MX2007016545A - Agonistas del receptor acoplado a la proteina g. - Google Patents

Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.

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Stuart Edward Bradley
Matthew Colin Thor Fyfe
Martin James Procter
Chrystelle Marie Rasamison
Lisa Sarah Bertram
Oscar Barba
William Gattrell
Simon Andrew Swain
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Abstract

Se describen compuesto de la formula (I) (ver formula (I)): o sales farmaceuticamente aceptable de los mismos, que son agonistas GPCR y son utiles para el tratamiento contra la obesidad y diabetes.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR ACOPLADO A LA PROTEINA 6 Campo de la Invención La presente invención se dirige a agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés). En particular, la presente invención se dirige a agonistas GPCR que son útiles para el tratamiento contra la obesidad, por ejemplo, como reguladores de saciedad, y para el tratamiento contra la diabetes.
Antecedentes de la Invención La obesidad se caracteriza por una masa de tejido adiposo excesivo con relación al tamaño del cuerpo. Clínicamente, la masa de grasa corporal se estima por el índice de masa corporal (BMI; peso (kg) /altura (m) 2) , o circunferencia de la cintura. Los individuos se consideran obesos cuando el BMI es mayor que 30 y existen consecuencias médicas establecidas de tener sobrepeso. Ha sido una visión médica aceptada por algún tiempo que un peso corporal creciente, especialmente como resultado de grasa corporal abdominal, se asocia con un riesgo creciente de diabetes, hipertensión, enfermedad del corazón, y diversas otras complicaciones de salud, tales como artritis, apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, problemas musculares y respiratorios, dolor de la espalda e incluso ciertos Ref.: 188908 canceres . Los enfoques farmacológicos para el tratamiento contra la obesidad se han referido principalmente a la reducción de la masa de grasa al alterar el balance entre la ingesta y el gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente la liga entre la adiposidad y la circuitería del cerebro involucrada en la regulación de la homeostasis de energía. La evidencia directa e indirecta sugiere que las trayectorias serotonérgica, dopaminérgica, adrenérgica, colinérgica, endocanabinoide, opioide, e histaminérgica además de las muchas trayectorias de neuropéptidos (por ejemplo neuropéptido Y, y melanocortinas) están implicadas en el control central de la ingesta y gasto de energía. Los centros hipotalámicos también pueden registrar las hormonas periféricas involucradas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad, tales como insulina y leptina, y péptidos derivados del tejido graso. Los fármacos dirigidos a la patofisiología asociada con la diabetes de Tipo I dependiente de insulina y la diabetes de Tipo II no dependiente de insulina, tienen muchos efectos colaterales potenciales y no atienden adecuadamente la dislipidemia e hiperglicemia en una alta proporción de pacientes. El tratamiento se enfoca frecuentemente en las necesidades al usar dieta, ejercicio, agentes hipoglicémicos e insulina, pero hay una necesidad continua de agentes antidiabéticos novedosos, particularmente algunos que puedan ser mejor tolerados con algunos efectos adversos. Similarmente, el síndrome metabólico (síndrome X) el cual se caracteriza por hipertensión y sus patologías asociadas que incluyen aterosclerosis, lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia se han asociado con una sensibilidad disminuida a la insulina la cual puede conducir a niveles anormales de azúcar en la sangre cuando se hace la prueba inmunogénica. La isquemia del miocardio y la enfermedad microvascular es una morbilidad establecida asociada con síndrome metabólico pobremente controlado o sin tratar. Hay una necesidad continua para agentes novedosos antiobesidad y antidiabéticos, particularmente algunos que sean bien tolerados con pocos efectos adversos. GPR119 (previamente referido como GPR116) es un GPCR identificado como SNORF25 en WO00/50562 que describe receptores tanto humanos como de rata, US 6,468,756 también describe el receptor de ratón (números de acceso: AAN95194 (humano), AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón)). En humanos, el GPR119 se expresa en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su utilidad potencial como un objetivo para el tratamiento contra la obesidad y diabetes. La solicitud de patente internacional WO2005/061489 (publicada después de la fecha de prioridad de la solicitud actual) describe derivados heterocíclicos como agonistas del receptor GPR119. La presente invención se refiere a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento contra la obesidad, por ejemplo como reguladores periféricos de saciedad, y para el tratamiento contra diabetes.
Breve Descripción de la Invención Los compuestos de la fórmula (I) : O) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agonistas de GPR119 y son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de obesidad y diabetes.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula ( I ) : (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z representa un arilo, heteroarilo, -alquilarilo C?_ o -grupo alquilheteroarilo C?-4, cualquiera de los cuales puede opcionalmente ser substituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_4, alquenilo C2_ , alcoxi C?_4, OR9, NR3R4, S(0)nR9, S(0)2NR9R99, C(0)NR9R99, NR10C(O)R9, NR10C (0) NR9R99, NR10S02R9, C(0)R9, C(0)0R9, -P(0) (CH3)2, N02, ciano ó -(CH2)j-cicloalquilo C3-7, - (CH2) j-arilo, - (CH2) j-heterociclilo, (CH2) j-heteroarilo, cualquiera de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o grupos heteroarilo pueden ser substituidos por alquilo C?_4; Uno de Ai y A2 es N ó N+-0", y el otro es CH, C(0H) ó N; d es 0, 1, 2 , ó 3; e es 1 ó 2; con la afección que d + e es 2, 3, 4 ó 5, y que si Ai y A2 son ambos N, d es 2 ó 3 y e es 2; j es 0, 1 ó 2; k es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, ó 2; B representa una cadena alquileno C?_ ramificada o no ramificada o cadena alquenileno C?_ , cualquiera de las cuales pueden ser substituidas por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, hidroxi u oxo, y en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por 0 ó NR8, con la afección que el grupo >A2-B- no contenga ninguno de los enlaces directos N-O, N-C-O, N-N, N-C-N ó N-C-halógeno; G representa CHR2 ó NR1; R1 es C(0)OR5, C(0)R5, S(0)2R5, C(0)NR5R8, alquileno C?_-C(0)OR5, C(0)C(0)OR5, ó P(0) (0-Ph)2; o heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales pueden ser substituidos por uno o dos grupos seleccionados de alquilo C?-4, alcoxi C?_ o halógeno; R2 es alquilo C3_6," R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metoxi, alquilo C?- , los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por halo (por ejemplo fluoro), hidroxi, alquiloxi C?_4, ariloxi, arilalquiloxi C?- , alquilo C?-4S(0)n-, heterociclilo C3_7, C(0)OR14 ó N(R10) ; o puede ser cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?- , fluoroalquilo C?-4, OR13, CN, S02CH3, N(R10)2 y N02; o tomados juntos R3 y R4 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido por hidroxi, alquilo C?_4 o hidroxialquilo C?_4 y contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NR10; R5 y R55 son independientemente alquilo C?_8, alquenilo C2_ 8 o alquinilo C2.8, cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más átomos de halo, NR6R66, OR6, C(0)OR6, OC(0)R6 o ciano, y pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0 u S; o un cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquileno C?_ cicloalquiloC3_7, alquilenoarilo C?- alquilenoheterociclilo C?- , o alquileneheteroarilo C?- , cualquiera de los cuales pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_ , OR7, CN, NR7R77, S02Me, N02 ó C(0)OR7; R6, R66, R7, y R77 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo C?_4;o, tomados juntos, R6 y R66 ó R7 y R77 pueden independientemente formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R8 hidrógeno o alquilo C?_4; R9 y R99 son independientemente hidrógeno, metoxi, alquilo C?_4, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por halo (por ejemplo, fluoro), hidroxi, alcoxi C?- , -alcoxi C?-4alcoxiC?_4, ariloxi-, arilalquiloxi C?_4, alquilo C?-4S(0)n, heterociclilo C3.7, -C(0)OR14 ó N(R10)2; o pueden ser cicloalquilo C3- , arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_4, OR13, CN, S02CH3, N(R10)2 y N02; o tomados juntos R9 y R99 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido por hidroxi, alquilo C?_ o hidroxialquilo C?_4 y contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR10; R10 es hidrógeno, alquilo C?_4; o un grupo N(R10)2 puede formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 7 miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR10; R11 es hidrógeno o hidroxi, o cuando B representa alquenileno C?_ y este es un punto de instauración adyacente a CR11 entonces R11 está ausente; R12 es cada una independientemente hidroxi, oxo, metilo; o dos grupos R12 pueden formar un puente de metileno; R13 es hidrógeno, alquilo C?_2 o fluoroalquilo C?-2; R14 es hidrógeno o alquilo C?_4; x es O, 1, 2 ó 3; e y es 1, 2 , 3, 4 ó 5; con la afección que x + y es 2, 3, 4 ó 5. El peso molecular de los compuestos de la fórmula (I) es preferiblemente menos que 800, más preferiblemente menos que 600, incluso más preferiblemente menos que 500. Un grupo de compuestos de interés son aquellos de la fórmula (la) : (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z representa un arilo o grupo heteroarilo, cualquiera de las cuales pueden ser substituidas por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C?_4, NR3R4, S(0)mR9, S(0)2NR9R99 C(0)NR9R99, C(0)R9, C(0)OR9, arilo, heterociclilo, heteroarilo o ciano; o alquilo C?_4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 cualquiera de los tres puede opcionalmente ser substituido por uno o más halógeno, hidroxi, NR3R4, oxo o alcoxi C?_4; uno de Ai y A2 es N, y el otro es CH ó N; d es 0, 1, 2, ó 3; e es 1 ó 2; con la afección que d + e es 2, 3, 4 ó 5, y que si Ai y A2 son ambos N, d es 2 ó 3 y e es 2; m es 1, 2 ó 3; G representa CHR2 ó NR1; R1 es C(0)OR5, C(0)R5, S(0)2R5, C(0)NR5R8, alquileno C?_4- C(0)OR5, C(0)C(0)OR5, S(0)2R5, C(0)R5 ó P(0) (0-Ph)2; o heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales pueden ser substituidas por uno o dos grupos seleccionados de alquilo C?-4, alcoxi C?- o halógeno; R2 es alquilo C3.6; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C?_4, cicloalquilo C3_7, o arilo, los cuales pueden opcionalmente ser substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, CF3, alcoxi C?_4, ciano, y S(0)2Me; o, tomados juntos, R4 y R44 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R5 y R55 son independientemente alquilo Ci-ßr alquenilo C2_ 8 o alquinilo C2-s, cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo, NR6R66, OR6, C(0)OR6, OC(0)R6 o ciano, y pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por O ó S; o un cicloalquilo C3- , arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquileno C?-4cicloalquilo C3_7, alquilenarilo C?_4, alquilenheterociclilo C?_4 o alquilenheteroarilo C?_4, cualquiera de los cuales pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_4, OR7, CN, NR7R77, S02Me, N02 ó C(0)OR7; R6, R66, R7, y R77 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo C?_4; o, tomados juntos, R6 y R66 o R7 y R77 pueden independientemente formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R8 hidrógeno o alquilo C?-4; R9 y R99 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-4, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por halo (por ejemplo, fluoro) , hidroxi, alquiloxi C?-4, alquiltio C?_4, heterociclilo C3_7 ó N(R10)2; o puede ser cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_4, OR9, CN, S02CH3, N(R10)2 y N02; x es O, 1, 2 ó 3; e y es l, 2, 3, 4 ó 5; con la afección que x + y es 2, 3, 4 ó 5. Los grupos arilo ejemplares, los cuales Z puede representarse incluyen fenilo y naftalenilo (cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente substituidos como se describe anteriormente), en particular fenilo. Los grupos heteroarilo ejemplares los cuales Z puede representarse incluyen anillos monocíclicos de 5 miembros, anillos monocíclicos de 6 miembros, anillos bicíclicos de 8 miembros, anillos bicíclicos de 9 miembros y anillos bicíclicos de 10 miembros (cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente substituirse como se describe anteriormente) , en particular anillos monocíclicos de 6 miembros (tal como aquellos que contienen uno o dos átomos de nitrógeno) . Cuando Z es un heteroarilo o grupo alquilheteroarilo C?-4 que típicamente contiene arriba de cuatro heteroátomos seleccionados de O, N y S. Cuando Z representa alquilarilo C?_4 o alquilheteroarilo C?- , es adecuadamente alquilarilo C?-2 o alquilheteroarilo C?_ 2 - Z es preferiblemente fenilo o un heteroarilo de 6 miembros preferiblemente contiene un átomo de nitrógeno. Cuando Z es un fenilo substituido o un grupo heteroarilo de 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno es preferiblemente substituido por arriba de 3 substituyentes preferiblemente en las posiciones meta y para. Los grupos preferidos por los cuales Z puede substituirse incluyen S(0)nR9 por ejemplo, SOMe ó S02Me, C(0)NR9R99, NR10C(O)NR9R99, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, halógeno por ejemplo fluoro o cloro, alquilo C?_4 por ejemplo, metilo y ciano. G es preferiblemente NR1. R1 es preferiblemente C(0)OR5, C(0)NR5R8, alquileno Cx-4-C(0)OR5, C(0)C(0)OR5, heterociclilo, heteroarilo, S(0)2R5, C(0)R5 ó P(O) (0-Ph)2; especialmente C(0)OR5, C(0)NR5R8, alquilo C?-4-C (O)OR5, heteroarilo, S(0)2R5 ó C(0)R5; en particular C(0)OR5, C(0)NR5R8, heteroarilo, S(0)2R5 ó C(0)R5. Más preferiblemente, R1 es C(0)OR5, C(0)NR5R8 o heteroarilo. R1 es más preferiblemente COOR5. Cuando R1 es heteroarilo el anillo heteroarilo es preferiblemente un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo pirimidinilo, especialmente pirimidin-2-ilo. Preferiblemente R5 representa alquilo C?_8, alquenilo C2_g o alquinilo C2_s opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo o ciano, y los cuales pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0 ó S; o un cicloalquilo C3-7, arilo o alquiloC?-4cicloalquiloC3_7, cualquiera de las cuales pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?- , fluoroalquilo C?_4, OR7, CN, NR7R77, N02 y C (O) Oalquilo C?_4. Más preferiblemente R5 representa alquilo C?-8, alquenilo C2_s o alquinilo C2-8 opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo o ciano, y los cuales pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0 ó S; o un cicloalquilo C3.7 o arilo, cualquiera de los cuales pueden ser substituidos con uno o mas substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_ , fluoroalquilo C?_ , OR7, CN, NR7R77, N02 y C(0) Oalquilo C?_ . Los grupos R5 más preferidos son alquilo C3_ 5 opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo o ciano, y pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por O ó S; o cicloalquilo C3-s opcionalmente substituido por alquilo C?_4. En una modalidad de la invención el grupo representado por R5 es no substituido. En una modalidad de la invención x + y es 2, 3, ó 4. En una modalidad preferida de la invención x e y cada uno representa 1. En una modalidad más preferida de la invención x e y cada uno representa 2. Apropiadamente B representa un alquileno C?_4 ramificado o no ramificado los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, hidroxi u oxo. Alternativamente B representa un alquenileno C?-4 ramificado o no ramificado los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, hidroxi u oxo. Cuando el grupo B se substituye, apropiadamente se substituye por 1, 2 ó 3 grupos substituyentes (por ejemplo 1 ó 2) . En una modalidad de la invención Ai y A2 representa N. En una segunda modalidad de la invención Ai representa N y A2 representa CH. En una tercera modalidad de la invención Ai representa CH y A2 representa N. Un subgrupo de compuestos de la fórmula (I) son aquellos de la fórmula (Ib) : (Ib) en donde E1 y E2 son CH, o uno de E1 y E2 es n y el otro es CH; A2 es N ó CH; cuando A2 es N, Y es CH2; cuando A2 es CH, Y es O ó NR8; W es una cadena alquileno C?-3 o cadena alquenileno C?-3 ramificada o no ramificada, cualquiera de las cuales puede ser substituida por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, hidroxi u oxo; uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de S(0)nR9, S(0)2NR9R99, C(0)NR9R99, NR10C(O)NR9R99 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y los otros dos de Ra, Rb y Rc son seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C?_4 y ciano; y R1 es C(0)OR5, C(0)NR5R8 o heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
A fin de evitar problemas en el grupo CH representado por E1 ó E2 el H puede ser reemplazado por uno de los substituyentes listados arriba para R , Rb y Rc. En los compuestos de la fórmula (Ib) uno de E1 ó E2 es preferiblemente N. Aunque los grupos preferidos para cada variable han sido generalmente listados arriba separadamente para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los cuales varias o cada variable en las fórmulas (I), (la) y (Ib) se seleccionan del grupo preferido, más preferido o particularmente listado para cada variable. Sin embargo, esta invención se intenta para incluir todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos y particularmente listado. Los compuestos específicos de la invención los cuales pueden ser mencionados son aquellos incluidos en los ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las siguientes propiedades pueden opcionalmente ser usadas (individualmente o en cualquier combinación) para excluir ciertos compuestos del alcance de la invención: i) cuando G representa N-C (O) O-tert-butilo; B representa un grupo etileno; Ai y A2 cada uno representa N; d, e, x, e y cada uno representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente Z no está representada: ii) cuando Z representa fenilo; B representa un grupo metileno; Ai representa CH; A2 representa N; d, e, x, e y cada una representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente G no está representado: iii) cuando G representa N- (naftileno-1-ilsulfonilo-) ; B representa un grupo etileno; Ai y A2 cada una representa N, o Ai representa CH y A representa N; d y e cada una representa 2; x representa 0; y representa 4; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente Z no representa fenilo, piridino-2-ilo-, 2-metilfenilo-, 4-trifluorometilfenilo- ó 3-trifluorometilfenilo. iv) cuando G representa N-(4-trifluorometilfenilsulfonilo-) ; B representa un grupo metileno; Ai representa CH y A2 representa N; d, e, x e y cada uno representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente Z no representa piridino-5-ilo- . v) cuando Z representa 2-metoxifenilo-; B representa un grupo metileno; Ai y A2 representa N; d y e cada uno representa 2; x representa l e y representa 3, ó x representa 2 e y representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente G no representa N-C (O) -fenilo ó N-C(O)-ciciohexilo. vi) cuando B representa un grupo metileno; Ai y A2 representa N; d y e cada uno representa 2; x representa l e y representa 3, ó x representa 2 e y representa 2; R11 representa H; k representa 0; Z representa 3- (dimetilamino) fenilo-, 3- (acetamido) fenilo-, 2-metoxifenilo-, pirid-2-ilo, apropiadamente G no representa N-(4-metilfenilsulfonilo-) , N- (4-fluorofenilsulfonilo-) ó N-(ciclohexilmetanosulfonilo-) . Como se usa en la presente, a menos que se establezca de otra manera, "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "alq" tales como, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, y los similares, significa cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y los similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen al menos un enlace carbono-carbono no saturado. El término "fluoroalquilo" incluye grupos alquilo substituidos por uno o más átomos de flúor, por ejemplo CH2F, CHF2 y CF3. El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos monocíclicos y bicíclicos saturados y parcialmente saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo parcialmente saturados incluyen ciciohexeno e indano. Los grupos cicloalquilo típicamente contiene 3 hasta 10 átomos de carbono en el anillo en total (por ejemplo 3 a 6, u 8 a 10) . El término "halo" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo (en particular flúor o cloro) . El término "arilo" incluye fenilo y naftilo, en particular fenilo. Salvo que se indique de otra manera, el término "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" incluye anillos saturados monocíclicos y bicíclicos de 4 hasta 10 miembros, por ejemplo anillos saturados monocíclicos de 4 hasta 7 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de anillos de anillos heterocíclicos incluyen oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1, 3] dioxano, oxazolidina, piperazina, y los similares. Otros ejemplos de anillos heterociclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. De esta manera, el 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, 1-óxido de tetrahidrotiopirano, y 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano también se consideran que son anillos heterocíclicos. Salvo que se establezca de otra manera, el término "heteroarilo" incluye anillos mono y bicíclicos 5 hasta 10 miembros, por ejemplo, de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de tales anillos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen grupos heteroaromáticos bicíclicos donde un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros se fusiona a un fenilo u otro grupo heteroaromático. Los ejemplos de tales anillos heteroaromáticos bicíclicos son benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y purina. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y puede de esta manera dar lugar a diaestereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diaestereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos substancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula anterior (I) se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados también se incluyen. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o al usar procedimientos de racemización o epimerización conocidos para aquellos expertos en el arte, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. Cuando un tautómero del compuesto de la fórmula (I) existe, la presente invención incluye cualesquiera tautómeros posibles y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos, excepto donde específicamente se dibuje o se establezca de otra manera. Por ejemplo la invención incluye todas las formas ceto y enol que pueden abarcarse por la definición de B. Cuando el compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos existen en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye cualesquiera solvatos posibles y formas polimórficas. Un tipo de un solvente que forma el solvato no se limita particularmente de manera que el solvente es farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, agua, etanol, propanol, acetona o los similares pueden usarse. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede ser convenientemente preparada de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (ic y ous) férrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y las sales similares. Particularmente preferidos con las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas substituidas tales como aminas que se presentan naturalmente y substituidas sintetizadas. Otras base no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de cuyas sales pueden formarse incluyen arginina, betaina, cafeína, colina, N' , N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y los similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandelico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluensulfónico y los similares . Ya que los compuestos de la fórmula (I) se pretenden para uso farmacéutico son preferiblemente proporcionados en forma substancialmente pura, por ejemplo al menos 60% puro, más adecuadamente al menos 75% puro, especialmente al menos 98% puro (los % están en un peso por bases de peso) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse como se describe a continuación, en donde los grupos Z, A1, A2, R11, R12, d, e, m, x, y, y G son como se definen anteriormente . Los compuestos de la fórmula (I) en la cual A2 es N pueden prepararse como se describe en el Esquema de Reacción 1 por alquilación reductora de la amina 2 con el aldehido 3 donde Bx, representa B menos CH2, empleando un reductor apropiado, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio (Avdel-Magid, A. F. , et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862), en un solvente apropiado, por ejemplo, diclorometano, a alrededor de 20°C. Los aldehidos 3, así como las aminas 2, están ya sea comercialmente disponibles o se hacen fácilmente usando técnicas conocidas. Los compuestos de la fórmula (I) donde B contiene un grupo NR8 también pueden prepararse por alquilaciones reductoras de este tipo usando intermediarios apropiados, por ejemplo compuestos correspondientes a aquellos de la fórmula 2 donde en lugar de NH A representa >CH-NH2.
Esquema de Reacción 1 ( Na(AcO)3BH O) Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a partir de amina 4 y el compuesto 5 donde L es un grupo de partida tal como mesilato/tosilato/haluro con trietilamina, DIPEA o carbonato de potasio. Donde R12 es oxo y está adyacente a A2, el hidruro de sodio se usa como la base. Los compuestos de la fórmula (I) donde B contiene un grupo O también puede prepararse por métodos similares usando intermediarios apropiados, por ejemplo compuestos correspondientes a aquellos de la fórmula 2 donde en lugar de NH A2 representa >CH-OH.
Esquema de Reacción 2 (i) Los compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse a partir de intercambio de halógeno litio con bromuro de Z seguido por ataque nucleofílico en la cetona cíclica 6 como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Pueden usarse organometálicos alternativos, por ejemplo ZMgX.
Esquema de Reacción 3 (0 Los compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse por aminas de acoplamiento 7 y ácidos carboxílicos 8 para dar ejemplos de amida como se muestra en el Esquema de Reacción 4. La química en el Esquema de Reacción 4 también puede usarse para preparar ejemplos donde A2 es CH o N y B es un ligador que contiene una porción amida.
Esquema de Reacción 4 EDCI HOBT DIPEA (I) Los compuestos de la fórmula (I) donde B es alquileno también pueden prepararse usando la reacción Wittig a partir de cetona 9 y sal de fosfonio 10 como se muestra en el Esquema de Reacción 5. La modificación adicional puede llevarse a cabo por hidrogenación usando un catalizador apropiado, por ejemplo Pd en carbono, para dar el análogo saturado de la fórmula (I).
Esquema de Reacción 5 0) Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es C(0)OR5, C(0)R5, S(0)2R5, C(0)NR5R55, o heteroarilo pueden prepararse por la ruta mostrada en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos de la fórmula 4, en la cual PG representa un grupo protector apropiado, por ejemplo tert-butoxicarbonilo (Boc), pueden sintetizarse como se resume arriba. El grupo protector se remueve primeramente bajo afecciones apropiadas para proporcionar los compuestos de la fórmula 12. En el caso del grupo Boc este puede alcanzarse por el tratamiento contra los compuestos de la fórmula 11 con un ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético (Fyfe, M. C. T. et al. Publicación de Patente Internacional WO 04/72031), en un solvente apropiado, tal como CHC12. El tratamiento contra los compuestos de la fórmula 12 con cloroformiatos Cl-R1, que están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse fácilmente, en un solvente apropiado, tal como CH2C12, en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina (Picard, F. , et al. J. Med. Chent. 2002, 45, 3406-3417), proporciona los compuestos de la fórmula (T) donde R1 es C(0)OR5. Similarmente, los compuestos de la fórmula 17 pueden hacerse reaccionar con cloruros de sulfonilo, cloruros de ácido carboxílico, y cloruros de carbamilo Cl-R1, que están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse fácilmente, en un solvente apropiado, tal como CH2C12, en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) donde R1 es S(0)2R5, C(0)R5, y C(0)NR5R8, respectivamente. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es heteroarilo pueden prepararse al hacer reaccionar la amina 12 con el cloruro o bromuro de heteroarilo apropiado bajo catalizador de Pd(O) en presencia de un ligando y base apropiados (Urgaonkar, S . ; Hu, J.-H.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) donde R1 es heteroarilo pueden prepararse por condensación de amina 17 con un cloruro de heteroarilo en presencia de base (Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355). Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R8 es hidrógeno pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con un isocianato de la fórmula 0=C=N-R5.
Esquema de Reacción 6 O) Se apreciará que varias modificaciones al grupo funcional pueden hacerse a los compuestos de la fórmula (I) para formar compuestos adicionales de la fórmula (I), por ejemplo, que portan diferentes substituyentes en Z . De esta manera, por ejemplo, donde Z es alquil carboxiarilo una modificación adicional por hidrólisis y acoplamiento de amida estándar puede llevarse para dar ejemplos de amida. Donde Z es nitroarilo, una modificación adicional puede llevarse a cabo por hidrogenación con Pd en catalizador de carbono a la anilina y funcionalización adicional por ácidos/cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo e isocianatos/cloruros de carbamilo dará los ejemplso de amida, sulfonamida y urea. Donde Z es cianoarilo, la modificación adicional puede llevarse a cabo por tratamiento con hidroxilamina para dar la amidoxima que puede condensarse con ácidos para dar ejemplos de oxadiazol. Donde Z es el metiltioarilo, la modificación adicional puede llevarse a cabo por oxidación del sulfuro al sulfóxido y sulfona, los N-óxidos pueden aislarse como un sub-producto de la oxidación de sulfona. Otros compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por métodos análogos a aquellos descritos arriba o en los ejemplos, o por métodos conocidos per se. Los detalles adicionales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se encuentran en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse en forma sencilla o como colecciones de compuesto que comprende al menos 2, por ejemplo 5 hasta 1,000, compuestos y más preferiblemente 10 hasta 100 compuestos de la fórmula (I) . Las colecciones de compuesto pueden prepararse por un enfoque "de empalme y mezclado" de combinación o por síntesis paralela múltiple usando ya sea solución o química de fase sólida, usando procedimientos conocidos para aquellos expertos en el arte. Durante la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), los grupos funcionales inestables en los compuestos intermediarios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino, pueden protegerse. Los grupos protectores pueden removerse en cualquier estado en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) o pueden presentarse en el compuesto final de la fórmula (I) . Una discusión comprehensiva de las formas en las cuales diversos grupos funcionales inestables pueden protegerse y los métodos para desdoblar los derivados protegidos resultantes se dan en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2a edición. Cualesquiera de los intermediarios novedosos, tales como aquellos definidos arriba, pueden usarse en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y por lo tanto también se incluyen dentro del alcance de la invención, por ejemplo compuestos de la fórmula 12: 12 o una sal o derivado protegido del mismo, en donde los grupos Z, A1, A2, B, R11, R12 d, e, k, x e y son como se define arriba para los compuestos de la fórmula (I). Para compuestos de la fórmula 12: i) cuando B representa un grupo etileno; Ai y A2 cada uno representa N; d, e, x, e y cada uno representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente Z no representa: ii) cuando B representa un grupo metileno; Ai y A2 representan N; d y e cada uno representa 2; x representa 1 e y representa 3, o x representa 2 e y representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente Z no representa 2-metoxifenil . iii) cuando B representa un grupo metileno; Ai y A2 representan N; d y e cada uno representa 2; x representa 1 e y representa 3, o x representa 2 e y representa 2; R11 representa H; k representa 0; apropiadamente Z no representa lH-inod-4-ilo. Como se indica arriba los compuestos de la fórmula (I) son útiles como agonistas GPR119, por ejemplo, por el tratamiento y/o profilaxis de obesidad y diabetes. Para tal uso los compuestos de la fórmula (I) generalmente se administran en la forma de una composición farmacéutica. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un farmacéutico. La invención también abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición comprende de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, la invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento contra una enfermedad por modular GPR119, resultando en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la obesidad, por ejemplo, por regular la seguridad o por el tratamiento contra diabetes, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente otros ingrediente terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuados para administración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, y intravenosa) , aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular, y naturaleza y severidad de las afecciones para las cuales el ingrediente activo es administrado. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y preparadas por cualesquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia. En la práctica, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden combinarse con el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutica de acuerdo a técnicas de compuesto farmacéutico convencional. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De esta manera, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, saquitos o tabletas cada una contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como granulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua, o como una emulsión líquida agua en aceite. Además las formas de dosis comunes establecidas arriba, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede administrarse por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden prepararse por cualesquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de traer en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto luego puede formarse convenientemente en la presentación deseada.
Los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido, o gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones para forma de dosis oral, cualquier medio farmacéutico conveniente puede emplearse. Por ejemplo, agua, glicoles, aceite, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, y los similares pueden usarse para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que los portadores tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y los similares pueden usarse para formar preparaciones sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, tabletas y cápsulas son las unidades de dosis orales preferidas por ello los portadores farmacéuticos sólidos se emplean. Opcionalmente, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándar. Una tableta que contiene la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares o adyuvantes. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tales como polvos o granulos, opcionalmente mezcladas con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, superficie activa o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta preferiblemente contiene desde alrededor de 0.05mg hasta alrededor de 5g del ingrediente activo y cada saquito o cápsula preferiblemente contienen desde alrededor de 0.05mg hasta alrededor de 5g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación se pretende para la administración oral para humanos puede contener desde alrededor de 0.5mg hasta alrededor de 5g de agente activo, se compone con una cantidad apropiada y conveniente de material portador el cual puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosis contendrán generalmente entre desde alrededor de lmg hasta alrededor de 2g del ingrediente activo, típicamente 25mg, 50mg, lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, ó lOOOmg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Un tensoactivo adecuado puede incluirse tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilen glicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Además, un conservador puede incluirse para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma inyectable final deben ser estériles y deben ser efectivamente fluidos para una fácil inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las afecciones de elaboración y almacenamiento; de esta manera, preferiblemente deberán conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacteria y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido) , aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tales como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, capa de polvo, o los similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, usando un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de métodos de proceso convencionales. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrofílico y agua, junto con alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en el arte. Los supositorios pueden formarse convenientemente al mezclar primero la composición con los portadores suavizados o fundidos seguido por enfriado y formado en moldes. Además, de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas arriba pueden incluir, como sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes activos a la superficie, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo anti-oxidantes) y los similares. Adicionalmente, otros adyuvantes puede incluirse para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden prepararse en polvo o forma líquida concentrada. Generalmente, los niveles de dosis en el orden de O.Olmg/kg hasta alrededor de 150mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento contra las afecciones indicadas arriba, o alternativamente alrededor 0.5mg hasta alrededor de 7g por paciente por día. Por ejemplo, la obesidad puede tratarse efectivamente por la administración de desde alrededor de 0.01 hasta 50mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente alrededor de 0.5mg hasta alrededor de 3.5g por paciente por día . Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, cuerpo, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, relación de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular que experimente la terapia . Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento contra las enfermedades o afecciones en las cuales GPR119 juega un papel. Así la invención proporciona un método para el tratamiento contra una enfermedad o afección en la cual GPR119 juega un papel que comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades o afecciones en las cuales GPR119 juega un papel incluye la obesidad y diabetes. En el contexto de la presente solicitud el tratamiento contra la obesidad se entiende que abarca el tratamiento contra la enfermedad o afección tal como obesidad y otros trastornos alimenticios asociados con ingesta alimenticia excesiva por ejemplo, por la reducción del apetito o peso corporal, manteniendo la reducción del peso y prevención del rebote y diabetes (incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2, deterioro de tolerancia de glucosa, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas tales como neuropatía, neuropatía, retinopatía, cataratas, complicaciones cardiovasculares y dislipidemia) . Y el tratamiento contra paciente que tienen sensibilidad anormal para la ingesta de grasas para la dispepsia funcional. Los compuestos de la invención pueden también usarse para tratar enfermedades metabólicas tales como síndrome metabólico (síndrome X) , deterioro de tolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles de HDL bajos e hipertensión. Los compuestos de la invención pueden ofrecer ventajas sobre los compuestos que actúan por medio de diferentes mecanismos para el tratamiento contra los trastornos arriba mencionados en que estos pueden ofrecer la protección de células beta, cAMP incrementado y secreción de insulina y también vaciado gástrico lento. La invención también proporciona un método para la regulación de la saciedad que comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento contra la obesidad que comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento contra diabetes, incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2 , particularmente diabetes de tipo 2, que comprende una etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento contra síndrome metabólico (síndrome X) , deterioro de la tolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles de HDL bajos o hipertensión que comprende una etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, paraíso en el tratamiento contra una afección como se define arriba. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento contra una afección como se define arriba. En los métodos de la invención el término "tratamiento" incluye ambos tratamientos terapéuticos y profilácticos. Los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más otros componentes terapéuticamente activos. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden ser por el tratamiento contra la misma enfermedad o afección como los compuestos de la fórmula (I) o una enfermedad o afección diferente. Los compuestos terapéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o separadamente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse con otros compuestos activos para el tratamiento contra la obesidad y/o diabetes, por ejemplo, insulina y análogos de insulina, inhibidores de lipasa gástricos, inhibidores de lipasa pancreáticos, ureas de sulfonilo y análogos, biguanidas, a2 agonistas, glitazonas, agonistas PPAR-?, agonistas mezclados PPAR-a/?, agonistas RXR, inhibidores de oxidación de ácido graso, inhibidores de a-glucosidasa, inhibidores de dipeptidil peptidasa, agonistas de GLP-1, por ejemplo, análogos de GLP-1 y miméticos, agonistas ß, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de fosforilasa de glicógeno, agentes antiobesidad, por ejemplo, inhibidores de lipasa pancreática, antagonistas MCH-1 y antagonistas CB-1 (u agonistas inversos), antagonistas de amilina, inhibidores de lipoxigenasa, análogos de somostatina, activadores de glucocinasa, antagonistas de glucagon, agonistas de señalización de insulina, inhibidores PTP1B, inhibidores de gluconeogenesis, agentes antilipolíticos, inhibidores GSK, agonistas del receptor de galanina, agentes de anorexicos, agonistas del receptor CCK, leptina, fármacos de antiobesidad serotonérgicos/dopaminergico, inhibidores de la reabsorción, por ejemplo, sibutramina, antagonistas de CRF, proteínas de enlace de CRF, compuesto tiromiméticos, inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas del receptor glucocorticoide, inhibidores de NHE-1 oinhibidores de deshidrogenasa sorbitol. La terapia de combinación comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antiobesidad que representa un aspecto adicional de la invención. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento contra la obesidad en un mamífero, tal como un humano, en el cual el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antiobesidad o un mamífero que necesite del mismo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antiobesidad para el tratamiento contra la obesidad. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en combinación con otro agente antiobesidad, para el tratamiento contra la obesidad. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros agentes antiobesidad pueden co-administrarse o administrarse secuencialmente o separadamente. La co-administración incluye la administración de una formulación la cual incluye ambos compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente antiobesidad o la administración simultánea o separada de las diferentes formulaciones de cada agente. Donde los perfiles farmacológicos del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otros agentes antiobesidad se permiten, la coadministración de dos agentes puede ser preferido . La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiobesidad en la elaboración de un medicamento para el tratamiento contra la obesidad. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiobesidad, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también abarca el uso de tales composiciones en los métodos descritos arriba . Los agonistas GPR119 sonde particular uso en combinación con agentes antiobesidad que actúan centralmente . El otro agente antiobesidad para uso en las terapias de combinación de conformidad a este aspecto de la invención es preferiblemente un modulador CB-1, por ejemplo, un antagonistas CB-1 o agonistas inverso. Los ejemplos de moduladores CB-1 incluyen SR141716 (rimonabant) y SLV-319 ( ( 5 ) - ( - ) -3- ( 4-clorofenil ) -N-metil-N- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazol-1-carboxamida) ; así como aquellos compuestos descritos en EP576357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03/020314, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105, WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO 03/075660, WO 03/077847, WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191, WO 03/082833, WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO 03/087037, WO 03/088968, WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301, WO 04/029204, WO 04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823 WO 04/052864, WO 04/058145, WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888, WO 04/069837, WO 04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO 04/078261 y WO 04/108728, y las referencias descritas en la presente. Otras enfermedades o afecciones en las cuales GPR119 sugiere desempeñar un papel que incluye aquellos descritos en la WO 00/50562 y US 6,468,756, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, hipertensión, trastornos respiratorios, anormalidades gestacionales, trastornos gastrointestinales, trastornos inmunes, trastornos musculoesqueletales, depresión, fobias, trastornos del humor y enfermedad de Alzheimer. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitando a patentes y solicitudes de patente citadas en esta especificación, como se incorporan en la presente para referencia con si cada publicación individual fuera específicamente o individualmente indicada para incorporarse para referencia en la presente como se establece a continuación . La invención se describe ahora para referencia a los siguientes ejemplos los cuales son para propósitos ilustrativos y no se constituyen como limitación del alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Materiales y métodos La cromatografía de columna se llevó a cabo en Si02 (40-63 mallas) a menos de que se especifique de otra manera. Los datos CLEM se obtiene como sigue: columna Atlantis 3µ C?8 (3.0 x 20.0 mm, relación de flujo = 0.85 mL/min) eluido con una solución H20-CH3CN que contiene 0.1% HC02H durante 6 min con detección UV a 220 nm. Información de gradiente: 0.0-0.3 min 100% H20; 0.3-4.25 min: Ramp up hasta 10% H2O-90% CH3CN; 4.25-4 A min: Elevar hasta 100% CH3CN; 4.4-4.9 min: Mantenido a 100% CH3CN; 4.9-6.0 min: Retorno a 100% H20. El especto de masa se obtuvo usando una fuente de ionización de electrorocío en ya sea los modos de ion positivo (ES+ ) o negativo (ES~) . La purificación CLAR preparativa se llevó a cabo usando un Lunar lOµ ODS2 (250 x 21.2mm; relación de flujo=20mL/min) eluyendo con solvente A (TFA 0.05%, MeCN 10%, agua 90%) y solvente B (TFA 0.05%, MeCN 90%, agua 10%) y detección UV a 215 nm. Información de gradiente: 0.0-0.2 min: 90% A, 10% B; 0.2-10.0 min: Elevando hasta 10%A, 90%B; 10.0-15.0 min: 10%A, 90%B; 15.0-16.0 min: Retorno a 90%A, 10%B. Las abreviaturas y acrónimos: Ac : Acetilo; tBDMS: tert-butildimetilsililo; Bn : Bencilo; t-Bu: tert-Butilo; Bz: Benzoilo; 18C6: [18]Crown-6; (Boc)20: bicarbonato de di-tert-butilo; DABCO: Biciclo ( 2 , 2 , 2 ) -1 , 4-diazaoctano; DAST: trifluoruro de dietilamonioazufre : DBU: 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina; DMAP: 4-Dimetilaminopiridina ; DMF: N,N-Dimetilformamida; DMSO: Dimetiisulfóxido; EDCI : clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida ; Et : Etilo; i-Bu: Isobutilo; IH: Isohexano; i-Pr: Isopropilo; LiHMDS: bis (trimetilsilil) amida de litio; wCPBA: ácido 3-Cloroperoxibenzoico; Me: Metilo; Ms : Metansulfonilo; Ph: Fenilo; n-Pr: n-Propilo; RP-CLAR: cromatografía líquida de aira resolución de fase inversa; ta: temperatura ambiente; TR: tiempo de retención; TFA: ácido trifluroacético; THF: Tetrahidrofurano; TMS: Trimetilsililo . Éster de tert-butilo del ácido4-Hidroxi-4- ( 3-hidroxipropil ) piperidin-1-carboxílico : Cooper L. C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763; éster de tert-butilo del ácido 4- (2-bromoacetil ) piperidin-1-carboxí lico : WO2004 /041777 ; éster de tert-butilo del ácido 4-etoxicarbonilmet ilenpiperidin-1-carboxílico: Hetrocycles, 2001, 54, 2, 747-755; l-(2-Bromoetil) -4-metansulfonilbenceno : WO 199843956.
Ejemplo 1: Éster de tert-butilo del ácido 4-[4-(4-me ansulfonilfenil) piperazin-1-ilmetil]piperidin-1-carboxilico OT 0" * j0a Y A una solución de 1- ( -metansulfonilfenil) piperazina (0.41 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4-formilpiperidin-1-carboxí lico (1.2 mmol) en DCM (3 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.53 mmol). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 17 h. La resina secuestrante de isocianato soportada en polímero (MP-NCO) (0.29 g, 1.44 mmol/g) se agregó y la agitación continuó hasta que la CLEM mostró el consumo completo de la amina de partida. La mezcla se diluyó con DCM adicional, se agitó con agua, y la capa orgánica se separó usando un vidrio poroso hidrofóbico. La mezcla cruda se purificó por medio de intercambio de iones al usar una columna SCX, para resultar el compuesto del título. dH (400 MHz, CHC13) 1.14 (2H, m) , 1.50 (9H, s), 1.70 (1H, m) , 1.79 (2H, m) , 2.26 (2H, d) , 2.58 (4H, t), 2.74 (2H, m) , 3.04 (3H, s), 3.38 (4H, t), 4.14 (2H, m) , 6.96 (2H, d) , 7.80 (2H, d) . Los compuestos mostrados en la Tabla 1 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir del aldehido y piperazina apropiados: Tabla 1 Ejemplo 12: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (5-fluoro- 2-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidino-l-carboxilico Una solución de 2, 4-difluorofenilmetilsulfona (0.10 g, 0.52 mmol) y piperazina (45 mg, 0.52 mmol) en tert-BuOH (2 mL) se agitó durante 72 h a t.a.. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó por cromatografía de intercambio de iones (SCX) para dar 1- (5-fluoro-2-metansulfonilfenil) piperazina. A una solución de l-(5-fluoro- 2-metansulfonilfenil) piperazina (75 mg, 0.25 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxílico (157 mg, 0.75 mmol) en DCM (2 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (52 mg, 0.38 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. por 7 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con EtOAc para resultar el compuesto del título: TR = 2.64 min; m/z (ES+) = 470.14 [M+H]+.
Ejemplo 13 : Ester de tert-butilo del ácido 4- { 2- [ 4- (4-Carboxif enil) piperazin-1-il] etil } piper idin- 1-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (4-etoxicarbonilfenil) piperazin-1-il ] etil } piperidin-1-carboxí lico (3.73 g, 8.36 mmol) en MeOH (40 mL) se LE agregó NaOH 1M (16.73 mL, 16.73 mmol) en agua. La reacción se calentó a 60°C durante 3h, la mezcla se enfrió hasta t.a. y se extrajo con Et20. La fase acuosa se neutralizó con solución HCl 1M y se extrajo con EtOAc, los extractos se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título: TR = 2.49 min; m/z (ES+) = 418.18 [M+H]+.
Ejemplo 14: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-carbamoilfenil)piperazin-l-il] etil }piperidin-1-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{ 2- [4- (4-carboxi fenil) pipera zin- 1-il] etil} piperidin- 1-carboxílico (30 mg, 70 µmol), 0.5 M amoniaco en dioxano (0.29 mL, 140 µmol) y Et3N (15 µL, 110 µmol) en dimetilacetamida (0.3 mL ) se agregó HBTU (41 mg, 110 µmol) en dimetilacetamida (0.3 mL) y la reacción se agitó durante 20h. La mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con solución saturada de NaC203, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío. La mezcla se purificó por cromatografía sobre OPTIX 10 con un gradiente de solvente desde 1:98:2 a 1:89:10 Et3N: DCM: MeOH. La mezcla resultante se trasladó en DCM, se lavó con solución de NaOH 1M, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para resultar el compuesto del título: TR = 2.49 min; m/z (ES+) = 417.32 [M+H]+. Los compuestos mostrados en la Tabla 2 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-carboxifenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxílico y la amina apropiada: Tabla 2 Intermediario 1: Ester de tert-butilo del ácido 2- [4- (4-aminofenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxílico (0.50 g, 2.20 mmol) y l-(4-nitrofenil) piperazina (0.35 g, 1.70 mmol) en MeOH anhidro (5 mL) se agitó durante 71 h a t.a., luego NaBH4 (0.13 g, 3.39 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 3h adicionales. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se dividió entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y adsorbieron sobre Si02. La muestra adsorbida se purificó por cromatografía instantánea al eluir con EtOAc para dar éster de tert-butilo del ácido 4- { 2- [4- (4-nitrofenil) piperazin-1-il] etil }ciclohexanocarboxílico (0.54 g, 1.30 mmol), la cual se trasladó en EtOH (25 mL) , paladio sobre carbono 10% se agregó y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 20h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se removió bajo vacío para resultar el compuesto del título: dH (400 MHz, CHC13) 1.17 (2H, m) , 1.48 (9H, s), 1.50 (1H, m) , 1.69 (2H, d) , 2.45 (2H, m) , 2.62 (4H, br s), 2.71 (2H, m) , 3.09 (4H, m) , 3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, br s), 6.68 (2H, d) , 6.84 (2H, d) .
Ejemplo 26: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-propionilaminofenil) piperazin-1-il] etil}ciclohexanocarboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (4-aminofenil) piperazin-1-il] etil } ciciohexano carboxílico (40 mg, 0.10 mmol) y Et3N (32 µL, 0.23 mmol) en DCM (3 mL) se le agregó cloruro de propionilo (9.9 µL, 0.11 mmol) y la reacción se agitó durante 72h a t.a.. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHC03, se adsorbió sobre Si02 y se purificó por cromatografía sobre OPTIX 10 al eluir con 5:95 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.44 min; m/z (ES+) = 445.39 [M+H]+. Los compuestos mostrados en la Tabla 3 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir de éster de tert-butilo del ácido 4-{ 2- [4- (4-aminofenil) piperazin-1-il] etil }ciclohexano carboxílico y el cloruro ácido apropiado: Tabla 3 Ejemplo 32: Ester de tert-butilo del ácido 4- [2- (4- {4- [2- (2-metoxietoxi) acetilamino] fenil}piperazin-l-il) etil]piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[ 4- (4-aminofenil)piperazin-l-il] etil} ciciohexano carboxílico (40 mg, 0.10 mmol), ácido ( 2-metoxietoxi ) acético (14 mg, 0.10 mmol), DIPEA (44 mg, 0.34 mmol) y HOBT.H20 (17.4 mg, 0.11 mmol) en DMF (3 mL) se agitó durante 10 min y EDCI (24 mg, 0.12 mmol) se agregó, luego la mezcla se agitó durante 24h. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se dividió entre solución saturada de NaHC03 y DCM. La fase orgánica se recolectó y adsorbió sobre Si02 luego se purificó por cromatografía sobre OPTEX 10 al eluir con 5:95 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.59 min; m/z (ES+) = 505.41 [M+H] + . Los compuestos mostrados en la Tabla 4 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-aminofenil ) piperazin-1-il] etil } ciciohexano carboxílico y el ácido carboxílico apropiado: Tabla 4 Intermediario 2: Ester de tert-butilo del ácido 4-(2-{4-[4-(N-hidroxicarbamimidoil) fenil]piperazin-1-il}etil) piperidin-1-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-cianofenil)piperazin-l-il]etil }piperidin-l-carboxílico (1.23 g, 3.08 mmol) en EtOH (20 mL) se le agregó K2C03 (0.85 g, 6.16 mmol) seguido por una solución de clorohidrato de hidroxilamina (0.43 g, 6.20 mmol) en agua. La reacción se calentó a 85°C durante 24 h, la mezcla luego se dividió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y adsorbieron sobre Si02. La muestra adsorbida se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 10:90 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: dH (400 MHz, CHC13) 1.16 (2H, m) , 1.48 (9H, s), 1.50 (1H, m) , 1.70 (2H, d) , 2.46 (2H, m) , 2.61 (4H, br s), 2.71 (2H, m) , 3.28 (4H, m) , 4.82 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.92 (2H, d) , 7.54 (2H, d) .
Ejemplo 37: Éster de tert-butilo del ácido 4- (2-{4- [4- (5-metil [1,2, 4] oxadiazol-3-il) fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-{4- [4- (N- hidroxicarbamimidoil) fenil] piperazin-1-il}etil) piperidin-1-carboxílico (26 mg, 60 µmol), AcOH (3 µL, 55µmol) y HOBT.H20 (9.2 mg, 60 µmol) en DMF (2 mL) se agregó EDCI (12.6 mg, 66 µmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a t.a.. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se dividió entre solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se trasladó en tolueno y se puso a reflujo por 6h. La mezcla de reacción se adsorbió sobre Si02 y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 3:97 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.65 min; m/z (ES+) = 456.33 [M+H]\ Los compuestos mostrados en la Tabla 5 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-{4- [4- (N-hidroxicarbamimidoil ) fenil ] piperazin-1-il } etil ) piperidin-1-carboxílico y el ácido carboxílico apropiado: Tabla 5 Ejemplo 40: Ester de tert-butilo del ácido 4- (2- {4- [4- (3-isopropil [1,2,4] oxadiazol-5-il) fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-l-carboxilico El compuesto del título se preparó al usar el mismo procedimiento usado para sintetizar éster de tert-butilo del ácido 4-(2-{4-[4-(5-metil [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) fenil] piperazin-1-il } etil) piperidin-1-carboxílico a partir de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-carboxifenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico y N-hidroxiisobutiramidina: TR = 3.01 min; m/z (ES+) = 484.40 [M+H]+.
Ejemplo 41: Éster de tert-butilo del ácido 4- (2-{4- [4- (3-isopropil [1,2,4] oxadiazol-5-il) fenil]piperazin-l-il}etil) piperidin-1-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-etoxicarbonilfenil) piperazin-1-il] etil } piperidin-1- carboxílico (316 mg, 0.71 mmol) e hidrato de hidrazina (0.44 mL, 7.10 mmol) en EtOH (10 mL) se pusieron a reflujo por 88h. El solvente se removió por evaporación y el sólido resultante se trituró (EtOAc) para dar éster de tert-butilo del ácido 4-{ 2- [4- (4-hidrazinocarbonil fenil) piperazin-1-il] etil } piperidin-1-carboxílico: TR = 2.31 min; m/z (ES+) = 432.34 [M+H] + . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{ 2- [4- (4-hidrazinocarbonil fenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico (16 mg, 37 µmol) y DIPEA (14.2 µL, 82 µmol) en THF (2 mL) se le agregó cloruro de propionilo (4 µL, 41 µmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 20h. Otro lote de cloruro de propionilo (4 µL, 41 µmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 24h adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y adsorbieron sobre Si02. La muestra adsorbida se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 5:95 MeOH: DCM para dar éster de tert-butilo del ácido 4- (2-{4- [4- (N' -acetilhidrazino carbonil) fenil] piperazin-1-il } etil) piperidin-1-carboxílico . A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-{ 4- [4- (N ' -acetilhidrazinocarbonil) fenil] piperazin-1-il }etil) piperidin-1-carboxílico (17 mg, 35 µmol) y DIPEA (18 µL, 105 µmol) en DCM (3 mL) se le agregó P0C13 (4 µL, 38 µmol) y la mezcla se agitó durante 5h. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHC03. La mezcla se diluyó con DCM y la fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se re-extrajo con DCM, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y adsorbieron sobre Si02. La muestra adsorbida se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 5:95 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.72 min; m/z (ES+) = 470.25 [M+H]+.
Ejemplo 42: Éster de tert-butilo del ácido 4-[l-(4-metansulfonilfenil) piperidin-4-iloximetil]piperidin-1-carboxilico A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) piperidin-4-ol (0.10 g, 0.39 mmol) y 15-corona-5 (87 mg, 0.39 mmol) en THF anhidro (3 mL) a 0°C bajo argón se le agregó una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (16 mg, 0.39 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. El éster de tert-butilo del ácido 4-metansulfoniloximetilpiperidin-l-carboxílico (0.23 g, 0.78 mmol) se le agregó a la reacción y la mezcla se calentó por irradiación con microondas a 100°C durante 30 min. La reacción se apagó con NHC1 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , el solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 1:1 EtOAc: hexano para resultar el compuesto del título: TR = 3.81 min; m/z (ES+) = 453.31 [M+H]+.
Ejemplo 43: Éster de tert-butilo del ácido 4-{[l-(4-metansulfonilfenil) piperidin-4-ilamino]metil}piperidin-l-carboxilico A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) piperidin-4-ol (0.89 g, 3.50 mmol) en DCM (25 mL) a 10°C se le agregó peryodinano Dess-Martin (1.60 g, 3.77 mmol) y la reacción se agitó durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de NaOH 1M, luego salmuera, se secó (MgS04) , y el solvente se removió bajo vacío para dar éster de tert-butilo del ácido 4-oxopiperidin-l-carboxílico. Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4-oxopiperidin-l-carboxílico (0.51 g, 2.40 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4-aminometil piperidin-1-carboxílico (0.43 g, 2.01 mmol) en DCM (30 mL) se agitó durante 30 min, luego triacetoxiborohidruro de sodio (0.51 g, 2.41 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 48h. La reacción se diluyó con DCM luego se lavó con solución saturada de NaHC03 luego salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 10:90 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.49 min; m/z (ES+) = 452.25 [M+H]+.
Ejemplo 44: Clorohidrato del éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4- (4-sulfamoilfenil) piperazin-1-il] etil}piperidin-1-carboxilico Una mezcla de 4-fluorobencensulfonamida (1.00 g, 5.71 mmol) y piperazina (2.46 g, 28.54 mmol) en agua (12 mL) se calentó a 100°C durante 20h. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua y tolueno para dar 4-piperazin-l-ilbencensulfonamida : TR = 0.49 min; m/z (ES+) = 242.13 [M+H]+. Una solución de 4-piperazin-l-ilbencensulfonamida (0.46 g, 1.89 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxílico (0.43 g, 1.89 mmol) en DCM (50 mL) y THF (7 mL) con mallas moleculares (0.90 g) se agitó bajo argón a t.a. por lh. El acetoxiborohidruro de sodio (0.52 g, 2.46 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5h adicionales. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío. El sólido resultante se purificó por recristalización (EtOAc) luego se disolvió en THF y HCl 1M en dioxano (0.95 equivalentes), el solvente se removió bajo vacío y el sólido resultante se lavó con Et20 para resultar el compuesto del título: TR = 2.51 min; m/z (ES+) = 453.33 [M+H]+.
Ejemplo 45: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-st?lfa oilfenil)piperazin-1-il] etil}piperidin-1-carboxilico El mismo procedimiento se usó, que fue usado para sintetizar éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-sulfamoilfenil) piperazin-1-il] etil } piperidin-1-carboxílico . La purificación se llevó a cabo por CLAR Prep para resultar el compuesto del título: TR = 2.59 min; m/z (ES+) = 471.34 [M+H]+.
Ejemplo 46: Ester de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-(pirrolidina-1-sulfonil) fenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-1-carboxilico A una solución de pirrolidina (95 µL, 1.13 mmol) y Et3N (158 µL, 1.13 mmol) en DCM (2.5 mL ) se le agregó cloruro de 4 - f luorobencensul foni lo (200 mg, 1.03 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, luego se lavó con agua luego salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar l-(4-f luorobencensulfonil ) pirrolidina : TR = 3.06 min; m/z (ES+) = 230.13 [M+H]+. Una mezcla de piperazina (47 mg, 0.55 mmol) y l-(4-f luorobencensulfonil ) pirrolidina (25 mg, 0.11 mg) en agua (3 mL ) se calentó en un microondas a 150°C durante 30 min. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y tolueno para dar l-[4- ( pir rol idina- 1 -sul fonil ) feni 1 ] piperazina : TR = 2.01 min; m/z (ES+) = 296.15 [M+H]+. Una solución de l-[4- (pirrolidina-1-sulfonil ) fenil ] piperazina (24 mg, 80 µmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2- oxoe til ) piperidin- 1 -carboxí 1 ico (18 mg, 80 µmol) en DCM (5 mL ) con mallas moleculares 50 mg) se agitó bajo argón a t.a. por lh. El acetoxiborohidruro de sodio (22 mg, 104 µmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5h adicionales. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 5:95 MeOH : DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.69 min; m/z (ES+) = 507.33 [M+H]+. Los compuestos mostrados en la Tabla 6 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir de cloruro de 4 -f luorobencensulfonilo y la amina apropiada: Tabla 6 Intermediario 3: 1- (4-Metansulfinilfenil) piperazina A una solución de 4-fluorotioanisol (2.0 g, 14.1 mmol) en DCM (10 mL) se le agregó mCPBA 60% (4.06 g, 14.08 mmol) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a t.a.. La mezcla de reacción se lavó con solución 2 M de NaOH, se secó (MgS0 ) y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 40:60 EtOAc: hexano para dar 1-fluoro-4-metansul inil benceno. Una mezcla de 1-fluoro-4-metansulfinilbenceno (0.75 g, 4.75 mmol) y piperazina (2.04 g, 23.7 mmol) en agua (5 mL) se calentó a 100°C durante 20h. La mezcla de reacción se adsorbió sobre Si02 y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 1:3:96 NH3:MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 1.30 min; m/z (ES+) = 225.10 [M+H]+.
Ejemplo 51: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de 1- (4-metansulfinilfenil) piperazina (46 mg, 0.22 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxílico (50 mg, 0.22 mmol) en MeOH anhidro (2 mL) con AcOH glacial (1 gota) se agitó a t.a. bajo argón durante 20 h. El NaBH (17 mg, 0.44 mmol) se agregó a la mezcla y la reacción se agitó durante 3h adicionales. La reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recolectó y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 1:4:95 NH3:MeOH:DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.54 min; m/z (ES+) = 436.33 [M+H]+.
Intermediario 4: 1- (3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil) piperazina Una mezcla de bis (2-cloroetil) amina (0.57 g, 3.18 mmol) y 3-fluoro-4-metilsulfañil anilina (0.50 g, 3.18 mmol) en clorobenceno (3 mL) se calentó a 130°C durante 48 h. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y solución de Na2HC03 saturado, la fase acuosa se volvió a extraer luego con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y el solvente se removió bajo fase de vacío. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 10:90 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.12 min; m/z (ES+) = 227.07 [M+H]+.
Ejemplo 52: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de 1- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) piperazina (183 mg, 0.81 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxílico (368 mg, 1.62 mmol) en MeOH anhidro (5 mL) con AcOH glacial (1 gota) se agitó a t.a. bajo argón durante 20 h. El NaBH4 (92 mg, 2.43 mmol) se agregó a la mezcla y la reacción se agitó durante 3 h adicionales. La reacción se apagó con solución Na2HC03 saturada y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), el solvente se removió bajo vacío y el sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 50:50 EtOAc: hexano para dar éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico: TR = 2.84 min; m/z (ES+) = 438.30 [M+H]+. A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- {2- [4- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico (64 mg, 0.15 mmol), NaMo0 (3.5 mg, 15 µmol) y tributilamina (3.5 µL, 15 µmol) en tolueno (1 mL) se le agregó solución H202 27% (10 µL, 79 mmol) seguido por AcOH glacial (47.5 µL, 0.80 mmol) y finalmente solución H202 27% (27 µL, 211 µmol). La reacción se entibió a 60 °C durante 30 min, luego se apagó con solución Na2S03 10% y la fase acuosa se basificó a un pH 8 con solución NaOH 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó (MgS04) , el solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea al eluir con EtOAc luego 10:90 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.57 min; m/z (ES+) = 470.35 [M+H]+.
Ejemplo 53: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro- 4-metansulfonilfenil) -1-oxipiperazin-l-il] etil}piperidin-l-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metansulfonilfenil) -1-oxipiperazin-1-il] etil }piperidin-1-carboxílico se preparó en la reacción anterior y se aisló por cromatografía instantánea al eluir con 10:90 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.70 min; m/z (ES+) 486.27 [M+H]+.
Intermediario 5: 1- (4-Etilsulfanilfenil)piperazina El argón se burbujeó a través de una solución de 4-aminotiofenol (1.0 g, 8.00 mmol) en EtOH (10 mL) durante 5 min. El yoduro de etilo (1.37 g, 8.80 mmol) se agregó a la reacción seguido por NaOMe (0.43 g, 8.00 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C bajo argón durante 18h. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para dar 4-etilsulfanilanilina : TR = 1.71 min; m/z (ES+) = 154.08 [M+H]+. Una mezcla de bis (2-cloroetil) amina (0.21 g, 1.20 mmol) y 4-etilsulfanilanilina (0.19 g, 1.14 mmol) en clorobenceno (2 mL) se calentó a 130°C durante 48 h.
La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y solución NaOH 2 M, luego el solvente se removió de la fase orgánica bajo vacío. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 1:3:96 NH3: MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.27 min; m/z (ES+) = 223.12 [M+H]+.
Ejemplo 54: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-etanosulfonilfenil) piperazin-1-il] etil}piperidin-1-carboxilico Una solución de 1- (4-etilsulfanilfenil) piperazina (80 mg, 0.36 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxílico (82 mg, 0.36 mmol) en MeOH anhidro (2 mL) con AcOH glacial (1 gota) se agitó a t.a. bajo argón durante 20 h. NaBH (27 mg, 0.72 mmol) se agregó a la mezcla y la reacción se agitó durante 3 h adicionales. La reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recolectó, se secó (MgS04) , el solvente se removió bajo vacío y el sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 1:2:97 NH3:MeOH:DCM para dar éster de tert-butilo del ácido 4- { 2- [4- (4-etil sulfanilfenil) piperazin-1-il] etil} piperidin-1-carboxílico: TR = 3.14 min; m/z (ES+) = 448.36 [M+H]+. A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (4-etilsulfanilfenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico (90 mg, 208 µmol), NaMo04 (5 mg, 20.8 µmol) y tributilamina (5 µL, 20.8 µmol) en tolueno (1 mL) se le agregó solución H202 27% (20 µL, 160 µmol) seguido por AcOH glacial (13 µL, 229 µmol) y finalmente solución H202 27% (32 µL, 256 µmol) . La reacción se apagó después de 10 min con solución Na2S03 10% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (MgS04) y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 1:2:97 NH3:MeOH:DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.61 min; m/z (ES+) = 466.25 [M+H]\ Intermediario 6: Éster de tert-butilo del ácido 4- (4-metilsulfanilfenil) piperidin-1-carboxilico A una solución de clorohidrato de 4- (4-metilsulfanilfenil) piperidina (0.5g, 2.05mmol) en dioxano (10 mL) se le agregó (Boc)20 (0.47g, 2.15mmol) seguido por agua (2.5 mL) a t.a.. La mezcla resultante se dejó agitar durante 1 h. El solvente se removió in vacuo y el material crudo se diluyó con EtOAc (75 mL) y agua (25mL) . Las dos capas se separaron y el acuoso además se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 10% EtOAc / Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.526g, 84%): TR = 4.09 min; m/z (ES+) = 293.17 [ (M- 15) + H]+ Intermediario 7: Ester de tert-butilo del ácido 4- (4-metansulfonilfenil)piperidin-1-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (4-metilsulfanilfenil) piperidin-1-carboxílico (0.25g, 0.813 mmol) en DCM (10 mL) se le agregó mCPBA (0.383 g, 1.71 mmol) a t.a.. La solución se dejó agitar durante 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) , se lavó con solución Na2C03 saturada, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para producir el compuesto del título (0.284g, 100%): TR = 3.39 min; m/z (ES+) = 339.5 [M+ H]+ Ejemplo 55: Ester de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metansulfonilfenil)piperidin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (4-metansulfonilfenil) piperidin-1-carboxílico (0.276 g, 0.813 mmol) en DCM (15 mL) se trató con TFA (1.5mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante 0.5 h. El DCM (30 mL) se agregó y la capa orgánica se lavó con solución Na2C03 saturada, salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para producir 4- (4-metansulfonilfenil) piperidina (0.19g, 97%). A una solución del sólido (0.189g, 0.79 mmol) en MeOH (5mL) se le agregó N-boc-piperidinil-4-acetaldehído (0.215g, 0.95 mmol) y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 20 h. La reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.045g, l.ldmmol) . La reacción se agitó durante 1 h y el solvente se removió in vacuo. El DCM (25mL) y agua (10 mL) se agregaron y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo además con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con NEt3 1%, MeOH 2%/EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.252 g, 79%): TR = 2.80 min; m/z (ES+) = 451.4 [M+ H]+ Ejemplo 56: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metilsulfanilfenil)piperidin-1-il] etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de clorohidrato de 4- (4-metilsulfanilfenil) piperidina (0.244g, 1.00 mmol) en MeOH (10 mL) se le agregó NEt3 (0.14mL, 1 mmol) seguido por N-boc-piperidinil-4-acetaldehído (0.273g, 1.2mmol). La mezcla se dejó agitar a t.a. durante 20 h. La reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.057g, 1.5mmol) . La reacción se agitó durante 1 h y el solvente se removió in vacuo. El DCM (30 mL) y agua (20 mL) se agregó y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo además con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.132g, 32%): TR = 2.86 min; m/z (ES+) = 418.6 [M+ H]+ Intermediario 8: (ÍS, 4S) -2- (4-Metansulfonilfenil) -2 ,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano -K=}-MSMH Una mezcla de 1-fluoro-4-metansulfonilbenceno (0.697g, 4.0 mmol), (ÍS, 4S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano (2.0 g, .0 mmol) y K2C03 (5.33g, 40.0 mmol) en DMF (30 mL) se calentó a 150°C durante 4 h. El solvente se removió in vacuo y el sólido resultante se disolvió en DCM (30 mL) . La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 50% MeOH / EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.374g, 37%): TR = 1.81 min; m/z (ES+) = 253.1 [M+ H]+ Intermediario 9 : (S) -1- (4-Metansulfonilfenil) -3-metilpiperazina Una mezcla de 1-fluoro-4-metansulfonilbenceno (0.74g, 4.25 mmol) y (S)-2-metil piperazina (2.13g, 21.3mmol) se calentó a 150°C durante 2h. La reacción se enfrió y DCM y agua se agregó. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para resultar el compuesto del título (0.916 g, 85%): TR = 1.64 min; m/z (ES+) = 255.1 [M+ H]+ Los compuestos mostrados en la Tabla 7 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir de la amina apropiada : Tabla 7 Ejemplo 57: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[(S)-4-(4-metansulfonilfenil) -2-metilpiperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de ( S ) -1- ( -metansulfonilfenil ) -3-metilpiperazina (0.387g, 1.52 mmol) y N-Boc-piperidinil-4 -acetaldehído (0.692 g. 3.05mmol) en MeOH (10 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.191g, 5.03 mmol) . La reacción se agitó durante 1 h adicional y el solvente se removió in vacuo. El EtOAc (25mL) y agua (10 mL) se agregó y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo además con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con NEt3 5% / EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.047g, 7%) : TR = 2.59 min; m/z (ES+ ) = 466.4 [M+ H] + Los compuestos mostrados en la Tabla 8 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a partir del aldehido y amina apropiados: Tabla 8 Ejemplo 62: Ester de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metansulfonilfenil) -2 , 6-dimetilpiperazin-l-il] etil}piperidin-1-carboxilico A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) -3, 5-dimetilpiperazina (0.067g, 0.25mmol) en MeCN (2mL) se le agregó éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoniloxietil) piperidin-1-carboxílico (0.079g, 0.25 mmol) y K2C03 (0.038 g, 0.275 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se dejó agitar durante 20 h. El EtOAc (10 mL) se agregó y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con MeOH 10% / EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.006g, 5%): TR = 2.76 min; m/z (ES+) = 480.4 [M+ H]+ Ejemplo 63: Éster de tert-butilo del ácido 2- [4- (4-metansulfonilfenil) -2-oxopiperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de 4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-2-ona (0.037 g, 0.144 mmol) en DMF anhidro (1 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.0065 g de una dispersión en aceite mineral 60%, 0.164 mmol) a t.a. La solución se dejó agitar durante 30 min luego se trató con éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoniloxietil) piperidin-1-carboxílico (0.044 g, 0.144 mmol) y se dejó agitar durante 20 h adicionales. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) , se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc 50% / Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.007g, 10%): TR = 3.34 min; m/z (ES+) = 466.2 [M+ H]+ Intermediario 14: 2- (2-Hidroxietilamino) -N- (4-me ilsulfanilfenil) acetamida A una solución de 4-metilsulfanilfenilamina (2.5g, 17.96 mmol) en acetato de iso-propilo (37 mL) se le agregó una solución de KHC03 (3.147g, 31.4mmol) en agua (15 mL) . La reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con 2-cloroacetilcloruro (1.76 mL, 22.1 mmol) gota a gota. La reacción se dejó entibiar hasta ta durante 1 h y las dos capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y la solución resultante se trató con etanolamina (4.34 mL, 71.9 mmol). La reacción se calentó a 60°C, después de lo cual el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía instantánea con NEt3 5% / 10% MeOH / EtOAc, luego se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar el compuesto del título (1.234g, 29%): TR = 1.99 min; m/z (ES+) = 241.0 [M+ H]+ Intermediario 15: 1- (4-Metilsulfanilfenil) piperazin-2-ona A una solución de 2- (2-hidroxietilamino) -N- (4-metilsulfanilfenil) acetamida (0.6 g, 2.5 mmol) en EtOAc (4 mL) se le agregó P(n-Bu)3 (0.812 mL, 3.25 mmol) a 0°C. Después de 5 min una solución de DBAD (0.748g, 3.25 mmol) en EtOAc (20 mL) se le agregó gota a gota. La solución se dejó entibiar hasta ta luego se agitó a 40°C durante 3 días. El solvente se removió in vacuo y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.235g, 42%): TR = 0.93 min; m/z (ES+) = 223.04 [M+ H]+ Ejemplo 64: Ester de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metilsulfanilfenil) -3-oxopiperazin-l-il] etil }piperidin-l-carboxilico A una solución de 1- ( 4-metilsulfanilfenil ) piperazin-2-ona (12.0 g, 39.0 mmol) en MeCN (200 mL) se le agregó K2C03 (0.157g, 1.14mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0.926 g, 2.51 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoniloxietil ) piperidin-1-carboxí lico (15.46 g, 50.2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (4.578 g, 42%): TR = 2.70 min; m/z (ES+) - 434.19 [M+ H] + Ejemplo 65: Ester de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metansulfonilfenil) -3-oxopiperazin-l-il] etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (4-metilsulfanilfenil) -3-oxo-piperazin-l-il] etil } -piperidin-1-carboxílico (4.578g, 10.5mmol) en tolueno (100 mL) se le agregó NaMo04 (0.508 g, 2.1 mmol) seguido por N(n-Bu)3 (0.251 mL, 1.05 mmol). Ácido acético (0.67 mL) se agregó seguido por H202 30% / H20 (0.52 mL) . Porciones adicionales de ácido acético y H202 se agregaron en intervalos de 5 min hasta que no se observó el precipitado rojo. La reacción se trató con solución Na2S03 saturada y el acuoso se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se- removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con MeOH 5% / EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.837g, 17%): TR = 2.51 min; m/z (ES+) = 466.15 [M+ H]+ Ejemplo 66: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metansulfinilfenil) -3-oxopiperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico El compuesto del título se aisló a partir de la reacción previa (1.351 g, 29%): TR = 2.56 min; m/z (ES+) = 450.15 [M+ H] + Ejemplo 67: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] acetil}piperidin-l-carboxilico A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) piperazina (0.055g, 0.23 mmol) en MeCN (2 mL) se le agregó éster de tert-butilo del ácido 4- (2-bromoacetil) piperidin-1-carboxílico (0.07 g, 0.23mmol) y K2C03 (0.035g, 0.25mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h luego se permitió hasta enfriar. El EtOAc (20 mL) se agregó y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.07g, 65%): TR = 2.45 min; m/z (ES+) = 466.4 [M+ H] + Ejemplo 68: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) piperazin-1-il] acetil}piperidin-1-carboxilico Se prepara usando el método anterior: TR = 2.83 min; m/z (ES+) = 452.3 [M+ H]+ Ejemplo 69: Ester de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] acetil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4-(3-fluoro-4- metilsulfanilfenil) piperazin-1-il] acetil }piperidin-l-carboxílico (0.13 g, 0.29 mmol) en tolueno (2 mL) se le agregó NaMo04 (0.007g, 0.03mmol) seguido por N(n-Bu)3 (0.007 mL, 0.03 mmol). Ácido acético (3 x 0.018 mL) se agregó, seguido por 27% H202 / H20 (0.015 mL) . Al residuo aceitoso rojo, se le agregó ácido acético (7 x 0.018 mL) seguido por H202 27% / H20 (4 x 0.015mL) . La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y luego se apagó con solución Na2S03 saturada. El acuoso se llevó a un pH 8 con NaOH 1M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con MeOH 10% / EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.08g, 60%): TR = 2.54 min; m/z (ES+) = 484.2 [M+ H]+ Ejemplo 70: Éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4- (3-fluoro-4-metansulfinilfenil)piperazin-l-il] acetil}piperidin-1-carboxilico Se aisla a partir de la reacción previa: TR = 2.42 min; m/z (ES+) = 468.2 [M+ H] + Ejemplo 71: Ester de tert-butilo del ácido 4-{l,l-difluoro-2-[4- (4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] acetil } piperidin-1-carboxílico (0.04 g, 0.09 mmol) en DCM (0.6 mL) se agregó DAST (0.4mL, 3.1 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2h. La reacción se enfrió hasta 0°C y se apagó con agua. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc 50% / Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.017g, 40%): TR = 3.10 min; m/z (ES+) = 488.3 [M+ H]+ Ejemplo 72: Éster de tert-butilo del ácido 4-{l , l-difluoro-2-[4- (3-fluoro-4-metansulfonilfenil)piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxilico Se preparó usando el método anterior: TR = 3.36 min; m/z (ES+) = 506.2 [M+ H] + Ejemplo 73: Éster de tert-butilo del ácido 4-{l-hidroxi-2- [4-(4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-l-il]acetil } piperidin-1-carboxílico (0.1 g, 0.215 mmol) en THF (5mL) se agregó borohidruro de sodio (0.016 g, 0.42 mmol) y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 20 h. El solvente se removió in vacuo y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.07g, 70%): TR = 2.32 min; m/z (ES+) = 468.2 [M+ H]+ Ejemplo 74: Éster de tert-butilo del ácido 4-{l-cloro-2- [4-(4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de DAST (0.06mL, 0.43mmol) en DCM (0.5mL) a -55°C se agregó una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- { 1-hidroxi-2- [4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico (O.lg, 0.21mmol) en DCM (0.5mL). La reacción se dejó entibiar hasta 5°C durante 3h. La reacción se apagó con agua. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 50% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.025g, 24%): TR = 2.60 min; m/z (ES+) = 486.2 [M+ H]+ Ejemplo 75: éster de tert-butilo del ácido 4-{l-Fluoro-2- [4-(4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{l-hidroxi-2- [4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] etil}piperidin-l-carboxílico (0.04g, 0.08mmol) en DCM (lmL) se agregó DAST (0.393mL, 2.98mmol) y la reacción se agita a t.a. durante 0.5h. La reacción se enfrió hasta 0°C y se apagó con agua. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lava con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 50% EtOAc / DCM como eluyente para resultar el compuesto del título (0.003g, 7%): TR = 2.39 min; m/z (ES+) = 470.2 [M+ H]+ Ejemplo 76: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-Fluoro-l- [4-(4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{l-hidroxi-2- [4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] etil }piperidin-l-carboxílico (0.05g, l.lmmol) en DCM (5mL) se agregó DAST (0.393mL, 2.98mmol) y la reacción se agita a t.a. durante 0.7h. La reacción se enfrió hasta 0°C y se apagó con agua. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lava con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 50% EtOAc / DCM como eluyente para resultar el compuesto del título (0.003g, 6%): TR = 2.70 min; m/z (ES+) = 470.2 [M+ H] + Intermediario 16: éster de tert-butilo del ácido 4- (2-Hidroxietiliden)piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-etoxicarbonilmetilenpiperidin-1-carboxílico (3.5g, 13.01mmol) en tolueno (30mL) a -78°C se agregó DIBAL (33mL de una solución 1M en tolueno, 33.0mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante lh luego se trata con MeOH (0.5mL) y se permite que se entibie hasta t.a. El agua se agregó y el precipitado se remueve por filtración. El filtrado se concentró in vacuo y la mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea con 33% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título como aceite amarillo (2.2g, 75%): dH (CDC13) 1.30 (9H, s), 2.02 (2H, m) , 2.10 (2H, m) , 3.22 (4H, m) , 4.01 (2H, m) , 5.35 (ÍH, t) .
Ejemplo 77: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-Metansulfonilfenil) piperazin-l-il]etiliden}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietiliden) piperidin-1-carboxílico (2.2g, 9.7mmol) en DCM (25mL) se agregó Et3N (2.02mL, 14.5mmol) y la reacción se enfría hasta 0°C. A esta mezcla enfriada se agregó cloruro de metansulfonilo (0.98mL, 12.6mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 20 min luego se trata con solución de NaHC03 saturada. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 10% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el éster de tert-butilo del ácido 4- (2-cloroetiliden) piperidin-1-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 4-vinil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico en una relación 1:1 (0.950g) . La mezcla se disolvió en DMF (5mL) y se trata con TBAI (0.068g, 0.18mmol). Esta suspensión se agregó de esta manera a una mezcla preformada de l-(4-metansulfonilfenil) piperazina (0.487g, 2.03mmol) e hidruro de sodio (O.llg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 2.77mmol) en DMF (5mL) a t.a. La mezcla se dejó agitar durante 2h luego se trata con agua. El acuoso se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por CLAR para resultar el compuesto del título (0.27g, 6%): TR = 2.41 min; m/z (ES+) = 450.2 [M+ H]+ Intermediario 17: éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Oxopiperidin-1-il) etil] piperidin-1-carboxilico A una solución de piperidin-4-ona (0.091g, 0.59mmol) en MeCN (3.5mL) se agregó K2C03 (0.179g, 1.3mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoniloxietil) piperidin-1-carboxílico (G.A.Cain et.al, Patente E.U.A. No. 5,252,586) (0.2g, 1.3mmol). La solución se dejó agitar a t.a. durante 20h, luego a reflujo durante 6h adicionales. El agua se agregó seguido por EtOAc. Las dos capas se separaron y el acuoso se extrajo además con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 50% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.077g, 42%): TR = 2.07 min; m/z (ES+) = 311.3 [M+ H]+ Ejemplo 78: éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4-Hidroxi-4-(4-metilsulfanilfenil)piperidin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [2-(4-oxopiperidin-l-il) etil] piperidin-1-carbpxílico (0.011 q, 0.248mmol) en THF anhidro (1.2mL) a 0°C se agregó bromuro de tiometilbencen magnesio (0.5mL de una solución 0.5Mol en THF, 0.25mmol) . La solución se agitó a 0°C durante 30mins luego se trata con solución de NH4C1 saturada seguido por EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo además con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 50% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.074g, 69%): TR = 2.76 min; m/z (ES+) = 435.35 [M+ H]+ Ejemplo 79: éster de tert-butilo del ácido 4-{2- [4-Hidroxi-4-(4-metansulfonilfenil) piperidin-1-il] etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-hidroxi-4- (4-metilsulfanilfenil) piperidin-1-il] etil}piperidin-l-carboxílico (0.071g, 0.164mmol) en tolueno (lmL) se agregó NaMo04 (0.0039g, 0.016mmol) seguido por N(n-Bu)3 (0.004mL, O.Olßmmol). Ácido acético (O.OlOmL) se agregó seguido por H202 (O.OlOmL). Porciones adicionales de ácido acético y H202 se agregaron a intervalos de 5 min (4 x O.OlOmL) y la mezcla se calienta a 60°C durante 15 min. La reacción se trató con solución de Na2S03 saturada y el acuoso se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 2% NH3, 5% MeOH / DCM como eluyente para resultar el compuesto del título (0.035g, 46%): TR = 2.39 min; m/z (ES+) = 467.35 [M+ H] + Ejemplo 80: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-Metansulfonilfenil) piperazin-1-il] -2-oxoetil}piperidin-1-carboxilico A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) piperazina (0.22 g, 0.91 mmol), éster de tert-butilo del ácido 4-carboxi metilpiperidin-1-carboxílico (0.20 g, 0.80 mmol), HOBT . H20 (0.14 g, 0.91 mmol) y DIPEA (0.47 mL, 2.72 mmol) en DMF (5mL) se agregó EDCI (0.19 g, 0.99 mmol) y la mezcla se agitó durante 18h. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se dividió entre EtOAc y solución NaHC03 saturada.
La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y adsorbió sobre Si02. La muestra adsorbida se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 50:50 EtOAc:hexano para resultar el compuesto del título: TR = 3.26 min; m/z (ES+) = 466.33 [M+H]+.
Ejemplo 81: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(4-Metansulfonilfenil) piperazin-1-il] -2-oxoetil}piperidin-l-carboxilico A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-hidroxi-4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxílico (1.00 g, 3.86 mmol) en DCM (60 mL) se agregó peryodinano Dess-Martin (1.80 g, 4.24 mmol) y la mezcla se agitó durante lh a t.a., un lote adicional de peryodinano Dess-Martin (0.20 g, 0.47 mmol) . La mezcla de reacción se apagó con 2 M NaOH y se extrajo con Et20, la fase acuosa se re-extrajo con Et20 y los extractos orgánicos se combinaron luego se lavó con agua, solución NaOH 2 M y salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar éster de tert-butilo del ácido 2-hidroxi-l-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-carboxílico. Una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) piperazina (0.12 g, 0.50 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 2-hidroxi-l-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-carboxílico (0.14 g, 0.56 mmol) en MeOH anhidro (2 mL) se calentó a 75°C durante lh, luego NaBH (25 mg, 0.65 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 2h. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se dividió entre agua y DCM. La fase acuosa se re-extrajo con DCM, los extractos orgánicos se combinaron y se purificó por cromatografía instantánea al eluir con 3:97 MeOH: DCM para resultar el compuesto del título: TR = 2.37 min; m/z (ES+) = 482.45 [M+H]+.
Intermediario 18: éster de tert-butilo del ácido 4- (6-Cloropiridin-3-il)piperazin-l-carboxilico Una mezcla de 2-cloro-5-bromopiridina (l.Og, 5.2 mmol), 1-boc-piperazina (0.967g, 5.2 mmol), tert-butóxido de sodio (0.749g, 7.8 mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0.179g, 0.31 mmol) en tolueno (30mL) se trató con Pd2(dba)3 (0.095g, 0.1 mmol) a t.a. La mezcla se puso a reflujo por 4h. La reacción se enfrió y se filtra a través de celite. La capa orgánica se diluyó con EtOAc (lOOmL) luego se lavaron con solución Na2C03 saturada, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 20% EtOAc / Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.82g, 53%): TR = 3.40 min; m/z (ES+) = 298.2 [M+ H] + Ejemplo 82: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(6-Cloropiridin-3-il)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (6-cloropiridin-3-il) piperazin-1-carboxílico (0.15g, 0.5 mmol) en DCM (5 mL) se trató con TFA (1 mL) y la mezcla se agita a t.a. durante 4h. DCM (20 mL) se agregó y la capa orgánica se lavaron con solución NaOH 2M, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para producir l-(6-cloro piridin-3-il) piperazina como un sólido amarillo (0.067g, 68%) . El sólido se disolvió en DCM (8mL) y se trata con N-boc-piperidinil-4-acetaldehído (0.077g, 0.34 mmol) y 4A mallas moleculares (O.lg) a t.a. La solución se dejó agitar durante lh luego se trata con NaHB(OAc)3 (0.094g, 0.44 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 24h. DCM se agregó y la capa orgánica se lavó con solución Na2C03 saturada, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (0.098g, 70%): TR = 2.56 min; m/z (ES+) = 409.3 [M+ H]+ Intermediario 19: éster de tert-butilo del ácido 4- (6-Metilsulfanilpiridin-3-il)piperazin-l-carboxilico Una mezcla de 5-bromo-2-metilsulfanilpiridina (1.06g, 5.2 mmol), 1-boc-piperazina (0.967g, 5.2 mmol), tert-butóxido de sodio (0.749g, 7.8 mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0.179g, 0.31 mmol) en tolueno (30mL) se trató con Pd2(dba)3 (0.095g, 0.1 mmol) a t.a. La mezcla se puso a reflujo durante 3h. La reacción se enfrió y se filtra a través de celite. La capa orgánica se diluyó con EtOAc (lOOmL) luego se lavaron con solución Na2C03 saturado, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 20% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (l.Og, 61%): TR = 3.22 min; m/z (ES+) = 310.2 [M+ H]+ Intermediario 20: éster de tert-butilo del ácido 4- (6-Metansulfonilpiridin-3-il)piperazin-l-carboxilico -V A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (6-metilsulfanilpiridin-3-il) piperazin-1-carboxílico (0.5g, 1.62 mmol) en DCM (20mL) a 0°C se agregó wCPBA (0.56g, 3.24 mmol) en porciones. La mezcla se dejó entibiar hasta t.a. y se agita durante 3h. DCM (30mL) se agregó y los orgánicos se lavaron con solución Na2C03 saturada, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 80% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (0.14g, 25%): TR = 3.07 min; m/z (ES+) = 342.2 [M+ H]+ Ejemplo 83: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(6- Metansulfonilpiridin-3-il)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (6-metansulfonilpiridin-3-il) piperazin-1-carboxílico (0.14g, 0.4 mmol) en DCM (lOmL) se trató con TFA (lmL) y la mezcla se agita a t.a. durante 3h. DCM (30mL) se agregó y la capa orgánica se lava con solución NaOH 1M, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para producir l-(6-metansulfonilpiridin-3-il) piperazina como un sólido amarillo (0.095g, 100%). El sólido se disolvió en DCM (8mL) y se trata con N-boc-piperidinil-4-acetaldehído (Q.088g, 0.39 mmol) y 4A mallas moleculares (O.lg) a temperatura ambiente. La solución se dejó agitar durante 3h luego se trata con NaHB(OAc)3 (O.lOdg, 0.5 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 20h. DCM (20mL) se agregó y la capa orgánica se lavaron con solución Na2C03 saturada, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea con EtOAc como eluyente para resultar el compuesto del título (O.lOlg, 58%): TR = 2.61 min; m/z (ES+) = 453.4 [M+ H]+ Intermediario 21: 2-Bromo-5-metansulfonilpiridina A una solución de 2-bromo-5-metilsulfanilpiridina (1.53g, 7.6 mmol) en DCM (20mL) a 0 °C se agregó wCPBA (3.95g, 15.95 mmol) en porciones. La mezcla se dejó entibiar hasta t.a. y se agita durante 2h. DCM (30ml) se agregó y los orgánicos se lavaron con solución Na2S03 saturada, solución Na2C03 saturada, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se trituró con Et20, se filtra y se seca in vacuo para resultar el compuesto del título (1.25g, 71%): dH (CDC13) 3.15 (3H, s) , 7.75 (1H, d) , 8.08 (ÍH, dd) , 8.95 (ÍH, d) .
Intermediario 22 : éster de tert-butilo del ácido 4- (5-Metansulfonilpiridin-2-il)piperazin-l-carboxilico Una solución de 2-bromo-5-metansulfonilpiridina (2.1g, 8.9 mmol) y 1-boc-piperazina (3.31g, 17.8 mmol) en trifluoroetanol (25mL) se calentó a reflujo durante 24h. El solvente se removió in vacuo y EtOAc (lOOmL) se agrega. La solución se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 40% EtOAc/Hexano como eluyente para resultar el compuesto del título (1.86g, 62%): TR = 3.11 min; m/z (ES+) = 342.2 [M+ H]+ Ejemplo 84: éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4-(5-Metansulfonilpiridin-2-il)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (5-metansulfonilpiridin-2-il) piperazin-1-carboxílico (0.075g, 0.23 mmol) en DCM (5mL) se trató con TFA (0.5mL) y la mezcla se agita a t.a. durante 4h. DCM (30mL) se agregó y la capa orgánica se lavaron con solución NaOH 1M, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para producir l-(5-metansulfonilpiridin-2-il) piperazina como un sólido blanco (0.07g, 100%). El sólido (0.064g, 0.27mmol) se disolvió en 1:1 DCM/THF (12mL) y se trata con N-boc-piperidinil-4-acetaldehído (0.061g, 0.27 mmol) y 4A mallas moleculares (O.lg) a t.a.. La solución se dejó agitar durante lh luego se trata con NaHB(OAc)3 (0.074g, 0.35 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 24h. DCM (30mL) se agregó y la capa orgánica se lava con solución Na2C03 saturada, salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se trituró con Et20, se filtra y seca in vacuo para resultar el compuesto del título (0.043g, 35%): TR = 2.49 min; m/z (ES+) = 453.4 [M+ H]+ Intermediario 23: 1- (4-Metansulfonilfenil) -4- (2-piperidin-4-iletil)piperazinc A una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[4- (4-metansulfonilfenil) piperazin-1-il] etil } piperidin-1-carboxílico (5g, ll.lmmol) en DCM (lOmL) se agregó 1:3 DCM / TFA gota a gota durante 30 min. La reacción se agitó durante 30 min adicionales y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavaron con NaOH 1M. La acuosa básica combinada se saturó con NaCl y de nuevo se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para resultar el compuesto del título (2.98g, 77%) : TR = 0.26 min; m/z (ES+) = 352.1 [M+ H]+ Ejemplo 85: éster de propilo del ácido 4-{2-[4-(4-Metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) -4- (2-piperidin-4-il-etil) piperazina (0.05g, 0.14mmol) y NEt3 (0.06mL, 0.42mmol) en DCM (lmL) se agregó cloroformiato de propilo (0.019mL, 0.17mmol) y la mezcla se agita a t.a. durante 2h. El agua se agregó y las dos capas se separaron por medio de un cartucho de fase separadora y el solvente se removió in vacuo para resultar el compuesto del título (0.04g, 65%): TR = 2.45 min; m/z (ES+) = 438.3 [M+ H]+ Ejemplo 86: éster de isopropilo del ácido 4-{2-[4-(4-Metansulfonilfenil) piperazin-1-il] etil}piperidin-l-carboxilico A una solución de isopropanol (0.054mL, 0.71mmol) y trifosgeno (0.07g, 0.24mmol) en THF (2mL) a 0°C se agregó NEt3 (0.2mL, 1.42 mmol). La suspensión se dejó entibiar hasta t.a. durante lh y luego se agrega a una solución de l-(4-metansulfonilfenil) -4- (2-piperidin-4-iletil) piperazina (0.05g, 0.14mmol) en THF (lmL). La mezcla se agitó durante 2h y el solvente se removió in vacuo. El sólido crudo se disolvió en DCM y se lavó con agua, se secaron por medio de separador de fase y el solvente se removió in vacuo para producir un sólido crudo que se purificó por CLAR para resultar el compuesto del título (O.Olg, 16%) : TR = 2.45 min; m/z (ES+) = 438.3 [M+ H] + Ejemplo 87: éster de 1-metilciclobutilo del ácido 4-{2-[4-(4- Metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-carboxilico Preparado usando el método anterior: TR = 2.54 min; m/z (ES+) = 464.4 [M+ H] + Ejemplo 88: 2- (4- {2- [4- (4-Metansulfonilfenil) piperazin-1-il]etil}piperidin-l-il) -5-metilpirimidina A una solución de 1- (4-metansulfonilfenil) -4- (2-piperidin-4-iletil) piperazina (0.05g, 0.14mmol) y DBU (0.026mL, 0.17mmol) en dioxano (lmL) se agregó 2-cloro-5-metil pirimidina (0.021g, O.lOmmol). La mezcla se agitó durante 3.5 días y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por CLAR para resultar el compuesto del título (0.018g, 29%): TR = 2.24 min; m/z (ES+) = 444.3 [M+ H]+ Ejemplo 89: 5-Fluoro-2- (4-{2- [4- (4-metansulfonilfenil)piperazin-l-il]etil}piperidin-l-il) pirimidina A una solución desgasificada del Ejemplo 85 (0.2g, 0.57mmol), 2-cloro-5-fluoro pirimidina (0.076g, 0.57mmol), tert-butóxido de sodio (0.082g, 0.86mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0.02g, 0.032mmol) en tolueno se agregó Pd2(dba)3 (O.Ollg, 0.01 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2h, se enfría y el solvente se removió in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea con 1% NH3, 1% MeOH / DCM como eluyente para resultar el compuesto del título (0.017g, 7%): TR = 2.51 min; m/z (ES+) = 448.2 [M+ H]+ La actividad biológica de los compuestos de la invención puede probarse en los siguientes sistemas de ensayo.
Ensayo Reportero de Levadura Los ensayos reporteros basados en célula de levadura se han descrito previamente en la literatura (por ejemplo, ver Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123); WO 99/14344; WO 00/12704; y US 6,100,042). Brevemente, las células de levadura se han producido por ingeniería de tal manera que la levadura endógena G-alfa (GPAl) se han eliminado y reemplazado con quimeras de proteína G construidas usando técnicas múltiples. Adicionalmente, el GPCR de levadura endógena, Ste3 se ha elimina para permitir la expresión heteróloga de un GPCR de mamífero de elección. En la levadura, los elementos de la trayectoria de transducción de señalización de feromona, que se conservan en células eucarióticas (por ejemplo, la trayectoria de proteína cinasa activada por mitógeno), conducen la expresión de Fusl. al colocar la ß-galactosidasa (LacZ) bajo el control del promotor Fusl (Fuslp), se ha desarrollado un sistema por el cual la activación del receptor lleva a una lectura enzimática . Las células de levadura se transformaron por una adaptación del método de acetato de litio descrito por Agatep et al, (Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyetilene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier). Brevemente, las células de levadura se hicieron crecer durante la noche en placas de triptona de levadura (YT) . El ADN de hebra sencilla portador (lOµg), 2µg de cada uno de dos plásmidos reporteros LacZ (uno con marcador de selección URA y uno con TRP) , 2µg de GPR119 (receptor humano o de ratón) en el vector de expresión de levadura (2µg origen de replicación) y una solución amortiguadora de acetato de litio/polietilen glicol/SE TE pipetó en un tubo Eppendorf. El plásmido de expresión de levadura que contiene el control receptor/sin receptor tiene un marcador LEU. Las células de levadura se inocularon en esta mezcla y la reacción procede a 30°C durante 60 minutos. Las células de levadura se les aplica un choque térmico a 42 °C durante 15 minutos. Las células se lavaron entonces y se extienden en placas de selección. Las placas de selección son medio de levadura definido sintético menos LEU, URA y TRP (SD-LUT) . Después de incubar a 30°C durante 2-3 días, la colonias que crecen en las placas de selección se prueban entonces en el ensayo LacZ . Con objeto de realizar ensayos de enzima fluorimétricos para ß-galactosidasa, las células de levadura que portan el receptor GPR119 humano o de ratón se hicieron crecer durante la noche en medio SD-LUT líquido hasta una concentración no saturada (esto es, las células todavía se dividen y no tienen aún fase estacionaria alcanzada) . Se diluyeron en medio fresco hasta una concentración de ensayo óptima y 90µl de células de levadura se agregaron a placas de poliestireno negras de 96 pozos (Costar). Los compuestos, disueltos en DMSO y diluidos en una solución DMSO al 10% hasta una concentración 10X, se agregaron a las placas y las placas se colocaron a 30°C durante 4 horas. Después de 4 horas, el substrato para la ß-galactosidasa se agregó a cada pozo. En estos experimentos, se usó fluoresceína di (ß-D-galactopiranosida) (FDG) , un substrato para la enzima que libera fluoresceína, lo que permite una lectura fluorimétrica . Se agregó 20µl por pozo de 500µM FDG/2.5% Tritón XlOO (el detergente fue necesario para volver a las células permeables). Después de la incubación de las células con el substrato durante 60min, 20µl por pozo de carbonato de sodio 1M se agregó para terminar la reacción y aumentar la señal fluorescente. Las placas se leyeron entonces en un fluorímetro a 485/535nm. Los compuestos de la invención dan un incremento en la señal fluorescente de al menos ~ 1.5 veces que de la señal de respaldo (esto es, la señal obtenida en presencia de DMSO al 1% sin compuesto) . Los compuestos de la invención que dan un incremento de al menos 5 veces pueden preferirse.
Ensayo cAMP Una línea celular estable que expresa GPR116 humano recombinante se estableció y esta línea celular se usó para investigar el efecto de los compuestos de la invención en niveles intracelulares de AMP cíclico (cAMP) . Las monocapas celulares se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato y estimulan a 37 °C durante 30 min con diversas concentraciones de compuesto en solución amortiguadora de estimulación más DMSO 1%. Las células se usaron entonces y el contenido cAMP se determinó usando el kit Perkin Elmer AlphaScreen™ cAMP (ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada) . Las soluciones amortiguadoras y afecciones de ensayo fueron como se describe en el protocolo del fabricante. Los compuestos de la invención que producen un incremento dependiente de la concentración en nivel cAMP intracelular y generalmente tienen un EC50 de <10µM. Los compuestos que muestran un EC50 de menos de 1 um en el ensayo cAMP pueden preferirse.
Estudio de alimentación in vivo El efecto de los compuestos de la invención en el peso corporal e ingesta de alimento y agua se examinó en ratas Sprague-Dawley macho alimentadas libremente mantenidas en iluminación de fase inversa. Los compuestos de prueba y compuestos de referencia se dosificaron por rutas apropiadas de administración (por ejemplo, intraperitonalmente u oralmente) y las mediciones se hacen durante las siguientes 24 horas. Las ratas se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno con pisos de malla de metal a una temperatura de 21±4°C y humedad del 55±20%. Charolas de polipropileno con almohadillas de jaula se colocaron debajo de cada jaula para detectar cualquier derrame de alimento. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de fase inversa (luces apagadas durante 8 horas desde las 09.30-17.30 h) durante cuyo tiempo el cuarto se iluminó por luz roja. Los animales tuvieron acceso libre a dieta de rata en polvo estándar y agua de la llave durante un periodo de aclimatación de dos semanas. La dieta estaba contenida en jarras de alimentación de vidrio con tapas de aluminio. Cada tapa tiene un orificio de 3-4 cm en él para permitir el acceso de alimento. Los animales, jarras de alimentación y botellas de agua se pesaron (hasta cerca de 0.1 g) al inicio del periodo de oscuridad. Las jarras de alimentación y las botellas de agua se midieron posteriormente 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de que los animales se dosificaron con un compuesto de la invención y cualesquiera de las diferencias importantes entre los grupos de tratamiento en la línea base comparados con los controles tratados con vehículo.
Efectos anti-diabéticos de los compuestos de la invención en un modelo in vitro de células beta pancreáticas (HIT-T15) Cultivo Celular Se obtuvieron células HIT-T15 (pasaje 60) del ATCC, y se cultivaron en medio RPMI1640 complementado con suero de becerro fetal al 10% y selenito de sodio 30nM. Todos los experimentos se dieron con células a menos del pasaje 70, de acuerdo con la literatura, que describe propiedades alteradas de esta línea celular en número de pasajes arriba de 81 (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan; 38 (1 ) : 44-8 ) .
Ensayos cAMP Las células HIT-T15 se colocaron en medio de cultivo estándar en placas de 96 pozos a 100,000 células/0. lml/pozo y se cultivan durante 24 horas y el medio se descarta entonces. Las células se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente con lOOµl de solución amortiguadora de estimulación (solución salina amortiguada Hanks, HEPES 5mM, IBMX 0.5mM, BSA al 0.1%, pH 7.4). esto se descartó y se recolocó con diluciones de compuesto sobre el rango de 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 µM en solución amortiguadora de estimulación en presencia de DMSO al 0.5%. las células se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego 75ul de solución amortiguadora de lisis (HEPES 5mM, Tween-20 al 0.3%, BSA al 0.1%, pH 7.4) se agregó por pozo y la placa se agitó a 900 rpm durante 20 min. La materia en partículas se removió por centrifugación a 3000rpm durante 5min, luego las muestras se transfirieron por duplicado a placas de 384 pozos, y el proceso siguió las instrucciones del kit de ensayo Perkin Elmer AlphaScreen cAMP. Brevemente, se establecieron reacciones de 25µl que contienen 8µl de muestra, 5µl de mezcla de lecho aceptor y 12µl de mezcla de detección, de tal manera que la concentración de los componentes de reacción finales es la misma como se establece en las instrucciones del kit. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 150 minutos, y la placa se leyó usando un instrumento Packard Fusión. Las mediciones para cAMP se compararon a una curva estándar de cantidades cAMP conocidas (0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM) para convertir las lecturas a cantidades cAMP absolutas. Los datos se analizaron usando el software XLfit 3. Los compuestos representativos de la invención se encontraron para incrementar cAMP a un EC5o de menos de 10 µM. Los compuestos que muestran un EC5o de menos de 1 µM en el ensayo cAMP pueden preferirse.
Ensayo de secreción de insulina Se colocaron células HIT-T15 en medio de cultivo estándar en placas de 12 pozos a 106 células/1 ml/pozo y se cultivan durante 3 días y el medio se descartó entonces. Las células se lavaron x 2 con solución amortiguadora Krebs-Ringer (KRB) complementada que contiene NaCl 119 mM, KCl 4.74 mM, CaCl2 2.54 mM, MgS04 1.19 mM, KH2P04 1.19 mM, NaHC03 25 mM, HEPES lOmM a pH 7.4 y albúmina de suero de bovino al 0.1%. Las células se incubaron con lml KRB a 37 °C durante 30 minutos que luego se descartaron. Esto se sigue por una segunda incubación con KRB durante 30 minutos, que se colectó y uso para medir los niveles de secreción de insulina básales para cada pozo. Las diluciones de compuesto (0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 uM) se agregaron entonces a pozos por duplicado en lml KRB, complementado con glucosa 5.6 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37 °C las muestras se removieron para determinación de niveles de insulina. La medición de insulina se dio usando el kit ELISA de insulina de rata Mercodia, siguiendo las instrucciones del fabricante, con una curva estándar de concentraciones de insulina conocidas. Para cada pozo, los niveles de insulina se corrigieron pro la substracción del nivel de secreción basal de la pre-incubación en ausencia de glucosa. Los datos se analizaron usando el software XLfit 3.
Pruebas de Tolerancia de Glucosa Oral Los efectos de los compuestos de la invención en la tolerancia de glucosa oral (Glc) se evaluaron en ratones C57B1/6 machos o ob/ob machos. El alimento se retiró 5 horas antes de la administración de Glc y se mantiene retirado durante el estudio. Los ratones tienen acceso libre a agua durante el estudio. Se hace un corte en las colas de los animales, luego se removió la sangre (20 µL) para medir los niveles de Glc básales 45 minutos antes de la administración de la carga de Glc. Luego, los ratones se pesaron y dosificaron oralmente con el compuesto de prueba o vehículo (hidroxipropil-ß-ciclodextrina acuosa al 20% o Geluciro 44/14 acuoso al 25%) 30 minutos antes de la remoción de una muestra sanguínea adicional (20 µL) y tratamiento con la carga de Glc (2-5 g kg"1 p.o.) . Las muestras sanguíneas (20 µL) se tomaron entonces 25, 50, 80, 120, y 180 min después de la administración de Glc. Las muestras sanguíneas 20 µL para medir los niveles de Glc se tomaron de la punta cortada de la cola en micro-pipetas desechables (Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico) y la muestra se agregó a 480 µL de reactivo de hemolisis. Se agregaron entonces alícuotas de 20 µL en duplicado de la sangre hemolisada diluida a 180 µL del reactivo de glucosa Trinders (método colorimétrico enzimático Sigma (Trinder) ) en una palca de ensayo de 96 pozos. Después de mezclas, las muestras se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de leerlas contra estándares Glc (conjunto estándar combinado de glucosa Sigma/nitrógeno urea) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de la fórmula (I):
  2. (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Z representa un grupo arilo, heteroarilo, -alquilarilo C?_4 o -alquilheteroarilo C?-4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C?-4, OR9, NR3R4, S(0)nR9, S(0)2NR9R99, C(0)NR9R99, NR10C(O)R9, NR10C (O) NR9R99, NR10SO2R9, C(0)R9, C(0)OR9, -P(0) (CH3)2, N02, ciano o - (CH2) -,-cicloalquilo C3-7, - (CH2) rarilo, - (CH2) rheterociclilo, -(CH2)r heteroarilo, cualquiera cuyos grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar substituidos por alquilo C?_4; uno de Ai y A2 es N o N+-0", y el otro es CH, C(OH) o N; d es 0, 1, 2, ó 3; e es 1 ó 2; con la afección de que d + e es 2, 3, 4 ó 5, y que si Ai y A2 ambos son N, d es 2 ó 3 y e es 2; j es 0, 1 ó 2; k es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, ó 2;
  3. B representa una cadena de alquileno C?_4 ramificada o no ramificada o cadena de alquenileno C_4, cualesquiera de los cuales puede opcionalmente estar substituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi u oxo, y en donde un grupo CH2 se puede remplazar por 0, o NR8, con tal de que el grupo >A2-B- no contenga ninguno de los enlaces de halógeno N-O, N-C-0, N-N, N-C-N o N-C- directos; G representa CHR2 o NR1; R1 es C(0)0R5, C(0)R5, S(0)2R5, C(0)NR5R8, alquileno C?_4-C(0)0R5, C(0)C(0)0R5, o P(0) (0-Ph)2; o heterociclilo o heteroarilo, cualesquiera de los cuales puede opcionalmente estar substituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo C?_4, alcoxi C?_4 o halógeno; R2 es alquilo C3-e; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metoxi, alquilo C?_4, que pueden opcionalmente substituirse por halo, hidroxi, alquiloxi C?_-, ariloxi-, alquilo C?_4S(0)n-, heterociclilo C3_ 7, -C(0)0R14 o N(R10)2; o pueden ser cicloalquilo C-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos se pueden sustituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_ , OR13, CN, S02CH3, N(R10)2 y N02; o tomados juntos R3 y R4 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros substituido opcionalmente por hidroxi, alquilo C?-4 o hidroxialquilo C?_4 y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y
  4. NR10; R5 y R55 son independientemente alquilo Ci-s, alquenilo C2_ 8 o alquinilo C2_e, cualquiera de los cuales puede estar substituido opcionalmente por uno o más átomos halo, NR6R66, OR6, C(0)OR6, OC(0)R6 o ciano, y pueden contener un grupo CH2 que se remplaza por 0, o S; o un cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilenearilo C?-4, o alquilenheteroarilo C?_4, cualquiera de los cuales se pueden sustituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_4, OR7, CN, NR7R77, S02Me, N02 o C(0)0R7; R6, R66, R7, y R77 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo C?_4; o, tomados juntos, R6 y R66 o R7 y R77 pueden independientemente formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R8 hidrógeno o alquilo C?-4; R9 y R99 son independientemente hidrógeno, metoxi, alquilo C?_4, que pueden opcionalmente substituirse por halo, hidroxi, alcoxi C?_4, alcoxi C?-4 alcoxi C?_4-, -ariloxi-, aril alcoxi C?_ , alquilo C?_4S(0)n-, heterociclilo C3.7, -C(0)OR14 o N(R10)2; o pueden ser cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos se pueden sustituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4 fluoroalquilo C?-4, OR13, CN, S02CH3, N(R10)2 y N02; o tomados juntos R9 y R99 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros substituido opcionalmente por hidroxi, alquilo C?-4 o hidroxialquilo C?_4 y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR10; R10 es hidrógeno, alquilo C?_ ; o un grupo N(R10)2 puede formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR10; R11 es hidrógeno o hidroxi, o cuando B representa alquileno C?-4 y hay un punto de insaturación adyacente a CR11 entonces R11 está ausente; R12 es cada uno independientemente hidroxi, oxo, metilo; o dos grupos R12 pueden formar un metileno ponteado; R13 es hidrógeno, alquilo C?_2 o fluoroalquilo C?_2; R14 es hidrógeno o alquilo C?_4; x es 0, 1, 2 ó 3; y y es 1, 2, 3, 4 ó 5; con la afección de que x + y es 2, 3, 4 ó 5. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z es fenilo substituido opcionalmente. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z es heteroarilo de 6 miembros substituido opcionalmente. 4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque G es NR1.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracte izado porque R1 es C(0)OR5, C(0)NR5R8 o heteroarilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es C(0)OR5.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es alquilo C3.5 substituido opcionalmente por uno o más átomos halo o ciano, y pueden contener un grupo CH2 que se remplaza por O, o S, o cicloalquilo C3_s substituido opcionalmente por alquilo C?- .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula (Ib) : (Ib) caracterizado porque E1 y E2 son CH, o uno de E1 y E2 es N y el otro es CH; A2 es N o CH; cuando A2 es N, Y es CH2; cuando A2 es CH, Y es O, o NR8; W es una cadena alquileno C?_3 ramificada o no ramificada o cadena alquenileno C?_3, cualesquiera de los cuales puede opcionalmente estar substituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi u oxo; uno de Ra, Rb y Rc se seleccionado de S(0)nR9, S(0)2NR9R99, C(0)NR9R99, NR10C(O)NR9R99 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y el otro dos de Ra, Rb y Rc son seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C?_4 y ciano; y R1 es C(0)OR5, C(0)NR5R8 o heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque es como se define en cualquiera de los Ejemplos 1 hasta 89, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable .
  11. 11. Un método para el tratamiento contra una enfermedad o afección en la cual GPR119 desempeña un papel, caracterizado porque comprende una etapa para administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un método para la regulación de saciedad, caracterizado porque comprende una etapa para administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un método para el tratamiento contra la obesidad, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un método para el tratamiento contra diabetes, caracterizado porque comprende una etapa para administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un método para el tratamiento contra síndrome metabólico (síndrome X) , tolerancia a la glucosa deteriorada, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o hipertensión, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usar como un medicamento.
  17. 17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 11 hasta 15.
  18. 18. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque es para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 11 hasta 15.
  19. 19. Un compuesto de la fórmula (12): (12) o una sal o derivado del mismo protegido, caracterizado porque los grupos Z, A1, A2, B, R11, R12 d, e, k, x e y son como se define en la reivindicación 1.
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