CN101300250A - 杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂 - Google Patents

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CN101300250A CNA2006800407810A CN200680040781A CN101300250A CN 101300250 A CN101300250 A CN 101300250A CN A2006800407810 A CNA2006800407810 A CN A2006800407810A CN 200680040781 A CN200680040781 A CN 200680040781A CN 101300250 A CN101300250 A CN 101300250A
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Abstract

本发明提供一种具有优异抗真菌作用的在物性、安全性及代谢稳定性方面都很优异的抗真菌剂。本发明公开了上式(I)表示的化合物或其盐[式中，R1表示氢原子、卤原子、氨基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、或C1－6烷氧基C1－6烷基；R2表示氢原子、C1－6烷基、氨基或二C1－6烷基氨基；X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子；环A表示可以具有1个或2个卤原子或C1－6烷基的5或6元杂芳环或苯环；Z表示单键、亚甲基、1，2－亚乙基、氧原子、硫原子、－CH2O－、－OCH2－、－NH－、－CH2NH－、－NHCH2－、－CH2S－或－SCH2－；R3表示氢原子、卤原子、或者分别可以具有1个或2个选自取代基组α的取代基的C1－6烷基、C3－8环烷基、C6－10芳基、5或6元杂芳基、或者5或6元非芳香族类杂环基；R4表示氢原子或卤原子]。

Description

杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂
技术领域
本发明涉及新型杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂。
背景技术
近年，由于高度的化学疗法等导致免疫功能降低的患者或老年人逐渐增加，机会感染的对策变得越来越重要。不同的弱毒菌导致机会感染相继发生，这一事实表明只要存在患者抵抗力降低之类基础疾病，感染症的问题就不会断绝。因此，可以预见在即将来临的老龄化社会中，包括耐性菌问题的新感染症对策将成为重要的课题之一。
在抗真菌剂的领域中，目前例如在深部真菌症的治疗中已经开发了多烯类的两性霉素B或唑类的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。已经上市的现有药物中大多为机制类似的药物，现在唑耐性菌等的出现成为问题。
近年，作为新型机制的1，3-β-葡聚糖合成酶抑制剂，已经开发了来源于天然物的环状六胜肽(hexapeptide)型卡泊芬净或米卡芬净等，但是这些药物只有注射剂，所以作为抗真菌剂仍不够。
因而，现有的抗真菌剂不能说是充足的，在这样的状况中，人们迫切希望开发出基于新型机制的、安全性高的药物。
作为与基于所述新型机制的抗真菌剂有关的相关技术，有专利文献1及2。在专利文献1及2中记载了下述吡啶衍生物，该吡啶衍生物通过抑制GPI(糖基磷脂酰肌醇，glycosylphosphatidyl-inositol)锚定蛋白向细胞壁的转运过程来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁的生成(assembly)，同时抑制真菌附着在细胞上，使得病原体无法发挥病原性，从而对感染症的发病、进展、持续显示效果。
但是，专利文献1中公开的化合物组具有2-苄基吡啶作为共同结构，与本发明的化合物在结构上明显不同。并且，专利文献1公开的化合物组虽然在体外显示活性，但是存在在体内容易被代谢等问题。另外，专利文献2中公开的化合物组显示优异的抗真菌活性，具有下式表示的结构，即使限定于具有吡啶环骨架的物质，该化合物组在吡啶环的3位上以酰胺基亚甲基(amide methylene)作为连接臂(linker)与单环连接，以该结构作为共同结构，从这方面来看，本发明的化合物在结构上明显不同。
Figure A20068004078100071
A1＝可以被取代的3-吡啶基或喹啉基等
X1＝-C(＝O)-NH，-NH-C(＝O)-等
E＝呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、四唑基、噻唑基或吡唑基
另外，作为在结构上与本发明的化合物近似的相关技术，有专利文献3至5。专利文献3及4中记载了被用作甘氨酸转运体抑制剂或5-HT受体的配体的被吡唑环取代的吡啶衍生物，专利文献5中记载了用作AGE破坏及抑制剂的被5元杂环取代的吡啶衍生物。
但是，专利文献3至5中均未记载本发明的化合物，并且完全未公开专利文献3至5中公开的化合物对人真菌症中一般的菌种即念珠菌、曲霉菌、隐球菌等的抗真菌作用。
专利文献1：国际公开第02/04626号说明书
专利文献2：国际公开第05/033079号说明书
专利文献3：国际公开第03/031435号说明书
专利文献4：国际公开第04/089931号说明书
专利文献5：国际公开第02/085897号说明书
发明内容
本发明的目的在于提供具有现有抗真菌剂所没有的优异的抗真菌作用的、在物性、安全性及代谢稳定性方面都很优异的抗真菌剂。
本发明人等鉴于上述事实进行了深入的研究，结果成功地合成了下述式表示的新型吡啶衍生物(以下称为本发明化合物)，所述化合物的化学结构上的特征在于：以5元杂芳环作为连接臂和吡啶环及5或6元杂芳环或者苯环连接，并且发现了所述化合物具有优异的抗真菌作用，从而完成了本发明。
Figure A20068004078100081
即，本发明如下：
[1]：下式(I)表示的化合物或其盐：
Figure A20068004078100082
式中，
R1表示氢原子、卤原子、氨基、R11-NH-、R12-(CO)-NH-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1 -6烷基，其中，R11表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，R12表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、氨基、或二C1-6烷基氨基；
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子；
环A表示可以具有1个或2个卤原子或C1-6烷基的5或6元杂芳环或苯环；
Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
R3表示氢原子、卤原子、或者分别可以具有1个或2个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、或者5或6元非芳香族类杂环基；
R4表示氢原子或卤原子，
其中，Z为单键时或R3为氢原子时，R1、R2及R4不同时为氢原子，
[取代基组α]
卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基及C2-6炔基。
[2]：下式(I’)表示的化合物或其盐：
Figure A20068004078100091
式中，
R1表示氢原子、卤原子、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2表示氢原子或氨基；
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子；
环A表示5或6元杂芳环或苯环；
Z表示亚甲基、氧原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-NHCH2-或-CH2NH-；
R3表示分别可以具有1个或2个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、或者5或6元杂芳基；
[取代基组α]
卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6链烯基及C2-6炔基。
[3]：如权利要求[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，下式(I)或下式(I’)表示的化合物的下式(II)表示的部分结构为选自下式(III)～(VI)的部分结构，
Figure A20068004078100092
Figure A20068004078100101
[4]：如权利要求[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，X及Y中的一个为氮原子，另一个为氧原子。
[5]：如权利要求[4]所述的化合物或其盐，其中，下式(I)或下式(I’)表示的化合物的下式(II)表示的部分结构为下式(III)表示的部分结构或下式(IV)表示的部分结构，
[6]：如权利要求[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，X及Y均为氮原子。
[7]：如权利要求[6]所述的化合物或其盐，其中，下式(I)或下式(I’)表示的化合物的下式(II)表示的部分结构为下式(V)表示的部分结构或下式(VI)表示的部分结构，
Figure A20068004078100111
[8]：如权利要求[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为氨基。
[9]：如权利要求[8]所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子、氨基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
[10]：如权利要求[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氨基，R2为氢原子。
[11]：如权利要求[1]～[10]中任一项所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环、苯环、呋喃环、噻吩环或吡咯环。
[12]：如权利要求[11]所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环或苯环。
[13]：如权利要求[1]～[12]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为氧原子、-CH2O-或-OCH2-。
[14]：一种药物组合物，含有权利要求[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐。
[15]：一种药物，含有权利要求[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐。
[16]：一种抗真菌剂，含有权利要求[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
[17]：一种预防及/或治疗真菌感染症的方法，所述方法给与药理学有效量的权利要求[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐。
[18]：权利要求[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐在制备抗真菌剂中的应用。
本发明化合物(I)或其盐，1)基于真菌GPI生物合成抑制而抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁组装，同时抑制真菌附着在细胞上，使得病原体无法发挥病原性，由此对感染症的发病、进展、持续显示效果，并且，2)在物性、安全性及代谢稳定性方面也优异，作为真菌感染症的预防或治疗剂是极其有用的。
具体实施方式
以下给出本说明书中记载的符号、用语等的定义、本发明实施方案等，详细说明本发明。
本说明书中，为了方便，化合物的结构式有时表示一定的异构体，但本发明包含化合物的结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于为方便表示而记载的结构式，可以为任一个异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物在分子内具有不对称碳原子，能存在光学活性体及外消旋体(racemic body)，本发明中不作限定，包含任一种。另外，有时也存在结晶多型，同样不作限定，可以为任一种单一的结晶型，也可以为二种以上结晶型形成的混合物。并且，本发明化合物还包含无水物和水合物等溶剂合物。
本说明书中所用的“C1-6烷基”是指从碳原子数为1～6个的脂肪族烃除去任意1个氢原子衍生的一价基团，即碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基，具体而言，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本说明书中所用的“C2-6链烯基”是指可以含有1～2个双键的碳原子数为2～6个的直链状或支链状链烯基，具体而言，例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基、己二烯基等，优选为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
本说明书中所用的“C2-6炔基”是指可以含有1～2个三键的碳原子数为2～6个的直链状或支链状炔基，具体而言，例如可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基等，优选为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
本说明书中所用的“C3-8环烷基”是指碳原子数为3～8个的环状脂肪族烃基，具体而言，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本说明书中所用的“C1-6烷氧基”是指在所述定义“C1-6烷基”的末端键合氧原子得到的基团，具体地而言，例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本说明书中所用的“羟基C1-6烷基”是指用羟基取代所述定义“C1-6烷基”中的任意氢原子得到的基团，具体而言，可以举出羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟基-正丙基、2-羟基-正丙基、3-羟基-正丙基、1-羟基-异丙基、2-羟基-异丙基、3-羟基-异丙基、1-羟基-叔丁基等，优选为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基等。
本说明书中所用的“C1-6烷氧基羰基”是指在所述定义“C1-6烷氧基”的末端键合羰基得到的基团，具体而言，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
本说明书中所用的“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”是指在所述定义“C1-6烷氧基羰基”的末端键合所述定义“C1-6烷基”得到的基团，具体而言，例如可以举出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基等。
本说明书中所用的“C6-10芳基”是指碳原子数为6～10的芳香族烃环式基，具体而言，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基等，优选为苯基、1-萘基、2-萘基等。
本说明书中所用的“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指所述定义“C1-6烷基”中的任意氢原子被所述定义“C1-6烷氧基”取代得到的基团，具体而言，例如可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本说明书中所用的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中所用的“杂原子”是指氮原子、硫原子或氧原子。
本说明书中所用的“5或6元杂芳环”是指构成环的原子数为5或6、构成环的原子中含有1个～多个杂原子的芳香族环。具体而言，例如可以举出呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环、三唑环(1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环等)、四唑环(例如1H-四唑环、2H-四唑环等)、噻唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环等。
本说明书中所用的“5或6元杂芳基”是指从构成环的原子数为5或6、构成环的原子中含有1个～多个杂原子的芳香族环上除去任意位置的1个氢原子衍生得到的一价基团。具体而言，例如可以举出呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基等)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基等)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基等)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等)、吡嗪基、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基等)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基等)、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基等)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基等)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基等)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基等)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基等)、噁二唑基、噻二唑基等。
本说明书中所用的“5或6元非芳香族类杂环基”是指从构成环的原子数为5或6、构成环的原子中含有1个～多个杂原子的非芳香族环上除去任意位置的1个氢原子衍生得到的一价基团。具体而言，例如可以举出吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
本说明书中所用的“二C1-6烷基氨基”是指氨基中的2个氢原子分别被相同或不同的所述定义“C1-6烷基”取代得到的基团，具体而言，例如可以举出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等，优选为N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
本说明书中所用的“可以具有1个或2个取代基”是指在能取代部位任意组合，具有1或2个取代基。
R1表示氢原子、卤原子、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基C1-6烷基，特别优选氢原子、氨基、或C1-6烷氧基C1-6烷基，作为该C1-6烷氧基C1-6烷基，优选甲氧基甲基。
R2表示氢原子、氨基、或二C1-6烷基氨基，优选氢原子或氨基。
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子。
含有X及Y的下式(II)表示的部分结构具有下述(III)～(VI)表示的结构，优选左端通过单键键合在吡啶环的3位上、并且右端通过亚甲基键合在A环上的情况。
Figure A20068004078100161
例如，具有式(III)的部分结构时，本发明化合物的结构如下式所示。
Figure A20068004078100162
X及Y优选其中一个为氮原子、另一个为氧原子的情况或X及Y均为氮原子的情况，X及Y中的一个为氮原子、另一个为氧原子时，含有X及Y的下式(II)表示的部分结构具有下式(III)或(IV)表示的结构，优选左端通过单键键合在吡啶环的3位上、并且右端通过亚甲基键合在A环上的情况；
Figure A20068004078100171
另外，X及Y均为氮原子时，优选含有X及Y的下式(II)表示的部分结构具有下式(V)或(VI)表示的结构，左端通过单键键合在吡啶环的3位上、并且右端通过亚甲基键合在A环上的情况。
Figure A20068004078100172
环A表示可以具有1个或2个卤原子或C1-6烷基的5或6元杂芳环或苯环，优选为吡啶环、苯环、呋喃环、噻吩环、或吡咯环的情况，更优选为吡啶环、苯环、或噻吩环，特别优选为吡啶环或苯环。
Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2S-或-SCH2-，其中，优选亚甲基、氧原子、-CH2O-或-OCH2-，特别优选氧原子、-CH2O-、或-OCH2-。
R3表示氢原子、卤原子、或者分别可以具有1个或2个选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基或者5或6元环杂芳基。
[取代基组α]
卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基及C2-6炔基
作为R3的优选基团，可以举出正丁基、环丙基、苯基、氟苯基、呋喃基、氯呋喃基、甲基呋喃基、噻吩基、溴噻吩基、甲基噻吩基、吡啶基或甲基吡啶基，特别优选正丁基、环丙基、苯基、氟苯基、吡啶基或甲基吡啶基。
Z及R3通过任意的组合可以构成环A的取代基。作为由此构成的环A的取代基的R3-Z-的优选例，可以举出苯氧基、苄氧基、2-氟-苄氧基、3-氟-苄氧基、4-氟-苄氧基、吡啶-2-基氧基甲基、6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基、吡啶-2-基甲氧基、6-甲基-吡啶-2-基甲氧基、4-甲基-吡啶-2-基甲氧基、丁氧基甲基或环丙基甲氧基。
本发明的优选化合物为：
3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-丁氧基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-苯氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
6-甲氧基甲基-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(5-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺；
3-(5-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺；
3-(1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-(1-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-(1-(4-丁氧基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-(1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(1-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(1-(4-丁氧基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-苯基氨基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-苯基氨基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
3-(3-(5-(4-氟-苯氧基-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺；
6-甲氧基甲基-3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
6-甲基-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
5-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺；
3-(1-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶等。
作为本说明书中所用的“盐”，例如可以举出和无机酸形成的盐、和有机酸形成的盐、和酸性氨基酸形成的盐等，其中，优选药理学上允许的盐。并且，本发明的化合物的盐中包含该盐的无水物和水合物等该盐的溶剂合物。
作为和无机酸形成的盐的优选例子，例如可以举出和盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐，作为和有机酸形成的盐的优选例子，例如可以举出和乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
作为和酸性氨基酸形成的盐的优选例子，例如可以举出和天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐，作为和碱性氨基酸形成的盐的优选例子，例如可以举出和精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
本说明书中所用的“抗真菌剂”表示真菌感染症的预防剂及/或治疗剂。
本发明的化合物或其盐或它们的水合物可以采用惯用的方法制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、涂敷片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、胶布剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等。
可以使用制剂化常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、及根据需要可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，配合通常作为医药品制剂的原料使用的成分利用常用方法进行制剂化。例如制备口服制剂时，加入本发明的化合物或其药理学允许的盐和赋形剂、以及根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，利用常用方法制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、涂敷片剂、胶囊剂等。
作为上述成分，可以举出例如大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；例如液体石蜡、角鲨烷(squalane)、固态石蜡等烃；例如肉豆蔻酸十八烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；例如十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、山萮醇等高级醇；有机硅树脂；硅油；例如聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻籽油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；例如乙醇、异丙醇等低级醇；例如丙三醇、丙二醇、双丙甘醇、山梨醇等多元醇；例如葡萄糖、蔗糖等糖；例如硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯化水等。作为赋形剂，例如可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，例如可以使用聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、葡甲胺(meglumine)等，作为崩解剂，例如可以使用淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素·钙等，作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，作为着色剂，可以使用允许添加至医药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，例如可以使用椰子末、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等。上述片剂·颗粒剂中当然也可以涂布糖衣，除此之外可以根据需要适当进行包衣。另外，制备糖浆剂或注射用制剂等液体制剂时，在本发明的化合物或其药理学上允许的盐中加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等以及根据需要加入溶解助剂、稳定剂等，根据常用方法进行制剂化。制备外用制剂时的方法没有限定，可以根据常用方法制备。即，作为制剂化时使用的基剂原料，能使用通常用于医药品、医药部外品、化妆品等中的各种基剂原料。作为所用的基剂原料，具体而言，例如可以举出动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯化水等原料，进一步根据需要可以添加例如pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等，本发明的外用制剂的基剂原料不限定于此。另外，根据需要也可以配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。需要说明的是，上述基剂原料的添加量为达到通常制备外用制剂时所设定的浓度的量。
给与本发明化合物或其盐时，其给药方案没有限定，可以利用通常所用的方法口服给药或非口服给药。例如可以制剂成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、胶布剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等剂型，进行给药。
本发明的药物的给与量根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方案·盐的种类、疾病的具体种类等可以适当选择。
给药量因患者的、疾病的种类、症状的程度、患者的年龄、性别差异、对药物的敏感性差别等而显著不同，为口服制剂时，通常成人为1日1mg-10000mg、优选10mg-2000mg，分为1次～数次给药。为注射剂时，通常成人1日为0.1mg-10000mg，优选为1mg-2000mg。
[一般合成方法]
说明本发明的式(I)表示的化合物(以下称为化合物(I)。)的制备方法。本发明的化合物可以使用通常的有机合成方法合成，例如化合物(I)中以下的式(1a)、式(2a)、式(3a)、式(4a)、式(5a)、式(6a-1)、式(6a-3)、式(7a)、式(8a)、式(9a)及式(10a)表示的化合物(以下分别称为化合物(1a)、化合物(2a)、化合物(3a)、化合物(4a)、化合物(5a)、化合物(6a-1)、化合物(6a-3)、化合物(7a)、化合物(8a)、化合物(9a)及化合物(10a))可以用以下的[制备方法1]至[制备方法10]等所示的方法进行合成。
[制备方法1]化合物(1a)的代表性制备方法
Figure A20068004078100241
〔式中，环A、R1、R2、R3、R4及Z表示与所述定义相同的含义。〕[制备方法1-1]化合物(1a)的制备方法
Figure A20068004078100242
〔式中，环A、R1、R2、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1b)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。并且，也可以采用实施例中的制备例或[制备方法1-2-1]等中记载的方法进行制备。
化合物(1c)可以用公知的方法由市售品制备。并且，也可以采用实施例中的制备例或[制备方法1-3-1]等中记载的方法进行制备。
[步骤1]
该步骤是在碱存在下使化合物(1b)和化合物(1c)反应得到化合物(1a)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、水、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为用于该反应的碱，可以使用三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、碳酸钾等。化合物(1c)相对于化合物(1b)可以使用1当量至3当量，优选使用1当量至2当量。碱相对于化合物(1c)使用1当量至3当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法1-2-1]化合物(1b)的制备方法-1
Figure A20068004078100251
〔式中，R1及R2表示与所述定义相同的含义，Hal表示卤原子，R5及R6分别独立地表示C1-6烷基。〕
化合物(1b-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-1]
该步骤是使化合物(1b-1)和乙炔基硅烷衍生物反应得到化合物(1b-2)的步骤。在钯催化剂、碱、铜催化剂的存在下，使化合物(1b-1)与乙炔基硅烷衍生物反应，可以得到化合物(1b-2)。为了得到良好的结果，可以添加膦配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、乙腈、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为乙炔基硅烷衍生物，例如可以使用三甲基甲硅烷基乙炔、三乙基甲硅烷基乙炔、三异丙基甲硅烷基乙炔、叔丁基二甲基甲硅烷基乙炔等。作为钯催化剂，例如可以使用乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。作为碱，例如可以使用三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺或吡啶等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦等。也可以加入铜催化剂进行该反应。作为铜催化剂，可以使用铜、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。乙炔基硅烷衍生物相对于化合物(1b-1)使用1当量至5当量。钯催化剂相对于化合物(1b-1)使用0.01当量至0.3当量。碱相对于化合物(1b-1)，使用2当量至5当量。膦配体相对于化合物(1b-1)使用0.01当量至1.2当量。铜催化剂相对于化合物(1b-1)使用0.001当量至0.3当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至24小时。
[步骤1-2]
该步骤是通过使化合物(1b-2)与碱反应得到化合物(1b)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、乙腈、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂等。作为碱，例如可以使用碳酸钾、氢氧化钠、氟化四丁基铵、氟化钾、氟化铯等。碱相对于化合物(1b-2)使用0.05当量至10当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[制备方法1-2-2]化合物(1b)的制备方法-2
Figure A20068004078100271
〔式中，R1及R2表示与所述定义相同的含义，R7表示C1-6烷基。
化合物(1b-3)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-3]
该步骤是在酸的存在下将化合物(1b-3)酯化得到化合物(1b-4)的步骤。作为用于该反应的溶剂，优选甲醇、乙醇等醇类溶剂。作为酸，可以使用硫酸、盐酸、氢溴酸等。酸相对于化合物(1b-3)使用催化剂量至溶剂量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为1小时至72小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)、(2)或(3)中记载的方法由化合物(1b-3)得到化合物(1b-4)。
其他方法(1)：化合物(1b-4)可以使用重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷将化合物(1b-3)转化为甲酯而得到。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、己烷或它们的混合溶剂等。重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷相对于化合物(1b-3)使用1当量至2当量。反应温度为0℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
其他方法(2)：可以在碱存在下使用烷基化剂将化合物(1b-3)转化为化合物(1b-4)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、水、丙酮、乙腈、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。该反应中可以加入溴化四丁基铵等相转移催化剂。作为用于该反应的碱，可以使用氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯等。作为烷基化剂，可以使用碘甲烷、碘乙烷、硫酸二甲酯等。碱相对于化合物(1b-3)使用1当量至1.5当量。烷基化剂相对于化合物(1b-3)使用1当量至2当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为1小时至72小时。
其他方法(3)：可以使用卤化剂将化合物(1b-3)制成酰氯化物，然后，通过加入醇使其转化为化合物(1b-4)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的混合溶剂等。另外，可以使用卤化剂作为溶剂。也可以在该反应中加入催化剂量的苄基三乙基氯化铵等相转移催化剂或吡啶。作为卤化剂，可以使用亚硫酰氯、五氯化磷等。作为醇，可以使用甲醇、乙醇等。卤化剂相对于化合物(1b-3)使用1当量至20当量。醇相对于化合物(1b-3)使用1当量至20当量。转化为酰氯化物时的反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。使醇反应时的反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。另外，该反应也可以使用醇作为溶剂。此时，在溶剂和化合物(1b-3)的混合物中加入卤化剂，可以得到化合物(1b-4)。反应温度为0℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-4]
该步骤是还原化合物(1b-4)得到化合物(1b-5)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选使用四氢呋喃。作为用于该反应的还原剂，可以使用氢化铝锂、氢化铝锂-氯化铝(氯化铝相对于氢化铝锂使用1当量至1.5当量)、硼氢化锂等。还原剂相对于化合物(1b-4)使用0.5当量至4当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[步骤1-5]
该步骤是氧化化合物(1b-5)得到化合物(1b-6)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、丙酮、己烷或它们的混合溶剂等。作为用于该反应的氧化剂，可以使用二氧化锰、氯铬酸吡啶鎓、二铬酸吡啶鎓、二甲基亚砜-活化剂、四丙基铵过钌酸盐、二氯三(三苯基膦)钌(II)、1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane))等。氧化剂相对于化合物(1b-5)使用催化剂量至20当量。利用二甲基亚砜-活化剂氧化时，作为活化剂，可以使用乙酸酐或三氟乙酸酐等酸酐、草酰氯、亚硫酰氯等酰氯化物、氯、N-氯琥珀酰亚胺等。二甲基亚砜相对于活化剂使用1当量至20当量。以催化剂量使用四丙基铵过钌酸盐或二氯三(三苯基膦)钌(II)时，可以同时使用N-甲基吗啉-N-氧化物或双(三甲基甲硅烷基)过氧化物等氧化剂。反应温度为-78℃至回流温度，反应时间为10分钟至72小时。
[步骤1-6]
该步骤是在碱存在下使用重氮化合物转化化合物(1b-6)而得到化合物(1b)的步骤。作为用于该反应的重氮化合物，可以使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷、(1-重氮基-2-氧基丙基)-磷酸二甲酯、重氮基甲基磷酸二甲酯等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、己烷或它们的混合溶剂等。使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷作为重氮化合物时，可以使用正丁基锂或二异丙基氨基锂等作为碱。使用(1-重氮基-2-氧基丙基)-磷酸二甲酯或重氮基甲基磷酸二甲酯等磷酸酯衍生物作为重氮化合物时，可以使用碳酸钾或叔丁醇钾等作为碱。重氮化合物相对于化合物(1b-6)使用1当量至1.5当量。碱相对于化合物(1b-6)使用1当量至2当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(1b-6)得到化合物(1b)。
其他方法(1)：在碱存在下将化合物(1b-6)制成二卤代烯烃，然后，使其与碱反应，可以得到化合物(1b)。
二卤代烯烃的合成：作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、己烷或它们的混合溶剂等。作为将化合物(1b-6)转化为二卤代烯烃的试剂，可以使用(二氯甲基)-磷酸二甲酯、二溴甲基三苯基溴化鏻(Tetrahedron Letters，Vol.40，No.49，8575-8578.)等。作为用于该反应的碱，可以使用二异丙基氨基锂或叔丁醇钾等。转化为二卤代烯烃的试剂相对于化合物(1b-6)使用1当量至1.5当量。碱相对于化合物(1b-6)使用1当量至2当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
另外，作为二卤代烯烃的合成方法，也有使用四溴化碳的以下的其他方法。使化合物(1b-6)与四溴化碳及三苯基膦反应，可以得到二卤代烯烃。本反应中也可以加入锌。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选使用四氢呋喃或二氯甲烷。四溴化碳相对于化合物(1b-6)可以使用1当量至2当量。三苯基膦相对于化合物(1b-6)可以使用2当量至4当量。锌相对于四溴化碳可以使用1当量。反应温度为0℃至室温，反应时间为10分钟至12小时。
由二卤代烯烃合成化合物(1b)：作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、己烷或它们的混合溶剂等。作为用于该反应的碱，可以使用正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾等。碱相对于二卤代烯烃使用2当量至3当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法1-2-3]化合物(1b-3)的制备方法
Figure A20068004078100311
〔式中，R2及Hal表示与所述定义相同的含义，R8表示C1-6烷基。〕
化合物(1b-7)可以直接使用市售品，也可以采用公知的方法(例如WO2005/033079A1，85-86页等)由市售品制备。
[步骤1-7]
该步骤是使化合物(1b-7)在碱存在下与醇反应得到化合物(1b-8)的步骤。该步骤可以参考[步骤1-39]或Journal of MedicinalChemistly，Vol.46，No.5，702-715等进行。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基钾(Potassium hexamethyldisilazide)等。也可以加入铜催化剂进行该反应。作为铜催化剂，可以使用铜、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。碱相对于化合物(1b-7)可以使用1当量至20当量。醇相对于化合物(1b-7)可以使用1当量至20当量。铜催化剂相对于化合物(1b-7)可以使用0.01当量至0.3当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为30分钟至48小时。
[制备方法1-2-4]化合物(1b-4)的制备方法-1
Figure A20068004078100312
〔式中，R2、R7及Hal表示与所述定义相同的含义，R9表示C1-6烷基。〕
化合物(1b-9)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(1b-9-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法(例如WO2005/033079A1，82-84页等)由市售品制备。
[步骤1-8]
该步骤是使化合物(1b-9)在钯催化剂存在下与化合物(1b-9-1)反应得到化合物(1b-10)的步骤。为了得到良好的结果，也可以加入膦配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、二苯基膦二茂铁等。化合物(1b-9-1)相对于化合物(1b-9)使用1当量至3当量。钯催化剂相对于化合物(1b-9)使用0.01当量至0.3当量。膦配体相对于化合物(1b-9)使用0.01当量至1.2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法1-2-5]化合物(1b-4)的制备方法-2
Figure A20068004078100321
〔式中，Hal、R2及R7表示与所述定义相同的含义，R10及R11分别独立地表示C1-6烷基。〕化合物(1b-9)、化合物(1b-9-2)可以直接使用市售品，还可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-9]
该步骤是使化合物(1b-9)在钯催化剂存在下与化合物(1b-9-2)反应，进行烷基化，得到化合物(1b-11)的步骤。可以用与[步骤1-8]相同的方法制备化合物(1b-11)。
[制备方法1-2-6]化合物(1b-5)的制备方法
Figure A20068004078100331
〔式中，R1及R2表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1b-3)可以直接使用市售品，还可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-10]
该步骤是还原化合物(1b-3)得到化合物(1b-5)的步骤。可以用与[步骤1-4]相同的方法制备化合物(1b-5)。
[制备方法1-2-7]吡啶环的卤素修饰体的制备方法
〔式中，R1、R2及Hal表示与所述定义相同的含义。R12表示氢原子、羟基、OR7(R7表示与所述定义相同的含义)。〕
化合物(1b-12)可以直接使用市售品，还可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-11]
该步骤是将化合物(1b-12)的吡啶环上的氢原子取代为卤原子得到化合物(1b-13)的步骤。该步骤可以参考例如European Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.12，No.6，531-536，或Journal of OrganicChemistry，Vol.49，No.26，5237-5243等进行。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用例如氯仿、二氯甲烷等卤素类溶剂、四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、乙酸、氯化氢水溶液等酸溶剂、二甲基亚砜、乙腈或它们的混合溶剂等。作为卤代试剂，可以使用N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯、溴。卤代试剂相对于化合物(1b-12)使用1.0当量至1.5当量，反应温度为室温至50℃，反应时间为5分钟至24小时。
[制备方法1-2-8]化合物(1b-6)的制备方法
〔式中，R2及R7表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1b-14)可以使用[制备方法1-2-4]中记载的方法进行制备。
[步骤1-12]
该步骤是还原化合物(1b-14)得到化合物(1b-15)的步骤。可以用与[步骤1-4]相同的方法制备化合物(1b-15)。
[步骤1-13]
该步骤是氧化化合物(1b-15)得到化合物(1b-16)的步骤。可以用与[步骤1-5]相同的方法制备化合物(1b-16)。
[步骤1-14]
该步骤是使化合物(1b-16)与三溴化硼反应得到化合物(1b-17)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用例如二氯甲烷等卤代烃类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂或它们的混合溶剂等。三溴化硼相对于化合物(1b-16)可以使用1当量至5当量，优选使用3当量。反应温度为-20℃至室温，优选为0℃。反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法1-3-1]化合物(1c)的制备方法-1
〔式中，环A、R3、Z及Hal表示与所述定义相同的含义，R13及R13’表示C1-6烷基或相连形成-(CH2)n-。n表示2或3。R14表示氢原子、钠原子、钾原子及锂原子。〕
上述步骤图中的各化合物可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。还可以用实施例的制备例中记载的方法及[制备方法1-3-1]至[制备方法1-3-23]中记载的方法进行制备。
[步骤1-15]
该步骤是将化合物(1c-1)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物后，使其与甲酰化试剂作用，得到化合物(1c-6)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂。作为有机金属化合物，有与正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等碱作用得到的有机锂化合物、或与金属镁、乙基溴化镁或异丙基氯化镁等作用而得到的格利雅试剂等。使用金属镁制备格利雅试剂时，可以加入催化剂量的碘或二溴乙烷等。制备有机锂化合物的温度为-78℃至室温，优选为-78℃至-40℃，碱相对于化合物(1c-1)使用1当量至1.5当量，反应时间为30分钟至24小时。使用金属镁制备格利雅试剂的温度为室温至溶剂的回流温度，金属镁相对于化合物(1c-1)使用1当量至2当量，反应时间为30分钟至12小时。使用乙基溴化镁或溴化异丙基镁制备格利雅试剂的温度为-60℃至回流温度，乙基溴化镁或异丙基氯化镁相对于化合物(1c-1)使用1当量至1.6当量，反应时间为5分钟至12小时。作为甲酰化试剂，可以使用二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、N-甲基甲酰苯胺等。甲酰化试剂相对于有机金属化合物可以使用1当量至20当量，优选使用1当量至2当量。为有机锂化合物时，使有机金属化合物和甲酰化试剂反应的温度是-78℃至室温，反应时间为5分钟至6小时，为格利雅试剂时，反应温度为-78℃至溶剂的回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-16]
该步骤是使化合物(1c-2)的乙缩醛与酸作用，进行脱保护，得到化合物(1c-6)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂等。作为所用的酸，可以使用盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸、柠檬酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸等。酸相对于化合物(1c-2)使用催化剂量至过量，反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-17]
该步骤是氧化化合物(1c-3)得到化合物(1c-6)的步骤。可以用与[步骤1-5]相同的方法制备化合物(1c-6)。
[步骤1-18]
该步骤是还原化合物(1c-4)得到化合物(1c-6)的步骤。
通过使用氢化二异丁基铝、氢化三乙氧基铝钠、氢化三乙氧基铝锂等还原剂进行还原反应，可以得到化合物(1c-6)。所用的溶剂没有限定，使用还原剂进行还原反应时，使用甲苯等烃类、四氢呋喃等醚类。还原剂相对于化合物(1c-4)使用1当量至2当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-19]
该步骤是还原化合物(1c-4)得到化合物(1c-5)的步骤。
通过使用氢化铝锂、氢化二异丁基铝等还原剂进行还原反应或在氢气氛下进行使用拉尼镍或钯-炭等催化剂进行催化氢化，可以得到化合物(1c-5)。所用的溶剂没有限定，使用还原剂进行还原反应时优选四氢呋喃、二乙基醚等醚类、甲苯等烃类，进行催化氢化时优选甲醇、乙醇、丙醇等醇类。还原剂相对于化合物(1c-4)使用1当量至10当量。反应温度没有特别限定，使用还原剂进行还原反应时为-78℃至溶剂的回流温度，进行催化氢化时为室温至溶剂的回流温度。反应时间为10分钟至24小时。进行催化氢化时的反应气压为1个大气压至4个大气压。另外，进行催化氢化时的催化剂使用催化剂量至过量。
[步骤1-20]
该步骤是通过使化合物(1c-5)的氨基与亚硝酸钠及乙酸作用转化为乙酰氧基后，使用碱进行水解，得到化合物(1c-3)的步骤。
乙酰氧化反应：作为用于该反应的溶剂，优选乙酸和水的混合溶剂。较优选乙酸和水的比例为1比5至5比1。亚硝酸钠相对于化合物(1c-5)使用1当量至20当量。反应温度为0℃至室温，反应时间为1小时至12小时。
水解反应：作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、四氢呋喃等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、水、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等。反应温度为0℃至60℃，更优选为20℃至40℃，反应时间为30分钟至12小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(1c-5)得到化合物(1c-3)。
其他方法(1)：该步骤是在强碱性下加热化合物(1c-5)得到化合物(1c-3)的步骤。溶剂优选二甘醇，碱优选氢氧化钾。氢氧化钾相对于化合物(1c-5)使用5当量至30当量，反应温度为150℃至230℃，反应时间为1小时至12小时。需要说明的是，反应中优选用惰性气体置换反应容器内。
[步骤1-21]
该步骤是使化合物(1c-6)在碱存在下与硝基甲烷反应得到化合物(1c-7)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂等。作为用于该反应的碱，例如可以使用甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾等。硝基甲烷相对于化合物(1c-6)可以使用1当量至20当量。碱相对于化合物(1c-6)使用1当量至2当量。反应温度为-78℃至回流温度，反应时间为5分钟至48小时。
[步骤1-22]
该步骤是在碱存在下酯化化合物(1c-7)的羟基，然后在体系内使其离去，得到化合物(1c-8)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二氯甲烷、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为用于该反应的碱，可以使用三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等。作为酯化剂，可以使用乙酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。碱相对于化合物(1c-7)使用1.0当量至4.0当量。酯化剂相对于化合物(1c-7)使用1.0当量至2.0当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至24小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(1c-7)得到化合物(1c-8)。
其他方法(1)：使化合物(1c-7)在乙酸盐的存在下、在乙酸溶剂中脱水可以得到化合物(1c-8)。作为用于该反应的溶剂，使用乙酸，也可以使用甲醇或四氢呋喃等和乙酸的混合溶剂。乙酸盐可以使用乙酸铵、乙二胺二乙酸盐等。乙酸盐相对于化合物(1c-7)使用1当量至20当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至72小时。
[步骤1-23]
该步骤是使化合物(1c-6)在碱存在下与硝基甲烷反应，然后在反应体系加入酸进行脱水，得到化合物(1c-8)的步骤。
作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用水、甲醇、乙醇等醇类溶剂、四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂或它们的混合溶剂等。作为用于该反应的碱，可以使用甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾等。作为用于该反应的酸，可以使用盐酸、硫酸、乙酸等。硝基甲烷相对于化合物(1c-6)使用1当量至20当量。碱相对于化合物(1c-6)使用1当量至2当量。添加过量的酸。与硝基甲烷的反应的反应温度为-78℃至回流温度，反应时间为5分钟至48小时。脱水反应的反应温度为室温至回流温度，反应时间为5分钟至48小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(1c-6)得到化合物(1c-8)。
其他方法(1)：使化合物(1c-6)在乙酸盐的存在下与硝基甲烷反应，可以得到化合物(1c-8)。作为用于该反应的溶剂，使用乙酸，也可以使用与甲醇或四氢呋喃等的混合溶剂。作为用于该反应的乙酸盐，可以使用乙酸铵、乙二胺二乙酸盐等。硝基甲烷相对于化合物(1c-6)使用1当量至10当量。乙酸盐相对于化合物(1c-6)使用1当量至20当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至72小时。
[步骤1-24]
该步骤是还原化合物(1c-8)得到化合物(1c-9)的步骤。为了得到良好的结果，也可以加入乙酸或盐酸等酸。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、四氢呋喃等醚类溶剂、二甲基亚砜等。作为用于该反应的还原剂，可以使用硼氢化钠、硼氢化锂等。还原剂相对于化合物(1c-8)使用0.5当量至3当量。反应温度为-20℃至80℃，反应时间为10分钟至12小时。加入酸时，相对于还原剂加入1当量至溶剂量的酸。
[步骤1-25]
该步骤是使用碱使化合物(1c-9)的硝基乙基部位成阴离子，然后使用氯化钛(IV)得到化合物(1c)的步骤。
化合物(1c-9)的阴离子化反应：作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、四氢呋喃等醚类溶剂等。作为用于该反应的碱，可以使用甲醇锂、甲醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂等。碱相对于化合物(1c-9)使用1当量至2当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为5分钟至1小时。
和氯化钛(IV)的反应：作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃等醚类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的混合溶剂等。氯化钛(IV)相对于化合物(1c-9)使用1当量至3当量。反应温度为-10℃至室温，反应时间为10分钟至12小时。
[步骤1-26]
该步骤是使化合物(1c-8)在三乙基硅烷的存在下与氯化钛(IV)反应得到化合物(1c)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃等醚类溶剂、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或它们的混合溶剂等。三乙基硅烷相对于化合物(1c-8)使用1当量至3当量。氯化钛(IV)相对于化合物(1c-8)使用1当量至3当量。反应温度为-20℃至室温，反应时间为10分钟至12小时。
[制备方法1-3-2]化合物(1c)的制备方法-2
Figure A20068004078100401
〔式中，R3表示与所述定义相同的含义。式中R15表示可以被卤素等取代的C1-6烷基。L表示卤原子、对甲苯磺酰基及三氟甲磺酰基等离去基团。〕
化合物(1c-10)、化合物(1c-10-1)及化合物(1c-10-2)可以使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-27]
该步骤是使化合物(1c-10)和有机磷化合物、偶氮试剂及化合物(1c-10-1)反应得到化合物(1c-11)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以举出四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或它们的混合溶剂等。作为有机磷化合物，可以使用三苯基膦、三-正丁基膦等。作为偶氮试剂，可以使用例如偶氮二甲酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate)或偶氮二甲酸二异丙酯等酯衍生物、或1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶等酰胺衍生物。化合物(1c-10-1)相对于化合物(1c-10)使用1当量至1.5当量。有机磷化合物相对于化合物(1c-10)使用1当量至3当量。偶氮试剂相对于化合物(1c-10)使用1当量至3当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-28]
该步骤是通过使化合物(1c-10)和化合物(1c-10-2)在碱存在下反应得到化合物(1c-11)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、N，N-二异丙基乙基胺、三乙基胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。碱相对于化合物(1c-10-2)使用1当量至5当量。化合物(1c-10-2)相对于化合物(1c-10)使用1当量至20当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为5分钟至6小时。
[步骤1-29]
该步骤是使化合物(1c-11)和过氧化物反应得到化合物(1c-12)的步骤。作为用于该反应的过氧化物，可以使用间氯过苯甲酸、过氧化氢水、二甲基二环氧乙烷(dimethyldioxirane)、过氧化苯甲酰、过乙酸等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用氯仿、二氯甲烷等卤素类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、二乙基醚、丙酮、乙腈、乙酸、水等。过氧化物相对于化合物(1c-11)使用1当量至5当量。反应温度为-40℃至回流温度，反应时间为1分钟至48小时。
[步骤1-30]
该步骤是使化合物(1c-12)和酸酐反应得到化合物(1c-13)的步骤。作为用于该反应的酸酐，可以使用乙酸酐、三氟乙酸酐等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用氯仿、二氯甲烷等卤素类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、乙酸、三氟乙酸等。也可以使用酸酐作为溶剂。酸酐相对于化合物(1c-12)使用1当量至过量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-31]
该步骤是水解化合物(1c-13)得到化合物(1c-14)的步骤。例如通过在硫酸等酸存在下、或在例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠等碱存在下水解化合物(1c-13)，可以得到化合物(1c-14)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜、乙腈、水或它们的混合溶剂等。酸或碱相对于化合物(1c-13)使用1当量至过量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-32]
该步骤是将化合物(1c-14)的羟基转化为离去基团得到化合物(1c-15)的步骤。
L为甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等硫酸酯时：使化合物(1c-14)在碱性条件下与磺酰氯反应可以得到化合物(1c-15)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜、二氯甲烷或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等。作为磺酰氯，可以使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。碱相对于化合物(1c-14)使用1当量至3当量。磺酰氯相对于化合物(1c-14)使用1当量至2当量。反应温度为0℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
L为氯原子或溴原子时：在三苯基膦存在下，用四氯甲烷或四溴甲烷卤化化合物(1c-14)，可以得到化合物(1c-15)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二氯甲烷或它们的混合溶剂等，也可以使用四氯甲烷或四溴甲烷作为溶剂。三苯基膦相对于化合物(1c-14)使用1当量至2当量。四氯甲烷或四溴甲烷相对于化合物(1c-14)使用1当量至溶剂量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至12小时。
还可以用以下的其他方法(1)、(2)及(3)中记载的方法由化合物(1c-14)得到化合物(1c-15)。
其他方法(1)：可以将化合物(1c-14)在酸性条件下转化为化合物(1c-15)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用二乙基醚等醚类溶剂、水、乙酸乙酯或它们的混合溶剂等。该反应中，可以加入相对于化合物(1c-14)为0.01至2当量的溴化四丁基铵等相转移催化剂。酸可以使用盐酸、氢溴酸等。为了得到良好的收率，也可以加入硫酸。反应温度为0℃至室温，反应时间为10分钟至12小时。
其他方法(2)：使化合物(1c-14)与亚硫酰氯反应，可以得到化合物(1c-15)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、乙腈、氯仿、二氯甲烷等，也可以使用亚硫酰氯作为溶剂。为了得到良好的收率，也可以在该反应中加入催化剂量的吡啶。亚硫酰氯相对于化合物(1c-14)使用1当量至溶剂量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至12小时。
其他方法(3)：使化合物(1c-14)与卤化磷反应，可以得到化合物(1c-15)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用二乙基醚等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿等。作为卤化磷，可以使用氧氯化磷、三氯化磷、三溴化磷等。卤化磷相对于化合物(1c-14)使用0.33当量至3当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至12小时。
[步骤1-33]
该步骤是将化合物(1c-15)的离去基团转化为氰基得到化合物(1c-16)的步骤。为了得到良好的结果，可以添加相对于化合物(1c-15)为1当量至2当量的碘化钠等无机盐。作为用于该反应的氰基化剂，可以使用氰化钠、氰化钾、氰化锂等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、水或它们的混合溶剂等。氰基化剂相对于化合物(1c-15)使用1当量至5当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至48小时。
[步骤1-34]
该步骤是使化合物(1c-16)与氯化羟铵反应得到化合物(1c-17)的步骤。作为用于该反应的碱，可以使用吡啶、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、二甲基亚砜等亚砜类、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类、甲醇、乙醇等醇类、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类、吡啶、水或它们的混合溶剂等。氯化羟铵相对于化合物(1c-16)使用1当量至5当量。碱相对于化合物(1c-16)使用1当量至过量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[步骤1-35]
该步骤是使化合物(1c-17)和亚硝酸钠、氯源反应得到化合物(1c-18)的步骤。作为用于该反应的氯源，可以使用盐酸、氯化铜等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、盐酸水溶液、水或它们的混合溶剂等。亚硝酸钠相对于化合物(1c-17)使用1当量至10当量。氯源相对于化合物(1c-17)可以使用1当量至过量。反应温度为-40℃至回流温度，反应时间为1分钟至24小时。
[制备方法1-3-3]化合物(1c-1)的制备方法-1
Figure A20068004078100451
〔式中，R3及L表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-19)、化合物(1c-20)、化合物(1c-19-1)及化合物(1c-20-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-36]
该步骤是使化合物(1c-19)和化合物(1c-19-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-21)的步骤。可以用与[步骤1-28]相同的方法制备化合物(1c-21)。
[步骤1-37]
该步骤是使化合物(1c-20)与有机磷化合物、偶氮试剂及化合物(1c-19-1)反应得到化合物(1c-21)的步骤。可以用与[步骤1-27]相同的方法制备化合物(1c-21)。
[步骤1-38]
该步骤是使化合物(1c-20)和化合物(1c-20-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-21)的步骤。为了得到良好的结果，可以添加催化剂量的碘化钠或碘化钾、或碘化四丁铵，另外，也可以添加铜催化剂进行反应。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、N，N-二异丙基乙基胺、三乙基胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。作为铜催化剂，可以使用铜、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。化合物(1c-20-1)相对于化合物(1c-20)使用1当量至5当量。碱相对于化合物(1c-20)使用1当量至5当量。铜催化剂相对于化合物(1c-20)使用0.01当量至0.3当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为5分钟至48小时。
[制备方法1-3-4]化合物(1c-1)的制备方法-2
Figure A20068004078100461
〔式中，R3表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-22)及化合物(1c-10-1)可以使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-39]
该步骤是使化合物(1c-22)和化合物(1c-10-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-23)的步骤。该反应也可以加入铜催化剂进行。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。作为铜催化剂，可以使用铜、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。碱相对于化合物(1c-10-1)使用1当量至5当量。化合物(1c-10-1)相对于化合物(1c-22)使用1.0当量至3.0当量。铜催化剂相对于化合物(1c-10-1)使用0.01当量至1当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[制备方法1-3-5]化合物(1c-1)、(1c-2)及(1c-6)的制备方法-3
Figure A20068004078100471
〔式中，Hal、L、R3、R13及R13’表示与所述定义相同的含义。另外，R16及R17表示卤基(halogen group)、C1-6烷基及C1-6烷氧基。Hal1表示氯原子和溴原子。M1表示镁原子和锌原子。〕
化合物(1c-24)、化合物(1c-25)、化合物(1c-19-1)、化合物(1c-20-1)、化合物(1c-24-1)及化合物(1c-26-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-40]
该步骤是将化合物(1c-24)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物后，使其与甲酰化试剂作用得到化合物(1c-25)的步骤。作为用于该步骤的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选二乙基醚。作为有机金属化合物，可以使用与正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等碱作用所得的有机锂化合物等。制备有机锂化合物的温度为-100℃至室温，优选为-78℃至-40℃。碱相对于化合物(1c-24)使用1当量至1.2当量，反应时间为10分钟至24小时。作为甲酰化试剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、N-甲基甲酰苯胺等。甲酰化试剂相对于化合物(1c-24)使用1当量至20当量，优选为1当量至2当量。使有机金属化合物和甲酰化试剂反应的温度为-78℃至室温，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-41]
该步骤是在醇及酸催化剂存在下将化合物(1c-25)的甲酰基用乙缩醛保护得到化合物(1c-26)的步骤。作为用于该反应的醇，优选甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇等。作为酸催化剂，可以使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙酸、氯化铵等。作为用于本步骤的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用甲醇、乙醇、乙二醇等醇类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤代烃溶剂等。醇相对于化合物(1c-25)使用1当量至溶剂量。酸催化剂相对于化合物(1c-25)使用0.05当量至过量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-42]
该步骤是将化合物(1c-26)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物后，使其与甲酰化试剂作用得到化合物(1c-27)的步骤。可以用与[步骤1-15]相同的方法制备化合物(1c-27)。
[步骤1-43]
该步骤是还原化合物(1c-27)得到化合物(1c-28)的步骤。作为用于该反应的还原剂，可以使用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、二乙基醚、四氢呋喃等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤代烃溶剂、水或它们的混合溶剂等，使用硼氢化钠等还原剂时，优选醇类溶剂，使用氢化铝锂等还原剂时，优选醚类溶剂。还原剂相对于化合物(1c-27)使用0.25当量至4当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-44]
该步骤是使化合物(1c-28)和化合物(1c-20-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-29)的步骤。可以用与[步骤1-38]相同的方法得到化合物(1c-29)。
[步骤1-45]
该步骤是使化合物(1c-24)和化合物(1c-24-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-30)的步骤。可以用与[步骤1-39]相同的方法制备化合物(1c-30)。
[步骤1-46]
该步骤是使化合物(1c-24)和化合物(1c-19-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-31)的步骤。可以用与[步骤1-39]相同的方法制备化合物(1c-31)。
[步骤1-47]
该步骤是通过将化合物(1c-31)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物后，使其与甲酰化剂反应得到化合物(1c-32)的步骤。可以用与[步骤1-15]相同的方法制备化合物(1c-32)。
[步骤1-48]
该步骤是使化合物(1c-25)和化合物(1c-19-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-32)的步骤。可以用与[步骤1-39]相同的方法制备化合物(1c-32)。
[步骤1-49]
该步骤是使化合物(1c-26)和化合物(1c-26-1)在镍催化剂存在下反应得到化合物(1c-33)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选例如四氢呋喃、二噁烷、二乙基醚等醚类溶剂。作为镍催化剂，可以使用1，3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)、双(三苯基膦)氯化镍(II)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷氯化镍(II)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化镍(II)等。化合物(1c-26-1)相对于化合物(1c-26)使用1当量至2当量，镍催化剂相对于化合物(1c-26)使用0.02当量至0.2当量。反应温度为-10℃至80℃，反应时间为30分钟至12小时。
另外，M1为锌原子时，化合物(1c-26-1)可以如下所示地在体系内制备，用于反应。可以使用苄基卤和被活化的锌，在体系内合成化合物(1c-26-1)，然后进行[步骤1-49]的反应。此时，被活化的锌相对于苄基卤使用1当量至1.3当量。得到化合物(1c-26-1)的反应温度为-10℃至室温，优选为-5℃至10℃，反应时间为1小时至10小时。
[制备方法1-3-6]化合物(1c-2)的制备方法-1
[式中，R18、R19、R20及R21表示卤素、C1-6烷基及C1-6烷氧基。]
化合物(1c-34)、化合物(1c-34-1)、化合物(1c-34-2)、化合物(1c-34-3)及化合物(1c-34-4)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-50]
该步骤是将化合物(1c-34)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物后，使其与化合物(1c-34-1)反应得到化合物(1c-35)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂。作为有机金属化合物，可以使用与正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等碱作用所得的有机锂化合物等。制备有机锂化合物的温度为-78℃至室温，优选为-78℃至-40℃，碱相对于化合物(1c-34)使用1当量至1.5当量，反应时间为30分钟至24小时。化合物(1c-34-1)相对于化合物(1c-34)使用1当量至2当量。使有机金属化合物和化合物(1c-34-1)的温度为-78℃至室温，反应时间为5分钟至12小时。
[步骤1-51]
该步骤是使化合物(1c-34)和化合物(1c-34-2)在碱存在下反应得到化合物(1c-35)的步骤。
作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。碱相对于化合物(1c-34)使用1当量至5当量。化合物(1c-34-2)相对于化合物(1c-34)使用1当量至2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-52]
该步骤是将化合物(1c-34)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物后使其与化合物(1c-34-3)反应得到化合物(1c-36)的步骤。可以用与[步骤1-50]相同的方法制备化合物(1c-36)。
[步骤1-53]
该步骤是使化合物(1c-34)和化合物(1c-34-4)在碱存在下反应得到化合物(1c-36)的步骤。可以用与[步骤1-51]相同的方法制备化合物(1c-36)。
[制备方法1-3-7]化合物(1c-2)的制备方法-2
Figure A20068004078100511
[式中，Hal表示与所述定义相同的含义。R22及R23表示卤原子、C1 -6烷基及C1-6烷氧基。]
化合物(1c-37)及化合物(1c-37-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-54]
该步骤是将化合物(1c-37)的5位的氢原子用金属原子取代制成有机金属化合物后，使其与化合物(1c-37-1)反应，得到化合物(1c-38)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂。作为有机金属化合物，可以使用与正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等碱作用所得的有机锂化合物等。制备有机锂化合物的温度为-78℃至室温，优选为-78℃至-40℃，碱相对于化合物(1c-37)使用1当量至1.5当量，反应时间为30分钟至24小时。化合物(1c-37-1)相对于化合物(1c-37)使用1当量至2当量。使有机金属化合物和化合物(1c-37-1)反应的温度为-78℃至室温，反应时间为5分钟至12小时。
[制备方法1-3-8]化合物(1c-3)的制备方法-1
Figure A20068004078100521
〔式中，R3及L表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-39)及化合物(1c-20-1)可以使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-55]
该步骤是使化合物(1c-39)和化合物(1c-20-1)反应得到化合物(1c-40)的步骤。化合物(1c-20-1)相对于化合物(1c-39)使用0.2当量至1.0当量，可以用与[步骤1-38]相同的方法制备化合物(1c-40)。
[制备方法1-3-9]化合物(1c-3)的制备方法-2
Figure A20068004078100522
〔式中，R3、R13、R13’及Hal表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-41)及化合物(1c-41-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-56]
该步骤是将化合物(1c-41)的卤原子取代为金属原子制成有机金属化合物，然后使其与化合物(1c-41-1)反应得到化合物(1c-42)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂或它们的混合溶剂等。作为将化合物(1c-41)转化为有机金属化合物的试剂，可以使用正丁基锂、仲丁基锂、乙基溴化镁、氯化乙基镁、异丙基氯化镁、镁、锌等。将化合物(1c-41)转化为有机金属化合物的试剂相对于化合物(1c-41)使用1当量至3当量。化合物(1c-41-1)相对于化合物(1c-41)使用1当量至2当量。将化合物(1c-41)转化为有机金属化合物的反应的反应温度为-78℃至回流温度，反应时间为10分钟至12小时。加入化合物(1c-41-1)的反应的反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至6小时。
[步骤1-57]
该步骤是将化合物(1c-42)的乙缩醛进行脱保护得到化合物(1c-43)的步骤。可以用与[步骤1-16]相同的方法制备化合物(1c-43)。
[步骤1-58]
该步骤是使化合物(1c-41)和化合物(1c-41-1)反应得到化合物(1c-43)的步骤。该步骤可以用与[步骤1-56]相同的方法制备化合物(1c-42)，然后，在反应体系内或在后处理阶段加入酸，得到化合物(1c-43)。作为用于该反应的酸，可以使用盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸、柠檬酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸、酸性硅胶等。酸相对于化合物(1c-41)可以使用催化剂量至溶剂量。反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为5分钟至24小时。
[步骤1-59]
该步骤是还原化合物(1c-43)得到化合物(1c-44)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂等。还原剂可以使用氢化铝锂-氯化铝。氢化铝锂相对于化合物(1c-43)使用2当量至6当量。氯化铝相对于化合物(1c-43)使用2当量至9当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[制备方法1-3-10]化合物(1c-3)的制备方法-3
Figure A20068004078100541
〔式中，Hal表示与所述定义相同的含义。R24表示氢原子、卤素、C1-6烷基及C1-6烷氧基等。〕
化合物(1c-45)及化合物(1c-45-1)可以使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-60]
该步骤是使化合物(1c-45)和化合物(1c-45-1)反应得到化合物(1c-46)的步骤。例如在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中，例如在叔丁醇钾等碱存在下，使化合物(1c-45)和化合物(1c-45-1)反应，由此可以得到化合物(1c-46)。化合物(1c-45-1)相对于化合物(1c-45)使用1当量至1.5当量。碱相对于化合物(1c-45)使用1当量至1.5当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至24小时。
[步骤1-61]
该步骤是还原化合物(1c-46)的羧酸酯得到化合物(1c-47)的步骤。可以用与[步骤1-4]相同的方法制备化合物(1c-47)。
[制备方法1-3-11]化合物(1c-3)的制备方法-4
Figure A20068004078100542
〔式中，R3、R7及Hal表示与所述定义相同的含义。另外，R25表示C1-6烷基。〕
化合物(1c-48)及化合物(1c-41-1)可以直接使用市售品，或者也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-62]
该步骤是将化合物(1c-48)的卤素原子取代为磷原子得到化合物(1c-49)的步骤。该反应通过在溶剂中或无溶剂中混合并加热化合物(1c-48)和亚磷酸三烷基酯而进行。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂或它们的混合溶剂。亚磷酸三烷基酯相对于化合物(1c-48)加入1当量至1.2当量。反应温度为100℃至150度，反应时间为30分钟至2小时。
[步骤1-63]
该步骤是使化合物(1c-49)与碱作用后使其与化合物(1c-41-1)反应得到化合物(1c-50)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂或它们的混合溶剂。作为碱，可以适当使用氢化钠、氢化钾等金属氢化物或甲醇钠、叔丁醇钾等金属烷醇化物等。化合物(1c-41-1)相对于化合物(1c-49)加入1当量至2当量。反应温度为室温至80℃，反应时间为30分钟至12小时。
[步骤1-64]
该步骤是氢化化合物(1c-50)的双键，衍生出化合物(1c-51)的步骤。该步骤是在溶剂中、氢气氛下使用金属催化剂对化合物(1c-50)进行加氢的反应。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶剂。作为金属催化剂，可以使用氧化钯(II)、氢氧化钯、氧化铂(IV)、拉尼镍等。金属催化剂相对于化合物(1c-50)使用催化剂量至过量。反应温度为室温至80℃，反应时间为5分钟至24小时，反应气压为1个大气压至4个大气压。
[步骤1-65]
该步骤是还原化合物(1c-51)的酯基得到醇体(1c-52)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂或它们的混合溶剂。作为还原剂，可以使用硼氢化钠、氢化锂铝、氢化二异丁基铝等。还原剂相对于化合物(1c-51)使用0.5当量至2当量。反应温度为-20℃至溶剂的回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法1-3-12]化合物(1c-3)的制备方法-5
Figure A20068004078100561
[式中，R26及R27表示卤原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基。]
化合物(1c-53)、化合物(1c-53-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-66]
该步骤是使化合物(1c-53)和化合物(1c-53-1)反应得到化合物(1c-54)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用乙醇、甲醇等醇类溶剂等。化合物(1c-53-1)相对于化合物(1c-53)使用1当量至2当量。反应温度为回流温度，反应时间为30分钟至12小时。
[步骤1-67]
该步骤是还原化合物(1c-54)得到化合物(1c-55)的步骤。
可以用与[步骤1-4]相同的方法制备化合物(1c-55)。
[制备方法1-3-13]化合物(1c-4)的制备方法-1
Figure A20068004078100571
〔式中，R3及Hal表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-56)、化合物(1c-58)、化合物(1c-60)、化合物(1c-62)、化合物(1c-64)、化合物(1c-19-1)、化合物(1c-41-1)及化合物(1c-56-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-68]
该步骤是在碱存在下使化合物(1c-56)和化合物(1c-19-1)反应得到化合物(1c-57)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、N，N-二异丙基乙基胺、三乙基胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。碱相对于化合物(1c-19-1)使用1当量至5当量。化合物(1c-19-1)相对于化合物(1c-56)使用1当量至溶剂量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至48小时。
[步骤1-69]
该步骤是使化合物(1c-58)和化合物(1c-19-1)反应得到化合物(1c-59)的步骤。可以用与[步骤1-37]相同的方法制备化合物(1c-59)。
[步骤1-70]
该步骤是使化合物(1c-60)和化合物(1c-19-1)反应得到化合物(1c-59)的步骤。可以用与[步骤1-36]相同的方法制备化合物(1c-59)。
[步骤1-71]
该步骤是使化合物(1c-56)和化合物(1c-56-1)在钯催化剂存在下反应得到化合物(1c-61)的步骤。为了得到良好的结果，也可以在反应体系中加入膦配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、钯(0)戊二烯酮(pentadienone)等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、二苯基膦基二茂铁、2-二环己基膦基联苯、2-二-叔丁基膦基联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)等。作为碱，可以使用叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾等。化合物(1c-56-1)相对于化合物(1c-56)使用1当量至过量。钯催化剂相对于化合物(1c-56)使用0.01当量至0.3当量。膦配体相对于化合物(1c-56)使用0.01当量至1.2当量。碱相对于化合物(1c-56)使用1当量至4当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至72小时。
[步骤1-72]
该步骤是使化合物(1c-62)和化合物(1c-56-1)反应进行还原性氨基化，得到化合物(1c-63)的步骤。为了促进反应可以添加乙酸。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷或它们的混合溶剂等。作为还原剂，可以使用氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、2-甲基吡啶-硼烷等。化合物(1c-56-1)相对于化合物(1c-62)使用1当量至2当量。还原剂相对于化合物(1c-62)使用0.5当量至2当量。加入乙酸时，乙酸相对于化合物(1c-62)加入催化剂量至溶剂量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-73]
该步骤是使化合物(1c-64)和化合物(1c-41-1)反应进行还原性氨基化，得到化合物(1c-65)的步骤。可以用与[步骤1-72]相同的方法制备化合物(1c-65)。
[制备方法1-3-14]化合物(1c-4)的制备方法-2
Figure A20068004078100591
〔式中，R3及Hal表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-56)及化合物(1c-41-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-74]
该步骤是使化合物(1c-56)和化合物(1c-41-1)反应得到化合物(1c-66)的步骤。可以用与[步骤1-56]相同的方法制备化合物(1c-66)。
[步骤1-75]
该步骤是用碘代三甲基硅烷还原化合物(1c-66)得到化合物(1c-67)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃等醚类溶剂、乙腈、二氯甲烷等，优选使用二氯甲烷、乙腈。碘代三甲基硅烷相对于化合物(1c-66)使用2当量至10当量，反应温度为0℃至60℃，反应时间为5分钟至6小时。需要说明的是，用于反应的碘代三甲基硅烷可以使用市售品，还可以于室温下，使碘化钠和氯代三甲基硅烷在乙腈中反应，在使用时配制使用。
[制备方法1-3-15]化合物(1c-4)的制备方法-3
Figure A20068004078100601
〔式中，R3表示与所述定义相同的含义，Q表示硫原子及氧原子。〕
化合物(1c-68)及化合物(1c-41-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-76]
该步骤是使用有机金属试剂将化合物(1c-68)的一个溴原子变成阴离子后，使其与化合物(1c-41-1)反应，然后，在同一容器中进一步加入有机金属试剂，将化合物(1c-68)的另一个溴原子变成阴离子后，使其与氰基化剂反应，得到化合物(1c-69)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂或它们的混合溶剂等。作为有机金属试剂，可以使用正丁基锂、仲丁基锂等。作为氰基化剂，优选对甲苯磺酰氰。有机金属试剂相对于化合物(1c-68)总计使用2当量至3当量。(1c-41-1)相对于化合物(1c-68)使用1当量至1.5当量。氰基化剂相对于化合物(1c-68)使用1当量至1.5当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤1-77]
该步骤是还原化合物(1c-69)得到化合物(1c-70)的步骤。可以用与[步骤1-75]相同的方法制备化合物(1c-70)。
[制备方法1-3-16]化合物(1c-5)的制备方法-1
Figure A20068004078100602
〔式中，R3表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-66)可以用公知的方法由市售品制备，可以用[步骤1-74]中记载的方法制备。
[步骤1-78]
该步骤是还原化合物(1c-66)得到化合物(1c-71)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂等。作为还原剂，可以使用氢化铝锂-氯化铝。氢化铝锂相对于化合物(1c-66)使用3当量至8当量。氯化铝相对于化合物(1c-66)使用3当量至10当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[制备方法1-3-17]化合物(1c-5)的制备方法-2
Figure A20068004078100611
〔式中，R3及Q表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-69)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用[步骤1-76]中记载的方法制备。
[步骤1-79]
该步骤是还原化合物(1c-69)得到化合物(1c-72)的步骤。可以用与[步骤1-78]相同的方法制备化合物(1c-72)。
[制备方法1-3-18]化合物(1c-6)的制备方法-1
Figure A20068004078100612
〔式中，R3、R13及R13’表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-42)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用[步骤1-56]中记载的方法制备。
[步骤1-80]
该步骤是使化合物(1c-42)与碘代三甲基硅烷作用，同时进行还原和乙缩醛的脱保护，得到化合物(1c-73)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃等醚类溶剂、乙腈、二氯甲烷等，更优选使用二氯甲烷、乙腈。碘代三甲基硅烷相对于化合物(1c-42)使用2当量至10当量。反应温度为0℃至60℃，反应时间为5分钟至6小时。需要说明的是，用于反应的碘代三甲基硅烷可以使用市售品，还可以使碘化钠和氯代三甲基硅烷在乙腈中于室温下反应，在使用时配制使用。
[制备方法1-3-19]化合物(1c-6)的制备方法-2
Figure A20068004078100621
[式中，R28表示卤素或C1-6烷基。]
化合物(1c-74)及化合物(1c-74-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-81]
该步骤是使化合物(1c-74)和化合物(1c-74-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-75)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾等。化合物(1c-74)相对于化合物(1c-74-1)使用0.5当量至2当量。碱相对于化合物(1c-74-1)使用0.5当量至5当量。反应温度为100℃至170℃，反应时间为30分钟至12小时。
[制备方法1-3-20]化合物(1c-6)的制备方法-3
Figure A20068004078100622
[式中，R29及R30表示卤素、C1-6烷基及C1-6烷氧基。]
化合物(1c-76)、化合物(1c-79)及化合物(1c-76-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-82]
该步骤是使化合物(1c-76)和化合物(1c-76-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-77)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾等。化合物(1c-76-1)相对于化合物(1c-76)使用1当量至2当量。碱相对于化合物(1c-76)使用2当量至3当量。反应温度为室温至80℃，反应时间为30分钟至72小时。
[步骤1-83]
该步骤是还原化合物(1c-77)的氰基得到化合物(1c-78)的步骤。可以用与[步骤1-18]相同的方法制备化合物(1c-78)。
[步骤1-84]
该步骤是使化合物(1c-79)和化合物(1c-76-1)在碱存在下反应得到化合物(1c-78)的步骤。可以用与[步骤1-82]相同的方法得到化合物(1c-78)。
[制备方法1-3-21]化合物(1c-6)的制备方法-4
Figure A20068004078100631
[式中，R31及R32表示卤素、C1-6烷基及C1-6烷氧基。]
化合物(1c-80)及化合物(1c-80-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-85]
该步骤是使化合物(1c-80)和化合物(1c-80-1)反应得到化合物(1c-81)的步骤。溶剂可以使用乙酸等。化合物(1c-80-1)相对于化合物(1c-80)使用1当量。反应温度为50℃至110℃，反应时间为5分钟至1小时。
[制备方法1-3-22]化合物(1c-6)的制备方法-5
Figure A20068004078100641
[式中，R3表示与所述定义相同的含义。]
化合物(1c-82)及化合物(1c-56-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-86]
该步骤是使化合物(1c-82)和化合物(1c-56-1)反应进行还原性氨基化，得到化合物(1c-83)的步骤。可以用与[步骤1-72]相同的方法制备化合物(1c-83)。
[步骤1-87]
该步骤是使化合物(1c-83)的乙缩醛与酸作用，进行脱保护，得到化合物(1c-84)的步骤。可以用与[步骤1-16]相同的方法制备化合物(1c-84)。
[制备方法1-3-23]化合物(1c-6)的制备方法-6
Figure A20068004078100642
〔式中，环A、Hal表示与所述定义相同的含义。R33表示分别可以具有1个或2个选自取代基组α1的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、或者5或6元环杂芳基。M+表示钾阳离子及钠阳离子。
[取代基组α1]
氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基〕
化合物(1c-85)、化合物(1c-85-1)、化合物(1c-85-2)及化合物(1c-85-3)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤1-88]
该步骤是在钯催化剂及碱存在下使化合物(1c-85)与化合物(1c-85-1)或化合物(1c-85-2)反应得到化合物(1c-86)的步骤。为了得到良好的结果，也可以加入氯化锂等无机盐、氯化四丁基铵等铵盐、或膦配体。该反应可以在氮气、氩气等惰性气体气氛下进行。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、钯炭、双(三-叔丁基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、二苯基膦基二茂铁、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’一三异丙基联苯、2-二-叔丁基膦基联苯、2-二环己基膦基联苯、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷等。作为碱，可以使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化钾等。化合物(1c-85-1)或化合物(1c-85-2)相对于化合物(1c-85)使用1当量至3当量。钯催化剂相对于化合物(1c-85)使用0.01当量至0.25当量。膦配体相对于化合物(1c-85)使用0.01当量至1当量。氯化锂等无机盐或氯化四丁基铵等铵盐使用0.5当量至2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至72小时。
[步骤1-89]
该步骤是使化合物(1c-85)和化合物(1c-85-3)在钯催化剂下反应得到化合物(1c-86)的步骤。为了得到良好的结果，也可以加入氯化锂等无机盐、氯化四丁基铵等铵盐、膦配体或铜试剂。该反应可以在氮气、氩气等惰性气体气氛下进行。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、二苯基膦基二茂铁等。作为铜试剂，可以使用碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。化合物(1c-85-3)相对于化合物(1c-85)使用1当量至3当量。钯催化剂相对于化合物(1c-85)使用0.01当量至0.25当量。膦配体相对于化合物(1c-85)使用0.01当量至1当量。铜试剂相对于化合物(1c-85)使用0.1当量至3当量。氯化锂等无机盐或氯化四丁基铵等铵盐使用0.5当量至2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至72小时。
[制备方法1-3-24]化合物(1c-85-2)的制备方法
Figure A20068004078100661
〔式中，Hal及Hal’分别独立地表示卤原子。R34表示C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基。M+表示钾阳离子及钠阳离子。〕
化合物(1c-87)、化合物(1c-88-1)、化合物(1c-90)及化合物(1c-91)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(1c-91)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法(例如WO2005/033079A1，82-84页等)由市售品制备。
[步骤1-90]
该步骤是使由有机金属试剂和化合物(1c-87)的反应生成的阴离子化的化合物和硼酸酯反应，然后，通过加入酸中和反应混合物，最后使其与频哪醇等二醇反应制备化合物(1c-88)的步骤。该反应可以在化合物(1c-87)和硼酸酯的混合物中加入有机金属试剂，生成化合物(1c-87)的阴离子的同时使其与硼酸酯反应。该反应也可以在氮、氩等惰性气体气流下或气氛下进行。作为化合物(1c-87)，例如可以使用氯碘甲烷、二溴甲烷、溴碘甲烷等。优选氯碘甲烷、二溴甲烷。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪族烃类溶剂或它们的混合溶剂等，优选四氢呋喃。上述硼酸酯是指例如硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等，优选硼酸三异丙酯。所述有机金属试剂表示例如正丁基锂、仲丁基锂等，优选正丁基锂。所述酸是指例如甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸-乙酸乙酯溶液、盐酸-甲醇溶液等，优选为甲磺酸、盐酸-乙酸乙酯溶液。硼酸酯相对于化合物(1c-87)使用0.8当量～1.2当量，优选可以使用0.9当量～1当量。所述有机金属试剂相对于化合物(1c-87)可以使用0.8当量～1.2当量，优选可以使用0.8当量～1当量。将由化合物(1c-87)和有机金属试剂在-78℃下配制的阴离子化的化合物和硼酸酯的混合物在下述温度下搅拌1小时～3小时。在下述温度下中和该混合物后，加入频哪醇，在下述反应温度下搅拌10分钟～60分钟。
[阴离子化的化合物和硼酸酯的反应的反应温度]
将阴离子化的化合物和硼酸酯的混合物在0℃～室温、较优选在室温下搅拌。
[中和反应和与二醇的反应的反应温度]
中和反应及添加二醇时的温度为-20℃～室温，较优选为0℃。添加二醇后的温度为0℃～室温，较优选为室温。
[步骤1-91]
该步骤是在溶剂中使由碱和化合物(1c-88-1)的反应生成的阴离子化的化合物和化合物(1c-88)反应，然后使其与氢氟酸盐(氟氢化钾或氟氢化钠等)反应制备化合物(1c-89)的步骤。也可以加入催化剂量的碘化钾、碘化四丁基铵等碘化合物进行该步骤。可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行该反应。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等，优选为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。所述碱表示例如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钾，优选为氢化钠及双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。化合物(1c-88-1)相对于化合物(1c-88)可以使用1当量～5当量，可以优选使用2当量～3当量。所述碱相对于化合物(1c-88)可以使用1当量～5当量，可以优选使用2当量～3当量。所述氢氟酸盐相对于化合物(1c-88)可以使用2当量～8当量，可以优选使用3当量～5当量。
反应时间优选在化合物(1c-88-1)的阴离子化反应之际，在下述温度下搅拌30分钟～60分钟，在该混合物中加入化合物(1c-88)后，在下述温度下搅拌1小时～12小时。进一步在反应混合物中加入氢氟酸盐后，在下述温度下搅拌10分钟～120分钟。
[阴离子化反应的反应温度]
添加碱时的温度为0℃～室温，较优选为0℃。添加碱后的温度为0℃～70℃，较优选为室温～50℃。
[阴离子化的化合物和化合物(1c-88)的反应的反应温度]
添加化合物(1c-88)时的温度为0℃～室温，较优选为0℃。添加化合物(1c-88)的温度为室温～100℃，较优选为室温～70℃。
[加入氢氟酸盐的反应的反应温度]
添加试剂时的温度为0℃～室温，较优选为0℃。添加试剂后的温度为0℃～室温，较优选为室温。
[步骤1-92]
该步骤是使由有机金属试剂和化合物(1c-90)的反应生成的阴离子化的化合物和硼酸酯反应，然后使其与氢氟酸盐(氟氢化钾或氟氢化钠等)反应，由此制备化合物(1c-89)的步骤。该步骤可以在溶剂中进行或使用大量化合物(1c-90)作为溶剂进行反应。另外，可以在碱存在下进行该步骤。可以参考例如第5版实验化学讲座18(20页～23页)、Tetrahedron Letters，Vol.24，No.31，pp.3165-3168等通常所用的方法进行该步骤。可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行该反应。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂等。优选大量使用化合物(1c-90)作为溶剂。所述有机金属试剂表示叔丁基锂、仲丁基锂等，优选为仲丁基锂。所述碱表示叔丁醇钾、仲丁醇钾、甲醇钾等，优选为叔丁醇钾。在-75℃～-60℃(优选-75℃～-70℃)下于化合物(1c-90)和溶剂的混合物中加入有机金属试剂，然后在-20℃～0℃(优选-10℃～-5℃)下搅拌5分钟～30分钟(优选5分钟～10分钟)。然后，在该混合物中于-75℃～-70℃下加入硼酸酯，接下来，将该混合物在10℃～室温(优选室温)下搅拌10分钟～60分钟(优选10分钟～30分钟)。于0℃～5℃下在该混合物中加入氢氟酸盐，然后，在相同温度下加入水，将反应混合物升温至室温，由此可以得到化合物(1c-89)。优选化合物(1c-90)相对于所述有机金属试剂使用溶剂量。所述碱相对于所述有机金属试剂可以优选使用0.6当量～1当量。所述硼酸酯相对于所述有机金属试剂可以使用1当量～2当量，可以优选使用1当量～1.8当量。所述氢氟酸盐相对于所述硼酸酯化合物可以使用3当量～10当量，可以优选使用3当量～5当量。
[步骤1-93]
该步骤是在溶剂中使由有机金属试剂和化合物(1c-91)反应生成的阴离子化的化合物和硼酸酯(硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷等)反应，然后，使其与氢氟酸盐(氟氢化钾或氟氢化钠等)反应，由此制备化合物(1c-89)的步骤。可以在氮、氩等惰性气体的气流下或气氛下进行该反应。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂或它们的混合溶剂等，优选为四氢呋喃。所述有机金属试剂是指例如正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂等，优选为正丁基锂。可以用下述2个方法得到化合物(1c-89)。使有机金属试剂和化合物(1c-91)反应生成的阴离子不稳定时等用(i)难以反应时，优选用方法(ii)。
(i)在溶剂中，将有机金属试剂和化合物(1c-91)在-75℃～-60℃(优选-75℃～-70℃)下搅拌30分钟～120分钟(优选30分钟～60分钟)。然后，于-75℃～-70℃下在该混合物中加入硼酸酯，接下来，将该混合物在0℃～室温(优选0℃～5℃)下搅拌10分钟～120分钟(优选20分钟～80分钟)。于0℃～5℃下，在该混合物中加入氢氟酸盐，然后，在相同温度下加入水，通过将反应混合物升温至室温，可以得到化合物(1c-89)。
(ii)在溶剂中，于-75℃～-60℃(优选-75℃～-70℃)下，在硼酸酯和化合物(1c-89)的混合物中加入有机金属试剂，于-75℃～5℃(优选0℃～5℃)下搅拌10分钟～120分钟(优选20分钟～60分钟)。在该混合物中于0℃～5℃下加入氢氟酸盐，然后，在相同温度下加入水，通过将反应混合物升高至室温，可以得到化合物(1c-89)。
所述有机金属试剂相对于化合物(1c-91)可以使用0.8当量～1.2当量，可以优选使用1当量。所述硼酸酯相对于化合物(1c-91)可以使用1当量～2当量，可以优选使用1当量～1.2当量。所述氢氟酸盐相对于化合物(1c-91)可以使用3当量～10当量，可以优选使用3当量～5当量。
[制备方法2]化合物(2a)的代表性制备方法
Figure A20068004078100711
〔式中，环A、R1、R2、R3、R4及Z表示与所述定义相同的含义。〕
[制备方法2-1-1]化合物(2a)的制备方法-1
Figure A20068004078100712
〔式中，环A、R1、R2、R3、R4及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2b)可以用公知的方法由市售品制备，也可以由实施例中的制备例或[制备方法2-2-1]等记载的方法制备。
化合物(2c)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。并且，也可以用实施例中的制备例或[制备方法2-3]等中记载的方法制备。
[步骤2]
该步骤是使化合物(2b)和化合物(2c)在碱存在下反应得到化合物(2a)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、三乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。化合物(2c)相对于化合物(2b)使用1当量至5当量。碱相对于化合物(2b)使用1当量至5当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法2-1-2]化合物(2a)的制备方法-2
Figure A20068004078100721
〔式中，环A、R1、R2、R3、Hal及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1b-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(2d)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法2-4]等记载的方法制备。
[步骤2-1]
该步骤是使化合物(1b-1)在钯催化剂存在下与化合物(2d)反应得到化合物(2a-1)的步骤。为了得到良好的结果，可以加入氯化锂等无机盐、氯化四丁基铵等铵盐、膦配体或铜试剂。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦等。作为铜试剂，可以使用碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。化合物(2d)相对于化合物(1b-1)使用1当量至3当量。钯催化剂相对于化合物(1b-1)使用0.01当量至0.3当量。膦配体相对于化合物(1b-1)使用0.01当量至1.2当量。铜试剂相对于化合物(1b-1)使用0.1当量至3当量。氯化锂等无机盐或氯化四丁基铵等铵盐相对于化合物(1b-1)使用1当量至3当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[制备方法2-1-3]化合物(2a)的制备方法-3
Figure A20068004078100731
〔式中，环A、Hal、L、R1、R2及R33表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2b-1)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法2-2-1]等中记载的方法制备。化合物(2c-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(1c-85-1)、(1c-85-2)及(1c-85-3)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤2-2]
该步骤是使化合物(2b-1)和化合物(2c-1)在碱存在下反应得到化合物(2a-2)的步骤。可以用与[步骤2]相同的方法制备化合物(2a-2)。
[步骤2-3]
该步骤是使化合物(1c-85-1)或化合物(1c-85-2)与化合物(2a-2)在钯催化剂及碱存在下反应得到化合物(2a-3)的步骤。可以用与[步骤1-88]相同的方法制备化合物(2a-3)。
[步骤2-4]
该步骤是使化合物(1c-85-3)和化合物(2a-2)在钯催化剂存在下反应得到化合物(2a-3)的步骤。可以用与[步骤1-89]相同的方法制备化合物(2a-3)。
[制备方法2-2-1]化合物(2b)的制备方法-1
Figure A20068004078100741
〔式中，R1、R2及Hal表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2b-2)可以直接使用市售品。化合物(1b-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤2-5]
该步骤是使化合物(2b-2)在碱存在下与氯三苯基甲烷反应得到化合物(2b-3)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用三乙基胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠等。碱相对于化合物(2b-2)使用1当量至4当量。氯三苯基甲烷相对于化合物(2b-2)使用1当量至4当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为1小时至24小时。
[步骤2-6]
该步骤是使化合物(2b-3)在钯催化剂及碱存在下与硼酸衍生物反应得到化合物(2b-4)的步骤。为了得到良好的结果，可以加入膦配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等，较优选使用1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)。作为碱，可以使用乙酸钾、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、苯酚钾、碳酸钾等，较优选使用乙酸钾。作为硼酸衍生物，可以使用双戊酰二硼(Bis(pinacolato)diboron)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂戊硼烷等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、二苯基膦基二茂铁、2-二环己基膦基联苯等。钯催化剂相对于化合物(2b-3)使用0.01当量至0.3当量。碱相对于化合物(2b-3)使用1当量至10当量。硼酸衍生物相对于化合物(2b-3)使用1当量至3.0当量。膦配体相对于化合物(2b-3)使用0.01当量至1.2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(2b-3)得到化合物(2b-4)。
其他方法(1)：使用有机金属试剂将化合物(2b-3)的溴原子变成阴离子后，使其与硼酸酯反应，可以得到化合物(2b-4)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、己烷或它们的混合溶剂等。作为有机金属试剂，可以使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。作为硼酸酯，可以使用2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂戊硼烷、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等。使用硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯作为硼酸酯时，生成的(1-三苯基甲基)-吡唑-4-基硼酸基于文献(Journal ofHeterocyclic Chemistry，Vol.41，No.6，931-939.)，转化为硼酸频哪醇酯，可以得到化合物(2b-4)。有机金属试剂相对于化合物(2b-3)使用1当量至1.5当量。硼酸酯相对于化合物(2b-3)使用1当量至1.5当量。阴离子化反应的反应温度为-90℃至-60℃，反应时间为10分钟至24小时。与硼酸酯的反应温度为-78℃至0℃，反应时间为10分钟至12小时。
需要说明的是，该反应中，使用硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯作为硼酸酯时生成的(1-三苯基甲基)-吡唑-4-基硼酸也可以代替化合物(2b-4)用作[步骤2-7]的基质。
[步骤2-7]
该步骤是使化合物(2b-4)在钯催化剂及碱存在下与化合物(1b-1)反应得到化合物(2b-5)的步骤。为了得到良好的结果，也可以加入膦配体。另外，可以以相对于化合物(2b-4)为0.1至2当量加入溴化四丁基铵、氯化四丁基铵等季铵盐。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等。作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、二苯基膦基二茂铁、2-二环己基膦基联苯等。钯催化剂相对于化合物(2b-4)使用0.01当量至0.3当量。碱相对于化合物(2b-4)使用1.5当量至10当量。化合物(1b-1)相对于化合物(2b-4)使用1.0当量至3.0当量。膦配体相对于化合物(2b-4)使用0.01当量至1.2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤2-8]
该步骤是将化合物(2b-5)的三苯基甲基在酸性条件下进行脱保护得到化合物(2b-1)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂等。作为酸，可以使用盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲酸等。酸相对于化合物(2b-5)使用2当量至溶剂量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[制备方法2-2-2]化合物(2b)的制备方法-2
Figure A20068004078100771
〔式中，R1、R2及Hal表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2b-6)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(2b-4)可以使用[制备方法2-2-1]中记载的方法制备。
[步骤2-9]
该步骤是将化合物(2b-6)的吡啶环上的氢原子取代为卤原子得到化合物(2b-7)的步骤。可以用与[步骤1-11]相同的方法制备化合物(2b-7)。
[步骤2-10]
该步骤是使化合物(2b-7)在钯催化剂及碱存在下与化合物(2b-4)反应得到化合物(2b-8)的步骤。可以用与[步骤2-7]相同的方法制备化合物(2b-8)。其中，化合物(2b-4)相对于化合物(2b-7)使用1当量至1.2当量。
[步骤2-11]
该步骤是将化合物(2b-8)的三苯基甲基在酸性条件下进行脱保护得到化合物(2b-9)的步骤。可以用与[步骤2-8]相同的方法制备化合物(2b-9)。
[制备方法2-3]化合物(2c)的制备方法
Figure A20068004078100772
〔式中，环A、L、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(1c-3)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。还可以用实施例中的制备例或[制备方法1-3-1]等中记载的方法制备。
[步骤2-12]
该步骤是将化合物(1c-3)的羟基转化为离去基团得到化合物(2c)的步骤。可以用与[步骤1-32]相同的方法得到化合物(2c)。
[制备方法2-4]化合物(2d)的制备方法
Figure A20068004078100781
〔式中，环A、L、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2c)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。还可以用实施例中的制备例或[制备方法2-3]等中记载的方法制备。化合物(2b-2)可以直接使用市售品。
[步骤2-13]
该步骤是使化合物(2c)和化合物(2b-2)反应得到化合物(2d-1)的步骤。可以用与[步骤2]相同的方法制备化合物(2d-1)。
[步骤2-14]
该步骤是使化合物(2d-1)在钯催化剂下与六(正丁基)二锡反应，得到化合物(2d)的步骤。为了得到良好的结果，可以在本反应中加入膦配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦等。六(正丁基)二锡相对于化合物(2d-1)使用1当量至10当量，优选3当量至5当量。钯催化剂相对于化合物(2d-1)使用0.01当量至0.3当量。膦配体相对于化合物(2d-1)使用0.01当量至1.2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(2d-1)得到化合物(2d)。
其他方法(1)：使用有机金属试剂将化合物(2d-1)的溴原子变成阴离子后，使其与三(正丁基)氯化锡反应，可以得到化合物(2d)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、己烷或它们的混合溶剂等。作为有机金属试剂，可以使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。有机金属试剂相对于化合物(2d-1)使用1当量至1.5当量。三(正丁基)氯化锡相对于化合物(2d-1)使用1当量至1.5当量。阴离子化反应的反应温度为-90℃至-60℃，反应时间为10分钟至24小时。和三(正丁基)氯化锡的反应温度为-78℃至0℃，反应时间为10分钟至12小时。
[制备方法3]化合物(3a)的代表性制备方法
Figure A20068004078100791
〔式中，环A、R1、R2、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
[制备方法3-1]化合物(3a)的制备方法
Figure A20068004078100792
〔式中，环A、R1、R2、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(3b)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法3-2]等中记载的方法制备。
化合物(3c)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法3-3]等中记载的方法制备。
[步骤3]
该步骤是使化合物(3b)和化合物(3c)反应得到化合物(3a)的步骤。可以用与[步骤1-8]相同的方法制备化合物(3a)。
[制备方法3-2]化合物(3b)的制备方法
Figure A20068004078100801
〔式中，R1及R2表示与所述定义相同的含义，R2a表示氢原子及-NHR2b。R2b表示叔丁氧基羰基及叔丁基羰基等保护基。〕
化合物(3b-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(2b-1)可以直接使用市售品。
[步骤3-1]
该步骤是使化合物(3b-1)在碱及铜催化剂的存在下与化合物(2b-1)反应得到化合物(3b-2)的步骤。为了提高收率，可以加入铜配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为用于该反应的碱，可以使用碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。作为铜催化剂，可以使用碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。作为铜配体，可以使用1，2-环己二胺、N，N-二甲基-环己烷-1，2-二胺、1，10-菲咯啉等。化合物(2b-1)相对于化合物(3b-1)使用1当量至5当量。碱相对于化合物(3b-1)使用1当量至5当量。铜催化剂相对于化合物(3b-1)使用0.01当量至0.3当量。铜配体相对于铜催化剂使用1当量至3当量。反应温度为50℃至回流温度，反应时间为30分钟至48小时。
[步骤3-2]
该步骤是使化合物(3b-2)与酸作用进行胺部位的脱保护由此得到化合物(3b)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、水或它们的混合溶剂等。作为酸，可以使用盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸等。酸相对于化合物(3b-2)使用2当量至溶剂量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至72小时。
[制备方法3-3]化合物(3c)的制备方法
Figure A20068004078100811
〔式中，环A、L、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2c)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法2-3]等中记载的方法制备。
[步骤3-3]
该步骤是使化合物(2c)与三丁基锡-阴离子反应得到化合物(3c)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂或它们的混合溶剂等。可以使有机金属试剂和氢化三丁基锡反应合成用于反应的三丁基锡-阴离子。作为有机金属试剂，可以使用二异丙基氨基锂、异丙基氯化镁、甲基碘化镁等。氢化三丁基锡相对于化合物(2c)使用1当量至2当量。有机金属试剂相对于氢化三丁基锡使用1当量至1.5当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至12小时。
[制备方法4]化合物(4a)的代表性制备方法
Figure A20068004078100812
〔式中，环A、R2、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
[制备方法4-1]化合物(4a)的制备方法
〔式中，环A、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(4a-1)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法4-2]等中记载的方法制备。
[步骤4]
该步骤是将化合物(4a-1)的氯原子取代为氢原子得到化合物(4a)的步骤。通过使化合物(4a-1)在钯催化剂、碱及氢源的存在下反应，可以得到化合物(4a)。为了得到良好的结果，也可以加入膦配体。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，例如可以使用双(三-叔丁基膦)钯(0)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。作为碱，例如可以使用三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺等。作为氢源，例如可以使用甲酸、甲酸钾、甲酸钠、甲酸锂、甲酸铵等。作为膦配体，可以使用三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦等。钯催化剂相对于化合物(4a-1)使用0.01当量至0.3当量。碱相对于化合物(4a-1)使用2当量至5当量。氢源相对于化合物(4a-1)使用1当量至5当量。膦配体相对于化合物(4a-1)使用0.01当量至1.2当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为30分钟至24小时。
[制备方法4-2]化合物(4a-1)的制备方法
Figure A20068004078100821
〔式中，环A、R3及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(4b-1)可以直接使用市售品。化合物(4c)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法4-3]等中记载的方法制备。
[步骤4-1]
该步骤是通过使化合物(4b-1)在碱存在下与羟基胺或羟基胺盐酸盐反应得到化合物(4b-2)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、水等，可以使用碱作为溶剂。作为碱，可以使用吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠等。羟基胺或羟基胺盐酸盐相对于化合物(4b-1)使用1当量至10当量。碱相对于化合物(4b-1)可以使用1当量至溶剂量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤4-2]
该步骤是通过使化合物(4b-2)与氯化剂反应得到化合物(4b-3)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂等。作为氯化剂，可以使用N-氯琥珀酰亚胺、次氯酸钠、氯等。氯化剂相对于化合物(4b-2)可以使用2当量至5当量。反应温度为0℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
[步骤4-3]
该步骤是使化合物(4b-3)和化合物(4c)反应得到化合物(4a-1)的步骤。可以用与[步骤1]相同的方法制备化合物(4a-1)。
[制备方法4-3]化合物(4c)的制备方法
Figure A20068004078100831
〔式中，环A、R3、R5、R6、L及Z表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(2c)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法2-3]等中记载的方法制备。
[步骤4-4]
该步骤是使化合物(2c)与乙炔基硅烷衍生物反应得到化合物(4c-1)的步骤。通过使乙炔基硅烷衍生物和格利雅试剂反应得到的乙炔基-格利雅试剂和化合物(2c)反应，可以得到化合物(4c-1)。为了得到良好的结果，也可以添加溴化铜(I)、碘化铜(I)等铜试剂。作为乙炔基硅烷衍生物，例如可以使用三甲基甲硅烷基乙炔、三乙基甲硅烷基乙炔、三异丙基甲硅烷基乙炔、叔丁基二甲基甲硅烷基乙炔等。作为格利雅试剂，可以使用乙基溴化镁、异丙基氯化镁等卤化烷基镁。乙炔基硅烷衍生物相对于化合物(2c)可以使用1当量至3当量。格利雅试剂相对于化合物(2c)可以使用1当量至3当量。铜试剂相对于化合物(2c)可以使用0.1当量至3当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为1小时至72小时。
[步骤4-5]
该步骤是将化合物(4c-1)的三甲基甲硅烷基进行脱保护得到化合物(4c)的步骤。可以用与[步骤1-2]相同的方法制备化合物(4c)。
[制备方法5]化合物(5a)的代表性制备方法
Figure A20068004078100841
〔式中，R1、R2、R3、R4、X及Y表示与所述定义相同的含义。〕
[制备方法5-1]化合物(5a)的制备方法
Figure A20068004078100842
〔式中，R1、R2、R3、R4、X及Y表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(5a-1)可以用实施例中的制备例或[制备方法5-2]等中记载的方法制备。化合物(1c-10-1)及化合物(1c-10-2)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。
[步骤5-1]
该步骤是在化合物(5a-1)中加入1当量碱，制成苯氧离子，然后，使其与化合物(1c-10-2)反应，得到化合物(5a)的步骤。
苯氧离子的生成：在四氢呋喃、甲醇等溶剂中，通过在化合物(5a-1)中加入1当量碱，可以得到苯氧离子。作为碱，可以使用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾等，较优选使用氢氧化钠。优选浓缩所用的溶剂用于下一反应。反应温度为室温，反应时间为5分钟至1小时。
苯氧离子和化合物(1c-10-2)的反应：在溶剂中使苯氧离子和化合物(1c-10-2)反应，可以得到化合物(5a)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。化合物(1c-10-2)相对于化合物(5a-1)使用1当量至3当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(5a-1)得到化合物(5a)。
其他方法(1)：使化合物(5a-1)在碱存在下与化合物(1c-10-2)反应，可以得到化合物(5a)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠等。为了得到良好的结果，可以添加催化剂量的碘化钠或碘化钾、或者碘化四丁基铵。碱相对于化合物(5a-1)使用1当量至5当量。反应温度为室温至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[步骤5-2]
该步骤是使化合物(5a-1)和化合物(1c-10-1)反应得到化合物(5a)的步骤。可以用与[步骤1-37]相同的方法制备化合物(5a)。
[制备方法5-2]化合物(5a-1)的制备方法
Figure A20068004078100851
〔式中，R1、R2、R4、X及Y表示与所述定义相同的含义。〕
化合物(5a-2)可以用实施例中的制备例或[制备方法1]、[制备方法2]、[制备方法3]及[制备方法4]等中记载的方法制备。
[步骤5-3]
该步骤是通过使化合物(5a-2)与酸作用得到化合物(5a-1)的步骤。为了得到更良好的结果，可以在反应体系中加入苯硫基甲烷等添加剂。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，可以优选使用二乙基醚、四氢呋喃等醚类溶剂、二氯甲烷、三氟乙酸等。作为酸，可以使用三氟乙酸、甲磺酸等有机酸、硫酸等无机酸、三氟化硼二乙基醚化物(boron trifluoride diethyletherate)等路易斯酸。作为添加剂，可以使用苯硫基甲烷、乙硫醇、dl-甲硫氨酸等。酸相对于化合物(5a-2)使用1当量至溶剂量。添加剂相对于化合物(5a-2)使用1当量至5当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至72小时。
另外，可以用以下的其他方法(1)中记载的方法由化合物(5a-2)得到化合物(5a-1)。
其他方法(1)：通过使化合物(5a-2)和三溴化硼或三氯化硼反应，可以得到化合物(5a-1)。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，优选使用二氯甲烷。三溴化硼、三氯化硼相对于化合物(5a-2)使用1当量至5当量。反应温度为-78℃至室温，反应时间为30分钟至24小时。
[制备方法6-1]化合物(1a)的卤素修饰体的制备方法-1
Figure A20068004078100861
[式中，环A、Z、Hal、R1及R3表示与所述定义相同的含义。R39表示氢原子或C1-6烷基。]
化合物(6a-2)可以用[制备方法1]中记载的方法制备。
[步骤6-1]
该步骤是将化合物(6a-2)的吡啶环上的氢原子取代为卤原子得到化合物(6a-1)的步骤。可以用与[步骤1-11]相同的方法制备化合物(6a-1)。
[制备方法6-2]化合物(1a)的卤素修饰体的制备方法-2
Figure A20068004078100871
[式中，环A、Z、Hal、R2及R3表示与所述定义相同的含义。R40表示氢原子或C1-6烷基。]
化合物(6a-4)可以用[制备方法1]中记载的方法制备。
[步骤6-2]
该步骤是将化合物(6a-4)的吡啶环上的氢原子取代为卤原子得到化合物(6a-3)的步骤。可以用与[步骤1-11]相同的方法制备化合物(6a-3)。
[制备方法7]化合物(1a)的卤素修饰体的制备方法-3
Figure A20068004078100872
[式中，环A、Hal、R3、R5、R6及Z表示与所述定义相同的含义。]
化合物(7a-1)可以直接使用市售品。化合物(1c-1)可以用公知的方法由市售品制备，也可以用实施例中的制备例或[制备方法1-3-1]等中记载的方法制备。
[步骤7-1]
该步骤是将化合物(7a-1)的吡啶环上的氢原子取代为卤原子得到化合物(7a-2)的步骤。可以用与[步骤1-11]相同的方法制备化合物(7a-2)。
[步骤7-2]
该步骤是使化合物(7a-2)和乙炔基硅烷衍生物反应得到化合物(7a-3)的步骤。可以用与[步骤1-1]相同的方法制备化合物(7a-3)。
[步骤7-3]
该步骤是通过使化合物(7a-3)与碱反应得到化合物(7a-4)的步骤。可以用与[步骤1-2]相同的方法制备化合物(7a-4)。
[步骤7-4]
该步骤是使化合物(7a-4)和化合物(1c-1)在碱存在下反应得到化合物(7a)的步骤。可以用与[步骤1]相同的方法制备化合物(7a)。
[制备方法8]化合物(1a)的氨基修饰体的制备方法-1
Figure A20068004078100881
〔式中，环A、R2、R3、R4、X、Y及Z表示与所述定义相同的含义。R35表示氢原子、C1-5烷基、羟基C1-5烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-5烷基。〕
化合物(8a-1-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(8a-1)可以用[制备方法1]等中记载的方法制备。
[步骤8]
该步骤是在还原剂的存在下使化合物(8a-1)和化合物(8a-1-1)反应得到化合物(8a)的步骤。可以加入催化剂量至溶剂量的乙酸或盐酸等酸进行该步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂、1，2-二氯乙烷、水、乙酸或它们的混合溶剂等，优选使用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂。作为用于该反应的还原剂，可以使用α-甲基吡啶硼烷、吡啶-硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，优选使用α-甲基吡啶硼烷。化合物(8a-1-1)相对于化合物(8a-1)可以使用1当量至5当量，优选使用1当量至1.5当量。还原剂相对于化合物(8a-1)可以使用0.5当量至5当量，优选使用1当量至1.5当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[制备方法9]化合物(1a)的氨基修饰体的制备方法-2
Figure A20068004078100891
〔式中，环A、R2、R3、R4、X、Y及Z表示与所述定义相同的含义，R36表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基。〕
化合物(8a-1-2)、化合物(8a-1-3)及化合物(8a-1-4)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(8a-1)可以用[制备方法1]等中记载的方法制备。
[步骤9-1]
该步骤是使化合物(8a-1-2)或化合物(8a-1-3)与化合物(8a-1)在碱存在下反应，得到化合物(9a)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、二乙基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂或它们的混合溶剂等。作为碱，可以使用三乙基胺、吡啶、碳酸钾等。为了促进反应，也可以加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶。化合物(8a-1-2)或化合物(8a-1-3)相对于化合物(8a-1)可以使用1当量至5当量，优选使用1当量至1.5当量。碱相对于化合物(8a-1)可以使用0.5当量至溶剂量，优选使用1当量至1.5当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[步骤9-2]
该步骤是使化合物(8a-1)和化合物(8a-1-4)在缩合剂的存在下反应得到化合物(9a)的步骤。作为用于该反应的溶剂，只要能一定程度溶解起始原料并且不抑制反应即可，没有特别限定，例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、二甲基亚砜等亚砜类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶剂等。作为缩合剂，可以使用Bop(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐)、DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)等。为了促进反应，也可以加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶。另外，也可以加入1当量至5当量三乙基胺等碱进行该步骤。化合物(8a-1-4)相对于化合物(8a-1)可以使用1当量至3当量，优选使用1当量至1.5当量。缩合剂相对于化合物(8a-1)可以使用1当量至3当量，优选使用1当量至1.5当量。反应温度为0℃至回流温度，反应时间为10分钟至48小时。
[制备方法10]化合物(1a)的氨基修饰体的制备方法-3
Figure A20068004078100901
〔式中，环A、R3、R4、X、Y及Z表示与所述定义相同的含义。R37表示氢原子、卤原子、R12-(CO)-NH-(R12表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基)、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基。R38表示氢原子及C1-5烷基。〕
化合物(10a-1-1)可以直接使用市售品，也可以用公知的方法由市售品制备。化合物(10a-1)可以用[制备方法1]等中记载的方法制备。
[步骤10]
该步骤是使化合物(10a-1)和化合物(10a-1-1)在还原剂的存在下反应得到化合物(10a)的步骤。可以用与[步骤8]相同的方法制备化合物(10a)。
实施例
本发明的化合物例如可以用以下的制备例及实施例中记载的方法制备。但是，这些实施例是给出的例子，本发明的化合物在任何情况下均不限定于以下的具体例。
[实施例1]3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于0℃下，在制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯(acetohydroximoyl chloride)(1.2g、4.4mmol)和四氢呋喃(34mL)的混合物中加入制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(260mg、2.2mmol)和三乙基胺(3.0mL、22mmol)，在室温下搅拌1小时。室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(240mg、15％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，5.05(2H，s)，5.41(2H，s)，6.24(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝4.9，7.6Hz)，6.93-6.97(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.31-7.44(5H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.7，7.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz).
起始物质4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例1-1-1]1-苄氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078100912
于0℃下，在4-苄氧基苯甲醛(1.0g、4.7mmol)、甲醇钠(28％甲醇溶液、150μL、0.74mmol)及甲醇(10mL)的混合物中加入硝基甲烷(330μL、6.1mmol)和甲醇钠(28％甲醇溶液、1.0mL、4.9mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物冷却到0℃，在相同温度下加入5N盐酸水溶液(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。过滤得到析出的固体，得到标题化合物(1.2g、100％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.20(2H，s)，7.10-7.14(2H，m)，7.32-7.48(5H，m)，7.82-7.85(2H，m)，8.12(2H，dd，J＝13.5，18.2Hz).
[制备例1-1-2]1-苄氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078100921
在制备例1-1-1中记载的1-苄氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(1.0g、3.9mmol)、乙酸(1mL)及二甲基亚砜(17mL)的混合物中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(250mg、6.3mmol)。在室温下搅拌40分钟，向反应混合物中加入水。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(710mg、70％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.26(2H，t，J＝7.2Hz)，4.56(2H，t，J＝7.2Hz)，5.04(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.42(5H，m).
[制备例1-1-3]4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078100922
于室温下，在制备例1-1-2中记载的1-苄氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯(340mg、1.3mmol)和甲醇(5mL)的混合物中加入甲醇锂(100mg、2.6mmol)，在室温下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入二氯甲烷(4mL)和四氢呋喃(2mL)。于-78℃下，在反应混合物加入氯化钛(IV)，在0℃下搅拌50分钟。将反应混合物冷却到-78℃后，加入水(5mL)，使其慢慢升温至室温。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(310mg、84％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.83(2H，s)，5.07(2H，s)，6.94-6.98(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.32-7.44(5H，m).
起始物质3-乙炔基-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例1-2-1]3-碘-吡啶-2-基胺
将制备例39-1-2中记载的N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(66.2g、218mmol)、5N氢氧化钠水溶液(200mL)、甲醇(200mL)的混合物在加热回流下搅拌1小时20分钟。将反应溶液恢复至室温，分配至水和乙酸乙酯中。将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，将其用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，在减压下浓缩该溶剂得到标题化合物(41.2g、85.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：6.00(2H，brs)，6.32(1H，dd，J＝4.8Hz，7.2Hz)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，7.92(1H，d，J＝4.8Hz).
[制备例1-2-2]3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078100932
在制备例1-2-1中记载的3-碘-吡啶-2-基胺(40.2g、183mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(51.7mL、366mmol)、碘化铜(I)(3.49g、18.3mmoL)、N，N-二异丙基乙基胺(63.7mL、366mmol)、N-甲基吡咯烷酮(200mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(10.6g、9.15mmol)，在氮气流下，于室温下搅拌3小时10分钟。在反应溶液加入水，用乙酸乙酯萃取4次。在减压下浓缩该溶剂。将残渣用NH硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化。在减压下浓缩所得的溶液，用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后1∶1)纯化残渣，得到标题化合物(28.1g、80.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.25(9H，s)，6.09(2H，brs)，6.51-6.57(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.95-7.99(1H，m).
[制备例1-2-3]3-乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078100941
在制备例1-2-2中记载的3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(28.1g、148mmoL)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液、20mL、20mmol)，在室温下搅拌15分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取4次。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(16.4g、93.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.43(1H，s)，6.14(2H，brs)，6.53(1H，dd，J＝4.8Hz，7.2Hz)，7.53(1H，d，J＝7.2Hz)，7.96(1H，d，J＝4.8Hz).
[制备例1-3-1]3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(其他方法)
Figure A20068004078100942
于室温下，在2-氨基-3-溴吡啶(5.72g、33.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(120mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(9.36mL、66.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.91g、1.66mmol)、碘化铜(I)(630mg、3.31mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(11.5mL、66.2mmol)，在氮气氛下，于70℃下搅拌6小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(5.94g、94％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.23(9H，s)，6.07(2H，brs)，6.51(1H，dd，J＝4.9，7.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz).
[实施例2]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078100951
于室温下，在制备例2-1-5中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(510mg、1.84mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(150mg、1.27mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙基胺(708μL、5.08mmol)，在室温下搅拌95分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(120mg、26％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.37(2H，s)，6.33(1H，s)，6.45(2H，brs)，6.79-6.82(2H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(1H，m)
起始物质(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例2-1-1](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇
于0℃下，在1，4-苯二甲醇(5.5g、40mmol)、2-氟吡啶(1.3g、13mmol)、及N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入氢化钠(1.4g、40mmol、以66％分散在油中)，于室温下搅拌20分钟和于70℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(1.9g、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.71(2H，s)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.37-7.47(4H，m)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.3Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz).
[制备例2-1-2]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078100961
于室温下，在制备例2-1-1中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇(1.9g、8.6mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二氧化锰(15g、17mmol)，在该温度下彻夜搅拌。使用硅藻土过滤反应混合物，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(770mg、42％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.48(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-6.93(1H，m)，7.60-7.64(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，10.0(1H，s).
[制备例2-1-3]2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
将制备例2-1-2中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(23.4g、110mmol)、硝基甲烷(33.6g、550mmol)、乙酸铵(17.0g、220mmol)以及乙酸(200mL)的混合物在100℃下搅拌1小时45分钟。将反应溶液边在冰冷下搅拌边加入少量水，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(21.0g、74.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.41(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，6.99-7.10(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝10Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.23(1H，d，J＝10Hz).
[制备例2-1-4]2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
在制备例2-1-3中记载的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(21.0g、81.9mmol)、乙酸(21mL)、二甲基亚砜(200mL)的溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(4.96g、131mmol)。加入硼氢化钠后，除去冰浴，在室温下搅拌15分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水洗涤2次，用食盐水洗涤1次，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(16.3g、77.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，5.32(2H，s)6.82-6.88(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.19(1H，m).
[制备例2-1-5]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078100972
在甲醇(75mL)中加入锂丝(323mg、46.6mmol)并溶解。在该混合溶液中加入制备例2-1-4中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(6.0g、23.3mmol)，将反应溶液在减压下浓缩。在残渣中加入甲苯，在减压下浓缩该溶剂。将所得的残渣的二氯甲烷(90mL)和四氢呋喃(45mL)的溶液冷却至-78℃，搅拌下加入氯化钛(IV)(8.15mL、74.4mmol)。加完氯化钛(IV)后，马上将反应溶液搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在冰水中展开，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁。将滤液通过敷设有中性硅胶的玻璃过滤器(用乙酸乙酯洗脱)。在减压下浓缩所得的洗脱液。在残渣中加入少量乙酸乙酯，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(1.86g、28.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84-6.89(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，11.7(1H，s).
[实施例3]3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078100981
于氮气氛、室温下，在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(30mg、0.25mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入制备例3-1-5中记载的(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(222mg、0.76mmol)。在该溶液中滴加三乙基胺(142μL、1.0mmol)后，在室温下彻夜搅拌。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3，然后1∶1)纯化，得到标题化合物(10.5mg、11％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H，s)，4.04(2H，s)，5.29(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.61-6.64(1H，m)，6.68-6.71(1H，m)，6.81(1H，s)，6.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57-7.61(1H，dd，J＝7.2，8.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.4，5.0Hz).
起始物质(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例3-1-1]2-(4-溴-苄氧基)-6-甲基-吡啶
Figure A20068004078100991
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在(4-溴-苯基)-甲醇(4.54g、24.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(999mg、25mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，在冰冷(0℃)下加入2-氟-6-甲基吡啶(1.8g、16.2mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在冰冷(0℃)下分配至水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15)纯化，得到标题化合物(3.65g、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H，s)，5.32(2H，s)，6.57-6.59(1H，m)，6.71-6.74(1H，m)，7.26-7.35(2H，m)，7.44-7.49(3H，m).
[制备例3-1-2]4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078100992
于氮气氛下，在制备例3-1-1中记载的2-(4-溴-苄氧基)-6-甲基-吡啶(7.30g、26.2mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中，在干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，滴入正丁基锂(2.67M正己烷溶液、11.8mL、31.4mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。于-78℃下在该混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(4.04mL、52.4mmol)，搅拌5分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，在室温下搅拌10分钟后，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(4.19g、70％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H，s)，5.46(2H，s)，6.12-6.64(1H，m)，6.74-6.75(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，10.0(1H，s).
[制备例3-1-3]2-甲基-6-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101001
于氮气氛、室温下，在制备例3-1-2中记载的4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(4.19g、18.5mmol)的乙酸(30mL)溶液中加入硝基甲烷(5.65g、92.6mmol)、乙酸铵(2.85g、37.0mmol)，在110℃下搅拌3小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗产物(5.50g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.45(3H，s)，5.43(2H，s)，6.05-6.28(1H，m)，6.74-6.76(1H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.55(4H，s)，7.59(1H，d，J＝13.6Hz)，8.01(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例3-1-4]2-甲基-6-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶
Figure A20068004078101002
于氮气氛下，在制备例3-1-3中记载的2-甲基-6-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(5.00g、18.5mmol)、乙酸(5mL)的二甲基亚砜(50mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.2g、29.6mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，滴入水。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5然后1∶2)纯化，得到标题化合物(2.8g、56％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，5.28(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝7.6Hz)，7.39(2H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz).
[制备例3-1-5](4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101011
于氮气氛、室温下，在制备例3-1-4中记载的2-甲基-6-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(500mg、1.84mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇锂(140mg、3.68mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入无水二氯甲烷(10mL)和无水四氢呋喃(5mL)。在干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(667μL、6.07mmol)，在0℃下搅拌45分钟，进一步在室温下搅拌60分钟。在冰浴下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗产物(484mg、91％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.42(3H，s)，3.82(2H，s)，5.33(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，11.8(1H，brs).
[实施例4]3-(3-(4-丁氧基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例4-1-4中记载的4-丁氧基甲基-苯基-乙羟肟酰氯(28mg、0.11mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(13mg、0.11mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三乙基胺(31μL、0.22mmol)，在室温下搅拌70分钟。将反应溶液在室温下分配到水和酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(2.3mg、5％)。
MS m/e(ESI)(MH+)338.14(MH+)
起始物质4-丁氧基甲基-苯基-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例4-1-1]1-溴-4-丁氧基甲基-苯
Figure A20068004078101022
于0℃下，在4-溴苄基醇(10.0g、53.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入氢化钠(3.08g、64.2mmol、以50％分散在油中)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，在0℃下加入1-溴丁烷(7.47mL、69.3mmol)。在室温下搅拌40分钟后，在70℃下搅拌25分钟。将反应溶液在0℃下分配至水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物(11.5g、89％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.919(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.44(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，4.45(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.48(2H，m).
[制备例4-1-2]4-丁氧基甲基-苯甲醛
Figure A20068004078101031
于-78℃下，在制备例4-1-1中记载的1-溴-4-丁氧基甲基-苯(11.5g、 47.3mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入正丁基锂(32.5mL、1.6M己烷溶液、52.0mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌55分钟，在-78℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(4.4mL、56.8mmol)。将该混合物升温至室温后，搅拌20分钟。将反应溶液在0℃下分配到水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(7.39g、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.936(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.60-1.67(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，4.58(2H，s)，7.51(2H，d，J＝7.9Hz)，7.86(2H，m)，10.0(1H，s).
[制备例4-1-3]1-丁氧基甲基-4-(2-硝基乙基)-苯
Figure A20068004078101032
于0℃下，在制备例4-1-2中记载的4-丁氧基甲基-苯甲醛(7.39g、38.4mmol)的甲醇(140mL)溶液中加入硝基甲烷(2.70mL、49.9mmol)，然后加入甲醇钠(1.49M甲醇溶液、9.41mL、46.1mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌30分钟后，加入5N盐酸水溶液(120mL)，进一步搅拌25分钟。将该反应溶液在0℃下分配至饱和食盐水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。在所得的残渣的二甲基亚砜(100mL)和乙酸(6mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.84g、46.1mmol)。在室温下搅拌80分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(2.68g、29％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.918(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.42(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.3Hz)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，4.47(2H，s)，4.60(2H，t，J＝7.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz).
[制备例4-1-4]4-丁氧基甲基-苯基-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101041
于0℃下，在制备例4-1-3中记载的1-丁氧基甲基-4-(2-硝基乙基)-苯(55mg、0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇钠(1.49M甲醇溶液、47.3μL、0.23mmol)。将反应溶液在室温下搅拌35分钟后，在减压下浓缩反应溶液。于氮气氛、-78℃下，在残渣的二氯甲烷(2mL)溶液中加入氯化钛(IV)(28μL、0.23mmol)，在0℃下搅拌30分钟。将反应溶液在0℃下分配至水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁。使用硅胶过滤该有机层，在减压下蒸馏除去该滤液，得到标题化合物的粗产物(59mg、99％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.90-0.94(3H，m)，1.36-1.44(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，3.46-3.49(2H，m)，3.79(2H，s)，4.50(2H，s)，7.23-7.26(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.29(1H，s).
[实施例5]3-(3-(4-(2-氟-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(4.2mg、0.016mmol)和甲醇(0.4mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(16μL、0.016mmol)，在减压下浓缩。在残渣和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入2-氟苄基溴(2.3μL、0.019mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物直接用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.3mg，43％)。
MS m/e(ESI)376.14(MH+)
起始物质4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚用以下的方法合成。
[制备例5-1-1]4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚
于室温下，在实施例1中记载的3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(32mg、0.090mmol)和三氟乙酸(1mL)的混合物中加入苯硫基甲烷(45mg、0.36mmol)，在相同温度下搅拌2小时。在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中加入反应混合物。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)纯化，得到标题化合物(24mg、100％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.90(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.68-6.72(3H，m)，6.76(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，8.10(1H，brs)，9.29(1H，s).
[实施例6]3-(3-(4-(3-氟-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101061
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(4.2mg、0.016mmol)和甲醇(0.4mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(16μL、0.016mmol)后，在减压下浓缩。在残渣和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入3-氟苄基溴(2.3μL、0.019mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物直接使用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(4.3mg，55％)。
MS m/e(ESI)376.12(MH+)
[实施例7]3-(3-(4-(4-氟-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(4.2mg、0.016mmol)和甲醇(0.4mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(16μL、0.016mmol)后，减压下浓缩。在残渣和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入4-氟苄基溴(2.3μL、0.019mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物直接用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.1mg，39％)。
MS m/e(ESI)376.12(MH+)
[实施例8]3-(3-(4-环丙基甲氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101071
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(4.2mg、0.016mmol)和甲醇(0.4mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(16μL、0.016mmol)后，在减压下浓缩。于室温下，在残渣和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入环丙基甲基溴(2.3μL、0.019mmol)和碘化钠(1mg、7μmol)，在60℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，直接用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化。浓缩洗脱液时，用三乙基胺中和洗脱液。在减压下蒸馏除去该溶剂。用水洗涤残渣，得到标题化合物(1.6mg，30％)。
MS m/e(ESI)322.19(MH+)
[实施例9]3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101072
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(4.2mg、0.016mmol)和甲醇(0.4mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(16μL、0.016mmol)后，在减压下浓缩。在残渣和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入2-氯甲基吡啶(3.1mg、0.019mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物直接用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(3.6mg，39％)。
MS m/e(ESI)359.16(MH+)
[实施例10]3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101081
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.19mmol)中加入甲醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.18mL)，照射超声波使其溶解。在减压下浓缩该溶液。在所得的残渣中加入制备例10-1-1中记载的2-氯甲基-6-甲基-吡啶(31.8mg、0.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，在60℃下搅拌20分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(36mg，51.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.48(3H，s)，3.96(2H，s)，5.10(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，d，J＝4.8Hz).
起始物质2-氯甲基-6-甲基-吡啶用以下的方法得到。
[制备例10-1-1]2-氯甲基-6-甲基-吡啶
将(6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.44g、11.7mmol)、亚硫酰氯(1.45mL、19.9mmol)、二氯甲烷(20mL)的溶液在加热回流下搅拌40分钟。使反应溶液恢复至室温后，减压下浓缩。将该残渣分配在碳酸氢钠水溶液和二乙基醚中。在减压下浓缩该有机层，将所得的残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.42g、85.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.47(3H，s)，4.72(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz).
[实施例11]3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101091
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.19mmol)中加入甲醇(3mL)、1N氢氧化钠水溶液(0.18mL)，照射超声波使其溶解。在减压下浓缩该溶液。在所得的残渣中加入制备例11-1-4中记载的2-氯甲基-4-甲基-吡啶(31.8mg、0.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，在60℃下搅拌10分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(21mg，30.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.33(3H，s)，3.96(2H，s)，5.11(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝4.8Hz)，8.41(1H，d，J＝4.8Hz).
起始物质2-氯甲基-4-甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例11-1-1]2，4-二甲基-吡啶1-氧化物
Figure A20068004078101092
在2，4-二甲基吡啶(2.0g、18.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(5.07g、29.4mmol)，在室温下搅拌20分钟。在反应溶液中加入少量饱和亚硫酸氢钠水溶液，剧烈搅拌后，分离有机层。用5N氢氧化钠水溶液(5.9mL)洗涤该有机层，将其用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物(1.54g、66.9％)。标题化合物可以不进行纯化地用于下一反应。
[制备例11-1-2]乙酸4-甲基-吡啶-2-基甲酯
在制备例11-1-1中记载的2，4-二甲基-吡啶1-氧化物(1.93g、15.7mmol)中加入乙酸酐(30mL)，在110℃下搅拌10分钟。将反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(774mg，29.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，5.09(2H，s)，7.16(1H，d，J＝5.2Hz)，7.23(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.2Hz).
[制备例11-1-3](4-甲基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078101102
在制备例11-1-2中记载的乙酸4-甲基-吡啶-2-基甲酯(774mg、4.69mmol)中加入5N氢氧化钠水溶液(2mL)和甲醇(4mL)，在60℃下搅拌10分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。将分离得到的水层进一步用乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物(410mg、71.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，4.52(2H，brs)，5.35(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.2Hz)，7.29(1H，s)，8.32(1H，d，J＝5.2Hz).
[制备例11-1-4]2-氯甲基-4-甲基-吡啶
Figure A20068004078101103
将制备例11-1-3中记载的(4-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(410mg、3.33mmol)、亚硫酰氯(0.49mL、6.66mmol)以及二氯甲烷(10mL)的混合溶液在加热回流下搅拌5分钟。将反应溶液恢复至室温后，在减压下浓缩反应溶液。将所得的残渣分配在二乙基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中。将该有机层用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(340mg、72.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.37(3H，s)，4.72(2H，s)，7.20(1H，d，J＝5.2Hz)，7.38(1H，s)，8.40(1H，d，J＝5.2Hz).
[实施例12]3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于氮气氛、室温下，在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(400mg、3.39mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入制备例12-1-5中记载的(2-苄氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(2.50g、9.03mmol)。然后，滴入三乙基胺(1.89mL、13.6mmol)，在室温下搅拌1.5小时。于室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(315mg、26％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.00(2H，s)，5.34(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.70(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.84(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.44(5H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，7.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质(2-苄氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例12-1-1]2-苄氧基-5-溴吡啶
Figure A20068004078101112
于氮气氛、冰冷下(0℃)，在苯基-甲醇(20.5g、190mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入氢化钠(7.6g、190mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，在冰冷下(0℃)加入2，5-二溴吡啶，在室温下搅拌60分钟。将反应混合物在冰冷下(0℃)分配至水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶20，然后1∶10)纯化，得到标题化合物(15.1g、90％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.34(2H，s)，6.71-6.73(1H，m)，7.32-7.45(5H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.20-8.21(1H，m).
[制备例12-1-2]6-苄氧基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078101121
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在制备例12-1-1中记载的2-苄氧基-5-溴吡啶(15.1g、57.0mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液中滴入正丁基锂(2.67M正己烷溶液、25.6mL、68.4mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。然后，在-78℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(6.60mL、85.5mmol)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，在室温下搅拌10分钟后，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶7，然后1∶5)纯化，得到标题化合物(4.87g、40％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.49(2H，s)，6.89-6.92(1H，m)，7.34-7.48(5H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，9.97(1H，s).
[制备例12-1-3]2-苄氧基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶
Figure A20068004078101131
于氮气氛、室温下，在制备例12-1-2中记载的6-苄氧基-吡啶-3-甲醛(4.87g、22.8mmol)的乙酸(30mL)溶液中加入硝基甲烷(6.96g、114mmol)、乙酸铵(3.51g、45.6mmol)，在110℃下搅拌2.5小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗产物(5.60g、96％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.43(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.47(5H，m)，8.16(1H，d，J＝13.6Hz)，8.24(1H，d，J＝13.6Hz)，8.27(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.64(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例12-1-4]2-苄氧基-5-(2-硝基-乙基)吡啶
Figure A20068004078101132
于氮气氛下，在制备例12-1-3中记载的2-苄氧基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶(5.80g、22.8mmol)、乙酸(5.80mL)的二甲基亚砜(70mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.44g、36.2mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(2.50g、43％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.17(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，d，J＝6.8Hz)，5.31(2H，S)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.42(5H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例12-1-5](2-苄氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101141
于氮气氛、室温下，在制备例12-1-4中记载的2-苄氧基-5-(2-硝基-乙基)吡啶(3.97g、15.4mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入甲醇锂(1.17g、30.8mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入无水二氯甲烷(30mL)和无水四氢呋喃(20mL)。在干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(5.42mL、49.3mmol)，在0℃下搅拌45分钟。冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯以及四氢呋喃，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗产物(3.4g、80％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.79(2H，s)，5.34(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.62(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz)，11.8(1H，s).
[实施例13]3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯(140mg、0.51mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(102mg、0.76mmol)和三乙基胺(0.71mL、5.1mmol)，在室温下彻夜搅拌。进一步将反应混合物在55℃下搅拌1.5小时。将反应溶液放冷至室温后，减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)过滤，得到粗产物。将粗产物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化。在减压下蒸馏除去溶剂后，使用NH硅胶过滤残渣，得到标题化合物(51mg，27％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.87(2H，s)，5.07(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.94-6.98(2H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.30-7.45(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz).
起始物质3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺用以下的方法合成。
[制备例13-1-1]3-碘-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101151
将2，6-二氨基吡啶(100g、916mmol)溶解在二甲基亚砜(400mL)中，于室温搅拌下一次性加入N-碘代琥珀酰亚胺(100g、445mmol)。将反应溶液在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中加入水(3.5L)，过滤除去析出的固体。将所得的水层用乙酸乙酯(1.3L)萃取3次。合并乙酸乙酯层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化，得到标题化合物(23.8g、22.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.41(2H，brs)，5.57(1H，d，J＝8.0Hz)，5.64(2H，brs)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz).
[制备例13-1-2]3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2，6-二胺
于氩气流下，在制备例13-1-1中记载的3-碘-吡啶-2，6-二胺(20.0g、85.2mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(24.2mL、170mmol)、碘化铜(I)(3.25g、17.0mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(19.1g、148mmol)、N-甲基吡咯烷酮(286mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(9.81g、8.52mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水洗涤4次，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然后1∶1)纯化。用含有少量乙酸乙酯的庚烷洗涤在减压下浓缩洗脱液所得的固体，得到标题化合物(10.5g、60.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.20(9H，s)，5.53(2H，brs)，5.66(1H，d，J＝8.0Hz)，5.95(2H，brs)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz).
[制备例13-1-3]3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101161
于冰冷下，在制备例13-1-2中记载的3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2，6-二胺(7.0g、34.1mmoL)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液、17mL、17mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥萃取液，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.35g、73.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.08(1H，s)，5.57(2H，brs)，5.68(1H，d，J＝8.0Hz)，5.89(2H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz).
[实施例14]3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101162
于0℃下，在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(120mg、0.90mmol)和制备例2-1-5中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯(390mg、1.41mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入三乙基胺(502μL、3.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(290mg，86.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.95(2H，s)，5.31(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.37(1H，s)，6.84-6.86(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69-7.73(1H，m)，8.16-8.18(1H，m).
[实施例15]3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
于氮气氛、室温下，在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(300mg、2.25mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入制备例3-1-5中记载的(4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(1.50g、5.16mmol)。然后，在室温下滴入三乙基胺(1.25mL、9.00mmol)，在室温下搅拌1.5小时。于室温下在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(637mg、73％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H，s)，3.96(2H，s)，5.29(2H，s)，5.80(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.11(2H，brs)，6.37(1H，s)，6.63(1H，dd，J＝0.4，8.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝0.4，7.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz).
[实施例16]3-(3-(4-丁氧基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101172
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(14.6mg、0.11mmol)和制备例4-1-4中记载的4-丁氧基甲基-苯基-乙羟肟酰氯(28mg、0.11mmol)的四氢呋喃溶液中加入三乙基胺(31μL、0.22mmol)，在室温下搅拌4小时。于室温下，将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(6.7mg、13％)。
MS m/e(ESI)353.34(MH+)
[实施例17]3-(3-(4-苯氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101181
于氮气氛、室温下，在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(170mg、1.28mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入制备例17-1-4中记载的(4-苯氧基-苯)-乙羟肟酰氯(652mg、2.49mmol)。然后，滴入三乙基胺(714μL、5.12mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2，然后2∶1)纯化，得到标题化合物(314mg、68％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.00(2H，s)，4.74(2H，brs)，5.50(2H，brs)，5.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.03(1H，s)，6.96-7.02(2H，m)，7.08-7.12(1H，m)，7.22-7.26(5H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz).
起始物质(4-苯氧基-苯)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例17-1-1]2-硝基-1-(4-苯氧基-苯基)-乙醇钠
于氮气氛、室温下，在4-苯氧基苯甲醛(1.5g、7.56mmol)的甲醇(12mL)溶液中滴入甲醇钠(1.49M甲醇溶液、0.19mL、0.91mmol)。在冰冷下(0℃)向反应溶液中滴入硝基甲烷(530μL、9.84mmol)后，在室温下滴入甲醇钠(1.49M甲醇溶液、1.66mL、8.16mmol)，在室温下搅拌30分钟。过滤得到析出的固体，将其在减压下干燥，进一步使其与甲苯共沸，干燥固体，由此得到标题化合物(1.17g、55％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.38(1H，m)，5.73(1H，d，J＝5.2Hz)，6.58(1H，d，J＝4.4Hz)，6.91-7.00(4H，m)，7.09-7.13(1H，m)，7.34-7.39(4H，m).
[制备例17-1-2]1-((E)-2-硝基-乙烯基)-4-苯氧基-苯
Figure A20068004078101192
于氮气氛、室温下彻夜搅拌制备例17-1-1中记载的2-硝基-1-(4-苯氧基-苯基)-乙醇钠(1.17g、4.16mmol)、乙酸酐(510mg、4.99mmol)、三乙基胺(696μL、4.99mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗产物(1.4g、70％、纯度约50％)。
[制备例17-1-3]1-(2-硝基-乙基)-4-苯氧基-苯
Figure A20068004078101193
于氮气氛下，在制备例17-1-2中记载的1-((E)-2-硝基-乙烯基)-4-苯氧基-苯(1.40g、2.90mmol、纯度约50％)的甲醇(15mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(274mg、7.25mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(199mg、28％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，t，J＝6.8Hz)，6.94-7.00(4H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.36-7.40(2H，m).
[制备例17-1-4](4-苯氧基-苯)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101201
于氮气氛下，在制备例17-1-3中记载的1-(2-硝基-乙基)-4-苯氧基-苯(100mg、0.41mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入甲醇钠(1.49M甲醇溶液、83.9μL、0.41mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入无水二氯甲烷(3mL)。冰冷下(0℃)向反应混合物中滴入氯化钛(IV)(54.2μL、0.49mmol)，在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，分配。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(51mg、47％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.80(2H，s)，6.96-7.03(4H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，11.7(1H，s).
[实施例18]3-(3-(4-(2-氟-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101202
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(72.4mg，0.26mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(51.2μL，0.26mmol)，照射超声波5分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到固态物(77.9mg)。在所得的固态物(14.5mg，0.05mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-氟苄基溴(11.5μL，0.10mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(6.7mg、36％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.96(2H，s)，4.57(2H，brs)，5.12(2H，s)，5.90(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.11(1H，m)，7.14-7.24(1H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.51(1H，m).
MS m/e(ESI)391.01(MH+)
[制备例18-1-1]4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚
于室温下，在实施例13中记载的3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺(100mg、0.27mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液中加入苯硫基甲烷(126μL)，在室温下搅拌2小时。于0℃下在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(72.4mg、95％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.32(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，9.27(1H，s).
[实施例19]3-(3-(4-(3-氟-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101221
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(72.4mg，0.26mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(51.2μL，0.26mmol)，照射超声波5分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到固态物(77.9mg)。在该所得的固态物(11.3mg，0.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入3-氟苄基溴(9.1μL，0.07mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化。进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(6.7mg、36％)。
MS m/e(ESI)39 1.34(MH+)
[实施例20]3-(3-(4-(4-氟-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101222
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(72.4mg，0.26mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(51.2μL，0.26mmol)，照射超声波5分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到固态物(77.9mg)。在该所得的固态物(13.7mg，0.05mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入4-氟苄基溴(11.2μL，0.09mmol)，在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化后，将混合物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，进一步用制备薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(4.0mg、18％)。
1H-NMR光谱(CDCl3-d6)δ(ppm)：3.96(2H，s)，4.53(2H，brs)，5.00(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝8.0Hz)，5.98(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.46(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz).
MS m/e(ESI)391.04(MH+)
[实施例21]3-(3-(4-环丙基甲氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(72.4mg，0.26mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(51.2μL，0.26mmol)，照射超声波5分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到固态物(77.9mg)。在该所得的固态物(8.3mg，0.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入环丙基甲基溴(5.3μL，0.06mmol)，在室温下搅拌5小时。将混合物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，进一步用制备薄层色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.1mg、12％)。
1H-NMR光谱(CDCl3-d6)δ(ppm)：0.33-0.36(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，1.24-1.29(1H，s)，3.79(2H，d，J＝4.8Hz)，3.96(2H，s)，4.57(2H，brs)，5.34(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝8.4Hz)，5.99(1H，s)，6.87(2H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，7.19(2H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz).
MS m/e(ESI)337.11(MH+)
[实施例22]3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101241
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(49.7mg，0.18mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入5N氢氧化钠水溶液(35.2μL，0.18mmol)，照射超声波5分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到固态物(90.6mg)。将该所得的固态物制成N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。在2-氯甲基吡啶盐酸盐(50mg，0.39mmol)中加入四氢呋喃(390μL)、1N氢氧化钠水溶液(390μL，0.39mol)，分离有机层，得到2-氯甲基吡啶的四氢呋喃溶液。将该溶液的一部分(0.30mL)加入上述N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌15小时。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(42.5mg、38％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(2H，s)，5.15(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.83(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.35(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0)，7.82(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，8.57(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz).
MS m/e(ESI)374.28(MH+)
[实施例23]3-(3-(4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101242
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(150mg、0.53mmol)中加入甲醇(3mL)、1N氢氧化钠水溶液(0.53mL)，照射超声波，溶解。在减压下浓缩该溶液。在所得的残渣中加入制备例10-1-1中记载的2-氯甲基-6-甲基-吡啶(90.2mg、0.64moL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，在60℃下搅拌2小时50分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。在减压下蒸馏除去该有机层。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(106mg，51.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.48(3H，s)，3.88(2H，s)，5.10(2H，s)，5.78(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz).
[实施例24]3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例1 8-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(80mg、0.28mmol)中加入甲醇(4mL)、1N氢氧化钠水溶液(0.29mL)，照射超声波，溶解。在减压下浓缩该溶液。在所得的残渣中加入制备例11-1-4中记载的2-氯甲基-4-甲基-吡啶(50.9mg、0.36moL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，在60℃下搅拌10分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。在减压下蒸馏除去该有机层。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2、然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(40mg，36.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，3.88(2H，s)，5.10(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.35(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz).
[实施例25]3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101261
于氮气氛、室温下，在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(230mg、1.73mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入制备例12-1-5中记载的(2-苄氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(1.00g、3.61mmol)。在该混合物中滴入三乙基胺(965μL、6.92mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(470mg、73％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.92(2H，s)，5.33(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.40(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.39(3H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例26]3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101262
于室温下，在制备例1-1-3中记载的4-(苄氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(19mg、0.069mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例26-1-7中记载的3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(8.6mg、0.053mmol)和三乙基胺(15μL、0.11mmol)，在室温下搅拌5.5小时。于室温下在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯-四氢呋喃(3∶2)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3)纯化，得到标题化合物(8.8mg、41％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H，s)，3.99(2H，s)，4.42(2H，s)，5.05(2H，s)，5.50(2H，brs)，6.23(1H，s)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93-6.97(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.31-7.44(5H，m)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz).
起始物质3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例26-1-1]2-氨基-6-氯-烟酸
Figure A20068004078101271
将2，6-二氯-烟酸(31g、0.14mol)和28％氨水溶液(200mL)的混合物在密封管中于135℃下搅拌10小时。将该反应溶液放冷至室温后，在减压下蒸馏除去过剩的氨气。在残渣中加入水直至总量为1000mL，将该混合物冷却至0℃，加入柠檬酸至pH6左右。过滤得到析出的固体，得到标题化合物(12g、49％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：6.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(2H，brs)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz).
[制备例26-1-2]2-氨基-6-氯-烟酸甲酯
Figure A20068004078101272
于冰冷下，在甲醇(50mL)中加入浓硫酸(25mL)和制备例26-1-1中记载的2-氨基-6-氯-烟酸(4.3g，25mmol)，在70℃下搅拌5小时。将反应混合物放冷后，加入碳酸氢钠(90g)水溶液，中和。过滤析出的固体，得到标题化合物(3.2g，17mmol，68％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.88(3H，s)，6.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz).
[制备例26-1-3]三丁基-甲氧基甲基-锡
Figure A20068004078101281
于-78℃下，在二异丙基胺(9.4mL、67mmol)和四氢呋喃(150mL)的混合物中滴入正丁基锂(2.4M正己烷溶液、25mL、61mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。于相同温度下，在反应混合物中滴入氢化三丁基锡(16mL、61mmol)后，于0℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，滴入氯甲基甲基醚(4.6mL、61mmol)。将反应混合物慢慢升温至室温。在反应混合物中加入水，用二乙基醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶30)纯化，得到标题化合物(18g、86％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.88-0.93(15H，m)，1.26-1.35(6H，m)，1.47-1.55(6H，m)，3.30(3H，s)，3.71(2H，t，J＝6.8Hz).
[制备例26-1-4]2-氨基-6-甲氧基甲基-烟酸甲酯
Figure A20068004078101282
将制备例26-1-2中记载的2-氨基-6-氯-烟酸甲酯(1.4g、7.6mmol)、制备例26-1-3中记载的三丁基-甲氧基甲基-锡(3.1g、9.1mmol)、四(三苯基膦)钯(440mg、0.38mmol)及N-甲基吡咯烷酮(20mL)的混合物在130℃下搅拌3.5小时。将反应混合物放冷至室温后，在反应混合物中加入氟化钾水溶液和乙酸乙酯，用硅藻土过滤。分离有机层，用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)纯化，得到标题化合物(0.93g、63％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H，s)，3.88(3H，s)，4.41(2H，s)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，8.14(1H，d，J＝7.9Hz).
[制备例26-1-5](2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)甲醇
于0℃下，在氢化铝锂(80％、220mg、4.6mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入制备例26-1-4中记载的2-氨基-6-甲氧基甲基-烟酸甲酯(300mg、1.5mmol)，于相同温度下搅拌20分钟。于0℃下在反应混合物中滴入28％氨水溶液。将该混合物升温至室温后，过滤。减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(260mg、100％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.45(3H，s)，4.39(2H，s)，4.62(2H，s)，5.03(2H，brs)，6.70(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz).
[制备例26-1-6]2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078101292
在制备例26-1-5中记载的(2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)甲醇(260mg、1.5mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物中加入二氧化锰(1.3g、15mmol)，于室温下彻夜搅拌。使用硅藻土过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶2)纯化，得到标题化合物(210mg、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s)，4.44(2H，s)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82(1H，d，J＝7.7Hz)，9.84(1H，s).
[制备例26-1-7]3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101293
于-78℃下，在二异丙基胺(0.15mL、1.1mmol)和四氢呋喃(2mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.6M正己烷溶液、0.68mL、1.1mmol)，于相同温度下搅拌30分钟。于-78℃下，在反应混合物中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M正己烷溶液、0.50mL、0.99mmol)，于相同温度下搅拌30分钟。于-78℃下在反应混合物中滴入制备例26-1-6中记载的2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛(150mg、0.90mmol)和四氢呋喃(1.5mL)的混合物，在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃后，滴入乙酸(0.10mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物。将反应混合物慢慢升温至0℃，分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3)纯化，得到标题化合物(73mg、50％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.40(1H，s)，3.45(3H，s)，4.39(2H，s)，5.07(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz).
[实施例27]6-甲氧基甲基-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101301
在制备例2-1-5中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯(18mg、0.064mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例26-1-7中记载的3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(8.6mg、0.053mmol)和三乙基胺(15μL、0.11mmol)，在室温下搅拌2小时。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3)纯化，得到标题化合物(10mg、48％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H，s)，4.07(2H，s)，4.44(2H，s)，5.37(2H，s)，5.56(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.79-6.84(2H，m)，6.87-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝4.2Hz).
[实施例28]5-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101302
于室温下，在制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(10mg、85μmol)和制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯(70mg、0.25mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙基胺(35μL、0.25mmol)，于室温下搅拌3小时40分钟。于0℃下将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(1mg、3％)。
MS m/e(ESI)358.00(MH+)
起始物质5-乙炔基-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例28-1-1]2-硝基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
Figure A20068004078101311
于室温下，在5-溴-2-硝基吡啶(1.00g、4.93mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.39mL、9.85mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(114mg、985μmol)、碘化铜(I)(37.5mg、197μmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.72mL、9.85mmol)，于氮气氛、65℃下搅拌4小时。在0℃下，将反应溶液分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到标题化合物(490mg、45％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.298(9H，s)，8.03-8.05(1H，m)，8.22(1H，J＝8.4Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz).
[制备例28-1-2]5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101321
于室温下，在制备例28-1-1中记载的2-硝基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(405mg、1.84mmol)的四氢呋喃(10mL)、水(5mL)溶液中加入铁粉(514mg、9.21mmol)、氯化铵(197mg、3.69mmol)，于70℃下搅拌75分钟。将反应溶液冷却至室温后，进行硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(319mg、91％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.237(9H，s)，4.73(2H，brs)，6.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz).
[制备例28-1-3]5-乙炔基-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例28-1-2中记载的5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(26mg、137μmol)的四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)溶液中加入碳酸钾(37.9mg、274μmol)，于室温下搅拌1小时。在0℃下将反应溶液分配于水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(16mg、99％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.07(1H，s)，4.73(2H，brs)，6.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.21(1H，s).
[实施例29]3-(5-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101331
于氮气氛、室温下，在制备例29-2-3中记载的3-(5-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-3-基)-5-氯-吡啶-2-基胺(50mg、0.13mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中，加入甲酸(7.3μL、0.19mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(67μL、0.38mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg、13μmol)，于100℃下搅拌2小时20分钟。于室温下，在反应溶液中加入水和乙酸乙酯，进行硅藻土过滤。将滤液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化后，进一步用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(5mg、11％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.07(2H，s)，6.24(1H，s)，6.34(2H，brs)，6.67(1H，dd，J＝4.9，7.5Hz)，6.95-6.98(2H，m)，7.20-7.23(2H，m)，7.31-7.45(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝1.7，7.5Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz).
MS m/e(ESI)358.20(MH+)
起始物质3-(5-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-3-基)-5-氯-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例29-1-1]2-氨基-吡啶-3-甲醛肟
Figure A20068004078101332
于室温下，在2-氨基-3-甲酰基吡啶(1.00g、8.19mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(854mg、12.3mmol)，于室温下搅拌1小时40分钟。在室温下，将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(951mg、85％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：6.60(1H，dd，J＝4.8，7.3Hz)，6.94(2H，s)，7.55(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，8.22(1H，s)，11.2(1H，s).
[制备例29-1-2]2-氨基-5-氯-吡啶-3-甲羟肟酰氯
于室温下，在制备例29-1-1中记载的2-氨基-吡啶-3-甲醛肟(951mg、6.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.22g、16.6mmol)，于室温下搅拌5小时30分钟。在室温下，将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(249mg、17％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.24(2H，brs)，7.91-7.92(1H，m)，8.06-8.07(1H，m)，12.6(1H，s).
[制备例29-2-1](3-(4-苄氧基-苯基)-1-丙炔基)-三甲基-硅烷
Figure A20068004078101342
于氮气氛、室温下，在三甲基甲硅烷基乙炔(851μL、6.02mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入乙基溴化镁(3M二乙基醚溶液、1.86mL、5.59mmol)，于65℃下搅拌40分钟。将反应溶液冷却至室温后，在反应溶液中加入溴化铜(I)(308mg、2.16mmol)、4-苄氧基苄基氯(1.00g、4.30mmol)，于65℃下搅拌8小时45分钟。于室温下，在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，得到标题化合物(911mg、72％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.18(9H，s)，3.59(2H，s)，5.06(2H，s)，6.92-6.95(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.42-7.44(2H，m).
[制备例29-2-2]1-苄氧基-4-2-丙炔基-苯
Figure A20068004078101351
于室温下，制备例29-2-1中记载的(3-(4-苄氧基-苯基)-1-丙炔基)-三甲基-硅烷(911mg、3.09mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入碳酸钾(854mg、6.18mmol)，于室温下搅拌4小时10分钟。在室温下，将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物(618mg、90％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.16(1H，t，J＝2.4Hz)，3.54(2H，d，J＝2.4Hz)，5.05(2H，s)，6.91-6.94(2H，m)，7.24-7.26(2H，m)，7.29-7.43(5H，m).
[制备例29-2-3]3-(5-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-3-基)-5-氯-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101352
在制备例29-1-2中记载的2-氨基-5-氯-吡啶-3-甲羟肟酰氯(100mg、485μmol)的二乙基醚(2mL)、四氢呋喃(1mL)溶液中加入制备例29-2-2中记载的1-苄氧基-4-2-丙炔基-苯(113mg、509μmol)、三乙基胺(81μL、582μmol)，于室温下搅拌4小时5分钟。在减压下浓缩反应溶液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物(59mg、31％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.11(2H，s)，5.07(2H，s)，6.97-6.99(3H，m)，7.05(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.37(2H，m)，7.42(2H，m)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz).
[实施例30]3-(5-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101361
于室温下，在制备例30-1-3中记载的5-氯-3-(5-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺(37mg、94μmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入甲酸(5.3μL、0.14mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(49μL、0.28mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(9.6mg、19μmol)，在氮气氛、100℃下搅拌1小时25分钟。于室温下在反应溶液中加入水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤。将滤液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化后，进一步用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(0.66mg、2.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.14(2H，s)，5.39(2H，s)，6.27(1H，s)，6.49(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.9，7.5Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88-6.91(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.17-8.19(1H，m).
MS m/e(ESI)359.11(MH+)
起始物质5-氯-3-(5-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例30-1-1]2-(4-氯甲基-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101371
将制备例2-1-1中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇(540mg、2.51mmol)、三苯基膦(856mg、3.27mmol)、四氯化碳(10.8g、10.2mmol)的混合物在加热回流下搅拌2小时10分钟。将反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到标题化合物(300mg、51.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.76(2H，s)，5.35(2H，s)，6.86-6.90(1H，m)，6.97-7.20(1H，m)，7.44(4H，s)，7.70-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m).
[制备例30-1-2]2-(4-2-丙炔基-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101372
于氮气氛、室温下，在三甲基甲硅烷基乙炔(496μL、3.51mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入乙基溴化镁(3M二乙基醚溶液、1.09mL、3.28mmol)，在65℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温后，在反应溶液中加入溴化铜(I)(168mg、1.17mmol)、制备例30-1-1中记载的2-(4-氯甲基-苄氧基)-吡啶(548mg、2.34mmol)，于65℃下搅拌15小时10分钟。于室温下，将反应溶液分配至饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。在所得的残渣的甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中加入碳酸钾(647mg、4.68mmol)，于室温下搅拌3小时25分钟。在室温下将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物和2-(4-氯甲基-苄氧基)-吡啶的混合物(448mg、目标物的纯度为20％、17％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.04(1H，m)，3.61(2H，d，J＝2.6Hz)，5.30(2H，s)，6.83-6.87(1H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.30-7.32(2H，s)，7.36-7.40(2H，m)，7.68-7.73(1H，m)，8.14-8.16(1H，m).
[制备例30-1-3]5-氯-3-(5-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101381
于室温下，在制备例29-1-2中记载的2-氨基-5-氯-吡啶-3-甲羟肟酰氯(50mg、243μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入制备例30-1-2中记载的2-(4-2-丙炔基-苄氧基)-吡啶(271mg、243μmol、纯度20％)、三乙基胺(41μL、292μmol)，在室温下搅拌30分钟后，进一步在加热回流下搅拌2小时25分钟。将反应溶液冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物(37mg、39％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.22(2H，s)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.04(1H，s)，7.07(2H，brs)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16-8.18(1H，m).
[实施例31]3-(1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101382
于氮气氛下，在2-氨基-3-溴吡啶(44.1mg、0.26mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液中加入制备例31-1-2中记载的1-(4-苄氧基-苄基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑(141mg、0.26mmol)、碘化铜(I)(19.4mg、0.10mmol)、双(三苯基膦)钯(II)(35.8mg、0.05mmol)，于70℃下搅拌4小时。于室温下，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，进行硅藻土过滤，将滤液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.8mg、2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.09(2H，s)，5.26(2H，s)，5.87(2H，brs)，6.61(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.44(5H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.74(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝1.6，5.0Hz)，8.13(1H，s).
起始物质1-(4-苄氧基-苄基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑用以下的方法合成。
[制备例31-1-1]1-(4-苄氧基-苄基)-4-溴-1H-吡唑
Figure A20068004078101391
于氮气氛、冰冷下(0℃)，在2-溴吡唑(500mg、3.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(196mg、4.08mmol、以60％分散在油中)。在室温下搅拌30分钟后，加入4-苄氧基苄基氯(791mg、3.40mmol)，于室温下搅拌60分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(1.1g、94％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.04(2H，s)，5.17(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，s)，7.33-7.41(5H，m)，7.47(1H，m).
[制备例31-1-2]1-(4-苄氧基-苄基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑
于氮气氛下，在制备例31-1-1中记载的1-(4-苄氧基-苄基)-4-溴-1H-吡唑(1.10g、3.20mmol)的二甲苯(20mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(370mg、0.32mmol)、六-正丁基锡(5.57g、9.60mmol)，于140℃下搅拌2小时。于室温下，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，进行硅藻土过滤，将滤液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(141mg、8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.87(9H，t，J＝7.2Hz)，0.92-1.00(6H，m)，1.26-1.35(6H，m)，1.46-1.54(6H，m)，5.05(2H，s)，5.27(2H，s)，6.93-6.95(2H，m)，7.14-7.17(2H，m)，7.23(1H，s)，7.31-7.43(5H，m)，7.46(1H，s).
[实施例32]3-(1-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-
1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101401
于氮气氛、冰冷下(0℃)，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(150mg、0.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(48.7mg、1.22mmol、以60％分散在油中)。于室温下搅拌40分钟后，加入制备例30-1-1中记载的2-(4-氯甲基-苄氧基)-吡啶(228mg、0.98mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(307mg、92％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.33(2H，s)，5.35(2H，s)，5.60(2H，brs)，6.61(1H，dd，J＝4.8，7.4Hz)，6.84-6.87(1H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.30-7.43(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，t，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，7.69-7.73(1H，m)，7.76(1H，d，J＝1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，8.15-8.17(1H，m)，8.18(1H，d，J＝0.8Hz).
起始物质3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例32-1-1]4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑
Figure A20068004078101411
于氮气氛、室温下，在4-溴吡唑(10.0g、68.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴入三乙基胺(23.7mL、170mmol)。于冰冷下(0℃)在反应溶液中加入三苯甲基氯(37.9g、136mmol)，然后，于70℃下搅拌3小时。在反应溶液中加入水(400mL)，使固体析出。过滤析出的固体，在减压下干燥。进一步用甲苯共沸，使固体干燥，得到标题化合物(22.9g、87％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.04-7.07(6H，m)，7.35-7.38(9H，m)，7.52(1H，d，J＝0.4Hz)，7.76(1H，d，J＝0.8Hz).
[制备例32-1-2]4-(4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)二氧杂戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑
Figure A20068004078101412
在氩气流、80℃下，将制备例32-1-1中记载的4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑(4.8g、12.3mmol)、双戊酰二硼(5.0g、19.7mmol)、乙酸钾(3.62g、36.9mmoL)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(450mg、0.62mmol)、二甲基亚砜(50mL)的混合物搅拌17小时10分钟。将反应溶液恢复至室温，分配在水和乙酸乙酯中。将该有机层在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化。在减压下浓缩洗脱液，在所得的固体中加入庚烷，照射超声波后，过滤，得到标题化合物(1.51g、28.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.30(12H，s)，7.10-7.16(6H，m)，7.26-7.31(9H，m)，7.75(1H，s)，7.94(1H，s).
[制备例32-1-3]3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101421
于95℃下，将制备例32-1-2中记载的4-(4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)二氧杂戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(3.2g、7.33mmol)、3-溴-吡啶-2-基胺(1.14g、6.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(424mg、0.37mmol)、甲苯(40mL)、2M碳酸钠水溶液(10mL)、乙醇(20mL)搅拌1小时。将反应溶液恢复至室温，分配在水和乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层水洗1次，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(2.3g、78.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.52(2H，brs)，6.57(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.10-7.16(6H，m)，7.28-7.38(9H，m)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)，7.66(1H，s)，7.84(1H.d.J＝4.8Hz).7.92(1H，s).
[制备例32-1-4]3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101431
于70℃下，将制备例32-1-3中记载的3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(2.3g、5.71mmol)、2N盐酸(15mL)、甲醇(15mL)、四氢呋喃(10mL)搅拌30分钟。将反应溶液恢复至室温，分配在水和乙酸乙酯中。在分离的水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取6次。收集乙酸乙酯层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯，然后为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(625mg、68.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.59(2H，brs)，6.62(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz)，7.88(1H，d，J＝4.8Hz)，7.72-8.15(2H，brs)，12.9(1H，brs).
[实施例33]3-(1-(4-丁氧基甲基-苄氧基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101432
在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(20mg、0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入氢化钠(6.8mg、0.19mmol、以66％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。于室温下，在反应混合物中加入制备例33-1-4中记载的1-丁氧基甲基-4-氯甲基-苯(29mg、0.14mmol)，于40℃下搅拌1.5小时。将反应混合物放冷后，分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(33mg、78％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.44(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，3.48(2H，t，J＝6.6Hz)，4.49(2H，s)，4.61(2H，brs)，5.34(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝5.0，7.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.8，7.3Hz)，7.58(1H，s)，7.73(1H，d，J＝0.7Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.8，5.1Hz).
起始物质1-丁氧基甲基-4-氯甲基-苯用以下的方法合成
[制备例33-1-1]4-丁氧基甲基-苄腈
Figure A20068004078101441
于0℃下，在氢化钠(270mg、11mmol、以66％分散在油中)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入正丁醇(1.1mL、12mmol)，于室温下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃，于相同温度下滴入4-氰基苄基溴(1.5g、7.4mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。在室温下将反应混合物搅拌3小时后，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，进一步在相同温度下搅拌4.5小时。将反应混合物分配在水和二乙基醚中。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶6)纯化，得到标题化合物(1.2g、84％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.46(2H，m)，1.59-1.66(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.6Hz)，4.55(2H，s)，7.43-7.46(2H，m)，7.62-7.65(2H，m).
[制备例33-1-2]4-丁氧基甲基-苄基胺
Figure A20068004078101442
于0℃下，在氢化铝锂(600mg、13mmol、纯度80％)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入制备例33-1-1中记载的4-丁氧基甲基-苄腈(600mg、3.2mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物，在室温下搅拌4小时。于0℃下，在反应混合物中滴入28％氨水溶液。将反应混合物升温至室温后，过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(620mg、101％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.44(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，3.86(2H，s)，4.49(2H，s)，7.27-7.32(4H，m).
[制备例33-1-3](4-丁氧基甲基-苯基)-甲醇
Figure A20068004078101451
于0℃下，在制备例33-1-2中记载的4-丁氧基甲基-苄基胺(250mg、1.3mmol)、乙酸(2mL)及水(2mL)的混合物中加入亚硝酸钠(1.1g、16mmol)，于室温下搅拌40分钟。将反应混合物分配至乙酸乙酯和水中。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。在残渣中加入甲醇(2mL)和碳酸钾(360mg、2.6mmol)，在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(200mg、78％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.44(2H，m)，1.57-1.64(2H，m)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50(2H，s)，4.69(2H，s)，7.34(4H，s).
[制备例33-1-4]1-丁氧基甲基-4-氯甲基-苯
Figure A20068004078101452
将制备例33-1-3中记载的(4-丁氧基甲基-苯基)-甲醇(190mg、0.98mmol)、三苯基膦(310mg、1.2mmol)及四氯化碳(3mL)的混合物在加热回流下搅拌7小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下浓缩。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15)纯化，得到标题化合物(180mg、86％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.45(2H，m)，1.57-1.64(2H，m)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50(2H，s)，4.59(2H，s)，7.32-7.38(4H，m).
[实施例34]3-(1-(4-苯氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101461
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(20mg、0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(7.5mg、0.19mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，在该混合物中加入制备例34-1-1中记载的1-氯甲基-4-苯氧基-苯(32.8mg、0.15mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后仅用乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(41mg、86％、纯度90％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.33(2H，s)，5.60(2H，brs)，6.61(1H，dd，J＝4.8，7.4Hz)，6.98-7.01(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.48-7.65(5H，m)，7.77(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，8.18(1H，s).
起始物质1-氯甲基-4-苯氧基-苯用以下的方法合成。
[制备例34-1-1]1-氯甲基-4-苯氧基-苯
Figure A20068004078101462
于氮气氛、室温下，在(4-苯氧基-苯基)-甲醇(408mg、2.04mmol)的四氯化碳(8.2mL)溶液中加入三苯基膦(642mg、2.45mmol)，在加热回流下将反应溶液搅拌7小时40分钟。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(409mg、92％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.76(2H，s)，6.98-7.05(4H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.39-7.46(4H，m).
[实施例35]3-(1-(3-苯氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101471
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(20mg、0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中于加入氢化钠(7.5mg、0.19mmol、以60％分散在油中)。于室温下搅拌40分钟后，加入制备例35-1-1中记载的1-氯甲基-3-苯氧基苯(32.8mg、0.15mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后仅用乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(20mg、47％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.35(2H，s)，5.59(2H，brs)，6.62(1H，dd，J＝1.2，7.4Hz)，6.90-6.95(2H，m)，6.99-7.06(3H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.34-7.41(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.0，7.4Hz)，7.70(1H，d，J＝0.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，8.18(1H，d，J＝0.8Hz).
起始物质1-氯甲基-3-苯氧基-苯用以下的方法合成。
[制备例35-1-1]1-氯甲基-3-苯氧基-苯
Figure A20068004078101472
于室温下，在(3-苯氧基-苯基)-甲醇(2.00g、10.0mmol)的四氯化碳(40mL)溶液中加入三苯基膦(3.15g、12.0mmol)。于氮气氛下，将反应溶液在加热回流下搅拌5小时40分钟。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(2.05g、94％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.37(2H，s)，6.94-6.97(1H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.05-7.06(1H，m)，7.13-7.20(3H，m)，7.37-7.41(2H，m).
[实施例36]3-(1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101481
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例36-1-2中记载的3-(1 H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(25mg、0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(8.6mg、0.22mmol、以60％分散在油中)。在室温下搅拌30分钟后，加入4-苄氧基苄基氯(49.9mg、0.22mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后仅用乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(24.0mg、45％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.06(2H，brs)，5.09(2H，s)，5.21(2H，s)，5.43(2H，brs)，5.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97-7.00(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.36-7.44(4H，m)，7.56(1H，d，J＝1.2Hz)，7.90(1H，d，J＝1.2Hz).
起始物质3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺用以下的方法合成。
[制备例36-1-1]3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
于氮气氛下，在制备例13-1-1中记载的3-碘-吡啶-2，6-二胺(3.3g、7.74mmol、纯度70％)的甲苯(50mL)溶液中加入乙醇(25mL)、2N碳酸钠水溶液(12.5mL)、制备例32-1-2中记载的4-(4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)二氧杂戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(3.3g、7.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.02g、0.88mmol)，于95℃下搅拌2.5小时。于室温下，在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，进行硅藻土过滤，将滤液分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2，然后2∶1，然后5∶1)纯化，得到标题化合物(2.4g、73％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.63(2H，brs)，4.79(2H，brs)，5.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.20(6H，m)，7.29-7.32(10H，m)，7.45(1H，s)，7.77(1H，s).
[制备例36-1-2]3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101491
于氮气氛下，在制备例36-1-1中记载的3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(10.0g、25.7mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)，于室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯，然后为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(600mg、60％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.04(2H，brs)，5.41(2H，brs)，5.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，brs)，7.78(1H，brs)，12.8(1H，brs).
[实施例37]3-(1-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101492
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例36-1-2中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(25mg、0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(8.6mg、0.22mmol、以60％分散在油中)。在室温下搅拌30分钟后，加入制备例30-1-1中记载的2-(4-氯甲基-苄氧基)-吡啶(43.4mg、0.19mmol)，于60℃下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后仅用乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(22.8mg、43％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.07(2H，brs)，5.30(2H，s)，5.32(2H，s)，5.43(2H，brs)，5.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84-6.86(1H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，s)，7.69-7.73(1H，m)，7.94(1H，s)，8.15-8.17(1H，m).
[实施例3 8]3-(1-(4-丁氧基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101501
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例36-1-2中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(20mg、0.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氢化钠(5.9mg、0.15mmol、以60％分散在油中)。在室温下搅拌30分钟后，加入制备例33-1-4中记载的1-丁氧基甲基-4-氯甲基-苯(26.7mg、0.13mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(29.0mg、72％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.864(3H，d，J＝7.6Hz)，1.30-1.35(2H，m)，1.47-1.54(2H，m)，3.40(2H，d，J＝6.4Hz)，4.42(2H，s)，5.07(2H，brs)，5.29(2H，s)，5.43(2H，brs)，5.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.24-7.29(4H，m)，7.58(1H，s)，7.93(1H，s).
[实施例39]3-(4-(4-苄氧基-苄基)-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101511
于室温下，在制备例39-1-4中记载的3-(4-溴-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺(34mg、0.14mmol)、制备例39-2-1中记载的(4-苄氧基-苄基)-三丁基-锡(84mg、0.17mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)的混合物中加入三-邻甲苯基膦(17mg、0.057mmol)和乙酸钯(II)(3.2mg、0.014mmol)，于120℃下搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温后，在反应混合物中加入氟化钾水溶液和乙酸乙酯，过滤。将有机层用饱和食盐水分离，洗涤，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(2.6mg，4％)。
MS m/e(ESI)357.18(MH+)
起始物质3-(4-溴-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例39-1-1]2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure A20068004078101512
于0℃下，在2-氨基吡啶(50.0g、531mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙基胺(81.4mL、584mmol)、三甲基乙酰氯(71.9mL、584mmol)，于室温下搅拌4小时30分钟。将反应溶液分配在水和二氯甲烷中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。于0℃下，在所得的残渣的甲醇(300mL)溶液中加入碳酸钾(73.4g、531mmol)，于室温下搅拌90分钟。在室温下，将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。在残渣中加入庚烷(300mL)，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(80.2g、85％)。进一步在减压下浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(12.2g、13％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(9H，s)，7.06-7.09(1H，m)，7.72-7.77(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，9.71(1H，s).
[制备例39-1-2]N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure A20068004078101521
于-78℃下，在制备例39-1-1中记载的2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(3.0g、17mmol)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(6.3mL、42mmol)及四氢呋喃(60mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.6M正己烷溶液、30mL、47mmol)，于0℃下彻夜搅拌。于-78℃下，在反应混合物中加入碘(6.8g、27mmol)，于0℃下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水和饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(2.9g、57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.38(9H，s)，6.85(1H，dd，J＝4.8，7.9Hz)，7.94(1H，brs)，8.11(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.7，4.6Hz).
[制备例39-1-3]N-(3-(4-溴-吡唑-1-基)-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure A20068004078101531
于室温下，在制备例39-1-2中记载的N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(380mg、1.2mmol)和甲苯(10mL)的混合物中加入4-溴吡唑(160mg、1.1mmol)、碘化铜(I)(11mg、0.056mmol)、反式-1，2-环己二胺(26mg、0.22mmol)及碳酸钾(340mg、2.5mmol)，于110℃下彻夜搅拌。在减压下浓缩反应混合物。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(190mg、52％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(9H，s)，7.45(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，7.84(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.23(1H，s)，8.47(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，9.83(1H，brs).
[制备例39-1-4]3-(4-溴-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101532
于105℃下彻夜搅拌制备例39-1-3中记载的N-(3-(4-溴-吡唑-1-基)-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(380mg、1.2mmol)和2.5N盐酸水溶液(2mL)的混合物。将反应混合物冷却至0℃，加入5N氢氧化钠水溶液(1mL)。过滤得到生成的固体，得到标题化合物(100mg、72％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：6.34(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，7.90(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，8.45(1H，s).
起始物质(4-苄氧基-苄基)-三丁基-锡用以下的方法合成。
[制备例39-2-1](4-苄氧基-苄基)-三丁基-锡
Figure A20068004078101533
于-78℃下在二异丙基胺(1.1mL、7.7mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.6M正己烷溶液、4.5mL、7.1mmol)，于相同温度下搅拌30分钟。于相同温度下在反应混合物中滴入氢化三丁基锡(1.7mL、6.5mmol)后，于0℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，在相同温度下滴入4-苄氧基苄基氯(1.5g、6.5mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将反应混合物慢慢升温至室温。将反应混合物分配水和正庚烷中。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶30)纯化，得到标题化合物(2.6g、83％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.77-0.81(6H，m)，0.86(9H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.30(6H，m)，1.38-1.46(6H，m)，2.24(2H，s)，5.01(2H，s)，6.80-6.83(2H，m)，6.88-6.91(2H，m)，7.29-7.44(5H，m).
[实施例40]3-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078101541
于室温下，在制备例40-1-4中记载的(2-苯氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(59.1mg、225μmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(20.0mg、150μmol)的四氢呋喃(1.3mL)溶液中加入三乙基胺(41.8μL、300μmol)，于50℃下搅拌65分钟。将反应溶液恢复至室温，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(52mg、97％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.93(2H，s)，5.79(2H，s)，5.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，s)，6.40(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08-7.10(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质(2-苯氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例40-1-1]5-溴-2-苯氧基-吡啶
Figure A20068004078101551
于0℃下，在苯酚(1.97g、20.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入氢化钠(1.00g、20.9mmol)，于0℃下搅拌5分钟。然后，于0℃下在该反应溶液中加入2，5-二溴吡啶(4.50g、19.0mmol)，于室温下搅拌40分钟。进一步于120℃下将该反应溶液搅拌3小时。将反应溶液恢复至室温，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到标题化合物(3.85g、81％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.02(1H，dd，J＝0.55，8.8Hz)，7.11-7.14(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝0.55，2.6Hz).
[制备例40-1-2]6-苯氧基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078101552
于氮气氛、-78℃下，在制备例40-1-1中记载的5-溴-2-苯氧基-吡啶(3.85g、15.4mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入正丁基锂(10.6mL、1.60M己烷溶液、16.9mmol)，在-78℃下搅拌35分钟。然后，于-78℃下，在该反应溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.55mL、20.0mmol)，于室温下进一步搅拌10分钟。将反应溶液恢复至室温，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物(1.12g、37％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝7.5Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，9.99(1H，s).
[制备例40-1-3]5-(2-硝基-乙基)-2-苯氧基-吡啶
Figure A20068004078101561
于氮气氛下，在制备例40-1-2中记载的6-苯氧基-吡啶-3-甲醛(1.12g、5.62mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硝基甲烷(1.52mL、28.1mmol)和乙酸铵(866mg、11.2mmol)，于100℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温后，分配在水和乙酸乙酯中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将所得的残渣溶解在二甲基亚砜(17mL)和乙酸(3mL)中。在该溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(336mg、8.43mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入碳酸氢钠、水以及乙酸乙酯，分配。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(753mg、55％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.28(2H，t，J＝7.1Hz)，4.60(2H，t，J＝7.1Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.55(1H，ddd，J＝0.37，2.6，8.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例40-1-4](2-苯氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101562
在制备例40-1-3中记载的5-(2-硝基-乙基)-2-苯氧基-吡啶(753mg、3.08mmol)的甲醇(1 0mL)溶液中加入甲醇锂(234mg、6.16mmol)，于室温下搅拌90分钟。在减压下浓缩反应溶液。将所得的残渣悬浊在四氢呋喃(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中。于氮气氛、-78℃下，在该悬浊液中加入氯化钛(IV)(745μL、6.87mmol)，于0℃下搅拌140分钟。在0℃下将反应溶液分配于水和乙酸乙酯中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(785mg、97％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.81(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝0.73，8.4Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝0.55，2.6Hz)，11.8(1H，s).
[实施例41]3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101571
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(600mg、2.24mmol)中加入四氢呋喃(10mL)和5N氢氧化钠水溶液(448μL、2.24mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在所得的白色固体中加入制备例41-1-2中记载的2-氯甲基-5-氟-吡啶(359mg、2.46mol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，于60℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(650mg，77％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.15(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz))，6.79(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.76(1H，ddd，J＝2.8，8.8，8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.57(1H，d，J＝3.2Hz).
2-氯甲基-5-氟-吡啶如下所述地合成。
[制备例41-1-1](5-氟-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078101572
于氮气氛、-78℃下，在2-溴-5-氟吡啶(3.67g、20.8mmol)的甲苯(100mL)溶液中滴入正丁基锂(15.6mL、1.6M己烷溶液、25.0mmol)后，搅拌30分钟。于-78℃下在该溶液中滴入N，N-二甲基甲酰胺(8.05mL、104.0mmol)，于0℃下进一步搅拌20分钟。在该反应溶液中加入水和四氢呋喃，剧烈搅拌。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。于0℃下在该滤液中加入硼氢化钠(1.58g、41.8mmol)，于室温下搅拌1小时。在该反应溶液中加入水和四氢呋喃，分配。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(己烷∶二乙基醚＝1∶2)纯化，得到标题化合物(945mg，36％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.75(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，7.43(1H，ddd，J＝2.8，8.4，8.4Hz)，8.42(1H，d，J＝2.8Hz).
[制备例41-1-2]2-氯甲基-5-氟-吡啶
于室温下，在制备例41-1-1中记载的(5-氟-吡啶-2-基)-甲醇(945mg、7.43mmol)的二氯甲烷溶液(70mL)中滴入亚硫酰氯(813μL、11.1mmol)，搅拌30分钟。将该反应溶液分配于水、碳酸氢钠以及二氯甲烷中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(己烷∶二乙基醚＝1∶1)纯化，得到标题化合物(761.1mg，70％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.67(2H，s)，7.26-7.51(2H，m)，8.43(1H，d，J＝2.8Hz).
[实施例42]3-(3-(4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101582
使用制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.19mmol)和制备例42-1-2中记载的2-氯甲基-5-甲基-吡啶(32mg、0.23mmol)，并利用与实施例10相同的方法得到标题化合物(23mg、33％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(3H，s)，3.95(2H，s)，5.11(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.40(1H，s).
起始物质2-氯甲基-5-甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例42-1-1](5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇
与制备例11-1-3相同地操作，由制备例11-1-1得到标题化合物(1.1g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.6Hz)，5.31(1H，t，J＝5.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.31(1H，d，J＝1.6Hz).
[制备例42-1-2]2-氯甲基-5-甲基-吡啶
Figure A20068004078101592
将制备例11-1-1中记载的(5-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(500mg、4.1mmol)、亚硫酰氯(0.59mL、8.1mmol)以及二氯甲烷(10mL)的混合溶液在回流下搅拌5分钟。将反应溶液恢复至室温后，在减压下浓缩反应溶液。将所得的残渣分配于二乙基醚和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离该有机层，通过敷设有硅胶的玻璃过滤器(用乙酸乙酯洗脱)。浓缩该洗脱液，得到标题化合物的粗品(440mg、76％)。所得的化合物可以不继续纯化地用于下一反应。
[实施例43]3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101601
于室温下，在制备例43-1-5中记载的(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(270mg、0.930mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中加入三乙基胺(189μL、1.36mmol)，在室温下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，将其用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下蒸馏除去该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(28.9mg、20.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，4.03(2H，s)，5.30(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.68-6.70(2H，m)，6.80(1H，s)，6.81-6.82(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.88(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)，8.08-8.09(1H，m).
起始物质(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例43-1-1]2-(4-溴-苄氧基)-4-甲基-吡啶
Figure A20068004078101602
于氮气氛、0℃下，在4-溴苄基醇(4.54g、24.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)的混合物中加入氢化钠(1.00g、25.0mmol、以60％分散在油中)，于室温下搅拌50分钟。然后，于0℃下加入2-氟-4-甲基吡啶(1.80g、16.2mmol)，于室温下搅拌30分钟。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，过滤。在减压下蒸馏除去该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15)纯化，得到标题化合物(2.65g、58.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.28(3H，s)，5.31(2H，s)，6.60-6.61(1H，m)，6.69-6.71(1H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，8.00-8.01(1H，m).
[制备例43-1-2]4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078101611
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例43-1-1中记载的2-(4-溴-苄氧基)-4-甲基-吡啶(5.70g、20.5mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，滴入正丁基锂(2.67M正己烷溶液、9.21mL、24.6mmol)，于-78℃下搅拌20分钟。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(3.16mL、41.0mmol)，于-78℃下搅拌10分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(2.58g、55.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.31(3H，s)，5.45(2H，s)，6.66-6.67(1H，m)，6.72-6.74(1H，m)，7.58-7.60(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.00-8.01(1H，m)，10.0(1H，s).
[制备例43-1-3]4-甲基-2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101612
于氮气氛、室温下，在制备例43-1-2中记载的4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(2.60g、11.5mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中加入硝基甲烷(3.50g、57.3mmol)、乙酸铵(1.76g、22.9mmol)，于100℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。分离该有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(3.40g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(3H，s)，5.39(2H，s)，6.75(1H，m)，6.84-6.85(1H，m)，7.50-7.53(2H，m)，7.85-7.87(2H，m)，8.00-8.02(1H，m)，8.13(1H，d，J＝13.6Hz)，8.23(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例43-1-4]4-甲基-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶
于氮气氛下，在制备例43-1-3中记载的4-甲基-2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(3.10g、11.5mmol)、乙酸(3.10mL)的二甲基亚砜(50mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(733mg、18.4mmol)，搅拌10分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离该有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5→1∶2)纯化，得到标题化合物(1.10g、35.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，t，J＝6.8Hz)，5.29(2H，s)，6.69(1H，s)，6.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝5.2Hz).
[制备例43-1-5](4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101622
于氮气氛、室温下，在制备例43-1-4中记载的4-甲基-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(500mg、1.84mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入甲醇锂(140mg、3.68mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(10.0mL)和无水四氢呋喃(5.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(667μL、6.07mmol)，于0℃下搅拌45分钟，然后于室温下搅拌60分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，分离该有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(409mg、76.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，3.82(2H，s)，5.31(2H，s)，6.70(1H，s)，6.82-6.84(1H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.39-7.41(2H，m)，8.01-8.03(1H，m)，11.73(1H，s).
[实施例44]3-(3-(4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例44-1-5中记载的(4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(246mg、0.846mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中滴入三乙基胺(189μL、1.36mmol)，在室温下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(21.3mg、16.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(3H，s)，4.03(2H，s)，5.28(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.68-6.71(1H，m)，6.75-6.77(1H，m)，6.81(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.55(1H，m)，7.85-7.88(1H，m)，7.96-7.97(1H，m)，8.08-8.09(1H，m).
起始物质(4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例44-1-1]2-(4-溴-苄氧基)-5-甲基-吡啶
Figure A20068004078101641
于氮气氛、0℃下，在4-溴苄基醇(4.54g、24.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入氢化钠(1.00g、25.0mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，于0℃下加入2-氟-5-甲基吡啶(1.80g、16.2mmol)，在室温下搅拌5小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15)纯化，得到标题化合物(2.67g、59.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.24(3H，s)，5.30(2H，s)，6.70-6.72(1H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.95-7.96(1H，m).
[制备例44-1-2]4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078101642
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例44-1-1中记载的2-(4-溴-苄氧基)-5-甲基-吡啶(5.40g、19.4mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中滴入正丁基锂(2.67M正己烷溶液、8.73mL、23.3mmol)，于-78℃下搅拌30分钟。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(2.99mL、38.8mmo1)，于-78℃下搅拌10分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶6→1∶4)纯化，得到标题化合物(2.93g、66.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.21(3H，s)，5.41(2H，s)，6.72-6.74(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.83-7.85(2H，m)，7.92-7.93(1H，m)，9.97(1H，s).
[制备例44-1-3]5-甲基-2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
于氮气氛、室温下，在制备例44-1-2中记载的4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(2.93g、12.9mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中加入硝基甲烷(3.94g、64.5mmol)、乙酸铵(1.99g、25.8mmol)，于100℃下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(3.50g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.21(3H，s)，5.38(2H，s)，6.82-6.84(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.58(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96-7.97(1H，m)，8.12(1H，d，J＝13.6Hz)，8.22(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例44-1-4]5-甲基-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶
Figure A20068004078101652
于氮气氛下，在制备例44-1-3中记载的5-甲基-2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(3.50g、12.9mmol)、乙酸(3.50mL)的二甲基亚砜(40.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(822mg、20.6mmol)，搅拌10分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(1.91g、54.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，t，J＝6.8Hz)，5.27(2H，s)，6.76-6.78(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.55(1H，m)，7.97-7.98(1H，m).
[制备例44-1-5](4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101661
于氮气氛、室温下，在制备例44-1-4中记载的5-甲基-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(700mg、2.57mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入甲醇锂(195mg、5.14mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(904μL、8.22mmol)，然后于室温下搅拌45分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(569mg、76.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.02(3H，s)，3.81(2H，s)，5.29(2H，s)，6.77-6.79(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53-7.55(1H，m)，7.97-7.98(1H，m)，11.74(1H，s).
[实施例45]3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(48.2mg、0.18mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(36.0μL、0.18mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。将该固体和制备例45-1-1中记载的2-氯甲基-6-氟-吡啶(63.2mg、0.43mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，于室温下搅拌3小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(47.9mg、59％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，5.12(2H，s)，5.40(2H，brs)，6.24(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，7.81(1H，q，J＝8.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)
起始物质2-氯甲基-6-氟-吡啶用以下的方法合成。
[制备例45-1-1]2-氯甲基-6-氟-吡啶
Figure A20068004078101671
将2-氟-6-甲基吡啶(420mg、3.78mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(757mg、5.67mmol)、75％过氧化苯甲酰(24.4mg、0.08mmol)、乙酸(13μL、0.23mmol)、乙腈(7mL)的混合物在85℃下搅拌3小时30分钟。冷却反应混合物后，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(370.7mg、67％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.75(2H，s)，7.17-7.19(1H，m)，7.50-7.52(1H，m)，8.02-8.08(1H，m).
[实施例46]3-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101672
于室温下，在制备例46-1-6中记载的(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(11mg、0.043mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中，加入制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(4.0mg、0.034mmol)和三乙基胺(9.4μL、0.068mmol)，于45℃下搅拌3小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3)纯化，得到标题化合物(5.1mg、41％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.24(3H，s)，3.90(2H，s)，4.03(2H，s)，5.53(2H，brs)，5.85(1H，d，J＝2.9Hz)，5.87(1H，d，J＝2.9Hz)，6.26(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝5.0，7.6Hz)，7.21(4H，s)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz).
起始物质(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例46-1-1]4-(羟基-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078101681
于-78℃下，在4-溴苯甲醛二甲基乙缩醛(2.0mL、12mmol)和二乙基醚(30mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.6M正己烷溶液、9.0mL、14mmol)，于相同温度下搅拌20分钟。于相同温度下，在反应混合物中滴入5-甲基糠醛(1.3mL、13mmol)，于0℃下搅拌50分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)纯化，得到标题化合物(320mg、12％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.28(3H，s)，5.86(1H，s)，5.90-5.91(1H，m)，5.98(1H，d，J＝3.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝7.9Hz)，10.03(1H，s).
[制备例46-1-2](4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-甲醇
Figure A20068004078101691
于0℃下，在氢化锂铝(230mg、4.9mmol)和四氢呋喃(15mL)的混合物中加入氯化铝(830mg、6.2mmol)，在室温下搅拌30分钟。于0℃下在反应混合物中滴入制备例46-1-1中记载的4-(羟基-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基)-苯甲醛(320mg、1.5mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物，在相同温度下搅拌2小时。于相同温度下在反应混合物中滴入28％氨水溶液，将过剩的试剂猝灭(quench)。将反应混合物调至室温，通过硅藻土床过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗品(330mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[制备例46-1-3]4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078101692
于室温下，在制备例46-1-2中记载的(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-甲醇(350mg、1.7mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中，加入二氧化锰(3.5g、4.7mmol)，于室温下彻夜搅拌。用硅藻土过滤反应混合物，在减压下浓缩该滤液。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶6)纯化，得到标题化合物(100mg、29％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.25(3H，s)，3.99(2H，s)，5.876-5.883(1H，m)，5.92(1H，d，J＝3.1Hz)，7.39-7.41(2H，m)，7.81-7.83(2H，m)，9.99(1H，s).
[制备例46-1-4]2-甲基-5-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄基)-呋喃
于室温下，在制备例46-1-3中记载的4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯甲醛(96mg、0.48mmol)和乙酸(1mL)的混合物中，加入硝基甲烷(190μL、3.6mmol)和乙酸铵(110mg、1.4mmol)，于100℃下搅拌3小时。将反应混合物调至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，使用硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗品(120mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[制备例46-1-5]2-甲基-5-(4-(2-硝基-乙基)-苄基)呋喃
Figure A20068004078101701
在制备例46-1-4中记载的2-甲基-5-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄基)-呋喃(120mg)、乙酸(0.2mL)及二甲基亚砜(3.4mL)的混合物中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(29mg、0.77mmol)，于室温下搅拌20分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层。在减压下浓缩，将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(90mg、77％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.24(3H，s)，3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(2H，s)，4.59(2H，t，J＝7.4Hz)，5.85-5.87(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz).
[制备例46-1-6](4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101702
于室温下，在制备例46-1-5中记载的2-甲基-5-(4-(2-硝基-乙基)-苄基)呋喃(87mg、0.36mmol)和甲醇(2mL)的混合物中加入甲醇锂(27mg、0.71mmol)，在室温下搅拌1 5分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂。于-78℃下，在所得的残渣和二氯甲烷(2mL)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(86μL、0.78mmol)，于0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃后，加入水(5mL)，使其慢慢升温至室温。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，萃取。用水洗涤有机层至pH达到约5。用饱和食盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(79mg、84％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.24(3H，s)，3.78(2H，s)，3.90(2H，s)，5.85-5.87(2H，m)，7.20(4H，s).
[实施例47]3-(3-(4-(2-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101711
在60℃下，将制备例47-1-1中记载的(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(40mg、0.33mmol)、亚硫酰氯(0.047ml、0.65mmol)、二氯甲烷(4.0ml)搅拌5分钟。在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分液，用硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压下蒸馏除去溶剂，得到4-氯甲基-2-甲基-吡啶的粗品。
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)异噁唑-3-基甲基)-苯酚(87mg、0.33mmol)中加入2N氢氧化钠(0.16ml、0.32mmol)、甲醇(1.0ml)溶解后，在减压下蒸馏除去甲醇。在残渣中加入在二甲基甲酰胺(1ml)溶解所述4-氯甲基-2-甲基-吡啶得到的溶液，于60℃下搅拌10分钟。在反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分液，在减压下浓缩所得的乙酸乙酯层，将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到标题化合物(47mg、39％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.47(3H，s)，3.96(2H，s)，5.11(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.68(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.42(1H，d，J＝5.2Hz).
起始物质(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇用以下的方法合成。
[制备例47-1-1](2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇
Figure A20068004078101712
与制备例11-1-3相同地操作，由制备例11-1-1得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.45(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.2Hz)，5.37(1H，t，J＝5.2Hz)，7.11(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.2Hz).
[实施例48]3-(3-(5-对甲苯基氧基-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101721
于室温下，在制备例48-1-5中记载的(5-对甲苯基氧基-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯(191mg、0.678mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中加入三乙基胺(189μL、1.36mmol)，在室温下搅拌4小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(2.03mg、1.65％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，4.14(2H，s)，5.54(2H，brs)，6.34-6.36(1H，m)，6.40(1H，s)，6.62-6.63(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)，6.98-7.00(2H，m)，7.11-7.13(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.14-8.15(1H，m).
起始物质(5-对甲苯基氧基-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例48-1-1]5-对甲苯基氧基-噻吩-2-腈
Figure A20068004078101722
于氮气氛下，在5-硝基-2-噻吩腈(6.30g、40.9mmol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中加入对甲酚(8.85g、81.8mmol)、碳酸钾(11.3g、81.8mmol)，于60℃下搅拌5小时。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→2∶1)纯化，得到标题化合物(6.95g、78.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.36(3H，s)，6.38-6.39(1H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.33-7.35(1H，m).
[制备例48-1-2]5-对甲苯基氧基-噻吩-2-甲醛
Figure A20068004078101731
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例48-1-1中记载的5-对甲苯基氧基-噻吩-2-腈(2.00g、9.29mmol)的四氢呋喃(70.0mL)溶液中，滴入氢化二异丁基铝(0.97M正己烷溶液、23.9mL、23.2mmol)，于室温下搅拌3小时。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(958mg、47.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.36(3H，s)，6.47(1H，d，J＝4.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.69(1H，s).
[制备例48-1-3]2-((E)-2-硝基-乙烯基)-5-对甲苯基氧基-噻吩
Figure A20068004078101732
于氮气氛、室温下，在制备例48-1-2中记载的5-对甲苯基氧基-噻吩-2-甲醛(2.30g、10.5mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中加入硝基甲烷(3.20g、52.5mmol)、乙酸铵(1.62g、21.0mmol)，于100℃下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品(2.50g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，6.70(1H，d，J＝4.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝4.0Hz)，7.78(1H，d，J＝12.8Hz)，8.26(1H，d，J＝12.8Hz).
[制备例48-1-4]2-(2-硝基-乙基)-5-对甲苯基氧基-噻吩
Figure A20068004078101741
于氮气氛下，在制备例48-1-3中记载的2-((E)-2-硝基-乙烯基)-5-对甲苯基氧基-噻吩(2.50g、9.57mmol)、乙酸(2.50mL)的二甲基亚砜(30.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(610mg、20.6mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(1.20g、47.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(3H，s)，3.33(2H，t，J＝6.4Hz)，4.81(2H，t，J＝6.4Hz)，6.45-6.46(1H，m)，6.67-6.69(1H，m)，6.98-7.00(2H，m)，7.17-7.20(2H，m).
[制备例48-1-5](5-对甲苯基氧基-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101742
于氮气氛、室温下，在制备例48-1-4中记载的2-(2-硝基-乙基)-5-对甲苯基氧基-噻吩(500mg、1.90mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中，加入甲醇锂(144mg、3.80mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0ml)和无水四氢呋喃(10.0ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(668μL、6.08mmol)，然后于室温下搅拌45分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品(530mg、99.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(3H，s)，3.94(2H，s)，6.48(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.00-7.01(2H，m)，7.18-7.20(2H，m)，11.81(1H，s).
[实施例49]3-(3-(4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101751
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。然后，减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。将所得的固体悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。另一方面，在4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(50mg、0.39mmol)中加入THF(390μL)、1N氢氧化钠水溶液(390μL、0.39mol)，分离该有机层，得到4-(氯甲基)吡啶的四氢呋喃溶液。将该四氢呋喃溶液的一部分(224μL)加入至之前配制的N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中，于60℃下搅拌45分钟。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(36mg、88％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.17(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.68-6.72(1H，m)，6.79(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝6.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz).
[实施例50]3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.11mmol)中，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。将该固体悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。另一方面，在3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(50mg、0.39mmol)中加入THF(390μL)、1N氢氧化钠水溶液(390μL、0.39mol)，分离该有机层，得到3-(氯甲基)吡啶的四氢呋喃溶液。将该四氢呋喃溶液的一部分(224μL)加入至所述N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中，于60℃下搅拌45分钟。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(40.0mg、100％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.13(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.67-6.74(1H，m)，6.78(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝7.6Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.85-7.89(2H，m)，8.09(1H，d，J＝4.8Hz)，8.54(1H，d，J＝4.8Hz)，8.65-8.68(1H，m).
[实施例5 1]3-(3-(4-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101761
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例51-1-2中记载的4-氯-2-氯甲基-吡啶(36.3mg、0.22mmoml)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(36.6mg、83％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.17(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.79(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.55(1H，d，J＝5.2Hz).
起始物质4-氯-2-氯甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例51-1-1](4-氯-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078101771
于冰冷下，在4-氯-2-甲基吡啶(1.0g、7.84mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入间氯过苯甲酸(3.5g、13.2mmol)，于室温下搅拌1.5小时。在反应中加入水和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，在所得的残渣中加入乙酸酐(20mL)，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。于冰冷下，在所得的残渣和甲醇(20mL)的混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(1.57mL、7.87mmol)，于室温下搅拌1.5小时。在该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到标题化合物(200mg、18％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.76(2H，s)，7.23-7.25(1H，m)，7.32-7.33(1H，m)，8.46(1H，d，J＝5.6Hz).
[制备例51-1-2]4-氯-2-氯甲基-吡啶
Figure A20068004078101772
于冰冷下，在制备例51-1-1中记载的(4-氯-吡啶-2-基)-甲醇(146.8mg、1.0mmol)和甲苯(3mL)的混合物中加入亚硫酰氯(112μL、1.53mmol)，于室温下搅拌1小时15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(97mg、59％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.65(2H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.52-7.53(1H，m)，8.48(1H，d，J＝5.6Hz).
[实施例52]3-(3-(4-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101781
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.1lmmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例52-1-2中记载的2-氯-6-氯甲基-吡啶(36.3mg、0.22mmoml)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(39.5mg、90％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.15(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.85-7.92(2H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质2-氯-6-氯甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例52-1-1](6-氯-吡啶-2-基)-甲醇
于冰冷下，在2-氯-6-甲基吡啶(1.0g、7.84mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入间氯过苯甲酸(3.5g、13.2mmol)，于40℃下搅拌1.5小时。在反应混合物加入水和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在所得的残渣中加入乙酸酐(20mL)，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。于冰冷下，在所得的残渣和甲醇(20mL)的混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(4mL、20.1mmol)，搅拌30分钟。在该混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(200mg、18％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.08(1H，brs)，4.75(2H，d，J＝5.2Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.64-7.69(1H，m).
[制备例52-1-2]2-氯-6-氯甲基-吡啶
Figure A20068004078101792
于冰冷下，在制备例52-1-1中记载的(6-氯-吡啶-2-基)-甲醇(200mg、1.39mmol)和甲苯(3mL)的混合物中加入亚硫酰氯(152μL、2.09mmol)，于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(163.2mg、73％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.64(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz).
[实施例53]3-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101801
在制备例40-1-4中记载的(2-苯氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(100mg、0.381mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(30mg、0.25mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙基胺(71μL、0.51mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌3小时。在反应混合物中于室温下加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(27mg、31％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.02(2H，s)，6.26(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，6.83(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，t，J＝7.5Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz).
[实施例54]3-(3-(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101802
于室温下，在制备例54-1-6中记载的(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(80.0mg、0.289mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(20.0mg、0.169mmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入三乙基胺(70.7μL、0.507mmol)，于60℃下搅拌4.5小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物(4.00mg、6.60％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.16(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.69-6.72(1H，m)，6.87(1H，s)，6.92-7.02(3H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.78-7.79(1H，m)，7.86-7.88(1H，m)，8.09-8.10(1H，m)，8.58-8.59(1H，m).
起始物质(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例54-1-1](5-溴-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078101811
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在2，5-二溴吡啶(10.0g、42.2mmol)的甲苯(300mL)溶液中滴入正丁基锂(2.55M正己烷溶液、18.2mL、46.4mmol)，于-78℃下搅拌2小时。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(3.7g、50.6mmol)，于-78℃下搅拌10分钟。然后，加入硼氢化钠(3.20g、84.4mmol)和甲醇(20.0mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1→2∶1)纯化，得到标题化合物(4.70g、59.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，5.28(1H，t，J＝5.6Hz)，7.44-7.47(1H，m)，8.03-8.05(1H，m)，8.59-8.60(1H，m).
[制备例54-1-2]5-溴-2-氯甲基-吡啶盐酸盐
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例54-1-1中记载的(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.70g、25.0mmol)的甲苯(20.0mL)溶液中，滴入亚硫酰氯(3.65mL、50.1mmol)，于室温下搅拌5分钟。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(4.2g、69.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.78(2H，s)，7.55-7.57(1H，m)，8.11-8.14(1H，m)，8.70-8.72(1H，m).
[制备例54-1-3]5-溴-2-苯氧基甲基-吡啶
Figure A20068004078101821
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在苯酚(1.92g、20.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入氢化钠(815mg、20.4mmol、以60％分散在油中)，于室温下搅拌20分钟。然后，加入制备例54-1-2中记载的5-溴-2-氯甲基-吡啶盐酸盐(4.2g、20.4mmol)和三乙基胺(28.0mL、20.4mmol)的混合物，于室温下搅拌30分钟，然后于70℃下搅拌45分钟。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10)纯化，得到标题化合物(4.40g、81.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.15(2H，s)，6.95-6.99(3H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.81-7.83(1H，m)，8.64-8.65(1H，m).
[制备例54-1-4]6-苯氧基甲基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078101822
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例54-1-3中记载的5-溴-2-苯氧基甲基-吡啶(4.40g、16.6mmol)的二乙基醚(250mL)溶液中滴入正丁基锂(2.55M正己烷溶液、8.46mL、21.6mmol)，于-78℃下搅拌40分钟。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(1.93mL、25.0mmol)，于-78℃下搅拌20分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(1.00g、28.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.29(2H，s)，6.97-7.01(3H，m)，7.29-7.33(2H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，9.05-9.06(1H，m)，10.12(1H，s).
[制备例54-1-5]5-(2-硝基-乙基)-2-苯氧基甲基-吡啶
Figure A20068004078101831
于氮气氛、室温下，在制备例54-1-4中记载的6-苯氧基甲基-吡啶-3-甲醛(1.00g、4.69mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中，加入甲醇锂(21.4mg、0.56mmol)。然后，冷却至0℃，加入硝基甲烷(372mg、6.10mmol)、甲醇锂(193mg、5.07mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液。在该残渣中加入四氢呋喃(20.0mL)，加入乙酸酐(6.24g、61.1mmol)、三乙基胺(1.42mL、10.2mmol)，于70℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂。在该残渣中加入甲醇(20.0mL)，于冰冷下(0℃)加入硼氢化钠(263mg、6.96mmol)。于0℃下搅拌5分钟后，于0℃下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(170mg、14.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.25(2H，t，J＝6.8Hz)，4.91(2H，t，J＝6.8Hz)，5.14(2H，s)，6.93-6.97(1H，m)，7.00-7.02(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.46-7.48(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.49-8.50(1H，m).
[制备例54-1-6](6-苯氧基甲基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101832
于氮气氛、室温下，在制备例54-1-5中记载的5-(2-硝基-乙基)-2-苯氧基甲基-吡啶(170mg、0.658mmol)的甲醇(7.00mL)溶液中加入甲醇锂(50.0mg、1.32mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(10.0mL)和无水四氢呋喃(5.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(231μL、2.11mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品(169mg、92.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.90(2H，s)，5.17(2H，s)，6.93-6.97(1H，m)，7.01-7.03(2H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.49-8.50(1H，m)，11.83(1H，s).
[实施例55]3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101841
于室温下，在制备例55-1-5中记载的(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯(200mg、0.679mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.423mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(237μL、1.7mmol)，于50℃下搅拌2小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(59mg、23％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，5.64(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.47-6.50(1H，m)，6.64-6.67(1H，m)，6.71-6.74(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63-7.69(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.11-8.12(1H，m).
起始物质(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例55-1-1]4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄腈
Figure A20068004078101851
于室温下，在2，6-二氟吡啶(5g、43.4mmol)和4-(羟甲基)苄腈(8.67g、65.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(2.56g、65.1mmol、以60％分散在油中)。在70℃下将该混合物搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)纯化，得到标题化合物(5.99g、61％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.41(2H，s)，6.74-6.77(1H，m)，6.87-6.89(1H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，7.90-7.96(1H，m).
[制备例55-1-2]4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078101852
于氮气氛、-70℃～-78℃下，在制备例55-1-1中记载的4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄腈(5.99g、26.2mmol)的甲苯溶液(41mL)中，加入氢化二异丁基铝(1.01M甲苯溶液、39.3mmol)。于室温下将该混合液搅拌2小时。将该混合液分配在乙酸乙酯和20％罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液中。通过硅藻土床过滤除去不溶物后，分配该滤液。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)纯化，得到标题化合物(4.57g、75％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.43(2H，s)，6.50-6.53(1H，m)，6.70-6.72(1H，m)，7.60-7.62(2H，m)，7.66-7.72(1H，m)，7.88-7.91(2H，m)，10.0(1H，s).
[制备例55-1-3]2-氟-6-(4-(E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101861
于100℃下，将制备例55-1-2中记载的4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(4.57g、19.8mmol)、硝基甲烷(2.13mL、39.6mmol)、乙酸铵(2.29g、29.7mmol)以及乙酸(45.7mL)的混合物搅拌19小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将该残渣溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(3.44g、63％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.39(2H，s)，6.50-6.53(1H，m)，6.68-6.71(1H，m)，7.52-7.61(5H，m)，7.66-7.72(1H，m)，8.03-8.99(1H，m).
[制备例55-1-4]2-氟-6-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101862
在制备例55-1-3中记载的2-氟-6-(4-(E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(3.44g、12.5mmol)的乙酸(3.44mL)和二甲基亚砜(58.5mL)的溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(757mg、20mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)纯化，得到标题化合物(1.6g、46％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.31-3.35(2H，m)，4.60-4.63(2H，m)，5.31(2H，s)，6.48-6.50(1H，m)，6.64-6.67(1H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.63-7.69(1H，m).
[制备例55-1-5](4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101871
在制备例55-1-4中记载的2-氟-6-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(1.6g、5.79mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入甲醇锂(449mg、11.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(24mL)和四氢呋喃(12mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(2.04mL、18.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配在乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣在乙酸乙酯中粉碎。收集该固体，在减压下干燥，得到标题化合物(1.36g、80％)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例56]3-(3-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101872
于室温下，在制备例56-1-5中记载的((4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯(800mg、2.72mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(200mg、1.69mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙基胺(948μL、6.8mmol)，于50℃下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(214mg、21％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.08(2H，s)，5.54(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.71-6.74(1H，m)，7.13-7.16(1H，m)，7.31-7.39(5H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.11-8.14(2H，m).
起始物质(4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例56-1-1]4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄腈
Figure A20068004078101881
于室温下，在2-溴-5-氟吡啶(5g、28.4mmol)和4-(羟甲基)-苄腈(5.67g、42.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(1.7g、42.4mmol、以60％分散在油中)。将该混合物在70℃下搅拌3小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.5g、85％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.15(2H，s)，7.14-7.17(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.70-7.72(2H，m)，8.12-8.13(1H，m).
[制备例56-1-2]4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)苯甲醛
Figure A20068004078101882
于氮气氛、-70℃～-78℃下，在制备例56-1-1中记载的4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄腈(5.5g、24.1mmol)的甲苯溶液(37mL)中，加入氢化二异丁基铝(35.8mL、1.01M甲苯溶液、36.2mmol)。将该混合液于室温下搅拌3小时。将该混合液分配在乙酸乙酯和20％罗谢尔盐水溶液中。通过硅藻土过滤除去不溶物后，分配该滤液。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(2.71g、49％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.31-5.33(2H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.88-7.96(2H，m)，8.21-8.22(1H，m)，10.0(1H，s).
[制备例56-1-3]5-氟-2-(4-((E)-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101891
将制备例56-1-2中记载的4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)苯甲醛(2.71g、11.7mmol)、硝基甲烷(1.26mL、23.4mmol)、乙酸铵(1.35g、17.6mmol)以及乙酸(30mL)的混合物在100℃下搅拌10小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(2.9g)。
该化合物不纯化地用于下一反应。
[制备例56-1-4](5-氟-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101892
在制备例56-1-3中记载的5-氟-2-(4-((E)-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(2.9g、10.6mmol)的乙酸(2.9mL)和二甲基亚砜(49mL)溶液中边适当冷却边加入硼氢化钠(642mg、17mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(1.63g、56％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.21-3.25(2H，m)，4.83-4.87(2H，m)，5.15(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.44-7.48(1H，m)，7.54-7.57(1H，m)，8.18-8.19(1H，m).
[制备例56-1-5](4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101901
在制备例56-1-4中记载的(5-氟-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(1.63g、5.9mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入甲醇锂(448mg、11.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(24mL)和四氢呋喃(12mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(2.07mL、18.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配在乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣在乙酸乙酯中粉碎。收集该固体，在减压下干燥，得到标题化合物(1.75g)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例57]3-(3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101902
使用制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(74mg、0.56mmol)和制备例57-1-3中记载的(1-苄基-1H-吡咯-3-基)乙羟肟酰氯(280mg、1.1mmol)，利用与实施例3相同的方法得到标题化合物(27mg、7.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.78(2H，s)，5.03(2H，s)，5.99(1H，d，J＝2.0Hz)，6.24(2H，brs)，6.68-6.80(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.36(3H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质(1-苄基-1H-吡咯-3-基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例57-1-1]1-苄基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吡咯
Figure A20068004078101911
使用1-苄基-1H-吡咯-3-甲醛(2.9g、15mmol)，利用与制备例3-1-3相同的方法得到标题化合物(3.0g、85％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.16(2H，s)，6.60-6.63(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.22-7.40(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝13.2Hz)，8.03(1H，d，J＝13.2Hz).
[制备例57-1-2]1-苄基-3-(2-硝基-乙基)-1H-吡咯
Figure A20068004078101912
使用制备例57-1-1中记载的1-苄基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-1H-吡咯(3.0g、13mmol)，利用与制备例3-1-4相同的方法得到标题化合物(2.3g、75％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.00(2H，d，J＝6.8Hz)，4.67(2H，d，J＝6.8Hz)，5.01(2H，s)，5.92(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.23-7.35(3H，m).
[制备例57-1-3](1-苄基-1H-吡咯-3-基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101913
使用制备例57-1-2.中记载的1-苄基-3-(2-硝基-乙基)-1H-吡咯(280mg、1.1mmol)，利用与制备例3-1-5相同的方法得到标题化合物(550mg、51％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.57(2H，s)，5.03(2H，s)，5.97(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.79(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.23-7.40(3H，m)，11.46(1H，s).
[实施例58]3-(3-(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101921
于室温下，在制备例58-1-5中记载的(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.508mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(30.0mg、0.254mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中，加入三乙基胺(106μL、0.762mmol)，于60℃下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)纯化，得到标题化合物(21.2mg、22.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.00(2H，s)，5.31(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.68-6.71(1H，m)，6.83(1H，s)，6.84-6.86(1H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.86-7.88(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，8.16-8.17(1H，m).
起始物质(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例58-1-1]5-溴-2-(4-氟-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101922
于氮气氛、0℃下，在4-氟苄基醇(2.60g、20.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入氢化钠(0.88g、22.2mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌10分钟。然后，于0℃下加入2，5-二溴吡啶(3.50g、14.8mmol)，于室温下搅拌19小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(3.75g、89.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.29(2H，s)，6.68-6.70(1H，m)，7.02-7.06(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，8.19-8.20(1H，m).
[制备例58-1-2]6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078101931
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例58-1-1中记载的5-溴-2-(4-氟-苄氧基)-吡啶(3.75g、13.3mmol)的二乙基醚(150mL)溶液中滴入正丁基锂(2.55M正己烷溶液、6.26mL、16.0mmol)，于-78℃下搅拌30分钟。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(1.54mL、20.0mmol)，于-78℃下搅拌5分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(2.23g、72.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.45(2H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.05-7.09(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，9.96(1H，s).
[制备例58-1-3]2-(4-氟-苄氧基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶
Figure A20068004078101932
于氮气氛、室温下，在制备例58-1-2中记载的6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-甲醛(2.23g、9.64mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中，加入硝基甲烷(2.94g、48.2mmol)、乙酸铵(1.49g、19.3mmol)，于105℃下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品(2.60g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.41(2H，s)，7.00-7.02(1H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.50-7.54(2H，m)，8.14-8.18(1H，m)，8.22-8.26(1H，m)，8.26-8.29(1H，m)，8.64-8.65(1H，m).
[制备例58-1-4]2-(4-氟-苄氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶
Figure A20068004078101941
于氮气氛下，在制备例58-1-3中记载的2-(4-氟-苄氧基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶(2.60g、9.48mmol)、乙酸(3.00mL)的二甲基亚砜(20.0mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(574mg、15.2mmol)，搅拌20分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(785mg、30.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，5.31(2H，s)，6.84-6.86(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.68-7.70(1H，m)，8.07-8.08(1H，m).
[制备例58-1-5](6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101942
于氮气氛、室温下，在制备例58-1-4中记载的2-(4-氟-苄氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶(785mg、2.84mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(216mg、5.68mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(5.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(998μL、9.09mmol)，然后于室温下搅拌45分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品(801mg、95.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.79(2H，s)，5.31(2H，s)，6.85-6.87(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.60-7.62(1H，m)，8.07-8.08(1H，m)，11.76(1H，s).
[实施例59]3-(3-(4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101951
于室温下，在制备例59-1-5中记载的(4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(200mg、0.679mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.423mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(237μL、1.7mmol)，于50℃下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(57mg、22％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.09(2H，s)，5.09(2H，s)，5.84(2H，brs)，6.30(1H，s)，6.74-6.77(1H，m)，6.80-6.82(1H，m)，6.90-6.91(1H，m)，7.33-7.42(3H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.19-8.21(2H，m).
起始物质(4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例59-1-1]4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄腈
Figure A20068004078101961
于室温下，在2-氯-4-氟吡啶(2.88g、21.9mmol)和4-(羟甲基)苄腈(4.37g、32.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(1.29g、32.9mmol、以60％分散在油中)。将该混合物于70℃下搅拌4小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(4.08g、82％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.17(2H，s)，6.81-6.83(1H，m)，6.908-6.913(1H，m)，7.52-7.54(2H，m)，7.70-7.73(2H，m)，8.23-8.24(1H，m).
[制备例59-1-2]4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078101962
于氮气氛、-70℃～-78℃下，在制备例59-1-1中记载的4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄腈(4.08g、17.9mmol)的甲苯溶液(28mL)中加入氢化二异丁基铝(26.6mL、1.01M甲苯溶液、26.9mmol)。将该混合液于室温下搅拌3小时。将该混合液分配于乙酸乙酯和20％罗谢尔盐水溶液中。用通过硅藻土的过滤除去不溶物后，分配该滤液。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(1.5g、36％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.20(2H，s)，6.82-6.84(1H，m)，6.92-6.93(1H，m)，7.57-7.59(2H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.22-8.24(1H，m)，10.0(1H，s).
[制备例59-1-3]4-氟-2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101971
将制备例59-1-2中记载的4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(1.5g、6.49mmol)、硝基甲烷(698μL、13mmol)、乙酸铵(750mg、9.74mmol)以及乙酸(15mL)的混合物在100℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.72g)。
该化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.16(2H，s)，6.82-6.84(1H，m)，6.917-6.923(1H，m)，7.49-7.51(2H，m)，7.59-7.62(3H，m)，8.00-8.04(1H，m)，8.23-8.24(1H，m).
[制备例59-1-4]4-氟-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078101972
在制备例59-1-3中记载的4-氟-2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(1.72g、6.27mmol)的乙酸(1.7mL)和二甲基亚砜(29mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(380mg、10mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(960mg、55％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.33-3.37(2H，m)，4.61-4.65(2H，m)，5.09(2H，s)，6.81-6.83(1H，m)，6.91-6.92(1H，m)，7.25-7.27(3H，m)，7.36-7.38(1H，m)，8.20-8.22(1H，m).
[制备例59-1-5](4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078101981
在制备例59-1-4中记载的4-氟-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(960mg、3.47mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(264mg、6.94mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(14mL)和四氢呋喃(7.2mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.22mL、11.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配在乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣在乙酸乙酯中粉碎。收集该固体，在减压下干燥，得到标题化合物(969mg)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例60]3-(3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078101982
于室温下，在制备例60-1-4中记载的3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(200mg、0.723mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(55mg、0.461mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(252μL、1.81mmol)，在50℃下搅拌2小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(52mg、20％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，5.20(2H，s)，5.80(2H，brs)，6.26(1H，s)，6.73-6.76(1H，m)，6.89-6.91(4H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.50-7.51(1H，m)，7.68-7.77(2H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.57-8.59(1H，m).
起始物质3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例60-1-1]3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078101991
将3-羟基苯甲醛(3g、24.6mmol)和碳酸钾(10.2g、73.8mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。在该悬浊液中加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(4.44g、27.1mmol)，于室温下搅拌14小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(2.98g、57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.27(2H，s)，7.24-7.29(2H，m)，7.44-7.52(4H，m)，7.71-7.76(1H，m)，8.62-8.63(1H，m)，9.98(1H，s).
[制备例60-1-2]2-(3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078101992
将制备例60-1-1中记载的3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛(2.98g、14mmol)、硝基甲烷(1.51mL、28mmol)、乙酸铵(1.62g、21mmol)以及乙酸(30mL)的混合物于100℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。将该有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(2.56g、71％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.27(2H，s)，7.12-7.17(3H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.62-8.64(1H，m).
[制备例60-1-3]2-(3-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102001
在制备例60-1-2中记载的2-(3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶(2.56g、10mmol)的乙酸(2.5mL)和二甲基亚砜(43mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(605mg、16mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(1.66g、64％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.20-3.23(2H，m)，4.83-4.87(2H，m)，5.44(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.91-6.93(1H，m)，7.00(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.86-7.88(1H，m)，8.21-8.24(1H，m)，8.75-8.76(1H，m).
[制备例60-1-4]3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102002
在制备例60-1-3中记载的2-(3-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(1.66g、6.43mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入甲醇锂(488mg、12.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(24mL)和四氢呋喃(12mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(2.26mL、20.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.25g)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例61]3-(3-(3-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102011
于室温下，在制备例61-1-4中记载的(3-苄氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(200mg、0.724mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(55mg、0.462mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(252μL、1.81mmol)，于50℃下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(58mg、22％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，5.05(2H，s)，5.68(2H，brs)，6.24(1H，s)，6.72-6.75(1H，m)，6.88-6.90(3H，m)，7.30-7.43(6H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.10-8.12(1H，m).
起始物质(3-苄氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例61-1-1]3-苄氧基-苯甲醛
Figure A20068004078102012
将3-羟基苯甲醛(3g、24.6mmol)和碳酸钾(10.2g、73.8mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。在该悬浊液中加入苄基溴(3.21mL、27.1mmol)，于室温下搅拌14小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(5.16g、99％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.13(2H，s)，7.24-7.25(1H，m)，7.35-7.49(8H，m)，9.98(1H，s).
[制备例61-1-2]1-苄氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
将制备例61-1-1中记载的3-苄氧基-苯甲醛(5.16g、24.3mmol)、硝基甲烷(2.16mL、48.6mmol)、乙酸铵(2.81g、36.5mmol)以及乙酸(50mL)的混合物于100℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(5.50g、89％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.11(2H，s)，7.10-7.16(3H，m)，7.35-7.45(6H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.95-7.98(1H，m).
[制备例61-1-3]1-苄氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102022
在制备例61-1-2中记载的1-苄氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(5.5g、21.5mmol)的乙酸(5.5mL)和二甲基亚砜(94mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.3g、34.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)纯化，得到标题化合物(3.14g、57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.17-3.21(2H，m)，4.83-4.86(2H，m)，5.07(2H，s)，6.84-6.86(1H，m)，6.88-6.90(1H，m)，6.96-6.97(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.44-7.46(2H，m).
[制备例61-1-4](3-苄氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102031
在制备例61-1-3中记载的1-苄氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯(3.14g、12.2mmol)的甲醇溶液(40mL)中加入甲醇锂(927mg、24.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(48mL)和四氢呋喃(24mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(2.95mL、26.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3.48g)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例62]3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102032
于室温下，在制备例62-1-6中记载的(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(25mg、0.088mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(8.0mg、0.068mmol)和三乙基胺(19μL、0.14mmol)，于55℃下搅拌1小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的粗品，然后，用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(3.8mg、15％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.90(2H，s)，4.04(2H，s)，5.54(2H，brs)，5.99(1H，td，J＝0.9，3.3Hz)，6.04(1H，d，J＝3.1Hz)，6.27(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝4.9，7.7Hz)，7.19-7.25(4H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz).
起始物质(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例62-1-1]4-((5-氯-呋喃-2-基)-羟基-甲基)-苄腈
Figure A20068004078102041
于-78℃下，在4-碘苄腈(3.0g、13mmol)和四氢呋喃(40mL)的混合物中滴入异丙基氯化镁(1～2M二乙基醚溶液、11mL、11～22mmol)，于0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，在相同温度下加入5-氯-2-糠醛(2.2g、17mmol)，慢慢升温至0℃。于0℃下搅拌30分钟后，在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水及乙酸乙酯，萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯，使用NH硅胶过滤。将滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品(3.2g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[制备例62-1-2]4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基胺
Figure A20068004078102042
于0℃下，在氢化锂铝(3.3g、69mmol)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入氯化铝(13g、96mmol)，于室温下搅拌1小时。于0℃下，在反应混合物中滴入制备例62-1-1中记载的4-((5-氯-呋喃-2-基)-羟基-甲基)-苄腈(3.2g)和四氢呋喃(10mL)的混合物，于室温下搅拌1小时。于0℃下在反应混合物中滴入28％氨水溶液，将过剩的试剂猝灭。将反应混合物调至室温，用硅藻土过滤。将滤液在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二乙基醚，过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗品(2.6g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.85(2H，s)，3.90(2H，s)，5.97(1H，td，J＝0.9，3.1Hz)，6.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝7.9Hz).
[制备例62-1-3](4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-甲醇
Figure A20068004078102051
于0℃下，在制备例62-1-2中记载的4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基胺(2.6g)、乙酸(25mL)及水(25mL)的混合物中加入亚硝酸钠(9.8g、140mmol)，于室温下搅拌40分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。于0℃下在残渣中加入甲醇(25mL)，然后，在相同温度下加入碳酸钾(3.3g、24mmol)。在相同温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)纯化，得到标题化合物(1.2mg、44％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.91(2H，s)，4.68(2H，s)，5.97(1H，d，J＝3.1Hz)，6.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz).
[制备例62-1-4]4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯甲醛
于室温下，在制备例62-1-3中记载的(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-甲醇(650mg、2.9mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入二氧化锰(6.5g、75mmol)，在室温下彻夜搅拌。用硅藻土过滤反应混合物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(530mg、83％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，6.04-6.05(1H，m)，6.07-6.08(1H，m)，7.40(2H，d，J＝7.9Hz)，7.84(2H，d，J＝7.9Hz)，10.00(1H，s).
[制备例62-1-5]2-氯-5-(4-(2-硝基-乙基)-苄基)呋喃
Figure A20068004078102061
于室温下，在制备例62-1-4中记载的4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯甲醛(270mg、1.2mmol)和乙酸(3mL)的混合物中加入硝基甲烷(500μL、9.3mmol)和乙酸铵(290mg、3.7mmol)，于100℃下搅拌3小时。将反应混合物调至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，使用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。在所得的残渣和乙酸(0.6mL)及二甲基亚砜(10mL)的混合物中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(76mg、2.0mmol)，在室温下搅拌10分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层。在减压下浓缩，将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(210mg、62％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(2H，s)，4.60(2H，t，J＝7.4Hz)，5.97(1H，d，J＝3.1Hz)，6.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz).
[制备例62-1-6](4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
于室温下，在制备例62-1-5中记载的2-氯-5-(4-(2-硝基-乙基)-苄基)呋喃(100mg、0.38mmol)和甲醇(2mL)的混合物中加入甲醇锂(29mg、0.75mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂。于-78℃下，在所得的残渣和二氯甲烷(2mL)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(91μL、0.83mmol)，于0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃后，加入水(1mL)，使其慢慢升温至室温。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水萃取。水洗有机层直至pH约为5。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(110mg、84％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.78(2H，s)，3.91(2H，s)，5.97-5.99(1H，m)，6.04(1H，d，J＝3.3Hz)，7.21(4H，d，J＝1.7Hz).
[实施例63]3-(3-(4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102071
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例63-1-2中记载的5-氯-2-氯甲基-吡啶(20mg、0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(41.1mg、93％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.17(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.68-6.72(1H，m)，6.80(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝1.6，4.8Hz)，8.64(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质5-氯-2-氯甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例63-1-1](5-氯-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078102081
于-78℃下，在2-溴-5-氯吡啶(2.0g、10.4mmol)和甲苯(50ml)的混合物中滴入1.6M正丁基锂己烷溶液(7.8mL、12.5mmol)，搅拌1小时。然后，在相同温度下，在该混合物中滴入N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL、52.0mmol)，于室温下进一步搅拌1 5分钟。在该反应溶液中加入水和四氢呋喃，剧烈搅拌。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。于0℃下，在该滤液中加入硼氢化钠(1.18g、31.2mmol)，于室温下搅拌1小时。将该反应溶液分配在水和四氢呋喃中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(己烷∶二乙基醚＝1∶2)纯化，得到标题化合物(706mg、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.75(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例63-1-2]5-氯-2-氯甲基-吡啶
Figure A20068004078102082
在制备例63-1-1中记载的(5-氯-吡啶-2-基)-甲醇(706mg、4.92mmol)和二氯甲烷(70mL)的混合物中加入亚硫酰氯(539μL、7.38mmol)，于室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(620.0mg、78％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.66(2H，s)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.8Hz).
[实施例64]3-(3-(3-苯氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102091
于室温下，在制备例64-1-3中记载的(3-苯氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.573mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(30.0mg、0.254mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中，加入三乙基胺(106μL、0.762mmol)，于60℃下搅拌2小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)纯化，进一步将混合物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(6.6mg，43％)。
MS m/e(ESI)344.07(MH+)
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：4.08(2H，s)，6.81(1H，s)，6.85-6.87(1H，m)，6.96-6.98(3H，m)，7.03-7.12(3H，m)，7.29-7.36(3H，m)，8.03-8.04(1H，m)，8.32-8.34(1H，m).
起始物质(3-苯氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例64-1-1]1-((E)-2-硝基-乙烯基)-3-苯氧基-苯
Figure A20068004078102092
于氮气氛、室温下，在3-苯氧基苯甲醛(3.00g、15.1mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中，加入硝基甲烷(4.61g、75.5mmol)、乙酸铵(2.33g、30.2mmol)，于100℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(3.60g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.03-7.06(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，8.13(1H，d，J＝13.6Hz)，8.25(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例64-1-2]1-(2-硝基-乙基)-3-苯氧基-苯
Figure A20068004078102101
于氮气氛下，在制备例64-1-1中记载的1-((E)-2-硝基-乙烯基)-3-苯氧基-苯(3.60g、14.9mmol)、乙酸(3.00mL)的二甲基亚砜(30.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(902mg、23.8mmol)，搅拌3分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(2.47g、68.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，t，J＝6.8Hz)，6.85-6.88(1H，m)，6.98-7.00(3H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.37-7.41(2H，m).
[制备例64-1-3](3-苯氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102102
于氮气氛、室温下，在制备例64-1-2中记载的1-(2-硝基-乙基)-3-苯氧基-苯(800mg、3.29mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中，加入甲醇锂(250mg、6.58mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，于残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中在反应混合物中滴入钛(IV)(1.08mL、9.87mmol)，然后于室温下搅拌45分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(860mg、100％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.81(2H，s)，6.90-6.91(2H，m)，7.00-7.04(3H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.34-7.42(3H，m)，11.75(1H，s).
[实施例65]3-(3-(3-丁氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102111
于室温下，在制备例65-1-4中记载的(3-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.621mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(47mg、0.396mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(216μL、1.55mmol)，于50℃下搅拌2小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(33mg、8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.95-0.99(3H，m)，1.46-1.51(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，4.02(2H，s)，5.51(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.70-6.73(1H，m)，6.79-6.86(4H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.12-8.13(1H，m).
起始物质(3-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例65-1-1]3-丁氧基-苯甲醛
Figure A20068004078102112
将3-羟基苯甲醛(3g、24.6mmol)和碳酸钾(10.2g、73.8mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。在该悬浊液中加入1-溴丁烷(3.17mL、29.5mmol)，于室温下搅拌19小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.23g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.97-1.01(3H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.76-1.81(2H，m)，4.01-4.04(2H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.384-7.390(1H，m)，7.43-7.45(2H，m)，9.97(1H，s).
[制备例65-1-2]1-丁氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
将制备例65-1-1中记载的3-丁氧基-苯甲醛(4.23g、23.7mmol)、硝基甲烷(2.55mL、47.4mmol)、乙酸铵(2.74g、35.6mmol)以及乙酸(40mL)的混合物于100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(3.92g、75％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93-0.96(3H，m)，1.42-1.47(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.458-7.462(1H，m)，8.09(1H，d，J＝13.6Hz)，8.27(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例65-1-3]1-丁氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102122
在制备例65-1-2中记载的1-丁氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(3.92g、17.7mmol)的乙酸(3.9mL)和二甲基亚砜(67mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.07g、28.3mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(2.29g、58％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.91-0.95(3H，m)，1.38-1.47(2H，m)，1.65-1.70(2H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.92-3.95(2H，m)，4.82-4.86(2H，m)，6.78-6.82(2H，m)，6.85-6.86(1H，m)，7.18-7.22(1H，m).
[制备例65-1-4](3-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102131
在制备例65-1-3中记载的1-丁氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯(2.29g、10.3mmol)的甲醇溶液(28mL)中加入甲醇锂(782mg、20.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(33mL)和四氢呋喃(16.5mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(2.49mL、22.7mmol)。将该混合物于室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(2.85g)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例66]3-(3-(3-环丙基甲氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102132
于室温下，在制备例66-1-4中记载的(3-环丙基甲氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.624mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(47mg、0.398mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(220μL、1.56mmol)，于50℃下搅拌2小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(26mg、13％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.32-0.36(2H，m)，0.62-0.66(2H，m)，1.24-1.28(1H，m)，3.78-3.80(2H，m)，4.02(2H，s)，5.55(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.70-6.74(1H，m)，6.79-6.87(3H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，8.11-8.13(1H，m).
起始物质(3-环丙基甲氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例66-1-1]3-环丙基甲氧基-苯甲醛
Figure A20068004078102141
将3-羟基苯甲醛(3g、24.6mmol)和碳酸钾(10.2g、73.8mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。在该悬浊液中加入环丙基甲基氯(2.86mL、29.5mmol)，于室温下搅拌19小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.32g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.36-0.39(2H，m)，0.65-0.69(2H，m)，1.24-1.29(1H，m)，3.86-3.88(2H，m)，7.18-7.21(1H，m)，7.37-7.38(1H，m)，7.44-7.45(2H，m)，9.97(1H，s).
[制备例66-1-2]1-环丙基甲氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102142
将制备例66-1-1中记载的3-环丙基甲氧基-苯甲醛(4.32g、24.5mmol)、硝基甲烷(2.64mL、49mmol)、乙酸铵(2.83g、36.8mmol)以及乙酸(40mL)的混合物于100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(3.73g、69％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.31-0.36(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，1.22-1.26(1H，m)，3.86-3.91(2H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.08(1H，d，J＝14Hz)，8.27(1H，d，J＝14Hz).
[制备例66-1-3]1-环丙基甲氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102151
在制备例66-1-2中记载的1-环丙基甲氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(3.73g、17mmol)的乙酸(3.7mL)和二甲基亚砜(63mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.03g、27.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(2.21g、59％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.30-0.32(2H，m)，0.54-0.57(2H，m)，1.17-1.24(1H，m)，3.17-3.19(2H，m)，3.78-3.80(2H，m)，4.82-4.85(2H，m)，6.77-6.82(2H，m)，6.85-6.86(1H，m)，7.17-7.21(1H，m).
[制备例66-1-4](3-环丙基甲氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102152
在制备例66-1-3中记载的1-环丙基甲氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯(2.21g、10mmol)的甲醇溶液(27mL)中加入甲醇锂(759mg、20mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(32mL)和四氢呋喃(16mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(2.42mL、22mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(2.5g)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例67]3-(3-(4-丁氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102161
于室温下，在制备例67-1-4中记载的(4-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.619mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(47mg、0.395mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(216μL、1.55mmol)，于50℃下搅拌2小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(27mg、14％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.95-0.99(3H，m)，1.44-1.53(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，4.00(2H，s)，5.65(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.71-6.74(1H，m)，6.86-6.88(2H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.10-8.12(1H，m).
起始物质(4-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例67-1-1]4-丁氧基-苯甲醛
Figure A20068004078102162
将4-羟基苯甲醛(3g、24.6mmol)和碳酸钾(10.2g、73.8mmol)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。在该悬浊液中加入1-溴丁烷(3.17mL、29.5mmol)，于室温下搅拌17小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.72g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.97-1.01(3H，m)，1.48-1.54(2H，m)，1.79-1.82(2H，m)，4.03-4.07(2H，m)，6.98-7.00(2H，m)，7.82-7.84(2H，m)，9.88(1H，s).
[制备例67-1-2]1-丁氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
将制备例67-1-1中记载的4-丁氧基-苯甲醛(4.72g、26.5mmol)、硝基甲烷(2.85mL、53mmol)、乙酸铵(3.06g、39.8mmol)以及乙酸(40mL)的混合物于100℃下搅拌13小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(4.44g、76％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92-0.95(3H，m)，1.41-1.46(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，4.04-4.09(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝13.6Hz)，8.13(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例67-1-3]1-丁氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102172
在制备例67-1-2中记载的1-丁氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(4.44g、20.1mmol)的乙酸(4.4mL)和二甲基亚砜(75mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.22g、32.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(3.42g、76％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.90-0.95(3H，m)，1.37-1.47(2H，m)，1.63-1.70(2H，m)，3.12-3.16(2H，m)，3.91-3.94(2H，m)，4.76-4.80(2H，m)，6.83-6.87(2H，m)，7.14-7.18(2H，m).
[制备例67-1-4](4-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102181
在制备例67-1-3中记载的1-丁氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯(3.42g、15.3mmol)的甲醇溶液(42mL)中加入甲醇锂(1.16g、30.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(50mL)和四氢呋喃(25mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(3.7mL、33.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3.5g)。
该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例68]3-(3-(4-苄基氨基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例68-1-4中记载的(4-苄基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.546mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(41mg、0.348mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(190μL、1.37mmol)，于50℃下搅拌7小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(14mg、7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.94(2H，s)，4.32(2H，s)，5.69(2H，brs)，6.26(1H，s)，6.59-6.62(2H，m)，6.71-6.74(1H，m)，7.06-7.09(2H，m)，7.24-7.38(4H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.09-8.10(1H，m).
需要说明的是，NH-CH2Ph的氨基上的质子未在NMR图谱上观测到。
起始物质(4-苄基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例68-1-1]4-苄基氨基-苯甲醛
于氮气氛、-70℃～-78℃下，在4-苄基氨基-苄腈(5g、24mmol)的甲苯溶液(35mL)中，加入氢化二异丁基铝(35.6mL、1.01M甲苯溶液、36mmol)。将该混合液于室温下搅拌5小时。将该混合液分配在乙酸乙酯和20％罗谢尔盐水溶液中。用硅藻土过滤除去不溶物后，分配该滤液。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(5g、99％)。该化合物不纯化地用于下一反应。
[制备例68-1-2]苄基-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯基)-胺
将制备例68-1-1中记载的4-苄基氨基-苯甲醛(5g、23.7mmol)、硝基甲烷(2.55mL、47.4mmol)、乙酸铵(2.74g、35.6mmol)以及乙酸(50mL)的混合物于100℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(5.82g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.41-4.43(2H，m)，4.68(1H，brs)，6.62-6.67(2H，m)，7.25-7.39(6H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)，7.93-7.96(1H，m).
[制备例68-1-3]苄基-(4-(2-硝基-乙基)-苯基)-胺
Figure A20068004078102201
在制备例68-1-2中记载的苄基-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯基)-胺(5.82g、22.9mmol)的乙酸(5.8mL)和二甲基亚砜(100mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.39g、36.6mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(2.79g、48％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.19-3.22(2H，m)，4.32(2H，s)，4.52-4.56(3H，m)，6.60-6.62(2H，m)，7.00-7.02(2H，m)，7.27-7.37(5H，m).
[制备例68-1-4](4-苄基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102202
在制备例68-1-3中记载的苄基-(4-(2-硝基-乙基)-苯基)-胺(1g、3.91mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(297mg、30.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(15mL)和四氢呋喃(7.6mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(945μL、8.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.1g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例69]3-(3-(4-苯基氨基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102211
于室温下，在制备例69-1-4中记载的(4-苯基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.576mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(43mg、0.367mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(201μL、1.44mmol)，于50℃下搅拌7小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(48mg、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，5.58(2H，brs)，5.70(1H，brs)，6.29(1H，s)，6.71-6.74(1H，m)，6.91-6.95(1H，m)，7.03-7.07(4H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.11-8.13(1H，m).
起始物质(4-苯基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例69-1-1]4-苯基氨基-苯甲醛
Figure A20068004078102212
于氮气氛、-78℃下，在4-苯基氨基-苄腈(3g、15.4mmol)的甲苯溶液(20mL)中，加入氢化二异丁基铝(22.9mL、1.01M甲苯溶液、23.1mmol)。将该混合液在室温下搅拌5小时。将该混合液分配在乙酸乙酯和20％罗谢尔盐水溶液中。利用硅藻土过滤除去不溶物后，分配该滤液。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3g、98％)。该化合物不纯化地用于下一反应。
[制备例69-1-2](4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯基)-苯基-胺
Figure A20068004078102221
将制备例69-1-1中记载的4-苯基氨基-苯甲醛(3g、15.2mmol)、硝基甲烷(1.63mL、30.4mmol)、乙酸铵(1.76g、22.8mmol)以及乙酸(30mL)的混合物于100℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3.2g)。该化合物不纯化地用于下一反应。
[制备例69-1-3](4-(2-硝基-乙基)-苯基)-苯基-胺
Figure A20068004078102222
在制备例69-1-2中记载的(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯基)-苯基-胺(3.2g、13.4mmol)的乙酸(3.2mL)和二甲基亚砜(54mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(811mg、21.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(2.01g、62％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.24-3.28(2H，m)，4.56-4.60(2H，m)，5.81(1H，brs)，6.93-6.98(1H，m)，7.00-7.12(6H，m)，7.24-7.29(2H，m).
[制备例69-1-4](4-苯基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102223
在制备例69-1-3中记载的(4-(2-硝基-乙基)-苯基)-苯基-胺(1g、4.13mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(314mg、8.26mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(15mL)和四氢呋喃(7.6mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(999μL、9.09mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.2g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例70]3-(3-(4-丁基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102231
于室温下，在制备例70-1-3中记载的(4-丁基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.665mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.424mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入三乙基胺(232μL、1.66mmol)，于50℃下搅拌8小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(55mg、18％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.91-0.94(3H，m)，1.31-1.40(2H，m)，1.55-1.63(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，4.03(2H，s)，5.53(2H，brs)，6.26(1H，s)，6.70-6.73(1H，m)，7.14-7.20(4H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.11-8.13(1H，m).
起始物质(4-丁基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例70-1-1]1-丁基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102232
将4-正丁基苯甲醛(5g、30.8mmol)、硝基甲烷(3.31mL、61.6mmol)、乙酸铵(3.56g、46.2mmol)以及乙酸(50mL)的混合物于100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(5.7g)。
该化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.92-0.95(3H，m)，1.34-1.39(2H，m)，1.58-1.65(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，7.25-7.27(2H，m)，7.45-7.48(2H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.98-8.02(1H，m).
[制备例70-1-2]1-丁基-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102241
在制备例70-1-1中记载的1-丁基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(5.7g、27.8mmol)的乙酸(5.7mL)和二甲基亚砜(95mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.68g、44.5mmol)。将该混合物于室温下搅拌3小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(1.48g、26％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.90-0.94(3H，m)，1.31-1.37(2H，m)，1.54-1.61(2H，m)，2.56-2.60(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，4.57-4.61(2H，m)，7.10-7.15(4H，m).
[制备例70-1-3](4-丁基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102242
在制备例70-1-2中记载的1-丁基-4-(2-硝基-乙基)-苯(1.48g、7.14mmol)的甲醇溶液(18mL)中加入甲醇锂(542mg、14.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(22mL)和四氢呋喃(11mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.7mL、15.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.5g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例71]3-(3-(6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102251
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(20mg、0.17mmol)和制备例71-1-4中记载的(6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(95mg、0.34mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，加入三乙基胺(47μL、0.34mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌3小时。于室温下在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(33mg、33％)。
MS m/e(ESI)(MH+)363.01(MH+)
起始物质(6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例71-1-1]5-溴-2-(3-氟-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078102252
在3-氟苯酚(3.30g、29.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入氢化钠(1.41g、29.4mmol、以50％分散在油中)，于0℃下搅拌10分钟。然后，于0℃下，在该混合物中加入2，5-二溴吡啶(4.64g、19.6mmol)，进一步于110℃下搅拌7小时45分钟。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(5.81g、定量)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.00-7.02(1H，m)，7.08-7.13(3H，m)，7.43-7.49(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz).
[制备例71-1-2]6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078102261
于氮气氛、-78℃下，在制备例71-1-1中记载的5-溴-2-(3-氟-苯氧基)-吡啶(5.81g、21.7mmol)的二乙基醚(100mL)溶液中加入正丁基锂(13.8mL、1.57M正己烷溶液、21.7mmol)，于-78℃下搅拌40分钟。然后，于-78℃下在该混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.02mL、26.0mmol)，边慢慢升温至0℃边搅拌25分钟。于0℃下在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物(2.47g、52％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.91-7.01(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.42(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，9.98(1H，s).
[制备例71-1-3]2-(3-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶
Figure A20068004078102262
在制备例71-1-2中记载的6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(2.47g、11.4mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入硝基甲烷(3.09mL、57.0mmol)和乙酸铵(1.76g、22.8mmol)，于100℃下搅拌6小时。于室温下在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的二甲基亚砜(35mL)和乙酸(5mL)的溶液中加入硼氢化钠(681mg、17.1mmol)，于室温下搅拌40分钟。在该反应混合物中，边适当冷却边在室温下加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(1.96g、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.30(2H，t，J＝7.1Hz)，4.61(2H，t，J＝7.1Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz).
[制备例71-1-4](6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102271
在制备例71-1-3中记载的2-(3-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶(1.96g、7.47mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入甲醇锂(567mg、14.9mmol)，于室温下搅拌35分钟。在减压下浓缩该反应混合物。于氮气氛、-78℃下，在该残渣的四氢呋喃(20mL)和二氯甲烷(20mL)的悬浊液中加入四氯化钛(IV)(1.81mL、16.4mmol)，于0℃下搅拌1小时15分钟。于0℃下在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(2.1g、定量)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.77(2H，s)，6.87-6.95(4H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz).
[实施例72]3-(3-(6-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102281
于氮气氛、室温下，在制备例72-1-3中记载的2-(4-氟-苯氧基甲基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶(50.0mg、0.181mmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入甲醇锂(13.7mg、0.362mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(4.00ml)和无水四氢呋喃(2.00ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(63.7μL、0.579mmol)，然后，于0℃下搅拌40分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(43.0mg)。于室温下，在该粗产物(23.0mg)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(3.44mg、0.029mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(12.2μL、0.083mmol)，在室温下搅拌2小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)纯化，进一步将混合物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(3.62mg，25.4％)。
MS m/e(ESI)377.18(MH+)
起始物质2-(4-氟-苯氧基甲基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶用以下的方法合成。
[制备例72-1-1]5-溴-2-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102282
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在4-氟苯酚(3.00g、26.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入氢化钠(1.00g、25.0mmol、以60％分散在油中)，于室温下搅拌20分钟。然后，加入制备例54-1-2中记载的5-溴-2-氯甲基-吡啶盐酸盐(4.6g、22.3mmol)和三乙基胺(30.6mL、20.4mmol)的混合物，于室温下搅拌10分钟。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(4.0g、63.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.10(2H，s)，6.88-6.91(2H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.40-7.42(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.64-8.65(1H，m).
[制备例72-1-2]6-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078102291
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例72-1-1中记载的5-溴-2-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶(4.00g、14.2mmol)的二乙基醚(100mL)溶液中，滴入正丁基锂(2.55M正己烷溶液、6.13mL、15.6mmol)，于-78℃下搅拌40分钟。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(1.32mL、17.0mmol)，于-78℃下搅拌5分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(1.00g、30.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.25(2H，s)，6.91-7.02(4H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.19-8.22(1H，m)，9.04-9.05(1H，m)，10.12(1H，s).
[制备例72-1-3]2-(4-氟-苯氧基甲基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶
Figure A20068004078102292
于氮气氛下，在制备例72-1-2中记载的6-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-甲醛(500mg、1.30mmol)的乙酸(5.00mL)溶液中加入硝基甲烷(923mg、15.1mmol)、乙酸铵(333mg、4.32mmol)，于105℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。将该滤液在减压下蒸馏除去溶剂。在该残渣中加入二甲基亚砜(10.0mL)、乙酸(600μL)，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(131mg、3.46mmol)。搅拌20分钟后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(50mg、8.38％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.36(2H，t，J＝6.8Hz)，4.96(2H，t，J＝6.8Hz)，5.40(2H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.75(1H，s).
[实施例73]3-(3-(4-苯基氨基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102301
在制备例73-1-6中记载的(4-苯基氨基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.546mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(41mg、0.348mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(104μL、0.748mmol)，于室温下搅拌7小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)纯化，得到标题化合物(11mg、6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.05(2H，s)，4.32(2H，s)，5.39(2H，brs)，6.26(1H，s)，6.62-6.64(2H，m)，6.69-6.74(2H，m)，7.15-7.23(5H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.69-7.72(1H，m)，8.13-8.15(1H，m).
起始物质(4-苯基氨基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例73-1-1]4-[1，3]二氧戊环-2-基苯甲醛
Figure A20068004078102311
于-78℃下，在2-(4-溴-苯基)-1，3-二氧戊环(8g、34.9mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)中，滴入正丁基锂(19.6mL、2.67M己烷溶液、52.4mmol)。于-78℃下搅拌1小时后，在该混合物中加入N-甲酰基吗啉(4.42g、38.4mmol)，进一步在该温度下搅拌3小时。将该混合物分配于二乙基醚和水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(6.3g)。该化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.04-4.16(4H，m)，5.89(1H，s)，7.65-7.67(2H，m)，7.90-7.92(2H，m)，10.0(1H，s).
[制备例73-1-2](4-[1，3]二氧戊环-2-基-苄基)-苯基-胺
Figure A20068004078102312
在制备例73-1-1中记载的4-[1，3]二氧戊环-2-基苯甲醛(6.32g、35.5mmol)、苯胺(2.08mL、35.5mmol)以及乙酸(10.2mL、178mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15g、71mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(4.16g、46％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.02-4.15(5H，m)，4.35(2H，s)，5.81(1H，s)，6.61-6.63(2H，m)，6.69-6.73(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.45-7.47(2H，m).
[制备例73-1-3]4-苯基氨基甲基-苯甲醛
Figure A20068004078102321
在制备例73-1-2记载的(4-[1，3]二氧戊环-2-基-苄基)-苯基-胺(4.16g、16.3mmol)的甲醇和四氢呋喃的混合溶液(1∶1、20mL)中加入5N盐酸(20mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3.5g)。该化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.19(1H，brs)，4.45(2H，s)，6.59-6.62(2H，m)，6.72-6.76(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.84-7.87(2H，m)，10.0(1H，s).
[制备例73-1-4](4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄基)-苯基-胺
将制备例73-1-3中记载的4-苯基氨基甲基-苯甲醛(3.5g、16.6mmol)、硝基甲烷(4.46mL、83mmol)、乙酸铵(2.56g、33.2mmol)以及乙酸(30mL)的混合物于100℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)纯化，得到标题化合物(1.53g、36％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.16(1H，brs)，4.42(2H，m)，6.60-6.62(2H，m)，6.72-6.76(1H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.51-7.53(2H，m)，7.58(1H，d，J＝13.6Hz)，8.00(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例73-1-5](4-(2-硝基-乙基)-苄基)-苯基-胺
Figure A20068004078102331
在制备例73-1-4中记载的(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄基)-苯基-胺(1.53g、6.02mmol)的乙酸(1.5mL)和二甲基亚砜(26mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(364mg、9.63mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.5g)。该化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.29-3.33(2H，m)，4.32(2H，s)，4.59-4.62(2H，m)，6.61-6.63(2H，m)，6.70-6.74(1H，m)，7.15-7.20(4H，m)，7.33-7.35(2H
[制备例73-1-6](4-苯基氨基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102332
在制备例73-1-5中记载的(4-(2-硝基-乙基)-苄基)-苯基-胺(1.5g、5.66mmol)的甲醇溶液(24mL)中加入甲醇锂(430mg、11.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(25mL)和四氢呋喃(12.5mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.99mL、18.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.5g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例74]3-(3-(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102333
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(9.0mg、0.076mmol)和制备例74-1-4中记载的(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(28mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三乙基胺(21μL、0.15mmol)，于55℃下搅拌5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物的粗品。然后，用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化。浓缩流动相时，加入三乙基胺使溶剂为碱性，在减压下浓缩。水洗所得的残渣，得到标题化合物(1.0mg、4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.01(2H，s)，5.53(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝4.9，7.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.25(4H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz).
起始物质(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例74-1-1]5-溴-2-(2-氟-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078102341
于0℃下，在2-氟苯酚(2.1g、19mmol)、2，5-二溴吡啶(3.0g、13mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入氢化钠(730mg、15mmol、以50％分散在油中)，在室温下搅拌10分钟。然后，将反应混合物于110℃下搅拌5小时。将反应混合物调至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次，然后用饱和食盐水洗涤。在减压下浓缩，将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得到标题化合物(940mg、28％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.91-6.93(1H，m)，7.16-7.24(4H，m)，7.79(1H，ddd.J＝0.6，2.6，8.6Hz)，8.17(1H，dd，J＝0.6，2.6Hz).
[制备例74-1-2]6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078102351
于氮气氛、-78℃下，在制备例74-1-1中记载的5-溴-2-(2-氟-苯氧基)-吡啶(500mg、1.9mmol)和四氢呋喃(7mL)的混合物中，加入正丁基锂(1.7mL、1.5M正己烷溶液、2.6mmol)，在相同温度下搅拌1 5分钟。于相同温度下，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.29mL、3.7mmol)，慢慢升温至0℃。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(210mg、53％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.12-7.15(1H，m)，7.20-7.31(4H，m)，8.22(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.60(1H，dd，J＝0.6，2.4Hz)，9.99(1H，d，J＝0.6Hz).
[制备例74-1-3]2-(2-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶
在制备例74-1-2中记载的6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(210mg、0.97mmol)和乙酸(3mL)的混合物中加入硝基甲烷(0.39mL、7.3mmol)和乙酸铵(220mg、2.9mmol)，于100℃下搅拌3小时。将反应混合物调至室温，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在所得的残渣中加入二甲基亚砜(3mL)及乙酸(0.2mL)的混合物，在反应混合物中边适当冷却边于室温下加入硼氢化钠(58mg、1.5mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。于室温下在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(150mg、61％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.28(2H，t，J＝7.1Hz)，4.59(2H，t，J＝7.1Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.24(4H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz).
[制备例74-1-4](6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102361
于室温下，在制备例74-1-3中记载的2-(2-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶(150mg、0.59mmol)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入甲醇锂(45mg、1.2mmol)，于室温下搅拌5分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂。于-78℃下在所得的残渣、二氯甲烷(2mL)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(140μL、1.3mmol)，于0℃下搅拌80分钟。将反应混合物冷却至-78℃后，加入水(1mL)，使其慢慢升温至室温。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层至pH约为5，然后，用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层后，在减压下浓缩，得到标题化合物的粗品(160mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.74(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.25(4H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz).
[实施例75]3-(3-(6-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102362
在制备例75-1-4中记载的(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(25mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(6.0mg、0.051mmol)和三乙基胺(21μL、0.15mmol)，于55℃下搅拌5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(5.9mg、32％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.41(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06-7.12(4H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.7，7.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz).
起始物质(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例75-1-1]5-溴-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078102371
于0℃下，在4-氟苯酚(2.1g、19mmol)、2，5-二溴吡啶(3.0g、13mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入氢化钠(730mg、15mmol、以50％分散在油中)，在室温下搅拌10分钟。然后将反应混合物于110℃下搅拌5小时。将反应混合物调至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次，然后用饱和食盐水洗涤。在减压下浓缩，将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得到标题化合物(2.6g、75％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.83-6.85(1H，m)，7.09(4H，d，J＝6.4Hz)，7.76-7.79(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝0.6，2.6Hz).
[制备例75-1-2]6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078102372
于氮气氛、-78℃下，在制备例75-1-1中记载的5-溴-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶(940mg、3.5mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入正丁基锂(1.7mL、1.5M正己烷溶液、2.6mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。于相同温度下，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.54mL、7.0mmol)，慢慢升温至0℃。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(280mg、36％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.04-7.06(1H，m)，7.13-7.15(4H，m)，8.20(1H，ddd，J＝0.9，2.4，8.6Hz)，8.61(1H，dd，J＝0.6，2.4Hz)，9.99(1H，d，J＝0.6Hz).
[制备例75-1-3]2-(4-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶
Figure A20068004078102381
在制备例75-1-2中记载的6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(150mg、0.69mmol)和乙酸(2mL)的混合物中加入硝基甲烷(0.28mL、5.2mmol)和乙酸铵(160mg、2.1mmol)，于100℃下搅拌3小时。将反应混合物调至室温，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在所得的残渣中加入二甲基亚砜(3mL)及乙酸(0.2mL)的混合物，在反应混合物中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(42mg、1.1mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。于室温下在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(130mg、70％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.28(2H，t，J＝7.1Hz)，4.60(2H，t，J＝7.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝0.4，8.4Hz)，7.09(4H，d，J＝6.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz).
[制备例75-1-4](6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102391
于室温下，在制备例75-1-3中记载的2-(4-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-吡啶(120mg、0.46mmol)和甲醇(2mL)的混合物中加入甲醇锂(35mg、0.91mmol)，于室温下搅拌5分钟。在减压下浓缩反应混合物。在所得的残渣中，加入二氯甲烷(2mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物，于-78℃下在反应混合物中加入氯化钛(IV)(110μL、1.0mmol)，于0℃下搅拌100分钟。将反应混合物冷却到0℃后，加入水(1mL)，使其慢慢升温至室温。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层至pH约为5，然后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下浓缩，得到标题化合物的粗品(130mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例76]3-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在于氮气氛、室温下，在制备例76-1-3中记载的3-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)-吡啶(819mg、3.35mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入甲醇锂(254mg、6.70mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0ml)和无水四氢呋喃(7.00ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(1.18mL、10.7mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(400mg)。于室温下，在该粗产物(250mg)、制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(142μL、1.02mmol)，于60℃下搅拌3小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，进一步将混合物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(11.7mg，10.0％)。
MS m/e(ESI)345.13(MH+)
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：4.17(2H，s)，6.89(1H，s)，7.06-7.10(1H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.48-8.50(2H，m)，7.94-7.98(1H，m)，8.04-8.06(1H，m)，8.08-8.11(1H，m)，8.37-8.39(1H，m)，8.55(1H，d，J＝5.6Hz)，8.60(1H，d，J＝2.8Hz).
起始物质3-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)-吡啶用以下的方法合成。
[制备例76-1-1]4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078102401
于氮气氛下，在3-羟基吡啶(3.00g、31.5mmol)、4-氟苯甲醛(5.08g、41.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入碳酸钾(8.71g、63.0mmol)，于70℃下搅拌17小时。然后，将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物(1.70g、27.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.09-7.11(2H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.88-7.91(2H，m)，8.48-8.51(2H m)，9.96(1H，s).
[制备例76-1-2]3-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078102402
于氮气氛、室温下，在制备例76-1-1中记载的4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲醛(1.70g、8.53mmol)的乙酸(17.0mL)溶液中加入硝基甲烷(2.60g、42.7mmol)、乙酸铵(1.32g、17.1mmol)，于110℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(2.00g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.12-7.14(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.91-7.94(2H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.46-8.47(2H，m).
[制备例76-1-3]3-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078102411
于氮气氛下，在制备例76-1-2中记载的3-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基)-吡啶(2.00g、8.26mmol)、乙酸(2.00mL)的二甲基亚砜(15.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(500mg、13.2mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(819mg、40.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.26(2H，t，J＝6.8Hz)，4.88(2H，t，J＝6.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68-7.76(2H，m)，8.23(1H，s)，8.35(1H，d，J＝5.2Hz).
[实施例77]3-(3-(4-(噻吩-3-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102412
在制备例77-1-4中记载的(4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.532mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40mg、0.339mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(185μL、1.33mmol)，于50℃下搅拌3小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(46mg、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，5.06(2H，s)，5.41(2H，brs)，6.24(1H，s)，6.69-6.72(1H，m)，6.93-6.95(2H，m)，7.14-7.15(1H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.69-7.71(1H，m)，8.13-8.14(1H，m).
起始物质(4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例77-1-1]4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078102421
在偶氮二甲酸二乙酯(16.1mL、40.9mmol)的四氢呋喃溶液(250mL)中加入4-羟基苯甲醛(5g、40.9mmol)、3-噻吩甲醇(3.86mL、40.9mmol)以及PS-三苯基膦(29g、1.41mmol/g、40.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌7小时。在减压下浓缩该混合物，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(3.61g、40％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.17(2H，s)，7.07-7.09(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.84-7.86(2H，m)，9.90(1H，s).
[制备例77-1-2]3-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-噻吩
Figure A20068004078102422
将制备例77-1-1中记载的4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯甲醛(3.61g、16.5mmol)、硝基甲烷(4.44mL、82.5mmol)、乙酸铵(2.54g、33mmol)以及乙酸(36mL)的混合物于100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.1g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.14(2H，s)，7.01-7.03(2H，m)，7.14-7.16(1H，m)，7.34-7.35(1H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.50-7.54(3H，m)，7.96-8.00(1H，m).
[制备例77-1-3]3-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-噻吩
Figure A20068004078102431
在制备例77-1-2中记载的3-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-噻吩(4.1g、15.7mmol)的乙酸(4.1mL)和二甲基亚砜(70mL)的溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(950mg、25.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(1.93g、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.24-3.28(2H，m)，4.55-4.59(2H，m)，5.05(2H，s)，6.91-6.93(2H，m)，7.11-7.15(3H，m)，7.31-7.32(1H，m)，7.34-7.36(1H，m).
[制备例77-1-4](4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102432
在制备例77-1-3中记载的3-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-噻吩(1g、3.8mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(289mg、7.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.34mL、12.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.1g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例78]3-(3-(4-环戊氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102441
在制备例78-1-4中记载的(4-环戊氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.592mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(45mg、0.378mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(206μL、1.48mmol)，于50℃下搅拌3小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(44mg、22％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.57-1.75(2H，m)，1.75-1.92(6H，m)，3.98(2H，s)，4.71-4.75(1H，m)，5.39(2H，brs)，6.24(1H，s)，6.69-6.72(1H，m)，6.82-6.85(2H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.69-7.71(1H，m)，8.12-8.14(1H，m).
起始物质(4-环戊氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例78-1-1]4-环戊氧基-苯甲醛
在偶氮二甲酸二乙酯(16.1mL、40.9mmol)的四氢呋喃溶液(250mL)中加入4-羟基苯甲醛(5g、40.9mmol)、环戊醇(3.71mL、40.9mmol)以及三苯基膦(10.7g、40.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌30小时。在减压下浓缩该混合物，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(4.36g、56％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.61-1.70(2H，m)，1.77-2.00(6H，m)，4.84-4.87(1H，m)，6.95-6.98(2H，m)，7.80-7.83(2H，m)，9.87(1H，s).
[制备例78-1-2]1-环戊氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102451
将制备例78-1-1中记载的4-环戊氧基-苯甲醛(4.36g、22.9mmol)、硝基甲烷(6.16mL、115mmol)、乙酸铵(3.53g、33mmol)以及乙酸(45mL)的混合物于100℃下搅拌14小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.8g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.61-1.66(2H，m)，1.78-1.97(6H，m)，4.80-4.84(1H，m)，6.90-6.93(2H，m)，7.46-7.53(3H，m)，7.96-7.99(1H，m).
[制备例78-1-3]1-环戊氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102452
在制备例78-1-2中记载的1-环戊氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(4.8g、20.4mmol)的乙酸(4.8mL)和二甲基亚砜(82mL)的溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.23g、32.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(3.24g、68％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.65(2H，m)，1.76-1.92(6H，m)，3.23-3.27(2H，m)，4.55-4.58(2H，m)，4.70-4.74(1H，m)，6.80-6.84(2H，m)，7.07-7.11(2H，m).
[制备例78-1-4](4-环戊氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102461
在制备例78-1-3中记载的1-环戊氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯(1g、4.26mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(356mg、9.37mmol)。将该混合物于室温下搅拌1.5小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.03mL、9.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.1g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例79]3-(3-(4-环己氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例79-1-4中记载的(4-环己氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.56mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(42mg、0.357mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(195μL、1.4mmol)，于50℃下搅拌4小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(37mg、19％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.29-1.41(3H，m)，1.47-1.56(3H，m)，1.79-1.80(2H，m)，1.96-1.99(2H，m)，3.99(2H，s)，4.18-4.24(1H，m)，5.38(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.69-6.72(1H，m)，6.85-6.88(2H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.69-7.71(1H，m)，8.13-8.14(1H，m).
起始物质(4-环己氧基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例79-1-1]4-环己氧基-苯甲醛
Figure A20068004078102471
在偶氮二甲酸二乙酯(16.1mL、40.9mmol)的四氢呋喃溶液(250mL)中加入4-羟基苯甲醛(5g、40.9mmol)、环己醇(4.31mL、40.9mmol)以及三苯基膦(10.7g、40.9mmol)。将该混合物于室温下搅拌30小时。在减压下浓缩该混合物，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(2.84g、34％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.31-1.46(4H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，1.98-2.02(2H，m)，4.35-4.41(1H，m)，6.97-7.00(2H，m)，7.80-7.84(2H，m)，9.87(1H，s).
[制备例79-1-2]1-环己氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102472
将制备例79-1-1中记载的4-环己氧基-苯甲醛(2.84g、13.9mmol)、硝基甲烷(3.74mL、69.5mmol)、乙酸铵(2.14g、27.8mmol)以及乙酸(30mL)的混合物于100℃下搅拌14小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3.3g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.45(3H，m)，1.51-1.61(3H，m)，1.80-1.82(2H，m)，1.98-2.00(2H，m)，4.31-4.36(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.96-7.99(1H，m).
[制备例79-1-3]1-环己氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102473
在制备例79-1-2中记载的1-环己氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(3.3g、13.1mmol)的乙酸(3.3mL)和二甲基亚砜(55mL)的溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(793mg、21mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(1.45g、44％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.43(3H，m)，1.46-1.58(3H，m)，1.79-1.81(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.23-3.27(2H，m)，4.17-4.24(1H，m)，4.55-4.58(2H，m)，6.83-6.87(2H，m)，7.08-7.10(2H，m).
[制备例79-1-4](4-环己氧基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102481
在制备例79-1-3记载的1-环己氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯(1.45g、5.82mmol)的甲醇溶液(17mL)中加入甲醇锂(442mg、11.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(24mL)和四氢呋喃(12mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.41mL、12.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.5g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例80]3-(3-(4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苄基)
-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102482
于氮气氛、室温下，在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(33.1mg、0.281mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入制备例80-1-7中记载的(4-(2-呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯(224mg、0.85mmol)。然后，滴入三乙基胺(0.24mL、1.7mmol)，于60℃下搅拌1.5小时。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9，然后3∶7)纯化，得到标题化合物(39.6mg、40.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.88-2.98(4H，m)，4.03(2H，s)，5.41(2H，brs)，5.97(1H，d，J＝3.2Hz)，6.25(1H，s)，6.27(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质((4-(2-呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例80-1-1]4-((E)-2-呋喃-2-基-乙烯基)-苯甲酸乙酯
于氮气氛下，将60％氢化钠(0.48g、12mmol)悬浊在10mL无水四氢呋喃中，于室温下加入用与制备例93-1-1相同的方法由4-溴甲基苯甲酸乙酯和亚磷酸三乙酯配制的二乙基4-乙氧基羰基苄基膦酸酯(3.6g、12mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，于室温下加入糠醛(1g、10.4mmol)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下(0℃)下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶20)纯化，得到标题化合物(1.07g、42％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝5.2Hz)，4.38(2H，q，J＝5.2Hz)，6.40-6.48(2H，m)，6.99(1H，d，J＝16Hz)，7.05(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，m)，7.50(2H，dd，J＝2.0，6.4Hz)，8.01(2H，dd，J＝2.0，6.4Hz).
[制备例80-1-2]4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯甲酸乙酯
Figure A20068004078102501
在制备例80-1-1中记载的4-((E)-2-呋喃-2-基-乙烯基)-苯甲酸乙酯(1.07g、4.4mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中加入10％钯-炭(50％含水物、500mg)，于氢气氛、室温下搅拌2小时。过滤反应液，在减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(叔丁基甲基醚∶庚烷＝5∶95)纯化，得到标题化合物(706mg、65.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.90-3.08(4H，m)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，5.94(1H，m)，6.26(1H，m)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，m)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz).
[制备例80-1-3](4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯基)-甲醇
Figure A20068004078102502
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在制备例80-1-2中记载的4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯甲酸乙酯(706mg、2.89mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化二异丁基铝(0.97M甲苯溶液、7.45mL、7.23mmol)。搅拌30分钟后，在反应液中加入15％酒石酸钾钠水溶液40mL，于室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯100mL后，分离有机层和水层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(580mg、99％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.58(1H，t，J＝6.0Hz)，2.90-3.00(4H，m)，4.66(2H，d，J＝6.0Hz)，5.96(1H，m)，6.27(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，m).
[制备例80-1-4]4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯甲醛
Figure A20068004078102511
在制备例80-1-3中记载的(4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯基)-甲醇(580mg、2.87mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入活性二氧化锰(8g、92mmol)，于室温下搅拌12小时。通过硅藻土抽吸过滤反应液，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(480mg、83.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.94-3.08(4H，m)，5.96(1H，m)，6.27(1H，m)，7.32(3H，d，J＝8.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，9.98(1H，s).
[制备例80-1-5]4-(2-呋喃-2-基-乙基)-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102512
于氮气氛、室温下，在制备例80-1-4中记载的4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯甲醛(480mg、2.4mmol)的乙酸(5mL)溶液中加入硝基甲烷(732mg、12mmol)、乙酸铵(370mg、4.8mmol)，于120℃下搅拌2小时。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(554mg、95％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.90-3.08(4H，m)，5.95(1H，m)，6.27(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝13.6Hz)，7.99(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例80-1-6]4-(2-呋喃-2-基-乙基)-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102513
于氮气氛下，在制备例80-1-5中记载的4-(2-呋喃-2-基-乙基)-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(554mg、2.28mmol)、乙酸(0.5mL)的四氢呋喃-二甲基亚砜混合溶液(1∶1、10mL)中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(129mg、3.42mmol)，于室温下搅拌10分钟。边适当冷却边于室温下在该反应溶液中滴入水。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(叔丁基甲基醚∶庚烷＝5∶95)纯化，得到标题化合物(300mg、53％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.88-2.96(4H，m)，3.29(2H，t，J＝7.2Hz)，4.59(2H，t，J＝7.2Hz)，5.95(1H，m)，6.27(1H，m)，7.10-7.16(4H，m)，7.32(1H，m)
[制备例80-1-7](4-(2-呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102521
于氮气氛、室温下，在制备例80-1-6中记载的4-(2-呋喃-2-基-乙基)-(2-硝基-乙基)-苯(300mg、1.22mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇锂(92.7mg、2.44mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入无水二氯甲烷(7mL)和无水四氢呋喃(3mL)。在用干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)1M二氯甲烷溶液(2.7mL、2.7mmol)，于0℃下搅拌45分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(324mg、100％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.88-2.96(4H，m)，3.77(2H，s)，5.96(1H，m)，6.27(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，m)，7.36(1H，s).
[实施例81]3-(3-(4-(3-氟-苯氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例81-1-2中记载的(4-(3-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(290mg、1.04mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50.0mg、0.423mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中，加入三乙基胺(177μL、1.27mmol)，于60℃下搅拌30分钟。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(3 8.7mg、25.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.05(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.70(1H，dd，J＝3.2，8.0Hz)，6.79-6.93(2H，m)，6.84(1H，s)，6.95(1H，m)，7.04-7.06(2H，m)，7.37-7.43(3H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.08-8.10(1H，m).
起始物质(4-(3-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例81-1-1]1-(3-氟-苯氧基)-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102532
于氮气氛下，在3-氟苯酚(5.43g、48.4mmol)、4-氟苯甲醛(3.00g、24.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入碳酸钾(10.1g、72.5mmol)，于80℃下搅拌16小时。然后，将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15→1∶10)纯化，得到和原料的混合物(6.00g)。于室温下，在该混合物(6.0g)、乙酸(50.0mL)溶液中加入硝基甲烷(6.78g、111mmol)、乙酸铵(3.42g、44.4mmol)，于110℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(5.5g)。在该粗产物(5.5g)和乙酸(5.00mL)的二甲基亚砜(40.0mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(1.28g、33.9mmol)，于室温下搅拌5分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(2.10g、37.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.24(2H，t，J＝6.8Hz)，4.86(2H，t，J＝6.8Hz)，6.78-6.85(2H，m)，6.94-6.98(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.42(1H，m).
[制备例81-1-2](4-(3-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102541
于氮气氛、室温下，在制备例81-1-1中记载的1-(3-氟-苯氧基)-4-(2-硝基-乙基)-苯(500mg、1.91mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入甲醇锂(145mg、3.82mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(525μL、4.78mmol)，然后于室温下搅拌40分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(490mg、91.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.83(2H，s)，6.80-6.89(2H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.45(1H，m)，11.75(1H，s).
[实施例82]3-(3-(4-(2-(四氢呋喃-2-基)-乙基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102551
于氮气氛、室温下，在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(43.7mg、0.37mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入制备例82-1-6中记载的(4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯(300mg、1.12mmol)。然后，滴入三乙基胺(0.31mL、2.24mmol)，于60℃下搅拌2小时。在室温下将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9，然后3∶7)纯化，得到标题化合物(68mg、53％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.02(2H，s)，5.41(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.16-7.24(4H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质(4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例82-1-1]4-(2-(四氢呋喃-2-基)-乙基)苯甲酸乙酯
Figure A20068004078102552
在制备例80-1-1中记载的4-((E)-2-呋喃-2-基-乙烯基)-苯甲酸乙酯(2.2g、9.39mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中加入10％钯-炭(50％含水物、1g)，于氢气氛、室温下搅拌6小时。减压下过滤反应液，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗品(2.2g、100％)。
[制备例82-1-2](4-(2-(四氢呋喃-2-基)-乙基)-苯基)-甲醇
Figure A20068004078102561
于氮气氛、用干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在制备例82-1-1中记载的4-(2-(四氢呋喃-2-基)-乙基)苯甲酸乙酯(2.2g、9.39mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化二异丁基铝(0.97M甲苯溶液、24.2mL、23.5mmol)。搅拌30分钟后，在反应液中加入15％酒石酸钾钠水溶液(100mL)，于室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)后，分离有机层和水层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9，然后2∶8)纯化，得到标题化合物(600mg、31％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.63(1H，t，J＝6.0Hz)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.66(2H，d，J＝6.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz).
[制备例82-1-3]4-(2-(四氢呋喃-2-基)-乙基)苯甲醛
Figure A20068004078102562
在制备例82-1-2中记载的(4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)-苯基)-甲醇(600mg、2.91mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入活性二氧化锰(10g、115mmol)，于室温下搅拌12小时。通过硅藻土抽吸过滤反应液，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(565mg、95％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.70-3.90(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，9.97(1H，s).
[制备例82-1-4]4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102571
于氮气氛、室温下，在制备例82-1-3中记载的4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)苯甲醛(565mg、2.77mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硝基甲烷(1.69g、27.7mmol)、乙酸铵(427mg、5.54mmol)，于120℃下搅拌4小时。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗品(646mg、94％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.70-3.90(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝13.6Hz)，7.99(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例82-1-5]4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102572
于氮气氛下，在制备例82-1-4中记载的4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(646mg、2.61mmol)、乙酸(0.6mL)的四氢呋喃-二甲基亚砜混合溶液(1∶1、10mL)中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(148mg、3.92mmol)，在室温下搅拌10分钟。边适当冷却边于室温下在该反应溶液中滴入水。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH-硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶8)纯化，得到标题化合物(421mg、65％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.29(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70-3.90(3H，m)，4.59(2H，t，J＝7.2Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz).
[制备例82-1-6](4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102581
于氮气氛、室温下，在制备例82-1-5中记载的4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)-(2-硝基-乙基)-苯(421mg、1.69mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇锂(128mg、3.38mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入无水二氯甲烷(10mL)和无水四氢呋喃(5mL)。在用干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)1M二氯甲烷溶液(3.7mL、3.72mmol)，于0℃下搅拌45分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗品(445mg、98％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.70-3.90(3H，m)，3.77(2H，s)，7.18(4H，brs)，7.51(1H，brs).
[实施例83]3-(3-(4-(2-氟-苯氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102582
于室温下，在制备例83-1-3中记载的(4-(2-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(290mg、1.04mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50.0mg、0.423mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入三乙基胺(177μL、1.27mmol)，于60℃下搅拌30分钟。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(57.0mg、37.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.02(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.81-6.72(1H，m)，6.82(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.87-7.89(1H，m)，8.08-8.10(1H，m).
起始物质(4-(2-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例83-1-1]4-(2-氟-苯氧基)-苯甲醛
于氮气氛下，在2-氟苯酚(5.43g、48.4mmol)、4-氟苯甲醛(3.00g、24.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入碳酸钾(10.1g、72.5mmol)，于80℃下搅拌16小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15→1∶10)纯化，得到标题化合物(5.20g、99.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.24(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，9.91(1H，s).
[制备例83-1-2]1-(2-氟-苯氧基)-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078102592
于氮气氛、室温下，在制备例83-1-1中记载的4-(2-氟-苯氧基)-苯甲醛(3.00g、13.9mmol)的乙酸(30.0mL)溶液中加入硝基甲烷(4.24g、69.5mmol)、乙酸铵(2.14g、27.8mmol)，于110℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(3.60g)。在该粗产物(3.60g)、乙酸(3.00mL)的二甲基亚砜(50.0mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(789mg、20.9mmol)，于室温下搅拌20分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10→1∶5)纯化，得到标题化合物(1.80g、49.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.20(2H，d，J＝7.2Hz)，4.83(2H，d，J＝7.2Hz)，6.91-6.93(2H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.20-7.29(4H，m)，7.36-7.41(1H，m).
[制备例83-1-3](4-(2-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102601
于氮气氛、室温下，在制备例83-1-2中记载的1-(2-氟-苯氧基)-4-(2-硝基-乙基)-苯(1.80g、6.89mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(524mg、13.8mmol)，于室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0mL)和无水四氢呋喃(5.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(1.74mL、15.8mmol)，然后，在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(2.00g、51.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.79(2H，s)，6.93-6.95(2H，m)，7.16-7.27(5H，m)，7.28-7.42(1H，m)，11.73(1H，s).
[实施例84]3-(3-(3-吡啶-2-基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102602
于室温下，在制备例84-1-3中记载的(3-(吡啶-2-基)-苯基)-乙羟肟酰氯(100mg)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(10mg、0.20mmol)和三乙基胺(71μL、0.51mmol)，于55℃下搅拌2.5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物的粗品。然后，用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(7.2mg、15％)。
MS m/e(ESI)329.20(MH+)
起始物质(3-(吡啶-2-基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例84-1-1]3-吡啶-2-基-苯甲醛
Figure A20068004078102611
于室温下，在3-溴苯甲醛(930mg、5.0mmol)和甲苯(1 0mL)的混合物中加入三-正丁基(2-吡啶基)锡(2.1g、5.6mmol)及双(三苯基膦)氯化钯(II)(350mg、0.50mmol)，将反应混合物加热回流5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入饱和氟化钾水溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤。分离滤液的有机层，用饱和食盐水洗涤。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(530mg、58％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.28-7.32(1H，m)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.80-7.82(2H，m)，7.93-7.95(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，8.72-8.74(1H，m)，10.12(1H，s).
[制备例84-1-2]2-(3-(2-硝基-乙基)-苯基)-吡啶
Figure A20068004078102621
在制备例84-1-1中记载的3-吡啶-2-基-苯甲醛(290mg、1.6mmol)和乙酸(5mL)的混合物中加入硝基甲烷(0.65mL、12mmol)和乙酸铵(370mg、4.8mmol)，于100℃下搅拌2小时。将反应混合物调至室温，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入二甲基亚砜(6mL)及乙酸(0.4mL)的混合物，在反应混合物中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(97mg、2.6mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌10分钟。于室温下在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(260mg、71％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.41(2H，t，J＝7.5Hz)，4.67(2H，t，J＝7.5Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.7Hz)，7.70-7.79(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(1H ，s)，8.68-8.70(1H，m).
[制备例84-1-3](3-(吡啶-2-基)-苯基)-乙羟肟酰氯
于室温下，在制备例84-1-2中记载的2-(3-(2-硝基-乙基)-苯基)-吡啶(260mg、1.1mmol)和甲醇(4mL)的混合物中加入甲醇锂(86mg、2.3mmol)，于室温下搅拌5分钟。在减压下浓缩反应混合物。在所得的残渣中加入二氯甲烷(6mL)和四氢呋喃(3mL)的混合物，于-78℃下，在反应混合物中加入氯化钛(IV)(400μL、3.6mmol)，于0℃下搅拌60分钟。将反应混合物冷却到0℃后，在相同温度下加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，加入水和乙酸乙酯。使用硅藻土过滤反应混合物，分离滤液的有机层。依次用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥有机层后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(160mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例85]3-(3-联苯-3-基甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102631
于室温下，在制备例85-1-3中记载的联苯-3-基-乙羟肟酰氯(120mg)和四氢呋喃(6mL)的混合物中加入制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(28mg、0.24mmol)和三乙基胺(200μL、1.4mmol)，于55℃下搅拌2.5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(27mg、34％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.13(2H，s)，5.41(2H，brs)，6.28(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝4.9，7.7Hz)，7.27(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.40-7.46(3H，m)，7.50(2H，d，J＝6.8Hz)，7.56-7.59(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz).
起始物质联苯-3-基-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例85-1-1]3-苯基-苯甲醛
于氮气氛、-78℃下，在3-溴联苯(0.50mL、3.0mmol)和四氢呋喃(8mL)的混合物中，加入正丁基锂(2.6mL、1.5M正己烷溶液、3.9mmol)，于相同温度下搅拌20分钟。于相同温度下，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.35mL、4.5mmol)，慢慢升温至0℃。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到标题化合物(430mg、79％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.38-7.42(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.60-7.64(3H，m)，7.86(2H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.11(1H，t，J＝1.8Hz)，10.09(1H，s).
[制备例85-1-2]3-(2-硝基-乙基)-联苯
Figure A20068004078102641
在制备例85-1-1中记载的3-苯基-苯甲醛(430mg、2.4mmol)和乙酸(7mL)的混合物中加入硝基甲烷(0.95mL、18mmol)和乙酸铵(540mg、7.1mmol)，于100℃下搅拌2.5小时。将反应混合物调至室温，于相同温度下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入二甲基亚砜(9.3mL)及乙酸(0.62mL)的混合物，在反应混合物中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(140mg、3.8mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到标题化合物(380mg、71％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.39(2H，t，J＝7.4Hz)，4.64-4.68(2H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.34-7.52(6H，m)，7.55-7.57(2H，m).
[制备例85-1-3]联苯-3-基-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102642
于室温下，在制备例85-1-2中记载的3-(2-硝基-乙基)-联苯(380mg、1.7mmol)和甲醇(6mL)的混合物中加入甲醇锂(130mg、3.4mmol)，于室温下搅拌5分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂。于室温下，在所得的残渣中加入二氯甲烷(7mL)和四氢呋喃(3.5mL)的混合物，于-78℃下，在反应混合物中加入氯化钛(IV)(410μL、3.7mmol)，于0℃下搅拌60分钟。将反应混合物冷却到0℃后，在相同温度下加入水，然后，于室温下加入乙酸乙酯，萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥有机层后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(420mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例86]3-(3-(4-苯氧基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102651
在制备例86-1-5中记载的(4-苯氧基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.545mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(41mg、0.348mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(104μL、0.747mmol)，于50℃下搅拌2小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)纯化，得到标题化合物(39mg、20％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.05(2H，s)，5.39(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.70-6.73(1H，m)，6.95-6.98(3H，m)，7.29-7.32(4H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.69-7.72(1H，m)，8.13-8.15(1H，m).
起始物质(4-苯氧基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例86-1-1]1-溴-4-苯氧基甲基-苯
Figure A20068004078102652
在4-溴苄基溴(5g、20mmol)和苯酚(2.26g、24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中加入碳酸钾(8.29g、60mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(4.69g、89％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.02(2H，s)，6.94-6.99(3H，m)，7.27-7.33(4H，m)，7.49-7.52(2H，m).
[制备例86-1-2]4-苯氧基甲基-苯甲醛
Figure A20068004078102661
于-78℃下，在制备例86-1-1中记载的1-溴-4-苯氧基甲基-苯(4.69g、17.8mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中滴入正丁基锂(16.8mL、1.59M己烷溶液、26.7mmol)。于-78℃下搅拌40分钟后，在该混合物中加入N-甲酰基吗啉(2.25g、19.6mmol)，进一步在该温度下搅拌30分钟。将该混合物分配于二乙基醚和水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(3.8g)。该化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.16(2H，s)，6.96-6.99(3H，m)，7.29-7.33(2H，m)，7.60-7.62(2H，m)，7.90-7.92(2H，m)，10.0(1H，s).
[制备例86-1-3]1-((E)-2-硝基-乙烯基)-4-苯氧基甲基-苯
Figure A20068004078102662
将制备例86-1-2中记载的4-苯氧基甲基-苯甲醛(3.8g、17.8mmol)、硝基甲烷(4.79mL、89mmol)、乙酸铵(2.74g、35.6mmol)以及乙酸(38mL)的混合物于100℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.1g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.13(2H，s)，6.96-7.01(4H，m)，7.29-7.33(2H，m)，7.52-7.62(4H，m)，8.00-8.03(1H，m).
[制备例86-1-4]1-(2-硝基-乙基)-4-苯氧基甲基-苯
Figure A20068004078102671
在制备例86-1-3中记载的1-((E)-2-硝基-乙烯基)-4-苯氧基甲基-苯(4.1g、16.2mmol)的乙酸(4.1mL)和二甲基亚砜(70mL)的溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(981mg、25.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(2.11g、51％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.21-3.24(2H，m)，4.83-4.87(2H，m)，5.06(2H，s)，6.91-6.95(1H，m)，6.98-7.01(2H，m)，7.27-7.31(4H，m)，7.38-7.40(2H，m).
[制备例86-1-5](4-苯氧基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102672
在制备例86-1-4中记载的1-(2-硝基-乙基)-4-苯氧基甲基-苯(1g、3.89mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(295mg、7.78mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(940μL、8.56mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1g)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例87]3-(3-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于氮气氛、室温下，在制备例87-1-3中记载的2-(2-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)吡啶(500mg、1.81mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(137mg、3.61mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0mL)和无水四氢呋喃(7.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(656μL、5.97mmol)，然后于室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(300mg)。于室温下，在该粗产物(150mg)、制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(30.0mg、0.254mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(106μL、0.762mmol)，于50℃下搅拌30分钟。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，进一步将混合物用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(6.9mg，4.49％)。
MS m/e(ESI)377.15(MH+)
起始物质2-(2-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)吡啶用以下的方法合成。
[制备例87-1-1]3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078102682
于氮气氛、0℃下，在2-(羟甲基)-吡啶(3.00g、27.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入氢化钠(1.00g、25.0mmol、以60％分散在油中)，于室温下搅拌20分钟。然后，于0℃下加入3，4-二氟苯甲醛(4.69g、33.0mmol)，于室温下搅拌20分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1→2∶1)纯化，得到标题化合物(2.90g、45.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.36(2H，s)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.55-7.67(3H，m)，7.74-7.78(1H，m)，8.61-8.63(1H，m)，9.86-9.87(1H，m).
[制备例87-1-2]2-(2-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102691
于氮气氛、室温下，在制备例87-1-1中记载的3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛(2.80g、12.1mmol)的乙酸(25.0mL)溶液中加入硝基甲烷(3.69g、60.5mmol)、乙酸铵(1.87g、24.2mmol)，于110℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(3.00g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.35(2H，s)，7.34-7.40(2H，s)，7.54-6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85-7.92(2H，m)，8.09(1H，d，J＝13.4Hz)，8.19(1H，d，J＝13.4Hz)，8.60(1H，d，J＝4.0Hz).
[制备例87-1-3]2-(2-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)吡啶
Figure A20068004078102692
于氮气氛下，在制备例87-1-2中记载的2-(2-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶(3.00g、10.9mmol)、乙酸(3.00mL)的二甲基亚砜(30.0mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(660mg、17.4mmol)，于室温下搅拌20分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，使残渣在四氢呋喃-乙酸乙酯-庚烷体系中结晶化，过滤，得到标题化合物(1.50g、49.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，t，J＝6.8Hz)，5.50(2H，s)，7.06-7.08(2H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23-8.27(1H，m)，8.76(1H，J＝5.6Hz).
[实施例88]3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102701
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50.0mg、0.19mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(37.3μL、0.19mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的悬浊液中加入制备例88-1-2中记载的2-氯甲基-噻唑(29.8mg、0.22mmoml)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(53.0mg、78％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.42(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.68-6.71(1H，m)，6.79(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝3.2Hz)，7.83(1H，d，J＝3.2Hz)，7.85-7.88(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质2-氯甲基-噻唑用以下的方法合成。
[制备例88-1-1]噻唑-2-基-甲醇
于0℃下，在2-甲酰基噻唑(300mg、2.65mmol)和甲醇(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(201.0mg、5.30mmol)，于室温下搅拌1小时。在该反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(二乙基醚)纯化，得到标题化合物(251.2mg、82％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.04(1H，t，J＝6.0Hz)，7.63-7.65(1H，m)，7.73-7.75(1H，m).
[制备例88-1-2]2-氯甲基-噻唑
Figure A20068004078102712
于室温下，在制备例88-1-1中记载的噻唑-2-基-甲醇(251mg、2.18mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入亚硫酰氯(191μL、2.62mmol)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(220.5mg、76％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.11(2H，s)，7.81-7.83(2H，m).
[实施例89]3-(3-(6-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102713
使用制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40mg、0.34mmol)和制备例89-1-1中记载的(6-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(210mg、0.68mmol)，用与实施例3相同的方法得到标题化合物(23mg、17％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.01(2H，s)，5.32(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.70(1H，ddd，J＝2.0，4.8，8.0Hz)，6.83(1H，d，J＝2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.39-7.48(1H，m)，7.49-7.56(1H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.08-8.12(1H，m)，8.17(1H，s).
起始原料(6-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例89-1-1](6-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102721
使用3，4-二氟-苄基醇，用与制备例1 2-1-1至制备例12-1-5相同的方法得到标题化合物(810mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.80(2H，s)，5.32(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.40-7.49(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08(1H，s)，11.76(1H，s).
[实施例90]3-(3-(6-(2，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102722
使用制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40mg、0.34mmol)和制备例90-1-1中记载的(6-(2，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(210mg、0.68mmol)，用与实施例3相同的方法得到标题化合物(45mg、34％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.01(2H，s)，5.34(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.70(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.84(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.57-7.64(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).
起始原料(6-(2，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例90-1-1](6-(2，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102731
使用2，4-二氟-苄基醇，用与制备例1 2-1-1至制备例1 2-1-5相同的方法得到标题化合物(600mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.80(2H，s)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.58(2H，m)，8.09(1H，s)，11.75(1H，s).
[实施例91]3-(3-(5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102732
于室温下，在制备例91-1-4中记载的(5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯(250mg、0.875mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50.0mg、0.423mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(177μL、1.27mmol)，于60℃下搅拌30分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2→1∶1)纯化，得到标题化合物(11.2mg、7.21％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.17(2H，s)，6.28(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝4.0Hz)，6.69-6.73(1H，m)，6.78(1H，d，J＝4.0Hz)，6.88(1H，s)，7.13-7.17(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.09-8.11(1H，m).
起始物质(5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例91-1-1]5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-腈
Figure A20068004078102741
于氮气氛下，在5-硝基-2-噻吩腈(5.00g、32.4mmol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中加入4-氟苯酚(5.45g、48.6mmol)、碳酸钾(11.2g、81.0mmol)，于60℃下搅拌16小时。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10→1∶5)纯化，得到标题化合物(6.10g、85.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.40(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07-7.16(4H，m)，7.36(1H，d，J＝4.4Hz).
[制备例91-1-2]5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-甲醛
Figure A20068004078102742
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例91-1-1中记载的5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-腈(6.10g、27.8mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中滴入氢化二异丁基铝(0.97M正己烷溶液、43.0mL、41.7mmol)，然后，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(3.4g、55.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.48-6.49(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.52-7.54(1H，m)，9.71(1H，s).
[制备例91-1-3]2-(4-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-噻吩
Figure A20068004078102751
于氮气氛、室温下，在制备例91-1-2中记载的5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-甲醛(2.60g、11.7mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中加入硝基甲烷(3.57g、58.5mmol)、乙酸铵(1.80g、23.4mmol)，于110℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(3.00g)。在该粗产物(3.00g)、乙酸(3.00mL)的二甲基亚砜(30.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(684mg、18.1mmol)，于室温下搅拌20分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5)纯化，得到标题化合物(1.38g、45.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.34(2H，t，J＝6.8Hz)，4.82(2H，t，J＝6.4Hz)，6.50(1H，d，J＝3.6Hz)，6.69-6.71(1H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.21-7.26(2H，m).
[制备例91-1-4](5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102752
于氮气氛、室温下，在制备例91-1-3中记载的2-(4-氟-苯氧基)-5-(2-硝基-乙基)-噻吩(500mg、1.87mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(142mg、3.74mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(10.0mL)和无水四氢呋喃(5.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(514μL、4.68mmol)，然后，在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(500mg、93.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.95(2H，s)，6.52(1H，d，J＝4.0Hz)，6.76(1H，d，J＝4.0Hz)，7.14-7.26(4H，m)，11.82(1H，s).
[实施例92]3-(3-(5-(4-甲基-苄基)-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102761
于室温下，在制备例92-1-5中记载的(5-(4-甲基-苄基)-5-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯(250mg、0.894mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50.0mg、0.423mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(177μL、1.27mmol)，于60℃下搅拌2小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(27.7mg、18.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，4.02(2H，s)，4.15(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.68-6.72(2H，m)，6.80-6.81(1H，m)，6.84(1H，s)，7.08-7.14(4H，m)，7.88(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质(5-(4-甲基-苄基)-5-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例92-1-1](5-溴-噻吩-2-基)-对甲苯基-甲醇
Figure A20068004078102762
于氮气氛下，在2，5-二溴噻吩(5.00g、19.6mmol)的无水四氢呋喃(70.0mL)溶液中于干冰-乙醇浴(-78℃)中滴入正丁基锂(2.55M正己烷溶液、7.69mL、19.6mmol)，于-78℃下搅拌20分钟。然后，滴入对甲苯甲醛(2.35g、19.6mmol)，于-78℃下搅拌10分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5→1∶1)纯化，得到标题化合物(4.30g、77.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.34(3H，s)，2.62(1H，brs)，5.84(1H，d，J＝4.0Hz)，6.56-6.57(1H，m)，6.84(1H，d，J＝4.0Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.25-7.27(2H，m).
[制备例92-1-2]5-(4-甲基-苄基)-噻吩-2-甲醛
Figure A20068004078102771
于氮气氛、室温下，在碘化钠(11.4g、76.0mmol)的乙腈(50.0mL)溶液中滴入氯三甲基硅烷(9.65mL、76.0mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至-30℃，滴入制备例92-1-1中记载的(5-溴-噻吩-2-基)-对甲苯基-甲醇(4.30g、15.2mmol)的乙腈(10.0mL)溶液，在室温下搅拌1.5小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10)纯化，得到混合物(4.30g)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在该混合物(2.30g)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中滴入正丁基锂(1.57M正己烷溶液、6.03mL、9.47mmol)，于-78℃下搅拌10分钟。然后，于-78℃下滴入N，N-二甲基甲酰胺(864μL、11.2mmol)，-78℃下搅拌5分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10)纯化，得到标题化合物(1.05g、56.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.33(3H，s)，4.14(2H，s)，6.89(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(4H，s)，7.59(1H，d，J＝3.6Hz)，9.79(1H，s).
[制备例92-1-3]2-(4-甲基-苄基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩
Figure A20068004078102781
于氮气氛、室温下，在制备例91-1-2中记载的5-(4-甲基-苄基)-噻吩-2-甲醛(1.05g、4.85mmol)的乙酸(10.0mL)溶液中加入硝基甲烷(1.48g、24.3mmol)、乙酸铵(748mg、9.70mmol)，于110℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(1.20g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，4.16(2H，s)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.14-7.18(4H，m)，7.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.83(1H，d，J＝13.2Hz)，8.27(1H，d，J＝13.2Hz).
[制备例92-1-4]2-(4-甲基-苄基)-5-(2-硝基-乙基)-噻吩
Figure A20068004078102782
于氮气氛下，在制备例92-1-3中记载的2-(4-甲基-苄基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-噻吩(1.20g、4.63mmol)、乙酸(1.20mL)的二甲基亚砜(20.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(280mg、7.41mmol)，于室温下搅拌20分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，使残渣在四氢呋喃-乙酸乙酯-庚烷体系中结晶化，过滤，得到标题化合物(525mg、43.4％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，3.33(2H，t，J＝6.4Hz)，4.01(2H，s)，4.78(2H，t，J＝6.4Hz)，6.68-6.69(1H，m)，6.72-6.73(1H，m)，7.11(4H，s).
[制备例92-1-5](5-(4-甲基-苄基)-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102791
于氮气氛、室温下，在制备例92-1-4中记载的2-(4-甲基-苄基)-5-(2-硝基-乙基)-噻吩(525mg、2.01mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(153mg、4.02mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(582μL、5.30mmol)，然后，在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(520mg、92.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，3.93(2H，s)，4.02(2H，s)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，d，J＝3.2Hz)，7.09-7.15(4H，m)，11.76(1H，s).
[实施例93]3-(3-(4-(2-吡啶-2-基-乙基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102792
于氮气氛、室温下，在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(39mg、0.33mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入制备例93-1-8中记载的(4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯盐酸盐(310mg、1.0mmol)。然后，滴入三乙基胺(0.42mL、3.0mmol)，于60℃下搅拌2小时。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶7然后4∶6)纯化，将所得的粗产物进一步用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)再次纯化，得到标题化合物(21.2mg、18％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.00-3.16(4H，m)，4.02(2H，s)，5.42(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.10-7.25(6H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.56(1H，m).
起始物质(4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯盐酸盐用以下的方法合成。
[制备例93-1-1]4-甲氧基羰基苄基膦酸二乙酯
Figure A20068004078102801
混合4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(50g、218mmol)和亚磷酸三乙酯(43.5g、262mmol)，于100℃下搅拌30分钟，进一步于120℃下搅拌30分钟。在减压下(165-175℃、1mmHg)蒸馏反应液，得到目标化合物(58.6g、94％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.24(6 H，t，J＝7.2Hz)，3.20(2H，d，J＝22Hz)，3.91(3H，s)，3.98-4.18(4H，m)，7.38(2H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.99(2H，J＝8.4Hz).
[制备例93-1-2]4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004078102802
于氮气氛下，将氢化钠(0.97g、24.2mmol、以60％分散在油中)悬浊在无水四氢呋喃(20mL)中，于室温下加入制备例93-1-1中记载的4-甲氧基羰基苄基膦酸二乙酯(6.96g、24.2mmol)，进一步加入甲醇(0.5mL)后，在室温下搅拌30分钟。然后，于室温下加入2-吡啶甲醛(2g、18.7mmol)，于室温下搅拌1小时。在冰冷下(0℃)，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9)纯化，得到标题化合物(3.71g、83％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H，s)，7.19(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝16Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，7.69(1H，t，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)，8.63(1H，d，J＝4.8Hz).
[制备例93-1-3]4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004078102811
在制备例93-1-2中记载的4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯甲酸甲酯(3.71g、15.5mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中加入10％钯-炭(50％含水物、1g)，于氢气氛、室温下搅拌2小时。过滤反应液，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(3.71g、99％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.11(4H，m)，3.90(3H，s)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，8.56(1H，d，J＝6.0Hz).
[制备例93-1-4]4-(2-吡啶-2-基-乙基)苄基醇
Figure A20068004078102812
于氮气氛、用干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在制备例93-1-3中记载的4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯甲酸甲酯(3.71g、15.4mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化二异丁基铝(0.97M甲苯溶液、39.7mL、38.5mmol)。搅拌30分钟后，在反应液中加入15％酒石酸钾钠水溶液(100mL)，于室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(100mL)后，分离有机层和水层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物(3.16g、96％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.79(1H，brs)，3.07(4H，m)，4.66(2H，s)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，8.56(1H，d，J＝6.0Hz).
[制备例93-1-5]4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯甲醛
Figure A20068004078102821
在制备例93-1-4中记载的4-(2-吡啶-2-基-乙基)苄基醇(3.16g、14.8mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入活性二氧化锰(45g、518mmol)，于室温下搅拌4小时。通过硅藻土抽吸过滤反应液，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(2.57g、82％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.10-3.20(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，8.56(1H，d，J＝6.0Hz)，9.97(1H，s).
[制备例93-1-6]4-(2-吡啶-2-基-乙基)-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078102822
于氮气氛、室温下，在制备例93-1-5中记载的4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯甲醛(2.57g、12.2mmol)的乙酸(30mL)溶液中加入硝基甲烷(7.45g、122mmol)、乙酸铵(1.88g、24.4mmol)，于120℃下搅拌3小时。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗品(2.83g、91％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.10-3.20(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝13.6Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，7.98(1H，d，J＝13.6Hz)，8.56(1H，d，J＝6.0Hz).
[制备例93-1-7]4-(2-吡啶-2-基-乙基)-(2-硝基-乙基)-苯
于氮气氛下，在制备例93-1-6中记载的4-(2-吡啶-2-基-乙基)-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(2.83g、11.1mmol)、乙酸(3mL)的四氢呋喃-二甲基亚砜(1∶1)混合溶液(100mL)中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(630mg、16.7mmol)，于室温下搅拌15分钟。边适当冷却边于室温下在该反应溶液中滴入水。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9，然后2∶8)纯化，得到标题化合物(2.11g、74％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.29(2H，t，J＝7.2Hz)，3.47(2H，t，J＝7.6Hz)，4.60(2H，t，J＝7.2Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，8.78(1H，d，J＝7.6Hz).
[制备例93-1-8](4-(2-吡啶-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯盐酸盐
于氮气氛、室温下，在制备例93-1-7中记载的4-(2-吡啶-2-基-乙基)-(2-硝基-乙基)-苯(1g、3.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入甲醇锂(296mg、7.8mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在残渣中加入无水二氯甲烷(20mL)和无水四氢呋喃(10mL)。在用干冰-乙醇浴(-78℃)冷却下，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(1M二氯甲烷溶液、12.5mL、12.5mmol)，于0℃下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯后，加入10％碳酸氢钠水溶液，中和。通过硅藻土抽吸过滤含有沉淀物的反应液，用乙酸乙酯洗涤。从滤液中分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤无水硫酸镁。在滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4mL)后，在减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物的粗品(324mg、100％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.32(2H，t，J＝7.6Hz)，3.78(2H，s)，7.12-7.26(4H，m)，7.80-7.94(2H，m)，8.43(1H，m)，8.80(1H，m).
[实施例94]3-(3-(3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102841
于室温下，在制备例94-1-3中记载的(3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(170mg、0.554mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(142μL、1.02mmol)，在室温下搅拌4小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(18.0mg、13.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.98(2H，s)，5.23(2H，s)，6.27(2H，brs)，6.70(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.82(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，7.76-7.81(1H，m)，7.86-7.88(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.58-8.59(1H，m).
起始物质(3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例94-1-1]3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛
于氮气氛、0℃下，在制备例41-1-1记载的(5-氟-吡啶-2-基)-甲醇(760mg、5.98mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入氢化钠(239mg、5.98mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌10分钟。然后，于室温下加入3，4-二氟苯甲醛(935mg、6.58mmol)，于室温下搅拌30分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(629mg、42.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H，s)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.50(1H，m)，7.57-7.66(3H，m)，8.47(1H，d，J＝3.2Hz)，9.87(1H，d，J＝2.0Hz).
[制备例 94-1-2]5-氟-2-(2-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102852
于氮气氛、室温下，在制备例94-1-1中记载的3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛(629mg、2.52mmol)的乙酸(8.00mL)溶液中加入硝基甲烷(769mg、12.6mmol)、乙酸铵(388mg、5.04mmol)，于100℃下搅拌6小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(736mg)。在该粗产物(736mg)、乙酸(700μL)的二甲基亚砜(10.0mL)溶液中边适当冷却边于室温下加入硼氢化钠(153mg、4.03mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷-1∶5)纯化，得到标题化合物(341mg、46.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，4.83(2H，t，J＝6.8Hz)，5.22(2H，s)，7.01-7.03(1H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz).
[制备例94-1-3](3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078102861
于氮气氛、室温下，在制备例94-1-2中记载的5-氟-2-(2-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(341mg、1.16mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(88.1mg、2.32mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(408μL、3.71mmol)，于室温下搅拌60分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(340mg、93.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.77(2H，s)，5.24(2H，s)，7.01-7.02(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz)，11.74(1H，s).
[实施例95]3-(3-(2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于氮气氛、室温下，在制备例95-1-3中记载的2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(400mg、1.45mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(110mg、2.90mmol)，于室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(510μL、4.64mmol)，于室温下搅拌60分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(360mg)。于室温下，在该粗产物(180mg)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(142μL、1.02mmol)，于60℃下搅拌1小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(25.2mg、19.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.98(2H，s)，5.18(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.68-6.71(1H，m)，6.77(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.29-7.37(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82-7.88(2H，m)，8.08-8.09(1H，m)，8.57-8.59(1H，m).
起始物质2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶用以下的方法合成。
[制备例95-1-1]2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛)
Figure A20068004078102871
于氮气氛、0℃下，在2-氟-4-羟基-苯甲醛(1.60g、11.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入氢化钠(547mg、13.7mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，于室温下加入2-氯甲基吡啶(2.80g、17.1mmol)，于70℃下搅拌1小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(1.07g、40.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.27(2H，s)，6.74-6.77(1H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.73-7.85(2H，m)，8.62-8.64(1H，m)，10.21(1H，s).
[制备例95-1-2]2-(3-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102881
于氮气氛、室温下，在制备例95-1-1中记载的2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛(1.07g、4.63mmol)的乙酸(15.0mL)溶液中加入硝基甲烷(1.41g、23.2mmol)、乙酸铵(714mg、9.26mmol)，于100℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(1.20g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.30(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85-7.89(1H，m)，7.93(1H，t，J＝8.8Hz)，8.06(2H，s)，8.59-8.61(1H，m).
[制备例95-1-3]2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102882
于氮气氛下，在制备例95-1-2中记载的2-(3-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶(1.20g)、乙酸(1.00mL)的二甲基亚砜(20.0mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(249mg、6.57mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，在乙酸乙酯-庚烷体系中使其结晶化，过滤得到标题化合物(614mg、50.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.21(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，t，J＝7.2Hz)，5.46(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.32(1H，t，J＝8.8Hz)，7.66(1H，t，J＝6.4Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21-8.25(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.6Hz).
[实施例96]3-(3-(2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102891
于室温下，在制备例96-1-4中记载的(2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(170mg、0.554mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(142μL、1.02mmol)，在室温下搅拌4小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶2)纯化，得到标题化合物(32.0mg、23.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.99(2H，s)，5.18(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.68-6.71(1H，m)，6.77(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.31(1H，t，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.78(1H，ddd，J＝2.8，8.4，17.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz).
起始物质(2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例96-1-1]2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078102901
于氮气氛、0℃下，在2-氟-4-羟基-苯甲醛(1.48g、10.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入氢化钠(411mg、10.3mmol、以60％分散在油中)，于室温下搅拌20分钟。然后，于室温下加入制备例41-1-2记载的2-氯甲基-5-氟-吡啶(1.20g、8.56mmo1)，于80℃下搅拌30分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5→1∶2)纯化，得到标题化合物(901mg、42.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.24(2H，s)，6.73-6.77(1H，m)，6.87-6.89(1H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.84(1H，t，J＝8.4Hz)，8.48(1H，d，J＝2.8Hz)，10.22(1H，s).
[制备例96-1-2]5-氟-2-(3-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102902
于氮气氛、室温下，在制备例96-1-1中记载的2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛(901mg、3.62mmol)的乙酸(20.0mL)溶液中加入硝基甲烷(1.10g、18.1mmol)、乙酸铵(558mg、7.24mmol)，于110℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(1.00g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.30(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，7.63-7.66(1H，m)，7.78-7.83(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，s)，8.61(1H，d，J＝2.8Hz).
[制备例96-1-3]5-氟-2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078102911
于氮气氛下，在制备例96-1-2中记载的5-氟-2-(3-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶(1.00g、3.42mmol)、乙酸(1.00mL)的二甲基亚砜(20.0mL)-四氢呋喃(5.00mL)溶液中，边适当冷却边于室温下加入硼氢化钠(207mg、5.47mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，边适当冷却边于室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，使残渣在乙酸乙酯∶庚烷体系中结晶化，过滤，得到标题化合物(346mg、34.4％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，4.79(2H，t，J＝6.8Hz)，5.17(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，8.78(1H，ddd，J＝2.8，8.8，17.6Hz)，8.58-8.59(1H，m).
[制备例96-1-4](2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
于氮气氛、室温下，在制备例96-1-3中记载的5-氟-2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(346mg、1.18mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(89.6mg、2.36mmol)，在室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(584μL、5.30mmol)，于室温下搅拌60分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗品(300mg、81.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.79(2H，s)，5.19(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.8，12.0Hz)，7.26(1H，t，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，7.78(1H，ddd，J＝3.2，8.8，13.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝0.4，2.8Hz)，11.72(1H，s).
[实施例97]3-(3-(6-苯基硫基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102921
在制备例97-1-4中记载的(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(149mg、0.54mmol)和制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(15mg、0.13mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙基胺(80μL、0.57mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌4小时。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，进一步用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(11mg、23％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.99(2H，s)，5.39(2H，s)，6.24(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.40-7.43(3H，m)，7.58-7.60(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.15(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例97-1-1]5-溴-2-苯基硫基-吡啶
Figure A20068004078102922
在苯硫酚(1.02g、9.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(446mg、9.28mmol、以50％分散在油中)，在室温下搅拌15分钟。然后，在该混合物中加入2，5-二溴吡啶(2.00g、8.44mmol)，于室温下搅拌35分钟，进一步于55℃下搅拌45分钟。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(2.24g、定量)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.78(1H，dd，J＝0.73，8.4Hz)，7.42-7.45(3H，m)，7.56-7.60(3H，m)，8.47(1H，dd，J＝0.73，2.6Hz).
[制备例97-1-2]6-苯基硫基-吡啶-3-甲醛
于氮气氛、-78℃下，在制备例97-1-1中记载的5-溴-2-苯基硫基-吡啶(2.24g、8.42mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入正丁基锂(6.35mL、1.6M己烷溶液、10.1mmol)，于-78℃下搅拌45分钟。然后，在该反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(848μL、10.9mmol)，边使其升温至室温边搅拌35分钟。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(583mg、32％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.52(3H，m)，7.62-7.65(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.82(1H，dd，J＝0.73，2.2Hz)，9.98(1H，s).
[制备例97-1-3]5-(2-硝基-乙基)-2-苯基硫基-吡啶
Figure A20068004078102932
在制备例97-1-2中记载的6-苯基硫基-吡啶-3-甲醛(583mg、2.71mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硝基甲烷(734μL、13.6mmol)和乙酸铵(418mg、5.42mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌4小时35分钟。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的二甲基亚砜(10mL)和乙酸(1mL)的溶液中加入硼氢化钠(205mg、5.42mmol)，于室温下搅拌55分钟。在反应混合物中边适当冷却边于室温下加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(212mg、30％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.27(2H，t，J＝6.6Hz)，4.60(2H，t，J＝6.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.58(3H，m)，7.62-7.64(2H，m)，8.57(1H，s).
[制备例97-1-4](6-苯基硫基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
在制备例97-1-3中记载的5-(2-硝基-乙基)-2-苯基硫基-吡啶(212mg、0.814mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇锂(62mg、1.6mmol)，于室温下搅拌5分钟。在减压下浓缩反应混合物。于氮气氛、-78℃下，在该残渣的四氢呋喃(3mL)和二氯甲烷(3mL)的悬浊液中加入四氯化钛(IV)(197μL、1.8mmol)，于0℃下搅拌1小时30分钟。进一步将该混合物于室温下搅拌50分钟后，于0℃下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(249mg、定量)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例98]3-(3-(4-(3-甲氧基-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入3-甲氧基苄基氯(21.0mg、0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(35.1mg、81％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.75(3H，s)，3.95(2H，s)，5.05(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.67-6.71(1H，m)，6.78(1H，s)，6.86-6.90(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97-7.00(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.0Hz)，7.85-7.88(1H，m)，8.07-8.10(1H，m).
[实施例99]3-(3-(4-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078102951
在制备例5-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(22.4μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例99-1-2中记载的2-氯甲基-6-甲氧基-吡啶(21.2mg、0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(36.7mg、84％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.85(3H，s)，3.96(2H，s)，5.07(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.75(1H，d，8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.85-7.88(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz).
起始物质2-氯甲基-6-甲氧基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例99-1-1](6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078102961
于-78℃下，在2-溴-6-甲氧基吡啶(500mg、2.66mmol)和甲苯(20mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.84mL、1.6M己烷溶液、2.93mmol)，搅拌30分钟。然后，于相同温度下，在该混合物中滴入N，N-二甲基甲酰胺(412μL、5.32mmol)，升温至0℃，搅拌45分钟。在该反应溶液中加入水和四氢呋喃，剧烈搅拌。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。于0℃下，在该滤液中加入硼氢化钠(201mg、5.31mmol)，于室温下搅拌2小时。在该反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(己烷∶二乙基醚＝2∶1)纯化，得到标题化合物(104.8mg、28％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.81(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0Hz)，5.34(1H，t，J＝5.6，6.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，7.03-7.05(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz).
[制备例99-1-2]2-氯甲基-6-甲氧基-吡啶
Figure A20068004078102962
在制备例99-1-1中记载的(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(105mg、0.75mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入亚硫酰氯(82.4μL、1.13mmol)，于室温下搅拌30分钟。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(105.8mg、89％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.85(3H，s)，4.69(2H，s)，7.79(1H，dd，J＝0.4，8.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝0.4，7.2Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.2，8.4Hz).
[实施例100]3-(3-(6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例100-1-2中记载的5-(2-硝基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶(157.0mg、0.64mmol)和甲醇(6mL)的混合物中加入甲醇锂(48.7mg、1.28mmol)，于室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应溶液，得到白色固体。于氮气氛、-78℃下，在该固体的二氯甲烷(4mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入四氯化钛(155.0μL、1.41mmol)，进一步在0℃下搅拌3小时。在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。于室温下，在所得的残渣(30.7mg)、制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(13.7mg、0.12mmol)、四氢呋喃(1mL)以及二甲基亚砜(1mL)的混合物中加入三乙基胺(32.4μL、0.23mmol)，于55℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，进一步用制备薄层色谱(NH硅胶、乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.41mg、4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，5.39(2H，brs)，6.28(1H，s)，6.73(1H，ddd，J＝0.8，4.8，7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.51-7.54(1H，m)，7.67(1H，ddd，J＝0.2，2.4，8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，8.15-8.17(1H，m)，8.46(1H，d，J＝4.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质5-(2-硝基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶用以下的方法合成。
[制备例100-1-1]6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078102981
于0℃下，在氢化钠(407mg、8.48mmol、以50％分散在油中)和N，N-二甲基甲酰胺(45mL)的悬浊液中加入3-羟基吡啶(806mg、8.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，搅拌30分钟。于相同温度下，在该反应混合物中加入2-氯-5-甲酰基吡啶(1.0g、7.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，于100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(505.1mg、36％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.32-7.36(1H，m)，7.53(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.4Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.30-8.34(1H，m)，8.50-8.54(2H，m)，8.70-8.72(1H，m)，10.01(1H，s).
[制备例100-1-2]5-(2-硝基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
Figure A20068004078102982
将制备例100-1-1中记载的6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-甲醛(505.1mg、2.52mmol)、硝基甲烷(680μL、12.6mmol)、乙酸铵(388mg、5.04mmol)以及乙酸(20mL)的混合物于140℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。于室温下，在该残渣的二甲基亚砜(20mL)和乙酸(2mL)的混合物中加入硼氢化钠(114.0mg、3.02mmol)，搅拌15分钟。在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(157.3mg、26％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.88(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝5.6，8.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.02-8.07(1H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6.0Hz)，8.51(1H，d，J＝2.8Hz).
[实施例101]3-(3-(4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078102991
使用制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(150mg，0.53mmol)和制备例42-1-2中记载的2-氯甲基-5-甲基-吡啶(90mg、0.64mmol)，用与实施例1 8相同的方法得到标题化合物(120mg、57％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(3H，s)，3.87(2H，s)，5.10(2H，s)，5.78(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，8.40(1H，s).
[实施例102]3-(3-(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078102992
于室温下，在制备例43-1-5中记载的(4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(130mg、0.447mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.226mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(126μL、0.903mmol)，于室温下搅拌1小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(37.4mg、42.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，3.95(2H，s)，5.30(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.83(2H，d，J＝8.4Hz)，6.11(1H，brs)，6.37(1H，s)，6.67-6.68(1H，m)，6.81-6.83(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08-8.09(1H，d，J＝5.2Hz).
[实施例103]3-(3-(4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103001
于室温下，在制备例44-1-5中记载的(4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(130mg、0.447mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.226mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(126μL、0.903mmol)，在室温下搅拌2小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(57.4mg、65.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(3H，s)，3.95(2H，s)，5.28(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.36(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.55(1H，m)，7.96-7.97(1H，m).
[实施例104]3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(40mg、0.14mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(28.3μL、0.14mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例45-1-1中记载的2-氯甲基-6-氟-吡啶(52.7mg、0.36mmoml)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于室温下搅拌14小时。将该反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(7.8mg、11％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.08(2H，s)，6.15(1H，d，J＝8.8Hz)，6.42(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.00(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.46(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，q，J＝8.4，7.6Hz).
MS m/e(ESI)391.99(MH+)
[实施例105]3-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例46-1-6中记载的(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(11mg、0.043mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(4.5mg、0.034mmol)和三乙基胺(9.4μL、0.068mmol)，于40℃下搅拌3小时。在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶2)纯化，得到标题化合物(9.2mg、76％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.24(3H，s)，3.89(2H，s)，3.98(2H，s)，4.53(2H，brs)，5.31(2H，brs)，5.84-5.87(2H，m)，5.91(1H，d，J＝8.2Hz)，5.99(1H，s)，7.20(4H，d，J＝2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz).
[实施例106]3-(3-(5-对甲苯基氧基-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103021
于室温下，在制备例48-1-5中记载的(5-对甲苯基氧基-噻吩-2-基)-乙羟肟酰氯(130mg、0.461mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.226mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(126μL、0.903mmol)，于60℃下搅拌7小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(12.0mg、14.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.27(3H，s)，4.08(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.13(2H，brs)，6.44(1H，s)，6.47(1H，d，J＝3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98-7.01(2H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz).
[实施例107]3-(3-(4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103022
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.18mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(35.4μL、0.18mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。使该固体悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。另一方面，在4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(100mg、0.78mmol)中加入THF(780μL)、1N氢氧化钠水溶液(780μL、0.78mmol)，分离有机层，得到4-(氯甲基)吡啶的四氢呋喃溶液。将该溶液的一部分(354μL)加入所述N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中，于室温下搅拌14.5小时。将该反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(64.6mg、98％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(2H，s)，5.16(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝5.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，8.56(2H，d，J＝5.2Hz).
[实施例108]3-(3-(4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.18mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(35.4μL、0.18mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。使该固体悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。另一方面，在3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(100mg、0.78mmol)中加入THF(780μL)、1N氢氧化钠水溶液(780μL，0.78mmol)，分离有机层，得到3-(氯甲基)吡啶的四氢呋喃溶液。将该溶液的一部分(354μL)加入所述N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中，在室温下搅拌15小时。将该反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(49.6mg、75％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(2H，s)，5.13(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.54(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55-8.58(1H，m).
[实施例109]3-(3-(4-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103041
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(21.2μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例51-1-2中记载的4-氯-2-氯甲基-吡啶(34.3mg、0.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(5.1mg、12％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.94(2H，s)，5.16(2H，s)，5.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.21(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.63(1H，m)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz).
MS m/e(ESI)408.21(MH+)
[实施例110]3-(3-(4-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(21.2μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例52-1-2中记载的2-氯-6-氯甲基-吡啶(34.3mg、0.21mmoml)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(15.9mg、37％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.95(2H，s)，4.56(2H，brs)，5.15(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.90(1H，d，J＝8.0Hz)，5.99(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.28(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.OHz)，7.67(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz).
MS m/e(ESI)408.19(MH+)
[实施例111]3-(3-(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103052
于室温下，在制备例54-1-6中记载的(6-苯氧基甲基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(89.0mg、0.322mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(25.0mg、0.188mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(78.6μL、0.564mmol)，于室温下搅拌4.5小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物(21.0mg、29.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.15(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.43(1H，s)，6.92-6.96(1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.31(2H，m)，7.50(2H，dd，J＝4.0，16.4Hz)，7.74-7.77(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例112]3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103061
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(25.5mg、0.09mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(18.1μL、0.09mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例41-1-2中记载的2-氯甲基-5-氟-吡啶(13.2mg、0.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(23.6mg、67％)。
1H-NMR光谱(DMSO-D6)δ(ppm)：3.93(2H，s)，5.15(2H，s)，6.04(1H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝2.8，8.8Hz)，7.81-7.86(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.8Hz).
MS m/e(ESI)391.96(MH+)
[实施例113]3-(3-(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103071
在制备例55-1-5中记载的(4-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯(200mg、0.678mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(57.6mg、0.433mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(236μL、1.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(150mg、57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.02(2H，s)，4.57(2H，brs)，5.32(2H，s)，5.34(2H，brs)，5.91-5.93(1H，m)，6.00(1H，s)，6.47-6.50(1H，m)，6.64-6.66(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.50(1H，m)，7.62-7.68(1H，m).
[实施例114]3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例56-1-5中记载的(4-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯(200mg、0.679mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(57.7mg、0.433mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(237μL、1.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(86mg、32％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，4.62(2H，brs)，5.07(2H，s)，5.39(2H，brs)，5.92-5.94(1H，m)，6.00(1H，s)，7.13-7.16(1H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.35-7.38(3H，m)，7.49-7.51(1H，m)，8.11-8.12(1H，m).
[实施例115]3-(3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103081
使用制备例57-1-3中记载的(1-苄基-1H-吡咯-3-基)乙羟肟酰氯(280mg、1.1mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(74mg、0.56mmol)，用与实施例3相同的方法得到标题化合物(7.6mg、2.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.70(2H，s)，5.02(2H，s)，5.77(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.0Hz)，5.97(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.09(2H，brs)，6.35(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz).
[实施例116]3-(3-(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103082
于室温下，在制备例58-1-5中记载的(6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(133mg、0.450mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.225mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入三乙基胺(94.1μL、0.675mmol)，于室温下搅拌3小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1)纯化，得到标题化合物(67.4mg、76.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.92(2H，s)，5.31(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.40(1H，s)，6.84(1H，d，8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.53(3H，m)，7.65-7.67(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz).
[实施例117]3-(3-(4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103091
在制备例59-1-5中记载的(4-(4-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(200mg、0.679mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(57.7mg、0.433mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(237μL、1.7mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(113mg、43％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.18(2H，s)，5.94-5.96(1H，m)，6.23(1H，s)，6.99-7.01(1H，m)，7.097-7.103(1H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.54-7.56(1H，m)，8.14-8.15(1H，m).
[实施例118]3-(3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103092
在制备例60-1-4中记载的3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(200mg、0.723mmol)和制备例1 3-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(61.4mg、0.461mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(252μL、1.81mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(87mg、32％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.16(2H，s)，5.94-5.97(1H，m)，6.17(1H，s)，6.87-6.92(3H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.79-7.84(1H，m)，8.48-8.50(1H，m).
[实施例119]3-(3-(3-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例61-1-4中记载的(3-苄氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(200mg、0.724mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(61.5mg、0.462mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(252μL、1.81mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(138mg、51％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.95(2H，s)，5.07(2H，s)，5.95-5.97(1H，m)，6.17(1H，s)，6.86-6.88(2H，m)，6.92(1H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.39-7.41(2H，m)，7.53-7.55(1H，m).
[实施例120]3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103102
在制备例62-1-6中记载的(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(25mg、0.088mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(9mg、0.068mmol)和三乙基胺(19μL、0.14mmol)，于室温下搅拌1小时。于相同温度下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(10mg、28％)。
MS m/e(ESI)381.13(MH+)
[实施例121]3-(3-(5-苯氧基-吡啶-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103111
使用制备例121-1-5中记载的(5-苯氧基-吡啶-2-基)-乙羟肟酰氯(56mg、0.21mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(42mg、0.32mmol)，用与实施例3相同的方法得到标题化合物(26mg、34％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.11(2H，s)，5.80(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.12(2H，brs)，6.40(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.21(1H，m)，7.38-7.45(4H，m)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s).
起始原料(5-苯氧基-吡啶-2-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例121-1-1]2-甲基-5-苯氧基-吡啶
Figure A20068004078103112
将碘化二苯碘(diphenyliodonium iodide)(5.8g、14mmol)、3-羟基-6-甲基吡啶(1.6g、14mmol)、叔丁醇钾(1.7g、15mmol)、四氢呋喃(60ml)于60℃下搅拌2.5小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(1.5g、56％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.46(3H，s)，7.00-7.04(2H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.37-7.43(2H，m)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz).
[制备例121-1-2](5-苯氧基-吡啶-2-基)-甲醇
将制备例121-1-1中记载的2-甲基-5-苯氧基-吡啶(3.6g、19mmol)、3-氯过氧苯甲酸(5.6g、33mmol)、二氯甲烷(80ml)的混合物于室温下搅拌45分钟。在反应溶液中加入亚硫酸钠水溶液，分液，用7ml 5N氢氧化钠水溶液洗涤有机层。将所得的有机溶液用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到2-甲基-5-苯氧基-吡啶1-氧化物(3.3g)。
将2-甲基-5-苯氧基-吡啶1-氧化物(3.3g、16mmol)、乙酸酐(20ml)于115℃下搅拌40分钟。在减压下蒸馏除去乙酸酐，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分液。在减压下浓缩乙酸乙酯溶液，将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到乙酸5-苯氧基-吡啶-2-基甲酯(3.0g)。
将乙酸5-苯氧基-吡啶-2-基甲酯(3.0g、12mmol)、5N氢氧化钠水溶液(8.0ml)、甲醇(20ml)于60℃下搅拌20分钟。在反应溶液中加入水和乙酸乙酯分液。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.6g、65％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.57(2H，d，J＝6.0Hz)，5.44(1H，t，J＝6.0Hz)，7.00-7.08(2H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.38-7.53(4H，m)，8.29(1H，d，J＝2.8Hz).
[制备例121-1-3]5-苯氧基-吡啶-2-甲醛
Figure A20068004078103122
将制备例121-1-2中记载的(5-苯氧基-吡啶-2-基)-甲醇(300mg、1.5mmol)、氧化镁(IV)(1.3 g、15mmol)、丙酮(1 0ml)在回流下搅拌20分钟。然后，追加氧化镁(IV)(1.5g、17mmol)，进一步在回流下搅拌20分钟。用硅藻土过滤反应溶液后，在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(220mg、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.20-7.25(2H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.47-7.54(3H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.57-8.60(1H，m)，9.94(1H，s).
[制备例121-1-4]2-(2-硝基-乙基)-5-苯氧基-吡啶
Figure A20068004078103131
于室温下，对制备例121-1-3中记载的5-苯氧基-吡啶-2-甲醛(700mg、3.5mmol)、甲醇锂(170mg、4.6mmol)、硝基甲烷(280mg、4.6mmol)、甲醇(10ml)的混合物照射超声波2分钟后，在减压下浓缩反应溶液。在残渣中加入乙酸酐(30ml)、三乙基胺(1.1 g、11mmol)，分离该有机层。于室温下搅拌10分钟后，在减压下浓缩反应溶液。在残渣中加入水和乙酸乙酯，分液，用食盐水将有机层洗涤1次，然后用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二甲基亚砜(5.0ml)、乙酸(0.50ml)、硼氢化钠(270mg、7.0mmol)，于室温下搅拌5分钟。在反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离该乙酸乙酯层。用碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤乙酸乙酯层。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，然后用NH-硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然后2∶1)纯化，得到标题化合物(76mg、8.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(2H，d，J＝6.4Hz)，4.98(2H，d，J＝6.4Hz)，7.02-7.06(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.39-7，46(4H，m)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例121-1-5](5-苯氧基-吡啶-2-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078103132
于室温下，在制备例121-1-4中记载的2-(2-硝基-乙基)-5-苯氧基-吡啶(76mg、0.31mmol)、甲醇(6.0ml)中加入甲醇锂(24mg、0.62mmol)，搅拌3分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入二氯甲烷(10ml)，于室温下加入氯化钛(IV)(0.11ml、1.0mmol)，搅拌10分钟。在反应溶液中加入冷碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，用硅藻土过滤后，分离该有机层。通过在减压下浓缩该有机层，得到标题化合物(56mg、69％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.99(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.13-7.22(1H，m)，7.34-7.48(4H，m)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，11.75(1H，s).
[实施例122]3-(3-(4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103141
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入55N氢氧化钠水溶液(21.2μL，0.11mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊物中加入制备例63-1-2中记载的5-氯-2-氯甲基-吡啶(18.9mg、0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(38.4mg、89％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(2H，s)，5.16(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.63(1H，d，J＝2.8Hz).
[实施例123]3-(3-(3-苯氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103151
于室温下，在制备例64-1-3中记载的(3-苯氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(133mg、0.508mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.254mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入三乙基胺(94.1μL、0.675mmol)，于室温下搅拌14小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1)纯化，得到标题化合物(26.1mg、80.6％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.95(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.38(1H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.98-7.02(3H，m)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.31-7.41(3H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例124]3-(3-(3-丁氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103152
在制备例65-1-4中记载的(3-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.621mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(52.8mg、0.396mmol)的四氢呋喃(3mL)的混合物中加入三乙基胺(216μL、1.55mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(43mg、21％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.95-0.98(3H，m)，1.45-1.51(2H，m)，1.72-1.77(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，3.98(2H，s)，4.59(2H，brs)，5.36(2H，brs)，5.91-5.93(1H，m)，6.01(1H，s)，6.78-6.86(4H，m)，7，21-7.24(1H，m).
[实施例125]3-(3-(3-环丙基甲氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103161
在制备例66-1-4中记载的(3-环丙基甲氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.626mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(53.2mg、0.399mmol)的四氢呋喃(3mL)的混合物中加入三乙基胺(218μL、1.57mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(117mg、56％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.32-0.36(2H，m)，0.61-0.66(2H，m)，1.22-1.29(1H，m)，3.77-3.79(2H，m)，3.98(2H，s)，4.58(2H，brs)，5.35(2H，brs)，5.91-5.93(1H，m)，6.00(1H，s)，6.78-6.87(3H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.48-7.50(1H，m).
[实施例126]3-(3-(4-丁氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103162
在制备例67-1-4中记载的(4-丁氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.621mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(52.8mg、0.396mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(216μL、1.55mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(155mg、74％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.95-0.99(3H，m)，1.46-1.53(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，3.92-3.96(4H，m)，4.60(2H，brs)，5.37(2H，brs)，5.91-5.92(1H，m)，5.98(1H，s)，6.84-6.86(2H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.48-7.50(1H，m).
[实施例127]3-(3-(5-苄氧基-吡啶-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103171
于0℃下，在制备例127-1-5中记载的2-(5-苄氧基-吡啶-2-基)-N-羟基-乙脒(50mg、0.19mmol)和5N盐酸水溶液(1mL)的混合物中加入亚硝酸钠(20mg、0.29mmol)，于0℃下搅拌20分钟。于0℃下，在反应混合物中加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的四氢呋喃(3mL)溶液中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(10mg、0.39mmol)和三乙基胺(27μL、0.19mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌40分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(4.7mg、4.0％)。
MS m/e(ESI)(MH+)374.01(MH+)
起始物质2-(5-苄氧基-吡啶-2-基)-N-羟基-乙脒用以下的方法合成。
[制备例127-1-1]5-苄氧基-2-甲基-吡啶
Figure A20068004078103181
在3-羟基-6-甲基吡啶(5.00g、45.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(2.02g、50.4mmol、以60％分散在油中)，于0℃下搅拌15分钟。然后，于0℃下，在该混合物中加入苄基溴(5.99mL、50.4mmol)，于室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(5.99g、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.49(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.9，8.4Hz)，7.31-7.44(5H，m)，8.27(1H，d，J＝2.9Hz).
[制备例127-1-2](5-苄氧基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078103182
于0℃下，在制备例127-1-1中记载的5-苄氧基-2-甲基吡啶(5.99g、30.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(8.79g、33.1mmol、纯度65％)，在室温下搅拌2小时。于0℃下，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离该有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到5-苄氧基-2-甲基-吡啶-1-氧化物(7.71g)。在所得的5-苄氧基-2-甲基-吡啶-1-氧化物(7.71g)中加入乙酸酐(77mL)，于120℃下搅拌80分钟。将该混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。在该残渣的乙醇(50mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(7mL)，于室温下搅拌50分钟。在减压下浓缩反应混合物。将该残渣分配于饱和食盐水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(4.17g、54％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.46(2H，d，J＝5.9Hz)，5.15(2H，s)，5.26(1H，t，J＝5.9Hz)，7.29-7.40(4H，m)，7.42-7.45(3H，m)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz).
[制备例127-1-3]5-苄氧基-2-氯甲基-吡啶
Figure A20068004078103191
在制备例127-1-2中记载的(5-苄氧基-吡啶-2-基)-甲醇(500mg)的四氯化碳(10mL)溶液中加入三苯基膦(791mg)，于氮气氛下加热回流19小时35分钟。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(386mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.64(2H，s)，5.12(2H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.35-7.44(6H，m)，8.34(1H，d，J＝2.7Hz).
[制备例127-1-4](5-苄氧基-吡啶-2-基)-乙腈
在制备例127-1-3中记载的5-苄氧基-2-氯甲基-吡啶(2.13g、9.11mmol)的乙醇(30mL)和水(10mL)的溶液中加入氰化钠(580mg、11.8mmol)，于加热回流下搅拌4小时25分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(1.77g、87％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.88(2H，s)，5.12(2H，s)，7.29(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32-7.42(6H，m)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz).
[制备例127-1-5]2-(5-苄氧基-吡啶-2-基)-N-羟基-乙脒
Figure A20068004078103201
在制备例127-1-4中记载的(5-苄氧基-吡啶-2-基)-乙腈(1.77g、7.89mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入氯化羟铵(848mg、11.8mmol)和碳酸钾(2.18g、15.8mmol)，于70℃下搅拌11小时20分钟。进一步在加热回流下将该混合物搅拌5小时45分钟。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(550mg、27％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.61(2H，s)，5.15(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.47(6H，m)，8.08(1H，s)，8.22(1H，d，J＝3.1Hz)，8.32(1H，s)，9.49(1H，s).
[实施例128]3-(3-(4-苄基氨基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103202
在制备例68-1-4中记载的(4-苄基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.546mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(46.4mg、0.348mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(190μL、1.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌6.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(17mg、8.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.89(2H，s)，4.31(2H，s)，4.52-4.58(2H，m)，5.33(2H，brs)，5.90-5.92(1H，m)，5.99(1H，s)，6.58-6.62(2H，m)，7.07-7.09(2H，m)，7.25-7.38(5H，m)，7.48-7.52(1H，m).
需要说明的是，NH-CH2Ph的氨基上的质子未在NMR图上观测到。
[实施例129]3-(3-(4-苯基氨基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例69-1-4中记载的(4-苯基氨基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.576mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(48.9mg、0.367mmol)的四氢呋喃(3mL)的混合物中加入三乙基胺(201μL、1.44mmol)。将该混合物在室温下搅拌6.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(107mg、52％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.96(2H，s)，4.55(2H，brs)，5.34(2H，brs)，5.69(1H，brs)，5.91-5.94(1H，m)，6.02(1H，s)，6.91-6.94(1H，m)，7.03-7.07(4H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.49-7.51(1H，m).
[实施例130]3-(3-(4-丁基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103212
在制备例70-1-3中记载的(4-丁基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.665mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(56.5mg、0.424mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(232μL、1.66mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(66mg、31％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.90-0.94(3H，m)，1.30-1.40(2H，m)，1.55-1.62(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.98(2H，s)，4.55(1H，brs)，5.34(2H，brs)，5.91-5.93(2H，m)，6.00(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.50(1H，m).
[实施例131]3-(3-(6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103221
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(10mg、75μmol)和制备例71-1-4中记载的(6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(42mg、0.15mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙基胺(21μL、0.15mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌1小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(27mg、95％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.57(2H，s)，5.33(2H，s)，5.94(1H，dd，J＝0.73，8.2Hz)，6.01(1H，s)，6.86-6.94(4H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz).
[实施例132]3-(3-(6-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103222
于氮气氛、室温下，在制备例72-1-3中记载的2-(4-氟-苯氧基甲基)-5-(2-硝基-乙烯基)-吡啶(50.0mg、0.181mmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入甲醇锂(13.7mg、0.362mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(4.00ml)和无水四氢呋喃(2.00ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(63.7μL、0.579mmol)，然后，于0℃下搅拌40分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(43.0mg)。于室温下，在该粗产物(20.0mg)、制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(4.00mg、0.030mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(12.5μL、0.090mmol)，在室温下搅拌2小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(1.53mg，25.4％)。
MS m/e(ESI)392.18(MH+)
[实施例133]3-(3-(4-苯基氨基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例73-1-6中记载的(4-苯基氨基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.546mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(46.4mg、0.348mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(104μL、0.748mmol)。将该混合物于室温下搅拌7小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26mg、13％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，4.31(2H，brs)，4.46(2H，brs)，5.25(2H，brs)，5.90-5.92(1H，m)，5.99(1H，s)，6.62-6.64(2H，m)，6.69-6.73(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.32-7.34(2H，m)，7.47-7.49(1H，m).
需要说明的是，PhNHCH2的氨基上的质子未在NMR图上观测到。
[实施例134]3-(3-(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103241
在制备例74-1-4中记载的(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(28mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(10mg、0.075mmol)和三乙基胺(21μL、0.15mmol)，在室温下搅拌5小时。于相同温度下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(仅用乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(13mg、45％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.96(2H，s)，4.50(2H，brs)，5.27(2H，brs)，5.93(1H，d，J＝8.4Hz)，5.99(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16-7.23(4H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz).
[实施例135]3-(3-(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103242
在制备例75-1-4中记载的(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(25mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(8mg、0.060mmol)和三乙基胺(17μL、0.12mmol)，在室温下搅拌5小时。于相同温度下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(8.7mg、38％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.95(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.41(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz).
[实施例136]3-(3-(4-(噻吩-3-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103251
在制备例77-1-4中记载的(4-(噻吩-3-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.532mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(45.2mg、0.339mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(185μL、1.33mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(73mg、36％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.87(2H，s)，5.06(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.81-5.83(1H，m)，6.11(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.94-6.96(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.20-7.22(2H，m)，7.50-5.56(3H，m).
[实施例137]3-(3-(4-环戊氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103252
在制备例78-1-4中记载的(4-环戊氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.592mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50.3mg、0.378mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(206μL、1.48mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(64mg、31％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.56-1.58(2H，m)，1.67-1.68(4H，m)，1.88-1.89(2H，m)，3.86(2H，s)，4.76-4.77(1H，m)，5.79(2H，brs)，5.81-5.84(1H，m)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.82-6.84(2H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.50-7.52(1H，m).
[实施例138]3-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103261
于氮气氛、室温下，在制备例76-1-3中记载的3-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)-吡啶(819mg、3.35mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入甲醇锂(254mg、6.70mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0ml)和无水四氢呋喃(7.00ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(1.18mL、10.7mmol)，然后，在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(400mg)。在该粗产物(150mg)、制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(40.0mg、0.300mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中于室温下加入三乙基胺(125μL、0.900mmol)，于60℃下搅拌3小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1→5∶1)纯化，得到标题化合物(17.0mg、15.8％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.40(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.42(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35-8.38(2H，m).
[实施例139]3-(3-(4-环己氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103271
在制备例79-1-4中记载的(4-环己氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.56mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(47.6mg、0.357mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(195μL、1.4mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌4小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(83mg、41％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.41(3H，m)，1.46-1.52(3H，m)，1.79-1.80(2H，m)，1.97-1.99(2H，m)，3.94(2H，s)，4.18-4.24(1H，b)，4.46(2H，brs)，5.25(2H，brs)，5.90-5.93(1H，m)，6.00(1H，s)，6.84-6.86(2H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.47-7.49(1H，m).
[实施例140]3-(3-(4-(2-呋喃-2-基-乙基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103272
在制备例80-1-7中记载的(4-(2-呋喃-2-基-乙基)苯基)-乙羟肟酰氯(100mg、0.38mmol)和四氢呋喃(3mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(25.3mg、0.19mmol)和三乙基胺(0.1mL、0.76mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(50mg、72％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.88-2.98(4H，m)，3.98(2H，s)，4.47(2H，brs)，5.26(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝8.4Hz)，5.97(1H，d，J＝3.2Hz)，5.99(1H，s)，6.27(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例141]3-(3-(4-(4-氟-苯氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103281
于氮气氛、室温下，在制备例141-1-3中记载的(4-(4-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(290mg、1.04mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(40.0mg、0.300mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(105μL、0.750mmol)，于室温下搅拌16小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(38.1mg、33.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.94(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.12(2H，brs)，6.39(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03-7.06(2H，m)，7.19-7.24(2H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz).
起始物质(4-(4-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例141-1-1]4-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078103282
于氮气氛下，在4-氟苯酚(5.00g、44.6mmol)、4-氟苯甲醛(4.00g、32.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入碳酸钾(13.4g、96.6mmol)，于80℃下搅拌21小时。然后，将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15→1∶10)纯化，得到标题化合物(6.60g、90.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.02-7.11(6H，m)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，9.91(1H，s).
[制备例141-1-2]4-(4-氟-苯氧基)-1-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078103291
于氮气氛、室温下，在制备例141-1-1中记载的4-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛(3.00g、48.4mmol)、乙酸(30.0mL)溶液中加入硝基甲烷(4.03g、66.0mmol)、乙酸铵(2.03g、26.4mmol)，于110℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(3.4g)。在该粗产物(3.4g)和乙酸(3.00mL)的二甲基亚砜(30.0mL)溶液中，边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(793mg、21.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，边适当冷却边在室温下滴入水。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3→1∶1)纯化，得到标题化合物(1.80g、52.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.84(2H，t，J＝6.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03-7.06(2H，m)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz).
[制备例141-1-3](4-(4-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078103301
于氮气氛、室温下，在制备例141-1-2中记载的4-(4-氟-苯氧基)-1-(2-硝基-乙基)-苯(500mg、1.91mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(145mg、3.82mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(5.00mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(525μL、4.78mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物的粗产物(500mg、93.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.80(2H，s)，6.95-6.97(2H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7.21-7.27(4H，m)，11.73(1H，s).
[实施例142]3-(3-(4-(3-氟-苯氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103302
于室温下，在制备例81-1-2中记载的(4-(3-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(210mg、0.622mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.225mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(94.1μL、0.675mmol)，在室温下搅拌30分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(29.0mg、34.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.41(1H，s)，6.79-6.81(1H，m)，6.84-6.87(1H，m)，6.93-6.98(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.43(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例143]3-(3-(4-(2-(四氢呋喃-2-基)-乙基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103311
在制备例82-1-6中记载的(4-(2-四氢呋喃-2-基-乙基)-苯基)-乙羟肟酰氯(145mg、0.54mmol)和四氢呋喃(3mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(36mg、0.27mmol)和三乙基胺(0.15mL、1.08mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(76mg，77％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.70-3.90(3H，m)，3.91(2H，s)，4.47(2H，brs)，5.26(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝8.4Hz)，5.99(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例144]3-(3-(4-(2-氟-苯氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
于室温下，在制备例83-1-3中记载的(4-(2-氟-苯氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(210mg、0.622mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.225mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(94.1μL、0.675mmol)，于室温下搅拌16小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(41.7mg、49.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.94(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.82-5.85(1H，m)，6.12(2H，brs)，6.39(1H，s)，6.92-6.95(2H，m)，7.13-7.24(3H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.51-7.54(1H，m).
[实施例145]3-(3-(5-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例145-1-4中记载的3-(2-硝基-乙基)-5-苯氧基-吡啶(210mg、0.860mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇锂(65mg、1.72mmol)，于室温下搅拌25分钟。在减压下浓缩该反应混合物。于氮气氛、-78℃下，在该残渣的四氢呋喃(5mL)和二氯甲烷(5mL)的悬浊液中加入四氯化钛(IV)(236μL、2.15mmol)，于0℃下搅拌50分钟。于0℃下，在反应混合物中加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的四氢呋喃(4mL)溶液中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(15mg、0.11mmol)和三乙基胺(240μL、1.72mmol)，于50℃下搅拌1小时15分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(5.6mg、1.1％)。
MS m/e(ESI)(MH+)360.02(MH+)
起始物质3-(2-硝基-乙基)-5-苯氧基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例145-1-1]5-苯氧基-烟酸甲酯
Figure A20068004078103331
于0℃下，在5-羟基-烟酸甲酯(903mg、5.90mmol)的四氢呋喃(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二苯基氯化碘鎓(diphenyl iodonium chloride)(1.87g、5.90mmol)、叔丁醇钾(662mg、5.90mmol)，于室温下搅拌2小时30分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(1.11g、82％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝1.7，2.9Hz)，8.57(1H，d，J＝2.9Hz)，8.95(1H，d，J＝1.7Hz).
[制备例145-1-2](5-苯氧基-吡啶-3-基)-甲醇
Figure A20068004078103332
于0℃下，在氢化锂铝(689mg、14.5mmol、纯度80％)的四氢呋喃(20mL)悬浊液中加入制备例145-1-1中记载的5-苯氧基-烟酸甲酯(1.11g、4.84mmol)，于室温下搅拌20分钟。于0℃下，在反应混合物中依次加入水(689μL)、5N氢氧化钠水溶液(689μL)、水(2.07mL)，使用硅藻土进行过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(756mg、78％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.77(1H，t，J＝5.9Hz)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，7.03-7.06(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.32-7.33(1H，m)，7.36-7.40(2H，m)，8.33-8.34(2H，m).
[制备例145-1-3]5-苯氧基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078103341
在制备例145-1-2中记载的(5-苯氧基-吡啶-3-基)-甲醇(756mg、3.76mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(3.27g、37.6mmol)，在室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤除去不溶物后，在减压下浓缩该滤液。将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(607mg、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.06-7.08(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝1.7，2.9Hz)，8.66(1H，d，J＝2.9Hz)，8.79(1H，d，J＝1.7Hz)，10.1(1H，s).
[制备例145-1-4]3-(2-硝基-乙基)-5-苯氧基-吡啶
Figure A20068004078103342
在制备例145-1-3中记载的5-苯氧基-吡啶-3-甲醛(607mg、3.05mmol)的乙酸(15mL)溶液中加入硝基甲烷(826μL、15.3mmol)和乙酸铵(470mg、6.10mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌3小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的二甲基亚砜(10mL)和乙酸(1mL)的溶液中加入硼氢化钠(182mg、4.58mmol)，于室温下搅拌20分钟。在反应混合物中边适当冷却边于室温下加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁洗涤后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(210mg、28％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.34(2H，t，J＝6.8Hz)，4.65(2H，t，J＝6.8Hz)，7.05-7.07(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.38(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，8.23-8.24(2H.m).
[实施例146]3-(3-(3-吡啶-2-基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例84-1-3中记载的(3-(吡啶-2-基)-苯基)-乙羟肟酰氯(50mg)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(6.0mg、0.045mmol)和三乙基胺(38μL、0.27mmol)，在室温下搅拌2小时。于相同温度下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的粗品。然后，将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(3.7mg、14％)。
MS m/e(ESI)344.24(MH+)
[实施例147]3-(3-联苯-3-基甲基-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103352
在制备例85-1-3中记载的联苯-3-基-乙羟肟酰氯(60mg)和四氢呋喃(3mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(15mg、0.11mmol)和三乙基胺(94μL、0.68mmol)，在室温下搅拌2小时。于相同温度下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的粗品。然后，将残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(32mg、62％)。
MS m/e(ESI)343.18(MH+)
[实施例148]3-(3-(4-苯氧基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103361
在制备例86-1-5中记载的(4-苯氧基甲基-苯基)-乙羟肟酰氯(150mg、0.545mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(46.3mg、0.348mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(104μL、0.747mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH-硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(45mg、22％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，4.46(2H，brs)，5.05(2H，s)，5.25(2H，brs)，5.91-5.93(1H，m)，5.99(1H，s)，6.97-6.99(3H，m)，7.26-7.32(4H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.47-7.49(1H，m).
[实施例149]3-(3-(4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103362
在制备例149-1-4中记载的(4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(33mg、0.11mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(10mg、75μmol)和三乙基胺(21μL、0.15mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌2小时25分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(27mg、92％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.23(2H，s)，5.80(2H，s)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，s)，6.39(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝4.6，8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz).
起始物质(4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例149-1-1]2-(4-溴-苄氧基)-3-氟-吡啶
Figure A20068004078103371
在(4-溴-苯基)-甲醇(1.56g、8.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(401mg、8.35mmol、以50％分散在油中)，于室温下搅拌5分钟。然后，在该混合物中加入2-氯-3-氟吡啶(967mg、7.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，于室温下搅拌1小时10分钟。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(2.03g、98％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.13(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝4.4，8.1Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz).
[制备例149-1-2]4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078103372
于氮气氛、-78℃下，在制备例149-1-1中记载的2-(4-溴-苄氧基)-3-氟-吡啶(2.03g、7.20mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入正丁基锂(5.04mL、1.6M己烷溶液、7.92mmol)，于-78℃下搅拌45分钟。然后，于-78℃下，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(725μL、9.36mmol)，边升温至室温边搅拌1小时10分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(887mg、53％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.26(2H，s)，7.17-7.26(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)，10.0(1H，s).
[制备例149-1-3]3-氟-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078103381
在制备例149-1-2中记载的4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(887mg、3.84mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入硝基甲烷(1.04mL、19.2mmol)、乙酸铵(592mg、7.68mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌4小时30分钟。于0℃下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的二甲基亚砜(20mL)和乙酸(1mL)的溶液中加入硼氢化钠(291mg、7.68mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中边适当冷却边于室温下加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(674mg、64％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.33(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，t，J＝7.2Hz)，5.15(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.23-7.25(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz).
[制备例149-1-4](4-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078103391
在制备例149-1-3中记载的3-氟-2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(674mg、2.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇锂(185mg、4.87mmol)，于室温下搅拌5分钟。在减压下浓缩反应混合物。于氮气氛、-78℃下，在该残渣的四氢呋喃(10mL)和二氯甲烷(10mL)的悬浊液中加入四氯化钛(IV)(590μL、5.37mmol)，于0℃下搅拌1小时。于0℃下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，使用中性硅胶过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(629mg、88％)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.82(2H，s)，5.17(2H，s)，7.17(1H，ddd，J＝0.4，4.8，8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，8.01(1H，dd，J＝1.7，4.6Hz).
[实施例150]3-(3-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103392
于氮气氛、室温下，在制备例87-1-3中记载的2-(2-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(500mg、1.81mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(137mg、3.61mmol)，于室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(15.0ml)和无水四氢呋喃(7.00ml)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(656μL、5.97mmol)，然后，在室温下搅拌30分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(300mg)。于室温下，在该粗产物(150mg)、制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.225mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(94.1μL、0.675mmol)，于室温下搅拌1小时。于室温下在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→10∶1)纯化，得到标题化合物(35.0mg、39.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.90(2H ，s)，5.22(2H，s)，5.80(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.12(2H，brs)，6.38(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，t，J＝8.0Hz)，8.58(1H，d，J＝8.8Hz).
[实施例151]3-(3-(4-(噻唑-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.18mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(35.4μL、0.18mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的悬浊液中加入制备例88-1-2中记载的2-氯甲基-噻唑(28.4mg、0.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(43.0mg、64％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.89(2H，s)，5.41(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.8Hz)，6.11(2H，brs)，6.35(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.83(1H，d，J＝3.2Hz).
[实施例152]3-(3-(6-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103411
使用制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(40mg、0.30mmol)和制备例89-1-1中记载的(6-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(140mg、0.45mmol)，用与实施例3相同的方法得到标题化合物(90mg、73％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.92(2H，s)，5.31(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.12(2H，brs)，6.40(1H，d，J＝1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.39-7.47(1H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，8.14(1H，s).
[实施例153]3-(3-(6-(2，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103412
使用制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(30mg、0.23mmol)和制备例90-1-1中记载的(6-(2，4-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(110mg、0.34mmol)，用与实施例12相同的方法得到标题化合物(62mg、67％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.92(2H，s)，5.34(2H，s)，5.81(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.12(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07-714(1H，m)，7.25-7.33(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56-7.64(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz).
[实施例154]3-(3-(6-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103421
在制备例154-1-8中记载的(6-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(24mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(5.0mg、38μmol)和三乙基胺(13μL、94μmol)，于50℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(8.2mg、58％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，4.53(2H，s)，5.28(2H，s)，5.50(2H，s)，5.92(1H，d，J＝8.4Hz)，6.00(1H，s)，6.85-6.91(2H，m)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.62(2H，m)，8.14-8.16(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质(6-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下方法合成。
[制备例154-1-1]6-溴-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078103422
于氮气氛、-78℃下，在2，5-二溴吡啶(3.00g、12.7mmol)的二乙基醚(60mL)溶液中加入正丁基锂(7.99mL、1.6M己烷溶液、12.7mmol)，于-78℃下搅拌50分钟。然后，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.18mL、15.2mmol)，边升温至室温边搅拌35分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(1.56g、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.69(1H，dd，J＝0.73，8.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.84(1H，dd，J＝0.73，2.4Hz)，10.1(1H，s).
[制备例154-1-2]2-溴-5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶
Figure A20068004078103431
在制备例154-1-1中记载的6-溴-吡啶-3-甲醛(5.0g、27mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入乙二醇(3.0mL、54mmol)和对甲苯磺酸一水合物(512mg、2.7mmol)，于氮气氛下加热回流3小时40分钟。于室温下，在反应混合物中加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(6.0g、97％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03-4.13(4H，m)，5.83(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.46(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例154-1-3]5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶-2-甲醛
Figure A20068004078103432
于氮气氛、-78℃下，在制备例154-1-2中记载的2-溴-5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(4.77g、20.7mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入正丁基锂(14.3mL、1.6M己烷溶液、22.8mmol)，于-78℃下搅拌20分钟。然后，在反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.92mL、24.8mmol)，边升温至室温边搅拌15分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(1.73g、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07-4.16(4H，m)，5.94(1H，s)，7.98(2H，s)，8.88(1H，s)，10.1(1H，s).
[制备例154-1-4](5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078103441
在制备例154-1-3中记载的5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶-2-甲醛(1.73g、9.66mmol)的乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的溶液中加入硼氢化钠(731mg、19.3mmol)，于室温下搅拌25分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(1.37g、78％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.65(1H，s)，4.05-4.16(4H，m)，4.78(2H，s)，5.87(1H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz).
[制备例154-1-5]5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078103442
在制备例154-1-4中记载的(5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶-2-基)-甲醇(1.37g、7.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入氢化钠(333mg、8.32mmol、以60％分散在油中)，于0℃下搅拌5分钟。然后，在反应混合物中加入2-氟吡啶(716μL、8.32mmol)，于50℃下搅拌45分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(1.51g、77％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.04-4.15(4H，m)，5.53(2H，s)，5.87(1H，s)，6.86-6.91(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.14-8.16(1H，m)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz).
[制备例154-1-6]6-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛
在制备例154-1-5中记载的5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶(1.51g、5.85mmol)的四氢呋喃(15mL)和二甲基亚砜(10mL)的溶液中加入5N盐酸水溶液(3mL)，于室温下搅拌25分钟，进一步于60℃下搅拌1小时20分钟。于室温下，在反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(603mg、48％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.61(2H，s)，6.90-6.94(2H，m)，7.26-7.66(2H，m)，8.12-8.14(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，9.05(1H，d，J＝1.7Hz)，10.1(1H，s).
[制备例154-1-7]5-(2-硝基-乙基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078103461
在制备例154-1-6中记载的6-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛(504mg、2.35mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入硝基甲烷(635μL、11.8mmol)和乙酸铵(363mg、4.71mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌4小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。在该残渣的二甲基亚砜(25mL)和乙酸(2.5mL)的溶液中加入硼氢化钠(178mg、4.71mmol)，于室温下搅拌25分钟。于室温下，在反应混合物中加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(93mg、15％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.38(2H，t，J＝6.8Hz)，4.66(2H，t，J＝6.8Hz)，5.83(2H，s)，6.90-6.96(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.68(1H，d，J＝1.2Hz).
[制备例154-1-8](6-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078103462
在制备例154-1-7中记载的5-(2-硝基-乙基)-2-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶(93mg、0.36mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇锂(27mg、0.72mmol)，于室温下搅拌5分钟。在减压下浓缩反应混合物。于氮气氛、-78℃下，在该残渣的四氢呋喃(3mL)和二氯甲烷(3mL)的悬浊液中加入四氯化钛(IV)(87μL、0.79mmol)，于0℃下搅拌2小时。进一步于-78℃下加入四氯化钛(IV)(50μL、0.46mmol)，于0℃下搅拌3小时。于0℃下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(24mg)。该化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例155]3-(3-(5-(4-氟-苯氧基-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
于室温下，在制备例91-1-4中记载的(5-(4-氟-苯氧基)-噻吩-2-基)乙羟肟酰氯(250mg、0.875mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50.0mg、0.376mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(157μL、1.27mmol)，于60℃下搅拌3小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物(20.9mg、14.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.09(2H，s)，5.82(2H，brs)，5.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.14(2H，brs)，6.44(1H，s)，6.51(1H，d，J＝3.6Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz).
[实施例156]3-(3-(5-(4-甲基-苄基)-噻吩-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103472
于室温下，在制备例92-1-5中记载的(5-(4-甲基-苄基)-噻吩-2-基)乙羟肟酰氯(250mg、0.894mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50.0mg、0.376mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(157μL、1.13mmol)，于60℃下搅拌30分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物(49.8mg、35.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25(3H，s)，4.01(2H，s)，4.07(2H，s)，5.80(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.13(2H，brs)，6.39(1H，s)，6.69(1H，d，J＝3.2Hz)，7.78(1H，d，J＝3.2Hz)，7.08-7.13(4H，m)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例157]3-(3-(3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103481
于室温下，在制备例94-1-3中记载的(3-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苯基)-乙羟肟酰氯(170mg、0.554mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(40.0mg、0.300mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(125μL、0.900mmol)，在室温下搅拌30分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→3∶1)纯化，得到标题化合物(59.0mg、48.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.90(2H，s)，5.22(2H，s)，5.80(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(1H，brs)，6.38(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59-7.62(1H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz).
[实施例158]3-(3-(2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103491
于氮气氛、室温下，在制备例95-1-3中记载的2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(400mg、1.45mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入甲醇锂(110mg、2.90mmol)，于室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，在残渣中加入无水二氯甲烷(20.0mL)和无水四氢呋喃(10.0mL)。于干冰-乙醇浴(-78℃)中，在反应混合物中滴入氯化钛(IV)(510μL、4.64mmol)，于室温下搅拌60分钟。于冰冷下(0℃)，在反应混合物中加入水、乙酸乙酯、四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁使其干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到粗产物(360mg)。于室温下，在该粗产物(180mg)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(40.0mg、0.300mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入三乙基胺(125μL、0.900mmol)，在室温下搅拌2小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→3∶1)纯化，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(3.20mg、1.72％)。
MS m/e(ESI)392.19(MH+)
[实施例159]3-(3-(4-(2-吡啶-2-基-乙基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103492
在制备例93-1-8中记载的(4-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯基)-乙羟肟酰氯盐酸盐(780mg、2.51mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(96mg、0.721mmol)和三乙基胺(1.05mL、7.53mmol)，于室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6，然后为乙酸乙酯)纯化，将所得的粗品用二乙基醚洗涤，得到标题化合物(80mg，30％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.00-3.10(4H，m)，3.98(2H，s)，4.46(2H，brs)，5.25(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝8.4Hz)，5.99(1H，s)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，8.56(1H，d，J＝6.0Hz).
[实施例160]3-(3-(1-(3-氟-苄基)-1H-吡咯-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103501
使用制备例160-1-1中记载的1-(3-氟-苄基)-3-(2-硝基-乙基)-1H-吡咯(1.7g、6.9mmol)，用与制备例57-1-3相同的方法得到1-(3-氟-苄基)-1H-吡咯-3-基)-乙羟肟酰氯(1.1g)。
使用制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(40mg、0.30mmol)和所述1-(3-氟-苄基)-1H-吡咯-3-基)-乙羟肟酰氯(400mg、1.5mmol)，用与实施例12相同的方法得到标题化合物(4.7mg、4.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.71(2H，s)，5.05(2H，s)，5.77(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.0Hz)，5.99(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.09(2H，brs)，6.35(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz).
起始物质1-(3-氟-苄基)-3-(2-硝基-乙基)-1H-吡咯用以下的方法合成。
[制备例160-1-1]1-(3-氟-苄基)-3-(2-硝基-乙基)-1H-吡咯
Figure A20068004078103511
使用1-(3-氟-苄基)-1H-吡咯-3-甲醛(2.9g、14mmol)，用与制备例57-1-1至制备例57-1-2相同的方法得到标题化合物(1.7g、48％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，4.67(2H，t，J＝6.8Hz)，5.05(2H，s)，5.94(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.90-6.95(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.33-7.49(1H，m).
[实施例161]3-(3-(6-苯基硫基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103512
在制备例97-1-4中记载的(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(100mg、0.359mmol)和制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(15mg、0.13mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入三乙基胺(55μL、0.40mmol)，于氮气氛、50℃下搅拌1小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(25mg、58％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.94(2H，s)，4.51(2H，s)，5.26(2H，s)，5.92(1H，d，J＝8.4Hz)，5.97(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.40-7.43(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.57-7.60(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例162]3-(3-(4-(3-甲氧基-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103521
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(21.2μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入3-甲氧基苄基氯(17.0mg、0.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(34.4mg、81％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.75(3H，s)，3.87(2H，s)，5.05(2H，s)，5.89(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.02(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.0，8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例163]3-(3-(4-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(30mg、0.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(21.2μL、0.11mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到白色固体。在该固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入制备例99-1-2中记载的2-氯甲基-6-甲氧基-吡啶(20.0mg、0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26.1mg、61％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.85(3H，s)，3.88(2H，s)，5.06(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.75(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.08(1H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.74(1H，m).
[实施例164]3-(3-(6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103531
于室温下，在制备例100-1-2中记载的5-(2-硝基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶(157.0mg、0.64mmol)和甲醇(6mL)的混合物中加入甲醇锂(48.7mg、1.28mmol)，搅拌1小时。然后，在减压下浓缩该反应溶液，得到白色固体。于氮气氛、-78℃下，在该固体的二氯甲烷(4mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入四氯化钛(155.0μL、1.41mmol)，于0℃下搅拌3小时。在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。于室温下，在所得的残渣(30.7mg)、制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(15.4mg、0.12mmol)、四氢呋喃(1mL)以及二甲基亚砜(1mL)的混合物中加入三乙基胺(32.4μL、0.23mmol)，于55℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，进一步用制备薄层色谱(NH硅胶、乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.6mg、9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.52(2H，brs)，5.28(2H，brs)，5.93(1H，d，J＝8.4Hz)，6.01(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝0.4，8.4Hz)，7.34(1H，ddd，J＝0.8，4.4，8.4Hz)，7.50-7.53(1H，m)，7.66(1H，dd，2.4，8.4Hz)，8.10(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)，8.45(1H，dd，J＝1.2，1.6，4.8，5.2Hz)，8.50(1H，d，J＝2.8Hz).
MS m/e(ESI)361.05(MH+)
[实施例165]6-甲氧基甲基-3-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例46-1-6中记载的(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(11mg、0.043mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例26-1-7中记载的3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(6.5mg、0.035mmol)和三乙基胺(9.6μL、0.069mmol)，于40℃下搅拌3小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶3)纯化，得到标题化合物(9.2mg、58％、纯度84％)和原料3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺的混合物。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.24(3H，s)，3.46(3H，s)，3.90(2H，s)，4.02(2H，s)，4.42(2H，s)，5.46(2H，brs)，5.85-5.87(2H，m)，6.23(1H，s)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(4H，s)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz).
[实施例166]6-甲氧基甲基-3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103551
在制备例166-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg，0.16mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(160μL，0.16mmol)，在减压下浓缩。于室温下，在所得的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，于相同温度下，在反应混合物中加入2-氯甲基吡啶(29mg，0.23mmol，在2-氯甲基吡啶盐酸盐中加入5N氢氧化钠水溶液，配制成2-氯甲基吡啶。)。于相同温度下将反应混合物搅拌100分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)纯化，得到标题化合物(32mg、52％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s)，3.99(2H，s)，4.41(2H，s)，5.20(2H，s)，5.43(2H，brs)，6.22(1H，s)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95-6.97(2H，m)，7.19-7.24(3H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69-7.73(2H，m)，8.60(1H，d，J＝4.2Hz).
起始物质4-(5-(2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚用以下的方法合成。
[制备例166-1-1]4-(5-(2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚
于-78℃下，在实施例26中记载的3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(30mg、0.075mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中加入三溴化硼(220μL、1M二氯甲烷溶液、0.22mmol)，于0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，于相同温度下加入甲醇，将过剩的三溴化硼猝灭。将反应混合物慢慢调至室温，于室温下，在反应混合物中加入乙酸钠水溶液中和后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(4.6mg、20％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H，s)，3.98(2H，s)，4.43(2H，s)，5.50(2H，brs)，6.22(1H，s)，6.78-6.83(3H，m)，7.13-7.16(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)
[实施例167]6-甲氧基甲基-3-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例40-1-4中记载的(2-苯氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(93mg、0.36mmol)和制备例26-1-7中记载的3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(32mg、0.20mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙基胺(55μL、0.39mmol)，于氮气氛下，在50℃下搅拌5小时25分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(54mg、71％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.35(3H，s)，4.03(2H，s)，4.33(2H，s)，6.31(2H，s)，6.73(1H，d，J＝7.7Hz)，6.83(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.12(2H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例168]3-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103562
于室温下，在制备例62-1-6中记载的(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(25mg、0.088mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例26-1-7中记载的3-乙炔基-6-甲氧基甲基-吡啶-2-基胺(11mg、0.069mmol)和三乙基胺(19μL、0.14mmol)，于50℃下搅拌1小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的粗品。进一步用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(7.5mg、27％)。
MS m/e(ESI)410.10(MH+)
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s)，3.90(2H，s)，4.03(2H，s)，4.42(2H，s)，5.46(2H，brs)，5.98-5.99(1H，m)，6.04-6.05(1H，m)，6.24(1H，s)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz).
[实施例169](6-氨基-5-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-甲醇
Figure A20068004078103571
于室温下，在制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯(9.8mg、0.043mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例169-1-2中记载的(6-氨基-5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇(6.1mg、57％纯度、0.024mmol)和三乙基胺(6.5μL、0.047mmol)，于50℃下搅拌1小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的粗品。进一步用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.3mg、36％)。
MS m/e(ESI)388.01(MH+)
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.00(2H，s)，4.63(2H，s)，5.05(2H，s)，5.52(2H，brs)，6.22(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93-6.97(2H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.30-7.44(5H，m)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz).
起始物质(6-氨基-5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇用以下的方法合成。
[制备例169-1-1]2-氨基-6-羟甲基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078103581
于-78℃下，在制备例26-1-6中记载的2-氨基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛(57mg、0.34mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物中加入三溴化硼(1.0mL、1M二氯甲烷溶液、1.0mmol)，于0℃下搅拌1小时。将反应混合物调节至-78℃，于相同温度下加入甲醇，将过剩的试剂猝灭。将反应混合物慢慢调至室温，加入28％氨水溶液，中和。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)纯化，得到标题化合物(18mg、34％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，5.42(1H，t，J＝5.9Hz)，6.86(1H，d，J＝7.7Hz)，7.52(2H，brs)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，9.81(1H，s).
[制备例169-1-2](6-氨基-5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068004078103582
于-10℃下，在制备例169-1-1中记载的2-氨基-6-羟甲基-吡啶-3-甲醛(16mg、0.11mmol)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二甲基(1-重氮基-2-氧基丙基)膦酸酯(30mg、0.16mmol)及碳酸钾(23mg、0.17mmol)，于0℃下搅拌10分钟，进一步于室温下搅拌6小时。于相同温度下，在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(13mg、47％、纯度57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.41(1H，s)，4.60(2H，s)，5.12(2H，brs)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz).
[实施例170]3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-6-甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103591
于室温下，在制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基乙羟肟酰氯(63mg、0.23mmol)、制备例170-1-5中记载的3-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺(20mg、0.15mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙基胺(42μL、0.30mmol)，于50℃下搅拌4小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(26mg、34％)
MS m/e(ESI)(MH+)372.23(MH+)
起始物质3-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例170-1-1]2-氨基-6-氯-烟酸乙酯
Figure A20068004078103592
于冰冷下，在乙醇(20mL)中加入浓硫酸(10mL)和制备例26-1-1中记载的2-氨基-6-氯-烟酸(6.3g、27mmol、纯度75％)，于65℃下彻夜搅拌。将反应混合物放冷后，加入碳酸氢钠水溶液中和。过滤得到析出的固体，得到标题化合物(4.1g，74％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz).
[制备例170-1-2]2-氨基-6-甲基-烟酸乙酯
Figure A20068004078103601
于室温下，在制备例170-1-1中记载的2-氨基-6-氯-烟酸乙酯(2.00g、7.78mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中加入四甲基锡(1.62mL、11.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(899mg、0.778mmol)，于氮气氛、130℃下搅拌5小时40分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后，进一步用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(670mg、48％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz).
[制备例170-1-3](2-氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
于0℃下，在氢化铝锂(706mg、14.9mmol、纯度80％)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入制备例170-1-2中记载的2-氨基-6-甲基-烟酸乙酯(670mg、3.72mmol)，于室温下搅拌30分钟。于0℃下，在反应混合物中依次加入水(706μL)、5N氢氧化钠水溶液(706μL)、水(2.12mL)，使用硅藻土进行过滤。在减压下浓缩滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(379mg、74％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.38(3H，s)，4.61(2H，s)，5.08(2H，s)，6.48(1H，d，J＝7.2Hz)，7.23(1H，d，J＝7.2Hz).
[制备例170-1-4]2-氨基-6-甲基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078103611
于室温下，在制备例170-1-3中记载的(2-氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-甲醇(379mg、2.74mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(1.19mg、13.7mmol)，于室温下搅拌11小时。使用硅藻土过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(328mg、88％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H，s)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，9.80(1H，s).
[制备例170-1-5]3-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103612
于氮气氛、-78℃下，在二异丙基胺(439μL、3.13mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入正丁基锂(1.81mL、1.6M己烷溶液、2.89mmol)，于0℃下搅拌15分钟。然后，于-78℃下，在反应混合物中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.81mL、2M四氢呋喃溶液、3.62mmol)，于-78℃下搅拌30分钟。进一步于-78℃下，在反应混合物中加入制备例170-1-4中记载的2-氨基-6-甲基-吡啶-3-甲醛(328mg、2.41mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，边使其慢慢升温至-30℃边搅拌25分钟。于-78℃下，在反应混合物中加入乙酸(414mL、7.23mmol)，慢慢升温至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(243mg、76％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.39(3H，s)，3.38(1H，s)，5.07(2H，s)，6.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz).
[实施例171]6-甲基-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103621
于室温下，在制备例170-1-5中记载的3-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺(20mg、0.15mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入制备例2-1-5中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯(63mg、0.23mmol)、三乙基胺(42μl、0.30mmol)，于50℃下搅拌2小时50分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化后，进一步用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(29mg、32％)。
MS m/e(ESI)(MH+)373.19(MH+)
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(3H，s)，4.00(2H，s)，5.30(2H，s)，6.17(2H，s)，6.54(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.14-8.15(1H，m).
[实施例172]5-氯-3-(3-(4-吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103622
在实施例2中记载的3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(10.0mg、0.03mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.7mg、0.03mmol)，于室温下搅拌2小时。然后，将该混合物在50℃下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌14小时。在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的二三氟乙酸盐(4.0mg、11％)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.34(2H，s)，6.69(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99-7.02(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.75-7.79(1H，m)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12-8.17(1H，m).
MS m/e(ESI) 393.03(MH+)
[实施例173]3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-5-氟-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103631
于室温下，在制备例173-1-2中记载的3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺(129mg、0.95mmol)和制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯(314mg、1.14mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物中加入三乙基胺(264μL、1.90mmol)，于55℃下搅拌1小时，进一步于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(212mg、60％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.08(2H，s)，6.24(2H，brs)，6.90(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.45(5H，m)，7.83-7.90(1H，m)，8.10-8.12(1H，m).
起始物质3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例173-1-1]5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103632
在2-氨基-5-氟吡啶(2.0g、17.8mmol)和二甲基亚砜(50mL)的混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(4.8g、21.4mmol)，于室温下搅拌1小时。进一步在该混合物中加入适量的乙酸，在相同温度下搅拌1小时，进一步于55℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(751mg、18％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.99(2H，brs)，8.05(1H，dt，J＝2.8，8.0Hz)，8.80-8.81(1H，m).
[制备例173-1-2]3-乙炔基-5-氟-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103641
在制备例173-1-1中记载的5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺(751mg、3.16mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(874μL、6.32mmol)、碘化铜(I)(60.2mg、0.32mmoL)、N，N-二异丙基乙基胺(1.07mL、6.32mmol)以及N-甲基吡咯烷酮(15mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(183mg、0.16mmol)，于氮气流、70℃下搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将所得的残渣用NH硅胶柱色谱纯化，进一步用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(129mg、30％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.56(1H，s)，6.13(2H，brs)，7.56(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.97(1H，d，J＝3.2Hz).
[实施例174]5-氟-3-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103642
在制备例174-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(20.0mg、0.07mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(14.0μL、0.07mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液得到白色固体。在所得的固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入制备例41-1-2中记载的2-氯甲基-5-氟-吡啶(11.2mg、0.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(24.7mg、89％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.98(2H，s)，5.16(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.91(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝2.8，8.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.12(1H，d，J＝3.2Hz)，8.58(1H，d，J＝3.6Hz).
起始物质4-(5-(2-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚用以下的方法合成。
[制备例174-1-1]4-(5-(2-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚
Figure A20068004078103651
在实施例173中记载的3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-5-氟-吡啶-2-基胺(180mg、0.48mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液中加入苯硫基甲烷(225μL、1.92mmol)，于室温下搅拌6小时。于0℃下，在反应液溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(134.0mg、98％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.91(2H，s)，6.24(2H，brs)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，9.32(1H，brs).
[实施例175]3-(3-(4-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-5-氟-吡啶-2-基胺
在制备例174-1-1中记载的4-(5-(2-氨基-5-氟-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(20.0mg、0.07mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(14.0μL、0.07mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液得到白色固体。在所得的固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入制备例5 1-1-2中记载的4-氯甲基-2-氯甲基-吡啶(11.4mg、0.07mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(24.3mg、84％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.98(2H，s)，5.18(2H，s)，6.24(2H，brs)，6.90(1H，s)，7.01(2H，d，J＝7.2Hz)，7.26(2H，d，J＝7.6Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，8.55-8.57(1H，m).
[实施例176]5-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103662
在制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(300mg、2.54mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入制备例2-1-5中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯(1.05g、3.81mmol)和三乙基胺(566μL、4.06mmol)，于50℃下搅拌2小时40分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，进一步用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(196mg、22％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.96(2H，s)，5.30(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝0.73，8.6Hz)，6.50(2H，s)，6.55(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.2Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.74(2H，m)，8.14-8.16(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例177]5-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103671
于室温下，在制备例177-1-1中记载的4-(5-(6-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)苯酚(150mg、0.561mmol)的四氢呋喃(3mL)和丙酮(3mL)的溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(112μL、0.561mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应混合物，得到淡褐色的钠盐(162mg、定量的)。在所得的钠盐(15mg、52μmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入2-氯甲基吡啶的四氢呋喃溶液(在2-氯甲基吡啶盐酸盐(10mg、62μmol)的四氢呋喃(1mL)、饱和食盐水(1mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(13μL、62μmol)，搅拌1分钟后，分离四氢呋喃层，配制而得到)，于65℃下搅拌30分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(4.4mg、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.97(2H，s)，4.84(2H，s)，5.20(2H，s)，6.13(1H，s)，6.55(1H，dd，J＝0.73，8.6Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.19-7.24(3H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，dt，J＝1.8，7.7Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.42(1H，dd，J＝0.73，2.4Hz)，8.59-8.60(1H，m).
起始物质4-(5-(6-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)苯酚用以下的方法合成。
[制备例177-1-1]4-(5-(6-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)苯酚
Figure A20068004078103681
于0℃下，在实施例28中记载的5-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(270mg、0.755mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液中加入苯硫基甲烷(355μL、3.02mmol)，于室温下搅拌1小时20分钟。于0℃下，在反应混合物中加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(150mg、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.84(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.53(1H，s)，6.57(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，9.28(1H，s).
[实施例178]5-(3-(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103682
在制备例46-1-6中记载的(4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(38mg、0.14mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(15mg、0.13mmol)和三乙基胺(35μL、0.25mmol)，于50℃下搅拌3.5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化后，在所得的目的物和流动相的混合物中加入三乙基胺，使流动相为碱性，在减压下浓缩。用水洗涤所得的残渣，得到标题化合物(5.1mg、12％)。
MS m/e(ESI)346.05(MH+)
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.17(3H，s)，3.86(2H，s)，3.94(2H，s)，5.93(1H，s)，5.96(1H，s)，6.49-6.57(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝7.1Hz)，8.38(1H，s).
[实施例179]5-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103691
于氮气氛、室温下，在制备例12-1-5中记载的(2-苄氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(191mg、0.690mmol)和制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(40.0mg、0.339mmol)的四氢呋喃(7.00mL)溶液中加入三乙基胺(142μL、1.02mmol)，于60℃下搅拌3小时。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1→2∶1)纯化，得到标题化合物(15.7mg、12.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.94(2H，s)，5.33(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，6.53(2H，brs)，6.61(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.39(3H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例180]5-(3-(4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例177-1-1中记载的4-(5-(6-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)苯酚(150mg、0.561mmol)的四氢呋喃(3mL)、丙酮(3mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(112μL、0.561mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应混合物，得到淡褐色的钠盐(162mg、定量的)。在所得的钠盐(15mg、52μmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液中加入4-氯甲基吡啶的四氢呋喃溶液(在4-氯甲基吡啶盐酸盐(17mg、0.10mmol)的四氢呋喃(1mL)、饱和食盐水(1mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(21μL、0.10mmol)，搅拌1分钟后，分配四氢呋喃层，配制而得到)，于室温下搅拌2小时15分钟，进一步于60℃下搅拌1小时。于室温下，在该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.2mg、23％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.88(2H，s)，5.08(2H，s)，6.13(1H，s)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝5.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(2H，d，J＝6.0Hz).
[实施例181]5-(3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(30mg、0.25mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入制备例40-1-4中记载的(2-苯氧基-吡啶-5-基)-乙羟肟酰氯(100mg、0.381mmol)和三乙基胺(70.8μL、0.508mmol)，于50℃下搅拌8小时。于室温下在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26mg、30％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝0.73，8.6Hz)，6.52(2H，s)，6.61(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08-7.10(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.72-7.77(2H，m)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，dd，J＝0.73，2.4Hz).
[实施例182]5-(3-(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103711
在制备例62-1-6中记载的(4-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(25mg、0.088mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(8.0mg、0.068mmol)和三乙基胺(19μL、0.14mmol)，于50℃下搅拌1小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(1.6mg、4.9％)。
MS m/e(ESI)366.09(MH+)
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.93(2H，s)，3.98(2H，s)，6.24-6.25(1H，m)，6.34-6.35(1H，m)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例183]5-(3-(4-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103712
在制备例177-1-1中记载的4-(5-(6-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(20.0mg、0.07mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(14.9μL、0.07mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液得到白色固体。在所得的固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入制备例51-1-2中记载的4-氯-2-氯甲基-吡啶(13.3mg、0.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(7.2mg、25％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.89(2H，s)，5.15(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8.8Hz)，6.50(2H，brs)，6.53(1H，s)，6.85(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.4，5.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz).
[实施例184]5-(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例177-1-1中记载的4-(5-(6-氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(20.0mg、0.07mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和5N氢氧化钠水溶液(14.9μL、0.07mmol)，照射超声波1分钟。然后，在减压下浓缩反应溶液得到白色固体。在所得的固体和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入制备例41-1-2中记载的2-氯甲基-5-氟-吡啶(12.0mg、0.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，于60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温后，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(3.0mg、11％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.96(2H，s)，4.73(2H，brs)，5.16(2H，s)，6.12(1H，s)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dt，J＝2.8，8.4Hz)，7.49-7.55(1H，m)，7.75(1H，m)，8.42-8.44(2H，m).
[实施例185]5-(3-(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103731
在制备例74-1-4中记载的(6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(28mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(9.0mg、0.076mmol)和三乙基胺(21μL、0.15mmol)，于50℃下搅拌5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.6mg、17％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.73(2H，brs)，6.14(1H，s)，6.54(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.26(4H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝0.6，2.5Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例186]5-(3-(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例75-1-4中记载的(6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(25mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例28-1-3中记载的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(6.0mg、0.051mmol)和三乙基胺(14μL、0.10mmol)，于50℃下搅拌5小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.5mg、19％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.72(2H，brs)，6.15(1H，s)，6.54(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.12(4H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例187]6-甲基-5-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103741
于室温下，在制备例2-1-5中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(55mg、0.20mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例187-1-2中记载的5-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺(20mg、0.15mmol)和三乙基胺(43μL、0.31mmol)，于50℃下搅拌2小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(35mg、61％)。
1H-NMR光谱CDCl3)δ(ppm)：2.52(3H，s)，4.06(2H，s)，4.64(2H，brs)，5.36(2H，s)，6.05(1H，s)，6.40(1H，d，J＝8.4Hz)，6.79-6.81(1H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝7.9Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，8.16-8.18(1H，m).
起始物质5-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例187-1-1]6-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103742
在6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(200mg、1.0mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.22mL、1.6mmol)、碘化铜(I)(9.9mg、0.052mmol)、1，4-二噁烷(1.5mL)的混合物中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(73mg、0.10mmol)，于氮气流、100℃下搅拌3小时30分钟。将反应混合物调至室温，于相同温度下，在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤。分离滤液的有机层，用饱和食盐水洗涤。在减压下浓缩，将所得的残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(140mg、57％、纯度86％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.24(9H，s)，2.50(3H，s)，4.59(2H，brs)，6.26(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz).
[制备例187-1-2]5-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103751
于室温下，在制备例187-1-1中记载的6-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(450mg、1.9mmol)和甲醇(5mL)的混合物中加入碳酸钾(390mg、2.8mmol)，于相同温度下搅拌30分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(220mg、88％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.52(3H，s)，3.24(1H，s)，4.58(2H，brs)，6.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例188]5-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-6-甲基-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103752
于室温下，在制备例1-1-3中记载的4-苄氧基-苯基-乙羟肟酰氯(59mg、0.21mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入制备例1 87-1-2中记载的5-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺(22mg、0.16mmol)和三乙基胺(46μL、0.33mmol)，于50℃下搅拌2小时。将反应混合物调至室温，在相同温度下加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(35mg、57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.52(3H，s)，3.99(2H，s)，4.60(2H，brs)，5.05(2H，s)，6.04(1H，s)，6.39-6.41(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.30-7.44(5H，m)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例189]3-(5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103761
在制备例189-1-2中记载的5-氯-3-(5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺(141mg、0.359mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(42mg、36μmol)、甲酸(20μL、0.58mmol)以及N，N-二异丙基乙基胺(193μL、1.08mmol)，于氮气氛下，在100℃下搅拌5小时35分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化后，进一步用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(8.3mg、6.5％)。
MS m/e(ESI)(MH+)359.24(MH+)
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.21(2H，s)，6.24(1H，s)，6.25(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝4.9，7.7Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.20-7.25(3H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.7，7.5Hz)，7.72(1H，dt，J＝1.8，7.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，8.59-8.61(1H，m).
起始物质5-氯-3-(5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例189-1-1]4-(3-(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-异噁唑-5-基甲基)-苯酚
于0℃下，在制备例29-2-3中记载的3-(5-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-3-基)-5-氯-吡啶-2-基胺(304mg、0.776mmol)的三氟乙酸(6mL)溶液中加入苯硫基甲烷(364mL、3.10mmol)，于室温下搅拌3小时。于0℃下，在反应混合物中加入碳酸氢钠和水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(146mg、62％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：4.07(2H，s)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，7.07(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，9.36(1H，s).
[制备例189-1-2]5-氯-3-(5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-3-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103772
于室温下，在制备例189-1-1中记载的4-(3-(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-异噁唑-5-基甲基)-苯酚(146mg、0.484mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(96.8μL、0.484mmol)，照射超声波1分钟。在减压下浓缩反应混合物，得到钠盐。于室温下，在所得的钠盐的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-氯甲基吡啶的四氢呋喃溶液(在2-氯甲基吡啶盐酸盐(198mg、1.21mmol)的四氢呋喃(2mL)、水(2mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(242μL、1.21mmol)，搅拌1分钟后，分配四氢呋喃层，配制而得到)，于60℃下搅拌2小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(141mg、74％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.22(2H，s)，6.22(1H，s)，6.25(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，dt，J＝1.8，7.9Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，d，J＝4.9Hz).
[实施例190]2-甲基-5-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶
Figure A20068004078103781
在制备例190-1-1中记载的5-乙炔基-2-甲基-吡啶(10mg、85μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入制备例2-1-5中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯(31mg、0.11mmol)和三乙基胺(18μL、0.13mmol)，于50℃下搅拌2小时30分钟。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(14mg、46％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.52(3H，s)，4.05(2H，s)，5.32(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝5.1，6.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.43(3H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.0，5.1Hz)，8.91(1H，d，J＝2.2Hz).
起始物质5-乙炔基-2-甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例190-1-1]5-乙炔基-2-甲基-吡啶
Figure A20068004078103791
在5-溴-2-甲基-吡啶(1.00g、5.81mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.23mL、8.72mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(134mg、0.116mmol)、碘化铜(I)(44.3mg、0.232mmol)以及N，N-二异丙基乙基胺(2.02mL、11.6mmol)，于氮气氛、室温下搅拌13小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到5-溴-2-甲基-吡啶及2-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶的混合物(656mg)。然后，在该混合物(656mg)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(956mg、6.92mmol)，在室温下搅拌2小时。于室温下，在反应混合物中加入水，用二乙基醚萃取。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将该残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(166mg、25％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.57(3H，s)，3.17(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，8.61(1H，d，J＝1.8Hz).
[实施例191]3-(1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(20.0mg、0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入氢化钠(5.50mg、0.138mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，在该混合物中加入制备例191-1-2中记载的2-苄氧基-5-氯甲基-吡啶(49.7mg、0.213mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(31.3mg、70.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.30(2H，s)，5.34(2H，s)，5.61(2H，brs)，6.61(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31-7.39(3H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝0.8Hz)，8.87(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.18(1H，d，J＝0.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz).
起始物质2-苄氧基-5-氯甲基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例191-1-1](6-苄氧基-吡啶-3-基)-甲醇
Figure A20068004078103801
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例1 2-1-2中记载的6-苄氧基-吡啶-3-甲醛(2.00g、9.38mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入硼氢化钠(426mg、11.3mmol)，在室温下搅拌10分钟。于室温下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物(1.84g、91.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.55(2H，s)，5.39(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.45(5H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例191-1-2]2-苄氧基-5-氯甲基-吡啶
Figure A20068004078103802
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例191-1-1中记载的(6-苄氧基-吡啶-3-基)-甲醇(1.80g、8.36mmol)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中滴入亚硫酰氯(732μL、10.0mmol)，于室温下搅拌5分钟。于室温下，在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物(1.70g、87.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.60(2H，s)，5.37(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.46(5H，m)，7.61-7.63(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz).
[实施例192]3-(1-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103811
用与制备例191-1-1及制备例191-1-2相同的方法由制备例203-1-1中记载的4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛得到2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-吡啶。
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(20.0mg、0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入氢化钠(5.50mg、0.138mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，在该混合物中加入制备例30-1-1中记载的2-(4-氯甲基-苄氧基)-吡啶(49.7mg、0.213mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(21.9mg、49.0％)。2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-吡啶
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.56(2H，s)，5.21(2H，s)，6.95-6.99(2H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，8.59-8.61(1H，m)
标题化合物
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.16(2H，s)，5.26(2H，s)，5.59(2H，brs)，6.61(1H，dd，J＝5.2，7.2Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.74(1H，s)，7.80-7.84(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.13(1H，d，J＝1.2Hz)，8.55-8.58(1H，m).
[实施例193]3-(1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(20.0mg、0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入氢化钠(5.50mg、0.138mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌10分钟。然后，在该混合物中加入制备例193-1-2中记载的5-氯甲基-2-苯氧基-吡啶(49.7mg、0.226mmol)，在室温下搅拌30分钟。在室温下，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(25.0mg、58.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.34(2H，s)，5.62(2H，brs)，6.61(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.12(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，7.67(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，s).
起始物质5-氯甲基-2-苯氧基-吡啶用以下的方法合成。
[制备例193-1-1](6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲醇
于氮气氛、干冰-乙醇浴(-78℃)中，在制备例40-1-1中记载的5-溴-2-苯氧基-吡啶(1.02g、4.08mmol)的二乙基醚(30.0mL)溶液中滴入正丁基锂(2.55M正己烷溶液、1.92mL、4.90mmol)，于-78℃下搅拌30分钟。然后，滴入N，N-二甲基甲酰胺(378μL、4.90mmol)，于-78℃下搅拌10分钟。然后，加入硼氢化钠(309mg、8.16mmol)、甲醇(15.0mL)，于室温下搅拌20分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(2.93g、66.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.62(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.13(2H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.70-7.73(1H，m)，8.12-8.13(1H，m).
[制备例193-1-2]5-氯甲基-2-苯氧基-吡啶
Figure A20068004078103831
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例193-1-1中记载的(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲醇(458mg、2.28mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中滴入亚硫酰氯(333μL、4.56mmol)，于室温下搅拌5分钟。于室温下，在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去该溶剂，得到标题化合物(450mg、89.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.55(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.17(1H，d，2.4Hz).
[实施例194]3-(1-(4-2-丙炔基氧基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103832
于0℃下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(30mg、0.19mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氢化钠(12mg、0.24mmol、以50％分散在油中)，然后，加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将反应混合物于室温下搅拌10分钟后，于0℃下，在反应混合物中加入制备例194-1-2中记载的1-氯甲基-4-2-丙炔基氧基甲基-苯(47mg、0.24mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)纯化，得到标题化合物(37mg、62％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.47(1H，t，J＝2.4Hz)，4.18(2H，d，J＝2.4Hz)，4.56(2H，brs)，4.61(2H，s)，5.35(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝5.0，7.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36-7.40(3H，m)，7.58(1H，d，J＝0.7Hz)，7.74(1H，d，J＝0.9Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz).
起始物质1-氯甲基-4-2-丙炔基氧基甲基-苯用以下的方法合成。
[制备例194-1-1](4-2-丙炔基氧基甲基-苯基)-甲醇
Figure A20068004078103841
于0℃下，在氢化钠(400mg、8.4mmol、以50％分散在油中)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入1，4-苯二甲醇(2.3g、17mmol)，然后，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。将反应混合物于室温下搅拌10分钟后，于0℃下，在反应混合物中滴入3-溴丙炔(1.0g、8.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到标题化合物(860mg、58％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64(1H，t，J＝6.0Hz)，2.47(1H，t，J＝2.4Hz)，4.18(2H，d，J＝2.4Hz)，4.62(2H，s)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，7.37(4H，s).
[制备例194-1-2]1-氯甲基-4-2-丙炔基氧基甲基-苯
Figure A20068004078103842
将制备例194-1-1中记载的(4-2-丙炔基氧基甲基-苯基)-甲醇(190mg、1.1mmol)、三苯基膦(340mg、1.3mmol)、及四氯化碳(3mL)的混合物在加热回流下搅拌6小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下浓缩。将残渣用中性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10)纯化，得到标题化合物(180mg、84％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.47(1H，t，J＝2.4Hz)，4.18(2H，d，J＝2.4Hz)，4.59(2H，s)，4.62(2H，s)，7.35-7.40(4H，m).
[实施例195]3-(1-(4-环丙基甲氧基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
于室温下，在制备例195-1-1中记载的3-(1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(24mg、0.073mmol)和1，4-二噁烷(1.5mL)的混合物中加入水(150μL)、碳酸铯(95mg、0.29mmol)、制备例195-2-2中记载的环丙基甲氧基甲基三氟硼酸钠(19mg、0.11mmol)、乙酸钯(II)(1.6mg、0.0073mmol)、及(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.5mg、0.0073mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土进行过滤。用饱和食盐水洗涤滤液的有机层后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化后，在所得的目的物和流动相的混合物中加入三乙基胺，使流动相为碱性，在减压下浓缩。将所得的残渣用NH硅胶进行过滤(乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.6mg、6.6％)。
MS m/e(ESI)335.30(MH+)
起始物质3-(1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺用以下的方法合成。
[制备例195-1-1]3-(1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103852
于0℃下，在制备例32-1-4中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(150mg、0.94mmol)和四氢呋喃(2mL)的混合物中加入氢化钠(12mg、0.24mmol、以50％分散在油中)，然后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将反应混合物于室温下搅拌10分钟后，于0℃下，在反应混合物中加入4-溴苄基溴(260mg、1.0mmol)，于室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)纯化，得到标题化合物(270mg、86％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.55(2H，brs)，5.30(2H，s)，6.71(1H，ddd，J＝0.7，4.9，7.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.7，7.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，s)，7.75(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz).
起始物质环丙基甲氧基甲基三氟硼酸钠用以下的方法合成。
[制备例195-2-1]2-(溴甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷
Figure A20068004078103861
于-78℃下，在硼酸三异丙酯(20g、110mmol)、二溴甲烷(8.6mL、120mmol)及四氢呋喃(150mL)的混合物中用1.5小时滴入正丁基锂(2.6M正己烷溶液、39mL、100mmol)，然后，将反应混合物在相同温度下搅拌1.5小时。接下来，将该混合物在室温下搅拌2小时后，冷却至0℃，在反应混合物中加入甲磺酸(6.5mL、100mmol)，然后将反应混合物于室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，在反应混合物中加入频哪醇(12g、100mmol)，然后，将反应混合物于室温下搅拌1小时。在减压下浓缩后，通过减压蒸馏(74℃-76℃、8mmHg)所得的残渣，得到标题化合物(16g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.29(12H，s)，2.59(2H，s).
[制备例195-2-2]环丙基甲氧基甲基三氟硼酸钠
Figure A20068004078103862
于0℃下，在氢化钠(430mg、12mmol、以66％分散在油中)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入环丙基甲醇(1.2mL、15mmol)，然后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。于0℃下，在反应混合物中加入制备例195-2-1中记载的2-(溴甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(2.0g、9.1mmol)，然后，将反应混合物于室温下搅拌1小时，于45℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，加入氟氢化钠(2.2g、36mmol)，然后，在相同温度下，在反应混合物中滴入水(15mL)。将反应混合物升温至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入丙酮(100mL)和甲醇(1mL)，加热，接下来，放冷至40℃左右后，过滤。在减压下浓缩滤液，用乙酸乙酯洗涤残渣，得到标题化合物(1.2g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.05-0.09(2H，m)，0.35-0.40(2H，m)，0.86-0.96(1H，m)，2.46(2H，q，J＝5.6Hz)，3.00(2H，d，J＝6.8Hz).
[实施例1 96]3-(1-(4-乙氧基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103871
于室温下，在制备例195-1-1中记载的3-(1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(24mg、0.073mmol)和1，4-二噁烷(1.5mL)的混合物中加入水(150μL)、碳酸铯(95mg、0.29mmol)、制备例196-1-2中记载的乙氧基甲基三氟硼酸钾(18mg、0.11mmol)、乙酸钯(II)(1.6mg、0.0073mmol)及(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.5mg、0.0073mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土进行过滤。用饱和食盐水洗涤滤液的有机层后，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(5.2mg、17％)。
MS m/e(ESI)309.29(MH+)
起始物质乙氧基甲基三氟硼酸钾用以下的方法合成。
[制备例196-1-1]三丁基-乙氧基甲基-锡
Figure A20068004078103881
于-78℃下，在二异丙基胺(2.1mL、15mmol)和四氢呋喃(30mL)的混合物中滴入正丁基锂(2.4M正己烷溶液、5.0mL、12mmol)，然后，将反应混合物搅拌30分钟。于-78℃下，在该混合物中滴入氢化三丁基锡(3.3mL、12mmol)，然后，将反应混合物于0℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至-78℃后，在反应混合物中滴入乙氧基甲基氯(1.1mL、12mmol)。将反应混合物升温至室温后，在反应混合物中加入二乙基醚和氯化铵水溶液，分离有机层。用饱和食盐水洗涤有机层后，在减压下浓缩。将残渣用中性硅胶柱色谱(庚烷∶二乙基醚＝30∶1)纯化，得到标题化合物(2.8g、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.87-0.92(15H，m)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.35(6H，m)，1.43-1.55(6H，m)，3.36(2H，q，J＝7.0Hz)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz).
[制备例196-1-2]乙氧基甲基三氟硼酸钾
Figure A20068004078103882
于-78℃下，在制备例196-1-1中记载的三丁基-乙氧基甲基-锡(1.0g、2.9mmol)和四氢呋喃(1 0mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.5M正己烷溶液、2.0mL、3.2mmol)，然后，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。于-78℃下用插管(cannulation)将反应混合物滴入硼酸三异丙酯(0.73mL、3.2mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。于0℃下，在该混合物中加入氟氢化钾(1.3g、17mmol)，然后，在反应混合物中滴入水(10mL)。将反应混合物升温至室温后，在减压下浓缩。用二乙基醚(50mL)洗涤所得的残渣。在该残渣中加入丙酮(100mL)，过滤。在减压下浓缩滤液，将该残渣在乙腈中重结晶，得到标题化合物(150mg、32％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，2.42(2H，q，J＝5.6Hz)，3.18(2H，q，J＝7.0Hz).
[实施例197]3-(1-(4-环丁氧基甲基-苄基)-1 H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103891
于室温下，在制备例195-1-1中记载的3-(1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(24mg、0.073mmol)和1，4-二噁烷(1.5mL)的混合物中加入水(150μL)、碳酸铯(95mg、0.29mmol)、制备例197-1-2中记载的环丁氧基甲基三氟硼酸钾(21mg、0.11mmol)、乙酸钯(II)(1.6mg、0.0073mmol)及(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.5mg、0.0073mmol)，于氮气氛、100℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土进行过滤。用饱和食盐水洗涤滤液的有机层后，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(5.2mg、16％)。
MS m/e(ESI)335.19(MH+)
起始物质环丁氧基甲基三氟硼酸钾用以下的方法合成。
[制备例197-1-1]三丁基-环丁氧基甲基-锡
Figure A20068004078103892
于0℃下，在氢化钠(250mg、7.0mmol、以66％分散在油中)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入环丁醇(0.55mL、7.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后，将反应混合物于室温下搅拌40分钟。于0℃下，在反应混合物中滴入制备例197-2-2中记载的三丁基-碘甲基-锡(2.0g、4.6mmol)，然后，将反应混合物在室温下彻夜搅拌。在反应混合物加入庚烷和水，分离有机层。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物(1.6g、92％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.81-0.98(15H，m)，1.26-1.35(6H，m)，1.43-1.57(7H，m)，1.65-1.70(1H，m)，1.80-1.87(2H，m)，2.14-2.21(2H，m)，3.57(2H，dd，J＝7.3，7.0Hz)，3.68-3.76(1H，m).
[制备例197-1-2]环丁氧基甲基三氟硼酸钾
Figure A20068004078103901
于-78℃下，在制备例197-1-1中记载的三丁基-环丁氧基甲基-锡(1.0g、2.7mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中滴入正丁基锂(1.5M正己烷溶液、1.7mL、2.7mmol)，然后，将反应混合物于相同温度下搅拌60分钟。于-78℃下，在该混合物中滴入硼酸三异丙酯(0.80mL、3.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，然后，将反应混合物于室温下搅拌5分钟。于0℃下，在反应混合物中加入氟氢化钾(1.25g、16mmol)。然后，将反应混合物于室温下搅拌50分钟。于室温下，在该化合物中滴入水(10mL)，然后，将反应混合物于相同温度下进一步搅拌50分钟。在减压下浓缩反应混合物。将所得的残渣用二乙基醚洗涤。在该残渣中加入丙酮，过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(210mg、42％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.42(1H，m)，1.48-1.58(1H，m)，1.61-1.73(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.31(2H，q，J＝5.6Hz)，3.60(1H，quin，J＝6.8Hz).
起始物质三丁基-碘甲基-锡用以下的方法合成。
[制备例1 97-2-1]三丁基甲锡烷基-甲醇
Figure A20068004078103902
于-78℃下，在二异丙基胺(62mL、0.44mol)和四氢呋喃(1000mL)的混合物中滴入正丁基锂(2.6M正己烷溶液、100mL、0.26mol)和正丁基锂(1.6M正己烷溶液、95mL、0.15mol)，然后，将反应混合物搅拌30分钟。于-78℃下，在该混合物中滴入氢化三丁基锡(100mL、0.37mol)，然后，将反应混合物于0℃下搅拌60分钟。将反应混合物冷却至-78℃后，在反应混合物中加入低聚甲醛(13g、0.15mol)。将反应混合物慢慢升温至室温，然后，将反应混合物在室温下彻夜搅拌。在反应混合物中加入水、氯化铵水溶液、二乙基醚，分离有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机层，在减压下浓缩。将残渣用中性硅胶柱色谱(庚烷∶二乙基醚＝4∶1)纯化，得到标题化合物(95g、80％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.88-0.94(15H，m)，1.27-1.36(6H，m)，1.49-1.55(6H，m)，4.02(2H，dd，J＝1.8，6.6Hz).
[制备例197-2-2]三丁基-碘甲基-锡
Figure A20068004078103911
于0℃下，在三苯基膦(70g、0.27mol)和四氢呋喃(500ml)的混合物中滴入N-碘代琥珀酰亚胺(60g、0.27mol)和四氢呋喃(500mL)的混合物，然后，将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。于0℃下，在该混合物中滴入制备例197-2-1中记载的三丁基甲锡烷基-甲醇(71g、0.22mol)，然后，将反应混合物于0℃下搅拌20分钟。在室温下彻夜搅拌反应混合物。在反应混合物中加入二乙基醚和水，分离有机层。将有机层依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机层，在减压下浓缩。在残渣中加入庚烷(400mL)，过滤。在减压下浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱(庚烷)纯化，得到标题化合物(90g、94％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.91(9H，t，J＝7.2Hz)，0.96-1.00(6H，m)，1.28-1.37(6H，m)，1.49-1.56(6H，m)，1.94(2H，t，J＝8.9Hz).
[实施例198]3-(1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103912
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例36-1-2中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.171mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入氢化钠(7.52mg、0.188mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，在该混合物中加入制备例191-1-2中记载的2-苄氧基-5-氯甲基-吡啶(59.9mg、0.257mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物于室温下分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(27.4mg、43.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.09(2H，brs)，5.26(2H，s)，5.34(2H，s)，5.44(2H，brs)，5.77(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.29-7.44(5H，m)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68-7.71(1H，m)，7.94(1H，d，J＝1.6Hz)，8.17(1H，s).
[实施例199]3-(1-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103921
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例36-1-2中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.171mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入氢化钠(7.52mg、0.188mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌30分钟。然后，在该混合物中加入实施例192中记载的2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-吡啶(59.9mg、0.257mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物于室温下分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1→乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(11.5mg、18.1％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.06(2H，brs)，5.16(2H，s)，5.21(2H，s)，5.43(2H，brs)，5.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55(1H，s)，7.80-7.84(1H，m)，7.90(1H，s)，8.56-8.57(1H，m).
[实施例200]3-(1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078103931
于氮气氛、冰冷(0℃)下，在制备例36-1-2中记载的3-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2，6-二胺(30.0mg、0.171mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入氢化钠(7.52mg、0.188mmol、以60％分散在油中)，在室温下搅拌10分钟。然后，在该混合物中加入制备例193-1-2中记载的5-氯甲基-2-苯氧基-吡啶(59.9mg、0.273mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物于室温下分配在水和乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(15.4mg、25.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.09(2H，brs)，5.29(2H，s)，5.44(2H，brs)，5.77(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.23(4H，m)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.96(1H，s)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz).
[实施例201]3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶
Figure A20068004078103932
在3-乙炔基吡啶(50mg、0.485mmol)和制备例1-1-3中记载的(4-苄氧基-苯基)-乙羟肟酰氯(214mg、0.776mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(270μL、1.94mmol)，于室温下搅拌2.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(80mg、48％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.05(2H，s)，5.37(1H，s)，6.93-6.97(2H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.30-7.44(6H，m)，8.04-8.06(1H，m)，8.63-8.65(1H，m)，8.95-8.96(1H，m).
[实施例202]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶
Figure A20068004078103941
在3-乙炔基吡啶(10mg、0.097mmol)和制备例2-1-5中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(42.9mg、0.155mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(54.1μL、0.388mmol)，于室温下搅拌2.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2、接下来1∶1)纯化，得到标题化合物(8mg、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.09(2H ，s)，5.37(2H，s)，6.38(1H，s)，6.79-6.81(1H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56-7.61(1H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，8.956-8.959(1H，m).
[实施例203]3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶
Figure A20068004078103942
在3-乙炔基吡啶(50mg、0.485mmol)和制备例203-1-4中记载的(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)乙羟肟酰氯(215mg、0.776mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(270μL、1.94mmol)，于室温下搅拌2.5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2、接下来1∶1)纯化，得到标题化合物(71mg、43％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.20(2H，s)，6.37(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.59-8.60(1H，m)，8.63-8.65(1H，m)，8.95-8.96(1H，m).
起始物质(4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例203-1-1]4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078103951
在4-羟基苯甲醛(20g、164mmol)和2-氯甲基吡啶(27g、165mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250mL)中加入碳酸钾(68g、492mmol)，于室温下搅拌3日。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(29g、83％)。标题化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.31(2H，s)，7.21-7.25(2H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.83-7.90(3H，m)，8.59-8.61(1H，m)，9.88(1H，s).
[制备例203-1-2]2-(4-((E)-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078103952
将制备例203-1-1中记载的4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲醛(29g、136mmol)、硝基甲烷(36.6mL、680mmol)、乙酸铵(21g、272mmol)以及乙酸(300mL)的混合物于100℃下搅拌21小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将该残渣分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(33.9g、97％)。标题化合物不纯化地用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.27(2H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.49-7.54(4H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.96-7.99(1H，m)，8.62-8.63(1H，m).
[制备例203-1-3]2-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶
Figure A20068004078103961
在制备例203-1-2中记载的2-(4-((E)-硝基-乙烯基)-苯氧基甲基)-吡啶(33.9g、132mmol)的乙酸(34mL)/二甲基亚砜(576mL)的溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(7.99g、211mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣在庚烷和乙酸乙酯中重结晶，由此得到标题化合物(6.81g、20％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.26-3.30(2H，m)，4.57-4.61(2H，m)，5.51(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.44(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，7.96-8.00(1H，m)，8.77-8.78(1H，m).
[制备例203-1-4](4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078103962
在制备例203-1-3中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基甲基)-吡啶(3g、11.6mmol)的甲醇溶液(36mL)中加入甲醇锂(881mg、23.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(46mL)和四氢呋喃(23mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(4.08mL、37.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.98g)。
该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例204]3-(3-(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078103971
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(38.4mg、0.325mmol)和制备例204-1-8中记载的(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯(150mg、0.509mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(97.2μL、0.697mmol)，于60℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2，接下来1∶1)纯化，得到标题化合物(46mg、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.09(2H，s)，5.37(2H，s)，5.43(2H，brs)，6.32(1H，s)，6.70-6.73(1H，m)，6.80-6.82(1H，m)，6.88-6.92(1H，m)，7.19-7.30(3H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，8.13-8.18(2H，m).
起始物质(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例204-1-1]2-(4-溴-2-氟-苯基)-[1，3]二氧戊环
将4-溴-2-氟苯甲醛(10g、49.3mmol)、乙二醇(27.5mL、493mmol)、樟脑磺酸(115mg、0.493mmol)以及甲苯(250mL)的混合物在回流下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，加入至饱和碳酸氢钠水溶液中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(12.5g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03-4.09(2H，m)，4.10-4.16(2H，m)，6.03(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)，7.40-7.44(1H，m).
[制备例204-1-2]4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-氟-苯甲醛
Figure A20068004078103981
在制备例204-1-1中记载的2-(4-溴-2-氟-苯基)-[1，3]二氧戊环(12.5g、50.7mmol)的四氢呋喃溶液(600mL)中用15分钟滴入正丁基锂(28.5mL、2.67M己烷溶液、76.1mmol)。于-78℃下搅拌5分钟后，在该反应溶液中加入N-甲酰吗啉(5.61mL、55.8mmol)的THF溶液，进一步在该温度下搅拌2.5小时。在该混合物中加入水和乙酸乙酯，分配。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(9.99g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
[制备例204-1-3](4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-氟-苯基)-甲醇
Figure A20068004078103982
在制备例204-1-2中记载的4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-氟-苯甲醛(10g、50.9mmol)的甲醇溶液(200mL)中加入硼氢化钠(2.12g、56mmol)，于室温下搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(2.44g、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.80(1H，brs)，4.03-4.17(4H，m)，6.21(2H，d，J＝6.0Hz)，6.08(1H，s)，7.09-7.19(1H，m)，7.38-7.54(2H，m).
[制备例204-1-4]2-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-氟-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078103991
在制备例204-1-3中记载的(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-氟-苯基)-甲醇(2.44g、12.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中加入氢化钠(537mg、14.8mmol、以60％分散在油中)。冷却至0℃后，在该悬浊液中加入2-氟吡啶(1.27mL、14.8mmol)，于60℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(2.17g、64％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.05-4.17(4H，m)，5.38(2H，s)，6.09(1H，s)，6.79-6.83(1H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.14-8.16(1H，m).
[制备例204-1-5]2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure A20068004078103992
在制备例204-1-4中记载的2-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-氟-苄氧基)-吡啶(2.17g、7.88mmol)的甲醇(10mL)/四氢呋喃(10mL)溶液中加入5N盐酸(8.43mL、8.43mmol)。将该溶液在室温下搅拌15分钟。将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.81g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.46(2H，s)，6.82-6.94(3H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.59-7.65(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.14-8.17(1H，m)，10.35(1H，s).
[制备例204-1-6]2-(3-氟-4-(E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078104001
将制备例204-1-5中记载的2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(1.81g、7.81mmol)、硝基甲烷(2.12mL、39.1mmol)、乙酸铵(1.2g、15.6mmol)以及乙酸(20mL)的混合物于100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残渣分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(980mg、46％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.44(2H，s)，6.84-6.87(1H，s)，6.91-6.94(1H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.61-7.65(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.14-8.16(1H，m).
[制备例204-1-7]2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure A20068004078104002
在制备例204-1-6中记载的2-(3-氟-4-(E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(980mg、3.57mmol)的乙酸(1mL)/二甲基亚砜(17mL)溶液中边适当冷却边在室温下加入硼氢化钠(203mg、5.36mmol)。将该混合物于室温下搅拌3小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(960mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.34-3.39(2H，m)，4.60-4.67(2H，m)，5.36(2H，s)，6.80-6.83(1H，m)，6.89-6.92(1H，m)，7.17-7.21(3H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.15-8.17(1H，m).
[制备例204-1-8](2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078104011
在制备例204-1-7中记载的2-(3-氟-4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(960mg、3.47mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入甲醇锂(264mg、6.94mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(15mL)和四氢呋喃(5mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.22mL、11.1mmol)。将该混合物于0℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(890mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
[实施例205]3-(3-(4-苄基硫基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078104012
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.423mmol)和制备例205-1-6中记载的(4-苯基硫基甲基-苯基)乙羟肟酰氯(197mg、0.677mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(147μL、1.06mmol)，于室温下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(29mg、18％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.11(2H，s)，5.38(2H，brs)，6.22(1H，s)，6.70-6.73(1H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.22-7.31(7H，m)，7.69-7.71(1H，m)，8.14-8.15(1H，m).
起始物质(4-苄基苯基硫基-苯基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例205-1-1]2-(4-苄基硫基-苯基)-[1，3]二氧戊环
于-78℃下，在2-(4-溴苯基)-1，3-二噁烷(5g、0.677mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入正丁基锂(14.9mL、2.64M己烷溶液、39.2mmol)，搅拌15分钟。于-78℃下，在该混合物中滴入二苄二硫(5.91g、24mmol)，进一步搅拌5小时。将该混合物升温至0℃，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(1.06g、18％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.90-4.04(4H，m)，4.26(2H，s)，5.67(1H，s)，7.23-7.37(9H，m).
[制备例205-1-2]4-苄基硫基-苯甲醛
Figure A20068004078104022
在制备例205-1-1中记载的2-(4-苄基硫基-苯基)-[1，3]二氧戊环(1.06g、3.89mmol)的甲醇(5mL)/四氢呋喃(5mL)溶液中加入1N盐酸(4.16mL)，于室温下搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(840mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.40(2H，s)，7.26-7.28(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.51-7.53(2H，m)，7.79-7.81(2H，m)，9.90(1H，s).
[制备例205-1-3]1-苄基硫基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078104031
将制备例205-1-2中记载的4-苄基硫基-苯甲醛(840mg、3.68mmol)、硝基甲烷(997μL、18.4mmol)、乙酸铵(567mg、7.36mmol)以及乙酸(10mL)的混合物于100℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残渣分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(950mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.37(2H，s)，7.23-7.34(3H，m)，7.40-7.45(4H，m)，7.76-7.81(2H，m)，8.08(1H，d，J＝14Hz)，8.20(1H，d，J＝14Hz).
[制备例205-1-4]1-苄基硫基-4-(2-硝基-乙基)-苯
在制备例205-1-3中记载的1-苄基硫基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(950mg、3.5mmol)的乙酸(0.6mL)/二甲基亚砜(10mL)溶液中，边保持在内温30℃以下边加入硼氢化钠(212mg、5.6mmol)，于室温下搅拌30分钟。用冰水冷却该混合物，加入水，进一步搅拌30分钟。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(936mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.15-3.18(2H，m)，4.21(2H，s)，4.80-4.83(2H，m)，7.18-7.35(9H，m).
[制备例205-1-5](4-苄基苯基硫基-苯基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078104033
在制备例205-1-4中记载的1-苄基硫基-4-(2-硝基-乙基)-苯(936mg、3.42mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(260mg、6.84mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(825μL、7.52mmol)。将该混合物于0℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.01g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.77(2H，s)，4.23(2H，s)，7.16-7.38(9H，m)，11.7(1H，s).
[实施例206]3-(3-(4-苯基硫基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078104041
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.423mmol)和制备例206-1-6中记载的(4-苯基硫基甲基-苯基)乙羟肟酰氯(197mg、0.677mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(147μL、1.06mmol)，于室温下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(41mg、26％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H，s)，4.11(2H，s)，5.42(2H，brs)，6.23(1H，s)，6.69-6.73(1H，m)，7.16-7.35(9H，m)，7.69-7.71(1H，m)，8.13-8.15(1H，m).
起始物质(4-苯基硫基甲基-苯基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例206-1-1]4-苯基硫基甲基-苯甲酸
Figure A20068004078104051
将4-(溴甲基)苯甲酸(10g、46.5mmol)、苯硫酚钠(6.15g、46.5mmol)以及乙醇(100mL)的混合物在回流下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，用1N盐酸调成酸性。收集产生的沉淀，溶解于乙酸乙酯，用水洗涤。在减压下浓缩该有机层，得到标题化合物(10g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.31(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.26-7.34(4H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.84-7.86(2H，m)，12.9(1H，brs).
[制备例206-1-2](4-苯基硫基甲基-苯基)-甲醇
Figure A20068004078104052
在氢化铝锂(1.95g、51.3mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浊液中滴入制备例206-1-1中记载的4-苯基硫基甲基-苯甲酸(5g、20.5mmol)的四氢呋喃溶液，于室温下搅拌30分钟。将该混合物用冰水冷却，边注意边加入水。使用硅藻土床过滤该混合物，合并该滤液。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(2.01g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.22(2H，s)，4.45(2H，d，J＝5.6Hz)，5.13(1H，t，J＝5.6Hz)，7.16-7.34(9H，m).
[制备例206-1-3]4-苯基硫基甲基-苯甲醛
在制备例206-1-2中记载的(4-苯基硫基甲基-苯基)-甲醇(1g、4.34mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入二氧化锰(3.77g、43.4mmol)，于室温下搅拌15小时。使用硅藻土床除去二氧化锰后，在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(990mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.34(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.27-7.35(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，9.95(1H，s).
[制备例206-1-4]1-((E)-2-硝基-乙烯基)-4-苯基硫基甲基-苯
Figure A20068004078104061
将制备例206-1-3中记载的4-苯基硫基甲基-苯甲醛(990mg、4.34mmol)、硝基甲烷(1.18mL、21.7mmol)、乙酸铵(669mg、8.68mmol)以及乙酸(5mL)的混合物于100℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.15g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.29(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.27-7.35(4H，m)，7.44(2H，d，J＝6.8Hz)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz)，8.08(1H，d，J＝13.6Hz)，8.18(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例206-1-5]1-(2-硝基-乙基)-4-苯基硫基甲基-苯
Figure A20068004078104062
在制备例206-1-4中记载的1-((E)-2-硝基-乙烯基)-4-苯基硫基甲基-苯(1.15g、4.24mmol)的乙酸(0.6mL)/二甲基亚砜(10mL)的溶液中加入硼氢化钠(257mg、6.78mmol)，于室温下搅拌30分钟。将该混合物用冰水冷却，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.15g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.17-3.20(2H，m)，4.21(2H，s)，4.80-4.84(2H，m)，7.15-7.20(3H，m)，7.27-7.33(6H，m).
[制备例206-1-6](4-苯基硫基甲基-苯基)乙羟肟酰氯
在制备例206-1-5中记载的1-(2-硝基-乙基)-4-苯基硫基甲基-苯(1.1g、4.03mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(306mg、8.06mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(972μL、8.87mmol)。将该混合物于0℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.15g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.78(2H，s)，4.23(2H，s)，7.15-7.19(3H，m)，7.27-7.34(6H，m)，11.7(1H，s).
[实施例207]3-(3-(4-溴-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078104071
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.423mmol)和制备例207-1-3中记载的4-溴苯基乙羟肟酰氯(168mg、0.677mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(147μL、1.06mmol)，于室温下搅拌15小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(33mg、24％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.42(2H，brs)，6.24(1H，s)，6.70-6.74(1H，m)，7.16-7.18(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.70-7.72(1H，m)，8.14-8.16(1H，m).
起始物质4-溴苯基乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例207-1-1]1-溴-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
Figure A20068004078104081
将4-溴苯甲醛(16.8g、91mmol)、硝基甲烷(24.6mL、455mmol)、乙酸铵(14g、182mmol)以及乙酸(160mL)的混合物于100℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，注入水中。收集产生的沉淀，用水洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(17.4g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，d，J＝13.6Hz)，8.27(1H，d，J＝13.6Hz).
[制备例207-1-2]1-溴-4-(2-硝基-乙基)-苯
Figure A20068004078104082
在制备例207-1-1中记载的1-溴-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(1g、4.37mmol)的乙酸(0.6mL)/二甲基亚砜(10mL)溶液中加入硼氢化钠(265mg、6.99mmol)，于室温下搅拌30分钟。将该混合物用冰水冷却，分配于乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(948mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz).
[制备例207-1-3]4-溴苯基乙羟肟酰氯
Figure A20068004078104083
在制备例207-1-2中记载的1-溴-4-(2-硝基-乙基)-苯(948mg、4.12mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(313mg、8.24mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(994μL、9.06mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(990mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2H，s)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，11.8(1H，s).
[实施例208]3-(3-(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078104091
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(50mg、0.423mmol)和制备例208-1-5中记载的(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基)乙羟肟酰氯(181mg、0.677mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入三乙基胺(147μL、1.06mmol)，于室温下搅拌19小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(9mg、6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.91(2H，s)，4.04(2H，s)，5.39(2H，brs)，5.93(1H，d，J＝3.0Hz)，6.07(1H，d，J＝3.0Hz)，6.30(1H，s)，6.72-6.75(1H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.66-7.68(1H，m)，8.15-8.17(1H，m).
起始物质(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基)乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例208-1-1]2-(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基)-[1，3]二氧戊环
Figure A20068004078104092
于-78℃下，在2-(1，3-二氧戊环-2-基)-呋喃(5g、35.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴入正丁基锂(15.6mL、2.64M己烷溶液、41.1mmol)，于该温度下搅拌1小时。在该混合物中加入4-氟苄基溴(6.9g、36.5mmol)的四氢呋喃溶液，进一步于-78℃下搅拌1小时。将该混合物升温至室温，分配于乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10，然后1∶3)纯化，得到标题化合物(4.5g、51％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.86-3.90(2H ，m)，3.96-4.00(4H，m)，5.78(1H，s)，6.07(1H，d，J＝3.0Hz)，6.42(1H，d，J＝3.0Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.25-7.29(2H，m).
[制备例208-1-2]5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-甲醛
Figure A20068004078104101
在制备例208-1-1中记载的2-(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基)-[1，3]二氧戊环(4.51g、18.2mmol)的甲醇(45mL)溶液中加入柠檬酸(12.2g、63.7mmol)的水溶液(45mL)，于室温下剧烈搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。通过在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.51g、51％)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.11(2H，s)，6.47-6.48(1H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.47-7.48(1H，m)，9.49(1H，s).
[制备例208-1-3]2-(4-氟-苄基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-呋喃
Figure A20068004078104102
将制备例208-1-2中记载的5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-甲醛(1g、4.89mmol)、硝基甲烷(1.32mL、24.5mmol)、乙酸铵(754mg、9.78mmol)以及乙酸(10mL)的混合物于100℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，分配至乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.21g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.08(2H，s)，6.42(1H，d，J＝3.4Hz)，7.08-7.19(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.4Hz)，7.29-7.37(2H，m)，7.64(1H，d，J＝13.2Hz)，7.96(1H，d，J＝13.2Hz).
[制备例208-1-4]2-(4-氟-苄基)-5-(2-硝基-乙基)-呋喃
Figure A20068004078104111
在制备例208-1-3中记载的2-(4-氟-苄基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-呋喃(1.21g、4.89mmol)的乙酸(0.6mL)/二甲基亚砜(10mL)溶液中加入硼氢化钠(296mg、7.82mmol)，于室温下搅拌30分钟。将该混合物用冰水冷却，分配在乙酸乙酯和水中。分离该有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(1.14g)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.20-3.24(2H，m)，3.91(2H，s)，4.77-4.80(2H，m)，6.00(1H，d，J＝3.0Hz)，6.10(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.23-7.28(2H，m).
[制备例208-1-5](5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基)乙羟肟酰氯
Figure A20068004078104112
在制备例208-1-4中记载的2-(4-氟-苄基)-5-(2-硝基-乙基)-呋喃(1.14g、4.57mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入甲醇锂(347mg、9.14mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩该混合物，将残渣中的水用甲苯共沸，用二氯甲烷(16mL)和四氢呋喃(8mL)稀释该残渣。冷却至-78℃后，在该悬浊液中滴入四氯化钛(IV)(1.1mL、10.1mmol)。将该混合物于0℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，分配于乙酸乙酯和冰水中。分离该有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(940mg)。该标题化合物不经纯化直接用于下一反应。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2Hs)，3.93(2H，s)，6.03(1H，d，J＝3.0Hz)，6.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.11-7.15(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)，11.8(1H，s).
[实施例209]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078104121
在制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(45mg、0.3 8mmol)和制备例209-1-4中记载的(4-(吡啶-2-基氧基)苯)-乙羟肟酰氯(200mg、0.76mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙基胺(139mg、1.4mmol)，于60℃下搅拌10分钟。将反应溶液恢复至室温，加入NH-硅胶，在减压下蒸馏除去该溶剂。将吸附在NH硅胶上的粗产物用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1、1∶1)纯化，得到标题化合物(40mg、30％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.05(2H，s)，6.28(2H，brs)，6.68-6.72(1H，m)，6.87(1H，s)，7.00-7.03(1H，m)，7.06-7.14(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81-7.87(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.08-8.11(1H，m)，8.11-8.14(1H，m).
起始物质(4-(吡啶-2-基氧基)苯)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例209-1-1]4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲醛
Figure A20068004078104122
在4-羟基苯甲醛(10g、82mmol)和2-氟吡啶(8.0g、82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入氢化钠(3.3g、82mmol、以60％分散在油中)，于120℃下搅拌30分钟，然后于140℃下搅拌45分钟，接下来于160℃下搅拌2小时。将该混合物恢复至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水(3次)洗涤后，过滤。在减压下浓缩该滤液。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(9.3g、57％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.15-7.20(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-8.00(3H，m)，8.20-8.24(1H，m)，9.98(1H，s).
[制备例209-1-2]2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078104131
将制备例209-1-1中记载的4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(9.3g、47mmol)、硝基甲烷(14g、230mmol)、乙酸铵(11g、140mmol)以及乙酸(50mL)的混合物于100℃下搅拌1小时30分钟。将反应溶液恢复至室温，加入水，使其析出固体后。过滤固体，得到标题化合物(9.9g、87％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.11-7.14(1H，m)，7.18-7.25(3H，m)，7.89-7.94(3H，m)，8.13-8.24(3H，m).
[制备例209-1-3]2-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)-吡啶
Figure A20068004078104132
在制备例209-1-2中记载的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基)-吡啶(9.9g、41mmol)、乙酸(2.5g)、二甲基亚砜(60mL)的溶液中，边保持30℃以下边加入硼氢化钠(770mg、20mmol)，于室温下搅拌15分钟。边将该反应溶液保持在30℃以下边分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(4.5g、45％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.24(2H，t，J＝7.2Hz)，4.87(2H，t，J＝7.2Hz)，6.99-7.20(1H，m)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81-7.86(1H，m)，8.12-8.16(1H，m).
[制备例209-1-4](4-(吡啶-2-基氧基)苯)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078104141
在制备例209-1-3中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苯氧基)-吡啶(2.0g、8.2mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入甲醇锂(470mg，12mmol)。在减压下浓缩该混合物。在该残渣中加入甲苯，在减压下蒸馏除去该溶剂。于-76℃搅拌下，在该残渣的二氯甲烷(40mL)和四氢呋喃(20mL)的溶液中加入氯化钛(IV)(2.3mL、21mmol)。将该悬浊液于0℃下搅拌15分钟，进一步于室温下搅拌20分钟。将该混合物注入冰水，搅拌30分钟。加入该乙酸乙酯，分液。分离该有机层，用食盐水(1次)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(2.1g、98％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.84(2H，s)，7.01-7.05(1H，m)，7.07-7.15(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82-7.88(1H，m)，8.13-8.16(1H，m)，11.75(1H，s).
[实施例210]3-(3-(6-苄基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20068004078104142
将制备例1-2-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(30mg、0.25mmol)、制备例210-1-7中记载的2-(6-苄基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(88mg、0.34mmol)、三乙基胺(77mg、0.76mmol)以及四氢呋喃(5mL)的混合物于50℃下搅拌25分钟。将该反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用NH-硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1、1∶1，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.6mg、5.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.03(2H，s)，4.06(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.84(1H，s)，7.15-7.22(1H，m)，7.22-7.30(5H，m)，7.65(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz).
起始物质2-(6-苄基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例210-1-1]6-溴-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078104151
于-76℃下，在2，5-二溴吡啶(25g、110mmol)的二乙基醚(500mL)溶液中滴入正丁基锂(2.67M正己烷溶液、45mL、120mmol)，搅拌25分钟。于-76℃下，在该溶液中滴入N，N-二甲基甲酰胺(9.0mL、120mmol)。滴入结束后，慢慢将该反应溶液恢复至室温。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到标题化合物(8.0g、41％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：7.89-7.92(1H，m)，8.15-8.19(1H，m)，8.89-8.92(1H，m)，10.09(1H，s).
[制备例210-1-2]2-溴-5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶
Figure A20068004078104152
将制备例210-1-1中记载的6-溴-吡啶-3-甲醛(8.0g、43mmol)、乙二醇(5.3g、86mmol)、对甲苯磺酸(820mg、4.3mmol)、甲苯(110mL)的混合物于加热回流下搅拌40分钟。(此时，生成的水用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark Trap)除去)。在减压下浓缩该反应溶液，将该残渣分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，通过敷设有NH-硅胶的玻璃过滤器(用乙酸乙酯洗脱)。在减压下浓缩该洗脱液，将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到标题化合物(5.8g、59％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.93-4.11(4H，m)，5.84(1H，s)，7.68-7.72(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.44-8.47(1H，m).
[制备例210-1-3]2-苄基-5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶
Figure A20068004078104161
于0℃下，在锌(5.0g、77mmol、高活性Rieke金属(highly reactive Riekemetal)、100mL四氢呋喃悬浊液)、四氢呋喃(300mL)的悬浊液中滴入苄基溴(7.9mL、66mmol)，在相同温度下搅拌4小时。在该悬浊液中加入双(三苯基膦)氯化镍(II)(5.8g、8.8mmol)和制备例210-1-2中记载的2-溴-5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(11g、49mmol)，进一步于室温下搅拌2小时。将反应溶液分配在氯化铵水溶液和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1、1∶1)纯化，得到标题化合物(7.3g、62％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.92-4.06(4H，m)，4.10(2H，s)，5.78(1H，s)，7.16-7.22(1H，m)，7.25-7.32(5H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz).
[制备例210-1-4]6-苄基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068004078104162
将制备例210-1-3中记载的2-苄基-5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(7.3g、30mmol)、2N盐酸(100mL)于100℃下搅拌15分钟。将反应溶液恢复至室温，分配在5N氢氧化钠溶液(40mL)和乙酸乙酯中。分离该有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(4.7g、79％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.20(2H，s)，7.18-7.25(1H，m)，7.26-7.32(4H，m)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.97-9.01(1H，m)，10.06(1H，s).
[制备例210-1-5]2-苄基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶
Figure A20068004078104171
将制备例210-1-4中记载的6-苄基-吡啶-3-甲醛(4.7g、24mmol)、硝基甲烷(7.3g、120mmol)、乙酸铵(5.6g、72mmol)、乙酸(40mL)的混合物于100℃下搅拌90分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(1.2g、21％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.11(2H，s)，7.14-7.21(1H，m)，7.23-7.29(4H，m)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，d，J＝13.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.26(1H，d，J＝13.6Hz)，8.87(1H，d，J＝2.0Hz).
[制备例210-1-6]2-苄基-5-(2-硝基-乙基)-吡啶
Figure A20068004078104172
在制备例210-1-5中记载的2-苄基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-吡啶(1.2g、5.0mmol)、乙酸(300mg、5.0mmol)、二甲基亚砜(10mL)的混合物中加入硼氢化钠(94mg、2.5mmol)，于室温下搅拌10分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，通过敷设有NH-硅胶的玻璃过滤器(用乙酸乙酯洗脱)。在减压下浓缩该洗脱液。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(260mg、22％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.19(2H，t，J＝6.8Hz)，4.04(2H，s)，4.86(2H，t，J＝6.8Hz)，7.16-7.30(6H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz).
[制备例210-1-7]2-(6-苄基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯
Figure A20068004078104181
在制备例210-1-6中记载的2-苄基-5-(2-硝基-乙基)-吡啶(260mg、1.1mmol)、甲醇(5mL)中加入甲醇锂(81mg、2.1mmol)，在减压下浓缩。于-76℃下，在该残渣的二氯甲烷(5mL)和四氢呋喃(2.5mL)的悬浊液中滴入氯化钛(IV)(0.38mL、3.4mmol)，于室温下搅拌20分钟。将该反应溶液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取。进一步用乙酸乙酯(4次)萃取水层。合并该有机层，用食盐水(1次)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩该滤液，在残渣中加入四氢呋喃。滤去产生的不溶物。在减压下浓缩该滤液，得到标题化合物(180mg、63％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.83(2H，s)，4.07(2H，s)，7.17-7.22(1H，m)，7.25-7.30(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，11.77(1H，s).
[实施例211]3-(3-(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104182
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(43.2mg、0.325mmol)和制备例204-1-8中记载的(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)乙羟肟酰氯(150mg、0.509mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(97.2μL、0.697mmol)，在室温下搅拌2小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(73mg、37％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.05(2H，s)，4.49(2H，brs)，5.26(2H，brs)，5.37(2H，s)，5.91-5.94(1H，m)，6.06(1H，s)，6.81-6.83(1H，m)，6.89-6.92(1H，m)，7.18-7.29(3H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.16-8.18(1H，m).
[实施例212]3-(4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯氧基甲基)-苄腈
Figure A20068004078104191
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(100mg、0.36mmol)的甲醇(6.3mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(180μL、0.36mmol)。在减压下浓缩该混合物。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)和3-溴甲基-苄腈(58mg、0.29mmol)，于60℃下搅拌15分钟。将该反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(24mg、17％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(2H，s)，5.14(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.76-7.82(2H，m)，7.91(1H，s).
[实施例213]3-(4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068004078104192
使用制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(200mg、0.71mmol)和3-溴甲基-苯甲酸甲酯(160mg、0.71mmol)，用与实施例21 2相同的方法得到标题化合物(48mg、16％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.86(3H，s)，3.88(2H，s)，5.17(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.11(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，s).
[实施例214]3-(3-(4-(3-乙炔基-苄氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104201
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(150mg、0.53mmol)和制备例21 4-1-2中记载的(3-乙炔基-苯基)-甲醇(91mg、0.69mmol)和三苯基膦(180mg、0.69mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(300mg、0.69mmol、40％甲苯溶液)，于室温下搅拌30分钟。在反应液中加入NH硅胶，在减压下蒸馏除去溶剂。将吸附在该硅胶上的粗产物用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后1∶1，接下来乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(110mg、51％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(2H，s)，4.20(1H，s)，5.09(2H，s)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.54(5H，m).
起始物质(3-乙炔基-苯基)-甲醇用以下的方法合成。
[制备例214-1-1]1-溴-3-甲氧基甲氧基甲基-苯
Figure A20068004078104202
于室温下，在3-溴苄基醇(10g、54mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入氢化钠(2.3g、98mmol、以60％分散在油中)。然后，在该悬浊液中加入氯甲基甲基醚(5.2g、64mmol)，于60℃下搅拌15分钟。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到标题化合物(10g、83％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.30(3H，s)，4.53(2H，s)，4.66(2H，s)，7.30-7.38(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.54(1H，m).
[制备例214-1-2](3-乙炔基-苯基)-甲醇
Figure A20068004078104211
在制备例214-1-1中记载的1-溴-3-甲氧基甲氧基甲基-苯(3.0g、13mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.6g，26mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(3.4g、26mmol)、碘化铜(I)(500mg、2.6mmol)以及1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.5g、1.3mmol)，于60℃下搅拌15分钟。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到(3-甲氧基甲氧基甲基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷和1-溴-3-甲氧基甲氧基甲基-苯的混合物(3.0g、约含有30％(3-甲氧基甲氧基甲基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷)。在该混合物的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氟化四丁基铵(2mL、1M四氢呋喃溶液)，于室温下搅拌15分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到1-乙炔基-3-甲氧基甲氧基甲基-苯(470mg)。在该1-乙炔基-3-甲氧基甲氧基甲基-苯(470mg、2.6mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5N盐酸，于70℃下搅拌25分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩，得到标题化合物(350mg、20％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.15(1H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，5.25(1H，t，J＝6.0Hz)，7.31-7.35(3H，m)，7.40-7.42(1H，m).
[实施例215]3-(3-(4-(6-氯-吡嗪-2-基氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.18mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(89μL)，在减压下浓缩。在该残渣中加入2，6-二氯吡嗪(28mg、0.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL)，于100℃下搅拌10分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用NH-硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(47mg、67％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.01(2H，s)，5.82(2H，brs)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(2H，brs)，6.44(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，8.50(1H，s)，8.53(1H，s).
[实施例216]3-(3-(4-苄基硫基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50mg、0.376mmol)和制备例205-1-5中记载的(4-苄基苯基硫基-苯基)乙羟肟酰氯(176mg、0.602mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(131μL、0.94mmol)，在室温下搅拌2小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(80mg、55％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.97(2H，s)，4.10(2H，s)，4.47(2H，brs)，5.25(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝8.2Hz)，5.96(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.29(7H，m)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz).
[实施例217]3-(3-(4-苯基硫基甲基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50mg、0.376mmol)和制备例206-1-6中记载的(4-苯基硫基甲基-苯基)乙羟肟酰氯(176mg、0.602mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(131μL、0.94mmol)，在室温下搅拌2小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(98mg、67％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.98(2H，s)，4.11(2H，s)，4.46(2H，brs)，5.25(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝8.4Hz)，5.97(1H，s)，7.18-7.32(9H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例218]3-(3-(4-(3-甲基-2-2-丁烯基氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104232
使用制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.18mmol)和1-溴-3-甲基-2-丁烯(32mg、0.21mmol)，用与实施例212相同的方法得到标题化合物(15mg、23％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.69(3H，s)，1.73(3H，s)，3.87(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.4Hz)，5.41(1H，t，J＝6.4Hz)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.10(2H，brs)，6.34(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz).
[实施例219]3-(3-(4-2-丙炔基氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104241
使用制备例18-1-1中记载的4-(5-(2，6-二氨基-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基甲基)-苯酚(50mg、0.18mmol)和炔丙基溴(32mg、0.27mmol)，用与实施例212相同的方法，得到标题化合物(38mg、66％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.54(1H，t，J＝2.0Hz)，3.89(2H，s)，4.76(2H，d，J＝2.0Hz)，5.79(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.10(2H，brs)，6.35(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例220]3-(3-(4-溴-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104242
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50mg、0.376mmol)和制备例207-1-3中记载的4-溴苯基乙羟肟酰氯(150mg、0.602mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(131μL、0.94mmol)，在室温下搅拌2小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(85mg、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.97(2H，s)，4.48(2H，brs)，5.26(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝8.4Hz)，5.97(1H，s)，7.15-7.13(2H，m)，7.44-7.46(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例221]3-(3-(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104251
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(50mg、0.376mmol)和制备例208-1-5中记载的(5-(4-氟-苄基)-呋喃-2-基)乙羟肟酰氯(161mg、0.602mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙基胺(131μL、0.94mmol)，于室温下搅拌19小时。将该混合物分配在水和乙酸乙酯中。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩该滤液，将残渣用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1，然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(45mg、33％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.91(2H，s)，3.99(2H，s)，4.49(2H，brs)，5.25(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝2.8Hz)，5.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.04(1H，s)，6.06(1H，d，J＝2.8Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz).
[实施例222]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104252
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(45mg、0.34mmol)和制备例209-1-4中记载的(4-(吡啶-2-基氧基)苯)-乙羟肟酰氯(300mg、1.1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入三乙基胺(120mg、1.1mmol)，于60℃下搅拌10分钟。将反应溶液恢复至室温，加入NH-硅胶后，在减压下蒸馏除去该溶剂。将吸附在NH-硅胶上的粗产物用NH-硅胶柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1、然后为乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(57mg、14％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.97(2H，s)，5.82(2H，brs)，5.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.11(2H，brs)，6.42(1H，s)，6.99-7.03(1H，m)，7.05-7.13(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81-7.86(1H，m)，8.12-8.14(1H，m).
[实施例223]3-(3-(6-苄基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104261
在制备例13-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2，6-二胺(20mg、0.15mmol)和制备例210-1-7中记载的2-(6-苄基-吡啶-3-基)-乙羟肟酰氯(79mg、0.30mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙基胺(46mg、0.45mmol)，于50℃下搅拌30分钟。将反应溶液恢复至室温，分配于水和乙酸乙酯中。分离该有机层，在减压下浓缩。将该残渣用NH-硅胶柱色谱(乙酸乙酯，然后为乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(43mg、80％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.95(2H，s)，4.05(2H，s)，5.80(2H，brs)，5.82(1H，d，J＝8.8Hz)，6.11(2H，brs)，6.40(1H，s)，7.15-7.30(6H，m)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz).
[实施例224]
3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-N6-甲基-吡啶-2，6-二胺
Figure A20068004078104262
于室温下，在实施例25中记载的3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺(50mg、0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入甲醛水溶液(14mg、含量37％、0.17mmol)、α-甲基吡啶硼烷(17mg、0.16mmol)及乙酸(50μL)，在相同温度下彻夜搅拌。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的粗体，然后，用硅胶薄层色谱(二乙基醚∶己烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(2.3mg、4.4％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.76(3H，d，J＝4.2Hz)，3.91(2H，s)，5.33(2H，s)，5.83(1H，d，J＝8.4Hz)，5.87(2H，brs)，6.40(1H，s)，6.68(1H，brs)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz).
[实施例225]
2-(6-氨基-5-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基氨基)-乙醇
于室温下，在实施例25中记载的3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺(40mg、0.11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入2-羟基乙醛(7.7mg、0.13mmol)、α-甲基吡啶硼烷(14mg、0.13mmol)及乙酸(40μL)，在相同温度下搅拌100分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的粗品，然后，用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)纯化，得到标题化合物(4.5mg、10％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.31-3.34(2H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.91(2H，s)，5.33(2H，s)，5.86(2H，brs)，5.89(1H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，s)，6.72(1H，brs)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz).
[实施例226]N-(6-氨基-5-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺
于室温下，在实施例25中记载的3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺(40mg、0.11mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中加入三乙基胺(22μL、0.16mmol)和甲氧基乙酰氯(15mg、0.14mmol)，于相同温度下搅拌2小时。过滤得到在反应混合物中析出的固体。在所得的固体中加入四氢呋喃，过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(3.4mg、7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.37(3H，m)，3.98(2H，s)，4.05(2H，s)，5.33(2H，s)，6.23(2H，brs)，6.73(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.35-7.44(5H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，9.50(1H，brs).
[实施例227](6-氨基-5-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基氨基)-乙酸乙酯
于室温下，在实施例25中记载的3-(3-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2，6-二胺(40mg、0.11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入二羟乙酸乙酯、聚合物泡沫(polymer foam)(16mg、0.16mmol)、α-甲基吡啶硼烷(14mg、0.13mmol)及乙酸(40μL)，在相同温度下彻夜搅拌。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(4.9mg、8％)。
MS m/e(ESI)460.51(MH+)
[实施例228](3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基)-二甲基-胺
Figure A20068004078104291
于室温下，在实施例1中记载的3-(3-(4-苄氧基-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(50mg、0.14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中加入甲醛水溶液(34mg、含量37％、0.42mmol)、α-甲基吡啶硼烷(37mg、0.35mmol)及乙酸(50μL)，在相同温度下彻夜搅拌。在反应混合物中加入三氟乙酸(50μL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用反相高效液相色谱(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(15mg、21％)。
MS m/e(ESI)386.30(MH+)
本发明化合物(I)或其盐显示基于真菌的GPI生物合成抑制的优异的GPI锚定蛋白转运过程的抑制活性、抗念珠菌活性、抗曲霉菌活性，并且在物性、安全性及代谢稳定性方面也优异，作为真菌感染症的预防剂或治疗剂是极其有用的。
[药理试验例]
为了示出本发明化合物(I)的有用性，对本发明化合物(I)的抗真菌活性测定下述活性：1.抗念珠菌活性及抗曲霉菌活性；2.在小鼠的念珠菌全身感染试验体系中的活性。
1.抗念珠菌活性及抗曲霉菌活性
(1).菌液的配制
将C.albicans CAF2-1株在沙氏葡糖琼脂液体培养基(SDB)中于30℃下静置培养48小时，用RPMI1640培养基稀释得到的菌液，配制为1.2×103cells/mL的菌液。用RPMI1640培养基稀释保存于-80℃的A.fumigatus Tsukuba株的冷冻保存株，配制为4.5×103cells/mL的菌液。
(2).药剂稀释板的制作
使用U底96孔板，制作8受试体/板(A～H)的受试体稀释溶液。在各板的第2～12列中分别注入10μL二甲基亚砜溶液。将称量的受试体溶解于二甲基亚砜，制作2.5mg/mL的溶液后，在备好的板的第1列中添加20μL该溶液，在板上以2倍的倍率稀释12次(溶液10μL+二甲基亚砜溶液10μL)。将该受试体稀释溶液各1μL分别注入MIC测定用平底96孔板，制作受试体稀释板。
(3).菌液的接种及培养
将(1)中配制的菌液以99μL/well接种于放有(2)中制作的受试化合物稀释液1μL/well的平底96孔板，于35℃下静置需氧培养42小时～48小时。
(4).MIC测定
初步观察，与对照组进行比较，将明显抑制菌增殖的最小浓度作为最小增殖抑制浓度(MIC)。
根据1中记载的测定方法，对以下的实施例中合成的代表性化合物测定抗念珠菌活性及抗曲霉菌活性。其结果如表1～表6所示，明确了本发明化合物具有抗念珠菌活性及抗曲霉菌活性。
[表1]
表1
  Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)   Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)
  1   0.20   0.20   21   1.56   0.78
  2   0.05   0.20   22   0.20   0.39
  3   0.10   0.78   23   0.78   1.56
  4   0.20   0.39   24   0.39   0.78
  5   0.39   0.39   25   0.20   0.20
  6   0.39   0.39   26   0.78   0.78
  7   1.56   0.20   27   0.20   0.39
  8   1.56   0.78   28   ＞25   0.39
  9   0.20   0.39   29   0.39   0.20
  10   0.39   0.78   30   0.10   0.20
  11   0.10   0.39   31   0.20   0.39
  12   0.10   0.10   32   0.20   0.78
  13   0.20   0.10   33   0.39   0.78
  14   0.39   0.39   34   0.78   0.39
  15   0.20   0.39   35   0.20   1.56
  16   0.39   0.39   36   0.39   0.78
  17   0.78   0.20   37   0.39   1.56
  18   1.56   0.78   38   0.78   1.56
  19   0.78   0.39   39   3.13   3.13
  20   0.78   0.20   40   0.39   0.39
[表2]
表2
  Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)   Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)
  41   0.39   0.20   61   0.20   0.39
  42   0.78   1.56   62   0.20   0.20
  43   0.20   0.39   63   0.78   0.78
  44   1.56   1.56   64   0.20   0.78
  45   0.39   0.20   65   0.39   0.78
  46   0.05   0.20   66   0.10   0.78
  47   0.20   0.39   67   1.56   0.78
  48   0.39   0.20   68   0.10   0.39
  49   0.05   0.39   69   0.10   0.20
  50   0.78   1.56   70   1.56   0.39
  51   0.10   0.39   71   0.20   0.39
  52   0.39   0.39   72   6.25   12.5
  53   0.20   0.20   73   0.10   0.39
  54   0.10   0.39   74   0.10   0.20
  55   0.05   0.10   75   0.78   0.20
  56   1.56   ＞25   76   1.56   1.56
  57   0.05   0.20   77   0.20   0.39
  58   0.78   0.10   78   0.78   1.56
  59   0.39   0.39   79   1.56   6.25
  60   0.20   1.56   80   0.20   0.78
[表3]
表3
  Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)   Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)
  81   0.20   0.39   101   1.56   1.56
  82   0.20   0.39   102   0.20   0.39
  83   0.20   0.20   103   1.56   0.78
  84   3.13   ＞25   104   0.78   0.78
  85   1.56   3.13   105   0.20   0.20
  86   0.05   0.20   106   0.78   0.20
  87   0.20   0.78   107   0.78   0.78
  88   0.20   0.20   108   1.56   3.13
  89   0.39   0.20   109   0.39   0.78
  90   1.56   0.39   110   0.78   0.78
  91   0.20   0.10   111   0.39   0.78
  92   0.39   0.39   112   0.78   0.39
  93   0.20   1.56   113   0.10   0.20
  94   0.78   0.39   114   6.25   6.25
  95   0.39   1.56   115   0.10   0.20
  96   3.13   0.78   116   0.78   0.20
  97   0.39   0.20   117   1.56   0.78
  98   0.39   0.39   118   0.78   3.13
  99   3.13   0.78   119   0.39   0.78
  100   3.13   6.25   120   0.39   0.20
[表4]
表4
  Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)   Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)
  121   0.39   0.78   141   0.39   0.20
  122   1.56   0.78   142   0.39   0.39
  123   0.20   0.39   143   0.39   0.78
  124   0.20   0.39   144   0.39   0.20
  125   0.10   0.39   145   6.25   12.5
  126   1.56   0.39   146   6.25   ＞25
  127   0.78   1.56   147   1.56   1.56
  128   0.20   0.39   148   0.20   0.20
  129   0.20   0.20   149   6.25   1.56
  130   1.56   0.20   150   0.39   0.78
  131   0.20   0.20   151   0.78   0.39
  132   3.13   3.13   152   0.78   0.39
  133   0.20   0.39   153   1.56   0.39
  134   0.39   0.78   154   0.78   1.56
  135   0.78   0.39   155   0.10   0.10
  136   0.20   0.20   156   0.20   0.20
  137   0.78   1.56   157   3.13   0.78
  138   0.78   0.78   158   1.56   3.13
  139   1.56   ＞25   159   0.78   3.13
  140   0.20   0.78   160   0.39   0.78
[表5]
表5
  Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)   Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)
  161   0.39   0.39   181   1.56   0.39
  162   0.78   0.39   182   ＞25   0.20
  163   3.13   1.56   183   0.20   0.78
  164   6.25   6.25   184   ＞25   0.39
  165   0.78   1.56   185   0.78   0.78
  166   0.39   0.78   186   3.13   0.78
  167   1.56   0.78   187   1.56   0.78
  168   0.78   0.78   188   1.56   0.78
  169   0.39   0.39   189   0.05   0.20
  170   0.78   0.39   190   0.78   0.78
  171   0.20   0.39   191   0.20   0.39
  172   6.25   12.5   192   0.39   1.56
  173   1.56   0.78   193   0.78   0.78
  174   6.25   1.56   194   1.56   3.13
  175   0.78   1.56   195   0.39   0.78
  176   0.20   0.20   196   6.25   6.25
  177   0.39   0.78   197   3.13   1.56
  178   0.39   0.20   198   0.78   1.56
  179   0.78   0.39   199   3.13   6.25
  180   0.39   1.56   200   3.13   3.13
[表6]
表6
  Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)   Ex.No.   抗念珠菌活性(μg/mL)   抗曲霉菌活性(μg/mL)
  201   0.78   0.39   215   0.39   0.78
  202   0.05   0.20   216   0.39   0.39
  203   0.20   1.56   217   0.10   0.20
  204   0.20   0.39   218   0.20   0.10
  205   0.39   0.78   219   3.13   3.13
  206   0.10   0.39   220   6.25   6.25
  207   25   6.25   221   1.56   0.39
  208   6.25   0.78   222   0.39   0.39
  209   0.20   0.39   223   0.39   0.39
  210   0.10   0.20   224   0.39   0.20
  211   0.39   0.39   225   0.78   3.13
  212   0.78   0.78   226   0.39   0.39
  213   6.25   1.56   227   1.56   1.56
  214   0.39   0.39   228   0.78   0.78
2.小鼠的念珠菌全身感染试验体系
(1).接种菌液的配制
将C.albicans E81022株在沙氏葡糖琼脂培养基(SDA)中于30℃静置培养48小时，将回收得到的菌体悬浊在灭菌生理盐水中。用血细胞计算盘数出菌数，用灭菌生理盐水稀释直至2×107cells/mL，将得到的稀释液作为接种菌液。
(2).感染
将接种菌液0.2mL接种于4.5～5.5周龄的雌性ICR系小鼠尾静脉(4×106cells/小鼠)。
(3).治疗
菌接种0.5～1小时后每4小时使用经口胃导管(sonde)3次胃内给与0.2mL药剂溶液(溶解或悬浊于含有6.5％二甲基亚砜及3.5％Tween80的灭菌生理盐水)。给药量为2.5mg/kg或10mg/kg，一组的动物数为5只，进行治疗。
(4).效果的判定
感染防御效果如下判定：观察至感染14天后的存活情况，计算平均存活天数。
该结果如表7及表8所示，明确了给与本发明化合物的小鼠和非给药组相比，能长期存活，本发明的化合物在体内也显示抗念珠菌活性。
[表7]
表7
Figure A20068004078104371
[表8]
表8
Figure A20068004078104381
产业上的可利用性
根据本发明，本发明的化合物(I)或其盐1)基于真菌的GPI生物合成抑制来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁组装，同时，抑制真菌粘附在细胞上，使病原体无法发挥病原性，由此，对感染症的发病、进展、持续显示效果，在2)物性、安全性及代谢稳定方面也优异，作为真菌感染症的预防或治疗剂是极其有用的。

Claims (17)

1、下式(I)表示的化合物或其盐：
Figure A20068004078100021
式中，
R1表示氢原子、卤原子、氨基、R11-NH-、R12-(CO)-NH-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1 -6烷基，其中，R11表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，R12表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、氨基、或二C1-6烷基氨基；
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子；
环A表示可以具有1个或2个卤原子或C1-6烷基的5或6元杂芳环或苯环；
Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
R3表示氢原子、卤原子、或者可以具有1个或2个分别选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、或者5或6元非芳香族类杂环基；
R4表示氢原子或卤原子，
其中，Z为单键时或R3为氢原子时，R1、R2及R4不同时为氢原子，
[取代基组α]
卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基及C2-6炔基。
2、如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，下式(I)表示的化合物的下式(II)表示的部分结构为选自下式(III)～(VI)的部分结构，
Figure A20068004078100031
3、如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X及Y中的一个为氮原子，另一个为氧原子。
4、如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，下式(I)表示的化合物的下式(II)表示的部分结构为下式(III)表示的部分结构或下式(IV)表示的部分结构，
Figure A20068004078100032
5、如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X及Y均为氮原子。
6、如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，下式(I)表示的化合物的下式(II)表示的部分结构为下式(V)表示的部分结构或下式(VI)表示的部分结构，
Figure A20068004078100041
7、如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为氨基。
8、如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子、氨基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
9、如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氨基，R2为氢原子。
10、如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环、苯环、呋喃环、噻吩环或吡咯环。
11、如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环或苯环。
12、如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为氧原子、-CH2O-或-OCH2-。
13、一种药物组合物，含有权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐。
14、一种药物，含有权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐。
15、一种抗真菌剂，含有权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
16、一种预防及/或治疗真菌感染症的方法，所述方法给与药理学有效量的权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐。
17、权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐在制备抗真菌剂中的应用。
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