KR20100111293A

KR20100111293A - 미백제 및 피부 외용제

Info

Publication number: KR20100111293A
Application number: KR1020107018040A
Authority: KR
Inventors: 나오토 하뉴; 도모코 사이토; 다카코 시바타; 기요시 사토; 기미히로 오기노
Original assignee: 가부시키가이샤 시세이도
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2010-10-14
Also published as: KR20100120150A; US20110003838A1; TWI337876B; KR101102640B1; EP2251000A4; TW200938226A; WO2009099192A1; US8324234B2; KR20100121617A; CN101938988A; HK1150757A1; US20120134944A1; CN101965176B; US20110003817A1; EP2250999A4; US8426435B2; WO2009099195A1; JPWO2009099195A1; JPWO2009099193A1; RU2434634C1

Abstract

본 발명은 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며 미백제로서 유용한 화합물, 및 이를 배합한 피부 외용제를 제공하는 것으로서, 본 발명에 따른 미백제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)

(상기 화학식에서,
A는 C₁ _-6 알킬, C₅ _-6 시클로알킬, 벤질, 벤질카르보닐, 벤조일, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜;
Ra는 H, C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알케닐;

는 단일결합 또는 이중결합이고 n=1 또는 2;
Y는 S 또는 O;
R₃, R₄는 H, C₁ _-6 알킬, 히드록시 C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜 등;
단, Y를 포함하는 헤테로 고리가 티아졸린 고리이고, R₄=Ra=H, X₁=X₂=CH이고, 또한 p=0 또는 R₅가 C₁ _-6 알킬인 경우에는 적어도 하나의 R₃는 C₁ _-3 알킬 이외의 기)

Description

미백제 및 피부 외용제{SKIN WHITENING AGENT AND EXTERNAL PREPARATION FOR THE SKIN}

본 발명은 미백제 및 피부 외용제, 특히 이의 유효 성분에 관한 것이다.

피부의 기미, 주근깨 등의 색소 침착은 호르몬의 이상이나 자외선의 자극이 계기가 되어 표피 색소 세포내에서의 멜라닌 산생(産生)이 항진되어 멜라닌이 표피에 과잉으로 침착되기 때문에 발생한다.

이와 같은 멜라닌 색소의 이상 침착의 방지, 개선을 목적으로 하여 미백제를 피부 외용제에 배합하는 것이 실시되고 있다. 현재, 미백제로서 피부 외용제에 배합되어 있는 성분으로서는 비타민 C 유도체, 코직산, 알부틴(4-히드록시페닐-β-D-글루코피라노시드)나 루시놀(4-n-부틸레조르시놀), 엘라그산 등이 있고 이들은 멜라닌 생성 억제 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.

그러나, 이의 효과나 안전성 등의 점에서 아직 충분히 만족할 수 있는 것은 수득되지 않았고 새로운 미백제의 개발이 요망되고 있었다.

한편, 특허 문헌 1에는 항균 또는 살균 효과를 갖는 2-아미노티아졸 화합물이 기재되어 있다.

또한, 특허 문헌 2에는 C17, 20 리아제 저해 효과를 갖는 티아졸 화합물이 기재되어 있다.

또한, 특허 문헌 3에는 유해 생물에 대한 방제(防除) 효과를 갖는 티아졸린 화합물이 기재되어 있다.

그러나, 이들 문헌에는 멜라닌 생성 억제 작용이나 미백효과에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.

일본 특허공보 제3033178호 일본 공표특허공보 2005-532983호 일본 공개특허공보 평6-25197호

본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로 그 목적은 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며 미백제로서 유용한 화합물, 및 이를 배합한 피부 외용제를 제공하는 데에 있다.

상기 과제를 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 검토를 실시한 결과, 특정의 헤테로 고리 화합물에 우수한 멜라닌 생성 억제 작용이 있는 것, 또한 세포 독성도 매우 낮은 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 따른 미백제는 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 한다.

(상기 화학식에서,

A는 C₁ _-6 알킬, C₅ _-6 시클로알킬, 벤질, 벤질카르보닐, 벤조일 또는 하기 화학식 A1으로 표시되는 기이며:

[화학식 A1]

X₁은 CR₁ 또는 N이고, R₁은 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 OH이고;

X₂는 CR₂ 또는 N이고, R₂는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 OH이며;

R₅는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 OH이고;

p는 0~3의 정수이고, p가 2~3인 경우 R₅는 동일 또는 상이해도 좋으며;

Ra는 H, C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;

는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, 단일결합인 경우에는 n=2, 이중결합인 경우에는 n=1이고, n=2인 경우에는 2개의 R₃은 동일 또는 상이해도 좋으며, 2개의 R₄도 동일 또는 상이해도 좋으며;

Y는 S 또는 O이고;

R₃, R₄는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 히드록시 C_1-6 알킬, C_2-7 아실 또는 상기 화학식 A1으로 표시되는 기이지만,

하나의 R₃와 하나의 R₄가 함께 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합하여 포화 또는 불포화 5~6원(員)의 탄화수소 고리를 형성해도 좋고, 또는,

C(R₃)₂ 또는 C(R₄)₂는 각각 독립적으로 C=CH₂이어도 좋으며;

단, Y를 포함하는 헤테로 고리가 티아졸린 고리이고 R₄=Ra=H, X₁=X₂=CH이고, 또한 p=0 또는 R₅가 C₁ _-6 알킬인 경우에는 적어도 하나의 R₃는 C₁ _-3 알킬 이외의 기이다)

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 Y가 S인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 A가 화학식 A1으로 표시되는 기인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서

가 단일결합인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 하기 화학식 1-1로 표시되는 미백제를 제공한다.

[화학식 1-1]

(상기 화학식에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 화학식 1-1에서 R₃가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 화학식 1-1에서 R₄가 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 C(R₄)₂가 C=CH₂인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 하기 화학식 1-2로 표시되는 미백제를 제공한다.

[화학식 1-2]

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 화학식 1-2에서 R₃, R₄가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서

가 이중결합인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 하기 화학식 1-3으로 표시되는 미백제를 제공한다.

[화학식 1-3]

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 하기 화학식 1-4로 표시되는 미백제를 제공한다.

[화학식 1-4]

또한, 본 발명은 상기 미백제에 있어서, 화학식 1-3 또는 화학식 1-4에서 R₃가 C₁ _-6 알킬 또는 화학식 A1으로 표시되는 기인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 화학식 1-3 또는 화학식 1-4에서 R₄가 H 또는 C₁ _-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 Ra가 H인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제에서 R₅가 C_1-6 알킬인 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미백제의 유효 성분이 멜라닌 생성을 억제하는 미백제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 어느 것에 기재된 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 배합한 피부 외용제, 및 화장료를 제공한다.

본 발명의 미백제는 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며 또한 세포독성도 매우 낮으므로 미백제로서 피부 외용제에 바람직하게 배합할 수 있다.

본 발명에 따른 미백제는 하기 화학식 1로 표시된다.

(화학식 1)

상기 화학식에서, A는 C₁ _-6 알킬, C₅ _-6 시클로알킬, 벤질, 벤질카르보닐, 벤조일 또는 하기 화학식 A1으로 표시되는 기이다.

(화학식 A1)

상기 화학식 A1으로 표시되는 기에서, X₁는 CR₁ 또는 N이고, R₁은 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 OH이다.

X₂는 CR₂ 또는 N이고, R₂는 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 OH이다.

따라서, X₁, X₂를 포함하는 불포화 6원(員) 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이다.

R₅는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 OH이고, R₅의 바람직한 예로서는 C₁ _-6 알킬을 들 수 있다.

p는 0~3의 정수이다. p가 2~3인 경우 R₅ 는 동일 또는 상이해도 좋다.

Ra는 H, C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알케닐이고, Ra의 바람직한 예로서는 H를 들 수 있다.

는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, 단일결합인 경우에는 n=2, 이중결합인 경우에는 n=1이다. n=2인 경우 2개의 R₃는 동일 또는 상이해도 좋고, 2개의 R₄도 동일 또는 상이해도 좋다.

Y는 S 또는 O이다. 따라서, 화학식 1에서, Y를 포함하는 불포화 5원 헤테로 고리는 티아졸, 티아졸린, 옥사졸 또는 옥사졸린이다.

R₃, R₄는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, 히드록시 C₁ _-6 알킬, C₂ _-7 아실 또는 상기 화학식 A1으로 표시되는 기일 수 있다. 또한, 하나의 R₃와 하나의 R₄가 함께 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합한 포화 또는 불포화의 5~6원의 탄화수소 고리를 형성하고 있어도 좋다. 또는 C(R₃)₂ 또는 C(R₄)₂는 각각 독립적으로 C=CH₂이어도 좋다.

단, 본 발명에서는 Y를 포함하는 헤테로 고리가 티아졸린 고리이고, R₄=Ra=H, X₁=X₂=CH이며, 또한 p=0 또는 R₅가 C₁ _-6 알킬인 경우에는 적어도 하나의 R₃는 C₁ _-3 알킬 이외의 기이다.

화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 화합물의 예로서 Y=S인 화합물을 들 수 있다.

또한, 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 화합물의 예로서 A가 화학식 A1으로 표시되는 기인 것을 들 수 있다.

A가 화학식 A1으로 표시되는 기인 화합물의 바람직한 예 중 하나로서

가 단일결합인 화합물을 들 수 있다. 이와 같은 화합물의 바람직한 예로서 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

(화학식 1-1)

(화학식 1-2)

(상기 화학식 1-1 및 화학식 1-2에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)

화학식 1-1로 표시되는 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 R₃가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물을 들 수 있다.

또한, 화학식 1-1로 표시되는 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 R₄가 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이거나 또는 C(R₄)₂가 C=CH₂인 화합물을 들 수 있다.

또한, 화학식 1-2로 표시되는 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 R₃, R₄가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물을 들 수 있다.

또한, 화학식 1의 화합물 중

가 단일결합이고 Ra=H인 화합물에는 하기와 같은 호변이성체가 생각되지만, 본 발명에서는 이와 같은 호변이성체도 상기 화학식 1의 화합물에 포함된다.

또한, A가 화학식 A1으로 표시되는 기인 화합물의 바람직한 예 중 하나로서

가 이중결합인 화합물을 들 수 있다. 이와 같은 화합물의 바람직한 예로서 하기 화학식 1-3 또는 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

[화학식 1-3]

[화학식 1-4]

(상기 화학식 1-3 및 화학식 1-4에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)

화학식 1-3 또는 화학식 1-4로 표시되는 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 R₃가 C₁ _-6 알킬 또는 화학식 A1으로 표시되는 기인 화합물을 들 수 있다.

또한, 화학식 1-3 또는 화학식 1-4로 표시되는 화합물의 바람직한 예 중 하나로서 R₄가 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물을 들 수 있다.

화학식 1의 화합물은 공지의 방법에 의해 합성할 수도 있고 시판품으로서 입수할 수도 있다.

합성하는 경우에는 관능기가 분자 내에 존재하고, 이 관능기가 반응의 방해가 되거나 또는 그 우려가 있는 경우에는 적절한 보호기를 사용하여 효율적으로 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 보호기의 이용은 예를 들어 Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 따라서 실시할 수 있다.

또한, 배좌이성체나 기하이성체, 광학이성체 등의 이성체가 존재하는 경우에는 원료, 반응 조건의 적절한 선택, 및 분리 조작을 실시함으로써, 순수한 이성체 또는 기하이성체로서 수득할 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물의 순수한 이성체 또는 이의 혼합물도 포함된다.

화학식 1에서

가 단일결합이고 Ra=H인 화합물은 예를 들어 하기 반응식 1로 표시되는 반응에 의해 수득할 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에서, 이소(티오)시아네이트 화합물(2)과 에탄올아민 화합물(3)의 반응은 예를 들어 클로로포름 등 적당한 용매 중, 필요에 따라서 가열하면서 실시할 수 있다. 수득된 (티오)우레아 화합물(4)의 폐환(閉環) 반응은 예를 들어 산촉매 존재하에서 가열하여 실시할 수 있다. 본 반응은 예를 들어 일본 공개특허공보 소62-228089호 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

또한, 일본 공개특허공보 평6-25197호에 기재된 방법과 같이 2-이미노(또는 2-아미노)티아졸린 화합물(또는 옥사졸린 화합물)과, A-X(X는 할로겐)로 표시되는 화합물과의 반응을 채용할 수도 있다. 본 반응은 통상, 적당한 용매 중에서 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 필요에 따라서 가열하여 실시할 수 있다.

또한, 화학식 1에서

이 이중결합이고 Ra=H인 화합물은 예를 들어 반응식 2로 표시되는 반응에 의해 수득할 수 있다.

[반응식 2]

반응식 2에서, (티오)우레아 화합물(5)과 α할로케톤 화합물(6)의 반응은 메탄올 등 적당한 용매 중, 실온하 또는 가열하에서 필요에 따라서 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 실시된다. 본 반응은 예를 들어 일본 공표특허공보 2005-532983호, 일본 특허공보 제3023178호 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

또한, 일본 특허공보 제3023178호에 기재된 바와 같이 2-아미노티아졸 화합물(또는 2-아미노옥사졸 화합물)과, A-X(X는 할로겐)로 표시되는 화합물과의 반응을 채용할 수도 있다. 본 반응은 통상 적당한 용매 중에서 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 필요에 따라서 가열하여 실시할 수 있다.

또한, 화학식 1의 화합물은 필요에 따라서 통상의 방법에 의해 산 부가염으로 변환할 수 있다. 산 부가염의 산으로서는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산을 들 수 있다.

또한, 화학식 1의 화합물은 상업적으로 입수 가능가능한 것도 다수 존재한다. 예를 들어, Enamine사(우크라이나), Pharmeks사(러시아), Labotest사(독일), Scientific Exchange사(미국), Life Chemicals사(우크라이나), Asinex사(러시아), Vitas-M Laboratory사(러시아), ACB Blocks사(러시아), Bionet사(미국), Princeton Biomolecular사(미국), 그 밖의 각종 서플라이어로부터 입수하는 것이 가능하다.

화학식 1의 화합물은 우수한 멜라닌 생성 억제 작용을 가지며 또한 세포 독성도 매우 낮다. 따라서, 본 화합물은 미백제로서 유용하고 각종 피부 외용제, 특히 기미, 주근깨, 칙칙함 등의 개선이나 방지를 목적으로 한 피부 외용제에 바람직하게 배합할 수 있다.

화학식 1의 화합물을 미백제로서 피부 외용제에 배합하는 경우, 외용제 전량 중에서의 배합량은 통상 0.0002 질량% 이상, 바람직하게는 0.002 질량% 이상이다. 배합량이 너무 적으면 효과가 충분히 발휘되지 않는다. 상한은 특별히 규정되지 않지만, 통상 30 질량% 이하, 바람직하게는 20 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 질량% 이하이다. 과잉으로 배합해도 증량에 걸맞는 현저한 효과가 수득되지 않는 경우가 있고, 또한 제제(製劑) 설계나 사용성 등에서 영향을 미치는 경우가 있다.

본 발명의 피부 외용제는 화학식 1의 화합물을 배합하는 것 이외에는 상법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 피부 외용제에는 화학식 1의 화합물에 추가하여 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위내에서 통상 화장품이나 의약품 등의 피부 외용제에 사용되는 다른 성분, 예를 들어 유분, 습윤제, 자외선 방지제, 산화 방지제, 금속 이온 봉쇄제, 계면활성제, 방부제, 보습제, 향료, 물, 알콜, 증점제, 분말, 색재, 생약, 그 밖에 각종 약효 성분 등을 필요에 따라서 적절히 배합할 수 있다.

또한, 비타민 C, 아스코르빈산 인산 마그네슘, 아스코르빈산 글루코시드, 알부틴, 코직산, 루시놀, 엘라그산, 트라넥삼산, 리놀산 등의 다른 미백제도 적절히 배합할 수 있다.

본 발명의 피부 외용제는 화장료, 의약품, 의약부외품의 분야에서 널리 적용 가능하다. 이의 제형은 피부에 적용 가능하면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 용액 타입, 유화 타입, 고형 타입, 반고형 타입, 분말 타입, 분말 분산 타입, 물-오일 2층 분리 타입, 물-오일-분말 3층 분리 타입, 연고 타입, 겔 타입, 에어졸 타입, 무스 타입, 스틱 타입 등, 임의의 제형을 적용할 수 있다. 또한, 이의 사용 형태도 임의이고, 예를 들어 화장수, 유액, 크림, 팩, 에센스, 젤 등의 페이셜 화장료나 파운데이션, 화장 베이스, 컨실러 등의 메이크업 화장료 등을 들 수 있다.

이하, 구체예를 들어 더욱 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예)

화학식 1의 화합물에 대해서 멜라닌 생성 억제 시험을 실시했다. 시험 방법은 다음과 같다.

멜라닌 생성 억제 시험

(1) 세포 파종·시험물질의 첨가

마우스 B16 멜라노머 세포를 6 웰 플레이트에 100,000 세포/웰로 파종했다. 다음날, 시험물질 용액(용매: DMSO)을 첨가했다.

(2) 세포 증식 시험

시험물질 용액 첨가로부터 3일후에 배지를 흡인 제거한 후, 10 %의 알라마블루 용액을 포함하는 EMEM 배지를 1 ㎖ 첨가하고 37 ℃에서 반응시켰다. 30 분 후에 100 ㎕를 96 웰 플레이트에 옮기고, 여기 파장 544 ㎚, 측정 파장 590 ㎚에서 형광을 측정했다. 그 값을 세포수의 상대값으로 하여, 시험물질 무첨가군(용매만 첨가)에 대한 시험물질 첨가군의 세포수 비율(% 세포수)을 산출했다. % 세포수가 높을수록 세포 독성이 낮은 것을 의미한다. % 세포수가 80 % 이상인 경우를 독성 없음, 80 % 미만은 독성 있음으로 판단했다.

(3) 멜라닌 정량

세포 증식 시험 후의 세포를 PBS로 3회 세정한 후, 1M NaOH 200 μL를 첨가하여 세포를 용해하고, 475 ㎚의 흡광도를 측정했다. 이 값을 멜라닌량의 상대값으로 하고, 시험물질 무첨가군(용매만 첨가)에 대해서 시험물질 첨가군의 멜라닌량 비율(%)을 산출했다. 멜라닌량 비율이 낮을수록 멜라닌 생성 억제 효과가 높은 것을 의미한다. 독성 없음이라고 판단한 시험물질 최종농도(終濃度)에서, 멜라닌량 비율(%)이 80 % 이하가 된 최소의 시험물질 최종농도를 멜라닌 생성 억제 최소 농도(ppm)로 하고, 하기의 기준으로 멜라닌 생성 억제 효과를 평가했다.

◎: 멜라닌 생성 억제 최소 농도가 1 ppm 이하이다.

○: 멜라닌 생성 억제 최소 농도가 1 ppm 보다 크고 10 ppm 이하이다.

×: 10 ppm 이하에서 멜라닌 생성 억제 효과가 없다(10 ppm 이하에서는 멜라닌량 비율이 80 % 이하가 되지 않는다).

표 1~표 5에 본 발명 화합물의 멜라닌 생성 억제 시험의 결과를 나타낸다.

표 1~표 5의 화합물에는 어떤 것도 멜라닌 생성 억제 효과가 인정되고 대부분의 화합물은 1 ppm 이하라는 매우 저농도에서 효과를 나타냈다.

또한, 표 중의 기호는 다음의 기를 의미한다.

Me: 메틸, Et: 에틸, tBu: tert-부틸,

Phe: 페닐, Ac: 아세틸

이하, 본 발명의 미백제에 관한 헤테로 고리 화합물의 대표적인 합성예를 나타낸다. 대응하는 원료를 사용하여 이들 합성예에 준한 반응을 실시함으로써 각종 헤테로 고리 화합물을 수득할 수 있다.

합성예 1-1 4-(5,5-디메틸-4,5- 디히드로티아졸 -2- 일아미노 )페놀(화합물 41)의 합성

50 mL 나스형 플라스크에 p-아니시딘(0.60g, 4.86 mmol) 및 메탄올(4.0 mL)을 가하고, 메타릴이소티오시아네이트(0.50 g, 4.42 mmol)를 실온에서 적하했다. 적하 종료 후, 실온에서 12 시간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸을 사용하여 1 회 추출하고 유기상을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조했다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 아세트산 에틸 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 1-(4-메톡시페닐)-3-(2-메틸알릴)티오우레아 0.79 g(수율 76 %)을 수득했다.

1-(4-메톡시페닐)-3-(2-메틸알릴)티오우레아(0.50 g, 2.11 m㏖) 및 35 % 염산(5.0 mL)을 내압 반응기에 넣고 밀봉하여 140 ℃에서 5 시간 교반했다. 반응 종료 후, 3N 수산화나트륨 수용액을 pH가 14가 될 때까지 가하고, 아세트산 에틸을 사용하여 2 회 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조했다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)를 사용하여 정제함으로써 4-(5,5-디메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일아미노)페놀(화합물 41) 0.19 g(수율 40 %)을 수득했다.

합성예 1-2 (헤테로) 아릴아미노티아졸린류의 합성

합성예 1-1에서, 아니시딘을 대신하여 원료 A를 사용한 이외에는 동일하게 하여 표 6에 기재된 (헤테로)아릴아미노티아졸린류를 각각 합성했다.

합성예 2 4-(피리딘-2-일)-N-o- 톨릴티아졸 -2- 아민(화합물 2)의 합성

메탄올 975 mL에 트리에틸아민(14.0 g, 137 mmol)、o-톨릴티오우레아(11.54 g, 69.4 mmol)、2-(브로모아세틸)피리딘 브롬화수소염(19.5 g, 69.4 mmol)을 가하고, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 물 1950 mL를 가하여 석출한 결정을 여과했다. 수득된 개체를 물:메탄올 혼합 용매로부터 결정 석출시킴으로써 표제 화합물(14.0 g, 76 %)을 수득했다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 2.30(3H, s), 7.01-7.04(1H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.46(1H, s), 7.82-7.91(2H, m), 7.97(1H, d), 8.56(1H, d), 9.32(1H, s)

참고예 1 4,4-디메틸-N-페닐-4,5-디히드로티아졸-2-아민의 합성

2-아미노-2-메틸-1-프로판올(61.6 g, 0.69 moL)을 클로로포름 500 g에 용해하고, 이소티오시안산 페닐(81.6 g, 0.6 moL)의 클로로포름 300 g 용액을 교반하면서 1 시간에 걸쳐 천천히 적하했다. 적하 후, 실온에서 12 시간 교반한 후, 석출한 결정을 가열 환류로 용해하여 재결정했다. 수득된 결정을 여과하여 20 mL의 디에틸에테르로 3 회 세정하고, 실온에서 감압 건조하여 N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-N’-페닐티오요소 80.1 g(수율 60 %)을 수득했다.

N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-N’-페닐티오요소(80.1 g, 0.36 mol)를 2400 mL의 35 % HCl에 용해하고, 90 ℃에서 1.5 시간 가열 교반했다. 냉각 후, NaOH로 중화하여 디에틸에테르로 석출하고, 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산나트륨을 가했다. 이의 유기상을 감압 유거하고 헥산으로 3 회 세정하여 수득된 결정을 실온에서 감압 건조했다. 그 후, 메탄올로부터 재결정을 2 회 실시함으로써 표제 화합물 22.4 g(수율 18 %)을 수득했다.

¹H-NMR (CDCl₃) : 1.39(6H, s), 3.08(2H, s), 7.01-7.09(3H, m), 7.26-7.30(2H, m)

이하, 본 발명에 관한 피부 외용제의 처방예를 나타낸다. 각 처방예에서 본 발명 화합물로서 하나 또는 2 이상의 화합물을 사용할 수 있다. 하기 처방예의 피부 외용제는 모두 본 발명 화합물의 배합에 의해 미백 효과를 발휘하는 것이다.

처방예 1 크림

(처방)

스테아린산 5.0 질량%

스테아릴알콜 4.0

이소프로필미리스테이트 18.0

글리세린모노스테아린산 에스테르 3.0

프로필렌글리콜 10.0

본 발명 화합물 0.1

가성 칼리 0.2

아황산수소나트륨 0.05

방부제 적량

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 프로필렌글리콜과 가성 칼리를 가하여 용해하고 가열하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 서서히 가하여 전부 다 첨가하고 나서 얼마동안 그 온도로 유지하여 반응을 일으킨다. 그 후, 호모믹서로 균일하게 유화하고 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 2 크림

(처방)

스테아린산 5.0 질량%

소르비탄모노스테아린산 에스테르 2.5

폴리옥시에틸렌(20 몰)소르비탄모노스테아린산 에스테르 1.5

알부틴 7.0

아황산수소나트륨 0.03

프로필렌글리콜 10.0

본 발명 화합물 0.05

글리세린트리옥타노에이트 10.0

스쿠알렌 5.0

파라디메틸아미노안식향산 옥틸 3.0

에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨염 0.01

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수를 프로필렌글리콜 및 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨염을 가하여 용해하고 70 ℃로 유지했다(수상). 그 밖의 성분을 혼합하고 과열(過熱) 용해하여 70 ℃로 유지하고(유상), 수상에 유상을 서서히 가하여 70 ℃에서 예비 유화를 실시하고, 호모믹서로 균일하게 유화한 후 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각했다.

처방예 3 크림

(처방)

고형 파라핀 5.0 질량%

밀랍 10.0

바세린 15.0

유동 파라핀 41.0

글리세린모노스테아린산 에스테르 2.0

POE(20)소르비탄모노라우린산 에스테르 2.0

비누 분말 0.1

붕사 0.2

본 발명 화합물 0.05

아황산수소나트륨 0.03

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 비누 분말과 붕사를 가하고, 가열 용해하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 혼합하면서 서서히 가하여 반응을 실시한다. 반응 종료 후, 호모믹서로 균일하게 유화하고 유화 후 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 4 유액

(처방)

스테아린산 2.5 질량%

세틸알콜 1.5

바세린 5.0

유동 파라핀 10.0

POE(10)모노올레인산 에스테르 2.0

폴리에틸렌글리콜 1500 3.0

트리에탄올아민 1.0

카르복시비닐폴리머 0.05

본 발명 화합물 0.01

아황산수소나트륨 0.01

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

소량의 이온 교환수에 카르복시비닐폴리머를 용해한다(A 상). 남은 이온 교환수에 폴리에틸렌글리콜 1500과 트리에탄올아민을 가하고, 가열 용해하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 수상에 유상을 가하여 예비 유화를 실시하고, A상을 가하여 호모믹서로 균일하게 유화하고, 유화 후 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 5 유액

(처방)

미세결정질 왁스 1.0 질량%

밀랍 2.0

라놀린 20.0

유동 파라핀 10.0

스쿠알란 5.0

소르비탄세스퀴올레인산 에스테르 4.0

POE(20)소르비탄모노올레인산 에스테르 1.0

프로필렌글리콜 7.0

본 발명 화합물 1.0

아황산수소나트륨 0.01

에틸파라벤 0.3

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 프로필렌글리콜을 가하고 가열하여 70 ℃로 유지한다(수상). 다른 성분을 혼합하고 가열 융해하여 70 ℃로 유지한다(유상). 유상을 혼합하면서 이것에 수상을 서서히 가하고, 호모믹서로 균일하게 유화한다. 유화 후 잘 혼합하면서 30 ℃까지 냉각한다.

처방예 6 젤리

(처방)

95 % 에틸알콜 10.0 질량%

디프로필렌글리콜 15.0

POE(50)올레일에테르 2.0

카르복시비닐폴리머 1.0

가성 소다 0.15

L-아르기닌 0.1

본 발명 화합물 5.0

2-히드록시-4-메톡시벤조페논설폰산나트륨 0.05

에틸렌디아민테트라아세테이트·3나트륨·2물 0.05

메틸파라벤 0.2

향료 적량

이온 교환수 잔여

(제법)

이온 교환수에 카르복시비닐폴리머를 균일하게 용해하고, 한편 95 % 에탄올에 본 발명 화합물, POE(50) 올레일에테르를 용해하고 수상에 첨가한다. 이어서, 그 밖의 성분을 가한 후 가성 소다, L-아르기닌으로 중화시켜 증점한다.

처방예 7 미용액

(처방)

(A 상)

에틸알콜(95 %) 10.0 질량%

POE(20)옥틸도데칸올 1.0

판토테닐에틸에테르 0.1

본 발명 화합물 2.0

메틸파라벤 0.15

(B 상)

수산화칼륨 0.1

(C 상)

글리세린 5.0

디프로필렌글리콜 10.0

아황산수소나트륨 0.03

카르복시비닐폴리머 0.2

정제수 잔여

(제법)

A 상, C 상을 각각 균일하게 용해하고, C 상에 A 상을 가하여 가용화한다. 이어서 B 상을 가한 후 충전을 실시한다.

처방예 8 팩

(처방)

(A 상)

디프로필렌글리콜 5.0 질량%

POE(60) 경화 피마자유 5.0

(B 상)

본 발명 화합물 0.05

올리브유 5.0

아세트산 토코페롤 0.2

에틸파라벤 0.2

향료 0.2

(C 상)

아황산수소나트륨 0.03

폴리비닐알콜 13.0

(비누화도 90、중합도 2,000)

에탄올 7.0

정제수 잔여

(제법)

A 상、B 상、C 상을 각각 균일하게 용해하고, A 상에 B 상을 가하여 가용화한다. 이어서, 이를 C 상에 가한 후 충전을 실시한다.

처방예 9 고형 파운데이션

(처방)

탈크 43.1 질량%

카올린 15.0

세리사이트 10.0

아연화 7.0

이산화티탄 3.8

황색 산화철 2.9

흑색 산화철 0.2

스쿠알란 8.0

이소스테아린산 4.0

모노올레인산 POE소르비탄 3.0

옥탄산 이소세틸 2.0

본 발명 화합물 0.5

방부제 적량

향료 적량

(제법)

탈크~흑색 산화철의 분말 성분을 블렌더로 충분히 혼합하고, 이에 스쿠알란~옥탄산 이소세틸의 유성 성분, 본 발명 화합물, 방부제, 향료를 가하여 잘 혼련한 후 용기에 충전, 성형한다.

처방예 10 유화형 파운데이션(크림 타입)

(처방)

(분체부)

이산화티탄 10.3 질량%

세리사이트 5.4

카올린 3.0

황색 산화철 0.8

벵갈라 0.3

흑색 산화철 0.2

(유상)

데카메틸시클로펜타실록산 11.5

유동 파라핀 4.5

폴리옥시에틸렌 변성 디메틸폴리실록산 4.0

본 발명 화합물 0.5

(수상)

정제수 50.0

1,3-부틸렌글리콜 4.5

소르비탄세스퀴올레인산 에스테르 3.0

방부제 적량

향료 적량

(제법)

수상을 가열 교반한 후, 충분히 혼합 분쇄한 분체부를 첨가하여 호모믹서 처리한다. 또한, 가열 혼합한 유상을 가하여 호모믹서 처리한 후, 교반하면서 향료를 첨가하여 실온까지 냉각한다.

처방예 11 화장수

(1) 본 발명 화합물 0.05 질량%

(2) 아스파라긴산 1.0

(3) 아세트산 토코페롤 0.01

(4) 글리세린 4.0

(5) 1,3-부틸렌글리콜 4.0

(6) 에탄올 8.0

(7) POE(60) 경화 피마자유 0.5

(8) 메틸파라벤 0.2

(9) 시트르산 0.05

(10) 시트르산 나트륨 0.1

(11) 향료 0.05

(12) 정제수 잔여

(제법)

(12)에 (2), (4), (5), (9) 및 (10)을 용해하여 정제수 용액으로 했다. 별도로, (6)에 (1), (3), (7), (8) 및 (11)을 용해하여 이를 상술한 정제수 용액에 가하여 가용화하고 여과하여 화장수를 수득했다.

처방예 12 화장수

A: 알콜상

에탄올 5.0 질량%

POE 올레일 에테르 2.0

2-에틸헥실-p-디메틸아미노벤조에이트 0.18

본 발명 화합물 0.1

향료 0.05

B: 수상

1,3-부틸렌글리콜 9.5

2-O-에틸아스코르빈산 0.5

피롤리돈카본산 나트륨 0.5

유청 추출액 5.0

니코틴산 아미드 0.3

글리세린 5.0

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 1.0

에틸렌디아민히드록시에틸 3아세트산 3Na 1.0

리신 0.05

트라넥삼산 1.0

정제수 잔여

(제법)

A의 알콜상을 B의 수상에 첨가하고 가용화하여 화장수를 수득했다.

처방예 13 크림(미백)

염산 트란스-4-(트란스아미노메틸시클로헥산카르보닐)

아미노메틸시클로헥산카본산 1.0 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

3-O-에틸아스코르빈산 1.0

리놀산 0.3

리포산 나트륨 1.0

본 발명 화합물 3.0

코엔자임Q10(CoQ10) 0.03

바세린 2.0

디메틸폴리실록산 2.0

에탄올 5.0

베헤닐알콜 0.5

바틸알콜 0.2

글리세린 7.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜 20000 0.5

호호바유 3.0

스쿠알란 2.0

히드록시스테아린산 피토스테릴 0.5

테트라 2-에틸헥산산 펜타에리스리트 1.0

폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 1.0

수산화칼륨 0.1

피로아황산 나트륨 0.01

헥사메타인산 나트륨 0.05

글리틸레틴산 스테아릴 0.1

판토테닐에틸에테르 0.1

알부틴 7.0

트라넥삼산 2.0

아세트산 토코페롤 0.1

히알루론산 나트륨 0.05

파라옥시 안식향산 에스테르 적량

에데트산 삼나트륨 0.05

4-t-부틸-4’-메톡시디벤조일메탄 0.1

디파라메톡시 계피산 모노-2-에틸헥산산 글리세릴 0.1

황산화철 적량

크산탄검 0.1

카르복시비닐폴리머 0.2

정제수 잔여

처방예 14 2 층 크림(선 스크린)

트라넥삼산 2.0 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

본 발명 화합물 0.03

디메틸폴리실록산 5.0

데카메틸시클로펜타실록산 25.0

트리메틸실록시규산 5.0

폴리옥시에틸렌·메틸폴리실록산 공중합체 2.0

디프로필렌글리콜 5.0

팔미틴산 덱스트린 피복 미립자 산화아연(60 nm) 15.0

글리틸리틴산 디칼륨 0.02

글루타티온 1.0

티오타우린 0.05

클라라 엑기스 1.0

파라벤 적량

페녹시에탄올 적량

에데트산 삼나트륨 적량

파라메톡시 계피산 2-에틸헥실 7.5

디메틸디스테아릴암모늄헥토라이트 0.5

구상 폴리아크릴산 알킬 분말 5.0

부틸에틸프로판디올 0.5

정제수 잔여

향료 적량

처방예 15 젤(미백)

4-메톡시살리실산 칼륨 0.1 질량%

루시놀 0.3

디히드로리포산 1.0

광대수염 0.1

디메틸폴리실록산 5.0

글리세린 2.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리에틸렌글리콜 1500 3.0

폴리에틸렌글리콜 20000 3.0

옥탄산 세틸 3.0

시트르산 0.01

시트르산 나트륨 0.1

헥사메타인산 나트륨 0.1

본 발명 화합물 1.0

글리틸리틴산 디칼륨 0.1

아스코르빈산 글루코시드 2.0

아세트산 토코페롤 0.1

황금(黃芩) 엑기스 0.1

바위취 엑기스 0.1

에데트산 삼나트륨 0.1

크산탄검 0.3

아크릴산·메타크릴산 알킬 공중합체(페뮬린 TR-2) 0.05

한천말 1.5

페녹시에탄올 적량

디부틸히드록시톨루엔 적량

정제수 잔여

처방예 16 팩(보습)

트란스-4-아미노메틸시클로헥산카본산

메틸아미드 염산염 10.0 질량%

디히드로리포아미드 1.0

찔레꽃 0.1

에탄올 10.0

1,3-부틸렌글리콜 6.0

폴리에틸렌글리콜 4000 2.0

올리브유 1.0

마카데미아너트유 1.0

히드록시 스테아린산 피토스테릴 0.05

락트산 0.05

락트산 나트륨 0.1

L-아스코르빈산 황산 에스테르 2나트륨 0.1

본 발명 화합물 0.5

α-토코페롤 2-L-아스코르빈산 인산 디에스테르칼륨 0.1

비타민E 아세테이트 0.1

생선 콜라겐 0.1

콘드로이틴 황산트륨 0.1

카르복시메틸셀룰로스나트륨 0.2

폴리비닐알콜 12.0

파라옥시 안식향산 에스테르 적량

정제수 잔여

향료 적량

처방예 17 화장수(보습)

트라넥삼산 1.0 질량%

4-메톡시살리실산 칼륨 1.0

리포산 10.0

하마메리스 0.1

실리카 피복 산화아연 0.1

히포타우린 0.1

클라라 엑기스 0.1

도인 엑기스 0.1

너도밤나무의 싹 엑기스 0.1

레티놀 0.1

본 발명 화합물 0.01

에틸알콜 5.0

글리세린 1.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌

데실테트라데실에테르 0.2

헥사메타인산 나트륨 0.03

트리메틸글리신 1.0

폴리아스파라긴산 나트륨 0.1

α-토코페롤 2-L-아스코르빈산 인산 디에스테르칼륨 0.1

티오타우린 0.1

녹차 엑기스 0.1

서양 박하 엑기스 0.1

아이리스 뿌리 엑기스 1.0

EDTA 3나트륨 0.1

카르복시비닐폴리머 0.05

수산화칼륨 0.02

페녹시에탄올 적량

정제수 잔여

향료 적량

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 미백제.
(화학식 1)

(상기 화학식에서,
A는 C₁ _-6 알킬, C₅ _-6 시클로알킬, 벤질, 벤질카르보닐, 벤조일 또는 하기 화학식 A1으로 표시되는 기이며:
(화학식 A1)

X₁은 CR₁ 또는 N이고, R₁은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 OH이고;
X₂는 CR₂ 또는 N이고, R₂는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 OH이며;
R₅는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 OH이고;
p는 0~3의 정수이고, p가 2~3인 경우 R₅는 동일 또는 상이해도 좋으며;
Ra는 H, C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;

는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, 단일결합인 경우에는 n=2, 이중결합인 경우에는 n=1이고, n=2인 경우에는 2개의 R₃는 동일 또는 상이해도 좋으며, 2개의 R₄도 동일 또는 상이해도 좋으며;
Y는 S 또는 O이고;
R₃, R₄는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, 히드록시 C_1-6 알킬, C_2-7 아실 또는 상기 화학식 A1으로 표시되는 기이지만,
하나의 R₃와 하나의 R₄가 함께 이들이 결합되어 있는 헤테로 고리와 축합하여 포화 또는 불포화 5~6원(員)의 탄화수소 고리를 형성해도 좋고, 또는,
C(R₃)₂ 또는 C(R₄)₂는 각각 독립적으로 C=CH₂이어도 좋으며;
단, Y를 포함하는 헤테로 고리가 티아졸린 고리이고, R₄=Ra=H, X₁=X₂=CH이고, 또한 p=0 또는 R₅가 C₁ _-6 알킬인 경우에는 적어도 하나의 R₃는 C₁ _-3 알킬 이외의 기이다)
제 1 항에 있어서,
Y가 S인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A가 화학식 A1으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

가 단일결합인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 4 항에 있어서,
하기 화학식 1-1로 표시되는 것을 특징으로 하는 미백제.
(화학식 1-1)

(상기 화학식에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)
제 5 항에 있어서,
R₃가 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
R₄가 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이거나 또는 C(R₄)₂가 C=CH₂인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 4 항에 있어서,
하기 화학식 1-2로 표시되는 것을 특징으로 하는 미백제.
(화학식 1-2)

(상기 화학식에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)
제 8 항에 있어서,
R₃, R₄는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

가 이중결합인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 10 항에 있어서,
하기 화학식 1-3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 미백제.
(화학식 1-3)

(상기 화학식에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)
제 10 항에 있어서,
상기 화학식 1-4로 표시되는 것을 특징으로 하는 미백제.
(화학식 1-4)

(상기 화학식에서, R₃, R₄, R₅ 및 Ra는 상기 화학식 1에서의 정의와 같다)
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
R₃가 C₁ _-6 알킬 또는 화학식 A1으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₄가 H 또는 C₁ _-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
Ra가 H인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₅가 C₁ _-6 알킬인 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효 성분이 멜라닌 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 미백제.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 배합한 것을 특징으로 하는 피부 외용제.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 배합한 것을 특징으로 하는 화장료.