KR20110133044A - 대사성 질환의 치료를 위한 화합물 - Google Patents

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캐런 레슬리 스코필드
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Abstract

본 발명은 GPR119의 작용제로서 활성을 갖는 치료적 화합물에 관한 것이고 제 2형 당뇨병을 포함한 대사성 질환의 치료에 유용하다(I).
Figure pct00191

(I)

Description

대사성 질환의 치료를 위한 화합물{Compounds for the treatment of metabolic disorders}
본 발명은 제 2형 당뇨병을 포함한 대사성 질환의 치료에 유용한 치료적 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 GPR119의 작용제(agonist)로서 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
비인슐린 의존적 제 2형 당뇨병(non-insulin type II diabetes)과 관련된 병태생리학(pathophysiology)을 위한 약물은 많은 잠재적 부작용이 있고 많은 환자의 비율에서 적절하게 이상지질혈증(dyslipidaemia) 및 고혈당증(hyperglycaemia)을 다루고 있지 않는다.
치료는 종종 식이요법, 운동, 혈당저하제 및 인슐린을 사용하여 환자 개인의 필요에 초점을 두지만, 신규한 항당뇨제, 특히 보다 적은 역효과를 갖을 수 있는 것에 대하여 지속적으로 필요성이 요구된다.
유사하게, 대사성 신드롬(신드롬 X)는 심장동맥 질병(coronary artery disease)의 높은 위험에 있는 사람들에게 나타나고, 중심부 비만(central obesity) (복부에 과다 지방 조직), 당 불내성(glucose intolerance), 높은 트리글리세리드 및 낮은 HDL 콜레스테롤, 및 높은 혈압을 포함하는 위험요소의 집합(cluster)에 의해 특징지어진다. 심근 허혈(myocardial ischemia) 및 미세혈관 질병은 치료되지 않거나 또는 거의 조절되지 않는 대사성 신드롬과 관련되어 수립된 병적 상태(morbidity)이다.
비만은 체구(body size)에 비하여 과다한 지방 조직 질량에 의해 특징지어진다. 임상적으로, 체지방 질량은 체질량 지수[body mass; BMI, 무게(kg)/키(m)2], 또는 허리 둘레에 의하여 측정된다. BMI가 30 이상일 때 그리고 과체중이라는 수립된 의학적 결과일 때 개인은 비만이라고 여겨진다. 특히 복부 지방의 결과로서 증가된 체중은 당뇨병, 고혈압, 심장 질환, 및 관절염(arthritis), 뇌졸중, 쓸개 질환(gallbladder disease), 근육 및 호흡기 문제와 같은 많은 다른 건강 문제, 등 통증 및 특정 암과 관련된다는 의학적 견해가 인정되어 왔다.
신규한 항당뇨제, 특히 보다 적은 역효과를 갖고 몸무게를 변화시키지 않거나 또는 감소시키는 물질에 대한 지속적인 필요가 있었다.
GPR119(이전에는 GPR116이라고 일컬음)은 인간 및 랫(rat) 수용체룰 공개한 WO00/50562에서 SNORF25로서 알려진 GPCR이다. US 6,468,756도 마우스(mouse) 수용체[어세션 넘버: AAN95194(인간), AAN95195(랫) 및 ANN95196 (마우스)]를 공개하였다.
인간에서, GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 발현되어 있다. 인간 GPR119 수용체의 발현 프로파일은 당뇨병의 치료에 대한 표적으로서 잠재적인 유용성을 가르킨다.
GPR119 작용제(agonist)는 위장관(gastrointestinal tract; GI tract)으로부터 GLP-1의 분비를 자극 시키는 것이 보여졌다. 그렇게 하는데 있어서, GPR119 작용제는 (1) 구강 당 내성의 개선을 야기하는 췌장으로부터 당-의존적 인슐린 분비를 증진시키고; (2) b-세포 cAMP 농도를 증가시킴으로서 질환의 결과를 경감시키고; 및 (3) GLP-1'의 음식 흡수를 감소시키는 능력을 통하여 가능하게는 체중의 감소를 유도한다.
국제 특허 출원 WO2005/061489, WO2006/070208, WO2006/067532, WO2006/067531, WO2007/003960, WO2007/003961, WO2007/003962, WO2007/003964, WO2007/116229, WO2007/116230, WO2007/138362, WO2008/081204, WO2008/081205, WO2008/081206, WO2008/081207, WO2008/081208, WO2009/050522, WO2009/050971, WO2010/004343, WO2010/004344, WO2010/004345, WO2010/004347 및 WO2010/00166는 GPR119 수용체 작용제를 공개한다.
디펩티딜 펩티다아제 IV(Dipeptidyl peptidase IV; DPP-IV)는 어디에나 있지만, L-프롤린(proline) 또는 L-알라닌(alanine)을 갖는 폴리펩티드로부터 끝에서 두번째 위치에서 N-말단 디펩티드를 절단하는 매우 특이적인 세린 프로티아제(serine protease)이다. DPP-IV 억제제에 대한 연구는 DPP-IV의 원칙적인 역할이 GLP-1의 비활성화에 있다는 것을 보여준다. GLP--1의 작용 기간을 연장함을오써, 인슐린 분비는 자극되고, 글루카곤 분비는 억제되며, 위배출(gastric emptying)은 지체된다. DPP-IV 억제제는 제 2형 당뇨병의 치료를 위해 사용될 수 있다. DPP-IV 억제제의 예는 빌다클립틴(vildagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 알로그립틴(alogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)를 포함한다.
GPR119 작용제 및 DPP-IV 억제제의 조합 사용의 가능성은 제안되어왔으나, 이것은 두 가지 활성 성분의 물리화학적, 약동학적 및 약역학적 특성에서 양립성 성취의 내재적 문제와 함께 환자에게 두 개의 분리되어 제조된 물질 또는 두 개의 활성 성분의 공동 제형의 투여를 필요로 한다. 본 발명의 우선권 후에 발표된 국제 특허 출원 WO2009/034388는 GPR119의 작용제 및 DPP-IV의 억제제로서의 이중 활성을 갖는 화합물을 공개한다.
본 발명의 화합물도 GPR119의 작용제 및 DPP-IV의 억제제로서의 이중 활성을 가질 수 있다.
[본 발명의 개요]
본 발명은 GPR119 작용제로서 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고 또한 DPP-IV의 억제제일 수도 있으며 제 2형 당뇨병을 포함하는 대사성 질환의 치료에 대해 유용하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
.
화학식 (I)
여기에서, p는 1 또는 2이고;
p가 2일 때, Z는 CHR1 또는 NR2이며;
p가 1일 때, Z는 -N-CH2-Ph이고, 여기에서 Ph는 C1 - 4알킬(alkyl), C1 -4할로알킬(haloalkyl) 및 할로(halo)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 기(group)에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 -N(CH3)-C(O)-O-C2 - 4알킬 또는 -N(CH3)-C(O)-O-C3 - 6사이클로알킬(cycloalkyl)이고 여기에서 사이클로알킬은 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환되며;
R2은 -C(O)-O-C2 - 4알킬, 사이클로알킬은 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환된 -C(O)-O-C3-6사이클로알킬, -C(O)-C2 - 4알킬, 사이클로알킬은 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환된 -C(O)-C3 - 6사이클로알킬이고, 또는 R2는 하기와 같다:
Figure pct00002
여기에서 T는 결합된 -N=C-와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자(heteroatom)를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-멤버 헤테로아릴 링(heteroaryl ring)을 형성하고;
T는 결합된 -N=C-와 함께 5-멤버 헤테로아릴 링을 형성할 때, R6는 C2 - 4알킬 또는 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환된 C3 - 6사이클로알킬이고, T는 결합된 -N=C-와 함께 6-멤버 헤테로아릴 링을 형성할 때, R6는 C2 - 4알킬, 플루오로(fluoro) 또는 클로로(chloro)이며;
Q는 -O-, -O-CR8H- 또는 -CR8H-O-이고;
X는 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-멤버 헤테로아릴기(group)이고; Q가 -O-CR8H-이면 X는 6-멤버 헤테로아릴기가 아니며;
Y는 결합(bond), -CH2- 또는 -CHMe-이고;
R3 및 R3a는 수소(hydrogen), 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된 것이고, 또는 R7이 시아노(cyano)일때, R3는 메틸일 수 있고; Y가 결합이고, R3 및 R3a는 Y 기에 대하여 오르쏘 위치에 있을 때, 그들은 둘 모두 수소이며;
R4는 수소 또는, Y가 -CH2- 또는 -CHMe-일때, R4는 -CH2-가 페닐 링(phenyl ring)의 *위치와 연결되어 접합된 6-멤버 N-포함 헤테로사이클(fused 6-membered N-containing heterocycle)을 형성할 수 있고;
R5는 하나 또는 그 이상의 플루오로, 클로로, 시아노 또는 메틸기에 의하여 선택적으로 치환된 벤질(benzyl)이며, 또는 R5는 하기와 같다:
Figure pct00003
여기에서 r은 1 또는 2이고 m은 0, 1 또는 2이며;
W는 CH2이고, 또는 r이 2일 때, W는 S일 수 있으며;
W가 CH2일 때, R7은 플루오로 또는 시아노이고, 및 W가 S일 때, R7은 시아노이며; 및
R8는 수소 또는 메틸이다.
한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia)에서 정의된 것과 같은 입체화학(stereochemistry)을 갖고, 상기 화합물은 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다:
Figure pct00004
.
화학식 (Ia)
본 발명의 한 실시예에서, 각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이고, 즉 4-, 5- 또는 6- 멤버 링을 형성한다. 본 발명의 다른 실시예에서 각각의 p는 동일하고, 즉 4- 또는 6-멤버 링을 형성한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 p는 2이다.
Z는 바람직하게 NR2이다.
본 발명의 한 실시예에서 R2는 -C(O)OR4이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, R2는 하기와 같다:
Figure pct00005
.
R2가 하기와 같을 때:
Figure pct00006
상기 언급되었을 수도 있는 결합된 -N=C-와 함께 T에 의하여 형성된 특정 5- 또는 6-멤버 헤테로아릴 링은 옥사디아졸(oxadiazole) 및 피리미딘(pyrimidine)이다.
Q는 바람직하게 -O- 또는 -CR8H-O-이고, 보다 바람직하게는 -CR8H-O-이다.
X는 바람직하게 메타(meta)- 또는 파라(para)-연결된 페닐(phenyl) 또는 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함한 메타 또는 파라 연결된 6-멤버 헤테로아로마틱(heteroaromatic) 링이고, 보다 바람직하게는 파라-연결된 페닐 또는 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 파라 연결된 6-멤버 헤테로아로마틱 링이다.
X는 바람직하게 페닐 또는 피리딜(pyridy)이다.
R3는 바람직하게 플루오로(fluoro)이다.
R4는 바람직하게 수소이다.
R5는 바람직하게 하기와 같다:
Figure pct00007
.
W는 바람직하게 CH2이다.
r은 바람직하게 2이다.
각각의 가변부위에 대한 바람직한 기(group)은 일반적으로 각 가변부위에 대하여 분리되어 상기에 열거되어 있으나, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (I)에서 다수의 또는 각각의 가변부위가 각각의 가변부위에 대한 바람직한 기로부터 선택되는 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 열거된 기(group)의 모든 조합을 포함한다.
언급되었을 수 있는 본 발명의 대표적 화합물은 실시예에서 유리 염가(free base) 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로서 제공되는 것이다.
본 화합물의 분자량은 바람직하게는 800이하, 보다 바람직하게는 600이하이다.
여기서 따로 명시되지 않는 이상, "알킬(alkyl)"은 선형(linear) 또는 가지형(branched) 탄소 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 2차- 및 4차-부틸을 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)" 링이는 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 멤버 N-포함 헤테로아릴 링을 의미한다. 상기 헤테로아릴 링의 예는 피롤일(pyrrolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 티아디아졸일(thiadiazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl) 및 트리아지닐(triazinyl) 이다.
여기서 기술되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 편좌우이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체(optical isomers)를 야기할 수 있다. 본 발명은 상기 가능한 모든 편좌우이성질체 뿐만 아니라 그들의 라세믹(racemic) 혼합물, 그들의 상당히 순수하게 거울상체(enantiomers), 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 구조이성질체 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 구조이성질체 및 분리된 특이적 구조이성질체의 혼합물도 포함한다. 상기 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 과정 동안에, 또는 당업자에게 알려진 라세믹화 또는 에피머화(epimerization) 과정에서 상기 과정들의 생산물은 구조이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 호변체(tautomer)가 존재할 때, 특이적으로 그려지거나 기술된 곳을 제외하고, 본 발명은 어떤 가능한 호변체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화합물(solvate) 및 동질이상체(polymorphic form)의 형태로 존재할 때, 본 발명은 어떤 가능한 용매화합물 및 동질이상체를 포함한다. 용매화합물을 형성하는 용제(solvent)의 형태는 상기 용제가 약학적으로 허용가능한 이상 특정적으로 제한되지 않는다. 예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 또는 그와 같은 것을 사용할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"의 용어는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성일 때, 그것의 상응하는 염은 무기염기 및 유기염기를 포함한 약학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 상기 무기염기(inorganic bases)로부터 유래한 염(salt)는 알루미늄(aluminum), 암모늄(ammonium), 칼슘(calcium), 쿠퍼(cooper, ic 및 ous), 페릭(ferric), 페로스(ferrous), 리튬(lithium), 마그네슘(magnesium), 포타슘(potassium), 소듐(sodium), 징크(zinc) 및 그와 같은 염을 포함한다. 구체적으로 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성염은 1차, 2차 및 3차 아민, 뿐만 아니라 고리 아민(cyclic amines) 및 자연적으로 생성된 및 합성된 치환된 아민과 같은 치환된 아민을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기는 아르기닌(arginine). 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N',N'-디벤질에틸렌아민(N',N'-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(dimethylaminoethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸몰포린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 하이드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민(isopropylamine), 리신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 몰포린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민 레진(polyamine resins), 프로케인(procaine), 퓨린(purines), 테오브로마인(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine) 및 그와 같은 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기일 때, 그것의 상응하는 염은 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 산은 벤젠술포닉산(benzenesulfonic), 벤조익(benzoic), 캄포르술포닉(camphorsulfonic), 시트릭(citric), 에탄술포닉(ethanesulfonic), 푸마릭(fumaric), 글루코닉(gluconic), 글루타믹(glutamic), 하이드로브로믹(hydrobromic), 하이드로클로릭(hydrochloric), 이세티오닉(isethionic), 락틱(lactic), 말레익(maleic), 말릭(malic), 만델릭(mandelic), 메탄술포닉(methanesulfonic), 뮤식(mucic), 니트릭(nitric), 파모닉(pamoic), 판토테닉(pantothenic), 포스포릭(phosphoric), 숙시닉(succinic), 술푸릭(sulfuric), 타르타닉(tartaric), p-톨루엔술포닉 산(p-toluenesulfonic acid) 및 그와 같은 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 약학적 용도를 위한 것이기 때문에, 그들은 바람직하게 상당하게 순수한, 예를 들면 최소한 60% 순수한, 보다 적절하게는 최소한 75% 순수한, 특히 최소한 98% 순수한(%는 염기의 무게에 대한 무게이다) 형태로 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 하기에 기술된 것과 같이 제조될 수 있고, 여기에서 R1, R2, R3, R3a, R5, R6, R7, R8, X, Y, W, Q, Z, m, p 및 r은 화학식 (I)에 대해 정의된 것과 같다. PG는 보호기, Hal은 할로겐 및 Tf는 트리플레이트(triflate)이다.
p가 2이고, Q가 -O- 또는 -CR8H-O-일 때, X는 2-피리딜 또는 2-피리미딜이고, R2는 -C(O)-O-C2-4 알킬이 아닐 때 화학식 (I)의 화합물은 개요도 1에서 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. 예를 들면 80℃에서 DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식(IV)의 화합물은 화학식(III)의 보로네이트(boronate)와 화학식(II)의 트리플레이트의 반응에 의해 합성될 수 있다. 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 150℃에서 THF와 같은 적절한 용제에서 KOtBu와 같은 표준 조건하에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식(V)의 알코올과 화학식 (IV)의 아릴 할라이드의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여 아민 기능의 탈보호(deprotection)는 상기에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 I
Figure pct00008

p는 2이고, Q는 -O- 또는 -CR8H-O-이며, X는 2-피리딜 또는 2-피리미딜이고 및 R2는 -C(O)-O-C2-4 알킬인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 2에서 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. 화학식 (VIII)의 아릴 브로마이드(aryl bromide)는 60℃에서 THF와 같은 적절한 용제에서 NaH와 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식(VII)의 아릴 클로라이드(aryl chloride)와 화학식 (V)의 알코올의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 화학식(IX)의 아릴 보로네이트(aryl boronate)는, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디틀로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}와 같은 적절한 촉매제의 존재하에, 1,4-디옥산(1,4-dioxane)와 같은 적당한 용제의 110℃에서 화학식 (VIII)의 아릴 브로마이드 및 비스(피나콜라토)디보혼[bis(pinacolato)diboron]의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)의 80℃에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (IX)의 보로네이트(boronate)와 화학식 (II)의 트리플레이트(triflate)의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 2
Figure pct00009

p는 2이고, Q는 -O- 또는 -CR8H-O-이고 X는 페닐인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 3에서 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. 예를 들면 아조디카르복실릭 디피페리디드(azodecarboxylic dipiperidide) 및 트리부틸포스핀(tributylphosphine)를 사용한 미츠노부 조건(Mitsunobu conditions) 하에서, 화학식 (XI)의 아릴 할리드(aryl hallid)는 페놀 (X)와 화학식 (V)의 알코올의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 1,4-디옥산와 같은 적절한 용제의 110℃에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}와 같은 적절한 촉매제의 존재하에, 화학식 (XII)의 아릴 보로네이트는 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron]과 화학식 (XI)의 아릴 할리드의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면 마이크로웨이브 작용기에서 DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)의 80℃에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식 (VI)는 화학식 (XII)의 보로네이트와 화학식 (II)의 트리플레이트의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 3
Figure pct00010

p는 2이고, Q는 -O- 또는 -CR8H-O-이고 X는 5-피리딜 또는 5-피리미딜인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 4에서 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. 예를 들면 아조디카르복실릭 디피페리디드(azodecarboxylic dipiperidide) 및 트리부틸포스핀(tributylphosphine)를 사용한 미츠노부 조건(Mitsunobu conditions) 하에서, 화학식 (XIII)의 아릴 브로마이드(aryl bromide)와 화학식 (V)의 알코올의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면 마이크로웨이브 작용기에서 80℃로 DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식 (VI)는 화학식 (VIII)의 아릴브로마이드와 화학식 (XIV)의 보로네이트의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 4
Figure pct00011

p는 2이고, Q는 -O- 또는 -CR8H-O-이고 X는 페닐인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 5에서 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에, DCM과 같은 적절한 용제에서 메탄술포닐 클로라이드와 화학식(XV)의 반응에 의해 화학식 (XVI)의 메실레이트(Mesylates)를 제조할 수 있다. NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에, THF와 같은 적절한 용제에서, 화학식(XI)의 아릴 브로마이드(Aryl bromides)는 화학식 (XVI)의 메실레이트(Mesylates)와 화학식 (XVII)의 알코올의 반응에 의해 제조될 수 있다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}과 같은 적절한 촉매제의 존재하에, 1,4-디옥산과 같은 적절한 용제의 110℃에서, 화학식 (XII)의 아릴 보로네이트는 화학식 (XI)의 아릴 할리드(aryl halid) 및 비스(디페닐포스피노)디보론의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 마이크로웨이브 작용기에서 80℃로 DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (II)의 트리플레이트와 화학식 (XII)의 보로네이트의 반응으로써 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 5
Figure pct00012

p는 1이고 X는 2-피리딜 또는 2-피리미딜인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 6에서 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. NaH와 같은 적절한 염기의 존재하에서, DMF와 같은 적절한 용제의 60℃에서, 화학식 (VIII)의 아릴 브로마이드(aryl bromide)는 화학식(V)의 알코올과 화학식 (VII)의 아릴 브로마이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 마이크로웨이브 작용기에서 80℃로 DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VIII)의 아릴 브로마이드와 화학식 (XIV)의 보로네이트(boronate)의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 6
Figure pct00013

p는 1이고 X는 페닐, 5-피리딜 또는 5-피리미딜인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 7에 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. 화학식(VIII)의 아릴 브로마이드는, 예를 들면 아조디카르복실릭 디피페리디드(azodicarboxylic dipiperidide) 및 트리부틸포스핀(tributylphosphine)를 사용한 미츠노부 조건(Mitsunobu conditions) 하에서, 화학식 (V)의 알코올과 화학식(XIII)의 아릴 브로마이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은, 예를 들면 마이크로웨이브 작용기에서 80℃로 DMF/물과 같은 적절한 용제(solvent)에서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}를 사용한 스즈키(Suzuki) 조건하에서, 화학식 (VIII)의 아릴 브로마이드와 화학식 (XIV)의 보로네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 7
Figure pct00014

p는 2이고, Q는 -O-CR8H-이고 X는 옥사디아졸-3-일(oxadiazol-3-yl)인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 8에 기술된 개요와 같이 합성될 수 있다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}과 같은적절한 촉매제의 존재하에서, DMF와 같은 적절한 용제의 70℃에서, 화학식(XVIII)의 니트릴(nitrile)을 화학식(II)의 트리플레이트(triflate)와 ZnCN의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XIX)의 아미독심(amidoxime)은 K2CO3와 같은 적절한 염기의 존재하에, 에탄올/물과 같은 적절한 용제의 78℃에서 화학식 (XVII)의 니트릴과 하이드록시아민 하이드로클로라이드(hydroxyamine hydrochloride)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate) 및 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 표준 조건하에서, DMF와 같은 적절한 용제에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (XIX)의 아미독심과 화학식(XX)의 산의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개요도 8
Figure pct00015

p는 2이고, Q는 -O-CR8H-이고 X는 옥사디아졸-5-일(oxadiazol-5-yl)인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 9에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 팔라듐 아세테이트와 같은 적절한 촉매제하에, DMF와 같은 적절한 용제의 80℃에서, 화학식 (XXI)의 산은 화학식 (II)의 트리플레이트와 일산화탄소(carbon monoxide)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate) 및 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 표준조건하에서, 화학식 (XXI)의 산과 화학식(XXII)의 아미독심(amidoxime)의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다
개요도 9
Figure pct00016

p는 2이고, Q는 -O-CR8H- 이고, X는 티아졸-2-일(thiazol-2-yl)인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 10에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 물/DMSO와 같은 적절한 용제에서, 화학식 (XXII)의 아미드(amide)는 화학식(XVII)의 니트릴(nitrile)과 하이드로겐 퍼옥시드(hydrogen peroxide)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XXIV)의 티오아미드(thioamide)는 예를 들면 로에슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용한 표준 조건에서, 톨루엔과 같은 적절한 용제의 환류하에서 화학식 (XXII)의 아미드의 반응에 의해서 제조될 수 있다. K2CO3 와 같은 적절한 염기의 존재하에, 아세통과 같은 적절한 용제에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (XXIV)의 티오아미드와 화학식 (XXV)의 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다
개요도 10
Figure pct00017

p는 2이고, Q는 -O-CR8H-이고 X는 티아졸-4-일(thiazol-4-yl)인 화학식 (I)의 화합물은 개요도 11에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXVI)의 케톤은 팔라듐 아세테이트와 같은 적절한 촉매제의 존재 하에서, DMF와 같은 적절한 용제의 80℃에서, 화학식 (II)의 트리플레이트와 비닐부틸에테르(vinylbutylether)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그 후 상온의 수용성 HCl 용액에서 증진된다. 화학식 (XXVII)의 브로모케톤(bromoketone)은 THF와 같은 적절한 용제에서, 화학식 (XXVI)의 케톤과 트리메틸페닐암모튬 트ㅌ리브로마이드(trimethylphenylammonium tribromide)와 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 표준 한쯔시 조건(standard Hantzsch conditions)에서, 예를 들면 상온의 에탄올과 같은 조건에서, 화학식 (XXVI)의 브로모케톤과 화학식 (XXVIII)의 티오아미드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여, 아민 기능의 탈보호는 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다
개요도 11
Figure pct00018

화학식 (XIV)의 화합물은 개요도 12에서 기술되는 개요와 같이 제조될 수 있다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium}과 같은 적절한 촉매제의 존재하에서, 1,4-디옥산과 같은 적절한 용제의 110℃에서, 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (II)의 트리플레이트(triflate)와 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron]의 반응에 의해 제조될 수 있다.
개요도 12
Figure pct00019

R5는 벤질(benzyl)인 화학식 (II)의 화합물은 개요도 13에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXX)의 알데히드(aldehydes)는 예를 들면 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide)와 같은 표준 조건에서, 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 적절한 용제 상온에서, 화학식 (XXIX)의 페놀(phenol)의 전환에 제조될 수 있다. 화학식 (XXXI)의 아민은 화학식 (XXX)의 알데히드와 LiHMD의 반응, 그 후 상기 결과의 이민(imine)과 적절한 그리그나드 시약(Grignard reagent)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 디-털트-부틸디카르보네이트(di-tert-butyldicarbonate)를 사용하여, 상기 결과의 아민기(amine group)의 보호는 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
개요도 13
Figure pct00020

R5는 아미드(amide)이고, W는CH2 또는 S 이며, m은 1이고 R7은 시아노(cyano) 인 화학식 (II)의 화합물은 개요도 14에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 아미드는 예를 들면 HOBT 및 EDCI와 같은 표준 아미드 결합 조건(standard amide coupling condition)에서, DCM과 같은 적절한 용제에서, 화학식 (XXXII)의 산과 적절한 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide)와같은 표준조건에서, 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 적절한 용제 상온에서, 화학식 (XXXIV)의 트리플레이트(triflate)는 화학식 (XXXIII)의 아미드의 전환에 의해서 제조될 수 있다. 상기 기술된 것과 같이, 트리플루오로아세틱 안하이드리드(trifluoroacetic anhydride) 및 피리딘(pyridine)과 같은 표준 탈수화 조건에서, THF와 같은 적절한 용제에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (XXXIV)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
개요도 14
Figure pct00021

R5는 아미드이고 R7 는 시아노가 아닌 화학식 (II)의 화합물은 개요도 15에 기술된 개요에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 HOBT 및 EDCI와 같은 표준 아미드 결합 조건(standard amide coupling condition)에서, DCM과 같은 적절한 용제에서, 화학식 (XXXV)의 아미드는 화학식 (XXXII)의 산과 적절한 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide)와 같은 표준 조건에서, 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 적절한 용제 상온에서, 화학식 (II)의 트리플레이트는 화학식 (XXXIII)의 아미드의 전환에 의해서 제조될 수 있다.
개요도 15
Figure pct00022

특히, R3가 플루오린(fluorine)이고, R3a가 수소이며, Y가 CHMe이고 R4가 수소인 화학식 (XXXII)의 키랄 화합물은 개요도 16에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXXVII)의 화합물은 THF와 같은 적절한 용제에서, 환류 조건(reflux conditions)하에, 4-벤질옥시-2-플루오로벤즈알데히드(4-benzyloxy-2-fluorobenzaldehyde, XXXVI) 및 메틸(트리페닐포스포라닐이딘)아세테이트[methyl (triphenylphosphoranylidene)acetate]의 반응에 의해 합성될 수 있다. 상기 결과의 카르복실 산과 활성화되는 사포닌화(Saponification)는, 예를 들면, n-부틸리튬(n-butyllithium)과 같은 적절한 염기와 함께 탈양자화(deprotonation)되는 (R)-(-)-4-페닐l-2-옥사졸리딘온[(R)-(-)-4-phenyl-2-oxazolidinone]와 반응하는 피발로일 클로라이드()와 함께 화학식 (XXXIX)의 화합물을 제공한다. THF와 같은 적절한 용제에서, 디메틸 술피드(dimethyl sufide), 메틸 마그네슘 브로마이드(methyl magnesium bromide) 및 쿠퍼 (I) 브로마이드-디메틸 술피드(copper (I) bromide-dimethyl sulfide )의 반응은 화학식 (XL)의 화합물을 제공한다. 그 후 N,N, N' , N' -테트라메틸구아니디니윰 아자이드(N,N, N' , N' -tetramethylguanidinium azide)와 반응한 디부틸보론트리플레이트(dibutylborontriflate) 및 N-브로모숙시니미드(N-bromosuccinimide)와의 반응은 화학식 (XLII)의 화합물을 제공한다. 하이드로겐 퍼옥시드(hydrogen peroxide) 및 소듐 하이드록시드(sodium hydroxide)로 페닐옥사졸이딘-2-온(phenyloxazolidin-2-one) 기의 제거는 화학식 (XLIII)의 화합물을 제공한다. 표준 조건하에서, 제거, 그 후 예를 들면 디-털트-부틸디카르보네이트(di-tert-butyldicarbonate)를 이용한 상기 결과의 아민기의 보호는 상기 기술된 것과 같이 화학식 (XXXII)의 화합물을 제공한다.
개요도 16
Figure pct00023

특히, R3는 플루오린(fluorine)이고, R3a는 수소이며, Y는 CH2이고 R4는 수소인 화학식 (XXXII)의 화합물은 개요도 17에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 화학식(XLVI)의 화합물은 아세틱 안하이드리드(acetic anhydride), 120℃에서 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde, XLV)와 소듐 아세테이트(sodium acetate) 및 아세틸아미노아세틱 산(acetylaminoacetic acid)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 표준 조건 하에서, 상기 결과의 알케노익 산(alkenoic acid, XLVI)의 제거는 화학식 (XLVII)의 라세믹 화합물(racemic compound)을 제공한다. [Rh(cod)(PP)]OTf 및 (S,S)-Et-Duphos와 같은 키랄 촉매제(chiral catalyst)를 이용한 알케노익 산(XLVI)의 제거는 화학식 (XLVII)의 화합물을 높은 거울상체(enantiomer)를 과량으로 제공한다. 표준 산성 조건에서, 아세틸 그룹의 제거, 그 후 디-털트-부틸디카르보네이트(di-tert-butyldicarbonate)를 이용한 상기 결과의 아민기의 보호는 상기 기술된 것과 같이 화학식 (XXXII)의 화합물을 제공한다.
개요도 17
Figure pct00024

p는 2이고 Q는 -O-CR8H-인 화학식 (XXV)의 화합물은 개요도 18에 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 상기 기술된 것과 같이, K2CO3와 같은 적절한 염기의 존재하에, DMF와 같은 적절한 용제에서, 화학식 (XVII)의 알코올은 1,3-디클로로아세톤을 처리하여 화학식 (XXV)의 화합물을 제공할 수 있다.
개요도 18
Figure pct00025

p는 2이고 Q는 -O-CR8H-인 화학식 (XXVIII)의 화합물은 개요도 19에서 기술된 개요와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면 HOBT 및 EDCI와 같은 표준 아미드 결합 조건에서, DCM과 같은 적절한 용제에서, 화학식 (XLIX)의 아미드는 화학식 (XX)의 산과 적절한 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 로에슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용한 표준 조건에서, 톨루엔과 같은 적절한 용제의 환류(reflux)하에, 화학식 (XXVIII)의 티오아미드(thioamide)는 화학식 (XLIX)의 아미드의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
개요도 19
Figure pct00026

화학식 (I)의 다른 화합물은 상기 기술된 것과 동일한 방법에 의해 또는 그 자체의 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대한 자세한 사항은 실시예에서 찾아볼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 최소한 2개, 예를 들면 5 내지 1000개의 화합물, 보다 바람직하게는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리(compound library)로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 결합의"분리(split) 및 혼합(mix)" 접근에 의하여 또는 용액(solution) 또는 당업자에게 알려진 과정을 사용하여 고체 상 화학(solid phase chemistry)를 사용한 다수의 평행한 합성에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 합성 동안에, 중간 화합물의 불안정한 기능기, 예를 들면 하이드록시(hydroxy), 카르복시(carboxy) 및 아미노기(amino group)는 보호될 수 있다. 보호기(protecting group)는 화학식 (I)의 화합물 합성의 어떤 단계에서도 제거될 수 있거나 또는 화학식 (I)의 최종 화합물에 존재할 수 있다. 다양한 불안정한 기능기가 보호될 수 있는 방법 및 그 결과 보호된 유도체를 절단하는 방법에 대한 종합적인 의견은, 예를 들면, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition에 나타난다.
상기 기술된 것과 같이 화학식 (I)의 화합물 및 그의 중간체 생산을 위한 과정은 본 발명 측면에 포함될 수 있다.
상기 개요도 또는 실시예에서 정의된 어떤 신규한 중간체는 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러므로 상기에 기술된 것과 같이 본 발명의 측면에 따라서 화학식 II, IV, VI, XIV, XVIII, XIX, XXI, XXIII, XXIV, XXIV, XXVI, XXVII, XXXI, XXXIV 중 하나의 화합물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물에 관련하여 상기 언급한 가변 부위에 대한 바람직한 예도 중간체 화합물에 적용된다.
상기 가르킨 것과 같이 본 발명의 화합물은GPR119 작용제로서, 예를 들면 당뇨병의 피료 및/또는 예방에 유용하다. 상기 용도에서 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이중의 GPR119작용제/DPP-IV 억제제로서, 예를 들면 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 상기 용도에서, 본 발명의 화학물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 약학제로서 사용을 위해 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 전달체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 조성물은 약학적으로 허용가능한 전달체 및 본 발명 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비독성의 치료적 유효량으로 구성된다.
또한, 본 발명은 GPR119 및 선택적으로 DPP-IV를 조절함으로써 질병의 치료에 대한 약학적 조성물을 제공하고, 그 결과 약학적으로 허용가능한 전달체 및 본 발명 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 비독성의 치료적 유효량을 포함하는 당뇨병의 예방적 또는 치료적 처리를 야기한다.
약학적 조성물은 선택적으로 다른 치료적 성분 또는 증강제를 포함할 수 있다. 비록 어떤 주어진 경우에서 가장 적절한 경로(route)는 상기 활성 성분이 투여될 특정 숙주, 및 특성 및 질환의 심각도에 따라 상이하지만, 상기 조성물은 구강, 직강, 국부성 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함) 투여에 적절한 조성물을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 약학 업계에 잘 알려진 어떤 방법에 의해 유닛 용량 형태로 편리하게 나타낼 수 있다.
관습적으로, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 밀접한 혼합에서 보편적인 약학적 합성 기술에 따라 약학적 전달체와 함께 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 상기 전달체는 투여, 예를 들면 구강 또는 비구강(정맥내를 포함)을 위한 바람직한 조제의 형태에 따라 다양한 형체로 될 수 있다.
따라서, 약학적 조성물은 활설 성분의 미리결정된 양을 포함하는 캡슐, 카시에(cachet) 또는 타블렛과 같은 구강투여에 적정한 별개의 유닛으로서 나타날 수 있다. 또한, 상기 조성물은 파우터로서, 과립으로서, 수용액 액체에서 서스펜션으로서, 비수용성 액체로서, 물 안의 오일 이멀젼(oil-in-water emulsion)으로서, 또는 오일 안 물의 액체 이멀젼으로서 나타낼 수 있다. 상기 언급된 일반적인 용량 형태 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 조절된 분비 수단 및/또는 운반 장치에 따라 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학의 방법 어떤것에 의해서도 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 필요 성분으로 구성된 운반체와 함께 활성 성분과 관련하여 제공하는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 조성물은 액체 전달체 또는 잘 분리된 고체 전달체 또는 그 둘 모두와 함께 단일하게 그리고 밀접하게 혼합된 상기 활성 성분에 의하여 제조된다. 상기 생산물은 그 후 편리하게 바람직한 제시로 형태화된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 함게 조합되어 약학적 조성물에서 포함된다.
적용된 상기 약학적 전달체는, 예를 들면 고체, 액체 및 기체일 수 있다. 고체 전달체의 예는 락토오즈(lactose), 테라 알바(terra alba), 수크로오즈(sucrose), 탈릭(talic), 젤라틴(gelatin), 아가(agar), 펙틴(pectin), 아카시아(acacia), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및스테아릭산(stearic acid)이다. 액체 전달체의 예는 설탕 시럽, 땅콩오일, 올리브 오일 및 물이다. 기체 전달체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
구강 형태의 조성물을 제조하는데 있어서, 편리한 약학적 매체 어떤것도 적용될 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜(glycols), 오일, 알코올, 감미제, 보존제, 착색제, 및 그과 같은 것을 서스펜션, 엘릭시즈제(elixirs) 및 용액과 같은 구강 액제 제조 형성을 위해 사용할 수 있다; 반면에 전분, 설탕, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 희석제, 과립제, 윤활유, 결합제, 붕해제 및 그와 같은 것을 파우더, 캡슐 및 타블렛과 같은 구강 고체 제조 형태하기 위해 사용할 수 있고, 투여의 수월성때문에, 타블렛 및 캡슐은 고체 약학적 전달체가 적용되는 바람직한 구강 용량 유닛이다. 선택적으로, 타블렛은 표준 수용성 또는 비수용성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 타블렛은 선택적으로 하나 또는 그이상의 필요한 성분 또는 증강제의 압축 또는 몰드(mold)에 의해 준비될 수 있다. 압축된 타블렛은 적당한 기계에서 활성 성분을 선택적으로 결합제, 윤활유, 비활성 희석제, 표면활성제또는 분산제와 혼합된 파우더 또는 과립과 같이 자유롭게 흐르는 형태(free-flowing form)에서 압축됨으로써 제조될 수 있다. 몰드된 타블렛은 적절한 기계에서 비활성 액체 희석제와 함께 수분을 함유한, 파우더된 화합물의 혼합물을 몰드함으로써 제조될 수 있다. 각각의 타블렛은 바람직하게 약 0.05mg 내지 약 5g의 활성 성분을 포함하고 각 캐시에 또는 캡슐도 바랍직하게 약 0.05mg 내지 약 5g의 활성 성분을 포함한다.
예를 들면, 인간에게 경구 투여를 위한 제형은 총 조성물의 약 5 내지 95 퍼센트로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 전달체 물질과 함께 합성된 활성 성분의 약 0.5mg 내지 약 5g을 포함할 수 있다. 유닛 용량 형태는 일반적으로 약 1mg 내지2g의 활성성분, 일반적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, 또는 1000mg을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 약학적 조성물은 용액으로서 또는 물에서 활성 화합물의 서스펜션으로서 제조될 수 있다. 적절한 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose)와 같은 것은 포함될 수 있다. 붕해제오 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일에서 그들의 혼합물에서 준비될 수 있다. 또한, 보존제는 치명적인 미생물의 성장을 억제하기 위해 본발명에 포함될 수 있다.
주입가능한 용도(injectable use)에 적절한 본 발명의 약학적 조성물은 살균한 수용성 용액 또는 분산(dispersion)을 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 상기 살균하고 주입가능한 용액 또는 분산의 임시변통 제조를 위한 살균된 파우더의 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주입가능한 형태는 반드시 살균되어야 하고, 수월한 흡입성(syringability)을 위해 효과적으로 유동성있어야 한다. 약학적 조성물은 반드시 제조 및 저장의 조건하에서 안정적이여야 한다: 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물에 오염되는 활동으로부터 보호되어야 한다. 전달체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(polyol)[예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴레에틸렌 글리콜)], 식물성 오일 및 그들의 적절한 혼합물을 포함하는 용제 또는 분산 매질(dispersion media)일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 국부성 용도, 예를 들면 애로솔(aerosol), 크림, 연고(ointment), 로션, 살포제(dusting powder), 또는 그와 같은 것에 적절한 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에서의 용도를 위해 적절한 형태일 수 있다. 상기 제형은 보편적인 공정 방법을 통해 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 제조될 수 있다. 그 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5wt% 내지10wt%의 상기 화합물과 함께 혼합함으로써 바람직한 균일성을 갖는 크림 또는 연고를 제공하기 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위해 적절한 형태일 수 있고, 여기에서 그 전달체는 고체이다. 상기 혼합물은 유닛 농도 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 전달체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 상기 좌약은 편리하게는 몰드에서 굳고(chilling) 제형화된 후 부드럽거나 또는 녹는 전달체과 상기 조성물의 초기 혼합에 의해 형성될 수 있다.
상기 언급한 전달체 성분 뿐만 아니라, 상기 기술된 약학적 제형은 적절하게 하나 또는 그 이상의 추가적 전달체 성분, 예를 들면 희석제, 버퍼, 착향료, 결합제, 계면활성제, 티크너(thinkener), 윤활유, 보존제(항산화제를 포함) 및 그와 같은 것을 포함할 수 있다. 또한, 다른 증강제도 수여자의 혈액과 등장을 이루는 제형을 제공하기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 파우더 또는 액체 형태에서 제조될 수 있다.
일반적으로, 하루에 체중의 0.01mg/kg 내지 약 150mg/kg의 요구에서의 용량 수준은 상기 명시된 질환의 치료에 유용하고, 또한 그렇지 않으면 하루에 한 환자에게 약 0.5mg 내지약 0.7g은 유용하다. 예를 들어, 비만은 효과적으로 하루에 체중의 1kg당 0.01 내지50mg의 화합물, 또는 하루에 환자당 0,5mg 내지3.5g 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 어떤 특정 환자에게 특이적 농도 수준은 나이, 몸무게, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 배설률, 약물의 조합 및 치료중의 특정 질환의 심각도등을 포함한 다양한 요소들에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물은 GPR119 및 선택적으로 DPP-IV가 기능을 하는 질환이나 또는 질병의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 필요한 개체에 투여하는 방법을 포함하는, GPR119 및 선택적으로 DPP0IV가 기능을 하는 질환이나 질병의 치료를 위한 방법을 제공한다. 상기 질병 또는 질환은 당뇨병, 비만, 손상된 글루코오즈 내성, 인슐린 저항성, 및 신경장애, 신장애(nephropathy), 망막증, 백내장, 심혈관 합병증 및 이상지질혈증(dyslipidaemia)을 포함하는 당뇨 합병증을 포함한다. 또한, 기능적 소화불량을 초래하는 흡수한(ingested) 지방에 대해 비정상 감각을 가지는 환자에 대한 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 대사성 신드롬(신드롬 X), 손상된 글루코오즈 내성, 과지질혈증, 과중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압과 같은 대사성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 필요한 개체에 투여하는 방법을 포함하는, 제 2형 당뇨병 치료를 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 필요한 개체에 투여하는 방법을 포함하는, 비만, 대사성 신드롬(신드롬 X), 손상된 글루코오즈 내성, 과지질혈증, 과중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 고혈압의 치료를 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 질환의 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 방법에서, "치료(treatment)"는 치료적(therapeutic) 및 예방적 치료 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료를 위해 알려진 화합물 또는 혼합 치료법에 비해 이점을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다. 다른 치료적 활성 화합물은 본 발명의 화합물과 동일하거나 또는 상이한 질병 또는 질환의 치료를 위한 것일 수 있다. 치료적인 활성 화합물은 동시에, 연속적으로 또는 분리되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비만 및/또는 당뇨병의 치료를 위한 다른 활성 화합물, 예를 들면 인슐린 및 인슐린 유사체, 위 리파아제 억제제, 췌장 리파아제 억제제, 술포닉 유레아 및 유도체, 예를 들면 메트포르민(metformin)과 같은 바이구아니드(biguanides), α2 작용제, 글리타좀(glitazone), PPAR-γ 작용제, 혼합된 PPAR-α/γ작용제, RXR 작용제, 지방산 산화 억제제, α-글루코시다아제 억제제, β-작용제, 포스포디에스테르라아제(phosphodiesterase) 억제제, 지질 저하제, 글루카곤 포스포릴라아제 억제제, 예를 들면 췌장 리파아제 억제제 MCH-1 길항제 및 CB-1 길항제[또는 역 작용제(inverse agonist)]와 같은 항비만제, 아밀린 길항제, 리폭시게나아제(lipoxygenase) 억제제, 소모스타틴(somostatin) 유사체, 글루코기나아제(glucokinase) 활성제, 글루카곤 길항제, 인슐린 신호 작용제, PTP1B 억제제, 글루코네오제네시스(gluconeogenesis) 억제제, 항리포리틱제(antilypolitic agents), GSK 억제제, 갈라닌 수용체 작용제, 아노렉틱제(anorectic agent), CCK 수용체 작용제, 렙틴, 세로토너직/도파미너직(serotonergic/dopaminergic ) 항비만 약물, 시부트라민(sibutramine)과 같은 재흡수 억제제(reuptake inhibitors), CRF 길항제, CRF 결합 단백질, 티로미메틱 화합물(thyromimetic compound), 알도오즈 제거효소(aldose reductase) 억제제, 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 수용체 길항제, NHE-1 억제제 또는 소르비톨 탈수소화효소(sorbitol dehydrogenase) 억제제와 함께 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 최소한 하나의 다른 물질, 예를 들면 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 다른 물질의 투여를 포함하는 병용요법(Combination therapy)은 본 발명의 또 다른 측면을 나타낸다.
또한, 본 발명은 인간과 같은 포유류에서 당뇨병을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 물질, 예를 들면 당뇨병 또는 비만의 치료를 위한 다른 물질을 그것이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 당뇨병 치료를 위한 또 다른 물질의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 또 다른 약제와의 조합에서 용도에 대한 당뇨병 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 물질은 공동투여될 수 있거나, 또는 연속적으로 또는 분리되어 투여될 수 있다.
공동투여는 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 물질을 포함하는 제형의 투여, 또는 각가의 물질의 상이한 제형의 동시 또는 분리된 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다른 물질의 약학적 프로파일이 허용되는 곳에서, 두가지 물질의 공동 투여는 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 허용가능한 염, 및 당뇨병 치료를 위한 약제의 제조에서 또 다른 물질을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 항당뇨제, 및 약학적으로 허용가능한 전달체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 기술된 방법에서 상기 약학적 조성물의 사용을 포함한다.
여기 구체화에서 언급되는 특허, 특허 출원을 포함하지만 그로 제한되지 않는 모든 공개는 전적인 개시로서 각각의 공개가 특이적으로 그리고 각각으로서 여기에서 참조문헌에 의해 통합되는 것으로 가르켜진다면 참조문헌에 의해 통합된다.
이제, 본 발명은 실례적 목적을 위해 하기 실시예에 대한 참조문헌에 의해 기술될 것이지만, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[ 실시예 ]
재료 및 방법
컬럼 크로마토그래피는 상이하게 구체화되지 않는 이상 SiO2(40-63mesh)에서 수행되었다. LCMS 데이터는 하기와 같이 수득되었다: 아틀란티스(Atlantis) 3μC18 컬럼[3.0x20.0mm, 유동률(flow rate)= 0.85mL/분] 0.1% HCO2H를 포함한 H2O-CH3CN 용액으로 용리하여 220nm에서 6분 동안 UV 탐지. 구배 정보(Gradient information): 0.0-0.3분 100% H2O; 0.3-4.25분: 10% H2O-90% CH3CN까지 랩프(ramp); 4.25-4.4분: 100% CH3CN 4.4-4.9분까지 램프: 100% CH3CN; 4.9-6.0분에서 유지: 100% H2O로 돌아옴. 질량 스펙트라(mass spectra)는 양성(ES+) 또는 음성(ES-) 이온 모드 중 하나에서 전자스프레이(electrospray) 이온화 물질을 사용하여 수득되었다.
LCMS 데이터(방법 2)는 하기와 같이 수득되었다: 크로모리스 스피드ROD 커컬럼(Cromolith SpeedROD column) (4.6x50.0monolith, 유동률=3.0mL/분) 0.1% TFA를 포함하는 H2O-CH3CN 용액으로 용리하여 3분 동안 220nm에서 UV 탐지. 구배 정보: 0-2분: 99% H2O 1% MeCN 내지 100% MeCN; 2-3분: 100% CH3CN에서 유지. 질량 스펙트라(mass spectra)는 양성(ES+) 모드에서 전자스프레이(electrospray) 이온화 물질을 사용하여 수득되었다.
키랄(chiral)-HPLC는 Daicel chiralpak IA 250x20nm, 5μM 컬럼에서 수행되었다.
약자 및 두 문자어(acronyms): Ac: 아세틸; AcOH: 아세틱 산; ADDP: 아조디카르족실 디피페리디드(Azodicarboxylic dipiperidide); Boc: 털트-부틸옥시카르보닐(tert-butyloxycarbonyl); t-Bu: 털트-부틸(tert-Butyl); DBU: 1,8-디아라비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔{1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene}; DCE: 1,2-디클로로에탄(1,2-Dichloroethane); DCM: 디클로로메탄(Dichloromethane); DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine); DMF: 디메틸포르마마이드(Dimethylformamide); EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드[1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride; EtOH: 에탄올; Et: 에틸; EtOAc: 에틸 아세테이트(Ethyl acetate); eq: 등가물(Equivalents); h: 시간(시간들); min: 분/분들; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트[O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate]; HCl: 염산(Hydrochloric acid); HPLC: 고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography); H2O: 물; HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole); IH: 이소헥산(Isohexane); LiHMDS: 리튬 비스(트리베틸실일)아미드[Lithium bis(trimethylsilyl)amide]; MeOH: 메탄올(Methanol); Me: 메틸; MeCN: 아세토니트릴(Acetonitrile); MP: 마크로포러스폴리스티렌(Macroporous Polystyrene); MgSO4: 마그네슘 술페이트(Magnesium sulphate); MTBE: 메틸 털트-부틸 에테르(Methyl tert-butyl ether); Na2CO3: 소듐 카르보네이트(Sodium carbonate); Na2SO3: 소듐 술피트(Sodium sulfite); Na2SO4: 소듐 술페이트(Sodium sulphate); NaHCO3: 소듐 하이드로겐 카르보네이트(Sodium hydrogen carbonate); NaOH: 소듐 하이드록시드(Sodium hydroxide); NH4Cl: 암모늄 클로라이드(Ammonium chloride); PBu3: 트리-털트-부틸 포스핀(tri-tert-butyl phosphine); PE-AX 컬럼: 실리카 기본 4기 아민 컬럼(silica based quaternary amine column); RP: 역상(Reverse Phase); RT: 보유 시간(Retention time); r.t.: 상온(Room temperature); sat: 포화된(Saturated); SiO2: 실리카(Silica); TBAF: 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드(Tetra-butyl ammonium fluoride); THF: 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran); TFA: 트리플루로아세틱 산(Trifluoroacetic acid); TFAA: 트리플루오아세틱 안하이드리드(Trifluoroacetic anhydride); TMS: 트리메틸실일(Trimethylsilyl).
하기 화합물의 합성은 다른 곳에서도 기술되었다: [1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일]메탄올:{[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]methanol}: Jing et . al ., WO2008/070692; (4-하이드록시사이클로헥실)메틸카르바믹 산 이소프로필 에스테르[(4-hydroxycyclohexyl)methylcarbamic acid isopropyl ester]: Ackermann et . al ., WO02/014267; 4-카르복시메톡시피페리딘-1-카르목실릭 산 이소프로필 에스테르(4-carboxymethoxypiperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester): Fyfe et . al ., WO2007/116229. 모든 다른 화합물은 상업적 재원으로부터 이용가능하다.
제조 1: 4-하이드록시메틸 피페리딘-1-카르복실릭 산 이소프로필 에스테르(4- Hydroxymethyl piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester)
Figure pct00027
DCM(200mL)에서 4-피페리딘 메탄올(4-piperidine methanol, 12g, 104.12mmol)를 수득하기 위해서, DIPEA(23.6mL, 135.42mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃로 차갑게 하였다. 톨루엔(toluene, 120mL)에서의 이소프로필클로로포르메이트(isopropylchloroformate, 120mL, 119.79mmol)의 용액을 방울 떨어뜨리는 방법으로(dropwise)첨가하였고, 그 후 상기 반응을 상온에 가져와서 2.5h동안 저어주었다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl 용액(200mL)으로 나누었고 그 후 상기 유기층을 제거하여 1M HCl 용액(200mL), 브라인(brine, 200mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용액 제거는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다:1H NMR δH(400MHz, CDCl3): 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.09 - 4.25 (m, 2H), 3.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 8H).
제조 2: 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(4- Hydroxypiperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester)
Figure pct00028
상기 타이틀 화합물을 제조 1에서 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 4-하이드록시피페리딘으로부터 제조하였다: 1H NMR δH (400MHz, CDCl3): 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 6H).
제조 3: 4-(4-브로모페녹시)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필에스테르[4-(4- Bromophenoxy ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00029
4-하이드록시피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조2, 4.68g, 25mmol), 40브로모페놀(4-bromophenol, 5.19g, 30mmol) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, 7.87g, 25mmol)을 DCM(125mL)에 용해시키고 디 털트-부틸아조디카르복실레이트(di tert-butylazodicarboxylate, 6.90g, 30mmol)를 부분적인 방법으로 20분 동안 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 72시간 동안 저어주고 그 후 DCM(150mL)을 사용하여 희석시켰다. 상기 유기 용액을 2M NaOH 용액(2 x 200mL), 브라인(200mL)으로 씻어주고, (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제 제거 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 90:10, 80:20, 70:30)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다:RT = 4.09분; m/z (ES+) = 342.1, 344.0 [M + H]+.
제조 4: 4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)리페리딘-1-카르복실릭 산 이소프로필 에스테르[4-(5- Bromopyridin -2- yloxy ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00030
아르곤(argon)하에서, DMF에서의 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조2, 10g, 53mmol)의 건조 용액을 0℃로 차갑게 하였다. 소듐 하이드리드(Sodium hydride, 미네랄 오일의 60%, 2.54g, 64mmol)를 한 부분에서 첨가하였다. 상기 반응을 추가적으로 45분 동안 저어주고, 상온에 이르게 하였다. 5-브로모-2-클로로피리딘(5-Bromo-2-chloropyridine, 12.32g, 64mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 40시간 동안 60℃로 열을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 차갑게 한 후, EtOAc를 첨가하였다. 상기 유기 용액을 브라인으로 씻어주고, (MgSO4)에서 건조시켰다. 그 후, 용제를 진공에서 제거하였다. 상기 크루드 물질을 이소-헥산(iso-hexane, 2 x 6mL) 그 후 디에틸 에테르(diethyl ether)로부터 가루로 만들어 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 3.98 분; m/z (ES+) = 343.0, 345.0 [M + H]+.
제조 5: 4-( 50브로모피리딘 -2- 일옥시메틸 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(5- Bromopyridin -2- yloxymethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00031
제조 4에서 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물은 4-하이드록시 피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 1, 2.5g, 12.42mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리딘(5-bromo-2-chloropyridine, 2.8g, 14.4mmol)로부터 제조되었다: RT = 4.20분; m/z (ES+) = 357.1, 359.1 [M + H]+.
제조 6: 4-메탄술포닐옥시메틸피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(4- Methanesulfonyloxymethylpiperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester)
Figure pct00032
아르곤 하에서, DCM(30mL)에서의 4-하이드록시 피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 1, 2.5g, 12.42mmol)의 건조 용액으로 트리에틸아민(2.08mL, 14.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 차갑게 하였다. 메틸술포닐 클로라이드(Methanesulfonyl chloride, 1.06mL, 13.66mmol)을 방울 떨어뜨리는 방법으로 4분 동안 첨가하고 상기 반응을 30분 동안 0℃에서 저어주었다. 상기 혼합물을 DCM(50mL)로 희석하였고 상기 유기층을 물(2 x 50mL), 0.5M HCl 용액(2 x 50mL), 브라인(50mL)으로 씻고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제의 제거는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: 1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 8H).
제조 7: 4-(4-브로모페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(4- Bromophenoxymethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00033
아르곤 하에서, DMF(70mL)에서의 4-메탄술포닐옥시메틸피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 6, 3.4g, 12.17mmol) 및 4-브로모페놀(2.32g, 13.39mmol)에 포타슘 카르보네이트(potassium carbonate, 3.36g, 24.34mmol)를 첨가하고 상기 반응을 16시간 동안 90℃로 열을 가하였다. 상기 반응 용제는 진공에서 제거되었고 크루드 잔여물은 물(3 x 100mL)로 씻어준 후, EtOAc(200mL)에 용해시켰다. 상기 수용층을 혼합하고 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 상기 유기 분획물을 혼합하고 포화된 NaHCO3 용액(2 x 150mL), 브라인(150mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제의 제거는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.36 분; m/z (ES+) = 356.2, 358.2 [M + H]+.
제조 8: 1-피페리딘-4-일 에탄올(1- Piperidin -4- yl ethanol)
Figure pct00034
EtOH(100mL)에서의 α-메틸-4-피리딘 메탄올(α-methyl-4-pyridine methanol, 3.7g, 30mmol)의 용액에 AcOH(1.9mL, 33mmol) 및 플라티늄 옥사이드(platinum oxide, 0.5g, 2.2mmol)를 첨가하였고 상기 결과 혼합물을 상온에서 16시간 동안 수소 대기 하에서 저어주었다. 상기 혼합물을 여과시키고 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH에 있는 NaOH(1.6g, 40mmol) 및 물(1.6mL)의 용액을 첨가한 MeOH에 용해시켰다. 상기 반응물을 진공에서 용제를 제거하기 전에, 30분 동안 저어주고, 그 결과 잔여물을 디에틸 에테르에서 30분 동안 서스펜션 시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고 그 여과물을 진공에서 농축하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: 1H NMR δH (400MHz, CDCl3): 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.7 - 2.6 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.1 - 1.14 (m, 3H).
제조 9: 4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(1- Hydroxyethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00035
제조 1에서 개요된 과정을 적용하여 1-피페리딘-4-일 에탄올(제조 8, 2.7g, 20.93mmol)으로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: 1H NMR δH (400MHz, CDCl3): 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 11H).
제조 10: 4-[1-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-[1-(5-Bromopyridin-2-yloxy)ethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}
Figure pct00036
제조 4에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여, 2-클로로-5-브로모피리딘(2-chloro-5-bromopyridine, 13.2g, 68.8mmol)과 4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 9, 7.4g, 57.36mmol)를 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 4.34분; m/z (ES+) = 371.2, 373.2 [M + H]+.
제조 11: 4-(1-메틸술포닐옥시에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(1- Methanesulfonyloxyethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00037
제조 6에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 9, 4.3g, 20mmol)으로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: 1H NMR δH (400MHz, CDCl3): 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 8H).
제조 12: 4-[1-(4-브로모페녹시)에틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-[1-(4- Bromophenoxy ) ethyl ] piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester}
Figure pct00038
제조 4에서 개요된 조건을 적용하여 4-(1-메틸술포닐옥시에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 11, 100mg, 0.36mmol)를 4-브로모페놀(69mg, 0.40mmol)과 반응시켰다. 워크-업(재가up)은 EtOAc 및 물 사이의 상기 반응 혼합물의 부분과 연관이 있었다. 상기 유기층을 분리하여 1M NaOH 용액, 물, 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제의 제거 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 4:1)에 의한 정제는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.5분; m/z (ES+) = 370.2, 372.1 [M + H]+.
제조 13: 4-(브로모피리딘-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(4- Bromopyridin -2- yloxymethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester]
Figure pct00039
THF(15mL)에서의 4-하이드록시메틸 피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 1, 1.1g, 5.47mmol)에 소듐 하이드리드(sodium hydride) (미네랄 오일에서의 60%, 218mg, 5.47mmol)를 첨가하고 상기 반응을 상온에서 1시간 동안 저어주었다. 4-브로모-2-클로로피리미딘(4-Bromo-2-chloropyridine, 0.62mL, 5.47mmol)을 첨가하였고 상기 반응을 물(10mL)로 중단시키기 전에, 90℃에서 4시간 동안 열을 가해주었다. 상기 유기층을 EtOAc(3 x 15mL), 건조된 (MgSO4)에서 건조시켜 추출하였고 진공에서 용제를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 9:1)에 의한 정제는 상기 화합물을 제공하였다: RT = 4.16분; m/z (ES+) = 357.1, 359.1 [M + H]+.
제조 14: 아제티딘-3-올( Azetidin -3- ol)
Figure pct00040
EtOH(500mL)에 있는 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올(1-benzhydrylazetidin-3-ol, 30.5g, 130mmol)의 용액에 에탄올(100mL)에 미리 혼합된 트리에틸아민(triethylamine, 55mL, 390mmol) 및 포르믹 산(formic acid, 15mL, 390mol)의 용액을 첨가하였다. 카르본(carbon)에서의 팔라듐(2.40g)을 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하에 열을 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 차갑게 하고 셀라이트(celite)를 통해 여과시켜 에탄올 용액으로서 상기 화합물을 제공하였다.
제조 15: 1-(4-이소프로필벤질)아제티딘-3-올[1-(4- Isopropylbenzyl ) azetidin -3- ol]
Figure pct00041
에탄올(45mL)에서의 아제티딘-3-올(제조14, 6.84 mmol) 및 4-이소프로필벤즈알데히드(4-isopropylbenzaldehyde, 8.21mmol)에 아세틱 산(0.5mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 저어준 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(sodium triacetoxyborohydride, 8.21mmol)를 첨가하고, 72시간 동안 계속 저어주었다. 수용성 하이드로클로릭 산(Aqueous hydrochloric acid, 1M, 30mL)을 첨가하였고 상기 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(x2)로 추출하였고, 상기 남아있는 수용성 혼합물을 2M NaOH 용액의 첨가로써 염기화 시켰다. 그 후, 상기 용액을 DCM(x3)으로 추출하였다. 상기 혼합된 DCM 추출물은 (MgSO4)에서 건조시키고 농축하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.00분; m/z (ES+) = 206.1 [M + H]+.
제조 16: 5- 브로모 -2-[1-(4-이소프로필 벤질) 아제티딘 -3- 일옥시 ]피리딘{5- Bromo -2-[1-(4-isopropyl benzyl ) azetidin -3- yloxy ] pyridine }
Figure pct00042
아르곤 하에서, DMF(10mL)에서의 1-(4-이소프로필벤질)아제티딘-3-올(제조 15, 500mg, 2.44mmol)용액을 0℃로 차갑게 하였다. 소듐 하이드리드(미네랄 오일에서의 60%, 120mg, 2.92mmol)를 첨가하고 상기 반응을 상온에 도달하게 두었다. 5-브로모-2-클로로피리미딘(5-Bromo-2-chloropyridine, 562.4mg, 2.92mmol)를 첨가하였고 상기 반응을 16시간 동안 60℃로 열을 가하였다. 용제를 진공에서 제거하였고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 100:0, 90:10)에 의해 정제하여 상기 화합물을 제공하였다: RT = 2.98분; m/z (ES+) = 361.2, 363.2 [M + H]+.
제조 17: 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-[5-(4,4,5,5- Tetramethyl -[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yloxy]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}
Figure pct00043
디옥산(dioxane, 100mL)에서의 4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 4, 5.0g, 14.6mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트(4.3g, 43.7mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium, 1.2g, 1.5mmol} 및 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron, 4.42g, 17.4mmol]를 첨가하였다. 아르곤이 상기 반응 혼합물을 통해 15분 동안 끓었다. 상기 반응을 16시간 동안 110℃로 열을 가하고, 그 후 72시간 동안 상온에서 저어주었다. 진공에서 상기 용제의 제거 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의한 정제는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.00분; m/z (ES+) = 391.2 [M + H]+.
제조 17에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 하기 화합물은 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron]과 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(heteroaryl bromide)를 반응시킴으로써 제조되었다:
제조 번호 구조 명명 스펙트라( spectra )
18
Figure pct00044
 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸l]-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yloxymethyl]-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 1H NMR dH (400MHz, CDCl3): 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 20H)
19
Figure pct00045
 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenoxy]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.24분;
m/z (ES+) = 390.4 [M + H]+
20
Figure pct00046
 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenoxymethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.24분;
m/z (ES+) = 390.4 [M + H]+
21
Figure pct00047
 4-{1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]에틸}-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-{1-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yloxy]ethyl}-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.55분;
m/z (ES+) = 419.4 [M + H]+
22
Figure pct00048
 4-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-{1-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenoxyethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.63분;
m/z (ES+) = 418.4 [M + H]+
23
Figure pct00049
 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yloxymethyl]-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 1H NMR dH (400MHz, CDCl3): 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 2.80 2.71 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.4 (s, 12H), 1.3 (m, 2H) 1.25 (d, 6H)
제조 24: 4-(3- 브로모페녹시메틸 )피페리딘-1- 카르복실 산 털트 -부틸에스테르[4-(3-Bromophenoxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid tert - butyl ester ]
Figure pct00050
제조 3에서 개요된 과정을 적용하여 4-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(4-hydroxymethylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 1.075g, 5mmol)를 3-브로모페놀(3-bromophenol, 1.026g, 6mmol)과 반응시켜 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 4.50분; m/z (ES+) = 370.2, 372.2 [M + H]+.
제조 25: 4-(3- 브로모페녹시메틸 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(3- Bromophenoxymethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester ]
Figure pct00051
DCM(8mL)에 있는 4-(3-브로모페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 털트-부틸에스테르(제조 24, 1.5g, 4.05mmol) 용액에 TFA(2mL)을 첨가하고 상기 반응을 상온에서 15분 동안 저어주었다. 상기 혼합물을 DCM(150mL)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액(150mL)으로 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리하고 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)로 건조시켰다. 그 후 상기 용제를 진공에서 제거하였다. 상기 잔여물을 DCM(20mL)에 다시 용해시키고, 0℃로 상기 반응을 차갑게 하기 전에 DIPEA(0.8mL)를 첨가하였다. 이소프로필 클로로포르메이트(Isopropyl chloroformate) (톨루엔에서 1M, 4.86mL, 4.86mmol)을 주사기(syringe)를 이용하여 첨가하였고, 상기 반응을 상온으로 따뜻하게 해준 후 추가적으로 16시간 동안 저어주었다. 상기 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하고 그 결과 용액을 1M 시트르산 용액 그 후 브라인 및 건조된 (MgSO4)로 씻어주었다. 진공에서 상기 용제의 제거는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.34분; m/z (ES+) = 355.2, 357.2 [M + H]+.
제조 26: 4-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일) 페녹시메틸 ] 피페리딘-1- 카르복실 산 이소 프로필 에스테르{4-[3-(4,4,5,5- Tetramethyl -[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenoxymethyl] piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00052
디옥산(dioxane)에 있는 4-(3-브로모페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 25, 430mg, 1.21mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트(potassium acetate, 355mg, 3.62mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron, 369mg, 1.45mmol)]를 첨가하고 상기 혼합물을 아르곤으로 퍼지(purged)한다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium, 98mg, 0.12mmol}을 첨가하고 상기 반응을 추가적으로 5분동안 퍼지한 후 20시간 동안 100℃로 열을 가하였다. 그 시간 후에, 셀라이트(celite)를 첨가하고 상기 혼합물을 여과하여, EtOAc로 씻어주었다. 상기 결과의 유기성 여과물을 포화된 NaHCO3 용액(150mL) 그 후 브라인(150mL)으로 씻어주고 (MgSO4)로 건조시켰다. 진공에서 상기 용제의 제거 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.44 분; m/z (ES+) = 404.3 [M + H]+.
제조 27: ( S )-2-아미노-3-(2-플루오로-4- 하이드록시페닐 ) 프로피오닉 산 하이드로브로마이드[( S )-2- Amino -3-(2- fluoro -4- hydroxyphenyl ) propionic acid hydrobromide ]
Figure pct00053
아세틱 안하이드리드(Acetic anhydride, 540g, 5.30mol)를 주위온도(ambient temperature)에서 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde, 240g, 1.56mol), N-아세틸글리신(N-acetylglycine, 219g, 1.87mol) 및 소듐 아세테이트(sodium acetate, 128g, 1.56mol)의 혼합물에 저어주면서 첨가하였다. 상기 서스펜션을 18시간 동안 100℃로 열을 가해주었다. 상기 용액을 주위온도로 차갑게 해준 후 상기 잔여물을 교대로 DCM(5x500mL) 및 물(5x200mL)을 사용하여 추출하였다. 4-[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)메트-(E)-일이딘]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온{4-[1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)meth-(E)-ylidene]-2-methyl-4H-oxazol-5-one}를 수득하기 위해, 상기 남아있는 크리스탈린(crystalline) 고체를 건조시켰다. 상기 DCM 추출물을 혼합하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 진공에서 농축하였다. 상기 잔여물을 EtOH로부터 다시 두번 결정화 하여 추가적으로 4-[1-(2-플루오로-4-페톡시페닐)메트-(E)-일이딘]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온{4-[1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)meth-(E)-ylidene]-2-methyl-4H-oxazol-5-one}을 제공하였다: RT = 3.00분 (LCMS 방법 2).
디옥산(dioxane, 700mL)에 있는 4-[1-(2-플루오로-4-페톡시페닐)메트-(E)-일이딘]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(150.9g, 0.642mol)에 1M HCl 용액(1000mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 환류 존건하에서 90분 동안 열을 가하였다. 상기 디옥산은 폭넓게 증발에 의해 제거되고 상기 수용층은 EtOAc(x 2) 및 DCM(x 2)을 사용하여 추출되었다. (Z)-2-아세틸아미노-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴 산[(Z)-2-acetylamino-3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylic acid]를 수득하기 위해서 상기 혼합된 유기층을 증발시키고 상기 잔여물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하였다: RT = 1.73분(LCMS 방법 2). (Z)-2-아세틸아미노-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴 산[(Z)-2-Acetylamino-3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylic acid, 35.0g, 138mmol)을 MeOH(670 mL)에 용해시키고 리간드로서 (S,S)-Et-Duphos(277mmol) 및 촉매제로서 [Rh(cod)(PP)]OTf(277mmol)를 사용하여 50℃에서 8바(bar)의 압력과 함께 오토클레이브(autoclave)에서 96시간 동안 수소화하였다. 상기 용액을 차갑게 하고 증발시켜 상기 크루드 생산물을 EtOAc(550mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃로 열을 가하고 헵탄(200mL)을 천천히 첨가하고 그 후 주변 온도로 천천히 차갑게 하였다. 상기 고체를 분리하여 (Z)-2-아세틸아미노-3-(2-플루오로-4-메톡시페놀)아크릴 산[(Z)-2-acetylamino-3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)acrylic acid]. RT = 1.21분 (LCMS 방법 2)를 제공하였다. 텐탈 오토클레이브(tental autoclave)를 (Z)-2-아세틸아미노-3-(2-플루오로-4-메톡시페놀)아크릴 산(71.0 g, 278 mmol), 수용성 하이드로브로믹 산(aqueous hydrobromic acid, 48%, 420mL) 및 아세틱 산(320mL)로 채우고 16시간 동안 105℃로 열을 가하였다. 상기 용제를 증발시키고 그 후 상기 잔여물을 디에틸 에테르 및 털트-부틸메틸에테르(tert-butylmethylether)를 사용하여 가루로 만든 후 진공에서 3시간 동안 30℃시간 동안 건조시켜 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 0.815분; m/z (ES+) = 200.0 [M + H]+ (LCMS 방법 2).
제조 28: ( S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2-플루오로-4- 하이드록시페닐 ) 프로 피오닉 산[( S )-2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(2- fluoro -4-hydroxyphenyl)propionic acid ]
Figure pct00054
0℃에서 디옥산(150mL) 및 물(150mL)의 혼합물에 있는 (S)-2-아미노-3-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)프로피오닉 산 하이드로브로마이드(제조 27, 15g, 53.5mmol) 및 트리에틸아민(triethylamine, 15.64mL, 112.25mmol)의 서스펜션에 디-털트-부틸 디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate, 12.84g, 58.85mmol)를 첨가하였다. 상기 결과의 서스펜tus을 상온으로 따뜻하게 해주고 48시간 동안 저어준 후, 진공에서 디옥산을 제거하였다. 상기 결과의 잔여물을 EtOAc 및 물 사이에서 나누고 난 후, 상기 수용층을 분리하고 1M 시트르산 용액을 사용하여 pH 3으로 산화하였다. 상기 생산물을 EtOAc로 추출하고, (MgSO4)로 건조시키고, 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: R-T = 2.82분, m/z (ES+) = 300.1 [M + H]+.
제조 29: ( S )-[2-(( S )-2- 카르바모일피롤리딘 -1-일 ) -1-(2-플루오로-4- 하이드록시벤 질)-2- 옥소에틸 ] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{( S )-[2-(( S )-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl)-1-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-2-oxoethyl]carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00055
THF (200mL)에 있는 (S)-2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)프로피오닉 산(제조 28, 15.3g, 51mmol)의 용액에 EDCI(12.21g, 63.75mmol), HOBt(6.94g, 51mmol) 및 DIPEA(17.73mL, 102mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 20분 동안 저어주었다. 상기 혼합물을 L-(-)-프로리나마이드(L-(-)-prolinamide, 6.51g, 56.1mmol)로 처리하고 상온에서 18시간 동안 계속해서 저어주었다. 상기 용제를 진공에서 제거하고 그 결과의 잔여물을 DCM으로 희석하였다. 상기 유기용액을 2M Na2CO3 용액으로 씻어준 후, (MgSO4)로 건조시키기 전에 0.1M 시트르산 용액으로 씻어주었다. 상기 용제를 진공에서 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: R-T = 2.67분, m/z (ES+) = 396.3 [M + H]+.
제조 30: ( S )- 트리플루오로메탄술포닉산 4-[2- 털트 - 부톡시카르보일아미노 -3-(( S )-2- 카르바모일피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 에스테르{( S )-Trifluoromethanesulfonic acid 4-[2- tert - butoxycarbonylamino -3-(( S )-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl ester }
Figure pct00056
0℃에서 MeCN에 있는 (S)-[2-((S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일)-1-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-2-옥소에틸]카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 29, 17.65g, 44.46mmol) 및 DIPEA(8.5mL, 48.91mmol)의 용액에 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 15.94g, 44.46mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 2시간 동안 저어준 후 지공에서 상기 용제를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 상기 잔여물을 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: R-T = 3.42분, m/z (ES+) = 528.3 [M + H]+.
제조 31: ( S )- 트리플루오로메탄술포닉 산 4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-2-시 아노피롤리 딘-1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 에스테르{( S )-Trifluoromethanesulfonic acid 4-[2- tert - butoxycarbonylamino -3-(( S )-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl ester }
Figure pct00057
THF(150mL)에 있는 (S)-트리플루오로메탄술포닉산 4-[2-털트-부톡시카르보일아미노-3-((S)-2- 카르바모일피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르(제조 30, 7.42g, 14.08mmol)의 용액에 피리딘(pyridine, 2.26mL, 28.16mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 차갑게 해주었다. 상기 반응물을 TFAA(9.78mL, 70.4mmol)로 처리하고 DCM(100mL)으로 희석하기 전에 5분 동안 저어주고, 포화된 Na2CO3 용액으로 씻어주고 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: 1H NMR δH(400MHz, DMSO-d6): 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.56 - 3.34 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.23 - 1.84 (m, 4H), 1.24 (s, 9H).
제조 32: ( S )-[1-(2-플루오로-4- 하이드록시벤질 )-2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ]- 카 르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{( S )-[1-(2- Fluoro -4- hydroxybenzyl )-2- oxo -2-pyrrolidin-1-ylethyl]-carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00058
제조 29에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 ( S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2-플루오로-4- 하이드록시페닐 ) 프로피오닉 산(제조 28, 4.2g, 14mmol)를 피롤리딘(1.27mL, 15.4mmol)과 반응시킴으로써 제조하였다: R-T = 2.97 min, m/z (ES+) = 353.3 [M + H]+.
제조 33: ( S )- 트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-옥소-3-피 롤리 딘-1- 일프로필 )-3- 플루오로페닐 에스테르[( S )- Trifluoromethanesulfonic acid -4-(2- tert - butoxycarbonylamino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3-fluorophenyl ester ]
Figure pct00059
제조 30에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을(S)-[1-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸]-카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 32, 5g, 14.0mmol)를 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 5.5g, 15.4mmol)와 반응시킴으로써 제조하였다: R-T = 3.92분, m/z (ES+) = 485.3 [M + H]+.
제조 34: ( S )-[1-(2-플루오로-4- 하이드록시벤질 )-2-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{( S )-[1-(2- Fluoro -4-hydroxybenzyl)-2-(( S )-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00060
제조 29에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 ( S )-2- 털트 - 부톡시 카르보닐아미노-3-(2-플루오로-4- 하이드록시페닐 ) 프로피오닉 산(제조 28)을 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드[(S)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride]와 반응시킴으로써 제조하였다: R-T = 2.96분, m/z (ES+) = 371.2 [M + H]+.
제조 35: ( S )- 트리플루오로술포닉 산 4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플 루오로피롤리딘-1-일)-3- 옥소프로필 ] 3-플루오로 에스테르{( S )-Trifluoromethanesulfonic acid 4-[2- tert - butoxycarbonylamino -3-(( S )-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl] 3- fluorophenyl ester }
Figure pct00061
제조 30에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을(S)-[1-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 34, 4.42g, 11.94mmol)를 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 4.6g, 12.87mmol)와 반응시킴으로써 제조하였다: R-T = 3.77분, m/z (ES+) = 503.1 [M + H]+.
제조 36: ( S )-[2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-1-(2-플루오로-4- 하이드록시벤질 )-2- 옥소에틸 ] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{( S )-[2-(3,3- difluoropyrrolidin -1-yl)-1-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-2-oxoethyl]carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00062
제조 29에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하였지만 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 상기 타이틀 화합물을 ( S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2- 플루오 로-4- 하이드록시페닐 ) 프로피오닉 산(제조 28)을 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(3,3-difluoropyrrolidine hydrochloride)와 반응시킴으로써 제조하였다: R-T = 3.13분, m/z (ES+) = 389.2 [M + H]+.
제조 37: ( S )- 트리플루오로메탄 술포닉 산 4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3,3-디 플루오로피롤 리딘-1-일)-3- 옥소프로필 ] 3- 플루오로페닐 에스테르{( S )-Trifluoromethanesulfonic acid 4-[2- tert - butoxycarbonylamino -3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl] 3- fluorophenyl ester }
Figure pct00063
제조 30에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 (S)-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-2-옥소에틸]카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 36, 4.42g, 11.94mmol)와 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(4.6g, 12.87mmol)를 반응시킴으로써 제조하였다: R-T = 3.93분, m/z (ES+) = 521.1 [M + H]+.
제조 38: ( S )-4-(5-{4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-(5-{4-[2- tert -Butoxycarbonylamino-3-(3,3- difluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2-yloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00064
DMF(4.0mL) 및 물(1.3mL)의 혼합물에 있는 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 17, 250mg, 0.64mmol)의 용액에 (S)-트리플루오로메탄 술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필] 3-플루오로페닐 에스테르(제조 37, 278mg, 0.53mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, 44mg, 0.05mmol} 및 트리에틸아민(223mL, 1.6mmol)을 첨가하고 상기 반응을 마이크로웨이브 작동기에서 20분 동안 80℃로 열을 가하였다. 상기 용제를 진공에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 100:0, 90:10, 80:20, 70:30, 50:50, 0:100)에 의해 정제하여 상기 화합물을 제공하였다: RT = 4.23분; m/z (ES+) = 635.3 [M + H]+.
제조 39: ( S )-4-(5-{4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플루로으피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-(5-{4-[2- tert -Butoxycarbonylamino-3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2-yloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00065
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 17, 200mg, 0.51mmol) 및 (S)-트리플루오로술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필] 3-플루오로 에스테르(제조 35, 214mg, 0.43mmol)로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 4.10분; m/z (ES+) = 617.4 [M + H]+.
제조 40: ( S )-4-(5-{4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 -2- 일옥시메틸 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{( S )-4-(5-{4-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00066
제조 38에 개요된 방법을 적용하여 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 18, 240mg, 0.59mmol) 및 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르(제조 31, 250mg, 0.49mmol)로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 4.32분; m/z (ES+) = 638.5 [M + H]+.
제조 41: ( S )-4-(5-{4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시메틸 )피페리딘-1- 카르 복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-(5-{4-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3-fluorophenyl}pyridin-2-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester
Figure pct00067
제조 38에 개요된 방법을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 18, 242mg, 0.60mmol) 및 (S)-트리플루오로술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필] 3-플루오로 에스테르(제조 35, 250mg, 0.50mmol)로부터 제조하였다: RT = 4.25분; m/z (ES+) = 631.5 [M + H]+.
제조 42: [2-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-1-(4- 하이드록시페닐 )-2- 옥소에틸 ] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{[2-(( S )-3- Fluoropyrrolidin -1- yl )-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00068
DCM(30mL) 및 DMF(6mL)의 혼합물에 있는 털트-부톡시카르보닐아미노(4-하이드록시페닐)아세틱 산[tert-butoxycarbonylamino(4-hydroxyphenyl)acetic acid, 3.0g, 11.22mmol]의 용액에 아르곤 하에서 HOBt (2.06g, 13.47mmol) 및 EDCI (2.80g, 14.59mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 상온에서 저어주었다. 상기 반응물에 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드[(S)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride, 1.55g, 12.35mmol] 및 DIPEA(4.89mL, 28.06mmol)를 첨가하고 추가적으로 16시간 동안 계속해서 저어주었다. 진공에서 용제를 제거하고 상기 크루드 물질을 EtOAc(150mL) 및 물(100mL)사이에서 나누었다. 상기 수용층은 제거되고 상기 유기층은 (MgSO4)에서 건조되기 전에 물(100mL), NaHCO3 용액(100mL), 1M HCl 용액(100mL) 그 후 브라인(100mL)으로 씻어주었다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.76 분; m/z (ES+) = 339.3 [M + H]+.
제조 43: 트리플루오로메탄술포닉 산 4-[1- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2-(( S )-3- 플 루오로피롤리딘-1-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 에스테르{ Trifluoromethanesulfonic acid 4-[1- tert - butoxycarbonylamino -2-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-2-oxoethyl]phenyl ester }
Figure pct00069
아르곤 하에서, MeCN(100mL)에 있는 [2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 42, 2.28g, 6.74mmol)의 용액을 0℃로 차갑게 하였다. DIPEA (1.29mL, 7.41mmol)를 첨가한 후, N-페닐트리플루오로메탄술포니비드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 2.65g, 7.41mmol)를 첨가하고 상기 반응을 10분 동안 0℃에서 저어주고 그 후 상온에서 16시간 동안 저어주었다. 상기 반응물 용제는 진공에서 제거되었고 상기 크루드 잔여물은 EtOAc(150mL)에 다시 용해시켰다. 상기 유기 용액은 포화된 NaHCO3 용액(60mL) 그 후 브라인(60mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시키고 상기 용제를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 3.74 분; m/z (ES+) = 471.3 [M + H]+.
제조 44: ( S )-4-{4'[1- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]바이페닐-4- 일옥시 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{4'[1- tert - Butoxycarbonylamino -2-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-2-oxoethyl]biphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00070
아르곤 하에서, 톨루엔(5mL) 및 EtOH (5mL)의 혼합물에 있는 트리플루오로메탄술포닉 산 4-[1-털트-부톡시카르보닐아미노-2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]페닐 에스테르(제조 43, 544mg, 1.16mmol) 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디오보로란-2-일)-페녹시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 19, 300mg, 0.77mmol)의 용액에 Na2CO3 용액(2M, 1.93mL, 3.85mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 5분 동안 저어주었다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐{[1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, 126mg, 0.15mmol)}을 첨가하고 상기 반응물은 16시간 동안 80℃로 열을 가하기 전에 5분 동안 아르곤과 함께 거품이 일었다. 상기 반응물 용제를 진공에서 농축하였고 상기 결과의 잔여물을은 EtOAc(100mL) 및 물(100mL)사이에서 나누었다. 상기 유기층을 분리하고 물(50L), 포화된 NaHCO3 용액(100mL) 그 후 브라인(100mL)으로 씻어주었고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하였고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 1:1) 및 키랄 HPLC에 의해 정제하여 하기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.06분; m/z (ES+) = 584.6 [M + H]+.
제조 45: [2-(( S )-2- 카르바모일피롤리딘 -1-일)-1-(4- 하이드록시페닐 )-2- 옥소에틸 ] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{[2-(( S )-2- Carbamoylpyrrolidin -1- yl )-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00071
DCM(75mL)에 있는 털트-부톡시카르보닐아미노(4-하이드록시페닐)아세틱 산[tert-butoxycarbonylamino(4-hydroxyphenyl)acetic acid, 3.0g, 11.2mmol]의 용액에 (S)-프롤린아미드(1.54g, 13.5mmol), EDCI(2.15g, 11.2mmol), HOBt(2.06g, 13.47mmol) 및 DIPEA(4.69mL, 26.9mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 상온에서 24시간 동안 저어주었다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1M 시트르산, 포화된 NaHCO3 용액, 물 그 후 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 95:5, 90:10)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.50분; m/z (ES+) = 364.3 [M + H]+.
제조 46: 트리플루오로메탄술포닉 4-[1- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2-(( S )-2- 카르 보닐피롤리딘-1-일)-2- 옥소에틸페닐 에스테르{ Trifluoromethanesulfonic acid 4-[1- tert - butoxycarbonylamino -2-(( S )-2- carbamoylpyrrolidin -1- yl )-2-oxoethyl]phenyl ester }
Figure pct00072
제조 43에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 [2-((S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일)-1-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 45, 1.93g, 3.13mmol)로부터 제조하였다: RT = 3.37분; m/z (ES+) = 496.4 [M + H]+.
제조 47: 트리플루오로메탄술포닉 산 4-[1- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2-(( S )-시아노피롤리딘-1-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 에스테르{ Trifluoromethanesulfonic acid 4-[1- tert - butoxycarbonylamino -2-(( S )- cyanopyrrolidin -1- yl )-2-oxoethyl]phenyl ester }
Figure pct00073
0℃로 차갑게 한, THF (60mL)에 있는 트리플루오로메탄술포닉 4-[1-털트-부톡시카르보닐아미노-2-((S)-2-카르보닐피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸페닐 에스테르(제조 46, 1.55g, 3.13mmol)의 용액에 피리딘(pyridine, 0.53mL, 6.57mmol)을 첨가한 후 TFAA (2.39mL, 16.89mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 저어주고 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 유기층을 EtOAc로 추출하고 1M 시트르산, 물, 그 후 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 1:1 그 후 DCM:EtOAc, 95:5)를 사용한 두번째 컬럼)으로 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 3.80분; m/z (ES+) = 478.4 [M + H]+.
제조 48: ( S )-4-{4'[1- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 바이페닐 -4- 일옥시 }피페리딘-4- 일옥시 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{( S )-4-{4'[1- tert - Butoxycarbonylamino -2-(( S )-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]biphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}
Figure pct00074
제조 38에서 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디오보로란-2-일)-페녹시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 19, 234mg, 0.6mmol)를 트리플루오로메탄 술포닉산 4-[1-털트-부톡시카르보닐아미노-2-((S)-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]페닐 에스테르(제조 47, 240mg, 0.5mmol)와 반응시켰다. 키랄 HPLC에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.17분; m/z (ES+) = 591.3 [M + H]+.
제조 49: ( S )-4-[4'-(2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-옥소-3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-3'- 플루오로바이페닐 -4- 일옥시메틸 ]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{( S )-4-[4'-(2- tert - Butoxycarbonylamino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- yl - propyl )-3'-fluorobiphenyl-4-yloxymethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00075
DMF(1.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물에 있는 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 20, 200mg, 0.50mmol)의 용액을 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐 에스테르(제조 33, 200mg, 0.50mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium, 34mg, 0.04mmol} 및 DIPEA (216mL, 1.24mmol)와 혼합하였다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 80℃로 열을 가하였다. EtOAc (100mL)를 첨가하고 상기 용액을 물(3x50mL), 포화된 NaHCO3 용액 (2x50mL) 그 후 브라인(50mL)로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.53 분; m/z (ES+) = 612.5 [M + H]+.
제조 49에 개요된 과정을 적용하여 하기 화합물은 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 20)를 적절한 트리플루오로메탄술페이트 에스테르 중간체(trifluoromethanesulfonate ester intermediate)와 반응시킴으로써 제조된 것이다:
제조 번호 구조 명명 LCMS
50
Figure pct00076
 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.35분;
m/z (ES+) = 360.5
[M + H]+
51
Figure pct00077
 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노프롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.43분;
m/z (ES+) = 637.5
[M + H]+
제조 52: 4-(6- 브로모피리딘 -3- 일옥시메킬 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-(6- Bromopyridin -3- yloxymethyl ) piperidine -1- carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00078
톨루엔(200mL)에 있는 아조디카르복실 디피페리디드(azodicarboxylic dipiperidide, 5.01g, 19.87mmol)의 건조된 용액에 트리 n-부틸포스핀(tri n-butylphosphine, 4.95mL, 19.87mmol)을 첨가한 후 2-브로모-5-하이드록시피페리딘 (2-bromo-5-hydroxypyridine, 1.73g, 9.94mmol)를 첨가하고 상기 반응액을 5분 동안 0℃로 차갑게 하였다. 톨루엔(50mL)에 있는 4-하이드록시메틸 피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 1, 2.0g, 9.94mmol)의 용액을 상기 용액에 5분에 걸쳐 방울 떨어뜨리는 방법으로 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 0℃에서 저어주었다. 이소-헥산(iso-hexane, 200mL)를 첨가하고 상기 반응물을 여과하기 전에 침전체를 제거하기 위하여 10분 동안 저어주었다. 상기 여과물을 2M NaOH 용액(2x150mL), 물(150mL), 1M HCl 용액(2x150mL), 브라인(150mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 4:1, 3:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 3.87분; m/z (ES+) = 357.2, 359.1 [M + H]+.
제조 53: ( S )-{1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)벤질]-2-옥소- 2피롤리딘 -1- 일에틸 } 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르 {( S )-{1-[2- Fluoro -4-(4,4,5,5- tetramethyl -[1,3,2] dioxaborolan -2- yl ) benzyl ]-2- oxo -2- pyrrolidin -1-ylethyl}carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00079
아르곤 하에서, 디옥산(12mL)에 있는 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐 에스테르(제조 33, 320mg, 0.66mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron, 201mg, 0.79mmol), 포타슘 아세테이트(potassium acetate, 194mg, 0.07mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로신[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 37mg, 0.07mmol]을 첨가하고, 상기 혼합물은 16시간 동안 90℃로 열이 가해지기 전에 추가적으로 10분 동안 아르곤으로 거품이 일었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(celite)을 통하여 여과시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 6:4)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.07 분; m/z (ES+) = 463.4 [M + H]+.
제조 53에 개요된 과정을 적용하여 하기의 화합물은 비스(피나콜라토)디보론을 적절한 트리플루오로메칸술포네이트 에스테르 중간체(triflluoromethanesulfonate ester intermediate)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
제조 번호 구조 명명 LCMS
54
Figure pct00080
 (S)-{2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란
-2-일)벤질]-2-옥소에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르
{(S)-{2-((S)-3-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzyl]-2-oxoethyl}carbamic acid tert-butyl ester}		 RT = 3.86분;
m/z (ES+) = 481.4
[M + H]+
55
Figure pct00081
 (S)-{2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-yl)-1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란
-2-일)벤질]-2-옥소에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르
{(S)-{2-((S)-2-Cyanopyrrolidin-1-yl)-1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzyl]-2-oxoethyl}carbamic acid tert-butyl ester}		 RT = 4.03분;
m/z (ES+) = 488.4
[M + H]+
제조 56: ( S )-4-{6-[4-(2- 털트 - 부콕시카르보닐아미노 -3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로 필)-3- 플루오로페닐 ]피리딘-3- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{6-[4-(2- tert - Butoxycarbonylamino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3-fluorophenyl]pyridin-3-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00082
4-(6-브로모피리딘-3-일옥시메킬)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 52, 133mg, 0.37mmol), (S)-{1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤질]-2-옥소-2피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 53, 190mg, 0.41mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, 31mg, 0.04mmol] 및 DIPEA(195mg, 1.12mmol)를 DMF (1.5mL) and water (0.5mL)에서 혼합하고 상기 반응물을 마이크로웨이브 작용기에서 25분 동안 80℃로 열을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시킨 후 물(3x30mL), 포화된 NaHCO3 용액(2x30mL) 그 후 브라인(30mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.10분; m/z (ES+) = 613.5 [M + H]+.
제조 56에 개요된 과정을 적용하여 하기 화합물을 4-(6-브로모피리딘-3-일옥시메킬)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 52)를 상기 적절한 보로네이트 에스터 중간체(boronate ester intermediate)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
제조 번호 구조 명명 LCMS
57
Figure pct00083
 (S)-4-(6-{4-[2-털트-부톡시카르보닐l아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-3-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실릭 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(6-{4-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-3-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.02분;
m/z (ES+) = 631.5
[M + H]+
58
Figure pct00084
 (S)-4-(6-{4-[2-털트-부톡시카르보닐l아미노-3-((S)-2-시아노프롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-3-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실릭 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(6-{4-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-3-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.15분;
m/z (ES+) = 638.5
[M + H]+
제조 59: ( S )-[1-(2-플루오로-4-{6-[1-(4- 이소프로필벤질 ) 아제티딘 -3- 일옥시 ]피리딘-3-일}벤질)-2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일 에틸] 카르바믹 산 털트 - 부틸에스테르 {( S )-[1-(2- Fluoro -4-{6-[1-(4- isopropylbenzyl ) azetidin -3- yloxy ] pyridin -3-yl}benzyl)-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl ethyl ] carbamic acid tert -butyl ester }
Figure pct00085
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 5-브로모-2-[1-(4-이소프로필 벤질)아제티딘-3-일옥시]피리딘(제조 16, 92mg, 0.25mmol) 및 (S)-{1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤질]-2-옥소-2피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 53, 140mg, 0.3mmol)로부터 제조하였다: RT = 3.23분; m/z (ES+) = 617.5 [M + H]+.
제조 60: ( S )-[2-(( S )- 시아노피롤리딘 -1-일)-1-(2-플루오로-4-{6-[1-(4- 이소프로필 벤질) 아제티딘 -3- 일옥시 ]피리딘-3-일}벤질)-2- 옥소에틸 ] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르 {( S )-[2-(( S )- Cyanopyrrolidin -1- yl )-1-(2- fluoro -4-{6-[1-(4-isopropylbenzyl)azetidin-3-yloxy]pyridin-3-yl}benzyl)-2-oxoethyl]carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00086
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 5-브로모-2-[1-(4-이소프로필 벤질)아제티딘-3-일옥시]피리딘(제조 16, 111.1mg, 0.31mmol) 및 (S)-{1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤질]-2-옥소-2피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 55, 180mg, 0.37mmol)로부터 제조하였다: RT = 3.22분; m/z (ES+) = 642.5 [M + H]+.
제조 61: ( S )-4-[1-(5-{4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시 )에틸]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필에스테르 {( S )-4-[1-(5-{4-[2- tert -Butoxycarbonylamino-3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2-yloxy)ethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00087
4-{1-[5-(4,4,5,5-테트라메탈-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 21, 49mg, 0.12mmol), (S)-트리플루오로메탄술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르(제조 31, 50mg, 0.1mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(8mg, 0.01mmol) 및 트리에틸아민(41mL, 0.29mmol)을 DMF(0.75mL) 및 물(0.25mL)의 혼합물에서 혼합하고, 상기 반응물을 마이크로웨이브 작용기에서 3x20분 동안 80℃로 열을 가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰고, EtOAc로 씻어주었다. 상기 여과물을 물(x4), 1M 시트르산 그 후 브라인으로 씻어주었고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 1:1)를 이용하여 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.43 분; m/z (ES+) = 652.6 [M + H]+.
제조 61에서 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 하기 화합물은 적정한 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트 에스테르(aryl or heteroaryl boronate ester)를 적정한 트리플루오로술페이트 에스테르 중간체( trifluoromethanesulfonate ester intermediate)반응시킴으로써 제조하였다:
제조 번호 구조 명명 LCMS
62
Figure pct00088
 (S)-4-(1-{5-[4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오르페놀]피리딘-2-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(1-{5-[4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3-fluorophenyl]pyridin-2-yloxy}ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.39분;
m/z (ES+) = 627.6
[M + H]+
63
Figure pct00089
 (S)-4-[1-(5-{4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시}에틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-[1-(5-{4-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-2-yloxy)ethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.35분;
m/z (ES+) = 645.6
[M + H]+
64
Figure pct00090
 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.22분;
m/z (ES+) = 616.4
[M + H]+
65
Figure pct00091
 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(3,3-디틀루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.32분;
m/z (ES+) = 634.3
[M + H]+
66
Figure pct00092
 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-yl)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-3-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-3-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.33분;
m/z (ES+) = 630.5
[M + H]+
67
Figure pct00093
 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-3-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-3-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 4.43분;
m/z (ES+) = 637.5
[M + H]+
제조 68: ( S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -페닐) 프로피오닉 산 메틸 에스테르[( S )-2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl)propionic acid methyl ester ]
Figure pct00094
MeCN(100mL)에 있는 (S)-2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(4-하이드옥시페닐)프로피오닉 산 메틸 에스테르[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid methyl ester, 2.90g, 9.3mmol]에 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 4.98g, 13.9mmol) 및 DIPEA(1.94mL, 11.1mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 다시 용해시켰다. 진공에서 농축한 후에, 상기 잔여물을 EtOAc(400mL)에서 다시 용해시키고, 그 후 (MgSO4)에서 건조시키기 전에 conc. NH4Cl 용액, 물 및 브라인으로 씻어주었다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 2:1)로 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.01분; m/z (ES+) = 450.18 [M + Na]+.
제조 69: ( S )-4-[4'-(2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메콕시카르보닐에틸 )바이페닐-4-일 옥시카르보닐에 틸)바이페닐-4- 일옥시메틸 -4- 일옥시메틸 ]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프필 에스테르{( S )-4-[4'-(2- tert - Butoxycarbonylamino -2-methoxycarbonylethyl)biphenyl-4-yloxymethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00095
DMF(4mL) 및 물(1mL)에 있는 (S)-2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)프로피오닉 산 메틸 에스테르(제조 68, 311mg, 0.73mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 20, 352mg, 0.87mmol), 트리에틸아민(0.3mL, 2.15mmol), 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(78mg, 0.10mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 작용기에서 20분 동안 80oC로 열을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(200mL)로 희석하고 수용성 1M HCl 용액, 물 및 브라인으로 씻어준 후 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 2:1)에 의하여 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.64분; m/z (ES+) = 572.46 [M + NH4]+.
제조 70: ( S )-4-[4'-(2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -2- 카르복시에틸 )바이페닐-4- 일옥 시메틸]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-[4'-(2- tert - Butoxycarbonylamino -2- carboxyethyl ) biphenyl -4- yloxymethyl ] piperidine -1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00096
0oC의 THF(15mL)에 있는 (S)-4-[4'-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-2-메콕시카르보닐에틸)바이페닐-4-일옥시카르보닐에틸)바이페닐-4-일옥시메틸-4-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프필 에스테르(제조 69, 202mg, 0.36mmol)의 용액에 물 (3mL) 및 리튬 하이드록시 하이드레이트(lithium hydroxide hydrate, 49mg, 1.17mmol)를 첨가하였다. 상기 얼음용기를 제거하고 상온에서 18시간 동안 계속해서 저어준다. 물(50mL)을 첨가하고 상기 혼합물의 pH를 희석된 수용성 HCl을 이용하여 2-3으로 조절한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 그 유기층응ㄹ 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시킨 후, 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공한다: RT = 4.15min; m/z (ES+) = 558.5 [M + NH4]+.
제조 71: ( S )-4-{4'-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]바이페닐-4- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{4'-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]biphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00097
DMF(5mL)에 있는 (S)-4-[4'-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시에틸)바이페닐-4-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 70, 88mg, 0.16mmol) 및 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드[(S)-(+)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride, 42mg, 0.33mmol]의 용액에 HOBt(26mg, 0.17mmol), EDCI(42mg, 0.22mmol) 및 DIPEA(0.12mL, 0.69mmol)를 첨가하였다. 상온에서 12시간 동안 저어준 후 상기 반응 혼합물을 EtOAc(100mL) 및 물/브라인(1:1, 100mL) 사이에서 나누어주었다. 각 층을 분리하고 수용층은 EtOAc (3 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 상기 혼합된 유기층은 1M HCl 용액(50mL), 1M NaOH 용액(50mL) 및 브라인(50mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 2:3)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.24분; m/z (ES+) = 612.5 [M + H]+.
제조 72: ( S )-4-{4'-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-2- 카르바모일피롤리딘 -1-일)-3-옥소-프로필]바이페닐-4- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{4'-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-2- carbamoylpyrrolidin -1-yl)-3-oxo-propyl]biphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00098
제조 71에 개요된 과정을 적용하여 (S)-4-[4'-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시에틸)바이페닐-4-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 70, 88mg, 0.16mmol) 및 L-(-)-프롤린아미드(L-(-)-prolinamide, 40mg, 0.35mmol)로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 3.98분; m/z (ES+) = 637.5 [M + H]+.
제조 73: ( S )-4-{4'-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]바이페닐-4- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{4'-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]biphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00099
0oC의 THF(5mL)에 있는 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 72, 71mg, 0.11mmol)의 용액에 피리딘(20mL, 0.25mmol) 및 TFAA (80mL, 0.58mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액(100mL)를 첨가하여 반응을 정지시키기 전에 10분 동안 0oC에서 저어주었다. 유기층을 EtOAc(3 x 50mL)를 이용하여 추출하였다. 상기 혼합된 추출물을 (MgSO4)에서 건조시키고 여과시켜 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 1:2)를 사용하여 상기 잔여물을 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.35분; m/z (ES+) = 636.5 [M + NH4]+.
제조 74: ( S )-{1-[2-플루오로-4(6- 플루오로피리딘 -3-일)벤질]-2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일 에 틸} 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{( S )-{1-[2- Fluoro -4-(6- fluoropyridin -3-yl)benzyl]-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl}carbamic acid tert - butyl ester }
Figure pct00100
THF 및 물(5:1, 17mL)의 혼합물에 있는 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐 에스테르(제조 33, 650mg, 1.34mmol)의 용액에 2-플루오로피리딜-5-보르닉 산(2-fluoropyridyl-5-boronic acid, 246mg, 1.75mmol), 포타슘 포스페이트(potassium phosphate, 462mg, 2.01mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐{[1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium, 109mg, 0.13mmol}을 첨가하고, 상기 반응물에 마이크로웨이브 작용기를 20분 동안 80℃로 열을 가하였다. 2-플루오로피리딜-5-보르닉 산(30mg, 0.2mmol), 포타슘 포스페이트(100mg, 0.47mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐(10mg, 0.01mmol)의 추가 부분을 첨가하고 상기 반응을 추가적으로 20분 동안 80℃에서 열을 가한다. 상기 혼합물을 DCM(150mL) 및 물(100mL) 사이에서 나누고 상기 유기층을 분리시킨 후 포화된 Na2CO3 용액(100mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 상기 잔여물을 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: R-T = 3.67분, m/z (ES+) = 432.3 [M + H]+.
제조 75: ( S )-4-(5-{4-[ 털트 - 부틸옥시카르보닐아미노 -3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-(5-{4-[ tert -Butoxycarbonylamino-3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridine -2-yloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00101
톨루엔(5mL)에 있는 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 17, 239mg, 0.61mmol), (S)-트리플루오로메탄술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르(제조 31, 250mg, 0.49mmol), 팔라듐 테트라키스(palladium tetrakis, 113mg, 0.1mmol) 및 포타슘 카르보네이트(169mg, 1.23mmol)의 혼합물은 5분 동안 아르곤과 거품이 일고 그 후 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 75℃로 열을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 상기 유기층을 물 그 후 브라인으로 씻어주었고, (MgSO4)에서 건조시켰다. 상기 용제를 진공에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 75:25, 60:40)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.08분; m/z (ES+) = 624.6 [M + H]+.
제조 76: ( S )-4-{4'-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-2- 시아높피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3'- 플루오로바이페닐 -4- 일옥시 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로 필 에스테르{( S )-4-{4'-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00102
제조 38에서 개요된 방법을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디오보로란-2-일)-페녹시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 19, 300mg, 0.77mmol) 및 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르(제조 31, 314mg, 0.62mmol)로부터 제조되었다: RT = 4.25분; m/z (ES+) = 623.6 [M + H]+.
제조 77: ( S )-4-{5-[4-(2- 털트 - 부틸카르보닐아미노 -3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로 필)-3- 플루오로페닐 ]피리딘-2- 일옥시메틸피페리딘 -1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{5-[4-(2- tert - Butoxycarbonylamino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3-fluorophenyl]pyridin-2-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00103
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 18, 261mg, 0.65mmol) 및 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐 에스테르(제조 33, 250mg, 0.52mmol)로부터 제조되었다: RT = 4.32분; m/z (ES+) = 613.6 [M + H]+.
제조 78: ( S )-4-{1-[4'-(2- 털트 - 부틸카르보닐아미노 -3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로 필)-3'- 플루오로바이페닐 -4- 일옥시 ]에틸}피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{1-[4'-(2- tert - Butoxycarbonylamino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy]ethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00104
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 4-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 22, 107.7mg, 0.26mmol) 및 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐 에스테르(제조 33, 100mg, 0.21mmol)로부터 제조되었다: RT = 4.57분; m/z (ES+) = 626.6 [M + H]+.
제조 79: ( S )-4-(1-{4'-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3'- 플루오로바이페닐 -4- 일옥시에틸 ) 파패라단 -1- 카트복실 산 이소프로필 에스테르{( S )-4-(1-{4'-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3'- fluorobiphenyl -4-yloxy}ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00105
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 상기 타이틀 화합물을 4-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 22, 260mg, 0.63mmol) 및 (S)-트리플루오로술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필] 3-플루오로 에스테르(제조 35, 252mg, 0.5mmol)로부터 제조되었다: RT = 4.42분; m/z (ES+) = 644.6 [M + H]+.
제조 80: ( S )-7- 하이드록시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2,3- 디카르복실릭 산-2-털트-부틸 에스테르{( S )-7- Hydroxy -3,4- dihydro -1H- isoquinoline -2,3- dicarboxylic acid-2- tert -butyl ester }
Figure pct00106
THF(40mL)안의 (S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실 산[(S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 5g, 25.29mmol], 디-털트-부틸 디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate, 6.6g, 30.35mmol) 및 트리에틸아민(3.42mL, 25.29mmol)의 혼합물을 1시간 동안 상온에서 저어준다. 상기 혼합물을 EtOAc(250mL) 및 1M 시트르산 용액(500mL) 사이에서 나누어주고, 브라인(500mL)으로 씻고 상기 유기층을 분리한 후, (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: R-T = 3.15분, m/z (ES+) = 294.1 [M + H]+.
제조 81: ( S )-3-(( S )-2- 카르바모일피롤리딘 -1-카르보닐)-7- 하이드록시 -3,4- 디하이 드로-1H-이소퀴놀린-2- 카르복실 산 털트 -부틸 에스테르 {( S )-3-(( S )-2- Carbamoylpyrrolidine -1- carbonyl )-7- hydroxy -3,4- dihydro -1H- isoquinoline -2-carboxylic acid tert - butyl ester }
Figure pct00107
제조 29에 개요된 것과 유사하지만 염기로서 트리에틸아민을 사용한 과정을 적용하여 (S)-7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실릭 산-2-털트-부틸 에스테르(제조 80, 2.05g, 7.0mmol)을 L-(-)-프롤린아미드(1.6g, 14.0mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 2.62분, m/z (ES+) = 390.3 [M + H]+.
제조 82: ( S )-3-(( S )-2- 카르바모일피롤리딘 -1-카르보닐)-7- 트리플루오로메탄술포닐 옥시-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실 산 털트 -부틸 에스테르 [( S )-3-(( S )-2- Carbamoylpyrrolidine -1- carbonyl )-7- trifluoromethanesulfonyloxy -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert - butyl ester ]
Figure pct00108
제조 30에 개요된 과정을 적용하여 (S)-3-((S)-2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐)-7-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(제조 81, 900mg, 2.31mmol)를 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 909mg, 2.54mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 3.41분, m/z (ES+) = 522.3 [M + H]+.
제조 83: ( S )-3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-카르보닐)-7- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -3,4-디 하이 드로-1H-이소퀴놀린-2- 카르복실 산 털트 -부틸 에스테르 [( S )-3-(( S )-2- Cyanopyrrolidine -1- carbonyl )-7- trifluoromethanesulfonyloxy -3,4- dihydro -1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert - butyl ester ]
Figure pct00109
제조 47에 개요된 과정을 적용하여 (S)-3-((S)-2-카르바모일피롤리딘-1-카르보닐)-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(제조 82, 1.2g, 2.3mmol)에 TFAA(1.62mL, 11.52mmol)를 처리함으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 3.93분, m/z (ES+) = 504.3 [M + H]+.
제조 84: ( S )-3-(( S )-2- 시나노피롤리딘 -1-카르보닐)-7-[6-(1- 이소프로프옥시카 르보닐피페리딘-4- 일메톡시 )피리딘-3-일]-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카 르복 실 산 털트 -부틸 에스테르[( S )-3-(( S )-2- Cyanopyrrolidine -1- carbonyl )-7-[6-(1- isopropoxycarbonylpiperidin -4- ylmethoxy ) pyridin -3- yl ]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert - butyl ester ]
Figure pct00110
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 18, 145mg, 0.36mmol)와 (S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(제조 83, 151mg, 0.3mmol)를 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 4.32분, m/z (ES+) = 632.6 [M + H]+.
제조 85: 4-(4- 브로모벤질옥시 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르[4-(4-Bromobenzyloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester ]
Figure pct00111
제조 16에 개요된 과정을 적용하여 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테프(제조 2, 2.05g, 12mmol)를 4-브로모벤질브로마이드(3.0g, 12mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물이 제조되었다: R-T = 4.20분, m/z (ES+) = 356.1, 358.1 [M + H]+.
제조 86: 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일) 벤질옥시 ]피페리딘-1-카 르복 실 산 이소프로필 에스테르{4-[4-(4,4,5,5- Tetramethyl -[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzyloxy]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}
Figure pct00112
제조 26에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 4-(4-브로모벤질옥시)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 85, 2.3g, 6.46mmol)로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 4.30분, m/z (ES+) = 404.4 [M + H]+.
제조 87: ( S )-4-[4'-(2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 )-3'- 플루오로바이페닐 -4- 일메톡시 ]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-[4'-(2- tert - Butoxycarbonylamino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3'-fluorobiphenyl-4-ylmethoxy]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00113
제조 38에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤질옥시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 86, 300mg, 0.74mmol)를 (S)-트리플루오로메탄술포닉 산-4-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐 에스테르(제조 33, 240mg, 0.5mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 4.43분, m/z (ES+) = 612.5 [M + H]+.
제조 88: ( S )-4-{4'-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3'- 플루오로페닐 -4- 일메틸바이페닐 -4- 일메톡시 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{( S )-4-{4'-[2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3'- fluorobiphenyl -4- ylmethoxy } piperidine -1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00114
제조 35에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 (S)-4-[4'-(2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3'-플루오로바이페닐-4-일메톡시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 86, 300mg, 0.74mmol)을 (S)-트리플루오로술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필] 3-플루오로 에스테르(제조 35, 249mg, 0.5mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 4.20분, m/z (ES+) = 630.5 [M + H]+.
제조 89: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -2- 플루오로페닐 ) 아크릴 산 메틸 에스테르[( E )-3-(4-Benzyloxy-2-fluorophenyl)acrylic acid methyl ester ]
Figure pct00115
메틸(트리페닐포스포란일이딘)아세테이트[Methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate, 25.0g, 74.8mmol]를 THF(400mL)에 있는 4-벤질옥시-2-플루오로벤즈알데히드(4-benzyloxy-2-fluorobenzaldehyde, 9.10g, 39.5mmol)의 용액에 첨가하고 상기 결과의 용액을 환류 조건하에서 16시간 동안 저어주고 난 후, 실리카에서 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(IH:EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.15분; m/z (ES+) = 287.2 [M + H]+.
제조 90: ( E )-3-(4- 벤질옥시 -2- 플루오로페닐 )아크릴 산[( E )-3-(4- Benzyloxy -2-fluorophenyl)acrylic acid ]
Figure pct00116
1M NaOH 용액(40mL, 39.8mmol)을 MeOH(300mL)에 있는 (E)-3-(4-벤질옥시-2-플루오로페닐)아크릴 산 메틸 에스테르(제조 89, 9.50g, 33.2mmol)의 용액에 첨가하고 상기 결과의 서스펜션을 주변온도에서 저어준 후 환류하에 1시간 동안 열을 가하여 용액을 제공하였다. 상기 용제를 진공에서 제거하고 그 잔여물을 EtOAc(300mL) 및 물(600mL)에 용해시킨 후 1M HCl 용액(50mL)을 첨가하고 30분 동안 주변온도에서 저어주었다. 상기 수용층을 분리시키고 추가적으로 EtOAc(x2)를 사용하여 추출하였다. 상기 혼합된 유기층은 브라인으로 씻어주고, (MgSO4)에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 3.72분; m/z (ES+) = 562.3 [2M + NH-4]+.
제조 91: ( R )-3-[( E )-3-(4- 벤질옥시 -2- 플루오로페닐 )아크릴오일]-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온{( R )-3-[( E )-3-(4- Benzyloxy -2- fluorophenyl ) acryloyl ]-4- phenyloxazolidin -2- one }
Figure pct00117
트리에틸아민(4.60mL, 33.0mmol) 및 피발로일 클로라이드(pivaloyl chloride, 3.60mL, 28.2mmol)를 -78℃의 THF(200mL)에 있는 (E)-3-(4-벤질옥시-2-플루오로페닐)아크릴 산(제조 90, 6.20g, 22.8mmol)의 용액에 첨가하고 15분 동안 상기 온도에서 저어준 후 1시간 동안 0℃에서 저어주었다. 분리된 반응 플라스트에, n-부틸리튬(n-butyllithium) (헥산에서 1.6M, 20mL, 32.0mmol)을 -78℃의 THF (200mL)에 있는 R-(-)-4-페닐-2-옥사졸리딘온(R-(-)-4-phenyl-2-oxazolidinone, 5.00g, 30.6mmol)의 용액에 첨가하고 20분 동안 상기 온도에서 저어준 후, -78℃의 상기 용액을 캐뉼라(cannula)를 통하여 첨가하였다. 1.5 시간 동안 -78℃에서 상기 결과의 반응 혼합물을 저어준 후 주변 온도에서 16시간 동안 저어주었다. 상기 반응 혼합물을 농축된 수용성 H4Cl 용액(300mL)에 첨가한 후, 상기 수용층을 EtOAc(2x200mL)를 사용하여 추가적으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 브라인으로 씻어주고, (MgSO-4)에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 재결정화(IH:EtOAc, 1:1, 250mL) 는 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.08분; m/z (ES+) = 418.2 [M + H]+.
제조 92: ( R )-3-[( R )-3-(4- 벤질옥시 -2- 플루오로페닐 ) 부틸일 ]-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온{( R )-3-[( R )-3-(4- Benzyloxy -2- fluorophenyl ) butyryl ]-4- phenyloxazolidin -2- one
Figure pct00118
디메틸 술피드(Dimethyl sulfide, 30mL) 및 메틸 마그네슘 브로마이드(methyl magnesium bromide) (Et2O에서 3.0M 용액, 13.0mL, 39.0mmol)를 -40℃의 THF(60mL)에 있는 쿠퍼(I)브로마이드디메틸술피드(copper(I)bromidedimethyl sulfide, 8.80g, 42.9mmol)의 서스펜션에 첨가하고 상기 결과의 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 저어준 후 -20℃로, -15℃로 따뜻하게 해주었다. THF(40mL)에 있는 (R)-3-[(E)-3-(4-벤질옥시-2-플루오로페닐)아크릴오일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온(제조 91, 40.0g, 9.58mmol)의 용액을 방을 떨어뜨리는 방법으로 첨가하고 -25℃ 및 -15℃사이의 온도를 유지하고 상기 용액을 이 온도에서 2.5시간 동안 저어준 후, 주변온도에서 72시간 동안 저어주었다. 상기 반응물을 농축된 수용성 NH4Cl 용액(50mL)으로 반응을 정지시키고 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 상기 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 브라인으로 씻어주고, (MgSO4)에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(IH:EtOAc, 3:1, 2:1)로 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.35분; m/z (ES+) = 434.3 [M + H]+.
제조 93: ( R )-3-[(2 R , 3 S )-3-(4- 벤질옥시 -5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2- 브로모부티릴 ]-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온{( R )-3-[(2 R , 3 S )-3-(4- Benzyloxy -5- bromo -2- fluorophenyl )-2- bromobutyryl ]-4- phenyloxazolidin -2- one }
Figure pct00119
디부틸보론트리플레이트(Dibutylborontriflate, 10.0mL, 10.0mmol) 및 DIPEA(1.80mL, 10.3mmol)를 -78℃의 DCM(50mL)에 있는 (R)-3-[(R)-3-(4-벤질옥시-2-플루오로페닐)부틸일]-4-페닐옥사졸리딘-2-온(제조 92, 3.00g, 6.92mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 결과의 반응 혼합물은 10분 동안 -78℃에서 저어준 후 1시간 동안 0℃에서 저어준다. 상기 반응을 -78℃로 차갑게 해주고 캐뉼라(cannula)를 통해 아르곤하에서 미리 -78℃로 차갑게 한 DCM(50mL)에 있는 N-브로모숙시니미드(N-bromosuccinimide, 3.71g, 20.8mmol)의 용액으로 이동시킨다. 상기 결과 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 저어주고 0℃에서 2시간 동안 저어준 후 0.5M 수용성 NaHCO3 용액으로 반응을 정지시켰다. 상기 DCM을 진공에서 제거하고, EtOAc를 첨가하고 상기 유기층을 물, 브라인으로 씻어주고, (MgSO4)에서 건조시켜, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(IH:EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공한다: 1H NMR δH (400MHz, CDCl3) 7.51 - 7.30 (m, 11H), 6.68 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.52 (m, 3H).
제조 94: ( R )-3-[(2 S , 3 S )-2-아비도-3-(4- 벤질옥시 -5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 부티릴 ]-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온{( R )-3-[(2 S , 3 S )-2- Azido -3-(4- benzyloxy -5- bromo -2- fluorophenyl ) butyryl ]-4- phenyloxazolidin -2- one
Figure pct00120
N, N, N' , N' -테트라메틸구아니디늄 아자이드(N, N, N' , N' -Tetramethylguanidinium azide, 3.70g, 23.4mmol)를 MeCN(25mL)에 있는 (R)-3-[(2R, 3S)-3-(4-벤질옥시-5-브로모-2-플루오로페닐)-2-브로모부티릴]-4-페닐옥사졸리딘-2-온(제조 93, 3.40g, 5.75mmol)의 용액에 첨가하고 상기 결과의 용액을 주변온도에서 16시간 동안 저어주었다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 희석하였고 물 및 브라인으로 씻어주었고, (MgSO4)에서 건조시켜, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(IH:EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공한다: RT = 4.58　min; m/z (ES+) = 570.1, 572.1 [M + NH4]+.
제조 95: (2 S , 3 S )-2- 아지도 -3-(4- 벤질옥시 -5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 부티릭 산[(2 S , 3 S )-2- Azido -3-(4- benzyloxy -5- bromo -2- fluorophenyl ) butyric acid ]
Figure pct00121
하이드로젠 퍼옥시드(Hydrogen peroxide) (35% 수용성 용액, 5.00mL) 및 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(Lithium hydroxide monohydrate, 810mg, 19.3mmol)를 0℃의 THF 및 물(3:1, 100mL)의 혼합물에 있는 (R)-3-[(2S, 3S)-2-아비도-3-(4-벤질옥시-5-브로모-2-플루오로페닐)부티릴]-4-페닐옥사졸리딘-2-온(제조 94, 3.02g, 5.46mmol)의 용액에 첨가하고 상기 결과의 용액을 6시간 동안 이 온도에서 저어주었다. 상기 반응을 10% 수용성 (w/v) Na2SO3 용액으로 반응을 정지시키고 주변온도에서 1시간 동안 저어준 후 물(250mL)로 반응을 종료시키고 EtOAc(4x200mL)를 사용하여 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 0.5M HCl 용액 및 브라인을 사용하여 씻어주고, (MgSO4)에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.03분; m/z (ES+) = 425.0, 427.0 [M + NH4]+.
제조 96: (2 S , 3 S )-3-(2-플루오로-4- 하이드록시페닐 )-2- 메틸부티릭 산 하이드로클로라이드[(2 S , 3 S )-3-(2- Fluoro -4- hydroxyphenyl )-2- methylbutyric acid hydrochloride
Figure pct00122
탄소의 10% 팔라듐(1.65g)을 EtOH 및 물(9:1, 200mL)의 혼합물에 있는 (2S, 3S)-2-아지도-3-(4-벤질옥시-5-브로모-2-플루오로페닐)부티릭 산(제조 95, 2.23g, 5.46mmol)의 용액에 첨가하였고 상기 결과의 반응 혼합물을 수소 기체 하에서 72시간 동안 저어준 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축시킨 후, 그 잔여물을 물 및 1M HCl 용액에 용해시키고, EtOAc로 씻어주고 진공에서 농축하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 1.71분; m/z (ES+) = 214.0 [M + H]+.
제조 97: (2 S , 3 S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 털트 - 부톡시카르보닐옥시 -2-플루오로페닐) 부티릭 산 메틸 에스테르[(2 S , 3 S )-2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(4- tert -butoxycarbonyloxy-2-fluorophenyl)butyric acid methyl ester ]
Figure pct00123
트리에틸아민(700mL, 5.00mmol) 및 디-털트-부틸디카르보네이트(di-tert-butyldicarbonate, 1.60g, 7.33mmol)를 디옥산 및 물(19:1, 50mL)의 혼합물에 있는 (2S, 3S)-3-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-메틸부티릭 산 하이드로클로라이드(제조 96, 682mg, 2.73mmol)의 용액에 첨가하였고 상기 결과의 용액을 72시간 동안 저어주었다. 상기 용제를 진공에서 제거하고 그 잔여물에 EtOAc(300mL) 및 물(100mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성으로 만들오 잘 저어주었다. 상기 수용층을 추가적으로 EtOAc(2x100mL)를 사용하여 추출하고 그 혼합된 유기층을 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시키고 여과하여 진공에서 농축하였다. 상기 잔여물을 톨루엔 및 MeOH(4:1, 50mL)의 혼합물에 용해시키고 0℃로 차갑게 한 후 트리메틸실일디아조메탄(trimethylsilyldiazomethane) (헥산에서 2M, 2.5mL, 5.0mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 0℃로부터 주변온도까지 30분에 걸쳐 저어준 후, AcOH(1mL)를 사용하여 반응을 정지시키고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(IH:EtOAc, 3:1) 에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.10분; m/z (ES+) = 428.2 [M + H]+.
제조 98: (2 S , 3 S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 털트 - 부톡시카르보닐옥시 -2-플루오로페닐) 부티릭 산[(2 S , 3 S )-2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(4- tert -butoxycarbonyloxy-2-fluorophenyl)butyric acid
Figure pct00124
제조 70에 개요된 과정을 적용하여 (2S, 3S)-2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(4-털트-부톡시카르보닐옥시-2-플루오로페닐)부티릭 산 메틸 에스테르(제조 97, 574mg, 1.53mmol)로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: 1H NMR δH (400MHz, CD3OD): 7.35 (m, 1H) 6.95 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.36 (m, 12H).
제조 99: (1 S ,2 S )- 카르보닉 산 4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3,3- 디플루오로 피롤리딘-1-일)-1- 메틸 -3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 에스테르 털트 -부틸 에스테르{(1 S ,2 S )- Carbonic acid 4-[2- tert - butoxycarbonylamino -3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1-methyl-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl ester tert -butyl ester }
Figure pct00125
제조 97에서 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 (2S, 3S)-2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(4-털트-부톡시카르보닐옥시-2-플루오로페닐)부티릭 산(제조 98, 318mg, 0.77mmol)를 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(226mg, 1.57mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조한다: R-T = 4.05분, m/z (ES+) = 503.5 [M + H]+.
제조 100: (1 S ,2 S )-[1-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-카르보닐)-2-(2-플루오로-4- 하이 드록시페닐)프로필] 카르바믹 산 털트 -부틸 에스테르{(1 S ,2 S )-[1-(3,3-Difluoropyrrolidine-1-carbonyl)-2-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)propyl]carbamic acid tert - butyl ester
Figure pct00126
DCM(8mL)에 있는 (1S,2S)-카르보닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르 털트-부틸 에스테르(제조 99, 232mg, 0.46mmol)의 용액에 피페리딘(2.0mL, 20.2mmol)를 첨가하고 상기 반응을 상온에서 16시간 동안 저어주었다. 상기 결과의 혼합물을 EtOAc(300mL) 및 1M HCl 용액(100mL) 사이에서 나누고 그 유기층을 분리하여, 물 그 후 브라인으로 씻어준 후, (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: R-T = 3.40분, m/z (ES+) = 403.2 [M + H]+.
제조 101: (1 S ,2 S )- 트리플루오로메탄술포닉 산 4[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3(3,3-디 플루오로카르보닐 아미노-3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-1- 메틸 -3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 에스테르{(1 S ,2 S )- Trifluoromethanesulfonic acid 4[2- tert - butoxycarbonylamino -3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1-methyl-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl ester }
Figure pct00127
제조 30에서 개요된 과정을 적용하여 (1S,2S)-[1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)프로필]카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 100, 185mg, 0.46mmol)를 N-페닐트리플루오로메탄 술포니미드(N-phenyltrifluoromethane sulfonimide, 252mg, 0.71mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 3.96분, m/z (ES+) = 535.4 [M + H]+.
제조 102: 4-(5-{4-[(1 S ,2 S )-2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3,3- 디플루오로피롤 리딘-1-일)-1- 메틸 -3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시메틸 )피페리딘-1-카 르복 실 산 이소프로필 에스테르 {4-(5-{4-[(1 S ,2 S )-2- tert - Butoxycarbonylamino -3-(3,3- difluoropyrrolidin -1- yl )-1- methyl -3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2- yloxymethyl ) piperidine -1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00128
제조 61에 개요된 과정을 적용하여 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 18)을 (1S,2S)-트리플루오로메탄술포닉 산 4[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3(3,3-디플루오로카르보닐아미노-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐 에스테르(제조 101)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 4.37분; m/z (ES+) = 663.5 [M + H]+.
제조 103: ( S )-3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-카르보닐)-7-{6-[1-(1- 이소프로필카르보닐피페리딘 -4-일) 에톡시 ]피리딘-3-일}-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실 산 털트 -부틸 에스테르 {( S )-3-(( S )-2-Cyanopyrrolidine-1-carbonyl)-7-{6-[1-(1- isopropoxycarbonylpiperidin -4- yl ) ethoxy ] pyridin -3- yl }-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert - butyl ester }
Figure pct00129
제조 38에 개요된 과정을 적용하여 4-{1-[5-(4,4,5,5-테트라메탈-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 21, 150mg, 0.36mmol)를 (S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(제조 83, 156mg, 0.3mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: R-T = 4.39분, m/z (ES+) = 646.6 [M + H]+.
제조 104: ( S )-3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-카르보닐)-7-{6-[( S )-1-(1- 이소프로폭시 카르보닐피페리딘-4-일) 에톡시 ]피리딘-3-일}-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르 복실 산 털트 -부틸 에스테르 {( S )-3-(( S )-2-Cyanopyrrolidine-1-carbonyl)-7-{6-[( S )-1-(1- isopropoxycarbonylpiperidin -4- yl ) ethoxy ] pyridin -3- yl }-3,4- dihydro -1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert - butyl ester }
Figure pct00130
(S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-7-{6-[1-(1-이소프로필카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]피리딘-3-일}-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(제조 103)의 키랄 HPLC 분리를 통하여 상기 타이틀 화합물을 수득하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MTBE:EtOH:DEA, 40:60:0.1, 10mL/min, 285nm.
제조 105: ( S )-3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-카르보닐)-7-{6-[( R )-1-(1- 이소프로폭시카르보닐피페리딘 -4-일) 에톡시 ]피리딘-3-일}-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실 산 털트 -부틸 에스테르{( S )-3-(( S )-2- Cyanopyrrolidine -1- carbonyl )-7-{6-[( R )-1-(1- isopropoxycarbonylpiperidin -4- yl ) ethoxy ] pyridin -3- yl }-3,4- dihydro -1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert - butyl ester }
Figure pct00131
(S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-7-{6-[1-(1-이소프로필카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]피리딘-3-일}-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실 산 털트-부틸 에스테르(제조 103)의 키랄 HPLC 분리를 통하여 상기 타이틀 화합물을 수득하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MTBE:EtOH:DEA, 40:60:0.1, 10mL/min, 285nm.
제조 106: ( S )-4-(4{4-[2- 털트 - 부톡시카르보닐아미노 -3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시메틸 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-(4{4-[2- tert -Butoxycarbonylamino-3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00132
MeOH(9mL)에 있는 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 23, 910mg, 2.25mmol) 및 포타슘 하이드로겐 플루오라이드(potassium hydrogen fluoride, 878mg, 11.24mmol)의 용액을 상온에서 16시간 동안 저어주었다. 상기 용제를 진공에서 제거하고 난 후 그 잔여물을 디에틸 에테르로 씻어주고 MeCN로부터 재결정화하여 백색의 고체를 제공한다. 상기 물질을 톨루엔(5mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 있는 (S)-트리플루오로술포닉 산 4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필] 3-플루오로 에스테르(제조 35, 588mg, 1.17mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(26mg, 1.17mmol) 및 포타슘 카르보네이트(462mg, 3.35mmol)와 혼합하고, 상기 반응물을 24시간 동안 110℃로 열을 가하였다. 상온에서 식힌 후, 상기 반응 혼합물을 DCM(3x10mL)로 추출하고 유기 분획물을 혼합하여 (MgSO4)에서 건조시키고, 상기 용제를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, IH:EtOAc, 7:3, 1:1)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 4.20분; m/z (ES+) = 631.4 [M + H]+.
실시예 1: ( S )-4-(5-{4-[2-아미노-3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 ]피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-(5-{4-[2- Amino -3-(3,3- difluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3-fluorophenyl}pyridine-2-yloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00133
DCM(5mL)에 있는 (S)-4-(5-{4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 38, 280mg, 0.44mmol) 아르곤 하에서 0℃로 차갑게 해주었다. TFA(1mL)를 첨가하고 상기 반응을 2시간 동안 0℃에서 저어주었다. 첨가적으로 TFA(0.5mL)를 첨가하고 1시간 동안 저어주었다. 상기 반응을 포화된 NaHCO3 용액으로 정지시키고 유기물을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 씻어주고 (MgSO4)로 건조시키고 상기 용제를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 98:2, 97:3, 95:5, 90:10, 80:20)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 3.18 분; m/z (ES+) = 535.3 [M + H]+.
실시예 1에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 하기의 실시예는 적절한 털트-부틸 카르바메이트 보호된 아민(tert-butyl carbamate protected amine)를 TFA로 처리하여 제조하였다.
실시예 구조 이름 LCMS
2
Figure pct00134
 (S)-4-(5-{4-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}-피리딘-2-일옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(5-{4-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}-pyridin-2-yloxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.92분
m/z (ES+) = 538.5
[M + H]+
3
Figure pct00135
 (S)-4-(5-{4-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}-피리딘-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(5-{4-[2-Amino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}-pyridin-2-yloxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.95분
m/z (ES+) = 531.4
[M + H]+
4
Figure pct00136
 (S)-1-[2-아미노-3-(2-플루오로-4-{6-[1-(4-이소프로필벤질)-아제티딘-3-일옥시]피리딘-3-일}페닐)프로피오닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
{(S)-1-[2-Amino-3-(2-fluoro-4-{6-[1-(4-isopropylbenzyl)-azetidin-3-yloxy]pyridin-3-yl}phenyl)propionyl]pyrrolidine-2-carbonitrile}		 RT = 2.57분
m/z (ES+) = 542.5
[M + H]+
5
Figure pct00137
 (S)-4-{4'-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-Amino-3-{(S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluoro biphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.92분
m/z (ES+) = 530.4
[M + H]+
6
Figure pct00138
 (S)-4-{4'-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluoro biphenyl-4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.97분
m/z (ES+) = 537.4
[M + H]+
7
Figure pct00139
 (S)-4-[4'-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시메틸}-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-[4'-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-3'-fluoro biphenyl-4-yloxymethyl}-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 3.03분
m/z (ES+) = 512.4
[M + H]+
8
Figure pct00140
 (S)-4-(6-{4-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}-피리딘-3-일 옥시메틸}-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(6-{4-[2-Amino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}-pyridin-3-yl oxymethyl}-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.80분
m/z (ES+) = 531.4
[M + H]+
9
Figure pct00141
 (R)-4-{4'-[1-아미노-2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]바이페닐-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(R)-4-{4'-[1-Amino-2-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]biphenyl-4-yloxy}-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.88분
m/z (ES+) = 491.4
[M + H]+
10
Figure pct00142
 (S)-4-[1-(5-{4-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}-피리딘-2-일옥시)에틸]-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-[1-(5-{4-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}-pyridin-2-yloxy)ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.98분
m/z (ES+) = 552.5
[M + H]+
11
Figure pct00143
 (S)-4-(1-{5-[4-(2-아미노-3-oxo-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐]피리딘-2-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(1-{5-[4-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3-fluorophenyl]pyridin-2-yloxy}ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.93분
m/z (ES+) = 527.5
[M + H]+
12
Figure pct00144
 (S)-4-[1-(5-{4-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}-피리딘-2-일옥시)에틸]-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-[1-(5-{4-[2-Amino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}-pyridin-2-yloxy)ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.92분
m/z (ES+) = 545.5
[M + H]+
13
Figure pct00145
 (S)-4-(5-{4-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1- 일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}-피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(5-{4-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}-pyridin-2-yloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.96분
m/z (ES+) = 524.5
[M + H]+
14
Figure pct00146
 (S)-4-{4'-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{4'-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.91분
m/z (ES+) = 523.4
[M + H]+
15
Figure pct00147
 (S)-4-{1-[4'-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3'-플루오로페닐-4-일옥시]-에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{1-[4'-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy]-ethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 3.12분;
m/z (ES+) = 526.5
[M + H]+
16
Figure pct00148
 (S)-4-(1-{4'-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로페닐-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(1-{4'-[2-Amino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 3.00분;
m/z (ES+) = 544.5
[M + H]+
Example 17: ( S )-4-(5-{4-[2-아미노-3--(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소 프로필]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 {( S )-4-(5-{4-[2-Amino-3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ]-3- fluorophenyl } pyridin -2-yloxy)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}
Figure pct00149
DCM(4mL)에 있는 (S)-4-(5-{4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루로으피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 39, 230mg, 0.37mmol)의 용액을 아르곤 하에서 0℃로 차갑게 하였다. TFA(1mL)를 첨가하고 상기 반응을 16시간 동안 저어주었다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화된 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 조절하였다. 상기 유기층을 층 분리계(phase seperator)에 통과시키고 그 용제를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 100:0, 95:5, 93:7)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 그것의 유리염기로서 제공하였다. 상기 생산물을 디옥산(dioxane)에 있는 4M HCl의 용액으로 넣고 15분 동안 상온에서 저어주었다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다. RT = 2.81분; m/z (ES+) = 517.4 [M + H]+.
실시예 18: ( S )-2-아미노-3-(2-플루오로-4-{6-[1-(4- 이소프로필벤질 ) 아제티딘 -3- 일옥시 ]피리딘-3-일} 페닐 )-1- 피롤리딘 -1-일 프로판-1-온 p - 톨루엔술포닉 산 염{( S )-2- Amino -3-(2- fluoro -4-{6-[1-(4- isopropylbenzyl ) azetidin -3- yloxy ] pyridin -3-yl}phenyl)-1-pyrrolidin-1-yl propan -1- one p - toluenesulfonic acid salt}
Figure pct00150
DCM(4mL)에 있는 (S)-[1-(2-플루오로-4-{6-[1-(4-이소프로필벤질)아제티딘-3-일옥시]피리딘-3-일}벤질)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일 에틸]카르바믹 산 털트-부틸에스테르(제조 59, 75mg, 0.12mmol)를 아르곤 하에서 0℃로 차갑게 해주었다. TFA(1mL)를 첨가하고 상기 반응을 3시간 동안 저어주었다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화된 Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 조절하였다. 상기 유기층을 분리하고 (MgSO4)에서 건조시키고 그 용제를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 100:0, 98:2, 95:5, 90:10)에 의해 정제하여 상기 타이틀 화합물을 그것의 유리아민으로서 제공하였다. 상기 생산물을 DCM에용해시키고 p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트(1eq, 15.2mg, 0.08mmol)를 MeOH에 용액으로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 저어 주었다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.57분; m/z (ES+) = 517.5 [M + H]+.
실시예 18에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여 하기 실시예는 적절한 털트-부틸 카르바메이트 보호된 아민(tert-butyl carbamate protected amine)을 TFA에 처리함으로써 제조되었다.
실시예 구조 명명 LCMS
19
Figure pct00151
 (S)-4-{6-[4-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로-페닐]피리딘-3-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-{6-[4-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl propyl)-3-fluoro-phenyl]pyridin-3-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.85분
m/z (ES+) = 513.5
[M + H]+
20
Figure pct00152
 (S)-4-(6-{4-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-3-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{(S)-4-(6-{4-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-3-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.90분
m/z (ES+) = 538.5
[M + H]+
실시예 21: ( S )-4-{4'-[1-아미노-2-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]바이페닐-4- 일옥시 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{( S )-4-{4'-[1- Amino -2-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-2- oxoethyl ] biphenyl -4- yloxy } piperidine -1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00153
DCM(5mL)에 있는 (S)-4-{4'[1-털트-부톡시카르보닐아미노-2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]바이페닐-4-일옥시}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 44, 106mg,0.18mmol)의 용액을 아르곤 하에서 0℃로 차갑게 해주었다. TFA(1mL)를 첨가하고 상기 반응을 1.5시간 동안 저어주었다. 상기 반응을 포화된 Na2CO3 용액(30mL)에 의해 정지시키고 유기물을 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인(50mL)으로 씻어주고 (MgSO4)에서 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.85분; m/z (ES+) = 484.5 [M + H]+.
실시예 22: 4-[( R )-1-(5-{4-[( S )-2-아미노-3-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥시 프로필]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시 )에틸]피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-[( R )-1-(5-{4-[( S )-2- Amino -3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-2-yloxy)ethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00154
상기 타이틀 화합물을 (S)-4-[1-(5-{4-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(실시예 10)의 키랄 HPLC 분리를 통하여 수득하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MeCN:MeOH:DEA, 25:75:0.1, 15mL/min, 265nm.
실시예 22에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여, 하기 실시예는 관련있는 혼합물의 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 키랄 HPLC 분리를 통하여 제공되었다.
실시예 구조 명명 LCMS
23
Figure pct00155
 4-[(S)-1-(5-{4-[(S)-2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시)에틸]-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[(S)-1-(5-{4-[(S)-2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-2-yloxy)ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.98분
m/z (ES+) = 552.5
[M + H]+
24
Figure pct00156
 4-((R)-1-{5-[4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐]-피리딘-2-일옥시}에틸)-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-((R)-1-{5-[4-((S)-2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3-fluorophenyl]-pyridin-2-yloxy}ethyl)-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.93분
m/z (ES+) = 527.5
[M + H]+
25
Figure pct00157
 4-((S)-1-{5-[4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-((S)-1-{5-[4-((S)-2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3-fluorophenyl]-pyridin-2-yloxy}-ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.93분
m/z (ES+) = 527.5
[M + H]+
26
Figure pct00158
 4-[(R)-1-(5-{4-[(S)-2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로-페닐}피리딘-2-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[(R)-1-(5-{4-[(S)-2-Amino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluoro-phenyl}pyridin-2-yloxy)ethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.92분
m/z (ES+) = 545.5
[M + H]+
27
Figure pct00159
 4-[(S)-1-(5-{4-[(S)-2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로-페닐}피리딘-2-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르
{4-[(S)-1-(5-{4-[(S)-2-Amino-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3-fluoro-phenyl}pyridin-2-yloxy)ethyl]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester}		 RT = 2.92분
m/z (ES+) = 545.5
[M + H]+
실시예 28: ( S )-4-{4'-[2-아미노-(( S )-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]바이페닐-4- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 {( S )-4-{4'-[2- Amino -3-(( S )-2- cyanopyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ] biphenyl -4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride }
Figure pct00160
DCM에 있는 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 73, 56mg, 0.09mmol)의 용액에 TFA(2.5mL)를 첨가하였다. 상온에서 2.5시간 동안 저어준 후 상기 반응 혼합물을 농축하고 상기 잔여물을 EtOAc(100mL) 및 포화된 NaHCO3 용액(100mL)의 사이에서 나누었다. 상기 층을 분리하고 그 수용층을 EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 분획물을 (MgSO4)에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 농축하였다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH, 100:7.5)로 정제하여 상기 타이틀 화합물을 유리아민으로서 제공하였다. 상기 생산물을 MeOH (50mL)에 용해시키고 1M HCl 용액(1mL)로 처리하였다. 진공에서 상기 용제를 제공하고 그 후 MeOH(2 x 50mL)와 공동증류를 하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.97분; m/z (ES+) = 519.5 [M + H]+.
실시예 29: ( S )-4-{4'-[2-아미노-3-((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]바이페닐-4- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 {( S )-4-{4'-[2- Amino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3- oxopropyl ] biphenyl -4-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride }
Figure pct00161
실시예 28에 개요된 과정을 적용하여 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]바이페닐-4-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 71, 75mg, 0.12mmol)로 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 3.03분; m/z (ES+) = 512.4 [M + H]+.
실시예 30: 2-아미노-3-(2- 플루오로 -4-{6-[1-(6- 메틸피페라진 -2-일)피페리딘-4- 일메톡시 ]피리딘-3-일} 페닐 )-1- 피롤리딘 -1-일-프로판-1-온{2- Amino -3-(2- fluoro -4-{6-[1-(6- methylpyrazin -2- yl ) piperidin -4- ylmethoxy ] pyridin -3- yl } phenyl )-1- pyrrolidin -1- yl - propan -1- one }
Figure pct00162
THF(3mL)에 있는 [1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일]메탄올{[1-(6-methylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]methanol, 144mg, 0.7mmol} 및 포타슘 털트-부톡시드(potassium tert-butoxide, 67mg, 0.7mmol)를 5분 동안 저어준 후 (S)-{1-[2-플루오로-4(6-플루오로피리딘-3-일)벤질]-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 74, 75mg, 0.17mmol)에 첨가하고 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 150℃로 열을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 MgSO4의 플러그(plug)를 통하여 여과시키고 용제를 진공에서 제거하였다. 준비된 HPLC에 의해 상기 잔여물을 제거하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.82분; m/z (ES+) = 519.5 [M + H]+.
실시예 30에 개요된 과정을 적용하여 하기의 실시예는 (S)-{1-[2-플루오로-4(6-플루오로피리딘-3-일)벤질]-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 74)에 적절한 알코올을 처리함으로써 제조하였다.
실시예 구조 명명 LCMS
31
Figure pct00163
 1-(4-{5-[4-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐]피리딘-2-일옥시메틸}피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
{1-(4-{5-[4-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3-fluorophenyl]pyridin-2-yloxymethyl}piperidin-1-yl)-3-methylbutan-1-one}		 RT = 2.77분
m/z (ES+) = 511.5
[M + H]+
32
Figure pct00164
 (4-{5-[4-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐]피리딘-2-일옥시}사이클로헥실)메틸카르바믹 산 이소프로필 에스테르
{(4-{5-[4-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3-fluorophenyl]pyridin-2-yloxy}cyclohexyl)methylcarbamic acid isopropyl ester}		 RT = 3.00분
m/z (ES+) = 527.5
[M + H]+
33
Figure pct00165
 2-아미노-3-{2-플루오로-4-[6-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'바이피리디닐-4-일옥시)피리딘-3-일]페닐]페닐}-1-피롤리딘-1-일 프로판-1-온
{(2-Amino-3-{2-fluoro-4-[6-(5'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'bipyridinyl-4-yloxy)pyridin-3-yl]phenyl]phenyl}-1-pyrrolidin-1-yl propan-1-one}		 RT = 2.27분
m/z (ES+) = 504.5
[M + H]+
실시예 34: ( S )-2-아미노-3-(2-플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1.2.4] 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4- 일메톡시 ]피리딘-3-일} 페닐 )-1- 피롤리딘 -1-일-프로판-1-온{( S )-2- Amino -3-(2- fluoro -4-{6-[1-(3- isopropyl -[1,2,4] oxadiazol -5- yl ) piperidin -4- ylmethoxy ] pyridine -3- yl } phenyl )-1- pyrrolidin -1- yl - propan -1- one }
Figure pct00166

실시예 30에 개요된 과정을 적용하여 [1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일]메탄올{[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]methanol, 157mg, 0.7mmol}를 (S)-{1-[2-플루오로-4(6-플루오로피리딘-3-일)벤질]-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 74, 75mg, 0.17mmol)와 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다. 추가적으로 키랄 HPLC에 의해 정지하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.77분; m/z (ES+) = 537.4 [M + H]+.
실시예 35: ( S )-1-(4-{5-[4-(2-아미노-3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 -3- 플루오로페닐 ]피리딘-2- 일옥시메틸 }피페리딘-1-일)-3- 메틸부탄 -1-온{( S )-1-(4-{5-[4-(2- Amino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3- fluorophenyl ] pyridin -2- yloxymethyl } piperidin -1- yl )-3- methylbutan -1- one }
Figure pct00167
실시예 30에 개요된 과정을 적용하여 1-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-3-메틸 부탄-1-온{1-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-3-methyl butan-1-one, 49mg, 0.24mmol}와 (S)-{1-[2-플루오로-4(6-플루오로피리딘-3-일)벤질]-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸}카르바믹 산 털트-부틸 에스테르(제조 74, 70mg, 0.16mmol)를 반응시킴으로써 상기 타이틀 화합물을 제조하였다. 추가적으로 키랄 HPLC에 의해 정지하여 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.77분; m/z (ES+) = 511.5 [M + H]+.
실시예 36: ( S )-4-{5-[4-(2-아미노-3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 )-3- 플루오로페 닐]피리딘-2- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {( S )-4-{5-[4-(2- Amino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3- fluorophenyl ] pyridine -2-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00168
실시예 21에 개요된 방법을 적용하여, 상기 타이틀 화합물을 (S)-4-{5-[4-(2-털트-부틸카르보닐아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3-플루오로페닐]피리딘-2-일옥시메틸피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 77)로부터 제조되었다: RT = 2.96 분; m/z (ES+) = 513.4 [M + H]+.
실시예 37: 4-{( S )-1-[4'-(( S )-2-아미노-3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 )-3'- 플루오 로바이페닐-4- 일옥시 ]에틸}피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {4-{( S )-1-[4'-(( S )-2- Amino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3'- fluorobiphenyl -4-yloxy]ethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00169
상기 타이틀 화합물을 (S)-4-{1-[4'-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(실시예 15)의 키랄 HPLC 분리를 통해 제공하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MeCN:MeOH:THF:DEA, 50:50:2:0.1, 15mL/min, 285nm.
실시예 38: 4-{( R )-1-[4'-(( S )-2-아미노-3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 )-3'- 플루오 로바이페닐-4- 일옥시 ]에틸}피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 {4-{( R )-1-[4'-(( S )-2- Amino -3- oxo -3- pyrrolidin -1- ylpropyl )-3'- fluorobiphenyl -4-yloxy]ethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00170
상기 타이틀 화합물을 (S)-4-{1-[4'-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(실시예 15)의 키랄 HPLC 분리를 통해 제공하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MeCN:MeOH:THF:DEA, 50:50:2:0.1, 15mL/min, 285nm.
실시예 39: 4-(( R )-1-{4'-[( S )-2-아미노-3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3-oxopropyl]-3'-플루오로바이페닐-4- 일옥시 }에틸)피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-(( R )-1-{4'-[( S )-2- Amino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00171
상기 타이틀 화합물을 (S)-4-(1-{4'-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(실시예 16)의 키랄 HPLC 분리를 통해 제공하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MeCN:MeOH:THF:DEA, 50:50:3:0.1, 15mL/min, 285nm.
실시예 40: 4-(( S )-1-{4'-[( S )-2-아미노-3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소 프로필]-3'- 플루오로바이페닐 -4- 일옥시 }에틸)피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르{4-(( S )-1-{4'-[( S )-2- Amino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester }
Figure pct00172
상기 타이틀 화합물을 (S)-4-(1-{4'-[2-아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-4-일옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(실시예 16)의 키랄 HPLC 분리를 통해 제공하였다: Daicel chiral pack IA 250 x 20mm, MeCN:MeOH:THF:DEA, 50:50:3:0.1, 15mL/min, 285nm.
실시예 41: ( S )-4-{4'-[2-아미노-3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3'-플 루오로바이페 닐-4- 일옥시 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 p - 톨루엔술포닉 산 염{( S )-4-{4'-[2- Amino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-4-yloxy}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester p -toluenesulfonic acid salt }
Figure pct00173
DCM(5mL)에 있는 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루노르피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐l-4-일옥시}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 64, 204mg, 0.33mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고 상기 반응을 상온에서 1시간 동안 저어주었다. 상기 반응을 포화된 NaHCO3 용액(100mL)을 첨가하여 종료시킨 후 상기 유기층을 분리하고 브라인(100mL)으로 씻어준 후, (MgSO4)로 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 타이틀 화합물을 유리아민으로서 제공하였다. 상기 잔여물을 DCM에 용해시키고 MeOH에 있는 p-톨루엔술포닉 산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate, 1eq, 52mg, 0.27mmol))의 용액을 첨가하였다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 p-톨루엔술포닉 산 염(toluenesulfonic acid salt)으로서 제공하였다: RT = 3.12분; m/z (ES+) = 516.3 [M + H]+.
실시예 41에 개요된 과정을 적용하여, 적절한 털트-부틸 카르바메이트-보호된 아민에 TFA를 반응시킴으로써 그들의 p-톨루엔술포닉 산 염(toluenesulfonic acid salt)으로서 하기 실시예를 제공하였다
실시예 구조 명명 LCMS
42
Figure pct00174
 (S)-4-{4'-[2-아미노-3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로-바이페닐-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 p-톨루엔술포닉 산 염
{(S)-4-{4'-[2-Amino-3-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluoro-biphenyl-4-yloxy}-piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester p-toluenesulfonic acid salt}		 RT = 3.18분
m/z (ES+) = 534.4
[M + H]+
43
Figure pct00175
 (S)-4-[4'-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-ylpropyl)-3'-플루오로-바이페닐-4-일메톡시]피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 p-톨루엔술포닉 산 염
{(S)-4-[4'-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethoxy]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester p-toluenesulfonic acid salt}		 RT = 2.87분
m/z (ES+) = 512.4
[M + H]+
44
Figure pct00176
 (S)-4-[4'-(2-아미노-3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)-3'-플루오로-바이페닐-4-일메톡시]피페리딘-1-카르복실릭 산 이소프로필 에스테르 p-톨루엔술포닉 산 염
{(S)-4-[4'-(2-Amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-3'-fluoro-biphenyl-4-ylmethoxy]piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester p-toluenesulfonic acid salt}		 RT = 2.84분
m/z (ES+) = 530.4
[M + H]+
실시예 45: ( S )-4-{4'-[2-아미노-3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3'-플 루오로바이페 닐-3- 일옥시메틸 }피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드{( S )-4-{4'-[2- Amino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-3-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride }
Figure pct00177
DCM(5mL)에 있는 (S)-4-{4'-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐l-3-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 66, 37mg, 0.06mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 30분 동안 저어준 후 DCM(150mL)으로 희석하였다. 포화된 NaHCO3 용액(150mL)을 첨가하고 유기물을 분리하고, 브라인으로 씻어준 후 (MgSO4)로 건조시켰다. 진공에서 상기 용제를 제거하여 상기 타이틀 화합물을 유리아민으로서 제공하였다. 상기 생산물을 디에틸에테르(10mL)에 용해시키고 HCl 용액(디옥산에 있는 4M) 몇 방울을 처리하였다. 상기 용제의 디켄팅(decanting)은 상기 타이틀 화합물을 제공하였다: RT = 2.95분; m/z (ES+) = 530.4 [M + H]+.
실시예 45에 개요된 것과 유사한 과정을 적용하여, 적절한 털트-부틸 카르바메이트-보호 아민에 TFA를 처리함으로써 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 구조 명명 LCMS
46
Figure pct00178
 (S)-4-{4'-[2-아미노-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3'-플루오로바이페닐-3-일옥시메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
{(S)-4-{4'-[2-Amino-3-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3'-fluorobiphenyl-3-yloxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}		 RT = 2.98분
m/z (ES+) = 537.4
[M + H]+
47
Figure pct00179
 4-{5-[(S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]피리딘-2-일옥시-메틸}피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
{4-{5-[(S)-3-((S)-2-Cyanopyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridin-2-yloxy-methyl}piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}		 RT = 2.85분
m/z (ES+) = 532.4
[M + H]+
48
Figure pct00180
 4-(5-{4-[1S,2S)-2-아미노-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시메틸) 피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
{4-(5-{4-[1S,2S)-2-Amino-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1-methyl-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-2-yloxymethyl) piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}		 RT = 3.04분
m/z (ES+) = 563.5
[M + H]+
49
Figure pct00181
 4-(1-{5-[(S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]피리딘-2-일옥시}-에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
{4-(1-{5-[(S)-3-((S)-2-Cyanopyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridin-2-yloxy}-ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}		 RT = 2.95분
m/z (ES+) = 546.5
[M + H]+
50
Figure pct00182
 4-((S)-1-{5-[(S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]피리딘-2-일옥시}-에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
{4-((S)-1-{5-[(S)-3-((S)-2-Cyanopyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridin-2-yloxy}-ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}		 RT = 2.95분
m/z (ES+) = 546.5
[M + H]+
51
Figure pct00183
 4-((R)-1-{5-[(S)-3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]피리딘-2-일옥시}-에틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
{4-((R)-1-{5-[(S)-3-((S)-2-Cyanopyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridin-2-yloxy}-ethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride}		 RT = 2.97분
m/z (ES+) = 546.5
[M + H]+
실시예 52: ( S )-4-(4-{4-[2-아미노-3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 ]-3- 플루오로페닐 }피리딘-2- 일옥시메틸 )피페리딘-1- 카르복실 산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드{( S )-4-(4-{4-[2- Amino -3-(( S )-3- fluoropyrrolidin -1- yl )-3-oxopropyl]-3-fluorophenyl}pyridin-2-yloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride }
Figure pct00184
실시예 17에 개요된 것과 유사한 방법을 적용하여, (S)-4-(4{4-[2-털트-부톡시카르보닐아미노-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-3-플루오로페닐}피리딘-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르(제조 106, 150mg, 0.24mmol)로부터 상기 타이틀 화합물을 제조하였다: RT = 2.83분; m/z (ES+) = 531.4 [M + H]+.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 하기의 검사 시스템에서 검사될 수 있다:
GPR119 이스트 리포터 검사( Yeast Reporter Assay )
이스트 리포터 검사( Yeast Reporter Assay )
이스트 세포-기초 리포터 검사법은 이전 문헌에서 기술되었다(예를 들면, Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123; WO 99/14344; WO 00/12704; 및 US 6,100,042 참조). 간략하게, 이스트 세포는 내재성 이스트 G-alpha (GPA1)는 결실되었고 다수의 기술을 사용하여 만들어진 G-단백질 키메라(chimeras)로 대체되었다. 또한, 상기 내재성 이스트 GPCR, Ste3는 선택한 포유류 GPCR의 이종기원(heterologous) 발현을 허용하기 위하여 결실되었다. 이스트에서, 진핵 세포에서 보존되어 있는 페로몬 신호 전달 경로의 요소(예를 들면, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 경로; mitogen-activated protein kinase pathway)는 Fus1의 발현을 유도한다. β-갈락토시다아제(galactoxidase; Lac Z)를 Fus1 프로모터(Fus1p)의 조절하에 놓이게 함으로써, 수용체 활성이 효소 판독(enzymatic read-out)에 의한 시스템이 개발되었다.
이스트 세포는 Agaptep et al.(Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier)에 의해 기술된 리튬 아세테이트(lithium acetate) 방법의 적용에 의해 형질전환된다. 간략하게, 이스트 세포는 이스트 트립토판 플레이트(yeast tryptone plates; YT) 에서 하룻밤동안 배양되었다. 전달체 단선 DNA(carrier single-strand DNA) (10μg), 두개의 Fus1p-LacZ 리포터 플라스미드 각각 2 μg(힌개는 URA 선별 마커이고 다른 하나는 TRP 선별 마커를 포함), 이스트 발현벡터(복제원점 2μg)에서 인간 또는 마우스 수용체)에서 GPR119의 2μg 및 리튬 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜/ TE 버퍼(lithium acetate/ polyethylene glycol/ TE buffer)를 에펜도르프 튜브(Effendorf tube)에서 파이펫팅(pipetting)을 하였다. 수용체 조절을 포함/포함하지 않는 이스트 발현 플라스미드는 LEU 마커를 갖는다. 이스트 세포는 상기 혼합물로 접종되었고 상기 반응은 60분 동안 30℃에서 수행되었다. 그 후, 상기 이스트 세포는 15분 동안 42℃에서 열충격을 받았다. 그 후 상기 세포를 씻어주었고 선별 플레이트에 도말하였다. 상기 선별 플레이트는 이스트 배지에서 LEU, URA 및 TRP를 제거하여 정의된 합성 배지(SD-LUT)이다. 2-3일 동안 30℃에서 배양시킨 후, 선별 플레이트에서 자란난 콜로니를 LacZ 검사를 사용하여 검사하였다.
β-갈라토시다아제에 대한 형광측정 효소 검사법을 수행하기 위하여, 인간 또는 마우스(mouse) GPR119 수용체를 포함하는 이스트 세포를 액체 SD-LUT 배지에서 하룻밤 동안 포화되지 않는 농도까지 배양하였다(즉, 상기 세포는 아직 분열하였고 정체기에 도달하지 않았다). 그들은 새로운 배지에 최적 검사 농도로 희석되어 이스트 세포 90μL를 96-웰 검정 폴리스티렌 플레이트(6-well black polystyrene plates, Costar)로 첨가하였다. DMSO에 용해되고 10% DMSO 용액에 10X 농도로 희석된 화합물을 상기 플레이트로 첨가하고, 4시간동안 30℃에 놓여진다. 4시간 후, β갈라토시다아제의 기질을 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 실험에서, 플루오레세인 디 β-D-갈라토피라노시드(Fluorescein di β-D-galactopyranoside)를 플루오레신을 분비하는 효소에 대한 기질로서 사용하였고, 이것은 형광측정 판독을 가능하게 하였다. 각각의 웰당 500μM FDG/2.5% 트리톤(Triton)X100의 20μL를 첨가하였다(세포 투과성을 제공하기 위해서는 세제(detergent)가 필요하다). 상기 세포를 60분 동안 기질과 함께 배양한 후, 반응을 종료시키고 형광 신호를 증폭시키기 위하여 위하여 각 웰당 1M 소듐 카르보네이트(sodium carbonate)의 20μL를 첨가하였다. 그 후, 상기 플레이트를 485/535nm에서 형광측정기를 사용하여 측정하였다.
실시예 1 내지 52의 모든 것은 상기 검사법에서 활성을 보였고, 그것은 배경 신호(background signal) (즉, 화합물 없이 1%의 DMSO가 있을 때 얻은 신호)의 것보다 최소한 약 1.5배의 증가된 형광 신호를 나타내었다. 최소한 5배의 증가를 가져오는 본 발명의 화합물이 바랍직하다.
cAMP 검사법
재조합 인간 GPR119를 발현하는 안정 세포주(stable cell line)는 수립되었고 이 세포주는 고리 AMP(cyclic AMP; cAMP)의 세포내 수준에서 본 발명의 화합물 효과를 조사하기 위해 사용되었다. 상기 세포 단일층을 인산 버퍼 살린(phosphate buffered saline)으로 씻어주었고 30분 동안 37℃에서 1%의 DMSO를 포함한 자극 버퍼에서 다양한 농도의 화합물로 자극되었다. 그 후, 세포는 용해되었고 cAMP의 함량은 Perkin Elmer AlphaScreenTM(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay) cAMP 키트를 사용하여 결정되었다. 버퍼 및 검사 조건은 제조사의 프로토콜에 기술된 것과 동일하다.
본 발명의 화합물은 농도-의존적 세포내 cAMP 수준 증가를 제공하였고 일반적으로 EC50<10μM을 가졌다. cAMP 검사법에서 1μM이하의 EC50을 보이는 화합물이 바람직하다.
DPP - IV 검사 방법
DPP-IV 활성은 형광 생성 펩티드 기질(fluorogenic peptide substrate), H-Gly-Pro-7-아미노-4-메틸쿠마린(H-Gly-Pro-7-amino-4-methylcoumarin; GP-AMC)의 절단을 모니터함으로써 생산물 7-아미노-4-메틸쿠마린을 흥분 380nm 및 방출 460nm에서 형광도를 정량하여 측정되었다. 검사는 1% DMSO의 최종 농도에서 50mM Tris pH 7.6, 100 μM GP-AMC, 10-25μU 재조합 인간 DPP-IV 및 억제제 희석의 범위를 포함하여 웰당 총 부피 100μL를 갖는 96-웰 플레이트(Black OptiPlate-96F)에서 수행되었다. 플레이트는 37oC에서 30분 동안 배양한 후에 형광측정기를 사용하여 측정하였다. 재조합 인간 DPP-IV 잔기 Asn29-Pro766은 BioMol에서 구입하였다.
실시예 1 내지 52의 모든 것은 상기 검사에서 <20μM의 IC50을 갖는 활성을 보였다. 본 발명 화학식 (Ia)의 화합물은 일반적으로 <20μM의 IC50을 갖는다.
췌장 베타 세포( HIT - T15 )의 시험관 모델( in vitro model )에서의 본 발명 화합물의 항-당뇨 효과
세포 배양
HIT-T15 세포(계대배양 60회)를 ATCC에서 수득하였고, 10% 우태아혈청 및 30nM 소듐 셀레나이트(sodium selenite)가 첨가된 RPMI1640에서 배양되었다. 모든 실험은 계대배양 81회 이상에서 상기 세포주의 특성이 변한다고 기술한 문헌에 따라 계대배양 70회 이하의 세포를 사용하여 수행되었다(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. 인슐린 secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8).
cAMP 검사
HIT-T15 세포는 표준 배양 배지를 사용하여 96-웰 플레이트에 100,000세포/0.1mL/웰로 도말하여 24시간동안 배양하였고, 그 후 배지는 제거하였다. 세포는 15분 동안 상온에서 100μL 자극 버퍼(Hanks buffered salt solution, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4)에서 배양되었다. 이것을 제거하고, 0.5% DMSO를 포함한 자극 버퍼에서 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μM의 범위로 희석된 화합물로 대체하였다. 30분 동안 상온에서 세포를 배양시켰다. 그 후, 75 μL 용해 버퍼(5mM HEPES, 0.3% Tween-20, 0.1% BSA, pH 7.4)를 각 웰에 첨가하고 20분 동안 900rpm에서 흔들었다. 미립자 물질은 5분 동안 3000rpm으로 원심분리하여 제거되었고, 그 후 상기 샘플을 384-웰 플레이트로 이중으로(duplication) 이동시키고, Perkin Elmer AlphaScreen cAMP 검사 키트의 설명서에 따라 진행하였다. 간략하게, 8μL의 샘플, 5μL의 억셉터 비드 믹스(acceptor bead mix) 및 12μL 탐지 믹스(detection mix)를 포함하여 25μL 반응물을 만들었고, 최종 반응물의 농도는 키트 설명서에 진술된 것과 동일하게 수행하였다. 반응물은 상온에서 150분 동안 배양되었고, 상기 플레이트는 Packard Fusion 설명서를 사용하여 측정하였다. 읽힌 양을 cAMP의 절대량으로 환산하기 위하여 cAMP의 측정을 알려진 cAMP 양(0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000nM) 표준 곡선과 비교하였다. 데이터는 XL 3 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
본 발명의 대표 화합물은 10μM 이하의 EC50에서 cAMP를 증가시키는 것으로 나타났다. 상기 cAMP 검사에서 1μM이하의 EC50을 나타내는 화합물이 바람직하다.
인슐린 분비 검사
HIT-T15 세포는 12-웰 플레이트에 표준 배양 배지를 사용하여 106 세포/1ml/웰로 도말하고 3일동안 배양한 후 상기 배지를 제거하였다. 세포를 119mM NaCl, 4.74mM KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM MgSO4, 1.19mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 10mM HEPES pH 7.4 및 0.1% BSA(bovine serum albumin)를포함한 보충된 크렙스-링거 버퍼(Krebs-Ringer buffer; KRB)로 2번 씻어주었다. 세포를 1ml의 KRB에서 30분 동안 배양하고 상기 배지를 제거하였다. 그 후 30분 동안 KRB를 사용하여 두번째 배양을 하고, 수집하여 각 웰의 기저수준(basal level)의 인슐린 분비를 측정하기 위해 사용하였다. 화합물 희석물(0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM)을 그 후 1mL KRB에 중복 웰(dupplicate well)로 첨가하여, 5.6mM의 글루코오즈를 첨가하였다. 30분 동안 37℃에서 배양한 후 인슐린 정도를 결정하기 위하여 제거되었다. 인슐린의 측정은 알려진 인슐린 농도의 표준 곡선과 함께 제조사의 설명서에 따라 머코디아 랫 인슐린 ELISA 키트(Mercodia Rat insulLin ELISA)를 이용하여 수행되었다. 각각의 웰에 대하여, 인슐린 정도는 글루코오즈가 결여된 상태에서 선배양(pre-incubation)으로부터 분비의 기저수준을 제함(substraction)에 의하여 보정되었다. XLfit 3 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 10μM이하의 EC50에서 인슐린 분비를 증가시켰다.
경구 글루코오즈 내성 테스트
경구 글루코오즈(Glc) 내성에 있어서 본 발명 화합물의 효과는 수컷 스프라그-더레이 랫(male Sprague-Dawley rat)에서 측정될 수 있다. Glc의 투여 16시간 전에 음식을 회수하였고 본 연구 동안에도 음식을 회수하였다. 랫은 본 연구 동안 물에 대한 접근이 자유로웠다. Glc 적재(load)의 투여 60분 전에 동물의 꼬리(tail)를 자르고 나서 혈액(1 방울)을 Glc의 기저수준 측정을 위해 제거하였다. 그 후, 추가 혈액 샘플의 제거 및 Glc 적재(2g kg-1 p.o) 처리 45분 전에 랫의 무게를 측정하고 검사 화합물 또는 대조군(vehicle) [20% 수용성 하이드로프로필-β사이클로덱스트린(20% aqueous hydroxypropyl-βcyclodextrin)]와 함께 구강으로 투여하였다. Glc 투여 후 5, 15, 30, 60, 120 및 180분 후에, 혈액 샘플을 상기 자른 꼬리 끝으로부터 수득한다. 상업적으로 구매가능한 글루코오즈-계량기(OneTouch® UlLtraTM from Lifescan)를 사용하여 수득 후에 혈액 글루코오즈 수준을 측정한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 ≤100mg kg-1의 농도에서 통계적으로 Glc 외순환(excursion)을 감소시킨다.
경구 글루코오즈(Glc) 내성에 있어서 본 발명의 화합물 효과는 수컷 C57Bl/6 또는 ob/ob 마우스에서 평가될 수 있다. 음식은 Glc 투여 5시간 전에 회수되었고 본 연구하는 동안에도 회수되었다. 마우스는 본 연구 동안에 물에 대한 접근이 자유로웠다. Glc 적재(load)의 투여 45분 전에 동물의 꼬리(tail)를 자르고 나서 혈액(20μL)을 Glc의 기저수준 측정을 위해 제거하였다. 그 후, 추가 혈액 샘플(20 μL의 제거 및 Glc 적재(2-5g kg-1 p.o) 처리 30분 전에 랫의 무게를 측정하고 검사 화합물 또는 대조군(vehicle) [20% 수용성 하이드로프로필-β사이클로덱스트린(20% aqueous hydroxypropyl-βcyclodextrin) 또는 25% 수용성 겔루사이어 44/14(25% aqueous Gelucire 44/14)]와 함께 구강으로 투여하였다. Glc 투여 25, 50, 80, 120 및 180분 후에, 혈액 샘플(20μL)을 상기 자른 꼬리 끝으로부터 수득한다. Glc 수준의 측정을 위한 혈액 샘플(20μL)을 일회용 마이크로-파이펫(Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico)으로 자른 꼬리의 끝으로부터 수거하고, 상기 샘플을 480μL의 용혈제(haemolysis reagent)에 첨가한다. 상기 희석된 용혈 혈액의 20μL 중복 부분 샘플(duplicate aliquot)을 96-웰 검사 플레이트에 트린더스 글루코오즈 시약[Trinders glucose reagent (Sigma enzymatic (Trinder) colorimetric method)]의 180 μL로 첨가된다. 혼합한 후, Glc 표준(Sigma glucose/urea nitrogen combined standard set)에 대하여 측정되기 전에 상기 샘플을 상온에서 30분 동안 두었다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 ≤100mg kg-1의 농도에서 통계적으로 Glc 외순환(excursion)을 감소시킨다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00185

    화학식 (I)
    여기에서, p는 1 또는 2이고;
    p가 2일 때, Z는 CHR1 또는 NR2이며;
    p가 1일 때, Z는 -N-CH2-Ph이고, 여기에서 Ph는 C1 - 4알킬(alkyl), C1 -4할로알킬(haloalkyl) 및 할로(halo)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 기(group)에 의해 선택적으로 치환되고;
    R1은 -N(CH3)-C(O)-O-C2-4알킬 또는 -N(CH3)-C(O)-O-C3-6사이클로알킬(cycloalkyl)이고 여기에서 사이클로알킬은 선택적으로 C1-4알킬에 의해 치환되며;
    R2은 -C(O)-O-C2 - 4알킬, -C(O)-O-C3 - 6사이클로알킬 여기에서 사이클로알킬은 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환되고, -C(O)-C2 - 4알킬, -C(O)-C3 - 6사이클로알킬 여기에서 사이클로알킬은 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환되며, 또는 R2는 하기와 같다:
    Figure pct00186

    여기에서 T는 결합된 -N=C-와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자(heteroatom)를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-멤버 헤테로아릴 링(heteroaryl ring)을 형성하고;
    T는 결합된 -N=C-와 함께 5-멤버 헤테로아릴 링을 형성할 때, R6는 C2 - 4알킬 또는 선택적으로 C1 - 4알킬에 의해 치환된 C3 - 6사이클로알킬이고, T는 결합된 -N=C-와 함께 6-멤버 헤테로아릴 링을 형성할 때, R6는 C2 - 4알킬, 플루오로(fluoro) 또는 클로로(chloro)이며;
    Q는 -O-, -O-CR8H- 또는 -CR8H-O-이고;
    X는 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-멤버 헤테로아릴기이고; Q가 -O-CR8H-이면 X는 6-멤버 헤테로아릴기가 아니며;
    Y는 결합(bond), -CH2- 또는 -CHMe-이고;
    R3 및 R3a는 독립적으로 수소(hydrogen), 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 것이고, 또는 R7이 시아노(cyano)일 때, R3는 메틸일 수 있고; Y가 결합이고, R3 및 R3a는 Y 기에 대하여 오르쏘 위치에 있을 때, 그들은 둘 모두 수소이며;
    R4는 수소 또는, Y가 -CH2- 또는 -CHMe-일때, R4는 -CH2-가 페닐 링(phenyl ring)의 *위치와 연결되어 접합된 6-멤버 N-포함 헤테로사이클(fused 6-membered N-containing heterocycle)을 형성할 수 있고;
    R5는 하나 또는 그 이상의 플루오로, 클로로, 시아노 또는 메틸기에 의하여 선택적으로 치환된 벤질(benzyl)이며, 또는 R5는 하기와 같다:
    Figure pct00187

    여기에서 r은 1 또는 2이고 m은 0, 1 또는 2이며;
    W는 CH2이고, 또는 r이 2일 때, W는 S일 수 있으며;
    W가 CH2일 때, R7은 플루오로 또는 시아노이고, 및 W가 S일 때, R7은 시아노이며; 및
    R8는 수소 또는 메틸이다.
  2. 화학식 (Ia)에서 정의되는 구조화학을 갖는 제 1항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00188
    .
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, p는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4항에 있어서, R2는 -C(O)OR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4항에 있어서, R2는
    Figure pct00189

    이고, 여기에서 T는 결합된 -N=C-와 함께 형성되는 5- 또는 6-멤버 헤테로아릴 링(heteroaryl ring)은 옥사디아졸 및 피리미딘으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 메타- 또는 파라-연결된 페닐, 또는 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 메타 또는 파라 연결된 6-멤버 헤테로아로마틱 링(heteroaromatic ring)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 6항에 있어서, X는 파라-연결된 페닐 또는 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 파라 연결된 6-멤버 헤테로아로마틱 링인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 페닐(phenyl) 또는 피리딜(pyridyl)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로(fluoro)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소(hydrogen)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는
    Figure pct00190

    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12항에 있어서, r은 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 12항에 있어서, W는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 실시예 1 내지 실시예 52 중 어느 하나에서 유리염기(free base)로서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염(salt).
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 전달체를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그것을 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, GPR119가 기능을 하는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그것을 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, GRP119 및 DPP-IV가 기능을 하는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  19. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그것을 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 제 2형 당뇨병의 치료 방법
  20. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그것을 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만, 대사성 신드롬(신드롬 X), 손상된 글루코오즈 내성(glucose tolerance), 고지질혈증(hyperlipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 저 HDL 수준(low HDL level) 또는 고혈압(hypertension)의 치료 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017171374A1 (ko) * 2016-03-31 2017-10-05 충남대학교산학협력단 3-(4-클로로페닐)벤조[4, 5]이미다조[2, 1-ｂ]싸이아졸-6-카복실산의 МСН 신호전달 억제

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ596445A (en) 2009-06-24 2013-04-26 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
GB201114389D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Prosidion Ltd Novel compounds
AR083904A1 (es) 2010-11-18 2013-04-10 Prosidion Ltd Derivados de 1,4-pirrolidinas disustituidos y 3-il-aminas y sus usos en el tratamiento de desordenes metabolicos
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9181214B2 (en) 2011-06-09 2015-11-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Bicyclic compounds as modulators of GPR-119
US8853239B2 (en) * 2011-12-09 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN109053524A (zh) * 2018-09-11 2018-12-21 山东谛爱生物技术有限公司 一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法
WO2023208081A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Shenzhen Bay Laboratory Substituted fluorosulfate and use thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100042A (en) 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
GB9719496D0 (en) 1997-09-13 1997-11-19 Glaxo Group Ltd G protien chimeras
WO2000012705A2 (en) 1998-09-01 2000-03-09 Basf Aktiengesellschaft Methods for improving the function of heterologous g protein-coupled receptors
US6221660B1 (en) 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
EP1562925B1 (en) * 2002-11-07 2007-01-03 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
NZ556017A (en) 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
US20090325924A1 (en) * 2005-06-30 2009-12-31 Stuart Edward GPCR Agonists
MX2007016545A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
US20090221644A1 (en) 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
CA2646676A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Prosidion Limited Heterocyclic gpcr agonists
GB0607196D0 (en) 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
GB0610746D0 (en) 2006-06-01 2006-07-12 Prosidion Ltd Method of treatment
US8101634B2 (en) * 2006-12-06 2012-01-24 Glaxosmithkline Llc Bicyclic compounds and use as antidiabetics
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
JP2010539152A (ja) 2007-09-10 2010-12-16 プロシディオン・リミテッド 代謝障害の治療のための化合物
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
JP4455675B2 (ja) 2007-10-18 2010-04-21 日鉱金属株式会社 金属被覆ポリイミド複合体及び同複合体の製造方法並びに電子回路基板の製造方法
CN101621337B (zh) 2008-06-30 2013-08-07 华为技术有限公司 一种时延调节装置与方法
EA201170151A1 (ru) 2008-07-10 2011-08-30 Просидион Лимитед Пиперидиниловые агонисты gpcr
GB0812648D0 (en) 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
GB0812641D0 (en) 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
CN102089301A (zh) 2008-07-10 2011-06-08 普洛希典有限公司 哌啶gpcr激动剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017171374A1 (ko) * 2016-03-31 2017-10-05 충남대학교산학협력단 3-(4-클로로페닐)벤조[4, 5]이미다조[2, 1-ｂ]싸이아졸-6-카복실산의 МСН 신호전달 억제

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