BRPI0610532A2 - derivado de piridilmetilsulfona - Google Patents

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BRPI0610532A2
BRPI0610532A2 BRPI0610532-7A BRPI0610532A BRPI0610532A2 BR PI0610532 A2 BRPI0610532 A2 BR PI0610532A2 BR PI0610532 A BRPI0610532 A BR PI0610532A BR PI0610532 A2 BRPI0610532 A2 BR PI0610532A2
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Satoru Miyauchi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

é divulgado um novo composto que tem um efeito de inibir a produção/secreção de proteína <225>amilóide. Um composto representado pela fórmula geral (1) ou o sal ou solvato do composto ou do sal; e um agente farmacêutico compreendendo o composto, o sal ou o solvato.

Description

"DERIVADO DE PIRIDILMETILSULFONA"
Campo Técnico
A presente invenção se relaciona a um novo compos-to que tem um efeito inibidor da produção/secreção de umaproteína (3-amilóide, e um agente terapêutico para ' diversasdoenças causadas pela produção/secreção da proteína (3-amilóde, por exemplo, mal de Alzheimer, sindrome de Down eoutras doenças associadas com a deposição amilóide.
Antecedentes da Técnica
O mal de Alzheimer é uma doença neurodegenerativaque é patologicamente caracterizada pela formação de placassenis e emaranhados neurofibrilares, associados com a dege-neração neural na qual a memória, reconhecimento, pensamen-to, julgamento e similares são progressivamente perdidos,levando finalmente assim à morte. Até o momento, nenhum mé-todo que seja eficaz para a prevenção e o tratamento dessadoença foi conhecido.
Uma proteína que desempenha um papel importante naconstituição de placas senis depositadas no cérebro é a pro-teina (3-amilóide (proteína (3 amilóide, A(3) , que consiste em39 a 43 aminoácidos. A proteína (3-amilóide tem citotoxicida-de, o que imagina-se causar o mal de Alzheimer (Documentonão-patente 1). A proteína f3-amilóide' que é secretada dascélulas é um polipeptideo consistindo principalmente em 40 a42 aminoácidos, e em especial, a proteina (3-amilóide consis-tindo em 42 aminoácidos é conhecida por ser depositada nocérebro em um estágio inicial com maior agregabilidade, etem forte citotoxicidade (Documento não-patente 2). Apesarda proteína (3-amilóide ser produzida em todos os lugares nocorpo, a função original da mesma ainda não foi esclarecida.
A proteína |3-amilóide é produzida pelo processa-mento de uma proteína precursora amilóide (APP), que é umaproteína transmembrana. Entre os pacientes acometidos de malde Alzheimer familial, há casos onde a mutação é reconhecidano gene APP. Ale disso, sabe-se que nas células trasfectadascom este gene APP mutado, a quantidade de produção/secreçãoda proteína (3-amilóide é aumentada.A partir daí, entende-seque um medicamento que iniba a produção/secreção de uma pro-teína (3-amilóide seria eficaz na prevenção ou tratamento domal de Alzheimer.
Em relação ao processo para a clivagem de APP àproteína (3-amilóide, uma protease aspártica tal como BACE(enzima clivadora de APP no sítio (3) (Documento não-patente3) ou Aspl (Documento não-patente 4) é relatada como a (3-secretase associada com a clivagem no N-terminal da proteína(3-amilóide. Enquanto isso, em relação à Y~secretase que éresponsável pela clivagem no C-terminal, é fortemente suge-rido que a Preselina constitua uma parte da mesma (Documentonão-patente 5) . Há um relato sobre os inibidores dessas (3-secretases e Y-secretases (Documento não-patente 6) , e mui-tos deles são compostos peptídicos.
Smith et al. divulga um composto no Documento Pa-tente 1, que tem um esqueleto sulfonamida, e regula a produ-ção de proteína (3-amilóide. Belanger et al. também divulgaum composto no Documento Patente 2, que tem um esqueleto bi-cicloalquilsulfonamida, e inibe a Y-Secretase. Além disso,os Documentos Patentes 3, 4 e 5 divulgam compostos que têmatividade para inibir a produção de proteína (3-amilóide. OsDocumentos Patentes 6, 7 e 8 também divulgam compostos dia-rilsulfonas que inibem a Y-secretase. Ainda, os DocumentosPatentes 9 e 10 também divulgam compostos que inibem a pro-dução de proteína (B-amilóide. Enquanto isso, o Documento Pa-tente 11 divulga um derivado tionaftaleno que inibe a agre-gação de proteínas amilóides.
[Documento Patente 1] Publicação Internacional n°WO 00/50391
[Documento Patente 2] Publicação Internacional n°WO 01/70677
[Documento Patente 3] Publicação Internacional n°WO 02/40451
[Documento Patente 4] Publicação Internacional n°WO 02/40508
[Documento Patente 5] Publicação Internacional n°WO 02/47671
[Documento Patente 6] Publicação Internacional n°WO 02/081433
[Documento Patente 7] Publicação Internacional n°WO 02/081435
[Documento Patente 8] Publicação Internacional n°WO 03/018543
[Documento Patente 9] Publicação Internacional n°WO 03/055850
[Documento Patente 10] Publicação Internacional n°WO 05/000798[Documento Patente 11] Pedido de Patente JaponesaDivulgado n° 9-95444
[Documento não-patente 1] Science, Vol. 259, pág.514 (1993)
[Documento não-patente 2] Journal of BiologicalChemistry, Vol. 270, pág. 7013 (1995)
[Documento não-patente 3] Science, Vol. 286, pág.735 (1999)
[Documento não-patente 4] Molecular and CellularNeuroscience, Vol. 16, pág. 609 (2000)
[Documento não-patente 5] Journal of MedicinalChemistry, Vol. 44, pág. 2039 (2001)
Divulgação da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
É um objetivo da invenção fornecer um composto quetenha um efeito inibidor potente na produção/secreção de umaproteina [3-amilóide, e assim seja eficaz para a prevençãoe/ou tratamento de diversas doenças baseadas na produ-ção/secreção anormal da proteina (â-amilóide.
Meios para a Solução dos Problemas
Os inventores da presente invenção conduziram ex-tensas experimentações, e como resultado, descobriram quecompostos piridilmetiltio e compostos piridilmetilsulfona,todos representados pela seguinte fórmula geral (1), inibema produção/secreção de proteina p-amilóide pela forte inibi-ção de Y-secretase, e por isso são úteis como agentes tera-pêuticos para diversas doenças causadas pela produ-ção/secreção anormal de proteina (3-amilóide, completando as-sim a presente invenção.
Assim, a presente invenção fornece um composto re-presentado pela seguinte fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Ari representa um grupo fenila substituído;
Ar2 representa um grupo fenila que pode ser subs-tituído, ou um grupo heterociclico que pode ser substituído;
X representa -S-, -S0-, ou -S02-;
Y representa um hidrogênio, átomo, -NR1R2 (onde RIrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo alquila menor,ou um grupo hidroxila; e R2 representa um átomo de hidrogê-nio, um grupo alquila menor que pode ser substituído, umgrupo alcanoila menor, um grupo alcoxicarbonila que pode sersubstituído, um grupo alcóxi menor que pode ser substituído,um grupo amina que pode ser substituído, um grupo fosfono,um grupo fenila que pode ser substituído, ou um grupo hete-rociclico aromático que pode ser substituído; ou RI e R2,juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, for-mam um grupo heterociclico que pode ser substituído), ou -0R1' (onde RI' representa um átomo de hidrogênio, ou um gru-po alquila menor que pode ser substituído);
Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo deenxofre; e
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila menor, ou um átomo de hidrogênio;
ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto oudo sal.
Além disso, a presente invenção deve fornecer ummedicamento contendo o composto representado pela fórmulageral (1) , um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou osal como um ingrediente ativo.
A presente invenção deve fornecer uma composiçãofarmacêutica contendo o composto representado pela fórmulageral (1), um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou osal e um veículo faxmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção deve fornecer ouso de um composto representado pela fórmula geral (1), umsal do mesmo, ou um solvato do composto ou do sal, para aprodução de um medicamento.
Ainda, a presente invenção deve fornecer um métodopara o tratamento de uma doença causado por uma produ-ção/secreção anormal de proteína (3-amilóide, o método inclu-indo administrar a uma quantidade eficaz do composto repre-sentado pela fórmula geral (1), um sal do mesmo, ou um sol-vato do composto ou do sal.
Efeitos da Invenção
A presente invenção pode fornecer um meio para aprevenir e/ou tratar farmaceuticamente de diversas doenças,por exemplo, mal de Alzheimer, síndrome de Down ou outrasdoenças associadas à deposição amilóide.Melhor Método de Conduzir a Invenção
Daqui por diante, o composto representado pelafórmula geral (1) será descrito
Ari representa um grupo fenila substituído.
Aqui, o grupo fenila supracitado tem, como substi-tuintes, 1 a 3 átomos ou grupos selecionados a partir dogrupo consistindo em um átomo de halogênio, e um grupo al-quila menor que pode ser substituido com um átomo de halogê-nio ou um grupo hidróxi. 0 número de substituintes é geral-mente 2 ou 3. no caso onde diversos substituintes devem serusados como substituintes, estes substituintes podem ser á-tomos ou grupos idênticos, ou parte dos substituintes podeser átomos e/ou grupos diferentes, ou todos os substituintespodem ser átomos e/ou grupos diferentes.
Se há dois substituintes, as posições da substitu-ição são preferivelmente a posição 2 e a posição 5; enquantose houver três substituintes, as posições da substituiçãosão preferivelmente a posição 2, a posição 3 e a posição 6.
Em seguida, o átomo e o substituinte que são subs-tituídos no grupo fenila representado por Ari serão descri-tos abaixo.
0 termo "átomo de halogênio" significa um átomo decloro, flúor, bromo ou iodo. Entre estes, um átomo de cloroe um átomo de flúor são preferidos, e particularmente um á-tomo de flúor é preferido.
0 termo "grupo alquila menor que pode ser substi-tuido com um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi" signi-fica um grupo alquila menor não-substituido, assim como umgrupo alquila menor substituído com o átomo de halogênio ougrupo hidróxi descrito acima.
0 termo "grupo alquila menor" significa um grupoalquila de cadeia linear, ramificada ou ciclica que tem de 1a 6 átomos de carbono. Assim, exemplos específicos do grupoalquila menor incluem um grupo metila, um grupo etila, umgrupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, umgrupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila,um grupo n-pentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 2-metilpentila, um grupo n-hexila,um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupociclobutilmetila, um grupo ciclopropiletila, um grupo ciclo-pentila, um grupo cicloexila, e similares.
Para o grupo alquila menor substituído com um áto-mo de halogênio ou um grupo hidróxi, o número de substitui-ções com um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi é ilimi-tado desde que as substituições possam ser feitas, mas o nú-mero é pref erivelmente de 1 a 3. alem disso, no caso ondediversos átomos ou grupos devam ser usados como substituin-tes, átomos ou grupos idênticos podem ser usados para assubstituições, ou átomos ou grupos diferentes podem ser usa-dos para as substituições, mas é preferível que átomos idên-ticos sejam usados para as substituições. Assim, o grupo al-quila menor substituído com um átomo de halogênio ou um gru-po hidróxi inclui um grupo clorometila, um grupo diclorome-tila, um grupo triclorometila, um grupo fluormetila, um gru-po difluormetila, um grupo trifluormetila, um grupo 2-fluoretila, um grupo 2-difluoretila, um grupo 2-tri-fluoretila, um grupo 1-fluoretila, um grupo 1-difluoretila,um grupo 1,2-difluoretila, um grupo hidroximetila, um grupo2-hidroxietila, um grupo 1-hidroxietila, e similares.
Assim, os exemplos específicos de Ari incluem umgrupo 2-clorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-fluorfenila, um grupo 3-fluorfenila,um grupo 4-fluorfenila, um grupo 2,5-diclorofenila, um grupo2,6-diclorofenila, um grupo 2,3,6-triclorofenila, um grupo2,3-difluorfenila, um grupo 2,4-difluorfenila, um grupo 2,5-difluorfenila, um grupo 2,6-difluorfenila, um grupo 3,5-difluorfenila, um grupo 2,3,5-trifluorfenila, um grupo2,3, 6-trifluorfenila, um grupo 2-metilfenila, um grupo 3-metilfenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 2,5-dime-tilfenila, um grupo 3-cloro-2-metilfenila, um grupo 3-flúor-2-metilfenila, um grupo 5-cloro-2-metilfenila, um grupo 5-flúor-2-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-metilfenila, um gru-po 2-flúor-3-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-metilfenila, umgrupo 2-flúor-5-metilfenila, um grupo 2-clorometilfenila, umgrupo 3-clorometilfenila, um grupo 2-diclorometilfenila, umgrupo 3-diclorometilfenila, um grupo 2-triclorometilfenila,um grupo 3-triclorometilfenila, um grupo 2-fluormetilfenila,um grupo 3-fluormetilfenila, um grupo 4-fluormetilfenila, umgrupo 2-difluormetilfenila, um grupo 3-difluormetilfenila,um grupo 2-trifluormetilfenila, um grupo 3-trifluormetil-fenila, um grupo 2-cloro-5- clorometilfenila, um grupo 2-cloro-5-diclorometilfenila, um grupo 2-cloro-5-triclorome-tilfenila, um grupo 2-cloro-5-fluormetilfenila, um grupo 2-cloro-5-difluormetilfenila, um grupo 2-cloro-5-trifluorme-tilfenila, um grupo 5-cloro-2-clorometilfenila, um grupo 5-cloro-2-fluormetilfenila, um grupo 5-cloro-2-difluormetil-fenila, um grupo 5-cloro-2-trifluormetilfenila, um grupo 2-flúor-5-clorometilfenila, um grupo 2-flúor-5-fluormetilfenila,um grupo 2-flúor-5-difluormetilfenila, um grupo 2-flúor-5-trifluormetilfenila, um grupo 5-flúor-2-clorometilfenila, umgrupo 5- flúor -2- fluormetilfenila, um grupo 5-flúor-2-difluormetilfenila, um grupo 5-flúor-2-trifluormetilfenila,um grupo 2-metil-5-clorometilfenila, um grupo 2-metil-5-fluormetilfenila, um grupo 2-metil-5-difluormetilfenila, umgrupo 2-metil-5-trifluormetilfenila, um grupo 2-clorometil-5-metilfenila, um grupo 2-fluormetil-5-metilfenila, um grupo2-difluormetil-5-metilfenila, um grupo 2-trifluormetil-5-metilfenila, um grupo 5-cloro-2-fluorfenila, um grupo 2-cloro-5-fluorfenila, um grupo 5-cloro-2-hidroximetilfenila,um grupo 5-flúor-2-hidroximetilfenila, um grupo 2-cloro-5-hidroximetilfenila, um grupo 2-flúor-5-hidroximetilfenila,um grupo 2,3-difluor-5-hidroximetilfenila, um grupo 2,6-difluor-5-hidroximetilfenila, e similares. Entre estes, umgrupo 2, 5-difluorfenila e um grupo 2,3,6-trifluorfenila sãopreferidos.
Em seguida, Ar2 será descrito adiante.
Ar2 representa um grupo fenila que pode ser subs-tituído, ou um grupo heterociclico que pode ser substituído.
Aqui, o termo "grupo fenila que pode ser substitu-ído" significa um grupo fenila não substituído, assim comoum grupo fenila que é substituído com um substituinte, oudois substituintes idênticos ou diferentes selecionados apartir do grupo consistindo em um grupo alquila menor quepode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo hi-dróxi, um grupo alcóxi menor que pode ser substituído, e umátomo de halogênio. No caso onde há um substituinte, a posi-ção da substituição é preferivelmente a posição 4, enquantono caso onde há dois substituintes, são preferidas as subs-tituições na posição 3 e na posição 4 ou as substituições naposição 3 e na posição 5.
0 grupo alquila menor que pode ser substituído comum átomo de halogênio, que é um substituinte para o grupofenila supracitado, significa o mesmo grupo que o grupo al-quila menor que ode ser substituído com um átomo de halogê-nio descrito daqui para frente como um substituinte para o Ari.
Para o grupo alcóxi menor que pode ser substituí-do, que é usado como um substituinte para o grupo fenila su-pracitado, o termo "grupo alcóxi menor" significa um grupoalcóxi que tem o grupo alquila menor supracitado como umconstituinte, e estes grupos alquila menor podem ser aindasubstituídos com um átomo de halogênio. Assim, o grupo alcó-xi menor que pode ser substituído pode incluir um grupo me-tóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropoxi,um grupo butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi,um grupo pentóxi, um grupo hexila, um grupo ciclopropóxi, umgrupo trifluormetóxi, um grupo triclorometóxi, e similares.Entre estes, um grupo metóxi e um grupo trifluormetóxi sãopreferidos.
0 átomo de halogênio como um substituinte para ogrupo fenila supracitado pode ser exemplificado pelos mesmosque os átomos de halogênio descritos como substituintes parao Ari, e um átomo de cloro e um átomo de flúor são preferi-dos, com um átomo de flúor sendo particularmente preferido.
0 grupo heterociclico como no grupo heterociclicoque pode ser substituído significa um grupo heterociclicomonociclico ou biciclico, e significa especificamente umgrupo piridin-2-ila, um grupo piridin-3-ila, um grupo tio-fen-2-ila, um grupo benzofuran-6-ila, um grupo diidrobenzo-furan-6-ila, um grupo pirimidin-5-ila, ou similares. Estesgrupo heterociclicos podem ser substituídos com um grupo ouátomo, ou dois grupos ou átomos idênticos ou diferentes se-lecionados a partir do grupo consistindo em um grupo alquilamenor que pode ser substituído com um átomo de halogênio, umgrupo hidróxi, um grupo alcóxi menor que pode ser substituí-do, e um átomo de halogênio, como descrito no caso onde Ar2é um grupo fenila que pode ser substituído, ou seja, se di-versos grupos ou átomos s
Estão presentes como substituintes, estes gruposou átomos podem ser idênticos, ou podem ser diferentes entre si.
Quando Ar2 é um grupo substituinte piridin-2-ila,um grupo substituído piridin-3-ila ou um grupo pirimidin-5-ila, os grupos preferivelmente têm um substituinte em umaposição para em relação à ligação com o átomo de enxofre. Ouseja, quando Ar2 é um grupo substituído piridin-2-ila, épreferível que a substituição com um grupo ocorra na posição5, enquanto quando Ar2 é um grupo substituído piridin-3-ila,é preferível que a substituição com um grupo ou um átomo o-corra na posição 6. quando Ar2 é um grupo substituído piri-midin-5-ila, é preferível que a substituição com um grupo ouum átomo ocorra na posição 2.
Assim, os exemplos específicos de Ar2 incluem umgrupo fenila, um grupo 2 -metilfenila, um grupo 3metilfenila, um grupo 4 -metilfenila, um grupo 2-etilfenila,um grupo 3-etilfenila, um grupo 4-etilfenila, um grupo 4-propilfenila, um grupo 4-isopropilfenila, um grupo 4-ciclopropilfenila, um grupo 4-butilfenila, um grupo 4-terc-butilfenila, um grupo 4-ciclobutilfenila, um grupo 4-ciclopentilfenila, um grupo 4-ciclohexilfenila, um grupo2,3-dimetilfenila, um grupo 2,4-dimetilfenila, um grupo 3,4-dimetilfenila, um grupo 3,5-dimetilfenila, um grupo 2-metil-4-etilfenila, um grupo 3-metil-4-etilfenila, um grupo 3-etil-4-metilfenila, um grupo 4-clorometilfenila, um grupo 4-diclorometilfenila, um grupo 4-triclorometilfenila, um grupo2-fluòrmetilfenila, um grupo 2-difluormetilfenila, um grupo2- trifluormetilfenila, um grupo 3-fluormetilfenila, um grupo3- difluormetilfenila, um grupo 3-trifluormetilfenila, umgrupo 4-fluormetilfenila, um grupo 4-difluormetilfenila, umgrupo 4-trifluormetilfenila, um grupo 4-triclorometil-3-metilfenila, um grupo 4-trifluormetil-3-metilfenila, um gru-po 5-triclorometil-3-metilfenila, um grupo 5-trifluormetil-3-metilfenila, um grupo 2-hidroxifenila, um grupo 3-hidro-xifenila, um grupo 4-hidroxifenila, um grupo 2-metoxifenila,um grupo 3-metoxifenila, um grupo 4-metoxifenila, um grupo2-etoxifenila, um grupo 3 -etoxifenila, um grupo 4-etoxifenila, um grupo 4-(trifluormetóxi)fenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-clorofenila,um grupo 2, 3-diclorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, umgrupo 3,4-diclorofenila, um grupo 3,5-diclorofenila, um gru-po 2-fluorfenila, um grupo 3-fluorfenila, um grupo 4-fluor-fenila, um grupo 2,3-difluorfenila, um grupo 2,4-difluorfenila,um grupo 3,4-difluorfenila, um grupo 3,5-difluorfenila, umgrupo 4-cloro-3-metilfenila, um grupo 4-flúor-3-metilfenila,um grupo 3-cloro-4-metilfenila, um grupo 3-flúor-4-metilfenila,um grupo 3-flúor-4-fluormetilfenila, um grupo 3-flúor-4-difluormetilfenila, um grupo 5-cloro-3-metilfenila, um grupo5-flúor-3-metilfenila, um grupo 3-flúor-4-trifluormetilfenila,um grupo 3-flúor-5-trifluormetilfenila, um grupo 3-flúor-4-metoxifenila, um grupo 3-cloro-4-metoxifenila, um grupo 3-flúor-4-etoxifenila, um grupo 3-cloro-4-etoxifenila, um gru-po 4-flúor-3-metoxifenila, um grupo 4-cloro-3-metoxifenila, umgrupo 4-flúor-3-etoxifenila, um grupo 4-cloro-3-etoxifenila;um grupo piridin-2-ila, um grupo 3-metilpiridin-2-ila, umgrupo 4-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-metilpiridin-2-ila,um grupo 6-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-(clorometil) piri-din-2-ila, um grupo 5-(diclorometil)piridin-2-ila, um grupo5-(triclorometil) piridin-2-ila, um grupo 5-(fluormetil) pi-ridin-2-ila, um grupo 5-(difluormetil)piridin-2-ila, um gru-po 5-(trifluormetil)piridin-2-ila, um grupo 5-hidroxipiridin-2-ila, um grupo 5-metoxipiridin-2-ila, um grupo 5-etoxipiridin-2-ila, um grupo 3-cloropiridin-2-ila, um grupo 3-fluorpiridin-2-ila, um grupo 4-cloropiridin-2-ila, um grupo 4-fluorpiridin-2-ila, um grupo 5-cloropiridin-2-ila, um grupo 5-fluor-piridin-2-ila, um grupo 6-cloropiridin-2-ila, um grupo 6-fluorpiridin-2-ila, um grupo 5-cloro-3-metilpiridin-2-ila,um grupo 5-flúor-3-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-cloro-4-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-flúor-4-metilpiridin-2-ila,um grupo 5-cloro-6-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-flúor-6-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-trifluormetil-4-metilpiridin-2- ila; um grupo piridin-3-ila, um grupo 2-metilpiridin-3-ila, um grupo 4-metilpiridin-3-ila, um grupo 5-metilpiridin-3- ila, um grupo 6-metilpiridin-3-ila, um grupo 6-(clorometil)piridin-3-ila, um grupo 6-(diclorometil)piridin-3-ila, umgrupo 6-(triclorometil)piridin-3-ila, um grupo 2-(fluormetil)piridin-3-ila, um grupo 2-(difluormetil)piridin-3-ila, umgrupo 2-(trifluormetil)piridin-3-ila, um grupo 4-(fluormetil)piridin-3-ila, um grupo 4-(difluormetil)piridin-3-ila, umgrupo 4-(trifluormetil)piridin-3-ila, um grupo 5-(fluormetil)piridin-3-ila, um grupo 5-(difluormetil)piridin-3-ila, umgrupo 5-(trifluormetil)piridin-3-ila, um grupo 6-(fluormetil)piridin-3-ila, um grupo 6-(difluormetil)piridin-3-ila, umgrupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila, um grupo 6-metoxi-piridin-3-ila, um grupo 2-cloropiridin-3-ila, um grupo 2-fluorpiridin-3-ila, um grupo 4-cloropiridin-3-ila, um grupo4- fluorpiridin-3-ila, um grupo 5-cloropiridin-3-ila, um gru-po 5-fluorpiridin-3-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, umgrupo 6-fluorpiridin-3-ila, um grupo 6-cloro-4-metilpiridin-3-ila, um grupo 6-flúor-4-metilpiridin-3-ila, um grupo 6-cloro-5-metilpiridin-3-ila, um grupo 6-flúor-5-metilpiridin-3-ila, um grupo 5-metil-6-trifluormetilpiridin-3-ila; umgrupo tiofen-2-ila, um grupo 3-metiltiofen-2-ila, um grupo4- metiltiofen-2-ila, um grupo 5-metiltiofen-2-ila, um grupo5- triclorometiltiofen-2-ila, um grupo 5-trifluormetiltiofen-2-ila, um grupo 5-hidroxitiofen-2-ila, um grupo 5-clorotiofen-2- ila, um grupo 5-fluortiofen-2-ila; um grupo benzofuran-6-ila, um grupo 3-metilbenzofuran-6-ila, um grupo 5-metil-benzofuran-6-ila; um grupo 2,3-diidrobenzofuran-6-ila, umgrupo 3-metil-2,3-diidrobenzofuran-6-ila, um grupo 5-metil-2,3-diidrobenzofuran-6-ila; um grupo pirimidin-5-ila, umgrupo 2-metilpirimidin-5-ila, um grupo 2-cloropirimidin-5-ila, um grupo 2-fluoropirimidin-5-ila, um grupo 2-tricloro-metilpirimidin-5-ila, um grupo 2-triclorometilpirimidin-5-ila, e similares.
Entre estes, um grupo fenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluorfenila,um grupo 4-triclorometilfenila, um grupo 4-trifluormetilfenila,um grupo 4-metoxifenila, um grupo 4-(trifluormetóxi)fenila,um grupo 3,4-difluorfenila, um grupo 3,5-difluorfenila, umgrupo 4-cloro-3-metilfenila, um grupo 4-flúor-3-metilfenila,um grupo 5-cloropiridin-2-ila, um grupo 5-fluorpiridin-2-ila, um grupo 5-metilpiridin-2-ila, um grupo 5-(fluormetil)piridin-2-ila, um grupo 5-(difluormetil)piridin-2-ila, umgrupo 5-(trifluormetil)piridin-2-ila, um grupo 6-cloropiridin-3- ila, um grupo 6-fluorpiridin-3-ila, um grupo 6-metil-piridin-3-ila, um grupo 6-(fluormetil)piridin-3-ila, um gru-po 6-(difluormetil)piridin-3-ila, um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila, um grupo 2-(trifluormetil)pirimidin-5-ila, umgrupo 5-clorotiofen-2-ila, um grupo 5-fluortiofen-2-ila, umgrupo benzofuran-6-ila, um grupo 2, 3-diidrobenzofuran-6-ila, e similares são preferidos, e um grupo fenila, um grupo4-metilfenila, um grupo 4-trifluormetilfenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluorfenila, um grupo 4-metoxifenila,um grupo 4-(trifluormetoxi)fenila, um grupo 3,4-difluor-fenila, um grupo 4-cloro-3-metilfenila, um grupo 4-flúor-3-metilfenila, um grupo 3,5-difluorfenila, um grupo 5-(trifluormetil)piridin-2-ila, um grupo 6-(trifluormetil) pi-ridin-3-ila, e um grupo benzofuran-6-ila são preferidos.
X representa -S-, -S0- ou -S02-. 0 composto que éum composto representado pela fórmula geral (1), e onde X é-S0- ou -S02-, pode exibir um efeito desejado, particular-mente em,situações in vivo.
Y representa um átomo de hidrogênio, -NR1R2-, ou -0R1' .
Quando Y é -NR1R2-, RI e R2 podem ser especifica-mente exemplificados pelos grupos descritos em seguida, masnão são particularmente limitados desde que o grupo possaser metabolizado no corpo para gerar -NH2 como Y.
RI significa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila menor, ou um grupo hidróxi. Como descrito acima, ogrupo alquila menor significa um grupo alquila de cadeia li-near, ramificada ou ciclica tendo de 1 a 6 átomos de carbo-no, e um grupo metila e um grupo etila são preferidos. ParaRI, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila é particular-mente preferido.
R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila me-nor que pode ser substituído, um grupo alcanoila menor, umgrupo alcoxicarbonila que pode ser substituído, um grupo al-cóxi menor que pode ser substituído, um grupo amino que podeser substituído, um grupo fosfono, um grupo fenila que podeser substituído, ou um grupo heterocíclico aromatico que po-de ser substituído.
0 termo "grupo alquila menor que pode ser substi-tuído" no caso onde R2 é um grupo alquila menor que pode sersubstituído, significa um grupo alquila menor não substituí-do, assim como um grupo alquila menor tendo, como substitu-intes, de 1 a 3 grupos selecionados a partir do grupo con-sistindo em grupo alcanoíla menor, grupo carboxila, grupoalcoxicarbonila menor, um grupo hidróxi, um grupo mercapto,um grupo alquiltio menor, um grupo alquilsulfinil menor, umgrupo alquilsulfonil menor, um grupo amino que pode sersubstituído, um átomo de halogênio, um grupo fenila que podeser substituído, e um grupo heterocíclico aromatico que podeser substituído. Quando diversos grupos heterocíclicos estãopresentes como substituintes, os grupos podem ser idênticos,parte dos grupos pode idêntica, ou todos os grupos podem serdiferentes.
Aqui, o grupo alquila menor como no grupos alquilamenor que pode ser substituído, inclui os mesmos grupos comotodos descritos acima, mas um grupo metila, um grupo etila,um grupo propila e um grupo terc-butila são preferidos, comum grupo metila ou um grupo etila sendo mais preferidos.
Em seguida, os substituintes para o grupo alquilamenor no caso onde R2 é um grupo alquila menor que pode sersubstituído, serão descritos.
0 termo "grupo alcanoíla menor" significa um grupoalcanoila de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 áto-mos de carbono, e os exemplos do mesmos incluem um grupo a-cetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo va-lerila, um grupo hexanoila e similares.
0 termo "grupo alcoxicarbonila menor" significa umgrupo alcoxicarbonila menor tendo o grupo alquila menor su-pracitado como um constituinte, e significa um grupo metoxi-carbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarboni-la ou similares.
0 grupo alcóxi menor como no grupo alcóxi menorque pode ser substituído significa o mesmo grupo como nogrupo alcóxi menor descrito como um substituinte para Ari, eos exemplos do mesmo incluem um grupo metóxi, um grupo etó-xi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi,um grupo isobutóxi, um grupo pentóxi, um grupo ciclopropiló-xi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo ciclopropilmetilóxi, esimilares. Entre estes, um grupo metóxi e um grupo etóxi sãopreferidos. Estes grupos alcóxi menor podem ser ainda subs-tituídos com um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila,um grupo hidróxi, ou um grupo heterociclico tal como um gru-po piridila. Assim, o grupo alcóxi menor preferível que podeser substituído inclui um grupo metóxi, um grupo etóxi, umgrupo carboximetóxi, um grupo metoxicarbonilmetóxi, um grupoetoxicarbonilmetóxi, um grupo 2-hidroxietóxi, um grupo piri-din-3-ilmetóxi e similares, enquanto um grupo metóxi, umgrupo etóxi, um grupo carboximetóxi, um grupo etoxicarbonil-metóxi, um grupo 2-hidroxietóxi, um grupo piridin-3-ilmetóxie similares podem ser mencionados como grupos mais preferidos.O termo "grupo alquiltio menor" significa um grupoalquiltio tendo o grupo alquila descrito acima como um cons-tituinte, e os exemplos do mesmo incluem um grupo metiltio,um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo ciclopropiltio, e similares.
0 termo "grupo alquilsulfinila menor" significa umgrupo alquilsulfinila tendo o grupo alquila menor descritoacima como um constituinte, e os exemplos do mesmo incluemum grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfinila, um grupopropilsulfinila, um grupo terc-butilsulfinila, um grupo ci-clopropilsulfinila, e similares.
O termo "grupo amino que pode ser substituído"significa um grupo amino não substituído, assim como um gru-po amino substituído com um substituinte selecionado a par-tir do grupo consistindo em um grupo alquila menor, um grupoalcanoila menor, um grupo alcoxicarbonila menor, e um grupoheterociclico contendo nitrogênio, e os exemplos dos mesmosincluem um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dime-tilamino, um grupo acetilamino, um grupo propionilamino, umgrupo butirilamino, um grupo metoxicarbonilamino, um grupoetoxicarbonilamino, um grupo etoxicarbonilamino, um grupoterc-butoxicarbonilamino, e similares. Entre estes, um grupodimetilamino é preferido.
O átomo de halogênio significa, como descrito aci-ma, um átomo de cloro, um átomo de flúor, um átomo de bromoe um átomo de iodo.
0 termo "grupo fenila que pode ser substituído"significa um grupo fenila não substituído, assim como umgrupo fenila substituído com um a três de grupo hidróxi ougrupo alcóxi menor. Não há limitação na posição de substitu-ição para os substituintes. Alem disso, quando o grupo feni-la tem diversos substituintes, o grupo fenila pode ser subs-tituido com substituintes idênticos, ou parte dos substitu-intes pode ser idêntica ou todos os substituintes podem sergrupos diferentes. Assim, os exemplos específicos do grupofenila que pode ser substituído incluem um grupo fenila, umgrupo 3-hidroxifenila, um grupo 3,4-diidroxifenila, um grupo3-hidroxi-4-metoxifenila, um grupo 3,5-diidroximetoxifenila,um grupo 3-metoxifenila, um grupo 3,4-dimetoxifenila, umgrupo 3,4,5-trimetoxifenia, e similares.
O termo "grupo heterociclico aromático que podeser substituído" significa um grupo heterociclico aromáticocontendo nitrogênio que pode ser substituído com o grupo al-quila menor descrito acima, e significa um grupo piridila,um grupo piridazinila, um grupo piridiminila, um grupo pira-zinila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila ou um gru-po triazolila, cada qual sendo não substituído assim, comoum grupo metilpiridila, um grupo metilpiridazinila, um grupometilpirimidinila, um grupo metilpirazinila ou similares.
Alem disso, no caso onde R2 é um grupo alquila me-nor substituído com um grupo hidróxi, o supracitado grupohidróxi pode ainda ser substituído com um substituinte quepode ser hidrolisado no corpo para gerar o grupo hidróxi su-pracitado. 0 tipo de substituinte não é particularmente li-mitado, e aqueles substituintes que são geralmente conheci-dos por ter tal propriedade podem ser usados. Por exemplo,um grupo substituinte que resulta em uma ligação éster ousimilar, tal como um grupo substituído carbonila ou fosfono,pode ser mencionado. 0 grupo substituído carbonila pode serespecificamente exemplificado por um grupo alcanoila, umgrupo benzoila, um grupo carbonila heterociclico aromáticoou similares. Estes grupos podem ser ainda substituídos comum grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo carbóxi ou simi-lares. Assim, o substituinte para o grupo alquila menor quepode ser substituído pode incluir um grupo acetóxi, um grupopropionilóxi, um grupo butirilóxi, um grupo hidroxiacetóxi,um grupo aminoacetóxi, um grupo oxalilóxi, um grupo carboxi-acetóxi, um grupo carboxipropionilóxi, um grupo carboxibuti-rilóxi, um grupo benzoilóxi, um grupo carboxibenzoilóxi, umgrupo piridilcarbonilóxi, um grupo carboxipiridilcarboniló-xi, um grupo fosfonóxi, e similares.
Assim, os exemplos de grupo alquila menor que podeser substituído como para R2 incluem um grupo metila, umgrupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, umgrupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, umgrupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo n-hexila, um grupo ciclopropila, umgrupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila; um grupo acetilmetila, um grupo 1-acetiletila, umgrupo 2-acetiletila, um grupo 3-acetilpropila; a carboxime-tila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 3-carboxipropila, umgrupo 2-carboxipropila; a metoxicarbonilmetila, um grupo e-toxicarbonilmetila, um grupo propoxicarbonilmetila, um grupobutoxicarbonilmetil,a terc-butoxicarbonilmetila, um grupo 2-metoxicarboniletila, um grupo 2-etoxicarboniletila, um grupo2 -propoxicarboniletila, um grupo 2 -butoxicarboniletila, umgrupo 2-terc-butoxicarboniletila; a hidroximetila, um grupo2-hidroxietila, um grupo 1-hidroxietila, um grupo 1,2-didroxietila, um grupo l-hidroximetil-2-hidroxietila, umgrupo 1-hidroxipropila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo2-hidroxi-l-hidroximetiletila, um grupo 1-hidroxibutila, umgrupo 2-hidroxibutila, um grupo 3-hidroxibutila, um grupo 2-hidroxiciclopropila, um grupo 2-hidroxiciclobutila, um grupo4-hidroxiciclo-hexila; um grupo acetoximetila, um grupo pro-pioniloximetila, um grupo butiriloximetila, um grupo hidro-xiacetoximetila, um grupo aminoacetoximetila, um grupo oxa-lilóxi, um grupo carboxilacetoximetila, um grupo carboxipro-pioniloximetila, um grupo benzoiloximetila, um grupo carbo-xibenzoiloximetila, um grupo piridilcarboniloximetila, umgrupo carboxipiridilcarboniloximetila, um grupo fosfonoxime-tila; um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, um grupocarboximetoximetila, um grupo metoxicarbonilmetoximetila, umgrupo etoxicarbonilmetoximetila, um grupo 2-hidroxietoxi-metila, um grupo (piridin-3-ilmetoxi)metila, um grupo metoxie-tila, um grupo etoxietila, um grupo metoxipropila, um grupometoxisopropila, um grupo metoxibutila; a mercaptometila; ametiltiometila, um grupo etiltiometila-, um grupo 2-metiltioetila, um grupo 2-etiltioetila, um grupo 3-metiltiopropila, um grupo 2-metiltiopropila, um grupo 3-etiltiopropila; a metilsulfinilmetila, um grupo etilsulfi-nilmetila, um grupo 2-metilsulfiniletila, um grupo 2-etilsulfiniletila, um grupo 3-metilsulfonilpropila, um grupo3-etilsulfinilpropila; a metilsulfonilmetila, um grupo etil-sulfonilmetila, um grupo 2-metilsulfoniletila, um grupo 2-etilsulfoniletila, um grupo 3-metilsulfonilpropila, um grupo2-metilsulfonilpropila, um grupo 3-etilsulfonilpropila; umgrupo aminometila, um grupo dimetilaminometila, um grupo a-cetilaminometila, um grupo propionilaminometila, um grupobutirilaminometila, um grupo 2-aminoetila, um grupo 2-acetilaminoetila, um grupo 2-propionilaminoetila, um grupo2- butirilaminoetila, um grupo 1-acetilaminoetila, um grupo1-propionilaminoetila, um grupo 1-butirilaminoetila, um gru-po metoxicarbonilaminometila, um grupo etoxicarbonilaminome-tila, um grupo terc-butoxicarbonilaminometila, um grupo 2-metoxicarbonilaminoetila, um grupo 2-etoxicarbonilaminoetila,um grupo 2-terc-butoxicarbonilaminoetila; a clorometila, umgrupo fluorometila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2-fluoroetila; a fenilmetila, um grupo 3-hidroxifenilmetila,um grupo 3,4-didroxifenilmetila, um grupo 3-hidroxi-4-metoxifenilmetila, um grupo 3,5-didroxifenilmetila, um grupo3- metoxifenilmetila, um grupo 3,4-dimetoxifenilmetila, umgrupo 3,4,5-trimetoxifenilmetila; a 2-piridilmetila, um gru-po 3-piridilmetila, um grupo 4-piridilmetila, um grupo 3-metil-4-piridilmetila, um grupo 2-piridazinilmetila, um gru-po 2-pirimidinilmetila, um grupo 4-pirimidinilmetila, umgrupo 2-pirazinilmetila, um grupo lH-imidazol-2-il-metila,um grupo lH-pirazol-5-il-metila, um grupo lH-triazol-5-il-metila, um grupo e similares.
0 termo "grupo alcanoila menor" como no caso ondeR2 é um grupo alcanoila menor, significa um grupo alcanoilade cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de car-bono, e os exemplos dos mesmos incluem um grupo acetila, umgrupo propionila, um grupo butirila, um grupo valerila, umgrupo hexanoila, e similares.
0 termo "grupo menor alcoxicarbonila que pode sersubstituído" como no caso onde R2 é um grupo alcoxicarbonilamenor que pode ser substituído, significa o supracitado gru-po alcóxi menor que pode ser substituído com um grupo hidró-xi ou um heterociclico aromático, e os exemplos dos mesmosincluem um grupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, umgrupo etoxicarbonila, um grupo 2-hidroxietoxicarbonila, umgrupo piridiloxicarbonila, e similares.
0 termo "grupo alcóxi menor que pode ser substitu-ído" como no caso onde R2 é um grupo alcóxi menor que podeser substituído, significa o supracitado grupo alcóxi menorque pode ser substituído com um grupo hidróxi ou um grupoheterociclico aromático, e os exemplos dos mesmos incluem umgrupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 2-hidroxietóxi, umgrupo 2-piridilmetóxi, e similares.
0 termo "grupo amino que pode ser substituído" co-mo no caso onde R2 é um grupo amino que pode ser substituí-do, significa um grupo amino não substituído, assim como umgrupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo etilamino,um grupo 2-hidroxietilamino, um grupo 2-piridilamino, umgrupo acetilamino, e similares. Além disso, o grupo aminoque pode ser substituído pode ser um grupo substituído hete-rociclico alifático contendo, como um constituinte, o átomonitrogênio que constitui o supracitado grupo amino, e os e-xemplos dos mesmos incluem um grupo morfolin-4-ila, um grupopiperidina, um grupo piperazina, um grupo 4-metilpiperazina,e similares.
0 termo "grupo fenila que pode ser substituído"como no caso onde R2 é um grupo fenila que pode ser substi-tuído, significa um grupo fenila não substituído, assim comoum grupo fenila que pode ser substituído com um substituinteselecionado a partir do grupo consistindo em um grupo alqui-la menor, um grupo hidróxi-alquila menor, um grupo hidróxi,um grupo aminocarbonila, um grupo metilaminocarbonila, e umgrupo dimetilaminocarbonila. É preferível que estes substi-tuintes estejam presentes na posição para em relação à liga-ção entre o supracitado grupo fenila e o grupo amino. Assim,os exemplos de grupo fenila que pode ser substituído incluemum grupo fenila, um grupo 2-metilfenila, um grupo 3-metilfenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 4-hidroxi-metilfenila, um grupo 4-hidroxifenila, um grupo 4-aminocarbonilfenila, um grupo 4-metilaminocarbonilfenila, umgrupo 4-dimetilaminocarbonilfenila, e similares.
0 grupo heterociclico aromático como no caso ondeR2 é um grupo heterociclico, pode incluir um grupo heteroci-clico aromático de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, porexemplo, um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo2-pirimidinila, um grupo 4-pirimidinil, um grupo 2-piridazinil, um grupo lH-imidazol-2-ila, um grupo 1H-pirazol-5-ila, um grupo lH-triazol-5-ila, e similares.
Entre estes, como para R2, um átomo de hidrogênio,um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc-butila, umgrupo ciclopropila, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 2-(etoxicarbonil)etila, um grupo hi-droximetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 4-hidroxiciclohexila, um grupo 2-hidróxi-l-hidroximetiletila,um grupo acetoximetila, um grupo metiltiopropila, um grupometilsulfonilpropila, um grupo metilsulfonilpropila, um gru-po metilcarbonilaminoetila, um grupo metoxicarbonilaminoeti-la, um grupo terc-butoxicarbonilaminoetila, um grupo 2-chloroetila, um grupo hidroxiacetoximetila, um grupo dimeti-laminometila, um grupo carboximetoximetila, um grupo metoxi-carbonilmetoximetila, um grupo etoxicarbonilmetoximetila, umgrupo 2-hidroxietoximetila, um grupo (piridin-3-ilmetoxi)metila, um grupo mercaptometila, um grupo acetila, e um gru-po metóxi podem ser incluídos como grupos preferidos; e umátomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, umgrupo ciclopropila, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila,um grupo acetoximetila, um grupo metilsulfinilpropila, umgrupo metilsulfonilpropila, um grupo metoxicarbonilaminoe-til,um hidroxiacetoximetil, um grupo dimetilaminometila, umgrupo carboximetoximetila, um grupo etoxicarbonilmetoximeti-la, um grupo 2-hidroxietoximetila, um grupo (piridin-3-ilmetoxi)metila, um grupo mercaptometila, um grupo acetila,e um grupo metóxi podem ser incluídos como grupos mais pre-feridos. Como grupos ainda mais preferidos, um átomo de hi-drogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo hidroxi-metila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo dimetilaminometi-la, e um grupo metóxi pode ser incluido.Como o substituinte representado por -NR'R2, umgrupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, umgrupo (hidroximetil)amino, um grupo N-metil-N-(hidroximetil)amino, um grupo (2-hidroxietil)amino, e um grupo N-metil-N-(2-hidroxietil)amino podem ser incluidos em grupos preferidos.
Além disso, RI e R2 podem, junto com o átomo denitrogênio a que estes grupos são ligados, formam um satura-do grupo heterociclico. 0 grupo heterociclico saturado nestecaso significa um grupo heterociclico saturado de 4 a 7 mem-bros que pode ter, como um constituinte, de 1 a 3 átomos i-dênticos ou diferentes selecionados a partir de um átomo denitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre alémdo supracitado átomo de nitrogênio. Os exemplos específicosdos mesmos incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidi-nila, um grupo pirazolidinila, um grupo imidazolidinila, umgrupo tiazolidinila, um grupo isotiazolidinila, um grupo o-xazolidinila, um grupo isooxazolidinila, um grupo piperidi-nila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupotiomorfolinila, um grupo hexaidropirimidinila, um grupo te-trahidropiridazinila, um grupo homopiperazinila, um grupohomopiperidinila, um grupo homomorfolinila, e similares.
Entre estes, um grupo azetidinila, um grupo pirro-lidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo imidazolidinila,um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo he-xaidropiridazinila, um grupo hexaidropirimidinila, um grupomorfolinila, um grupo tiomorfolinila e um grupo homopipera-zinila são preferidos, e um grupo piperidinil, um grupo pi-perazinila, um grupo morfolinila e um grupo tiomorfolinilagrupo são mais preferidos.
Estes grupo heterociclico saturados de 4 a 7 mem-bros podem ser substituídos com um, ou dois a três gruposidênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo con-sistindo em um grupo alquila menor, um grupo hidróxi-alquilamenor, um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo amino e umátomo de halogênio. Desde que a substituição possa ser rea-lizada, estes substituintes podem ser substituídos no mesmoátomo, ou podem ser substituídos em átomos diferentes. 0grupo alquila menor e átomo de halogênio que podem ser usa-dos para a substituição do supracitado grupo heterociclicosaturado pode ser exemplificado pelos mesmos que aquelesdescritos acima.
Quando o grupo heterociclico saturado de 4 a 7membros é um grupo tiomorfolinila, é preferível que um oudois grupos oxo sejam substituídos no átomo de enxofre.
Assim, no caso onde RI e R2, junto com o átomo denitrogênio a que estes são ligados, formam um grupo hetero-ciclico saturado de 4 a 7 membros que pode ser substituído,os exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo azeti-din-l-ila, um grupo 3-metilazetidin-l-ila, um grupo 2,2-dimetilazetidin-l-ila, um grupo 3,3-dimetilazetidin-l-ila,um grupo 3-hidroxiazetidin-l-ila, um grupo 2-oxoazetidin-1-ila, um grupo 3-oxoazetidin-l-ila, um grupo 3-fluoroazetidin-1-ila, um grupo 3,3-difluoroazetidin-l-ila; um grupo pirro-lidin-l-ila, um grupo 2,2-dimetilpirrolidin-l-ila, um grupo3,3-dimetilpirrolidin-l-ila, um grupo 2-hidroxipirrolidin-l-ila, um grupo 3-hidroxipirrolidin-l-ila, um grupo 3,4-didroximetilpirrolidin-l-ila, um grupo 2-oxopirrolidin-l-ila, um grupo 3- oxopirrolidin -1- ila, um grupo 2,5-dioxopirrolidin-l-ila, um grupo 3-aminopirrolidin-l-ila; umgrupo pirazolidin-l-ila, um grupo 2-metilpirazolidin-l-ila,um grupo 2-hidroxipirazolidin-l-ila, um grupo 3-oxopira-zolidin-l-ila, um grupo 3,5-dioxopirazolidin-l-ila; um grupoimidazolidin-l-ila, um grupo 3-metilimidazolidin-l-ila, umgrupo 2-oxoimidazolidin-l-ila, um grupo 4-oxoimidazolidin-l-ila, um grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ila, um grupo 3-metil-4-oxoimidazolidin-l-ila, um grupo 2,2-dimetilimidazolin-1-ila; um grupo piperidin-l-ila, um grupo 4-metilpiperidin-1-ila, um grupo 2,2-dimetilpiperidin-l-ila, um grupo 3,3-dimetilpiperidin-l-ila, um grupo 4,4-dimetilpiperidin-l-ila,um grupo 4-hidroximetilpiperidin-l-ila, um grupo 4-hidroxi-piperidin-l-ila, um grupo 2-oxopiperidin-l-ila, um grupo 3-oxopiperidin-l-ila, um grupo 4-oxopiperidin-l-ila, um grupo4-aminopiperidin-l-ila, um grupo 4-fluorpiperidin-l-ila, umgrupo 4-cloropiperidin-l-ila, um grupo 3,3-difluoropipe-ridin-l-ila, um grupo 4,4-difluoropiperidin-l-ila, um grupo3,3-dicloropiperidin-l-ila, um grupo 4,4-dicloropiperidin-l-ila; um grupo piperazin-l-ila, um grupo 4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 4-etilpiperazin-l-ila, um grupo 4-isopropil-piperazin-l-ila, um grupo 2-ciclopropilpiperazin-l-ila, umgrupo 3-ciclopropilpiperazin-l-ila, um grupo 4-ciclopropil-piperazin-l-ila, um grupo 4-ciclobutilpiperazin-l-ila, umgrupo 2,2-dimetilpiperazin-l-ila, um grupo 3,3-dimetil-piperazin-l-ila, um grupo 2,6-dimetilpiperazin-l-ila, umgrupo 2-ciclopropil-4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 3-ciclopropil-4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 3,4,5-trimetil-piperazin-l-ila, um grupo 2,2,4-trimetilpiperazin-l-ila, umgrupo 3,3,4-trimetilpiperazin-l-ila, um grupo 4-hidroxi-metilpiperazin-l-ila, um grupo 4 -hidroxipiperazin- 1-ila,um grupo 2-oxopiperazin-l-ila, um grupo 3-oxopiperazin-l-ila, um grupo 2-oxo-4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 3-oxo-4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 2,3-dioxopiperazin-l-il,3,5-dioxopiperazin-l-ila, um grupo 2,6-dioxopiperazin-l-ila,um grupo 2,3-dioxo-4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 3,5-dioxo-4-metilpiperazin-l-ila, um grupo 3,3,4-trimetil-5-oxopiperazin-l-ila, um grupo 2,2,4-trimetil-3-oxopiperazin-1-ila; um grupo hexahidropiridazin-l-ila, um grupo 2-metil-hexahidropiridazin-l-ila, um grupo 3,3-dimetil-hexahidro-piridazin-l-ila, um grupo 4,4-dimetil-hexahidropiridazin-l-ila, um grupo 6-hidroxihexahidropiridazin-l-ila, um grupo 3-oxo-hexahidropiridazin-l-ila, um grupo 6-oxo-hexahidropi-ridazin-l-il; um grupo hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 2-metil-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 3-metil-hexahidro-pirimidin-l-ila, um grupo 2,2-dimetil-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 4,4-dimetil-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo5,5-dimetil-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 6,6-dimetil-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ila, um grupo 4-oxo-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 5-oxo-hexahidropirimidin-l-ila, um grupo 6-oxo-hexahidropiri-midin-l-ila; um grupo morfolin -4- ila, um grupo 2,2-dimetilmorfolin-4-ila, um grupo 3,3-dimetilmorfolin-4-ila ;um grupo tiomorfolin-4-ila, um grupo 2,2-dimetiltiomorfolin-4-ila, um grupo 3,3-dimetiltiomorfolin-4-ila, um grupo 2-oxotiomorfolin-4-ila, um grupo 1,1-dioxotiornorfolin-4-ila;um grupo homopiperazin-l-ila, um grupo 2-metil-homopiperazin-1-ila, um grupo 4-metil-homopiperazin-l-ila, um grupo 4-ciclopropil - homopiperazin-l-ila, um grupo 2,2- dimetil-homopiperazin-l-ila, um grupo 3,3-dimetil-homopiperazin-l-ila, um grupo 5,5-dimetil-homopiperazin-l-ila, um grupo 6,6-dimetil-homopiperazin-l-ila, um grupo 7,7-dimetil-homopipe-razin-l-ila, um grupo 3,4,5-trimetil-homopiperazin-l-ila, umgrupo 2-oxo-homopiperazin-l-ila, um grupo 3-oxo-homopipe-razin-l-ila, um grupo 5-oxo-homopiperazin-l-ila, um grupo 6-oxo-homopiperazin-l-ila, um grupo 7-oxo-homopiperazin-l-ila,um grupo 2-oxo-4-metil-homopiperazin-l-ila, um grupo 3-oxo-4-metil-homopiperazin-l-ila, um grupo 5-oxo-4-metil-homopi-perazin-l-ila, um grupo 6-oxo-4-metil-homopiperazin-l-ila,um grupo 7-oxo-4-metil-homopiperazin-l-ila, um grupo 2,3-dioxo-homopiperazin -1- ila, um grupo 2,3- dioxo-4-metil-homopiperazin-l-ila, um grupo e similares. Entre estes, umgrupo 4-hidroxipiperidin-l-ila, um grupo 3-oxopiperazin-l-ila, e um grupo morfolin-l-ila são preferidos.
Quando Y é -0R1', Rl' representa um grupo alquilamenor que pode ser substituído com um átomo de hidrogênio ouum grupo hidróxi. 0 grupo alquila menor significa, como des-crito acima, um grupo alquila de cadeia linear, ramificadaou ciclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono . Estes podemser substituídos com um ou dois grupos hidróxi. A posição dasubstituição do grupo hidróxi não é particularmente limitadadesde que a substituição possa ser realizada. Assim, os e-xemplos de Rl1 podem incluir um átomo de hidrogênio, um gru-po metila, um grupo etila, um grupo hidroximetila, um grupohidroxietila, e similares. Entre estes, um átomo de hidrogê-nio, um grupo metila e um etila grupo são preferidos.
Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo deenxofre.
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila menor, ou um átomo de halogênio. 0 grupo alquila menorsignifica, como descrito acima, um grupo de cadeia linear,ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono. 0átomo de halogênio também representa os mesmos grupos comoaqueles descritos acima. Entre estes, um átomo de hidrogê-nio, um grupo metila e um átomo de cloro são preferidos.
A combinação dos respectivos substituintes de fór-mula geral (1) não é particularmente limitada, mas uma com-binação exemplar de substituintes preferidos inclui um grupo2,5-difluorfenila para Ari; um grupo 4-fluorfenila para Ar2;-S0- para X; um grupo dimetilamino para Y; um átomo de oxi-gênio para Z; e um grupo metila para R3.
Além disso, outra combinação exemplar de substitu-intes preferidos inclui um grupo 2,5-difluorfenila ou umgrupo 2,3,6-trifluorfenila para Ari; um grupo fenila, umgrupo 4-fluorfenila ou um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila para Ar2; -S02- para X; um grupo (hidroximetil) amino ouum grupo amino para Y; um átomo de oxigênio para Z; e umgrupo metila para R3.
Como tais combinações exemplares de substituintespreferidos, por exemplo, uma combinação de um grupo 2,5-difluorfenila para Ari, um grupo 4 -fluorfenila para Ar2, -S02- para X, um grupo (hidroximetil) amino para Y, um átomode oxigênio para Z, e um grupo metila para R3; ou uma combi-nação de um grupo 2,3,6-trifluorfenila para Ari, um grupo 4-fluorfenila para Ar2, -S02- para X, um grupo (hidroxime-til) amino para Y, um átomo de oxigênio para Z, e um grupometila para R3; um combinação de um grupo 2,3,6-trifluorfenila para Ari, um grupo fenila para Ar2, -S02- pa-ra X, um grupo (hidroximetil)amino para Y, um átomo de oxi-gênio para Z, e um grupo metila para R3; e um combinação deum grupo 2,3, 6-trif luorf enila para Ari, um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila para Ar2, -S02- para X, um gru-po (hidroximetil) grupo amino para Y, um átomo de oxigêniopara Z, e um grupo metila para R3, podem ser mencionados.
0 composto representado pela fórmula geral (1) dapresente invenção pode existir na forma de estereoisômeros,ou isômeros óticos derivados de átomos assimétricos de car-bono, e estes estereoisômeros, isômeros óticos e misturasdos mesmos são todos incluídos na presente invenção.
0 sal do composto representado pela fórmula geral(1) da presente invenção não é particularmente limitado des-de que ele seja um sal farmaceuticamente aceitável, e os e-xemplos específicos dos mesmos incluem sais minerais ácidostal como hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, fosfa-tos, nitratos e sulfatos; benzoatos; sais orgânicos de ácidosulfônicos tal como metanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatose p-toluenosulfonatos; e sais orgânicos de ácido carboxili-cos tal como acetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos,succinatos, glutaratos, adipatos, tartratos, maleatos, mala-tos e mandelatos.
Também, quando o composto representado pela fórmu-la geral (1) tem um grupo ácido, o composto pode ser um salde um íon de metal alcalino ou de um íon de metal alcalinoterroso. 0 solvato do mesmo não é particularmente limitadodesde que seja farmaceuticamente aceitável, e especificamen-te, hidratos, etanolatos e similares podem ser mencionados.
Daqui por diante, o método para produzir o compos-to representado pela fórmula geral (1) da presente invençãoserá descrito.
0 composto representado pela fórmula geral (1) dapresente invenção, um sal do mesmo, e um solvato do compostoou sal pode ser produzido por combinações dos métodos deprodução conhecidos usados na quimica geral, e métodos desintese representativos serão descritos em seguida.
Daqui por diante, um método representativo paraproduzir um composto piridina de fórmula geral(1) da presen-te invenção, onde Z é um átomo de oxigênio (1: Z=0) , serádescrito.<formula>formula see original document page 37/formula>
onde Ari, Ar2, RI, R2, R3, RI' e Y são os mesmoscomo descrito acima.
1) Método de produçãode um derivado álcool (3)
<formula>formula see original document page 37/formula>
onde Ari e R3 são os mesmos como descritos acima.
Em um solvente tal como tolueno ou dietil éter, umderivado 2,5-dibromopiridina (2) pode ser reagido com um e-quivalente de um reagente organometálico (como representati-vos, um reagente organolitio, ou um reagente de Grignard),para desse modo litiar seletivamente a posição 5 da piridi-na. Adicionando um aldeido representado por Arl-CHO como umreagente eletrofilico à solução resultante, um derivado ál-cool (3) pode ser obtido.
Em outro método, quando dimetilformamida ou forma-to de etila é adicionado como o reagente eletrofilico na re-ação acima descrita, um derivado aldeido (4) pode ser obti-do. 0 derivado álcool pode ser sintetizado pela adição deArl-Li ao mesmo que é preparado com Arl-Br ou Arl-H, e umequivalente a dois equivalentes de um reagente organometáli-co (como .um representativo, um reagente organolitio) , em umsolvente tal como tetraidrofurano ou dietil éter.
Além disso, o arilcarbaldeido (Arl-CHO), brometode arila (Arl-Br) ou aril (Arl-H), ou o derivado 2,5-dibromopiridina (2) usados no processo de produção descritoacima podem ser compostos conhecidos, ou podem ser produzi-dos por uma combinação de métodos que são bem conhecidos poraqueles versados na técnica.
2) Método de Produção de Derivado Sulfito (6)
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde L representa um grupo de saida; e Ari, Ar2, eR3 são os mesmos que descritos acima.
Um composto (5) pode ser obtido a partir do deri-vado álcool (3) . 0 composto sulfito (6) pode ser produzidopela reação do composto obtido (5) com um composto tiol(Ar2-SH) na presença de uma base. Neste caso, o composto ti-ol pode ser usado na forma de um sal de metal alcalino ou umsal de metal alcalino terroso (por exemplo, litio, sódio epotássio).
Na reação entre o composto (5) e o composto tiol(Ar2-SH), a temperatura é geralmente de -20 a 200°C, e pre-ferivelmente de temperatura ambiente a 60°C. Dependendo dotipo de composto (5) do composto tiol (Ar2-SH), um atempera-tura reacional maior pode ser preferida, e também, pode seralgumas vezes preferível para realizar areação em um tubovedado. 0 tempo de reação é geralmente de 0,5 hora a 1 dia.
Os exemplos de base incluem: bases inorgânicastais como hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos (por exemplo, hidreto de litio, hidreto de sódio,hidreto de potássio, hidreto de cálcio) amidas de metais al-calinos ou de metais alcalino terrosos (por exemplo, litioamida, sódio amida, litio diisopropilamida, litio dicicloe-xilamida, litio hexametildisilazida, sódio hexametildisila-zida, potássio hexametildisilazida) ; alcóxidos menores demetais alcalinos ou metais alcalino terrosos (por exemplo,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de li-tio, hidróxido de bário); carbonatos de metais alcalinos,metais alcalino terrosos, ou prata (por exemplo, carbonatode cálcio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbo-nato de prata); bicarbonatos de metais alcalinos (por exem-plo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio); alquil-litios (por exemplo, n-butil-litio) ou alquilas Grignard(por exemplo, brometo de metil magnésio); e oxido de prata,e bases orgânicas tais como aminas (por exemplo, trietilami-na, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina); e compostos he-terociclicos básicos (por exemplo, dimetilamino pirirdinapirirdina, imidazol, 2,6-lutidina, colidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano.
Os exemplos de solvente incluem solventes alcoóli-cos, solventes éter, solventes halogenados, solventes aromá-ticos, solventes nitrila, solventes amida, solventes ceto-nas, solventes sulfóxidos, e água, e misturas de dois oumais destes também podem ser usadas. Entre estes, cloreto demetileno, tetraidrofurano, dietil éter e similares são pre-feridos.
O composto (5) tendo um grupo de saida L pode serproduzido a partir do derivado álcool (3) pela conversão dogrupo hidróxi ao grupo de saida de acordo com um método co-nhecido. Os exemplos de grupos de saidas representados por Lincluem um átomo de halogênio (cloro, bromo, iodo, etc.) , umgrupo alquilCl-6 sulfonilóxi, que pode ser halogenado (meta-nosulfonilóxi, etanosulfonilóxi, trifluormetanosulfonilóxi,etc) , um hidrocarboneto sulfonilóxi aromático C6-C10 que po-de ser substituído, e similares. O substituinte para o hi-drocarboneto sulfonilóxi aromático pode incluir de um a trêsátomos de halogênio, grupos alquila Cl-6 que podem ser halo-genados, grupos alcóxi Cl-6, e similares. Os exemplos prefe-ridos de grupos de saida incluem um grupo benzenosulfoniló-xi, um grupo p-toluenosulfonilóx, um grupo 1-nafataleno-sulfonilóxi, um grupo 2-nafatalenosulfonilóxi, e similares.
Além disso, o composto tiol (Ar2-SH) usado no pro-cesso de produção descrito acima pode ser um composto conhe-cido, ou pode ser produzido or uma combinação de métodos quesão bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
3) Método de produção de derivado ácido piridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde Ari, Ar2, e R3 são os mesmos como descritoacima.
Um derivado ácido piridina-2-carboxilico (7) podeser produzido pela adição de um reagente organometalico a umderivado 2-bromopiridina (6) seguido de agitação, e entãoadicionando dióxido de carbono como um reagente eletrofilico.
O solvente organometalico pode ser exemplificadopor um solvente éter tal como um tetraidrofurano ou um die-til éter, um sulvente hidrocarboneto, tal como tolueno, ouhexametilfosforamida (HMPA), ou uma combinação dos mesmos.Como reagente organometalico, uma quantidade equivalente aexcesso, preferivelmente uma quantidade equivalente de al-quil litio (por exemplo, n-butil litio, sec-butil litio, t-butil litio, fenil litio, etc) é submetido à reação. A tem-peratura para a reação é geralmente de -100 a 50°C, e prefe-rivelmente de -78 a 0°C. o tempo de agitação é geralmente de0,1 hora a 1 dia.
Nesta solução reacional, dióxido de carbono emforma gasosa ou sólida é adicionado como um reagente eletro-filico. A temperatura para a reação é geralmente de -100 a50°C, e preferivelmente de -78 a 0°C. o tempo de reação égeralmente de 0,1 hora a 1 dia.
4) Método de Produção de Derivado Ácido Piridina-2—carboxilico (9)
<formula>formula see original document page 42/formula>
onde Ari, Ar2, e R3 são os mesmos como descritoacima.
Um derivado piridina-2-carbaldeido (8) pode serproduzido pela adição de um reagente organometalico ao deri-vado 2-bromopiridina (6) seguido por agitação, e então adi-cionando dimetilformamida ou um éster de ácido fórmico talcomo formato de etila como um reagente eletrofilico.
O solvente orgânico pode ser exemplificado por umsolvente éter tal como tetraidrofurano ou dietil éter, umsolvente hidrocarboneto tal como tolueno, ou hexametilfosfo-ramida (HMPA), ou uma combinação dos mesmos. Com um reagenteorganometálico, uma quantidade equivalente a excesso, prefe-rivelmente um quantidade equivalente de alquil litio (porexemplo, n-butil litio, sec-butil litio, t-butil litio, fe-nil litio, etc) é submetido à reação. A temperatura para areação é geralmente de -100 a 50°C, e preferivelmente de -78a 0°C. o tempo de agitação é geralmente de 0,1 hora a 3 dias .
Nesta solução reacional, dimetilformamida ou uméster de ácido fórmico é adicionado como um reagente eletro-filico.
A temperatura para a reação é geralmente de -100 a50°C, e pref erivelmente de -78 a 0°C. O tempo de reação égeralmente de 0,1 hora a 3 dias. O derivado piridina-2-carbaldeido (8) pode ser oxidado com um agente oxidante emum solvente para produzir um derivado ácido piridina-2-carboxilico (9) .
A temperatura reacional é geralmente de-20 a200°C, e preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo reacional éde 0, 5 horas um 3 dias. O solvente pode ser exemplificadopor um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido a-cético), um solvente álcool, um solvente éter, um solventehalogênio, um solvente aromático, um solvente nitrila, umsolvente amida, um solvente cetona, um solvente sulfóxido,ou água, e uma mistura de dois ou mais destes também podemser usadas. Entre estes, ácido fórmico, cloreto de metileno,clorofórmio, metanol, etanol e similares são preferidos.
Os exemplos do agente oxidante incluem peróxido dehidrogênio, compostos orgânicos perácidos (por exemplo, pe-rácido fórmico, perácido acético, ácido meta-cloroperbenzóico) ,metaperiodato (por exemplo, metaperiodato de sódio), nitratode acila, tetraóxido de dinitrogênio, halogênios, compostosde N-halogênio (por exemplo, N-clorosuccinimida, N-bromo-succinimida), hidroperóxidos (por exemplo, t-butila hidrope-róxido), diacetato de iodobenzeno, dicloreto de iodobenzeno,hipoclorito de t-butila, cloreto de sulfirila, singlet oxi-gênio, ozônio, oxido de selênio, ácido selênico, e similares.
Para citar exemplos específicos das condições rea-cionais; uma quantidade de um a dois equivalentes de peróxi-do de hidrogênio é adicionada ao derivado piridina-2-carbaldeido (8) em um solvente ácido fórmico, e a misturapode ser tratada à temperatura ambiente por aproximadamentede 1 hora a 2 dias, então para produzir o derivado ácido pi-ridina-2-carboxilico (9).
Em relação aos derivados piridina na presente in-venção, um derivado piridina-2-carboxamida (laN) ou (lcN)pode ser produzido pela combinação de um derivado ácido pi-ridina-2-carboxilico (7) ou (9), uma amina primária ou se-cundária (HNR1R2) ou um sal dos mesmos, e um agente de con-densação em um solvente como segue.
5) Método de produção de derivados piridina-2-carboxamida (laN) e (lcN)
<formula>formula see original document page 44</formula>onde Ari, Ar2, RI, R2 e R3 são os mesmos como des-crito acima.
A temperatura reacional é geralmente de-20 a200°C, e preferivelmente de 0 um 50°C. 0 tempo reacional égeralmente de 0,5 horas a 3 dias. O solvente pode ser exem-plificado por éter solventes, solventes halogenados, solven-tes aromáticos, solventes álcool, solventes nitrila, solven-tes amida, solventes cetona, solventes sulfóxido, ou água, euma mistura de dois ou mais destes também pode ser usada.
Entre estes, tetraidrofurano, cloreto de metileno, clorofór-mio e similares são preferidos.
Como o agente de condensação, 1,3-diciclohexil-carbodiimida, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida,hexafluorfosfato de (benzotriazol-l-ilóxi) tripirrolidino-fosfônio e similares podem ser citados, e uma amina terciá-ria tal como 1-hidroxibenzotriazol e/ou N-etildiisopro-pilamina também pode ser adicionada à mesma.
Noutro método, o derivado piridina-2-carboxamida(laN) ou (lcN) também pode ser produzido pela conversão doderivado ácido piridina-2-carboxilico (7) ou (9) a um clore-to ácido, e então adição de uma amina primária ou secundáriaao mesmo em um solvente.
Para citar um exemplo especifico da reação, o clo-reto de tionila é adicionado em excesso ao derivado ácidopiridina-2-carboxilico (7) ou (9) à temperatura ambiente. Épreferível que uma quantidade muito pequena de dimetilforma-mida esteja co-presente, e no caso de usar um solvente, clo-reto de metileno, clorofórmio ou similares são preferivel-mente usados. Concentrando essa mistura, em seguida diluindocom um solvente, e adicionando uma quantidade de equivalentea excesso de amina, o derivado piridina-2-carboxamida (laN)ou (lcN) pode ser produzido. 0 solvente é preferivelmentetetraidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, dimetil-formamida ou similares, e neste momento, uma amina terciáriatal como trietilamina, ou uma amina aromática tal como piri-dina pode estar presente como uma base.
Além disso, a amina (HNR1R2) usada no processo deprodução descrito acima pode ser um conhecido composto, oupode ser produzido por uma combinação de métodos que sejambem conhecidos por alguém versado na técnica.
6) Método de produção de derivado piridina-2-carboxilato (laO) ou (IcO)
Em relação o piridina derivados na presente inven-ção, um derivado piridina-2-carboxilato (laO) ou (IcO) podeser produzido pela combinação o derivado ácido piridina-2-carboxilico (7) ou (9), um álcool e um agente de condensaçãoem um solvente.
<formula>formula see original document page 46</formula>
onde Ari, Ar2, R1' e R3 são os mesmos como descrito acima.
A temperatura reacional é geralmente de-20 a200°C, e preferivelmente de O a 50°C, e o tempo reacional égeralmente de 0,5 horas a 3 dias. O solvente pode ser exem-plificado por um solvente éter, um solvente halogênio, umsolvente aromático, um solvente nitrila, um solvente amida,um solvente cetona, ou um solvente sulfóxido, e uma misturade dois ou mais destes também pode ser usada. Entre estes,tolueno, tetraidrofurano,cloreto de metileno e similares sãopreferidos.
Como agente de condensação, 1,3-diciclohexil-carbodiimida, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimidae similares podem ser citados, e uma quantidade de 0,1 a 2equivalentes de uma amina tal como 4-dimetilaminopiridinapode estar co-presente.
Noutro método, o derivado piridina-2-carboxilato(laO) ou (IcO) também pode ser produzido pela conversão doderivado ácido piridina-2-carboxilico (7) ou (9) a um clore-to ácido, e então adição um álcool em um solvente na co-presença de uma base.
Para citar um exemplo especifico da reação, o clo-reto de tionila é adicionado em excesso ao derivado ácidopiridina-2-carboxilico (7) ou (9) à temperatura ambiente. Épreferível que uma quantidade muito pequena de dimetilforma-mida esteja co-presente, e no caso de usar um solvente, clo-reto de metileno, clorofórmio ou similares são preferivel-mente usados. Concentrando essa mistura, em seguida diluindocom um solvente, e adicionando uma quantidade de equivalentea excesso de álcool e uma base, o derivado piridina-2-carboxilato (laO) ou (IcO) pode ser produzido. O solvente épreferivelmente tetraidrofurano, cloreto de metileno, cloro-fórmio, dimetilformamida ou similares, e neste momento, umaamina terciária ou uma amina aromática, tal como trietilami-na ou piridina, pode estar presente como um base.
Além disso, o álcool (H0R1') usado no processo deprodução descrito acima pode ser um conhecido composto, oupode ser produzido por uma combinação de métodos que sejambem conhecidos por alguém versado na técnica.
7) Método de produção de derivado piridina (lb) ou (1C)
Em relação aos derivados piridina na presente in-venção, o composto sulfinila (lb) ou o composto sulfonila(lc) pode ser produzido por oxidizing um sulfida composto(la) com um agente oxidante em um solvente como segue.
<formula>formula see original document page 48/formula>
onde Ari, Ar2, R3 e Y são os mesmos como descritoacima.
A temperatura reacional é geralmente de-20 a150°C, e preferivelmente de 0 a 50°C, e o tempo reacional égeralmente de 0,5 horas a 3 dias.
O solvente pode ser exemplificado por um solventeálcool, um solvente éter, um solvente halogênio, um solventearomático, um solvente ácido carboxilico, um solvente nitri-la, um solvente amida, um solvente cetona, um solvente sul-fóxido, ou água, e uma mistura de dois ou mais destes tambémpode ser usada. Entre estes, cloreto de metileno, clorofór-mio, metanol, etanol, ácido acético e similares são preferi-dos.
Como agente oxidante, peróxido de hidrogê-nio, compostos orgânicos perácidos (por exemplo, perácido a-cético, ácido meta-cloroperbenzóico), metaperiodatos (porexemplo, metaperiodato de sódio), nitrato de acila, tetraó-xido de dinitrogênio, halogênios, compostos N-halogênio (porexemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida), hidroperó-xidos (por exemplo, hidroperóxido de t-butila) , diacetato deiodobenzeno, dicloreto de iodobenzeno, hipoclorito de t-butila, cloreto de sulfirila, oxigênio singlete, ozônio, ó-xido de selênio, ácido selênico, e similares, podem ser ci-tados.
Para citar um exemplo especifico da reação, o com-posto sulfinila (1b) pode ser produzido pela adição de umcomposto sulfida (la) e uma quantidade de 1 a 2 equivalentesde ácido meta-cloroperbenzóico ou periodato de sódio em umsolvente tal como cloreto de metileno, tetraidrofurano-águaou metanol, e tratamento da mistura a 0 a 100°C por aproxi-madamente 1 hora a 2 dias. Alternativamente, o composto sul-fonila (lc) pode ser produzido pela reação do composto sul-fida (la) com uma quantidade de 2 a 5 equivalentes de um a-gente oxidante (por exemplo, ácido meta-cloroperbenzóico,periodato de sódio, peróxido de hidrogênio, peróxido de hi-drogênio-molibdato de amônio,etc.) em cloreto de metileno,tetraidrofurano-água, ácido fórmico ou metanol a 0 a 100°Cpor aproximadamente 1 hora a 3 dias.
Além disso, no caso de produzir um sulfóxido oti-camente ativo (lb), tetraisopropóxido de titânio/tartrato dedietila oticamente puro/hidroperóxido de t-butila, tetraiso-propóxido de titânio/tartrato de dietila oticamente pu-ro/perácido acético, ou similares podem ser usados como a-gentes oxidantes.
Em relação ao composto (1) da presente invenção,no caso onde Z é um átomo de enxofre, o derivado piridina dapresente invenção pode ser produzido pelo seguinte método.
8) Método de produção de derivado piridil-2-tioamida (1:Y=NR1R2, Z=S) ou derivado piridil-2-tiocarboxilato
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde Ari, Ar2, R3 e Y são os mesmos como descrito acima.
Um derivado piridil-2-carboxamida (1:Y=NR1R2, Z=0)ou um derivado piridil-2-carboxilato (1:Y=0R1', Z=0) podeser convertido a um derivado piridil-2-tioamida (1:Y=NR1R2,Z=S) ou um derivado piridil-2-tiocarboxilato (1:Y=0R1', Z=S)por métodos conhecidos. Por exemplo, uma quantidade de 1 um5 equivalentes de Reagent de Lawesson (2,4-di(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfida) pode ser adicionadoao derivado piridil-2-carboxamida (1:Y=NR1R2, Z=0) ou o de-rivado piridil-2-carboxilato (1:Y=0R1', Z=0) em um solvente.Como solvente, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano,cloreto de metileno e similares são preferidos. A temperatu-ra reacional é de 0°C a 200°C, e preferivelmente de tempera-tura ambiente a 130°C, e o tempo reacional é geralmente de0,5 horas a 3 dias.
Em relação aos métodos de produção dos derivadospiridina (1) do composto da presente invenção ilustrados a-cima, pode ser algumas vezes necessário proteger tal substi-tuinte como um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou umgrupo carboxila, e neste caso, um grupo protetor comumenteconhecido que pode ser apropriadamente removido pode ser u-sado. Tal grupo protetor pode ser removido, quando necessá-rio, por um método geral que é conhecido no campo da quimicaorgânica sintética.
Além disso, em relação a Y (-NR1R2) do derivadopiridina (1) do composto da presente invenção, no caso ondeo grupo para RI e/ou R2 for um átomo de hidrogênio, uma mo-dificação esrutural adicional é possivel. Por exemplo, nocaso de carboxamida (RI, R2 = H), esta pode ser convertida aN-(hidroximetil)carboxamida (R1=H, R2=CH20H) pela reação comuma solução aquosa de formaldeido e hidróxido de sódio aquo-so em etileno glicol dimetil éter.
Também, no caso de ter um ou diversos grupos fun-cionais entre os grupos para RI e/ou R2, uma modificação es-rutural adicional é também possivel. Por exemplo, um compôs-to tendo um grupo hidróxi entre o grupos para RI e/ou R2 po-de ser convertido a um grupo tal como éster, carbamato ouhalogênio, por métodos conhecidos. Além disso, tal grupo po-de ser convertido a um grupo tal como alcóxi, amina, amidaou sulfida. Tal conversão é também possível por diversosgrupos funcionais diferentes de um grupo hidróxi, e a con-versão pode ser executada usando técnicas conhecidas. 0 rea-gentes, solventes e condições reacionais usados nestes pro-cessos de conversão podem ser aqueles bem conhecidos por alguém versado na técnica.
0 composto representado pela fórmula geral (1) dapresente invenção inibe fortemente a produção/secreção deuma proteína (3-amilóide in vitro. Além disso, o composto re-presentado pela fórmula geral (1) da presente invenção tam-bém inibe fortemente a produção/secreção de uma proteina (3-amilóide in vivo por administração oral. Destes resultados,acredita-se que o composto representado pela fórmula geral(1) da presente invenção é extremamente útil como um fármacoprofilático e terapêutico para doenças causadas pela produ-ção/secreção anormal de proteina (3-amilóide, por exemplo,mal de Alzheimer, sindrome de Down e outras doenças associa-das com a deposição amilóide.
Em particular, um composto representado pela se-guinte fórmula (1-1), onde para a fórmula geral (1), Ari éum grupo 2,5-difluorfenila, Ar2 é um grupo 4-fluorfenila, Xé-SO-, Y é um grupo dimetilamino, Z é um átomo de oxigênio,e R3 é um grupo metila:<formula>formula see original document page 53</formula>
ou seja, 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil) sul-finil]metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida, foi reco-nhecido como tendo um diferença suficiente entre a dose paraexibir um efeito por administração oral e a dose para indu-zir uma ação imunossupressora pela administração repetida, efoi considerado como sendo um composto tendo excelente qua-lidae como um produto farmacêutico.
Também, o efeito similar como aquele do composto(1-1) foi observed por administração oral dos seguintes com-postos (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), que foram consideradoscomo tendoalta qualidade como produtos farmacêuticos:
um composto representado pela seguinte fórmula (1-2), onde para a fórmula geral (1), Ari é um grupo 2,5-difluorfenila, Ar2 é um grupo 4-fluorfenila, X é-S02-, Y éum grupo (hidroximetil)amino, Z é um átomo de oxigênio, e R3é um grupo metila:
<formula>formula see original document page 53</formula>ou seja,
5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida;
um composto representado pela seguinte fórmula (1-3), onde para a fórmula geral (1), Ari é um grupo 2,3,6-trifluorfenila, Ar2 é um grupo 4-fluorfenila, X é-S02-, Y éum (hidroximetil)amino grupo, Z é um átomo de oxigênio, e R3é um grupo metila:
<formula>formula see original document page 54</formula>
ou seja,
5- [[(4-fluorfenil) sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida;
um composto representado pela seguinte fórmula (1-4), onde para a fórmula geral (1), Ari é um grupo 2,3,6-trifluorfenila, Ar2 é um grupo fenila, X é-S02-, Y é um gru-po (hidroximetil) amino, Z é um átomo de oxigênio, e R3 é umgrupo metila:<formula>formula see original document page 55/formula>
ou seja, N-(1-hidroximetil)-4-metil-5-[(fenilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida; e
ura composto representado pela seguinte fórmula (1-5), onde para a fórmula geral (1), Ari é um grupo 2,3,6-trifluorfenila, Ar2 é um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila, X é-S02-, Y é um grupo (hidroximetil)amino, Z é um áto-mo de oxigênio, e R3 é um grupo metila:
ou seja, N-(hidroximetil)-4-metil-5-[[[6-(trifluor-metil) piridin-3-il]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil] pi-ridina-2-carboxamida.
No caso do uso do composto da presente invençãocomo um medicamento para um ser humano, a dosagem para umadulto é na faixa de 1 mg a 1 g, preferivelmente 10 mg a 300mg, por dia. Além disso, a dosagem para o uso em animais po-de variar com o propósito da administração (tratamento ouprevenção) , o tipo ou tamanho do animal um ser tratada, otipo do patógeno infectado, ou a severidade da condição, masa dosagem diária é geralmente na faixa de 0,1 mg a 200 mg,preferivelmente 0,5 mg a 100 mg, por kg do peso corporal doanimal. Essa dosagem diária é administrada uma vez ao dia,ou em 2 a 4 vezes divididas. Também, a dosagem diária podeexceder as quantidades supracitadas, se necessário.
A composição farmacêutica contendo o composto dapresente invenção pode ser preparada pela seleção de umaformulação apropriada de acordo com o método de administra-ção, e uso de métodos preparativos para várias formulaçõesque são geralmente usadas. Como a forma de dosagem para acomposição farmacêutica contendo o composto da presente in-venção como ingrediente ativo, por exemplo, comprimidos,pós, grânulos, cápsulas, liquidos, xaropes, elixires, sus-pensões oleosas ou aquosas e similares podem ser citados co-mo formulações orais.
Para uma preparação injetável, estabilizantes,conservantes ou adjuvantes de dissolução podem ser opcional-mente usados na formulação, e uma solução que possa conterestes adjuvantes pode ser inserida em um recipiente, e entãosubmetida a uma liofilização ou similares assim como serformada em uma formulação sólida, que será usada como umaformulação "preparada ao uso". A dose única pode estar con-tida em um recipiente, ou doses múltiplas podem estar conti-das em um recipiente.
Como formulações externas, liquidos, suspensões,emulsões, pomadas, géis, cremes, loções, aspersões, adesivosdérmicos e similares podem ser citados.As formulações sólidas pode ser formuladas pelacombinação do composto da presente invenção e opcionalmenteaditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados, tais co-mo preenchedores, agentes bulking, ligantes, desintegrantes,adjuvantes de dissolução, agentes umectantes, lubrificantese similares.
Como formulações líquidas, soluções, suspensões,emulsões e similares podem ser citados, e podem conter agen-tes suspensores, emulsificantes e similares como aditivos.
Exemplos
Daqui por diante, a presente invenção será especi-ficamente descrita por meio dos Exemplos, mas não se preten-de que o âmbito da invenção seja limitado aos Exemplos comosegue. Além disso, nos seguintes Exemplos, se nenhuma infor-mação for dada sobre isômero E ou isômero Z, o composto ob-tido é tanto um isômero E ou um isômero Z.
Exemplo Referência 1;
(6- Bromo -4-metilpiridin-3-il) (2,5-difluorfenil)metanol
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma atmosfera de argônio, uma solução em hexanode n-butil-litio (1,60 M, 8,22 mL, 13,2 mmol) foi adicionadaa uma solução de 2,5-dibromo-4-metilpiridina (3,00 g, 12,0mmol) em dietil éter (120 mL) a -78°C. Após agitar a misturareacional por 30 minutos, 2,5-difluorbenzaldeido (1,34 mL,12,0 mmol) foi adicionado. Após agitar por 1 hora à mesmatemperatura, cloreto de amônio aquoso saturado foi adiciona-do a temperatura ambiente. Após a camada orgânica ser sepa-rada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O residuo resultante foi submetido à cromato-grafia flash de silica gel. A fração obtida de uma eluiçãocom hexano:acetato de etila = 4:1 foi concentrada sob pres-são reduzida, para obter o composto titulo (1,26 g, 4,01mmol, 34%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,27 (3H, s) , 2,53 (1H,d, J= 4,2Hz), 6,22 (1H, d, J= 4,2Hz), 6, 95-7, 06 (2H, m) ,7,08-7,14 (1H, m), 7,29 (1H, s), 8,36 (1H, s).
MS m/z: 314, 316 (M++H).
Exemplo 1:
2-Bromo-5- [[(4- clorofenil)tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina
Em uma atmosfera de nitrogênio, cloreto de tionila(2,90 mL, 39,8 mmol) e N, N-dimetilformamida (0,20 mL) foramadicionados a uma solução de (6-bromo-4-metilpiridin-3-il) (2,5-difluorfenil)metanol (1,25 g, 3,98 mmol) em cloretode metileno (20 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agita-da por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacio-nal foi concentrada sob pressão reduzida, e cloreto de meti-leno foi adicionado ao residuo. A mistura foi lavada com bi-carbonato de sódio aquoso saturado e então com salmoura sa-turada, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida.
A uma solução do resíduo resultante em N,N-dimetilformamida (45 mL) , uma solução de 4-clorobenzenotiol(575 mg, 3,98 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) , e entãocarbonato de potássio (550 mg, 3,98 mmol) foram adicionadosem uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura resultantefoi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Acetatode etila e água foram adicionados à mistura reacional a 0°G,a camada orgânica foi separada, e então a camada orgânicafoi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano: acetato de etila = 20:1 foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto titu-lo (1,48 g, 3,36 mmol, 84%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,31 (3H, s), 5,77 (1H,s), 6,92-7,03 (2H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,28-7,34 (1H, m),7,29 (1H, s), 8,39 (1H, s).MS m/z: 440, 442 (M++H)
Exemplo 2:
5- [[(4-Clorofenil)tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeidoEm uma atmosfera de argônio, uma solução em hexanode n-butil-litio (1,60 M, 2,52 mL, 4,03 mmol) foi adicionadaa uma solução de 2-bromo-5- [ [ (4-clorofenil) tio] (2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (1,48 g, 3,36 mmol) emtolueno (40 mL) a -78°C. A mistura reacional foi agitada por1 hora, e então N,N-dimetilformamida (0,312 mL, 4,03 mmol)foi adicionada à mesma temperatura. Após agitar a misturareacional por 30 minutos, foi adicionada à mesma água à mes-ma temperatura, e a mistura foi deixada aquecer até a tempe-ratura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à misturareacional, e a mistura resultante foi lavada com cloreto deamônio saturado aquoso, e então com salmoura saturada. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil-trada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo resultante foi submetido à cromatografia flash desilica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no: acetato de etila = 10:1 foi concentrada sob pressão redu-zida, para obter o composto titulo (419 mg, 1,07 mmol, 32%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,43 (3H, s), 5,88 (1H,s), 6,94-7,05 (2H, m), 7,20-7,27 (4H, m), 7,36-7,42 (1H, m),7,75 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,02 (1H, s).
MS m/z: 390 (M++H).
Exemplo 3:
Ácido 5-[[(4-Clorofenil)sulfonil](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico<formula>formula see original document page 61</formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso 31% (2 mL) foi adi-cionado a uma solução de 5- [[(4- clorofenil)tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (415 mg,1,06 mmol) em ácido fórmico (20 mL) , e a mistura resultantefoi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Água foi a-dicionada à mistura reacional, e o sólido então precipitadofoi coletado por filtração e lavado com água. 0 sólido obti-do foi dissolvido em cloreto de metileno, e lavado com ácidoclorídrico IN. A camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante foi lavado com dietiléter, e coletado por filtração para obter o composto titulo(347 mg, 0,79 mmol, 74%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) 5: 2,31 (3H, s), 5,98 (1H,s), 6,93-7,01 (1H, m) , 7,03-7,10 (1H, m), 7, 44-7, 48 (2H, m),7,61-7,65 (2H, m) , 7, 72-7, 78 (1H, m) , 8,03 (1H, s) , 9,22(1H, s).
IR (ATR)cnf1: 1739, 1712, 1495, 1417, 1311, 1155,1092, 727.
pf: 208-209°C.
Anal. Cale. para C2oHi4CiF2N04S: C, 54, 86; H, 3,22;Cl, 8,10; F, 8,68; N, 3,20; S, 7,32, Encontrado: C, 54,55;H, 3,15; Cl, 8,02; F, 8,60; N, 3,25; S, 7,44,
MS m/z: 438 (Me++H).Exemplo 4:
5-[[(4-Clorofenil)sulfonil](2,5-difluorfenil)metil]-N,4-dimetilpiridina-2-carboxamidanil] (2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico(88 mg, 0, 20 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) , cloridra-to de metilamina (15 mg, 0,22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol(30 mg, 0,22 mmol), 4-metilmorfolina (0,048 mL, 0,44 mmol),e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(42 mg, 0,22 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente.
Após agitar por 5 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satura-do. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroe filtrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida, e o residuo resultante foi submetido à cromatografiade silica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 3:1 foi concentrada sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de dietil éter e hexano e então coletado por fil-tração para obter o composto titulo (73 mg, 0,16 mmol, 81%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,21 (3H, s), 3,04 (3H,d, J= 5,1Hz), 5,96 (1H, s), 6, 92-7,08 (2H, m) , 7,43 (2H, d,
A uma solução de ácido 5-[[(4-clorofenil) sulfo-J= 8,6Hz), 7,61 (2H, d, J= 8,6Hz), 7,74-7,81 (1H, m) , 7,97(1H, s), 8,00 (1H, br d, J= 5,1Hz), 9,13 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 1674, 1533, 1495, 1329, 1151.
pf: 200-201°C.
Anal. Cale. para C21H17C1F2N2O3S: C, 55, 94; H, 3,80;Cl, 7,86; F, 8,43; N,6,21; S,7,ll, Encontrado: C, 55, 70;H,3,72; Cl,7,91; F,8,51; N, 6,17; S, 7,26.
MS m/z: 451 (M++H).
Exemplo 5:
5-[[(4-Clorofenil)sulfonil](2, 5-difluorfenil)metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de ácido 5-[ [ (4-clorofenil) sulfo-nil] (2, 5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico(88 mg, 0,20 mmol) obtida no Exemplo 3 em cloreto de metile-no (2 mL), dicloridrato de metilamina (18 mg, 0,22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol), 4-metilmorfolina(0,048 mL, 0,44 mmol), e cloridrato de 1- etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (42 mg, 0, 22 mmol) foramadicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 6 horasà temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo re-sultante foi submetido à cromatografia flash de silica gel atemperatura ambiente. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão re-duzida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de dietil éter e hexano, e coletado por filtraçãopara obter o composto titulo (83 mg, 0,18 mmol, 89%) como umsólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,24 (3H, s), 3,14 (6H,s), 5,96 (1H, s), 6,91-6,98 (1H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,44(2H, d, J= 8,6Hz), 7,47 (1H, s) , 7,65 (2H, d, J= 8,6Hz),7,72-7,78 (1H, m), 9,16 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 1633, 1493, 1327, 1151, 1084.pf: 207-208°C.
Anal. Cale. para C22H19C1F2N2O3S: C, 56, 847H, 4,12;01, 7,63; F, 8,17; N,6,03; S,6,90, Encontrado: C,56,53;H,4,08; Cl,7,53; F,8,25; N, 5,93; 5, 7,00.
MS m/z: 465 (M++H).
Exemplo 6:
Ácido 5-[[(4-Clorofenil)tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
A uma solução de 2-bromo-5-[[(4-clorofenil) tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (5,04 g, 11,4 mmol)obtida no Exemplo 1 em tolueno (100 mL), uma solução em he-xano de n-butil-litio (1,54 M, 8,91 mL, 13.7 mmol) foi adi-cionada em uma atmosfera de argônio a -78°C. A mistura rea-cional foi agitada por 30 minutos a -40°C, e então novamenteresfriada a -78°C, e dióxido de carbono foi borbulhado namesma. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e en-tão deixada aquecer até a temperatura ambiente, e cloreto deamônio saturado aquoso foi adicionado à mesma. A mistura re-acional foi concentrada sob pressão reduzida, então cloro-fórmio foi adicionado ao residuo, e a mistura foi lavada comácido clorídrico 1 N. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, o filtrado foi concentradosob pressão reduzida, e o residuo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com cloreto de metileno:metanol = 10:1 foi concen-trada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi lava-do com uma mistura de solventes de etanol e dietil éter ecoletado por filtração para obter o composto titulo (2,06 g,5,08 mmol, 44%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,46 (3H, s) , 5,88 (1H,s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,24 (4H, s), 7,36-7,42 (1H, m), 8,02(1H, s) , 8, 61 (1H, s) .
MS m/z: 406 (M++H).
Exemplo 7:
5-[[(4-Clorofenil)tio](2,5-difluorfenil)methil]-4-metilpiridina-2-carboxamidaA uma solução de ácido 5-[ [ (4-clorofenil)tio] (2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (406 mg,1,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), hexafluorfosfatode (benzotriazol-l-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (781 mg,1,50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,50 mmol), clo-reto de amônio (107 mg, 2, 00 mmol) , e N-etildiisopro-pilamina (0,697 mL,4,00 mmol) foram adicionados em uma at-mosfera de argônio a temperatura ambiente. Após agitar por12 horas à temperatura ambiente, acetato de etila foi adi-cionado à mistura reacional, e a mistura foi lavada com áci-do clorídrico 0,5 N. A camada orgânica foi seca sobre sulfa-to de sódio anidro e filtrada, o filtrado foi concentradosob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila = 2:1 foi concentradosob pressão reduzida, para obter o composto titulo (398 mg,0,98 mmol, 98%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,42 (3H, s), 5,55 (1H,br s), 5,88 (1H, s), 6,93-7,04 (2H, m), 7,22 (4H, s), 7,35-7,41 (1H, m), 7,77 (1H, br s), 8,00 (1H, s), 8,58 (1H, s).
MS m/z: 405 (M++H).
Exemplo 8:
5-[[(4-Clorofenil)sulfinil](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamidaÁcido 3-Cloroperbenzóico (259 mg, 0,98 mmol) foiadicionado a uma solução de 5- [[(4- clorofenil)tio] (2, 5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (395 mg,0,98 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) a 0°C. Após agitarpor 14 dias à temperatura ambiente, a mistura reacional foilavada com hidróxido de sódio aquoso IN. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuoresultante foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano: acetato deetila = 1:1 foi concentrada sob pressão reduzida, e o resi-duo resultante foi lavado com uma mistura de solventes deetanol e dietil éter; e coletado por filtração, obtendo en-tão o composto titulo (243 mg, 0,58 mmol, 59%) como um sóli-do branco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,95 (2,1H, s) , 2,15(0,9H, s), 5,35 (0,3H, s), 5,37 (0,7H, s), 5,51-5,62 (1H,m), 6, 88-7, 08 (2H, m), 7,23-7, 55 (5H, m) , 7, 80-7, 90 (1H, m),7,94 (0,7H, s), 7,99 (0,3H, s), 8,87 (0,7H, m) , 9,05 (0,3H,s) .
IR (ATR)cnf1: 3126, 1695, 1595, 1493, 1421, 1053, 823.
Anal. Cale. para C20H15CIF2N2O2S: C, 57, 08; H, 3,59;Cl, 8,42; F, 9,03; N, 6,66; S,7,62, Encontrado: C,56,75;H,3,59; Cl,8,35; F,9,06; N, 6,65; 5, 7,71,
MS m/z: 421 (M++H).
Exemplo 9:
5-[[ (4-Clorofenil)sulfonil] (2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
Ácido 3-Cloroperbenzóico (66 mg, 0,25 mmol) foiadicionado a uma solução de 5-[ [ (4-clorofenil)sulfinil] (2, 5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (105 mg,0,25 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C. Após agitarpor 5 dias à temperatura ambiente, a mistura reacional foilavada com hidróxido de sódio aquoso 1 N. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduoresultante foi submetido a cromatografia preparativa de ca-mada fina (revelada com cloreto de metileno:metanol =40:1, eeluida com cloreto de metileno-.metanol = 4:1). A fração ob-tida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo re-sultante foi lavado com uma mistura de solventes de etanol edietil éter e coletado por filtração, obtendo então o com-posto titulo (56 mg, 0,13 mmol, 51%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) 5: 2,23 (3H, s), 5,57 (1H,br s), 5,97 (1H, s) , 6, 92-7, 00 (1H, m) , 7,01-7,09 (1H, m) ,7,44 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,62 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,75-7,81(1H, m), 7,82 (1H, br s), 7,99 (1H, s) , 9,16 (1H, s) .
IR (ATR)cm"1: 3442, 3288, 1701, 1493, 1315, 1153,1088 .
pf: 241-242°C.MS m/z: 437 (M++H).
Exemplo Referência 2:
2-Bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metil-piridina
<formula>formula see original document page 69/formula>
A uma solução de (6- bromo -4-metilpiridÍn-3-il) (2, 5-difluorfenil)metanol (9,42 g, 30,0 mmol) obtida noExemplo Referência 1 em cloreto de metileno (150 mL) , clore-to de tionila (21,9 mL, 300 mmol) e N,N-dimetilformamida(0,232 mL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitadapor 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida, acetato de etila foi adi-cionado ao resíduo, e a mistura foi lavada com bicarbonatode sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro, e filtrada, e o filtrado foi con-centrada sob pressão reduzida para obter o composto titulo(9,82 g, 29,5 mmol, 98%) como um sólido marrom.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,36 (3H, s) , 6,42 (1H,s), 7,01-7,07 (2H, m) , 7,26-7, 32 (1H, m), 7,33 (1H, s), 8,31(1H, s).
MS m/z: 332, 334 (M++H).
Exemplo 10:
2-Bromo-5-[(2,5-difluorfenil) [(4- fluorfenil)tio]
metil]-4-metilpiridina<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (6,44 g, 19,4 mmol) em N,N-dimetil-formamida (100 mL), 4-fluorbenzenotiol (2,06 mL, 19,4 mmol),e então carbonato de potássio (2,94 g, 21,3 mmol) foi adi-cionado em uma atmosfera de argônio, a 0°C, e a mistura foiagitada por 1 hora à temperatura ambiente. Acetato de etilae água foram adicionados à mistura reacional, a camada orgâ-nica foi separada, e então a camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo re-sultante foi submetido à cromatografia flash de silica gel atemperatura ambiente. A fração obtida de uma eluição de he-xano:acetato de etila = 30:1 foi concentrado sob pressão re-duzida, para obter o composto titulo (8,20g, 19,3 mmol,100%) como um sólido marrom pálido.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,28 (3H, s), 5,72 (1H,s), 5,91-6,98 (4H, m) , 7, 27-7, 34 (3H, m), 7,28 (1H, s), 8,43(1H, s) .
MS m/z: 424, 426 (M++H).
Exemplo 11:
5- [(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido<formula>formula see original document page 71/formula>
Em uma atmosfera de argônio, uma solução em hexanode n-butil-litio (1,54 M, 22,3 mL, 34:4 mmol) foi adicionadaa uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina (8,10 g, 19,1 mmol) em tolueno(200 mL) a -78°C. A mistura reacional foi agitada por 30 mi-nutos, e então N,N-dimetilformamida (1,63 mL, 21,0 mmol) foiadicionada à mesma temperatura. A mistura reacional foi agi-tada por 30 minutos, então água foi adicionada à mesma tem-peratura, e a mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacio-nal, e a mistura resultante foi lavada com cloreto de amôniosaturado aquoso, e então com salmoura saturada. A camada or-gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo resultante foi submetido à cromatografia flash desilica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no: acetato de etila = 10:1 foi concentrada sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi lavado com a mistura desolventes de dietil éter e hexano e então coletado por fil-tração, obtendo então o composto titulo (4,27 g, 11,4 mmol,60%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz,CDC13) õ: 2,39 (3H, s), 5,83 (1H,s), 6, 92-7, 00 (4H, m) , 7, 30-7, 36 (2H, m), 7,37-7, 43 (1H, m),7,73 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,03 (1H, s).MS m/z: 374 (M++H).
Exemplo 12:
Ácido 5- [(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 72/formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso 31% (10 mL) foi adi-cionado a uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (4,22 g, 11,3 mmol)em ácido fórmico (100 mL), e a mistura resultante foi agita-da por 3 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada àmistura reacional, o sólido então precipitado foi coletadopor filtração e lavado com ácido clorídrico 0,1 N. O sólidoresultante foi dissolvido em cloreto de metileno, e a solu-ção foi lavada com ácido clorídrico 0,1 N. Então, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0residuo resultante foi lavado com uma mistura de solventesde etanol e hexano, e foi coletado por filtração para obtero composto titulo (4,34 g, 10,3 mmol, 91%) como um sólidobranco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,30 (314, s), 5,97 (1H,s), 6,91-6,99 (1H, m) , 7,03-7,10 (1H, m) , 7,16 (2H, t, J=8,4Hz), 7,68-7,78 (3H, m), 8,02 (1H, s), 9,23 (1H, s).IR (ATR)cm-1: 3361, 1763, 1593, 1493, 1402, 1288,1236, 1149.
Anal. Cale. para C20H14F3NO4S: C, 57,01; H, 3,35; F,13,53; N, 3,32; 5, 7,61, Encontrado: C, 56,87; H, 3,23; F,13,54; N, 3,39; 5, 7,86.
MS m/z: 422 (M++H).
Exemplo 13:
5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-N,4-dimetilpiridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(105 mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), cloridra-to de metilamina (19 mg, 0,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol(37 mg, 0,28 mmol), 4-metilmorfolina (0,061 mL, 0,55 mmol),e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(53 mg, 0,28 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente.Após agitar por 2 horas à temperatura ambiente, água foi a-dicionada à mistura reacional, e a mistura foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultantefoi submetido à cromatografia flash de silica gel. A fraçãoobtida de uma eluição com hexano:acetato de etila = 7:3 foiconcentrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foilavado com uma mistura de solventes de etanol e hexano e en-tão coletado por filtração, para obter o composto titulo (73mg, 0,17 mmol, 67%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,20 (3H, s) , 3,04 (3H,d, J= 5,1Hz), 5, .95 (1H, s), 6, 92-6, 99 (1H, m) , 7,01-7,08(1H, m) , 7,10-7,17 (2H, m) . , 7, 66-7, 72 (2H, m) , 7,75-7,80(1H, m) , 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, br d, J= 5,1Hz), 9,14 (1H,s).
IR (ATR)cnf1: 1672, 1591, 1533, 1493, 1327, 1294,1236, 1146, 1082,
pf: 201-202°C.
Anal. Cale. para C21H17F3N2O3S: C, 58, 06; H, 3,94;F, 13,12; N, 6,45; 5, 7,38, Encontrado: C, 58,05; H, 3,83;F, 13,05; N, 6,47; S, 7,51,
MS m/z: 435 (M++H).
Exemplo 14:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] me-til]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico(105 mg, 0,25 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de meti-leno (3 mL) , dicloridrato de metilamina (23 mg, 0,28 mmol),1-hidroxibenzotriazol (37 mg, 0,28 mmol), 4-metilmorfolina(0,061 mL, 0,55 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (53mg, 0,28 mmol) foram adi-cionados à temperatura ambiente. Após agitar por 3 horas àtemperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacio-nal, e a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de um e-luição com hexano:acetato de etila = 3:2 foi concentrada sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi lavada com umamistura de solventes de etanol e hexano, e foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (77 mg, 0,17 mmol,69%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,23 (3H, s) , 3,14 (6H,s), 5,95 (1H, s), 6, 90-6, 97 (1H, m) , 7, 00-7, 07 (1H, m) ,7,11-7,18 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7, 70-7, 78 (3H, m) , 9,18(1H, s).
IR (ATR)cm-1: 1633, 1589, 1493, 1404, 1327, 1294,1236, 1147, 1084.
pf: 176-177°C.
Anal. Cale. para C22H19F3N2O3S: C, 58, 92; H, 4,27;F, 12,71; N, 6,25; S, 7,15, Encontrado: C, 58,74; H, 4,18;F, 12,68; N, 6,32; S, 7,26.
MS m/z: 449 (M++H).
Exemplo 15:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4—metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxílico(211 mg, 0,50 mmol) obtida no Exemplo 12 em N,N-dimetilformamida (5 mL) , hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (390 mg, 0,75 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (101 mg, 0,75 mmol), cloreto de amônio(54 mg, 1,00 mmol), e N-etildiisopropilamina (0,348 mL, 2,00mmol) foram adicionados em uma atmosfera de argônio à tempe-ratura ambiente. Após agitar por 5 horas à temperatura ambi-ente, acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional, e a mistura resultante foi lavada com cloreto deamônio saturado aquoso. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o residuo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano: acetato de etila = 7:3 foiconcentrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foilavado com uma mistura de solventes de etanol e hexano, efoi coletado por filtração, para obter o composto titulo(154 mg, 0,37 mmol, 730) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,22 (3H, s), 5,58 (1H,br s), 5,96 (1H, s), 6,91-6,99 (1H, m), 7,01-7,08 (1H, m),7,11-7,18 (2H, m) , 7, 67-7, 73 (2H, m) , 7, 76-7, 82 (1H, m) ,7,83 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 9,17 (1H, s).
IR (ATR)cirf1: 3429, 3168, 1691, 1589, 1491, 1421,1313, 1234, 1146, 1080.
Anal. Cale. para C20H15F3N2O3S: C, 57,14; H, 3,60;F, 13,56; N.
6,66; S, 7,63, Encontrado: C, 56, 96; H, 3,55; F,13,76; N, 6,67; S, 7,82.
Exemplo 16:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-N-etil-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 77/formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(126 mg, 0,30 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de meti-leno (3 mL) , cloridrato de etilamina (27 mg, 0,33 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,33 mmol), 4-metilmorfolina(0,073 mL, 0,66 mmol), e l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)cloridrato de carbodiimida (63 mg, 0,33 mmol) foram adicio-nados à temperatura ambiente. Após agitar por 7 dias à tem-peratura ambiente, a mistura reacional foi lavada com bicar-bonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo resultantefoi submetido à cromatografia flash de silica gel. A fraçãoobtida de uma eluição com hexano:acetato de etila = 7:3 foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foilavado com uma mistura de solventes de etanol e hexano, efoi coletado por filtração, para obter o composto titulo(120 mg, 0,27 mmol, 89%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,27 (3H, t, J= 7,4Hz),2,19 (3H, s), 3,51 (2H, dq, J= 7,4, 6,1Hz), 5,95 (1H, s) ,6,92-6,99 (1H, m) , 7,01-7,08 (1H, m) , 7,11-7,17 (2H, m) ,7, 66-7, 73 (2H, m) , 7,75-7,81 (lH,m), 7,96 (1H, s) , 8,00(lH,br t, J= 6,1Hz), 9,14 (1H, s).
IR (ATR)crrf1: 1672, 1591, 1520, 1493, 1292, 1240,1149.
pf: 191-193°C.
Anal. Cale. para C22H19F3N2O3S: C, 58, 92; H, 4,27;F, 12,71; N, 6,25; S, 7,15, Encontrado: C, 58,64; H, 4,31;F, 12,84; N, 6,22; S, 7,20,
MS m/z: 449 (M++H).
Exemplo 17:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 78/formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil) sulfonil] metil]-4- metilpiridina-2-carboxilico(421 mg, 1,00 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de meti-leno (10 mL) , 2-aminoetanol (0, 067 mL, 1,10 mmol),l-hidroxibenzotriazol(149 mg, 1,10 mmol), 4-metilmorfolina(0,12 mL, 1,10 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg, 1,10 mmol) foramadicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 7 dias àtemperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com bi-carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo re-sultante foi submetido à cromatografia flash de silica gel.
A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =2:3 foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo resul-tante foi lavado com uma mistura de solventes de etanol ehexano, e foi coletado por filtração, para obter o compostotitulo (427 mg, 0,92 mmol, 92%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,21 (3H, s) , 2,58 (1H,br s), 3,63-3,68 (2H, m), 3,85 (2H, t, J= 4,9Hz), 5,95 (1H,s), 6, 92-6, 99 (1H, m) , 7,01-7,08 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m),7, 67-7, 73 (2H, m) , 7, 75-7, 80 (1H, m) , 7,96 (1H, s), 8,40(1H, br t, J= 6,1 Hz), 9,16 (1H, s) .
IR (ATR)crrf1: 3554, 3410, 1676, 1589, 1520, 1493,1279, 1236, 1144.
pf: 153-154°C.
Anal. Cale. para C22Hi9F3N204S: C, 56, 89; H, 4,12;F, 12,27; N, 6,03; S, 6,90, Encontrado: C, 56,85; H, 4,05;F, 12,56; N, 6,03; S, 6,97.
MS m/z: 465 (M++H).Exemplo 18:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-N-etil-N,4-dimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(126 mg, 0,30 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de meti-leno (3 iriL) , N-metilet ilamina (0, 060 mL,0,66 mmol),l-hidroxibenzotriazol(45mg, 0,33 mmol), e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 0,33 mmol)foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 4horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavadacom bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuoresultante foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano: acetato deetila = 1:1 foi concentrada sob pressão reduzida, e o resi-duo resultante foi lavado com uma mistura de solventes dedietil éter e hexano, e foi coletado por filtração, para ob-ter o composto titulo (38 mg, O. 08 mmol, 27%) como um sóli-do branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,19-1,30 (3H,m),2,23(3H, s), 3,10 (3H, s), 3,47 (1,2H, q, J= 7,4Hz), 3,60 (0,8H,q, J= 1,4Hz), 5,95 (1H, s), 6, 89-6, 97 (1H, m) , 6,99-7,07(1H, m), 7,14 (2H, t, J= 8,3Hz), 7,44 (0,6H, s), 7,46 (0,4H,s), 7,69-7,79 (3H, m), 9,17 (0,6H, s), 9,18 (0,4H, s).
IR (ATR) cm-1: 1626, 1591, 1493, 1286, 1240, 1147,1084.
pf: L65-167°C.
Anal. Cale. para C23H21F3N2O3S: C, 59, 73; H, 4,58;F, 12,32; N, 6,06; 5, 6,93, Encontrado: C, 59,31; H, 4,31;F, 12,59; N, 6,00; 5, 7,05.
MS m/z: 463 (M++H).
Exemplo 19:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(2-hidroxietil)-N,4-dimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 81/formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(337 mg, 0,80 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de meti-leno (8 mL) , 2-(metilamino)etanol (0, 077 mL, 0,96 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (130 mg, 0,96 mmol),4-metilmorfolina(0,194 mL, 1,76 mmol), e cloridrato de 1- etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (184 mg, 0,96 mmol) foramadicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 24 horasà temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada comácido clorídrico IN. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foi con-centrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com acetato de etila foi concentrada sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi lavado com umamistura de solventes de etanol e dietil éter, e foi coletadopor filtração, para obter o composto titulo (328 mg, 0,69mmol, 85%) como um sólido branco.
H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,24 (0,3H, 5),2,29(2,7H, s), 3,17 (2,7H, s) , 3,21 (0,3H, s) , 3,47-4,01 (4H,m) , 5,95 (1H, s), 6, 89-6, 96 (1H, m), 7,01-7,08 (1H, m) , 7,15(2H, t, J= 8,5Hz), 7,52 (0,1H, s), 7,68 (0,9H, s), 7,70-7,78(3H, m), 9,08 (0,9H, s), 9,19 (0,1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3228, 1626, 1591, 1495, 1236, 1149,833.
pf: 123-125°C.
Anal. Cale. para C23H21F3N2O4S • 0, 25H20: C, 57, 20; H,4,49; F, 11,80; N,5,80; S,6,64, Encontrado: C,57,13; H,4,34;F,11,92; N,5,86; S, 6,84,
MS m/z: 479 (M++H).
Exemplo 20:
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)tiojmetil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 82/formula>A uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina (1,39 g, 3,28 mmol)obtida no Exemplo 10 em tolueno (60 mL), uma solução em he-xano de n-butil-litio (1,54 M, 2,55 mL, 3,93 mmol) foi adi-cionado em uma atmosfera de argônio a -78°C. Após agitar por1 hora à mesma temperatura, dióxido de carbono foi borbulha-do na mistura. A mistura reacional foi deixada aquecer até atemperatura ambiente durante 2 horas, em seguida ácido clo-rídrico 0,1 N foi adicionado à mesma, e a mistura foi extra-ida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o residüo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com cloreto de metileno:metanol = 10:1foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultantefoi lavado com uma mistura de solventes de etanol, dietiléter e hexano, e foi coletado por filtração, para obter ocomposto titulo (815 mg, 2,09 mmol, 64%) como um sólidobranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,41 (3H, s), 5,83 (1H,s), 6, 89-7, 03 (4H, m) , 7, 27-7, 44 (3H, m), 8,00 (1H, s), 8,67(1H, s).
MS m/z: 390 (M++H).
Exemplo 21:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfiniljmetil]-N,4-dimetilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 84/formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxílico (307 mg,0,79 mmol) em cloreto de metileno (8 mL) , cloridrato de me-tilamina (108 mg, 1,58 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (213 mg,1,58 mmol), 4-metilmorfolina (0,347 mL, 3,15 mmol), e clori-drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (302mg, 1,58 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A-pós agitar por 16 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satura-do. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroe filtrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida, e o residuo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 3:1 foi concentrado sob pressão re-duzida. A uma solução do residuo resultante em cloreto demetileno (5 mL), ácido 3-cloroperbenzóico (110 mg, 0,41mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitar por 1; hora à tempe-ratura ambiente, a mistura reacional foi lavada com hidróxi-do de sódio aquoso IN. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o residuo resultante foisubmetido a cromatografia preparativa de camada fina (reve-lada com hexano:acetato de etila = 2:1, eluida com cloretode metileno:metanol = 4:1). A fração obtida foi concentradasob pressão reduzida, e o residuo resultante foi lavado comuma mistura de solventes de etanol e hexano, e foi coletadopor filtração, para obter o composto titulo (129 mg, 0,31mmol, 39%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1, 94 (1, 95H, s), 2,13(1,05H, s), 3, 04 (1, 95H, d, J= 5,1Hz), 3, 05 (1, 05H, d, J=5,1Hz), 5,32 (0,35H, s), 5,35 (0,65H, s), 6,87-7,13 (4H, m),7, 27-7, 35 (2, 35H, m) , 7, 48-7, 54 (0, 65H,m), 7, 92 (0, 65H, s) ,7,97 (0,35H, s), 8,00 (0,35H, br d, J= 5,1Hz), 8,03 (0,65H,br d, J= 5,1Hz), 8,84 (0,65H, s), 9,01 (0,35H, s).
IR (ATR)cirf1: 3359, 1664, 1591, 1529, 1491, 1228,1086, 1051.
Anal. Cale. para C21H17F3N2O2S: C, 60,28; H, 4,10;F, 13,62; N, 6,69; S, 7,66, Encontrado: C, 59,86; H, 4,04;F, 13,65; N, 6,65; S, 7,67.
MS m/z: 419 (M++H).
Exemplo 22:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfinil]metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (307 mg,0,79 mmol) obtida no Exemplo 20 em cloreto de metileno (8mL) , dicloridrato de metilamina (130 mg, 1,58 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (213 mg, 1,58 mmol), 4-metilmorfolina(0,347 mL, 3,15 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (302 mg, 1,58 mmol) foramadicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 17 horasà temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo re-sultante foi submetido à cromatografia flash de silica gel.
A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =1:1 foi concentrado sob pressão reduzida, a uma solução oresiduo resultante em cloreto de metileno (5 mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (112 mg, 0,42 mmol) foi adicionado a 0°C.
Após agitar por 1 hora à temperatura ambiente, a mistura re-acionai foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1 N. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil-trada, então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da, e o residuo resultante foi submetido a cromatografiapreparativa de camada fina (revelada com hexano:acetato deetila = 1:2, eluida com cloreto de metileno:metanol = 4:1).
A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e oresiduo resultante foi lavado com uma mistura de solventesde etanol e hexano, e foi coletado por filtração, para obtero composto titulo (78 mg, 0,18 mmol, 23%) como um sólidobranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,03 (2H, s), 2,11 (1H,s), 3,14 (4H, s), 3,15 (2H, s), 5,31 (0,33H, s), 5,37(0,67H, s), 6,87-7,13 (4H, m), 7,30-7, 40 (3H, m) , 7,43(0,67H, s), 7, 46 (0, 33H, s), 8, 96 (0,67H, s), 9, 03 (0, 33H,s) .
IR (ATR)cnf1: 1631, 1587, 1493, 1408, 1217, 1049,Anal. Cale. para C22H19F3N2O2S: C, 61,10; H, 4,43;F, 13,18; N, 6,48; S, 7,41, Encontrado: C, 60,83; H, 4,36;F, 13,43; N, 6,44; S, 7,42, MS m/z: 433 (M++H).
Exemplo 23:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 87/formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (178 mg,0,4 6 mmol) obtida no Exemplo 20 em N,N-dimetilformamida (5mL) , hexafluorfosfato de (benzotriazol-l-ilóxi) tripirroli-dinofosfônio (357 mg, 0,69 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (93mg, 0,69 mmol), cloreto de amônio (49 mg, 0,91 mmol)., e N-etildiisopropilamina (0,319 mL, 1,83 mmol) foram adicionadosem uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Após a-gitar por 5 horas à temperatura ambiente, acetato de etila eágua foram adicionados à mistura reacional, e a mistura re-sultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satura-do, e então com salmoura saturada. A camada orgânica foi se-ca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo resul-tante foi submetido à cromatografia flash de silica gel atemperatura ambiente. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 4:1 foi concentrada sob pressão re-duzida para obter o composto titulo (156 mg, 0,40 mmol, 88%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 2,38 (3H, s), 5,56 (1H,br s), 5,83 (1H, s), 6,91-7,01 (4H, m), 7,28-7,34 (2H, m),7,36-7,41 (1H, m), 7,77 (1H, br s), 7,99 (1H, s), 8-61 (1H,s) .
MS m/z: 389 (M++H).
Exemplo 24:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfiniljmetil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
A uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil) [(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (152 mg,0,39 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (104 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a 0°C.Após agitar por 2 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com hidróxido de sódio aquoso IN. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 7:3 foi concentrada sob pressão re-duzida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de etanol e hexano, e foi coletado por filtraçãopara obter o composto titulo (91 mg, 0,23 mmol, 58%) como umsólido branco.1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,95 (1,9H, s) , 2,14(1,1H, s), 5,33 (0,37H, s), 5,36 (0,63H, s), 5,51-5,64 (1H,m) , 6,87-7,14 (4H, m) , 7, 27-7, 37 (2, 37H, m) , 7,49-7,56(0,63H, m), 7,80-7,90 (1H, m), 7,94 (0,63H, s), 7,98 (0,37H,s), 8,87 (0,63H, s), 9,05 (0,37H, s) .
IR (ATR)cm"1: 3458, 3377, 3155, 1697, 1491, 1421,1348, 1227, 1082, 1043.
Anal. Cale. para C20H15F3N2O2S: C, 59, 40; H, 3,74;F, 14,09; N, 6,93; 5, 7,93, Encontrado: C, 59,29; H, 3,76;F, 13,88; N, 6,88; 5, 7,93.
MS m/z: 405 (M++H).
Exemplo 25:
2-Bromo-5- [ (2,5-difluorfenil) [ [6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-[6-(trifluormetil)piridin-3-ila] (2,67 g, 10,0 mmol) em etanol(30 mL), hidróxido de sódio aquoso 1 N (30 mL) foi adiciona-do, e a mistura resultante foi agitada por 2 horas a 50°C. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente,e lavada com cloreto de metileno. Em seguida, a camada aquo-sa foi acidificada com ácido clorídrico 1 N, e foi extraidacom cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, para obter 6-(trifluormetil)piridin-3-tiol como um produto bruto.
A uma solução de (6-bromo-4-metilpiridin-3-il)(2,5-difluorfenil)metanol (3,14 g, 10,0 mmol) obtida no E-xemplo Referência 1 em cloreto de metileno (50 mL), cloretode tionila (7,29 mL, 100 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,50mL) foram adicionados a 0°C, e a mistura resultante foi agi-tada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacionalfoi concentrada sob pressão reduzida, em seguida acetato deetila foi adicionado ao resíduo, e água e então bicarbonatode sódio aquoso saturado foi adicionado por gotejamento a0°C. Após a camada orgânica ser separada, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma soluçãodo residuo resultante em N, N-dimetilf ormamida (45 mL) , umasolução de 6- (trifluormetil) piridina-3-tiol em N,N-dimetilformamida (5 mL), e então carbonato de potássio (1,52g, 11,0 mmol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogê-nio a 0°C, e a mistura resultante foi agitada por 16 horas àtemperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicio-nados à mistura reacional a 0°C, a camada orgânica foi sepa-rada, e então a camada orgânica foi lavada com salmoura sa-turada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila = 19:1 foi concentradasob pressão reduzida, e o residuo resultante foi lavado comuma mistura de solventes de dietil éter e hexano, e foi co-letado por filtração, para obter o composto titulo (3,43 g,7,22 mmol, 72%) como um sólido amarelo pálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,36 (3H, s), 5,93 (1H,s), 6,97-7,09 (2H, m),7,25-7,32 (lH,m),7,35 (1H, s), 7,55(lH,d,J= 8,3Hz),7,67 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz), 8,39 (1H, s),8,53 (1H, d, J= 2,2Hz).
MS m/z: 475, 477 (M++H).
Exemplo 26:
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil) [ [6- (trifluormetil) pi-ridin-3-il]tiojmetil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 91/formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tiojmetil]-4-metilpiridina (3,43g, 7,22 mmol) em tolueno (70 mL) , uma solução em hexano den-butil-litio (1,54 M, 5,62 mL, 8,66 mmol) foi adicionado emuma atmosfera de argônio a -78°C. A mistura reacional foiagitada por 30 minutos a -40°C, e então novamente resfriadaa -78°C, e dióxido de carbono foi borbulhado na mesma. Apósagitar por 1 hora à mesma temperatura, a mistura reacionalfoi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e cloreto deamônio saturado aquoso foi adicionado. A mistura reacionalfoi concentrada sob pressão reduzida, e então cloreto de me-tileno e água foram adicionados ao residuo. Após a camadaorgânica ser separada, ácido clorídrico 1 N foi adicionado àcamada aquosa, que foi extraída com cloreto de metileno. Ascamadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato desódio anidro e filtrada, o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com cloreto de metileno:metanol = 100:1 foi concen-trada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lava-do com uma mistura de solventes de etanol e dietil éter, efoi coletado por filtração, para obter o composto titulo(862 mg, 1,96 mmol, 27%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,52 (3H, s), 6,04 (1H,s), 7,01-7,11 (2H, m) , 7, 33-7, 39 (1H, m) , 7,57 (1H, d, J=8,3Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz), 8,08 (1H, s) , 8,55(1H, d, J= 2,2Hz), 8,62 (1H, s).
MS m/z: 441 (M++H).
Exemplo 27:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil) [[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (352 mg, 0,80 mmol) em cloreto de metileno(10mL) , dicloridrato de metilamina (73 mg, 0,88 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol), 4-metilmorfolina(0,194 mL, 1,76 mmol), e cloridrato de 1- etil -3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (169 mg, 0,88 mmol) foramadicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 13 horasà temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada comácido clorídrico 0,5 N. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano: acetato de etila = 1:1 foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto titu-lo (370 mg, 0,79 mmol, 99%) como uma substância incolor oleo-sa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,43 (3H, s) , 3,08 (3H,15 s), 3,12 (3H, s), 6,02 (1H, s), 6,97-7,08 (2H, m), 7,31-7,37(1H, m), 7,49 (1H, s), 7,55 (1H, d, J= 8,1Hz), 7,68 (1H, dd,J= 8,1, 2,0Hz), 8,54 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,57 (1H, s).
MS m/z: 468 (M++H).
Exemplo 28:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil]metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida(composto A), e
5-[(2,5-difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfinil]metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida
(composto B)<formula>formula see original document page 94/formula>
Composto A Composto B
A uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida (365 mg, 0,78 mmol) em cloreto de metileno (10mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (259 mg, 0,98 mmol) foi adi-cionado a 0°C. Após agitar por 6 horas à temperatura ambien-te, a mistura reacional foi lavada com hidróxido de sódioaquoso IN. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de só-dio anidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila =1:1 foi concentrada sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi lavado com umamistura de solventes de etanol e dietil éter, e foi coletadopor filtração, para obter o composto titulo A (94 mg, 0,19mmol, 24%) como um sólido branco. Em seguida, a fração obti-da de uma eluição com hexano:acetato de etila = 1:2 foi con-centrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foilavado com uma mistura de solventes de etanol e dietil éter,e foi coletado por filtração, para obter o composto titulo B (114 mg, 0,24 mmol, 30%) como um sólido branco.
Composto A
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,30 (3H, s), 3,15 (6H,s), 6,01 (1H, s), 6,91-6,99 (1H, m), 7,05-7,12 (1H, m), 7,52(1H, s), 7,65-7,71 (1H, m) , 7,80 (1H, d, J= 8,1Hz), 8,20(1H, dd, J= 8,1, 2,2Hz), 8,99 (1H, d, J= 2,2Hz), 9,22 (1H,s) .
IR (ATR)cnf1: 1630, 1493, 1333, 1155, 1105, 1076.,723, 625.
Anal. Cale. para C22H18F5N3O3S: C, 52, 90; H, 3,63;F, 19,02; N, 8,41; S, 6,42, Encontrado: C, 52,69; H, 3,58;F,' 19,14; N, 8,42; S, 6,51.
MS m/z: 500 (M++H).
Composto B
XH-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,10 (2,1H, s), 2,17(0,9H, s), 3,14 (2,1H, s), 3,15 (2,1H, s), 3,16 (0,9H, s),3,16 (0,9H, s), 5,38 (0,3H, s), 5,51 (0,7H, s) , 6,84-7,11(2H, m) , 7,19-7,32 (1H, m), 7,47 (0,7H, s), 7,52 (0,3H, s),7, 72 (0, 3H, dd, J= 8,1,0,7Hz), 7,77 (0,7H, dd, J=8,1,0,7Hz),7,84 (0,3H,dd,J= 8,1,2,0Hz),8,04 (0,7H,dd,J= 8,1,2,0Hz), 8,50 (0,7H, d, J= 2,0Hz), 8,65 (0,3'H, d, J= 2,0Hz),9,02 (0,7H, s), 9,15 (0,3H, s).
IR (ATR)cnf1: 1631, 1493, 1331, 1169, 1132, 1068,20 Anal. Cale. para C22H18F5N3O2S: C, 54, 66; H, 3,75;
F, 19,65; N, 8,69; S, 6,63, Encontrado: C, 54,38; H, 3,66;F, 19,94; N, 8,70; 5, 6,68.
MS m/z: 484 (M++H).
Exemplo 29:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 96/formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[[6-(trifluormetil) piridin-3-il] tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (132 mg, 0,30 mmol) obtida no Exemplo 26 em clo-reto de metileno (5 mL), 2-aminoetanol (0,020 mL, 0,33mmol), 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,33 mmol), 4-metilmorfolina(0,036 mL, 0,33 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 0,33 mmol) foram a-dicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 6 horas àtemperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com á-cido clorídrico 0,5 N. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida, e o residuo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano: acetato de etila = 1:1 foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto titu-lo (143 mg, 0,30 mmol, 99&) como uma substância incolor ole-osa .
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,4 (3H, s), 2,52 (1H, Brs), 3,61-3,67 (2H, m), 3,84 (2H, t, J= 4,9Hz), 6,03 (1H, s),6,98-7,09 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,3Hz), 7,67 (1H, dd,J= 8,3, 2,2Hz),8,04 (1H, s) , 8,33 (1H,brt, J= 6,1Hz), 8,54 (1H, d, J= 2,2Hz), 8,59 (1H, s).
MS m/z: 484 (M++H).
Exemplo 30:5-[(2,5-Difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il] sulfonil] metil]-N- (2-hidroxietil) -4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 97/formula>
A uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil)[[5-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida (195 mg, 0,40 mmol) em cloretode metileno (8 mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (214 mg, 0,81mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitar por 10 horas à tem-peratura ambiente, a mistura reacional foi lavada com hidró-xido de sódio aquoso IN. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o residuo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano:acetato de etila = 2:3 foiconcentrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foilavado com uma mistura de solventes de etanol e dietil éter,e foi coletado por filtração, para obter o composto titulo(118 mg, 0,23 mmol, 57%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,30 (3H, s), 2,49 (1H,br s), 3, 64-3, 70 (2H, m) , 3,86 (2H, t, J=4,7Hz), 6,02 (1H,s), 6, 92-7, 00 (1H, m) , 7,05-7,13 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m) ,7,80 (1H, d, J= 8,3Hz), 8,04 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J= 8,3,2,0Hz), 8,41 (1H, br t, J= 5,6Hz), 8,97 (1H, d, J= 2,0Hz),9,22 (1H, s) .
IR (ATR)crrf1: 3373, 1662, 1533, 1493, 1327, 1238,1184, 1155, 1138, 1074, 723.
Anal. Cale. para C22Hi9F5N304S: C, 51,26; H, 3,52;F, 18,43; N, 8,15; S, 6,22, Encontrado: C, 51,02; H, 3,46;F, 18,86; N, 8,14; S, 6,29.
MS m/z: 516 (M++H).
Exemplo 31:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [[6-(trifluormetil) piridin-3-il] tio] metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (176 mg, 0,40 mmol) obtida no Exemplo 26 em N,N-dimetilformamida (4 mL) , hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (312 mg, 0,60 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,60 mmol), cloreto de amônio(43 mg, 0,80 mmol), e N-etildiisopropilamina (0,279 mL, 1,60mmol) foram adicionados em uma atmosfera de argônio à tempe-ratura ambiente. Após agitar por 5 horas à temperatura ambi-ente, acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional, e a mistura resultante foi lavada com salmourasaturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila = 2:1 foi concentradasob pressão reduzida para obter o composto titulo (168 mg,0,38 mmol, 96%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,47 (3H, s), 5,56 (1H,br s), 8,04 (1H, s), 6, 98-7, 09 (2H, m) , 7,31-7,37 (1H, m) ,7,56 (TH, d, J= 8,3Hz), 7,67 (lH,dd,J= 8,3,2,2Hz),7,75 (1H,brs), 8,06 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 2,2Hz), 8,59 (1H, s).
MS m/z: 440 (M++H).
Exemplo 32:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 99/formula>
A uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil)[[6-(trifluormetil) piridin-3-il] tio] metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (164 mg, 0,37 mmol) em cloreto de metileno (4mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (215 mg, 0,81 mmol) foi adi-cionado a 0°C. Após agitar por 4 dias à temperatura ambien-te, a mistura reacional foi lavada com hidróxido de sódioaquoso 1 N. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de só-dio anidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com cloreto de metilenormetanol = 100:1 foi concen-trada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi lava-do com etanol, e foi coletado por filtração, para obter ocomposto titulo (109 mg, 0,23 mmol, 62%) como um sólidobranco.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,31 (3H, s), 5,59 (1H,br s), 6,03 (1H, s) , 6, 92-7, 00 (1H, m) , 7,06-7,13 (1H, m) ,7, 66-7, 72 (1H, m), 7,80 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,82 (1H, br s) ,10 8,05 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J= 8,3, 2,0Hz), 8,98 (1H, d, J=2, OHz) , 9,24 (1H, s) .
IR (ATR)cirf1: 3410, 1685, 1495, 1331, 1157, 1136,1103, 1076.
Anal. Cale. para C20H14F5N3O3S: C, 50, 96; H, 2,99;F, 20,15; N, 8,91; S, 6,80, Encontrado: C, 51,06; H, 2,94;F, 20,25; N, 8,94; 5, 6,96.
MS m/z: 472 (M++H).
Exemplo Referência 3:
(6-Bromo-4-metilpiridin-3-il)(2,3,6-trifluorfenil)metanol
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução em hexano de n-butil-litio (1,54 M,12,2 mL, 18,7 mmol) foi adicionada a uma solução de 2,5-dibromo-4-metilpiridina (4,27g, 17,0 mmol) em dietil éter(200 mL) em uma atmosfera de argônio a -78°C. Após agitar amistura reacional por 30 minutos, 2,3,6-trifluorbenzaldeido(1,99 mL, 17,0 mmol) foi adicionado à mesma. Após agitar por30 minutos à mesma temperatura, cloreto de amônio saturadoaquoso foi adicionado à mistura à temperatura ambiente. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 4:1 foi concentrada sob pressão re-duzida para obter o composto titulo (4,60 g, 13,9 mmol, 81%)como um sólido amarelo pálido.
1H-RMN (400MHz, CDCl3) 5: 2,25 (3H, s) , 2,83 (1H,br s), 6,29 (1H, s) , 6, 84-6, 92 (1H, m) , 7,11-7,21 (1H, m) ,7,28 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS m/z: 332, 334 (M++H).
Exemplo Referência 4:
2-Bromo-5- [cloro (2,3,6- trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 101/formula>
A uma solução de (6-bromo-4-metilpiridin-3-il)(2,3,6-trifluorfenil)metanol (4,60 g, 13,9 mmol) em cloretode metileno (70 mL) , cloreto de tionila (10,1 mL, 139 mmol)e N,N-dimetilformamida (0,60 mL) foram adicionados a 0°C, ea mistura resultante foi agitada por 2 horas à temperaturaambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressãoreduzida, acetato de etila foi adicionado ao residuo resul-tante, e em seguida água e então bicarbonato de sódio aquososaturado foram adicionados ao mesmo a 0°C. Após a camada or-gânica ser separada, a camada orgânica foi lavada com sal-moura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e fil-trada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida,para obter o composto titulo (4,65 g, 13,3 mmol, 96%) comoum sólido marrom pálido.
1H-RMN (400MHz,CDC13) õ: 2,25 (3H, s), 6,45 (1H,s), 6,86-6, 93 (1H, m) , 7,14-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, s), 8,80(1H, s).
MS m/z: 350, 352 (M++H).
Exemplo 33:
2-Bromo-5-[[(4-fluorfenil)tio](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[cloro(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina (4,65 g, 13,3 mmol) em N,N-dimetil-formamida (70 mL), 4-fluorbenzenotiol (1,41 mL, 13,3 mmol) eentão carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mmol) foram adi-cionados em uma atmosfera de argônio a 0°C, e a mistura re-sultante foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A-cetato de etila e água foram adicionados à mistura reacionala 0°C, a camada orgânica foi separada, e então a camada or-gânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuoresultante foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 19:1 foi concentrada sob pressão reduzida, e o resi-duo resultante foi lavado com hexano, e então foi coletadopor filtração, para obter o composto titulo(5,17 g, 11,7mmol, 88%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz,CDC13) õ: 2,16 (3H, s) , 5,67 (1H,
s), 6, 75-6, 82 (1H, m) , 6,91-6,99 (2H, m), 7,01-7,11 (1H, m),7,24 (1H, s), 7, 33-7, 39 (2H, m), 8,88 (1H, s) .
MS m/z: 442, 444 (M++H).
Exemplo 34:
Ácido 5- [[(4-Fluorfenil)tio](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 103/formula>
A uma solução de 2-bromo-5- [[(4-fluorfenil) ti-o](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina (2,65 g, 6,00mmol) em tolueno (60 mL) , uma solução em hexano de n-butil-litio (1,54M, 4,68 mL, 7,20 mmol) foi adicionada em uma at-mosfera de argônio a -78°C. A mistura reacional foi agitadapor 30 minutos a -40°C, e novamente resfriada a -78°C, e en-tão dióxido de carbono foi borbulhado na mesma. Após agitarpor 30 minutos à mesma temperatura, a mistura reacional foideixada aquecer até a 0°C, e cloreto de amônio saturado a-quoso foi adicionado. A mistura reacional foi concentradasob pressão reduzida, e então clorofórmio e ácido clorídrico1 N foram adicionados ao residuo. Após a camada orgânica serseparada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com cloreto de metileno:metanol = 10:1 foi concen-trada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi lava-do com uma mistura de solventes de dietil éter e hexano, efoi coletado por filtração, para obter o composto titulo(981 mg, 2,41 mmol, 40%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHZ, CDC13) õ: 2,21 (3H, s), 3,47 (1H,br s), 5,74 (1H, s) , 6,73-6,81 (1H, m) , 6, 90-6, 98 (2H, m) ,7,00-7,10 (1H, m) , 7,29-7, 35 (2H, m) , 7,93 (1H, s) , 9,12(1H, s).
MS m/z: 408 (M++H).
Exemplo 35:
5-[[(4-Fluorfenil)tio] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de ácido 5-[[(4-fluorfenil) ti-o] (2, 3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxílico(383mg, 0,94 mmol) em cloreto de metileno (10 mL), cloridra-to de dimetilamina (85mg, 1,03 mmol), 1-hidroxibenzotriazol(140 mg, 1,03 mmol), 4-metilmorfolina (0,227 mL, 2,07 mmol),e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(198 mg, 1,03 mmol) foram adicionados à temperatura ambien-te. Após agitar por 17 horas à temperatura ambiente, a mis-tura reacional foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil-trada, então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão re-duzida para obter o composto titulo (373 mg, 0,86 mmol, 91%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,23 (3H, s), 3,12 (3H,s), 3,13 (3H, s), 5,77 (1H, s), 6,75-6,83 (1H, m), 6,91-6,99(2H, m) , 7,02-7,11 (1H, m) , 7, 33-7, 39 (2H, m), 7,42 (1H, s),9,07 (1H, s).
MS m/z: 435 (M++H).
Exemplo 36:
5- [[(4-Fluorfenil) sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida (composto A), e5- [[(4-fluorfenil) sulfinil] (2,3,6-trifluorfenil) metil]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida (composto B)<formula>formula see original document page 106/formula>
Composto A Composto B
A uma solução de 5- [ [ (4-fluorfenil) tio] (2,3,6-trifluorfenil) metil] -N, N, 4-trimetilpiridina-2-carboxamida(370 mg, 0,85 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (283 mg, 1,07 mmol) foi adicionado a 0°C.
Após agitar por 18 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com hidróxido sódio aquoso 1 N. A cama-da orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra-da, então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, eo residuo resultante foi submetido à cromatografia flash desilica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de etanol e dietil éter, e foi coletado por fil-tração, para obter o composto título UM (110 mg, 0,24 mmol,28k) como um sólido branco. Em seguida, a fração obtida deuma eluição com hexano:acetato de etila = 1:4 foi concentra-da sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavadocom uma mistura de solventes de etanol e dietil éter, e foicoletado por filtração, para obter o composto título B (157mg, 0,35 mmol, 41%) como um sólido branco.
Composto A1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,13 (3H, s) , 3,13 (3H,s), 3,15 (3H, s), 5,90 (1H, s), 6,82-6,90 (1H, m), 7,13-7,24(3H. m), 7,47 (1H, s), 7,75-7,82 (2H, m), 9,40 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 1631, 1587, 1491, 1406, 1329, 1234,1146.
Anal. Cale. para C22H18F4N2O3S: C, 56, 65; H, 3,89;F, 16,29; N, 6,01; S, 6,87, Encontrado: C, 56, 63; H, 3,91;F, 16,54; N, 6,01; 5, 7,04.
MS m/z: 467 (M++H).
Composto B
XH-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,88 (0,9H, s) , 2,36(2,1H, s), 3,10 (0,9H, s), 3,13 (0,9H, s), 3,14 (2,1H, s),3,15 (2,1H, s), 5,41 (0,3H, s) , 5,44 (0,7H, s) , 6,72-6,80(0,7H, m), 6,91-6,98 (0,3H, m) , 7, 02-7, 23 (3H,m),7,36 (0,3H,s), 7,42-7,47 (0,6H,m),7,51 (0,7H, s), 7,55-7,61 (1,4H, m),9, 00 (0, 3H, s) , 9, 12 (0, 7H, s) .
IR (ATR)crrf1: 1637, 1589, 1491, 1223, 1086, 1066,Anal. Cale. para C22H18F4N2O2S: C, 58, 66; H, 4,03;F, 16,87; N, 6,22; S, 7,12, Encontrado: C, 58,51; H, 3,98;F, 16,84; N, 6,15; S, 7,22.
MS m/z: 451 (M++H).
Exemplo 37:
5-[[(4-Fluorfenil)tio] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>A uma solução de ácido 5-[[(4-fluorfenil) tio](2,3,6-trifluorfenil) metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(407 mg, 1,00 mmol) obtida no Exemplo 34 em N,N-dimetil-formamida (10 mL), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (781 mg, 1,50 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol (203 mg, 1,50 mmol), cloreto de amônio (107 mg,2,00 mmol),e N-etildiisopropilamina (0,697 mL,4,00 mmol) fo-ram adicionados, em uma atmosfera de argônio à temperaturaambiente. Após agitar por 16 horas à temperatura ambiente,acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, e amistura resultante foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 2:1 foi concentrada sob pressão re-duzida para obter o composto titulo (392 mg, 0,96 mmol, 96%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,25 (3H, s) , 5,55 (1H,br s), 5,78 (1H, s), 6,75-6,83 (1H, m), 6,92-6,99 (2H, m),7,02-7,12 (1H, m) , 7, 32-7, 38 (2H, m) , 7,84 (1H, br s), 7,96(1H, s) , 9, 08 (1H, s) .
MS m/z: 407 (M++H).
Exemplo 38:
5-[[(4-Fluorfenil) sulfinil] (2,3,6-trifluorfenil)metil1-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 109/formula>
A uma solução de 5-[[(4-fluorfenil)tio](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (389 mg,0,96 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (254 mg, 0,96 mmol) foi adicionado a 0°C.
Após agitar por 13 dias à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com 1 N aquoso de sódio aquoso 1 N. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi submetido a uma cromatogra-fia preparativa de camada fina (revelada com hexano:acetatode etila 1:2, eluida com cloreto de metileno:metanol = 4:1).
A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e oresiduo resultante foi lavado com uma mistura de solventesde etanol e dietil éter, e foi coletado por filtração, paraobter o composto titulo (78 mg, 0,18 mmol, 19%) como um só-lido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,36 (3H, s), 5,46 (1H,s), 5,60 (1H, br s), 6, 74-6, 82 (1H, m) , 7,04-7,16 (3H, m) ,7,52-7,59 (2H, m), 7,85 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 9,12 (1H,s) .
IR (ATR)cm-1: 3446, 3209, 1689, 1587, 1495, 1412,1342, 1230, 1043.
Anal. Cale. para C20H14F4N2O2S: C, 56,87; H, 3,34;F, 17,99; N, 6,63; 5, 7,59, Encontrado: C, 56,66; H, 3,38;F, 18,12; N, 6,63; 5, 7,65, MS m/z: 423 (M++H).
Exemplo 39:
5- [[(4-Fluorfenil)sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 5-[ [ (4-fluorfenil)sulfinil](2, 3,6-trifluorfenil) metil] -4-metilpiridina-2-carboxamida(106 mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (66 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a 0°C.Após agitar por 5 dias à temperatura ambiente, a mistura re-acionai foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1 N. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil-trada, então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da, e o residuo obtido foi submetido a cromatografia prepa-rativa de camada fina (revelada com hexano:acetato de etila= 2:3, eluida com cloreto de metileno:metanol = 4:1). A fra-ção obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduoresultante foi lavado com uma mistura de solventes de etanole dietil éter^ e foi coletado por filtração, para obter ocomposto título (67 mg, 0,15 mmol, 61%) como um sólido branco.
'H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,14 (3H, s), 5,59 (1H,br s), 5,90 (1H, s), 6, 82-6, 90 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m) ,7,73-7,79 (2H, m), 7,87 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 9,43 (1H,s).
IR (ATR)cnf1: 3396, 3167, 1687, 1587, 1496, 1419,1296, 1234, 1144, 1078, 845, 816.
Anal. Cale. para C20H14F4N2O3S: C, 54, 79; H, 3,22;F, 17,33; N, 6,39; 5, 7,31, Encontrado: C, 54,54; H, 3,26;F, 17,17; N, 6,37; S, 7,39.
MS m/z: 439 (M++H).
Exemplo 40:
2-Bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-metoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 111/formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (1,00 g, 3,01 mmol) obtida no ExemploReferência 2 em N,N-dimetilformamida (15 mL),4-metoxibenzenotiol(0,381 mL, 3,01 mmol) e então carbonato de potássio (457 mg,3,31 mmol) foram adicionados em uma atmosfera de argônio a0°C, e a mistura resultante foi agitada por 13 horas à tem-peratura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionadosà mistura reacional a 0°C, e após a camada orgânica ser se-parada, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografia flashde silica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 20:1 foi concentrada sob pressão redu-zida para obter o composto titulo (1,08 g, 2,48 mmol, 82%)como um sólido branco.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,26 (3H, s) , 3,77 (3H,s), 5,66 (1H, s), 6,77 (2H, d, J= 8,5Hz), 6, 89-6, 98 (2H, m) ,7,25 (1H, s), 7,29 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,31-7,38 (1H, m) ,8, 43 (1H, s) .
MS m/z: 436, 438 (M++H).
Exemplo 41:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-metoxifenil)tiojmetil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-metoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina (1,08 g, 2,48 mmol)em tolueno (30 mL) , uma solução em hexano de n-butil-litio(1,54 M, 1,77 mL, 2,72 mmol) foi adicionado em uma atmosferade argônio a -78°C. A mistura reacional foi agitada por 30minutos a -40°C, e então novamente resfriada a -78°C, e N,N-dimetilformamida (0,221 mL, 2,72 mmol) foi adicionado aomesmo. Após agitar a mistura reacional por 2 horas, foi adi-cionada à mesma água à mesma temperatura, e a mistura foideixada aquecer até a temperatura ambiente. Acetato de etilafoi adicionado à mistura reacional, e a mistura resultantefoi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo obtido foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano: acetato de etila = 10:1 foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto titu-lo (597 mg, 1,55 mmol, 63%) como uma substância oleosa ama-rela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,36 (3H, s) , 3,76 (3H,s), 5,77 (1H, s), 6,77 (2H, d, J= 8,8Hz), 6, 93-6, 98 (2H, m) ,7,29 (2H, d, J= 8,8Hz), 7, 42-7, 47 (1H, m) , 7,71 (1H, s) ,8,82 (1H, s), 10,02 (1H, s).
MS m/z: 386 (M++H).
Exemplo 42:
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-metoxifenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 113/formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso 31% (1,50 mL) foiadicionado a uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil)[(4-metoxifenil) tio] metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (595mg, 1,54 mmol) em ácido fórmico (15 mL) , e a mistura resul-tante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Águafoi adicionada à mistura reacional, e o sólido então preci-pitado foi coletado por filtração, e foi lavada com 0,0ácidoclorídrico 1 N. 0 sólido obtido foi dissolvido em cloreto demetileno, e o solução foi lavada com ácido clorídrico 0,1 N.Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de só-dio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi lavada comuma mistura de solventes de etanol e hexano, e foi coletadopor filtração para obter o composto titulo (404 mg, 0,93mmol, 60%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,25 (3H, s) , 3,87 (3H,s), 5,95 (1H, s), 6,91 (2H, d, J= 8,8Hz), 6,93-6,99 (1H, m),7,01-7,08 (1H, m), 7,59 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,80-7,86 (1H, m)7, 98 (1H, s) , 9, 18 (1H, s) .pf: 194-195°C.
MS m/z: 434 (M++H).
Exemplo 43:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-metoxifenil)sulfonil] me-til]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-metoxifenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(108 mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), 2-aminoetanol (0,017 mL, 0,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (37mg, 0,28 mmol), 4-metilmorfolina (0,030 mL, 0,28 mmol, e 1-etil-3-(3-dimetilaminopril)carbodiimida cloridrato (53mg,0,28 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Apósagitar por 17 horas à temperatura ambiente, a mistura rea-cional foi lavada com água e então com salmoura saturada. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografia flashde silica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:4 foi concentrada sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de etanol e dietil éter, e então foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (96 mg, 0,20 mmol,81%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC1,) 5: 2,15 (3H, s) , 2,56 (1H,br s), 3, 62-3, 68 (2H, m) , 3, 82-3, 88 (2H, m), 3,86 (3H, s),5, 93 (1H, s), 6,90 (2H, d, J= 8,8Hz), 6, 92-7, 07 (2H, m) ,7,57 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,82-7,88 (lH,m),7,93 (1H, s), 8,40(lH,brt, J= 5,6Hz), 9,11 (1H, s) .
IR (ATR)crrf1: 3456, 3367, 1653, 1591, 1535, 1493,1294, 1265, 1147,pf: 134-135°C.
Anal. Cale. para C23H22F2N2O5S: C, 57, 97; H, 4,65;F, 7,97; N, 5,88; 5, 6,73, Encontrado: C, 57,93; H, 4,39; F,8,18; N, 5,91; S, 6,79,
MS m/z: 477 (M++H)
Exemplo Referência 5:
O-etil ditiocarbonato de S-(3-flúor-4-metoxifenila)<formula>formula see original document page 116</formula>
3-Flúor-4-metoxianilina (5,0 g, 35,4 mmol) foidissolvida em metanol (35 mL) , e ácido clorídrico 1 N (106mL) foi adicionado à mesma a -5°C. Em seguida, uma soluçãode nitrito de sódio (2,9 g, 42,5 mmol) em água (20 mL) foiadicionado por gotejamento à mistura, que foi então agitadapor 30.minutos à mesma temperatura. A solução reacional re-sultante foi adicionada por gotejamento a uma solução de 0-etil ditiocarbonato de potássio (8,5 g, 53,1 mmol) em água(100 mL) a 65°C. A mistura reacional foi aquecida a 90°C,agitada por 30 minutos, e então resfriada até a temperaturaambiente. Foi adicionada à mesma água, e a mistura foi ex-traída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânicacombinada foi lavada seqüencialmente com água (2 vezes) , bi-carbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura saturada. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo resultante foi submetido cromatografiaflash de coluna de sílica gel. A fração obtida de uma elui-ção com hexano: acetato de etila = 99:1 foi concentrada sobpressão reduzida para obter o composto título(3,0 g, 12,2mmol, 34%) como uma substância oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1, 33-1, 37 (3H, m) , 3,93(3H, s), 4, 60-4, 63 (2H, m) , 6, 98-7, 00 (1H, m) , 7,23-7,25 (2H, m).Exemplo 44:
2-Bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(3-flúor-4-metoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-(3-flúor-4-metoxifenila) (l,23g, 5,00 mmol) em etanol (15 mL),hidróxido de sódio aquoso IN (15 mL) foi adicionado, e amistura resultante foi agitada por 2 horas a 50°C. A misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e foilavada com cloreto de metileno. Em seguida, a camada aquosafoi acidificada com ácido clorídrico 1 N, e extraida comcloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfa-to de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida, a uma solução do resíduo re-sultante e 2-bromo-5- [cloro (2 , 5-difluorfenil) metil]-4-metilpiridina (1,66 g, 5,00 mmol) obtido no Exemplo Referên-cia 2 em N,N-dimetilformamida(25 mL), carbonato de potássio(7 mmol) foi adicionado em uma atmosfera de nitrogênio, e amistura resultante foi agitada por 19 horas à temperaturaambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à mistu-ra reacional a 0°C, a camada orgânica foi separada, e entãoa camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresíduo obtido foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 10:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto titulo (1,85 g, 4,07 mmol, 81%) como uma substân-cia verde oleosa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 2,29 (3H, s) , 3,85 (3H,s), 5,69 (1H, s), 6,79-7,12 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,28-7,33(1H, m), 8,42 (1H, m).
Exemplo 45:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(3-flúor-4-metoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil) [(3-flúor-4-metoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina (1,85 g, 4,07mmol) em tolueno (40 mL) , uma solução em hexano de n-butil-litio (1,54 M, 3,17 mL, 4,89 mmol) foi adicionado em uma at-mosfera de argônio a -78°C. A mistura reacional foi agitadapor 30 minutos a -40°C, e então foi novamente resfriada a -78°C, e N,N-dimetilformamida (0,378 mL, 4,89 mmol) foi adi-cionada. Após finalização da adição por gotejamento, a mis-tura reacional foi deixada aquecer até 0°C, e água foi adi-cionada à mesma temperatura. Acetato de etila foi adicionadoà mistura reacional, a camada orgânica foi separada, e a ca-mada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada or-gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo obtido foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 12:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto titulo (1,20 g, 2,97 mmol, 73%) como uma substân-cia oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,40 (3H; s) , 8,85 (3H,s)-, 5,80 (1H, s), 6, 79-6, 85 (1H, m) , 6,94-7,01 (2H, m) ,7, 06-7, 13 (2H, m) , 7, 36-7, 42 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 8,82(1H, m), 10,03 (1H, s).
Exemplo 46:
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)[(3-flúor-4-metoxifenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso 31% (3 mL) foi adi-cionado a uma solução
de 5- [(2,5- difluorfenil)[(3-flúor-4-metoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (1,20 g, 2,97 mmol)em ácido fórmico (30 mL), e a mistura resultante foi agitadapor 2 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada àmistura reacional, e o sólido então precipitado foi coletadopor filtração e lavada com 0,0ácido clorídrico 1 N. O sólidoresultante foi dissolvido em cloreto de metileno, e o solu-ção foi lavada com ácido clorídrico 0,1 N. Em seguida, a ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil-trada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de etanol e hexano, e foi coletado por filtraçãopara obter o composto titulo (825 mg, 1,83 mmol, 61%) comoum sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,31 (3H, s) , 3,96 (3H,s), 5,97 (1H, s), 6,91-7,10 (3H, m) , 7, 37-7, 45 (2H, m) ,7, 72-7, 78 (1H, m) , 8,02 (1H,. s), 9,21 (1H, s) .
pf: 196-197°C.
MS m/z: 452 (M++H).
Exemplo 47:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (3-flúor-4-metoxifenil) sul-fonil]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(3-flúor-4-metoxifenil)sulfonil] metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico(113mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) , 2-aminoetanol (0,017 mL, 0,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (37mg, 0,28 mmol), 4-metilmorfolina (0,030 mL, 0,28 mmol), ecloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(53 mg, 0, 28 mmol) foram adicionados à temperatura ambien-te. Após agitar por 19 horas à temperatura ambiente, a mis-tura reacional foi lavada com água e então com salmoura sa-turada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo obtido foi submetido à croma-tografia flash de silica gel. A fração obtida de uma eluiçãocom acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida, eo residuo resultante foi lavado com uma mistura de solventesde etanol e dietil éter, e foi coletado por filtração, paraobter o composto titulo (99 mg, 0,20 mmol, 80%) como um só-lido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5:2,22 (3H, s), 2,55 (1H, brs), 3, 62-3, 68 (2H, m) , 3,85 (2H, t, J= 4, 9Hz) , 3,95 (3H,s), 5,95 (1H, s), 6, 92-7, 08 (3H, m) , 7, 37-7, 45 (2H, m) ,7,74-7,80 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,40 (1H, br t, J= 5,4Hz),9, 14 (1H, s) .
IR (ATR)cnf1: 3460, 3371, 1651, 1599, 1535, 1493,1281, 1219, 1134,
pf: 137-138°C.
Anal. Cale. para C23H21F3N2O5S: C, 55, 87; H, 4,28;F, 11,53; N, 5,67; S, 6,48, Encontrado: C, 55,73; H, 4,00;F, 11,77; N, 5,66; 5, 6,58.
MS m/z: 495 (M++H).
Exemplo Referência 6:
0-etil ditiocarbonato de S-(4-etoxifenila)
<formula>formula see original document page 121</formula>4-Etoxianilina (5,0 g, 36,4 mmol) foi dissolvidaem metanol (20 mL), e ácido clorídrico 1 N (110 mL) foi adi-cionado à mesma a -10°C. Em seguida, uma solução de nitritode sódio (3,0 g, 43,7 mmol) em água (20 mL) foi adicionadopor gotejamento, e a mistura resultante foi agitada por 30minutos à mesma temperatura. A solução reacional obtida foiadicionado por gotejamento a uma solução de O-etil potássioditiocarbonato (8,8g, 54,6 mmol) em água (100 mL) a 65°C. Amistura reacional foi aquecida a 90°C, agitada por 30 minu-tos, e então resfriada até a temperatura ambiente. Água foiadicionada à mistura, que foi então extraída duas vezes comacetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada se-qüencialmente com água (2 vezes), bicarbonato de sódio aquo-so saturado e salmoura saturada. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultantefoi submetido cromatografia flash de coluna de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =99:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (2,08 g, 8,58 mmol, 24%) como uma substânciaoleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1, 24-1, 43 (6H, m) , 4,03-4,07 (2H, m) , 4,60 (2H, q, J= 7,1Hz), 6, 92-6, 93 (2H, m) ,7,38-7,40 (2H, m).
Exemplo 48:
2-Bromo-5- [ (2,5-difluorfenil) [ ( 4-etoxifenil)tio]metilj-4-metilpiridinaA uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-(4-etoxifenila) (l,45g, 6,00 mmol) em etanol (15 mL), hidróxidode sódio aquoso IN (15 mL) foi adicionado, e a mistura re-sultante foi agitada por 2 horas a 50°C. A mistura reacionalfoi resfriada até a temperatura ambiente, e foi lavada comcloreto de metileno. Em seguida, a camada aquosa foi acidi-ficada com ácido clorídrico 1 N, e extraída com cloreto demetileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, a uma solução do residuo resultante e 2-bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (1,66g, 5,00 mmol) obtida no Exemplo Referência 2 em N,N-dimetilformamida(25 mL), carbonato de potássio (760 mg, 5,50mmol) foi adicionado em . uma atmosfera de nitrogênio, e amistura resultante foi agitada por 3 horas à temperatura am-biente. Acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional a 0°C, a camada orgânica foi separada, e então acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo obtido foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 20:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto título (1,18 g, 2,62 mmol, 52%) como um sólidoverde pálido.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,39 (3H, t, J= 7,1Hz),2,25 (3H, s), 3,98 (2H, q, J= 7,1Hz), 5,65 (1H, s), 6,75(2H, d, J= 8,8Hz), 6, 89-6, 98 (2H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,27(2H, d, J= 8,8Hz), 7,31-7,37 (1H, m), 8,43 (1H, m).
Exemplo 49:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-etoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeído
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-etoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina (1,18 g, 2,62 mmol) emtolueno (30 mL) , uma solução em hexano de n-butil-lítio(1,54 M, 2,04 mL, 3,14 mmol) foi adicionada em uma atmosferade argônio a -78°C. A mistura reacional foi agitada por 30minutos a -40°C, e então novamente resfriada a -78°C, e N,N-dimetilformamida (0,243 mL,3,14 mmol) foi adicionada à mes-ma. Após a finalização da adição por gotejamento, a misturareacional foi deixada aquecer até-40°C, e água foi adiciona-da à mesma temperatura. Acetato de etila foi adicionado àmistura reacional, a camada orgânica foi separada, e então acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresíduo obtido foi submetido a cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 10:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto titulo (786 mg, 1,97 mmol, 75%) como um sólidobranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 8:1,38 (3H, t, J= 7,1Hz),2,36 (3H, s), 3,98 (2H, q, J= 7,1Hz), 5,76 (1H, s) , 6,75(2H, d, J= 8,6Hz), 6, 92-6, 99 (2H, m) , 7,27 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41-7,48 (1H, m), 7,71 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,02(1H, s) .
Exemplo 50:
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-etoxifenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 125</formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso 31% (2 mL) foi adi-cionado A uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-etoxifenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (783 mg, 1,96 mmol)em ácido fórmico (20 mL), e a mistura resultante foi agitadapor 2 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada àmistura reacional, e o sólido então precipitado foi coletadopor filtração, e lavada com água. O sólido resultante foidissolvido em cloreto de metileno, e a solução foi lavadacom ácido clorídrico 0,1 N. Em seguida, a camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo re-sultante foi lavado com uma mistura de solventes de etanol ehexano, e foi coletado por filtração, para obter o compostotitulo (797 mg, 1,78 mmol, 91%) como um sólido branco.1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,44 (3H, t, J= 7,1Hz),
2,24 (3H, s), 4,08 (2H, q, J= 7,1Hz), 5,95 (1H, s), 6,89(2H, d, J= 8,8Hz), 6, 92-6, 99 (1H, m) , 7,01-7,08 (1H, m) ,7, 57 (2H, d, J= 8, 8Hz) .
7,80-7,86 (1H, m) , 7,98 (1H, s), 9,17 (1H.MS m/z: 448 (M++H).
Exemplo 51:
5-[(2,5-Difluorfenil) [(4-etoxifenil)sulfonil] me-til]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-etoxifenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(112 mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (3 mL),2-aminoetanol(0,017 mL,0,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (37mg, 0,28 mmol), 4-metilmorfolina (0,030 mL, 0,28 mmol), ecloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida53 mg, 0,28 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente.
Após agitar por 3 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com água e então salmoura saturada. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografia flashde silica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:2 foi concentrada sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de etanol e dietil éter, e foi coletado por fil-tração para obter o composto titulo (97 mg, 0,20 mmol, 79%)como um sólido branco.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,44 (3H, t, J= 7,1Hz),2,15 (3H, s), 2,57 (1H, br t, J= 5,1Hz), 3, 62-3, 68 (2H, m) ,3, 82-3, 88 (2H, m) , 4,07 (2H, q, J= 7,1Hz), 5,93 (1H, s) ,6,87 (2H, d, J= 8,8Hz), 6, 92-7, 06 (2H, m) , 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,82-7,89 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,40 (1H, brt, J=5,6Hz), 9,11 (1H, s).
IR (ATR)cirf1: 3381, 1668, 1593, 1527, 1493, 1321,1269, 1140.
Anal. Cale. para C24H24F2N2O5S: C, 58, 77; H, 4,93;F, 7,75; N, 5,71; 5, 6,54, Encontrado: C, 58,41; H, 4,90; F,7,91; N, 5,73; S, 6,66.
Exemplo Referência 7:
5-(Trifluormetil)piridina-2-tiol
<formula>formula see original document page 127</formula>
Tiouréia (684 mg, 8,80 mmol) foi adicionada a umasolução de 2-cloro-5-(trifluormetil)piridina (1,45 g, 8,00mmol) em etanol (4 mL) , e a mistura resultante foi aquecidaa refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada atéa temperatura ambiente, em seguida uma solução de hidróxidode potássio (792 mg, 12,0 mmol) em água (4 mL) foi adiciona-do à mesma, e a mistura resultante foi aquecida a refluxopor 2 horas. A mistura reacional foi novamente resfriada atemperatura ambiente, e 1 N sódio hidróxido e cloreto de me-tileno foram adicionados ao mesmo. Após a camada aquosa foiseparada, ácido acético adicionado à camada aquosa, que foientão extraida com cloreto de metileno. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo ob-tido foi lavado com uma mistura de solventes de um hexano edietil éter, e foi coletado por filtração para obter o com-posto titulo (860 mg, 4,80 mmol, 60%) como um sólido amarelopálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 3:7,45 (1H, dd, J= 9,0,2,2Hz), 7-59 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,81 (1H, m).MS m/z: 180 (M++H).
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 52:
2-Bromo-5- [(2,5- difluorfenil) [ [5-(trifluormetil)piridin-2-il]tiojmetil]-4-metilpiridina
A uma solução de 2-bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (1,59 g, 4,78 mmol) obtida no ExemploReferência 2 em N,N- dimetilformamida (25 mL) , 5-(trifluormetil)piridina-2-tiol (857 mg, 4,78 mmol) e entãocarbonato de potássio (992 mg, 7,18 mmol) foram adicionadosem uma atmosfera de argônio a 0°C, e a mistura resultantefoi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Acetato deetila e água foram adicionados à mistura reacional a 0°C, acamada orgânica foi separada, e então a camada orgânica foilavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca so-bre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o residuo obtido foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com hexano: acetato de etila = 20:1 foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto titu-lo (1,97 g, 4,15 mmol, 87°%) como uma substância oleosa ver-de pálida.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,43 (3H, s) , 6,72 (1H,s), 6, 93-7, 07 (2H, m) , 7,19-7,25 (1H, m) , 7,28 (1H, d, J=8,3Hz), 7,32 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz), 8,35(1H, m) , 8, 58-8, 60 (1H, m) .
MS m/z: 475, 477 (M++H).
Exemplo 53:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[5-(trifluormetil)piridin-2-il]tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeidoA uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil) [[5-(trifluormetil)piridin-2-il]tio]metil]-4-metilpiridina (1,97g, 4,15 mmol) em tolueno (45 mL) , uma solução em hexano den-butil-litio (1,54 M, 3,23 mL, 4,97 mmol) foi adicionado emuma atmosfera de argônio a -78°C. A mistura reacional foiagitada por 30 minutos a -40°C, e então novamente resfriadaa -78°C, e N,N-dimetilformamida (0,385 mL, 4,97 mmol) foiadicionado ao mesmo. Após a finalização da adição por gote-jamento, a mistura reacional foi deixada aquecer até a 0°C,e foi adicionada à mesma água à mesma temperatura. Acetatode etila foi adicionado à mistura reacional, a camada orgâ-nica foi separada, e então a camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfatode sódio anidro e filtrada, então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida, e o residuo obtido foi submetido àcromatografia flash de silica gel. A fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila = 15:1 foi concentradasob pressão reduzida para obter o composto titulo (1,07,2,52 mmol, 61%) como uma substância oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) SI: 2, 56 (3H, s) , 6,85 (1H,s), 6, 95-7, 09 (2H, m) , 7, 23-7, 29 (1H, m), 7,31 (1H, d, J= 8,5Hz), 7,71 (1H, dd, J= 8,5, 2,0Hz), 7,79 (1H, m), 8,58-8,60(1H, m), 8,79 (1H, s), 10,02 (1H, s).
Exemplo 54:
Ácido 5- [(2,5- Difluorfenil) [ [5-(trifluormetil)piridin-2-il]sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico<formula>formula see original document page 131</formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso 31% (2 mL) foi adi-cionado a uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil) [ [5-(trifluormetil)piridin-2-il] tio] metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (l,07g,2,52 mmol) em ácido fórmico (20 mL), e a mistura resultantefoi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Água foi a-dicionada à mistura reacional, e o sólido então precipitadofoi coletado por filtração e lavada com água. 0 sólido re-sultante foi dissolvido em cloreto de metileno, e a soluçãofoi lavada com ácido clorídrico 0,1 N. Em seguida, a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresiduo resultante foi lavado com uma mistura de solventesde etanol e hexano, e foi coletado por filtração para obtero composto titulo (604 mg, 1, 28 mmol, 51%) como um sólidobranco.
1H-RMN (400MHz,CDC13) 5: 2,63 (3H, s) , 6,95 (1H, s),6, 97-7-07 (2H, m) , 7, 67-7, 73 (1H, m) , 8,09 (1H, s), 8,15-8,17 (2H, m), 8,96 (1H, s), 9,07 (1H, s) .
MS m/z: 473 (M++H)
Exemplo 55:
5-[(2,5-Difluorfenil)[[5 - (trifluormetil)piridin-2-il] sulfohil] metil] -N-(2-hidroxietil) -4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [[5-(trifluormetil)piridin-2-il]sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (118 mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (3mL) > 2-aminoetanol (0,017 mL, 0,28 mmol), 1-hidroxibenzo-triazol (37 mg, 0,28 mmol), 4-metilmorfolina (0,030 mL, 0,28mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) car-bodiimida (53 mg, 0,28 mmol) foram adicionados à temperaturaambiente. Após agitar por 5 horas à temperatura ambiente, amistura reacional foi lavada com água e então com salmourasaturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo obtido foi submetido à croma-tografia flash de silica gel. A fração obtida de uma eluiçãocom hexano:acetato de etila =1:1 foi concentrada sob pressãoreduzida, e o residuo resultante foi lavado com hexano, efoi seco sob pressão reduzida para obter o composto titulo(91 mg, 0,18 mmol, 71%) como uma substância incolor espumo-sa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,46 (1H, br s),-2,55(3H, s) .
3,61-3,66 (2H, m) , 3,83 (2H, br \ J= 5,1Hz), 6,90(1H, s), 6, 97-7, 07 (2H, m) , 7, 66-7,72 (1H, m), 8,02 (1H, s),8,12-8,15 (2H, m) , 8,34 (1H, br t, J= 5,6Hz), 8,96 (1H, s),9, 03 (1H, s) .IR (ATR)cm 3377, 1664, 1529, 1495, 1325, 1165,1099, 1072.
Anal. Cale. para C22H18F5N3044S: C, 51,26; H,F, 18,43; N, 8,15; S, 6,22, Encontrado: C, 51,39; H,F, 18,36; N, 8,04; S, 6,31.MS m/z: 516 (M++H).
MS m/z:516(M++H).
Exemplo 56:
2-Bromo-5- [(2,5- difluorfenil)(feniltio)metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 133</formula>
2- Bromo-5- [cloro (2,5- difluorfenil) metil]-4-metilpiridina (2,0 g, 6,0 mmol) obtida no Exemplo Referência2 e benzenotiol (618pl, 6,0 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (30 mL), carbonato de potássio (996 mg, 7,2mmol) foi adicionado ao mesmo a 0°C, e então a mistura re-sultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi ex-traída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânicacombinadas foi lavada com salmoura saturada, em seguida secasobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. 0 sólido resultantefoi lavado com uma solução de mistura de hexano e acetato deetila, e foi filtrada para obter o composto titulo (1,6 g,3,9 mmol, 66%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz,CDC13) 3:2, 31 (3H, s), 5,81 (1H, s) ,6, 93-7, 00 (2H, m) , 7, 22-7, 39 (7H, m), 8,37 (1H, s).
<formula>formula see original document page 134</formula>
Exemplo 57:
5-[(2,5-Difluorfenil)(feniltio)metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil) (fe-niltio)metil]-4-metil piridina (l,2g, 3,0 mmol) em tolueno(30 mL) foi resfriada até-78°C, e n-butil-litio (1,54 M so-lução em hexano, 2,5 mL, 3,9 mmol) foi adicionado em uma at-mosfera de argônio. Após agitar por 10 minutos à mesma tem-peratura, a mistura foi deixada aquecer até-40°C, agitadapor 30 minutos, e novamente resfriada a -78°C, e N,N-dimetilformamida (302 mL, 3,9 mmol) foi adicionada à mesma.
Após agitar por 30 minutos à mesma temperatura, água foi a-dicionada à mistura, e a mistura foi extraída duas vezes comacetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódioanidro, e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. 0 residuo resultante foi submetido croma-tografia flash de coluna de silica gel. A fração obtida deuma eluição com hexano:acetato de etila = 93:7 foi concen-trada sob pressão reduzida para obter o composto titulo (250mg, 0,70 mmol, 25%) como uma substância incolor oleosa.1H-RMN (400MHz,CDCI3) 5: 2,42 (3H, s), 5,91 (1H,s), 6/95-7,01 (2H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,44-7,47 (1H, m),7,74 (1H, s), 8-78 (1H, s), 10,02 (1H, s).
Exemplo 58:
Ácido 5- [(2,5-Difluorfenil)(fenilsulfonil)metil]-4-metilpridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 135</formula>
5-[(2,5-Difluorfenil)(feniltio)metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (250 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em ácidofórmico (7 mL), e peróxido de hidrogênio aquoso 31% (0,7 mL)foi adicionado ao mesmo a 0°C. Após agitar por 3 horas àtemperatura ambiente, água foi adicionada à solução reacio-nal, e o sólido então precipitado foi coletado por filtra-ção. 0 sólido foi lavado suficientemente com água, e entãofoi seco sob pressão reduzida para obter o composto titulo(90 mg, 0,22 mmol, 32%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,23 (3H, s) , 5,99 (1H,s), 6,91-7,08 (2H, m) , 7, 46-7, 52 (2H, m) , 7, 64-7, 70 (3H, m),7,80-7,84 (1H, m), 7,98 (1H, s), 9,20 (1H, s).
MS m/z: 404 (M++H).
Exemplo 59:
5-[(2,5-Difluorfenil) (fenilsulfonil)metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 136</formula>
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)(fenilsulfonil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxílico (90 mg, 0,22 mmol) , 2-arainoetanol(27 uL, 0,45 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (64 mg, 0,34 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol (30 mg, 0,22 mmol), e trietilamina (92 uL, 0,66mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (15 mL) , e asolução resultante foi agitada durante a noite à temperaturaambiente. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mis-tura resultante foi extraída duas vezes com cloreto de meti-leno. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato desódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia preparativa de camada fina (revelada com5%metanol /cloreto de metileno, eluída com 30% meta-nol/cloreto de metileno), para obter o composto título (30mg, 0,067 mmol, 30%) como uma substância branca amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,14 (3H, s), 2,52-2,56(1H, m), 3, 62-3, 68 (2H, m), 3, 82-3, 87 (2H, m), 5,97 (1H, s) ,6, 90-7, 07 (2H, m) , 7, 43-7, 49 (2H, m) , 7, 62-7, 69 (3H, m) ,7,81-7,87 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,39 (1H, br s), 9,13 (1H,s)
IR (ATR) cm"1: 3413, 2940, 1662, 1650, 1529, 1496,1307, 1143, MS m/z: 447 (M++H).FAB-MS: 447,1194 (Cale. para C22H2 F2N204S:447,1190).
Exemplo 60:
2-Bromo-5- [ (2,5-difluorfenil) [ (4-metilfenil)tio]metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 137</formula>
2-Bromo-5-[cloro (2,5-difluorfenil) metil]-4-metilpiridina (2,0 g, 6,0 mmol) obtida no Exemplo Referência 2 e4-metilbenzenotiol (746 mg, 6,0 mmol) foram dissolvidos emN,N-dimetilformamida (30 mL) , e carbonato de potássio (996mg, 7,2 mmol) foi adicionado ao mesmo a 0°C. Em seguida, amistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.Água foi adicionada à mistura reacional, que foi então ex-traída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura saturada, em seguida secasobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultan-te foi submetido cromatografia flash de coluna de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 95:5 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto titulo (2,5 g, 6,0 mmol, quantitativo) como umasubstância verde oleosa.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,29 (3H, s), 2,30 (3H,s), 5,75 (1H, s), 5,90-6,99 (2H, m), 7,05 (2H, d, J= 8,1Hz),7,21 (2H, d, J= 7,8Rz), 7,26 (1H, s), 7, 33-7, 39 (1H, m) ,8,38 (1H, s).
Exemplo 61:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-metilfenil)tiojmetil]-4-metilpiridina-2-carbaldeldo
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-metilfenil)tio]metil)-4-metilpiridina (2,5 g, 6,0 mmol) emtolueno (60 mL) foi resfriada até-78°C, e em uma atmosferade argônio, n-butil-litio (1,54 M solução em hexano, 4,6 mL,7,1 mmol) foi adicionado ao mesmo. Após agitar por 10 minu-tos à mesma temperatura, a mistura foi deixada aquecer até-40°C e agitada por 30 minutos. A mistura foi novamente res-friada a -78°C, e então N,N-dimetilformamida (720 mL, 7,1mmol) foi adicionada. Após agitar por 30 minutos à mesmatemperatura, água foi adicionada, e a mistura foi extraidaduas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinadafoi lavada com salmoura saturada, em seguida seca sobre sul-fato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foisubmetido à cromatografia flash de coluna de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila95:5 foi concentrado sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (900 mg, 2,4 mmol, 41%) como uma substância o-leosa amarelo pálido.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,29 (3H, s), 2,41 (3H,s), 5,85 (1H, s), 6,96-6,98 (2H, m), 7,05 (2H, d, J= 8,1Hz),7,22 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,45-7,47 (1H, m) , 7,72 (1H, s) ,8,78 (1H, s), 10,02 (1H, s).
Exemplo 62:
Ácido 5-[(2, 5-Difluorfenil) [(4-metilfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 139</formula>
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-metilfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (900 mg, 2,4 mmol) foi dissolvi-do em ácido fórmico (20 mL), e peróxido de hidrogênio aquoso31% (2,5 mL) foi adicionado a 0°C. Após agitar por 5 horas àtemperatura ambiente, água foi adicionada à solução reacio-nal, e o sólido então precipitado foi coletado por filtra-ção. O sólido foi lavado suficientemente com água, e entãofoi seco sob pressão reduzida para obter o composto titulo(520 mg, 1,2 mmol, 51%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 8:2,23 (3H, s), 2,43 (3H,s), 5,97 (1H, s), 6,92-7,08 (2H, m), 7,26 (2H, d, J= 8,3Hz),7, 56 (2H, d, J= 8,3Hz), 7:81-7,86 (1H, m) , 7,98 (1H, s),9, 17 (1H, s) .
MS m/z: 418 (M++H).Exemplo 63:5-[(2,5-Difluorfenil) [(4-metilfenil) sulfonil] me-til] -N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
Ácido 5-[ (2,5-Difluorfenil) [ (4-metilfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (208 mg, 0,5 mmol), 2-aminoetanol (46 uL, 0,75 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (144 mg, 0,75 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,5 mmol), e trietilamina (209uL, 1,5 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (35mL), e a solução resultante foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacio-nal, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com clo-reto de metileno. A camada orgânica combinada foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foipurificado por cromatografia preparativa de camada fina (re-velada com 6% metanol/cloreto de metileno, eluida com 30%metanol/cloreto de metileno), para obter o composto titulo(125 mg, 0,27 mmol, 54%) como uma substância branca amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,14 (3H, s), 2,42 (3H,s), 2,58 (1H, t, J= 5,2Hz), 3,62-3,67 (2H, m), 3,85 (2H, q,J= 5,2Hz), 5,95 (1H, s), 6, 92-7, 07 (2H, m) , 7,24 (2H, d, J=8,3Hz), 7,54 (2H, d, J= 8,3Hz), 7,83-7,88 (1H, m), 7,92 (1H,s), 8,40 (1H, br s), 9,11 (1H, s).IR (ATR)crrf1: 3388, 1664, 1594, 1527, 1492, 1145,MS m/z: 461 (M++H).
Anal. Cale. para C23H22F2N204S: C, 59, 99; H, 4,82;F, 8,25; N, 6,08, S, 6,96, Encontrado: C, 59,94; H, 4,81; F,8,03; N, 5,94; S, 6,81.
Exemplo Referência 8:
O-etil ditiocarbonato de S-(4-cloro-3-metilfenila)
<formula>formula see original document page 141</formula>
4-Cloro-3-metilanilina (4,5g,31,8 mmol) foi dis-solvida em metanol (20 mL) , e ácido clorídrico 1 N (95 mL)foi adicionado a -5°C. Em seguida, uma solução de nitrito desódio (2,6 g, 38,2 mmol) em água (20 mL) foi adicionado porgotejamento à mesma, e a mistura foi agitada por 30 minutosà mesma temperatura. A solução reacional resultante foi adi-cionado por gotejamento a uma solução de O-etil ditiocarbo-nato de potássio (7,6g, 47,7 mmol) em água (100 mL) a 65°C.A mistura reacional foi aquecida a 90°C, agitada por 30 mi-nutos, e então resfriada até a temperatura ambiente. Foi a-dicionada à mesma água, e a mistura foi extraída duas vezescom acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavadaseqüencialmente com água (2 vezes), bicarbonato de sódio a-quoso saturado e salmoura saturada, seca sobre sulfato desódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O residuo resultante foi submetidocromatografia flash de coluna de silica gel. A fração obtidade uma eluição com hexano:acetato de etila = 99:1 foi con-centrada sob pressão reduzida para obter o composto titulo(3,9 g, 15,8 mmol, 50%) como uma substância oleosa marrompálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,34 (3H, t, J= 7,1Hz),2,39 (3H, s), 4,61 (2H, q, J= 7,1Hz), 7,25-7,40 (3H, m).
Exemplo 64:
2-Bromo-5-[[(4-cloro-3-metilfenil)tio](2,5-difluor-fenil) metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-(4-cloro-3-metilfenil) (3,9 g, 15,8 mmol; em etanol (50 mL) etetraidrofurano (20 mL) , hidróxido de sódio aquoso 1 N (48mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada por 3horas a 60°C. A mistura reacional foi resfriada até a tempe-ratura ambiente, foi adicionada à mesma água, e a misturafoi lavada com cloreto de metileno. A camada aquosa foi aci-dificada com ácido clorídrico 5 N, e então foi extraida comcloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfa-to de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O residuo resultante e 2-bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (4,5g, 13,8 mmol) obtida no Exemplo Referência 2 foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (80 mL) , e carbonato de potássio(2,4g, 18 mmol) foram adicionados ao mesmo, seguido por agi-tação durante a noite à temperatura ambiente. Água foi adi-cionada à mistura reacional, e a mistura foi extraida duasvezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foilavada com salmoura saturada, em seguida seca sobre sulfatode sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. 0 sólido resultante foi lavado com uma so-lução de mistura de hexano e acetato de etila, e foi filtra-da para obter o composto titulo (4,3 g, 9,5 mmol, 600) comoum sólido marrom pálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,29 (3H, s), 2,31 (3H,s), 5,78 (1H, s), 6,93-7,33 (7H, m), 8,39 (1H, s).
MS m/z: 454, 456 (M++H).
Exemplo 65:
5- [[(4-Cloro-3-metilfenil) tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma solução de 2-bromo-5-[[(4-cloro-3-metilfenil)tio](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (2,0 g, 4,4mmol) em tolueno (50 mL) foi resfriada até-78°C, e em umaatmosfera de argônio, n-butil-litio (1,54 M solução em hexa-no, 3,4 mL, 5,3 mmol) foi adicionado ao mesmo. Após agitarpor 10 minutos à mesma temperatura, a mistura foi deixadaaquecer até-40°C, agitada por 30 minutos, e novamente res-friada a -78°C, e então N,N-dimetilformamida (409 uL, 5,3mmol) foi adicionado. Após agitar por 30 minutos à mesmatemperatura, água foi adicionada, e a mistura foi extraidaduas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinadafoi lavada com salmoura saturada, em seguida seca sobre sul-fato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foisubmetido cromatografia flash de coluna de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =95:5 foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (700 mg, 1,7 mmol, 40%) como uma substância in-color oleosa.
1H-RMN (400MHz, CDCl3)b:2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s),5,88 (1H, s), 6, 99-7, 05 (3H, m) , 7,19-7,21 (2H, m) , 7,38-7,41 (lH,m), 7,75 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,02 (1H, s).MS m/z: 404 (M++H).
Exemplo 66:
Ácido 5-[[(4- Cloro-3-metilfenil) sulfonil] (2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 144</formula>
5-[[(4-Cloro-3-metilfenil)tio](2,5-difluorfenila)metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (700 mg, 1,7 mmol) foidissolvido em ácido fórmico (15 mL) , e peróxido de hidrogê-nio aquoso 31% (1,7 mL) foi adicionado a 0°C. Após agitarpor 2 horas à temperatura ambiente, água foi adicionada àmistura reacional, e o sólido então precipitado foi coletadopor filtração. 0 sólido foi lavado suficientemente com água,e foi seco sob pressão reduzida para obter o composto titulo(600 mg, 1,3 mmol, 78%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5:2,31 (3H, s) , 2,38 (3H,s), 5,97 (1H, s), 6, 93-7, 09 (2H, m) , 7,41-7,44 (2H, m) ,7, 56-7, 57 (1H, m) , 7, 73-7, 77 (1H, m) , 8,03 (1H, s) , 9,22(1H, s).
MS m/z: 452 (M++H).
Exemplo 67:
5-[[(4-Cloro-3-metilfenil)sulfonil](2,5-difluorfenil)metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Ácido 5- [[(4- Cloro-3-metilfenil) sulfonil](2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (300 mg,0,66 mmol), 2-aminoetanol (60 uL, 0,99 mmol), cloridrato del-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (191 mg, 0,99mmol), 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0,66 mmol), e trietila-mina (275 uL, 1,98 mmol) foram dissolvidos em cloreto de me-tileno (60 mL), e a mistura resultante foi agitada durante anoite à temperatura ambiente. Água foi adicionada à misturareacional, e a mistura foi extraída duas vezes com cloretode metileno. A camada orgânica combinada foi seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi pu-rificado por cromatografia preparativa de camada fina (reve-lada com 5% metanol/cloreto de metileno, eluida com 30% me-tanol/cloreto de metileno), para obter o composto titulo(190 mg, 0,38 mmol, 58%) como uma substância branca amorfa.
1H-RMN (400MHz,CDC13)õ: 2,22 (3H, s), 2,38 (3H, s),2, 58-2, 59 (1H, m) , 3, 65-3, 66 (2H, m) , 3, 84-3, 86 (2H, m) ,5,95 (1H, s), 6, 92-7, 07 (2H, m) , 7, 37-7, 43 (2H, m) , 7,55(1H, s), 7, 74-7, 80 (1H, m) , 7,97 (1H, s), 8,40 (1H, br s),9,14 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3390, 1664, 1527, 1492, 1147, 1049.
MS m/z: 495 (M++H)
Anal. Cale. para C23H2iClF2N204S• 0,25 H20, 55, 31; H, 4,34; Cl, 7,10; F,7,61; N,5,661,S,5,42,Fc mod:55,29; H,4,24;01,7,50; F, 7,56; N, 5,64; S, 6,51.
Exemplo Referência 9:
O-etil ditiocarbonato de S-(4-flúor-3-metilfenila)
<formula>formula see original document page 146</formula>
4-Flúor-3-metilanilina (5,0 g, 40 mmol) foi dis-solvida em metanol (20 mL) , e ácido clorídrico 1 N (120 mL)foi adicionado à mesma a -5°C. Em seguida, uma solução denitrito de sódio (3,3 g, 48 mmol) em água (20 mL) foi adi-cionada por gotejamento, e então a mistura resultante foiagitada por 30 minutos à mesma temperatura. A solução rea-cional obtida foi adicionada por gotejamento a uma soluçãode O-etil ditiocarbonato de potássio (9,6 g, 60 mmol) em á-gua (100 mL) a 65°C. A mistura reacional foi aquecida a90°C, agitada por 30 minutos, e então resfriada até a tempe-ratura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura foi extra-ída duas vezes com acetato de etila. A camada combinada foilavada seqüencialmente com água (2 vezes), bicarbonato desódio aquoso saturado e salmoura saturada, em seguida secasobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultan-te foi submetido cromatografia flash de coluna de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 99:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto titulo (4, 0 g, 17,4 mmol, 43%) como uma substân-cia oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,30-1,35 (3H, m), 2,29(3H, s), 4, 59-4, 63 (2H, m) , 7,05 (1H, t, J= 8,9Hz), 7,26-7,37 (2H, m) .
Exemplo 68:
2-Bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-flúor-3-metilfenil)tiojmetil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-(4-flúor-3-metilfenil) (4,0 g, 17,4 mmol) em etanol (55 mL) etetraidrofurano (10 mL) , hidróxido de sódio aquoso 1 N (48mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 3 horas a60°C. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente, água foi adicionada, e então a mistura foi lavadacom cloreto de metileno. A camada aquosa foi acidifiçada comácido clorídrico 5 N, e então foi extraída com cloreto demetileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante e 2-bromo-5-[cloro(2, 5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (4,8 g, 14,7mmol) obtida no Exemplo Referência 2 foram dissolvidos emN,N-dimetilformamida (80 mL) , e carbonato de potássio (2,6g, 19,2 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitaçãodurante a noite à temperatura ambiente. Água foi adicionadaà mistura reacional, e a mistura resultante foi extraída du-as vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinadafoi lavada com salmoura saturada, em seguida seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lava-do com uma solução de mistura de hexano e acetato de etila,e então foi filtrada para obter o composto titulo (3,1 g,7,1 mmol, 41%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H,s), 5,71 (1H, s), 6,85-7,33 (7H, m), 8,43 (1H, s).MS m/z: 438, 440 (M++H).
Exemplo 69:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-flúor-3-metilfenil) tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeldo
<formula>formula see original document page 149</formula>
Uma solução de 2-bromó-5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-flúor-3-metilfenil)tio]metil]-4-metilpiridina (2,0 g, 4,6mmol) em tolueno (50 mL) foi resfriada até-78°C, e em umaatmosfera de argônio, n-butil-litio (1,54 M solução em hexa-no, 3,6 mL, 5,5 mmol) foi adicionado ao mesmo. Após agitarpor 10 minutos à mesma temperatura, a mistura foi deixadaaquecer até-40°C, agitada por 30 minutos, e novamente res-friada a -78°C, e então N,N-dimetilformamida (424 uL, 5,5mmol) foi adicionado. Após agitar por 30 minutos à mesmatemperatura, foi adicionada à mesma água, e a mistura foiextraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura saturada, em seguida secasobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultan-te foi submetido à cromatografia flash de coluna de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano: acetato deetila = 95:5 foi concentrada sob pressão reduzida para obtero composto titulo (1,1 g, 2,8 mmol, 63%) como uma substânciaincolor oleosa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,18 (3H, s), 2,39 (3H,s), 5,82 (1H, s), 6, 85-6, 99 (3H, m) , 7,09-7,19 (2H, m) ,7,37-7,41 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,02 (1H,s) .MS m/z: 388 (M++H).
Exemplo 70:
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-flúor-3-metilfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxllico
<formula>formula see original document page 150</formula>
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-flúor-3-metilfenil) tio]metil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido (1,1 g, 2,8 mmol) foidissolvido em ácido fórmico (20 mL), e peróxido de hidrogê-nio aquoso 31% (2,8 mL) foi adicionado ao mesmo a 0°C. Apósagitar por 2 horas à temperatura ambiente, água foi adicio-nada à solução reacional, e o sólido então precipitado foicoletado por filtração. O sólido foi lavado suficientementecom água, e foi seco sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (1,0 g, 2,3 mmol, 810) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,28 (3H, s) , 2,30 (3H,s), 5,96 (1H, s), 6,93-7,10 (3H, m) , 7, 48-7, 58 (2H, m) ,7,73-7,77 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,23 (1H, s).MS m/z: 436 (M++H).
Exemplo 71:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-flúor-3-metilfenil)sulfonil]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 151</formula>
Ácido 5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-flúor-3-metilfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (300 mg, 0,69mmol), 2-aminoetanol (60 uL, 1,0 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (193 mg, 1,0 mmol),1-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0,69 mmol), e trietilamina(292 uL, 2,1 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno(60 mL) , e o solução foi agitada durante a noite à tempera-tura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional, e amistura foi extraida duas vezes com cloreto de metileno. Acamada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia preparativa de camada fina (revelada com 5%metanol/cloreto de metileno, eluida com 30% metanol/cloretode metileno), para obter o composto titulo (190 mg, 0,39mmol, 58%) como uma substância branca amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 2,21 (3H, s), 2,27 (3H,s), 2,57 (1H, t, J= 5,2Hz), 3, 63-3, 67 (2H, m) , 3,85 (2H, q,J= 5,2Hz), 5,94 (1H, s), 6, 92-7, 08 (3H, m) , 7, 44-7, 49 (1H,m) , 7, 54-7, 57 (1H, m) , 7, 74-7, 78 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,40(1H, br s), 9,15 (1H, s). IR (ATR) cm-: 338 8, 1664, 1527,1490, 1240, 1141.
MS m/z: 479 (M++H).Anal. Cale. para C23H21F3N2O4S: C, 57, 73; H, 4,42;F, 11,91; N, 5,85, S, 6,70, Encontrado: C, 57,57; H, 4,63;F, 11,66; N, 5,60; S, 6,59.
Exemplo 72:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-4-metil-N-[3-(metiltio)propil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(222 mg, 0, 527 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de me-tileno (5 mL), 3-metiltiopropilamina (66 mg, 0,632 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,527 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (121 mg, 0,632mmol) e 4-metilmorfolina (69 uL, 0,632 mmol) foram adiciona-dos. A solução reacional foi agitada por 3 dias à temperatu-ra ambiente, e foi concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo da concentração foi submetido à cromatografia de colunade silica gel, e a fração obtida de uma eluição com acetatode etila:cloreto de metileno (= 1:20) foi concentrado sobpressão reduzida, para obter o composto titulo (253 mg,0,497 mmol, 94%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1, 90-2,00 (2H, m) , 2,13(3H, s), 2,20 (3H, s), 2,60 (2H, t, J= 7,2Hz), 3,55-3,65(2H, m), 5,95 (1H, s), 6, 90-7, 20 (4H, m) , 7, 66-7,75 (2H, m) ,7,75-7,84 (1H, m) , 7,96 (1H, s), 8,13-8,20 (1H, m) , 9,14(1H, s) .
IR (ATR)cirf1: 3421, 1679, 1589, 1525, 1494, 1295,1278, 1234, 1143, 850, 825.
MS m/z: 509 (M++H).
Exemplo 73:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil) sulfonil] me-til]-4-metil-N-[3-(metilsulfinil)propil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil] metil] -4-metil-N-[3-(metiltio)propil]piridina-2-carboxamida (149 mg, 0,293 mmol) em cloreto de metileno (5mL) , ácido 3-cloroperbenzóico (51 mg, 0,293 mmol) foi adi-cionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitadapor 30 minutos. Ácido 3-cloroperbenzóico (20 mg, 0,116 mmol)foi adicionado à solução reacional sob resfriamento com ge-lo, e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos, hi-dróxido de sódio aquoso 1 N foi adicionado à solução reacio-nal, e a mistura foi extraida com cloreto de metileno. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e fil-trada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com metanol:cloreto de metileno (= 1:30) foiconcentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila-hexanofoi adicionado ao residuo resultante da concentração, e osólido então precipitado foi coletado por filtração, paraobter o composto titulo (122 mg, 0,232 mmol, 79%) como um póbranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,10-2,20 (2H, m), 2,23(3H, s), 2,58-2,61 (3H, m) , 2,76-2, 83 (2H, m) , 3,60-3,71(2H, m), 5,96 (1H, s), 6,90-7,09 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m),7, 68-7, 74 (2H, m) , 7, 75-7, 82 (1H, m) , 7,96 (1H, s) , 8,21-8, 29 (1H, m) , 9,15 (1H, s). IR (ATR) cm 3394, 1670, 1590,1525, 1492, 1319, 1288, 1236, 1149, 1049.
pf: 170-173°C
MS m/z: 525 (M++H).
Anal. Cale. para C24H23F3N2O4S2: C, 54, 95; H, 4,42; F,10,87; N, 5,34; S, 12,23, Encontrado: C, 54,96; H, 4,34; F,11,14; N, 5,42; S, 12,20.
Exemplo 74:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-4-metil-N-[3-(metilsulfonil)propil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] metil] -4-metil-N-[3-(metiltio) propil]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,197 mmol) obtida no Exemplo 72 emcloreto de metileno (5 mL), ácido 3-cloroperbenzóico (68 mg,0,393 mmol) foi adicionado. A solução reacional foi agitadapor 15 minutos à temperatura ambiente, e então 3-cloroper-benzóico ácido (30 mg, 0. 174 mmol) foi adicionado. A solu-ção reacional foi agitada por 15 minutos à temperatura ambi-ente. Hidróxido de sódio aquoso 1 N foi adicionado à soluçãoreacional, e a mistura foi extraida com cloreto de metileno.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. 0 residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com cloreto de metileno:acetato de etila (=3:2)foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila-hexano foi adicionado ao residuo resultante da concentração,e o sólido então precipitado foi coletado por filtração, pa-ra obter o composto titulo (79 mg, 0,146 mmol, 74%) como umpó branco.
s), 2,93 (3H, s), 3,09-3,17 (2H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 5,96(1H, s), 6, 90-7, 09 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m) , 7,67-7,82(3H, m) , 7,95 (1H, s), 8,18-8,28 (1H, m) , 9,15 (1H, s).1H-RMN (400MHz, CDCl3)õ: 2,17-2,28 (2H,m),2,23 (3H,IR (ATR) cm'
3392, 1668, 1590, 1525, 1494, 1317,1288, 1236, 1151, 1141, 1081.
pf: 182-185°C
MS m/z: 541 (M++H).
Anal.Cale. para C24H23F3N2O5S2: C, 53,32; H, 4,29; F,10,54; N, 5,18; 5, 11,86.
Encontrado: C, 53,38; H, 4,24; F,10,54; N, 5,19;
5,12,01.Exemplo 75:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-N-[2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2, 5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (93mg, 0,221 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de metileno(3 mL), 2-amino-l,3-propanodiol (24 mg, 0,265 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,221 mmol), cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (51 mg, 0,265mmol) e 4-metilmorfolina (29 ul, 0,265 mmol) foram adiciona-dos, e a mistura resultante foi agitada por 17 horas à tem-peratura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à soluçãoreacional, e a mistura foi lavada seqüencialmente com umasolução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura satura-da. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroe filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da. O residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com metanol:cloreto de metileno (= 1:20) foiconcentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila-hexanofoi adicionado ao residuo resultante da concentração, e osólido então precipitado foi coletado por filtração, paraobter o composto titulo (81 mg, 0,164 mmol, 74%) como um póbranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,21 (3H, s), 2,46-2,57(2H, m), 3, 87-4, 03 (4H, m) , 4,10-4,19 (1H, m), 5,96 (1H, s) ,6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,11-7,19 (2H, m) , 7, 67-7, 74 (2H, m) ,7,75-7,82 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,63 (1H, br d, J= 7,6Hz),9,17 (1H, s).
IR (ATR)cm 3421, 3278, 1639, 1590, 1536, 1494,1319, 1292.
1234, 1143, 1076, 1041.
pf: 150-152°C
MS m/z: 495 (M++H).
Anal.Cale. para C23H21F3N2O5S: C, 55, 87; H, 4,28; F,11,53; N, 5,67; S, 6,48.
Encontrado: C, 55,74; H, 4,13; F, 11,74; N, 5,68;S, 6,63.
Exemplo 76:
1- [ [5- [ (2, 5-Difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]plperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 157</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (94mg, 0,223 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de metileno(3 mL) , 4-hidroxipiperidina (27mg, 0, 268 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol (30 mg, 0,223 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (51 mg, 0,268 mmol) e 4-metilmorfolina (29 uL, 0,268 mmol) foram adicionados, e amistura resultante foi agitada por 18 horas à temperaturaambiente. Acetato de etila foi adicionado à solução reacio-nal, e a mistura foi lavada seqüencialmente com um bicarbo-nato de sódio aquoso e salmoura saturada. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo re-sultante da concentração foi submetido à cromatografia decoluna de silica gel, e a fração obtida de uma eluição commetanol:cloreto de metileno (= 1:30) foi concentrado sobpressão reduzida. Acetato de etila-hexano foi adicionado aoresiduo resultante da concentração, e o sólido então preci-pitado foi coletado por filtração, para obter o composto ti-tulo (76 = 0,151 mmol, 68%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,60-1,72 (2H, m), 1,90-2,09 (2H, m).
2,25 (3H, s), 3, 30-3, 50 (2H, m) , 3, 82-4, 08 (2H,m) , 4,12-4,28 (1H, m) , 5,95 (1H, s) , 6, 89-6, 98 (1H, m) ,7, 00-7, 08 (1H, m) , 7,10-7,20 (2H, m) , 7,46 (1H, s), 7,70-7,80 (3H, m) , 9,17 (1H, s) . IR (ATR) cm-: 3463, 1606, 1589,1492, 1444, 1326, 1282, 1238, 1147, 1081, 1027.pf: 171-173°C
MS m/z: 505 (M-+H).
Anal.Cale. para C22H23F3N2O4S: C, 59,52; H, 4,59; F,11,30; N, 5,55; 5, 6,36.Encontrado: C, 59,43; H, 4,68; F, 11_41; N, 5,55;S, 6,53.
Exemplo 77:
4-[[5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]morfolina
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(119 mg, 0,282 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de me-tileno (3 itiL) , morfolina (30ul, 0, 339 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol (38 mg, 0,282 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (65 mg, 0,339 mmol) e 4-metilmorfolina (37 uL, 0,339 mmol) foram adicionados. A so-lução reacional foi agitada por 5 dias à temperatura ambien-te, e foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resul-tante da concentração foi submetido à cromatografia de colu-na de silica gel, e a fração obtida de uma eluição com 65%acetato de etila/hexano foi concentrado sob pressão reduzi-da. Acetato de etila-hexano foi adicionado ao residuo resul-tante da concentração, e o sólido então precipitado foi co-letado por filtração, para obter o composto titulo (94 mg,0,192 mmol, 68%) como um pó branco.1H-RMN (400MHz,CDCI3) 5:2,26 (3H, s) , 3,68-3,86(8H,m),5,95 (1H, s), 6, 89-7, 08 (2H, m) , 7,10-7,20 (2H, m) ,7,53 (1H, s), 7,70-7,80 (3H, m), 9,17 (1H, s) .
IR (ATR)cm-1: 1629, 1590, 1492, 1461, 1324, 1280,1226, 1147, 1114, 1083.
pf: 165-167°C
MS m/z: 491 (M++H).
Anal.Cale. para C24H2iF3N204S: C, 58, 77; H, 4,32; F,11,62; N, 5,71; S, 6,54.
Encontrado: C, 58,81; H, 4,25; F, 11,94; N, 5,78;S, 6,71.
Exemplo 78:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-N-metoxi-4-métilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico ( 96mg, 0,228 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de metileno(3 mL) , cloridrato de O-metil-hidroxiamina (23 mg, 0,273mmol), 1-hidroxibenzotriazol (31 mg, 0,228 mmol), cloridratode l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (52 mg, 0,273mmol) e 4-metilmorfolina (59 41, 0,546 mmol) foram adiciona-dos. A solução reacional foi agitada por 5 dias à temperatu-ra ambiente, e foi concentrado sob pressão reduzida. O resi-duo resultante da concentração foi submetido à cromatografiade coluna de silica gel, e a fração obtida de uma eluiçãocom 65% acetato de etila/hexano foi concentrada sob pressãoreduzida para obter um sólido branco. 0 sólido resultantefoi lavado com acetato de etila-hexano, e então foi coletadopor filtração, para obter o composto titulo (66 mg, 0,147mmol, 64%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,22 (3H, s), 3,91 (3H,s), 5,94 (1H, s), 6,90-7,10 (2H, m) , 7,11-7,20 (2H, m) ,7,65-7,80 (3H, m), 7,95 (1H, s), 9,11 (1H, s), 10,21 (1H, br s).
IR (ATR)cm"1: 3343, 1689, 1587, 1475, 1295, 1238,1207, 1172, 1141, 1112, 1079.
pf: 231-234°C
MS m/z: 451 (M++H).
Anal.Cale. para C21H17F3N2O4S: C, 56, 00; H, 3,80; F,12,65; N, 6,22; S, 7,12.
Encontrado: C, 56,00; H, 3,80; F, 12,85; N, 6,32;S, 7,23.
Exemplo 79:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-metoxi-N,4-dimetilpridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (99mg, 0,235 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de metileno(3 mL) , cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (28 mg, 0,282mmol), 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0,235 mmol), cloridratode l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (54 mg, 0,382mmol) e 4-metilmorfolina (61 uL, 0,564 mmol) foram adiciona-dos. A solução reacional foi agitada por 5 dias à temperatu-ra ambiente, e foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo resultante da concentração foi submetido à cromatografiade coluna de silica gel, e a fração obtida de uma eluiçãocom hexano: acetato de etila (= 1:1) foi concentrado sobpressão reduzida. Acetato de etila-hexano foi adicionado aoresiduo resultante da concentração, e o sólido então preci-pitado foi coletado por filtração, para obter o composto ti-tulo (73 mg, 0,157 mmol, 67%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 2,21 (3H, s) , 3,42 (3H,br s), 3,81 (3H, s), 5,95 (1H, s), 6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,10-7,19 (2H, m) , 7, 48-7, 59 (1H, m) , 7,68-7,81 (3H, m) , 9,20(1H, s).
IR (ATR) cm:1631, 1590, 1490, 1425, 1324, 1286,1232, 1147, 1083, 987, 904.
pf: 156-158°C
MS m/z: 4 65 (M++H).
Anal.Cale. para C23H19F3N2O4S: C, 56, 89; H, 4,12; F,12,27; N, 6,03; 5, 6,90.
Encontrado: C, 56,96; H, 4,11; F, 12,53; N, 6,08; 5,7,02.
Exemplo 80:Etil éster de N-[[5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]-B-alanina
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenila)[(4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-4-metilpiridina-2-carboxilico(106 mg, 0, 252 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de me-tileno (3 mL), cloridrato de etil éster de B-alanina (46 mg,0,302 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,252 mmol), clo-ridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58mg, 0,302 mmol) e 4-metilmorfolina (66 uL, 0,604 mmol) foramadicionados. A solução reacional foi agitada por 15 horas àtemperatura ambiente, e foi concentrada sob pressão reduzi-da. 0 resíduo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com hexano:acetato de etila (= 1:1) foi concen-trado sob pressão reduzida, para obter o composto titulo(126 mg, 0,242 mmol, 96%) como uma substância amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,29 (3H, t, J= 7,1Hz),2,20 (3H, s), 2,64 (2H, t, J= 6,1Hz), 3, 70-3, 79 (2H, m) ,4,20 (2H, q, J= 7,1Hz), 5,95 (1H, s), 6, 90-7, 09 (2H, m) ,7, 14 (2H, t, J= 8,6Hz), 7, 65-7, 73 (2H, m) , 7, 76-7, 83 (1H,m) , 7,95 (1H, s), 8, 40-8, 50 (1H, m), 9,14 (1H, s).
IR (ATR) cm"1: 3396, 1727, 1671, 1589, 1521, 1492,1326, 1292, 1236, 1186, 1147, 1081.MS m/z: 520 (Mf).
Exemplo 81:
N-[[5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil] -4-metilpiridin-2-il] carbonil-|3-alanina
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de etil éster de N- [[5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]-p-alanina (120 mg, 0,231 mmol) em tetraidro-furano (5 mL) e água (3 mL), hidróxido de litio monoidratado(12 mg, 0, 277 mmol) foi adicionado à mesma, e a mistura foiagitada por 2,5 horas à temperatura ambiente, ácido clorí-drico 1 N (0,3 mL) e água foram adicionados à solução rea-cional, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. Acetato de etila-hexano foi adicionado ao residuoresultante da concentração, e o sólido então precipitado foicoletado por filtração, para obter o composto titulo (102mg, 0,207 mmol, 90%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,20 (3H, s) , 2,74 (2H,t, J= 6,3Hz), 3,78 (2H, q, J= 6,3Hz), 5,95 (1H, s), 6,90-7,09 (2H, m) , 7,14 (2H, t, J= 8,5Hz), 7, 65-7, 75 (2H, m) ,7,76-7,82 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,47 (1H, br t, J= 6,3Hz),9,17 (1H, s).IR (ATR)cm"1: 3062, 2969, 1716, 1654, 1589, 1531,1490, 1326, 1230, 1182, 1145, 1085.
pf: 223-226°C
MS m/z: 493 (M++H).
Anal.Cale. para C23H19F3N2O5S: C, 56, 09; H, 3,89; F,11,57; N, 5,69; S, 6,51.
Encontrado: C, 56,00; H, 3,91; F, 11,57; N, 5,67;S,6,60.
Exemplo 82:
[2-[[[5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]etil]carbamato deterc-butila
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico(374 mg, 0,888 mmol), obtido no Exemplo 12 em cloreto de me-tileno (10 mL) , (2-aminoetil)carbamato de terc-butila (170uL, 1,07 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (120 mg, 0,888 mmol),cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(206 mg, 1,07 mmol) e 4-metilmorfolina (116 uL, 1,07 mmol)foram adicionados, e a mistura foi agitada por 19 horas àtemperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à so-lução reacional, e a mistura foi lavada seqüencialmente combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.0 residuo resultante da concentração foi submetido à croma-tografia de coluna de silica gel, e a fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila (= 1:1) foi concentradosob pressão reduzida, para obter o composto titulo (491 mg,0,871 mmol, 98%) como uma substância amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5:1,43 (9H, s) , 2,20 (3H,s), 3, 32-3, 45 (2H, m) , 3, 53-3, 65 (2H, m), 4, 87-4, 97 (1H; m),5, 95 (1H, s), 6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,14 (2H, t, J= 8,4Hz),7, 67-7, 82 (3H, m) , 7,95 (1H, s) , 8, 25-8, 35 (1H, m) , 9,15(1H, s).
IR (ATR)cm"1: 3334, 1700, 1670, 1589, 1521, 1492,1365, 1328.
1236, 1145, 1081.
MS m/z: 564 (M++H).
Exemplo 83:
N-[2-(acetilamino)etil]-5-[(2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução de [2-[ [[5-[(2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenila) sulfonil] metil]-4-metilpiridin-2-il ] carbonil]amino]etil]carbamato de terc-butila (90 mg, 0,160 mmol) emcloreto de metileno (5 mL), ácido trifluoracético (2 mL) foiadicionado, e a mistura resultante foi agitada por 2,5 horasà temperatura ambiente. A solução reacional foi concentradasob pressão reduzida, e cloreto de metileno e hidróxido desódio aquoso 0,5 N foram adicionados à mesma. A camada orgâ-nica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O residuo resultante da concentração foi dissolvidoem cloreto de metileno (5 mL) , e anidrido acético (23 uL,0,240 mmol), trietilamina (26 uL, 0,240 mmol) e uma quanti-dade catalitica de 4-dimetilaminopiridina foram adicionadosao mesmo. A solução reacional foi agitada por 20 horas àtemperatura ambiente, e foi concentrado sob pressão reduzi-da. O residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com metanol:cloreto de metileno (= 1:20) foiconcentrado sob pressão reduzida, para obter o composto ti-tulo (79 mg, 0,156 mmol, 98%) como uma substância amorfa.
1H-RMN (400MHz,CDC13) 5:1, 99 (3H, s) , 2,23 (3H, s),3, 46-3, 54 (2H, m) , 3, 58-3, 59 (2H, m) , 5,96 (1H, s), 6,18-6,28 (1H, m) , 6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,15 (2H, t, J= 8,5Hz),7, 77-7, 92 (3H, m) , 7,96 (1H, s), 8, 33-8, 43 (1H, m) , 9,16(1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3392, 3361, 1587, 1536, 1490, 1454,1317, 1276, 1232, 1147.
MS m/z: 505 (M°).
Anal.Cale. para C24H22F3N3O4S: C, 57,02; H, 4,39; F,11,27; N, 8,31; 5, 6,34.Encontrado: C, 56,88; H, 4,47; F, 11,45; N, 8,25;
S, 6,44.
Exemplo 84:
[2-[[[5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]etil]carbamato demetila
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de [2- [[[ 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridin-2-il] carbonil]amino] etil]carbamato de terc-butila (90 mg, 0,160 iranol) ob-tida no Exemplo 82 em cloreto de metileno (5 mL), ácido tri-fluoracético (2 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitadapor 3 horas à temperatura ambiente. A solução reacional foiconcentrada sob pressão reduzida, e cloreto de metileno e um0,5 N hidróxido de sódio aquoso foram adicionados ao mesmo.
A camada orgânica foi separada, em seguida seca sobre sulfa-to de sódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O residuo resultante da con-centração foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) , ecloroformato de metila (19 uL, 0,240 mmol) e trietilamina(26 uL, 0,240 mmol) foram adicionados ao mesmo. A soluçãoreacional foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente, efoi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultanteda concentração foi submetido à cromatografia de coluna desílica gel, e a fração obtida de uma eluição com 60% acetatode etila/hexano foi concentrada sob pressão reduzida. Aceta-to de etila-hexano foi adicionado ao resíduo resultante daconcentração, e o sólido então precipitado foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (71 mg, 0,136 nmmol, 85%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,21 (3H, s) , 3,40-3,48(2H, m), 3,58-3,65 (2H, m), 3,68 (3H, s), 5,11-5,22 (1K, m),5,96 (1H, s), 6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,15 (2H, t, J= 8,5Hz),7, 68-7, 73 (2H, m) , 7, 75-7, 82 (1H, m) , 7,95 (1H, s) , 8,28-8,35 (1H, m) , 9,15 (1H, s) . IR (ATR)cm 1:3396, 3340, 1718,1670, 1589, 1533, 1490, 1452, 1315, 1270, 1234, 1145.
pf: 167-169°C.
MS m/z: 521 (M+) .
Anal.. Cale. para C24H22F3N3O5S: C, 55,27; H, 4,25; F,10,93; N, 8,06; S, 6,15.
Encontrado: C, 55,23; H, 4,21; F, 11,13; N, 7,96;S, 6,20.
Exemplo 85:
5- [(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida(744 mg, 1,84 mmol) obtida no Exemplo 15 e metileno glicoldimetil éter (8 mL), uma solução aquosa de formaldeido (37%,0,4 mL) e 5% hidróxido de sódio aquoso (1,6 mL) foram adi-cionados a 0°C, e a mistura resultante foi agitada por 3 ho-ras à temperatura ambiente. Sódio carbonato (80 mg) foi adi-cionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada por 10minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentradasob pressão reduzida, e então o residuo foi dissolvido emclorofórmio, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Emseguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, eo residuo resultante foi lavado com dietil éter, e então foicoletado por filtração, para obter o composto titulo (524mg, 1,16 mmol, 63%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,22 (3H, s) , 3,06 (1H,br), 5,01 (2H, t, J= 6,SHz), 5,96 (1H, s), 6, 92-6, 98 (1H,m) , 7,01-7,08 (1H, m) , 7,14 (2H, t, J= 8,8Hz), 7,67-7,73(2H, m) , 7, 75-7, 80 (1H, m) , 7,96 (1H, s), 8, 78-8, 85 (1H,br), 9,17 (1H, s).
IR (ATR)crn"1: 3405, 1683, 1589, 1511, 1492, 1236,1147, 1035, 723, 593, 555, 522.
Pf: 164-166°C
MS m/z: 451 (M++H)
Anal. Cale. para C21H17F3N2O4S: C, 56, 00; H, 3,80;F, 12,65; N, 6,22; S, 7,12.
Encontrado: C, 55,97; H, 3,80; F, 12,83; N, 6,12;S, 7,18.
Exemplo 86:
Acetato de [[[5-[(2,5-Difluorfenil)(4-fluorfenil-sulfonil)metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]metila
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida(200 mg, 0,44 mmol) obtida no Exemplo 85 em piridina (2 mL),anidrido acético (2 mL) foi adicionado, e a mistura foi agi-tada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacionalfoi concentrada sob pressão reduzida, e então o resíduo foidissolvido em acetato de etila, e foi lavada com água. A so-lução foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, en-tão o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o re-síduo obtido foi submetido à cromatografia de coluna de si-lica gel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetatode etila = 10:3 foi concentrado sob pressão reduzida, lavadacom dietil éter, e foi coletado por filtração, para obter ocomposto titulo (86 mg, 0,17 mmol, 39%) como um sólido bran-co.
1H-RMN (400MHz, CDCl3)õ: 2,08 (3H, s), 2,23 (3H,s), 5,47 (2H, d, J= 7,3Hz), 5,96 (1H, s), 6,91-6,97 (1H, m),7,01-7,08 (1H, m), 7,14 (2H, t, J= 8,8Hz), 7,70 (2H, dd, J=8,8, 5,1Hz), 7,74-7,80 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,96 (1H, t,J= 7,3Hz), 9,17 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3280, 1735, 1677, 1519, 1492, 1234,1147, 1018, 715, 568, 530.pf 111-113°C.
MS m/z : 493 (M++H).
Anal. Cale. para C23H15F3N2O5S: C, 56, 09; H, 3,89; F,11,57; N, 5,69; S, 6,51.
Encontrado: C, 55,91; H, 3,77; F, 11,68; N, 5,66;S, 6,67.
Exemplo 87:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til] -N- (trans-4- hidroxlciclohexil) -4- metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 172</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(114 mg, 0,271 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de me-tileno (3 mL) , cloridrato de trans-4-aminociclohexanol (49mg, 0,325 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (37 mg, 0,271 mmol),cloridrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida(62 mg, 0,325 mmol) e 4-metilmorfolina (71 ul, 0,650 mmol)foram adicionados, e a mistura foi agitada por 17 horas àtemperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à so-lução reacional, e a mistura foi lavada seqüencialmente combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com metanol:cloreto de metileno (= 1:40) foiconcentrado sob pressão reduzida, para obter o composto ti-tulo (129 mg, 0,249 mmol, 92%) como uma substância amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,32-1,60 (4H, m), 1,98-2,18 (4H, m) , 2,20 (3H, s), 3, 64-3, 75 (1H, m) , 3,89-4,00(1H, m), 5,95 (1H, s), 6,90-7,09 (2H, m), 7,11-719 (2H, m),7, 68-7, 74 (2H, m) , 7, 75-7, 82 (lH,m),7,88 (lH,br d, J=8,8Hz),7,96 (1H, s), 9,13 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3380, 2933, 1664, 1589, 1521, 1492,1326, 1292, 1236, 1145, 1081.
MS m/z: 518 (M').
Anal.Cale. para C26H25F3N2O4S: C, 60, 22; H, 4,86; F,10,99; N, 5,40; S, 6,18.
Encontrado: C, 60,15; H, 4,86; F, 10,82; N, 5,41;S, 6,21.
Exemplo 88:
1-[[5- [(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metilj-4-metilpiridin-2-il]carbonil]azetidin-3-ol
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol(230 mg, 0,961 mmol) em etanol (10 mL) , paládio-carbono (50mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1,5 horas emum hidrogênio atmosfera. A suspensão reacional foi filtrada,e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0residuo resultante da concentração foi dissolvido em cloretode metileno (10 mL) , e ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(113 mg, 0,268 mmol) obtido no Exemplo 12, 1-hidroxi-benzotriazol (36 mg, 0, 268 minol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (62 mg, 0,322 mmol) e 4-metilmorfolina (35 uL, 0,322 mmol) foram adicionados. A mis-tura foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente. A solu-ção reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acetatode etila foi adicionado, e a mistura foi lavada seqüencial-mente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmourasaturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante da concentração foisubmetido à cromatografia de coluna de silica gel, e a fra-ção obtida de uma eluição com metanol:cloreto de metileno (=1:40) foi concentrado sob pressão reduzida, para obter umsólido. O sólido obtido foi lavado com etanol, e então foicoletado por filtração para obter o composto titulo (72 mg,0,151 mmol, 56%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,08-2,14 (1H, m), 2,17(1,5H, s), 2,19 (1,5 H, s), 4,02-4,12 (1H, m) , 4,42-4,62(2H, m) , 47, 70-4, 80 (1H, m) , 4, 95-5, 07 (1H, m) , 5,94 (1H,s), 6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,11-7,19 (2H,m),7,65-7 , 72(2H,m),7,75-7,82 (lH,m),7,89 (0,5H, s), 7,91 (0,5H, s), 9,17(1H, s) .IR (ATR)cm"1: 3409, 1612, 1587, 1546, 1494, 1461,1419, 1359, 1324, 1294, 1234, 1216, 1143.
pf: 219-221°C
MS m/z: 477 (Ml+H).
Anal.Cale. para C23H19F3N204S: C, 57, 98; H, 4,02; F,11,96; N, 5,88; S, 6,73.
Encontrado: C, 57,70; H, 4,04; F, 12,21; N, 5,90;S, 6,79.
Exemplo 89:
4-[[5- [(2, 5-Difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de ácido 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxilico(114 mg, 0,271 mmol) obtida no Exemplo 12 em cloreto de me-tileno (3 mL) , piperazin-2-ona (33 mg, 0, 325 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (37 mg, 0,271 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (62 mg, 0,325 mmol)e 4-metilmorfolina (35 41, 0,325 mmol) foram adicionados. Amistura reacional foi agitada por 4 dias à temperatura ambi-ente, e foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de e-tila foi adicionado ao residuo resultante da concentração, ea mistura foi lavada seqüencialmente com bicarbonato de só-dio aquoso saturado e salmoura saturada. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo re-sultante da concentração foi submetido à cromatografia decoluna de silica gel, e a fração obtida de uma eluição commetanol:cloreto de metileno (= 1:30) foi concentrado sobpressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com éter, eentão foi coletado por filtração, para obter o composto ti-tulo (116 mg, 0,230 mmol, 85%) como um pó branco.
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,22 (1,5H, s) , 2,27(1,5H, s), 3, 49-3, 65 (2H, m) , 3,92-4,15 (2H, m) , 4,40-4,53(2H, m)5,96 (1H, s) , 5,99-6,10 (1H, m) , 6,89-7,10 (2H, m) ,7,11-7,20 (2H, m), 7,58 (0,5H, s), 7,65 (0,5H, s), 7,70-7,83(3H, m), 9,16 (0,5H, s), 9,18 (0,5H, s).
IR (ATR)cnf1: 1681, 1660, 1619, 1589, 1492, 1471,1413, 1322, 1297, 1236, 1218.
MS m/z: 504 (M++H).
FAB-MS: 504, 1189 (Cale. para C24H21O4N3F3S:
504,1205).
Exemplo 90:
N-(2-cloroetil)-5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida(120 mg, 0, 258 mmol) obtida no Exemplo 17 em cloreto de me-tileno (5 mL), cloreto de tionila (100 ul) foi adicionado, ea mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente.Cloreto de tionila (100 uL) foi adicionado à solução reacio-nal, e a mistura foi agitada por 1,5 horas à temperatura am-biente. A solução reacional foi concentrada sob pressão re-duzida, em seguida bicarbonato de sódio aquoso saturado foiadicionado ao mesmo, e a mistura foi extraída com cloreto demetileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante da concentração foisubmetido à cromatografia de coluna de silica gel, e a fra-ção obtida de uma eluição com 35% acetato de etila/hexanofoi concentrada sob pressão reduzida, para obter o compostotitulo (102 mg, 0,211 mmol, 82%) como um sólido branco.
(4H,m),5,96 (1H, s), 6, 90-7, 09 (2H, m) , 7,11-7,20 (2H, m) ,7, 67-7, 74 (2H, m) , 7, 77-7, 83 (1H, m) , 7,95 (11, s) , 8,37-8,45 (1H, m) , 9,17 (1H, s) . IR (ATR) cm: 3369, 1685, 1590,1525, 1488, 1438, 1328, 1295, 1232, 1147, 1078.
1H-RMN (400MHz,CDC13) õ: 2,22 (3H, s), 3,69-3,90
MS m/z: 483 (M++H).
Exemplo 91:
Ácido dietil 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 177</formula>Uma solução em etanol de ácido 5-[ (2,5-difluor-fenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil]-4-metilpiridina-2-carboxílico (104 mg, 0,247 mmol) obtida no Exemplo 12 e áci-do clorídrico concentrado (50 uL) foi aquecida a refluxo por21 horas. A solução reacional foi retornada à temperaturaambiente, e então foi concentrada sob pressão reduzida. Bi-carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado ao residuoresultante da concentração, e a mistura foi extraída com a-cetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuoresultante da concentração foi submetido à cromatografia decoluna de silica gel, e a fração obtida de uma eluição com30% acetato de etila/hexano foi concentrada sob pressão re-duzida, para obter um sólido. O sólido obtido foi lavado cometanol, e então foi coletado por filtração, para obter ocomposto titulo (90 mg, 0,200 mmol, 81%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,45 (3H, t, J= 7,1Hz),2,23 (3H, s), 4,47 (2H, q, J= 1,1Hz), 5,97 (1H, s) , 6,90-7, 09 (2H, m) , 7,10-7,18 (2H, m) , 7, 69-7, 80 (3H, m) , 7,90(1H, s), 9,36 (1H, s).
IR (ATR)citf1: 1739, 1589, 1556, 1332, 1317, 1278,1232, 1216, 1145, 1101, 1081.pf: 151-153°C
MS m/z: 450 (M++H).
FAB-MS: 450, 1008 (Cale. para C22H19O4NF3S:
450, 0987) .
Exemplo 92:5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-N,N,4-trimetilpiridina-2-carbotioamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] metil] -N,N,4-trimetilpiridina-2-carboxamida (168mg, 0,375 mmol) obtida no Exemplo 14 e Reagente de Lowesson(167 mg, 0,413 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a re-fluxo por 3 horas. A solução reacional foi retornada à tem-peratura ambiente, e então foi concentrada sob pressão redu-zida. O residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia de coluna de silica gel, e a fração obtida deuma eluição com 40% acetato de etila/hexano foi concentradasob pressão reduzida. Éter foi adicionado ao residuo resul-tante da concentração, e o sólido então precipitado foi co-letado por filtração, para obter o composto titulo (119 mg,0,256 mmol, 68%) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,26 (3H, s), 3,24 (3H,s), 3,60 (3H, s), 5,94 (1H, s), 6,88-7,08 (2H, m), 7,10-7,19(2H, m), 7,43 (1H, s), 7, 70-7, 80 (3H, m), 9,09 (1H, s) .
IR (ATR)cm-:1585, 1527, 1492, 1407, 1315, 1292,1230, 1139, 1081.
pf: 161-164°C
MS m/z: 465 (M++H).Anal.Cale. para C22H19F3N2O2S2: C, 56, 88; H, 4,12; F,12,27; N, 6,03; S, 13,81.
Encontrado: C, 56,60; H, 4,10; F, 12,27; N, 6,06;
S, 13,64.
Exemplo 93:
5-[[(4-Fluorfenil) tio] (2,3,6-trifluorfenila) me-til]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma solução de ácido 5-[[(4-fluorfenil)tio](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (163 mg, 0,40 mmol) obtido no Exemplo 34 emcloreto de metileno (5 mL), 2-aminoetanol (0,027 mL, 0,44mmol), 1-hidroxibenzotriazol (60 mg, 0,44 mmol), 4-metilmorfolina (0,048 mL, 0,44 mmol), e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (84 mg, 0,44 mmol)foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitar por 3horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavadacom água e. então com salmoura saturada. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuoobtido foi submetido à cromatografia flash de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =2:3 foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (175 mg, 0,39 mmol, 9790 como uma substânciaincolor oleosa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,25 (3H, s), 2,68-2,75(1H, m), 3, 62-3, 68 (2H, m) , 3, 82-3, 89 (2H, m), 5,78 (1H, s),6, 75-6, 84 (1H, m) , 6, 92-7, 00 (2H, m) , 7,02-7,12 (1H, m) ,7, 32-7, 39 (2H, m) , 7,94 (1H, s) , 8, 37-8, 45 (1H, m) , 9,07(1H, s).
MS m/z: 451 (M++H).
Exemplo 94:
5- [[(4-Fluorfenil) sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 1181</formula>
A uma solução de 5- [[(4- fluorfenil)tio](2,3,6-trifluorfenil) metil] -N- (2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida (173 mg, 0,38 mmol) em cloreto de metileno (5mL),ácido 3-cloroperbenzóico (204 mg, 0,77 mmol) foi adicio-nado a temperatura ambiente. Após agitar por 3 horas à tem-peratura ambiente, ácido 3-cloroperbenzóico (102 mg, 0,38mmol) foi ainda adicionado, e a mistura foi agitada por 1hora à mesma temperatura. A mistura reacional foi lavada comhidróxido de sódio aquoso 1 N, a camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultantefoi submetido à cromatografia flash de silica gel, e a fra-ção obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila = 1:2foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultantefoi lavado com dietil éter, e então foi coletado por filtra-ção, para obter o composto titulo (126 mg, 0,26 mmol, 68%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,14 (3H, s) , 2,60 (1H,t, d=5,4Hz), 3, 63-3, 69 (2H, m) , 3, 83-3, 89 (2H, m), 5,89 (1H,s), 6, 82-6, 90 (1H, m) , 7,14-7,25 (3H, m) , 7, 73-7, 79 (2H, m),7,97 (1H, s), 8,41-8,48 (1H, m), 9,42 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3379, 1662, 1533, 1493, 1329, 1230,1146, 1082, 820.
pf: 164-165°C.
Anal. Cale. para C22Hi8F4N204S: C, 54, 77; H, 3,76;F, 15,75; N, 5,81; S, 6,65, Encontrado: C, 54,76; H, 3,69;F, 15,76; N, 5,84; 5, 6,75.
MS m/z: 483 (M++H).
Exemplo 95:
5- [(2, 5-Difluorfenil) [(4-fluorfenil)tio]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico (483 mg,1,24 mmol) obtida no Exemplo 20 em cloreto de metileno (10mL) 2-aminoetanol (0,083 mL, 1,36 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol (184 mg, 1,36 mmol), 4-metilmorfolina (0,1501,36 mmol), e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (262 mg, 1,36 mmol) foram adicionados à tempera-tura ambiente. Após agitar por 4 horas à temperatura ambien-te, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foilavada com cloreto de amônio saturado aquoso. A camada orgâ-nica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, en-tão o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o re-síduo obtido foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 1:3 foi concentrado sob pressão reduzida,para obtero composto titulo (481 mg, 1,11 mmol, 90%) como uma substân-cia incolor espumosa.
(1H, m), 3,61-3,66 (2H, m), 3,80-3,87 (2H, m), 5,82 (1H, s),6, 91-7, 00 (4H, m) , 7, 28-7, 38 (3H, m) , 8,00 (1H, s) , 8,31-8,37 (1H, m) , 8, 61 (1H, s) .
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,37 (3H, s), 2,57-2,65
LC-MS m/z: 433 (M++H).
Exemplo 96:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfinil]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de 5-[ (2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)tio] metil] -N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida(478 mg, 1,11 mmol) em cloreto de metileno (15 mL), ácido 3-cloroperbenzóico (293 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a 0°C.
Após agitar por 3 horas à mesma temperatura, a mistura rea-cional foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1 N, a cama-da orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra-da, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.0 residuo resultante foi submetido à cromatografia flash desilica gel, e a fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:2 foi concentrada sob pressão redu-zida. 0 residuo resultante foi lavado com hexano, e então oresiduo foi seco sob pressão reduzida, para obter o compostotitulo (238 mg, 0,53 mmol, 48%) como uma substância espumosaincolor.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,94 (1,5H, s) , 2,13(1,5H, s), 2,51-2,65 (1H, m) , 3, 63-3, 70 (2H, m) , 3,83-3,90(2H, m), 5,33 (0,5H, s), 5,35 (0,5H, s), 6,87-7,14 (4H, m),7, 28-7, 37 (2, 5H, m) , 7, 48-7, 54 (0, 5H, m) , 7,92 (0,5H, s) ,7,97 (0,5H, s), 8, 36-8, 46 (1H, m) , 8,85 (0,5H, s), 9,03(0,5H, s) .
IR (ATR)cnf1: 3383, 1660, 1589, 1527, 1489, 1225,1082, 1049.
Anal. Cale. para C22H19F3N2O3S: C, 58, 92; H, 4,27;F, 12,71; N, 6,25; 5, 7,15, Encontrado: C, 58,53; H, 4,30;F, 12,91; N, 6,16; 5, 7,08.
MS m/z: 449 (M++H).
Exemplo Referência 10:
O-etil ditiocarbonato de S-( 3,5-difluorfenila)<formula>formula see original document page 185</formula>
3,5-Difluoranilina (7,11 g, 54,0 mraol) foi dissol-vida em metanol (30 mL), e ácido clorídrico 1 N (150 mL) foiadicionado a -10°C. Em seguida, uma solução de nitrito desódio (4,54 g, 64,8 mmol) em água (30 mL) foi adicionada àmesma por gotejamento à mesma temperatura, e então a misturafoi agitada por 30 minutos à mesma temperatura. A soluçãoreacional obtida foi adicionada por gotejamento a uma solu-ção de 0-etil ditiocarbonato de potássio (produto comercial)(13,0 g, 81,0 mmol) em água (150 mL) a 65°C. A mistura rea-cional foi aquecida a 100°C, agitada por 30 minutos, e entãoresfriada até a temperatura ambiente, e a mistura foi extra-ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado, em seguida seca sobresulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foisubmetido à cromatografia flash de coluna de silica gel, e afração obtida de uma eluição com hexano foi concentrada sobpressão reduzida, para obter o composto titulo (l,86g, 7,94mmol, 15°s) como uma substância oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,36 (3H, t, J= 7,1Hz),4,63 (2H, q, J= 7,1Hz, 6,87-6,94 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m) .
Exemplo 97:
2-Bromo-5- [ (2,5-difluorfenil) [(3,5-difluorfenil)tiojmetil]-4-metilpiridinaA uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-(3,5-difluorfenil) (l,86g, 7, 94 mmol) em etanol (20 mL) , hidró-xido de sódio aquoso 1 N (20 mL) foi adicionado, e a misturafoi agitada por 2 horas a 65°C. A mistura reacional foi res-friada até a temperatura ambiente, e foi lavada com cloretode metileno. Em seguida, a camada aquosa foi acidifiçada comácido clorídrico 1 N, e foi extraída com cloreto de metile-no. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroe filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida, a uma solução do residuo resultante e 2-bromo-5-[cloro(2,5-difluorfenil)metil]-4-metilpiridina (2,64 g, 7,94mmol) obtida no Exemplo Referência 2 em N,N-dimetilformamida(40 mL), carbonato de potássio (l,21g,8,73 mmol) foi adicio-nado em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura foiagitada por 2 horas à temperatura ambiente. Acetato de etilae água foram adicionados à mistura reacional a 0°C, a camadaorgânica foi separada, e a camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado, e então com salmourasaturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo obtido foi submetido à croma-tografia flash de silica gel. A fração obtida de uma eluiçãocom hexano:acetato de etila = 30:1 foi concentrada sob pres-são reduzida, e o residuo resultante foi lavado com hexano,e então foi coletado por filtração, para obter o compostotitulo (2,35 g, 5,31 mmol, 67%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCl3)õ: 2,37 (3H, s), 5,86 (1H,s), 6, 62-6,69 (1H, m) , 6,71-6,78 (2H, m) , 6, 96-7, 07 (2H, m) ,7,27-7,32 (1H, m), 7,33 (1H, s), 8,32 (1H, m).
MS m/z: 442, 444 (M++H).
Exemplo 98:
5-[(2,5-Difluorfenil)[(3,5-difluorfenil)tiojmetil]-4-metilpiridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[(2,5-difluorfenil)[(3,5-difluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina (2,35 g, 5,31mmol) em tolueno (60 mL) , uma solução em hexano de n-butil-litio (1,54 M, 4,14 mL, 6,38 mmol) foi adicionada em uma at-mosfera de argônio a -78°C. A mistura reacional foi agitadapor 30 minutos a -40°C, e então novamente resfriada a -78°C,e N,N-dimetilformamida (0,494 mL,6,38 mmol) foi adicionada.Após a finalização da adição por gotejamento, a mistura rea-cional foi deixada aquecer a 0°C, e água foi adicionada àmesma temperatura. Acetato de etila foi adicionado à misturareacional, a camada orgânica foi separada, e então a camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuoobtido foi submetido à cromatografia flash de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =10:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (1,36 g, 3,47 mmol, 65%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,49 (3H, s) , 5,97 (1H,s), 6, 63-6, 70 (1H, m) , 6, 73-6, 80 (2H, m) , 6, 98-7, 09 (2H, m) ,7, 33-7, 39 (1H, m) , 7,79 (1H, s) , 8,74 (1H, m) , 10,03 (1H, s).
MS m/z: 392 (M++H).
Exemplo 99:
Ácido 5- [(2,5-Difluorfenil) [(3,5- difluorfenil)sulfonil] metil]-4-metilpiridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil)[(3,5-difluorfenil)tio]metil]-4-metilpiridina -2-carbaldeido (l,36g,3, 47 mmol) em ácido fórmico (40 mL) , peróxido de hidrogênioaquoso 31% (4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por2 horas a 0°C. Após agitar por mais 2 horas à temperaturaambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e o sóli-do então precipitado foi coletado por filtração, e foi lava-da com água. O sólido resultante foi dissolvido em cloretode metileno, e a solução foi lavada com ácido clorídrico 0,1N. Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi lavado comdietil éter, e então foi coletado por filtração, para obtero composto título (1,39 g, 3,16 mmol, 91%) como um sólidobranco.
1H-RMN (400MHz,CDC13)5: 2,38 (3H, s), 6,02 (1H, s),6, 95-7,02 (1H, m) , 7,06-7,15 (2H, m) , 7, 23-7, 30 (2H, m) ,7,64-7,70 (1H, m), 8,07 (1H, s), 9,24 (1H, s).
MS m/z: 440 (M++H)
Exemplo 100:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (3,5-difluorfenil)sulfonil]metil]-N-(2-hidroxietil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(3,5-difluorfenil) sulfonil] metil]-4-metilpiridina-2-carboxílico(105 mg, 0,24 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), 2-aminoetanol (0,016 mL, 0,26 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (36mg, 0,26 mmol), 4-metilmorfolina (0,029 mL, 0,26 mmol), ecloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(51 mg, 0,26 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente.Após agitar por 4 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com ácido clorídrico 1 N. A camada or-gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresíduo obtido foi submetido à cromatografia flash de sílicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 2:3 foi concentrada sob pressão reduzida, e o resí-duo resultante foi lavado com uma mistura de solventes deetanol e dietil éter, e foi coletado por filtração, para ob-ter o composto titulo (36 mg, 0,07 mmol, 31%) como um sólidobranco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,30 (3H, s), 2,47-2,53(1H, m), 3, 63-3, 69 (2H, m), 3, 82-3, 89 (2H, m), 6,00 (1H, s),6,93-7,13 (3H, m) , 7, 22-7, 30 (2H, m) , 7, 65-7, 72 (1H, m) ,8,01 (1H, s), 8, 36-8, 44 (1H, m), 9,17 (1H, s) .
IR (ATR)cm 1:3388, 1660, 1604, 1529, 1493, 1444,1333, 1298, 1146, 1078, 989.
pf: 82-84°C.
Anal. Cale. para C22H18F4N2O4S: C, 54, 77; H, 3,76;F, 15,75; N, 5,81; 5, 6,65, Encontrado: C, 54,89; H, 3,95;F, 15,46; N, 5,76; 5, 6,78, MS m/z: 483 (M++H) .
Exemplo 101:
5- [[(4-Fluorfenil) sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solução de 5- [[(4-fluorfenil) sulfonil](2,3,6- trifluorfenil) metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida(150 mg, 0,34 mmol) obtida no Exemplo 39 em etileno glicoldimetil éter (3 mL), uma solução aquosa de formaldeido (37%,0,1 mL) e 5% hidróxido de sódio aquoso (0,4 mL) foram adi-cionados a 0°C, e a mistura foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. Sódio carbonato (20 mg) foi adicionadoà mistura reacional, e a mistura foi agitada por 20 minutosà temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pres-são reduzida, e então o resíduo foi dissolvido em clorofór-mio, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Em seguida,o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduoresultante foi submetido à cromatografia de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =1:1 foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resul-tante foi lavado com dietil éter, e então foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (93 mg, 0,20 mmol,58%) como um sólido branco.
(lH,m),5,01 (2H, t, J= 7,2Hz), 5,89 (1H, s), 6,85-6,88 (1H,m) , 7,15-7,23 (3H, m) , 7,74-7, 78 (2H, m) , 7,97 (1H, s) ,8, 84-8, 88 (1H, br), 9,43 (1H, s). IR (ATR) cm"1: 3332, 1650,1592, 1521, 1496, 1145, 1054, 817, 582, MS m/z: 469 (M++H).
1H-RMN (400MHz,CDC13) 5: 2,15 (3H, s), 3,04-3,093,59; F, 15,92; N, 5,87; 5, 6,72, Encontrado: C, 52, 65; H,3,56; F, 15,87; N, 5,81; 5, 6,65.
Anal. Cale. para C2iHi6F4N204S 0,5H2O:C, 52,83; H,
Exemplo 102:
2-Bromo-4-metil-5-[(feniltio)(2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina
<formula>formula see original document page 191</formula>A uma solução de 2-bromo-5-[cloro(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina (1,80 g, 5,13 mmol) obtida no ExemploReferência 4 em N,N-dimetilformamida (25 mL) , carbonato depotássio (1,21 g,8,73 mmol) e benzenotiol (0,58 mL, 5,65mmol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio a0°C, e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura am-biente. Acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional a 0°C, a camada orgânica foi separada, e a camadaorgânica foi lavada com água e então com salmoura saturada.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidroe filtrada, em seguida o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à croma-tografia flash de silica gel. A fração obtida de uma eluiçãocom hexano:acetato de etila foi concentrada sob pressão re-duzida para obter o composto titulo (2,05g, 4,83 mmol, 94°s)como uma substância incolor oleosa.
1H-RMN (400MHz,CDC13) 5: 2,17 (3H, s) , 5,76 (1H,s), 6, 76-6, 82 (1H, m), 7,02-7,10 (1H, m) , 7,24-7, 36 (6H, m) ,8,90 (1H, s). MS m/z: 424 (M++H).
Exemplo 103:
4-Metil-5- [(feniltio) (2,3,6-trifluorfenil)metil ]piridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução de 2-bromo-4-metil-5-[(feniltio)(2 , 3, 6-trifluorfenil)metil]piridina (2,00 g, 4,40 mmol) emtolueno (40 mL) , uma solução em hexano de n-butil-litio(1,58 M, 3,3 mL, 5,28 mmol) foi adicionada em uma atmosferade argônio a -75°C. A mistura reacional foi agitada por 1hora a -40°C, e então novamente resfriada a -75°C, e N,N-dimetilformamida (0,68 mL, 8,80 mmol) foi adicionado. Após afinalização da adição por gotejamento, a mistura reacionalfoi deixada aquecer até a 0°C, e água foi adicionada à mesmatemperatura. Acetato de etila foi adicionado à mistura rea-cional, a camada orgânica foi separada, e então a camada or-gânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânicafoi seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e en-tão o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo resultante foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano: acetato deetila foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (1,03 g, 2,76 mmol, 63%) como uma substânciaoleosa amarelo pálido.
s), 6, 78-6, 84 (1H, m), 7,04-7,12 (1H, m) , 7,24-7, 38 (5H, m),7,70 (1H, s), 9,34 (1H, s), 10,06 (1H, s).
'H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,28 (3H, s) , 5,88 (1H,
MS m/z: 374 (M++H).
Exemplo 104:
Ácido 4-Metil-5-[(fenilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 193</formula>A uma solução de 4-meti1-5- [ (feniltio) (2,3,6-trifluorfenil) metil] piridina-2-carbaldeido (1,00 g, 2,68mmol) em ácido fórmico (10 mL), peróxido de hidrogênio aquo-so 31% (3 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 4horas a 0°C. Água foi adicionada à mistura reacional, e osólido então precipitado foi coletado por filtração, e foilavada com água. O sólido resultante foi dissolvido em ace-tato de etila, e foi lavada com água e então com salmourasaturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magné-sio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O residuo resultante foi lavado cometanol, e então foi coletado por filtração, para obter ocomposto titulo (0,99 g, 2,36 mmol, 88%) como um sólidobranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,16 (3H, s) , 5,91 (1H,s), 6, 82-6, 88 (1H, m) , 7,17-7,25 (1H, m) , 7, 50-7, 54 (2H, m) ,7,68 (1H, t, 3=7,5Hz), 7,72 (2H, d, J= 7,3Hz), 7,99 (1H, s),9,53 (1H, s).
MS m/z: 422 (M++H).
Exemplo 105:
4-Metil-5- [ (fenilsulfonil) (2,3,6- trifluorfenil)metil] piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
A uma solução de ácido 4-metil-5-[(fenilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil] piridina-2-carboxilico (300 mg,0,71 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) , hexafluorfosfatode (benzotriazol-l-ilóxi) tripirrolidinofosfônio (556 mg,1,07 mmol), benzotriazol-l-ol (144 mg, 1,07 mmol), cloretode amônio (76 mg, 1,42 mmol), e N-etildiisopropilamina (0,5mL, 2,85 mmol) foram adicionados em uma atmosfera de argônioà temperatura ambiente. Após agitar por 3 horas à temperatu-ra ambiente, acetato de etila e água foram adicionados àmistura reacional, e a mistura foi extraida com acetato deetila, e então foi lavada com salmoura saturada. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida,e o residuo resultante foi lavado com dietil éter, e entãofoi coletado por filtração, para obter o composto titulo(227 mg, 0,54 mmol, 76%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,09 (3H, s), 5,67 (1H,br s), 5,92 (1H, s), 6, 82-6, 88 (1H, m) , 7,14-7,24 (1H, m) ,7,50 (2H, t, J= 7,5Hz), 7,67 (1H, t, J= 7,5Hz), 7,74 (2H, d,J= 1,5Hz), 7,88 (1H, bs), 7,96 (1H, s), 9,45 (1H, s).MS m/z: 421 (M++H).
Exemplo 10 6:
N- (1- hidroximetil) -4- metil-5- [ ( fenilsulfonil)(2, 3, 6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 195</formula>A uma solução de 4-metil-5-[(fenilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida (215 mg, 0,51mmol) em etileno glicol dimetil éter (6 mL), uma solução a-quosa de formaldeido (37%, 0,2 mL) e 5% hidróxido de sódioaquoso (0,8 mL) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi a-gitada por 1 hora à temperatura ambiente. Sódio carbonato(40 mg) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foiagitada por 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, e então o resíduo foi dis-solvido em clorofórmio, seco sobre sulfato de magnésio, efiltrado. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida, e o residuo resultante foi submetido à cromatogra-fia de silica gel. A fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:2 foi concentrada sob pressão redu-zida, e o residuo resultante foi lavado com dietil éter, eentão foi coletado por filtração, para obter o composto ti-tulo (90 mg, 0,20 mmol, 39%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 2,11 (3H, s) , 3,14-3,18(1H, m) , 5,01 (2H, t, J= 7,1Hz), 5,91 (1H, s) , 6,80-6,90(1H, m) , 7,12-7,24 (1H, m) , 7, 45-7, 53 (2H, m) , 7,61-7,78(3H, m), 7,94 (1H, s), 8,88 (1H, br), 9,45 (1H, s).
IR (ATR)cm-1: 3382, 3334, 1654, 1494, 1149, 1054,987, 723, 595, 555.
MS m/z: 451 (M++H) .
Exemplo 107:
N-acetil-5- [ (2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil) sul-fonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 197</formula>
A uma solução de 5- [(2,5- difluorfenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxamida(150 mg, 0,36 mmol) obtida no Exemplo 15 em N,N-dimetil-formamida (7 mL) , hidrato de sódio (60%, 34 mg, 0,79 mmol)foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada por 1 hora àtemperatura ambiente. Em seguida, anidrido acético (40 ul)foi adicionado à solução reacional a 0°C, e a mistura foiagitada por 1 hora à temperatura ambiente. Água foi adicio-nada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com ace-tato de etila, e foi seco sobre sulfato de magnésio anidro.
O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuoresultante foi submetido à cromatografia de silica gel. Afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =10:3 foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo re-sultante foi lavado com dietil éter e n-hexano, e então foicoletado por filtração, para obter o composto titulo (80 mg,0,17 mmol, 48%) como um sólido branco.
XH-RMN (400MHZ, CDC13) õ: 2,29 (3H, s) , 2,5: „ 5,96(1H, s) . 5,97 (112, s), 6, 92-6, 98 (1H, m) , 7, 02-7, 08 J=8,8Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,74-7. 9,20 (1H, s), 10,38(1H, bs).
IR (ATR)cnf1: 1725, 1706, 1589, 1463, 1259, 123,,1187, 1143, 1079, 970, 844, 717, 671, 593, 520, 487pf: 182-183°C.MS m/z: 4 63 (M++H).
Anal. Cale. para C22H17F3N2O4S: 12,32; N, 6,06; S, 6, 93.
Encontrado: C, 57,33; H, 3,62; F, 12,64; N, 7,00.
Exemplo Referência 11:
(4-metoxibenzilóxi)acetato
<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma solução de álcool 4-metoxibenzílico (1,00 g,7,24 mmol) em tetraidrofurano (20 mL), hidrato de sódio (695mg, 17,4 mmol) e ácido bromo acético (1,00 g, 7,24 mmol) fo-ram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada durante anoite à temperatura ambiente. Água foi adicionada à soluçãoreacional, e a mistura foi extraida com acetato de etila, efoi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida, e o residuo resultante foisubmetido à cromatografia de silica gel. A fração obtida deuma eluição com diclorometano:metanol = 10:1 foi concentradasob pressão reduzida, e o residuo resultante foi lavado comdietil éter e n-hexano, e então foi coletado por filtração,para obter o composto titulo (448 mg, 2,28 mmol, 32%) comoum sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) 5: 3,82 (3H, s), 4,11 (2H,s), 4,58 (214, m) , 6,89 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,29 (2H, d, J=8, 5Hz) , 9, 50 (1H, bs) .
Exemplo 108:(4-metoxibenzilóxi)acetato de [ [ [5-[(2,5-Difluor-fenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]metila
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução (78 mg, 0,40 mmol) de 5- [(2,5-difluorfenila)[(4-fluorfenil) sulfonil]metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida (150 mg, 0,33 mmol) obtida noExemplo 85 em N,N-dimetilformamida (3 mL) , cloridrato dè 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (96 mg, 0,50 mmol)e uma quantidade catalitica de dimetilaminopiridina foramadicionados, e a mistura foi agitada durante a noite à tem-peratura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional,e a mistura foi extraída com acetato de etila, e foi secasobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido àcromatografia de sílica gel. A fração obtida de uma eluiçãocom hexano:acetato de etila = 2:1 foi concentrado sob pres-são reduzida, para obter o composto título (205 mg, 0,33mmol, 99%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,23 (3H, s), 3,79 (3H,s), 4,56 (2H, s), 5,56 (2H, d, J= 7,5Hz), 5,96 (1H, s), 6,86(2H, d, J= 8,8Hz), 6,91-6,98 (1H, m) , 7,01-7,07 (1H, m) ,7,14 (2H, t, J= 8,8Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,70 (2H, d,J= 8,8Hz), 7,74-7,79 (1H, m), 7,98 (1H, s), 9,00 (1H, t, J=7,5Hz), 9,17 (1H, s) .
IR (ATR)cm"1: 3386, 1751, 1691, 1589, 1511, 1492,1236, 1145, 1105, 1081, 817, 723, 590, 524.
Exemplo 109:
Hidroxiacetato de [ [ [5-[(2,5-Difluorfenil-4-fluor-fenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridin-2-il] carbonil] ami-no]metila
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de mistura de (4-metoxibenzilóxi)acetato de [[[5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil] -4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]metila (150 mg,0,24 mmol) em diclorometano-água (1:1, 10 mL) , 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (65 mg, 0,29 mmol) foi adicio-nado, e a mistura foi agitada durante a noite à temperaturaambiente. Água foi adicionada à solução reacional, e a mis-tura foi extraida com diclorometano. O extrato foi lavadocom salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro,em seguida o solvente foi concentrada sob pressão reduzida,e o residuo resultante foi submetido à cromatografia de co-luna de silica gel. A fração obtida de uma eluição com di-clorometano :metanol =50:3 foi concentrado sob pressão redu-zida, lavada com dietil éter, e coletado por filtração, paraobter o composto titulo (26 7g, 0,05 mmol, 21%) como um só-lido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCl3)õ: 2,24 (3H, s) , 4,19 (2H,s), 5,60 (2H, d, J= 7,5Hz), 5,96 (1H, s), 6,91-6,98 (1H, m),7,01-7,08 (1H, m) , 7,15 (2H, t, J= 8,8Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7, 74-7, 78 (1H, m) , 7,99 (1H, s), 9,02 (1H, t, J=7,5Hz) , 9, 18 (1H, s) .
IR (ATR) cm"1:3386, 1747, 1687, 1589, 1515, 1492,1236, 1145, 1081, 590, 526.pf:84°C.
MS m/z: 509 (M++H).
Anal. Cale. para C23Hi9F3N206S: C, 54, 33; H, 3,77;F, 11,21; N, 5,51; 5, 6,31.
Encontrado: C, 54,61; H, 3,93; F, 11,32; N, 5,59;5, 6,33.
Exemplo 110:
5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil) sulfonil] me-til]-N-(dimetilaminometil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de 5-[ (2,5-difluorfenil) [ (4-fluor-fenil) sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (150 mg,0,33 mmol) obtida no Exemplo 15 em N,N-dimetilformamida (3mL) , uma solução de formaldeido (37%, 54 uL) e dicloridratode metilamina (136 mg, 1,67 mmol) foi adicionada a 0°C, e amistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Águafoi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraídacom acetato de etila, e foi seca sobre sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo resultante foi submetido à cromatografia de silicagel. A fração obtida de uma eluição com diclorometa-no:metanol = 10:1 foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo resultante foi lavado com dietil éter e diclorometa-no e seco, para obter o composto titulo (99 mg, 0,21 mmol,63%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,22 (3H, s), 2,38 (6H,s), 4,33 (2H, d, J= 5,6Hz), 5,97 (1H, s), 6,91-6,98 (1H, m),7,01-7,08 (1H m) , 7,15 (2H, t, J= 8,8Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8Hz), 7,75-7,81 (1H, m) , 7,98 (1H, s), 8,43 (1H, t, J=5,6Hz), 9,16 (1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3340, 1670, 1592, 1521, 1494, 1238,1145, 1039, 838, 817, 711, 657, 590, 530.
Anal. Cale. para C23H22F3N3O3S . 0, 75H20 : C, 56,26; H,4,82; F, 11,61; N, 8,56; S, 6,53.
Encontrado: C, 55,97; H, 4,56; F, 12,44; N, 8,46;5, 6,51.
Exemplo 111:
N-[[2-( terc- butildifenilsililóxi)etóxi]metil]-5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfoniljmetil]-4-metilpiri-dina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 202</formula>5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida (113mg, 0,251 mmol) obtida no Exemplo 85, e uma solução de 2-(terc-butildifenilsililóxi) etanol (136 mg, 0,453 mmol) eácido p-toluenosulfônico (10 mg) em benzeno (5 mL) foi agi-tada por 3 horas com aquecimento a 60°C. A solução reacionalfoi retornada à temperatura ambiente, e então foi concentra-da sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado aoresiduo resultante da concentração, e a mistura foi lavadaseqüencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado esalmoura saturada. A camada orgânica foi seca durante sulfa-to de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O residuo resultante da con-centração foi submetido à cromatografia flash de coluna desilica gel, e a fração obtida de uma eluição com 25% acetatode etila/hexano foi concentrada sob pressão reduzida, paraobter o composto titulo (93 mg, 0,127 mmol, 51%) como umasubstância amorfa.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,04 (9H, s), 2,21 (3H,s), 3, 65-3, 85 (4H, m) , 4, 95-5, 05 (2H, m) , 5,96 (1H, s) ,6, 90-7, 08 (4H, m) , 7, 30-7, 43 (6H, m) , 7, 60-7, 80 (7H, m) ,7,98 (1H, s), 8,65-7,02 (1H, m), 9,14 (1H, s).
MS m/z: 733 (M-+H).
Exemplo 112:
5-[(2,5-Difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil ] me-til]-N-[(2-hidroxietoxi)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução de N- [ [2-(terc-butildifenilsililóxi)etóxi]metil]-5- [(2,5-difluorfenil) [ ( 4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (56 mg, 0,076 mmol) eácido acético (5 uL, 0,091 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) ,fluoreto de tetrabutilamônio (1 M tetraidrofurano solução)(91 ul, 0,091 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitadapor 6 horas à temperatura ambiente. Ácido acético (5 uL,0,091 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 M tetraidrofu-rano solução) (91 uL, 0,091 mmol) foram ainda adicionado àsolução reacional, e a mistura foi agitada por 16 horas àtemperatura ambiente. Ácido acético (5 uL, 0,091 mmol) e te-trabutilamônio fluoreto (solução em tetraidrofurano 1 M) (91uL, 0,091 mmol) foram ainda adicionado à solução reacional,e a mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente.
Cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à soluçãoreacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, em seguidaseca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo re-sultante da concentração foi submetido à cromatografia flashde coluna de silica gel, e a fração obtida de uma eluiçãocom 70% acetato de etila/hexano foi concentrada sob pressãoreduzida. Éter foi adicionado ao residuo resultante da con-centração para precipitar um sólido, e éter foi destiladopara obter o composto titulo (35 mg, 0,071 mmol, 93%) comoum sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,22 (3H, s), 3,68-3,80(4H, m), 4, 95-5, 05 (2H, m), 5,96 (1H, s), 6, 90-7, 08 (2H, m) ,7,10-7,18 (2H. m) , 7, 60-7, 80 (3H, m) , 7,99 (1H, s) , 8,75(IP, br t, J= 7,0Hz), 9,18 (1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3347, 1668, 1589, 1513, 1494, 1309,1282, 1230, 1147.
pf: 175-177°C
MS m/z: 495 (M++H).
Anal. Cale. para C23H21F3N2O5S: C, 55, 87; H, 4,28; F,11,53; N, 5,67; 5, 6,48, Encontrado: C, 55,63; H, 4,27; F,11,40; N, 5,54; S, 6,43.
Exemplo 113:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til] -4-metil-N- [(piridin -3- ilmetoxi) metil] piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma solução em benzeno de 5-[(2,5-difluorfenil)[(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpi-ridina-2-carboxamida (155 mg, 0,344 mmol) obtida no Exemplo85, 3-piridinametanol (40 uL, 0,413 mmol) e ácido p-toluenosulfônico diidratado (98 mg, 0,516 mmol) foi aquecidaa refluxo por 2 horas enquanto a água foi destilada. A solu-ção reacional foi retornada à temperatura ambiente, em se-guida bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura saturada,em seguida seca sobresulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante daconcentração foi submetido cromatografia flash de coluna desilica gel, e a fração obtida de uma eluição com 70% acetatode etila/hexano foi concentrada sob pressão reduzida. Éterfoi adicionado ao residuo resultante da concentração, e osólido então precipitado foi coletado por filtração, paraobter o composto titulo (46 mg, 0,085 mmol, 25%) como um póbranco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5:2,25 (3H, s), 4,66 (2H,s), 5,00-5,10 (2H, m) , 5,97 (1H, s), 6, 90-7, 08 (2H, m) ,7,10-7,18 (2H, m) , 7,25-7, 33 (1H, m) , 7, 67-7, 80 (4H, m) ,8,01 (1H, s), 8,50-8,55 (1H, m), 8,60 (1H, br s), 8,74 (1H,br t, J= 1,1Hz), 9,18 (1H, s) .IR (ATR)cnf1: 1675, 1590, 1523, 1492, 1309, 1295,1236, 1147.
pf: 121-123°C
MS m/z: 541 (M').
Anal.Cale. para C27H22F3N3O4S: C, 59, 88; H, 4,09; F,10,52; N, 7,79; 5, 5,92, Encontrado: C, 59,80; H, 4,07; F,10,73; N, 7,70; 5, 6,13.
Exemplo 114:
2- Bromo -4-metil-5-[[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]tio](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução de O-etil ditiocarbonato de 5-[6-(trifluormetil) piridin-3-ila] (3,09 g, 11,6 mmol) em etanol(30 mL), hidróxido de sódio aquoso IN (30 mL) foi adiciona-do, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogêniopor 1 hora a 60°C. A mistura reacional foi resfriada até atemperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foilavada com diclorometano. Em seguida, a camada aquosa foiacidificada com ácido clorídrico 1 N, e foi extraida com di-clorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de só-dio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi dissolvido emN, N-dimetilf ormamida (50 mL) , e em uma atmosfera de nitrogê-nio, 2-bromo-5-[cloro(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina(3,94 g, 11,2 mmol) obtida no Exemplo Referência 4, e entãocarbonato de potássio (1,71 g, 12,4 mmol) foram adicionadosa 0°C. A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura am-biente. Acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional a 0°C, a camada orgânica foi separada, e então acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada,então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e oresiduo obtido foi submetido à cromatografia flash de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 9:1 foi concentrado sob pressão reduzida para obtero composto titulo (4,76 g, 9,65 mmol, 86°s) como uma subs-tância oleosa amarelo pálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 2,24 (3H, s) , 5,87 (1H,s), 6,81-6,90 (1H, m),7,08-7,18 (lH,m),7,30 (1H, s), 7,57(lH,d,J= 8,3Hz),7,76 (1H, dd, J= 8,3, 2,0Hz), 8,60 (1H, d,J= 2,0Hz), 8,85 (1H, s).
MS m/z: 493, 495 (M++H).
Exemplo 115:
4-Metil-5- [[[6- (trifluormetil) piridin-3-il]tio](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carbaldeido
<formula>formula see original document page 208</formula>
A uma solução de 2-bromo-4-metil-5-[[[6-(trifluor-metil) piridin-3-il]tio](2,3,6-trifluorfenila)metil]piridina(4,76 g, 9,65 mmol) em tolueno (100 mL) , uma solução em he-xano de n-butil-litio (1,58 M, 6,72 mL, 10,6 mmol) foi adi-cionado em uma atmosfera de argônio a -78 °C. A mistura rea-cional foi agitada por 30 minutos a -40°C, e então novamenteresfriada a -78°C, e N,N-dimetilformamida (0,897 mL, 11,6mmol) foram adicionados. Após finalização da adição por go-tejamento, a mistura reacional foi deixada aquecer até a0°C, e foi adicionado à mesma cloreto de amônio saturado a-quoso à mesma temperatura. Diclorometano e água foram adi-cionados à mistura reacional, e a camada orgânica foi sepa-rada. Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre sulfatode sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi subme-tido a cromatografia flash de silica gel, e a fração obtidade uma eluição com hexano:acetato de etila = 5:1 foi concen-trado sob pressão reduzida, para obter o composto titulo(2,52 g, 5,70 mmol, 59%) como uma substância oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 8:2,35 (3H, s), 5,99 (1H,s), 6,83-6,91 (1H, m) , 7,10-7,20 (1H, m) , 7,58 (1H, d, J=8,3Hz), 7,76 (1H, s) , 7,79 (1H, dd, J= 8,3, 2,0Hz), 8,60(1H, d, J= 2,0Hz), 9,29 (1H, s), 10,06 (1H, s).
MS m/z: 443 (M++H).
Exemplo 116:
Ácido 4-Metil-5- [[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de 4-metil-5-[[[6-(trifluormetil)piridin-3-il, tio] (2,3,6-trifluorfenil) metil] piridina-2-carbaldeido (2,52 g, 5,70 mmol) em ácido fórmico (60 mL) ,peróxido de hidrogênio aquoso 31% (6 mL) foi adicionado a0°C. Após agitar a mistura reacional por 5 horas à tempera-tura ambiente, água e então diclorometano foram adicionadosà mesma. Após a camada orgânica ser separada, a camada orgâ-nica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado,. eentão com tiosulfato de sódio aquoso 10%. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo re-sultante foi lavada com etanol,e então foi coletado por fil-tração para obter o composto titulo (2,19 g, 4,47 mmol, 78%)como um sólido branco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,26 (3H, s) , 5,93 (1H,s), 6, 85-6, 93 (1H, m) , 7, 23-7, 33 (1H, m) , 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 8,07 (1H, s) , 8,26 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz), 8,99(1H, d, J= 2,2Hz), 9,50 (1H, s).
MS m/z: 491 (M++H).
Exemplo 117:
4-Metil-5-[[[6-(trifluormetil)piridin-3-il] sulfo-nil] (2, 3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de ácido 4-metil-5-[[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxilico (392 mg, 0,800 mmol) em N,N-dimetilformamida (10mL) , hexafluorfosfato de (benzotriazol-l-ilóxi) tripirroli-dinofosfônio (624 mg, 1,20 mmol), benzotriazol-l-ol (162 mg,1,20 mmol), cloreto de amônio (85,6 mg, 1,60 mmol), e N-etildiisopropilamina (0,557 mL, 3,20 mmol) foram adicionadosem uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. Apósagitar por 2 horas à mesma temperatura, a mistura reacionalfoi dissolvido em acetato de etila, e o solução foi lavadacom ácido clorídrico 1 N, hidróxido de sódio aquoso 1 N,cloreto de amônio saturado aquoso, e então salmoura satura-da. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroe filtrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão re-duzida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de etanol e dietil éter, e então foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (229 mg, 0,468 mmol,58%) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o residuo resultante foi lavado com umamistura de solventes de etanol e dietil éter, e então foicoletado por filtração, para obter o composto titulo (66 mg,0,135 mmol, 17%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,21 (3H, s), 5,61 (1H,br s), 5,96 (1H, s), 6, 85-6, 93 (1H, m) , 7,21-7,31 (1H, m),7,84 (lH,.d, J= 8,3Hz), 7,85 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 8,24(1H, dd,J= 8,3,2,2Hz),8,99 (1H, d, J= 2,2Hz), 9,39 (1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3462, 3159, 1701, 1595, 1495, 1329,1192, 1163, 1140, 1107, 1078, 1018, 989.pf: 237-238°C.
MS m/z: 490 (M++H).
Anal. Cale. para C2oHi3F6N303S: C, 49, 08; H, 2,68;F, 23,29; N, 8,59; 5, 6,55, Encontrado: C, 48,99; H, 2,70;F, 23,14; N, 8,60; 5, 6,70.Exemplo 118:
N- (1-hidroximetil)-4-metil-5-[[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de 4-metil-5- [[[ 6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil](2,36-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida (147 mg, 0, 300 mmol) em etileno glicol dimetiléter (0,8 mL),uma solução aquosa de formaldeido (37%, 0,200mL) e hidróxido de sódio aquoso 1 N (0,200 mL) foram adicio-nados à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 16horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional,e a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satu-rado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada, então o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com he-xano:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão re-duzida, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de acetato de etila e dietil éter, e então foi có-letado por filtração para obter o composto titulo (113 mg,0,218 mmol, 73%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDCl3) õ: 2,22 (3H, s), 3,10 (1H,t, J= 7,8Hz), 5,02 (2H, dd, J= 7,8, 6,4Hz), 5,95 (1H, s),6,84-6,93 (1H, m), 7,21-7,31 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 8,02 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz), 8,86(1H, t, J= 6,4Hz), 8,99 (1H, d, J= 2,2Hz), 9,39 (1H, s) .
IR (ATR)cm-':3249, 1655, 1541, 1496, 1333, 1186,1161, 1105, 1078, 1043.
pf: 181-182°C.
MS m/z: 520 (M++H).
Anal. Cale. para C21H15F6N3CUS:. C, 48, 56; H, 2,91;F, 21,95; N, 8,09; 5, 6,17, Encontrado: C, 48,48; H, 2,84;F, 21,67; N, 8,18; 5, 6,39.
Exemplo Referência 12:
2-Bromo-5-[[[terc-butila(difenil)silil]oxi] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina
<formula>formula see original document page 213</formula>
A uma solução de (6-bromo-4-metilpiridin-3-il)(2,3,6-trifluorfenil)metanol (51,3 g, 154 mmol) obtida noExemplo Referência 3, e terc-butil cloro(difenil)silano(43,0 mL, 162 mmol) em N,N-dimetilformamida (350 mL), imida-zol (22,1 g, 324 mmol) foi adicionado a temperatura ambien-te, e a mistura foi agitada por 8 dias à temperatura ambien-te. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura rea-cional, a camada orgânica foi separada, e a camada orgânicafoi lavada com cloreto de amônio saturado aquoso, e entãocom salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi sub-metido à cromatografia flash de silica gel, e a fração obti-da de uma eluição com hexano: acetato de etila = 20:1 foiconcentrado sob pressão reduzida, para obter o composto ti-tulo (75,6 g, 133 mmol, 86%) como um incolor substância es-pumosa .
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,07 (9H, s) , 1,85 (3H,s), 6,11 (1H, s), 6, 58-6, 65 (1H,m),6,91-7,01 (lH,m),7,12(1H, s), 7, 20-7, 54 (10H, m), 9,12 (1H, s) .
MS m/z: 570, 572 (M++H).
Exemplo Referência 13:
5-[[[Terc-butil(difenil)silil]oxi] (2,3,6-trifluor-fenil) metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
A uma solução de 2-bromo-5-[[[terc-butila(difenil)silil]oxi](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina (75,6g, 133 mmol) em tolueno (1200 mL) , uma solução em hexano den-butil-litio (1,60 M, 99,4 mL, 159 mmol) foi adicionado emuma atmosfera de argônio a -78°C. A mistura reacional foiagitada por 30 minutos a -50°C, e então novamente resfriadaa -78°C, e dióxido de carbono foi borbulhado na mesma. Apósagitar por 30 minutos à mesma temperatura, a mistura reacio-nal foi deixada aquecer até a 0°C, água e então ácido clori-drico 1 N foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi con-centrado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicio-nado ao residuo resultante, e a camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi dis-solvido em tetraidrofurano (1000 mL) , e isobutil carbonatode cloro (25,3 mL, 195 mmol) e então trietilamina (36,2 mL,260 mmol) foram adicionados ao mesmo a -5°C. Após agitar amistura por 30 minutos à mesma temperatura, uma solução deamônia 7 N em metanol (100 mL, 700 mmol) foi adicionada, e amistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Amistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, eacetato de etila e água foram adicionados um o, residuo re-sultante. Após a camada orgânica ser separada, a camada or-gânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N, bicarbonato desódio aquoso saturado e então salmoura saturada, e a camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O residuo resultante foi submetido à cromatografia flash desilica gel, e a fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão redu-zida para obter o composto titulo (50,0 g, 93,5 mmol, 70%)como uma substância oleosa marrom pálido.
XH-RMN (400MHz, CDC13) õ: 1,09 (9H, s) , 1,96 (3H,s), 5,56 (1H, br s), 6,23 (1H, s), 6,58-6,65 (1H, m), 6,92-7,01 (1H, m) , 7,20-7,54 (10H, m) , 7,85 (1H, s), 7,88 (1H, brs) , 9,33 (1H, s) .MS m/z: 535 (M++H).
Exemplo Referência 14:
5-[Hidróxi(2,3,6-trífluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma solução de 5-[ [ [terc-butila (difenil)silil]oxi](2,3,6- trifluorfenil) metil] -4-metilpiridina-2-carboxamida(50,0 g, 93,5 mmol) em tetraidrofurano (500 mL), uma soluçãode fluoreto de tetrabutilamônio 1 N em tetraidrofurano (100mL, 100 mmol) foi adicionada a 0°C. Após agitar a misturapor 2 horas à temperatura ambiente, cloreto de amônio satu-rado aquoso foi adicionado, e a mistura foi concentrado sobpressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionadosao residuo resultante. Após a camada orgânica ser separada,a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca so-bre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi lavadocom uma mistura de solventes de acetato de etila e dietiléter e então com dietil éter, e então o residuo foi seco sobpressão reduzida, para obter o composto titulo (20,8 g, 70,2mmol, 75%) como um sólido branco.
XH-RMN (400MHz, CD30D) 8:2,22 (3H, s), 6,35 (1H,s), 6, 93-7, 02 (1H, m) , 7, 24-7, 34 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,99(1H, s) .
MS m/z: 297 (M++H).Exemplo Referência 15:
Metanosulfonato de [6-Carbamoil -4-metilpiridin-3-il] (2,3,6-trifluorfenil)metila
<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma solução de 5-[hidróxi(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (7,11 g, 24,0 mmol) emN,N-dimetilformamida (150 mL) , cloreto de metanosulfonila(3,72 mL, 48,0 mmol) e então trietilamina (13,4 mL, 96,0mmol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio a0°C, e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambi-ente. Água e acetato de etila foram adicionados à misturareacional a 0°C, a camada orgânica foi separada, e a camadaorgânica foi lavada seqüencialmente com ácido clorídrico 1N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada.A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel, e a fração obtida de uma eluição comdiclorometano:metanol=49:1 foi concentrado sob pressão redu-zida, para obter o composto titulo (4,71 g, 12,6 mmol, 52%)como uma substância espumosa marrom pálido.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5:2,38 (3H, s), 3,04 (3H,s), 5,65 (1H, br s), 6,91-6,98 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,21-7,30 (1H, m), 7,84 (1H, br s), 8,02 (1H, s), 8,88 (1H, s).MS m/z: 375 (M +H).
Exemplo 119:
5- [[(4-Clorofenil) sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 218</formula>
A uma solução de [6-carbamoil-4-metilpiridin-3-il] (2, 3, 6-trifluorfenil)metilmetanosulfonato (187mg, 0,500mmol) obtida no Exemplo Referência 15 em N,N-dimetil-formamida (5 mL), 4-clorobenzenotiol (72,2 mg, 0,500 mmol) eentão carbonato de potássio (82,9 mg, 0,600 mmol) foram adi-cionados em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a misturafoi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Acetato deetila e água foram adicionados à mistura reacional, a camadaorgânica foi separada, e a camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e então com salmourasaturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódioanidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. 0 residuo resultante foi dissolvido em di-clorometano (5 mL) , e ácido 3-cloroperbenzóico (318 mg, 1,20mmol) foi adicionado ao mesmo a 0°C. Após agitar por 4 horasà temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada comhidróxido de sódio aquoso 1 N. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro e filtrada, então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo obtido foisubmetido à cromatografia flash de silica gel. A fração ob-tida de uma eluição com diclorometano:metanol =99:1 foi con-centrada sob pressão reduzida para obter o composto titulo(190 mg, 0,418 mmol, 84%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,15 (3H, s) , 5,62 (1H,Br, s), 5,90 (1H, s), 6,83-6,91 (1H, m) , 7,16-7,26 (1H, m),7, 45-7, 50 (2H, m) , 7, 65-7, 70 (2H, m), 7,87 (1H, br s), 7,99(1H, s), 9,42 (1H, s) .
IR (ATR)cm-1: 3396, 3168, 1687, 1496, 1419 _5—,1238, 1146, 1082.
MS m/z: 455 (M++H)
Exemplo 120:
5- [[(4-Clorofenil)sulfonil] (2,3,5-trifluorfenil)metil]-N-(hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma solução de 5- [[(4- clorofenil)sulfonil](2,3,6- trifluorfenilmetil] -4-metilpiridina -2-carboxamida(190 mg, 0,418 mmol) em etileno glicol dimetil éter (4 mL) ,uma solução aquosa de formaldeido (37%, 94,2 uL) e hidróxidode sódio aquoso 1 N (21,0 uL) foram adicionados à temperatu-ra ambiente, e a mistura foi agitada por 17 horas. Acetatode etila foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foilavada com cloreto de amônio saturado aquoso. Em seguida,ácido clorídrico 1 N foi adicionado à camada orgânica, e amistura foi agitada por 1 hora. Após a camada orgânica serseparada, a camada orgânica foi lavada com salmoura satura-da, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada, e então o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resul-tante foi submetido à cromatografia flash de silica gel, e afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila=1:1 foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resul-tante foi lavado com uma mistura de solventes de acetato deetila e dietil éter, e então foi coletado por filtração, pa-ra obter o composto titulo (113 mg, 0,233 mmol, 56%) como umsólido branco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,16 (3H, 8), 3,36 (1H,t, J= 7,8Hz) 5,01 (2H, dd, J= 7,8, 6,6Hz), 5,9C'1H, s) ,6,83-6,91 (1H, m) 7 16-7,26 (1H, m) , 7, 45-7, 50 (2H, m) ,7, 65-7, 70 (2H, m) , 7,97 (1H, s), 8,88 (1H, t, J= 6,6Hz),9,42 (1H, s) .
IR (ATR) cm-1: 3251, 1657, 1537, 1493, 1335, 1232,1149, 1088, 1047.
pf: 177-178°C.
MS m/z: 485 (M++H).
Anal. Cale. para C2iH16CiF3N204S: C, 52, 02; H, 3,33;Cl, 7,31; F, 11,75; N, 5,78; S, G.61, Encontrado: C, 52,06;H, 3,31; Cl, 7,23; F, 11,46; N, 5,78; S, 6,69.
Exemplo 121:
5-[[(3,4-Difluorfenil)sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma solução de [6- carbamoil -4-metilpiridin-3-il](2,3,6-trifluorfenil)metilmetanosulfonato (262 mg, 0,700mmol) obtida no Exemplo Referência 15 em N,N-dimetil-formamida (7 mL) , 3,4-difluorbenzenotiol (80,6 uL, 0,700mmol) e então carbonato de potássio (116 mg, 0, 840 mmol)foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e amistura resultante foi agitada por 3 dias à temperatura am-biente. Acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional, a camada orgânica foi separada, e a camada orgâ-nica foi lavada com saturado aquoso sódio bicarbonato e en-tão com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foidissolvido em diclorometano (7 mL) , e ácido 3-cloroper-benzóico (446 mg, 1,68 mmol) foi adicionado ao mesmo a 0°C.
Após agitar por 5 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com hidróxido de sódio aquoso IN. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografia flashde silica gel. A fração obtida de uma diclorometano:metanol=99:1 foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo re-sultante foi lavado com 2-propanol e coletado por filtração,para então obter o composto titulo (213 mg, 0,467 mmol, 67%)como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,18 (3H, s), 5,59 (1H,br s), 5,90 (1H, s), 6, 84-6, 92 (1H, m) , 7,18-7,35 (2H, m),7,49-7, 56 (1H, m) , 7, 58-7, 65 (1H, m), 7,87 (1H, br s), 8,01(1H, s), 9,42 (1H, s) . IR (ATR)cm"1: 3396, 3165, 1691, 1597,1498, 1417, 1333, 1279, 1238, 1142.
pf: 200-201°C.
MS m/z: 457 (M++H).
Anal. Cale. para C20H13F5N2O3S: C, 52, 63; H, 2,87; F, 20,81; N, 6,14; 5, 7,03, Encontrado: C, 52,58; H, 2,77;F, 20,94; N, 6,18; S, 7,14.Exemplo 122:
5-[[(3,4-Difluorfenll)sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]-N-(hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 222</formula>
A uma solução de 5-[[(3,4-difluorfenil)sulfonil](2,3,6-trifluorfenil) metil] -4-metilpiridina-2-carboxamida(160 mg, 0, 350 mmol) em etileno glicol dimetil éter (3 mL) ,uma solução aquosa de formaldeido (370, 78,9 uL) e hidróxidode sódio aquoso 1 N (17,5 uL) foram adicionados à temperatu-ra ambiente, e a mistura foi agitada por 18 horas. Acetatode etila foi adicionado à mistura reacional, e a mistura re-sultante foi lavada com cloreto de amônio saturado aquoso.Em seguida, ácido clorídrico 1 N foi adicionado aa camadaorgânica, e a mistura foi agitada por 1 hora. Após a camadaorgânica ser separada, a camada orgânica foi lavada com sal-moura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e fil-trada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. 0 residuo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel, e a fração obtida de uma eluição comhexano:acetato de etila = 1:1 foi concentrado sob pressãoreduzida. 0 residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de acetato de etila e dietil éter, e então foi co-letado por filtração, para obter o composto titulo (100 mg,0,206 mmol, 59%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,19 (3H, s), 3,15 (1H,t, J= 7,6Hz) .
5,01 (2H, dd, J= 7,6, 6,8Hz), 5,90 (1H, s) , 6,84-6, 92 (1H, m) , 7,19-7,35 (2H, m) , 7, 50-7, 56 (1H, m) , 7,58-7,64 (1H, m) , 7,99 (1H, s), 8,87 (1H, t, J= 6,8Hz), 9,42(1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3394, 3332, 1647, 1522, 1496, 1417,1335, 1284, 1213, 1141, 1055.
pf: 119-120°C.
MS m/z: 487 (M++H).
Anal. Cale. para C21H15F5N2O4S: C, 51,85; H, 3,11;F, 19,53; N, 5,76; S, 6,59, Encontrado: C, 51,64; H, 3,01;F, 19,45; N, 5,81; S, 6,74.
Exemplo 123:
4-Metil-5- [[[4- (trifluormetoxi) fenil] sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 224</formula>
A uma solução de metanosulfonato de [6-carbamoil-4-metilpiridin-3-il] (2,3,5-trifluorfenil)metila (262 mg,0,700 mmol) obtido no Exemplo Referência 15 em N,N-dimetilformamida (7 mL) , 4-(trifluormetoxi)benzenotiol (136mg, 0,700 mmol) e então carbonato de potássio (116 mg, 0,840mmol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio a0°C, e a mistura foi agitada por 3 dias à temperatura ambi-ente. Acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional, a camada orgânica foi separada, e a camada orgâ-nica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, eentão com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca so-bre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultantefoi dissolvido em diclorometano (7 mL) , e ácido 3-cloroperbenzóico (446 mg, 1,68 mmol) foi adicionado ao mesmoa 0°C. Após agitar por 3 horas à temperatura ambiente, amistura reacional foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1N. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroe filtrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografiaflash de silica gel. A fração obtida de uma eluição com di-clorometano :metanol=99 : 1 foi concentrado sob pressão reduzi-da, e o residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de acetato de etila e dietil éter, e então foi co-letado por filtração, para obter o composto título (244 mg,0,484 mmol, 69%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,15 (3H, s), 5,621H, brs), 5,90 (1H, s), 6,83-6,91 (1H, m) , 7,16-7,26 (1H, 7,45-7,50 (2H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,88 (1H, br s), 7,99 (1?,s) , 9,42 (1H, s) .
IR (ATR)cnf1: 3438, 3161, 1703, 1597, 1493, 1419,1323, 1255, 1217, 1151.
pf: 219-220°C.
MS m/z: 505 (M++H).
Anal. Cale. para C2iH14F6N204S: C, 50, 00; H, 2,80;F, 22,60; N, 5,55; 5, 6,36, Encontrado: C, 49,65; H, 2,74;F, 22,49; N, 5,52; 5, 6,43.
Exemplo 124:
N-(hidroximetil) -4-metil-5- [ [ [4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carbo-xamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
A uma solução de 4-metil-5-[[[4-(trifluormetoxi)fenil] sulfonil] (2,3,6- trifluorfenil) metil] piridina-2-carboxamida (177 mg, 0,350 mmol) em etileno glicol dimetiléter (3 mL) , uma solução aquosa de formaldeído (37%, 78,9uL) e hidróxido de sódio aquoso 1 N (17,5 uL) foram adicio-nados à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 2dias. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional, ea mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado aquoso.Em seguida, ácido clorídrico IN foi adicionado à camada or-gânica, e a mistura foi agitada por 1 hora. Após a camadaorgânica ser separada, a camada orgânica foi lavada com sal-moura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra-da, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.0 residuo resultante foi submetido à cromatografia flash desilica gel, e a fração obtida de uma eluição com hexa-no: acetato de etila = 1:1 foi concentrado sob pressão redu-zida. O residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de acetato de etila e dietil éter, e então foi co-letado por filtração, para obter o composto titulo (59,4 mg,0,111 mmol, 32%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,15 (3H, s), 3,09 (1H,t, J= 7,6Hz), 5,01 (2H, dd, J= 7,6, 6,6Hz), 5,89 (1H, s),6, 82-6, 90 (1H, m) , 7,16-7,36 (3H, m) , 7, 77-7, 83 (2H, m) ,7,98 (1H, s), 8,88 (1H, t, J= 6,6Hz), 9,43 (1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3236, 1657, 1541, 1495, 1252, 1227,1151, 1043.
pf: 140-141°C.
MS m/z: 535 (M++H).
Anal. Cale. para C22H16F6N2O5S: C, 49, 44; H, 3,02; F,21,33; N, 5,24; 5, 6,00, Encontrado: C, 49,44; H, 2,94; F,21,42; N, 5,29; 5, 6,15.
Exemplo Referência 16:
O-etil ditiocarbonato de S-(benzofuran-6-ila)<formula>formula see original document page 227</formula>
A uma solução de benzofuran-6-ilamina (574 mg,4,31 mmol) em metanol (2 mL), ácido clorídrico 1 N (10 mL) eentão uma solução de nitrito de sódio (362 mg, 5,17 mmol) emágua (2 mL) foram adicionados por gotejamento a 0°C, e amistura foi agitada por 1 hora à mesma temperatura. A mistu-ra reacional foi adicionada a uma solução de O-etil ditio-carbonato de potássio (l,38g, 8,62 mmol) em água (2 mL) quefora aquecida a 65°C. Após agitar por 2 horas à mesma tempe-ratura, a mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente, água foi adicionada, e o produto foi extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfatode sódio anidro e filtrada, então o filtrado foi concentradosob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi submetido àcromatografia flash de coluna de silica gel. A fração obtidade uma eluição com hexano: acetato de etila = 50:1 foi con-centrada sob pressão reduzida para obter o composto titulo(351 mg, 1,47 mmol, 34°%) como uma substância oleosa amarela.
""1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t, J= 7,1Hz),4,62 (2H, q, J= 7,1Hz), 6, 80-6, 84 (1H, m) , 7, 35-7, 40 (1H,m) , 7,64 (1H, d, J= 8,1Hz), 7, 68-7, 69 (1H, m) , 7,71 (1H, d,J= 2,2Hz).
MS m/z: 239 (M++H).
Exemplo 125:
5- [(1-Benzofuran-6-iltio) (2,3,6- trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 228</formula>
O-etil ditiocarbonato de S-(benzofuran-6-ila) (145mg, 0,604 mmol) obtido no Exemplo Referência 16 foi dissol-vido em etanol (3 mL) , hidróxido de sódio aquoso IN (3 mL)foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada por 2 horasa 60°C. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente, água e hidróxido de sódio aquoso 1 N (4 mL) foramadicionados, e então a mistura foi lavada com diclorometano.A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 N, eentão foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lava-do com água e salmoura saturada, em seguida seco sobre sul-fato de magnésio, e concentrado. Em uma atmosfera de argô-nio, N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada ao residuo.Metanosulfonato de [6-Carbamoil-4-metilpiridin-3-il] (2,3,6-trifluorfenil)metila (271 mg, 0,725 mmol) obtida no ExemploReferência 15, e então carbonato de potássio (100 mg, 0,725mmol) foram adicionados a 0°C, e então a mistura foi agitadapor 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foiresfriada até a 0°C, e então acetato de etila e água foramseqüencialmente adicionados. A camada orgânica foi separada,e então foi lavada com água e salmoura saturada. Após serseca sobre sulfato de magnésio, a camada orgânica foi con-centrada, e o residuo resultante foi submetido à cromatogra-fia flash de coluna de silica gel. A fração obtida de umaeluição com hexano:acetato de etila 1:1 foi concentrada paraobter o composto titulo (226 mg, 0, 528 mmol, 87%) como umsólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,26 (3H, s), 5,48-5,54
(1H, m) , 5,88 (1H, s), 6,74 (1H, m) , 6, 76-6, 83 (1H, m) ,7,0,6 (1H, ddd, J= 18,1, 9,0, 4,9Hz), 7, 26-7, 28 (1H, m) ,7,49 (1H, d, J= 8,0Hz), 7,54 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=2,2Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, s), 9,14 (1H, s).
MS m/z: 429 (M++H).
Exemplo 12 6:
5-[(l-Benzofuran-6-ilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de 5-[(1-benzofuran-6-iltio)(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (93,0 mg,0,217 mmol) em acetato de etila (5 mL) e metanol (5 mL), pe-róxido de hidrogênio aquoso 30% (2,5 mL) e heptamolibdato dehexamônio tetraidratado (10 mg, 0,00809 mmol) foram adicio-nados, e a mistura foi agitada por 9 horas à temperatura am-biente. Heptamolibdato de hexamônio tetraidratado (10 mg,0,00809 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a mistu-ra foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Alémdisso, 30% aquoso peróxido de hidrogênio (1,0 mL) foi adi-cionado à mistura reacional, e a mistura resultante foi agi-tada por 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, eo solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida. 0residuo resultante foi extraído com acetato de etila, e foilavado seqüencialmente com água, tiosulfato de sódio, água esalmoura saturada. 0 residuo foi seco sobre sulfato de mag-nésio, e então foi concentrado. 0 residuo resultante foisubmetido cromatografia flash de coluna de silica gel, e afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =2:3 foi concentrado. O sólido resultante foi recristalizadode acetato de etila para obter o composto titulo (35,8 mg,0, 0778 mmol, 36%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,88 (3H, s) , 5,55 (1H,s), 5,98 (1H, s), 6, 80-6, 87 (1H, m) , 6,89'1H, dd, J= 2,2,1,0Hz), 7,19 (1H, ddd, J= 18,0, 9,3, 4,9Hz), 7,60 (1H, dd,J= 8,1, 1,7Hz), 7,69 (1H, d, J= 8,1Hz), 7,85 (1H, d, J=2,2Hz), 7,86-7,90 (1H, br s), 7,94 (2H, m), 9,48 (1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3456, 3153, 1699, 1597, 1493, 1427,1313, 1242, 1182, 1149, 1124, 1051, 989, 887, 829, 771, 727,708, 633, 586, 563, 501, 420.
pf: 237-240°C.
MS m/z: 461 (M++H).
Anal.Cale. para C22H15F3N2O4S: C, 57, 39; H, 3,28; F,12,38; N, 6,08; 5, 6,96, Encontrado: C, 57,25; H, 3,25; F,12,37; N, 5,91; S, 6,97.
Exemplo 127:
5-[(l-Benzofuran-6-ilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]-N-(hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma solução de 1,2-dimetoxietano (5 niL) de 5-[(1-benzofuran-6-ilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (210 mg, 0,457 mmol), uma solu-ção aquosa de formaldeido (37%, 0,111 mL) e hidróxido de só-dio aquoso 1 N (0,023 mL) foram adicionados, e a mistura foiagitada por 4 horas à temperatura ambiente. Uma solução a-quosa de formaldeido (37%, 0,111 mL) e hidróxido de sódioaquoso 1 N (0,023 mL) foram adicionados à mistura reacional,e a mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente.Uma solução aquosa de formaldeido (37%, 0,111 mL) foi aindaadicionada, e então a mistura foi agitada por 18 horas àtemperatura ambiente. Água foi adicionada à solução reacio-nal, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e entãofoi lavada com água e salmoura saturada. A mistura foi secasobre sulfato de magnésio e concentrada, e o resíduo resul-tante foi submetido cromatografia flash de coluna de silicagel. A fração obtida de uma eluição com hexano:acetato deetila = 2:3 foi concentrado. O sólido resultante foi recris-talizado de 2-propanol para obter o composto titulo (138 mg,0,273 mmol, 60%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 8:2,09 (3H, s), 3,04 (1H, t,J= 7,3Hz), 5,01 (2H, t, J= 7,3Hz), 5,98 (1H, s), 6,80-6,87(1H, m) , 6,89 (1H, dd, J= 2,2, 0,7Hz), 7,19 (1H, ddd, J=17,8, 9,0, 4,9Hz), 7,60 (1H, dd, J= 8,0, 1,7Hz), 7,69 (1H,d, J= 8,0Hz), 7,85 (1H, d, J= 2,2Hz), 7,93 (2H, m) , 8,85-8,91 (1H, m), 9,48 (1H, s).
IR (ATR)cnf1: 3394, 1670, 1601, 1516, 1496, 1423,1321, 1302, 1230, 1186, 1144, 1126, 1054, 1036, 822, 729,714, 633, 586, 552, 532, 496.
pf: 185-186°C (dec.).
MS m/z: 491 (M++H).
Anal.Cale. para C23H17F3N2O5S • 0, 25C3H80: C, 56, 43; H,3,79; F, 11,28; N,5,54; S,6,34, Encontrado: C,56,38; H,3,76;F,ll,51; N,5,49; S, 6,43.
Exemplo 128:
4- Metil-5- [[[4- (trifluormetil) fenil] sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de metanosulfonato de [6-(amino-carbonil) -4- metilpiridin-3-il] (2,3,6-trifluorfenil)metila(262 mg, 0,700 mmol) obtida no Exemplo Referência 15, e 4-(trifluormetil)benzenotiol (129 mg, 0,700 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de potássio (116 mg,0,840 mmol) foi adicionado em uma atmosfera de nitrogênio a0°C, anda mistura foi agitada por 2 horas à temperatura am-biente-Acetato de etila e água foram adicionados à misturareacional, a camada orgânica foi separada, e então a camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo re-sultante foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e ácido 3-cloroperbenzóico (465 mg, 1,75 mmol) foi adicionado a 0'C.Após agitar por 14 horas à temperatura ambiente, a misturareacional foi lavada com hidróxido de sódio aquoso IN. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida, e o residuo obtido foi submetido à cromatografia flashde silica gel. A fração obtida de uma eluição com diclorome-tano:metanol = 99:1 foi concentrado sob pressão reduzida,para obter o composto titulo (260 mg, 0,532 mmol, 76%) comoum sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,14 (3H, s), 5,58 (1H,br s), 5,93 (1H, s), 6,83-6,91 (1H, m), 7,17-7,26 (1H, m),7,75-7,81 (2H, m) , 7, 84-7, 94 (3H, m) , 8,00 (1H, s), 9,43(1H, s).
MS m/z: 489 (M++H).
Exemplo 12 9:
N-(hidroximetil)-4-metil-5-[[[4-(trifluormetil)fenil]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 233</formula><formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de 4-metil-5-[[[4-(trifluormetil)fenil] sulfonil] (2,3,6- trifluorfenil metil] piridina-2-carboxamida (171 mg, 0,350 mmol) em etileno glicol dimetiléter (5 mL) , uma solução aquosa de formaldeído (37%, 78,9uL) e um hidróxido de sódio aquoso (17,5 uL) foram adiciona-dos à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 15horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura reacional,e a mistura foi lavada com cloreto de amônio saturado aquo-so. Em seguida, ácido clorídrico 1 N foi adicionado à camadaorgânica, e a mistura foi agitada por 1 hora. Após a camadaorgânica ser separada, a camada orgânica foi lavada com sal-moura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e fil-trada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel, e a fração obtida de uma eluição comhexano:acetato de etila =1:1 foi concentrado sob pressão re-duzida. 0 residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de 2-propanol e hexano, e então foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (139 mg, 0,268 mmol,77%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,15 (3H, s) , 3,03-3,08(1H, m), 4,98-5,05 (2H, m), 5,93 (1H, s), 6,83-6,91 (1H, m),7,18-7,26 (1H, m) , 7,77 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,89 (2H, d, J=8,5Hz), 7,98 (1H, s), 8,83-8,91 (1H, m), 9,43 (1H, s).
IR (ATR)cm ":3479, 3381, 1682, 1520, 1491, 1402,1321, 1255, 1186, 1171, 1147, 1128, 1055, 1016.
pf: 190-192°C.Anal. Cale. para C22Hi6F6N204S: C, 50, 97; H, 3,11;F, 21,99; N, 5,40; S, 6,19, Encontrado: C, 50,95; H, 3,06;F, 22,24; N, 5,47; 5, 6,31, MS m/z: 519 (M++H).
Exemplo 130:
[[[[5- [(2, 5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil] -4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]metóxi]acetato deetila
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] metil] -N- (hidroximetil) -4- metilpiridina -2-carboxamida (421mg, 0,935 mmol) obtida de Exemplo 85, etilhidroxiacetato (106 uL, 1,12 mmol), ácido p-toluenosulfônicomonoidratado (18 mg, 0, 094 mmol) em benzeno (10 mL) foi a-quecida a refluxo por 30 minutos. A solução reacional foiretornada à um temperatura ambiente, e então foi concentradosob pressão reduzida. Saturado aquoso sódio bicarbonato foiadicionado ao residuo resultante da concentração, e a mistu-ra foi extraída de acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódioanidro, e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante da concentração foisubmetido à cromatografia de coluna flash de silica gel, e afração obtida de uma eluição com 35% acetato de etila/hexanofoi concentrada sob pressão reduzida, para obter o compostotitulo (175 mg, 0,326 mmol, 35%) como um sólido branco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,273H, .2Hz), 2,22 (3H,s), 4,15-4,25 (4H, m) , 5,08 (2H, l='.2Hz), 5,96 (1H, s) ,6,90-7,20 (4H, m), 7,67-7,8213H, m, 7,98 (1H, s), 8,76 (1H,br t, J= 7,2Hz), 9,18 (1H, s).
IR (ATR)cirf1: 1752, 1683, 1593, 1513, 1494, 1286,1236, 1203, 1149, 1093.
MS (m/z):537 (M++H).
Anal.Cale. para C25H23F3N2O6S: C, 55, 97; H, 4,32; F,10,62; N, 5,22; S, 5,98, Encontrado: C, 55,93; H, 4,24; F,10,33; N, 5,28; 5, 6,06.
Exemplo 131:
Ácido [[[[5-[(2, 5-Difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]metóxi]acético
<formula>formula see original document page 236</formula>
A uma solução de mistura de [[[[5-[(2,5-difluor-fenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil]-4-metilpiridin-2-il]carbonil]amino]metóxi]acetato de etila (167 mg, 0,311 mmol)em tetraidrofurano (6 mL) e água (3 mL), hidróxido de litiomonoidratado (16 mg, 0,373 mmol) foi adicionado, e a misturafoi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. Ácido clo-rídrico 1 N (0,5 mL) e água foram adicionados à solução rea-cional, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. 0 residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia flash de coluna de silica gel, e a fração ob-tida de uma eluição com metanol:cloreto de metileno (-1:10)foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de misturade acetato de etila-hexano foi adicionada ao residuo resul-tante da concentração, e então o residuo foi coletado porfiltração para obter o composto titulo (38 mg, 0,075 mmol,24%) como um pó branco.
4, 98-5, 05 (2H, m) , 5,96 (1H, s) , 6, 90-7, 20 (4H, m) , 7,67-7,80 (3H, m), 8,00 (1H, s), 8,85-8,95 (1H, m), 9,19 (1H, s).
1H-RMN (400MHz, CDC13)5:2,24 (3H, s) , 4,24 (2H, s),(ATR) cm'1762, 1682, 1589, 1521, 1492, 1321,1292, 1236, 1147.
MS (m/z):509 (M7+H).
Anal.Cale. para C23Hi9F3N206S. 0,75H2O:C, 52, 92; H,3,96; F, 10,92; N, 5,37; S, 6,14.
Encontrado: C, 53,20; H, 3,90; t', 10,69; N, 5,19;
Exemplo 132:
5-[(2,5-Difluorfenil) [ (4-fluorfenil)sulfonil] me-til]-N-(mercaptometil)-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
Uma solução de 5-[(2,5-difluorfenil)[4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida(170mg, 0,377 mmol) obtida no Exemplo 85, e Reagente de Lo-wesson (76 mg, 0,377 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida arefluxo por 30 minutos. A solução reacional foi retornada àum temperatura ambiente, e foi concentrado sob pressão redu-zida. O residuo resultante da concentração foi submetido àcromatografia flash de coluna de silica gel, e a fração ob-tida de uma eluição com 30% acetato de etila/hexano foi con-centrada sob pressão reduzida, para obter um sólido. O sóli-do obtido foi lavado com etanol, e então foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (71 mg, 0,152 mmol,40%) como um pó branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,21 (3H, s) , 2,49 (1H,(4H, m), 7, 67-7, 80 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8, 45-8, 55 (1H, m) ,9, 16 (1H, s) .
IR (ATR)cm-1: 1673, 1589, 1508, 1492, 1315, 1286,1238, 1211, 1147.
pf: 190-193°C
EI-MS (m/z):466 (M1).
Anal.Cale. para C21H17F3N2O3S2: C, 54, 07; H, 3,67; F,12,22; N, 6,01; S,13,75, Encontrado: C,54,05; H,3,64;F,12,13; N,6,07; S,13,78.
Exemplo 133:
5-[(2,5-Difluorfenil) ( (4-fluorfenil)sulfonil) me-til]-N-(hidroximetil)-N,4-dimetilpiridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 239</formula>
A uma solução de ácido 5-[ (2,5-difluorfenil) [(4-fluorfenil) sulfonil] metil] -4-metilpiridina-2-carboxílico(405 mg, 0,961 mmol) obtida no Exemplo 12, 1-hidroxi-benzotriazol (130 mg, 0,961 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (277 mg, 1,44 mmol), tri-etilamina (158}11, 1,44 mmol) e sulfato de sódio anidro emtetraidrofurano (5 mL) , uma solução preparada ao agitar me-til amina (2 M tetraidrofurano solução:1,4 mL) e um soluçãoaquoso de formalina 37% (467 mg, 5,76 mmol) por 90 minutos àtemperatura ambiente foi adicionada. A solução reacional foiagitada por 90 minutos à temperatura ambiente, e então foisubmetida à filtração usando silica gel. A eluição com ace-tato de etila foi realizada, e o eluato foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante da concentração foisubmetido à cromatografia de coluna de silica gel, e a fra-ção obtida de um eluato de hexano:acetato de etila (= 1:2)foi concentrado sob pressão reduzida para obter um sólido(73 mg). O sólido resultante foi lavada com hexano:acetatode etila (= 1:2), e então foi coletado por filtração, paraobter o composto titulo (39 mg, 0,084 mmol, 8,7%) como um póbranco.
XH-RMN (400MHz, CDCl3) 5: 2,27 (3H, s), 3,25 (3H,s), 4,70-4,84 (2H, m), 5,67 (1H, t, J= 8,0Hz), 5,95 (1H, s),6,90-7,19 (4H, m), 7,69-7,78 (4H, m), 9,12 (1H, s).IR (ATR)cm-1: 1635, 1589, 1490, 1326, 1295, 1230,1149, 1039.
pf: 184-186°C
MS m/z: 465 (M++H).
Anal. Cale. para C22Hi9F3N204S: C, 56, 89; H, 4,12;
F, 12,27; N, 6,03; 5, 6,90, Encontrado: C, 56,83; H, 4,03;F, 12,18; N, 5,90; S, 6,90.
Exemplo Referência 17:
5-Bromo-2-(difluormetil)piridina
<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma solução de 5-bromopiridina-2-carbaldeido(372 mg, 2,00 mmol) em diclorometano (5 mL) , trifluoreto dedi (2-metoxietil)aminoenxofre (0, 553 mL, 3,00 mmol) foi adi-cionado em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura rea-cional foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, e bi-carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao mesmo.
Água e diclorometano foram ainda adicionados retirar a cama-da orgânica, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio anidro e filtrada. Em seguida, o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi subme-tido à cromatografia flash de silica gel, e a fração obtidade uma eluição com hexano:acetato de etila =49:1 foi concen-trada sob pressão reduzida para obter o composto titulo (301mg, 1,45 mmol, 72%) como um sólido branco.1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 6,61 (1H, t, J= 55,2Hz),7,55 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,98 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz), 8,72(1H, d, J= 2,2Hz). MS m/z: 208, 210 (M++H) .
Exemplo Referência 18:
[6-(difluormetil) piridin-3-il] carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-(difluormetil) piridina(250 mg, 1,20 mmol) em dietil éter (10 mL) , uma solução emhexano de n-butil-litio (1,60 M, 0,825 mL, 1,32 mmol) foiadicionado em uma atmosfera de argônio a -78°C. Após agitara mistura por 30 minutos à mesma temperatura, dióxido decarbono foi introduzido. A temperatura reacional foi deixadaaquecer a 0°C, em seguida água e então hidróxido de sódioaquoso 1 N (5 mL) foram adicionados à mistura reacional, e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica foi extraídaduas vezes com hidróxido de sódio aquoso 1 N (15 mL), e en-tão a camada aquosa obtida foi combinada e acidificada comácido clorídrico 1 N, e foi extraída com diclorometano. Acamada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio ani-dro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida para obter um sólido marrom (148 mg). 0 sólidoresultante (145 mg) foi dissolve(i em uma mistura de solven-tes de 2-metil-2-propanol (4 mL) e tolueno (4 mL), e em umaatmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,233 mL, 1,68 mmol)e então azida de ácido difenilfosfórico (0,269 mL, 1,26mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A misturareacional foi aquecida a refluxo por 18 horas, em seguidaresfriada até a temperatura ambiente, e foi concentrado sobpressão reduzida. O residuo resultante foi submetido à cro-matografia flash de silica gel a temperatura ambiente, e afração obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila =9:1 foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com-posto titulo (82,4 mg, 0,337 mmol, 29%) como um sólido araa-relo pálido.
1H-RMN . (400MHz, CDC13) õ: 1,53 (9H, s), 6,66 (1H,t, J= 55,6Hz), 6,62 (1H, br s), 7,58 (1H, d, J= 8,6Hz),8,09-8,16 (lH,m),8,46 (1H, d, J= 2,5Hz).
MS m/z: 245 (M++H).
Exemplo Referência 19:
6-(Difluormetil)piridina-3-amina
<formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução de [6- (difluormetil) piridin-3-il]carbamato de terc-butila (1,11 g, 4,54 mmol) em diclorometa-no (8 mL) , ácido trifluoracético (8 mL) foi adicionado atemperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 5horas à mesma temperatura, e então foi concentrado sob pres-são reduzida. Diclorometano e bicarbonato de sódio aquososaturado foram adicionados ao residuo resultante. A camadaorgânica foi retirada, e a camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida, o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultantefoi submetido à cromatografia flash de silica gel, e a fra-ção obtida de uma eluição com hexano:acetato de etila = 2:1foi concentrada sob pressão reduzida para obter o compostotitulo (540 mg, 3,75 mmol, 82%) como uma substância verdeoleosa.
XH-RMN (400MHz, CDC13) 5: 3,91 (2H, br s) , 6,56(1H, t, J= 55,9Hz), 7,04 (1H, dd, J= 8,5, 2,7Hz), 7,41 (1H,d, J= 8,5Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,7Hz).MS m/z: 145 (M++H)
Exemplo Referência 20:
O-etil ditiocarbonato de S-[6-(difluormetil)piridin-3-ila]
<formula>formula see original document page 243</formula>
6-(Difluormetil) piridina-3-amina (305 mg, 2,12mmol) foi dissolvida em metanol (4 mL), e ácido clorídrico 1N (4 mL) foi adicionado a -5°C. Em seguida, uma solução denitrito de sódio (222 mg, 3,17 mmol) em água (2 mL) foi adi-cionado por gotejamento ao mesmo, e a mistura foi agitadapor 30 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional ob-tida foi adicionado por gotejamento a uma solução de O-etilditiocarbonato de potássio (678mg, 4,23 mmol) em água (4 mL)a 60°C, em seguida a temperatura reacional foi aquecida a80°C, e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura rea-cional foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguidao acetato de etila e água foram adicionados, e a camada or-gânica foi coletada por separação. A camada orgânica obtidafoi lavada com salmoura saturada, em seguida seca sobre sul-fato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi pu-rificado por cromatografia preparativa de camada fina de si-lica gel (solvente de revelação: hexano:acetato de etila =19:1), para obter o composto titulo (156 mg, 0,626 mmol,30%) como uma substância oleosa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 1,37 (3H, t, J= 7,1Hz),4,64 (2H, q, J= 7,1Hz), 6,67 (1H, t, J= 7,1Hz), 7,72 (1H, d,J= 8,1Hz), 7,98 (1H, dd, J= 8,1, 2,2Hz), 8,71 (1H, d, J=2,2Hz).
Exemplo 134:
5- [[[6- (Difluormetil) piridin-3-il] tio] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de O-etil ditiocarbonato de S-[6-(difluormetil)piridin-3-ila] (206 mg, 0,826 mmol) em etanol(3 mL), hidróxido de sódio aquoso 1 N (3 mL) foi adicionado,e a mistura foi agitada por 1 hora a 60°C. A mistura reacio-nal foi resfriada até a temperatura ambiente, diclorometanoe água foram adicionados ao mesmo, e a camada aquosa foi se-parada. A camada aquosa obtida foi acidifiçada com ácidocloridrico 1 N, e foi extraida com diclorometano. A camadaorgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida.
A uma solução de 5-[hidroxi(2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (355 mg, 1,20 mmol) ob-tida no Exemplo Referência 14 em N,N-dimetilformamida (6mL), cloreto de metanosulfonila (0,186 mL, 2,40 mmol) e en-tão trietilamina (0,502 mL, 3,60 mmol) foram adicionados emuma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, e a mis-tura foi agitada por 1 hora. Acetato de etila, água e entãocloreto de amônio saturado aquoso foram adicionados à mistu-ra reacional, e a camada orgânica foi separada. A camada or-gânica obtida foi lavada com salmoura saturada, em seguidaseca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultantefoi dissolvido em N,N-dimetiiformamida (12 mL) , e o tiol an-teriormente obtido e carbonato de potássio (199 mg, 1,44mmol) foram adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada por2 horas em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambien-te. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura rea-cional, e a camada orgânica foi coletada por separação. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturadoaquoso, e então com salmoura saturada. A camada orgânica ob-tida foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, eentão o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O re-siduo resultante foi submetido à cromatografia flash de si-lica gel, e a fração obtida de uma eluição com hexa-no:acetato de etila = 1:1 foi concentrada sob pressão redu-zida, para obter o composto titulo (133 mg, 0,303 mmol, 37%)como uma substância espumosa marrom pálida.
1H-RMN (400MHz, CDC13) 5: 2,31 (3H, s) , 5,55 (1H,br s), 5,93 (1H, s), 6,59 (1H, t, J= 55,4Hz), 6,81-6,88 (1H,m), 7,07-7,17 (1H, m), 7,54 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,77 (1H, dd,J= 8,3, 2,2Hz), 7,81 (1H, br s), 8,00 (1H, s), 8,55 (1H, d,J= 2,2Hz), 9,08 (1H, s).MS m/z: 440 (M++H).
Exemplo 135:
5-[[[6-(Difluormetil)piridin-3-il]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 246</formula>
5- [[[6- (Difluormetil) piridin-3-il] tio] (2,3,6-trifluorfenil)metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (132 mg,0,300 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (3 mL), e me-tanol (2 mL) , peróxido de hidrogênio aquoso 31% (3 mL) eheptamolibdato de hexamônio tetraidratado (37,1 mg, 0,030mmol) foram adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada por17 horas à temperatura ambiente. Acetato de etila, água eentão bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionadosà mistura reacional, e a camada orgânica foi separada. A ca-mada orgânica obtida foi lavada com 10% aquoso sódio tiosul-fato e então com salmoura saturada, em seguida seca sobresulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foisubmetido à cromatografia flash de silica gel, e a fraçãoobtida de uma eluição com diclorometano:metanol = 100:1 foiconcentrada sob pressão reduzida para obter o composto titu-lo (118 mg, 0,250 mmol, 83%) como um sólido branco.
XH-RMN (400MHz, CDCl3) .5: 2,20 (3H, s) , 5,56 (1H,br s), 5,94 (1H, s), 6,68 (1H, t, J= 54,9Hz), 6,84-6,91 (1H,m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,79 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,85 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J== 8,3, 2,2Hz), 8,93 (1H, d,J= 2,2Hz), 9,40 (1H, s).
MS m/z: 472 (M++H).
Exemplo 136:
5-[[[6-(Difluormetil)piridin-3-il]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil) metil]-N-(1-hidroximetil) -4-metilpiridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
A uma solução de 5-[[[6- (difluormetil)piridin-3-il]sulfonil] (2,3,6-trifluorfenil) metil]-4-metilpiridina-2-carboxamida (90,0 mg, 0,191 mmol) em etileno glicol dimetiléter (2 mL) , uma solução aquosa de formaldeido (37%, 43,0uL, 0,573 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 1 N (9,5 uL) fo-ram adicionados à temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada por 1 hora. Acetato de etila foi adicionado à misturareacional, e a mistura foi lavada com cloreto de amônio sa-turado aquoso. Em seguida, ácido clorídrico IN (5 mL) foiadicionado à camada orgânica, e a mistura foi agitada por 1hora. Após a camada orgânica ser separada, a camada orgânicafoi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e entãocom salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, efiltrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. 0 residuo resultante foi submetido à cromatografiaflash de silica gel, e a fração obtida de uma eluição com.hexano:acetato de etila = 2:3 foi concentrado sob pressãoreduzida. O residuo resultante foi lavado com uma mistura desolventes de 2-propanol e hexano, e então foi coletado porfiltração, para obter o composto titulo (77,0 mg, 0,154mmol, 80%) como um sólido branco.
1H-RMN (400MHz, CDC13) õ: 2,21 (3H, s) , 3,05 (1H,t, J= 7,8Hz), 4,98-5,05 (2H, m), 5,94 (1H, s), 6,68 (1H, t,J= 54,9Kz), 6, 84-6, 92 (1H, m) , 7,20-7,27 (1H, m), 7,79 (1H,d, J= 8,3Hz), 8,01 (1H, s) , 8,19 (1H, dd, J= 8,3, 2,2Hz),8, 86 (1H, t, J= 6,9Hz), 8,92 (1H, d, J= 2,2Hz), 9,40 (1H, s) .
IR (ATR) cm-1: 3442, 3383, 1676, 1523, 1491, 1338,1153, 1084, 1055, 1036, 1014.
pf: 181-183°C.
Anal. Cale. para C23H16F5N304S: C, 50, 30; H, 3,22;F, 18,94; N, 8,38; 5, 6,39, Encontrado: C, 50,07; H, 3,35;F, 19,03; N, 8,40; S, 6,50.
MS m/z: S02 (M++H)(Exemplo Teste 1) Um sistema de análise usando cé-lulas para identificar um material que iniba a produ-ção/secreção de proteína B-amilóide
A atividade do composto inibindo a produção deproteina B-amilóide foi medida em células E35 preparadas pe-la introdução de um gene APP751, um gene de um tipo de pro-teina precursora da proteina B-amilóide humana nativo, célu-las de glioma humanas (células H4), pela quantificação daquantidade de proteina B-amilóide (AP) secretada ao meio decultura através de um método de Ensaio de Imunoabsorção En-zimática do tipo sanduíche (ELISA).
Ou seja, células E35 inoculadas em uma placa de 9poços foram cultivadas em um incubador a 37°C que foi manti-do em equilíbrio com dióxido de carbono 5%, usando o meioDulbecco modificado Eagle contendo soro fetal bovino inati-vado 10% como meio de cultura. Após 24 horas da inoculação,um composto teste dissolvido em uma solução de DMSO foi adi-cionado. A solução de DMSO do composto teste foi preparada auma concentração de 2000 vezes a concentração final, tal quea concentração de DMSO no meio de cultura seria 0,05%. Apóscultivo por mais 24 horas, o sobrenadante da cultura foi re-cuperado, e esse foi adicionado a uma placa de 9 poços paraELISA sobre a qual um anticorpo monoclonal contra AB, 25-1,foi a fase sólida. A placa foi incubada a 4°C por 16 a 20horas. A placa foi lavada com solução tampão fosfato (pH7,4), e então um anticorpo monoclonal biotinilado contra AB,MA32-40, foi adicionado à mesma. A placa foi deixada em re-pouso a 4°C por 2 horas. A placa foi lavada novamente comsolução tampão fosfato , e então estreptavidina conjugadacom fosfatase alcalina foi adicionada para conjugar a es-treptavidina à biotina. Em seguida, a placa foi lavada comsolução tampão fosfato . A essa, Blue Phos (Kirkegaard &Perry Laboratories, Inc.) foi adicionado. Após incubar aplaca por um tempo apropriado, a reação foi terminada com umácido, e a absorbância para cada poço foi medida. A quanti-dade de AB contida no sobrenadante da cultura foi determina-da de uma curva de calibração que foi produzida separadamen-te, e a quantidade foi comparada com aquela de células con-trole à quais o composto não foi adicionado. Então, a con-centração a que 50% da produção de AB é inibida (valor EC50)foi calculada. Além disso, o anticorpo 25-1 e o anticorpoMA32-40 usados em ELISA foram anticorpos monoclonais de ca-mundongo derivados de linhagens de clones celulares de hi-bridoma, que foram, cada um, produzidos e selecionados deacordo com um método padrão usando AB 25-35 e A3 1-8 comoantigenos, respectivamente, e que especificamente reconhecemseus respectivos antigenos.
A concentração citotóxica foi determinada pelo se-guinte teste. Células H4 foram cultivadas em uma placa de 9poços até que as células se tornaram semiconfluentes, o com-posto teste foi adicionado às mesmas, e a cultura foi aindacontinuada. Após 72 horas, o número de células vivas foi de-terminado através de Alamar Blue (Biosource, Inc.) para de-senvolver coloração, e determinar a concentração de corante.A concentração a que o número de células vivas não alcançoumais que 50% das células controle que não continham o com-posto, foi chamada de concentração citotóxica. Qualquer com-posto apresentando uma diferença na concentração citotóxicapor EC50, foi reconhecido como um composto tendo um ativida-de inibidora da produção de proteína (3-amilóide.
Os resultados para a avaliação do composto (1) dapresente invenção de acordo com o ensaio médico acima sãomostrados na Tabela 1. os resultados indicam ++++ para o ca-so onde EC50 foi 5 nM ou menos; +++ para o caso onde EC50foi 5 a 50 nM; ++ para o caso onde EC50 foi 50 a 500 nM; e +para o caso onde EC50 foi 500 nM a 5 uM.
Um composto controle conhecido por ter um ativida-de inibidora da secreção de proteína p-amilóide, LY ((N)-((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-1-(1-alaninil)-(S)-1-amino-3-metil-4,5,6,7-tetraidro-2H-3-benzoazepin-2-ona) , foi sin-tetizado pelos métodos descritos no Documentos Patente 3 a 5citados na presente especificação.
[Tabela 1]
<table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table>
(Exemplo Teste 2) Avaliação da ação inibidora daprodução de proteína p-amilóide e ação imunossupressora invivo
(Método Experimental)
Como um exemplo do composto (1), o compostos des-crito em Exemplo 22, Exemplo 85, Exemplo 101, Exemplo 106 ouExemplo 118 (respectivamente, composto representado pelafórmula acima (1-1), (1-2), (1-3), (1-4) ou (1-5), que serádaqui por diante referido respectivamente como composto (1-1), (1-2), (1-3), (1-4) ou (1-5)), ou o composto controleLY, foi suspenso em uma solução aquosa de metilcelulose0,5%, e a suspensão foi oralmente administrada em uma doseúnica a ratos SD machos (com aproximadamente 5 semanas devida) . Para o solvente do grupo controle, uma solução aquosade metilcelulose 0,5% foi administrada sozinha. Após 3 horasda administração, o cérebro foi excisado, e o fragmento su-perior foi coletado. 0 fragmento superior do cérebro foi ho-mogeneizado com uma solução aquosa de ácido fórmico 42%, efoi centrifugado a 100.000 x g por 60 minutos. 0 sobrenadan-te resultante foi neutralizado com 1 M Tris, e as concentra-ções de A(3 nestas amostras foram medidas usando o método E-LISA tipo sanduíche como descrito no Exemplo Teste 1. Alémdisso, o composto de (1-1) a (1-5) ou composto controle LYfoi administrado oralmente a ratos SD machos repetidamentepor 7 dias, e os ratos foram submetidos a exames histopato-lógicos e sorológicos, para avaliar o efeito imunossupressordo composto.
RESULTADOS
Em relação aos compostos (1-1), (1-2), (1-3), (1-4) e (1-5), diferenças suficientes foram reconhecidas entrea dose que exibe uma diminuição estatisticamente significa-tiva na quantidade intracerebral de AP, e a dose que exibeum efeito imunossupressor. Por outro lado, para o compostocontrole LY, nenhuma diferença suficiente foi reconhecidaentre a dose eficaz e a dose que exibe toxicidade.

Claims (37)

1. Composto representado pela fórmula geral (1) <formula>formula see original document page 255</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que Ari representa umgrupo fenila substituído;Ar2 representa um grupo fenilaque pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico que pode sersubstituído;X representa -S-, -S0-, ou -S02-;Y representa um hidrogênio, átomo, -NR1!*2 (onde R1representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila menor,ou um grupo hidroxila; e R2 representa um átomo dehidrogênio, um grupo alquila menor que pode ser substituído,um grupo alcanoíla menor, um grupo alcoxicarbonila que podeser substituído, um grupo alcóxi menor que pode sersubstituído, um grupo amina que pode ser substituído, umgrupo fosfono, um grupo fenila que pode ser substituído, ouum grupo heterocíclico a.romático que pode ser substituído;ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados, formam um grupo heterocíclico que pode sersubstituído) , ou -0R1' (onde R1' representa um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila menor que pode sersubstituído);Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo deenxofre; eR3 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila menor, ou um átomo de hidrogênio;ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto oudo sal.
2. Composto, o s.al do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari é um grupo 2,5-difluorfenila ou um grupo 2,3,6-trifluorfenila.
3. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com as reivindicações 1 e 2,CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é um grupo fenila quepode ser substituído.
4. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo fenila que pode sersubstituído é um grupo fenila, um grupo 4-metilfenila, umgrupo 4-clorofenila, um grupo 4-fluorfenila, um grupo 4-metoxifenila, um grupo 4-(trifluormetóxi)fenila, um grupo 4-trifluormetilfenila, um grupo 4-cloro-3-metilfenila, umgrupo 4-flúor-3metilfenila, um grupo 3,4-difluorfenila, ouum grupo 3,5-difluorfenila.
5. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com as reivindicações 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é um grupo heterociclicoque pode ser substituído.
6. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heterocíclico quepode ser substituído é um grupo 5-(trifluormetil)piridin-2-ila, um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila, ou um grupobenzofuran-6-ila.
7. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é -NR1!*2 (onde R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila menor, um grupo hidroxila; e R2 representa um átomode hidrogênio, um grupo alquila menor que pode sersubstituído, um grupo alcanoila menor, um grupoalcoxicarbonila que pode ser substituído, um grupo alcóximenor que pode ser substituído, um grupo amina que pode sersubstituído, um grupo fosfono, um grupo fenila que pode sersubstituído, ou um grupo heterociclico aromático que podeser substituído; ou R1 e R2 podem, juntos com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupoheterociclico saturado de 4 a 7 membros que pode seradicionalmente substituído.
8. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio.
9. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo metila.
10. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umátomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, umgrupo terc-butila, um grupo ciclopropila, um grupocarboximetila, um grupo 2-carboxietila, um grupo 2-(etoxicarbonil)etila, um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 4-hidroxiciclohexila, um grupo 2-hidróxi-l-hidroximetiletila, um grupo acetoximetila, umgrupo metiltiopropila, um grupo metilsulfinilpropila, umgrupo metilsulfonilpropila, um grupometilcarbonilaminoetila, um grupo metoxicarbonilaminoetila,um grupo terc-butoxicarbonilaminoetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo hidroxiacetoximetila, um grupodimetilaminometila, um grupo carboximetoximetila, um grupoetoxicarbonilmetoximetila, um grupo mercaptometila, um grupo-2-hidroxietoximetila, um grupo (piridin-3-ilmetóxi)metil, umgrupo acetila, ou um grupo metóxi.
11. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sai, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umátomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, umgrupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupodimetilaminometila, ou um grupo metóxi.
12. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 formam, juntos com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupoheterociclico saturado, e o grupo heterociclico saturadopode ser adicionalmente substituído.
13. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heterociclicosaturado de 4 a 7 membros que pode ser substituído é umgrupo 4-hidroxipiperidin-l-ila, um grupo 3-oxopiperazin-l-il, ou um grupo morfolin-4-ila.
14. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 , CARACTERIZADO pelo fato de que Y é -OR1' (onde R1' representa um átomo de hidrogênio, ou um grupoalquila menor que pode ser substituído).
15. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que R1' é um grupo metila.
16. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é umátomo de oxigênio.
17. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo metila.
18. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari é um grupo 2,5-difluorfenila; Ar2 é um grupo 4-fluorfenila; X é -SO-; Y éum grupo dimetilamino; Z é um átomo de oxigênio; e R3 é umgrupo metila.
19. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 5-[ (2,5-difluorfenil) { (4-fluorfenil)sulfinil]metil]-N, N, 4-trimetilpiridina-2-carboxamida, um sal do mesmo, ou umsolvato do composto ou do sal.
20. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari é um grupo 2,5-difluorfenila ou um grupo 2,3,6-trifluorfenila; Ar2 é umgrupo fenila, um grupo 4-fluorfenila, ou um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila; X é -S02-; Y é um grupo(hidroximetil) amina ou um grupo amina; Z é um átomo deoxigênio; R3 é um grupo metila.
21. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari é um grupo 2,5-difluorfenila; Ar2 é um grupo 4-fluorfenila; X é -S02-; Y éum grupo (hidroximetil)amina; Z é um átomo de oxigênio; e R3é um grupo metila.
22. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 5-[(2, 5-difluorfenil) [(4-fluorfenil)sulfonil]metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida, um sal domesmo, ou um solvato do composto ou do sal.
23. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari é um grupo 2,3,6-trifluorfenila; Ar2 é um grupo 4-fluorfenila; X é -S02-; Y éum grupo (hidroximetil)amina; Z é um átomo de oxigênio; e R3é um grupo metila.
24. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é 5-[[(4-Fluorfenil)sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]-N-(1-hidroximetil)-4-metilpiridina-2-carboxamida, um sal domesmo, ou um solvato do composto ou do sal.
25. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari, é um grupo 2,3,6-trif luorf enila; Ar2 é um grupo fenila; X é -SO2-; Y é umgrupo (hidroximetil)amina; Z é um átomo de oxigênio; e R3 éum grupo metila.
26. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(1-hidroximetil)-4-metil-5-[(fenilsulfonil)(2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida, um sal do mesmo,ou um solvato do composto ou do sal.
27. Composto, o sal do mesmo, ou o solvato docomposto ou do sal, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que Ari é um grupo 2,3,6-trifluorfenila; Ãr2 é um grupo 6-(trifluormetil)piridin-3-ila; X é -SO2-; Y é um grupo (hidroximetil) amina; Z é umátomo de oxigênio; e R3 é um grupo metila.
28. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(1-hidroximetil)-4-metil-5-[[[6-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil](2,3,6-trifluorfenil)metil]piridina-2-carboxamida, um sal do mesmo, ou um solvato do composto oudo sal.
29. Medicamento compreendendo o composto, o sal domesmo, ou o solvato do composto ou do sal, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 28, CARACTERIZADO pelofato de que é um ingrediente ativo.
30. Medicamento, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente profilático outerapêutico para doenças causadas pela produção e/ousecreção anormal da proteina (3-amilóide.
31. Medicamento, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença causada pelaprodução e/ou secreção anormal da proteina (3-amilóide é omal de Alzheimer ou a sindrome de Down.
32. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelofato de que compreende o composto, o sal do mesmo, ou osolvato do composto ou do sal, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 28, e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.
33. Uso do composto, o sal do mesmo, ou o solvatodo composto ou do sal, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de que é paraa produção de um medicamento."
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é umprofilático ou agente terapêutico para doenças causadas pelaprodução e/ou secreção anormal da proteina (3-amilóide.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença causada pelaprodução e/ou secreção anormal da proteina p-amilóide é malde Alzheimer ou sindrome de Down.
36. Método de tratamento de doenças causadas pelaprodução e/ou secreção anormal da proteína (3-amilóide,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração deuma quantidade eficaz do composto, o sal do mesmo, ou osolvato do composto ou do sal, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 28.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença causada pelaprodução e/ou secreção anormal da proteína (3-amilóide é omal de Alzheimer ou a síndrome de Down.
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