CN102348703A - 用于治疗代谢疾病的化合物 - Google Patents

用于治疗代谢疾病的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102348703A
CN102348703A CN2010800115541A CN201080011554A CN102348703A CN 102348703 A CN102348703 A CN 102348703A CN 2010800115541 A CN2010800115541 A CN 2010800115541A CN 201080011554 A CN201080011554 A CN 201080011554A CN 102348703 A CN102348703 A CN 102348703A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
acceptable salt
pharmacy acceptable
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800115541A
Other languages
English (en)
Inventor
O·巴尔巴
P·T·弗里
M·C·T·弗雷
W·加切尔
R·P·吉瓦拉特南
T·M·克鲁尔
M·J·普罗克特
C·P·萨姆布鲁克-斯密斯
K·L·斯科菲尔德
D·史密斯
A·J·W·斯图尔特
D·F·斯通豪斯
S·A·斯温
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prosidion Ltd
Original Assignee
Prosidion Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prosidion Ltd filed Critical Prosidion Ltd
Publication of CN102348703A publication Critical patent/CN102348703A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性并且对包括II型糖尿病的代谢疾病治疗有用的治疗化合物(I)。

Description

用于治疗代谢疾病的化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病的治疗化合物。特别地，本发明涉及具有作为GPR119激动剂的活性的化合物。
背景技术
针对与非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用且无法充分用于高比例患者的血脂障碍和高血糖症。治疗通常使用节食、锻炼、降糖药和胰岛素以关注个体患者的需求，但是存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求，特别是可以更好地耐受并具有较少不良反应的抗糖尿病药物。
同样地，代谢综合征(综合征X)使人类处于冠状动脉疾病的高风险中，且其特征在于一组风险因子，所述风险因子包括向心性肥胖(在腹部的过多的脂肪组织)、葡萄糖不耐症、高甘油三酯和低HDL胆固醇、以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未经治疗的或控制不佳的代谢综合征相关的确定的发病率。
肥胖症的特征在于相对于体型存在过多的脂肪组织量。临床上，通过体重指数(BMI；重量(kg)/高度(m)2)，或腰围估算体脂肪量。当BMI大于30时，认为个体是肥胖的且存在超重的确定的医学后果。在一段时间内公认的医学观点是增加的体重(特别是由于腹部体脂肪)与对于糖尿病、高血压、心脏病、和许多其它健康并发症，如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸问题、背痛和甚至某些癌症增加的风险相关。
存在对于新型抗糖尿病药物的持续需求，特别是具有较少不良反应的耐受性好的抗糖尿病药物，并且特别是重量中性或优选减轻重量的试剂。
在WO00/50562中，GPR119(以前被称为GPR116)是被确定为SNORF25的GPCR，其公开了人类和大鼠的受体，US 6,468,756也公开了小鼠的受体(登记号：AAN95194(人类)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。
人类中，GPR119在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人类GPR119受体的表达谱表明其作为糖尿病治疗靶标的潜在效用。
GPR119激动剂已显示可刺激GLP-1从胃肠道中释放。在这种情况下，GPR119激动剂(1)增强葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺中释放，其导致口服葡萄糖耐受性的改善；(2)通过增加β细胞cAMP浓度延缓疾病进程；和(3)可能通过GLP-1的减少食物摄入的能力诱导重量减少。
国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208、WO2006/067532、WO2006/067531、WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962、WO2007/003964、WO2007/116229、WO2007/116230、WO2007/138362、WO2008/081204、WO2008/081205、WO2008/081206、WO2008/081207、WO2008/081208、WO2009/050522、WO2009/050971、WO2010/004343、WO2010/004344、WO2010/004345、WO2010/004347和WO2010/00166公开了GPR119受体激动剂。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在的、但却高特异性的、丝氨酸蛋白酶，其从在倒数第二位置具有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽裂解N末端二肽。DPP-IV抑制剂研究显示DPP-IV的原理性作用是失活GLP-1。通过延长GLP-1的作用持续时间，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、和减缓胃排空。DPP-IV抑制剂对II型糖尿病的治疗有用，DPP-IV抑制剂的例子包括维达列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。
已经建议使用GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的组合的可能性，然而这需要对患者施用两种分别的制剂产品或两种活性成分的共制剂(co-formulation)，其固有问题在于实现两种活性成分在物理化学、药代动力学和药效学性质上的兼容性。国际专利申请WO2009/034388(公布于本申请优先权日之后)公开了具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂双重活性的化合物。
本发明的化合物也可具有作为GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂的双重活性。
发明内容
本发明涉及具有作为GPR119激动剂活性的化合物，并且其也可以是DPP-IV的抑制剂，其有用于治疗包括II型糖尿病的代谢疾病。
发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001431230500021
其中，p是1或2；
当p是2时，Z是CHR1或NR2；
和当p是1时，Z是-N-CH2-Ph，其中Ph任选地被1或2个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素的基团取代；
R1是-N(CH3)-C(O)-O-C2-4烷基或-N(CH3)-C(O)-O-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被C1-4烷基取代；
R2是-C(O)-O-C2-4烷基、-C(O)-O-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被C1-4烷基、-C(O)-C2-4烷基、-C(O)-C3-6环烷基取代，其中所述环烷基任选地被C1-4烷基取代，或R2是：
Figure BPA00001431230500031
其中，T和其所连接的-N＝C-一起形成五元或六元杂芳环，所述杂芳环任选包含至多2个选自N、O和S的另外的杂原子；
当T和其所连接的-N＝C-一起形成五元杂芳环时，R6是C2-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的C3-6环烷基，并且当T和其所连接的-N＝C-一起形成六元杂芳环时，R6是C2-4烷基、氟或氯；
Q是-O-、-O-CR8H-或-CR8H-O-；
X是苯基或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基；条件是当Q是-O-CR8H-时，那么X不是六元杂芳基；
Y是键、-CH2-或-CHMe-；
R3和R3a独立地选自氢、氟或氯，或当R7是氰基时，R3可以是甲基；条件是当Y是键，并且R3和R3a在Y基团的邻位时，它们均为氢；
R4是氢或，当Y是-CH2-或-CHMe-时，R4可以是连接苯环*位置的-CH2-以形成稠合的六元含N杂环；
R5是任选地被一个或多个氟、氯、氰基或甲基取代的苄基，或R5是：
Figure BPA00001431230500032
其中r是1或2并且m是0、1或2；
W是CH2或，当r是2时，W可以是S；
当W是CH2时，R7是氟或氰基，并且当W是S时，R7是氰基；和
R8是氢或甲基。
在优选实施方案中，本发明的化合物具有如通式(Ia)所定义的立体化学，这样的化合物展示DPP-IV抑制活性：
Figure BPA00001431230500033
在本发明的一个实施方案中，每个p独立地是1或2，即形成四元、五元或六元环。在本发明的另一实施方案中，每个p相同，即形成四元或六元环。本发明的化合物中p优选为2。
Z优选NR2。
在本发明的一个实施方案中，R2是-C(O)OR4。
在本发明的另一实施方案中，R2是：
当R2是：
Figure BPA00001431230500042
所提及的T和其所连接的-N＝C-一起形成的特别的五元或六元杂芳环是噁二唑和嘧啶。
Q优选-O-或-CR8H-O-，更优选-CR8H-O-。
X优选间位或对位连接的苯基或间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环，更优选对位连接的苯基或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
X优选苯基或吡啶基。
R3优选氟。
R4优选氢。
R5优选：
Figure BPA00001431230500043
W优选CH2。
r优选2。
然而对于每个变量的优选基团已如上对于每个变量分别普遍地列出，本发明的优选化合物包括通式(I)的几个或每个变量选自对于每个变量的优选基团的化合物。因此，本发明旨在包括所列优选基团的所有组合。
可能提及的本发明代表性化合物是实施例中得到的作为游离碱或其药学上可接受的盐的化合物。
本发明的化合物分子量优选800以下，更优选600以下。
此处使用的，除另作陈述以外，“烷基”指可以是直链或支链的碳链。烷基例子包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“杂芳”环指包含至多两个选自N、O和S的另外杂原子的五元或六元含N杂芳环。这样的杂芳环的例子是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
此处描述的化合物可包含一个或多个不对称中心且因此可产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这样的可能非对映体及其外消旋混合物、其基本上纯净的拆分的对映体，所有可能的几何异构体，和其药学上可接受的盐。本发明包括本发明化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤的过程中，或在使用本领域技术人员熟知的外消旋作用或差向异构化作用的步骤时，这样的步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
当本发明化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，及其混合物，除非另作具体地绘制或陈述。
当本发明的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂没有特别地限制只要该溶剂是药理学上可接受的。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制备。衍生于这样无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(正铜盐和亚铜盐)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺的盐，以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。其它可由药学上可接受的有机无毒碱形成的盐包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N’，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
当本发明的化合物是碱性的时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便地制备。这样的酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
因为本发明的化合物旨在药学使用，其优选以基本上纯净的形式得到，例如至少60％纯，更适合地至少75％纯，尤其是至少98％纯(百分数以重量比为基础)。
可依下述方法制备通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R3a、R5、R6、R7、R8、X、Y、W、Q、Z、m、p和r如通式(I)定义。PG是保护基，Hal是卤素且Tf是三氟甲磺酸酯。
通式(I)的化合物可如方案1所概述的合成，其中p是2、Q是-O-或-CR8H-O-、X是2-吡啶基或2-嘧啶基且R2不是-C(O)-O-C2-4烷基。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯与通式(III)的硼酸盐，例如在Suzuki反应条件下，使用在适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯于80℃反应，可以合成通式(IV)化合物。通过通式(IV)的卤代芳烃与通式(V)的醇，在标准条件下，如在适合的溶剂如THF中的KOtBu，在微波反应器中于150℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案1
Figure BPA00001431230500061
通式(I)的化合物可如方案2中所概述的合成，其中p是2、Q是-O-或-CR8H-O-、X是2-吡啶基或2-嘧啶基且R2是-C(O)-O-C2-4烷基。通过通式(V)的醇和通式(VII)的氯代芳烃在适合的碱如NaH存在下，在适合的溶剂如THF中于60℃反应，可以制备通式(VIII)的溴代芳烃。通过通式(VIII)的溴代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯存在下，在适合的溶剂如1，4-二氧六环中于110℃反应，可以制备通式(IX)的芳基硼酸酯。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和通式(IX)的硼酸酯，例如在Suzuki反应条件下，使用适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯于80℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案2
Figure BPA00001431230500071
通式(I)的化合物可如方案3中所概述的合成，其中p是2、Q是-O-或-CR8H-O-且X是苯基。通过通式(V)的醇和酚(X)，例如在Mitsunobu反应条件下，使用偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦反应，可以制备通式(XI)的卤代芳烃。通过通式(XI)的卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯存在下，在适合的溶剂如1，4-二氧六环中于110℃反应，可以制备通式(XII)的芳基硼酸酯。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和通式(XII)的硼酸酯，例如在Suzuki条件下，使用适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯的，在微波反应器中于80℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案3
Figure BPA00001431230500081
通式(I)的化合物可如方案4所概述的合成，其中p是2、Q是-O-或-CR8H-O-且X是5-吡啶基或5-嘧啶基。通过通式(V)的醇和通式(XIII)的溴代芳烃，例如在Mitsunobu条件下，使用偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦反应，可以制备通式(VIII)的溴代芳烃。通过通式(VIII)的溴代芳烃和通式(XIV)的硼酸酯，例如在Suzuki条件下，使用适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在微波反应器中于80℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案4
Figure BPA00001431230500082
通式(I)的化合物可如方案5所概述的合成，其中p是2、Q是-O-CR8H-且X是苯基。通过通式(XV)的醇和甲磺酰氯在适合的碱如三乙胺存在下，在适合的溶剂如DCM中反应，可以制备通式(XVI)的甲磺酸酯。通过通式(XVI)的甲磺酸酯和通式(XVII)的醇在适合的碱如NaH存在下，在适合的溶剂如THF中反应，可以制备通式(XI)的溴代芳烃。通过通式(XI)的卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯存在下，在适合的溶剂如1，4-二氧六环中于110℃反应，可以制备通式(XII)芳基硼酸酯。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和通式(XII)的硼酸酯，例如在Suzuki条件下，使用适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在微波反应器中于80℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案5
通式(I)的化合物可如方案6所概述的合成，其中p是1且X是2-吡啶基或2-嘧啶基。通过通式(V)的醇和通式(VII)的溴代芳烃在适合的碱如NaH存在下，在适合的溶剂如DMF中于60℃反应，可以制备通式(VIII)的溴代芳烃。通过通式(VIII)的溴代芳烃和通式(XIV)的硼酸酯，例如在Suzuki条件下，使用适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在微波反应器中于80℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案6
Figure BPA00001431230500101
通式(I)的化合物可如方案7所概述的合成，其中p是1且X是苯基、5-吡啶基或5-嘧啶基。通过通式(V)的醇和通式(XIII)的溴代芳烃，例如在Mitsunobu条件下，使用偶氮二甲酰二吡啶和三丁基膦，可以制备通式(VIII)的溴代芳烃。通过通式(VIII)的溴代芳烃和通式(XIV)的硼酸酯，例如在Suzuki条件下，使用适合的溶剂如DMF/水中的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在微波反应器中于80℃反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案7
Figure BPA00001431230500102
通式(I)的化合物可如方案8所概述的合成，其中p是2、Q是-O-CR8H-且X是噁二唑-3-基。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和ZnCN在适合的催化剂如[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯存在下，在适合的溶剂如DMF中于70℃反应，可以制备通式(XVIII)的腈。通过通式(XVIII)的腈和盐酸羟胺在适合的碱如K2CO3存在下，在适合的溶剂如乙醇/水中于78℃反应，可以制备通式(XIX)的脒肟。通过通式(XIX)的脒肟和通式(XX)的酸在标准条件如氯甲酸异丁酯和三乙胺下，在适合的溶剂如DMF中反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案8
Figure BPA00001431230500111
通式(I)的化合物可如方案9所概述的制备，其中p是2、Q是-O-CR8H-且X是噁二唑-5-基。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和一氧化碳在适合的催化剂如醋酸钯存在下，在适合的溶剂如DMF中于80℃反应，可以制备通式(XXI)的酸。通过通式(XXI)的酸和通式(XXII)的脒肟在标准条件如氯甲酸异丁酯和三乙胺下，在适合的溶剂如DMF中反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案9
Figure BPA00001431230500112
通式(I)的化合物可如方案10所概述的制备，其中p是2、Q是-O-CR8H-且X是噻唑-2-基。通过通式(XVIII)的腈和过氧化氢在适合的溶剂如水/DMSO中反应，可以制备通式(XXIII)的酰胺。通过通式(XXIII)的酰胺在标准条件下，例如使用Lawesson试剂，在适合的溶剂如甲苯中回流反应，可以制备通式(XXIV)的硫代酰胺。通过通式(XXIV)的硫代酰胺和通式(XXV)的氯代物，在适合的碱如K2CO3存在下，在适合的溶剂如丙酮中反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案10
通式(I)的化合物可如方案11所概述的制备，其中p是2、Q是-O-CR8H-且X是噻唑-4-基。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和乙烯基丁醚在适合的催化剂如醋酸钯存在下，在适合的溶剂如DMF中于80℃反应，可以制备通式(XXVI)的酮。然后用HCl水溶液于室温处理。通过通式(XXVI)的酮和三甲基苯基三溴化铵在适合的溶剂如THF中反应，可以制备通式(XXVII)的溴代酮。通过通式(XXVII)的溴代酮和通式(XXVIII)的硫代酰胺在标准Hantzsch条件下，例如乙醇室温反应，可以制备通式(VI)的化合物。使用本领域技术人员熟知的标准条件对氨基官能团进行脱保护以得到上述通式(I)的化合物。
方案11
Figure BPA00001431230500122
通式(XIV)的化合物可如方案12所概述的制备。通过通式(II)的三氟甲磺酸酯和联硼酸频哪醇酯在适合的催化剂如[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯存在下，在适合的溶剂如1，4-二氧六环中于110℃反应，可制备通式(XIV)的化合物。
方案12
通式(II)的化合物可如方案13所概述的合成，其中R5是苄基。通过在标准条件下，例如在适合的溶剂如乙腈中的N-苯基三氟甲基磺酰亚胺，在室温的通式(XXIX)的酚的转化，可以制备通式(XXX)的醛。通过通式(XXX)的醛和LiHMDS反应，然后通过生成的亚胺和适合的格式试剂反应，可以制备通式(XXXI)的胺。例如用二叔丁基二碳酸酯保护生成的氨基以得到通式(II)的化合物。
方案13
Figure BPA00001431230500131
通式(II)的化合物可如方案14所概述的制备，其中R5是酰胺、W是CH2或S、m是1且R7是氰基。通过通式(XXXII)的酸和适当的胺，在标准酰胺偶合条件下，例如HOBT和EDCI，在适合的溶剂如DCM中反应，可以制备通式(XXXIII)的酰胺。通过在标准条件下，例如在适合的溶剂如乙腈中的N-苯基三氟甲基磺酰亚胺，于室温的通式(XXXIII)的酰胺的转化，可以制备通式(XXXIV)的三氟甲磺酸酯。通过通式(XXXIV)的化合物，在标准脱水条件下，例如三氟乙酸酐和吡啶，在适合的溶剂如THF中反应，可以制备通式(II)的化合物。
方案14
通式(II)的化合物可如方案15所概述的制备，其中R5是酰胺且R7不是氰基。通过通式(XXXII)的酸和适当的胺，在标准酰胺偶合条件下，例如HOBT和EDCI，在适合的溶剂如DCM中反应，可以制备通式(XXXV)的酰胺。通过在标准条件下，例如在适合的溶剂如乙腈中的N-苯基三氟甲基磺酰亚胺，在室温的通式(XXXIII)的酰胺的转化，可以制备通式(II)的三氟甲磺酸酯。
方案15
Figure BPA00001431230500141
特别地，通式(XXXII)的手性化合物可如方案16所概述的制备，其中R3是氟、R3a是氢、Y是CHMe且R4是氢。通过4-苄氧基-2-氟苯甲醛(XXXVI)和甲基(三苯基膦烯)乙酸酯，在适合的溶剂如THF中回流条件下反应，可以合成通式(XXXVII)的化合物。皂化反应，然后用例如新戊酰氯活化生成的羧酸，然后与用适合的碱如正丁基锂去质子化的(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑啉酮反应，得到通式(XXXIX)的化合物。与二甲基硫醚、溴化甲基镁和溴化亚酮-二甲基硫醚在适合的溶剂如THF中反应，产生通式(XL)的化合物。随后与二丁基硼酸三氟甲磺酸酯和N-溴代琥珀酰亚胺反应，然后与N，N，N’，N’-四甲基胍叠氮盐反应，得到通式(XLII)的化合物。用过氧化氢和氢氧化钠脱去苯基噁唑啉-2-酮基团，得到得到通式(XLIII)的化合物。在标准条件下还原，然后用例如二叔丁基二碳酸酯保护生成的氨基，以得到上述通式(XXXII)的化合物。
方案16
Figure BPA00001431230500142
特别地，通式(XXXII)的化合物可如方案17所概述的制备，其中R3是氟、R3a是氢、Y是CH2且R4是氢。通过2-氟-4-甲氧基苯甲醛(XLV)与乙酸钠和乙酰胺乙酸在醋酐中于120℃反应，可以制备通式(XLVI)的化合物。在标准条件下还原生成的链烯酸(XLVI)，得到通式(XLVII)的外消旋化合物。用手性催化剂如[Rh(cod)(PP)]OTf和(S，S)-Et-Duphos还原链烯酸(XLVI)，得到高对映体过量的通式(XLVII)的化合物。在标准酸性条件下脱去乙酰基，然后用例如二叔丁基二碳酸酯保护氨基，以产生上述通式(XXXII)的化合物。
方案17
Figure BPA00001431230500151
通式(XXV)的化合物可如方案18所概述的制备，其中p是2且Q是-O-CR8H-。可以用1，3-二氯丙酮在适合的碱如K2CO3存在下，在适合的溶剂如DMF中处理通式(XVII)的醇，得到得到上述通式(XXV)的化合物。
方案18
Figure BPA00001431230500152
通式(XXVIII)的化合物可如方案19所概述的制备，其中p是2且Q是-O-CR8H-。通过通式(XX)的酸和适当的胺，在标准酰胺偶合的条件下，例如HOBT和EDCI，在适合的溶剂如DCM中反应，可以制备通式(XLIX)的酰胺。通过通式(XLIX)的酰胺在标准条件下，例如使用Lawesson试剂，在适合的溶剂如甲苯中回流反应，可以制备通式(XXVIII)的硫代酰胺。
方案19
Figure BPA00001431230500153
其它通式(I)的化合物可通过类似于上述方法的方法或者自身所熟知的方法制备。通式(I)的化合物制备的进一步详情参见实施例。
通式(I)的化合物可单独制备或作为包含至少两个，例如5至1000个，并且更优选10至100个通式(I)的化合物的化合物库来制备。可通过组合的“分支和汇聚”方法或通过多重平行合成，使用溶液或固相化学，使用本领域技术人员熟知的步骤，制备化合物库。
在通式(I)的化合物合成中，可保护中间体化合物中易变的官能团，例如羟基、羧基和氨基。保护基可在通式(I)化合物合成中的任何阶段脱去或可存在于通式(I)的最终化合物中。保护多种易变的官能团的方法和裂解生成的受保护衍生物的方法的综合性讨论参见，例如，Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，2nd版。
作为本发明的另一方面还包括上述通式(I)的化合物及其中间体的制备过程。
由上述方案或实施例定义的任何新型中间体也包含于本发明的范围中。因此，根据本发明的另一个方面，得到了如上所述的任何一个通式II，IV，VI，XIV，XVIII，XIX，XXI，XXIII，XXIV，XXIV，XXVI，XXVII，XXXI，XXXIV的化合物。如上所述的涉及通式(I)的化合物的变量优选组也适合于中间体化合物。
如上文所述，本发明的化合物有用于作为GPR119激动剂，例如，用于治疗和/或预防糖尿病。对于这种用途，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。
本发明的化合物还可以有用于作为双重GPR119激动剂/DPP-IV抑制剂，例如，用于治疗和/或预防糖尿病。对于这种用途，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。
本发明还得到作为药物用途的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还得到包含本发明的化合物与药学上可接受的载体联合的药物组合物。
优选地所述组合物由药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐组成。
此外，本发明还得到通过调节GPR119和任选地DPP-IV治疗疾病实现预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。
所述药物组合物任选包含其它治疗成分或佐剂。该组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，虽然在任何给定的情况下，最适合的方式取决于特定的主体以及施用活性成分以应对的症状的性质和严重性。所述药物组合物可方便地存在于单位剂量形式且通过药学领域熟知的任何方法制备。
实际上，根据常规的药学组合技术，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与药学载体组合作为密切的掺合物中的活性成分。载体可采用多种形式，其取决于施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。
因此，药物组合物可作为适合于口服施用的独立单位存在，如每一个包含既定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外，组合物可作为散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的悬浮剂、非含水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂存在。除上面罗列的常规剂型以外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控释手段和/或递送装置施用。组合物可通过任何药学方法制备。通常，这样的方法包括将活性成分与由一种或更多必要成分构成的载体建立联系的步骤。通常，通过均匀地和密切地混合活性成分和液体载体或精细地分开的固体载体或其两者制备所述组合物。然后，产物可方便地被塑成所需的制剂。
药物组合物还可包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它的治疗活性化合物联合。
所用药学载体可以是，例如，固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体例子包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物中，可采用任何常规药学介质。例如，可使用水、甘油、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而可使用如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体形成口服固体制剂如散剂、胶囊和片剂。由于其施用的简便性，片剂和胶囊是优选的采用固体药学载体的口服剂量单位。任选地，可通过标准的含水的或非含水的技术对片剂进行包衣。
包含本发明的组合物的片剂可以任选地与一种或多种必要成分或佐剂的通过直压或模塑制备。在适合的机器中，通过压缩制备直压片剂，以自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。在适合的机器中，通过模塑制备模塑片剂，粉末化的化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。每个片剂优选包含大约0.05mg至大约5g的活性成分且每个扁囊剂或胶囊优选包含介于大约0.05mg至大约5g的活性成分。
例如，旨在口服施用于人类的制剂可包含约0.5mg至约5g的活性试剂，以及可占整个组合物的约5％至约95％的复合的适当的和方便量的载体材料。单位剂形通常包括介于大约1mg至大约2g的活性成分，典型地25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适合于肠胃外施用的本发明药物组合物可作为活性化合物在水中的溶液剂或悬浮剂制备。可包括适合的表面活性剂，例如，羟丙基纤维素。也可在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。此外，可包括防腐剂以避免微生物的有害增长。
适合于注射用途的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散剂。此外，所述组合物可以为用于临时制备该无菌注射液或分散剂的无菌粉末的形式。总之，最终的注射用形式必须是无菌的且必须是有效流动的以易于注射器。所述药物组合物必须在生产和储藏条件下是稳定的；因此，应优选保存在防止如细菌和真菌的微生物的污染作用。所述载体可以是包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其适合的混合物的溶剂或分散剂介质。
本发明的药物组合物可以为适合于局部使用的形式，例如，气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、隔离剂等。此外，所述组合物可以适合于透皮装置使用的形式。可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规的处理方法制备这些制剂。作为例子，通过使亲水性材料和水与大约5重量％至大约10重量％的化合物一起混合制备霜剂或软膏剂，制备具有所需一致性的霜剂或软膏剂。
本发明的药物组合物可以适合于直肠施用的形式，其中所述载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。通过首先将组合物与软化的或融化的载体混合然后在模具中冷却并塑型，可方便地形成栓剂。
除上述载体成分以外，上述药物制剂还可包括，视情况而定，一种或多种另外的载体成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其它佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗的。包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以粉末或液体浓缩物的形式制备。
通常，每天近似于体重的0.01mg/kg至大约150mg/kg的剂量水平在治疗上述疾病中是有用的，或作为选择地为每名患者每天大约0.5mg至大约7g。例如，通过施用每天每公斤体重约0.01至50mg的化合物，或作为选择地每名患者每天大约0.5mg至大约3.5g，可有效治疗肥胖症。
然而，公知对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，其包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物联用和接受治疗的特定疾病的严重性。
本发明的化合物可用于治疗GPR119和任选地DPP-IV发挥作用的疾病或病症。
因此，本发明还得到治疗GPR119和任选地DPP-IV发挥作用的疾病或病症的方法，其包括对需要其的受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的步骤。这样的疾病或病症糖尿病、肥胖症、受损的葡萄糖耐受性、胰岛素抵抗和糖尿病并发症如神经病、肾病、视网膜病、白内障、心血管并发症和血脂异常)。而且对于对摄取的脂肪具有异常敏感性导致功能性营养不良的患者的治疗。本发明的化合物还可用于治疗代谢疾病如代谢综合征(综合征X)、受损的葡萄糖耐受性、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压症。
本发明还得到治疗II型糖尿病的方法，其包括为对需要其的患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还得到治疗肥胖症、代谢综合征(综合征X)、受损的葡萄糖耐受性、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压症的方法，其包括为对需要其的患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于上述病症的治疗。
本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗上述病症的药剂中的用途。
在本发明的方法中，术语“治疗”包括治疗的和预防的治疗。
与用于治疗糖尿病的已知的化合物或联合疗法相比，本发明的化合物显示出有利的性质。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可单独施用或与一种或多种其它治疗活性化合物联用。其它治疗活性化合物可用于治疗与本发明的化合物相同的疾病或病症，或不同的疾病或病症。治疗活性化合物可同时、相继或分别施用。
本发明的化合物可与其它活性化合物施用用于治疗肥胖症和/或糖尿病，例如胰岛素或胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲及其类似物、双胍类例如甲福明、α2激动剂、格列酮类、PPAR-γ激动剂、混合PPAR-α/γ激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降血脂剂、糖原磷酸化酶抑制剂、抗肥胖剂例如胰脂肪酶抑制剂、MCH-1拮抗剂和CB-1拮抗剂(或反激动剂)、淀粉不溶素拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素类似物、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号传递激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、抗溶脂剂、GSK抑制剂、丙甘肽受体激动剂、食欲抑制剂、CCK受体激动剂、瘦素、含血清素/多巴胺能的抗肥胖症药物、再摄取抑制剂例如西布曲明、CRF拮抗剂、CRF键合蛋白、拟甲状腺药物化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂。
包含施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它试剂，例如用于治疗糖尿病或肥胖症的另一试剂的联合疗法代表本发明的另一方面。
本发明还得到用于治疗哺乳动物如人类的糖尿病的方法，所述方法包含对需要其的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一试剂，例如用于治疗糖尿病或肥胖症的另一试剂。
本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一试剂用于治疗糖尿病的用途。
本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产与另一试剂联用治疗糖尿病的药剂中的用途。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其它试剂可以共同施用或相继施用或分别施用。
共同施用包括施用包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其它试剂的制剂，或者同时或分别施用每种试剂的不同制剂。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其它试剂的药理属性允许的情况下，优选两种试剂共同施用。
本发明还得到本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一试剂在生产用于治疗糖尿病的药剂中的用途。
本发明还得到包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和另一抗糖尿病试剂和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还包含这样的组合物在上述方法中的用途。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，以引用的形式并入本文，如同具体地单独地提及每一个单独的出版物以作为充分的说明以引用的形式并入本文。
现在通过引用以下实施例描述本发明，所述实施例是用于说明目的且不应被解释为本发明范围的限制。
具体实施方式
材料和方法
除非另外特殊说明，在SiO2(40-60目)上进行柱色谱法。LCMS数据如下获取：Atlantis 3μC18色谱柱(3.0×20.0mm，流速＝0.85mL/min)用含有0.1％HCO2H的H2O-CH3CN溶液洗脱6分钟，于220nm用UV检测。梯度信息：0.0-0.3min 100％H2O；0.3-4.25min：斜升至10％H2O-90％CH3CN；4.25-4.4min：斜升至100％CH3CN；4.4-4.9min：保持在100％CH3CN；4.9-6.0min：回到100％H2O。使用电喷雾离子源在正性(ES+)或负性(ES-)离子模式下获取质谱。
LCMS数据(方法2)如下获取：Chromolith SpeedROD色谱柱(4.6×50.0单块，流速＝3.0mL/min)用含有0.1％TFA的H2O-CH3CN溶液洗脱3分钟，于220nm用UV检测。梯度信息：0-2min 99％H2O 1％MeCN至100％MeCN；2-3min：保持在100％CH3CN。使用电喷雾离子源在正性(ES+)模式下获取质谱。
在Daicel chiralpak IA 250×20mm，5μM色谱柱上进行手性-HPLC。
缩略语和首字母缩略词：Ac：乙酰基；AcOH：乙酸；ADDP：偶氮二甲酰二哌啶；Boc：叔丁氧羰基；t-Bu：叔丁基；DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DCE：1，2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺；DMF：二甲基甲酰胺；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOH：乙醇；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；eq：当量；h：小时；min：分钟；HATU：O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；HCl：盐酸；HPLC：高效液相色谱法；H2O：水；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；IH：异己烷；LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；MeOH：甲醇；Me：甲基；MeCN：乙腈；MP：大孔聚苯乙烯；MgSO4：硫酸镁；MTBE：甲基叔丁基醚；Na2CO3：碳酸钠；Na2SO3：亚硫酸钠；Na2SO4：硫酸钠；NaHCO3：碳酸氢钠；NaOH：氢氧化钠；NH4Cl：氯化铵；PBu3：三叔丁基膦；PE-AX色谱柱：基于二氧化硅的季铵色谱柱；RP：反相；RT：保留时间；r.t.：室温；sat：饱和的；SiO2：二氧化硅；TBAF：四丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；TMS：三甲基硅烷基。
下列化合物的合成已在别处描述：[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]甲醇：Jing等人，WO2008/070692；(4-羟基环己基)甲基氨甲酸异丙酯：Ackermann等人，WO02/014267；4-羧基甲氧基哌啶-1-羧酸异丙酯：Fyfe等人，WO2007/116229。其它化合物均为商业可得。
制备1：4-羟基甲基哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500211
向4-哌啶甲醇(12g，104.12mmol)的DCM(200mL)溶液中加入DIPEA(23.6mL，135.42mmol)并将反应冷却至0℃。滴加氯甲酸异丙酯(120mL，119.79mmol)的甲苯(120mL)溶液，经过1.5小时，然后将反应恢复至室温，并另外搅拌2.5小时。将反应混合物用1M HCl溶液(200mL)分液，然后移除有机层并用1M HCl溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到标题化合物：1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：4.96-4.86(m，1H)，4.09-4.25(m，2H)，3.51(d，J＝6.2Hz，2H)，2.80-2.68(m，2H)，1.78-1.62(m，3H)，1.49-1.41(m，1H)，1.29-1.09(m，8H)。
制备2：4-羟基哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500212
采用与制备1所概述的类似步骤，由4-羟基哌啶制备标题化合物：1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：4.96-4.87(m，1H)，3.94-3.82(m，3H)，3.13-3.04(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.57-1.54(m，1H)，1.54-1.42(m，2H)，1.26-1.22(m，6H)。
制备3：4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500213
将4-羟基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备2，4.68g，25mmol)、4-溴苯酚(5.19g，30mmol)和三苯基膦(7.87g，25mmol)溶解于DCM(125mL)中并经20分钟分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(6.90g，30mmol)。于室温搅拌反应72小时并然后用DCM(150mL)稀释。有机溶液用2M NaOH溶液(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂，然后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，90∶10，80∶20，70∶30)得到标题化合物：RT＝4.09min；m/z(ES+)＝342.1，344.0[M+H]+。
制备4：4-(5-溴吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500221
将4-羟基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备2，10g，53mmol)的DMF干燥溶液在氩气下冷却至0℃。加入一部分氢化钠(矿物油中60％，2.54g，64mmol)。在另外搅拌45min前允许反应升至室温。加入5-溴-2-氯吡啶(12.32g，64mmol)并将反应加热至60℃保持40小时。允许反应混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并真空中移除溶剂。粗料用异己烷(2×6mL)然后二乙醚研磨以得到标题化合物：RT＝3.98min；m/z(ES+)＝343.0，345.0[M+H]+。
制备5：4-(5-溴吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500222
采用与制备4所概述的类似步骤，由4-羟甲基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备1，2.5g，12.42mmol)和5-溴-2-氯吡啶(2.8g，14.4mmol)制备标题化合物：RT＝4.20min；m/z(ES+)＝357.1，359.1[M+H]+。
制备6：4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500223
在氩气下，向4-羟甲基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备1，2.5g，12.42mmol)的DCM(30mL)干燥溶液中加入三乙胺(2.08mL，14.9mmol)并将混合物冷却至0℃。经过4分钟滴加甲磺酰氯(1.06mL，13.66mmol)，，然后于0℃搅拌反应30分钟。用DCM(50mL)稀释混合物，用水(2×50mL)、0.5M HCl溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物：1H NMR δH(400MHz，DMSO-d6)：4.95-4.85(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，4.17-4.07(m，2H)，3.31(s，3H)，2.98-2.79(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.35-1.17(m，8H)。
制备7：4-(4-溴苯氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500231
在氩气下，向4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备6，3.4g，12.17mmol)和4-溴苯酚(2.32g，13.39mmol)的DMF(70mL)溶液中加入碳酸钾(3.36g，24.34mmol)并将混合物加热至90℃保持16小时。真空移除反应溶剂并用乙酸乙酯(200mL)溶解粗残留物，然后用水(3×100mL)洗涤。合并水层并用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机馏分并用饱和NaHCO3溶液(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝4.36min；m/z(ES+)＝356.2，358.2[M+H]+。
制备8：1-哌啶-4-基乙醇
Figure BPA00001431230500232
向α-甲基-4-哌啶甲醇(3.7g，30mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入AcOH(1.9mL，33mmol)和氧化铂(0.5g，2.2mmol)，所得混合物允许在氢气气氛下于室温搅拌16小时。过滤混合物并真空浓缩滤液。将残留物溶解于MeOH中，向其中加入NaOH(1.6g，40mmol)和水(1.6mL)的MeOH溶液。搅拌反应30分钟然后真空移除溶剂，将所得残留物悬浮于二乙醚中30分钟。过滤混合物并真空浓缩滤液得到标题化合物：1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：3.63-3.55(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.7-2.6(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.67-1.54(m，2H)，1.51-1.42(m，1H)，1.1-1.14(m，3H)。
制备9：4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500233
采用与制备1所概述的类似步骤，由1-哌啶-4-基乙醇(制备8，2.7g，20.93mmol)制备标题化合物：1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：4.97-4.87(m，1H)，4.28-4.14(m，2H)，3.66-3.55(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.48-1.38(m，1H)，1.26-1.16(m，11H)。
制备10：4-[1-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-羧酸异丙酯
采用与制备4所概述的类似步骤，由4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备9，7.4g，57.36mmol)和2-氯-5-溴吡啶(13.2g，68.8mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.34min；m/z(ES+)＝371.2，373.2[M+H]+。
制备11：4-(1-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500241
采用与制备6所概述的类似步骤，由4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备9，4.3g，20mmol)制备标题化合物：1H NMRδH(400MHz，CDCl3)：4.98-4.86(m，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.31-4.17(m，2H)，3.01(s，3H)，2.76-2.66(m，2H)，1.84-1.63(m，3H)，1.44-1.38(m，3H)，1.35-1.22(m，8H)。
制备12：4-[1-(4-溴苯氧基)乙基]哌啶-1-羧酸异丙酯
采用制备4所概述的条件，将4-(1-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备11，100mg，0.36mmol)和4-溴苯酚(69mg，0.40mmol)反应。后处理涉及将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分液。分离有机相并用1M NaOH溶液、水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂，然后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，4∶1)得到标题化合物：RT＝4.5min；m/z(ES+)＝370.2，372.1[M+H]+。
制备13：4-(4-溴吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
向4-羟甲基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备1，1.1g，5.47mmol)的THF(15mL)溶液中加入氢化钠(矿物油中60％，218mg，5.47mmol)并室温搅拌反应1小时。加入4-溴-2-氯吡啶(0.62mL，5.47mmol)并将反应加热至90℃保持4小时，然后用水(10mL)淬灭。将有机物萃取至乙酸乙酯(3×15mL)中，干燥(MgSO4)并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，9∶1)得到标题化合物：RT＝4.16min；m/z(ES+)＝357.1，359.1[M+H]+。
制备14：氮杂环丁-3-醇
Figure BPA00001431230500244
向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(30.5g，130mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入预先混合的三乙胺(55mL，390mmol)和甲酸(15mL，390mol)的乙醇(100mL)溶液。加入钯碳(2.40g)并将混合物加热至回流保持3小时。混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤得到作为乙醇溶液的标题化合物。
制备15：1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-醇
Figure BPA00001431230500251
向氮杂环丁-3-醇(制备14，6.84mmol)和4-异丙基苯甲醛(8.21mmol)的乙醇(45mL)溶液中加入乙酸(0.5mL)。搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.21mmol)并继续搅拌72小时。加入盐酸水溶液(1M，30mL)并浓缩移除混合物中的乙醇。混合物用二乙醚萃取(×2)并用2MNaOH溶液碱化剩余的水混合物。然后用DCM萃取溶液(×3)。干燥(MgSO4)并浓缩合并的DCM萃取液得到标题化合物：RT＝2.00min；m/z(ES+)＝206.1[M+H]+。
制备16：5-溴-2-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶
1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-醇(制备15，500mg，2.44mmol)的DMF(10mL)溶液在氩气下冷却至0℃。加入氢化钠(矿物油中60％，120mg，2.92mmol)并允许反应升至室温。加入5-溴-2-氯吡啶(562.4mg，2.92mmol)并将反应加热至60℃保持16小时。真空移除溶剂并经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，100∶0，90∶10)得到标题化合物：RT＝2.98min；m/z(ES+)＝361.2，363.2[M+H]+。
制备17：4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯
向4-(5-溴吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备4，5.0g，14.6mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入醋酸钾(4.3g，43.7mmol)、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(1.2g，1.5mmol)和联硼酸频哪醇酯(4.42g，17.4mmol)。向反应混合物中通入氩气15分钟。将反应加热至110℃，保持16小时，然后允许室温搅拌72小时。真空移除溶剂并经柱色谱法纯化(SiO2，DCM)得到标题化合物：RT＝4.00min；m/z(ES+)＝391.2[M+H]+。
采用与制备17所概述的类似步骤，由适当的芳基或杂芳基溴化物和联硼酸频哪醇酯制备下列化合物：
Figure BPA00001431230500254
制备24：4-(3-溴苯氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用制备3所概述的步骤，通过将4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.075g，5mmol)和3-溴苯酚(1.026g，6mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.50min；m/z(ES+)＝370.2，372.2[M+H]+。
制备25：4-(3-溴苯氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
向4-(3-溴苯氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备24，1.5g，4.05mmol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL)并室温搅拌反应15分钟。用DCM(150mL)稀释混合物并用饱和的NaHCO3溶液(150mL)淬灭。分离有机物并用盐水洗涤然后干燥(MgSO4)，真空移除溶剂。残留物重新溶解于DCM(20mL)中并在加入DIPEA(0.8mL)后将反应冷却至0℃。通过注射器加入氯甲酸异丙酯(甲苯中1M，4.86mL，4.86mmol)并允许反应升至室温，然后另外搅拌16小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，所得溶液用1M枸橼酸溶液和然后的盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝4.34min；m/z(ES+)＝355.2，357.2[M+H]+。
制备26：4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500272
向4-(3-溴苯氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备25，430mg，1.21mmol)的二氧六环溶液中加入乙酸钾(355mg，3.62mmol)和联硼酸频那醇酯(369mg，1.45mmol)并向混合物中通入氩气。加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(98mg，0.12mmol)并使反应通气另外的5分钟，然后加热至100℃，保持20小时。之后加入硅藻土，过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤。用饱和NaHCO3溶液(150mL)和随后的盐水(150mL)洗涤所得有机滤液并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，7∶3)得到标题化合物：RT＝4.44min；m/z(ES+)＝404.3[M+H]+。
制备27：(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-羟苯基)丙酸氢溴酸盐
Figure BPA00001431230500273
于环境温度在搅拌下向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(240g，1.56mol)、N-乙酰甘氨酸(219g，1.87mol)和乙酸钠(128g，1.56mol)的混合物中加入醋酐(540g，5.30mol)。将悬浮液加热至100℃，保持18小时。将溶液冷却至环境温度并用DCM(5×500mL)和水(5×200mL)交替萃取残留物。干燥剩余晶体产生4-[1-(2-氟-4-甲氧苯基)亚-(E)-甲基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮。合并DCM萃取液、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物用EtOH重结晶两次得到进一步的4-[1-(2-氟-4-甲氧苯基)亚-(E)-甲基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮：RT＝3.00min(LCMS方法2)。
向4-[1-(2-氟-4-甲氧苯基)亚-(E)-甲基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮(150.9g，0.642mol)的二氧六环(700mL)溶液中加入1M HCl溶液(1000mL)并将混合物在回流条件下加热90分钟。通过蒸发广泛移除二氧六环并用EtOAc(×2)和DCM(×2)萃取水层。蒸发合并的有机层并用EtOAc/庚烷重结晶残留物得到(Z)-2-乙酰氨基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸：RT＝1.73min(LCMS方法2)。将(Z)-2-乙酰氨基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸(35.0g，138mmol)溶解于MeOH(670mL)中，并且使用[Rh(cod)(PP)]OTf(277μmol)作为催化剂和(S，S)-Et-Duphos作为配体(277μmol)，在压力为8bar、温度为50℃于高压釜中氢化96小时。冷却并蒸发溶液，将粗产品溶解于EtOAc(550mL)中。将混合物加热至60℃后缓慢加入庚烷(200mL)，然后缓慢冷却至环境温度。分离固体得到(Z)-2-乙酰氨基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸。RT＝1.21min(LCMS方法2)。将(Z)-2-乙酰氨基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸(71.0g，278mmol)、氢溴酸水溶液(48％，420mL)和醋酸(320mL)加入到钽高压釜中，并加热至105℃，保持16小时。蒸发溶剂并相继用二乙醚和叔丁基甲基醚研磨残留物，然后于30℃真空干燥3小时得到标题化合物：RT＝0.815min；m/z(ES+)＝200.0[M+H]+(LCMS方法2)。
制备28：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸
Figure BPA00001431230500281
于0℃向(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-羟苯基)丙酸氢溴酸盐(制备27，15g，53.5mmol)和三乙胺(15.64mL，112.25mmol)在二氧六环(150mL)和水(150mL)的混合物中的悬浮液中加入二叔丁基二碳酸酯(12.84g，58.85mmol)。允许所得悬浮液升至室温并搅拌48小时，然后真空移除二氧六环。在EtOAc和水之间对所得残留物进行分液，然后分离水相，用1M枸橼酸溶液酸化至pH3。产物萃取至EtOAc、干燥(MgSO4)并真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝2.82min；m/z(ES+)＝300.1[M+H]+。
制备29：(S)-[2-(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500282
向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸(制备28，15.3g，51mmol)的THF(200mL)溶液中加入EDCI(12.21g，63.75mmol)、HOBt(6.94g，51mmol)和DIPEA(17.73mL，102mmol)并搅拌反应20分钟。用L-(-)-脯氨酰胺(6.51g，56.1mmol)处理混合物并于室温继续搅拌18小时。真空移除溶剂并用DCM稀释所得残留物。用2M Na2CO3溶液和随后的0.1M枸橼酸溶液洗涤有机溶液，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝2.67min；m/z(ES+)＝396.3[M+H]+。
制备30：(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯
Figure BPA00001431230500291
于0℃向(S)-[2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备29，17.65g，44.46mmol)和DIPEA(8.5mL，48.91mmol)的MeCN溶液中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(15.94g，44.46mmol)。室温搅拌反应2小时后真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc)残留物得到标题化合物：RT＝3.42min；m/z(ES+)＝528.3[M+H]+。
制备31：(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯
Figure BPA00001431230500292
向(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯(制备30，7.42g，14.08mmol)的THF(150mL)溶液中加入吡啶(2.26mL，28.16mmol)并将混合物冷却至0℃。用TFAA(9.78mL，70.4mmol)处理反应并搅拌5分钟，然后用DCM(100mL)稀释，饱和Na2CO3溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂，然后经柱色谱法(SiO2，IH∶EtOAc，4∶1)纯化得到标题化合物：1H NMRδH(400MHz，DMSO-d6)：7.59-7.48(m，2H)，7.35-7.22(m，2H)，4.76-4.70(m，1H)，4.52-4.42(m，1H)，3.56-3.34(m，2H)，3.11-2.99(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.23-1.84(m，4H)，1.24(s，9H)。
制备32：(S)-[1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500301
采用制备29所概述的步骤，通过将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸(制备28，4.2g，14mmol)和吡咯烷(1.27mL，15.4mmol)反应制备标题化合物：RT＝2.97min；m/z(ES+)＝353.3[M+H]+。
制备33：(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯
Figure BPA00001431230500302
采用制备30所概述的步骤，通过将(S)-[1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备32，5g，14.0mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.5g，15.4mmol)反应制备标题化合物：RT＝3.92min；m/z(ES+)＝485.3[M+H]+。
制备34：(S)-[1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500303
采用制备29所概述的步骤，通过将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸(制备28)和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐反应制备标题化合物：RT＝2.96min；m/z(ES+)＝371.2[M+H]+。
制备35：(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯
采用制备30所概述的步骤，通过将(S)-[1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备34，4.42g，11.94mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.6g，12.87mmol)反应制备标题化合物：RT＝3.77min；m/z(ES+)＝503.1[M+H]+。
制备36：(S)-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500311
采用制备29所概述的相似的步骤，但使用三乙胺作为碱，通过将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸(制备28)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐反应制备标题化合物：RT＝3.13min；m/z(ES+)＝389.2[M+H]+。
制备37：(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯
Figure BPA00001431230500312
采用制备30所概述的步骤，通过将(S)-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-(2-氟-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备36，4.42g，11.94mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.6g，12.87mmol)反应制备标题化合物：RT＝3.93min；m/z(ES+)＝521.1[M+H]+。
制备38：(S)-4-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500313
向4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备17，250mg，0.64mmol)的DMF(4.0mL)和水(1.3mL)的混合物的溶液中加入(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯(制备37，278mg，0.53mmol)、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(44mg，0.05mmol)和三乙胺(223μL，1.6mmol)并在微波反应器中于80℃加热反应，保持20分钟。将混合物吸收入EtOAc、用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，100∶0、90∶10、80∶20、70∶30、50∶50、0∶100)得到标题化合物：RT＝4.23min；m/z(ES+)＝635.3[M+H]+。
制备39：(S)-4-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500321
采用制备38所概述的步骤，由4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备17，200mg，0.51mmol)和(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯(制备35，214mg，0.43mmol)制备标题化合物：RT＝4.10min；m/z(ES+)＝617.4[M+H]+。
制备40：(S)-4-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡啶-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500322
采用制备38所概述的步骤，由4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备18，240mg，0.59mmol)和(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯(制备31，250mg，0.49mmol)制备标题化合物：RT＝4.32min；m/z(ES+)＝638.5[M+H]+。
制备41：(S)-4-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500323
采用制备38所概述的步骤，由4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备18，242mg，0.60mmol)和(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯(制备35，250mg，0.50mmol)制备标题化合物：RT＝4.25min；m/z(ES+)＝631.5[M+H]+。
制备42：[2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500331
在氩气下，向叔丁氧羰基氨基(4-羟基苯基)乙酸(3.0g，11.22mmol)的DCM(30mL)和DMF(6mL)的混合物的溶液中加入HOBt(2.06g，13.47mmol)和EDCI(2.80g，14.59mmol)并室温搅拌混合物15分钟。向反应中加入(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.55g，12.35mmol)和DIPEA(4.89mL，28.06mmol)并继续搅拌另外的16小时。真空移除溶剂并在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间对粗料进行分液。移除水层，用水(100mL)、NaHCO3溶液(100mL)、1M HCl溶液(100mL)和随后的盐水(100mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，95∶5)得到标题化合物：RT＝2.76min；m/z(ES+)＝339.3[M+H]+。
制备43：三氟甲磺酸4-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基酯
Figure BPA00001431230500332
在氩气下，将[2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备42，2.28g，6.74mmol)的MeCN(100mL)溶液冷却至0℃。加入DIPEA(1.29mL，7.41mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.65g，7.41mmol)并于0℃搅拌反应10分钟，然后允许于室温搅拌16小时。真空移除反应溶剂并将粗残留物重新溶解于EtOAc(150mL)。用饱和NaHCO3溶液(60mL)和随后的盐水(60mL)洗涤有机溶液并干燥(MgSO4)，真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，1∶1)得到标题化合物：RT＝3.74min；m/z(ES+)＝471.3[M+H]+。
制备44：(S)-4-{4’-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500333
在氩气下，向三氟甲磺酸4-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基酯(制备43，544mg，1.16mmol)和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备19，300mg，0.77mmol)的甲苯(5mL)和乙醇(5mL)的混合物的溶液中加入Na2CO3溶液(2M，1.93mL，3.85mmol)并搅拌混合物5分钟。加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(126mg，0.15mmol)并向反应中通入氩气5分钟，然后加热至80℃，保持16小时。真空浓缩反应溶剂并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间对所得残留物分液。分离有机层并用水(50mL)、饱和NaHCO3溶液(100mL)和随后的盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法(SiO2，IH∶EtOAc，1∶1)和手性HPLC纯化得到标题化合物：RT＝4.06min；m/z(ES+)＝584.6[M+H]+。
制备45：[2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500341
向叔丁氧羰基氨基(4-羟基苯基)乙酸(3.0g，11.2mmol)的DCM(75mL)溶液中加入(S)-脯氨酰胺(1.54g，13.5mmol)、EDCI(2.15g、11.2mmol)、HOBt(2.06g，13.47mmol)和DIPEA(4.69mL，26.9mmol)并室温搅拌反应24小时。用DCM稀释反应混合物并用1M枸橼酸、饱和NaHCO3溶液、水和随后的盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，95∶5，90∶10)得到标题化合物：RT＝2.50min；m/z(ES+)＝364.3[M+H]+。
制备46：三氟甲磺酸4-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基酯
Figure BPA00001431230500342
采用制备43所概述的步骤，由[2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备45，1.93g，3.13mmol)制备标题化合物：RT＝3.37min；m/z(ES+)＝496.4[M+H]+。
制备47：三氟甲磺酸4-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基酯
Figure BPA00001431230500343
将三氟甲磺酸4-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基酯(制备46，1.55g，3.13mmol)的THF(60mL)溶液冷却至0℃，加入吡啶(0.53mL，6.57mmol)和随后的TFAA(2.39mL，16.89mmol)。于0℃搅拌反应混合物5分钟，然后通过加入饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc萃取有机物并用1M枸橼酸、水和随后的盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，1∶1；然后第二色谱柱使用DCM∶EtOAc，95∶5)得到标题化合物：RT＝3.80min；m/z(ES+)＝478.4[M+H]+。
制备48：(S)-4-{4’-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500351
采用制备38所概述的相似的步骤，将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备19，234mg，0.6mmol)与三氟甲磺酸4-[1-叔丁氧羰基氨基-2-((S)-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯基酯(制备47，240mg，0.5mmol)反应。通过手性HPLC纯化得到标题化合物：RT＝4.17min；m/z(ES+)＝591.3[M+H]+。
制备49：(S)-4-[4’-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3’-氟联苯-4-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500352
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备20，200mg，0.50mmol)的DMF(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物的溶液与(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯(制备33，200mg，0.41mmol)、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(34mg，0.04mmol)和DIPEA(216μL，1.24mmol)组合。在微波反应器中于80℃加热反应20分钟。加入EtOAc(100mL)并用水(3×50mL)、饱和NaHCO3溶液(2×50mL)和随后的盐水(50mL)洗涤溶液并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶MeOH，1∶1)得到标题化合物：RT＝4.53min；m/z(ES+)＝612.5[M+H]+。
采用制备49所概述的步骤，通过将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备20)和适当的三氟甲磺酸酯中间体反应制备下列化合物：
Figure BPA00001431230500361
制备52：4-(6-溴吡啶-3-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500362
向偶氮二甲酰二哌啶(5.01g，19.87mmol)的甲苯(200mL)干燥溶液中加入三正丁基膦(4.95mL，19.87mmol)和随后的2-溴-5-羟基吡啶(1.73g，9.94mmol)并将反应冷却至0℃，保持5分钟。经过5分钟向溶液中滴加4-羟甲基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备1，2.0g，9.94mmol)的甲苯(50mL)溶液，并允许于0℃搅拌反应16小时，加入异己烷(200mL)并搅拌反应10分钟，然后过滤混合物以移除沉淀。滤液用2M NaOH溶液(2×150mL)、水(150mL)、1M HCl溶液(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，4∶1，3∶1)得到标题化合物：RT＝3.87min；m/z(ES+)＝357.2，359.1[M+H]+。
制备53：(S)-{1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500363
在氩气下，向(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯(制备33，320mg，0.66mmol)的二氧六环(12mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(201mg，0.79mmol)、乙酸钾(194mg，0.07mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁(37mg，0.07mmol)并向混合物中通入氩气5分钟。加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(54mg，0.07mmol)并向反应中继续通入氩气10分钟，然后加热至90℃，保持16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，然后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，6∶4)得到标题化合物：RT＝4.07min；m/z(ES+)＝463.4[M+H]+。
采用制备53所概述的步骤，通过将联硼酸频哪醇酯与适当的三氟甲磺酸酯中间体反应制备下列化合物：
Figure BPA00001431230500371
制备56：(S)-4-{6-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基]吡啶-3-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯
将4-(6-溴吡啶-3-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备52，133mg，0.37mmol)、(S)-{1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备53，190mg，0.41mmol)、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(31mg，0.04mmol)和DIPEA(195mg，1.12mmol)与DMF(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物组合并在微波反应器中将反应加热至80℃，保持25分钟。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，然后用水(3×30mL)、饱和NaHCO3溶液(2×30mL)和随后的盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶EtOAc，7∶3)得到标题化合物：RT＝4.10min；m/z(ES+)＝613.5[M+H]+。
采用制备56所概述的步骤，通过将4-(6-溴吡啶-3-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备52)和适当的硼酸酯中间体反应制备下列化合物：
Figure BPA00001431230500373
Figure BPA00001431230500381
制备59：(S)-[1-(2-氟-4-{6-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶-3-基}苄基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用制备38所概述的步骤，由5-溴-2-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶(制备16，92mg，0.25mmol)和(S)-{1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备53，140mg，0.3mmol)制备标题化合物：RT＝3.23min；m/z(ES+)＝617.5[M+H]+。
制备60：(S)-[2-((S)-氰基吡咯烷-1-基)-1-(2-氟-4-{6-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶-3-基}苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500383
采用制备38所概述的步骤，由5-溴-2-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶(制备16，111.1mg，0.31mmol)和(S)-{2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备55，180mg，0.37mmol)制备标题化合物：RT＝3.22min；m/z(ES+)＝642.5[M+H]+。
制备61：(S)-4-[1-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-羧酸异丙酯
将4-{1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基]乙基}-哌啶-1-羧酸异丙酯(制备21，49mg，0.12mmol)、(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯(制备31，50mg，0.1mmol)、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(8mg，0.01mmol)和三乙胺(41μL，0.29mmol)结合于DMF(0.75mL)和水(0.25mL)的混合物中，并在微波反应器中于80℃加热反应，保持3×20分钟。然后通过硅藻土过滤混合物，用EtOAc洗涤。滤液用水(×4)、1M枸橼酸和随后的盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，1∶1)得到标题化合物：RT＝4.43min；m/z(ES+)＝652.6[M+H]+。
采用制备61所概述的步骤，由适当的芳基或杂芳基硼酸酯和适当的三氟甲磺酸酯中间体反应制备下列化合物：
Figure BPA00001431230500392
Figure BPA00001431230500401
制备68：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸甲酯
Figure BPA00001431230500402
向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(2.90g，9.3mmol)的MeCN(100mL)溶液中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.98g，13.9mmol)和DIPEA(1.94mL，11.1mmol)并室温搅拌混合物12小时。真空浓缩后，将残留物重新溶解于EtOAc(400mL)中，然后用浓NH4Cl溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，2∶1)得到标题化合物：RT＝4.01min；m/z(ES+)＝450.18[M+H]+。
制备69：(S)-4-[4′-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)联苯-4-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500403
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸甲酯(制备68，331mg，0.73mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备20，352mg，0.87mmol)、三乙胺(0.3mL，2.15mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(78mg，0.10mmol)的混合物的DMF(4mL)和水(1mL)溶液在微波反应器中于80℃加热，保持20分钟。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，然后用1M HCl水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂并经柱色谱法(SiO2，IH∶EtOAc，2∶1)纯化残留物得到标题化合物：RT＝4.64min；m/z(ES+)＝572.46[M+NH4]+。
制备70：(S)-4-[4′-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)联苯-4-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500411
于0℃，向(S)-4-[4′-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)联苯-4-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备69，202mg，0.36mmol)的THF(15mL)溶液中加入水(3mL)和氢氧化锂水合物(49mg，1.17mmol)。移除冰浴并于室温继续搅拌18小时。加入水(50mL)并用稀释的HCl水溶液将混合物的pH调至2-3。反应混合物用EtOAc萃取，并用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)，真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝4.15min；m/z(ES+)＝558.5[M+NH4]+。
制备71：(S)-4-{4′-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500412
向(S)-4-[4′-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)联苯-4-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备70，88mg，0.16mmol)和(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(42mg，0.33mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(26mg，0.17mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)。室温搅拌12小时后，在EtOAc(100mL)和水/盐水(1∶1，100mL)之间对反应混合物进行分液。分离各层并用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用1M HCl溶液(50mL)、1M NaOH溶液(50mL)和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，2∶3)得到标题化合物：RT＝4.24min；m/z(ES+)＝612.5[M+H]+。
制备72：(S)-4-{4′-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500421
采用制备71所概述的步骤，由(S)-4-[4′-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)联苯-4-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备70，88mg，0.16mmol)和L-(-)-脯氨酰胺(40mg，0.35mmol)制备标题化合物：RT＝3.98min；m/z(ES+)＝637.5[M+H]+。
制备73：(S)-4-{4′-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500422
于0℃，向(S)-4-{4′-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备72，71mg，0.11mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入吡啶(20μL，0.25mmol)和TFAA(80mL，0.58mmol)。于0℃搅拌混合物10分钟后加入饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取有机物。干燥(MgSO4)合并的萃取液、过滤并真空浓缩，然后经柱色谱法(SiO2，IH∶EtOAc，1∶2)纯化残留物得到标题化合物：RT＝4.35min；m/z(ES+)＝636.5[M+NH4]+。
制备74：(S)-{1-[2-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500423
向(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯(制备33，650mg，1.34mmol)的THF和水(5∶1，17mL)的混合物的溶液中加入2-氟吡啶-5-硼酸(246mg，1.75mmol)、磷酸钾(462mg，2.01mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(109mg，0.13mmol)，并在微波反应器中于80℃加热反应，保持20分钟。加入另外部分的2-氟吡啶-5-硼酸(30mg，0.2mmol)、磷酸钾(100mg，0.47mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(10mg，0.01mmol)并于80℃继续加热反应20分钟。在DCM(150mL)和水(100mL)之间对混合物进行分液，分离有机相，然后用饱和Na2CO3溶液(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后用二乙醚研磨残留物得到标题化合物：RT＝3.67min；m/z(ES+)＝432.3[M+H]+。
制备75：(S)-4-(5-{4-[叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500431
向4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备17，239mg，0.61mmol)、(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯(制备31，250mg，0.49mmol)、四三苯基膦钯(113mg，0.1mmol)和碳酸钾(169mg，1.23mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中通入氩气5分钟，然后在微波反应器中于75℃加热，保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用水和随后的盐水洗涤有机物并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，75∶25，60∶40)得到标题化合物：RT＝4.08min；m/z(ES+)＝624.6[M+H]+。
制备76：(S)-4-{4’-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500432
采用制备38所概述的步骤，由4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备19，300mg，0.77mmol)和(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯(制备31，314mg，0.62mmol)制备标题化合物：RT＝4.25min；m/z(ES+)＝623.6[M+H]+。
制备77：(S)-4-{5-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基]吡啶-2-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500433
采用制备38所概述的步骤，由4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备18，261mg，0.65mmol)和(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯(制备33，250mg，0.52mmol)制备标题化合物：RT＝4.32min；m/z(ES+)＝613.6[M+H]+。
制备78：(S)-4-{1-[4’-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3’-氟联苯-4-基氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500441
采用制备38所概述的步骤，由4-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备22，107.7mg，0.26mmol)和(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯(制备33，100mg，0.21mmol)制备标题化合物：RT＝4.57min；m/z(ES+)＝626.6[M+H]+。
制备79：(S)-4-(1-{4’-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500442
采用制备38所概述的步骤，由4-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备22，260mg，0.63mmol)和(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯(制备35，252mg，0.5mmol)制备标题化合物：RT＝4.42min；m/z(ES+)＝644.6[M+H]+。
制备80：(S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸-2-叔丁酯
Figure BPA00001431230500443
将(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(5g，25.29mmol)、二叔丁基二碳酸酯(6.6g，30.35mmol)和三乙胺(3.42mL，25.29mmol)在THF(40mL)中的混合物室温搅拌1小时。在EtOAc(250mL)和1M枸橼酸溶液(500mL)之间对混合物进行分液，分离有机相，然后用盐水(500mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂后用二乙醚研磨得到标题化合物：RT＝3.15min；m/z(ES+)＝294.1[M+H]+。
制备81：(S)-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500451
采用与制备29所概述的类似步骤，但使用三乙胺作为碱，由(S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸-2-叔丁酯(制备80，2.05g，7.0mmol)和L-(-)-脯氨酰胺(1.6g，14.0mmol)反应制备标题化合物：RT＝2.62min；m/z(ES+)＝390.3[M+H]+。
制备82：(S)-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500452
采用制备30所概述的步骤，通过将(S)-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(制备81，900mg，2.31mmol)与N-苯基三氟甲磺酰亚胺(909mg，2.54mmol)反应制备标题化合物：RT＝3.41min；m/z(ES+)＝522.3[M+H]+。
制备83：(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500453
采用制备47所概述的步骤，通过用TFAA(1.62mL，11.52mmol)处理(S)-3-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(制备82，1.2g，2.3mmol)制备标题化合物：RT＝3.93min；m/z(ES+)＝504.3[M+H]+。
制备84：(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-[6-(1-异丙氧羰基哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500454
采用制备38所概述的步骤，通过将4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸异丙酯(制备18，145mg，0.36mmol)与(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(制备83，151mg，0.3mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.32min；m/z(ES+)＝632.6[M+H]+。
制备85：4-(4-溴苄氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500461
采用制备16所概述的步骤，通过将4-羟基哌啶-1-羧酸异丙酯(制备2，2.05g，12mmol)与4-溴苄基溴(3.0g，12mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.20min；m/z(ES+)＝356.1，358.1[M+H]+。
制备86：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500462
采用与制备26所概述的类似步骤，由4-(4-溴苄氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备85，2.3g，6.46mmol)制备标题化合物：RT＝4.30min；m/z(ES+)＝404.4[M+H]+。
制备87：(S)-4-[4’-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3’-氟联苯-4-基甲氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500463
采用与制备38所概述的类似步骤，通过将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备86，300mg，0.74mmol)与(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基酯(制备33，240mg，0.5mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.43min；m/z(ES+)＝612.5[M+H]+。
制备88：(S)-4-{4’-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基甲氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500471
采用与制备38所概述的类似步骤，通过将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄氧基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备86，300mg，0.74mmol)与(S)-三氟甲磺酸-4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯(制备35，249mg，0.5mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.20min；m/z(ES+)＝630.5[M+H]+。
制备89：(E)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丙烯酸甲酯
Figure BPA00001431230500472
向4-苄氧基-2-氟苯甲醛(9.10g，39.5mmol)的THF(400mL)溶液中加入(三苯基膦烯)乙酸甲酯(25.0g，74.8mmol)并在回流条件下搅拌所得溶液16小时，然后用二氧化硅吸附并通过柱色谱法纯化(IH∶EtOAc，3∶1)得到标题化合物：RT＝4.15min；m/z(ES+)＝287.2[M+H]+。
制备90：(E)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丙烯酸
Figure BPA00001431230500473
向(E)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丙烯酸甲酯(制备89，9.50g，33.2mmol)的MeOH(300mL)溶液中加入1M NaOH溶液(40mL，39.8mmol)并于环境温度搅拌所得悬浮液，然后在回流条件下加热1小时以得到溶液。真空移除溶剂，用EtOAc(300mL)和水(600mL)溶解残留物，然后加入1M HCl溶液(50mL)并于环境温度搅拌30分钟。分离水层并用EtOAc(×2)进一步萃取。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩得到标题化合物：RT＝3.72min；m/z(ES+)＝562.3[2M+NH4]+。
制备91：(R)-3-[(E)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丙烯酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001431230500474
于-78℃，向(E)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丙烯酸(制备90，6.20g，22.8mmol)的THF(200mL)溶液中加入三乙胺(4.60mL，33.0mmol)和特戊酰氯(3.60mL，28.2mmol)并于此温度搅拌15分钟，然后于0℃搅拌1小时。在单独的反应烧瓶中，于-78℃，向R-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮(5.00g，30.6mmol)的THF(200mL)溶液中加入正丁基锂(庚烷中1.6M，20mL，32.0mmol)并在此温度搅拌20分钟，然后通过套管加入至上面的溶液，冷却至-78℃。于-78℃搅拌所得反应混合物1.5小时，然后于环境温度搅拌16小时。将反应混合物加入到浓NH4Cl水溶液(300mL)中，然后分离水层并用EtOAc(2×200mL)进一步萃取。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)并真空浓缩。重结晶(IH∶EtOAc，1∶1，250mL)得到标题化合物：RT＝4.08min；m/z(ES+)＝418.2[M+H]+。
制备92：(R)-3-[(R)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丁酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮
于-40℃，向溴化亚铜二甲基硫醚(8.80g，42.9mmol)的THF(60mL)悬浮液中加入二甲基硫醚(30mL)和溴化甲基镁(Et2O溶液中3.0M，13.0mL，39.0mmol)并在此温度搅拌所得反应混合物30分钟，然后升温至-20℃至-15℃。维持温度在-25℃至-15℃之间，滴加(R)-3-[(E)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丙烯酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(制备91，40.0g，9.58mmol)的THF(40mL)溶液并在此温度搅拌该溶液2.5小时，然后于环境温度搅拌72小时。反应用浓NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc稀释、用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。经柱色谱法纯化(IH∶EtOAc，3∶1，2∶1)得到标题化合物：RT＝4.35min；m/z(ES+)＝434.3[M+H]+。
制备93：(R)-3-[(2R，3S)-3-(4-苄氧基-5-溴-2-氟苯基)-2-溴丁酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001431230500482
于-78℃，向(R)-3-[(R)-3-(4-苄氧基-2-氟苯基)丁酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(制备92，3.00g，6.92mmol)的DCM(50mL)溶液中加入二丁基硼三氟甲磺酸酯(10.0mL，10.0mmol)和DIPEA(1.80mL，10.3mmol)。于-78℃搅拌所得反应混合物10分钟，然后于0℃搅拌1小时。将反应冷却至-78℃并在氩气下通过套管转移至预先冷却至-78℃的N-溴代琥珀酰亚胺(3.71g，20.8mmol)的DCM(50mL)溶液中。于-78℃搅拌所得反应2小时并于0℃搅拌2小时，然后用0.5M NaHCO3水溶液淬灭。真空移除DCM，加入EtOAc，有机层用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。经柱色谱法纯化(IH∶EtOAc，3∶1)得到标题化合物：1H NMRδH(400MHz，CDCl3)7.51-7.30(m，11H)，6.68(m，1H)，6.12(m，1H)，5.26(m，1H)，5.13(s，2H)，4.59(m，1H)，4.20(m，1H)，3.63(m，1H)，1.52(m，3H)。
制备94：(R)-3-[(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-苄氧基-5-溴-2-氟苯基)丁酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮
向(R)-3-[(2R，3S)-3-(4-苄氧基-5-溴-2-氟苯基)-2-溴丁酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(制备93，3.40g，5.75mmol)的MeCN(25mL)溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基胍叠氮盐(3.70g，23.4mmol)并于环境温度搅拌所得溶液16小时。反应混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经柱色谱法纯化(IH∶EtOAc，2∶1)得到标题化合物：RT＝4.58min；m/z(ES+)＝570.1，572.1[M+NH4]+。
制备95：(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-苄氧基-5-溴-2-氟苯基)丁酸
Figure BPA00001431230500492
于0℃，向(R)-3-[(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-苄氧基-5-溴-2-氟苯基)丁酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(制备94，3.02g，5.46mmol)的THF和水(3∶1，100mL)的混合物的溶液中加入过氧化氢(35％水溶液，5.00mL)和氢氧化铝一水合物(810mg，19.3mmol)并在此温度搅拌所得溶液6小时。反应用10％(w/v)Na2SO3水溶液淬灭并于环境温度搅拌1小时，然后用水(250mL)淬灭并用EtOAc(4×200mL)萃取。合并的有机层用0.5M HCl溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物：RT＝4.03min；m/z(ES+)＝425.0，427.0[M+NH4]+。
制备96：(2S，3S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丁酸盐酸盐
Figure BPA00001431230500493
向(2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-苄氧基-5-溴-2-氟苯基)丁酸(制备95，2.23g，5.46mmol)的EtOH和水(9∶1，200mL)的混合物的溶液中加入10％钯碳(1.65g)并在氢气气氛下搅拌所得反应混合物72小时，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，残留物用水和1M HCl溶液溶解，用EtOAc洗涤并真空浓缩得到标题化合物：RT＝1.71min；m/z(ES+)＝214.0[M+H]+。
制备97：(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氧基-2-氟苯基)丁酸甲酯
Figure BPA00001431230500501
向(2S，3S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丁酸盐酸盐(制备96，682mg，2.73mmol)的二氧六环和水(19∶1，50mL)的混合物的溶液中加入三乙胺(700μL，5.00mmol)和二叔丁基二碳酸酯(1.60g，7.33mmol)并搅拌所得溶液72小时。真空移除溶剂并向残留物中加入EtOAc(300mL)和水(100mL)。用1M HCl溶液酸化混合物并剧烈搅拌。水层进一步用EtOAc(2×100mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。残留物用甲苯和MeOH(4∶1，50mL)的混合物溶解并冷却至0℃，然后加入三甲基硅重氮甲烷(己烷中2M，2.5mL，5.0mmol)。从0℃至环境温度搅拌所得反应混合物30分钟，然后用AcOH(1mL)淬灭并真空浓缩。经柱色谱法纯化(IH∶EtOAc，3∶1)得到标题化合物：RT＝4.10min；m/z(ES+)＝428.2[M+H]+。
制备98：(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氧基-2-氟苯基)丁酸
Figure BPA00001431230500502
采用制备70所概述的步骤，由(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氧基-2-氟苯基)丁酸甲酯(制备97，574mg，1.53mmol)制备标题化合物：1H NMR δH(400MHz，CD3OD)：7.35(m，1H)6.95(m，2H)，4.43(m，1H)，3.49(m，1H)，1.55(s，9H)，1.36(m，12H)。
制备99：(1S，2S)-碳酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯叔丁酯
Figure BPA00001431230500503
采用与制备71所概述的类似步骤，通过将(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-叔丁氧羰基氧基-2-氟苯基)丁酸(制备98，318mg，0.77mmol)与3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(226mg，1.57mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.05min；m/z(ES+)＝503.5[M+H]+。
制备100：(1S，2S)-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-(2-氟-4-羟基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500511
向(1S，2S)-碳酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯叔丁酯(制备99，232mg，0.46mmol)的DCM(8mL)溶液中加入哌啶(2.0mL，20.2mmol)并室温搅拌反应16小时。在EtOAc(300mL)和1MHCl溶液(100mL)之间将所得混合物分液，分离有机层，用水和随后的盐水洗涤、干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝3.40min；m/z(ES+)＝403.2[M+H]+。
制备101：(1S，2S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯
Figure BPA00001431230500512
采用制备30所概述的步骤，通过将(1S，2S)-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-(2-氟-4-羟基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(制备100，185mg，0.46mmol)与N-苯基三氟甲磺酰亚胺(252mg，0.71mmol)反应制备标题化合物：RT＝3.96min；m/z(ES+)＝535.4[M+H]+。
制备102：4-(5-{4-[(1S，2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500513
采用制备61所概述的步骤，通过将4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧甲基]哌啶-1-羧酸异丙酯(制备18)与(1S，2S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-3-氧代丙基]-3-氟苯基酯(制备101)反应制备标题化合物：RT＝4.37min；m/z(ES+)＝663.5[M+H]+。
制备103：(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-{6-[1-(1-异丙氧羰基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500521
采用制备38所概述的步骤，通过将4-{1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基]乙基}-哌啶-1-羧酸异丙酯(制备21，150mg，0.36mmol)与(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(制备83，156mg，0.3mmol)反应制备标题化合物：RT＝4.39min；m/z(ES+)＝646.6[M+H]+。
制备104：(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-{6-[(S)-1-(1-异丙氧羰基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500522
通过手性HPLC分离(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-{6-[1-(1-异丙氧羰基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(制备103)得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MTBE∶EtOH∶DEA，40∶60∶0.1，10mL/min，285nm。
制备105：(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-{6-[(R)-1-(1-异丙氧羰基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001431230500523
通过手性HPLC分离(S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-7-{6-[1-(1-异丙氧羰基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(制备103)得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MTBE∶EtOH∶DEA，40∶60∶0.1，10mL/min，285nm。
制备106：(S)-4-(4{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯
将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧甲基]-哌啶-1-羧酸异丙酯(制备23，910mg，2.25mmol)和氟化氢钾(878mg，11.24mmol)的MeOH(9mL)溶液室温搅拌16小时。真空移除溶剂后用二乙醚洗涤残留物并用MeCN重结晶得到白色固体。将原料与(S)-三氟甲磺酸4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]3-氟苯基酯(制备35，588mg，1.17mmol)、醋酸钯(II)(26mg，1.17mmol)和碳酸钾(462mg，3.35mmol)在甲苯(5mL)和水(1mL)的混合物中组合并将反应加热至110℃，保持24小时。冷却至室温后，用DCM(3×10mL)萃取反应混合物，合并有机馏分、干燥(MgSO4)并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，IH∶EtOAc，7∶3，1∶1)得到标题化合物：RT＝4.20min；m/z(ES+)＝631.4[M+H]+。
实施例1：(S)-4-(5-{4-[2-氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500532
在氩气下，将(S)-4-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备38，280mg，0.44mmol)的DCM(5mL)溶液冷却至0℃。加入TFA(1mL)并于0℃搅拌反应2小时。加入另一部分的TFA(0.5mL)并继续搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，有机物萃取至DCM。用盐水洗涤有机相、干燥(MgSO4)并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，98∶2，97∶3，95∶5，90∶10，80∶20)得到标题化合物：RT＝3.18min；m/z(ES+)＝535.3[M+H]+。
采用与实施例1所概述的类似步骤，通过用TFA处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护的胺制备下列实施例：
Figure BPA00001431230500533
Figure BPA00001431230500541
Figure BPA00001431230500551
实施例17：(S)-4-(5-{4-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐
Figure BPA00001431230500561
在氩气下，将(S)-4-(5-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备39，230mg，0.37mmol)的DCM(4mL)溶液冷却至0℃。加入TFA(1mL)并搅拌反应16小时。混合物用DCM稀释并加入饱和Na2CO3溶液以调节pH。使有机相通过分液漏斗并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，100∶0，95∶5，93∶7)得到作为其游离碱的标题化合物。将产物吸收于4M HCl的二氧六环溶液并室温搅拌15分钟。真空移除溶剂得到标题化合物。RT＝2.81min；m/z(ES+)＝517.4[M+H]+。
实施例18：(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-{6-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶-3-基}苯基)-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮p-甲基苯磺酸盐
Figure BPA00001431230500562
在氩气下，将(S)-[1-(2-氟-4-{6-[1-(4-异丙基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶-3-基}苄基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备59，75mg，0.12mmol)的DCM(4mL)溶液冷却至0℃。加入TFA(1mL)并搅拌反应3小时。混合物用DCM稀释并加入饱和NaHCO3溶液以调节pH。分离有机相、干燥(MgSO4)并真空移除溶剂。经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，100∶0，98∶2，95∶5，90∶10)得到作为游离胺的标题化合物。产物用DCM溶解并加入p-甲基苯磺酸一水合物(1当量，15.2mg，0.08mmol)的MeOH溶液。搅拌混合物15分钟。真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝2.57min；m/z(ES+)＝517.5[M+H]+。
采用与实施例18所概述的类似步骤，通过用TFA处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护的胺制备下列实施例：
Figure BPA00001431230500563
Figure BPA00001431230500571
实施例21：(S)-4-{4’-[1-氨基-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500572
在氩气下，将4-{4’-[1-叔丁氧羰基氨基-2-(S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备44，106mg，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液冷却至0℃。加入TFA(1mL)并于0℃搅拌反应1.5小时。通过加入饱和Na2CO3溶液(30mL)淬灭反应并用EtOAc(50mL)萃取有机物。有机层用盐水(50mL)洗涤后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到标题化合物：RT＝2.85min；m/z(ES+)＝484.5[M+H]+。
实施例22：4-[(R)-1-(5-{4-[(S)-2-氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500573
通过手性HPLC分离(S)-4-[1-(5-{4-[2-氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧基)乙基]哌啶-1-羧酸异丙酯(实施例10)得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MeCN∶MeOH∶DEA，25∶75∶0.1，15mL/min，265nm。
采用与实施例22所概述的类似步骤，通过相关的非对映体混合物的手性HPLC纯化得到下列实施例：
Figure BPA00001431230500581
实施例28：(S)-4-{4′-[2-氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐
Figure BPA00001431230500582
向(S)-4-{4′-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备73，56mg，0.09mmol)的DCM溶液中加入TFA(2.5mL)。室温搅拌2.5小时后浓缩反应混合物并在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)之间对残留物进行分液。分离各层并用EtOAc(3×50mL)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机馏分、过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱法纯化(SiO2，DCM∶MeOH，100∶7.5)得到作为游离胺的标题化合物。产物用MeOH(50mL)溶解并用1M HCl溶液(1mL)处理。真空移除溶剂后与MeOH(2×50mL)共蒸馏得到标题化合物：RT＝2.97min；m/z(ES+)＝519.5[M+H]+。
实施例29：(S)-4-{4′-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐
Figure BPA00001431230500591
采用实施例28所概述的步骤，由(S)-4-{4′-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]联苯-4-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备71，75mg，0.12mmol)制备标题化合物：RT＝3.03min；m/z(ES+)＝512.4[M+H]+。
实施例30：2-氨基-3-(2-氟-4-{6-[1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基甲氧基]吡啶-3-基}苯基)-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮
Figure BPA00001431230500592
将[1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲醇(144mg，0.7mmol)和叔丁醇钾(67mg，0.7mmol)的THF溶液(3mL)搅拌5分钟后加入(S)-{1-[2-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备74，75mg，0.17mmol)并在微波反应器中于150℃加热30分钟。反应混合物通过MgSO4塞子过滤并真空移除溶剂。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物：RT＝2.82min；m/z(ES+)＝519.5[M+H]+。
采用实施例30所概述的步骤，通过用适当的醇处理(S)-{1-[2-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备74)制备下列实施例：
Figure BPA00001431230500593
Figure BPA00001431230500601
实施例34：(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基甲氧基]吡啶-3-基}苯基)-1-吡咯烷-1-基-1-丙酮
Figure BPA00001431230500602
采用实施例30所概述的步骤，通过将[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基]甲醇(157mg，0.7mmol)与(S)-{1-[2-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备74，75mg，0.17mmol)反应制备标题化合物。经手性HPLC进一步纯化得到标题化合物：RT＝2.77min；m/z(ES+)＝537.4[M+H]+。
实施例35：(S)-1-(4-{5-[4-(2-氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基]吡啶-2-基氧甲基}哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BPA00001431230500603
采用实施例30所概述的步骤，通过将1-(4-羟甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(49mg，0.24mmol)与(S)-{1-[2-氟-4-(6-氟吡啶-3-基)苄基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基}氨基甲酸叔丁酯(制备74，70mg，0.16mmol)反应制备标题化合物。经手性HPLC进一步纯化得到标题化合物：RT＝2.77min；m/z(ES+)＝511.5[M+H]+。
实施例36：(S)-4-{5-[4-(2-氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基]吡啶-2-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯
采用实施例21所概述的步骤，由(S)-4-{5-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3-氟苯基]吡啶-2-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备77)制备标题化合物：RT＝2.96min；m/z(ES+)＝513.4[M+H]+。
实施例37：4-{(S)-1-[4’-((S)-2-氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3’-氟联苯-4-基氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯
通过手性HPLC分离(S)-4-{1-[4’-(2-氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3’-氟联苯-4-基氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯(实施例15)得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MeCN∶MeOH∶THF∶DEA，50∶50∶2∶0.1，15mL/min，285nm。
实施例38：4-{(R)-1-[4’-((S)-2-氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3’-氟联苯-4-基氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500613
通过手性HPLC分离(S)-4-{1-[4’-(2-氨基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-3’-氟联苯-4-基氧基]乙基}哌啶-1-羧酸异丙酯(实施例15)以得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MeCN∶MeOH∶THF∶DEA，50∶50∶2∶0.1，15mL/min，285nm。
实施例39：4-((R)-1-{4’-[(S)-2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500614
通过手性HPLC分离(S)-4-(1-{4’-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(实施例16)得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MeCN∶MeOH∶THF∶DEA，50∶50∶3∶0.1，15mL/min，285nm。
实施例40：4-((S)-1-{4’-[(S)-2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001431230500621
通过手性HPLC分离(S)-4-(1-{4’-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(实施例16)得到标题化合物：Daicel手性包IA 250×20mm，MeCN∶MeOH∶THF∶DEA，50∶50∶3∶0.1，15mL/min，285nm。
实施例41：(S)-4-{4’-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯p-甲基苯磺酸盐
Figure BPA00001431230500622
向(S)-4-{4’-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-4-基氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备64，204mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL)并室温搅拌反应1小时。通过加入饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭反应，然后分离有机相，用盐水(100mL)洗涤后干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到作为游离胺的标题化合物。残留物溶解于DCM并加入p-甲基苯磺酸一水合物(1当量，52mg，0.27mmol)的MeOH溶液。真空移除溶剂得到作为其p-甲基苯磺酸盐的标题化合物：RT＝3.12min；m/z(ES+)＝516.3[M+H]+。
采用实施例41所概述的步骤，通过用TFA处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护的胺制备作为其p-甲基苯磺酸盐的下列实施例：
Figure BPA00001431230500623
Figure BPA00001431230500631
实施例45：(S)-4-{4’-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-3-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐
Figure BPA00001431230500632
向(S)-4-{4’-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3’-氟联苯-3-基氧甲基}哌啶-1-羧酸异丙酯(制备66，37mg，0.06mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。室温搅拌反应30分钟后用DCM(150mL)稀释。加入饱和NaHCO3溶液(150mL)，分离有机物，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空移除溶剂得到作为游离胺的标题化合物。产物溶解于二乙醚(10mL)并用几滴HCl溶液(二氧六环中4M)处理。倒出溶剂得到标题化合物：RT＝2.95min；m/z(ES+)＝530.4[M+H]+。
采用与实施例45所概述的类似步骤，通过用TFA处理适当的氨基甲酸叔丁酯保护的胺制备下列实施例：
Figure BPA00001431230500633
Figure BPA00001431230500641
实施例52：(S)-4-(4-{4-[2-氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯盐酸盐
Figure BPA00001431230500642
采用与实施例17所概述的类似步骤，由(S)-4-(4{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-3-氟苯基}吡啶-2-基氧甲基)哌啶-1-羧酸异丙酯(制备106，150mg，0.24mmol)制备标题化合物：RT＝2.83min；m/z(ES+)＝531.4[M+H]+。
本发明的化合物的生物活性可通过下列试验系统检测：
GPR119酵母报道试验
酵母报道试验
基于酵母细胞的报道试验之前已经在文献中有所描述(例如参见Miret J.J.等人，2002，J.Biol.Chem.，277：6881-6887；Campbell R.M.等人，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9：2413-2418；King K.等人，1990，Science，250：121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；和US 6,100,042)。简略地，已经设计酵母细胞使得敲除内源性酵母G-α(GPA-1)并以使用多重技术构建的G-蛋白嵌合体替换。此外，内源性酵母GPCR、Ste3已被敲除以允许选择的哺乳动物GPCR的异源性表达。在酵母中，保存在真核细胞中的少许信息素信号传导通路(例如促分裂素原活化蛋白激酶通路)推动Fus1的表达。已经通过将β-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fus1启动子(Fus1p)的控制下开发系统，其中受体活化导致酶读出。
通过Agatep等人描述的(Agatep，R.等人，1998，Transformation ofSaccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrierDNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.Technical Tips Online，TrendsJournals，Elsevier)乙酸锂方法的适应来转化酵母细胞。简略地，使酵母在酵母胰蛋白胨板(YT)上生长过夜。将载体单链DNA(10μg)、2μg每两种Fus1p-LacZ报道质粒(一种具有URA选择标记物和一种具有TRP)、2μg酵母表达载体(2μg复制的起源)中的GPR119(人类或老鼠受体)和乙酸锂/聚氧乙烯/TE缓冲剂用移液器吸取至埃彭道夫(Eppendorf)管中。包含受体/非受体控制的酵母表达质粒具有LEU标记物。将酵母细胞培养于该混合物中并于30℃反应60分钟。然后于42℃热休克酵母细胞15分钟。然后洗涤细胞并将其散播在选择平板上。选择平板是除去LEU、URA和TRP(SD-LUT)的合成定义的酵母介质。于30℃培养2-3天，然后在LacZ试验中测试在选择平板上生长的菌落。
为了进行用于β-半乳糖苷酶的荧光酶试验，携带人类或老鼠GPR119受体的酵母细胞在液体SD-LUT介质中生长过夜至不饱和的浓度(即细胞仍然分裂并尚未达到稳定期)。将其稀释于新鲜的介质中至最佳试验浓度，并将90μL酵母细胞加入到96孔黑聚苯乙烯平板(Costar)中。将溶解于DMSO中并稀释于10％DMSO溶液中至10X浓度的化合物加入到平板中并将平板于30℃放置4小时。4小时后，将用于β-半乳糖苷酶的底物加入到每孔中。在这些实验中，使用荧光素二(β-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，一种用于释放荧光素的酶的底物，以允许荧光的读出。每孔中加入20μL的500μM FDG/2.5％Triton X100(清洁剂是必需的以使细胞具有渗透性)。用底物培养细胞60分钟后，每孔中加入20μL的1M碳酸钠以终止反应并增强荧光信号。随后在荧光仪中于485/535nm读取平板。
所有实施例1至52在该试验中显示出提供至少1.5倍于背景信号(即在不含化合物的1％DMSO存在下获得的信号)的荧光信号的增长的活性。优选提供至少5倍增长的本发明的化合物。
cAMP试验
建立表达重组人类GPR119的稳定细胞株并使用该细胞株调查本发明的化合物对于环磷酸腺苷(cAMP)的分子内水平的作用。用磷酸缓冲盐洗涤单层细胞并于37℃用添加1％DMSO的刺激缓冲液中的不同浓度化合物刺激30分钟。然后溶解细胞并使用Perkin Elmer AlphaScreenTM(扩增发光接近性均匀试验，AmplifiedLuminescent Proximity Homogeneous Assay)cAMP试剂盒测定cAMP含量。生产商协议中描述了缓冲剂和试验条件。
本发明的化合物产生分子内cAMP水平的浓度依赖性增长并通常具有＜10μM的EC50。优选在cAMP试验中显示EC50为1μM以下的化合物。
DPP-IV试验方法
通过监测荧光肽底物的裂解测定DPP-IV的活性，所述荧光肽底物为H-Gly-Pro-7-氨基-4-甲基香豆素(GP-AMC)，其中其产物7-氨基-4-甲基香豆素通过激发于380nm并发射于460nm的荧光量化。在96孔板(Black OptiPlate-96F)中进行试验，每孔100μL总体积包含50mM Tris pH 7.6、100μM GP-AMC、10-25μU重组人类DPP-IV和一系列终浓度1％DMSO中的抑制剂稀释液。于37℃培养30分钟后在荧光仪中读取平板。从BioMol购买重组人类DPP-IV残基Asn29-Pro766。
所有实施例1至52在该试验中显示出具有IC50＜20μM的活性。本发明的通式(Ia)化合物通常为IC50＜20μM。
本发明的化合物在胰β细胞(HIT-T15)体外模型中的抗糖尿病作用
细胞培养
HIT-T15细胞(60通道)从ATCC获得，并在补充10％胎牛血清和30nM亚硒酸钠的RPMI1640介质中培养。根据描述有在通道数超过81中该细胞株的改变的性质的文献(Zhang HJ，Walseth TF，Robertson RP.Insulin secretion and cAMPmetabolism in HIT cells.Reciprocal and serial passage-dependent relationships.Diabetes.1989 Jan；38(1)：44-8)，用少于70通道的细胞完成所有实验。
cAMP试验
HIT-T15细胞以100,000细胞/0.1mL/孔置于在96孔板的标准培养基中并培养24小时，然后丢弃介质。于室温用100μl刺激缓冲剂(Hanks缓冲盐溶液、5mMHEPES、0.5mM IBMX、0.1％BSA，pH 7.4)培养细胞15分钟。将其丢弃并用范围是0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM的存在0.5％DMSO的刺激缓冲剂的化合物稀释液替换。室温培养细胞30分钟。然后向每孔中加入75μL细胞溶解缓冲剂(5mM HEPES、0.3％吐温-20、0.1％BSA，pH 7.4)，于900rpm振摇平板20分钟。通过3000rpm离心5分钟以移除颗粒物质，一式两份将样品转移至384孔板并按照Perkin Elmer AlphaScreen cAMP试验试剂盒说明书进行。简略地，将25μL反应物装配为包含8μL样品、5μL受体珠混合物和12μL检测混合物，以使最终反应成分的浓度与试剂盒说明书中的叙述一致。室温培养反应150分钟，并使用Packard熔化仪读取平板。将cAMP测量值与已知的cAMP量标准曲线(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)比较以将读数变换成绝对cAMP数量。使用XLfit 3软件分析数据。
发现本发明的代表化合物可提高cAMP于EC50 10μM以下。优选在cAMP试验中显示出EC50 1μM以下的化合物。
胰岛素分泌试验
HIT-T15细胞以106细胞/1mL/孔涂在12孔板的标准培养基中并培养3天，然后丢弃介质。用包含119mM NaCl、4.74mM KCl、2.54mM CaCl2、1.19mM MgSO4、1.19mM KH2PO4、25mM NaHCO3、于pH 7.4的10mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的补充Krebs-Ringer缓冲剂(KRB)洗涤细胞两次。于37℃用1ml KRB培养细胞30分钟并然后丢弃KRB。然后用KRB第二次培养30分钟，将其收集并用于测量每孔中基础胰岛素分泌水平。然后向含有1ml KRB并补充5.6mM葡萄糖的复制孔中加入化合物稀释液(0、0.1、0.3、1、3、10μM)。于37℃培养30分钟后，移除样品以测定胰岛素水平。按照生产商说明书，通过已知的胰岛素浓度标准曲线，使用Mercodia大鼠胰岛素ELISA试剂盒完成胰岛素测量。通过从不存在葡萄糖的预培养中减去基础分泌水平以校正每孔中胰岛素水平。使用XLfit3软件分析数据。
本发明的化合物优选增加胰岛素分泌于EC50 10μM以下。
口服葡萄糖耐受性测试
本发明的化合物对于口服葡萄糖(Glc)耐受性的作用可用雄性Sprague-Dawley大鼠评价。在施用Glc之前禁食16小时并在研究过程中保持禁食。大鼠在研究中可自由接近水。在动物尾部切口，然后取血(1滴)以测量基础Glc水平，60分钟后施用Glc负荷。然后称重大鼠并口服施用测试化合物或载体(20％羟丙基-β-环糊精水溶液)，45分钟后移除另外的血液样品并用Glc负荷(2g·kg-1口服)处理。施用Glc后，在5、15、30、60、120和180分钟时从尾部切口取得血液样品。收集后立即使用市售葡萄糖仪(Lifescan的OneTouch
Figure BPA00001431230500671
UltraTM)测量血糖水平。本发明的化合物优选统计学地降低Glc偏移于剂量≤100mg·kg-1。
本发明的化合物对于口服葡萄糖(Glc)耐受性的作用还可用雄性C57B1/6或雄性ob/ob小鼠评价。在施用Glc之前禁食5小时并在研究过程中保持禁食。小鼠在研究中可自由接近水。在动物尾部切口，然后取血(20μL)以测量基础Glc水平，45分钟后施用Glc负荷。然后称重小鼠并口服施用测试化合物或载体(20％羟丙基-β-环糊精水溶液或25％Gelucire 44/14水溶液)，30分钟后移除另外的血液样品(20μL)并用Glc负荷(2-5g·kg-1口服)处理。施用Glc后，在25、50、80、120和180分钟取得血液样品(20μL)。用于Glc水平测量的20μL血液样品从尾部切口取至一次性微型吸量管(Dade Diagnostics Inc.，Puerto Rico)并将样品加入到480μL红血球溶解剂中。然后将两份20μL能整除的稀释的红血球溶解的血液加入到含有180μL Trinders葡萄糖试剂(Sigma酶(Trinder)比色法)的96孔试验板中。混合后，样品室温放置30分钟后对照Glc标准读取(Sigma葡萄糖/尿素氮组合标准装置)。本发明的化合物优选统计学地降低Glc偏移于剂量≤100mg·kg-1。

Claims (20)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001431230400011
其中，p是1或2；
当p是2时，Z是CHR1或NR2；
和当p是1时，Z是-N-CH2-Ph，其中Ph任选地为被1或2个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素的基团取代；
R1是-N(CH3)-C(O)-O-C2-4烷基或-N(CH3)-C(O)-O-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被C1-4烷基取代；
R2是-C(O)-O-C2-4烷基、-C(O)-O-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被C1-4烷基、-C(O)-C2-4烷基、-C(O)-C3-6环烷基取代，其中所述环烷基任选地被C1-4烷基取代，或R2是：
Figure FPA00001431230400012
其中，T和其所连接的-N＝C-一起形成任选地包含至多2个选自N、O和S的另外的杂原子的五元或六元杂芳环；
当T和其所连接的-N＝C-一起形成五元杂芳环时，R6是C2-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的C3-6环烷基，并且当T和其所连接的-N＝C-一起形成六元杂芳环时，R6是C2-4烷基、氟或氯；
Q是-O-、-O-CR8H-或-CR8H-O-；
X是苯基或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基；条件是当Q是-O-CR8H-时X不是六元杂芳基；
Y是键、-CH2-或-CHMe-；
R3和R3a独立地选自氢、氟或氯，或当R7是氰基时，R3可以是甲基；条件是当Y是键，并且R3和R3a在Y基团的邻位时，它们均为氢；
R4是氢或，当Y是-CH2-或-CHMe-时，R4可以是连接苯环*位置的-CH2-用以形成稠合的六元含N杂环；
R5是由任选地被一个或多个氟、氯、氰基或甲基取代的苄基，或R5是：
Figure FPA00001431230400013
其中r是1或2并且m是0、1或2；
W是CH2或，当r是2时，W可以是S；
当W是CH2时，R7是氟或氰基，并且当W是S时，R7是氰基；和
R8是氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如通式(Ia)所定义的立体化学：
Figure FPA00001431230400021
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是2。
4.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是NR2。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-C(O)OR4。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
Figure FPA00001431230400022
其中，通过T和其所连接的-N＝C-一起形成的五元或六元杂芳环选自噁二唑和嘧啶。
7.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是间位或对位连接的苯基或是间位或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是对位连接的苯基或对位连接的包含一个或两个氮原子的六元杂芳环。
9.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是苯基或吡啶基。
10.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氟。
11.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
12.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是：
Figure FPA00001431230400031
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r是2。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是CH2。
15.实施例1至52任一项定义的作为游离碱的化合物或其药学上可接受的盐。
16.包含根据权利要求1至15任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
17.用于治疗GPR119发挥作用的疾病或病症的方法，其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.用于治疗GPR119和DPP-IV发挥作用的疾病或病症的方法，其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.用于治疗II型糖尿病的方法，其包括对需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.用于治疗肥胖症、代谢综合征(综合征X)、受损的葡萄糖耐受性、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压症的方法，其包括对需要其的患者施用有效量的根据权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
CN2010800115541A 2009-03-12 2010-03-12 用于治疗代谢疾病的化合物 Pending CN102348703A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0904284.7 2009-03-12
GBGB0904284.7A GB0904284D0 (en) 2009-03-12 2009-03-12 Compounds for the treatment of metabolic disorders
PCT/GB2010/050440 WO2010103333A1 (en) 2009-03-12 2010-03-12 Compounds for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102348703A true CN102348703A (zh) 2012-02-08

Family

ID=40600945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800115541A Pending CN102348703A (zh) 2009-03-12 2010-03-12 用于治疗代谢疾病的化合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20120077793A1 (zh)
EP (1) EP2406247A1 (zh)
JP (1) JP2012520282A (zh)
KR (1) KR20110133044A (zh)
CN (1) CN102348703A (zh)
AU (1) AU2010222671A1 (zh)
BR (1) BRPI1013245A2 (zh)
CA (1) CA2754709A1 (zh)
CL (1) CL2011002181A1 (zh)
EA (1) EA201190208A1 (zh)
GB (1) GB0904284D0 (zh)
IL (1) IL215049A0 (zh)
MA (1) MA33190B1 (zh)
MX (1) MX2011009490A (zh)
PE (1) PE20120657A1 (zh)
SG (1) SG174279A1 (zh)
WO (1) WO2010103333A1 (zh)
ZA (1) ZA201107445B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053524A (zh) * 2018-09-11 2018-12-21 山东谛爱生物技术有限公司 一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法
CN117279889A (zh) * 2022-04-28 2023-12-22 深圳湾实验室 经取代的氟硫酸盐及其用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ596445A (en) 2009-06-24 2013-04-26 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
GB201114389D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Prosidion Ltd Novel compounds
AR083904A1 (es) 2010-11-18 2013-04-10 Prosidion Ltd Derivados de 1,4-pirrolidinas disustituidos y 3-il-aminas y sus usos en el tratamiento de desordenes metabolicos
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9181214B2 (en) 2011-06-09 2015-11-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Bicyclic compounds as modulators of GPR-119
US8853239B2 (en) * 2011-12-09 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR101719321B1 (ko) * 2016-03-31 2017-03-23 충남대학교산학협력단 3-(4-클로로페닐)벤조[4, 5]이미다조[2, 1-b]싸이아졸-6-카복실산을 포함하는 항비만 또는 항우울증 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043940A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2008070692A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100042A (en) 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
GB9719496D0 (en) 1997-09-13 1997-11-19 Glaxo Group Ltd G protien chimeras
WO2000012705A2 (en) 1998-09-01 2000-03-09 Basf Aktiengesellschaft Methods for improving the function of heterologous g protein-coupled receptors
US6221660B1 (en) 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
NZ556017A (en) 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MX2007016545A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
US20090221644A1 (en) 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
CA2646676A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Prosidion Limited Heterocyclic gpcr agonists
GB0607196D0 (en) 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
GB0610746D0 (en) 2006-06-01 2006-07-12 Prosidion Ltd Method of treatment
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
JP2010539152A (ja) 2007-09-10 2010-12-16 プロシディオン・リミテッド 代謝障害の治療のための化合物
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
JP4455675B2 (ja) 2007-10-18 2010-04-21 日鉱金属株式会社 金属被覆ポリイミド複合体及び同複合体の製造方法並びに電子回路基板の製造方法
CN101621337B (zh) 2008-06-30 2013-08-07 华为技术有限公司 一种时延调节装置与方法
EA201170151A1 (ru) 2008-07-10 2011-08-30 Просидион Лимитед Пиперидиниловые агонисты gpcr
GB0812648D0 (en) 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
GB0812641D0 (en) 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
CN102089301A (zh) 2008-07-10 2011-06-08 普洛希典有限公司 哌啶gpcr激动剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043940A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007003960A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2008070692A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053524A (zh) * 2018-09-11 2018-12-21 山东谛爱生物技术有限公司 一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法
CN117279889A (zh) * 2022-04-28 2023-12-22 深圳湾实验室 经取代的氟硫酸盐及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20120077793A1 (en) 2012-03-29
GB0904284D0 (en) 2009-04-22
ZA201107445B (en) 2012-06-27
JP2012520282A (ja) 2012-09-06
CL2011002181A1 (es) 2012-05-04
MX2011009490A (es) 2011-10-11
KR20110133044A (ko) 2011-12-09
CA2754709A1 (en) 2010-09-16
EP2406247A1 (en) 2012-01-18
WO2010103333A1 (en) 2010-09-16
SG174279A1 (en) 2011-10-28
BRPI1013245A2 (pt) 2016-04-05
MA33190B1 (fr) 2012-04-02
EA201190208A1 (ru) 2012-04-30
AU2010222671A1 (en) 2011-11-03
IL215049A0 (en) 2011-11-30
PE20120657A1 (es) 2012-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102348703A (zh) 用于治疗代谢疾病的化合物
US11759462B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
CN102395578A (zh) 用于治疗代谢疾病的化合物
CN101868457B (zh) 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗的(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物
US20220324814A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
KR100484331B1 (ko) 화학적시냅스전달을조절하는데유용한3-피리딜옥시알킬헤테로사이클릭에테르화합물
JP2020537677A (ja) ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用
KR20090083477A (ko) 스테아로일-ＣｏＡ 불포화효소 저해제인 아세틸렌 유도체
CN102395584A (zh) 用于代谢疾病治疗的化合物
CN101668767A (zh) 被杂环及膦酰氨基取代的吡啶衍生物和含有它的抗真菌剂
KR20050071472A (ko) 퀴놀린 항생 물질 중간체의 제조 방법
KR20070091038A (ko) Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
EP2297104A1 (de) 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
WO2011147951A1 (en) Cycloamino derivatives as gpr119 antagonists
CN1802375A (zh) 用于治疗炎性疾病的β－咔啉
MX2010010504A (es) Derivado de hidroxi-quinoxalin-carboxamida.
CN101300250A (zh) 杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂
CN1886376A (zh) 作为二肽基二肽酶－iv抑制剂的吡啶化合物
WO2013026587A1 (en) 1,4 disubstituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
GB2488360A (en) Heterocyclic GPCR agonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120208