WO2006109729A1 - ピリジルメチルスルホン誘導体 - Google Patents

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WO2006109729A1
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methyl
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salt
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Satoru Miyauchi
Hideki Kubota
Kayoko Motoki
Masayuki Ito
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an action of inhibiting the production and secretion of ⁇ -amyloid protein, and various diseases caused by abnormal production of / 3 amyloid protein, such as Arnotnoima disease, Down syndrome,
  • the present invention relates to a therapeutic agent for other diseases related to amyloid deposition.
  • Aruno-Ima disease is a neurodegenerative disease having pathological features of senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss.
  • Alzheimer's disease causes dementia that progressively loses memory, recognition, thoughts, and judgments, and ultimately leads to death.
  • there is a known effective method for preventing and treating this disease !
  • ⁇ -amyloid protein (amyloid ⁇ protein, ⁇
  • ⁇ -amyloid protein is considered to cause cytotoxicity, and this is thought to cause Arno-iuma disease (Non-patent Document 1).
  • ⁇ -amyloid protein secreted from cells is a polypeptide consisting mainly of 40 or 42 amino acids, especially 42 amyloid protein, which is more cohesive and deposits in the brain earlier, and cytotoxicity Is known to be strong (Non-Patent Document 2).
  • ⁇ -amyloid protein is produced in vivo by Ubiquitous, but its original function has not been clarified.
  • ⁇ -amyloid protein is produced by processing from amyloid precursor protein ( ⁇ ), which is a membrane protein.
  • ⁇ amyloid precursor protein
  • ⁇ amyloid precursor protein
  • j8 amyloid protein is an aspartic protease BACE (j8 Side APP cleavage enzyme (Non-patent document 3) and Asp 1 (Non-patent document 4) have been reported.
  • ⁇ -secretase that cleaves at the C-terminal side
  • presenilin constitutes a part of V
  • Inhibitors of these / 3 secretases and ⁇ -secretases have been reported (Non-patent Document 6), but many of them are peptidic compounds.
  • Patent Document 1 SMITH et al. Discloses a compound having a sulfonamide skeleton and controlling ⁇ -amyloid protein production in Patent Document 1.
  • BELANGER et al. Discloses a compound having a bicycloalkylsulfonamide skeleton and inhibiting ⁇ - secretase in Patent Document 2.
  • Patent Documents 3, 4 and 5 disclose compounds having an activity of suppressing j8 amyloid protein production.
  • Patent Documents 6, 7, and 8 also disclose dialyl sulfone compounds that inhibit ⁇ -secretase.
  • Patent Documents 9 and 10 disclose compounds that suppress ⁇ -amyloid protein production.
  • Patent Document 11 discloses a thionaphthalene derivative that inhibits aggregation of amyloid protein.
  • Patent Document 1 International Publication No. OOZ50391 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01Z70677
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No.02Z40451
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 02-40408
  • Patent Document 5 International Publication No. 02Z47671 Pamphlet
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No.02Z081433
  • Patent Document 7 International Publication No.02Z081435 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 03Z018543 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 03-055850
  • Patent Document 10 International Publication No. 05-000798 Pamphlet
  • Patent Document 11 JP-A-9 95444
  • Non-Patent Document 1 Science, 259 ⁇ , 514 (1993)
  • Non-Patent Document 2 Journal of Biological Chemistry, 270 ⁇ , p. 7013 (1955)
  • Non-Patent Document 3 Science, 286 ⁇ , p.735 (1999)
  • Non-Patent Document 4 Molecular and Cellular Neuroscience, 16 ⁇ , 609 (2 000)
  • Non-Patent Document 5 Journal of Medicinal Chemistry, 44 ⁇ , 2039 (2001) Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a compound that has a potent inhibitory effect on ⁇ -amyloid protein production / secretion and is effective in the prevention / treatment of various diseases based on amyloid protein production / secretion abnormality. .
  • the present inventor has shown that the pyridylmethylthio compound, the pyridylmethylsulfine compound, and the pyridylmethylsulfone compound represented by the following general formula (1) strongly inhibit ⁇ -secretase.
  • the inventors have found that it is useful as a therapeutic agent for various diseases caused by abnormal production / secretion of ⁇ -amyloid protein by inhibiting the production / secretion of amyloid protein, and completed the present invention.
  • Ar represents a substituent having a substituent
  • Ar 2 represents a phenyl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents S, one so-, or so
  • Y represents a hydrogen atom, NR 2 (wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a hydroxyl group; R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkanol group, a substituent; An alkoxycarbo group which may have a lower group which may have a substituent An alkoxy group, an amino group that may have a substituent, a phosphono group, a phenyl group that may have a substituent, or an aromatic heterocyclic group that may have a substituent, or R 1 and R 2 are Together with the nitrogen atom to which they are bonded, a saturated heterocyclic group is formed, and further, the saturated heterocyclic group may have a substituent. ), Or —OR 1 ′ (wherein R 1 , which may have a hydrogen atom or a substituent, may represent a lower alkyl group); Z represents an oxygen atom or a sulfur atom;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom.
  • the present invention also provides a pharmaceutical comprising the compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides ⁇ amyloid protein production / secretion abnormality characterized by administering an effective amount of a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof
  • the present invention provides a method for treating diseases caused by.
  • Ar represents a phenyl group having a substituent.
  • the phenyl group has 1 to 3 atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom and a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group as a substituent.
  • the number of substituents is preferably 2 or 3.
  • the substituents may be the same atom or group, or some of them may be different atoms and Z, or all groups may be different atoms and Z or It may be a group.
  • the substitution positions are preferably the 2-position, the 3-position, and the 6-position when the substitution positions are preferably the 2-position and the 5-position. .
  • the halogen atom means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Of these, a chlorine atom and a fluorine atom are preferred, and a fluorine atom is particularly preferred.
  • the lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom, a rogen atom or a hydroxyl group means an unsubstituted lower alkyl group, as well as a lower alkyl group substituted with the halogen atom or hydroxyl group.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Therefore, specific examples of the lower alkyl group include methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, n pentyl group, 2-methylbutyl group, 2, Examples include 2-dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, n-hexyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • the number of substitution of the halogen atom or hydroxyl group is not limited as long as it can be substituted, but 1 to 3 is preferred. Further, when a plurality of atoms or groups are substituted, the same atom or group may be substituted or different atoms or groups may be substituted, but the same atom may be substituted. Favored ,.
  • the lower alkyl group substituted with a halogen atom or a hydroxyl group includes a methyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, and a 2-difluoroethyl group.
  • Ar examples include 2 chlorophenyl group, 3 chlorophene group, 4 — chlorophenol group, 2 fluorophenol group, 3 fluorophenol group, 4 Fluoro Phenol group, 2,5 dichlorophenol group, 2,6 dichlorophenol group, 2, 3,6 trichlorophenol group, 2,3 difluorophenol group, 2,4 difluorophenol group 2,5 difluorophenyl group, 2,6 difluorophenol group, 3,5 difluorophenol group, 2,3,5 trifluorophenyl group, 2,3,6 trifluorophenyl group, 2 Methylphenol group, 3 Methylphenol group, 4 Methylphenol group, 2, 5 Dimethylphenol group, 3 — Chloro 2 -Methylphenol group, 3 Fluoro 2 -Methylphenol group, 5 Chlorine 2 — Methylphenol group, 5-fluoro-2-methylphenyl group, 2-chloro-phase 5-methylphenyl group, 2-
  • Ar is a phenyl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the phenyl group which may have a substituent may be a substituted alkyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted one. It also means a phenyl group having one or two substituents, the same or different, of which a lower alkoxy group and a group power of halogen atomic energy are also selected.
  • the substitution position is preferably the 4-position.
  • the number of substituents is 2, the 3-position and 4-position or the 3-position and 5-position are substituted. I prefer that.
  • the lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom which is a substituent of the full group is a lower alkyl group which may be substituted with the halogen atom described as the substituent of Ar. It means the same group.
  • the lower alkoxy group in the lower alkoxy group which may be substituted which is a substituent of the phenyl group means an alkoxy group having the lower alkyl group as a constituent component, and these lower alkoxy groups May be further substituted with a halogen atom.
  • examples of the lower alkoxy group which may be substituted include, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, bentoxy group, hexyl group, A cyclopropyloxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group and the like can be mentioned, and among these, a methoxy group and a trifluoromethoxy group are preferable.
  • the halogen atom that is a substituent of the phenyl group include the same halogen atoms described as the substituent on Ar, and fluorine and chlorine atoms are preferred. Atoms are particularly preferred.
  • the heterocyclic group in the heterocyclic group which may have a substituent means a monocyclic or bicyclic heterocyclic group, and specifically includes a pyridine 2-yl group, pyridine 3- Group, thiophene-2-yl group, benzofuran 6-yl group, dihydrobenzofuran 6-yl group, or pyrimidine-5-yl group. In these heterocyclic rings, Ar has a substituent.
  • a lower alkyl group that may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group that may be substituted, and a group force consisting of a halogen atom are also selected.
  • two different groups or atoms may be substituted. That is, when a plurality of groups or atoms are substituted, these groups or atoms may be the same or different.
  • the substituent is preferably substituted at one position in the para position with respect to the bond with the sulfur atom. That is, Ar has a substituent pyridine-2
  • Ar specifically, a phenol group, a 2-methylphenol group, a 3-methyl group
  • Phenyl group 4-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-propylphenol group, 4-isopropylphenyl group, 4-cyclopropyl group 4-butylphenol group, 4-tert-butylphenol group, 4-cyclobutylphenol group, 4-cyclopentylphenol group, 4-cyclohexylphenol group, 2,3 dimethylphenol group, 2,4 dimethylphenol group Group, 3,4 dimethylphenol group, 3,5 dimethylphenol group, 2-methyl-4-ethylphenyl group, 3-methyl-4-ethyl group, 3-ethyl-4-methylphenol group, 4-chloromethylphenyl group, 4-dichloromethylphenyl group, 4-trichloromethylphenyl group, 2-fluoromethylphenol group, 2 difluoromethylphenol group, 2-trifluoromethylphenol group Group, 3 fluoromethylphenol group, 3-difluoromethylphenol group, 3-triflu
  • 4-methylphenol group 4-trifluoromethylphenol- Group, 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenol group, 4-methoxyphenol group, 4- (trifluoromethoxy) phenol group, 3,4-difluorophenol group, More preferred are a 4-chloro-3-methylphenol group, a 4-fluoro-3-methylphenol group, a 3,5-difluorophenol group, a 5-yl group, and a benzofuran 6-yl group.
  • X represents one S, one SO, or one SO.
  • a compound represented by the general formula (1) is one S, one SO, or one SO.
  • a compound in which X is —SO 2 — or —SO— is particularly effective in vivo.
  • Y represents a hydrogen atom, -NR'R 2 , or -OR 1 .
  • R 1 and R 2 can be specifically exemplified by the following groups, but undergo metabolism in vivo to produce NH as Y. If such a group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a hydroxyl group.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above, and a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • R 1 is particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkanol group, an alkoxycarbo ll group that may have a substituent, a lower alkoxy group that may have a substituent, An amino group that may have a substituent, a phosphono group, a phenyl group that may have a substituent, or an aromatic heterocyclic group that may have a substituent.
  • R 2 is a lower alkyl group which may have a substituent
  • the lower alkyl group which may have a substituent is an unsubstituted lower alkyl group, a lower alkanol group, a carboxyl group, Lower alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group that may have a substituent, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, amino group that may have a substituent, halogen atom, substitution It means a lower alkyl group having 1 to 3 groups as substituents selected from a group power consisting of a phenyl group which may have a group and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. When a plurality of groups are substituted, they may be the same, a part of them may be the same, or all may be different.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a tert-butyl group preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a tert-butyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the lower alkanol group means a linear or branched alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, and a hexanol group.
  • the lower alkoxy carbo group means a lower alkoxy carbo group having the lower alkyl group as a constituent component, and includes a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, and a propoxy carbonyl group. Etc.
  • the lower alkoxy group in the lower alkoxy group which may have a substituent refers to Ar Means a group similar to the lower alkoxy group described as a substituent of, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, pentoxy group, cyclopropyloxy group, cyclopentyloxy group And cyclopropylmethyloxy group.
  • a methoxy group and an ethoxy group are preferable.
  • These lower alkoxy groups may be further substituted with a heterocyclic group such as a carboxyl group, an alkoxycarbo group, a hydroxyl group or a pyridyl group.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a carboxymethoxy group, a methoxycarbonylmethoxy group, an ethoxycarboromethoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a pyridine-3-ylmethoxy group and the like are preferable.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a carboxylmethoxy group, an ethoxycarbonylmethoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a pyridine-3-yl-methoxy group, and the like can be further preferred groups.
  • the lower alkylthio group means a lower alkylthio group having the lower alkyl group as a constituent component, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a tert butylthio group, and a cyclopropylthio group. Can do.
  • the lower alkyl sulfiel group means a lower alkyl sulfinyl group having the lower alkyl group as a constituent component, for example, a methyl sulfiel group, an ethyl sulfyl group, a propyl sulfiel group, a tert-butyl sulf group. Examples thereof include a ferro group and a cyclopropyl sulfier group.
  • the lower alkylsulfonyl group means a lower alkylsulfonyl group having the lower alkyl group as a constituent component, for example, methylsulfol group, ethylsulfol group, propylsulfol group, tert- Examples thereof include a butylsulfol group, a cyclopropylsulfol group and the like.
  • the amino group that may have a substituent is selected from the group consisting of an unsubstituted amino group, a lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkoxycarbonyl group, and a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the dimethylamino group is preferred!
  • the halogen atom means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the phenyl group which may have a substituent means a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxyl groups or a lower alkoxy group in addition to an unsubstituted phenyl group. .
  • the substitution position of the substituent is not particularly limited. In addition, when there are a plurality of substituents, they may be substituted with the same substituent, or some of them may be the same or all different groups. It may be. Therefore, specific examples of the phenyl group that may be substituted include a phenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 3,4-dihydroxyphenol group, and a 3-hydroxy-4-methoxyphenol. Group, 3,5-dihydroxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group, and the like.
  • the aromatic heterocyclic group which may have a substituent means a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with the above lower alkyl group, and is an unsubstituted pyridyl group, pyridazinyl group, phenyl group.
  • a substituent means a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with the above lower alkyl group, and is an unsubstituted pyridyl group, pyridazinyl group, phenyl group.
  • rimidyl group, birazinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group it means methylpyridyl group, methylbiridazinyl group, methylpyrimidinyl group, methylviradyl group and the like.
  • R 2 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group
  • the hydroxyl group may be further substituted with a substituent that can be hydrolyzed in vivo to form the hydroxyl group.
  • a substituent that can be hydrolyzed in vivo to form the hydroxyl group It is generally known that there are no particular limitations on the type of such substituents, and it is generally known that such substituents can be used.
  • a substituted carbo group or a phosphono group can be used.
  • substituents that generate an ester bond and the like are as follows. Specific examples of the substituted carbo group include an alkanoyl group, a benzoyl group, an aromatic heterocyclic carbonyl group, and the like.
  • These groups may be further substituted with a hydroxyl group, an amino group or a carboxy group. Therefore, as a substituent in the lower alkyl group which may have a substituent, acetoxy group, propio-oxy group, butyryloxy group, hydroxyacetoxy group, aminoacetoxy group, oxalyloxy group, carboxyacetoxy group, carboxypropio- Examples thereof include a ruoxy group, a carboxybutyryloxy group, a benzoyloxy group, a carboxybenzoyloxy group, a pyridylcarbo-loxy group, a carboxypyridylcarbonyloxy group, and a phosphonoxy group.
  • the lower alkyl group which may have a substituent in R 2 includes a methyl group, an ethyl group, an n -propyl group, an isopropyl group, an n -butyl group, an isobutyl group, a sec -butyl group, a tert-butyl group, n-pentyl, 2-methylpentyl, n-hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; acetylmethyl, 1-acetylethyl, 2-acetylethyl, 3-acetylpropyl Group: carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 3-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group; methoxycarboromethyl group, ethoxycarboromethyl group, propoxycarboromethyl group, butoxycarboromethyl group, tert-Butoxycarboromethyl, 2-methoxycar
  • the lower alkanol group in the case where R 2 is a lower alkanol group means a linear or branched alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, such as an acetyl group, a propiol group, and a pentyl group. , Valeryl group, hexanol group and the like.
  • R 2 is a lower alkoxycarbo group which may have a substituent
  • the lower alkoxycarbo group which may have a substituent is substituted with a hydroxyl group or an aromatic heterocyclic group
  • the lower alkoxy group may also be mentioned, and examples thereof include a carboxyl group, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a 2-hydroxy ethoxy carbo ol group, and a pyridoxy carboxy group.
  • R 2 has a substituent when it is a lower alkoxy group which may have a substituent.
  • the lower alkoxy group means the lower alkoxy group which may be substituted with a hydroxyl group or an aromatic heterocyclic group, such as methoxy group, ethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-pyridylmethoxy group, etc. Can be mentioned.
  • R 2 is an amino group which may have a substituent
  • the amino group which may have a substituent is an unsubstituted amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, 2-hydroxy It means an ethylamino group, a 2-pyridylamino group, an acetylamino group, and the like.
  • the amino group which may have a substituent may be an aliphatic heterocyclic group having a substituent containing a nitrogen atom constituting the amino group as a constituent component, for example, morpholine 4-yl group, piperidino Group, piperazino group, 4-methylbiperazino group and the like.
  • the phenyl group which may have a substituent in the case where R 2 is a phenyl group which may have a substituent includes an unsubstituted phenyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower group, and the like. Substituted by one substituent selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group, an aminocarbol group, a methylaminocarbol group, and a dimethylamino group, a full group Means. These substituents are preferably substituted in the para position with respect to the bond between the phenyl group and the amino group.
  • the phenyl group which may have a substituent includes a phenol group, a 2-methylphenol group, a 3-methylphenol group, a 4-methylphenol group, a 4-hydroxymethylphenol group.
  • examples thereof include 4-hydroxyphenyl group, 4-aminocarbophenyl group, 4-methylaminocarbol group, 4-dimethylaminophenol group and the like.
  • R 2 is a heterocyclic group
  • examples of the aromatic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, such as a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, and a 2-pyrimidyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, or 2- (ethoxycarbon).
  • Ethyl group hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, 2-hydroxy 1-hydroxymethylethyl group, acetoxymethyl group, methylthio Propyl group, methylsulfurpropyl group, methylsulfopropyl group, methylcarbolaminoethyl group, methoxycarbolaminoethyl group, tert-butoxycarbolaminoethyl group, 2-chlorodiethyl group, hydroxyacetoxymethyl group, dimethylaminomethyl group , Carboxymethoxymethyl group, methoxycarboromethoxymethyl group, ethoxycarboromethoxymethyl group, 2-hydroxyethoxymethyl group, (pyridine-3-trimethyloxy) methyl group, mercaptomethyl group, acetyl group, methoxy group and the like are preferable.
  • a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a carboxylmethyl group, a 2-carboxyethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a acetoxymethyl group, a methyl group Fierpropyl group, methylsulfopropyl group, methoxycarbolaminoethyl group, hydroxyacetoxymethyl group, dimethylaminomethyl group, carboxymethoxymethyl group, ethoxycarboromethoxymethyl group, 2-hydroxyethoxymethyl group, ( Pyridine-3-ylmethoxy) methyl group, mercaptomethyl group, acetyl group, and methoxy group can be mentioned as more preferred groups.
  • the most preferred groups include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a dimethylaminomethyl group,
  • the substituent represented by NR 2 includes an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a (hydroxymethyl) amino group, an N-methyl N- (hydroxymethyl) amino group, and a (2-hydroxycetyl) amino group.
  • N-methyl N- (2-hydroxyethyl) amino group can be mentioned as a preferred group.
  • R 1 and R 2 may combine with each other to form a saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom.
  • the saturated heterocyclic group may have the same or different 1 to 3 atoms selected as a constituent component in addition to the nitrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear power. It means a 7-membered saturated heterocyclic group. Examples include perazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, hexahydropyrimidyl group, tetrahydropyridazil group, homopiperazyl group, homopiperidyl group, homomorphol group and the like.
  • a thiomorpholinyl group and a homopiperazyl group are preferable, and a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, and a thiomorpholinyl group are more preferable.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic group may be one selected from the group consisting of a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, an oxo group, an amino group, and a halogen nuclear atom, or the same or different. Two to three groups may be substituted. These substituents may be substituted with the same atom as long as they can be substituted, or with different atoms. Examples of the lower alkyl group and halogen atom that can be substituted on the saturated heterocyclic group include those described above.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic group is a thiomorphol group, it is preferable that one or two oxo groups are substituted with a sulfur atom.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded may have a substituent may form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group
  • azetidine 1-yl group 3 methylazetidine 1-yl group, 2, 2 dimethylazetidine 1-yl group, 3, 3 dimethylazetidine 1-yl group, 3 hydroxyazetidine 1-yl group, 2 oxazetidine 1 Group, 3-oxoazetidine 1-yl group, 3-fluoroazetidine 1-yl group, 3, 3 difluoroazetidine 1-yl group; pyrrolidine 1-yl group, 2, 2 dimethylpyrrolidine 1-yl group, 3, 3 Dimethylpyrrolidine 1-yl group, 2-hydroxypyrrolidine 1-yl group, 3 hydroxypyrrolidine 1-yl group, 3, 4 dihydroxymethylpyrrolidine 1-yl group, 2-oxopyrrolidine 1-yl group Base 3-oxopyrrolidine 1-yl group, 2,5
  • R 1 ′ represents a lower alkyl group which may have a substituent with a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above, and these may be substituted with 1 to 2 hydroxyl groups.
  • the substitution position of the hydroxyl group is not particularly limited as long as it can be substituted.
  • Gatsutsu Examples of R 1 ′ include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, and a hydroxyethyl group. Of these, a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • rogen atoms also represent the same groups as described above. Of these, a hydrogen atom, a methyl group and a chlorine atom are preferred.
  • each substituent in the general formula (1) is not particularly limited, but Ar is a 2,5-difluorophenyl group, Ar force is a fluorophenyl group, and X is -SO2.
  • Y is a dimethylamino group
  • Z is an oxygen atom
  • R 3 cate group is an example of a combination of substituents.
  • Ar is a 2,5 difluorophenyl group or a 2,3,6 trifluorophenyl group
  • Ar is a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, or a 6- (trifluoromethyl) pyridyl group.
  • X is -SO-
  • Y is a (hydroxymethyl) amino group or amino group.
  • Z is an oxygen atom, and is an R 3 carbyl group.
  • Ar is a 2,5-difluorophenol group
  • Ar force is a fluorophenol group
  • X is -SO-
  • Y is ( Hi
  • X is —SO—
  • Y is a (hydroxymethyl) amino group
  • Z is an oxygen atom
  • X is —SO—
  • Y is a (hydroxymethyl) amino group
  • Z is an oxygen atom.
  • R 3 is a methyl group
  • Ar is a 2, 3, 6 trifluorophenyl group
  • X is —SO—.
  • Y is
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers, optical isomers and Deviations of these and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, Organic sulfonates such as hydroiodide, phosphate, nitrate and sulfate, benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate
  • organic rubonic acid salts such as acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate and mandelate Etc.
  • the compound represented by the general formula (1) may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • an equivalent organometallic reagent typically an organolithium reagent or Grignard reagent
  • a solvent such as toluene or jetyl ether
  • An alcohol derivative (3) can be obtained by adding an aldehyde represented by Ar—CHO as an electrophilic reagent to this solution.
  • the aldehyde derivative (4) can be obtained by adding dimethylformamide or ethyl formate as the electrophile in the above reaction.
  • Ar-Li prepared with an equivalent amount to 2 equivalents of an organometallic reagent (typically an organolithium reagent) with Ar-Br or Ar-H in a solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether is added. You can synthesize even if you say.
  • Alyl carbaldehyde (Ar—CHO), aryl chloride (Ar—Br), or aryl (Ar—H), or 2,5-dibromopyridine derivative (2) used in the above production process is publicly known. Or can be prepared by combining methods well known to those skilled in the art.
  • the thiol compound may be used as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt (for example, lithium, sodium, potassium).
  • the temperature in the reaction between the compound (5) and the thiol compound (Ar—SH) is usually from 20 to 2
  • reaction time is usually 0.5 hours to 1 day.
  • Bases include alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride); alkali metal or alkaline earth metal amides (Eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide); alkali metal or alkaline earth Lower metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertoxide); alkali metals, alkaline earth metals (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide) ); Alkali metal, alkaline earth metal or Carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate); alkali metal hydrogen carbonates (eg, sodium bicarbonate
  • Examples of the solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. A mixture of two or more of these can also be used. Among these, methylene chloride, tetrahydrofuran, jetyl ether and the like are preferable.
  • the compound (5) having a leaving group L can be produced by converting a hydroxyl group to a leaving group by a known method using an alcohol derivative (3) force.
  • the leaving group represented by L includes a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyl
  • Rusulfo-Luoxy group (Methanesulfo-Luoxy, Ethanesulfo-Luoxy, Trifluoromethanesulfo-Luoxy, etc.) with substituents!
  • Examples include a sulfonyloxy group.
  • substituent for the aromatic hydrocarbon sulfonyloxy group include 1 to 3 halogen atoms, an optionally halogenated C alkyl group, C
  • Examples include a alkoxy group.
  • Preferable examples of the leaving group include a benzene sulfo-loxy group, p-toluene sulfo-loxy group, 1 naphthalene sulfo-loxy group, 2-naphthalene sulfo-loxy group and the like.
  • the thiol compound (Ar—SH) used in the above production process is a known compound, or
  • Bromopyridine derivative (6) is prepared by adding an organometallic reagent and stirring, and then adding diacid-carbon as an electrophile to produce pyridine-2-carboxylic acid derivative (7). Togashi.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran or jetyl ether, hydrocarbon solvents such as toluene, hexamethylphosphoramide (HMPA), or a combination thereof may be used.
  • the organometallic reagent is reacted in an equivalent amount to an excess amount, preferably an equivalent amount of ananolenolithium (for example, n-butenolithium, sec butynolelithium, tert-butylenolithium, phenol lithium, etc.).
  • the temperature in the reaction is usually ⁇ 100 to 50 ° C., preferably ⁇ 78 to 0 ° C.
  • the stirring time is usually 0.1 hour to 1 day.
  • Gas or solid carbon dioxide is added to the reaction solution as an electrophile.
  • the temperature in the reaction is usually ⁇ 100 to 50 ° C., preferably ⁇ 78 to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 hour to 1 day.
  • the bromopyridine derivative (6) is prepared by adding an organometallic reagent and stirring, and then preparing a pyridin 2 carbaldehyde derivative (8) by covering a formate such as dimethylformamide or ethyl formate as an electrophile. be able to.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, a hydrocarbon solvent such as toluene, hexamethyl phosphoramide (HMPA), or a combination thereof may be used.
  • an organometallic reagent an equivalent amount to an excess amount, preferably an equivalent amount of alkyllithium (for example, n-butyllithium, sec butyllithium, t-butyllithium, phenyllithium, etc.) is reacted.
  • the temperature in the reaction is usually ⁇ 100 to 50 ° C., preferably ⁇ 78 to 0 ° C.
  • the stirring time is usually 0.1 hour to 3 days.
  • formate esters such as dimethylformamide or ethyl formate are added.
  • the temperature in the reaction is usually ⁇ 100 to 50 ° C., preferably ⁇ 78 to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 hour to 3 days.
  • the obtained pyridine 2 carbaldehyde derivative (8) can be acidified with an oxidizing agent in a solvent to produce a pyridine-2-carboxylic acid derivative (9).
  • the reaction temperature is usually 20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is 0.5 hour to 3 days.
  • Solvents include organic acids (eg, formic acid, acetic acid), alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, water. A mixture of two or more of these can also be used. Among these, formic acid, methylene chloride, black mouth form, methanol, ethanol and the like are preferable.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, organic peracid compounds (for example, formic acid, peracetic acid, and metachloroperbenzoic acid), metaperiodates (for example, sodium metaperiodate), sodium acylate, Dinitrogen tetroxide, halogen, N halogen compounds (eg, N chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide), hydroperoxide (eg, t-butyl hydroperoxide), odobenzene diacetate, odode Examples include benzene dichloride, t-butyl dichlorite, chloride sulfuryl, singlet oxygen, ozone, selenoxide, and selenic acid.
  • organic peracid compounds for example, formic acid, peracetic acid, and metachloroperbenzoic acid
  • metaperiodates for example, sodium metaperiodate
  • sodium acylate Dinitrogen tetroxide
  • halogen N halogen compounds
  • the pyridine-2-carboxamide derivative (laN) or (lcN) is a pyridine-2-strong rubonic acid derivative (7) or (9), primary or 2 It can be produced by adding grade amin (HNR 1 ! ⁇ ) Or a salt thereof and a condensing agent.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 3 days.
  • the solvent include ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, alcohol solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. A mixture of the above can also be used. Among these, tetrahydrofuran, methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • Examples of the condensing agent include 1,3 dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl 3- (3,1 dimethylaminopropyl) carbodiimide, hexafluorophosphoric acid (benzotriazole-1 yloxy) tripyrrolidinophosphothione.
  • a tertiary amine such as 1-hydroxybenzotriazole and / or N-ethyldiisopropylamine may be added thereto.
  • pyridine 2-carboxamide derivatives (1aN) or (1cN) can be converted to acid chlorides after conversion of pyridine 2-carboxylic acid derivatives (7) or (9) to primary or secondary amines in a solvent. It can also be manufactured by holding.
  • an excess amount of chlorochloride is added to the pyridine 2-strong rubonic acid derivative (7) or (9) at room temperature.
  • a solvent which is preferably mixed with a very small amount of dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • a pyridine-2-carboxamide derivative (laN) or (lcN) can be produced by diluting with a solvent and adding an excess of an equal amount of amine.
  • a tertiary amine such as triethylamine or an aromatic amine such as pyridine may be present as a base.
  • the amine (HNR 2 ) used in the above production process can be produced by combining known compounds or methods well known to those skilled in the art.
  • the pyridine 2-carboxylate derivative (laO) or (IcO) is a pyridine 2-power rubonic acid derivative (7) or (9), an alcohol and a condensing agent in a solvent as described below. It can manufacture by adding.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 3 days.
  • the solvent include ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, and sulfoxide solvents, and a mixture of two or more of these is used. You can also. Of these, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like are preferable.
  • Examples of the condensing agent include 1,3 dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl 3- (3,1 dimethylaminopropyl) carbodiimide, and the like. From 0.1 to 2 equivalents of 4-dimethyl Amines such as aminopyridine may coexist.
  • pyridine 2-carboxylate derivative (laO) or (IcO) can be converted to acid chloride after pyridine 2-carboxylic acid derivative (7) or (9) is converted to alcohol in the presence of a base in a solvent. Can also be manufactured.
  • an excess amount of chlorochloride is added to the pyridine 2-strong rubonic acid derivative (7) or (9) at room temperature.
  • a solvent which is preferably mixed with a very small amount of dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • a pyridine-2-carboxylate derivative (laO) or (IcO) can be produced by diluting with a solvent and adding an excessive amount of alcohol and base in an equal amount.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran, methylene chloride, black mouth form, or dimethylformamide.
  • a tertiary amine such as triethylamine or pyridine or an aromatic amine may be present as a base.
  • the alcohol (HOR 1 ′) used in the above production process can be produced by combining known compounds or methods well known to those skilled in the art.
  • the sulfinyl compound (lb) or the sulfone loupe compound (lc) is obtained by oxidizing the sulfidic compound (la) with an oxidizing agent in a solvent as follows. It can be manufactured from this.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 3 days.
  • Examples of the solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, carboxylic acid solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, and water. It is also possible to use a mixture of two or more of these. Among these, methylene chloride, black mouth form, methanol, ethanol, acetic acid and the like are preferable.
  • oxidizing agent examples include hydrogen peroxide, organic peracid compounds (for example, peracetic acid and metachloroperbenzoic acid), metaperiodates (for example, sodium metaperiodate), and acyl acyl nitrate.
  • organic peracid compounds for example, peracetic acid and metachloroperbenzoic acid
  • metaperiodates for example, sodium metaperiodate
  • acyl acyl nitrate examples include hydrogen peroxide, organic peracid compounds (for example, peracetic acid and metachloroperbenzoic acid), metaperiodates (for example, sodium metaperiodate), and acyl acyl nitrate.
  • Dinitrogen tetroxide halogen, N-halogen compounds (eg, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide), hydroperoxide (eg, t-butyl hydroperoxide), odobenzene diacetate, Examples include iodine benzene dichloride, t-butyl dichlorite, sulfuryl chloride, singlet oxygen, ozone, selenoxide, and selenic acid.
  • halogen eg, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide
  • hydroperoxide eg, t-butyl hydroperoxide
  • odobenzene diacetate examples include iodine benzene dichloride, t-butyl dichlorite, sulfuryl chloride, singlet oxygen, ozone, selenoxide, and selenic acid.
  • reaction conditions include sulfidic compound (la) and 1 to 2 equivalents of meta-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran-water, and methanol.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran-water, and methanol.
  • a sulfidic compound (la) and 2 to 5 equivalents of an oxidizing agent eg, meta-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-ammonium molybdate, etc.
  • an oxidizing agent eg, meta-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-ammonium molybdate, etc.
  • the sulfone compound (lc) can be produced by reacting in tetrahydrofuran-water, formic acid, or methanol at 0-100 ° C for about 1 hour to 3 days.
  • titanium tetraisopropoxide Z optically pure jetyl tartrate Zt-butyl hydroperoxide, titanium tetraisopropoxide is used as an oxidizing agent.
  • Z Optically pure jetyl tartrate Z peracetic acid or the like may be used.
  • the pyridine derivative of the present invention can be produced by the following method.
  • Lawesson's reagent (1,2,4-bis (4-methoxyphenol) -1,1,3 dithia-1,2,4 diphosphethane-1,2,4 disulfide).
  • solvent toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride and the like are preferable.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 200 ° C, preferably from room temperature to 130 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours to 3 days.
  • Y (—NR 2 ) of the pyridine derivative (1) of the present invention when R 1 and / or R 2 is a hydrogen atom, the structure can be further converted.
  • R 1 and Z or R 2 have one or more functional groups
  • structural conversion can be further performed.
  • a compound having a hydroxyl group in the R 1 and / or R 2 group can be converted to a group such as ester, strong rubamate, or halogen by a known method.
  • these groups can be converted into groups such as alkoxy, amine, amide, or sulfide.
  • the reagents, solvents and reaction conditions used in these conversion steps may be those known to those skilled in the art.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention strongly inhibited the production of
  • Ar is a 2,5-difluorophenol group, and Ar is 4-fluoro
  • Ar is a 2,5-difluorophenol group, and Ar is 4-fluoro
  • 1 2 is a chlorophenol group
  • X is —SO—
  • Y is a (hydroxymethyl) amino group
  • Ar is a 2, 3, 6 trifluorophenol group, and Ar force is full.
  • R 3 is a methyl group, a compound represented by the following formula (1 3):
  • Ar is a 2, 3, 6 trifluorophenol group, and Ar is a phenol.
  • X is —SO—
  • Y is a (hydroxymethyl) amino group
  • Z is an oxygen atom
  • Ar is a 2, 3, 6 trifluorophenol group, and Ar force 1 ⁇ 2 (tri
  • the dosage is 1 mg per day for an adult as well, preferably in the range of lO mg to 300 mg.
  • the dose for animals depends on the purpose of administration (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and degree of the infectious pathogen, and the daily dose is generally the animal weight lkg The range is 0.1 mg force per 200 mg, preferably 0.5 mg force, lOOmg. This dose is given once or divided into 2 to 4 doses. The daily dose may exceed the above amount if necessary.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations which are usually used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as the main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. .
  • the preparation As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing aids may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, the preparation is made into a solid preparation by lyophilization or the like. The preparation may be prepared at the time of use. One dose may be stored in one container, or multiple doses may be stored in one container.
  • Examples of the external preparation include liquids, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like.
  • the solid preparation contains a pharmaceutically acceptable additive together with the compound of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable additive for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, lubricants Agents can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions, and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers, and the like.
  • Example 1 2 Bromo 5— "" (4 diphenyl) thio (2.5 difluorophenyl) male ", 4 me ⁇ norepyridine
  • Example 2 5— "" (4 difluorophenyl) thio ⁇ (2.5 difluorophenyl) methyl ⁇ 4 methylpyridine 2-carbaldehyde
  • Example 3 5— "" (4 diphenyl) sulfonyl ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (2.5 difluorophenyl) methyl
  • Example 6 5— "" (4 diphenyl) ⁇ (2.5 difluorophenyl) methyl ⁇ 4 methylpyridine 2-carboxylic acid
  • reaction mixture was stirred for 30 minutes, then warmed to room temperature, and saturated aqueous ammonium chloride solution was added.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, black form was added to the residue, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash silica gel chromatography.
  • Example 7 5— "" (4 diphlophenyl) thio ⁇ (2.5 difluorophenyl) methyl ⁇ 4 Methylpyridine 2-carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3126, 1695, 1595, 1493, 1421, 1053, 823.
  • Example 9 5— "" ((4) cyclophenyl) sulfonyl ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (2.5 difluorophenyl) methyl
  • IR (ATR) cm _1 3442, 3288, 1701, 1493, 1315, 1153, 1088.
  • Participant Example 2 2-Bromo 5 “Black mouth (2.5 difluorophenol) methyl ⁇ 4 Methylpyridine
  • Example 12 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” (4 Fluorophenyl) sulfonyl ⁇ methyl, 4 Methylpyridine 2 Carboxylic acid
  • IR (ATR) cm _1 3361, 1763, 1593, 1493, 1402, 1288, 1236, 1149.
  • Example 13 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” (4 Fluorophenyl) sulfonyl ⁇ Methyl ⁇ — ⁇ .4-Dimethylbi JJ din-2 Carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 1672, 1591, 1533, 1493, 1327, 1294, 1236, 1146, 1082 mp: 201-202 ° C.
  • IR (ATR) cm _1 3429, 3168, 1691, 1589, 1491, 1421, 1313, 1234, 1146 , 1080.
  • Example 17 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” (4 Fluorophenyl) sulfonyl ⁇ Methyl ⁇ N— (2 Hydroxyethyl) 4 Methylpyridine 2 Carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3554, 3410, 1676, 1589, 1520, 1493, 1279, 1236, 1144 mp: 153-154 ° C.
  • Example 18 5- ⁇ (2.5 Difluorophenyl) "(4 Fluorophenyl) sulfonyl ⁇ methyl ⁇ _ ⁇ -ethyl N t 4 dimethylbili-zine 2 carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 1626, 1591, 1493, 1286, 1240, 1147, 1084.
  • IR (ATR) cm _1 3228, 1626, 1591, 1495, 1236, 1149, 833.
  • Example 21 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” (4 Fluorophenyl) sulfinyl ⁇ Methyl ⁇ N 4-Dimethinolevy JJdin 2-Carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3359, 1664, 1591, 1529, 1491, 1228, 1086, 1051.
  • IR (ATR) cm _1 1631, 1587, 1493, 1408, 1217, 1049.
  • IR (ATR) cm _1 3458, 3377, 3155, 1697, 1491, 1421, 1348, 1227, 1082, 1043.
  • Example 26 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” “6 (trifluoromethyl) pyridine 3-yl ⁇ thio ⁇ methyl ⁇ _ 4-methylpyridine 2 carvone
  • Example 27 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” “6 (trifluoromethyl) pyridine 3-yl ⁇ thio ⁇ methyl ⁇ N. N.4 trimethylpyridine 2 carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 1630, 1493, 1333, 1155, 1105, 1076, 723, 625.
  • IR (ATR) cm _1 1631, 1493, 1331, 1169, 1132, 1068.
  • Example 30 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” “6 (trifluoromethyl) pyridine 3-yl ⁇ sulfonyl ⁇ methyl ⁇ -N- (2 hydroxyethyl) -4 methylpyridine 2-canoleboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3373, 1662, 1533, 1493, 1327, 1238, 1184, 1155, 1138 , 1074, 723.
  • Example 31 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” “6 (trifluoromethyl) pyridine 3-yl ⁇ thio ⁇ methyl 14-methylpyri-zine 2 carboxamide
  • Example 32 5 — “(2.5—Difluorophenol) _ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 6— (Hi fluoromethyl) _pyridine— 3 1-sulfol 1-methyl] 4-methyl hydride 2-carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3410, 1685, 1495, 1331, 1157, 1136, 1103, 1076.
  • Participant Example 4 2 Bromo-5- “black mouth (2.3.6 trifluorophenyl) methyl ⁇ -4 methenorepyridine
  • Example 34 5 — ““ (4 Fluorophenyl) thio ⁇ (2.3.6 trifluorophenyl) methi / id-4-; ⁇ Repili _ gin — 2-rubonic acid
  • Example 36 5 — ““ (4 Fluorophylenyl) sulfonyl ⁇ (2.3.6 trifluorophneyl) methyl ⁇ — ⁇ . N.4 Trimethylpyridine-2 carboxamide (Compound A), and 5— ““ (4 Fluorophenyl) sulfier ⁇ (2.3.6 Trifluorophenol) methyl ⁇ — ⁇ . N.4 Trimethylpyridine 2 Carboxamide (Compound B)
  • Example 38 5 — ““ (4 Fluorophenyl) sulfier ⁇ (2.3.6 Trifluorophenol) methinole ⁇ -4-rubiridine—2-carboxamide
  • Example 39 5 — ““ (4 Fluorophenol) sulfol ⁇ (2.3.6 trifluorophenol) methinole ⁇ -4-rubiridine—2-carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3396 , 3167, 1687, 1587, 1496, 1419, 1296, 1234, 1144, 1078, 845, 816.
  • Example 42 5 — “(2.5 Difluorophenol)” (4-methoxyphenol) sulfol ⁇ methyl, 4 methylpyridine 2 carboxylic acid
  • IR (ATR) cm _1 3456, 3367, 1653, 1591, 1535, 1493, 1294, 1265, 1147 mp: 134-135 ° C.
  • the reaction mixture was heated to 90 ° C., stirred for 30 minutes, cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed twice with water, successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 44 2-bromo 5 - "(2.5 Jifuruorofu Engineering sulfonyl)" (3 Furuoro 4 Meto Kishifue - Le _) Chio 1-methyl ⁇ -4- Mechirubi 1 gin
  • Example 45 5- ⁇ (2.5 difluorophenol) “(3 fluoro-4-methoxyphenol) Thiomethyl 1 4 methylbi jJ gin 2 -carbaldehyde
  • Example 46 5 — “(2.5 Difluorophenol)” (3 Fluoro-4-methoxyphenol) Sulfool, 2 14-Tylpidine-2-rubonic acid
  • Example 47 5 — “(2.5 difluorophenol)” (3 fluoro-4-methoxyphenyl) sulfonyl, methyl, N— (2 hydroxyethyl) -4 methylpyridine 2 carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3460, 3371, 1651, 1599, 1535, 1493, 1281, 1219, 1134 mp: 137-138 ° C.
  • the reaction mixture was heated to 90 ° C., stirred for 30 minutes, cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layer was washed twice with water, successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 50 5 — “(2.5 Difluorophenol)” (4 Ethoxyphenol) sulfol ⁇ methyl, 4 Methylpyridine 2 Carboxylic acid
  • Example 51 5 — “(2.5 Difluorophenol)” (4 Ethoxyphenyl) sulfol ⁇ Methyl ⁇ N— (2 Hydroxyethyl) 4 Methylpyridine 2 Carboxamide
  • IR (ATR) cm _1 3381, 1668, 1593, 1527, 1493, 1321, 1269, 1140.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with a mixed solvent of hexane and jetyl ether, and then collected by filtration to give the target compound (860 mg, 4 80 mmol, 60%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 54 5 — “(2.5 difluorophenyl)” “5 (trifluoromethyl) pyridine 2-yl ⁇ sulfonyl ⁇ methyl, -4 methylpyridine 2 strength rubonic acid
  • Example 58 5 — “(2.5 Difluorophenol) (phenolsulfol) methyl 14-methyl thioleviridine 2-force norlevonic acid
  • Example 62 5 — “(2.5 Difluorophenyl)” (4 methylphenyl) sulfonyl ⁇ methyl 4 methylpyridine 2 carboxylic acid
  • Example 63 5 — “(2.5 Difluorophenol)” (4 Methylphenol) sulfol ⁇ Methyl — N— (2 Hydroxyethyl) -4 Methylpyridine 2 Carboxamide

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Description

明 細 書 技術分野
[0001] 本発明は βアミロイド蛋白の産生'分泌を阻害する作用を有する新規な化合物、及 び /3アミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起因する種々の疾患、例えばアルッノヽイマ一 病、ダウン症、アミロイド沈着に関係する他の疾患の治療薬に関する。
背景技術
[0002] アルッノヽイマ一病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化 の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思 考、判断等が進行的に損失する痴呆症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。現 在まで本疾病を予防、治療する有効な方法は知られて!/、な 、。
[0003] 脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質は βアミロイド蛋白（amyloid β protein、 Α |8 )であり、 39— 43個のアミノ酸力も成る。 βアミロイド蛋白は細胞障害 性を示し、これによりアルッノヽイマ一病が引き起こされると考えられている（非特許文 献 1)。細胞から分泌される βアミロイド蛋白は主に 40個あるいは 42個のアミノ酸から 成るポリペプチドであり、特に 42個から成る アミロイド蛋白はより凝集性が強く早期 に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている (非特許文献 2)。 β アミロイド蛋白はュビキチナスに生体で産生されて 、るが、本来の機能は明らかとな つていない。
[0004] βアミロイド蛋白は膜蛋白であるアミロイド前駆体蛋白（ΑΡΡ)からのプロセッシング により産生される。家族性アルッノヽイマ一病患者の中には ΑΡΡ遺伝子に変異が認め られる症例が存在する。また、この変異 ΑΡΡ遺伝子が導入された細胞では βアミロイ ド蛋白の産生 ·分泌量が増加することが知られている。これらのこと力 、 j8アミロイド 蛋白の産生 ·分泌を阻害する薬剤はアルツハイマー病の予防又は治療に有効である と考えられる。
[0005] APPから |8アミロイド蛋白が切り出される過程において、 j8アミロイド蛋白 N末側の 切断に関与する j8セクレターゼとしてァスパラギン酸プロテアーゼである BACE ( j8 側 APP切断酵素）（非特許文献 3)や Asp 1 (非特許文献 4)が報告されている。他方 、 C末側を切断する γセクレターゼについては、プレセ二リンがその一部を構成して V、ることが強く示唆されて 、る（非特許文献 5)。これら /3セクレターゼゃ γセクレター ゼの阻害剤が報告されているが（非特許文献 6)、その多くはペプチド性の化合物で ある。
SMITHらは特許文献 1にお 、てスルホンアミド骨格を有し、 βアミロイド蛋白産生 を制御する化合物を開示して 、る。また BELANGERらは特許文献 2にお 、てビシ クロアルキルスルホンアミド骨格を有し、 γセクレターゼを阻害する化合物を開示して いる。さらに、特許文献 3, 4及び 5には、 j8アミロイド蛋白産生を抑制する活性を有す る化合物が開示されている。また特許文献 6、 7及び 8にも γセクレターゼを阻害する ジァリールスルホンィ匕合物が開示されている。さらに特許文献 9及び 10には、 βアミ ロイド蛋白産生を抑制する化合物が開示されている。一方、特許文献 11にはアミロイ ド蛋白の凝集を阻害するチォナフタレン誘導体が開示されている。
特許文献 1：国際公開第 OOZ50391号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 01Z70677号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 02Z40451号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 02Ζ40508号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02Z47671号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 02Z081433号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 02Z081435号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 03Z018543号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 03Ζ055850号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 05Ζ000798号パンフレット
特許文献 11：特開平 9 95444号公報
非特許文献 1 :サイエンス， 259卷， 514頁（1993)
非特許文献 2 :ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリー， 270卷， 7013頁（19 95)
非特許文献 3 :サイエンス， 286卷， 735頁（1999) 非特許文献 4:モレキュラー アンド セルラー ニューロサイエンス， 16卷， 609頁（2 000)
非特許文献 5 :ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー， 44卷， 2039頁（2001) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、 βアミロイド蛋白の産生 ·分泌に対する強力な阻害作用を有し、 アミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に基づく各種疾患の予防 ·治療に有効な化合物 を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、種々検討した結果、下記一般式（1)で表されるピリジルメチルチオ化 合物、ピリジルメチルスルフィン化合物、及びピリジルメチルスルホン化合物が強力に γセクレターゼを阻害することにより j8アミロイド蛋白の産生 ·分泌を抑制し、したがつ て βアミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起因する各種疾患の治療薬として有用である ことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次の一般式（1)
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] [式中、 Arは置換基を有するフ 二ル基を示し；
Ar 2は置換基を有することもあるフエ-ル基又は置換基を有することもある複素環基 を示し；
Xは S 、 一so—、又は so を示し；
2
Yは水素原子、 NR 2 (式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、又は水酸基を示 し、 R2は水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルカノィル基 、置換基を有することもあるアルコキシカルボ-ル基、置換基を有することもある低級 アルコキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、ホスホノ基、置換基を有することも あるフエニル基、又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示し、あるいは、 R 1と R2はこれらが結合する窒素原子と一緒になつて飽和複素環基を形成し、さらに当 該飽和複素環基は置換基を有していてもよいことを示す。）、又は— OR1' (式中、 R1 ，は水素原子又は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を示す。 )を示し； Zは酸素原子又は硫黄原子を示し；
R3は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す。 ]
で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
[0011] また本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物 を有効成分とする医薬を提供するものである。
[0012] また本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物 及び薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
[0013] さらに本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その塩、又はその溶媒和物の
、医薬製造のための使用を提供するものである。
[0014] さらにまた、本発明は、上記一般式（1)で表される化合物、その塩、又はそれらの 溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする βアミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に 起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明の効果
[0015] 本発明により、医薬的に種々の疾患、例えばアルッノ、イマ一病、ダウン症又はアミ ロイド沈着に関係する他の疾患を予防、治療する手段を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 一般式（1)で示される化合物について以下に説明する。
[0017] Arは置換基を有するフエ二ル基を示す。
[0018] ここで当該フ ニル基は、ハロゲン原子及びハロゲン原子又は水酸基で置換される こともある低級アルキル基カゝらなる群カゝら選ばれる 1〜3個の原子又は基を置換基と して有する。置換基の数は、 2個又は 3個であることが望ましい。複数の基が置換して いる場合、それらの置換基は同一の原子又は基であってもよぐ一部が異なった原子 及び Z又は基であってもよぐ全てが異なった原子及び Z又は基であってもよい。 [0019] 置換基が 2個である場合、その置換位置は 2位と 5位が好ましぐ置換基が 3個であ る場合は、 2位、 3位、及び 6位であることが好ましい。
[0020] 次に、 Arで示されるフエ-ル基に置換される原子及び置換基につ!ヽて以下に説 明する。
[0021] ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。こ の中で、塩素原子及びフッ素原子が好ましぐ特にフッ素原子が好ましい。
[0022] ノ、ロゲン原子または水酸基で置換されることもある低級アルキル基とは、無置換の 低級アルキル基の他、前記ハロゲン原子又は水酸基で置換された低級アルキル基 を意味する。
[0023] 低級アルキル基は、炭素数が 1〜6個である直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル 基を意味する。したがって、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、 2—メチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 2—メ チルペンチル基、 n—へキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロ ブチルメチル基、シクロプロピルェチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が 挙げられる。
[0024] ハロゲン原子又は水酸基で置換された低級アルキル基において、ハロゲン原子や 水酸基の置換する数は置換し得る限りにお 、て限定はな 、が、 1〜3個が好ま 、。 また、複数の原子又は基が置換する場合、同一の原子又は基が置換しても良いし異 なった原子又は基が置換しても良 、が、同一の原子が置換して 、ることが好ま 、。 したがって、ハロゲン原子または水酸基で置換された低級アルキル基としては、クロ口 メチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル 基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ジフルォロェチル基、 2—トリフ ルォロェチル基、 1 フルォロェチル基、 1ージフルォロェチル基、 1, 2—ジフルォロ ェチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシェチル基等が 挙げられる。
[0025] したがって、 Arの具体例としては、 2 クロ口フエ二ル基、 3 クロ口フエ二ル基、 4 —クロ口フエ-ル基、 2 フルオロフェ-ル基、 3 フルオロフェ-ル基、 4 フルォロ フエ-ル基、 2, 5 ジクロロフエ-ル基、 2, 6 ジクロロフエ-ル基、 2, 3, 6 トリクロ 口フエ-ル基、 2, 3 ジフルオロフェ-ル基、 2, 4 ジフルオロフェ-ル基、 2, 5 ジ フルオロフ工-ル基、 2, 6 ジフルオロフェ-ル基、 3, 5 ジフルオロフェ-ル基、 2 , 3, 5 トリフルオロフヱ-ル基、 2, 3, 6 トリフルオロフヱ-ル基、 2 メチルフエ- ル基、 3 メチルフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 2, 5 ジメチルフヱ-ル基、 3— クロ口 2—メチルフエ-ル基、 3 フルオロー 2—メチルフエ-ル基、 5 クロ口 2— メチルフエ-ル基、 5 フルオロー 2—メチルフエ-ル基、 2 クロ口一 5—メチルフエ -ル基、 2 フルオロー 3—メチルフエ-ル基、 2 クロ口 5—メチルフエ-ル基、 2 フルオロー 5 メチルフエ-ル基、 2 クロロメチルフエ-ル基、 3 クロロメチルフエ -ル基、 2 ジクロロメチルフエ-ル基、 3 ジクロロメチルフエ-ル基、 2 トリクロロメ チルフエ-ル基、 3 トリクロロメチルフエ-ル基、 2 フルォロメチルフエ-ル基、 3— フルォロメチルフエ-ル基、 4 フルォロメチルフエ-ル基、 2 ジフルォロメチルフエ -ル基、 3 ジフルォロメチルフエ-ル基、 2 トリフルォロメチルフエ-ル基、 3 トリ フルォロメチルフエ-ル基、 2 クロ口一 5 クロロメチルフエ-ル基、 2 クロ口一 5— ジクロロメチルフエ-ル基、 2 クロ口一 5 トリクロロメチルフエ-ル基、 2 クロ口一 5 フルォロメチルフエ-ル基、 2 クロロー 5 ジフルォロメチルフエ-ル基、 2 クロ 口一 5 トリフルォロメチルフエ-ル基、 5 クロ口一 2 クロロメチルフエ-ル基、 5— クロロー 2 フルォロメチルフエ-ル基、 5 クロロー 2 ジフルォロメチルフエ-ル基 、 5 クロロー 2 トリフルォロメチルフエ-ル基、 2 フルオロー 5 クロロメチルフエ -ル基、 2 フルオロー 5 フルォロメチルフエ-ル基、 2 フルオロー 5 ジフルォロ メチルフエ-ル基、 2 フルオロー 5 トリフルォロメチルフエ-ル基、 5 フルオロー 2 クロロメチルフエ-ル基、 5 フルオロー 2 フルォロメチルフエ-ル基、 5 フル オロー 2 ジフルォロメチルフエ-ル基、 5 フルォロ 2 トリフルォロメチルフエ- ル基、 2—メチルー 5 クロロメチルフエ-ル基、 2—メチルー 5 フルォロメチルフエ ニル基、 2—メチルー 5 ジフルォロメチルフエ-ル基、 2—メチルー 5 トリフルォロ メチルフエ-ル基、 2 クロロメチルー 5 メチルフエ-ル基、 2 フルォロメチルー 5 メチルフエ-ル基、 2 ジフルォロメチルー 5 メチルフエ-ル基、 2 トリフルォロ メチル 5—メチルフエ-ル基、 5 クロ口一 2 フルオロフェ-ル基、 2 クロ口一 5— フルオロフェ-ル基、 5—クロ口一 2—ヒドロキシメチルフエ-ル基、 5—フルオロー 2— ヒドロキシメチルフエ-ル基、 2—クロロー 5—ヒドロキシメチルフエ-ル基、 2—フルォ 口一 5—ヒドロキシメチルフエ-ル基、 2, 3—ジフルオロー 5—ヒドロキシメチルフエ- ル基、 2, 6—ジフルォロ— 5—ヒドロキシメチルフエ-ル基等が挙げられる。この中で 、 2, 5—ジフルオロフヱ-ル基及び 2, 3, 6—トリフルオロフヱ-ル基が好ましい。
[0026] 次に、 Arについて以下に説明する。
2
[0027] Arは置換基を有することもあるフエ-ル基又は置換基を有することもある複素環基
2
を示す。
[0028] ここで、置換基を有することもあるフエ-ル基とは、無置換のフエ-ル基の他、ハロ ゲン原子で置換されることもある低級アルキル基、水酸基、置換されることもある低級 アルコキシ基及びハロゲン原子力もなる群力も選ばれる、 1個又は同一もしくは異な つた 2個の置換基を有するフエ二ル基を意味する。置換基が 1個である場合、その置 換位置は 4位であることが好ましぐ置換基が 2個である場合は、 3位と 4位又は 3位と 5位が置換されて 、ることが好まし 、。
[0029] 当該フ -ル基の置換基であるハロゲン原子で置換されることもある低級アルキル 基とは、前記 Arの置換基として説明したハロゲン原子で置換されることもある低級ァ ルキル基と同様の基を意味する。
[0030] 当該フエ-ル基の置換基である置換されることもある低級アルコキシ基における低 級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基を構成成分とするアルコキシ基を意味し、 これらの低級アルコキシ基はハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。したがって 、置換されることもある低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プ 口ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基、ベント キシ基、へキシル基、シクロプロピルォキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキ シ基等を挙げることができ、これらの中でメトキシ基およびトリフルォロメトキシ基が好 ましい。
[0031] 当該フエ-ル基の置換基であるハロゲン原子としては、前記 Ar上の置換基として 説明をしたハロゲン原子と同様のものを挙げることができ、塩素原子とフッ素原子が 好ましぐフッ素原子が特に好ましい。 [0032] 置換基を有することもある複素環基における複素環基は、単環または二環性の複 素環基を意味し、具体的には、ピリジン 2—ィル基、ピリジン 3—ィル基、チォフエ ンー 2—ィル基、ベンゾフラン 6—ィル基、ジヒドロべンゾフラン 6—ィル基、又は ピリミジン— 5—ィル基等を意味する。これらの複素環には、 Arが置換基を有するこ
2
ともあるフエニル基である場合と同様に、ハロゲン原子で置換されることもある低級ァ ルキル基、水酸基、置換されることもある低級アルコキシ基、およびハロゲン原子から なる群力も選ばれる 1つ又は同一若しくは異なった 2個の基又は原子が置換していて もよい。すなわち、複数の基又は原子が置換している場合、これらの基又は原子は同 一でもいいし、それぞれ異なっていてもよい。
[0033] Arが置換基を有するピリジン 2—ィル基、置換基を有するピリジン 3 ィル基
2
又はピリミジン— 5—ィル基である場合、置換基が硫黄原子との結合に対してパラ位 に 1箇所置換していることが好ましい。すなわち、 Arが置換基を有するピリジン— 2
2
ーィル基である場合、 5位に基又は原子が置換していることが好ましぐ Arが置換基
2 を有するピリジン 3—ィル基である場合、 6位に基又は原子が置換していることが好 ましぐ Arが置換基を有するピリミジンー5—ィル基である場合、 2位に基又は原子
2
が置換して 、ることが好まし 、。
[0034] したがって、 Arとして、具体的には、フエ-ル基、 2—メチルフエ-ル基、 3—メチル
2
フエ-ル基、 4ーメチルフヱ-ル基、 2 ェチルフヱ-ル基、 3 ェチルフヱ-ル基、 4 ェチルフエ-ル基、 4 プロピルフエ-ル基、 4 イソプロピルフエ-ル基、 4ーシク 口プロピルフエ-ル基、 4 ブチルフエ-ル基、 4—tert ブチルフエ-ル基、 4ーシ クロブチルフエ-ル基、 4ーシクロペンチルフエ-ル基、 4ーシクロへキシルフェ-ル 基、 2, 3 ジメチルフエ-ル基、 2, 4 ジメチルフエ-ル基、 3, 4 ジメチルフエ-ル 基、 3, 5 ジメチルフヱ-ル基、 2—メチルー 4 ェチルフエ-ル基、 3—メチルー 4 —ェチルフエ-ル基、 3—ェチル—4—メチルフエ-ル基、 4—クロロメチルフエ-ル 基、 4ージクロロメチルフエ-ル基、 4 トリクロロメチルフエ-ル基、 2 フルォロメチ ルフエ-ル基、 2 ジフルォロメチルフエ-ル基、 2 トリフルォロメチルフエ-ル基、 3 フルォロメチルフエ-ル基、 3—ジフルォロメチルフエ-ル基、 3—トリフルォロメチ ルフヱ-ル基、 4 フルォロメチルフヱ-ル基、 4ージフルォロメチルフヱ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 トリクロロメチルー 3—メチルフエ-ル基、 4 トリフ ルォロメチルー 3—メチルフエ-ル基、 5—トリクロロメチルー 3—メチルフエ-ル基、 5 トリフルォロメチルー 3 メチルフエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ヒドロキ シフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル 基、 4ーメトキシフエ-ル基、 2 エトキシフエ-ル基、 3 エトキシフエ-ル基、 4ーェ トキシフエ-ル基、 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 3 ク ロロフエ-ル基、 4 クロ口フエ-ル基、 2, 3 ジクロロフエ-ル基、 2, 4 ジクロロフ ェ-ル基、 3, 4 ジクロロフエ-ル基、 3, 5 ジクロロフエ-ル基、 2 フルオロフェ- ル基、 3 フルオロフェ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 2, 3 ジフルオロフェ-ル 基、 2, 4 ジフルオロフヱ-ル基、 3, 4 ジフルオロフヱ-ル基、 3, 5 ジフルォロ フエ-ル基、 4—クロ口一 3—メチルフエ-ル基、 4—フルオロー 3—メチルフエ-ル基 、 3—クロ口一 4—メチルフエ-ル基、 3—フルオロー 4—メチルフエ-ル基、 3—フル オロー 4—フルォロメチルフエ-ル基、 3 -フルォロ— 4—ジフルォロメチルフエ-ル 基、 5—クロロー 3—メチルフエ-ル基、 5—フルオロー 3—メチルフエ-ル基、 3—フ ルォロ 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 3—フルォロ 5—トリフルォロメチルフエ -ル基、 3—フルオロー 4—メトキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—メトキシフエ-ル基、 3—フルォロ一 4—エトキシフエ-ル基、 3—クロ口一 4—エトキシフエ-ル基、 4—フル オロー 3—メトキシフエ-ル基、 4—クロ口一 3—メトキシフエ-ル基、 4—フルオロー 3 —エトキシフエ-ル基、 4 クロ口 3 エトキシフエ-ル基；ピリジン— 2—ィル基、 3 メチルピリジン 2—ィル基、 4 メチルピリジン 2—ィル基、 5 メチルピリジン 2—ィル基、 6 メチルピリジン 2—ィル基、 5 （クロロメチル）ピリジン 2 ィル基 、 5— (ジクロロメチル）ピリジン一 2—ィル基、 5— (トリクロロメチル）ピリジン一 2—ィル 基、 5 （フルォロメチル）ピリジン 2—ィル基、 5 （ジフルォロメチル）ピリジン 2 ーィル基、 5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2—ィル基、 5 ヒドロキシピリジンー2 ーィル基、 5—メトキシピリジンー2—ィル基、 5 エトキシピリジンー2—ィル基、 3 ク ロロピリジン一 2—ィル基、 3 フルォロピリジン一 2—ィル基、 4 クロ口ピリジン一 2 ーィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 5 クロ口ピリジンー2—ィル基、 5 フ ルォロピリジン 2—ィル基、 6 クロ口ピリジンー2—ィル基、 6 フルォロピリジン 2—ィル基、 5 クロ口一 3—メチルピリジン一 2—ィル基、 5 フルオロー 3—メチルビ リジン— 2—ィル基、 5 クロ口— 4—メチルピリジン— 2—ィル基、 5 フルオロー 4— メチルピリジン一 2—ィル基、 5 クロ口一 6—メチルピリジン一 2—ィル基、 5 フルォ 口― 6 メチルピリジン— 2 ィル基、 5 -トリフルォロメチル— 4 メチルピリジン― 2 ーィル基；ピリジン 3—ィル基、 2 メチルピリジン 3—ィル基、 4 メチルピリジン 3—ィル基、 5—メチルピリジン 3—ィル基、 6—メチルピリジン 3—ィル基、 6— (クロロメチル）ピリジン— 3—ィル基、 6— (ジクロロメチル）ピリジン— 3—ィル基、 6— (トリクロロメチル）ピリジン 3—ィル基、 2 （フルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 ィル基、 4 （フルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 4 （ジフルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 4 （トリフルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 5—（フルォロメチル）ピ リジン 3—ィル基、 5—（ジフルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 5—（トリフルォロメ チル）ピリジン 3—ィル基、 6—（フルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（ジフル ォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（トリフルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 6 —メトキシピリジン一 3—ィル基、 2 クロ口ピリジン一 3—ィル基、 2 フルォロピリジン 3—ィル基、 4 クロ口ピリジンー3—ィル基、 4 フルォロピリジンー3—ィル基、 5 —クロ口ピリジン一 3—ィル基、 5—フルォロピリジン一 3—ィル基、 6—クロ口ピリジン —3—ィル基、 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 6—クロ口一 4—メチルピリジン一 3 ーィル基、 6—フルオロー 4 メチルピリジン 3—ィル基、 6—クロロー 5—メチルピリ ジンー3—ィル基、 6—フルオロー 5—メチルピリジン 3—ィル基、 5—メチルー 6—ト リフルォロメチルピリジン 3 ィル基；チォフェン 2—ィル基、 3—メチルチオフエ ンー 2—ィル基、 4ーメチルチオフェン 2—ィル基、 5—メチルチオフェン 2—ィル 基、 5 トリクロロメチルチオフェン 2—ィル基、 5 トリフルォロメチルチオフェン 2 —ィル基、 5 ヒドロキシチォフェン一 2—ィル基、 5 クロロチォフェン一 2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2 ィル基；ベンゾフラン 6—ィル基、 3 メチルベンゾフ ランー6—ィル基、 5 メチルベンゾフラン 6—ィル基； 2, 3 ジヒドロべンゾフラン —6—ィル基、 3—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 6—ィル基、 5—メチル 2 , 3 ジヒドロべンゾフランー6—ィル基；ピリミジン一 5—ィル基、 2 メチルピリミジン —5—ィル基、 2—クロ口ピリミジン— 5—ィル基、 2—フルォロピリミジン— 5—ィル基、 2 トリクロロメチルピリミジン— 5—ィル基、 2 トリフルォロメチルピリミジン 5—ィル 基等を例示することが出来る。
この中でフエ-ル基、 4—メチルフエ-ル基、 4—クロ口フエ-ル基、 4—フルオロフェ -ル基、 4 トリクロロメチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4ーメトキ シフエ-ル基、 4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル基、 3, 4—ジフルオロフェ-ル基、 3 , 5—ジフルオロフェ-ル基、 4—クロ口一 3—メチルフエ-ル基、 4—フルオロー 3—メ チルフヱ-ル基、 5 クロ口ピリジンー2—ィル基、 5 フルォロピリジンー2—ィル基、 5 メチルピリジン 2—ィル基、 5 （フルォロメチル）ピリジン 2—ィル基、 5 （ジ フルォロメチル）ピリジン 2—ィル基、 5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル基 、 6—クロ口ピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジンー3—ィル基、 6—メチルピリジ ンー3—ィル基、 6—（フルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（ジフルォロメチル） ピリジンー3—ィル基、 6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、 2 （トリフルォ ロメチル）ピリミジン一 5—ィル基、 5 クロロチォフェン一 2—ィル基、 5 フルォロチ ォフェン一 2—ィル基、ベンゾフラン一 6—ィル基、 2, 3 ジヒドロべンゾフラン一 6— ィル基等が好ましぐフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ- ル基、 4—クロ口フエ-ル基、 4—フルオロフェ-ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 4— (ト リフルォロメトキシ）フエ-ル基、 3, 4—ジフルオロフェ-ル基、 4 クロロー 3—メチル フエ-ル基、 4 フルオロー 3—メチルフヱ-ル基、 3, 5—ジフルオロフヱ-ル基、 5 ィル基、及びべンゾフラン 6—ィル基であることがさらに好ましい。
[0035] Xは、一 S 、 一 SO 又は一 SO を示す。一般式（1)で表される化合物であって
2
、 Xが、—SO 又は— SO—である化合物は、特に in vivoにおいて好ましい作用
2
を発揮することがある。
[0036] Yは、水素原子、 -NR'R2,又は— OR1を示す。
[0037] Yが— NR 2である場合、 R1及び R2としては、具体的には以下に記す基を例示す ることができるが、生体内で代謝を受けて Yとして NHを生成するような基であれば
2
、特に制限はない。 [0038] R1は水素原子、低級アルキル基、又は水酸基を意味する。低級アルキル基は、前 記同様、炭素数が 1〜6個の直鎖状、分鎖状又は環状のアルキル基を意味し、メチ ル基及びェチル基が好ましい。 R1としては、水素原子又はメチル基が特に好ましい。
[0039] R2は、水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルカノィル基、 置換基を有することもあるアルコキシカルボ-ル基、置換基を有することもある低級ァ ルコキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、ホスホノ基、置換基を有することもあ るフエニル基、又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示す。
[0040] R2が置換基を有することもある低級アルキル基である場合の置換基を有することも ある低級アルキル基とは、無置換の低級アルキル基の他、低級アルカノィル基、カル ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、置換基を有することもある低級 アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低 級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、ハロゲン原子、置換基 を有することもあるフエニル基、及び置換基を有することもある芳香族複素環基からな る群力 選ばれる 1〜3個の基を置換基として有する低級アルキル基を意味する。複 数の基が置換している場合、それらは同一でもよいし、一部同一でも良いし、全てが 異なっていてもよい。
[0041] ここで、置換基を有することもある低級アルキル基における低級アルキル基としては
、前記と同様のものが挙げられる力 メチル基、ェチル基、プロピル基、及び tert—ブ チル基が好ましく、メチル基又はェチル基がさらに好ま U、。
[0042] 次に、 R2が置換基を有することもある低級アルキル基である場合の低級アルキル基 上の置換基にっ 、て説明する。
[0043] 低級アルカノィル基とは、炭素数 2〜6個の直鎖状及び分岐状のアルカノィル基を 意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、へキサノィル 基等が挙げられる。
[0044] 低級アルコキシカルボ-ル基とは、前記低級アルキル基をその構成成分として有 する低級アルコキシカルボ-ル基を意味し、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ- ル基、プロポキシカルボ二ル基等を意味する。
[0045] 置換基を有することもある低級アルコキシ基における低級アルコキシ基とは、 Ar上 の置換基として説明した低級アルコキシ基と同様の基を意味し、例えばメトキシ基、 エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ 基、シクロプロピルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ 基等が挙げられる。この中で、メトキシ基とエトキシ基が好ましい。これら低級アルコキ シ基はさらにカルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、水酸基あるいはピリジル基 等の複素環基で置換されていてもよい。したがって、置換されていてもよい低級アル コキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニル メトキシ基、エトキシカルボ-ルメトキシ基、 2 ヒドロキシエトキシ基、ピリジンー3—ィ ルーメトキシ基等を好ましい基としてあげることができ、メトキシ基、エトキシ基、カルボ キシメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、 2 ヒドロキシエトキシ基、ピリジン 3 —ィル一メトキシ基等をさらに好ましい基としてあげることができる。
[0046] 低級アルキルチオ基とは、前記低級アルキル基を構成成分として有する低級アル キルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 tert プチルチオ基、シクロプロピルチオ基等を例示することができる。
[0047] 低級アルキルスルフィエル基とは、前記低級アルキル基を構成成分として有する低 級アルキルスルフィニル基を意味し、例えば、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィ -ル基、プロピルスルフィエル基、 tert—ブチルスルフィエル基、シクロプロピルスル フィエル基等を例示することが出来る。
[0048] 低級アルキルスルホニル基とは、前記低級アルキル基を構成成分として有する低 級アルキルスルホ -ル基を意味し、例えば、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル 基、プロピルスルホ-ル基、 tert—ブチルスルホ -ル基、シクロプロピルスルホ -ル基 等を例示することが出来る。
[0049] 置換基を有することもあるアミノ基とは、無置換のァミノ基の他、低級アルキル基、低 級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、及び含窒素複素環基からなる群 力 選ばれる、 1個の置換基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、アミノ基、メチル アミノ基、ジメチルァミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオ-ルァミノ基、ブチリルァミノ基 、メトキシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、 tert ブトキシカルボ-ル アミノ基等を例示することができる。これらの中でジメチルァミノ基が好まし!/、。 [0050] ハロゲン原子としては、前記と同様、塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素 原子を意味する。
[0051] 置換基を有することもあるフエ-ル基とは、無置換のフエ-ル基の他、 1〜3個の水 酸基または低級アルコキシ基で置換されたフエ二ル基を意味する。置換基の置換位 置に特に限定は無ぐまた、複数の置換基を有する場合、同一の置換基で置換され ていてもよいし、一部が同一であってもよぐすべてが異なった基であってもよい。し たがって、置換されることもあるフエ-ル基の具体例としては、フエ-ル基、 3—ヒドロ キシフエ-ル基、 3, 4—ジヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ-ル 基、 3, 5—ジヒドロキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル 基、 3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル基等を挙げることができる。
[0052] 置換基を有することもある芳香族複素環基とは、上記低級アルキル基で置換される こともある含窒素芳香族複素環基を意味し、無置換のピリジル基、ピリダジニル基、ピ リミジ-ル基、ビラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基の他、メチル ピリジル基、メチルビリダジニル基、メチルピリミジニル基、メチルビラジュル基等を意 味する。
[0053] さらに、 R2が水酸基で置換された低級アルキル基である場合、当該水酸基は、生 体内で加水分解されて当該水酸基を生成し得る置換基でさらに置換されていてもよ い。このような置換基の種類に特に限定は無ぐそのような性質があることが一般的に 知られて!/、る置換基を用いることができ、例えば置換されたカルボ-ル基ゃホスホノ 基のようにエステル結合等を生じさせる置換基を例として挙げることができる。置換さ れたカルボ-ル基として具体的には、アルカノィル基、ベンゾィル基、芳香族複素環 カルボ二ル基等を例示することができる。これらの基は、水酸基、アミノ基ゃカルボキ シル基でさらに置換されるものであってもよい。したがって、置換基を有することもある 低級アルキル基における置換基として、ァセトキシ基、プロピオ-ルォキシ基、ブチリ ルォキシ基、ヒドロキシァセトキシ基、アミノアセトキシ基、ォキザリルォキシ基、カルボ キシァセトキシ基、カルボキシプロピオ-ルォキシ基、カルボキシブチリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、カルボキシベンゾィルォキシ基、ピリジルカルボ-ルォキシ基、 カルボキシピリジルカルボニルォキシ基、ホスホノォキシ基等を挙げることができる。 したがって、 R2における置換基を有することもある低級アルキル基としては、メチル 基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec— ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 2—メチルペンチル基、 n—へキシル 基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基；ァセチ ルメチル基、 1ーァセチルェチル基、 2—ァセチルェチル基、 3—ァセチルプロピル 基；カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 2— カルボキシプロピル基；メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、プ 口ポキシカルボ-ルメチル基、ブトキシカルボ-ルメチル基、 tert—ブトキシカルボ- ルメチル基、 2—メトキシカルボ-ルェチル基、 2—エトキシカルボ-ルェチル基、 2— プロポキシカルボ-ルェチル基、 2—ブトキシカルボ-ルェチル基、 2— tert—ブトキ シカルボ-ルェチル基；ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシェ チル基、 1, 2—ジヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシメチルー 2—ヒドロキシェチル基 、 1—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1—ヒドロキシ メチルェチル基、 1ーヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチ ル基、 2—ヒドロキシシクロプロピル基、 2—ヒドロキシシクロブチル基、 4—ヒドロキシシ クロへキシル基;ァセトキシメチル基、プロピオ-ルォキシメチル基、ブチリルォキシメ チル基、ヒドロキシァセトキシメチル基、アミノアセトキシメチル基、ォキザリルォキシ基 、カルボキシルァセトキシメチル基、カルボキシプロピオ-ルォキシメチル基、ベンゾ ィルォキシメチル基、カルボキシベンゾィルォキシメチル基、ピリジルカルボ-ルォキ シメチル基、カルボキシピリジルカルボ-ルォキシメチル基、ホスホノォキシメチル基； メトキシメチル基、エトキシメチル基、カルボキシメトキシメチル基、メトキシカルボ-ル メトキシメチル基、エトキシカルボ-ルメトキシメチル基、 2—ヒドロキシエトキシメチル 基、（ピリジン— 3—ィル—メトキシ)メチル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基、メ トキシプロピル基、メトキシイソプロピル基、メトキシブチル基;メルカプトメチル基;メチ ルチオメチル基、ェチルチオメチル基、 2—メチルチオェチル基、 2—ェチルチオェ チル基、 3—メチルチオプロピル基、 2—メチルチオプロピル基、 3—ェチルチオプロ ピル基；メチルスルフィ-ルメチル基、ェチルスルフィ-ルメチル基、 2—メチルスルフ ィ-ルェチル基、 2—ェチルスルフィエルェチル基、 3—メチルスルフィエルプロピル 基、 3—ェチルスルフィエルプロピル基；メチルスルホ -ルメチル基、ェチルスルホ- ルメチル基、 2—メチルスルホ -ルェチル基、 2 ェチルスルホ -ルェチル基、 3—メ チノレスノレホニノレプロピノレ基、 2—メチノレスノレホニノレプロピノレ基、 3 ェチノレスノレホニノレ プロピル基;アミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、ァセチルァミノメチル基、プロピ ォ-ルァミノメチル基、ブチリルァミノメチル基、 2—アミノエチル基、 2—ァセチルアミ ノエチル基、 2—プロピオ-ルアミノエチル基、 2—ブチリルアミノエチル基、 1ーァセ チルアミノエチル基、 1 プロピオ-ルアミノエチル基、 1ーブチリルアミノエチル基、 メトキシカルボ-ルァミノメチル基、エトキシカルボ-ルァミノメチル基、 tert ブトキシ カルボ-ルァミノメチル基、 2—メトキシカルボ-ルアミノエチル基、 2—エトキシカルボ -ルアミノエチル基、 2— tert ブトキシカルボ-ルアミノエチル基；クロロメチル基、 フルォロメチル基、 2 クロ口ェチル基、 2 フルォロェチル基；フエ-ルメチル基、 3 ーヒドロキシフエ-ルメチル基、 3, 4—ジヒドロキシフエ-ルメチル基、 3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ-ルメチル基、 3, 5—ジヒドロキシフエ-ルメチル基、 3—メトキシフエ -ルメチル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ルメチル基、 3, 4, 5—トリメトキシフエ-ルメチ ル基； 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 3 メチル 4 ピリジルメチル基、 2 ピリダジ-ルメチル基、 2 ピリミジ -ルメチル基、 4ーピ リミジ-ルメチル基、 2—ピラジュルメチル基、 1H—イミダゾールー 2—ィルーメチル 基、 1H ピラゾールー 5—ィルーメチル基、 1H—トリァゾールー 5—ィルーメチル基 等を例示することができる。
[0055] R2が低級アルカノィル基である場合の低級アルカノィル基とは、炭素数 2〜6個の 直鎖状及び分岐状のアルカノィル基を意味し、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、 プチリル基、バレリル基、へキサノィル基等が挙げられる。
[0056] R2が置換基を有することもある低級アルコキシカルボ-ル基である場合の置換基を 有することもある低級アルコキシカルボ-ル基とは、水酸基または芳香族複素環基で 置換されることもある上記低級アルコキシ基を意味し、例えばカルボキシル基、メトキ シカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 2—ヒドロキシエトキシカルボ-ル基、ピリジ ルォキシカルボ-ル基等を挙げることができる。
[0057] R2が置換基を有することもある低級アルコキシ基である場合の置換基を有すること もある低級アルコキシ基とは、水酸基または芳香族複素環基で置換されることもある 上記低級アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、 2—ヒドロキシェトキ シ基、 2—ピリジルメトキシ基等を挙げることができる。
[0058] R2が置換基を有することもあるアミノ基である場合の置換基を有することもあるアミノ 基とは、無置換のァミノ基の他メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 2— ヒドロキシェチルァミノ基、 2—ピリジルァミノ基、ァセチルァミノ基等を意味する。さら に置換基を有することもあるアミノ基は、当該アミノ基を構成する窒素原子を構成成 分として含む置換基を有する脂肪族複素環基であってもよぐ例えば、モルホリン 4 ーィル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基等を例示することがで きる。
[0059] R2が置換基を有することもあるフエニル基である場合の置換基を有することもあるフ ェ-ル基としては、無置換のフエ-ル基の他、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ ル基、水酸基、ァミノカルボ-ル基、メチルァミノカルボ-ル基、及びジメチルァミノ力 ルポ-ル基からなる群から選ばれる 1個の置換基で置換されて 、てもよ 、フ -ル基 を意味する。これらの置換基は当該フエニル基とアミノ基との結合に対してパラ位に 置換していることが望ましい。したがって、置換基を有することもあるフエ-ル基として は、フヱ -ル基、 2—メチルフヱ-ル基、 3—メチルフヱ-ル基、 4ーメチルフヱ-ル基 、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4ーァミノカルボ-ルフエ ニル基、 4ーメチルァミノカルボ-ルフエ-ル基、 4ージメチルァミノカルボ-ルフエ- ル基等を例示することができる。
[0060] R2が複素環基である場合の芳香族複素環基としては、 5員または 6員の含窒素芳 香族複素環基、例えば、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリ ミジ-ル基、 2—ピリダジ-ル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1H—ピラゾール — 5 ィル基、 1H トリァゾール 5 ィル基等を挙げることが出来る。
[0061] これらの中で、 R2としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 tert—ブチル基、シク 口プロピル基、カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 2—（エトキシカルボ- ル）ェチル基、ヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 4ーヒドロキシシクロへキ シル基、 2—ヒドロキシ 1ーヒドロキシメチルェチル基、ァセトキシメチル基、メチルチ ォプロピル基、メチルスルフィエルプロピル基、メチルスルホ -ルプロピル基、メチル カルボ-ルアミノエチル基、メトキシカルボ-ルアミノエチル基、 tert ブトキシカルボ -ルアミノエチル基、 2—クロ口ェチル基、ヒドロキシァセトキシメチル基、ジメチルアミ ノメチル基、カルボキシメトキシメチル基、メトキシカルボ-ルメトキシメチル基、ェトキ シカルボ-ルメトキシメチル基、 2 ヒドロキシエトキシメチル基、（ピリジンー3 ィルメ トキシ)メチル基、メルカプトメチル基、ァセチル基、及びメトキシ基等を好ましい基とし て挙げることができ、また、水素原子、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、カルボ キシメチル基、 2—カルボキシェチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基 、ァセトキシメチル基、メチルスルフィエルプロピル基、メチルスルホ -ルプロピル基、 メトキシカルボ-ルアミノエチル基、ヒドロキシァセトキシメチル基、ジメチルアミノメチ ル基、カルボキシメトキシメチル基、エトキシカルボ-ルメトキシメチル基、 2—ヒドロキ シエトキシメチル基、（ピリジン— 3—ィルメトキシ)メチル基、メルカプトメチル基、ァセ チル基、及びメトキシ基をさらに好ましい基として挙げることができる。さらに最も好ま しい基としては、水素原子、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェ チル基、ジメチルァミノメチル基、及びメトキシ基を挙げることができる。
[0062] —NR 2で示される置換基としては、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、（ ヒドロキシメチル）アミノ基、 N—メチル N— (ヒドロキシメチル）アミノ基、（2—ヒドロキ シェチル)アミノ基、 N—メチル N— (2—ヒドロキシェチル)アミノ基を好ましい基と して挙げることがでさる。
[0063] また、 R1と R2は、これらの基が結合して 、る窒素原子と一緒になつて飽和複素環基 を形成してもよい。この場合の飽和複素環基は、当該窒素原子の他に窒素原子、酸 素原子及び硫黄原子力 選ばれる同一または異なった 1〜3個の原子を構成成分と して有していてもよい 4〜7員の飽和複素環基を意味し、具体例としてはァゼチジュ ル基、ピロリジニル基、ビラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソ チアゾリジニル基、ォキサゾリジニル基、イソォキサゾジニル基、ピペリジニル基、ピぺ ラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、へキサヒドロピリミジ -ル基、テトラ ヒドロピリダジ -ル基、ホモピペラジ-ル基、ホモピベリジ-ル基、ホモモルホ-ル基 等が挙げられる。 [0064] これらのうち、ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、ビラゾリジ-ル基、イミダゾリジ-ル 基、ピベリジ-ル基、ピペラジニル基、へキサヒドロピリダジ -ル基、へキサヒドロピリミ ジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基およびホモピペラジ-ル基が好ましく 、ピベリジ-ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホニル基がより好 ましい。
[0065] これら 4〜7員の飽和複素環基には、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、ォキソ基、アミノ基及びハロゲン原子力ゝらなる群カゝら選ばれる 1個または同一 若しくは異なった 2〜3個の基が置換して 、てもよ 、。これらの置換基は置換し得る限 りにお 、て、同じ原子に置換して ヽても良 、し異なった原子に置換して ヽても良!、。 当該飽和複素環基に置換し得る低級アルキル基とハロゲン原子としては、前記と同 様のものが挙げられる。
[0066] 4〜7員の飽和複素環基がチオモルホ-ル基である場合、 1個または 2個のォキソ 基が硫黄原子に置換して 、る場合が好まし 、。
[0067] したがって、 R1と R2がこれらが結合している窒素原子と一緒になつて置換基を有す ることもある 4〜7員の飽和の複素環基を形成する場合の具体例としては、ァゼチジ ンー 1ーィル基、 3 メチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルァゼチジン 1 ーィル基、 3, 3 ジメチルァゼチジン 1ーィル基、 3 ヒドロキシァゼチジン 1 ィル基、 2 ォキソァゼチジン 1ーィル基、 3 ォキソァゼチジン 1ーィル基、 3— フルォロアゼチジン 1ーィル基、 3, 3 ジフルォロアゼチジン 1ーィル基；ピロリ ジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルピロリジン 1ーィル基、 3, 3 ジメチルピロリジン — 1—ィル基、 2 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィ ル基、 3, 4 ジヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル基、 2—ォキソピロリジン一 1—ィ ル基、 3 ォキソピロリジン 1ーィル基、 2, 5 ジォキソピロリジン 1ーィル基、 3— ァミノピロリジン 1ーィル基；ビラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルビラゾリジン 1 ィル基、 2 ヒドロキシビラゾリジン一 1—ィル基、 3—ォキソビラゾリジン一 1—ィル基、 3, 5 ジォキソピラゾリジン一 1—ィル基;イミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチルイミ ダゾリジン 1ーィル基、 2 ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、 4 ォキソイミダゾリジ ンー1ーィル基、 3—メチルー 2 ォキソイミダゾリジンー1ーィル基、 3—メチルー 4 ォキソイミダゾリジン 1ーィル基、 2, 2—ジメチルイミダゾリン 1ーィル基;ピベリジ ン 1ーィル基、 4ーメチルビペリジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルビペリジン 1 ィル基、 3, 3 ジメチルビペリジン 1ーィル基、 4, 4 ジメチルビペリジン 1ーィ ル基、 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1ーィル基、 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィ ル基、 2—ォキソピペリジン 1ーィル基、 3—ォキソピペリジン 1ーィル基、 4ーォ キソピペリジン 1ーィル基、 4 アミノビペリジン 1ーィル基、 4 フルォロピベリジ ン 1ーィル基、 4 クロロピペリジン 1ーィル基、 3, 3 ジフルォロピペリジン 1 ーィル基、 4, 4ージフルォロピペリジン 1ーィル基、 3, 3 ジクロロピペリジン 1 ーィル基、 4, 4ージクロロピペリジン 1ーィル基；ピぺラジン 1ーィル基、 4ーメチ ルビペラジン 1ーィル基、 4ーェチルビペラジン 1ーィル基、 4 イソプロピルピぺ ラジン 1ーィル基、 2 シクロプロピルピぺラジン 1ーィル基、 3 シクロプロピル ピぺラジン 1ーィル基、 4ーシクロプロピルピぺラジン 1ーィル基、 4ーシクロブチ ルビペラジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルビペラジン 1ーィル基、 3, 3 ジメチル ピぺラジン 1ーィル基、 2, 6 ジメチルビペラジン 1ーィル基、 2 シクロプロピル — 4 メチルビペラジン 1 ィル基、 3 -シクロプロピル 4 メチルビペラジン 1 ーィル基、 3, 4, 5 トリメチルビペラジン 1ーィル基、 2, 2, 4 トリメチルビペラジ ン— 1—ィル基、 3, 3, 4 トリメチルビペラジン— 1—ィル基、 4 ヒドロキシメチルピ ペラジン 1ーィル基、 4ーヒドロキシピペラジン 1ーィル基、 2—ォキソピペラジン 1ーィル基、 3—ォキソピペラジン 1ーィル基、 2 ォキソ 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 3 ォキソ 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 2, 3 ジォキソピペラ ジン 1ーィル基、 3, 5 ジォキソピペラジン 1ーィル基、 2, 6 ジォキソピペラジ ン 1ーィル基、 2, 3 ジォキソ 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 3, 5 ジォキ ソ一 4—メチルビペラジン一 1—ィル基、 3, 3, 4 トリメチル 5—ォキソピペラジン — 1—ィル基、 2, 2, 4 トリメチル 3—ォキソピペラジン一 1—ィル基；へキサヒドロ ピリダジン 1ーィル基、 2 メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3, 3 ジメ チルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4, 4ージメチルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、 6 ヒドロキシへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ォキソへキサヒドロ ピリダジン 1ーィル基、 6 ォキソへキサヒドロピリダジン 1ーィル基；へキサヒドロ ピリミジン— 1—ィル基、 2—メチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 3—メチルへ キサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2, 2—ジメチルへキサヒドロピリミジン 1 ィル基 、 4, 4ージメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5, 5 ジメチルへキサヒドロピリ ミジン— 1ーィル基、 6, 6 ジメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 ォキソへ キサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5— ォキソへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6 ォキソへキサヒドロピリミジン一 1ーィル 基；モルホリン 4ーィル基、 2, 2 ジメチルモルホリン 4ーィル基、 3, 3 ジメチ ルモルホリン 4ーィル基；チオモルホリン 4ーィル基、 2, 2 ジメチルチオモルホ リン 4ーィル基、 3, 3 ジメチルチオモルホリン 4ーィル基、 2—ォキソチオモル ホリン— 4ーィル基、 1, 1ージォキソチオモルホリン— 4ーィル基；ホモピぺラジン 1 ーィル基、 2 メチルホモピぺラジン 1ーィル基、 4 メチルホモピぺラジン 1ーィ ル基、 4ーシクロプロピルホモピぺラジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルホモピぺラジ ン 1ーィル基、 3, 3 ジメチルホモピぺラジン 1ーィル基、 5, 5 ジメチルホモピ ペラジン 1ーィル基、 6, 6 ジメチルホモピぺラジン 1ーィル基、 7, 7 ジメチル ホモピぺラジン— 1—ィル基、 3, 4, 5 トリメチルホモピぺラジン— 1—ィル基、 2— ォキソホモピぺラジン 1ーィル基、 3 ォキソホモピぺラジン 1ーィル基、 5—ォキ ソホモピペラジン 1ーィル基、 6 ォキソホモピぺラジン 1ーィル基、 7—ォキソホ モピペラジン 1ーィル基、 2 ォキソ 4 メチルホモピぺラジン 1ーィル基、 3— ォキソ 4 メチルホモピぺラジン 1 ィル基、 5 ォキソ 4 メチルホモピぺラジ ン一 1—ィル基、 6—ォキソ 4—メチルホモピぺラジン一 1—ィル基、 7—ォキソ 4 メチルホモピぺラジン 1ーィル基、 2, 3 ジォキソホモピぺラジン 1ーィル基、 2, 3 ジォキソー4 メチルホモピぺラジン 1 ィル基等が挙げられる。この中で、 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、 3—ォキソピペラジン 1ーィル基、及びモル ホリン一 1—ィル基が好まし 、。
Yがー OR1'である場合、 R1'は、水素原子又は水酸基で置換基を有することもある 低級アルキル基を示す。低級アルキル基は、前記同様、炭素数が 1〜6個の直鎖状 、分鎖状又は環状のアルキル基を意味し、これらは 1〜2個の水酸基で置換されてい てもよい。水酸基の置換位置は、置換し得る限りにおいて特に限定はない。したがつ て、 R1'としては、水素原子、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチ ル基等を挙げることができる。これらの中で、水素原子、メチル基及びェチル基が好 ましい。
[0069] Zは、酸素原子または硫黄原子を示す。
[0070] R3は、水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す。低級アルキル基は、 前記同様、炭素数が 1〜6個の直鎖状、分鎖状又は環状のアルキル基を意味する。 ノ、ロゲン原子も前記と同様の基を示す。これらの中で、水素原子、メチル基及び塩素 原子が好ましい。
[0071] 一般式（1)における各置換基の組合せについて特に限定はないが、 Arが 2, 5— ジフルオロフヱ-ル基であり、 Ar力 フルオロフヱ-ル基であり、 Xがー SO であ
2
り、 Yがジメチルァミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3カ チル基であることは、好ま し 、置換基の組合せの一例である。
[0072] さらに、 Arが 2, 5 ジフルオロフヱ-ル基又は 2, 3, 6 トリフルオロフヱ-ル基で あり、 Arがフエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、又は 6—（トリフルォロメチル）ピリジ
2
ン 3—ィル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基またはアミ
2
ノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3カ^チル基であることも好ましい置換基の組合せ の一例である。
[0073] このような好ましい置換基の組合せの一例として、例えば、 Arが 2, 5 ジフルォロ フエ-ル基であり、 Ar力 フルオロフェ-ル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒ
2 2
ドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3力メチル基であること；あるい は Arが 2, 3, 6 トリフルオロフヱ-ル基であり、 Ar力 フルオロフヱ-ル基であり
1 2
、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3
2
力 Sメチル基であること； Arが 2， 3， 6 トリフルオロフェニル基であり、 Arがフエニル
1 2
基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子
2
であり、 R3がメチル基であること；さらに Arが 2， 3， 6 トリフルオロフヱニル基であり、 Ar力 （トリフルォロメチル）ピリジンー3—ィル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが
2 2
(ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3カ チル基であることを挙 げることができる。 [0074] 本発明の一般式（1)で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に 由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及 びこれらの混合物の 、ずれも本発明に含まれる。
[0075] 本発明の一般式（1)で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であ れば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 燐酸塩、硝酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸塩及び p―トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類
、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩 、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩及びマンデル酸塩等の有機力 ルボン酸塩類等を挙げることができる。
[0076] また、一般式（1)で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属ィォ ン又はアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許 容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等 を挙げることができる。
[0077] 以下に、本発明の一般式（1)で示される化合物の製造方法について説明する。
[0078] 本発明の一般式（1)で示される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知 の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的 な合成法を説明する。
[0079] 以下に、本発明の一般式（1)において Zが酸素原子であるピリジンィ匕合物（1 :Z =
O)の製造方法について、代表的な方法を示す。
[0080] [化 2]
[0081] (式
Figure imgf000026_0001
[0082] 1)アルコール誘導体 (3)の製造法
[0083] [化 3]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
[0084] (式中、八 及び R3は前記と同じものを示す。 )
トルエン又はジェチルエーテルなどの溶媒中で、 2, 5—ジブロモピリジン誘導体（2 )に当量の有機金属試薬 (代表的には、有機リチウム試薬、又はグリニャール試薬)を 反応させることによりピリジンの 5位を選択的にリチオイ匕できる。この溶液に求電子試 薬として Ar— CHOで示されるアルデヒドを加えることにより、アルコール誘導体（3) を得ることができる。
別法としては、上記の反応において、求電子試薬としてジメチルホルムアミド又はギ 酸ェチルをカ卩えることにより、アルデヒド誘導体 (4)を得ることができる。これに、テトラ ヒドロフラン又はジェチルエーテルなどの溶媒中で Ar—Br又は Ar—Hと当量から 2等量の有機金属試薬 (代表的には有機リチウム試薬)で調整される Ar—Liを加え ること〖こよっても合成できる。
尚、上記の製造工程中で用いたァリールカルバルデヒド (Ar— CHO)、ァリールブ ロミド (Ar—Br)、若しくはァリール (Ar— H)、又は 2、 5—ジブロモピリジン誘導体（ 2)は、公知化合物であるか、又はこの分野の当業者に周知な方法を組み合わせるこ とにより製造することができる。
[0085] 2)スルフイド誘導体（6)の製造法
[0086] [化 4]
Figure imgf000028_0001
[0087] (式中、 Lは脱離基を示し、 Ar、 Ar、及び Rは前記と同じものを示す。 )
1 2 3
アルコール誘導体 (3)を化合物（5)に導 ヽた後、得られた化合物（5)とチオール化 合物 (Ar -SH)を塩基存在下に反応させることによりスルフイドィ匕合物（6)を製造す
2
ることができる。この場合、チオール化合物は、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類 金属塩 (例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）として用いてもよい。
[0088] 化合物（5)とチオールィ匕合物 (Ar— SH)との反応における温度は、通常— 20〜2
2
00°C、好ましくは室温〜 60°Cである。化合物（5)またはチオール化合物（Ar— SH
2
)の種類によっては、これよりも高い反応温度が好ましい場合もあり、また、封管中で 反応させることが好ましい場合がある。反応時間は通常 0. 5時間〜 1日である。
[0089] 塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リチ ゥム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）；アルカリ金属又はアル カリ土類金属のアミド類 (例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ ルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウム へキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド）；アルカリ金属又はアルカリ 土類金属の低級アルコキシド (例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ ゥム tーブトキシド）；アルカリ金属、アルカリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）；アルカリ金属、アルカリ土類金属又 は銀の炭酸塩 (例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀）；ァルカ リ金属の炭酸水素塩 (例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルキルリチ ゥム（例えば、 n—ブチルリチウム）又はアルキルグリニャール (例えば、メチルマグネ シゥムブロマイド）；酸化銀等の無機塩基、あるいはアミン類 (例えば、トリェチルァミン 、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン）；塩基性複素環化合物（例えば 、ジメチルァミノピリジンピリジン—、イミダゾール、 2, 6—ルチジン、コリジン、 1, 8- ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセー7 ェン、 1, 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0]ノン 5 ェン、 1, 4 ジァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン)等の有機塩基等が挙げることが できる。
[0090] 溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げるこ とができる、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中でも、塩ィ匕 メチレン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等が好ましい。
[0091] 脱離基 Lを有する化合物（5)はアルコール誘導体（3)力 公知の方法によって水 酸基を脱離基に変換することにより製造することができる。 Lで示される脱離基として は、ハロゲン原子 (塩素、臭素、ヨウ素等）、 アルキ
Figure imgf000029_0001
ルスルホ -ルォキシ基（メタンスルホ -ルォキシ、エタンスルホ -ルォキシ、トリフルォ ロメタンスルホ-ルォキシ等）、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ C 芳香族炭化水素スル
6- 10
ホニルォキシ基等が挙げられる。芳香族炭化水素スルホニルォキシ基の置換基とし ては、 1〜3個のハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C アルキル基、 C ァ
1-6 1-6 ルコキシ基等が挙げられる。脱離基の好ましい例としては、ベンゼンスルホ-ルォキ シ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基、 1 ナフタレンスルホ-ルォキシ基、 2—ナフ タレンスルホ -ルォキシ基等が挙げられる。
尚、上記の製造工程中で用いたチオールィ匕合物 (Ar— SH)は、公知化合物、又
2
はこの分野の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0092] 3)ピリジン 2—力ルボン酸誘導体 (7)の製造法
[0093] [化 5]
Figure imgf000029_0002
(式中、 Ar、 Ar、及び R3は前記と同じものを示す。 )
1 2
2 ブロモピリジン誘導体 (6)は有機金属試薬を加え攪拌した後に、求電子試薬と して二酸ィ匕炭素を加えることによりピリジン一 2—カルボン酸誘導体 (7)を製造するこ とがでさる。
[0095] 有機溶媒としては、テトラヒドロフラン又はジェチルエーテルなどエーテル系溶媒、ト ルェンなどの炭化水素系溶媒、又はへキサメチルホスホラミド (HMPA)、又はこれら を組み合わせても良い。有機金属試薬としては等量〜過剰量、好ましくは等量のァ ノレキノレリチウム（例えば、 n—ブチノレリチウム、 sec ブチノレリチウム、 tーブチノレリチウ ム、フエ-ルリチウム等）を反応させる。反応における温度は、通常— 100〜50°C、好 ましくは— 78〜0°Cである。攪拌する時間は通常 0. 1時間〜 1日である。
この反応溶液中に、求電子試薬として気体又は固体の二酸化炭素を加える。反応 における温度は通常— 100〜50°C、好ましくは— 78〜0°Cである。反応時間は通常 0. 1時間〜 1日である。
[0096] 4)ピリジン 2—力ルボン酸誘導体 (9)の製造法
[0097] [化 6]
Figure imgf000030_0001
[0098] (式中、 Ar、 Ar、及び R3は前記と同じものを示す。）
1 2
2 ブロモピリジン誘導体 (6)は有機金属試薬を加え攪拌した後に、求電子試薬と してジメチルホルムアミド又はギ酸ェチルなどのギ酸エステルをカ卩えることによりピリジ ン 2 カルバルデヒド誘導体 (8)を製造することができる。
[0099] 有機溶媒としては、テトラヒドロフラン又はジェチルエーテルなどエーテル系溶媒、 又はトルエンなどの炭化水素系溶媒、又はへキサメチルホスホラミド (HMPA)、又は これらを組み合わせても良い。有機金属試薬としては等量〜過剰量、好ましくは等量 のアルキルリチウム（例えば、 n—ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tーブチルリ チウム、フエ二ルリチウム等）を反応させる。反応における温度は、通常— 100〜50 °C、好ましくは— 78〜0°Cである。攪拌する時間は通常 0. 1時間〜 3日である。
この反応溶液中に、ジメチルホルムアミド又はギ酸ェチルなどのギ酸エステルをカロ える。 反応における温度は通常— 100〜50°C、好ましくは— 78〜0°Cである。反応時間 は通常 0. 1時間〜 3日である。得られたピリジン 2 カルバルデヒド誘導体 (8)は、 溶媒中で酸化剤により酸ィ匕することによりピリジン一 2—カルボン酸誘導体 (9)を製造 することができる。
[0100] 反応温度は通常 20〜200°C、好ましくは 0〜100°C、反応時間は 0. 5時間から 3日間である。溶媒としては、有機酸 (例えばギ酸、酢酸）、アルコール系溶媒、エー テル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン 系溶媒、スルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、これらの 2種類以上を混合して 用いることもできる。これらの中では、ギ酸、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、 エタノール等が好ましい。
[0101] 酸化剤としては、過酸化水素、有機過酸化合物（例えば、過ギ酸、過酢酸、メターク ロロ過安息香酸）、メタ過沃素酸塩 (例えば、メタ過沃素酸ナトリウム）、硝酸ァシル、 四酸化二窒素、ハロゲン、 N ハロゲン化合物（例えば、 N クロロコハク酸イミド、 N ーブロモコハク酸イミド）、ヒドロペルォキシド（例えば、 tーブチルヒドロペルォキシド） 、ョードベンゼンジアセテート、ョードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸 tーブチル、塩 ィ匕スルフリル、一重項酸素、オゾン、セレンォキシド、セレニン酸等が挙げられる。
[0102] 具体的な反応条件の例を挙げると、ギ酸溶媒中でピリジン 2 カルバルデヒド誘 導体 (8)に 1〜2当量の過酸ィ匕水素を加えて、室温で約 1時間から 2日間処理するこ とによりピリジン一 2—カルボン酸誘導体（9)を製造することができる。
[0103] 5)ピリジン 2 カルボキサミド誘導体（ laN)、（ lcN)の製造法
本発明中のピリジン誘導体に関してピリジン— 2—カルボキサミド誘導体（laN)又 は（lcN)は、下記のように、溶媒中でピリジン 2—力ルボン酸誘導体（7)又は（9)、 1級若しくは 2級ァミン (HNR1!^)又はその塩、及び縮合剤を加えることにより製造す ることがでさる。
[0104] [化 7]
Figure imgf000032_0001
X=S (7)； X=S0 2 (9) X=S (1 aN)； X=S0 2 (1 cN)
[0105] (式中、 Ar 及び R3は前記と同じものを示す。）
Figure imgf000032_0002
反応温度は通常— 20〜200°C、好ましくは 0〜50°Cであり、反応時間は通常 0. 5 時間から 3日である。溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、アルコール系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系 溶媒、水を挙げることができ、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これ らの中では、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい。
[0106] 縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル 3— (3，一ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミド、へキサフルォロリン酸（ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム等が挙げられ、これに 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール及び/又は N—ェチルジイソプロピルアミン等の 3級ァミンを添カ卩しても良い。 別法としてピリジン 2—カルボキサミド誘導体（ 1 aN)又は（ 1 cN)はピリジン 2— カルボン酸誘導体（7)又は（9)を酸クロリドに変換した後に、溶媒中で 1級又は 2級ァ ミンをカ卩えることによつても製造することができる。
具体的な反応例を挙げるとピリジン 2—力ルボン酸誘導体（7)又は（9)に、室温 で過剰量の塩化チォ -ルをカ卩える。極少量のジメチルホルムアミドが共存して ヽた方 が好ましぐ溶媒を用いた場合には塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい。これを 濃縮した後に、溶媒で希釈して等量力も過剰量のアミンを加えることによりピリジン— 2—カルボキサミド誘導体（laN)又は（lcN)を製造することができる。溶媒にはテトラ ヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、又はジメチルホルムアミド等が好ましぐこ の時に、塩基として、トリェチルァミン等の 3級ァミン、又はピリジン等の芳香族ァミン が存在していても良い。
尚、上記の製造工程中で用いたァミン (HNR 2)は、公知化合物、又はこの分野 の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0107] 6)ピリジン 2 カルボキシラート誘導体（ laO)、 ( IcO)の製造法 本発明中のピリジン誘導体に関してピリジン 2—カルボキシラート誘導体（laO)又 は（IcO)は、下記のように、溶媒中でピリジン 2—力ルボン酸誘導体（7)又は（9)、 アルコール及び縮合剤を加えることにより製造することができる。
[化 8]
Figure imgf000033_0001
X=S (7)； X=S0 2 (9) X=S (1a0)； X=S0 2 (1 c0)
[0109] (式中、 Ar、 Ar、 R1'、及び R3は前記と同じものを示す。）
1 2
反応温度は通常— 20〜200°C、好ましくは 0〜50°Cであり、反応時間は通常 0. 5 時間から 3日である。溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒を挙げることが でき、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これらの中では、トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が好ましい。
[0110] 縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル 3— (3，一ジ メチルァミノプロピル)カルポジイミド等が挙げられ、これに 0. 1から 2等量の 4ージメ チルァミノピリジン等のァミンが共存しても良い。
別法としてピリジン 2—カルボキシラート誘導体（laO)又は（IcO)はピリジン 2 —カルボン酸誘導体 (7)又は（9)を酸クロリドに変換した後に、溶媒中で塩基共存下 にアルコールをカ卩えることによつても製造することができる。
具体的な反応例を挙げるとピリジン 2—力ルボン酸誘導体（7)又は（9)に、室温 で過剰量の塩化チォ -ルをカ卩える。極少量のジメチルホルムアミドが共存して ヽた方 が好ましぐ溶媒を用いた場合には塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい。これを 濃縮した後に、溶媒で希釈して等量力も過剰量のアルコール及び塩基を加えること によりピリジン— 2—カルボキシラート誘導体（laO)又は（IcO)を製造することができ る。溶媒にはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、又はジメチルホルムアミ ド等が好ましぐこの時に、塩基として、トリェチルァミン又はピリジン等の 3級ァミン又 は芳香族ァミンが存在して ヽても良 、。 尚、上記の製造工程中で用いたアルコールは (HOR1' )は、公知化合物、又はこの 分野の当業者に周知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
[0111] 7)ピリジン誘導体 (lb) (lc)の製诰法
本発明中のピリジン誘導体に関して、スルフィニル化合物（lb)又はスルホ二ルイ匕 合物（lc)は、下記のように、スルフイドィ匕合物（la)を溶媒中で酸化剤により酸ィ匕する こと〖こより製造することができる。
[0112] [化 9]
Figure imgf000034_0001
[0113] (式中、 Ar、 Ar、 R3、及び Yは前記と同じものを示す。）
1 2
反応温度は通常— 20〜150°C、好ましくは 0〜50°Cであり、反応時間は通常 0. 5 時間から 3日である。
[0114] 溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶 媒、カルボン酸系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系 溶媒、水を挙げることができ、これらの 2種類以上を混合して用いることもできる。これ らの中では、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、エタノール、酢酸等が好ましい
[0115] 酸化剤としては、過酸化水素、有機過酸ィ匕合物（例えば、過酢酸、メタークロロ過安 息香酸）、メタ過沃素酸塩 (例えば、メタ過沃素酸ナトリウム）、硝酸ァシル、四酸化二 窒素、ハロゲン、 N—ハロゲン化合物（例えば、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ブロモ コハク酸イミド）、ヒドロペルォキシド（例えば、 tーブチルヒドロペルォキシド）、ョードベ ンゼンジアセテート、ョードベンゼンジクロリド、ジ亜塩素酸 tーブチル、塩化スルフリ ル、一重項酸素、オゾン、セレンォキシド、セレニン酸等が挙げられる。
[0116] 具体的な反応条件の例を挙げると、塩化メチレン、テトラヒドロフラン—水、メタノー ル等の溶媒中で、スルフイドィ匕合物（la)と 1〜2当量のメタークロロ過安息香酸、又 は過沃素酸ナトリウムを加えて、 0〜： L00°Cで約 1時間から 2日間処理することにより、 スルフィニル化合物（lb)を製造することができる。或いは、スルフイドィ匕合物（la)と 2 〜5当量の酸化剤（例えば、メタークロロ過安息香酸、過沃素酸ナトリウム、過酸化水 素、過酸ィ匕水素—アンモ-ゥムモリブデートなど）を塩化メチレン、テトラヒドロフラン —水、ギ酸、又はメタノール中 0〜100°Cで約 1時間から 3日間反応させることにより、 スルホンィ匕合物（lc)を製造することができる。
[0117] また、光学活性なスルホキシド（lb)を製造する場合には、酸化剤として、チタニウム テトライソプロポキシド Z光学的に純粋な酒石酸ジェチル Zt—ブチルヒドロペルォキ シド、チタニウムテトライソプロボキシド Z光学的に純粋な酒石酸ジェチル Z過酢酸 等を用いればよい。
本発明の化合物（1)において zが硫黄原子である場合、本発明のピリジン誘導体 は以下の方法により製造可能である。
[0118] 8)ピリジルー 2 チオアミド誘導体（1 :Υ=ΝΚ¾气 Z=S)、ピリジルー 2 チォカ ルボキシラー！^ 体 Π： YzOR1'、 Z = S)の觀告法
[0119] [化 10]
Figure imgf000035_0001
1： z = o
[0120] (式中、 Ar X、及び Yは前記と同じものを示す。）
Figure imgf000035_0002
ピリジル - 2-カルボキサミド誘導体（ 1： Y= NI^R2 Z = 0)又はピリジル 2 力 ルポキシラート誘導体（ 1： Y = OR1 '、 Z = O)は公知の方法によりピリジル 2—チォ アミド誘導体（1 :Υ=ΝΚ 2、 Z = S)、ピリジル— 2—チォカルボキシラート誘導体（1 ： Υ=ΟΙ^'、 Z = S)へ変換することができる。一例を挙げるならば、ピリジル一 2—力 ルボキサミド誘導体（1 :Y=NR1R2, Z = 0)又はピリジルー 2 カルボキシラート誘 導体（1 :Υ=ΟΙ^、 Z=0)に溶媒中で、 1力 5等量の Lawesson' s試薬（2, 4 ビ ス（4—メトキシフエ-ル）一 1, 3 ジチア一 2, 4 ジホスフエタン一 2, 4 ジスルフィ ド）をカ卩えればよい。溶媒としてはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 塩化メチレン等が好ましぐ反応温度は 0°Cから 200°C、好ましくは室温から 130°Cで あり、反応時間は通常 0. 5時間から 3日間である。
[0121] 以上で例示した本発明化合物ピリジン誘導体（1)の製造方法においては、窒素原 子、水酸基、カルボキシル基等の置換基を保護する必要がある場合もあり、その場合 には適宜除去可能な公知の一般的な保護基を用いてもよぐこれらの保護基は必要 な時に有機合成化学上知られている一般的な方法により除去できる。
[0122] また、本発明化合物ピリジン誘導体（1)の Y (— NR 2)について、 R1及び/又は R 2の基が水素原子の場合は、さらに構造変換することも可能である。一例を挙げるなら ば、カルボキサミド（R1, R2=H)の場合には、エチレングリコールジメチルエーテル 中でホルムアルデヒド水溶液と水酸ィ匕ナトリウム水溶液を反応させることにより、 N— ( ヒドロキシメチル)カルボキサミド (Ι^ = Η, R2 = CH OH)へと変換することができる。
2
[0123] また、 R1及び Z又は R2の基中に 1もしくは複数の官能基を有する場合は、さらに構 造変換することも可能である。例えば、 R1及び/又は R2の基中に水酸基を有してい る化合物は公知の方法により、エステル、力ルバメート、又はハロゲンなどの基へ変 換することができる。さらには、それらの基をアルコキシ、ァミン、アミド、又はスルフイド などの基へと変換することができる。このような変換は水酸基以外の様々な官能基に ついても可能であり、その変換方法は公知の技術で行うことができる。これらの変換 工程に用いる試薬、溶媒及び反応条件は、この分野の当業者に周知のものを用い ればよい。
[0124] 本発明の一般式（1)で表される化合物は、 in vitroで |8アミロイド蛋白の産生 '分 泌を強力に阻害した。また本発明の一般式（1)で表される化合物は、経口投与により in vivoにおいても βアミロイド蛋白の産生 ·分泌を強力に阻害した。以上の結果か ら、本発明の一般式（1)で表される化合物は ι8アミロイド蛋白の産生 ·分泌異常に起 因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症、その他のアミロイド沈着に関係す る疾患の予防治療薬として極めて有用であると考えられる。
[0125] 特に、一般式（1)において、 Arが 2, 5 ジフルオロフェ-ル基であり、 Arが 4ーフ
1 2 ルォロフエ-ル基であり、 Xがー SO であり、 Yがジメチルァミノ基であり、 Zが酸素原 子であり、 R3カ チル基である、下記式（1 1)で表される化合物、
[0126] [化 11]
Figure imgf000037_0001
[0127] 5- [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）スルフィエル]メチル] N, N, 4 トリメチルピリジンー2 カルボキサミドは、経口投与により効果を示す用 量と繰り返し投与により免疫抑制作用が生じる用量との間に充分の乖離が認められ、 医薬品として優れた資質を有する化合物であると考えられた。
[0128] また、一般式（1)において、 Arが 2, 5 ジフルオロフェ-ル基であり、 Arが 4ーフ
1 2 ルォロフエ-ル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、
2
Zが酸素原子であり、 R3カ チル基である、下記式（1— 2)で表される化合物、
[0129] [化 12]
Figure imgf000037_0002
[0130] 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル」メチル]—N 一（1ーヒドロキシメチル）ー4 メチルピリジンー2 カルボキサミド；
一般式（1)において、 Arが 2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル基であり、 Ar力 フル
1 2 オロフェ-ル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、 Z
2
が酸素原子であり、 R3がメチル基である、下記式（1 3)で表される化合物、
[0131] [化 13]
Figure imgf000038_0001
[0132] 5—[ [ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]
-N- (1—ヒドロキシメチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド；
一般式（1)において、 Arが 2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル基であり、 Arがフエ-ル
1 2 基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子
2
であり、 R3カ チル基である、下記式（1—4)で表される化合物、
[0133] [化 14]
Figure imgf000038_0002
[0134] N— (1—ヒドロキシメチル） 4—メチル 5— [ (フエ-ルスルホ -ル）（2, 3, 6 ト リフルオロフェニル)メチル]ピリジン 2—カルボキサミド；および
一般式（1)において、 Arが 2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル基であり、 Ar力 ½ （トリ
1 2 フルォロメチル）ピリジンー3—ィル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチ
2
ル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3カ^チル基である、下記式（1— 5)で表さ れる化合物、
[0135] [化 15]
Figure imgf000038_0003
( 1 - 5 ) [0136] N— (ヒドロキシメチル） 4—メチル 5— [ [ [6— (トリフルォロメチル）ピリジン一 3 ィル]スルホニル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン— 2—カルボキ サミドにつ 、ても、経口投与により化合物（1 1)と同様の効果が認められ、同じく医 薬品としての高い資質を有するものと考えられた。
[0137] 本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり lmg 力も lg、好ましくは lOmgから 300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、 投与の目的 (治療或いは予防)、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌 の種類、程度によって異なる力 一日量として一般的には動物の体重 lkg当たり 0. 1 mg力ら 200mg、好ましく ίま 0. 5mg力ら lOOmgの範囲である。この一曰量を一曰 1 回、あるいは 2〜4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超 えてもよい。
[0138] 本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常 用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする医薬 組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤 、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
[0139] 注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これら の補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし て用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよぐまた 多投与量を一の容器に収納してもよ 、。
[0140] また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプ レー、貼付剤等を例示できる。
[0141] 固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、例え ば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤 類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0142] 液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸 濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
実施例
[0143] 以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施 例に限定されることはない。なお、以下の実施例において E体、 Z体の記載がしてい な 、場合、得られる化合物は E体又は Z体の 、ずれか一方である。
[0144] 参考例 1: (6 ブロモー 4 メチルピリジン 3 ィル）（2.5 ジフルオロフェニル）メ タノ一ノレ
[0145] [化 16]
Figure imgf000040_0001
[0146] 2, 5 ジブ口モー 4 メチルピリジン（3. OOg, 12. Ommol)のジェチルエーテル（ 120ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cにて n -ブチルリチウムのへキサン溶液 ( 1.60M, 8.22ml, 13.2mmol)を加えた。反応混合物を 30分間攪拌した後、 2, 5 ージフルォロベンズアルデヒド（1.34ml, 12. Ommol)を加えた。同温にて 1時間攪 拌した後、室温にて飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた。分液操作後、有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、標記化合物（1.26g, 4. Olmmol, 34%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.27 (3Η, s), 2.53 (1Η, d, J=4.2Hz), 6
3
.22(1H, d, J=4.2Hz), 6.95— 7.06 (2H, m), 7.08— 7.14(1H, m), 7.2
9(1H, s), 8.36 (1H, s) .
MSm/z:314, 316(M++H).
[0147] 実施例 1:2 ブロモー 5—「「（4 クロ口フエニル）チォ Ί (2.5 ジフルオロフェニル) メ^ "ノレ， 4 メ^ ^ノレピリジン
[0148] [化 17]
Figure imgf000040_0002
[0149] (6 ブロモー 4 メチルピリジンー3 ィル）（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メタノール (1.25g, 3.98mmol)の塩化メチレン（20ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cにて塩ィ匕 チォ -ル（2.90ml, 39.8mmol)及び N, N ジメチルホルムアミド（0.20ml)をカロ え室温にて 30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え 飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣の N, N ジメチルホルムアミド（45ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cに て 4 クロ口ベンゼンチオール（575mg, 3.98mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（5ml)溶液、次いで炭酸カリウム（550mg, 3.98mmol)を加え、室温にて 30分間 攪拌した。反応混合物に 0°Cにて酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を 飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン ：酢酸ェチル =20:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.48g, 3.3 6mmol, 84%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 5.77(1Η, s), 6.92— 7.03
3
(2Η, m), 7.19-7.25 (4H, m), 7.28— 7.34(1H, m), 7.29(1H, s), 8.3 9(1H, s).
MS m/z:440, 442(M++H).
[0150] 実施例 2: 5—「「（4 クロ口フ ニル）チォ Ί (2.5 ジフルオロフ ニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2—カルバルデヒド
[0151] [化 18]
Figure imgf000041_0001
2 ブロモー 5—[[ (4 クロ口フエ-ル）チォ] (2, 5 ジフルオロフェ -ル）メチル] 4 メチルピリジン（1.48g, 3.36mmol)のトルエン（40ml)溶液にアルゴン雰囲 気下、 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.60M, 2.52ml, 4.03m mol)を加えた。反応混合物を 1時間攪拌した後、同温にて N, N—ジメチルホルムァ ミド (0.312ml, 4. O3mmol)を加えた。反応混合物を 30分間攪拌した後、同温に て水を加え室温まで昇温した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー に付した。へキサン:酢酸ェチル =10:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化 合物（419mg, 1.07mmol, 32%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.43 (3Η, s), 5.88 (1Η, s), 6.94— 7.05
3
(2H, m), 7.20-7.27 (4H, m), 7.36— 7.42(1H, m), 7.75(1H, s), 8.7
9(1H, s), 10.02(1H, s) .
MS m/z:390(M++H).
[0153] 実施例 3 :5—「「（4 クロ口フエニル）スルホニル Ί (2.5 ジフルオロフェニル）メチル
Ί-4-メチルピリジン 2—カルボン酸
[0154] [化 19]
Figure imgf000042_0001
[0155] 5— [[(4 クロ口フエ-ル）チォ] (2, 5 ジフルオロフェ -ル）メチル ] 4 メチル ピリジン 2 カルバルデヒド（415mg, 1.06mmol)のギ酸（20ml)溶液に 31%過 酸ィ匕水素水（2ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出 した固体をろ取し水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し 1規定塩酸 にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（347mg, 0 .79mmol, 74%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 5.98 (1Η, s), 6.93— 7.01
3
(1H, m), 7.03-7.10(1H, m), 7.44— 7.48 (2H, m), 7.61— 7.65 (2H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 8.03(1H, s), 9.22(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1739, 1712, 1495, 1417, 1311, 1155, 1092, 727. mp:208-209°C.
Anal. Calcd for C H C1F NO S:C, 54.86;H, 3.22; CI, 8.10;F, 8.68
20 14 2 4
； N, 3.20 ;S, 7.32. Found :C, 54.55;H, 3.15;C1, 8.02;F, 8.60;N, 3. 25;S, 7.44.
MS m/z:438(M++H).
[0156] 実施例 4: 5—「「（4 クロ口フエニル）スルホニル Ί (2, 5 ジフルオロフェニル）メチル
Ί N.4 ジメチルビリジン一 2 カルボキサミド
[0157] [化 20]
Figure imgf000043_0001
[0158] 5— [[(4 クロ口フエ-ル）スルホ -ル] (2, 5 ジフルオロフェ -ル）メチル]ー4 メチルピリジン 2—力ルボン酸（88mg, 0.20mmol)の塩化メチレン（2ml)溶液に 、室温にてメチルァミン塩酸塩（15mg, 0.22mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（30mg, 0.22mmol)、 4—メチルモルホリン（0.048ml, 0.44mmol)、及び 1 ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（42mg, 0.22m mol)を加えた。室温にて 5時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =3: 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル及びへキサンの混 合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（73mg, 0.16mmol, 81%)を白色固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 3.04 (3Η, d, J = 5.1Hz), 5
3
.96 (1H, s), 6.92-7.08 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.61 (2H, d , J = 8.6Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 7.97(1H, s), 8.00(1H, br d, J = 5. 1Hz), 9.13 (1H, s).
IR(ATR)cm_1:1674, 1533, 1495, 1329, 1151. mp:200-201°C.
Anal. Calcd for C H C1F N O S:C, 55.94;H, 3.80; CI, 7.86;F, 8.4
21 17 2 2 3
3;N, 6.21;S, 7. 11. Found :C, 55.70;H, 3.72; CI, 7.91;F, 8.51;N, 6
. 17;S, 7.26.
MS m/z:451(M++H).
[0159] 実施例 5 :5—「「（4 クロ口フエニル）スルホニル Ί (2, 5 ジフルオロフェニル）メチル
Ί-Ν. N.4 トリメチルピリジンー2 カルボキサミド
[0160] [化 21]
Figure imgf000044_0001
[0161] 実施例 3で得られた 5— [[ (4 クロ口フエ-ル)スルホ -ル] (2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（88mg, 0.20mmol)の塩化メ チレン（2ml)溶液に、室温にてジメチルァミン塩酸塩（18mg, 0.22mmol)、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール（30mg, 0.22mmol)、 4—メチルモルホリン（0.048ml, 0.44mmol)、及び 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩 酸塩 (42mg, 0.22mmol)を加えた。室温にて 6時間攪拌した後、反応混合物を飽 和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエー テル及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（83mg, 0.18mm ol, 89%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.24 (3Η, s), 3.14 (6Η, s), 5.96 (1H, s)
3
, 6.91-6.98(1H, m), 7.00— 7.07(1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6Hz), 7 .47(1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.72— 7.78 (1H, m), 9.16(1H, s ).
IR(ATR)cm_1:1633, 1493, 1327, 1151, 1084. mp:207-208°C.
Anal. Calcd for C H C1F N O S:C, 56.84;H, 4.12;C1, 7.63;F, 8.1
22 19 2 2 3
7;N, 6.03;S, 6.90. Found :C, 56.53;H, 4.08; CI, 7.53;F, 8.25;N, 5
.93;S, 7.00.
MS m/z:465(M++H).
[0162] 実施例 6 :5—「「（4 クロ口フ ニル）チォ Ί (2.5 ジフルオロフ ニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2—カルボン酸
[0163] [化 22]
Figure imgf000045_0001
[0164] 実施例 1で得られた 2 ブロモー 5— [[(4 クロ口フエ-ル）チォ] (2, 5 ジフルォ 口フエ-ル）メチル ]—4—メチルピリジン（5.04g, 11.4mmol)のトルエン（100ml) 溶液にアルゴン雰囲気下、—78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M , 8.91ml, 13.7mmol)をカ卩えた。反応混合物を— 40°Cにて 30分間攪拌した後、 再び 78°Cまで冷却し、二酸化炭素を吹き込んだ。反応混合物を 30分間攪拌した 後、室温まで昇温し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃 縮後、残渣にクロ口ホルムを加え、 1規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィ一に付した。塩化メチレン:メタノール =10: 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、 ろ取し、標記ィ匕合物（2.06g, 5.08mmol, 44%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.46 (3Η, s), 5.88 (1Η, s), 6.95— 7.05
3
(2H, m), 7.24 (4H, s), 7.36— 7.42(1H, m), 8.02(1H, s), 8.61 (1H, s ).
MS m/z:406(M++H).
[0165] 実施例 7: 5—「「（4 クロ口フ ニル）チォ Ί (2.5 ジフルオロフ ニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2—カルボキサミド
[0166] [化 23]
Figure imgf000046_0001
[0167] 5— [[(4 クロ口フエ-ル）チォ」（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ] 4 メチル ピリジン— 2—カルボン酸（406mg, 1. OOmmol)の N, N ジメチルホルムアミド（1 Oml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてへキサフルォロリン酸（ベンゾトリァゾー ル一 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム（781mg, 1.50mmol)、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール（203mg, 1.50mmol)、塩ィ匕アンモ -ゥム（107mg, 2. OOm mol)、及び N ェチルジイソプロピルアミン（0.697ml, 4. OOmmol)を加えた。室 温にて 12時間攪拌した後、反応混合物に酢酸ェチルを加え、 0.5規定塩酸にて洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた 残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル =2: 1 溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（398mg, 0.98mmol, 98%)を白 色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.42 (3Η, s), 5.55 (1Η, br s), 5.88 (1H
3
, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.22 (4H, s), 7.35— 7.41 (1H, m), 7.77(1
H, br s), 8.00 (1H, s), 8.58 (1H, s) .
MS m/z:405(M++H).
[0168] 実施例 8 :5—「「（4 クロ口フエニル)スルフィニル Ί (2.5 ジフルオロフェニル）メチ ル 1 4 メチルピリジン 2—カルボキサミド
[0169] [化 24]
Figure imgf000046_0002
[0170] 5— [[(4 クロ口フエ-ル）チォ] (2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ] 4 メチル ピリジンー2—カルボキサミド（3951118, 0.98mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液に 、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（259mg, 0.98mmol)を加えた。室温にて 14日間 攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて 洗浄後、ろ取し、標記化合物（243mg, 0.58mmol, 59%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.95(2.1Η, s), 2.15(0.9H, s), 5.35 (
3
0.3H, s), 5.37(0.7H, s), 5.51— 5.62(1H, m), 6.88— 7.08 (2H, m),
7.23-7.55 (5H, m), 7.80— 7.90(1H, m), 7.94(0.7H, s), 7.99(0.3
H, s), 8.87(0.7H, m), 9.05(0.3H, s) .
IR(ATR)cm_1:3126, 1695, 1595, 1493, 1421, 1053, 823.
Anal. Calcd for C H C1F N O S:C, 57.08;H, 3.59; CI, 8.42;F, 9.0
20 15 2 2 2
3;N, 6.66;S, 7.62. Found :C, 56.75;H, 3.59; CI, 8.35;F, 9.06;N, 6
.65;S, 7.71.
MS m/z:421(M++H).
[0171] 実施例 9 :5—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.5 ジフルオロフェニル）メチル
1 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0172] [化 25]
Figure imgf000047_0001
5—[[ (4 クロ口フエ-ル）スルフィエル] (2, 5 ジフルオロフェ -ル）メチル ] 4 —メチルビリジン— 2—カルボキサミド（105mg, 0.25mmol)の塩化メチレン（5ml) 溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（66mg, 0.25mmol)をカ卩えた。室温にて 5 日間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用 薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =40： 1にて展開、塩化メチレン:メタ ノール =4: 1にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をェタノ ール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（56mg, 0 . 13mmol, 51%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (3Η, s), 5.57(1Η, br s), 5.97(1H
3
, s), 6.92-7.00(1H, m), 7.01— 7.09(1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.5Hz ), 7.62 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.75— 7.81 (1H, m), 7.82(1H, br s), 7.9 9(1H, s), 9. 16(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3442, 3288, 1701, 1493, 1315, 1153, 1088.
mp:241-242°C.
MS m/z:437(M++H).
[0174] 参者例 2： 2 -ブロモ 5 「クロ口（2.5 ジフルオロフェ -ル）メチル Ί 4 メチルビ リジン
[0175] [化 26]
Figure imgf000048_0001
[0176] 参考例 1で得られた（6 ブロモー 4 メチルピリジン 3 ィル）（2, 5 ジフルォロ フエ-ル)メタノール（9.42g, 30. Ommol)の塩化メチレン（150ml)溶液に、 0°Cに て塩化チォ -ル（21.9ml, 300mmol)及び N, N ジメチルホルムアミド（0.232m 1)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを 加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ 液を減圧濃縮し、標記化合物（9.82g, 29.5mmol, 98%)を褐色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s), 6.42 (1Η, s), 7.01— 7.07
3
(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.33(1H, s), 8.31 (1H, s) .
MS m/z:332, 334(M++H).
[0177] 実施例 10 :2 ブロモー 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル) チォ Ίメチル Ί_ 4 -メチルヒ: ジン
[0178] [化 27]
Figure imgf000049_0001
[0179] 2 ブロモ 5— [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル」一4—メチルピリジン（ 6.44g, 19.4mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（100ml)溶液にアルゴン雰囲 気下、 0°C【こて 4ーフノレ才ロベンゼンチ才ーノレ（2.06ml, 19.4mmol)、次!/、で炭酸 カリウム（2.94g, 21.3mmol)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に酢 酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =30: 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、標記化合物（8.20g, 19.3mmol, 100%)を淡褐色固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.28 (3Η, s), 5.72(1Η, s), 6.91— 6.98
3
(4Η, m), 7.27-7.34 (3H, m), 7.28 (1H, s), 8.43(1H, s) .
MS m/z:424, 426(M++H).
[0180] 実施例 11 :5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル）チォ Ίメチル Ί
— 4 メチルピリジン 2 カルバルデヒド
[0181] [化 28]
Figure imgf000049_0002
2 ブロモー 5— [(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）チォ]メチ ル] 4 メチルピリジン（8.10g, 19. lmmol)のトルエン（200ml)溶液にアルゴン 雰囲気下、 78°Cにて n ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M, 22.3ml, 34 .4mmol)を加えた。反応混合物を 30分間攪拌した後、同温にて N, N—ジメチルホ ルムアミド（1.63ml, 21. Ommol)を加えた。反応混合物を 30分間攪拌した後、同 温にて水をカ卩ぇ室温まで昇温した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =10:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得ら れた残渣をジェチルエーテル及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化 合物（4.27g, 11.4mmol, 60%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.39 (3Η, s), 5.83 (1Η, s), 6.92— 7.00
3
(4H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.37— 7.43 (1H, m), 7.73(1H, s), 8.8
3(1H, s), 10.03 (1H, s) .
MS m/z:374(M++H).
[0183] 実施例 12 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル， 4 メチルピリジン 2 カルボン酸
[0184] [化 29]
Figure imgf000050_0001
[0185] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）チォ]メチル ]ー4ーメチ ルビリジン 2 カルバルデヒド（4.22g, 11.3mmol)のギ酸（100ml)溶液に 31% 過酸ィ匕水素水（10ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 析出した固体をろ取し 0. 1規定塩酸にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに 溶解し 0. 1規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後 、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒にて洗 浄後、ろ取し、標記化合物 (4.34g, 10.3mmol, 91%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.30 (3Η, s), 5.97(1Η, s), 6.91— 6.99
3
(1Η, m), 7.03-7.10(1H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.68— 7.78(3 H, m), 8.02(1H, s), 9.23(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3361, 1763, 1593, 1493, 1402, 1288, 1236, 1149.
Anal. Calcd for C H F NO S:C, 57.01;H, 3.35;F, 13.53;N, 3.32;
20 14 3 4
S, 7.61. Found :C, 56.87;H, 3.23;F, 13.54;N, 3.39;S, 7.86.
MS m/z:422(M++H).
[0186] 実施例 13 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί—Ν.4 -ジメチルビ JJジン— 2 カルボキサミド
[0187] [化 30]
Figure imgf000051_0001
[0188] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル」メチル]ー4 メチルピリジン 2—力ルボン酸（105mg, 0.25mmol)の塩化メチレン（3ml)溶 液に、室温にてメチルァミン塩酸塩（19mg, 0.28mmol)、 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾール（37mg, 0.28mmol)、 4—メチルモルホリン（0.061ml, 0.55mmol)、及 び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（53mg, 0.2 8mmol)を加えた。室温にて 2時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、飽和重曹 水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し 、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェ チル = 7： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びへキ サンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（73mg, 0.17mmol, 67%)を白 色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.20 (3Η, s), 3.04 (3Η, d, J = 5.1Hz), 5
3
.95(1H, s), 6.92-6.99(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7.10— 7.17(2 H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 7.75— 7.80(1H, m), 7.96(1H, s), 8.01( 1H, br d, J = 5.1Hz), 9.14(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1672, 1591, 1533, 1493, 1327, 1294, 1236, 1146, 1082 mp:201-202°C.
Anal. Calcd for C H F N O S: C, 58.06;H, 3.94;F, 13.12;N, 6.4
21 17 3 2 3
5;S, 7.38. Found :C, 58.05;H, 3.83;F, 13.05;N, 6.47;S, 7.51. MS m/z:435(M++H).
[0189] 実施例 14:5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί Ν. Ν.4 トリメチルピリジンー2 カルボキサミド
[0190] [化 31]
Figure imgf000052_0001
実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（105mg, 0.25mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に、室温にてジメチルァミン塩酸塩（23mg, 0.28mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（37mg, 0.28mmol)、 4—メチルモルホリン（0.06 lml, 0.55mmol)、及び 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩（53mg, 0.28mmol)を加えた。室温にて 3時間攪拌した後、反応混合物 に水を加え、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。へキサン:酢酸ェチル =3 :2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を エタノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（77mg, 0. 1 7mmol, 69%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (3Η, s), 3.14 (6Η, s), 5.95 (1H, s)
3
, 6.90-6.97(1H, m), 7.00— 7.07(1H, m), 7.11— 7.18 (2H, m), 7.4 7(1H, s), 7.70-7.78 (3H, m), 9. 18(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1633, 1589, 1493, 1404, 1327, 1294, 1236, 1147, 1084 mp:176-177°C.
Anal. Calcd for C H F N O S: C, 58.92;H, 4.27;F, 12.71;N, 6.2
22 19 3 2 3
5;S, 7.15. Found :C, 58.74 ;H, 4.18;F, 12.68;N, 6.32;S, 7.26. MS m/z:449(M++H).
[0192] 実施例 15 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル]ー4 メチルピリジンー2—カルボキ¾^!£
[0193] [化 32]
Figure imgf000053_0001
[0194] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（21 lmg, 0.50mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてへキサフル ォロリン酸（ベンゾトリアゾール 1 ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム（390mg, 0.75mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（lOlmg, 0.75mmol)、塩化アン モ -ゥム（54mg, 1. OOmmol)、及び N—ェチルジイソプロピルアミン（0.348ml, 2 . OOmmol)を加えた。室温にて 5時間攪拌した後、反応混合物に酢酸ェチル及び 水を加え、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマト グラフィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =7: 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合 物（154mg, 0.37mmol, 73%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 5.58 (1Η, br s), 5.96 (1H
3
, s), 6.91-6.99(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7.11— 7.18 (2H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.76— 7.82(1H, m), 7.83(1H, br s), 7.98(1H , s), 9. 17(1H, s).
IR(ATR)cm_1:3429, 3168, 1691, 1589, 1491, 1421, 1313, 1234, 1146 , 1080.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 57.14;H, 3.60;F, 13.56;N, 6.6
20 15 3 2 3
6;S, 7.63. Found :C, 56.96;H, 3.55;F, 13.76;N, 6.67;S, 7.82. MS m/z:421(M++H).
[0195] 実施例 16 :5-Γ(2, 5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル）スルホニル Ίメ チル Ί_ Ν ェチル 4 メチルピ ジン 2 カルボキサミド
[0196] [化 33]
Figure imgf000054_0001
[0197] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（126mg, 0.30mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に、室温にてェチルァミン塩酸塩（27mg, 0.33mmol)、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（45mg, 0.33mmol)、 4—メチルモルホリン（0.073 ml, 0.66mmol)、及び 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩 (63mg, 0.33mmol)を加えた。室温にて 7日間攪拌した後、反応混合物を 飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン ：酢酸ェチル = 7： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及 びへキサンの混合溶媒にて洗净後、ろ取し、標記化合物（ Omg, 0.27mmol, 8 9%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.4Hz), 2.19 (3H, s), 3
3
.51 (2H, dq, J = 7.4, 6.1Hz), 5.95(1H, s), 6.92— 6.99 (1H, m), 7.01 -7.08 (1H, m), 7.11— 7. 17(2H, m), 7.66— 7.73 (2H, m), 7.75— 7. 81 (1H, m), 7.96(1H, s), 8.00(1H, br t, J = 6. 1Hz), 9.14(1H, s) . IR(ATR)cm_1:1672, 1591, 1520, 1493, 1292, 1240, 1149.
mp:191-193°C. Anal. Calcd for C H F N O S:C, 58.92;H, 4.27;F, 12.71;N, 6.25
22 19 3 2 3
;S, 7.15. Found :C, 58.64;H, 4.31;F, 12.84;N, 6.22;S, 7.20.
MS m/z:449(M++H).
[0198] 実施例 17 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί N—（2 ヒドロキシェチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0199] [化 34]
Figure imgf000055_0001
[0200] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（421mg, 1. OOmmol)の 塩化メチレン（10ml)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.067ml, 1. lOmmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（149mg, 1.10mmol)、 4—メチルモルホリン（ 0. 12ml, 1. lOmmol)、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（21 lmg, 1. lOmmol)を加えた。室温にて 7日間攪拌した後、反応 混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 へキサン：酢酸ェチル = 2： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタ ノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物 (427mg, 0.92 mmol, 92%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 2.58 (1Η, br s), 3.63— 3
3
.68 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=4.9Hz), 5.95 (1H, s), 6.92— 6.99 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7. 11— 7.18 (2H, m), 7.67— 7.73 (2H, m), 7 .75-7.80(1H, m), 7.96(1H, s), 8.40(1H, br t, J = 6.1 Hz), 9.16(1 H, s).
IR(ATR)cm_1:3554, 3410, 1676, 1589, 1520, 1493, 1279, 1236, 1144 mp:153-154°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 56.89;H, 4.12;F, 12.27;N, 6.03
22 19 3 2 4
;S, 6.90. Found :C, 56.85;H, 4.05;F, 12.56;N, 6.03;S, 6.97.
MS m/z:465(M++H).
[0201] 実施例 18 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί_ Ν -ェチル Nt 4 ジメチルビリ_ジン 2 カルボキサミド
[0202] [化 35]
Figure imgf000056_0001
[0203] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（126mg, 0.30mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に、室温にて N—メチルェチルァミン（0.060ml, 0.66m mol)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（45mg, 0.33mmol)、及び 1ーェチルー 3 一（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（63mg, 0.33mmol)を加えた 。室温にて 4時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル及びへキサンの混合溶媒にて洗 浄後、ろ取し、標記化合物（38mg, 0.08mmol, 27%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 19— 1.30 (3Η, m), 2.23 (3Η, s), 3. 1
3
0(3H, s), 3.47(1.2H, q, J = 7.4Hz) , 3.60(0.8H, q, J = 7.4Hz) , 5.95( 1H, s), 6.89-6.97(1H, m), 6.99— 7.07(1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.44(0.6H, s), 7.46(0.4H, s), 7.69— 7.79 (3H, m), 9.17(0.6 H, s), 9. 18(0.4H, s).
IR (ATR)cm_1:1626, 1591, 1493, 1286, 1240, 1147, 1084.
mp:165-167°C. Anal. Calcd for C H F N O S:C, 59.73;H, 4.58;F, 12.32;N, 6.06
23 21 3 2 3
;S, 6.93. Found :C, 59.31;H, 4.31;F, 12.59;N, 6.00;S, 7.05.
MS m/z:463(M++H).
[0204] 実施例 19 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί N—（2 ヒドロキシェチル） N.4 ジメチルビリジン 2 カルボキサミド
[0205] [化 36]
Figure imgf000057_0001
[0206] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（337mg, 0.80mmol)の 塩化メチレン（8ml)溶液に、室温にて 2 （メチルァミノ）エタノール（0.077ml, 0.9 6mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（130mg, 0.96mmol)、 4—メチルモル ホリン（0.194ml, 1.76mmol)、及び 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド塩酸塩（184mg, 0.96mmol)を加えた。室温にて 24時間攪拌した 後、反応混合物を 1規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに 付した。酢酸ェチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及 びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（328mg, 0.69 mmol, 85%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.24(0.3Η, s), 2.29(2.7Η, s), 3. 17(
3
2.7H, s), 3.21(0.3H, s), 3.47—4.01 (4H, m), 5.95 (1H, s), 6.89— 6 .96(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.52(0.1 H, s), 7.68(0.9H, s), 7.70— 7.78 (3H, m), 9.08(0.9H, s), 9.19(0. 1H, s).
IR(ATR)cm_1:3228, 1626, 1591, 1495, 1236, 1149, 833.
mp:123-125°C. Anal. Calcd for C H F N O S-0.25H 0:C, 57.20;H, 4.49;F, 11.8
23 21 3 2 4 2
0;N, 5.80;S, 6.64. Found :C, 57.13;H, 4.34;F, 11.92;N, 5.86;S, 6 .84.
MS m/z:479(M++H).
[0207] 実施例 20:5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル）チォ Ίメチル Ί
4 メチルピリジン 2 カルボン酸
[0208] [化 37]
Figure imgf000058_0001
[0209] 実施例 10で得られた 2 ブロモー 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルォ 口フエ-ル）チォ]メチル ]—4—メチルピリジン（1.39g, 3.28mmol)のトルエン（60 ml)溶液にアルゴン雰囲気下、—78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.5 4M, 2.55ml, 3.93mmol)をカ卩えた。同温にて 1時間攪拌した後、二酸化炭素を 吹き込んだ。反応混合物を 2時間かけて室温まで昇温した後、 0.1規定塩酸を加え 、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を 減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メ チレン:メタノール =10: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をェタノ ール、ジェチルエーテル及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物 (815mg, 2.09mmol, 64%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.41 (3Η, s), 5.83 (1Η, s), 6.89— 7.03
3
(4H, m), 7.27-7.44 (3H, m), 8.00(1H, s), 8.67(1H, s) .
MS m/z:390(M++H).
[0210] 実施例 21 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル）スルフィニル Ί メチル Ί N 4—ジメチノレビ JJジン 2—カルボキサミド
[0211] [化 38]
Figure imgf000059_0001
5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）チォ]メチル ]ー4ーメチ ルビリジン 2—力ルボン酸（307mg, 0.79mmol)の塩化メチレン（8ml)溶液に、 室温にてメチルァミン塩酸塩（108mg, 1.58mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（213mg, 1.58mmol)、 4—メチルモルホリン（0.347ml, 3.15mmol)、及び 1 —ェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（302mg, 1.58 mmol)を加えた。室温にて 16時間攪拌した後、反応混合物を飽和重曹水にて洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル =3: 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（5ml)溶液に、 0°C にて 3 クロ口過安息香酸（llOmg, 0.41mmol)を加えた。室温にて 1時間攪拌し た後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1にて展開、塩化メチレン:メタノール =4： 1に て溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びへキ サンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（129mg, 0.31mmol, 39%)を 白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.94(1.95Η, s), 2.13(1.05Η, s), 3.0
3
4(1.95H, d, J = 5.1Hz), 3.05(1.05H, d, J = 5.1Hz), 5.32(0.35H, s) , 5.35(0.65H, s), 6.87— 7.13 (4H, m), 7.27— 7.35(2.35H, m), 7.4 8-7.54(0.65H, m), 7.92(0.65H, s), 7.97(0.35H, s), 8.00(0.35H , br d, J = 5.1Hz), 8.03(0.65H, br d, J = 5.1Hz), 8.84(0.65H, s), 9 .01(0.35H, s).
IR(ATR)cm_1:3359, 1664, 1591, 1529, 1491, 1228, 1086, 1051. Anal. Calcd for C H F N O S:C, 60.28;H, 4.10;F, 13.62;N, 6.69 ;S, 7.66. Found :C, 59.86;H, 4.04 ;F, 13.65;N, 6.65;S, 7.67.
MS m/z:419(M++H).
[0213] 実施例 22 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルフィニル Ί メチル Ί Ν. Ν.4 トリメチノレピリジン 2 カルボキサミド
[0214] [化 39]
Figure imgf000060_0001
[0215] 実施例 20で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）チ ォ]メチル ]ー4 メチルピリジンー2—カルボン酸（3071118, 0.79mmol)の塩化メ チレン（8ml)溶液に、室温にてジメチルァミン塩酸塩（130mg, 1.58mmol)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール（213mg, 1.58mmol)、 4—メチルモルホリン（0.347m 1, 3. 15mmol)、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（302mg, 1.58mmol)を加えた。室温にて 17時間攪拌した後、反応混合物 を飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を 減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチ レン（5ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（112mg, 0.42mmol)をカ卩えた。 室温にて 1時間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣を分取用薄層クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2にて展開、塩化メチ レン:メタノール =4: 1にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残 渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（78mg, 0. 18mmol, 23%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.03 (2Η, s), 2.11 (1Η, s), 3.14 (4H, s)
3
, 3.15 (2H, s), 5.31(0.33H, s), 5.37(0.67H, s), 6.87— 7. 13 (4H, m) , 7.30-7.40 (3H, m), 7.43(0.67H, s), 7.46(0.33H, s), 8.96(0.67 H, s), 9.03(0.33H, s) .
IR(ATR)cm_1:1631, 1587, 1493, 1408, 1217, 1049.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 61. 10;H, 4.43;F, 13.18;N, 6.48
22 19 3 2 2
;S, 7.41. Found :C, 60.83;H, 4.36;F, 13.43;N, 6.44 ;S, 7.42.
MS m/z:433(M++H).
[0216] 実施例 23:5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル）チォ Ίメチル Ί
4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0217] [化 40]
Figure imgf000061_0001
[0218] 実施例 20で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）チ ォ]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（178mg, 0.46mmol)の N, N— ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてへキサフルォロリン 酸（ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム（357mg, 0.69m mol)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（93mg, 0.69mmol)、塩化アンモ-ゥム（4 9mg, 0.91mmol)、及び N ェチルジイソプロピルァミン（0.319ml, 1.83mmol )を加えた。室温にて 5時間攪拌した後、反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、飽 和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに 付した。へキサン：酢酸ェチル =4： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し標記化合物（ 156mg, 0.40mmol, 88%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.38 (3Η, s), 5.56 (1Η, br s), 5.83 (1H
3
, s), 6.91-7.01 (4H, m), 7.28— 7.34 (2H, m), 7.36— 7.41 (1H, m), 7.77(1H, br s), 7.99(1H, s), 8.61 (1H, s) .
MS m/z:389(M++H).
[0219] 実施例 24 :5-Γ(2.5 ジフルオロフヱニル）「（4 フルオロフヱニル)スルフィニル 1 メチル] 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0220] [化 41]
Figure imgf000062_0001
[0221] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）チォ]メチル ]ー4ーメチ ルビリジン 2 カルボキサミド（152mg, 0.39mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（104mg, 0.39mmol)を加えた。室温にて 2時間 攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =7: 3溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、 ろ取し、標記化合物（9 lmg, 0.23mmol, 58%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.95(1.9Η, s), 2.14(1.1Η, s), 5.33(
3
0.37H, s), 5.36(0.63H, s), 5.51— 5.64(1H, m), 6.87— 7.14 (4H, m ), 7.27-7.37(2.37H, m), 7.49— 7.56(0.63H, m), 7.80— 7.90(1H , m) , 7.94(0.63H, s), 7.98(0.37H, s), 8.87(0.63H, s), 9.05(0.37 H, s).
IR(ATR)cm_1:3458, 3377, 3155, 1697, 1491, 1421, 1348, 1227, 1082 , 1043.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 59.40 ;H, 3.74 ;F, 14.09;N, 6.93
20 15 3 2 2
;S, 7.93. Found :C, 59.29;H, 3.76;F, 13.88;N, 6.88;S, 7.93.
MS m/z:405(M++H).
[0222] 実施例 25 :2 ブロモー 5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）「「6 （トリフルォロメチル )ピ jJジン― 3—ィル Ίチォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン
[0223] [化 42]
Figure imgf000063_0001
ジチォ炭酸 O ェチル S— [6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル] (2. 67 g, 10. Ommol)のエタノール（30ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（30ml) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて 洗浄した後、水層を 1規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 6—（トリフルォロメチル)ピ リジン 3—チオールを粗生成物として得た。
参考例 1で得られた（6 ブロモー 4 メチルピリジン 3 ィル）（2, 5 ジフルォロ フエ-ル)メタノール（3. 14g, 10. Ommol)の塩化メチレン（50ml) 溶液に、 0°Cに て塩化チォ -ル（7. 29ml, lOOmmol)及び N, N ジメチルホルムアミド（0. 50ml )を加え室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に酢酸ェチ ルを加え、 0°Cにて水、次いで飽和重曹水を滴下した。分液操作後、有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の N, N ジメ チルホルムアミド (45ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cにて 6 （トリフルォロメチル）ピリ ジン— 3 チオールの N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)溶液、次いで炭酸カリウム (1. 52g, 11. Ommol)を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応混合物に 0°Cにて 酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 19 : 1溶出部より 得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル及びへキサンの混合溶 媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（3. 43g, 7. 22mmol, 72%)を淡黄色固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 36 (3Η, s) , 5. 93 (1Η, s) , 6. 97— 7. 09
3
(2H, m) , 7. 25- 7. 32 (1H, m) , 7. 35 (1H, s) , 7. 55 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 67 (1H, dd, J = 8. 3, 2. 2Hz) , 8. 39 (1H, s) , 8. 53 (1H, d, J = 2. 2Hz) . MS m/z:475, 477(M++H).
[0225] 実施例 26:5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ーィル Ίチォ Ίメチル Ί_ 4 -メチルピリジン 2 カルボン
[0226] [化 43]
Figure imgf000064_0001
[0227] 2 ブロモー 5— [(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[6 （トリフルォロメチル）ピリジン
3 ィル]チォ]メチル ]ー4 メチルピリジン（3.43g, 7.22mmol)のトルエン（70 ml)溶液にアルゴン雰囲気下、—78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.5 4M, 5.62ml, 8.66mmol)をカ卩えた。反応混合物を—40°Cにて 30分間攪拌した 後、再び 78°Cまで冷却し、二酸ィ匕炭素を吹き込んだ。同温にて 1時間攪拌した後 、反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。反応混合 物を減圧濃縮後、残渣に塩化メチレン及び水を加えた。分液操作後、水層に 1規定 塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィ一に付した。塩化メチレン:メタノール =100: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、 標記化合物（862mg, 1.96mmol, 27%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.52 (3Η, s), 6.04 (1Η, s), 7.01— 7.11
3
(2H, m), 7.33-7.39(1H, m), 7.57(1H, d, J = 8.3Hz), 7.70(1H, dd, J
=8.3, 2.2Hz), 8.08 (1H, s), 8.55(1H, d, J = 2.2Hz), 8.62(1H, s) .
MS m/z:441(M++H).
[0228] 実施例 27:5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ーィル Ίチォ Ίメチル Ί N. N.4 トリメチルピリジン 2 カルボキサミド
[0229] [化 44]
Figure imgf000065_0001
[0230] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]チ ォ]メチル ]ー4 メチルピリジンー2—カルボン酸（3521118, 0.80mmol)の塩化メ チレン（10ml)溶液に、室温にてジメチルァミン塩酸塩（73mg, 0.88mmol)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール（119mg, 0.88mmol)、 4—メチルモルホリン（0.194m 1, 1.76mmol)、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（169mg, 0.88mmol)を加えた。室温にて 13時間攪拌した後、反応混合物 を 0.5規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキ サン:酢酸ェチル =1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（370mg, 0 .79mmol, 99%)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.43 (3Η, s), 3.08 (3Η, s), 3.12(3H, s)
3
, 6.02(1H, s), 6.97-7.08 (2H, m), 7.31— 7.37(1H, m), 7.49(1H, s ), 7.55(1H, d, J = 8.1Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.1, 2.0Hz), 8.54(1H, d , J = 2.0Hz), 8.57(1H, s) .
MS m/z:468(M++H).
、 ' 、■ ノ ， ' _ _ ーィル Ίスルホニル Ίメチル」 Ι-Ν. Ν.4 トリメチルピリジンー2 カルボキサミド（化 合物 Α)、及び 5—「（2, 5 -ジフルオロフ エル）「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル Ίスルフィエル 1メチル Ί Ν, Ν.4 トリメチルピリジン 2 カルボキサミド
" 馳)
[0232] [化 45]
Figure imgf000066_0001
化合物 A 化合物 B
5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]チ ォ]メチル]— N, N, 4 トリメチルピリジン— 2—カルボキサミド（365mg, 0.78mm ol)の塩化メチレン（10ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（259mg, 0.98m mol)を加えた。室温にて 6時間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水 溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮 し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェ チル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェ チルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物 A (94mg, 0.19mmol , 24%)を白色固体として得た。次いで、へキサン:酢酸ェチル =1:2溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒に て洗浄後、ろ取し、標記化合物 B(114mg, 0.24mmol, 30%)を白色固体として得 化合物 A
H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.30 (3Η, s) , 3.15 (6Η, s), 6.01 (1Η, s)
3
, 6.91-6.99(1H, m), 7.05— 7.12(1H, m), 7.52(1H, s), 7.65— 7.7 1(1H, m), 7.80(1H, d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 8.9 9(1H, d, J = 2.2Hz), 9.22(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1630, 1493, 1333, 1155, 1105, 1076, 723, 625.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 52.90;H, 3.63;F, 19.02;N, 8.41
22 18 5 3 3
;S, 6.42. Found :C, 52.69;H, 3.58;F, 19.14;N, 8.42;S, 6.51.
MS m/z:500(M++H).
化合物 B
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 10(2.1H, s), 2.17(0.9H, s), 3. 14 (
3
2. 1H, s), 3.15(2.1H, s), 3.16(0.9H, s), 3.16(0.9H, s), 5.38(0.3 H, s), 5.51(0.7H, s), 6.84— 7.11 (2H, m), 7.19— 7.32(1H, m) , 7.4
7(0.7H, s), 7.52(0.3H, s), 7.72(0.3H, dd, J = 8.1.0.7Hz), 7.77(0
.7H, dd, J = 8.1.0.7Hz), 7.84(0.3H, dd, J = 8.1, 2. OHz), 8.04(0.7
H, dd, J = 8.1, 2. OHz), 8.50(0.7H, d, J = 2. OHz), 8.65(0.3H, d, J = 2
. OHz), 9.02(0.7H, s), 9. 15(0.3H, s) .
IR(ATR)cm_1:1631, 1493, 1331, 1169, 1132, 1068.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 54.66;H, 3.75;F, 19.65;N, 8.69
22 18 5 3 2
;S, 6.63. Found :C, 54.38;H, 3.66;F, 19.94;N, 8.70;S, 6.68.
MS m/z:484(M++H).
[0234] 実施例 29:5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ーィル Ίチォ Ίメチル Ί N—（2 ヒドロキシェチル） 4 メチルピリジン 2 カルボ キサミド
[0235] [化 46]
Figure imgf000067_0001
[0236] 実施例 26で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル） [[6 （トリフルォロメチル） ピリジン 3 ィル]チォ]メチル]ー4 メチルピリジンー2—力ルボン酸（132mg, 0 .30mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.020ml , 0.33mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（45mg, 0.33mmol)、 4—メチル モルホリン（0.036ml, 0.33mmol)、及び 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロ ピル)カルボジイミド塩酸塩（63mg, 0.33mmol)をカ卩えた。室温にて 6時間攪拌し た後、反応混合物を 0.5規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記 化合物（143mg, 0.30mmol, 99%)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.46 (3Η, s), 2.52 (1Η, br s), 3.61— 3 .67 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=4.9Hz), 6.03(1H, s), 6.98— 7.09 (2H, m), 7.29-7.35(1H, m), 7.55(1H, d, J = 8.3Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.
3, 2.2Hz), 8.04 (1H, s), 8.33(1H, br t, J = 6.1Hz), 8.54(1H, d, J = 2
.2Hz), 8.59 (1H, s) .
MS m/z:484(M++H).
[0237] 実施例 30:5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ーィル Ίスルホニル Ίメチル Ί -N- (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2— カノレボキサミド
[0238] [化 47]
Figure imgf000068_0001
[0239] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル」チ ォ]メチル] N— (2 ヒドロキシェチル） 4—メチルピリジン一 2—カルボキサミド（ 195mg, 0.40mmol)の塩化メチレン（8ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸 (214mg, 0.81mmol)を加えた。室温にて 10時間攪拌した後、反応混合物を 1規 定水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ 過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付 した。へキサン:酢酸ェチル =2 :3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣 をエタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（1
18mg, 0.23mmol, 57%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.30 (3Η, s), 2.49 (1Η, br s), 3.64— 3
3
.70 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=4.7Hz), 6.02(1H, s), 6.92— 7.00(1H, m), 7.05-7.13(1H, m), 7.64— 7.71 (1H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3Hz ), 8.04 (1H, s), 8.18(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 8.41 (1H, br t, J = 5.6 Hz), 8.97(1H, d, J = 2.0Hz), 9.22(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3373, 1662, 1533, 1493, 1327, 1238, 1184, 1155, 1138 , 1074, 723.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 51.26;H, 3.52;F, 18.43;N, 8. 15
22 18 5 3 4
;S, 6.22. Found :C, 51.02;H, 3.46;F, 18.86;N, 8.14;S, 6.29.
MS m/z:516(M++H).
[0240] 実施例 31 :5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ーィル Ίチォ Ίメチル 1 4 -メチルピリ _ジン 2 カルボキサミド
[0241] [化 48]
Figure imgf000069_0001
[0242] 実施例 26で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル） [[6 （トリフルォロメチル） ピリジン 3 ィル]チォ]メチル]ー4 メチルピリジンー2—力ルボン酸（176mg, 0 .40mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（4ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温 にてへキサフルォロリン酸（ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ -ゥム（312mg, 0.60mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg, 0.60mm ol)、塩化アンモ-ゥム（43mg, 0.80mmol)、及び N ェチルジイソプロピルアミン (0.279ml, 1.60mmol)を加えた。室温にて 5時間攪拌した後、反応混合物に酢 酸ェチル及び水を加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム〖こ て乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトダラ フィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =2: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し標記 化合物（168mg, 0.38mmol, 96%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.47 (3Η, s), 5.56 (1Η, br s), 6.04 (1H
3
, s), 6.98-7.09 (2H, m), 7.31— 7.37(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.3Hz ), 7.67(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 7.75(1H, br s), 8.06 (1H, s), 8.54 ( 1H, d, J = 2.2Hz), 8.59 (1H, s) .
MS m/z:440(M++H).
[0243] 実施例 32 :5—「（2.5—ジフルオロフェ-ル )_Π6— (Hiフルォロメチル) _ピリジン— 3 ル 1スルホ-ル 1メチル] 4 メチルヒ ジン 2—カルボキサミド
[0244]
Figure imgf000070_0001
[0245] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル」チ ォ]メチル ]—4—メチルピリジン一 2—カルボキサミド（164mg, 0.37mmol)の塩ィ匕 メチレン（4ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（215mg, 0.81mmol)をカロ えた。室温にて 4日間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン:メタノール = 100: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールにて洗浄後 、ろ取し、標記化合物（109mg, 0.23mmol, 62%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 5.59 (1Η, br s), 6.03 (1H
3
, s), 6.92-7.00(1H, m), 7.06— 7.13(1H, m), 7.66— 7.72(1H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3Hz), 7.82(1H, br s), 8.05(1H, s), 8.19(1H, dd, J =8.3, 2. OHz), 8.98(1H, d, J = 2. OHz), 9.24 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3410, 1685, 1495, 1331, 1157, 1136, 1103, 1076.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 50.96;H, 2.99;F, 20.15;N, 8.91
20 14 5 3 3
;S, 6.80. Found :C, 51.06;H, 2.94 ;F, 20.25;N, 8.94;S, 6.96.
MS m/z:472(M++H).
[0246] 参考例 3: (6 ブロモ—4 メチルピリジン— 3—ィル）（2.3.6 トリフルオロフェニ
k)メタノール
[0247]
Figure imgf000070_0002
[0248] 2, 5 ジブ口モー 4 メチルピリジン（4.27g, 17. Ommol)のジェチルエーテル（ 200ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（ 1.54M, 12.2ml, 18.7mmol)を加えた。反応混合物を 30分間攪拌した後、 2, 3 , 6 トリフノレ才口べンズァノレデヒド（1.99ml, 17. Ommol)をカロえた。同温【こて 30分 間攪拌した後、室温にて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた。有機層を無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をフラッシュシリカゲル クロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =4: 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、標記化合物 (4.60g, 13.9mmol, 81%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 2.83 (1Η, br s), 6.29 (1H
3
, s), 6.84-6.92(1H, m), 7.11— 7.21 (1H, m), 7.28(1H, s), 8.53(1 H, s).
MS m/z:332, 334(M++H).
[0249] 参者例 4: 2 ブロモ—5—「クロ口（2.3.6 トリフルオロフ ニル）メチル Ί—4 メチ ノレピリジン
[0250] [化 51]
Figure imgf000071_0001
[0251] (6 ブロモ 4—メチルピリジン一 3—ィル）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メタノ ール（4.60g, 13.9mmol)の塩化メチレン（70ml)溶液に、 0°Cにて塩化チォ-ル（ 10. lml, 139mmol)及び N, N ジメチルホルムアミド（0.60ml)をカ卩ぇ室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、 0°Cにて水、 次いで飽和重曹水を加えた。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物 (4.65g, 13.3m mol, 96%)を淡褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 6.45 (1Η, s), 6.86— 6.93
3
(1H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.29(1H, s), 8.80(1H, s) .
MS m/z:350, 352(M++H). [0252] 実施例 33 :2 ブロモー 5—「「（4 フルオロフヱニル）チォ Ί (2.3.6 トリフルォロ フエニル）メチル Ί—4—メチルピリジン
[0253] [化 52]
Figure imgf000072_0001
[0254] 2 ブロモ—5— [クロ口（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジ ン（4.65g, 13.3mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（70ml)溶液にアルゴン雰 囲気下、 0°Cにて 4 フルォロベンゼンチオール（1.41ml, 13.3mmol)、次いで炭 酸カリウム（2.02g, 14.6mmol)を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物に 0 °Cにて酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル =19: 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をへキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化 合物（5. 17g, 11.7mmol, 88%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 16 (3Η, s), 5.67(1Η, s), 6.75— 6.82
3
(1Η, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.01— 7.11(1H, m), 7.24 (1H, s), 7.3 3-7.39 (2H, m), 8.88(1H, s) .
MS m/z:442, 444(M++H).
[0255] 実施例 34 :5—「「（4 フルオロフ ニル）チォ Ί (2.3.6 トリフルオロフ ニル）メチ /id-4-； ^ レピリ _ジン— 2— ルボン酸
[0256]
Figure imgf000072_0002
[0257] 2 ブロモー 5—[[ (4 フルオロフェ -ル）チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メ チル]—4—メチルピリジン（2. 65g, 6. OOmmol)の卜ルェン（60ml)溶液にァルゴ ン雰囲気下、 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 54M, 4. 68ml, 7 . 20mmol)を加えた。反応混合物を— 40°Cにて 30分間攪拌した後、再び— 78°Cま で冷却し、二酸ィ匕炭素を吹き込んだ。同温にて 30分間攪拌した後、反応混合物を 0 °Cまで昇温し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、 残渣にクロ口ホルム及び 1規定塩酸を加えた。分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィ一に付した。塩化メチレン:メタノール = 10 : 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ 取し、標記化合物（981mg, 2. 41mmol, 40%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 21 (3Η, s) , 3. 47 (1Η, br s) , 5. 74 (1H
3
, s) , 6. 73-6. 81 (1H, m) , 6. 90— 6. 98 (2H, m) , 7. 00— 7. 10 (1H, m) , 7. 29- 7. 35 (2H, m) , 7. 93 (1H, s) , 9. 12 (1H, s) .
MS m/z :408 (M+ +H) .
[0258] 実施例 35 : 5—「「（4 フルオロフ ニル）チォ Ί (2. 3. 6 トリフルオロフ ニル）メチ ノレ Ί N. N. 4 トリメチノレピリジン 2 力ノレボキサミド
[化 54]
Figure imgf000073_0001
[0259] 5—[ [ (4 フルオロフェ -ル）チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル ]ー4 メチルピリジン 2—力ルボン酸（383mg, 0. 94mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液 に、室温にてジメチルァミン塩酸塩（85mg, 1. 03mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール（140mg, 1. 03mmol)、 4—メチルモルホリン（0. 227ml, 2. 07mmol)、及 び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（198mg, 1. 03mmol)を加えた。室温にて 17時間攪拌した後、反応混合物を 0. 5規定塩酸にて 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル =
1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（373mg, 0.86mmol, 91%) を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (3Η, s), 3.12(3Η, s), 3.13 (3Η, s)
3
, 5.77(1H, s), 6.75-6.83(1H, m), 6.91— 6.99 (2H, m), 7.02— 7.1 1(1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.42(1H, s), 9.07(1H, s) .
MS m/z:435(M++H).
[0260] 実施例 36 :5—「「（4 フルオロフ工ニル)スルホニル Ί (2.3.6 トリフルオロフ工ニ ル）メチル Ί—Ν. N.4 トリメチルピリジンー2 カルボキサミド（化合物 A)、及び 5— 「「（4 フルオロフェ -ル）スルフィエル Ί (2.3.6 トリフルオロフェ -ル）メチル Ί—Ν . N.4 トリメチルピリジン 2 カルボキサミド（化合物 B)
[0261] [化 55]
Figure imgf000074_0001
化合物 A 化合物 B
[0262] 5— [[(4 フルオロフェ -ル）チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル」 N, N, 4 トリメチルピリジンー2 カルボキサミド（370mg, 0.85mmol)の塩化メチレ ン（10ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（283mg, 1.07mmol)を加えた。 室温にて 18時間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェチルエーテル の混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物 A(110mg, 0.24mmol, 28%)を白 色固体として得た。次いで、へキサン:酢酸ェチル =1:4溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、 ろ取し、標記化合物 B(157mg, 0.35mmol, 41%)を白色固体として得た。 ΰ / fH— 9 'ε 's) [ ^ ( -ェ ci / 一 ）]] g εί^¾ϊ第
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9 L0£/900ZdT/13d ZL 6Ζ.60Ϊ/900Ζ OAV N ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてへキサフル ォロリン酸（ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム（781mg, 1.50mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ（203mg, 1.50mmol)、塩ィ匕アン モ -ゥム（107mg, 2. OOmmol)、及び N—ェチルジイソプロピルアミン（0.697ml, 4. OOmmol)を加えた。室温にて 16時間攪拌した後、反応混合物に酢酸ェチルを 加え、 0.5規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 へキサン：酢酸ェチル = 2： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し標記化合物（392mg , 0.96mmol, 96%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 5.55 (1Η, br s), 5.78(1H
3
, s), 6.75-6.83(1H, m), 6.92— 6.99 (2H, m), 7.02— 7.12(1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.84(1H, br s), 7.96(1H, s), 9.08 (1H, s) . MS m/z:407(M++H).
[0266] 実施例 38 :5—「「（4 フルオロフェ -ル)スルフィエル Ί (2.3.6 トリフルオロフェ- ル）メチノレ Ί -4- ルビリジン— 2—カルボキサミド
[0267] [化 57]
Figure imgf000076_0001
[0268] 5—[[ (4 フルオロフェ -ル）チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル ]ー4 メチルピリジン— 2—カルボキサミド（389mg, 0.96mmol)の塩化メチレン（10ml) 溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（254mg, 0.96mmol)をカ卩えた。室温にて 1 3日間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取 用薄層クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2にて展開、塩化メチレン:メタ ノール =4: 1にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をェタノ ール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（78mg, 0 . 18mmol, 19%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s), 5.46 (1Η, s), 5.60 (1H, br
3
s), 6.74-6.82(1H, m), 7.04— 7.16 (3H, m), 7.52— 7.59 (2H, m), 7.85(1H, br s), 8.05(1H, s), 9.12(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3446, 3209, 1689, 1587, 1495, 1412, 1342, 1230, 1043 Anal. Calcd for C H F N O S:C, 56.87;H, 3.34;F, 17.99;N, 6.63
20 14 4 2 2
;S, 7.59. Found :C, 56.66;H, 3.38;F, 18.12;N, 6.63;S, 7.65.
MS m/z:423(M++H).
[0269] 実施例 39 :5—「「（4 フルオロフェ -ル)スルホ-ル Ί (2.3.6 トリフルオロフェ- ル）メチノレ Ί -4- ルビリジン— 2—カルボキサミド
[0270] [化 58]
Figure imgf000077_0001
[0271] 5—[[ (4 フルオロフェ -ル）スルフィエル] (2, 3, 6—トリフルオロフェ -ル）メチル ]—4—メチルピリジン一 2—カルボキサミド（106mg, 0.25mmol)の塩化メチレン（ 5ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（66mg, 0.25mmol)を加えた。室温 にて 5日間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を 分取用薄層クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2: 3にて展開、塩化メチレン： メタノール =4: 1にて溶出）に付した。得られた分画を減圧濃縮し、得られた残渣をェ タノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（67m g, 0.15mmol, 61%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 14 (3Η, s), 5.59 (1Η, br s), 5.90 (1H
3 , s), 6.82-6.90(1H, m), 7.14— 7.25 (3H, m), 7.73— 7.79 (2H, m), 7.87(1H, br s), 7.98(1H, s), 9.43(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3396, 3167, 1687, 1587, 1496, 1419, 1296, 1234, 1144 , 1078, 845, 816.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 54.79;H, 3.22;F, 17.33;N, 6.39
20 14 4 2 3
;S, 7.31. Found :C, 54.54;H, 3.26;F, 17.17;N, 6.37;S, 7.39.
MS m/z:439(M++H).
[0272] 実施例 40 :2 ブロモー 5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）「（4ーメトキシフエニル）チ ォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン
[0273] [化 59]
Figure imgf000078_0001
[0274] 参考例 2で得られた 2 ブロモー 5 [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル] 4—メチルピリジン（1.00g, 3. Olmmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（15ml)溶 液にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて 4ーメトキシベンゼンチオール（0.381ml, 3.01m mol)、次いで炭酸カリウム（457mg, 3.31mmol)をカ卩え、室温にて 13時間攪拌し た。 0°Cにて反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮 し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェ チル =20:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.08g, 2.48mmol , 82%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.26 (3Η, s), 3.77 (3Η, s), 5.66 (1H, s)
3
, 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.89— 6.98 (2H, m), 7.25(1H, s), 7.29 (2H , d, J = 8.5Hz), 7.31-7.38(1H, m), 8.43(1H, s) .
MS m/z:436, 438(M++H).
[0275] 実施例 41 :5-Γ(2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 メトキシフ ニル）チォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルバルデヒド
[0276] [化 60]
Figure imgf000079_0001
[0277] 2 ブロモー 5—[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4ーメトキシフエ-ル）チォ]メチル ]—4—メチルピリジン（1.08g, 2.48mmol)の卜ルェン（30ml)溶液にアルゴン雰 囲気下、 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M, 1.77ml, 2.72 mmol)を加えた。反応混合物を—40°Cにて 30分間攪拌した後、再び—78°Cまで 冷却し、 N, N—ジメチルホルムアミド（0.221ml, 2.72mmol)を加えた。反応混合 物を 2時間攪拌した後、同温にて水を加え室温まで昇温した。反応混合物に酢酸ェ チルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。へキサン:酢酸ェチル =10:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（5 97mg, 1.55mmol, 63%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s), 3.76 (3Η, s), 5.77(1H, s)
3
, 6.77 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.93— 6.98 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz
), 7.42-7.47(1H, m), 7.71 (1H, s), 8.82(1H, s), 10.02(1H, s) .
MS m/z:386(M++H).
[0278] 実施例 42:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4ーメトキシフエ-ル)スルホ-ル Ίメ チル， 4 メチルピリジン 2 カルボン酸
[0279] [化 61]
Figure imgf000079_0002
[0280] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4ーメトキシフエ-ル）チォ]メチル]ー4ーメチ ルビリジン 2 カルバルデヒド（595mg, 1.54mmol)のギ酸（15ml)溶液に 31% 過酸化水素水（1.50ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え 、析出した固体をろ取し 0.01規定塩酸にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレン に溶解し 0.1規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒にて 洗浄後、ろ取し、標記化合物 (404mg, 0.93mmol, 60%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 3.87 (3Η, s), 5.95 (1H, s)
3
, 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.93— 6.99(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7 .59 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.80— 7.86(1H, m), 7.98(1H, s), 9.18(1H, s ).
mp:194-195°C.
MS m/z:434(M++H).
[0281] 実施例 43:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4ーメトキシフエ-ル)スルホ-ル Ίメ チル Ί N—（2 ヒドロキシェチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0282] [化 62]
Figure imgf000080_0001
[0283] 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4ーメトキシフエ-ル）スルホ -ル]メチル]ー4 メチルピリジン 2—力ルボン酸（108mg, 0.25mmol)の塩化メチレン（3ml)溶 液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.017ml, 0.28mmol)、 1—ヒドロキシベンゾ 卜リアゾール（37mg, 0.28mmol)、 4—メチルモルホリン（0.030ml, 0.28mmol) 、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（53mg, 0 .28mmol)を加えた。室温にて 17時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和 食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃 縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢 酸ェチル = 1 :4溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及び ジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（96mg, 0.20mm ol, 81%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 15 (3Η, s), 2.56 (1Η, br s), 3.62— 3
3
.68 (2H, m), 3.82— 3.88 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.93(1H, s), 6.90(2 H, d, J=8.8Hz), 6.92-7.07 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.82 -7.88(1H, m), 7.93(1H, s), 8.40(1H, br t, J = 5.6Hz), 9.11 (1H, s)
IR(ATR)cm_1:3456, 3367, 1653, 1591, 1535, 1493, 1294, 1265, 1147 mp:134-135°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 57.97;H, 4.65;F, 7.97;N, 5.88;
23 22 2 2 5
S, 6.73. Found :C, 57.93;H, 4.39;F, 8.18;N, 5.91;S, 6.79.
MS m/z:477(M++H).
[0284] 参者例 5：ジチォ炭酸 O ェチル S—（3—フルォロ 4 メトキシフ ニル）
[0285] [化 63]
Figure imgf000081_0001
3 フルォロ一 4—メトキシァ-リン（5.0g, 35.4mmol)をメタノール（35ml)に溶 解し、—5°Cにて 1規定塩酸（106ml)をカ卩え、次いで亜硝酸ナトリウム（2.9g, 42.5 mmol)の水（20ml)溶液を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。得られた反応液 をジチォ炭酸 O ェチルカリウム（8.5g, 53. lmmol)の水（100ml)溶液に 65°Cに て滴下した。反応混合物を 90°Cまで昇温、 30分間攪拌した後、室温まで冷却し、水 を加えて、酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を水で 2回、飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン： 酢酸ェチル =99:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（3. Og, 12.2m mol, 34%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33— 1.37 (3Η, m), 3.93 (3Η, s), 4.6
3
0-4.63 (2H, m), 6.98— 7.00(1H, m), 7.23— 7.25 (2H, m) .
[0287] 実施例 44:2 ブロモー 5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「（3 フルオロー 4ーメト キシフエ-ル_)チォ 1メチル Ί—4—メチルビ1!ジン
[0288] [化 64]
Figure imgf000082_0001
[0289] ジチォ炭酸 O ェチル S— (3 フルオロー 4ーメトキシフエ-ル）（1.23g, 5.00m mol)のエタノール（15ml)溶液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)を加え、 50 °Cにて 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後 、水層を 1規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例 2で得られた 2 -ブロモ 5 [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル] - 4 メチルピリジン（ 1 .66g, 5. OOmmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（25ml)溶液に窒素雰囲気下、 炭酸カリウム（760mg, 5.50mmol)をカ卩え、室温にて 19時間攪拌した。 0°Cにて反 応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル =10: 1 溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.85g, 4.07mmol, 81%)を緑 色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.29 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 5.69 (1H, s)
3
, 6.79-7.12(5H, m), 7.28 (1H, s), 7.28— 7.33 (1H, m), 8.42(1H, m).
[0290] 実施例 45 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェ -ル）「（3 フルォロ 4 メトキシフエ-ル) チォ Ίメチル 1 4 メチルビ jJジン 2—カルバルデヒド
[0291] [化 65]
Figure imgf000083_0001
[0292] 2 ブロモ 5— [(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(3 フルオロー 4—メトキシフエ- ル）チォ]メチル ] 4 メチルピリジン（1.85g, 4.07mmol)のトルエン（40ml)溶 液にアルゴン雰囲気下、 78°Cにて n ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M, 3. 17ml, 4.89mmol)を加えた。反応混合物を— 40°Cにて 30分間攪拌した後、再 び— 78°Cまで冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（0.378ml, 4.89mmol)をカロ えた。滴下終了後、反応混合物を 0°Cまで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合 物に酢酸ェチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =12: 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.20g, 2.97mmol, 73%)を黄色油状物質とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.40 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 5.80 (1H, s)
3
, 6.79-6.85(1H, m), 6.94— 7.01 (2H, m), 7.06— 7.13 (2H, m), 7.3 6-7.42(1H, m), 7.73(1H, s), 8.82(1H, m), 10.03(1H, s) .
[0293] 実施例 46 :5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（3 フルオロー 4ーメトキシフエ-ル) スルホ -ル， 2 ル 1 4— チルピ ジン― 2— ルボン酸
[0294] [化 66]
Figure imgf000083_0002
[0295] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(3 フルオロー 4ーメトキシフエ-ル）チォ]メチ ル]— 4—メチルピリジン— 2—カルバルデヒド（1.20g, 2.97mmol)のギ酸（30ml) 溶液に 31%過酸ィ匕水素水（3ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に 水を加え、析出した固体をろ取し 0.01規定塩酸にて洗浄した。得られた固体を塩化 メチレンに溶解し 0.1規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶 媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（825mg, 1.83mmol, 61%)を白色固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 3.96 (3Η, s), 5.97(1H, s)
3
, 6.91-7.10 (3H, m), 7.37— 7.45 (2H, m), 7.72— 7.78 (1H, m), 8.0 2(1H, s), 9.21 (1H, s) .
mp:196-197°C.
MS m/z:452(M++H).
[0296] 実施例 47:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（3 フルオロー 4ーメトキシフエ-ル) スルホニル，メチル， N— (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボ キサミド
[0297] [化 67]
Figure imgf000084_0001
[0298] 5—[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(3 フルオロー 4ーメトキシフエ-ル）スルホ- ル]メチル ]ー4 メチルピリジンー2—カルボン酸（1131118, 0.25mmol)の塩化メ チレン（3ml)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.017ml, 0.28mmol)、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾール（37mg, 0.28mmol)、 4—メチルモルホリン（0.030m 1, 0.28mmol)、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（53mg, 0.28mmol)を加えた。室温にて 19時間攪拌した後、反応混合物 を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。酢酸ェチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジ ェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（99mg, 0.20mmol , 80%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 2.55 (1Η, br s), 3.62— 3
3
.68 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=4.9Hz), 3.95 (3H, s), 5.95 (1H, s), 6.92 -7.08 (3H, m), 7.37— 7.45 (2H, m), 7.74— 7.80(1H, m), 7.96(1H, s), 8.40(1H, br t, J = 5.4Hz), 9.14(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3460, 3371, 1651, 1599, 1535, 1493, 1281, 1219, 1134 mp:137-138°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 55.87;H, 4.28;F, 11.53;N, 5.67
23 21 3 2 5
;S, 6.48. Found :C, 55.73;H, 4.00 ;F, 11.77;N, 5.66;S, 6.58.
MS m/z:495(M++H).
[0299] 参者例 6：ジチォ炭酸 S— (4—エトキシフエ-ル） O -ェ ル
[0300] [化 68]
Figure imgf000085_0001
4—ェ卜キシァ-リン（5. Og, 36.4mmol)をメタノール（20ml)に溶解し、— 10。C にて 1規定塩酸（110ml)を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（3.0g, 43.7mmol)の水 (20ml)溶液を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。得られた反応液をジチォ炭 酸 O—ェチルカリウム（8.8g, 54.6mmol)の水（100ml)溶液に 65°Cにて滴下した 。反応混合物を 90°Cまで昇温、 30分間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えて、 酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を水で 2回、飽和重曹水、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェ チル =99:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（2.08g, 8.58mmol , 24%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 24—1. 43 (6Η, m) , 4. 03—4. 07 (2Η,
3
m) , 4. 60 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 92— 6. 93 (2H, m) , 7. 38— 7. 40 (2H, m ) .
[0302] 実施例 48 : 2 ブロモー 5—「（2. 5 ジフルオロフェニル）「（4 エトキシフエニル) チォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン
[0303] [化 69]
Figure imgf000086_0001
[0304] ジチォ炭酸 S—（4 エトキシフエ-ル） O ェチル（1. 45g, 6. OOmmol)のェタノ ール（15ml)溶液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)を加え、 50°Cにて 2時間 攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後、水層を 1規 定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例 2で得られた 2—ブロモ —5— [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジン（1. 66g, 5. OOmmol)の N, N ジメチルホルムアミド（25ml)溶液に窒素雰囲気下、炭酸力リウ ム（760mg, 5. 50mmol)をカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。 0°Cにて反応混合物に 酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1溶出部より 得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1. 18g, 2. 62mmol, 52%)を淡緑色固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 39 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 25 (3H, s) , 3
3
. 98 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 65 (1H, s) , 6. 75 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 89— 6 . 98 (2H, m) , 7. 25 (1H, m) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 31— 7. 37 (1H, m) , 8. 43 (1H, m) . [0305] 実施例 49:5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 エトキシフ ニル）チォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルバルデヒド
[0306] [化 70]
Figure imgf000087_0001
[0307] 2 ブロモー 5—[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 エトキシフエ-ル）チォ]メチ ル ]ー4 メチルピリジン（1.18g, 2.62mmol)のトルエン（30ml)溶液にアルゴン 雰囲気下、 78。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M, 2.04ml, 3. 14mmol)を加えた。反応混合物を— 40°Cにて 30分間攪拌した後、再び— 78°Cま で冷却し、 N, N—ジメチルホルムアミド（0.243ml, 3. 14mmol)を加えた。滴下終 了後、反応混合物を 40°Cまで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸 ェチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲル クロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =10: 1溶出部より得た分画を減 圧濃縮し、標記化合物（786mg, 1.97mmol, 75%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.38 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.36 (3H, s), 3
3
.98 (2H, q, J = 7.1Hz) , 5.76 (1H, s) , 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.92— 6
.99 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.41— 7.48 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.82(1H, s), 10.02(1H, s) .
[0308] 実施例 50:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 エトキシフエ-ル)スルホ-ル Ίメ チル， 4 メチルピリジン 2 カルボン酸
[0309] [化 71]
Figure imgf000087_0002
[0310] 5- [ (2, 5 ジフルオロフェ-ル） [ (4 エトキシフエ-ル）チォ]メチル ]ー4ーメチ ルビリジン 2 カルバルデヒド（783mg, 1. 96mmol)のギ酸（20ml)溶液に 31% 過酸ィ匕水素水（2ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析 出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し 0. 1規 定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮した。得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、 標記化合物（797mg, 1. 78mmol, 91%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 44 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 24 (3H, s) , 4
3
. 08 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 95 (1H, s) , 6. 89 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 92— 6
. 99 (1H, m) , 7. 01— 7. 08 (1H, m) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 80— 7. 8
6 (1H, m) , 7. 98 (1H, s) , 9. 17 (1H, s) .
MS m/z :448 (M+ +H) .
[0311] 実施例 51 : 5—「（2. 5 ジフルオロフェ-ル）「（4 エトキシフエ-ル)スルホ-ル Ίメ チル Ί N—（2 ヒドロキシェチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0312] [化 72]
Figure imgf000088_0001
[0313] 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 エトキシフエ-ル）スルホ -ル]メチル]ー4 メチルピリジン 2—力ルボン酸（112mg, 0. 25mmol)の塩化メチレン（3ml)溶 液に、室温にて 2 アミノエタノール（0. 017ml, 0. 28mmol)、 1—ヒドロキシベンゾ 卜リアゾール（37mg, 0. 28mmol)、 4—メチルモルホリン（0. 030ml, 0. 28mmol) 、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（53mg, 0 . 28mmol)を加えた。室温にて 3時間攪拌した後、反応混合物を水、次いで飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮 し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェ チル = 1： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェ チルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（97mg, 0. 20mmol, 7 9%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 44 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 2. 15 (3H, s), 2
3
. 57(1H, br t, J = 5. 1Hz), 3. 62— 3. 68 (2H, m), 3. 82— 3. 88 (2H, m),
4. 07 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 93(1H, s) , 6. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz), 6. 92— 7. 06 (2H, m), 7. 56 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 82— 7. 89(1H, m), 7. 92(1H , s), 8. 40(1H, br t, J = 5. 6Hz), 9. 11 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3381, 1668, 1593, 1527, 1493, 1321, 1269, 1140.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 58. 77;H, 4. 93;F, 7. 75;N, 5. 71;
24 24 2 2 5
5, 6. 54. Found :C, 58.41;H, 4. 90;F, 7. 91;N, 5. 73;S, 6. 66.
MS m/z:491(M++H).
[0314] 参者例 7 :5-(トリフルォロメチル）ピリジン— 2— オール
[0315] [化 73]
Figure imgf000089_0001
[0316] 2—クロ口一 5— (トリフルォロメチル）ピリジン（1.45g, 8. OOmmol)のエタノール（ 4ml)溶液〖こ、チォ尿素（684mg, 8. 80mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応 混合物を室温まで冷却した後、水酸ィ匕カリウム（792mg, 12. Ommol)の水（4ml)溶 液を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を再び室温まで冷却し、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム及び塩化メチレンを加えた。分液操作後、水層に酢酸を加え、塩化メチレン にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をへキサン及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標 記化合物（860mg, 4. 80mmol, 60%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :7. 45 (1Η, dd, J = 9. 0, 2. 2Hz), 7. 59(1
3
H, d, J=9. 0Hz), 7. 81 (1H, m) .
MS m/z:180(M++H).
[0317] 実施例 52:2—ブロモー 5—「（2. 5—ジフルオロフヱニル）「「5—（トリフルォロメチル )ピリジン 2—ィル Ίチォ Ίメチル Ί—4—メチノレピ ジン
[0318] [化 74]
Figure imgf000090_0001
[0319] 参考例 2で得られた 2 ブロモー 5 [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル] 4—メチルピリジン（1.59g, 4.78mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（25ml)溶 液にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて 5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 チオール（8 57mg, 4.78mmol)、次!/、で炭酸カリウム（992mg, 7. 18mmol)をカロえ、室温【こ て 2時間攪拌した。 0°Cにて反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 へキサン:酢酸ェチル =20:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.9 7g, 4.15mmol, 87%)を淡緑色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.43 (3Η, s), 6.72(1Η, s), 6.93— 7.07
3
(2Η, m), 7.19-7.25(1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, s), 7.70(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8.35(1H, m), 8.58— 8.60(1H, m) . MS m/z:475, 477(M++H).
[0320] 実施例 53:5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「「5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2
ィル Ίチォ Ίメチル Ί_ 4 メチルピリジン 2 カルバルデヒド
[0321] [化 75]
Figure imgf000090_0002
[0322] 2 ブロモー 5—[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [[5 2 ィル]チォ]メチル ]ー4 メチルピリジン（1.97g, 4. 15mmol)のトルエン（45 ml)溶液にアルゴン雰囲気下、—78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.5 4M, 3.23ml, 4.97mmol)をカ卩えた。反応混合物を— 40°Cにて 30分間攪拌した 後、再び— 78°Cまで冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（0.385ml, 4.97mmol )を加えた。滴下終了後、反応混合物を 0°Cまで昇温し、同温にて水を加えた。反応 混合物に酢酸ェチルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =15: 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1.07, 2.52mmol, 61%)を黄色油状物 質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.56 (3Η, s), 6.85 (1Η, s), 6.95— 7.09
3
(2H, m), 7.23-7.29(1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (1H, dd, J =8.5, 2.0Hz), 7.79(1H, m), 8.58— 8.60(1H, m), 8.79(1H, s), 10. 02 (1H, s).
[0323] 実施例 54:5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「「5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ーィル Ίスルホニル Ίメチル，ー4 メチルピリジン 2 力ルボン酸
[0324] [化 76]
Figure imgf000091_0001
[0325] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル」チ ォ]メチル ]ー4 メチルピリジンー2 カルバルデヒド（1.07g, 2.52mmol)のギ酸 (20ml)溶液に 31%過酸ィ匕水素水（2ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混 合物に水をカ卩え、析出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を塩化メチ レンに溶解し 0.1規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール及びへキサンの混合溶媒 にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（604mg, 1.28mmol, 51%)を白色固体として Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.63 (3H, s), 6.95 (1H, s), 6.97— 7.07
3
(2H, m), 7.67-7.73(1H, m), 8.09(1H, s), 8.15— 8.17 (2H, m), 8.9
6(1H, s), 9.07(1H, s) .
MS m/z:473(M++H).
[0326] 実施例 55:5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル）「「5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ーィル Ίスルホニル Ίメチル Ί -N- (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2— カノレボキサミド
[0327] [化 77]
Figure imgf000092_0001
5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [[5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル」ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（118mg, 0.25mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.017ml, 0.28mmol) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（37mg, 0.28mmol)、 4—メチルモルホリン（0.0 30ml, 0.28mmol)、及び 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド塩酸塩（53mg, 0.28mmol)を加えた。室温にて 5時間攪拌した後、反応混合物 を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を へキサンにて洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物（9 lmg, 0. 18mmol, 71%)を無色 泡状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.46 (1Η, br s), 2.55 (3H, s), 3.61— 3
3
.66 (2H, m), 3.83 (2H, br t, J = 5. 1Hz), 6.90(1H, s), 6.97— 7.07(2 H, m), 7.66-7.72(1H, m), 8.02(1H, s), 8.12— 8.15 (2H, m), 8.34 ( 1H, br t, J = 5.6Hz), 8.96 (1H, s), 9.03 (1H, s) . IR(ATR)cm" :3377, 1664, 1529, 1495, 1325, 1165, 1138, 1099, 1072 Anal. Calcd for C H F N O S:C, 51.26;H, 3.52;F, 18.43;N, 8. 15
22 18 5 3 4
;S, 6.22. Found :C, 51.39;H, 3.61;F, 18.36;N, 8.04 ;S, 6.31.
MS m/z:516(M++H).
[0329] 実施例 56:2 ブロモー 5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）（フ 二ルチオ）メチル Ί
4 メチルピリジン
[0330] [化 78]
Figure imgf000093_0001
[0331] 参考例 2で得られた 2 ブロモー 5 [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル] 4—メチルピリジン（2. Og, 6. Ommol)とベンゼンチオール（618 1, 6. Ommol)を N, N ジメチノレホノレム ミド、（30ml)【こ溶解し、 0oC【こて炭酸カリクム（996mg, 7.2 mmol)を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をへキサンと酢酸ェチルの混合溶液で 洗浄後、ろ過し、標記化合物（1.6g, 3.9mmol, 66%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 5.81 (1Η, s), 6.93— 7.00
3
(2H, m), 7.22-7.39 (7H, m), 8.37(1H, s) .
[0332] 実施例 57 :5-Γ(2.5 ジフルオロフ工ニル）（フエ二ルチオ）メチル Ί 4ーメチルビ リジン 2—カルバルデヒド
[0333] [化 79]
Figure imgf000093_0002
[0334] 2 ブロモー 5— [(2, 5 ジフルオロフェ -ル）（フエ-ルチオ）メチル ]ー4 メチル ピリジン（1.2g, 3. Ommol)のトルエン（30ml)溶液を— 78°Cに冷却し、アルゴン雰 囲気下、 n—ブチルリチウム（1.54Mへキサン溶液、 2.5ml, 3.9mmol)を加えた。 同温で 10分間攪拌後、 40°Cに昇温し 30分間攪拌し、再び— 78°Cに冷却後、 N, N ジメチルホルムアミド（302 1, 3.9mmol)を加えた。同温で 30分間攪拌後、水 を加え酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =93 :7溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、標記化合物（250mg, 0.70mmol, 25%)を無色油状物質として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.42 (3Η, s), 5.91 (1Η, s), 6.95— 7.01
3
(2H, m), 7.23-7.32 (5H, m), 7.44— 7.47(1H, m), 7.74 (1H, s), 8.7
8(1H, s), 10.02(1H, s) .
[0335] 実施例 58 :5—「（2.5 ジフルオロフェ -ル）（フエ-ルスルホ -ル）メチル 1 4ーメ チノレビリジン 2—力ノレボン酸
[0336] [化 80]
Figure imgf000094_0001
[0337] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル）（フエ-ルチオ)メチル]ー4 メチルピリジンー2 カルバルデヒド（250mg, 0.70mmol)をギ酸（7ml)に溶解し、 0°Cにて 31%過酸 化水素水 (0.7ml)を加えた。室温で 3時間攪拌後、反応液に水を加え、析出した固 体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（90mg, 0.22mmol, 32%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (3Η, s), 5.99(1Η, s), 6.91— 7.08
3
(2Η, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.64— 7.70 (3H, m), 7.80— 7.84(1H, m), 7.98(1H, s), 9.20(1H, s) .
MS m/z:404(M++H). [0338] 実施例 59 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェニル）（フエニルスルホニル）メチル Ί Ν— (2 ーヒドロキシェチル) 4 メチルビ JJジン 2 カルボキサミド
[0339] [化 81]
Figure imgf000095_0001
[0340] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル）（フエ-ルスルホ -ル)メチル]ー4 メチルピリジ ン一 2—力ノレボン酸（90mg, 0.22mmol)、 2 アミノエタノ一ノレ（27 1, 0.45mm ol)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（64mg, 0. 34mmol)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（30mg, 0.22mmol)、及びトリェチル ァミン（92 1, 0.66mmol)を塩化メチレン（15ml)に溶解し、室温でー晚攪拌した 。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで 2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸 ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー（5%メタノール Z塩化メチレンで展開し、 30%メタノール Z塩化メチレン で溶出）にて精製し、標記化合物（30mg, 0.067mmol, 30%)を白色アモルファス として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 14 (3Η, s), 2.52— 2.56 (1Η, m), 3.6
3
2-3.68 (2H, m), 3.82— 3.87 (2H, m), 5.97(1H, s), 6.90— 7.07 (2H , m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.62— 7.69 (3H, m), 7.81— 7.87(1H, m), 7.93(1H, s), 8.39(1H, br s), 9.13(1H, s) .
IR (ATR)cm_1:3413, 2940, 1662, 1650, 1529, 1496, 1307, 1143. MS m/z:447(M++H).
FAB -MS :447. 1194(Calcd for C H F N O S:447.1190).
22 21 2 2 4
[0341] 実施例 60 :2 ブロモー 5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）「（4 メチルフエニル）チ ォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン
[0342] [化 82]
Figure imgf000096_0001
[0343] 参考例 2で得られた 2 ブロモー 5 [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル] 4—メチルピリジン（2. Og, 6. Ommol)と 4—メチルベンゼンチオール（746mg, 6. Ommol)を N, N ジメチルホルムアミド（30ml)に溶解し、 0°Cにて炭酸カリウム（99 6mg, 7. 2mmol)を加えた後、室温にてー晚攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 95 : 5溶出部より得た分画を 減圧濃縮し、標記化合物（2. 5g, 6. Ommol, quant. )を淡緑色油状物質として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 29 (3Η, s) , 2. 30 (3Η, s) , 5. 75 (1H, s)
3
, 6. 90-6. 99 (2H, m) , 7. 05 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 21 (2H, d, J = 7. 8Hz
) , 7. 26 (1H, s) , 7. 33- 7. 39 (1H, m) , 8. 38 (1H, s) .
[0344] 実施例 61 : 5—「（2. 5 ジフルオロフ ニル）「（4 メチルフ ニル）チォ Ίメチル Ί
4 メチルピリジン 2 カルバルデヒド
[0345] [化 83]
Figure imgf000096_0002
2 ブロモー 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ-ル） [ (4 メチルフエ-ル）チォ]メチル] 4 メチルピリジン（2. 5g, 6. Ommol)のトルエン（60ml)溶液を 78°Cに冷却し 、アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウム（1. 54Mへキサン溶液、 4. 6ml, 7. lmm ol)をカ卩えた。同温で 10分間攪拌後、 40°Cに昇温し 30分間攪拌し、再び— 78°C に冷却後、 N, N ジメチルホルムアミド（720 1, 7. lmmol)をカ卩えた。同温で 30 分間攪拌後、水を加え酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフ ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル =95 :5溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（900mg, 2.4mmol, 41%)を淡黄色 油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.29 (3Η, s), 2.41 (3Η, s), 5.85 (1H, s)
3
, 6.96-6.98 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz ), 7.45-7.47(1H, m), 7.72(1H, s), 8.78 (1H, s), 10.02(1H, s) .
[0347] 実施例 62:5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 メチルフエニル)スルホニル Ίメチ ル 4 メチルピリジン 2 カルボン酸
[0348] [化 84]
Figure imgf000097_0001
[0349] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 メチルフエ-ル）チォ]メチル] 4 メチル ピリジン— 2—カルバルデヒド（900mg, 2.4mmol)をギ酸（20ml)に溶解し、 0°Cに て 31%過酸ィ匕水素水（2.5ml)を加えた。室温で 5時間攪拌後、反応液に水を加え 、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（520mg, 1.2mmol, 51%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (3Η, s), 2.43 (3Η, s), 5.97(1H, s)
3
, 6.92-7.08 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3Hz
), 7.81-7.86(1H, m), 7.98(1H, s), 9.17(1H, s) .
MS m/z:418(M++H).
[0350] 実施例 63:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 メチルフエ-ル)スルホ-ル Ίメチ ル Ί N— (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0351] [化 85]
Figure imgf000098_0001
[0352] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル]メチル]ー4 メチルピリジン一 2—カルボン酸（208mg, 0.5mmol)、 2 アミノエタノール（46 1 , 0.75mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (144mg, 0.75mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（68mg, 0.5mmol)、及 びトリェチルァミン（209 1, 1.5mmol)を塩化メチレン（35ml)に溶解し、室温で一 晚攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで 2回抽出し、合わせた有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用 薄層クロマトグラフィー（6%メタノール Z塩化メチレンで展開し、 30%メタノール Z塩 ィ匕メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（125mg, 0.27mmol, 54%)を白色ァ モルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 14 (3Η, s), 2.42 (3Η, s), 2.58 (1H, t
3
, J = 5.2Hz), 3.62-3.67 (2H, m), 3.85 (2H, q, J=5.2Hz), 5.95(1H, s), 6.92-7.07 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=8.3Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83-7.88(1H, m), 7.92(1H, s), 8.40(1H, br s), 9.11(1H, s)
IR(ATR)cm_1:3388, 1664, 1594, 1527, 1492, 1145.
MS m/z:461(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 59.99;H, 4.82;F, 8.25;N, 6.08,
23 22 2 2 4
S, 6.96. Found :C, 59.94;H, 4.81;F, 8.03;N, 5.94;S, 6.81.
[0353] 参考例 8：ジチォ炭酸 S—（4 クロロー 3 メチルフエニル） O ェチル
[0354] [化 86] へ
Figure imgf000099_0001
[0355] 4 クロ口一 3—メチルァ-リン（4. 5g, 31. 8mmol)をメタノール（20ml)に溶解し 、 一 5°Cにて 1規定塩酸（95ml)をカ卩えた、次いで亜硝酸ナトリウム（2. 6g, 38. 2m mol)の水（20ml)溶液を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。得られた反応液を ジチォ炭酸 O ェチルカリウム（7. 6g, 47. 7mmol)の水（100ml)溶液に 65°Cに て滴下した。反応混合物を 90°Cまで昇温、 30分間攪拌した後、室温まで冷却し、水 を加えて、酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を水で 2回、飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン： 酢酸ェチル = 99 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（3. 9g, 15. 8m mol, 50%)を淡褐色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 34 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 39 (3H, s) , 4
3
. 61 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 25— 7. 40 (3H, m) .
[0356] 実施例 64： 2 ブロモ 5—「「（4 クロロー 3 メチルフエニル）チォ Ί (2. 5 ジフル オロフェニル _}メチル 1—4 メチルピ ジン
[0357] [化 87]
Figure imgf000099_0002
[0358] ジチォ炭酸 S— (4 クロロー 3 メチルフエ-ル） O ェチル（3. 9g, 15. 8mmol) のエタノール（50ml)とテトラヒドロフラン（20ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 (48ml)をカ卩ぇ 60°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え た後、塩化メチレンにて洗浄した。水層を 5規定塩酸にて酸性とした後、塩化メチレン にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した 。得られた残渣と参考例 2で得られた 2 ブロモー 5 [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジン（4. 5g, 13. 8mmol)を N, N—ジメチルホルムァ ミド (80ml)に溶解し、炭酸カリウム（2. 4g, 18mmol)をカ卩えた後、室温にてー晚攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた固体をへキサンと酢酸ェチルの混合溶液で洗浄後、ろ過し、標記化合物 (4. 3g , 9. 5mmol, 60%)を淡褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 29 (3Η, s) , 2. 31 (3Η, s) , 5. 78 (1H, s)
3
, 6. 93- 7. 33 (7H, m) , 8. 39 (1H, s) .
MS m/z :454, 456 (M+ +H) .
[0359] 実施例 65 : 5—「「（4 クロロー 3 メチルフ ニル）チォ Ί (2. 5 ジフルオロフ ニル )メチノレ Ί -4-； ^ルピリ」ジン 2— ルバルデヒトニ
[0360] [化 88]
Figure imgf000100_0001
2 ブロモー 5—[ [ (4 クロロー 3 メチルフエ-ル）チォ] (2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ] 4 メチルピリジン（2. Og, 4. 411111101)のトルェン（501111)溶液をー7 8°Cに冷却し、アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウム（1. 54Mへキサン溶液、 3. 4 ml, 5. 3mmol)を加えた。同温で 10分間攪拌後、 40°Cに昇温し 30分間攪拌し、 再び— 78°Cに冷却後、 N, N ジメチルホルムアミド（409 1, 5. 3mmol)をカ卩えた 。同温で 30分間攪拌後、水を加え酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェ チル = 95 : 5溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（700mg, 1. 7mmol, 40%)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 29 (3Η, s) , 2. 43 (3Η, s) , 5. 88 (1H, s) , 6.99-7.05 (3H, m), 7.19— 7.21 (2H, m), 7.38— 7.41 (1H, m), 7.7 5(1H, s), 8.79(1H, s), 10.02(1H, s) .
MS m/z:404(M++H).
[0362] 実施例 66 :5—「「（4 クロロー 3 メチルフエニル)スルホニル Ί (2.5 ジフルオロフ ェ -ル)メチルュ—4—メチルピリジン一 2—カルボン酸
[0363] [化 89]
Figure imgf000101_0001
[0364] 5—[[ (4 クロロー 3 メチルフエ-ル）チォ] (2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル」
4 メチルピリジンー2 カルバルデヒド（700mg, 1.7mmol)をギ酸（ 15ml)に溶 解し、 0°Cにて 31%過酸ィ匕水素水（1.7ml)を加えた。室温で 2時間攪拌後、反応液 に水を加え、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物 (600mg, 1.3mmol, 78%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 2.38 (3Η, s), 5.97(1H, s)
3
, 6.93-7.09 (2H, m), 7.41— 7.44 (2H, m), 7.56— 7.57(1H, m), 7.7 3-7.77(1H, m), 8.03(1H, s), 9.22(1H, s) .
MS m/z:452(M++H).
[0365] 実施例 67 :5—「「（4 クロロー 3 メチルフエニル)スルホニル Ί (2.5 ジフルオロフ ェニル）メチル 1 -N- (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミ H
[0366] [化 90]
Figure imgf000101_0002
[0367] 5— [[(4—クロ口一 3—メチルフエ-ル）スルホ -ル] (2, 5 ジフルオロフェ -ル）メ チル]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（300mg, 0.66mmol)、 2 アミノエタ ノール（60 1, 0.99mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（191mg, 0.99mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（89mg, 0 .66mmol)、及びトリエチノレアミン（275 1, 1.98mmol)を塩ィ匕メチレン（60ml)に 溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで 2回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（5%メタノール Z塩化メチレンで展開し、 3 0%メタノール Z塩化メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（190mg, 0.38mm ol, 58%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 2.38 (3Η, s), 2.58— 2.59
3
(1H, m), 3.65-3.66 (2H, m), 3.84-3.86 (2H, m), 5.95(1H, s), 6.9 2-7.07 (2H, m), 7.37— 7.43 (2H, m), 7.55(1H, s), 7.74— 7.80(1H , m) , 7.97(1H, s), 8.40(1H, br s), 9.14(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3390, 1664, 1527, 1492, 1147, 1049.
MS m/z:495(M++H).
Anal. Calcd for C H C1F N O S-0.25H 0:C, 55.31 ;H, 4.34; CI, 7.
23 21 2 2 4 2
10;F, 7.61;N, 5.61, S, 6.42. Found :C, 55.29;H, 4.24; CI, 7.50;F, 7.56;N, 5.64;S, 6.51.
[0368] 参考例 9：ジチォ炭酸 O ェチル S—（4 フルォロ 3 メチルフ ニル）
[0369] [化 91] へ
Figure imgf000102_0001
4フルオロー 3—メチルァ-リン（5.0g, 40mmol)をメタノール（20ml)に溶解し、 5°Cにて 1規定塩酸（120ml)を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（3.3g, 48mmol) の水（20ml)溶液を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。得られた反応液をジチ ォ炭酸 O ェチルカリウム（9. 6g, 60mmol)の水（100ml)溶液に 65°Cにて滴下し た。反応混合物を 90°Cまで昇温、 30分間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えて 、酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を水で 2回、飽和重曹水、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得 られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸 ェチル = 99 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (4. Og, 17. 4mmol , 43%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 30—1. 35 (3Η, m) , 2. 29 (3Η, s) , 4. 5
3
9-4. 63 (2H, m) , 7. 05 (1H, t, J = 8. 9Hz) , 7. 26— 7. 37 (2H, m) .
[0371] 実施例 68： 2 ブロモ 5—「（2. 5 ジフルオロフェニル）「（4 フルォロ 3 メチ ルフエニル）チォ Ίメチル Ί—4—メチルピリジン
[0372] [化 92]
Figure imgf000103_0001
[0373] ジチォ炭酸 O ェチル S—（4 フルオロー 3 メチルフエ-ル）（4. Og, 17. 4mm ol)のエタノール（55ml)とテトラヒドロフラン（10ml)溶液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 (48ml)を加え 60°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水をカロ えた後、塩化メチレンにて洗浄した。水層を 5規定塩酸にて酸性とした後、塩化メチレ ンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣と参考例 2で得られた 2 ブロモ—5— [クロ口（2, 5 ジフルオロフ ェ -ル）メチル ]—4—メチルピリジン（4. 8g, 14. 7mmol)を N, N ジメチルホルム アミド（80ml)に溶解し、炭酸カリウム（2. 6g, 19. 2mmol)をカロえた後、室温にて一 晚攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた固体をへキサンと酢酸ェチルの混合溶液で洗浄後、ろ過し、標記化合物（3 . lg, 7. lmmol, 41%)を白色固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.71 (1H, s)
3
, 6.85-7.33 (7H, m), 8.43(1H, s) .
MS m/z:438, 440(M++H).
[0374] 実施例 69 :5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロー 3 メチルフエニル) チォ Ίメチル 1 4 メチルビ JJジン 2 カルバルデヒド
[0375] [化 93]
Figure imgf000104_0001
[0376] 2 ブロモー 5—[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル )チォ]メチル ] 4 メチルピリジン（2. Og, 4.6mmol)のトルエン（50ml)溶液を— 78°Cに冷却し、アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウム（1.54Mへキサン溶液、 3.6 ml, 5.5mmol)を加えた。同温で 10分間攪拌後、—40°Cに昇温し 30分間攪拌した 。再び— 78°Cに冷却後、 N, N ジメチルホルムアミド（424 1, 5.5mmol)を加え た。同温で 30分間攪拌後、水を加え酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得 られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸 ェチル =95:5溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1. lg, 2.8mmol, 63%)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 18 (3Η, s), 2.39 (3Η, s), 5.82 (1H, s)
3
, 6.85-6.99 (3H, m), 7.09— 7.19 (2H, m), 7.37— 7.41 (1H, m), 7.7 3(1H, s), 8.82(1H, s), 10.02(1H, s) .
MS m/z:388(M++H).
[0377] 実施例 70 :5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) スルホ -ル， 2 ル 1 4— チルピ ジン― 2— ルボン酸
[0378] [化 94]
Figure imgf000105_0001
[0379] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル）チォ]メチ ル ]ー4 メチルピリジンー2 カルバルデヒド（1. lg, 2.8mmol)をギ酸（20ml)に 溶解し、 0°Cにて 31%過酸ィ匕水素水（2.8ml)を加えた。室温で 2時間攪拌後、反応 液に水を加え、析出した固体をろ取し、十分水で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合 物（1. Og, 2.3mmol, 81%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.28 (3Η, s), 2.30 (3Η, s), 5.96 (1H, s)
3
, 6.93-7.10 (3H, m), 7.48— 7.58 (2H, m), 7.73— 7.77(1H, m), 8.0 2(1H, s), 9.23(1H, s) .
MS m/z:436(M++H).
[0380] 実施例 71 :5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロー 3 メチルフエニル) スルホニル 1メチル 1 -N- (2—ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2—カルボ キサミド
[0381] [化 95]
Figure imgf000105_0002
[0382] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル）スルホ-ル ]メチル ]— 4—メチルピリジン一 2—カルボン酸（300mg, 0.69mmol)、 2 アミノエ タノール（60 1, 1. Ommol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（193mg, 1. Ommol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（93mg, 0. 69mmol)、及び卜リエチノレアミン（292 1, 2. lmmol)を塩ィ匕メチレン（60ml)に溶 解し、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンで 2回抽出し、合 わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（5%メタノール Z塩化メチレンで展開し、 30 %メタノール Z塩化メチレンで溶出）にて精製し、標記化合物（190mg, 0.39mmol , 58%)を白色アモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 2.27 (3Η, s), 2.57(1H, t
3
, J = 5.2Hz), 3.63-3.67 (2H, m), 3.85 (2H, q, J=5.2Hz), 5.94(1H, s), 6.92-7.08 (3H, m), 7.44— 7.49(1H, m), 7.54— 7.57(1H, m), 7 .74-7.78 (1H, m), 7.96(1H, s), 8.40(1H, br s), 9. 15(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3388, 1664, 1527, 1490, 1240, 1141.
MS m/z:479(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 57.73;H, 4.42;F, 11.91;N, 5.85
23 21 3 2 4
, S, 6.70. Found :C, 57.57;H, 4.63;F, 11.66;N, 5.60;S, 6.59.
[0383] 実施例 72 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル， 4ーメチルー N—「3 （メチルチオ）プロピル Ίピリジン 2 カルボキサミド
[0384] [化 96]
Figure imgf000106_0001
[0385] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（222mg, 0.527mmol)の 塩化メチレン（5ml)溶液に、 3—メチルチオプロピルアミン（66mg, 0.632mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（71mg, 0.527mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（121mg, 0.632mmol)ならびに 4—メチ ルモルホリン（69 μ 1, 0.632mmol)を加えた。反応液を室温にて 3日間攪拌し、減 圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル:塩 ィ匕メチレン（ = 1:20)の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（253mg, 0 .497mmol, 94%)を白色固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.90— 2.00 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.2
3
0(3H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.55— 3.65 (2H, m), 5.95(1H, s), 6.90-7.20 (4H, m), 7.66— 7.75 (2H, m), 7.75— 7.84(1H, m), 7.96 (1H, s), 8. 13-8.20(1H, m), 9.14(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3421, 1679, 1589, 1525, 1494, 1295, 1278, 1234, 1143 , 850, 825.
MS m/z:509(M++H).
[0386] 実施例 73 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル]ー4ーメチルー Ν—「3 （メチルスルフィニル）プロピル Ίピリジン 2 カルボ キサミド
[0387] [化 97]
Figure imgf000107_0001
[0388] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル」メチル]ー4 ーメチルー Ν— [3 （メチルチオ）プロピル]ピリジンー2 カルボキサミド（149mg, 0.293mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 3 クロ口過安息香酸（51mg, 0.293 mmol)を氷冷にて加え 30分間攪拌した。反応液に氷冷にて 3 クロ口過安息香酸（ 20mg, 0. 116mmol)を加え 15分間攪拌した。反応液に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ 過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、メタノール:塩化メチレン（= 1： 30)の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣に酢酸ェチル—へキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化 合物（122mg, 0.232mmol, 79%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 10— 2.20 (2Η, m), 2.23 (3Η, s), 2.5
3
8-2.61 (3H, m), 2.76— 2.83 (2H, m), 3.60— 3.71 (2H, m), 5.96(1H , s), 6. 90-7.09 (2H, m), 7. 11— 7. 19 (2H, m), 7.68— 7. 74 (2H, m), 7. 75-7.82(1H, m), 7. 96(1H, s), 8. 21— 8. 29(1H, m), 9. 15(1H, s)
IR(ATR)cm" :3394, 1670, 1590, 1525, 1492, 1319, 1288, 1236, 1149 , 1049.
mp:170-173°C
MS m/z:525(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S ： C, 54. 95;H, 4.42 ;F, 10.87 ;N, 5. 34
24 23 3 2 4 2
;S, 12. 23.
Found :C, 54. 96;H, 4. 34 ;F, 11. 14;N, 5.42;S, 12. 20.
[0389] 実施例 74 : 5—「（2. 5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル， 4 メチル N—「 3 （メチルスルホニル）プロピル Ίピリジン 2 カルボキ
[0390] [化 98]
Figure imgf000108_0001
[0391] 実施例 72で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル]ー4ーメチルー N— [3 （メチルチオ）プロピル]ピリジン 2 カル ボキサミド（lOOmg, 0. 197mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に 3 クロ口過安息香 酸 (68mg, 0. 393mmol)を加えた。反応液を室温にて 15分間攪拌後、 3 クロ口 過安息香酸（30mg, 0. 174mmol)を加えた。反応液を室温にて 15分間攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：酢酸ェチル ( = 3:2)の溶 出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルーへキサンをカロ え、析出した固体をろ取し、標記化合物（79mg, 0.146mmol, 74%)を白色粉末 として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 17— 2.28 (2Η, m), 2.23 (3Η, s), 2.9
3
3(3H, s), 3.09-3.17(2H, m), 3.62— 3.70 (2H, m), 5.96(1H, s), 6. 90-7.09 (2H, m), 7.10— 7.20 (2H, m), 7.67— 7.82 (3H, m), 7.95(1 H, s), 8. 18-8.28 (1H, m), 9.15(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3392, 1668, 1590, 1525, 1494, 1317, 1288, 1236, 1151
, 1141, 1081.
mp:182-185°C
MS m/z:541(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S ： C, 53.32;H, 4.29;F, 10.54 ;N, 5.1
24 23 3 2 5 2
8;S, 11.86.
Found :C, 53.38;H, 4.24 ;F, 10.54;N, 5.19;S, 12.01.
[0392] 実施例 75 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί -N-「2 ヒドロキシ 1—(ヒドロキシメチル）ェチル Ί 4 メチルピリジン
2—カルボキサミド
[0393] [化 99]
Figure imgf000109_0001
実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（93mg, 0.221mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に 2 アミノー 1, 3 プロパンジオール（24mg, 0.265mm ol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（30mg, 0.221mmol)、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（5 lmg, 0.265mmol)ならびに 4— メチルモルホリン（29 1, 0.265mmol)を加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液 に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順に洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 20)の 溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルーへキサンを 加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（81mg, 0.164mmol, 74%)を白色粉 末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 2.46— 2.57 (2Η, m), 3.8
3
7-4.03 (4H, m), 4.10—4. 19(1H, m), 5.96(1H, s), 6.90— 7.09 (2H
, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.67— 7.74 (2H, m), 7.75— 7.82(1H, m),
7.96(1H, s), 8.63(1H, br d, J = 7.6Hz), 9. 17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3421, 3278, 1639, 1590, 1536, 1494, 1319, 1292, 1234
, 1143, 1076, 1041.
mp:150-152°C
MS m/z:495(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 55.87;H, 4.28;F, 11.53;N, 5.67;
23 21 3 2 5
S, 6.48.
Found :C, 55.74 ;H, 4.13;F, 11.74 ;N, 5.68;S, 6.63.
[0395] 実施例 76:1—「「5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ -ル)スルホ
-ル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίピペリジン 4 オール
[0396] [化 100]
Figure imgf000110_0001
実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（94mg, 0.223mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に 4 ヒドロキシピペリジン（27mg, 0.268mmol)、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール（30mg, 0.223mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァ ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（5 lmg, 0.268mmol)ならびに 4 メチルモルホ リン（29/zl, 0.268mmol)をカ卩え、室温にて 18時間攪拌した。反応液に酢酸ェチ ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1： 30)の溶出 部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルーへキサンを加え 、析出した固体をろ取し、標記化合物（76mg, 0.151mmol, 68%)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60—1.72 (2Η, m), 1.90— 2.09 (2Η,
3
m), 2.25 (3H, s), 3.30— 3.50 (2H, m), 3.82—4.08 (2H, m), 4.12—4 .28 (1H, m), 5.95(1H, s), 6.89— 6.98(1H, m), 7.00— 7.08 (1H, m), 7. 10-7.20 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.70— 7.80 (3H, m), 9.17(1H, s)
IR(ATR)cm_1:3463, 1606, 1589, 1492, 1444, 1326, 1282, 1238, 1147
, 1081, 1027.
mp:171-173°C
MS m/z:505(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 59.52;H, 4.59;F, 11.30;N, 5.55;
25 23 3 2 4
S, 6.36.
Found :C, 59.43;H, 4.68;F, 11.41;N, 5.55;S, 6.53.
[0398] 実施例 77 :4—「「5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホ ニル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίモルホリン
[0399] [化 101]
Figure imgf000111_0001
[0400] 実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（119mg, 0.282mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液にモルホリン（30 1, 0.339mmol)、 1ーヒドロキシベンゾト リアゾール（38mg, 0.282mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩（65mg, 0.339mmol)ならびに 4 メチルモルホリン（37 1, 0.339mmol)を加えた。反応液を室温にて 5日間攪拌し、減圧濃縮した。得られた 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 65%酢酸ェチル Zへキサン の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルーへキサン をカロえ、析出した固体をろ取し、標記化合物（94mg, 0.192mmol, 68%)を白色 粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.26 (3Η, s), 3.68— 3.86 (8Η, m), 5.9
3
5(1H, s), 6.89-7.08 (2H, m), 7. 10— 7.20 (2H, m), 7.53(1H, s), 7. 70-7.80 (3H, m), 9.17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1629, 1590, 1492, 1461, 1324, 1280, 1226, 1147, 1114 , 1083.
mp:165-167°C
MS m/z:491(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 58.77;H, 4.32;F, 11.62;N, 5.71;
24 21 3 2 4
S, 6.54.
Found :C, 58.81;H, 4.25;F, 11.94;N, 5.78;S, 6.71.
[0401] 実施例 78 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί Ν—メ！:キシー4 メチルピリ _ジン 2 カルボキサミド
[0402] [化 102]
Figure imgf000112_0001
[0403] 実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（96mg, 0.228mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩（23mg, 0.273mm ol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（31mg, 0.228mmol)、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（52mg, 0.273mmol)ならびに 4— メチルモルホリン（59 μ 1, 0.546mmol)を加えた。反応液を室温にて 5日間攪拌し、 減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 65% 酢酸ェチル Zへキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮し、白色固体を得た。得ら れた固体を酢酸ェチルーへキサンにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（66mg, 0. 14 7mmol, 64%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 3.91 (3Η, s), 5.94 (1H, s)
3
, 6.90-7.10 (2H, m), 7.11— 7.20 (2H, m), 7.65— 7.80 (3H, m), 7.9 5(1H, s), 9. 11(1H, s), 10.21 (1H, br s) .
IR(ATR)cm_1:3343, 1689, 1587, 1475, 1295, 1238, 1207, 1172, 1141
, 1112, 1079.
mp:231-234°C
MS m/z:451(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 56.00;H, 3.80;F, 12.65;N, 6.22;
21 17 3 2 4
S, 7.12.
Found :C, 56.00;H, 3.80;F, 12.85;N, 6.32;S, 7.23.
[0404] 実施例 79 :5-Γ(2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί_ Ν メ上キシ— Ν」 4 ジメチルビ 2ジン 2 カルボキサミド
[0405] [化 103]
Figure imgf000113_0001
[0406] 実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（99mg, 0.235mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（28mg, 0.28 2mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（32mg, 0.235mmol)、 1—ェチル 3 一（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（54mg, 0.382mmol)ならび 【こ 4ーメチノレモノレホリン（61 μ 1, 0.564mmol)をカ卩免た。反応液を室温【こて 5曰 攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、へキサン:酢酸ェチル（ = 1:1)の溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた 濃縮残渣に酢酸ェチルーへキサンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（73 mg, 0. 157mmol, 67%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 3.42 (3Η, br s), 3.81 (3H
3
, s), 5.95(1H, s), 6.90-7.09 (2H, m), 7. 10— 7.19 (2H, m), 7.48— 7 .59(1H, m), 7.68— 7.81 (3H, m), 9.20(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1631, 1590, 1490, 1425, 1324, 1286, 1232, 1147, 1083
, 987, 904.
mp:156-158°C
MS m/z:465(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 56.89;H, 4. 12;F, 12.27;N, 6.03;
22 19 3 2 4
S, 6.90.
Found :C, 56.96;H, 4.11;F, 12.53;N, 6.08;S, 7.02.
[0407] 実施例 80:N—「「5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル)スルホ ニル Ίメチル Ί—4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ί —ァラニンェチルェ ステル，
[0408] [化 104]
Figure imgf000114_0001
[0409] 実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（106mg, 0.252mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に j8—ァラニンェチルエステル塩酸塩（46mg, 0.302mm ol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（34mg, 0.252mmol)、 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（58mg, 0.302mmol)ならびに 4— メチルモルホリン（66/zl, 0.604mmol)を加えた。反応液を室温にて 15時間攪拌し 、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキ サン:酢酸ェチル（= 1： 1)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（126m g, 0.242mmol, 96%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.20 (3H, s), 2
3
.64 (2H, t, J = 6. 1Hz), 3.70— 3.79 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.95(1H, s), 6.90-7.09 (2H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.65— 7. 73 (2H, m), 7.76— 7.83(1H, m), 7.95(1H, s), 8.40— 8.50(1H, m), 9 . 14(1H, s).
IR(ATR)cm_1:3396, 1727, 1671, 1589, 1521, 1492, 1326, 1292, 1236
, 1186, 1147, 1081.
MS m/z:520(M+).
[0410] 実施例 81 :N—「「5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ -ル)スルホ ニル Ίメチル Ί—4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ί β—ァラニン
[0411] [化 105]
Figure imgf000115_0001
[0412] Ν-[[5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル]メチ ル]— 4—メチルピリジン— 2—ィル]カルボ-ル]— j8—ァラニンェチルエステル（12 Omg, 0.23 lmmol)のテトラヒドロフラン（5ml)ならびに水（3ml)溶液に水酸化リチ ゥム一水和物（12mg, 0.277mmol)をカ卩え、室温にて 2.5時間攪拌した。反応液 に 1N塩酸 (0.3ml)および水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェ チルーへキサンをカ卩え、析出した固体をろ取し、標記化合物（102mg, 0.207mmo 1, 90%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.20 (3Η, s), 2.74 (2Η, t, J = 6.3Hz), 3
3
.78 (2H, q, J = 6.3Hz) , 5.95(1H, s) , 6.90— 7.09 (2H, m), 7.14 (2H, t , J = 8.5Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.76— 7.82(1H, m), 7.96(1H, s), 8.47(1H, br t, J = 6.3Hz), 9. 17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3062, 2969, 1716, 1654, 1589, 1531, 1490, 1326, 1230
, 1182, 1145, 1085.
mp:223-226°C
MS m/z:493(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 56.09;H, 3.89;F, 11.57;N, 5.69;
23 19 3 2 5
S, 6.51.
Found :C, 56.00;H, 3.91;F, 11.57;N, 5.67;S, 6.60.
[0413] 実施例 82:「2—「「「5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル)スル ホニル，メチル， 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίアミノ Ίェチル Ίカルバミ ン酸 tert—ブチノレ
[0414] [化 106]
Figure imgf000116_0001
[0415] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（374mg, 0.888mmol)の 塩化メチレン（10ml)溶液に（2 アミノエチル）カルノミン酸 tert ブチル（ 170 1, 1.07mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（120mg, 0.888mmol)、 1—ェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（206mg, 1.07mmol) ならびに 4—メチルモルホリン（116 1, 1.07mmol)を加え、室温にて 19時間攪拌 した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の 順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェ チル（ = 1:1)の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (491mg, 0.871m mol, 98%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 2.20 (3Η, s), 3.32— 3.45
3
(2H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 4.87—4.97(1H, m), 5.95(1H, s), 6.9 0-7.09 (2H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.67— 7.82 (3H, m), 7.95( 1H, s), 8.25-8.35(1H, m), 9.15(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3334, 1700, 1670, 1589, 1521, 1492, 1365, 1328, 1236
, 1145, 1081.
MS m/z:564(M++H).
[0416] 実施例 83 :N—「2 （ァセチルァミノ）ェチル 1 5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「
(4 -フルオロフェニル）スルホ-ル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン一 2 カルボキサミド
[0417] [化 107]
Figure imgf000117_0001
[0418] [2-[[[5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル]メ チル] 4 メチルピリジン 2 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル]力ルバミン酸 tert ブチル（90mg, 0.160mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリフルォロ酢酸（2m 1)を加えて、室温にて 2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンおよび 0.5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を塩化メチレン（5ml)に 溶解し、無水酢酸（23 1, 0.240mmol)、トリェチルァミン（26 1, 0.240mmol) ならびに触媒量の 4 ジメチルァミノピリジンをカ卩えた。反応液を室温にて 20時間攪 拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 メタノール：塩化メチレン（ = 1： 20)の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物
(79mg, 0. 156mmol, 98%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.99 (3Η, s), 2.23 (3Η, s), 3.46— 3.54
3
(2H, m), 3.58-3.59 (2H, m), 5.96(1H, s), 6.18— 6.28 (1H, m), 6.9 0-7.09 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.77— 7.92 (3H, m), 7.96 ( 1H, s), 8.33-8.43(1H, m), 9.16(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3392, 3361, 1587, 1536, 1490, 1454, 1317, 1276, 1232 , 1147.
MS m/z:505(M+).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 57.02;H, 4.39;F, 11.27;N, 8.31;
24 22 3 3 4
S, 6.34.
Found :C, 56.88;H, 4.47;F, 11.45;N, 8.25;S, 6.44.
[0419] 実施例 84:「2—「「「5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル)スル ホニル，メチル， 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίアミノ Ίェチル Ίカルバミ ン酸メチル
[0420] [化 108]
Figure imgf000118_0001
[0421] 実施例 82で得られた [2— [[[5— [(2, 5 ジフルオロフェ-ル）[ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル]メチル] 4 メチルピリジン 2 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル ]力ルバミン酸 tert ブチル（90mg, 0. 160mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリ フルォロ酢酸（2ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メ チレンならびに 0.5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を塩化メ チレン（5ml)に溶解し、クロロギ酸メチル（19 1, 0.240mmol)ならびにトリェチル ァミン（26/zl, 0.240mmol)をカ卩えた。反応液を室温にて 20時間攪拌し、減圧濃 縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 60%酢酸ェ チル Zへキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェ チルーへキサンをカ卩え、析出した固体をろ取し、標記化合物（71mg, 0.136nmmo 1, 85%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 3.40— 3.48 (2Η, m), 3.5
3
8-3.65 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5. 11— 5.22(1H, m), 5.96(1H, s), 6. 90-7.09 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.68— 7.73 (2H, m), 7.75 -7.82(1H, m), 7.95(1H, s), 8.28— 8.35(1H, m), 9.15(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3396, 3340, 1718, 1670, 1589, 1533, 1490, 1452, 1315 , 1270, 1234, 1145.
mp:167-169°C
MS m/z:521(M+).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 55.27;H, 4.25;F, 10.93;N, 8.06;
24 22 3 3 5
S, 6.15.
Found :C, 55.23;H, 4.21;F, 11.13;N, 7.96;S, 6.20.
[0422] 実施例 85 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί -N- (1ーヒドロキシメチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0423] [化 109]
Figure imgf000119_0001
[0424] 実施例 15で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（744mg, 1.84mmol) のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（8ml)に、 0°Cにてホルムアルデヒド水 溶液（37%, 0.4ml)、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.6ml)をカ卩え、室温にて 3時 間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム (80mg)を加え、室温にて 10分間撹拌し た。減圧濃縮後、残渣をクロ口ホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化 合物（524mg, 1.16mmol, 63%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 3.06 (1Η, br), 5.01 (2H, t
3
, J = 6.8Hz), 5.96(1H, s), 6.92— 6.98(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7. 14 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.67— 7.73 (2H, m), 7.75— 7.80(1H, m), 7. 96 (1H, s), 8.78-8.85(1H, br), 9.17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3405, 1683, 1589, 1511, 1492, 1236, 1147, 1035, 723,
593, 555, 522.
Mp:164-166°C.
MS m/z:451(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 56.00;H, 3.80;F, 12.65;N, 6.22
21 17 3 2 4
;S, 7.12.
Found :C, 55.97;H, 3.80;F, 12.83;N, 6.12;S, 7.18.
[0425] 実施例 86:酢酸「「「5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）（4 フルオロフ ニルスルホ ニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίアミノ Ίメチル
[0426] [化 110]
Figure imgf000120_0001
[0427] 実施例 85で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)スル ホ -ル]メチル] -N- (1—ヒドロキシメチル） 4—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド（200mg, 0.44mmol)のピリジン（2ml)溶液に無水酢酸（2ml)をカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 10: 3溶出部よ り得た分画を減圧濃縮し、ジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（86m g, 0.17mmol, 39%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.47 (2H, d
3
, J = 7.3Hz), 5.96(1H, s), 6.91— 6.97(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m),
7. 14 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.70 (2H, dd, J = 8.8, 5.1Hz), 7.74— 7.80(1
H, m), 7.99 (1H, s), 8.96 (1H, t, J = 7.3Hz), 9.17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3280, 1735, 1677, 1519, 1492, 1234, 1147, 1018, 715,
568, 530.
Mp 111— 113。C.
MS m/z:493(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 56.09;H, 3.89;F, 11.57;N, 5.69
23 19 3 2 5
;S, 6.51.
Found :C, 55.91;H, 3.77;F, 11.68;N, 5.66;S, 6.67.
[0428] 実施例 87 : 5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ίメ チル Ί -N- (trans— 4 ヒドロキシシクロへキシル） 4 メチルピリジン一 2 カル ボキサミド'
[0429] [化 111]
Figure imgf000121_0001
実施例 12で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（114mg, 0.271mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液に trans—4 アミノシクロへキサノール塩酸塩（49mg, 0. 325mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（37mg, 0.271mmol)、 1—ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（62mg, 0.325mmol)な らび〖こ 4 メチルモルホリン（71 1, 0.650mmol)を加え、室温にて 17時間攪拌し た。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順 に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール:塩化メチ レン（ = 1:40)の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（129mg, 0.249 mmol, 92%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.32—1.60 (4Η, m), 1.98— 2.18 (4Η,
3
m), 2.20 (3H, s), 3.64— 3.75(1H, m), 3.89—4.00(1H, m), 5.95(1H , s), 6.90-7.09 (2H, m), 7.11— 719(2H, m), 7.68— 7.74 (2H, m), 7 .75-7.82(1H, m), 7.88(1H, br d, J = 8.8Hz), 7.96(1H, s), 9.13(1 H, s).
IR(ATR)cm_1:3380, 2933, 1664, 1589, 1521, 1492, 1326, 1292, 1236
, 1145, 1081.
MS m/z:518(M+).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 60.22;H, 4.86;F, 10.99;N, 5.40;
26 25 3 2 4
S, 6.18.
Found :C, 60.15;H, 4.86;F, 10.82;N, 5.41;S, 6.21.
[0431] 実施例 88:1—「「5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ -ル)スルホ
-ル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίァゼチジン 3 オール
[0432] [化 112]
Figure imgf000122_0001
1— (ジフエ-ルメチル）ァゼチジン一 3—オール（230mg, 0.961mmol)のェタノ ール（10ml)溶液にパラジウム炭素（50mg)を加え、水素雰囲気下 1.5時間攪拌し た。反応懸濁液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を塩化メチレン（ 10ml)に溶解し、実施例 12で得られた 5— [(2, 5 ジフルオロフェ-ル）[ (4 フル オロフェ -ル）スルホ -ル]メチル]ー4 メチルピリジンー2—力ルボン酸（113mg, 0 .268mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（36mg, 0.268mmol)、 1—ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（62mg, 0.322mmol)な らびに 4—メチルモルホリン（35 μ 1, 0.322mmol)を加え、室温にて 4日間攪拌した 。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール： 塩化メチレン（ = 1： 40)の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた 固体をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（72mg, 0.151mmol, 56%)を 白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08— 2.14(1Η, m), 2.17(1.5Η, s), 2
3
. 19(1.5Η, s), 4.02-4. 12(1H, m), 4.42—4.62 (2H, m), 4.70—4.8 0(1H, m), 4.95-5.07(1H, m), 5.94(1H, s), 6.90— 7.09 (2H, m), 7. 11-7.19 (2H, m), 7.65— 7.72 (2H, m), 7.75— 7.82(1H, m), 7.89(0 .5H, s), 7.91(0.5H, s), 9.17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3409, 1612, 1587, 1546, 1494, 1461, 1419, 1359, 1324
, 1294, 1234, 1216, 1143.
mp:219-221°C
MS m/z:477(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 57.98;H, 4.02;F, 11.96;N, 5.88;
23 19 3 2 4
S, 6.73.
Found :C, 57.70;H, 4.04 ;F, 12.21;N, 5.90;S, 6.79.
[0434] 実施例 89 :4—「「5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホ ニル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίピぺラジン 2 オン
[0435] [化 113]
Figure imgf000123_0001
[0436] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（114mg, 0.271mmol)の 塩化メチレン（3ml)溶液にピぺラジン一 2—オン（33mg, 0.325mmol)、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール（37mg, 0.271mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（62mg, 0.325mmol)ならびに 4 メチルモルホリ ン（35 μ 1, 0.325mmol)を加えた。反応液を室温にて 4日間攪拌し、減圧濃縮した 。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール: 塩化メチレン（ = 1： 30)の溶出部より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた 固体をエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（116mg, 0.230mmol, 85%) を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22(1.5Η, s), 2.27(1.5Η, s), 3.49—
3
3.65 (2H, m), 3.92—4. 15 (2H, m), 4.40—4.53 (2H, m)5.96 (1H, s), 5.99-6.10(1H, m), 6.89— 7.10 (2H, m), 7. 11— 7.20 (2H, m), 7.58 (0.5H, s), 7.65(0.5H, s), 7.70— 7.83 (3H, m), 9.16(0.5H, s), 9.1 8(0.5H, s).
IR(ATR)cm_1:1681, 1660, 1619, 1589, 1492, 1471, 1413, 1322, 1297
, 1236, 1218.
MS m/z:504(M++H).
FAB -MS :504. 1189(Calcd for C H O N F S:504.1205).
24 21 4 3 3
[0437] 実施例 90:N— (2 クロロェチル）ー5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルォ 口フエニル)スルホニル 1メチル， 4—メチルピリジン 2—カルボキサミド
[0438] [化 114]
Figure imgf000124_0001
[0439] 実施例 17で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホニル]メチル] -N- (2—ヒドロキシェチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキ サミド（120mg, 0.258mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液に塩化チォ -ル（100 1 )を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に塩ィ匕チォ-ル（100 1)を加え、室温 にて 1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ 液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 3 5%酢酸ェチル Zへキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（102 mg, 0.211mmol, 82%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 3.69— 3.90 (4Η, m), 5.9
3
6(1H, s), 6.90-7.09 (2H, m), 7. 11— 7.20 (2H, m), 7.67— 7.74 (2H , m), 7.77-7.83(1H, m), 7.96(1H, s), 8.37— 8.45(1H, m), 9.17(1 H, s).
IR(ATR)cm_1:3369, 1685, 1590, 1525, 1488, 1438, 1328, 1295, 1232
, 1147, 1078.
MS m/z:483(M++H).
[0440] 実施例 91 :5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ -ル)スルホ-ル Ίメ チル， 4 メチルピリジン 2 カルボン酸 =ェチル
[0441] [化 115]
Figure imgf000125_0001
[0442] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（104mg, 0.247mmol)お よび濃塩酸（50 1)のエタノール溶液を 21時間加熱還流した。反応液を室温に戻し た後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 30%酢酸ェチル Zへキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、 固体を得た。得られた固体をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（90mg, 0 .200mmol, 81 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.45 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.23 (3H, s), 4
3
.47 (2H, q, J = 7.1Hz) , 5.97(1H, s) , 6.90— 7.09 (2H, m), 7.10— 7.1
8(2H, m), 7.69-7.80 (3H, m), 7.90(1H, s), 9.36(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1739, 1589, 1556, 1332, 1317, 1278, 1232, 1216, 1145
, 1101, 1081.
mp:151-153°C
MS m/z:450(M++H).
FAB -MS :450. 1008(Calcd for C H O NF S:450.0987).
22 19 4 3
[0443] 実施例 92:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ -ル)スルホ-ル Ίメ チル1_ 4 -トリメチルピリジン 2—カルボチォアミド
[0444] [化 116]
Figure imgf000126_0001
[0445] 実施例 14で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル]— N, N, 4 トリメチルピリジン— 2—カルボキサミド（168mg, 0.3 75mmol)およびローソン試薬（167mg, 0.413mmol)のトルエン（10ml)溶液を 3 時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 40%酢酸ェチル Zへキサンの溶出部より 得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ 取し、標記化合物（119mg, 0.256mmol, 68%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.26 (3Η, s), 3.24 (3Η, s), 3.60 (3H, s)
3
, 5.94(1H, s), 6.88-7.08 (2H, m), 7.10— 7.19 (2H, m), 7.43(1H, s ), 7.70-7.80 (3H, m), 9.09(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1585, 1527, 1492, 1407, 1315, 1292, 1230, 1139, 1081 mp:161-164°C
MS m/z:465(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S :C, 56.88;H, 4.12;F, 12.27;N, 6.03
22 19 3 2 2 2
;S, 13.81.
Found :C, 56.60;H, 4.10;F, 12.27;N, 6.06;S, 13.64.
[0446] 実施例 93 :5—「「（4 フルオロフ ニル）チォ Ί (2.3.6 トリフルオロフ ニル）メチ ル Ί -N- (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0447] [化 117]
Figure imgf000127_0001
[0448] 実施例 34で得られた 5— [[(4 フルオロフヱ-ル）チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフ ェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（163mg, 0.40mmol)の塩 化メチレン（5ml)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.027ml, 0.44mmol)、
1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（60mg, 0.44mmol)、 4 メチルモルホリン（0.04 8ml, 0.44mmol)、及び 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 (84mg, 0.44mmol)を加えた。室温にて 3時間攪拌した後、反応混合物 を水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。へキサン:酢酸ェチル =2:3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（17 5mg, 0.39mmol, 97%)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 2.68— 2.75(1Η, m), 3.6
3
2- 3.68 (2Η, m), 3.82— 3.89 (2H, m), 5.78 (1H, s), 6.75— 6.84(1H , m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.02— 7.12(1H, m), 7.32— 7.39 (2H, m)
7.94(1H, s), 8.37-8.45(1H, m), 9.07(1H, s) .
MS m/z:451(M++H).
[0449] 実施例 94 :5—「「（4 フルオロフェニル)スルホニル Ί (2.3.6 トリフルオロフェニ ル）メチル Ί -N- (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0450] [化 118]
Figure imgf000128_0001
[0451] 5— [[(4 フルオロフェ -ル）チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル」 N—
(2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド（173mg, 0.38m mol)の塩化メチレン（5ml)溶液に、室温にて 3 クロ口過安息香酸（204mg, 0.77 mmol)を加えた。室温にて 3時間攪拌した後、更に 3 クロ口過安息香酸（102mg, 0.38mmol)を加え、同温にて 1時間攪拌した。反応混合物を 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃 縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢 酸ェチル = 1： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエー テルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（126mg, 0.26mmol, 68%)を白色固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 14 (3Η, s), 2.60 (1Η, t, J = 5.4Hz), 3
3
.63-3.69 (2H, m), 3.83— 3.89 (2H, m), 5.89(1H, s), 6.82— 6.90(1 H, m), 7.14-7.25 (3H, m), 7.73— 7.79 (2H, m), 7.97(1H, s), 8.41 -8.48 (1H, m), 9.42(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3379, 1662, 1533, 1493, 1329, 1230, 1146, 1082, 820. mp:164-165°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 54.77;H, 3.76;F, 15.75;N, 5.81 ;S, 6.65. Found :C, 54.76;H, 3.69;F, 15.76;N, 5.84;S, 6.75.
MS m/z:483(M++H).
[0452] 実施例 95:5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル）チォ Ίメチル Ί
Ν—（2 ヒドロキシェチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0453] [化 119]
Figure imgf000129_0001
[0454] 実施例 20で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）チ ォ]メチル ]ー4 メチルピリジンー2—カルボン酸（4831118, 1.24mmol)の塩化メ チレン（10ml)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.083ml, 1.36mmol)、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（184mg, 1.36mmol)、 4—メチルモルホリン（0.15 Oml, 1.36mmol)、及び 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩（262mg, 1.36mmol)をカ卩えた。室温にて 4時間攪拌した後、反応混合物 に水を加え、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマ トグラフィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル = 1： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し 、標記化合物 (481mg, 1. llmmol, 90%)を無色泡状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.37 (3Η, s), 2.57— 2.65(1Η, m), 3.6
3
1-3.66 (2Η, m), 3.80— 3.87 (2H, m), 5.82(1H, s), 6.91— 7.00 (4H , m), 7.28-7.38 (3H, m), 8.00(1H, s), 8.31— 8.37(1H, m), 8.61(1 H, s).
LC-MS m/z:433(M++H).
[0455] 実施例 96 :5-Γ(2, 5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル）スルフィニル Ί メチル Ί Ν—（2 ヒドロキシェチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0456] [化 120]
Figure imgf000130_0001
[0457] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）チォ]メチル] N— (2 —ヒドロキシェチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（478mg, 1. llmmol )の塩化メチレン（15ml)溶液に、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（293mg, 1. 11mm ol)を加えた。同温にて 3時間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶 液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した 。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチ ル= 1： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をへキサンにて洗浄後 、残渣を減圧乾燥し、標記化合物（238mg, 0.53mmol, 48%)を無色泡状物質と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.94(1.5Η, s), 2.13(1.5Η, s), 2.51—
3
2.65(1H, m), 3.63— 3.70 (2H, m), 3.83— 3.90 (2H, m), 5.33(0.5H , s), 5.35(0.5H, s), 6.87— 7.14 (4H, m), 7.28— 7.37(2.5H, m), 7. 48-7.54(0.5H, m), 7.92(0.5H, s), 7.97(0.5H, s), 8.36— 8.46(1H , m), 8.85(0.5H, s), 9.03(0.5H, s) .
IR(ATR)cm_1:3383, 1660, 1589, 1527, 1489, 1225, 1082, 1049.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 58.92;H, 4.27;F, 12.71;N, 6.25
22 19 3 2 3
;S, 7.15. Found :C, 58.53;H, 4.30;F, 12.91;N, 6.16;S, 7.08.
MS m/z:449(M++H).
[0458] 参考例 10：ジチォ炭酸 O -ェチル S -(^ 5-ジフルオロフェ-ル)—
[0459] [化 121]
Figure imgf000130_0002
[0460] 3, 5 ジフルォロア-リン（7. l lg, 54. Ommol)をメタノール（30ml)に溶解し、
— 10°Cにて 1規定塩酸（150ml)をカ卩えた。次いで、同温にて亜硝酸ナトリウム (4. 5 4g, 64. 8mmol)の水（30ml)溶液を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。得ら れた反応液をジチォ炭酸 O ェチルカリウム（市販）（13. Og, 81. Ommol)の水（1 50ml)溶液に 65°Cにて滴下した。反応混合物を 100°Cまで昇温、 30分間攪拌した 後、室温まで冷却し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラ ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、標記化合物（1. 86g, 7. 94mmol, 15%)を黄色油状物質として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 36 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 4. 63 (2H, q, J
3
= 7. 1Hz) , 6. 87-6. 94 (1H, m) , 7. 03— 7. 10 (2H, m) .
[0461] 実施例 97 : 2 ブロモー 5—「（2. 5 ジフルオロフェニル）「（3. 5 ジフルオロフェ ニル）チォ Ίメチル Ί 4 メチルピリジン
[0462] [化 122]
Figure imgf000131_0001
[0463] ジチォ炭酸 O ェチル S—（3, 5 ジフルオロフェ -ル）（1. 86g, 7. 94mmol)の エタノール (20ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (20ml)を加え、 65°C〖こて 2 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンにて洗浄した後、水層を 1規定塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣と参考例 2で得られた 2—プロ モー 5— [クロ口（2, 5 ジフルオロフェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジン（2. 64g, 7 . 94mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（40ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cにて 炭酸カリウム（1. 21g, 8. 73mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。 0°Cにて反応 混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽 和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン： 酢酸ェチル =30: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をへキサンにて 洗浄後、ろ取し、標記化合物（2.35g, 5.31mmol, 67%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.37 (3Η, s), 5.86(1Η, s), 6.62— 6.69
3
(1Η, m), 6.71-6.78 (2H, m), 6.96— 7.07 (2H, m), 7.27— 7.32(1H, m), 7.33(1H, s), 8.32(1H, m) .
MS m/z:442, 444(M++H).
[0464] 実施例 98:5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）「（3.5 ジフルオロフヱニル）チォ Ίメ
レ 1_ 4 チルピリジン 2 カルバルデヒド
[0465] [化 123]
Figure imgf000132_0001
2 ブロモー 5—[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(3, 5 ジフルオロフェ -ル）チォ」 メチル ]ー4 メチルピリジン（2.35g, 5.31mmol)のトルエン（60ml)溶液にァルゴ ン雰囲気下、 78°Cにて n ブチルリチウムのへキサン溶液（1.54M, 4.14ml, 6 .38mmol)を加えた。反応混合物を— 40°Cにて 30分間攪拌した後、再び— 78°Cま で冷却し、 N, N—ジメチルホルムアミド（0.494ml, 6.38mmol)を加えた。滴下終 了後、反応混合物を 0°Cまで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸ェチ ルを加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナト リウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィ一に付した。へキサン:酢酸ェチル =10: 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮し、標記化合物（1.36g, 3.47mmol, 65%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.49 (3Η, s), 5.97(1Η, s), 6.63— 6.70
3
(1Η, m), 6.73-6.80 (2H, m), 6.98— 7.09 (2H, m), 7.33— 7.39(1H, m), 7.79(1H, s), 8.74 (1H, m), 10.03(1H, s) .
MS m/z:392(M++H).
[0467] 実施例 99 :5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（3.5 ジフルオロフェニル)スルホ二
kJメチル 1 4 -メチルピリジン 2 カルボン
[0468] [化 124]
Figure imgf000133_0001
[0469] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(3, 5 ジフルオロフェ -ル）チォ]メチル]ー4 メチルピリジン 2 カルバルデヒド（1.36g, 3.47mmol)のギ酸（40ml)溶液に 31%過酸ィ匕水素水 (4ml)をカ卩え、 0°Cにて 2時間攪拌した。更に室温にて 2時間攪 拌した後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水にて洗浄した。得られ た固体を塩化メチレンに溶解し 0.1規定塩酸にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテル にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（1.39g, 3.16mmol, 91%)を白色固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.38 (3Η, s), 6.02(1Η, s), 6.95— 7.02
3
(1Η, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.23— 7.30 (2H, m), 7.64— 7.70(1H, m), 8.07(1H, s), 9.24 (1H, s) .
MS m/z:440(M++H).
[0470] 実施例 100:5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（3.5 ジフルオロフェ -ル）スルホ ニル，メチル， -N- (2 ヒドロキシェチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0471] [化 125]
Figure imgf000134_0001
[0472] 5-[(2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (3, 5 ジフルオロフェ -ル）スルホ -ル]メチル ]— 4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（105mg, 0. 24mmol)の塩化メチレン（5ml )溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（0.016ml, 0. 26mmol)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（36mg, 0. 26mmol)、 4—メチルモルホリン（0.029ml, 0. 26m mol)、及び 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（51 mg, 0. 26mmol)を加えた。室温にて 4時間攪拌した後、反応混合物を 1規定塩酸 にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチ ル = 2： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール及びジェチ ルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（36mg, 0.07mmol, 31 %)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 30 (3Η, s), 2.47— 2. 53 (1Η, m), 3. 6
3
3-3.69 (2H, m), 3.82— 3. 89 (2H, m), 6.00(1H, s), 6. 93— 7. 13(3H , m), 7. 22-7. 30 (2H, m), 7.65— 7. 72(1H, m), 8.01 (1H, s), 8. 36— 8.44 (1H, m), 9. 17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3388, 1660, 1604, 1529, 1493, 1444, 1333, 1298, 1146
, 1078, 989.
mp:82-84°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 54. 77;H, 3. 76;F, 15. 75;N, 5. 81
22 18 4 2 4
;S, 6.65. Found :C, 54.89;H, 3. 95;F, 15.46;N, 5. 76;S, 6. 78.
MS m/z:483(M++H).
[0473] 実施例 101 :5—「「（4 フルオロフェ -ル)スルホ-ル Ί (2. 3.6 トリフルオロフェ- ； メチル 1 N-(l-ヒ、口キシメチル) _— 4 -メチルビ];ジン— 2—カルボキサミド [0474] [化 126]
Figure imgf000135_0001
[0475] 実施例 39で得られた 5— [[ (4 フルオロフェ -ル)スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフル オロフェ -ル)メチル ]ー4 メチルピリジンー2 カルボキサミド（150mg, 0. 34mm ol)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（3ml)に、 0°Cにてホルムアルデヒド 水溶液（37%, 0. 1ml)、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.4ml)をカ卩え、室温にて一 晚攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム (20mg)を加え、室温にて 20分間撹拌し た。減圧濃縮後、残渣をクロ口ホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエー テルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（93mg, 0. 20mmol, 58%)を白色固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 15 (3Η, s), 3.04— 3.09 (1Η, m), 5.0
3
1(2H, t, J = 7. 2Hz), 5.89(1H, s), 6.85— 6.88(1H, m), 7. 15— 7. 23(3 H, m), 7. 74-7. 78 (2H, m), 7. 97(1H, s), 8.84— 8.88(1H, br), 9.43 (1H, s).
IR(ATR)cm_1:3332, 1650, 1592, 1521, 1496, 1145, 1054, 817, 582. MS m/z:469(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S 0. 5H 0:C, 52.83;H, 3. 59;F, 15. 92
21 16 4 2 4 2
； N, 5. 87;S, 6. 72. Found :C, 52. 65;H, 3. 56;F, 15.87 ;N, 5. 81;S, 6. 65.
[0476] 実施例 102: 2 ブロモー 4ーメチルー 5 「（フエ二ルチオ）（2. 3.6 トリフルオロフ ェニル）メチル，ピリジン
[0477] [化 127] BBrr
Figure imgf000136_0001
[[00447788]] 参参考考例例 44でで得得らられれたた 22 ブブロロモモ——55—— [[ククロロ口口（（22,, 33,, 66 トトリリフフルルオオロロフフェェ --ルル))メメチチルル ]]——44——メメチチルルピピリリジジンン（（11.. 8800gg,, 55.. 1133mmmmooll))のの NN,, NN——ジジメメチチルルホホルルムムアアミミドド（（2255mmll ))溶溶液液にに窒窒素素雰雰囲囲気気下下、、 00°°CCににてて炭炭酸酸カカリリウウムム（（11.. 2211gg,, 88.. 7733mmmmooll))、、ベベンンゼゼンンチチォォ ーールル（（00.. 5588mmll,, 55.. 6655mmmmooll))をを加加ええ、、室室温温ににてて 2244時時間間攪攪拌拌ししたた。。 00°°CCににてて反反応応混混合合 物物にに酢酢酸酸ェェチチルル及及びび水水をを加加ええ、、分分液液操操作作後後、、有有機機層層をを水水、、次次いいでで飽飽和和食食塩塩水水ににてて 洗洗浄浄ししたた。。有有機機層層をを無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムムににてて乾乾燥燥、、ろろ過過後後、、ろろ液液をを減減圧圧濃濃縮縮しし、、得得 らられれたた残残渣渣ををフフララッッシシュュシシリリカカゲゲルルククロロママトトググララフフィィーーにに付付ししたた。。へへキキササンン：：酢酢酸酸ェェチチルル 溶溶出出部部よよりり得得たた分分画画をを減減圧圧濃濃縮縮しし、、標標記記化化合合物物（（22.. 0055gg,, 44.. 8833mmmmooll,, 9944%%))をを無無 色色油油状状物物ととししてて得得たた。。
' 'HH--NNMMRR ((440000MMHHzz,, CCDDCC11 )) δδ :: 22.. 1177 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 55.. 7766 ((11ΗΗ,, ss)) ,, 66.. 7766—— 66.. 8822
33
((11HH,, mm)) ,, 77.. 0022-- 77.. 1100 ((11HH,, mm)) ,, 77.. 2244—— 77.. 3366 ((66HH,, mm)) ,, 88.. 9900 ((11HH,, ss)) ..
MMSS mm//zz ::442244 ((MM++ ++HH)) ..
[[00447799]] 実実施施例例 110033 ::44 メメチチルルーー 55 「「（（フフ 二二ルルチチオオ））（（22.. 33.. 66 トトリリフフルルオオロロフフ ニニルル））メメチチ ルル ΊΊピピリリジジンン 22——カカルルババルルデデヒヒドド
[[00448800]] [[化化 112288]]
Figure imgf000136_0002
2 ブロモー 4ーメチルー 5 [ (フエ-ルチオ）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチ ル]ピリジン（2. OOg, 4. 40mmol)のトルエン（40ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 75。Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 58M, 3. 3ml, 5. 28mmol)を加 えた。反応混合物を 40°Cにて 1時間攪拌した後、再び—75°Cまで冷却し、 N, N ージメチルホルムアミド（0. 68ml, 8. 80mmol)をカ卩えた。滴下終了後、反応混合物 を o°cまで昇温し、同温にて水を加えた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、分液操 作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー に付した。へキサン:酢酸ェチル溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（1. 03g, 2.76mmol, 63%)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.28 (3Η, s), 5.88 (1Η, s), 6.78— 6.84
3
(1H, m), 7.04-7.12(1H, m), 7.24— 7.38 (5H, m), 7.70(1H, s), 9.3
4(1H, s), 10.06 (1H, s) .
MS m/z:374(M++H).
[0482] 実施例 104 :4 メチル—5—「（フエ-ルスルホ -ル）（2.3.6 トリフルオロフェ-ル
)メチル Ίピリジン 2—力ルボン酸
[0483] [化 129]
Figure imgf000137_0001
[0484] 4—メチル—5— [(フエ-ルチオ）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン
2 カルバルデヒド（1.00g, 2.68mmol)のギ酸（10ml)溶液に 31%過酸化水 素水（3ml)を加え、 0°Cにて 4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体 をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解し、水、次いで飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮した。得られた残渣をエタノールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物 (0.99g, 2. 36mmol, 88%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 16 (3Η, s), 5.91 (1Η, s), 6.82— 6.88
3
(1H, m), 7.17-7.25(1H, m), 7.50— 7.54 (2H, m), 7.68(1H, t, J = 7 .5Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.99(1H, s), 9.53(1H, s) .
MS m/z:422(M++H).
[0485] 実施例 105 :4 メチルー 5 「（フエ-ルスルホ -ル）（2.3.6 ヒリフルオロフェ-ル )メチル Ίピリジン 2—カルボキサミド
[0486] [化 130]
Figure imgf000138_0001
[0487] 4ーメチルー 5 [(フエ-ルスルホ -ル）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]ピ リジン— 2—カルボン酸（300mg, 0.71mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（6ml )溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてへキサフルォロリン酸（ベンゾトリァゾールー 1 —ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム（556mg, 1.07mmol)、ベンゾトリアゾール — 1—オール（144mg, 1.07mmol)、塩化アンモ-ゥム（76mg, 1.42mmol)、及 び N ェチルジイソプロピルアミン（0.5ml, 2.85mmol)を加えた。室温にて 3時間 攪拌した後、反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、酢酸ェチルにて抽出後、飽 和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（227m g, 0.54mmol, 76%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.09 (3Η, s), 5.67(1Η, br s), 5.92 (1H
3
, s), 6.82-6.88(1H, m), 7.14— 7.24 (1H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.5Hz
), 7.67(1H, t, J = 7.5Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.88(1H, bs), 7.9
6(1H, s), 9.45 (1H, s) .
MS m/z:421(M++H).
[0488] 実施例 106:N— (1—ヒドロキシメチル）ー4ーメチルー 5 「（フエ-ルスルホ -ル）（
2.3.6 トリフルオロフ工ニル）メチル Ίピリジン— 2 カルボキサミド
[0489] [化 131]
Figure imgf000138_0002
[0490] 4—メチル—5— [(フエ-ルスルホ -ル）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル]ピ リジン— 2—カルボキサミド（215mg, 0.5 lmmol)のエチレングリコールジメチルェ 一テル溶液（6ml)に、 0°Cにてホルムアルデヒド水溶液（37%, 0.2ml)、 5%水酸 化ナトリウム水溶液 (0.8ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に炭酸 ナトリウム (40mg)を加え、室温にて 20分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホ ルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 1： 2溶出部より得 た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記 化合物（90mg, 0.20mmol, 39%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 11 (3Η, s), 3.14— 3.18 (1Η, m), 5.0
3
1(2H, t, J = 7.1Hz), 5.91 (1H, s), 6.80— 6.90(1H, m), 7.12— 7.24(1 H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.61— 7.78 (3H, m), 7.94(1H, s), 8.88 ( 1H, br), 9.45 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3382, 3334, 1654, 1494, 1149, 1054, 987, 723, 595, 55 5.
MS m/z:451(M++H).
[0491] 実施例107:N—ァセチルー5—「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ- ル)スルホニル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0492] [化 132]
Figure imgf000139_0001
実施例 15で得られた 5 -[(2, 5-ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（150mg, 0.36mmol) の N, N ジメチルホルムアミド（7ml)溶液に、 0°Cにて水素化ナトリウム（60%, 34 mg, 0.79mmol)を加え、室温にて 1時間撹拌後、反応液に 0°Cにて無水酢酸 (40 1)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽 出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 10: 3溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル、 n キサンにて洗浄後、ろ取し 、標記化合物（80mg, 0.17mmol, 48%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.29 (3Η, s), 2.60 (2Η, s), 5.96 (1H, s)
3
, 5.97(1H, s), 6.92-6.98(1H, m), 7.02— 7.08 (1H, m), 7.15 (2H, t , J = 8.8Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.74— 7.79(1H, m), 8.03(1H, s), 9.20(1H, s), 10.38(1H, bs) .
IR(ATR)cm_1:1725, 1706, 1589, 1463, 1259, 1234, 1187, 1143, 1079
, 970, 844, 717, 671, 593, 520, 487.
mp:182-183°C.
MS m/z:463(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 57. 14;H, 3.71;F, 12.32;N, 6.06
22 17 3 2 4
;S, 6.93.
Found :C, 57.33;H, 3.62;F, 12.64;N, 6.09;S, 7.00.
[0494] 参者例 11：し 4—メトキシペンジノレ才キシ） i¾酸
[0495] [化 133]
Figure imgf000140_0001
4—メトキシベンジルアルコール（1. OOg, 7.24mmol)のテトラヒドロフラン（20ml) 溶液に 0oCにて水素ィ匕ナトリウム（695mg, 17.4mmol)、ブ口モ醉酸（1.00g, 7.2 4mmol)をカ卩えて室温にて 1晚撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタノール =10: 1溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル、 n キサンにて洗浄後、ろ取し 、標記化合物（448mg, 2.28mmol, 32%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.82 (3Η, s), 4.11 (2Η, s), 4.58 (2H, m ), 6.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.50(1H, bs) .
[0497] 実施例 108: (4—メトキシベンジルォキシ）酢酸「「「5—「（2.5 ジフルオロフ工ニル )「（4 フルオロフェニル）スルホニル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカル ボニル，ァミノ 1メチル
[0498] [化 134]
Figure imgf000141_0001
[0499] 実施例 85で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホニル]メチル] -N- (1—ヒドロキシメチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキ サミド（150mg, 0.33mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（3ml)溶液に（78mg, 0.40mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩 (96mg, 0.50mmol)、触媒量のジメチルァミノピリジンをカ卩え、室温にて 1晚攪拌し た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した 。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサ ン:酢酸ェチル =2:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（205mg, 0. 33mmol, 99%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.23 (3Η, s), 3.79 (3Η, s), 4.56 (2H, s)
3
, 5.56 (2H, d, J = 7.5Hz), 5.96 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 -6.98(1H, m), 7.01— 7.07(1H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.28(2 H, d, J=8.8Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.74— 7.79(1H, m), 7.98 ( 1H, s), 9.00(1H, t, J = 7.5Hz), 9.17(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3386, 1751, 1691, 1589, 1511, 1492, 1236, 1145, 1105 , 1081, 817, 723, 590, 524.
[0500] 実施例 109:ヒドロキシ酢酸「「「5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ -ル)スルホ-ル 1メチル J 4 メチルピリ」ジン 2 ィル Ίカルボ-ル Ί_アミノ Ίメチル [0501] [化 135]
Figure imgf000142_0001
[0502] (4ーメトキシベンジルォキシ）酢酸 [[[5— [(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フル オロフェ -ル）スルホ -ル]メチル] - 4 メチルピリジン 2 ィル]カルボ-ル]ァミノ ]メチノレ（150mg, 0.24mmol)のジクロロメタン一水（1:1, 10ml)混合溶液に 2, 3 —ジクロ口一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（65mg, 0.29mmol)をカ卩え、室 温にて 1晚攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタノール =50: 3溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、ジェチルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記化合 物（26mg, 0. O5mmol, 21%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.24 (3Η, s), 4.19 (2Η, s), 5.60 (2H, d
3
, J = 7.5Hz), 5.96(1H, s), 6.91— 6.98(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7. 15 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.74— 7.78(1H, m) , 7.99(1H, s), 9.02(1H, t, J = 7.5Hz), 9.18(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3386, 1747, 1687, 1589, 1515, 1492, 1236, 1145, 1081 , 590, 526.
mp:84°C.
MS m/z:509(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 54.33;H, 3.77;F, 11.21;N, 5.51
23 19 3 2 6
;S, 6.31.
Found :C, 54.61;H, 3.93;F, 11.32;N, 5.59;S, 6.33.
[0503] 実施例 110:5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル）スルホニル Ί メチル， -Ν- (ジメチルアミノメチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド [0504] [化 136]
Figure imgf000143_0001
[0505] 実施例 15で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（150mg, 0.33mmol) の N, N -ジメチルホルムアミド（3ml)溶液に、 0°Cにてホルムアルデヒド溶液（37% , 54 1)、ジメチルァミン塩酸塩（1361118, 1.67mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジク ロロメタン:メタノール =10: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣物をジ ェチルエーテル、ジクロロメタンにて洗浄、乾燥し、標記化合物（99mg, 0.21mmol , 63%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 2.38 (6Η, s), 4.33 (2H, d
3
, J = 5.6Hz), 5.97(1H, s), 6.91— 6.98(1H, m), 7.01— 7.08 (1H, m), 7. 15 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.75— 7.81(1H, m) , 7.98(1H, s), 8.43(1H, t, J = 5.6Hz), 9.16(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3340, 1670, 1592, 1521, 1494, 1238, 1145, 1039, 838, 817, 711, 657, 590, 530.
Anal. Calcd for C H F N O S.0.75H 0:C, 56.26;H, 4.82;F, 11.6
23 22 3 3 3 2
1;N, 8.56;S, 6.53.
Found :C, 55.97;H, 4.56;F, 12.44 ;N, 8.46;S, 6.51.
[0506] 実施例 111 :N 「「2 （tert—ブチルジフ ニルシリルォキシ）エトキシ Ίメチル Ί 5 一「（2.5 ジフルオロフェ-ル）「（4 フルオロフェ -ル）スルホ-ル Ίメチル Ί—4 メチルピリジン 2—カルボキサミド
[0507] [化 137]
Figure imgf000144_0001
[0508] 実施例 85で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホニル]メチル] -N- (1—ヒドロキシメチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキ サミド（113mg, 0.251mmol)、及び 2— (tert ブチルジフエ-ルシリルォキシ）ェ タノール（136mg, 0.453mmol)と p トルエンスルホン酸 '一水和物（10mg)のべ ンゼン（5ml)溶液を 60°C加熱下に 3時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧 濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 25%酢酸ェチル Zへキサンの溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (93mg, 0. 127mmol, 51%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.04 (9Η, s), 2.21 (3Η, s), 3.65— 3.85
3
(4H, m), 4.95-5.05 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.90— 7.08 (4H, m), 7.3 0-7.43 (6H, m), 7.60— 7.80 (7H, m), 7.98(1H, s), 8.65— 7.02(1H , m), 9.14 (1H, s).
MS m/z:733(M++H).
[0509] 実施例 112:5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）「（4 フルオロフヱニル）スルホニル 1 メチル Ί—N—「（2 ヒドロキシエトキシ）メチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルボキ [0510] [化 138]
Figure imgf000145_0001
N-[[2- (tert ブチルジフエ-ルシリルォキシ）エトキシ]メチル ]—5— [(2, 5— ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル]メチル]ー4 メチルピリジ ン一 2—カルボキサミド（56mg, 0.076mmol)、酢酸（5 1, 0.091mmol)のテトラ ヒドロフラン（5ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（1M テトラヒドロフラン溶 液）（91 1, 0.091mmol)を加え、室温にて 6時間攪拌した。さらに反応液に酢酸（ 5^1, 0.091mmol)、フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（1M テトラヒドロフラン溶液） (91 1, 0.091mmol)を加え、室温にて 16時間攪拌した。さらに反応液に酢酸（5 μ\, 0.091mmol)、フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（1M テトラヒドロフラン溶液）（ 91^1, 0.091mmol)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 70%酢酸ェチル Zへキサンの 溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、固体を 析出させた後、エーテルを留去し、標記化合物（35mg, 0.071mmol, 93%)を白 色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 3.68— 3.80 (4Η, m), 4.9
3
5-5.05 (2H, m), 5.96(1H, s), 6.90— 7.08 (2H, m), 7.10— 7.18 (2H , m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.99(1H, s), 8.75(1H, br t, J = 7. OHz), 9 . 18(1H, s).
IR(ATR)cm"1:3347, 1668, 1589, 1513, 1494, 1309, 1282, 1230, 1147 mp:175-177°C Anal, calcd for C H F N O S:C, 55.87;H, 4.28;F, 11.53;N, 5.67;
23 21 3 2 5
S, 6.48. Found :C, 55.63;H, 4.27;F, 11.40;N, 5.54;S, 6.43.
[0512] 実施例 113:5—「（2.5 ジフルオロフヱニル）「（4 フルオロフヱニル）スルホニル 1 メチル Ί 4ーメチルー N—「（ピリジンー3 ィルメトキシ）メチル Ίピリジンー2 カル ボキサミド
[0513] [化 139]
Figure imgf000146_0001
[0514] 実施例 85で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホニル]メチル] -N- (1—ヒドロキシメチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキ サミド（155mg, 0.344mmol)、 3 ピリジンメタノール（40 1, 0.413mmol)、p— トルエンスルホン酸 '一水和物（98mg, 0.516mmol)のベンゼン溶液を水を留去し ながら 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 70%酢酸ェチル Zへキサンの溶出液より得 た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエーテルを加え、析出した固体をろ取 し、標記化合物（46mg, 0.085mmol, 25%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.25 (3Η, s), 4.66 (2Η, s), 5.00— 5.10
3
(2H, m), 5.97(1H, s), 6.90— 7.08 (2H, m), 7.10— 7.18 (2H, m), 7.2 5-7.33(1H, m), 7.67— 7.80 (4H, m), 8.01 (1H, s), 8.50— 8.55(1H , m), 8.60(1H, br s), 8.74 (1H, br t, J = 7.1Hz), 9. 18(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1675, 1590, 1523, 1492, 1309, 1295, 1236, 1147.
mp:121-123°C
MS m/z:541(M+). Anal, calcd for C H F N O S:C, 59.88;H, 4.09;F, 10.52;N, 7.79;
27 22 3 3 4
S, 5.92. Found :C, 59.80;H, 4.07;F, 10.73;N, 7.70;S, 6.13.
[0515] 実施例 114:2 ブロモー 4 メチル 5—「「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3—
ル Ίチォ Ί(2.3.6 トリフルオロフェ -ル）メチル Ίピ JJジン
[0516] [化 140]
Figure imgf000147_0001
[0517] ジチォ炭酸 O ェチル S— [6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル] (3.09 g, 11.6mmol)のエタノール（30ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（30ml) を加え、窒素雰囲気下、 60°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 水を力卩ぇジクロロメタンにて洗浄した後、水層を 1規定塩酸にて酸性とし、ジクロロメタ ンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（50ml)に溶解し、窒素雰囲気下、 0 °Cにて参考例 4で得られた 2 ブロモ—5— [クロ口（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メ チル]—4—メチルピリジン（3.94g, 11.2mmol)、次いで、炭酸カリウム（1.71g, 12.4mmol)を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応混合物に 0°Cにて酢酸ェチル 及び水を加え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲ ルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル =9: 1溶出部より得た分画を減 圧濃縮し、標記化合物 (4.76g, 9.65mmol, 86%)を淡黄色油状物質として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.24 (3Η, s), 5.87(1Η, s), 6.81— 6.90
3
(1Η, m), 7.08-7.18(1H, m), 7.30(1H, s), 7.57(1H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 8.60(1H, d, J = 2.0Hz), 8.85(1H, s) . MS m/z:493, 495(M++H).
[0518] 実施例 115:4 メチルー 5—「「「6 (トリフルォロメチル）ピリジン 3—ィル Ίチォ Ί ( 2.3.6 トリフルオロフェ -ル）メチル Ίピリジン— 2 カルバルデヒド
[0519] [化 141]
Figure imgf000148_0001
[0520] 2 ブロモ—4—メチル—5— [[[6— (トリフルォロメチル）ピリジン— 3—ィル」チォ]
(2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン（4.76g, 9.65mmol)のトルエン（ 100ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cにて n—ブチルリチウムのへキサン溶液（ 1.58M, 6.72ml, 10.6mmol)を加えた。反応混合物を— 40。Cにて 30分間攪拌 した後、再び— 78°Cまで冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（0.897ml, 11.6m mol)を加えた。滴下終了後、反応混合物を 0°Cまで昇温し、同温にて飽和塩ィ匕アン モニゥム水溶液を加えた。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル =5: 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（2.52g, 5.70mmol, 59%)を黄色油状 物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.35 (3Η, s), 5.99 (1Η, s), 6.83— 6.91
3
(1H, m), 7.10-7.20(1H, m), 7.58(1H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (1H, s),
7.79(1H, dd, J = 8.3, 2. OHz), 8.60(1H, d, J = 2. OHz), 9.29(1H, s),
10.06 (1H, s).
MS m/z:443(M++H).
[0521] 実施例 116 : 4 メチル 5—「「「 6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル Ίスルホ
-ル 1(2.3.6 トリフルオロフェ -ル）メチル Ίピリジンー2 力ルボン酸
[0522] [化 142]
Figure imgf000149_0001
[0523] 4ーメチルー 5— [[[6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]チォ] (2, 3, 6 ト リフルオロフェ -ル)メチル]ピリジンー2 カルバルデヒド（2.52g, 5.70mmol)の ギ酸（60ml)溶液に 0°Cにて 31%過酸ィ匕水素水（6ml)を加えた。室温にて 5時間攪 拌した後、反応混合物に水、次いでジクロロメタンを加えた。分液操作後、有機層を 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、次いで、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をエタノールにて洗净後、ろ取し、標記化合物（2.19g, 4.47mmol, 78%)を白色 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.26 (3Η, s), 5.93 (1Η, s), 6.85— 6.93
3
(1H, m), 7.23-7.33(1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.3Hz), 8.07(1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8.99(1H, d, J = 2.2Hz), 9.50(1H, s) . MS m/z:491(M++H).
[0524] 実施例 117 : 4 メチル 5—「「「6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル Ίスルホ ニル 1(2.3.6 トリフルオロフ ニル）メチル Ίピリジンー2 カルボキサミド
[0525] [化 143]
Figure imgf000149_0002
[0526] 4ーメチルー 5— [[[6—（トリフルォロメチル）ピリジン 3—ィル]スルホ -ル] (2, 3 , 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]ピリジン— 2—カルボン酸（392mg, 0.800mmol )の N, N ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、窒素雰囲気下、室温にてへキサフ ルォロリン酸（ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥム（624mg , 1.20mmol)、ベンゾトリアゾール 1—オール（162mg, 1.20mmol)、塩化アン モ -ゥム（85.6mg, 1.60mmol)、及び N ェチルジイソプロピルアミン（0.557ml , 3.20mmol)を加えた。同温にて 2時間攪拌した後、反応混合物を酢酸ェチルに 溶解し、 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶水、 次いで、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣をエタ ノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（229mg , 0.468mmol, 58%)を白色固体として得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を エタノール及びジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（66 mg, 0. 135mmol, 17%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 5.61 (1Η, br s), 5.96 (1H
3
, s), 6.85-6.93(1H, m), 7.21— 7.31 (1H, m), 7.84(1H, d, J = 8.3Hz ), 7.85(1H, br s), 8.04 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8.99( 1H, d, J = 2.2Hz), 9.39 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3462, 3159, 1701, 1595, 1495, 1329, 1192, 1163, 1140
, 1107, 1078, 1018, 989.
mp:237-238°C.
MS m/z:490(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 49.08;H, 2.68;F, 23.29;N, 8.59
20 13 6 3 3
;S, 6.55. Found :C, 48.99;H, 2.70 ;F, 23.14;N, 8.60;S, 6.70.
[0527] 実施例 118: N— (1—ヒドロキシメチル）ー4ーメチルー 5—「「「6 （トリフルォロメチ ル）ピリジン 3—ィル Ίスルホニル Ί (2.3.6 トリフルオロフヱニル）メチル Ίピリジン 2—力ノレボキサミド
[0528] [化 144]
Figure imgf000151_0001
[0529] 4ーメチルー 5— [[[6 （トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]スルホ -ル] (2, 3 , 6 トリフルオロフェ -ル)メチル]ピリジン— 2—カルボキサミド（147mg, 0.300m mol)のエチレングリコールジメチルエーテル（0.8ml)溶液に、室温にてホルムアル デヒド水溶液（37%, 0.200ml)、及び、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.200ml) を加え 16時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水にて洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル及びジェチルエーテル の混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（113mg, 0.218mmol, 73%)を白 色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22 (3Η, s), 3.10 (1Η, t, J = 7.8Hz), 5
3
.02 (2H, dd, J = 7.8, 6.4Hz), 5.95(1H, s), 6.84— 6.93 (1H, m), 7.21 -7.31 (1H, m), 7.84(1H, d, J = 8.3Hz), 8.02(1H, s), 8.24 (1H, dd, J =8.3, 2.2Hz), 8.86(1H, t, J = 6.4Hz), 8.99(1H, d, J = 2.2Hz), 9.39 (1H, s).
IR(ATR)cm_1:3249, 1655, 1541, 1496, 1333, 1186, 1161, 1105, 1078 , 1043.
mp:181-182°C.
MS m/z:520(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 48.56;H, 2.91;F, 21.95;N, 8.09
21 15 6 3 4
;S, 6.17. Found :C, 48.48;H, 2.84 ;F, 21.67;N, 8.18;S, 6.39.
[0530] 参者例 12:2 ブロモー 5 「「「tert ブチル（ジフ ニル）シリル Ίォキシ Ί (2.3.6 —トリフルオロフェ -ル）メチル Ί -4- チルピリジン [0531] [化 145]
Figure imgf000152_0001
[0532] 参考例 3で得られた（6 ブロモー 4 メチルピリジン 3 ィル）（2, 3, 6 トリフル オロフェ -ル）メタノール（51.3g, 154mmol)、及び tert ブチルクロ口（ジフエ-ル )シラン（43. Oml, 162mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（350ml)溶液に、室 温にてイミダゾール（22. lg, 324mmol)をカ卩ぇ室温にて 8日間攪拌した。反応混合 物に水及び酢酸ェチルを加え、分液操作後、有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後 、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し 、へキサン:酢酸ェチル =20:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（75 .6g, 133mmol, 86%)を無色泡状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.07 (9Η, s), 1.85 (3Η, s), 6.11(1H, s)
3
, 6.58-6.65(1H, m), 6.91— 7.01 (1H, m), 7.12(1H, s), 7.20— 7.5
4(10H, m), 9.12(1H, s) .
MS m/z:570, 572(M++H).
[0533] 参者例 13:5—「「「tert ブチル（ジフ ニル）シリル Ίォキシ Ί (2.3.6 トリフルォロ フエニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0534] [化 146]
Figure imgf000152_0002
[0535] 2 ブロモー 5—[[[tert ブチル（ジフエ-ル）シリル」ォキシ ] (2, 3, 6 トリフル オロフ工 -ル）メチル ]—4—メチルピリジン（75.6g, 133mmol)のトルエン（1200m 1)溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cにて n ブチルリチウムのへキサン溶液（1.60 M, 99.4ml, 159mmol)を加えた。反応混合物を— 50°Cにて 30分間攪拌した後、 再び 78°Cまで冷却し、二酸化炭素を吹き込んだ。同温にて 30分間攪拌した後、 反応混合物を 0°Cまで昇温し、水、次いで 1規定塩酸を加えて減圧濃縮した。得られ た残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラ ン（1000ml)に溶解し、 5°Cにてクロ口炭酸イソブチル（25.3ml, 195mmol)、次 いで、トリェチルァミン（36.2ml, 260mmol)を加えた。同温にて 30分間攪拌した後 、 7規定アンモニアメタノール溶液（100ml, 700mmol)をカロえ、室温にて 1時間攪 拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル及び水を加えた。分 液操作後、有機層を 1規定塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、標記化合物（50. Og, 93.5mmol, 70%)を淡褐色油状物質として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.09 (9Η, s), 1.96 (3Η, s), 5.56 (1H, br
3
s), 6.23(1H, s), 6.58-6.65(1H, m), 6.92— 7.01 (1H, m), 7.20— 7 .54(10H, m), 7.85(1H, s), 7.88(1H, br s), 9.33(1H, s) .
MS m/z:535(M++H).
[0536] 参考例 14:5—「ヒドロキシ（2.3.6 トリフルオロフ工ニル）メチル Ί 4 メチルピリ ジン 2—力ノレボキサミド
[0537] [化 147]
Figure imgf000153_0001
[0538] 5—[[ 6 ーブチル（ジフェニル）シリル]ォキシ」（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル） メチル ]—4—メチルピリジン一 2—カルボキサミド（50. Og, 93.5mmol)のテトラヒド 口フラン（500ml)溶液に、 0°Cにて 1規定フッ化テトラブチルアンモ-ゥムテトラヒドロ フラン溶液（100ml, lOOmmol)をカ卩えた。室温にて 2時間攪拌した後、飽和塩ィ匕ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩ぇ減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル及び水をカ卩えた 。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル及びジェチルエーテルの混合溶媒、次 いでジェチルエーテルにて洗浄後、減圧下にて乾燥し、標記化合物（20.8g, 70. 2mmol, 75%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :2.22 (3H, s), 6.35(1H, s), 6.93— 7.0
3
2(1H, m), 7.24-7.34(1H, m), 7.85(1H, s), 8.99(1H, s) .
MS m/z:297(M++H).
[0539] 参者例 15：メタンスルホン酸「6 力ルバモイルー 4 メチルピリジン 3—ィル Ί (2.
3.6—トリフルオロフェ -ル）メチル
[0540] [化 148]
Figure imgf000154_0001
[0541] 5— [ヒドロキシ（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル」一4—メチルピリジン一 2— カルボキサミド（7. llg, 24. Ommol)の N, N—ジメチルホルムアミド（150ml)溶液 に、窒素雰囲気下、 0°Cにて塩化メタンスルホ-ル（3.72ml, 48. Ommol)、次いで トリェチルァミン（13.4ml, 96. Ommol)をカ卩ぇ室温にて 2時間攪拌した。反応混合 物に 0°Cにて水及び酢酸ェチルを加え、分液操作後、有機層を 1規定塩酸、飽和重 曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付 し、ジクロロメタン:メタノール =49:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (4.71g, 12.6mmol, 52%)を淡褐色泡状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.38 (3Η, s), 3.04 (3Η, s), 5.65 (1H, br
3
s), 6.91-6.98(1H, m), 7.16(1H, s), 7.21— 7.30(1H, m), 7.84(1 H, br s), 8.02(1H, s), 8.88(1H, s) .
MS m/z:375(M++H).
[0542] 実施例 119 :5—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.3.6 トリフルオロフェニル
1_メチル 1 -4-メチルピリジン— 2—カルボキサミド
[0543] [化 149]
Figure imgf000155_0001
[0544] 参考例 15で得たメタンスルホン酸 [6 力ルバモイル 4 メチルピリジン 3—ィ ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル（187mg, 0.500mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（5ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cにて 4 クロ口ベンゼンチオール（ 72.2mg, 0.500mmol)、次いで炭酸カリウム（82.9mg, 0.600mmol)を加え、 室温にて 3日間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分液操作後、有 機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（5ml)に溶解 し、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（318mg, 1.20mmol)を加えた。室温にて 4時間 攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタノール =99: 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、標記化合物（190mg, 0.418mmol, 84%)を白色固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 15 (3Η, s), 5.62(1Η, br s), 5.90 (1H
3
, s), 6.83-6.91 (1H, m), 7.16— 7.26 (1H, m), 7.45— 7.50 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 7.87(1H, br s), 7.99(1H, s), 9.42(1H, s) . IR(ATR)cm_1:3396, 3168, 1687, 1496, 1419, 1311, 1238, 1146, 1082 MS m/z:455(M++H).
[0545] 実施例 120 :5—「「（4 クロ口フエニル)スルホニル Ί (2.3.6 トリフルオロフェニル
)メチル Ί -N- (ヒドロキシメチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0546] [化 150]
Figure imgf000156_0001
[0547] 5— [[(4 クロ口フエ-ル）スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル」 4—メチルピリジン一 2—カルボキサミド（190mg, 0.418mmol)のエチレングリコー ルジメチルエーテル（4ml)溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液（37%, 94.2 1)、及び、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（21.0 1)を加え 17時間攪拌した。反応 混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した後、有機層 に 1規定塩酸を加え 1時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し 、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル及びジェチルエーテルの混合溶媒 にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（113mg, 0.233mmol, 56%)を白色固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 16 (3Η, s), 3.06 (1Η, t, J = 7.8Hz), 5
3
.01 (2H, dd, J = 7.8, 6.6Hz), 5.90(1H, s), 6.83— 6.91 (1H, m), 7.16 -7.26 (1H, m), 7.45— 7.50 (2H, m), 7.65— 7.70 (2H, m), 7.97(1H, s), 8.88(1H, t, J = 6.6Hz), 9.42(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3251, 1657, 1537, 1493, 1335, 1232, 1149, 1088, 1047 mp:177-178°C.
MS m/z:485(M++H).
Anal. Calcd for C H C1F N O S:C, 52.02;H, 3.33; CI, 7.31;F, 11. 75;N, 5.78;S, 6.61. Found :C, 52.06;H, 3.31;C1, 7.23;F, 11.46;N , 5.78;S, 6.69.
[0548] 実施例 121:5—「「（3.4—ジフルオロフェニル)スルホニル Ί (2.3.6 トリフルォロ フエニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0549] [化 151]
Figure imgf000157_0001
[0550] 参考例 15で得たメタンスルホン酸 [6 力ルバモイル 4 メチルピリジン 3—ィ ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル（262mg, 0.700mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（7ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cにて 3, 4 ジフルォロベンゼンチ ォーノレ（80.6^1, 0.700mmol)、次!/、で炭酸カリウム（116mg, 0.840mmol)を 加え、室温にて 3日間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分液操作 後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナト リウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（7ml) に溶解し、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸 (446mg, 1.68mmol)をカ卩えた。室温に て 5時間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタノール =99: 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を 2—プロパノールにて洗浄後、ろ取し 、標記化合物（213mg, 0.467mmol, 67%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 18 (3Η, s), 5.59 (1Η, br s), 5.90 (1H
3
, s), 6.84-6.92(1H, m), 7.18— 7.35 (2H, m), 7.49— 7.56(1H, m), 7.58-7.65(1H, m), 7.87(1H, br s), 8.01 (1H, s), 9.42(1H, s) . IR(ATR)cm_1:3396, 3165, 1691, 1597, 1498, 1417, 1333, 1279, 1238 , 1142.
mp:200-201°C. MS m/z:457(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 52.63;H, 2.87;F, 20.81;N, 6. 14
20 13 5 2 3
;S, 7.03. Found :C, 52.58;H, 2.77;F, 20.94;N, 6.18;S, 7.14.
[0551] 実施例 122:5—「「（3.4 ジフルオロフェニル)スルホニル Ί (2.3.6 トリフルォロ フエニル）メチル 1 N （ヒドロキシメチル） 4 メチルピリジン 2—カルボキサミド
[0552] [化 152]
Figure imgf000158_0001
[0553] 5-[[(3, 4ージフルオロフェ -ル）スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メ チル]—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（160mg, 0.350mmol)のエチレン グリコールジメチルエーテル（3ml)溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液 (37% , 78.9 1)、及び、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（17.5 1)を加え 18時間攪拌し た。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した後 、有機層に 1規定塩酸を加え 1時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水に て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル及びジェチルエーテルの混 合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（lOOmg, 0.206mmol, 59%)を白色固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 19 (3Η, s), 3.15 (1Η, t, J = 7.6Hz), 5
3
.01 (2H, dd, J = 7.6, 6.8Hz), 5.90(1H, s), 6.84— 6.92(1H, m), 7.19 -7.35 (2H, m), 7.50— 7.56(1H, m), 7.58— 7.64(1H, m), 7.99(1H, s), 8.87(1H, t, J = 6.8Hz), 9.42(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3394, 3332, 1647, 1522, 1496, 1417, 1335, 1284, 1213
, 1141, 1055.
mp:119-120°C. MS m/z:487(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 51.85;H, 3.11;F, 19.53;N, 5.76
21 15 5 2 4
;S, 6.59. Found :C, 51.64;H, 3.01;F, 19.45;N, 5.81;S, 6.74.
[0554] 実施例 123:4 メチルー 5—「「「4 （トリフルォロメトキシ）フエニル Ίスルホニル Ί (2 .3.6 トリフルオロフヱニル）メチル Ίピリジン 2 カルボキサミド
[0555] [化 153]
Figure imgf000159_0001
[0556] 参考例 15で得たメタンスルホン酸 [6 力ルバモイル 4 メチルピリジン 3—ィ ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル（262mg, 0.700mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（7ml)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cにて 4 （トリフルォロメトキシ）ベ ンゼンチオール（136mg, 0.700mmol)、次いで炭酸カリウム（116mg, 0.840m mol)を加え、室温にて 3日間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び水を加え、分 液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロ口メタ ン（7ml)に溶解し、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸 (446mg, 1.68mmol)を加えた。 室温にて 3時間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタノール =99: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル及びジェチルエー テルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（244mg, 0.484mmol, 69%) を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 15 (3Η, s), 5.62(1Η, br s), 5.90 (1H
3
, s), 6.83-6.91 (1H, m), 7.16— 7.26 (1H, m), 7.45— 7.50 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.88(1H, br s), 7.99(1H, s), 9.42(1H, s) . IR(ATR)cm_1:3438, 3161, 1703, 1597, 1493, 1419, 1323, 1255, 1217 , 1151.
mp:219-220°C.
MS m/z:505(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 50.00 ;H, 2.80 ;F, 22.60 ;N, 5.55
21 14 6 2 4
;S, 6.36. Found :C, 49.65;H, 2.74 ;F, 22.49;N, 5.52;S, 6.43.
[0557] 実施例 124:N— (ヒドロキシメチル）ー4ーメチルー 5—「「「4 （トリフルォロメトキシ) フエニル 1スルホニル 1 (2.3, 6 トリフルオロフェニル）メチル Ίピリジンー2 カルボ キサミド
[0558] [化 154]
Figure imgf000160_0001
4ーメチルー 5— [[[4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]スルホ -ル] (2, 3, 6 トリ フルオロフェ -ル)メチル]ピリジン— 2—カルボキサミド（177mg, 0.350mmol)の エチレングリコールジメチルエーテル（3ml)溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶 液（37%, 78.9 1)、及び、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（17.5 1)を加え 2日間 攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄 した後、有機層に 1規定塩酸を加え 1時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル及びジェチルエー テルの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（59.4mg, 0. lllmmol, 32%) を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 15 (3Η, s), 3.09 (1Η, t, J = 7.6Hz), 5
3
.01 (2H, dd, J = 7.6, 6.6Hz), 5.89(1H, s), 6.82— 6.90 (1H, m), 7.16 -7.36 (3H, m), 7.77— 7.83 (2H, m), 7.98(1H, s), 8.88 (1H, t, J = 6. 6Hz), 9.43 (1H, s) . IR(ATR)cm" :3236, 1657, 1541, 1495, 1252, 1227, 1151, 1043.
mp:140-141°C.
MS m/z:535(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 49.44 ;H, 3.02;F, 21.33;N, 5.24
22 16 6 2 5
;S, 6.00. Found :C, 49.44 ;H, 2.94 ;F, 21.42;N, 5.29;S, 6.15.
[0560] 参考例 16：ジチォ炭酸 S （ベンゾフラン 6 - -i O -ェチル
[0561] [化 155]
Figure imgf000161_0001
[0562] ベンゾフラン一 6—ィルァミン（574mg, 4.31mmol)のメタノール（2ml)溶液に、 0 °Cにて 1規定塩酸（10ml)、次いで亜硝酸ナトリウム（362mg, 5. 17mmol)の水（2 ml)溶液を滴下した後、同温にて 1時間攪拌した。反応混合物を 65°Cに加温した O ェチルジチォ炭酸カリウム（1.38g, 8.62mmol)の水（2ml)溶液に加えた。同温 にて 2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え生成物を酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し 、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢 酸ェチル =50:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（351mg, 1.47m mol, 34%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.62 (2H, q, J
3
=7. 1Hz), 6.80-6.84(1H, m), 7.35— 7.40(1H, m), 7.64(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.68-7.69(1H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.2Hz) .
MS m/z:239(M++H).
[0563] 実施例 125:5—「（1一べンゾフランー6—ィルチオ）（2.3.6 トリフルオロフェニル
1_メチル 1 -4-メチルピリジン— 2—カルボキサミド
[0564] [化 156]
Figure imgf000162_0001
[0565] 参考例 16で得たジチォ炭酸 S （ベンゾフラン 6 ィル） O ェチル（145mg, 0 .604mmol)をエタノール（3ml)に溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3ml)を 加え 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、および 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 (4ml)を加えた後、ジクロロメタンで洗浄した。水層を 1規定塩酸 で酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣に N, N ジメチルホ ルムアミド (4ml)を加え、 0°Cで、参考例 15で得られたメタンスルホン酸 [6—力ルバ モイル— 4—メチルピリジン— 3—ィル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル（271 mg, 0.725mmol)、ついで炭酸カリウム（lOOmg, 0.725mmol)を加えた後、室 温で 4時間攪拌した。反応混合物を 0°Cに冷却後、酢酸ェチル、および水を順次カロ えた。有機層を分離後、水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾 燥後，濃縮し，得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン:酢酸ェチル = 1： 1溶出部より得た分画を濃縮し、標記化合物（226mg, 0 .528mmol, 87%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.26 (3Η, s), 5.48— 5.54(1Η, m), 5.8
3
8(1Η, s), 6.74 (1Η, m), 6.76— 6.83(1H, m), 7.06 (1H, ddd, J=18.1, 9.0, 4.9Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.49(1H, d, J = 8.0Hz), 7.54(1H , s), 7.63(1H, d, J = 2.2Hz), 7.84(1H, s), 7.94(1H, s), 9.14(1H, s) . MS m/z:429(M++H).
[0566] 実施例 126:5—「（1一べンゾフランー6—ィルスルホニル）（2.3.6 トリフルオロフ ェ-ル」メチル ー 4 -メチルビ 2ジン 2 カルボキサミド
[0567] [化 157]
Figure imgf000163_0001
5—[(1一べンゾフランー6—ィルチオ）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル] 4 メチルピリジンー2 カルボキサミド（93. Omg, 0.217mmol)の酢酸ェチル（5 ml)およびメタノール（5ml)溶液に 30%過酸ィ匕水素水（2.5ml)、および七モリブデ ン酸六アンモ-ゥム四水和物（10mg, 0.00809mmol)を加え、室温で 9時間攪拌 した。反応混合物に七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（10mg, 0.00809mm ol)を加え、室温で 16時間攪拌した。さらに、反応混合物に 30%過酸化水素水（1. Oml)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧下留 去した。得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、水、チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、お よび飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残 渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 2： 3溶出部より得た分画を濃縮した。得られた固体を酢酸ェチルより再結晶し標記化合 物（35.8mg, 0.0778mmol, 36%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08 (3Η, s), 5.55 (1Η, s), 5.98 (1H, s)
3
, 6.80-6.87(1H, m), 6.89(1H, dd, J = 2.2, 1.0Hz), 7.19(1H, ddd, J = 18.0, 9.3, 4.9Hz), 7.60(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.69(1H, d, J = 8 . 1Hz), 7.85(1H, d, J = 2.2Hz), 7.86— 7.90(1H, br s), 7.94 (2H, m) , 9.48 (1H, s).
IR(ATR)cm_1:3456, 3153, 1699, 1597, 1493, 1427, 1313, 1242, 1182 , 1149, 1124, 1051, 989, 887, 829, 771, 727, 708, 633, 586, 563, 501 , 420.
mp:237-240°C.
MS m/z:461(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 57.39;H, 3.28;F, 12.38;N, 6.08; S, 6.96. Found :C, 57.25;H, 3.25;F, 12.37;N, 5.91;S, 6.97.
[0569] 実施例 127:5—「（1一べンゾフランー6—ィルスルホニル）（2.3.6 トリフルオロフ ェニル）メチル 1 -N- (ヒドロキシメチル） 4 メチルピリジン 2—カルボキサミド
[0570] [化 158]
Figure imgf000164_0001
[0571] 5—[(1一べンゾフランー6—ィルスルホ -ル）（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチ ル]— 4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（210mg, 0.457mmol)の 1, 2 ジメ トキシェタン溶液（5ml)にホルムアルデヒド水溶液（37%, 0.11 lml)、および 1規定 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.023ml)を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物 にホルムアルデヒド水溶液（37%, 0. 11 lml)、および 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 (0.023ml)を追カ卩し、室温にて 5時間攪拌した。さらにホルムアルデヒド水溶液（ 37%, 0.11 lml)を加えた後、室温で 18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した後、水、および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ ン：酢酸ェチル = 2： 3溶出部より得た分画を濃縮した。得られた固体を 2 プロパノ ールより再結晶し標記化合物（138mg, 0.273mmol, 60%)を白色固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.09 (3Η, s), 3.04 (1Η, t, J = 7.3Hz), 5
3
.01 (2H, t, J = 7.3Hz), 5.98(1H, s), 6.80— 6.87(1H, m), 6.89(1H, d d, J = 2.2, 0.7Hz), 7. 19(1H, ddd, J=17.8, 9.0, 4.9Hz), 7.60(1H, d d, J = 8.0, 1.7Hz), 7.69(1H, d, J = 8.0Hz), 7.85(1H, d, J = 2.2Hz), 7 .93 (2H, m), 8.85— 8.91 (1H, m), 9.48 (1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3394, 1670, 1601, 1516, 1496, 1423, 1321, 1302, 1230 , 1186, 1144, 1126, 1054, 1036, 822, 729, 714, 633, 586, 552, 532, 4 96.
mp:185-186°C(dec. ).
MS m/z:491(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S-0.25C H 0:C, 56, 43;H, 3.79;F, 11.
23 17 3 2 5 3 8
28 ;N, 5.54 ;S, 6.34. Found :C, 56.38;H, 3.76;F, 11.51;N, 5.49;S, 6.43.
[0572] 実施例 128:4 メチルー 5—「「「4 （トリフルォロメチル）フ ニル Ίスルホニル Ί (2.
3.6 トリフルオロフ工ニル）メチル Ίピリジン一 2 -カルボキサミド
[0573] [化 159]
Figure imgf000165_0001
[0574] 参考例 15で得られたメタンスルホン酸 [6 （ァミノカルボ-ル）ー4 メチルピリジン —3—ィル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル（262mg, 0.700mmol)、及び 4 （トリフルォロメチル）ベンゼンチオール（129mg, 0.700mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（10ml)溶液に、窒素雰囲気下、 0°Cにて炭酸カリウム（116mg, 0. 840mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び水を加 え、分液操作後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（10ml)に溶解 し、 0°Cにて 3 クロ口過安息香酸（465mg, 1.75mmol)を加えた。室温にて 14時 間攪拌した後、反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン:メタノール =99: 1溶出部より得 た分画を減圧濃縮し、標記化合物（260mg, 0.532mmol, 76%)を白色固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 14 (3Η, s), 5.58 (1Η, br s), 5.93 (1H , s), 6.83-6.91 (1H, m), 7.17— 7.26 (1H, m), 7.75— 7.81 (2H, m), 7.84-7.94 (3H, m), 8.00(1H, s), 9.43(1H, s) .
MS m/z:489(M++H).
[0575] 実施例 129: N （ヒドロキシメチル） 4ーメチルー 5—「「「4 （トリフルォロメチル）フ ェニル 1スルホニル] (2.3, 6 トリフルオロフェニル）メチル Ίピリジンー2 カルボキ [0576] [化 160]
Figure imgf000166_0001
4ーメチルー 5— [[[4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]スルホ -ル」（2, 3, 6 トリフ ルォロフエ-ル)メチル]ピリジン— 2—カルボキサミド（171mg, 0.350mmol)のェ チレングリコールジメチルエーテル（5ml)溶液に、室温にてホルムアルデヒド水溶液 (37%, 78.9 1)、及び、水酸ィ匕ナトリウム水溶液（17.5 1)を加え 15時間攪拌し た。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄した後 、有機層に 1規定塩酸を加え 1時間攪拌した。分液操作後、有機層を飽和食塩水に て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、得られた残渣を 2—プロパノール及びへキサンの混合溶 媒にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（139mg, 0.268mmol, 77%)を白色固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 15 (3Η, s), 3.03— 3.08 (1Η, m), 4.9
3
8-5.05 (2H, m), 5.93(1H, s), 6.83— 6.91 (1H, m), 7.18— 7.26(1H , m), 7.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.98(1H, s), 8 .83-8.91 (1H, m), 9.43(1H, s) .
IR(ATR)cm"1:3479, 3381, 1682, 1520, 1491, 1402, 1321, 1255, 1186 , 1171, 1147, 1128, 1055, 1016.
mp:190-192°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 50.97;H, 3.11;F, 21.99;N, 5.40
22 16 6 2 4
;S, 6.19. Found :C, 50.95;H, 3.06;F, 22.24 ;N, 5.47;S, 6.31.
MS m/z:519(M++H).
[0578] 実施例 130:「「「「5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホ ニル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίァミノ Ίメトキシ Ί酢酸ェチ ノレ
[0579] [化 161]
Figure imgf000167_0001
[0580] 実施例 85で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホニル]メチル] -N- (ヒドロキシメチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド (421mg, 0.935mmol)、ヒドロキシ酢酸ェチル（106 1, 1.12mmol)、 ρ トルェ ンスルホン酸 ·一水和物（18mg, 0.094mmol)のベンゼン（10ml)溶液を 30分間 加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた 濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 35%酢酸ェチル Z へキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（175mg, 0.326mmol , 35%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.2Hz), 2.22 (3H, s), 4
3
. 15-4.25 (4H, m), 5.08 (2H, d, J = 7.2Hz), 5.96 (1H, s), 6.90— 7.2 0(4H, m), 7.67-7.82 (3H, m), 7.98(1H, s), 8.76 (1H, br t, J = 7.2H z), 9.18(1H, s).
IR(ATR)cm_1:1752, 1683, 1590, 1513, 1494, 1286, 1236, 1203, 1149 , 1093.
MS (m/z) :537(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S:C, 55.97;H, 4.32;F, 10.62;N, 5.22;
25 23 3 2 6
S, 5.98. Found :C, 55.93;H, 4.24 ;F, 10.33;N, 5.28;S, 6.06.
[0581] 実施例 131:「「「「5—「（2.5 ジフルオロフェニル）「（4 フルオロフェニル)スルホ ニル Ίメチル Ί 4 メチルピリジン 2—ィル Ίカルボニル Ίァミノ Ίメトキシ Ί酢酸
[0582] [化 162]
Figure imgf000168_0001
[0583] [[[[5-[(2, 5 ジフルオロフェ-ル） [(4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル」メチル ]— 4 メチルピリジン 2 ィル]カルボ-ル]ァミノ]メトキシ]酢酸ェチル ( 167mg, 0.311mmol)のテトラヒドロフラン（6ml)および水（3ml)の混合溶液に水酸化リチウ ム'一水和物（16mg, 0.373mmol)をカ卩え、室温にて 20時間攪拌した。反応液に 1 規定塩酸 (0.5ml)、水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をフラッシュシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：塩化メチレン（ = 1:10)の溶出液より 得た分画を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸ェチルーへキサンの混合溶液 をカロえた後、ろ取し、白色粉末状の標記化合物（38mg, 0.075mmol, 24%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.24 (3Η, s), 4.24 (2Η, s), 4.98— 5.05
3
(2H, m), 5.96(1H, s), 6.90— 7.20 (4H, m), 7.67— 7.80 (3H, m), 8.0 0(1H, s), 8.85-8.95(1H, m), 9. 19(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1762, 1682, 1589, 1521, 1492, 1321, 1292, 1236, 1147 MS (m/z) :509(M++H).
Anal, calcd for C H F N O S-0.75H 0:C, 52.92;H, 3.96;F, 10.9 2;N, 5.37;S, 6. 14.
Found :C, 53.20;H, 3.90;F, 10.69;N, 5.19;S, 6.03
[0584] 実施例 132: 5—「（2.5 ジフルオロフ ニル）「（4 フルオロフ ニル）スルホニル Ί メチル Ί N （メルカプトメチル） 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0585] [化 163]
Figure imgf000169_0001
[0586] 実施例 85で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホニル]メチル] -N- (ヒドロキシメチル）—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド (170mg, 0.377mmol)およびローソン試薬（76mg, 0.377mmol)のトルエン（5 ml)溶液を 30分間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られ た濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 30%酢酸ェチル Zへキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体をェタノ ールにて洗浄後、ろ取し、標記化合物（7 lmg, 0.152mmol, 40%)を白色粉末と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.21 (3Η, s), 2.49 (1Η, t, J = 8.8Hz), 4
3
.55-4.65 (2H, m), 5.95(1H, s), 6.90— 7.20 (4H, m), 7.67— 7.80(3 H, m), 7.96(1H, s), 8.45— 8.55 (1H, m), 9.16(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1673, 1589, 1508, 1492, 1315, 1286, 1238, 1211, 1147 mp:190-193°C
EI-MS(m/z) :466 (M+).
Anal, calcd for C H F N O S :C, 54.07;H, 3.67;F, 12.22;N, 6.01
21 17 3 2 3 2
;S, 13.75. Found :C, 54.05;H, 3.64 ;F, 12.13;N, 6.07;S, 13.78.
[0587] 実施例 133:5—「（2.5 ジフルオロフェニル）（（4 フルオロフェニル）スルホニル） メチル Ί -N- ( 口キシメチル」 N.4 ジメチルビリジン一 2 カルボキサミド [0588] [化 164]
Figure imgf000170_0001
[0589] 実施例 12で得られた 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル)ス ルホ -ル]メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボン酸（405mg, 0.961mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（130mg, 0.961mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（277mg, 1.44mmol)、トリェチルァミン (158 1, 1.44mmol)、無水硫酸ナトリウムのテトラヒドロフラン（5ml)溶液にメチル ァミン（2M テトラヒドロフラン溶液： 1.4ml)と 37%ホルマリン水溶液（467mg, 5.7 6mmol)を室温にて 90分間攪拌した溶液を加えた。反応液を室温にて 90分間攪拌 した後、シリカゲルを用いたろ過に付し、酢酸ェチルにて溶出後、溶出液を減圧濃縮 した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸 ェチル（ = 1:2)の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体 (73mg)を得た。得られた 固体をへキサン:酢酸ェチル（ = 1:2)にて洗浄後、ろ取し、標記化合物（39mg, 0. 084mmol, 8.7%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.27 (3Η, s), 3.25 (3Η, s), 4.70—4.84
3
(2H, m), 5.67(1H, t, J=8.0Hz), 5.95(1H, s), 6.90— 7.19 (4H, m), 7 .69-7.78 (4H, m), 9. 12(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:1635, 1589, 1490, 1326, 1295, 1230, 1149, 1039.
mp:184-186°C
MS m/z:465(M++H).
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 56.89;H, 4.12;F, 12.27;N, 6.03
22 19 3 2 4
;S, 6.90. Found :C, 56.83;H, 4.03;F, 12.18;N, 5.90;S, 6.90.
[0590] 参考例 17:5-ブロモ 2 (ジフル才ロメチル）ピリジン
[0591] [化 165]
Figure imgf000171_0001
[0592] 5 ブロモピリジン一 2—カルバルデヒド（372mg, 2. OOmmol)のジクロロメタン（5 ml)溶液に、窒素雰囲気下、 0°Cにて三フッ化ビス（2—メトキシェチル)ァミノ硫黄 (0 . 553ml, 3. OOmmol)を加えた。反応混合物を室温にて 3時間攪拌した後、飽和 重曹水を加えた。さらに、水及びジクロロメタンを加えて有機層を取り、有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチル =49 : 1溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、標記化合物（301mg, 1. 45mmol, 72%)を白色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 6. 61 (1Η, t, J = 55. 2Hz) , 7. 55 (1H, d, J
3
=8. 3Hz) , 7. 98 (1H, dd, J = 8. 3, 2. 2Hz) , 8. 72 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
MS m/z : 208, 210 (M+ +H) .
[0593] 参者例 18 :「6 （ジフルォロメチル）ピリジン 3—ィル Ίカルノ ミン酸 tert ブチル
[0594] [化 166]
Figure imgf000171_0002
5 ブロモー 2—(ジフルォロメチル）ピリジン（250mg, 1. 20mmol)のジェチルェ 一テル（10ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、 78°Cにて n ブチルリチウムのへキサ ン溶液（1. 60M, 0. 825ml, 1. 32mmol)を加えた。同温にて 30分間攪拌した後、 二酸化炭素を導入した。反応温度を 0°Cまで昇温した後、反応混合物に水、次いで 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて分液操作を行った。有機層を 1規定 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)にて 2回抽出した後、得られた水層をあわせて 1規定 塩酸にて酸性とし、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、褐色固体（148mg)を得た。得られた固体 ( 145mg)を 2—メチル— 2—プロパノール（4ml)及びトルエン（4ml)の混合溶媒に溶 解し、蜜素雰囲気下、室温【こてトリエチノレアミン（0.233ml, 1.68mmol)、次!/、で、 ジフエ-ルリン酸アジド（0.269ml, 1.26mmol)を加えた。反応混合物を 18時間加 熱還流した後、室温まで冷却し減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルク 口マトグラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =9: 1溶出部より得た分画を減圧濃縮 し、標記化合物（82.4mg, 0.337mmol, 29%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s), 6.66 (1Η, t, J = 55.6Hz),
3
6.62(1H, br s), 7.58(1H, d, J = 8.6Hz), 8.09— 8.16(1H, m), 8.46 ( 1H, d, J = 2.5Hz).
MS m/z:245(M++H).
[0596] 参者例 19:6- (ジフルォロメチル）ピリジン— 3—アミ^
[0597] [化 167]
Figure imgf000172_0001
[0598] [6—(ジフルォロメチル）ピリジンー3—ィル]力ルバミン酸 tert—ブチル（1. llg, 4 .54mmol)のジクロロメタン (8ml)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸（8ml)を加えた 。反応混合物を同温にて 5時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメ タン及び飽和重曹水を加えた。有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥 、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ 一に付し、へキサン:酢酸ェチル =2:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合 物（540mg, 3.75mmol, 82%)を淡緑色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.91 (2Η, br s), 6.56 (1H, t, J = 55.9H
3
z), 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.07(1H, d , J = 2.7Hz).
MS m/z:145(M++H).
[0599] 参考例 20：ジチォ炭酸 S— [6— (ジフルォロメチル）ピリジン— 3—ィル Ί O -ェチル [0600] [化 168]
Figure imgf000173_0001
[0601] 6— (ジフルォロメチル）ピリジン一 3 ァミン（305mg, 2. 12mmol)をメタノール（4 ml)に溶解し、—5°Cにて 1規定塩酸 (4ml)を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（222mg , 3. 17mmol)の水（2ml)溶液を滴下した後、同温にて 30分間攪拌した。得られた 反応混合物をジチォ炭酸 O ェチルカリウム（678mg, 4. 23mmol)の水（4ml)溶 液に 60°Cにて滴下した後、反応温度を 80°Cまで昇温し 30分間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、酢酸ェチル及び水を加えて有機層を分取した。得られた 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒:へ キサン：酢酸ェチル = 19 : 1)にて精製し、標記化合物（156mg, 0. 626mmol, 30 %)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 37 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 4. 64 (2H, q, J
3
= 7. 1Hz) , 6. 67 (1H, t, J = 7. 1Hz) , 7. 72 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 98 (1H, dd, J = 8. 1, 2. 2Hz) , 8. 71 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
[0602] 実施例 134 : 5—「「「6—(ジフルォロメチル）ピリジンー3—ィル Ίチォ 1 (2. 3. 6 トリ フルオロフェニル）メチル， 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0603] [化 169]
Figure imgf000173_0002
ジチォ炭酸 S— [6 （ジフルォロメチル）ピリジンー3 ィル] O ェチル（206mg, 0. 826mmol)のエタノール（3ml)溶液に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3ml)を 加え、 60°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水を 加えて分液操作を行った。得られた水層を 1規定塩酸にて酸性とし、ジクロロメタンに て抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃 縮した。
参考例 14で得た 5— [ヒドロキシ（2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル)メチル ]—4—メチ ルビリジン— 2—カルボキサミド（355mg, 1.20mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（6ml)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて塩化メタンスルホ-ル（0.186ml, 2.40 mmol)、次いでトリェチルァミン（0.502ml, 3.60mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル、水、次いで飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて分液 操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（1 2ml)に溶解し、先に得たチオール並びに炭酸カリウム（199mg, 1.44mmol)をカロ え、窒素雰囲気下、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び水を加 え、有機層を分取した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、次いで、飽和食塩 水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減 圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン ：酢酸ェチル =1:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（133mg, 0.30 3mmol, 37%)を淡褐色泡状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.31 (3Η, s), 5.55 (1Η, br s), 5.93 (1H
3
, s), 6.59(1H, t, J = 55.4Hz), 6.81— 6.88(1H, m), 7.07— 7.17(1H, m), 7.54(1H, d, J = 8.3Hz), 7.77(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 7.81 (1H, br s), 8.00(1H, s), 8.55(1H, d, J = 2.2Hz), 9.08 (1H, s) .
MS m/z:440(M++H).
[0605] 実施例 135:5—「「「6 （ジフルォロメチル）ピリジン 3—ィル Ίスルホニル Ί (2.3.
6 -トリフルオロフェニル）メチル Ί 4 メチルピリジン 2 カルボキサミド
[0606] [化 170]
Figure imgf000175_0001
[0607] 5— [[[6 （ジフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]チォ] (2, 3, 6 トリフルオロフ 工 -ル)メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（132mg, 0.300mmol)を 酢酸ェチル（3ml)に溶解し、メタノール（2ml)、 31%過酸化水素水（3ml)、及び七 モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物（37. lmg, 0. O30mmol)を加え、室温にて 1 7時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水、次いで飽和重曹水を加えて分液操 作を行った。得られた有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水 にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール = 1 00:1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（118mg, 0.250mmol, 83 %)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.20 (3Η, s), 5.56 (1Η, br s), 5.94 (1H
3
, s), 6.68(1H, t, J = 54.9Hz), 6.84— 6.91 (1H, m), 7.20— 7.27(1H, m), 7.79(1H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 8. 19 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8.93(1H, d, J = 2.2Hz), 9.40(1H, s) .
MS m/z:472(M++H).
[0608] 実施例 136:5—「「「6 （ジフルォロメチル）ピリジン 3—ィル Ίスルホニル Ί (2.3.
6 トリフルオロフェ -ル）メチル Ί -Ν- (1—ヒドロキシメチル） 4 メチルピリジン 2—力ノレボキサミド
[0609] [化 171]
Figure imgf000175_0002
[0610] 5-[[[6- (ジフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフル オロフェ -ル)メチル ]—4—メチルピリジン— 2—カルボキサミド（90. Omg, 0. 191 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル（2ml)溶液に、室温にてホルムアル デヒド水溶液（37%, 43. 0^1, 0. 573mmol)、及び、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液（9. 5 1)を加え 1時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液にて洗浄した後、有機層に 1規定塩酸（5ml)を加え 1時間攪拌した。 分液操作後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルク 口マトグラフィ一に付し、へキサン：酢酸ェチル = 2： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮 した。得られた残渣を 2—プロパノール及びへキサンの混合溶媒にて洗浄後、ろ取し 、標記ィ匕合物（77. Omg, 0. 154mmol, 80%)を白色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 21 (3Η, s), 3. 05 (1Η, t, J = 7. 8Hz), 4
3
. 98-5. 05 (2H, m), 5. 94(1H, s), 6. 68(1H, t, J = 54. 9Hz), 6. 84— 6. 92(1H, m), 7. 20— 7. 27(1H, m), 7. 79(1H, d, J = 8. 3Hz), 8. 01 (1H, s ), 8. 19(1H, dd, J = 8. 3, 2. 2Hz), 8. 86(1H, t, J = 6. 9Hz), 8. 92(1H, d, J = 2. 2Hz), 9.40(1H, s) .
IR(ATR)cm_1:3442, 3383, 1676, 1523, 1491, 1338, 1153, 1084, 1055
, 1036, 1014.
mp:181-183°C.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 50. 30 ;H, 3. 22;F, 18. 94 ;N, 8. 38
21 16 5 3 4
;S, 6. 39. Found :C, 50. 07;H, 3. 35;F, 19. 03;N, 8.40;S, 6. 50.
MS m/z:502(M++H).
[0611] (試験例 1) |8アミロイド蛋白の産生，分泌を阻害する物質を同定するための細胞を用 いたスクリーニング系
化合物の βアミロイド蛋白生成阻害活性は、ヒトグリオ一マ細胞 (Η4細胞）にヒト野 生型 βアミロイド蛋白前駆体蛋白遺伝子である APP751遺伝子を導入した Ε35細胞 を用いて、培養液中に分泌される βアミロイド蛋白（Α |8 )の量をサンドイッチ型の酵 素結合免疫吸着 (ELISA)法で定量することにより測定した。 [0612] すなわち、 96穴プレートに播種した E35細胞を、非働化した 10%牛胎児血清を含 むダルベッコ改変イーグル培地を培地として用い、 5%の二酸化炭素で平衡に保た れた 37°Cのインキュベーター内で培養した。播種から 24時間後に DMSO溶液に溶 解した被検化合物を添加した。被検化合物の DMSO溶液は、培養液中の DMSO 濃度が 0. 05%となるように、終濃度の 2000倍の濃度に調製した。さらに 24時間培 養後、培養上清を回収し、これを Α |8に対するモノクローナル抗体 25— 1を固相化し た 96穴 ELISA用プレートに加え、 4°Cで 16— 20時間インキュベーションした。プレ ートをリン酸緩衝液 (PH7. 4)で洗浄した後、ピオチン標識した、 A |8に対するモノク ローナル抗体 MA32— 40を加え、 4°Cで 2時間静置した。プレートを再度リン酸緩衝 液で洗浄した後、アルカリフォスファターゼを結合したストレプトアビジンを加え、ピオ チンにストレプトアビジンを結合させた後、リン酸緩衝液でプレートを洗浄した。ここに ブルーフォス（Blue Phos : KPL社）を添加し、適当な時間インキュベートした後、酸 にて反応を停止し、各ゥエルの吸光度を測定した。別途作成した検量線から培養上 清に含まれる A |8量を求め、化合物非添加の対照細胞と比較して A |8の産生が 50 %阻害される濃度 (EC 値)を算出した。なお、 ELISAで使用した 25— 1抗体及び
50
MA32— 40抗体は、それぞれ A j8 25— 35及び A j8 1—8を抗原として定法に従つ て作製'選出した、それぞれの抗原を特異的に認識するハイブリドーマ細胞クローン 株由来のマウスモノクローナル抗体である。
[0613] 細胞毒性発現濃度は以下の試験によって求めた。 H4細胞を 96穴ゥエルプレート 上でセミコンフルェントになるまで培養し、ここに被検化合物を添加してさらに培養を 続けた。 72時間後にアラマ一ブルー（Alamar Blue ;バイオソース（BIOSOURCE )社)を用いて発色させ、色素濃度を測定することにより生細胞数を求めた。生細胞 数が化合物を添加して ヽな ヽ対照細胞の 80%以下となる濃度を細胞毒性発現濃度 とした。 EC に対して細胞毒性発現濃度が乖離して!/、る化合物を 13アミロイド蛋白の
50
産生を阻害する活性がある化合物と判定した。
[0614] 本発明の化合物（1)を上記アツセィ方法により評価した結果を表 1に示す。 EC が
50
5nM以下の場合 + + + +、 5〜50nMの場合 + + +、 50〜500nMの場合 + +、 5 00ηΜ〜5 μ Μの場合 +と表記した。 [0615] βアミロイド蛋白の分泌抑制活性を有することが知られて 、る対照化合物 LY ( (Ν) — ( (S)—2 ヒドロキシ— 3—メチル—ブチリル）— 1— (L ァラ二-ル） （S)— 1 アミノー 3—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 2Η— 3 ベンゾァゼピンー2—ォ ン）は、本明細書で引用した特許文献 3〜5に記載された方法により合成した。
[0616] [表 1]
Inhibitory Activity for
実施例番号 Production of Αβ (Ε050]
4
5 ++
9 ++++
13 ++++
14 ++
15 ++++
16 ++++
17 ++++
18 ++
19
21
22 +
24 +++
28A +
28B +
30 ++++
32 +++
36A +++
36B +
38 +++
39 ++++
43 +++
47 +++
55 ++
59 +++
63 ++++
67 ++++
71 +++
73 ++++
74 ++++
75 ++++
76
77 +
78
79
83
84 ++++
85 ++++
94 ++++
101 ++++
105 +-Η- +
106 ++++
1 17 ++++
1 18 ++++
120 ■Η
123
124 +++ reTerence compound LY +++
(試験例 2) in vivoにおける 13アミロイド蛋白生成阻害作用および免疫抑制作用評 価 (実験方法）
化合物（1)の一例として、実施例 22、実施例 85、実施例 101、実施例 106、実施例 118に記載された化合物（それぞれ、上記式（1— 1)、（1— 2)、（1— 3)、（1—4)及 び（1 5)で示される化合物。以下、それぞれ化合物（1— 1)、 (1— 2)、（1— 3)、 (1 4)及び（1 5)と記す。）または対照化合物 LYを 0. 5%メチルセルロース水溶液 に懸濁し、雄性 SDラット (約 5週齢）に単回経口投与した。溶媒対照群には 0. 5%メ チルセルロース水溶液のみを投与した。投与 3時間後に脳を摘出し、大脳を採取し た。大脳を 42%ギ酸水溶液でホモジナイズし、 100, 000 X gで 60分間遠心した。得 られた上清を 1M Trisで中和し、これらサンプル中の A β濃度を試験例 1に記載し たサンドイッチ ELIS Α法を用いて測定した。また、化合物（1 1)〜（1 5)又は対 照化合物 LYを 7日間経口反復投与した雄性 SDラットの病理組織学的及び血清学 的な検査を行うことにより、これらの化合物の免疫抑制作用を評価した。
(結果）
化合物（1 1)、 (1 - 2) , (1 - 3) , (1—4)及び (1— 5)について、統計学的に有意 な脳内 A β量の低下を示す用量と免疫抑制作用を示す用量との間に充分な乖離が 認められた。一方、対照化合物 LYについては、薬効用量と毒性を示す用量との間 に充分な差は認められなかった。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000181_0001
[式中、 Arは置換基を有するフ 二ル基を示し；
Arは置換基を有することもあるフエ-ル基又は置換基を有することもある複素環基
2
を示し；
Xは S 、 一so—、又は so を示し；
2
Yは水素原子、 NR 2 (式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、又は水酸基を示 し、 R2は水素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルカノィル基 、置換基を有することもあるアルコキシカルボ-ル基、置換基を有することもある低級 アルコキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、ホスホノ基、置換基を有することも あるフエニル基、又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示し、あるいは、 R 1と R2はこれらが結合する窒素原子と一緒になつて飽和複素環基を形成し、さらに当 該飽和複素環基が置換基を有していてもよいことを示す。）、又は— OR1' (式中、 R1 ，は水素原子又は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を示す。 )を示し； Zは酸素原子又は硫黄原子を示し；
R3は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物、そ の塩又はそれらの溶媒和物。
[2] Arが 2, 5 ジフルオロフェ-ル基又は 2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル基である、請 求項 1に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
[3] Arが置換基を有することもあるフエ-ル基である、請求項 1又は 2に記載の化合物、
2
その塩又はそれらの溶媒和物。 [4] 置換基を有することもあるフエ-ル基がフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 クロ口 フエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 （トリフルォロメトキ シ）フエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 クロロー 3—メチルフエ-ル基 、 4 フルオロー 3—メチルフエ-ル基、 3,
4—ジフルオロフェ-ル基、又は 3, 5—ジ フルオロフ ニル基である、請求項 3に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和 物。
[5] Arが置換基を有することもある複素環基である、請求項 1又は 2に記載の化合物、
2
その塩、又はそれらの溶媒和物。
[6] 置換基を有することもある複素環基が 5— (トリフルォロメチル)ピリジン— 2—ィル基、 6—（トリフルォロメチル）ピリジン 3—ィル基、又はべンゾフラン 6—ィル基である 、請求項 5に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[7] Yが— NR 2 (式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、又は水酸基を示し、 R2は水 素原子、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルカノィル基、置換基を 有することもあるアルコキシカルボ-ル基、置換基を有することもある低級アルコキシ 基、置換基を有することもあるアミノ基、ホスホノ基、置換基を有することもあるフエ- ル基、又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示し、あるいは、 R1と R2はこ れらが結合する窒素原子と一緒になつて形成され、さらに置換基を有することもある 4 〜7員の飽和複素環基であることを示す。）である、請求項 1〜6のいずれか 1項に記 載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
[8] R1が水素原子である、請求項 7に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[9] R1がメチル基である、請求項 7に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[10] R2が水素原子、メチル基、ェチル基、 tert ブチル基、シクロプロピル基、カルボキ シメチル基、 2—カルボキシェチル基、 2—（エトキシカルボ-ル）ェチル基、ヒドロキ シメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 2 ヒドロキシ 1ーヒドロキシメチルェチル基、ァセトキシメチル基、メチルチオプロピル基、メチル スルフィエルプロピル基、メチルスルホ -ルプロピル基、メチルカルボ-ルアミノエチ ル基、メトキシカルボ-ルアミノエチル基、 tert ブトキシカルボ-ルアミノエチル基、 2—クロ口ェチル基、ヒドロキシァセトキシメチル基、ジメチルァミノメチル基、カルボキ シメトキシメチル基、エトキシカルボ-ルメトキシメチル基、メルカプトメチル基、 2—ヒド ロキシエトキシメチル基、（ピリジン— 3—ィルメトキシ)メチル基、ァセチル基、又はメト キシ基である、請求項 7〜9のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又はそれらの 溶媒和物。
[11] R2が水素原子、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、 2 -ヒドロキシェチル基、ジ メチルァミノメチル基、又はメトキシ基である、請求項 7〜9のいずれか 1項に記載の 化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[12] R1と R2がこれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する飽和複素環であり、当 該飽和複素環はさらに置換基を有することもある、請求項 7に記載の化合物、その塩
、又はそれらの溶媒和物。
[13] 置換基を有することもある 4〜7員の飽和複素環基力 ーヒドロキシピペリジン 1ーィ ル基、 3—ォキソピペラジン 1ーィル基、又はモルホリンー4ーィル基である、請求 項 12に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[14] Yがー OR1' (式中、 R1'は水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。）である、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又はそれら の溶媒和物。
[15] R1 'カ^チル基である、請求項 14に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物
[16] Zが酸素原子である請求項 1〜15のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又はそ れらの溶媒和物。
[17] R3がメチル基である、請求項 1〜16のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又は それらの溶媒和物。
[18] Arが 2, 5 ジフルオロフヱ-ル基であり、 Ar力 フルオロフヱ-ル基であり、 が
1 2
— SO であり、 Yがジメチルァミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3カ チル基であ る、請求項 1に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[19] 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）スルフィエル]メチル]—N , N, 4 トリメチルピリジン 2 カルボキサミド、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[20] Arが 2, 5 ジフルオロフェ-ル基又は 2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル基であり、 Ar がフエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、又は 6—（トリフルォロメチル）ピリジン 3— ィル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基またはアミノ基であ
2
り、 Zが酸素原子であり、 R3がメチル基である、請求項 1に記載の化合物、その塩、又 はそれらの溶媒和物。
[21] Arが 2, 5 ジフルオロフヱ-ル基であり、 Ar力 フルオロフヱ-ル基であり、 が
1 2
— SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3がメ
2
チル基である、請求項 20に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[22] 5— [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル） [ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル]メチル]—N 一（1ーヒドロキシメチル）ー4 メチルピリジンー2 カルボキサミド、その塩、又はそ れらの溶媒和物。
[23] Arが 2, 3, 6 トリフルオロフヱ-ル基であり、 Ar力 フルオロフヱ-ル基であり、
1 2
Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3
2
力 Sメチル基である、請求項 20に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[24] 5—[ [ (4 フルオロフェ -ル）スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]
N— (1—ヒドロキシメチル）ー4 メチルピリジン 2 カルボキサミド、その塩、又 はそれらの溶媒和物。
[25] Arが 2, 3, 6 トリフルオロフヱ-ル基であり、 Arがフエ-ル基であり、 Xがー SO—
1 2 2 であり、 Yが（ヒドロキシメチル)アミノ基であり、 Zが酸素原子であり、 R3カ チル基であ る、請求項 20に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[26] N— (1—ヒドロキシメチル） 4—メチル 5— [ (フエ-ルスルホ -ル）（2, 3, 6 トリ フルオロフェ -ル)メチル]ピリジンー2—カルボキサミド、その塩、又はそれらの溶媒 和物。
[27] Arが 2, 3, 6 トリフルオロフェ-ル基であり、 Ar力 (トリフルォロメチル）ピリジン
1 2
3—ィル基であり、 Xがー SO—であり、 Yが（ヒドロキシメチル）アミノ基であり、 Zが
2
酸素原子であり、 R3カ チル基である、請求項 20に記載の化合物、その塩、又はそ れらの溶媒和物。
[28] N— (1—ヒドロキシメチル）ー4ーメチルー 5—[ [ [6—（トリフルォロメチル）ピリジン 3 ィル]スルホ -ル] (2, 3, 6 トリフルオロフェ -ル）メチル]ピリジンー2 カルボ キサミド、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[29] 請求項 1〜28のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有 効成分として含有する医薬。
[30] βアミロイド蛋白の産生及び Ζ又は分泌異常に起因する疾患の予防又は治療薬で ある、請求項 29に記載の医薬。
[31] βアミロイド蛋白の産生及び Ζ又は分泌異常に起因する疾患がアルツハイマー病又 はダウン症である、請求項 30に記載の医薬。
[32] 請求項 1〜28のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物及 び製薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[33] 請求項 1〜28のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物の、 医薬製造のための使用。
[34] 医薬が βアミロイド蛋白の産生及び Ζ又は分泌異常に起因する疾患の予防又は治 療薬である、請求項 33に記載の使用。
[35] βアミロイド蛋白の産生及び Ζ又は分泌異常に起因する疾患がアルツハイマー病又 はダウン症である、請求項 34に記載の使用。
[36] 請求項 1〜28のいずれか 1項記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効 量投与することを特徴とする βアミロイド蛋白の産生及び Ζ又は分泌異常に起因す る疾患の処置方法。
[37] βアミロイド蛋白の産生及び Ζ又は分泌異常に起因する疾患がアルツハイマー病又 はダウン症である、請求項 36に記載の処置方法。
PCT/JP2006/307464 2005-04-08 2006-04-07 ピリジルメチルスルホン誘導体 WO2006109729A1 (ja)

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