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．６９μｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４２５μｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３６（１５．１ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４４．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１３４分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３７
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１５．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８８μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（１８．１９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．２２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．３６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２８．２μｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１１５μｌ）および水酸化リチウム（４０４μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３７（１０．２ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９５．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．３４０分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３８
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（２８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５４１μｌ）中の溶液に、室温で、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）酢酸、ＨＣｌ（４０．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３．５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０．７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５２．９μｌ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（２１６μｌ）および水酸化リチウム（７５７μｌ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３８（２０．４ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８６．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９４４分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２３９
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（１６．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０μｌ）中の溶液に、室温で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（９．３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１８．６７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．４３μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で終夜加熱した。この反応液に、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４４１μｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．３ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２３９（１６．０ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３０．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝１．９７６分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４０
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（２３．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４４μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（２８．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４３．４μｌ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１７８μｌ）および水酸化リチウム（６２１μｌ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４０−９５％Ｂ、次いで、８分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４０（１８．０ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９５．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２７５分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４１
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（２１．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（３０．３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．７２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３９．１μｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１６０μｌ）および水酸化リチウム（５６０μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント、１８分にわたり、４０−９５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４１（１４．４ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２５．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２２９分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４２
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１５．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８６μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２１．６８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．０６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２８．０μｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１１５μｌ）および水酸化リチウム（４０１μｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１７分にわたり、３０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４２（１０．６ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２５．２。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２０６分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４３
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１８．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４４μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４．７５μｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた（１２：２５ｐｍに開始）。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４８９μｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム; 移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１７分にわたり、４５−１００％Ｂ、次いで、３分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４３（１６．３ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６６．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２６３分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４４
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（１７．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２３６μｌ）中の溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４．２７μｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、室温で加えた（１２：２５ｐｍに開始）。２．５時間後、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）および水酸化リチウムの１Ｍ溶液（４７３μｌ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４５−９０％Ｂ、次いで、１０分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４４（１６．２ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６６．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．２１７分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４５
３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー１（１６．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２１μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（２５．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１．４μｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１２８μｌ）および水酸化リチウム（４４９μｌ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４０−９５％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４５（１７．６ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３．０。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．３３８分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４６
３−（３−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２３１Ａエナンチオマー２（１７．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２６μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（２５．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１．９μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１３１μｌ）および水酸化リチウム（４５７μｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、４５−９０％Ｂ、次いで、８分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４６（１７．０ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３．０。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．３３９分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４７
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１２４７Ａ．Ｎ−シクロヘキシル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
酢酸カリウム（０．５２５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．５２４ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（Ｂａｌｏｇ，Ａ．ｅｔａｌ．，「ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｒｏｍａｔｉｃＵｒｅａＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓＩＤＯＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，ＷＯ２０１４／１５０６４６Ａ１（２０１４年９月２５日）、この公報は引用により本明細書に援用される）（０．６３４ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２．６７ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ_２を１０分間通気し、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０３９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をＮ_２でさらに１０分間泡立てた。反応液を８０℃で終夜加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液をＨ_２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、水（１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、１７分にわたり、ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃ、Ｔ_ｒ＝６．５分）、１２４７Ａ（６０８．６ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ、収率７９％）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２１．３（ボロン酸）。

１２４７Ｂ．エナンチオマー１およびエナンチオマー２：エチル３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート絶対立体化学は決定しなかった。
１２４７Ａ（０．６０８６ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．８４ｍｌ）中の溶液に、（Ｅ）−エチル３−シクロプロピルアクリレート（０．６８６ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化ナトリウム（１．４１１ｍｌ、１．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を排気し、窒素を一度充填した。この溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を排気し、窒素を３回充填した。反応液を５０℃で２．５時間加熱した。反応液を酢酸（０．０８１ｍｌ、１．４１１ｍｍｏｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最小容量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、クロマトグラフィーにかけた。ＩＳＣＯ機器を用いて、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、１４分にわたり、ヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃ）、１２４７Ｂ（０．１４３ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率２１．９０％）を橙色の残渣として得た。およそ３８９ｍｇのラセミ化合物を溶解させた。ラセミ化合物を分取ＳＦＣによって、以下の条件で精製した：カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：９３／７ＣＯ_２／ＩＰＡ；検出波長：２２０ｎｍ；流速：３４０ｍＬ／分。フラクション（「ピーク１」Ｔ_ｒ＝３．４５分、および「ピーク２」Ｔ_ｒ＝３．７６分）をＩＰＡ中に回収した。それぞれのフラクションの立体異性体の純度は、分取ＳＦＣクロマトグラムに基づき、９９．８％（ＰＫ−１）および９８．３（ＰＫ−２）より大きいと推定された。エナンチオマー１：１４３ｍｇ、２２％の第一溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１７．１。エナンチオマー２：１１７ｍｇ、１８％の第二溶出エナンチオマー。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１７．１。

１２４７Ｃ．エチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
１２４７Ｂエナンチオマー１（０．１４３ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７１６ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０３７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ_２バルーン下に設置し、室温で攪拌した。５０分後、反応液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、１２４７Ｃを橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７．３。

１２４７Ｄ．エチル３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
１２４７Ｂエナンチオマー２（０．１１７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４０４ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ_２バルーン下に設置し、室温で攪拌した。５０分後、反応液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮して、１２４７Ｄを橙色の残渣として得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７．２。

実施例１２４７．３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
１２４７Ｄ（１５．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８３μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（１７．８３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．７６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．０４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２７．７μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１１３μｌ）および水酸化リチウム（３９６μｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、５０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４７（９．０ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．５６１分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４８
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１２４７Ｄ（１５．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７９μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２１．１２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．４６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．８３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２７．３μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１１２μｌ）および水酸化リチウム（３９１μｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分にわたり、５０−１００％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４８（６．５ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２１．１。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．４８０分。純度＝９９％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２４９
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（ｐ−トリル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１２４７Ｃ（１５．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９０μｌ）中の溶液に、室温で、２−（ｐ−トリル）酢酸（１８．３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．３６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．４６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２８．４μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１１６μｌ）および水酸化リチウム（４０６μｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、５０−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２４９（８．９ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．４９７分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２５０
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１２４７Ｃ（１５．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８５μｌ）中の溶液に、室温で、２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２１．５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．９１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２７．８μｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１１４μｌ）および水酸化リチウム（３９８μｌ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、５０−１００％Ｂ、次いで、４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２５０（６．９ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２１．５。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．４１６分。純度＝９４％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２５１
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１２４７Ｃ（２２．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１９μｌ）中の溶液に、室温で、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）酢酸、ＨＣｌ（３１．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４１．０μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１６８μｌ）および水酸化リチウム（５８７μｌ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２５１（１１．０ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１１４分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２５２
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトアミド）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸

１２４７Ｄ（２２．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２１μｌ）中の溶液に、室温で、２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）酢酸、ＨＣｌ（３１．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３．９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．９１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４１．２μｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。この反応液に、ＭｅＯＨ（１６９μｌ）および水酸化リチウム（５９０μｌ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応液を１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳによって、以下の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１５分にわたり、４０−８０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２５２（６．３ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８２．４。ＨＰＬＣピークＴ_ｒ＝２．１１５分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｃ。絶対立体化学は決定しなかった。

実施例１２５３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

１２５３Ａ．ベンジル３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（３６．５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）中の、１Ｍの（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを加えた。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製のサンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２５３Ａ（白色の固体、２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１１９−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．１２（ｍ，４Ｈ）。

１２５３Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−３−オール
１２５３Ａ（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、順次、排気し、窒素を３回パージし、次いで、１０％パラジウム／炭素（０．１７７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気で４０ｐｓｉに加圧し、３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、パッドをメタノールですすぎ、濾液を真空で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルで粉砕し、１２５３Ｂ（白色の固体、０．３ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_９Ｈ_１０ＦＮＯとして）；理論値：１６７．１；実測値：１６８．０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．５４分（方法ＡＡ）。

１２５３Ｃ．メチル３−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４４３Ｂ（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、１２５３Ｂ（０．９８２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を、耐圧バイアル中に入れ、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に流し込んだ。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製のサンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２５３Ｃ（赤色の油状物、１．１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_５として）；理論値：４０２．２；実測値：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４２分（方法ＢＡ）。

１２５３Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１２５３Ｃ（０．５ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液を、順次、排気し、窒素を３回パージし、次いで、１０％パラジウム／炭素（０．０６６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気で４０ｐｓｉに加圧し、３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、パッドをメタノールですすぎ、濾液を真空で濃縮して、１２５３Ｄのラセミ体（褐色の油状物、０．３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。
１２５３Ｄラセミ体のキラル分割によって、１２５３Ｄエナンチオマー１および１２５３Ｄエナンチオマー２を単一のエナンチオマー（方法ＣＬ）として得た。エナンチオマー１Ｔ_ｒ＝５．５８分およびエナンチオマー２Ｔ_ｒ＝６．４７分
１２５３Ｄエナンチオマー１．ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３７２．２；実測値：３７３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．２８分（方法ＢＡ）（褐色の油状物、０．１５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率３２．４％）。
１２５３Ｄエナンチオマー２．ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３７２．２；実測値：３７３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）（褐色の油状物、０．１５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率３２．４％）。

１２５３Ｅ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１２５３Ｄエナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、アルゴンを５分間パージし、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０９ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．７２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間泡立てた。次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間、密閉されたバイアル中で加熱した。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）中に流し入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の１２５３Ｅ（淡黄色の油状物、０．０５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４８２．２；実測値：４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６３分（方法ＡＡ）。

実施例１２５３エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
１２５３Ｅ（０．０５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．９２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を除き、粗製物質を飽和クエン酸溶液で酸性にした。水溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２５３エナンチオマー１（灰白色の固体、０．０１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２０．３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４６８．２；実測値：４６９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０８２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．５５（ｍ，３Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２５３エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例１２５３エナンチオマー２は、１２５３Ｄエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて、実施例１２５３エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４６８．２；実測値：４６９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０７６分（方法Ｏ）。^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．５５（ｍ，３Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｑ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，４Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２５４
（エナンチオマー１）

実施例１２５４エナンチオマー１は、１２５３Ｄエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルを用いて、実施例１２５３エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。

実施例１２５５および１２５６
（エナンチオマー２）

実施例１２５５および１２５６は、１２５３Ｄエナンチオマー２および対応するハライドを用いて、実施例１２５３エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。

実施例１２５７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

１２５７Ａ．メチル３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１２５７Ａは、２５６Ｃおよび（Ｅ）−メチルペント−２−エノエートを用いて、３３Ｄの合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３９４．２；実測値：３９５．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．３８分（方法ＡＹ）。

１２５７Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１２５７Ｂは、１２５７Ａを用いて、３３Ｅの合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２；実測値：３６５．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．３２分（方法ＡＹ）。
１２５７Ｂのラセミ体（方法ＢＵ）のキラル分割によって、１２５７Ｂエナンチオマー１および１２５７Ｂエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１、Ｔ_ｒ＝５．６分（方法ＢＵ）およびエナンチオマー２、Ｔ_ｒ＝６．８１分（方法ＢＵ）。
１２５７Ｂエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５９分（方法Ｕ）。
１２５７Ｂエナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３６４．２；実測値：３６５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５８分（方法Ｕ）。

１２５７Ｃ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１２５７Ｃは、１２５７Ｂエナンチオマー１および１−クロロ−４−ブロモベンゼンを用いて、３３Ｆの合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４７４．２；実測値：４７５．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＡＹ）。

実施例１２５７エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１２５７エナンチオマー１は、１２５７Ｃを用いて、実施例４１エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４６０．２；実測値：４６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５４（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．０９（ｍ，３Ｈ）６．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．１９（ｍ，９Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．７６−２．８９（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２５７エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１２５７エナンチオマー２は、１２５７Ｂエナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて、実施例１２５７エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４６０．２；実測値：４６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ）６．５８−６．７９（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．２２（ｍ，９Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２５８から１２６０
（エナンチオマー１）

実施例１２５８から１２６０は、１２５７Ｂエナンチオマー１および対応するハライドを用いて、実施例１２５７エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、合成された。

実施例１２６１から１２６３
（エナンチオマー２）

実施例１２６１から１２６３は、１２５７Ｂエナンチオマー２および対応するハライドを用いて、実施例１２５７エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。

実施例１２６４
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸

１２６４Ａ．メチル３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
１２６４Ａは、１２５７Ｂエナンチオマー１および４−メチル−１−イソシアナトベンゼンを用いて、１８Ａの合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４９７．２；実測値：４９８．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）。

実施例１２６４エナンチオマー１．３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
１２６４Ａ（０．０３５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０１２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。水性の残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、実施例１２６４エナンチオマー１（１５．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４８３．３；実測値：４８４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｍ，２Ｈ）６．６４−６．８７（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｍ，６Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．５８−１．７６（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２６４エナンチオマー２．３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例１２６４エナンチオマー２は、１２５７Ｂエナンチオマー２および４−メチル−１−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例１２６４エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５として）；理論値：４８３．３；実測値：４８４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９８−８．１９（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）６．６５−６．８５（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｍ，６Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．５８−１．７６（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２６５
（エナンチオマー１）

実施例１２６５は、１２５７Ｂエナンチオマー１および対応するイソシアネートを用いて、実施例１２６４エナンチオマー１の合成について記述される方法によって合成された。

実施例１２６６
（エナンチオマー２）

実施例１２６６は、１２５７Ｂエナンチオマー２および対応するイソシアネートを用いて、実施例１２６４エナンチオマー１について記述される方法によって合成された。

実施例１２６７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
（Ｓ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸

１２６７Ａ．（Ｓ）−メチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノエート
１２６７Ａは、実施例４２２の合成について記述される方法によって、５９８Ｂおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンから合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２８ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５４５．２；実測値：５４６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５８分（方法ＢＡ）。

実施例１２６７エナンチオマー１．（Ｓ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸
実施例１２６７エナンチオマー１は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１２６７Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５３１．２；実測値：５３２．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２６８および１２６９
（エナンチオマー１）

実施例１２６８および１２６９は、実施例４２２の合成について記述される方法によって、５９８Ｂエナンチオマー１および対応するイソシアネートを用いて合成された。

実施例１２７０
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸

実施例１２７０エナンチオマー２．（Ｒ）−３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸
実施例１２７０エナンチオマー２は、実施例４２２の合成について記述される方法によって、６００Ｂおよび４−クロロ−３−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：５３１．２；実測値：５３２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２７１および１２７２
（エナンチオマー１）

実施例１２７１および１２７２は、実施例４２２の合成について記述される方法によって、６００Ｂエナンチオマー２および対応するイソシアネートを用いて合成された。

実施例１２８１
（ジアステレオマー１）
（３Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２８１Ａ．５−エチルモルホリン−３−オン
１２８１Ａは、７４Ａの合成について記述される方法によって、２−アミノブタン−１−オールを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２として）；理論値：１２９．２；実測値：１３０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．４３分（方法ＤＴ）。

１２８１Ｂ．３−エチルモルホリン
１２８１Ｂは、７４Ｂの合成について記述される方法によって、１２８１Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯとして）；理論値：１１５．２；実測値；１１６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．４分（方法Ｕ）。

１２８１Ｃ．４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−エチルモルホリン
１２８１Ｃは、７４Ｃの合成について記述される方法によって、１２８１Ｂおよび４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１４．２；実測値：３１５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．１６分（方法Ｕ）。

１２８１Ｄ．５−ブロモ−２−（３−エチルモルホリノ）アニリン
１２８１Ｃ（３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中の溶液に、鉄（２．６６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、セライト（登録商標）ベッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮して、ラセミ体１２８１Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏとして）；理論値：２８４．０５；実測値：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８５分（方法Ｕ）。
１２８１Ｄラセミ体のキラル分割によって、１２８１Ｄエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝２．７分、１２８１Ｄエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝６．０分を得た（方法ＤＵ）。
１２８１Ｄエナンチオマー１：褐色のゴム状物質、１．４５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率３９．４％。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏとして）；理論値：２８４．０５；実測値：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９４分（方法ＢＢ）。
１２８１Ｄエナンチオマー２：褐色のゴム状物質、１．４５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率３９．４％。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏとして）；理論値：２８４．０５；実測値：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９５分（方法ＢＢ）。

１２８１Ｅ．５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（３−エチルモルホリノ）アニリン
１２８１Ｄエナンチオマー１（１．４５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解させ、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．７２３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４９７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロライドジクロロメタン複合体（０．１２５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１２８１Ｅ（褐色の固体、１．４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１８．２；実測値：２５１．２（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．９１８分（方法ＢＢ）。

１２８１Ｆ．（３Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１２８１Ｆジアステレオマー混合物を７４Ｅの合成について記述される方法によって、１２８１Ｅおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＢＢ）。
１２８１Ｆジアステレオマー混合物（７４６：２６）のキラル分割によって、１２８１Ｆジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝４．３２分、１２８１Ｆジアステレオマー２；Ｔ_ｒ＝５．０分を得た（方法ＤＶ）。
１２８１Ｆジアステレオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＢＢ）。

実施例１２８１ジアステレオマー１．（３Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１２８１ジアステレオマー１は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１２８１Ｆジアステレオマー１および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．２；実測値：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．８７分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２８２から１２８６
（ジアステレオマー１）

実施例１２８２および１２８３は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１２８１Ｆジアステレオマー１および対応するアリールハライドを用いて合成された。
実施例１２８４および１２８５は、実施例７８の合成について記述される方法によって、１２８１Ｆジアステレオマー１および対応するアリールハライドを用いて合成された。
実施例１２８６は、実施例８４の合成について記述される方法によって、１２８１Ｆジアステレオマー１および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１２８７
（ジアステレオマー２）
（３Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２８７Ａ．（３Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１２８７Ａジアステレオマー混合物は、７４Ｅの合成について記述される方法によって、１２８１Ｅおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＢＢ）。
１２８７Ａジアステレオマー混合物（２２：７８）のキラル分割によって、１２８７Ａジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝４．３２分、１２８７Ａジアステレオマー２；Ｔ_ｒ＝５．０分を得た（方法ＤＶ）。
１２８７Ａジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５６分（方法ＢＢ）。

実施例１２８７ジアステレオマー２．（３Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１２８７ジアステレオマー２は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１２８７Ａジアステレオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．２；実測値：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５９分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２８８から１２９４
（ジアステレオマー２）

実施例１２８８および１２８９は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１２８７Ａジアステレオマー２および対応するアリールハライドから合成された。
実施例１２９０および１２９１は、実施例７８の合成について記述される方法によって、１２８７Ａジアステレオマー２および対応するアリールハライドから合成された。
実施例１２９２から１２９４は、実施例８４の合成について記述される方法によって、１２８７Ａジアステレオマー２および対応するアリールハライドから合成された。

実施例１２９５
（ジアステレオマー３）
（３Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１２９５Ａ．５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（３−エチルモルホリノ）アニリン
１２９５Ａは、１２８１Ｅの合成について記述される方法によって、１２８１Ｄエナンチオマー２を用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３１８．２；実測値：２５１．２（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．８１分（方法ＢＢ）。

１２９５Ｂ．（３Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１２９５Ｂジアステレオマー混合物は、７４Ｅの合成について記述される方法によって、１２９５Ａおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＢＢ）。
１２９５Ｂジアステレオマー混合物（７７：２３）のキラル分割によって、１２９５Ｂジアステレオマー３；Ｔ_ｒ＝４．７分、１２９５Ｂジアステレオマー４；Ｔ_ｒ＝６．３分を得た（方法ＢＫ）。
１２９５Ｂジアステレオマー３：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６７分（方法ＢＢ）。

実施例１２９５ジアステレオマー３．（３Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１２９５ジアステレオマー３は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１２９５Ｂジアステレオマー３および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．２；実測値：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２４−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１２９６から１３０２
（ジアステレオマー３）

実施例１２９６および１２９７は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１２９５Ｂジアステレオマー３および対応するアリールハライドを用いて合成された。
実施例１２９８および１２９９は、実施例７８の合成について記述される方法によって、１２９５Ｂジアステレオマー３および対応するアリールハライドを用いて合成された。
実施例１３００から１３０２は、実施例８４の合成について記述される方法によって、１２９５Ｂジアステレオマー３および対応するアリールハライドから合成された。

実施例１３０３
（ジアステレオマー４）
（３Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３０３Ａ．（３Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３０３Ａジアステレオマー混合物は、７４Ｅの合成について記述される方法によって、１２９５Ａおよび（Ｓ）−（−）−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＢＢ）。
１３０３Ａジアステレオマー混合物（２３：７７）のキラル分割によって、１３０３Ａジアステレオマー３；Ｔ_ｒ＝５．１分、１３０３Ａジアステレオマー４；Ｔ_ｒ＝７．４分を得た（方法ＢＫ）。
１３０３Ａジアステレオマー４：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７６分（方法ＢＢ）。

実施例１３０３ジアステレオマー４．（３Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（３−エチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３０３ジアステレオマー４は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１３０３Ａジアステレオマー４および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ方法（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４２３．２；実測値：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２４−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３０４から１３１０
（ジアステレオマー４）

実施例１３０４および１３０５は、実施例８３の合成について記述される方法によって、１３０３Ａジアステレオマー４および対応するアリールハライドから合成された。
実施例１３０６および１３０７は、実施例７８の合成について記述される方法によって、１３０３Ａジアステレオマー４および対応するアリールハライドから合成された。
実施例１３０８から１３１０は、実施例８４の合成について記述される方法によって、１３０３Ａジアステレオマー４および対応するアリールハライドから合成された。

実施例１３１１
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３１１Ａ．エチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１３１１Ａは、４１Ｂの合成について記述される方法によって、７３７Ａおよび（Ｅ）−エチル４−メトキシブト−２−エノエートを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮＯ_５として）；理論値：２８５．１；実測値：２８６．０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６４５（方法Ｕ）。

１３１１Ｂ．エチル４−メトキシ−３−（４−（２−メチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
１３１１Ｂは、４１Ｃの合成について記述される方法によって、１３１１Ａおよび２−メチルモルホリンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３６６．２；実測値：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１６８（方法Ｕ）。

１３１１Ｃ．エチル３−（３−アミノ−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３１１Ｃは、４１Ｄの合成について記述される方法によって、１３１１Ｂを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３１４（方法Ｕ）。
１３１１Ｃジアステレオマー混合物（４つの化合物）のキラル分割によって、混合物Ａ；Ｔ_ｒ＝３．６７分（方法ＤＺ）および混合物Ｂ；Ｔ_ｒ＝４．６１分（方法ＤＺ）を、２つの化合物の混合物として得た。混合物Ａ（褐色の固体、１．０ｇ）。混合物Ｂ（褐色の固体、１．１ｇ）。
混合物Ａのキラル分割によって、１３１１Ｃジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝２．５８分（方法ＤＹ）および１３１１Ｃジアステレオマー２；Ｔ_ｒ＝２．１７分（方法ＤＹ）を単一のジアステレオマーとして得た。
１３１１Ｃジアステレオマー１ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３６５（方法Ｕ）。
１３１１Ｃジアステレオマー２ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３６５（方法Ｕ）。
混合物Ｂのキラル分割によって、１３１１Ｃジアステレオマー３；Ｔ_ｒ＝３．０１分（方法ＢＦ）および１３１１Ｃジアステレオマー４；Ｔ_ｒ＝３．８２分（方法ＢＦ）を、単一のジアステレオマーとして得た。
１３１１Ｃジアステレオマー３ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５６９（方法Ｕ）。
１３１１Ｃジアステレオマー４ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３３６．２；実測値：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５６６（方法Ｕ）。

１３１１Ｄ．エチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３１１Ｃジアステレオマー１（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３１．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ））、キサントホス（１７．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、アルゴンを５分間泡立てた。次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．５５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガスを混合物に通して５分間泡立てた。反応混合物を密閉し、攪拌し、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得た。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として用いて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３１１Ｄ（褐色の固体、５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４４６．２；実測値：４４７．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６７（方法ＢＡ）。

実施例１３１１ジアステレオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
１３１１Ｄ（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（８．０４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水溶液を飽和クエン酸溶液で酸性にした（ｐＨ〜４−５）。水層を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、実施例１３１１ジアステレオマー１（灰白色の固体、２３ｍｇ、０．０５５、収率４９．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４１８．２；実測値：４１９．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１３４（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３１１ジアステレオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３１１ジアステレオマー２は、実施例１３１１ジアステレオマー１の合成について記述される方法によって、１３１１Ｃジアステレオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４１８．２；実測値：４１９．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１３５（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３１２
（ジアステレオマー１）

実施例１３１２は、実施例１３１１の合成について記述される方法によって、１３１１Ｃジアステレオマー１および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３１３
（ジアステレオマー２）

実施例１３１３は、実施例１３１１の合成について記述された方法によって、１３１１Ｃジアステレオマー２および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３１４
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例１３１４ジアステレオマー１は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１１Ｃジアステレオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：４７９．２；実測値：４８０．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９３４分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．０２（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝４０８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３１４ジアステレオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２−メチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３１４ジアステレオマー２は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１１Ｃジアステレオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：４７９．２；実測値：４８０．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９３４分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，１１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝４０８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３１５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３１５Ａ．２−（ベンジル（２−メチルアリル）アミノ）エタノール
３−クロロ−２−メチルプロプ−１−エン（７．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、２−（ベンジルアミノ）エタノール（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．７１ｇ、９９ｍｍｏｌ）の、水（６０ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を加熱し、６０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×５０ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３１５Ａ（無色の液体、１１．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯとして）；理論値：２０５．２；実測値：２０６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６７１分（方法Ｕ）。

１３１５Ｂ．４−ベンジル−２−（ヨードメチル）−２−メチルモルホリン
ヨウ素（１４．２８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍＬ）中の１３１５Ａ（１０．５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、および１Ｍ重炭酸ナトリウム（５１．１ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）の二相混合物に加えた。反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。反応混合物を１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２００ｍＬ）で反応を停止させ、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）、１ＭＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３１５Ｂ（金色の油状物、１４．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１８ＩＮＯとして）；理論値：３３１．０；実測値；３３２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．４５９分（方法Ｕ）。

１３１５Ｃ．４−ベンジル−２，２−ジメチルモルホリン
ＮａＢＨ_４（２．４８５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を、１３１５Ｂ（１４．５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の溶液に加え、次いで、反応混合物を攪拌し、１００℃で４．５時間加熱した。反応混合物を５ＭＨＣｌ（５０ｍｌ）で反応を停止させ、１５分攪拌した。次いで、５ＭＮａＯＨ（５０ｍＬ）および１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を加えて、混合物を６時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３１７Ｃ（無色の液体、５．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯとして）；理論値：２０５．２；実測値：２０６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６４１分（方法Ｕ）。

１３１５Ｄ．２，２−ジメチルモルホリン、ＨＣｌ
１３１５Ｃ（２．５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、クロロギ酸１−クロロエチル（２．６１ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で加熱し、２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を真空で濃縮して、残渣を得て、真空下、８０℃で乾燥させ、１３１５Ｄ（白色の固体、１．５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９５（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。

１３１５Ｅ．エチル３−（４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１３１５Ｅは、４１Ｃの合成について記述される方法によって、１３１５Ｄおよび１３１１Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８０．２；実測値：３８１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０９３（方法Ｕ）。

１３１５Ｆ．エチル３−（３−アミノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３１５Ｆは、４５２Ｄの合成について記述される方法によって、１３１５Ｅラセミ体を用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９０９（方法Ｕ）。
１３１５Ｅラセミ体のキラル分割によって、１３１５Ｅエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝７．７７分（方法ＢＵ）および１３１５Ｅエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝１１．４２分（方法ＢＵ）を単一のエナンチオマーとして得た。
１３１５Ｆエナンチオマー１（褐色の固体、０．３ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３６．２％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９０９（方法Ｕ）。
１３１５Ｆエナンチオマー２（褐色の固体、０．３５ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、４２．０％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９０９（方法Ｕ）。

１３１５Ｇ．エチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３１５Ｇは、１３１１Ｄの合成について記述される方法によって、１３１５Ｆエナンチオマー１および４−ブロモ−１−クロロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４６０．２；実測値：４６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７４（方法ＡＹ）。

実施例１３１５エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３１５エナンチオマー１は、実施例１３１１の合成について記述される方法によって、１３１５Ｇを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４３２．２；実測値：４３３．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２２８（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ，５Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。

実施例１３１５エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３１５エナンチオマー２は、実施例１３１１の合成について記述される方法によって、１３１５Ｆエナンチオマー２および４−ブロモ−１−クロロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４３２．２；実測値：４３３．０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７３９（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。

実施例１３１６
（エナンチオマー１）

実施例１３１６は、実施例１３１５の合成について記述される方法によって、１３１５Ｆエナンチオマー１および対応するアリールブロマイドを用いて合成された。

実施例１３１７
（エナンチオマー２）

実施例１３１７は、実施例１３１５の合成について記述される方法によって、１３１５Ｆエナンチオマー２および対応するアリールブロマイドを用いて合成された。

実施例１３１８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

実施例１３１８エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３１８エナンチオマー１は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１５Ｆエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：４９３．２；実測値：４９４．０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５０７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，１１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。

実施例１３１８エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３１８は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１５Ｆエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）；理論値：４９３．２；実測値：４９４．０（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５０４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．００，１１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２０，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。

実施例１３１９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

１３１９Ａ．メチル３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１３１９Ａは、４１Ｂの合成について記述される方法によって、７３７Ａおよび（Ｅ）−メチルペント−２−エノエートを用いて合成された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９０（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｔ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

１３１９Ｂ．メチル３−（４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１３１９Ｂは、４１Ｃの合成について記述される方法によって、１３１９Ａおよび１３１５Ｄを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：３５０．２；実測値：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１９４（方法Ｕ）。

１３１９Ｃ．メチル３−（３−アミノ−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
１３１９Ｃは、４１Ｄの合成について記述される方法によって、１３１９Ｂを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４６５（方法Ｕ）。
１３１９Ｃラセミ体のキラル分割によって、１３１９Ｃエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝３．７６分（方法ＣＲ）および１３１９Ｃエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝４．７３分（方法ＣＲ）を単一のエナンチオマーとして得た。
１３１９Ｃエナンチオマー１（褐色の固体、０．３４ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ、３７．２％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４６５（方法Ｕ）。
１３１９Ｃエナンチオマー２（褐色の固体、０．４８ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、５２．５％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３２０．２、；実測値：３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４６５（方法Ｕ）。

１３１９Ｄ．メチル３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
１３１９Ｄは、１３１１Ｄの合成について記述される方法によって、１３１９Ｃエナンチオマー１および４−ブロモ−１−クロロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４３０．２；実測値：４３１．５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．８４（方法ＡＹ）。

実施例１３１９エナンチオマー１．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３１９エナンチオマー１は、実施例１３１１の合成について記述される方法によって、１３１９Ｄを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．９４１；実測値：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３１３（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．３４−２．５７（ｍ，３Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３１９エナンチオマー２．３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３１９エナンチオマー２は、実施例１３１９の合成について記述される方法によって、１３１９Ｃエナンチオマー２および４−ブロモ−１−クロロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_３として）；理論値：４１６．９４１；実測値：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２８９（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３２０
（エナンチオマー１）

実施例１３２０は、実施例１３１９エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１９Ｃエナンチオマー１および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３２１
（エナンチオマー２）

実施例１３２１は、実施例１３１９エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１９Ｃエナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３２２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１３２２エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３２２エナンチオマー１は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１９Ｃエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．２；実測値：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．００５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３２２エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３２２エナンチオマー２は、実施例４２２エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３１９Ｃエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：４７７．９５６；実測値：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．００５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３２５
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブチル）エタンスルホンアミド

１３２５Ａ．（Ｓ）−ベンジル（２−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブチル）カルバメート

ジフェニルリン酸アジド（０．４８５ｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８３ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）を、実施例４９８（０．６ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。得られた混合物を１０８℃の窒素雰囲気下で１時間攪拌した。その後、フェニルメタノール（０．７３３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃でさらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得て、これを分取ＬＣＭＳで精製して、１３２５Ａ（淡黄色の固体、０．６ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_４として）；理論値：５４７．３；実測値：５４８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６７３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．０２−５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，５Ｈ）、２．５９−２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

１３２５Ｂ．（Ｓ）−４−（１−アミノブタン−２−イル）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン

１３２５Ａ（０．５５ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、パラジウム／炭素（０．１１７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５ｐｓｉの圧力下、室温で１２時間水素化した。懸濁液をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）でゆすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮し、淡黄色の残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、１３２５Ｂ（淡黄色の固体、０．２５ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２として）；理論値：４１３．３；実測値：４１４．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５７４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．６３−２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３２５．
エタンスルホニルクロリド（１１．１９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を、１３２５Ｂ（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液およびピリジン（０．０２９ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）に、０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で濃縮して、褐色に着色した残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３２５（灰白色の固体、２．５ｍｇ、４．８０μｍｏｌ、収率６．６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ_２として）；理論値：５０５．３；実測値：５０６．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２４８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３２６から１３３１

実施例１３２６から１３３１は、実施例１３２５の合成について記述される方法によって、実施例１３２５Ｂおよび対応するスルホニルクロライドを用いて合成された。

実施例１３３２
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタンアミド

実施例４９８（５００ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．１２４ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間滴下して加えた。反応液を室温まで昇温させ、次いで、６０℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、褐色に着色した残渣を得た。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、３０分間攪拌した。この懸濁液を酢酸エチル（１５ｍＬ）中にに戻し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色に着色した残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３３２（淡黄色の固体、４２０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：４４１．３；実測値：４４２．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９０４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３３３
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタンニトリル

実施例１３３２（３５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１４９ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、実施例１３３３（淡黄色の固体、１７５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２として）；理論値：４２３．３；実測値：４２４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３５１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３３５
（Ｒ）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−４−（１−（オキサゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン

４９８Ｂ（０．６ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．８３３ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム；１０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、１３３５Ａ（無色のゴム状物質、０．７５ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４３４．２；実測値：４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．０９分（方法Ｕ）。

１３３５Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（１−ヒドロキシペンタン−３−イル）フェニル）カルバメート
１３３５Ａ（１ｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（４．６０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを５分にわたって滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を次いで、０℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３３５Ｂ（無色のゴム状物質、０．９ｇ、２．１４７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４０６．２；実測値：４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．４６分（方法Ｕ）。

１３３５Ｃ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）カルバメート
１３３５Ｂ（８００ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２５２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）、次いで、ブライン溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３３５Ｃ（褐色のゴム状物質、０．６ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４０４．２；実測値：４０５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．０５分（方法ＢＢ）。

１３３５Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（１−（オキサゾール−５−イル）ブタン−２−イル）フェニル）カルバメート
１３３５Ｃ（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、次いで、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５７．９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３３５Ｄ（褐色のゴム状物質、３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１６．４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４４３．２；実測値：４４４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７分（方法ＡＹ）。

１３３５Ｅ．（Ｒ）−Ｎ１−エチル−４−（１−（オキサゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１３３５Ｄ（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得て、これを重炭酸ナトリウム（１０％）溶液で塩基性（ｐＨ〜１２）にし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３３５Ｅ（褐色のゴム状物質、２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率６９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２として）；理論値：３４３．２；実測値：３４４．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．３８分（方法ＡＹ）。

実施例１３３５．（Ｒ）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−４−（１−（オキサゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１３３５は、４５５Ｆの合成について記述される方法によって、１３３５Ｅおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンから合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３として）；理論値：４６５．２；実測値：４６６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４９分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３７（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６２−６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，３Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３３６
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
（４Ｒ）−４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール

１３３６Ａ．（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）フェニル）カルバメート
１３３５Ｃ（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０５９ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦ（０．０２５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を５ｍＬの１．５ＮＨＣｌで反応を停止させ、３０分攪拌し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３３６Ａ（褐色のゴム状物質、１３０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４７４．２；実測値：４７５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０９分（方法ＢＢ）。

１３３６Ｂ．（４Ｒ）−４−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール
１３３６Ｂは、１３３５Ｅの合成について記述される方法によって、１３３６Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３７４．２；実測値：３７５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．１９分（方法ＢＢ）。

実施例１３３６ジアステレオマー１および実施例１３３６ジアステレオマー２．（４Ｒ）−４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール
実施例１３３６ジアステレオマー混合物は、４５５Ｆの合成について記述される方法によって、１３３６Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンから合成され、ジアステレオマーは、分取ＨＰＬＣによって分離した。
１３３６ジアステレオマー混合物のキラル分割（方法ＥＡ）によって、１３３６ジアステレオマー１；Ｔ_ｒ＝２３．６分（方法ＥＡ）および１３４７Ｄエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝２４．９分（方法ＥＡ）を得た。
実施例１３３６ジアステレオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４９６．２；実測値：４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７０分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６８（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３３６ジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４９６．２；実測値：４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７５分（方法Ｒ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３３７
（Ｒ）−４−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン

１３３７Ａ．（Ｒ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタンアミド
実施例１３３２（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．０６１ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、１３３７Ａ（褐色のゴム状物質、９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３として）；理論値：４９６．３；実測値：４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４９分（方法ＢＢ）。

実施例１３３７．（Ｒ）−４−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１３３７Ａ（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．５９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１３３７（８．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１９．０４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３として）；理論値：４６６．２；実測値：４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．２４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．９７（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２−０．８１（ｍ，６Ｈ）。

実施例１３３８
（Ｒ）−４−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン

１３３７Ａ（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（９．８７μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）、次いで、ブライン溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１３３８（１４．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_２として）；理論値：４６５．２；実測値：４６６．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９１分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３８（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．３６（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３３９
（Ｒ）−４−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン

実施例１３３３（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリメチルシリルアジド（０．１００ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、次いで、ジブチルスズオキシド（１１．７５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、チューブを密閉し、１１０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して粗製物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１３３９（２９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_２として）；理論値：４６６．２；実測値：４６７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６２分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．９４（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２４−１．４４（ｍ，５Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３４０
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド

１３４０Ａ．（Ｒ）−２−（トリメチルシリル）エチル（２−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メトキシプロピル）カルバメート
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸（実施例３４９エナンチオマー１）（５００ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）の、トルエン（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド（０．３７０ｍＬ、１．７１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９４３ｍｍｏｌ）、次いで、２−（トリメチルシリル）エタノール（０．８１９ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例１３４０Ａ（淡黄色の油状物、８００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉとして）；理論値：５５２．３；実測値：５５３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．９３９分（方法Ｕ）。

１３４０Ｂ．（Ｒ）−４−（（５−（１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−イル）−２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル
１３４０Ａ（４００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（２．１７１ｍＬ、２．１７１ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物（淡黄色の油状物、２９０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：４０８．３；実測値：４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．９２８分（方法Ｕ）。

実施例１３４０．（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド
１３４０Ｂ（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、３，５−ジメチルイソキサゾールスルホニルクロリド（５７．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を得て、これを分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３４０を得た（淡黄色の固体、０．２３ｍｇ、０．３８５μｍｏｌ、収率０．３９３％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５６７．２５２；実測値：５６８．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３５５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．０９（ｍ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３４１から１３４４

実施例１３４１から１３４４は、実施例１３４０の合成について記述される方法によって、１３４０Ｂおよび対応するスルホニルハライドを用いて合成された。

実施例１３４５
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルヘキサン−２−オール

１３４５Ａ．（Ｓ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４５５Ｅ（０．５００ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．３８２ｍＬ、１．６４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応混合液を８０℃で加熱し、１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３４５Ａ（淡黄色の液体、０．３５ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４３４．３；実測値：４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０６分（方法ＢＢ）。

１３４５Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）フェニル）カルバメート
１３４５Ａ（０．３００ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド（２．０７１ｍＬ、２．０７１ｍｍｏｌ）を０℃で、５分間にわたって滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３４５Ｂ（灰白色の半固形物、０．２８５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４３４．３；実測値：４３５．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．５５分（方法ＢＢ）。

１３４５Ｃ．（Ｓ）−Ｎ１−エチル−４−（５−メチル−５−（（トリメチルシリル）オキシ）ヘキサン−３−イル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１３４５Ｂ（０．２００ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６−ルチジン（０．１６１ｍＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−ＯＴｆ（０．２４９ｍＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製し、１３４５Ｃ（褐色の半固形物、０．０８５ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉとして）；理論値：４０６．３；実測値：４０７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．２６分（方法ＢＢ）。

１３４５Ｄ．（Ｓ）−Ｎ２−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ１−エチル−４−（５−メチル−５−（（トリメチルシリル）オキシ）ヘキサン−３−イル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
１３４５Ｃ（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０６０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次いで、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．０７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を密閉し、あらかじめ加熱した１１０℃の油浴で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製し、１３４５Ｄ（褐色の半固形物、０．０８０ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉとして）；理論値：５２８．４；実測値：４５７．３（脱シリル化された親の生成物の質量として、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝０．９９分（方法ＢＣ）。

実施例１３４５エナンチオマー１．（Ｓ）−４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルヘキサン−２−オール
１３４５Ｄ（０．０７５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．４２５ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物質を分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３４５（灰白色の固体、３０．５ｍｇ０．０６５ｍｍｏｌ、４６．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４５６．３；実測値：４５７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ，３Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３４６
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ペンタンアミド

実施例４９８（０．０７０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、オキサゾール−２−アミン（０．０２０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で留去させ、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３４６（灰白色の固体、１４．３ｍｇ０．０２６ｍｍｏｌ、１６．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４として）；理論値：５０８．３；実測値：５０９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３４７
（ジアステレオマーの混合物）
４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール

１３４７Ａ．１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−フェニルピペリジン
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン（２．６４ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（７．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３４７Ａ（橙色の固体、４．５ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２として）；理論値：３６０．１；実測値：３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８２分（方法ＢＢ）。

１３４７Ｂ．１−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−４−フェニルピペリジン
１３４７Ａ（４．８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４．５０ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴンを１０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加体（０．５４３ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンをさらに５分間パージした。次いで、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３４７Ｂ（橙色の固体、４．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２２Ｈ_２７ＢＮ_２Ｏ_４として）；理論値：３９４．２；実測値：３２７．２（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３０分。（方法ＢＢ）。

１３４７Ｃ．メチル３−（３−ニトロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
密閉されたチューブにおいて、１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の、１３４７Ｂ（３．０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチルペント−２−エノエート（２．８３ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．８５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を、アルゴンで１０分間パージした。次いで、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０４４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでさらに１０分間パージした。次いで、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（０．３９２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）で反応を停止させ、さらに５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体１３４７Ｃ（淡黄色の液体、４．０ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３９６．２；実測値：３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．２３分（方法ＢＢ）。

１３４７Ｄ．メチル３−（３−アミノ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
密閉された水素化用攪拌フラスコに、乾燥酢酸エチル（６０．０ｍＬ）と共に、１３４７Ｃ（４．０ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、窒素気流の下で加えた。得られた混合物を順次、排気し、次いで、窒素を３回パージし、フラスコを水素雰囲気で４０ｐｓｉに加圧し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、次いで、完全に酢酸エチル（１０ｍＬ）で十分にすすいだ。濾液を合わせて、真空で濃縮して、橙色の半固形物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体１３４７Ｄ（淡黄色の固体、３．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３６６．２；実測値：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．０２分（方法ＢＢ）。
１３４７Ｄラセミ体のキラル分割（方法ＣＫ）によって、１３４７Ｄエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝５．６５分（方法ＣＫ）および１３４７Ｄエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝６．８４分（方法ＣＫ）を得た。
１３４７Ｄエナンチオマー１：（淡黄色の固体、１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率５４．１％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３６６．２；実測値：３６７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７５分（方法ＢＢ）。
１３４７Ｄエナンチオマー２：（淡黄色の固体、０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３６６．２；実測値：３６７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７４分（方法ＢＢ）。

１３４７Ｅ．メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１３４７Ｄエナンチオマー１（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．６９７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３４７Ｅ（灰白色の固体、１．０５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４６６．３；実測値：４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．６４分（方法ＢＢ）。

１３４７Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）カルバメート
１３４７Ｅ（０．７００ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（２．２５０ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で加えて、室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を氷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３４７Ｆ（灰白色の半固形物、０．６２５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：４３８．２；実測値：４３９．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．２９分（方法Ｕ）。

１３４７Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−オキソペンタン−３−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）カルバメート
１３４７Ｆ（０．６２０ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．８９９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和過硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３４７Ｇ（灰白色の固体、０．４５５ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：４３６．３；実測値：４３７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．５５分（方法ＢＢ）。

１３４７Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−（６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）フェニル）カルバメート（ジアステレオマー混合物）
１３４７Ｇ（０．３００ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０６９ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。これに、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１６５ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物に、ＨＣｌ（１．５Ｎ、３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３４７Ｈ（０．２８５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：５０６．３；実測値：５０７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５０分（方法ＢＡ）。

１３４７Ｉ．４−（３−アミノ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
１３４７Ｈ（０．２８０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．２０７ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３４７Ｉ（０．１６５ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_２Ｏとして）；理論値：４０６．２；実測値：４０７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．２８分（方法ＢＡ）。

実施例１３４７ジアステレオマー１およびジアステレオマー２．４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
密閉されたチューブにおいて、１３４７Ｉ（０．０７０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０４２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、アルゴンを１０分間パージし、次いで、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９．９６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．９５ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）を加えた。アルゴンを再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、褐色に着色した残渣を得た。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０−３０％）を溶離液として用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例１３４７ジアステレオマー混合物（褐色の半固形物、７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：５２８．３；実測値：５２９．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．３２分（方法Ｎ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２４（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３４８
（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）
４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オール

実施例１３４８は、実施例１３４７ジアステレオマー混合物の合成について記述される方法によって、１３４７Ｄエナンチオマー２から合成された。
実施例１３４８ジアステレオマー３：（灰白色の固体、９．５ｍｇ０．０１８ｍｍｏｌ、収率２０．６７％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：５２８．２７；実測値：５２９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９８分。（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２３（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３４８ジアステレオマー４：（灰白色の固体、３．５ｍｇ０．００６３ｍｍｏｌ、収率７．３％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：５２８．２７；実測値：５２９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０１分。（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３４９
（エナンチオマー２）
４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルヘキサン−２−オール

１３４９Ａ．メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１３４７Ｄエナンチオマー２（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．４８８ｍＬ、２．１０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３４９Ａ（灰白色の固体、０．７５ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４６６．３；実測値：４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．６４分（方法ＢＢ）。

１３４９Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）カルバメート
１３４９Ａ（０．１５０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド（０．３２ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）を０℃で、５分にわたって滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２．５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３４９Ｂ（灰白色の半固形物、０．１３０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：４６６．３；実測値：４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０９分（方法Ｎ）。

１３４９Ｃ．５−（５−メチル−５−（（トリメチルシリル）オキシ）ヘキサン−３−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アニリン
１３４９Ｂ（０．１２５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，６−ルチジン（０．０９４ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−ＯＴｆ（０．１４５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（溶離液として、石油エーテル中の酢酸エチル）、１３４９Ｃ（褐色の半固形物、０．０９０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_４２Ｎ_２ＯＳｉとして）；理論値：４３８．３；実測値：４３９．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．６７分（方法ＢＢ）。

１３４９Ｄ．２−エトキシ−Ｎ−（５−（５−メチル−５−（（トリメチルシリル）オキシ）ヘキサン−３−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−５−アミン
１３４９Ｃ（０．０９０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０５０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物に、アルゴンを１５分間パージし、次いで、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．９０ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンをさらに１０分間パージした。反応混合物を密閉して、あらかじめ加熱した１１０℃の油浴中で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、１３４９Ｄ（褐色の半固形物、０．０７５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉとして）；理論値：５６０．４；実測値：５６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．２６分（方法ＢＢ）。

実施例１３４９．４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルヘキサン−２−オール
１３４９Ｄ（０．０７０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これを分取ＬＣＭＳによって精製して、実施例１３４９（灰白色の固体、３０．０ｍｇ０．０６０ｍｍｏｌ、４８．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_２として）；理論値：４８８．３；実測値：４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９４分。（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２２（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．７０（ｓ，２Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ，７Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｍ，６Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３５０
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３５０Ａ．エチル４−メトキシ−３−（３−ニトロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ブタノエート
１３５０Ａは、３３Ｄの合成について記述される方法によって、１３４７Ｂおよび２５６Ｄを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として）；理論値：４２６．２；実測値：４２７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．７３分。（方法ＢＢ）。

１３５０Ｂ．エチル３−（３−アミノ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５０Ｂは、３３Ｅの合成について記述される方法によって、１３５０Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として）；理論値：３９６．２；実測値：３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．６６分。（方法ＡＹ）。
１３５０Ｂラセミ体（方法ＣＬ）のキラル分割によって、１３５０Ｂエナンチオマー１および１３５０Ｂエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝５．１分（方法ＣＬ）およびエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝６．０１分（方法ＣＬ）。
１３５０Ｂエナンチオマー１：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３：３９６．２；実測値：３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．６５分。（方法ＢＢ）。
１３５０Ｂエナンチオマー２：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３：３９６．２；実測値：３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．９１分。（方法ＢＢ）。

１３５０Ｃ．エチル３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５０Ｃは、３３Ｆの合成について記述される方法によって、１３５０Ｂエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４９７．２；実測値：４９８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．２８分（方法Ｕ）。

実施例１３５０エナンチオマー１．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３５０エナンチオマー１は、実施例４１エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３５０Ｃを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４６９．２；実測値：４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ，７Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ４Ｈ）。

実施例１３５０エナンチオマー２．３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３５０エナンチオマー２は、実施例１３５０エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３５０Ｂエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として）；理論値：４６９．２；実測値：４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，７Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ）。

実施例１３５１から１３５３
（エナンチオマー１）

実施例１３５１から１３５３は、実施例１３５０エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３５０Ｂエナンチオマー１および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３５４から１３５６
（エナンチオマー２）

実施例１３５４から１３５６は、実施例１３５０エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３５０Ｂエナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３５７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３５７Ａ．エチル３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５７Ａは、１８Ａの合成について記述される方法によって、１３５０Ｂエナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３５ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５６７．２；実測値：５６８．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．８０分（方法ＡＹ）。

実施例１３５７エナンチオマー１．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３５７エナンチオマー１は、実施例４１エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３５７Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５３９．２；実測値：５４０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。

実施例１３５７エナンチオマー２．３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３５７エナンチオマー２は、実施例１３５７エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、１３５０Ｂエナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）；理論値：５３９．２；実測値：５４０．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１５分。（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８７（ｍ，２Ｈ）。

実施例１３５８
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３５８Ａ．４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６６ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．６０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製物質を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３５８Ａ（褐色のゴム状物質、０．９５ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ、収率１８．２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＮ_２Ｏ_３として）；理論値：３３４．００；実測値：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４３分（方法ＢＢ）。

１３５８Ｂ．４−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
１３５８Ｂは、７４Ｄの合成について記述される方法によって、１３５８Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_５として）；理論値：３６５．２；実測値：３０１．２（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１７分（方法ＢＢ）。

１３５８Ｃ．（Ｓ）−メチル３−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５８Ｃは、７４Ｅの合成について記述される方法によって、１３５８Ｂおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８６．２；実測値：３８７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．０１分（方法Ｕ）。

１３５８Ｄ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５８Ｄエナンチオマー混合物は、７４Ｆの合成について記述される方法によって、１３５８Ｃから合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５６．２；実測値：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１分（方法ＢＢ）。
１３５８Ｄエナンチオマー混合物（９７：２）のキラル分割によって、１３５８Ｄエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝４．１３分、１３５８Ｄエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝７．３４分（方法ＤＷ）を得た。
１３５８Ｄエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５６．１７；実測値：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１１分（方法ＢＢ）。

実施例１３５８．（Ｓ）−３−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３５８は、実施例８４３の合成について記述される方法によって、１３５８Ｄエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４４３．２；実測値：４４４．１８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５９６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７３−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．３１−６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ）。

実施例１３５９
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸

１３５９Ａ．（Ｒ）−メチル３−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５９Ａは、７４Ｅの合成について記述される方法によって、１３５８Ｂおよび（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６として）；理論値：３８６．２；実測値：３８７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１６分（方法ＢＢ）。

１３５９Ｂ．（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１３５９Ｂエナンチオマー混合物は、７４Ｆの合成について記述される方法によって、１３５９Ａを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５６．２；実測値：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１２分（方法ＢＢ）。
１３５９Ｂエナンチオマー混合物（４：９５）のキラル分割によって、１３５９Ｂエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝４．１３分、１３５９Ｂエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝７．３４分（方法ＤＷ）を得た。
１３５９Ｂエナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：３５６．２；実測値：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．１１分（方法ＢＢ）。

実施例１３５９．（Ｒ）−３−（４−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１３５９は、実施例８４３の合成について記述される方法によって、１３５９Ｂエナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４として）；理論値：４４３．２；実測値：４４４．１８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５９４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．３１−６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ）（注：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）

実施例１３６０
（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）ペンタン酸（エンド異性体）

１３６０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（３．３３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、その温度で３０分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．５８６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３６０Ａ（褐色の油状物、１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_５Ｓとして）；理論値：３５７．１；実測値：３５８．０８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４１分（方法ＢＢ）。

１３６０Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
１３６０Ａ（１．６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．５２２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５９３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＮ_２で１５分間パージし、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３６０Ｂ（無色の液体、１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮＯ_２として）；理論値：３０３．２；実測値：２４８（親のカルバミン酸、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．４４分（方法ＢＢ）。

１３６０Ｃ．３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン．ＨＣｌ
１３６０Ｂ（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得て、これを酢酸エチル（５ｍＬ）で粉砕し、１３６０Ｃ（白色の固体、０．５８ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１４ＦＮとして）；理論値：２０３．１；実測値：２０４．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１２分（方法ＢＢ）。

１３６０Ｄ．３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン．ＨＣｌ
１３６０Ｂ（４８０ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、１５ｐｓｉの圧力の水素下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）ベッドを介して濾過し、セライト（登録商標）ベッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空で濃縮し、１３６０Ｄ（白色の固体、３５０ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮとして）；理論値：２０５．１；実測値：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１１分（方法ＢＢ）。^１Ｈ２ＤＮＯＥＳＹによって、１３６０Ｄがエンド異性体として確認された。

１３６０Ｅ．８−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１３６０Ｅは、８４３Ｂの合成について記述される方法によって、１３６０Ｄおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_１９Ｈ_１８ＢｒＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４０４．１；実測値：４０５．０５（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．９３分（方法Ｕ）。

１３６０Ｆ．８−（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１３６０Ｆは、８４３Ｃの合成について記述される方法によって、１３６０Ｅを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_２８ＢＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４３８．２；実測値：３７１．３（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４３分（方法ＢＢ）。

１３６０Ｇ．（Ｓ）−メチル３−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１３６０Ｇは、８４３Ｅの合成について記述される方法によって、１３６０Ｆ、（Ｅ）−メチルペント−２−エノエートおよび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４として）；理論値：４４０．２；実測値：４４１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝３．３３分（方法ＢＢ）。

１３６０Ｈ．（Ｓ）−メチル３−（３−アミノ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）ペンタノエート
１３６０Ｈは、８４３Ｆの合成について記述される方法によって、１３６０Ｇを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４１０．２３；実測値：４１１．２３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．８５分（方法ＢＢ）。
１３６０Ｈエナンチオマー混合物（９５：５）のキラル分割によって、１３６０Ｈエナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝２．７７分、１３６０Ｈエナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝３．０８分（方法ＤＺ）を得た。
１３６０Ｈエナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_２として）；理論値：４１０．２；実測値：４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝４．０７分（方法Ｕ）。

１３６０Ｉ．（Ｓ）−メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）ペンタノエート
１３６０Ｉは、８４３Ｇの合成について記述される方法によって、１３６０Ｈエナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３１Ｈ_３７ＦＮ_４Ｏ_３として）；理論値：５３２．２８；実測値：５３３．２８（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．３１分（方法ＢＢ）。

実施例１３６０．（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）ペンタン酸（エンド異性体）
実施例１３６０は、実施例８４３の合成について記述される方法によって、１３６０Ｉを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_３５ＦＮ_４Ｏ_３として）；理論値：５１８．３；実測値：５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．３４分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１２（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３６１
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１３６１は、実施例８４の合成について記述される方法によって、４５５Ｅおよび５−ブロモ−２−メチルピリミジンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４１２．２；実測値：４１３．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４３０分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５１（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８０−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）（注：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）。

実施例１３６２
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−エチルピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１３６２は、実施例８４の合成について記述される方法によって、４５５Ｅおよび５−ブロモ−２−エチルピリミジンを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４２６．３；実測値：４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３６３
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１３６３は、実施例８４の合成について記述される方法によって、４９８Ｂおよび５−ブロモ−２−メチルピリミジンから合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４１２．２；実測値：４１３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．４３６分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５１（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）（注：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）。

実施例１３６４
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（（２−エチルピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸

実施例１３６４は、実施例８４の合成について記述される方法によって、４９８Ｂおよび５−ブロモ−２−エチルピリミジンから合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４２６．３；実測値：４２７．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５７３分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）（注：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）。

実施例１３６５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸

１３６５Ａ．メチル３−（４−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１２５３Ｃ（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．０３３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。粗製サンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１３６５Ａ（淡黄色の油状物、０．０４５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４として）；理論値：４０４．１；実測値：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５８分（方法ＢＡ）。

１３６５Ｂ．メチル３−（３−アミノ−４−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
１３６５Ａ（０．０４５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液を、順次排気し、窒素を３回パージし、次いで、１０％パラジウム／炭素（５．９２ｍｇ、５．５６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気で４０ｐｓｉに加圧し、２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、パッドをＭｅＯＨでゆすぎ、濾液を真空で濃縮して、１３６５Ｂ（淡黄色の油状物、０．０３５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２として）；理論値：３７４．４；実測値：３７５．１（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５１分（方法ＢＡ）。

１３６５Ｃ．メチル３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
アルゴンで排気した１３６５Ｂの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０２３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０．８２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７６ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．３７ｍｇ、９．３５μｍｏｌ）を加えた。次いで、密閉チューブにおいて、反応温度を１１０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製サンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１３６５Ｃ（淡黄色の油状物、０．０４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４９６．２；実測値：４９７．４（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．５１分（方法ＢＡ）。

実施例１３６５エナンチオマー１およびエナンチオマー２．３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（３−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
１３６５Ｃ（０．０４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７．７２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。揮発性の溶媒を真空で留去した。水溶液をクエン酸溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ラセミ体を得た。
ラセミ体１３６５のキラル分割によって、実施例１３６５エナンチオマー１；Ｔ_ｒ＝６．７９分、実施例１３６５エナンチオマー２；Ｔ_ｒ＝９．０７分（方法ＤＢ）を得た。
実施例１３６５エナンチオマー１（０．００７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１７．１％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４８２．２；実測値：４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１７分（方法ＢＡ）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３６５エナンチオマー２（０．００７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１７．１％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４８２．２；実測値：４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．１７分（方法ＢＡ）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ，４Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３６６
（Ｓ）−１−（２−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブチル）−３−エチル尿素

実施例１３２４（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、イソシアナトエタン（７．７３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で留去し、残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３６６（灰白色の固体、１１．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３として）；理論値：４８４．３１６；実測値：４８５．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．０４８分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３６７
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブチル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド

実施例１３２４（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ベンゼンスルホニルイソシアネート（５．３２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空で留去し、残渣を得た。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、実施例１３６７（灰白色の固体、１．７ｍｇ、２．８５μｍｏｌ、収率１１．７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_５Ｓとして）；理論値：５９６．２７８；実測値：５９７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝１．７５７分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．８４−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，５Ｈ）、２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３６８
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルヘキサン−２−オール

実施例１３６８エナンチオマー２は、実施例１３４５エナンチオマー１の合成について記述される方法によって、化合物４９８Ｂを用いて合成された。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_３として）；理論値：４５６．３；実測値：４５７．３（［Ｍ＋Ｈ］）；Ｔ_ｒ＝２．４５分（方法Ｏ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４０（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ，３Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３６９から１３７４

実施例１３６９から１３７４は、実施例４９８エナンチオマー２の合成について記述される方法によって、（Ｒ）−メチル３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（化合物４９８Ｂ）および対応するアリールハライドを用いて合成された。

実施例１３７６
（＋／−）−３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタン酸

１３７６Ａ．５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、ジイソブチルアミン（３．５９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分にわたり、１２０℃に昇温させた。反応液を水中に移し、１：１エーテル−ヘキサンで抽出した。有機層の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、揮散させ、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．１ｇ、収率９９％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝１．２７分（方法Ａ）。

１３７６Ｂ．５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．３２１ｇ、４ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．１７５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（６．６７ｍｌ）中の溶液を、窒素を短時間パージすることによって排気した。次いで、これを酢酸カリウム（１．１７８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（０．０９８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に設置し、８０℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの溶出グラジエント）で精製した。適切なフラクションを濃縮して、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．３３ｇ、収率８７％）を、粘着性の橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９６（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝１．０１分。（方法Ａ）。

１３７６Ｃ．（＋／−）−メチル３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート
５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．５６ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中の懸濁液を、（Ｅ）−メチルペント−２−エノエート（０．５２８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化ナトリウム（１３８７μｌ、１．３８７ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルに、真空／窒素パージを２サイクル行った。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えて、真空／窒素パージを繰り返した。この混合物を５０℃で２時間昇温させ、次いで、酢酸（８０μｌ、１．３９７ｍｍｏｌ）で反応を停止させた。ジオキサンの大部分を窒素気流下で留去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した。適切なフラクションを濃縮して、（＋／−）−メチル３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．３２ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝１．２１分。（方法Ａ）。

１３７６Ｄ．（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−６−（ジイソブチルアミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート
メチル３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．３１ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の、エタノール（８ｍＬ）−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、亜鉛（０．５５５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．４５４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）で同時に処理し、激しく攪拌した。反応液を２０分にわたり室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、〜４ｇの硫酸マグネシウムで処理した。この混合物を２−３分間攪拌し、次いで、濾過し、揮散させ、速やかにシリカゲルのクロマトグラムにかけた（１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。適切なフラクションを濃縮して、（＋／−）−３−（５−アミノ−６−（ジイソブチルアミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．１３ｇ、４６％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。Ｔ_ｒ＝０．７７分。（方法Ａ）。

１３７６Ｅ．（＋／−）−メチル３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート
メチル３−（５−アミノ−６−（ジイソブチルアミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．０６３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０４２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８４ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の、排気されたジオキサン中の懸濁液を、窒素下に設置し、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０．８０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１１０℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製した。適切なフラクションを濃縮して、メチル３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．０６ｇ、収率６９．８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝０．８６分。（方法Ａ）。

実施例１３７６．（＋／−）−３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタン酸
メチル３−（６−（ジイソブチルアミノ）−５−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．０５９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（０．５１６ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール、〜１ｍＬを加えて単層にし、反応液を３時間室温で攪拌した。反応液を希釈ＨＯＡｃ水溶液でｐＨ〜５にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層の抽出液を合わせて、乾燥させ、揮散させ、分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝０．８０分。（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．６３−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３７７
（＋／−）３−（６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ピリジン−３−イル）ペンタン酸

１３７７Ａ．５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．３２６ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５７２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．００８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。２時間後、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されたため、反応液を室温まで冷却し、１０％ＨＯＡｃ水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を短時間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層の抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散させ、暗色の油状物を得た。この物質をクイックシリカゲルカラム（ＥｔＡＯｃ−ヘキサン）を通過させた。適切なフラクションを濃縮して、５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．９ｇ、収率９６％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝１．０３分。（方法Ａ）。

１３７７Ｂ．５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１．６０１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９．０９ｍｌ）中の溶液を、真空下での凍結融解によって排気した。次いで、酢酸カリウム（１．６０５ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（０．１３４ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に設置し、８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの溶出グラジエント）によって精製した。適切なフラクションを濃縮して、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．８６ｇ、収率９４％）を橙色の油状物として得て、これを静置することによって黄色の固体として凝固した；融点１２１−１２６℃。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９６（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝０．７４分。（方法Ａ）。

１３７７Ｃ．（＋／−）−メチル３−（６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）ペンタノエート
５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．８４ｇ、２．３１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の懸濁液を、（Ｅ）−メチルペント−２−エノエート（０．７９２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化ナトリウム（２０８１μｌ、２．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルに、真空／窒素パージを２サイクル行った。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０５７ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えて、真空／窒素パージを繰り返した。反応液を５０℃に昇温させた。反応液を２時間攪拌し、次いで冷却し、酢酸（８０μｌ、１．３９７ｍｍｏｌ）で反応を停止させ、フラッシュシリカゲルカラムを行った。カラムはヘキサン中の１０−２５％エーテルで溶出した。適切なフラクションを濃縮して、（＋／−）−メチル３−（６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．４９ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝１．０１分。（方法Ａ）。

１３７７Ｄ．（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート
メチル３−（６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．４８ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素下に設置し、パラジウム／炭素（０．１４０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＰａｒｒ攪拌器において、１．５時間にわたり、４５ｐｓｉの初期圧力において水素化した。反応液をジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ_４をいくらか加え、混合物を濾過した。得られた溶液を真空で濃縮して、（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエート（０．４４ｇ、収率１００％）を暗色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６（親のボロン酸、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝０．６３分。（方法Ａ）。

実施例１３７７．（＋／−）−３−（６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ピリジン−３−イル）ペンタン酸
表題の化合物は、１３７５Ｄを実施例１３７５に変換するための方法を用いて、（＋／−）−メチル３−（５−アミノ−６−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンタノエートから合成された。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｔ_ｒ＝０．８０分。（方法Ａ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８，３６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．２７（ｍ，５Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．６３（ｍ，積分値は溶媒のピークが重なることによってずれた）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ）、０．７０−０．７８（ｍ，６Ｈ）。

さらに、本発明の化合物Ｉ（表３）は、スキーム１６に示されるように合成された。従って、アミンＪＭ中間体１（実施例１３７６に記述されるように合成した）を、アリールブロミドＲ_４Ｂｒと結合させた。得られたエステルを単離し、ＬｉＯＨ水溶液で鹸化させ、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。行われた方法は、１３７５Ｄを実施例１３７６に変換するために用いられたものであった。以下の表における実施例は全てラセミ体である。

本発明のラセミ化合物Ｉは、スキーム１７に示されるように、キラルＳＦＣによって、エナンチオマーＥ１およびＥ２の成分に分割することができた。表４において、これらの実施例が、分割された分取条件および特徴付けを行った分析条件と共に列挙される。全ての場合において、Ｅ１およびＥ２はホモキラルであり、絶対立体化学は決定しなかった。

生物学的活性の評価
典型的な化合物をＩＤＯ活性の阻害について試験した。実験手順および結果を下記で提供する。

実施例１３９３
ＨＥＫ細胞におけるヒトＩＤＯ−１阻害活性の評価
ＨＥＫ２９３細胞を、エレクトロポレーションによりヒトＩＤＯ１のｃＤＮＡを有するｐＣＤＮＡに基づく哺乳類発現ベクター（ＮＭ００２１６４．２）でトランスフェクトした。これらを１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する培地（１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ）中で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定して発現したＨＥＫ２９３細胞のクローンを、ＩＤＯ阻害アッセイのために選択し、増殖させた。

前記ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェルのｂｌａｃｋｗａｌｌｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍ組織培養プレート（ＭａｔｒｉｘＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬＬＣ）内にＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ＦＢＳを含有）中に１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播いた。次いで、１００ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体操作系を用いて各ウェルに加えた。該細胞を、５％ＣＯ_２における３７℃のインキュベーター内で２０時間インキュベートした。

該化合物の処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．２％の最終濃度まで加えることにより停止した。該細胞プレートをさらに５０℃で３０分間インキュベートした。同等体積の上澄み液（２０μＬ）および氷酢酸中の０．２％（ｗ／ｖ）のエールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。

化合物のＩＣ_５０値は、１００パーセント阻害として、５００ｎＭの対照標準物質処理の数値、および０パーセント阻害として、化合物なしのＤＭＳＯ処理の数値を用いて算出した。

５０ｎＭ以上のＩＣ_５０を有する化合物を（＊）で示し、５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物を（＊＊）で示し、５ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物を（＊＊＊）で示す（表５）。

実施例１３９４
Ｈｅｌａ細胞におけるヒトＩＤＯ−１阻害活性の評価
ＨｅＬａ細胞を、３８４ウェルの組織培養プレート（透明の底を有する黒色）内でＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ＦＢＳを含有）中に１ウェルにつき３０μＬあたり２０，０００細胞で播いた。５０ｎＬの化合物を細胞に加え、３７℃で１時間インキュベートした。２０μＬの組み換えヒトインターフェロンガンマ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍ，カタログ＃２８５−ＩＦ、１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度）または組み換えマウスインターフェロンガンマ（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ（登録商標）Ｉｎｃ．，カタログ＃３１５−０５，５ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を加えてＩＤＯシグナル伝達を活性化させた。前記細胞を、５％ＣＯ_２における３７℃のインキュベーター内で１８時間インキュベートした。

該化合物の処理は、５μｌのトリクロロ酢酸を３％の最終濃度まで加えることにより停止した。続いて、前記細胞プレートをさらに５０℃で３０分間インキュベートした。同等体積の上澄み液（２０μＬ）および氷酢酸中の２（ｗ／ｖ）％のエールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。

化合物のＩＣ_５０値は、１００％阻害として、刺激していない（ＩＮＦ−ガンマ処理なし）ウェルの数値を用いて算出し、０％阻害として、化合物なしでＩＮＦガンマ処理した数値を用いて算出した。

５０ｎＭ以上のＩＣ_５０を有する化合物を（＊）で示し、５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物を（＊＊）で示し、５ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物を（＊＊＊）で示す（表６）。
表５
ＨＥＫヒトＩＤＯ−１細胞アッセイにおけるインビトロ効力

表６
ＨｅｌａヒトＩＤＯ−１細胞アッセイにおけるインビトロ効力

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ^１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１３、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＨＣＦ_３ＯＨ、−ＣＯＣＦ_３、−ＣＲ^２Ｒ^３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｒ^１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１０アルキニルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ^３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールであるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい３〜６員炭素環または３〜６員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^ｘは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^ｙは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^４は、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成しているか；あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成しており；
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；ならびに
Ｒ^８は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである］
で示される化合物；またはその立体異性体もしくは互変異性体；あるいはその医薬的に許容される塩。
ＹおよびＶが、各々、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＣＯＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３のうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、各々、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、Ｒ^５が、適宜置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１０アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成するものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８が、適宜置換されていてもよいアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８が、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８が、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、前記患者に治療上の有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
前記癌が、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、頚、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌であるか；あるいは、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項１４に記載の方法。