ES2338699T3 - Arilpirazoles sustituidos para uso contra parasitos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: X es CR10; R1 es haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o SF5; R2 es ciano, S(O)nR11 en el que R11 es alquilo C1-6 o C(O)NRaRb, en el que Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con het; R3 y R4 son iguales entre sí y se seleccionan entre H, F, y Cl; R5 y R6 son hidrógeno; R7 es halo; R8 es ciano; R9 se selecciona entre halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; NReRf en el que cada uno de Re o Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, C(O)NRcRd, en el que Rc y Rd son los dos hidrógeno, het o S(O)n R11, en el que R11 es metilo; cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con C(O)NRcRd en el que Rc y Rd son los dos hidrógeno; -C(O)Oalquilo C1-6; y -C(O)Oalquil C1-6-cicloalquilo C3-8; R10 es halo; n es independientemente 0, 1 ó 2; R11 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, amino, alquil C1-6-amino o dialquil C1-6-amino; cada fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, -NHS(O)nR11 y S(O)nR11; y cada het representa independientemente un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático, insaturado, parcialmente saturado o saturado y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, N-óxido, oxígeno y azufre y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, Oalquilo C(O) C1-6, alcanoílo C1-6, C(O)Oalquilo C1-6 y NRgRh, en el que Rg y Rh se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y alquenilo C2-6, y en el que cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales, cuando sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre ciano, nitro, halo, oxo, hidroxi, C(O)OH, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, cicloalquil C3-8-haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, =C(O)Oalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halocicloalquilo C3-8, haloalcoxi C1-6, haloalcanoílo C1-6, -C(O)Ohaloalquilo C1-6, amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, fenilo y S(O)nR11; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Arilpirazoles sustituidos para uso contra
parásitos.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazol que tienen propiedades parasiticidas. Son compuestos de
interés C4-(ciclopropil)arilpirazoles y, más particularmente,
la invención se refiere a
1-aril-4-ciclopropilpirazoles
en los que el anillo de ciclopropilo está sustituido en la posición
angular. Estos compuestos son útiles porque tienen propiedades
parasiticidas.
La Publicación de Solicitud de Patente
Internacional Nº (WO) 98/24767, la Publicación de Solicitud de
Patente Europea Nº (EP) 933363, la Publicación de Solicitud de
Patente Europea Nº (EP) 959071, la Publicación de Solicitud de
Patente Internacional Nº (WO) 2005/060749 y los documentos
WO2005/023773, EP0234119 y US5916618 describen arilpirazoles que
tienen actividad parasiticida para el control de artrópodos.
Sin embargo, los compuestos de la técnica
anterior no siempre demuestran una buena actividad o una duración
de acción prolongada contra los parásitos. De forma análoga, algunos
de los agentes parasiticidas de la técnica anterior son útiles
solamente para un estrecho espectro de parásitos. En algunos casos,
esto puede atribuirse a la baja biodisponibilidad de los compuestos
en el animal tratado y esto también puede conducir a una actividad
deficiente. Es un objeto de la presente invención superar diversas
desventajas de, o mejorar en, las propiedades de los compuestos de
la técnica anterior. De esta manera, es un objeto de la invención
proporcionar un arilpirazol que tenga la misma actividad o una
actividad mejorada con respecto a los compuestos de la técnica
anterior contra los parásitos. Es un objeto adicional de la
presente invención proporcionar compuestos de arilpirazol con
biodisponibilidad mejorada manteniendo o mejorando al mismo tiempo
su actividad. Los compuestos de la presente invención tienen una
capacidad especialmente buena para controlar un amplio espectro de
artrópodos como se muestra por los resultados de ensayos que
demuestran su potencia y eficacia. En particular, los compuestos de
la presente invención son significativamente más activos contra
pulgas que compuestos similares de la técnica anterior.
Es un objeto adicional proporcionar compuestos
con una duración de acción prolongada. Sorprendentemente, se ha
descubierto que la mejora de la biodisponibilidad de los compuestos
no afecta negativamente a su duración de acción. La duración de
acción extendida se atribuye generalmente a una semivida extendida
del compuesto in vivo en el mamífero huésped.
También es deseable que los compuestos de la
presente invención tengan un perfil farmacocinético mejorado, mayor
seguridad y una mayor persistencia y mejor solubilidad.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
como se define en la reivindicación
1 más
adelante.
R^{1} se selecciona entre haloalquilo
C_{1-6}, por ejemplo, trifluorometilo, haloalcoxi
C_{1-6}, por ejemplo difluorometoxi y
trifluorometoxi, y SF_{5}. Preferentemente, R^{1} se selecciona
entre CF_{3}, OCF_{3} o SF_{5}. Más preferentemente, R^{1}
es SF_{5}.
R^{2} se selecciona entre: ciano;
S(O)_{n}R^{11} en el que R^{11} es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo; y
C(O)NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno y
R^{b} se selecciona entre hidrógeno, y alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo o isopropilo, donde el
alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente
sustituido con het, por ejemplo piridinilo para formar, por ejemplo,
[(piridin-4-ilmetil)amino]carbonilo.
Preferentemente, R^{2} es
C(O)NR^{a}R^{b} donde tanto R^{a} como R^{b}
son hidrógeno.
R^{3} y R^{4} son iguales entre sí y se
seleccionan entre: hidrógeno; flúor; y cloro y tanto R^{6} como
R^{8} son hidrógeno.
Los compuestos adecuados incluyen aquellos en
los que, cuando R^{7} es halo, son sustituyentes de halo
preferidos flúor, cloro o bromo. Preferentemente, R^{7} se
selecciona entre cloro o flúor. Más preferentemente, R^{7} es
cloro.
R^{9} se selecciona entre: halo, por ejemplo
cloro; alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, el
alquilo C_{1-6} que puede estar a su vez
opcionalmente sustituido con halo, por ejemplo flúor;
NR^{e}R^{f} donde cada uno de R^{e} o R^{f} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo; etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo o n-pentilo, donde el
alquilo C_{1-6} puede estar a su vez sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, por
ejemplo flúor, C(O)NR^{c}R^{d} donde R^{c} y
R^{d} son los dos hidrógeno, het, por ejemplo
1,2,4-triazolilo, o S (O)_{n}
R^{11}, por ejemplo, donde R^{11} es metilo; cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-8}, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, donde el cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-8} puede estar opcionalmente sustituido con C(O)NR^{c}R^{d} donde R^{c} y R^{d} son los dos hidrógeno; -C(O)Oalquilo C_{1-6}, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo; y -C(O)Oalquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, por ejemplo ciclopropilmetoxicarbonilo.
R^{11}, por ejemplo, donde R^{11} es metilo; cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-8}, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, donde el cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-8} puede estar opcionalmente sustituido con C(O)NR^{c}R^{d} donde R^{c} y R^{d} son los dos hidrógeno; -C(O)Oalquilo C_{1-6}, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo; y -C(O)Oalquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, por ejemplo ciclopropilmetoxicarbonilo.
Más preferentemente, R^{9} se selecciona
entre: cloro; metilo; difluorometilo; amino; metilamino;
(2-cianoetil)amino; isobutilamino;
(2-fluoroetil)amino;
(2-fluoro-2-metil-propil)amino;
carbamoilmetilamino;
(1,2,4-triazol-1il)etil-amino;
[3-(metiltio)propil]amino;
(ciclopropilmetil)amino;
(metil)(ciclopropilmetil]amino;
{[1-(aminocarbonil)ciclopropil]metil}amino;
(metoxicarbonil)amino; (etoxicarbonil)amino;
(isopropoxicarbonil)amino;
(metil)(etoxicarbonil)amino; y
[(ciclopropilmetoxi)carbonil]amino.
X es CR^{10} donde R^{10} es halo. Son
sustituyentes de halo preferidos flúor, cloro o bromo.
Preferentemente, R^{10} se selecciona entre cloro o flúor. Más
preferentemente, R^{10} es cloro. Otros compuestos preferidos son
aquellos en los que R^{7} y R^{10} son iguales. Más
preferentemente, tanto R^{7} como R^{10} son Cl.
Los compuestos individuales preferidos de la
invención se definen en la reivindicación 6 más adelante.
Los compuestos individuales aún más preferidos
de la presente invención se definen en la reivindicación 7 más
adelante.
Los compuestos individuales más preferidos de la
presente invención se seleccionan entre:
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de ciclopropilmetilo;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(2-fluoroetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-{5-cloro-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafiuorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
o una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de acuerdo con la fórmula (I),
el término "halo" significa un grupo seleccionado entre flúor,
cloro, bromo o yodo. Preferentemente, el término "halo"
significa un grupo seleccionado entre flúor, cloro o bromo.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y
alcoxi, que contienen el número requerido de átomos de carbono,
pueden estar sin ramificar o ramificados. Debe entenderse que el
término alquilo inferior significa alquilo
C_{1-6}. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos
de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, sec-butoxi y
t-butoxi. Los ejemplos de alquenilo incluyen
metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno,
1,1-propileno, 1,2-propileno,
1,3-propileno y 2,2-propileno. Debe
entenderse que el término cicloalquilo significa cicloalquilo
C_{3-8}. Los ejemplos de incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
debe entenderse que el término fenilo significa un anillo de
carbono aromático de seis miembros, donde el fenilo puede estar
sustituido como se describe para los compuestos de fórmula (I).
En los compuestos de acuerdo con la fórmula (I),
debe entenderse que el término "het" se refiere a los
compuestos que están dentro de la definición indicada en la
reivindicación 1. Preferentemente, debe entenderse que el término
"het" se refiere a los sustituyentes que representan un grupo
heterocíclico de cinco a seis miembros, que es aromático o no
aromático, insaturado, parcialmente insaturado o saturado y que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
N-óxido, oxígeno y azufre y donde dicho anillo heterocíclico está
opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permite con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
NR^{g}R^{h}, donde R^{g} y R^{h} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, y alquilo
C_{1-6}. Más preferentemente, debe entenderse que
el término "het" se refiere a los compuestos que representan
un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros, que es aromático o
no aromático, insaturado, parcialmente insaturado o saturado y que
contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno y opcionalmente
hasta dos átomos heterocíclicos adicionales seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y donde dicho anillo heterocíclico está
opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permite con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
NR^{g}R^{h}, donde R^{g} y R^{h} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, y alquilo
C_{1-6}.
En el caso de los sustituyentes R^{2}, R^{a}
o R^{b} y otros de sus sustituyentes opcionales de compuestos de
fórmula (I), debe entenderse lo más preferentemente que el término
"het" se refiere a los sustituyentes que representan un anillo
heterocíclico de cinco a seis miembros, que es aromático, insaturado
o parcialmente saturado y que contiene al menos un átomo de
nitrógeno y opcionalmente hasta dos átomos heterocíclicos
adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y donde
dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido cuando la
valencia lo permite con uno o más sustituyentes seleccionados entre
halo, y alquilo C_{1-6}. Los ejemplos preferidos
adecuados de dichos anillos incluyen
1-oxa-3,4-diazolilo,
tiazolilo,
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
piridinilo o 1,2,4-triazolilo.
En el caso de sustituyentes R^{9}, R^{e} o
R^{f} y otros de sus sustituyentes opcionales de compuestos de
fórmula (I), debe entenderse lo más preferentemente que el término
"het" se refiere a los sustituyentes que representan un anillo
heterocíclico de cinco a seis miembros, que es aromático,
insaturado, parcialmente saturado o saturado, y que contiene al
menos un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno y opcionalmente
hasta dos átomos heterocíclicos adicionales seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o azufre y donde dicho anillo heterocíclico está
opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permite con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo
C_{1-6}. Los ejemplos preferidos adecuados de
dichos anillos incluyen pirazinilo, imidazolilo, piridinilo,
1-hidroxi-piridinilo,
1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
isoxaolilo, tiazolilo,
2-cloro-1,3-tiazol-4-ilo,
pirazolilo,
1-metil-1H-pirazol-4-ilo,
1-metil-3-metil-5-cloro-1H-pirazol-4-ilo
y tretrahidropiranilo.
En los compuestos de acuerdo con la fórmula (I),
cada grupo fenilo puede estar opcional e independientemente
sustituido como se muestra en la reivindicación 1. Más
preferentemente, cada grupo fenilo puede estar opcional e
independientemente sustituido con uno o más sustituyentes
adicionales seleccionados entre el grupo constituido por halo,
alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6},
-NHS(O)_{n}R^{11} y
S(O)_{n}R^{11}. Más preferentemente, cada grupo
fenilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 4 con un
sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo,
haloalquilo C_{1-6},
-NHS(O)_{n}R^{11} y
S(O)_{n}R^{11}.
En el caso de sustituyentes R^{9}, R^{e} o
R^{f} y otros de sus sustituyentes opcionales de compuestos de
fórmula (I) se prefiere que cada grupo fenilo pueda estar
opcionalmente sustituido en la posición 4 con un sustituyente
seleccionado entre el grupo constituido por halo, haloalquilo
C_{1-6}, -NHS(O)_{n}R^{11} y
S(O)_{n}R^{11}. Los ejemplos adecuados de dichos
grupos fenilo incluyen 4-fluorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
(4-metilsulfonil)fenilo,
4-[(metilsulfonil)amino]fenilo y
4-[(metil-amino)sulfonil]fenilo.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I)
pueden existir en forma de uno o más isómeros geométricos. De esta
manera, dentro del ámbito de la presente invención se incluyen todas
estas formas de isómeros geométricos posibles de los compuestos de
la presente invención. Los isómeros geométricos pueden separarse por
técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la
materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización
fraccionada.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I)
pueden existir en forma de uno o más isómeros tautoméricos. Por lo
tanto, dentro del ámbito de la presente invención se incluyen todas
estas formas de isómeros tautoméricos posibles de compuestos de la
presente invención.
Debe apreciarse que los compuestos de fórmula
(I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, por lo
que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos o
más estereoisómeros. Dentro del ámbito de la presente invención se
incluyen todos los estereoisómeros tales como enantiómeros y
diastereómeros. También se incluyen sales de adición de ácidos o de
bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo,
D-lactato o L-lisina, o racémico,
por ejemplo, DL-tartrato o
DL-arginina.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta resolución
(HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en caso de que el
compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido
o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina.
La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por
cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos
diaestereoisómeros pueden convertirse en el enantiómero o
enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por la
persona experta.
Los compuestos quirales de la invención (y
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, usando condiciones tales como sobre una resina asimétrica con
una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o
hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50%, típicamente del 2 al
20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al
0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla
enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en
la materia - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic
Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
También se incluyen dentro del ámbito de la
presente invención compuestos que muestran más de un tipo de
isomería, y mezclas de uno o más de los mismos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que a
lo largo de la solicitud todas las referencias a compuestos
farmacéuticamente aceptables incluyen referencias a compuestos
aceptables desde el punto de vista veterinario o compuestos
aceptables desde el punto de vista agrícola. Además, se entenderá
que a lo largo de la solicitud todas las referencias a actividad
farmacológica incluyen referencias a actividad veterinaria o
actividad agrícola.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y
de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato,
succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de
bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no
tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina,
benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina,
magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y
cinc.
Las sales de adición de ácidos farmacéutica,
veterinaria y agrícolamente aceptables de algunos de los compuestos
de fórmula (I) también pueden prepararse de manera convencional. Por
ejemplo, una solución de una base libre puede tratarse con el ácido
apropiado, en forma pura o en un disolvente adecuado, y la sal
resultante puede aislarse por filtración o por evaporación a
presión reducida del disolvente de reacción. Para una revisión
sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth
(Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
En lo sucesivo en el presente documento, y a lo
largo de la solicitud, todas las referencias a compuestos de
fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de
los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
La invención incluye todos los polimorfos de los
compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el
presente documento.
Los compuestos de la invención pueden existir
tanto en forma solvatada como no solvatada. El término
"solvato" se usa en el presente documento para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
o más moléculas de disolventes farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho
disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquéllos en los que el disolvente
de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo
D_{2}O, d_{6}-acetona o
d_{6}-DMSO.
Dentro del ámbito de la invención se incluyen
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión
fármaco-huésped en los que, al contrario que ocurre
con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped
están presentes en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que
contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden
estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los
complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados
o no ionizados. Para una revisión de estos complejos, véase J Pharm
Sci, 64 (8), 1269-1288 por Halebllan (agosto de
1975).
La presente invención incluye todos los
compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de
fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente de forma natural.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{38}Cl, flúor,
tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I,
nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y
azufre, tales como ^{35}S.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéutica, veterinaria o agrícolamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica, veterinaria o
agrícolamente aceptable (incluyendo hidrato) de cualquier entidad,
como se ilustra más adelante.
\newpage
Será evidente para los expertos en la materia
que puede ser necesario proteger y desproteger grupos funcionales
sensibles durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto
puede conseguirse por procedimientos convencionales, por ejemplo
como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis"
por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), y
referencias de ese documento.
Los siguientes procedimientos son ilustrativos
de los procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse con
el fin de obtener los compuestos de la invención.
Cuando uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} contiene grupos funcionales reactivos, entonces puede
proporcionarse protección adicional de acuerdo con procedimientos
convencionales durante la síntesis de compuestos de fórmula (I). En
los procedimientos que se describen más adelante, para todos los
precursores sintéticos usados en la síntesis de compuestos de
fórmula (I), las definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11},
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido para
la fórmula (I), pretenden incluir opcionalmente variantes
adecuadamente protegidas, P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}
P^{5}, P^{6}, P^{7}, P^{8}, P^{9}, P^{10} y P^{11}.
Dichos grupos protectores adecuados para estas funcionalidades se
describen en las referencias que se muestran más adelante y se
desea específicamente que, cuando sea necesario, el uso de estos
grupos protectores esté dentro del ámbito de los procedimientos
descritos en la presente invención para producir compuestos de
fórmula (I) y sus precursores. Cuando se usan grupos protectores
adecuados, entonces será necesario retirarlos para producir
compuestos de fórmula (I). La desprotección puede realizarse de
acuerdo con procedimientos convencionales que incluyen los que se
describen en las referencias que se indican más adelante. Por
ejemplo, cuando R^{9} en la fórmula (I) es un grupo amino sin
sustituir, algunos precursores pueden requerir protección del grupo
amino con el fin de realizar las transformaciones necesarias, por
ejemplo, con un grupo imidoformamida tal como un compuesto de
fórmula (I), en la que R^{1}-R^{8} y R^{10}
son como se han definido para la fórmula (I) y R^{9} representa
-N=C(H)-NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y
R^{d} representan independientemente alquilo
C_{1-6}, por ejemplo para formar un grupo
N,N-dimetilo. Estas imidoformamidas pueden
prepararse por procedimientos convencionales, típicamente por
calentamiento a reflujo de la amina no protegida en
N,N-dimetilformamida dimetil acetal durante
2-16 horas, normalmente durante aproximadamente 5
horas seguido de agitación a temperatura ambiente durante
5-24 horas, normalmente durante una noche. El grupo
protector de imidoformamida puede retirarse en condiciones
convencionales, tal como a temperatura elevada, con un ácido
adecuado tal como ácido clorhídrico o ácido
para-toluenosulfónico en un disolvente tal como
metanol o dioxano.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por
ciclopropanación de un alqueno de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X son como se han
definido anteriormente para la fórmula (I). Esto puede conseguirse
por generación in situ de las especies carbenoides
requeridas, CR^{5}R^{6} donde R^{5} y R^{6} son como se han
definido anteriormente para la fórmula (I), en presencia de (II),
mediante un procedimiento
apropiado.
Estos procedimientos pueden incluir tratamiento
de un compuesto de fórmula (II), con una especie reactiva tal como
difluoro(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo
(TFDA) a la temperatura de reflujo en presencia de fluoruro sódico,
como se describe por Dolbier y col., en J. Fluor Chem., 2004, 125,
459, para producir un producto de fórmula (I). Otros procedimientos
para la generación de carbenoides in situ incluyen
tratamiento de cloroformo o bromoformo con una base,
preferentemente en condiciones de catálisis de transferencia de
fase, termolisis de un precursor organometálico adecuado tal como
un derivado de aril trifluorometil, triclorometil, tribromometil o
fenil(trifluorometil)mercurio o tratamiento con un
diazoalcano en presencia de un catalizador de metal de transición
con un diazoalcano en ausencia de un catalizador de metal de
transición seguido de termolisis de la pirazolina intermedia, o
generación a partir de un iluro de azufre.
\newpage
Los compuestos de fórmula (II) pueden
sintetizarse usando un reactivo de organocinc de fórmula (III):
en la que R^{1}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y X son como se han definido anteriormente para la
fórmula (I). El reactivo de organocinc de fórmula (III) puede
obtenerse por tratamiento de (IV) donde halo es preferentemente
bromo o yodo, con cinc activado (cinc Rieke) en un disolvente
aprótico tal como tetrahidrofurano, durante varias horas. El
organocincato puede someterse después a acoplamiento cruzado con un
haloalqueno en presencia de una especie de paladio (II) tal como
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y un agente
reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente
aprótico tal como tetrahidrofurano, a temperaturas elevadas,
normalmente a la temperatura de
reflujo.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (II)
puede obtenerse directamente por la reacción de un compuesto de
fórmula (IV) con un organoestannano en presencia de un catalizador
de metal tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) a una temperatura elevada durante varias horas.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser útiles
para acceder a intermedios de fórmula (V).
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (IV)
pueden tratarse con un reactivo de Grignard tal como cloruro de
isopropil-magnesio en condiciones inertes usando un
disolvente aprótico a temperatura reducida antes del tratamiento
con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido, y en condiciones de
calentamiento a temperatura se produce la cetona deseada
representada por la fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (V) pueden utilizarse
para acceder a compuestos de fórmula (II) en la que R^{3} y
R^{4} son H. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (V) pueden
metilenarse por tratamiento con un reactivo de Wittig en
condiciones inertes a temperatura reducida en un disolvente tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (II) también pueden
obtenerse a partir de compuestos de fórmula (V), por tratamiento
con un haloalqueno tal como dibromodifluorometano en presencia de
trifenilfosfina y cinc Reike en un disolvente aprótico.
De forma análoga, un compuesto de fórmula (II)
puede obtenerse por la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
un reactivo de organocinc. Un ejemplo específico es el compuesto de
fórmula (VI), preparado como se muestra en el Esquema 1 a
continuación. La reacción usa un catalizador de metal tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un
disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a una
temperatura elevada, típicamente a 110ºC, durante varias horas,
típicamente 10. Los intermedios usados en la síntesis del compuesto
(VI) pueden obtenerse usando procedimientos sintéticos
convencionales, de acuerdo con libros de texto habituales sobre
química orgánica o bibliografía precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Como alternativa, un compuesto de fórmula (VII),
en la que R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X son como se han
definido anteriormente para la fórmula (I) puede obtenerse por la
reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un reactivo de
Grignard adecuado tal como cloruro de
isopropil-magnesio seguido de la adición de
piruvato de metilo en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano.
La deshidratación posterior usando una base
suave y un agente de activación tal como cloruro de metanosulfonilo
da un compuesto de fórmula (II) en la que R^{2} es COOCH_{3}.
Como alternativa, la deshidratación puede conseguirse usando una
secuencia de halogenación en dos etapas que usa cloruro de tionilo
en acetonitrilo seguido de deshidrohalogenación por calentamiento
en un disolvente inerte tal como para-xileno o mediante
procedimientos de deshidrohalogenación convencionales catalizados
con una base.
Un compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse a
partir de un compuesto de fórmula (VIII):
en la que R^{1}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y X son como se han definido anteriormente para la
fórmula (I), por procedimientos de bromación o yodación
convencionales. Por ejemplo, cuando halo es yodo, (VIII) se trata
con N-yodosuccinimida en un disolvente adecuado tal
como acetonitrilo de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente
85ºC.
\newpage
Como alternativa, un compuesto de fórmula (IV)
puede prepararse como se muestra en el Esquema 2 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
en el que R^{1}, R^{7}, R^{8}
y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (I) y
R^{9} es SR^{r}, NR^{r}R^{s} u OR^{r} donde cada uno de
R^{r} y R^{s} es independientemente H, alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo, donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo
puede estar opcionalmente sustituido. Los compuestos de fórmula (X)
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) por
procedimientos de sustitución nucleófila convencionales. Después,
la amina (XI) puede obtenerse por reducción usando un agente
reductor adecuado, opcionalmente en presencia de un catalizador,
típicamente SnCl_{2}/HCl o
Fe/CaCl_{2}.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de (XI) por procedimientos de Sandmeyer convencionales.
Un procedimiento específico para preparar un
compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es CF_{2}O, R^{3} y
R^{4} son F y R^{5} y R^{6} son H es a través de un ion de
oxonio intermedio (XIII) formado por la reacción de una cetona de
fórmula (XII) con TFDA en presencia de fluoruro sódico, seguido de
transferencia de hidruro e inserción de carbeno en la olefina
formada nuevamente para dar el ciclopropano.
\newpage
Otro procedimiento de ciclopropanación es a
través de la reacción de una especie carbenoide, generada in
situ a partir de compuestos de fórmula (XIV), con alquenos de
fórmula:
en la que R^{13} está
opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo. Por ejemplo, un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es CF_{3} y R^{3} es
4-clorofenilo puede obtenerse por agitación de un
compuesto de fórmula (XIV), en la que R^{2} es CF_{3} con
4-cloroestireno en un disolvente adecuado,
típicamente tolueno, a 60ºC durante un periodo de tiempo
prolongado, típicamente 18
horas.
La diazirina (XIV) puede prepararse a partir de
la diaziridina correspondiente usando agentes oxidantes
convencionales, tales como yodo o los que se describen en
"Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and
Reducing Agents" editado por S.D. Burke y R.L. Danheiser.
La diaziridina puede prepararse haciendo
reaccionar compuestos de fórmula (XV), en la que R^{1}, R^{2},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y X son como se han definido para la
fórmula (I)
y R^{14} es tosiloxi, con gas
amoniaco a presión elevada, seguido de reacción con una base
adecuada tal como
trietil-amina.
Además, un compuesto de fórmula (I) puede
prepararse por contracción del anillo de un
4,5-dihidropirazol de fórmula (XVI), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X son como se han
definido para la fórmula (I) por calentamiento a temperaturas
elevadas en un disolvente aprótico adecuado tal como xileno. Un
procedimiento de extrusión alternativo usa luz u.v. en un disolvente
adecuado, tal como diclorometano, en presencia de un iniciador, tal
como benzofenona: esto es particularmente apropiado cuando R^{2}
es SO_{2}alquilo. Durante la preparación de compuestos de fórmula
(I) en la que R^{2} es SO_{2}NH_{2}, el grupo sulfamoílo
puede necesitar protección en forma de la sulfonimidoformamida.
Los dihidropirazoles se preparan a partir de
compuestos de fórmula (II), en la que R^{1}, R^{2}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y X son como se han definido para la fórmula (I),
por procedimientos bibliográficos convencionales.
Los arilpirazoles de fórmula (I) también pueden
prepararse por la reacción de Japp-Klingemann. Esta
reacción se describe en Org. React., 1959, 10,
143-178. Pueden producirse
1-arilpirazoles 3,4,5-trisustituidos
directamente en una reacción que implica el acoplamiento de una
especie de arildiazonio con un precursor apropiadamente sustituido
que tiene un sustituyente deseado. El sustituyente deseado se
introduce de forma concomitante en la posición 4 en un
procedimiento que no implica ninguna redisposición. Además, pueden
introducirse de forma conveniente y directamente una gran
diversidad de 4-sustituyentes.
Por lo tanto, un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{9} es NH_{2}, puede prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XVII)
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con un compuesto de fórmula
(XVIII)
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\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente en presencia de un
ácido,
donde:
R^{1} a R^{10} son como se han definido
anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I);
L es un grupo activador; y
Z es un contraión compatible, seguido de
retirada del grupo L.
El contraión Z^{-} puede ser cualquier
contraión adecuado que se encuentra normalmente en reacciones de
diazonio. Preferentemente, Z^{-} es halógeno, HSO_{4}^{-}, o
tetrafluoroborato y lo más preferentemente es
tetrafluoroborato.
El grupo L es un grupo de retirada de electrones
que estabiliza el intermedio aniónico en el procedimiento. Por lo
tanto, preferentemente, L es un grupo que es capaz de estabilizar
una carga negativa en un átomo de carbono adyacente. El grupo L
también debe poder retirarse. L puede retirarse en condiciones
básicas, por ejemplo por hidrólisis de base o puede retirarse por
reducción y/o eliminación. El grupo L es importante ya que sirve
para dirigir la reacción de la especie de diazonio con el compuesto
de fórmula (XVII) pero después se retira en las siguientes etapas
de la reacción. Preferentemente, L es un grupo éster o un grupo
COR^{15}. Más preferentemente, L es un grupo seleccionado entre:
-S(O)_{p}R^{16} donde p es 1 ó 2,
(R^{16}O)_{2}PO, COOR^{16} y -COR^{15}, donde
R^{15} se selecciona entre: alquilo C_{1-8},
di-alquilamino C_{1-8}, alquiltio
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
(CH_{2})_{n}Ph y (CH_{2})_{n}heteroarilo donde
n = 0, 1 ó 2, cada uno de los grupos puede estar opcionalmente
sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno o más grupos
seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi
C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4},
haloalcanoílo C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, haloalquilsulfinilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, haloalquilsulfonilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8} y
halocicloalquilo C_{3-8}; y R^{15} puede ser
hidrógeno; y donde R^{16} se selecciona entre: alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
(CH_{2})_{n}Ph y (CH_{2})_{n}heteroarilo donde
n = 0, 1 ó 2, cada uno de los grupos puede estar opcionalmente
sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno o más grupos
seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi
C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4},
haloalcanoílo C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, haloalquilsulfinilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, haloalquilsulfonilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8} y
halocicloalquilo C_{3-8}; y R^{15} puede ser
hidrógeno. Preferentemente, L es un grupo seleccionado entre
COR^{15} y COOR^{16}. Más preferentemente, L es -COOMe o
-COOEt.
En ciertos casos, la naturaleza del grupo
saliente L significa que el intermedio resultante está en un estado
de oxidación incorrecto. Por lo tanto, cuando sea necesario, pueden
añadirse una o más etapas de reacción para garantizar que se
alcanza el estado de oxidación correcto antes de la ciclación para
formar el aril pirazol.
De forma ideal, para la reacción de acoplamiento
para formar el compuesto de fórmula (I), el disolvente debe ser un
disolvente polar que no reaccione con la sal diazonio o el catión, o
con el compuesto de fórmula (XVII). La reacción puede realizarse
opcionalmente en condiciones moderadamente ácidas.
La sal diazonio de fórmula (XVIII) puede
producirse por medios convencionales y puede prepararse in
situ para la reacción adicional o puede aislarse y usarse en
una etapa de reacción posterior. Por ejemplo, mediante la adición
gota a gota de una solución de los aminobencenos correspondientes en
ácido acético glacial a una solución de nitrito sódico en mezclas
concentradas de ácido sulfúrico/acético glacial a temperatura
reducida, típicamente 10ºC, seguido de calentamiento a 50ºC durante
varias horas, típicamente 1 hora y dejando enfriar a temperatura
ambiente. Después, esta solución de la sal diazonio se añade gota a
gota a una solución de un compuesto de fórmula (XVII) en un
disolvente adecuado, tal como ácido acético seguido de agitación a
temperatura ambiente durante hasta 1 hora. La mezcla de reacción se
vierte en agua y se extrae con un disolvente orgánico inmiscible en
agua tal como diclorometano. Al extracto orgánico se le añade
hidróxido de amonio acuoso y se agita durante una noche para dar
compuestos de fórmula (I). Generalmente, los aminobencenos están
disponibles de fuentes comerciales. Otros pueden prepararse por
procedimientos bibliográficos convencionales. Por ejemplo, (XX) se
prepara fácilmente a partir de (XIX) por cloración usando
N-clorosuccinimida en acetonitrilo.
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Como alternativa, los compuestos de fórmula
(XVII) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (XXI) en
la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y L son como se
definen para la fórmula (XVII), por ejemplo, por tratamiento de un
compuesto de fórmula (XXI) con una fuente de iones cianuro.
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Los compuestos de la fórmula (XXI) pueden
obtenerse por reducción y después deshidratación de un compuesto de
fórmula (XXIII).
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Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden
prepararse, por ejemplo, por condensación de un cianoalcanoato de
alquilo, por ejemplo cianoacetato de metilo, con un cloruro de ácido
en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de un
ácido de Lewis, tal como cloruro de magnesio y una base media, tal
como trietilamina, a temperatura reducida.
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Como alternativa, los compuestos de fórmula
(XXI) pueden obtenerse por condensación de Knoevenagel de un
aldehído adecuado, tal como (XXII) o cetona con un alcanoato de
alquilo tal como cianoacetato de metilo. Los compuestos de fórmula
(XXII) en la que R^{2} = COOalquilo pueden prepararse por
reducción selectiva de los ésteres de malonilo (XXIV)
Los compuestos de fórmula (XXV) en la que L =
CO_{2}alquilo C_{1} a C_{6} se sintetizan mediante la lenta
adición de glicolonitrilo opcionalmente a temperaturas reducidas a
un cianoacetato de alquilo C_{1} a C_{6}, en un disolvente
aprótico tal como dimetilformamida, seguido de la adición de una
base tal como carbonato potásico.
Además, también se incluyen dentro del alcance
de la presente invención variaciones de la reacción de
Japp-Klingemann, que utilizan condiciones
convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, para
producir compuestos de fórmula (I) y sus precursores. Por ejemplo,
el acoplamiento de una especie de arildiazonio con precursores de
fórmula (XXVI):
en presencia de una base adecuada,
puede ser útil para obtener compuestos en los que R^{9} es OH.
Después, estos compuestos pueden experimentar procedimientos
convencionales de alquilación, acilación, carbamoilación,
sulfonilación y otros para producir, por ejemplo, los derivados de
alcoxi
correspondientes.
Como alternativa, pueden prepararse
arilpirazoles por la reacción de derivados de fenilhidrazina
opcionalmente sustituidos con compuestos de fórmula (XXVII) o
(XXVIII):
en las que R^{17} es alquilo
inferior o
cicloalquilo.
En otro aspecto, la invención proporciona
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) a
partir de compuestos alternativos de fórmula (I) a través de
interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, la
saponificación de un compuesto de (I) en la que R^{2} es un éster
metílico para dar el ácido puede realizarse usando condiciones de
hidrólisis de éster convencionales. Un procedimiento particularmente
útil implica añadir tetrahidrofurano, agua e hidróxido de litio y
agitar a temperatura ambiente durante 1 a 60 h o por adición de
piridina y yoduro de litio y calentamiento a temperaturas elevadas
durante un periodo de tiempo prolongado. Este ácido puede hacerse
reaccionar adicionalmente con compuestos de amina secundaria,
terciaria o cíclica o hidróxido de amonio o amoniaco en presencia de
una base adecuada tal como trietilamina y un agente de activación,
tal como cloroformiato de etilo, en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano para dar el derivado de amida. Por ejemplo, a un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es CO_{2}H en
tetrahidrofurano y trietilamina, enfriado a 0ºC, se le pueden añadir
cloroformiato de etilo, ciclopropilmetilamina y tetrahidrofurano y
se deja calentar a temperatura ambiente para dar un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{2} es ciclopropanocarboxamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2}
es un ácido carboxílico, pueden reducirse por procedimientos
bibliográficos convencionales, tales como borohidruro sódico, para
dar el alcohol correspondiente.
Además, los compuestos de fórmula (I), en la que
R^{2} es un ácido carboxílico, pueden redisponerse en condiciones
de Curtius convencionales para dar carbamatos que después de la
desprotección dan compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es
NH_{2}.
Usando condiciones de reacción convencionales,
los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} es un alquil
éster, pueden convertirse en amidas, en las que R^{2} es
CONH_{2}. Por ejemplo, se añade trimetil aluminio en hexano a
cloruro de amonio en un disolvente adecuado, típicamente tolueno, a
0ºC, opcionalmente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar
durante 1-2 h a temperatura ambiente, se añade una
solución de un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es
COOalquilo, en un disolvente adecuado. La conversión en la amida se
realiza por agitación a temperatura elevada, típicamente a 50ºC
durante 15-80 horas. De forma análoga, pueden
realizarse transesterificaciones por reacción con un alcohol
sustituido e hidroxilamidas (R^{2} es CONHOH) preparadas por
reacción con hidroxilamina. Pueden prepararse de forma similar
acilhidrazonas y bis-acilhidrazonas usando
condiciones bibliográficas: estas bis-acilhidrazonas
pueden convertirse en 1,2,4-oxadiazoles por reacción
con oxicloruro de fósforo en un disolvente adecuado. Las
acilhidrazonas pueden convertirse en
1,2,4-oxadiazoles por calentamiento a reflujo con
ortoformiato de trietilo en presencia de un catalizador ácido,
típicamente ácido p-toluenosulfónico. Estos
1,2,4-oxadiazoles pueden hidrolizarse de nuevo para
dar las acilhidrazonas por calentamiento a reflujo en un disolvente
adecuado, tal como mezclas de metanol:dioxano, en presencia de un
ácido, tal como ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
es una amida pueden experimentar reacciones de alquilación
convencionales con compuestos de fórmula R^{1}-Y,
en la que Y es un grupo saliente adecuado, para dar la amida
sustituida. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es una
amida puede experimentar una interconversión de grupo funcional por
calentamiento a reflujo con reactivo de Lawesson durante varias
horas en un disolvente adecuado, típicamente tetrahidrofurano, para
producir la tioamida, o puede deshidratarse por reacción con
anhídrido trifluoroacético y 1,4-dioxano en piridina
a 0ºC durante varias horas para dar el nitrilo, en el que R^{2}
es CN.
En particular, un compuesto de fórmula (XXIX),
en la que R^{1}-R^{8} y X son como se han
definido para la fórmula (I), puede ciclarse para dar (XXX)
mediante la adición catalizada con ácido de un aldehído para dar el
intermedio de imina seguido de reducción in situ usando un
agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
es aminometilo pueden obtenerse por formación del intermedio
tioalquilado formado por tratamiento de (I) en la que R^{2} es una
tioamida, con un agente de alquilación tal como tetrafluoroborato
de trietiloxonio, en un disolvente adecuado, típicamente
diclorometano, a 0ºC y después dejándose en agitación a temperatura
ambiente durante un periodo de tiempo prolongado, seguido de
reducción con borohidruro sódico a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
es tioamida pueden hacerse reaccionar con halocetonas o
haloaldehídos para dar (I) en la que R^{2} es tiazol sustituido.
De forma análoga, reacción con acilhidrazidas para dar compuestos
de fórmula (I) en la que R^{2} es triazol sustituido.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
es aminometilo pueden tratarse adicionalmente con un anhídrido
ácido, en un disolvente adecuado, típicamente diclorometano y una
base suave tal como trietilamina y agitación a temperatura ambiente
durante un periodo de tiempo prolongado, típicamente 60 h, para dar
la amida correspondiente.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{2} es aminometilo pueden estar monosulfonados o disulfonados
con haluros de alquil o aril sulfonilo en condiciones convencionales
bien conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
es halo pueden experimentar reacciones de sustitución nucleófila
convencionales por calentamiento a reflujo con un catalizador de
ácido adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico y
un alquiltiol o alcohol durante un periodo de tiempo prolongado,
típicamente de 18 horas a varios días, para producir el éter o
tioéter correspondiente, respectivamente. Los compuestos de fórmula
(I) en la que R^{2} es S-alquilo pueden oxidarse
para dar las sulfinas o sulfonas correspondientes usando agentes de
oxidación convencionales, tales como ácido
m-cloroperoxibenzoico o los que se describen en
"Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and
Reducing Agents" editado por S.D. Burke y R.L. Danheiser
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
es formilo pueden experimentar procedimientos bibliográficos
convencionales para la transformación de aldehídos. Por ejemplo,
reacción con (trifluorometil)trimetilsilano en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de fluoruro de
tetrabutilamonio da intermedios de fórmula (XXXI). Esos intermedios
pueden desililarse usando fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano para dar alcoholes secundarios de fórmula
(XXXII)
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
contiene un alcohol secundario pueden oxidarse, por ejemplo, por
agitación con peryodinano de Dess Martin a temperatura ambiente
durante 30 minutos en un disolvente adecuado, típicamente
diclorometano, para producir la cetona correspondiente. Los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} contiene un alcohol
primario pueden oxidarse, por ejemplo, por agitación con peryodinano
de Dess Martin a temperatura ambiente durante 30 minutos en un
disolvente adecuado, típicamente diclorometano, para producir el
aldehído correspondiente, por ejemplo, R^{2} = hidroximetilo puede
convertirse fácilmente en R^{2} = formilo. Los compuestos de
fórmula (I), en la que R^{2} = hidroximetilo, pueden prepararse
por reducción de los ácidos de fórmula (I), en la que R^{2} =
-COOH. El ácido puede activarse por reacción con cloroformiato de
etilo en presencia de una base, tal como trietilamina en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano; y la reducción
posterior puede realizarse usando, por ejemplo, borohidruro
sódico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
es NH_{2} pueden usarse para sintetizar iminas haciendo
reaccionar la funcionalidad amino de fórmula (I) con aldehídos y un
catalizador de ácido apropiado, típicamente ácido
p-toluenosulfónico a temperatura ambiente, durante
un periodo de tiempo prolongado, típicamente 16 h o con aldehídos
en presencia de un agente reductor moderado tal como
triacetoxiborohidruro sódico y una base suave para formar aminas
secundarias. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{9} es NH_{2} experimenta reacción con isonicotinaldehído y
una base suave para dar la funcionalidad de imina correspondiente
que puede reducirse adicionalmente por reacción con un agente
reductor adecuado tal como borohidruro sódico para dar la amina
secundaria. Ésta puede oxidarse adicionalmente usando procedimientos
convencionales para dar el N-óxido. De forma análoga, los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es NH_{2} pueden
hacerse reaccionar con cetonas opcionalmente sustituidas.
La N-alquilación, la
N-arilalquilación y la
N-heteroarilalquilación de compuestos de fórmula (I)
en la que R^{9} es NH_{2} también pueden realizarse por
reacción con los haluros orgánicos apropiados usando una base
fuerte, tal como hidruro sódico en un disolvente aprótico adecuado,
por ejemplo N-metilpirrolidona. Las reacciones se
agitan a temperatura ambiente durante 10-25 horas,
típicamente durante una noche. Los expertos en la materia
reconocerán que usando una secuencia adecuada de procedimientos
sintéticos pueden obtenerse tanto productos
mono-N-sustituidos como
di-N-sustituidos. Los haluros de
alquilo más reactivos necesitan condiciones de reacción menos
severas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{9} es NH_{2} reaccionarán con bromoacetato de
terc-butilo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo
en presencia de una base débil, típicamente carbonato potásico a
temperaturas elevadas, típicamente a 55ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
es NH_{2} pueden carbamoilarse por agitación con fosgeno en un
disolvente adecuado, típicamente diclorometano, en presencia de una
base, tal como piridina, a 0ºC, seguido de reacción con un alcohol
primario, secundario o terciario a temperatura ambiente durante
10-30 horas, típicamente durante una noche. Los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es NH_{2} también
pueden carbamoilarse por reacción con cloroformiatos usando
condiciones bibliográficas convencionales.
La aminación reductora de compuestos en los que
R^{9} = NH_{2} también puede conseguirse con aldehídos
protegidos, tales como (XXXIII)
El grupo protector de t-BOC
puede retirarse usando procedimientos convencionales tales como
agitación con ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal
como diclorometano durante varias horas, normalmente 2 horas, a
temperaturas ambientales, produciendo compuestos de fórmula
(XXXIV)
La amina primaria en los compuestos de fórmula
(XXXIV) puede alquilarse, acilarse y sulfonilarse usando
procedimientos bibliográficos clásicos. Son procedimientos típicos
de sulfonilación reacción con un cloruro de sulfonilo en un
disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una
base, tal como trietilamina.
La aminación reductora de compuestos en los que
R^{9} = NH_{2} también puede conseguirse con aldehídos
protegidos, tales como (XXXV). El grupo protector de
t-BOC puede retirarse usando ácido trifluoroacético
en diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
es NH_{2} pueden experimentar reacción con ortoformiato de
trietilo en condiciones ácidas, por calentamiento a temperaturas
elevadas, típicamente a 60ºC, durante varias horas, típicamente de
2 a 4 horas, para dar (I) en la que R^{9} es -N=CHOC_{2}H_{5}.
Esto puede, a su vez, reducirse adicionalmente con un agente
reductor adecuado, tal como borohidruro sódico, para dar un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{9} es -NHCH_{3}. Los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es NH_{2} pueden
funcionalizarse de una manera similar.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{9} es
H puede prepararse por diazotización de un compuesto de fórmula (I)
en la que R^{9} es NH_{2} por una diversidad de procedimientos
de diazotización convencionales.
De una manera similar, los compuestos de fórmula
(I) en la que R^{9} es -S-alquilo pueden formarse
por acoplamiento del especies de diazonio formadas a partir de un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{9} es NH_{2} y un
nucleófilo apropiado tal como (alquilS)_{2}. Además, los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es
S-alquilo pueden oxidarse, usando agentes de
oxidación convencionales, tales como peróxido de hidrógeno, para
dar las sulfinas y sulfonas correspondientes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
es NH_{2} pueden convertirse para dar un compuesto de fórmula (I)
en la que R^{9} es halo, utilizando condiciones de reacción de
Sandmeyer convencionales. Estos compuestos de halo pueden usarse en
procedimientos de acoplamiento organometálico convencionales, por
ejemplo en la preparación de un compuesto de fórmula (1) en la que
R^{9} = -CF_{3}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
es CH_{2}Y o N-alquil-Y, donde Y
es un grupo saliente adecuado tal como halo, pueden experimentar,
en presencia de una base adecuada, una gran diversidad de reacciones
de sustitución nucleófila bien conocidas por los expertos en la
materia. Son ejemplos de estos nucleófilos ion cianuro, alcoholes,
fenoles, tioles, aminas primarias y secundarias y heterociclos tales
como 1,2,4-triazol. Un grupo saliente típico es el
grupo mesilo; y estos compuestos se preparan a partir de compuestos
en los que Y = OH por reacción con cloruro de metanosulfonilo en
acetonitrilo en presencia de trietilamina.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{9} es -NH_{2} o aminoalquilo pueden estar monosulfatados o
disulfatados con haluros de alquil o aril sulfonilo en condiciones
convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, para
dar las sulfonamidas correspondientes.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{9} es -NH_{2} o aminoalquilo pueden acilarse en condiciones
convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. Las
amidas resultantes pueden reducirse para dar aminas por reacción
con pentacloruro de fósforo en tolueno a la temperatura de reflujo,
refrigeración a temperatura ambiente y vertido en borohidruro
sódico en un disolvente hidroxílico polar, tal como metanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
es -NH_{2} también pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I) en la que R^{9} es -CH_{3} o -CHF_{2} como se muestra en
el Esquema 3 a continuación. En primer lugar, los compuestos
(XXXVI) pueden convertirse en (XXXVII) por arilación radical de
acrilato de metilo con las sales de diazonio correspondientes. Los
compuestos de fórmula (XXXVII) pueden deshidrobromarse usando
condiciones convencionales con agitación con una base, tal como DBU,
durante varias horas, para dar las enonas, (XXXVIII). La conversión
de (XXXVIII) en (XXXIX) puede conseguirse mediante formación del
diol, utilizando OsO_{4}, seguido de escisión oxidativa, usando
un agente de oxidación tal como peryodato sódico, para generar el
aldehído. Los aldehídos de fórmula (XXXIX) pueden reducirse para dar
alcoholes de fórmula (XL) por agitación con un agente reductor,
típicamente borohidruro sódico, o hacerse reaccionar adicionalmente
con un reactivo de halogenación tal como trifluoruro de
dietilaminoazufre para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{9} es difluorometilo. La reacción de (XL) con cloruro de
tionilo y el calentamiento a reflujo durante varias horas da el
derivado de cloro intermedio a partir de compuestos de fórmula (XLI)
que puede obtenerse después por reducción, por ejemplo usando cinc
Rieke.
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Esquema
3
Los compuestos de fórmula (XXXIX) y (XL) pueden
usarse para preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
incluye una gran diversidad de sustituyentes unidos a carbono.
Además, en (XL), la activación del hidroxilo, tal como por
mesilación o tosilación, da un intermedio que experimenta una gran
diversidad de reacciones de sustitución nucleófila. Los compuestos
de fórmula (XL) también pueden acilarse y alquilarse usando
procedimientos bibliográficos convencionales. Por ejemplo por
reacción con un haluro de alquilo, tal como yodometano, en un
disolvente adecuado, típicamente acetonitrilo, en presencia de una
base, tal como carbonato potásico a temperatura ambiente durante
varios días, típicamente 5 días. El aldehído (XXXIX) puede
convertirse fácilmente en el ácido, nitrilo, ésteres, amidas y
tioamidas en condiciones convencionales bien conocidas por los
expertos en la materia. La olefinación de Wittig convencional del
aldehído (XXXIX) puede seguirse de procedimientos de
ciclopropanación rutinarios para dar compuestos en los que R^{9}
es ciclopropilo sustituido. Por ejemplo, la metilenación puede
conseguirse usando la reacción de Wittig, usando un reactivo de
Peterson, usando un reactivo de Tebbe o usando el procedimiento de
Lombardt. Una reacción de Wittig típica implica añadir
n-butil litio en hexano a una solución de bromuro
de metiltrifenilfosfonio en tetrahidrofurano a 0ºC seguido de la
adición de una solución de un aldehído de fórmula (XXIX) en
tetrahidrofurano, dando compuestos de fórmula (I) en la que R^{9}
= vinilo. Puede usarse adición organometálica al aldehído, (XXXIX),
seguido de oxidación del alcohol secundario, y después olefinación
de Wittig y ciclopropanación para preparar compuestos de fórmula
(XLII), por ejemplo, donde en la que R^{12} = -CF_{3}.
Como alternativa, la adición organometálica al
aldehído, (XXXIX), seguido de eliminación del grupo hidroxilo
usando procedimientos convencionales tales como reacción con
SOCl_{2} en presencia de un catalizador de cinc, puede ser un
medio para generar compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
arilalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido o
heteroarilalquilo. Los compuestos de fórmula (XXXIX) también pueden
experimentar reacciones de tipo Knovenagel convencionales, seguido
de reducción e hidrólisis parcial y calentamiento a temperatura
elevada para dar el derivado de éster correspondiente que puede
derivatizarse adicionalmente. Como alternativa, la metilenación de
compuestos de fórmula (XXXIX) puede conseguirse fácilmente
utilizando reacciones convencionales conocidas tales como la
reacción de Wittig o la de
Horner-Wadsworth-Emmons. Los
compuestos resultantes de fórmula (I) en la que R^{9} es vinilo,
pueden hidroxilarse usando condiciones convencionales tales como
reacción con peróxido de hidrógeno y una base adecuada para dar
compuestos en los que R^{9} es -CH_{2}CH_{2}OH. Estos
compuestos, a su vez, pueden oxidarse para dar los aldehídos y
ácidos correspondientes, es decir, en los que R^{9} es
-CH_{2}CHO o -CH_{2}COOH. Estos aldehídos experimentan
reacciones bien conocidas por los expertos en la materia, tales
como olefinación de Wittig y aminación reductora. Los ácidos
experimentan la transposición de Curtius para dar compuestos de
fórmula (I), en la que R^{9} es -CH_{2}NH_{2}, que pueden
alquilarse, acilarse y sulfonilarse, y otros electrófilos. Además,
los compuestos en los que R^{9} es -CH_{2}CH_{2}OH pueden
activarse, por ejemplo, mediante la adición de SOCl_{2} o TsCl y
hacerse reaccionar adicionalmente con una gran diversidad de
nucleófilos tales como ^{-}CN, ^{-}SR o ^{-}OR para conseguir
el derivado alquilado correspondiente.
Como alternativa, pueden emplearse reacciones
convencionales de acoplamiento cruzado conocidas, tales como la
reacción de Heck; y pueden emplearse para generar compuestos de
fórmula (I) en la que R^{9} es vinilo sustituido a partir del
derivado de vinilo.
La oxidación de compuestos de fórmula (XXXIX)
usando condiciones de reacción convencionales seguido de
derivatización adicional del ácido formado puede ser un medio para
obtener compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es un resto
heterocíclico. Por ejemplo, el producto oxidado puede experimentar
reacción con acil hidrazidas sustituidas para dar oxadiazoles. Los
expertos en la materia reconocerán que pueden sintetizarse una gran
diversidad de heterociclos opcionalmente sustituidos a partir de
los aldehídos (XXXIX) o los ácidos correspondientes. Estos ácidos
también pueden derivatizarse usando procedimientos bibliográficos
convencionales.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{8} es
-C(O)SCH_{3} puede prepararse a partir de (I)
R^{8} = -CN mediante la adición catalizada con ácido de
metanotiol por calentamiento a presión a temperaturas elevadas,
típicamente a 80ºC, durante varias horas, típicamente 16. Los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{8} es -CN pueden
experimentar reacciones de nitrilos que están registradas en los
libros de texto de química orgánica y en la bibliografía
precedente.
También se apreciará por las personas expertas
en al materia que, dentro de algunos de los procedimientos
descritos, el orden de las etapas sintéticas empleadas puede
variarse y dependerá entre otros de factores tales como la
naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato
particular, la disponibilidad de los intermedios clave y la
estrategia del grupo protector (si lo hay) que se adopte.
Claramente, estos factores también afectarán a la elección del
reactivo para su uso en dichas etapas sintésticas.
La persona experta apreciará que los compuestos
de la invención pueden prepararse por procedimientos distintos a
los descritos en el presente documento, por adaptación de los
procedimientos descritos en el presente documento y/o adaptación de
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica
descrita en el presente documento, o usando libros de texto
habituales tales como "Comprehensive Organic Transformations - A
Guide to Functional Group Transformations", RC Larock,
Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores).
Debe apreciarse que los procedimientos de
transformación sintética mencionados en el presente documento son
únicamente ejemplares y pueden realizarse en diversas secuencias
diferentes con el fin de que puedan reunirse de forma eficaz los
compuestos deseados. El químico experto empleará su juicio y
experiencia en relación con la secuencia más eficaz de reacciones
para la síntesis de un compuesto diana dado.
La presente invención también se refiere a
intermedios de la siguiente fórmula (L):
en la
que:
R^{1}-R^{8}, X, R^{c},
R^{d}, n, R^{11} y het son todos como se han definido para la
fórmula (I) anterior; o una farmacéuticamente aceptable sal o un
profármaco de los mismos. Con respecto a la fórmula (L),
adecuadamente R^{c} = R^{d} = metilo.
La presente invención también se refiere a
intermedios adicionales de fórmula (LI)
en la
que:
R^{1}-R^{3}, X, n, R^{11}
y het son todos como se han definido para la fórmula (LI) anterior;
en la que R^{50} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alcanoílo C_{1-6}, C(O)Oalquilo
C_{1-6}, het, fenilo y
S(O)_{n}R^{11}; o una sal farmacéutica o un
profármaco de los mismos. Con respecto a la fórmula (IZ),
adecuadamente R^{50} es metilo.
Se entenderá que a lo largo de la solicitud
todas las referencias a la fórmula (I) se aplican igualmente a
compuestos de la fórmulas (L) y (LI). Además, se entenderá que todos
los grupos adecuados y preferencias aplicadas a
R^{1}-R^{3}, X, R^{c}, R^{d}, n, R^{11} y
het anteriormente para la fórmula (I) se aplican igualmente a
compuestos de la fórmulas (L) y (LI).
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede
adaptarse para administración oral, parenteral o tópica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la dosificación de compuestos de la presente invención y
procedimientos para su preparación serán muy evidentes para los
expertos en la materia. Estas composiciones y procedimientos para
su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company,
1995).
Los compuestos pueden administrarse en solitario
o en una formulación apropiada para el uso específico previsto, la
especie particular de mamífero huésped que se trate y el parásito
implicado o según sea apropiado para la plaga agrícola que se esté
tratando y el cultivo designado para su tratamiento. En general, se
administrarán como una formulación en asociación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en el presente documento para describir
cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la
invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de
factores tales como el modo de administración particular, el efecto
del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza
de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la invención destinados a uso
farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o
amorfos, por ejemplo, dispersiones secadas por pulverización o según
se producen por extrusión por fusión o nanomolienda. Pueden
obtenerse, por ejemplo, como pastillas sólidas, polvos o películas
(por ejemplo, películas de disolución rápida o mucoadhesivas) por
procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por
congelación o secado por pulverización o secado por evaporación.
Puede usarse para este fin el secado por microondas o
radiofrecuencia.
Los procedimientos por los que pueden
administrarse los compuestos incluyen la administración oral
mediante cápsulas, bolos, comprimidos, polvos, grageas,
masticables, multi- y nanopartículas, geles, solución sólida,
películas, pulverizaciones o formulación líquida. Las formas
líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, pociones y
elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en
cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por
ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol,
metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes
emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse
formulaciones líquidas mediante la reconstitución de un sólido, por
ejemplo, a partir de un sello. Comúnmente se preparan pociones
orales por disolución o suspensión del ingrediente activo en un
medio adecuado.
Por lo tanto, pueden prepararse composiciones
útiles para administración oral por mezcla del ingrediente activo
con un diluyente finamente dividido y/o agente disgregante y/o
aglutinante y/o lubricante, etc. adecuado. Otros ingredientes
posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporíferos,
conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Para formas farmacéuticas orales, dependiendo de
la dosis, el fármaco puede componer del 1% en peso al 80% en peso
de la forma farmacéutica, más típicamente del 5% en peso al 60% en
peso de la forma farmacéutica. Los ejemplos de disgregantes
adecuados para su uso en el presente documento incluyen almidón
glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa
cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo
inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En
general, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso,
preferentemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma
farmacéutica.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir
cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los ejemplos
de aglutinantes adecuados para su uso en el presente documento
incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares,
polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado,
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de
diluyentes incluyen lactosa (monohidrato, monohidrato secada por
pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato
cálcico dibásico dihidrato.
Las formulaciones orales también pueden
comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril
sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de
silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos
pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido y
los emolientes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del
comprimido.
Los lubricantes incluyen estearato de magnesio,
estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y
mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los
lubricantes comprenden generalmente del 0,25% en peso al 10% en
peso, preferentemente del 0,5% en peso al 3% en peso del
comprimido.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en
peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
La formulación de comprimidos se analiza en
"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H.
Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN
0-8247-6918-X).
Los compuestos pueden administrarse por vía
tópica en la piel, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Los
compuestos también pueden administrarse por medio de la mucosa o
membranas mucosas. Las formulaciones típicas para este fin incluyen
las de aplicación por vertido, aplicación puntual, baño,
pulverización, mousse, champú, formulación en polvo, geles,
hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso
externo, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas,
implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También
pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol,
agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina,
polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores
de la penetración -véase, por ejemplo, J. Pharm Sci, 88 (10),
955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Pueden prepararse formulaciones para aplicación por vertido o
aplicación puntual por disolución del ingrediente activo en un
vehículo excipiente líquido aceptable tal como butil digol, parafina
líquida o un éster no volátil, opcionalmente con adición de un
componente volátil tal como
propan-2-ol. Como alternativa,
pueden prepararse formulaciones para aplicación por vertido,
aplicación puntual o para pulverización por encapsulación, para
dejar un resto de agente activo en la superficie del animal.
Pueden prepararse formulaciones inyectables en
forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias,
por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución
sea isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos aceptables
incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos
tales como triacetina, ésteres tales como benzoato de bencilo,
miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de
propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como
pirrolidin-2-ona y glicerol formal.
Las formulaciones se preparan por disolución o suspensión del
ingrediente activo en el vehículo líquido de modo que la formulación
final contenga del 0,01 al 10% en peso del ingrediente activo.
Estas formulaciones pueden ser autoconservantes, autoesterilizantes
o pueden ser formulaciones no estériles a las que pueden añadirse
opcionalmente conservantes.
De forma igualmente conveniente los compuestos
pueden administrarse por vía parenteral, o por inyección
directamente en el torrente sanguíneo, músculo o en un órgano
interno. Las vías adecuadas para administración parenteral incluyen
las vías intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal,
intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para
administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo
microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las
formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que
pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y
agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero para
algunas aplicaciones pueden formularse más convenientemente como
una solución no acuosa estéril o como una forma seca en polvo que se
usará junto con un vehículo adecuado, tal como agua apirógena
estéril. La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
efectuarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los expertos en la materia. La solubilidad de los
compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones
parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de
formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes
potenciadores de la solubilidad.
Dichas formulaciones se preparan de una forma
convencional de acuerdo con la práctica médica o veterinaria
convencional.
Estas formulaciones variarán con respecto al
peso de compuesto activo contenido en las mismas dependiendo de la
especie de animal huésped a tratar, de la gravedad y tipo de
infección y del peso corporal del huésped. Para la administración
parenteral, tópica y oral son intervalos de dosis típicos del
ingrediente activo de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del
animal. Preferentemente, el intervalo es de 0,1 a 10 mg por kg.
Las formulaciones pueden ser inmediatas o estar
diseñadas para tener un perfil de liberación controlada o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen las
formulaciones que tienen una liberación retardada, sostenida,
pulsada, dirigida o programada. Se describen formulaciones de
liberación modificada adecuadas para los fines de la invención en
la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Se encontrarán detalles
de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones
de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Verma y
col., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2),
1-14 (2001). El uso de goma masticable para
conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO
00/35298. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden
formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para su
administración como una formulación de liberación prolongada
implantada que proporcione una liberación modificada del compuesto
activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis
recubiertas de fármaco y microesferas de PGLA.
Como alternativa, los compuestos pueden
administrarse a un animal no humano con el pienso, y para este fin
puede prepararse un aditivo de pienso concentrado o premezcla para
mezclar con el pienso animal normal.
Todas las dispersiones acuosas, emulsiones o
mezclas de pulverización de la presente invención pueden aplicarse,
por ejemplo, a cultivos por cualquier medio adecuado, principalmente
por pulverización, en cantidades que son generalmente del orden de
aproximadamente 100 a aproximadamente 1.200 litros de mezcla de
pulverización por hectárea, pero que pueden ser superiores o
inferiores (por ejemplo, volumen reducido o ultrarreducido)
dependiendo de la necesidad o de la técnica de aplicación. Los
compuestos o composiciones de acuerdo con la invención se aplican
convenientemente a la vegetación y, en particular, a raíces u hojas
que tienen plagas que eliminar. Otro procedimiento de aplicación de
los compuestos o composiciones de acuerdo con la invención es por
quimigación, es decir, la adición de una formulación que contiene el
ingrediente activo al agua de riego. Este riego puede ser riego por
aspersión para pesticidas foliares o puede ser riego a nivel del
suelo o riego subterráneo para pesticidas del suelo o
sistémicos.
Se preparan suspensiones concentradas, que
pueden aplicarse por pulverización, para producir un producto
líquido estable que no sedimente (molienda fina) y que
habitualmente contiene de aproximadamente el 10 a aproximadamente
el 75% en peso de ingrediente activo, de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 30% de agentes tensioactivos, de aproximadamente
el 0,1 a aproximadamente el 10% de agente tixotrópicos, de
aproximadamente el 0 a aproximadamente el 30% de aditivos
adecuados, tales como agentes antiespumantes, inhibidores de la
corrosión, estabilizantes, agentes de penetración, adhesivos y,
como vehículo, agua o un líquido orgánico en el que el ingrediente
activo es poco soluble o insoluble. Algunos sólidos orgánicos o
sales inorgánicas pueden disolverse en el vehículo para contribuir
a evitar la sedimentación o como anticongelantes para el agua.
Los polvos humectables (o polvos para
pulverización) se preparan habitualmente de modo que contengan de
aproximadamente el 10 a aproximadamente el 80% en peso de
ingrediente activo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el
90% de un vehículo sólido, de aproximadamente el 0 a aproximadamente
el 5% de un agente humectante, de aproximadamente el 3 a
aproximadamente el 10% de un agente de dispersión y, cuando sea
necesario, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 80% de uno
o más estabilizantes y/u otros aditivos, tales como agentes de
penetración, adhesivos, agentes antiaglutinación, colorantes o
similares. Para obtener estos polvos humectables, el ingrediente o
ingredientes activos se mezclan minuciosamente en una mezcladora
adecuada con sustancias adicionales que pueden impregnarse sobre la
carga porosa y se muelen usando un molino u otra amoladora adecuada.
Esto produce polvos humectables, cuya humectabilidad y capacidad de
suspensión son ventajosas. Pueden suspenderse en agua para dar
cualquier concentración deseada y esta suspensión puede emplearse
muy ventajosamente en particular para su aplicación al follaje
vegetal.
Los "gránulos dispersables en agua (WG)"
(gránulos que pueden dispersarse fácilmente en agua) tienen
composiciones que son sustancialmente parecidas a las de los polvos
humectables. Pueden prepararse por granulación de formulaciones
descritas para los polvos humectables, por una vía en húmedo
(poniendo en contacto el ingrediente activo finamente dividido con
la carga inerte y un poco de agua, por ejemplo del 1 al 20% en peso,
o con una solución acuosa de un agente dispersante o aglutinante,
seguido de secado y tamización) o por una vía en seco (compactación
seguida de molienda y tamización).
Las cantidades y concentraciones de las
composiciones formuladas pueden variar de acuerdo con el
procedimiento de aplicación o la naturaleza de las composiciones o
el uso de las mismas. Hablando en general, las composiciones para
su aplicación para controlar plagas de artrópodos, nematodos de
plantas, helmintos o protozoos contienen habitualmente de
aproximadamente el 0,00001% a aproximadamente el 95%, más
particularmente de aproximadamente el 0,0005% a aproximadamente el
50% en peso de uno o más compuestos de fórmula (I) o sales
pesticidamente aceptables de los mismos, o de ingredientes activos
totales (es decir, el compuesto de fórmula (I) o una sal
pesticidamente aceptable del mismo junto con: otras sustancias
tóxicas para artrópodos o nematodos de plantas, antihelmínticos,
anticoccidiales, sinérgicos, oligoelementos o estabilizantes). Las
composiciones reales empleadas y su tasa de aplicación se
seleccionarán para conseguir el efecto o efectos deseados por el
agricultor, productor de ganado, médico o veterinario, operario de
control de plagas u otra persona experta en la materia.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y
derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen
polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de
administración mencionados anteriormente.
Se encuentra que son útiles en general los
complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo,
para la mayoría de formas farmacéuticas y vías de administración.
Pueden usarse complejos tanto de inclusión como no de inclusión.
Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco,
la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir,
como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente
usadas para estos fines son alfa-, beta- y
gamma-ciclodextrinas, pudiendo encontrarse ejemplos
de las mismas en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO
91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en solitario o en combinación con otro o más
compuestos de la invención o en combinación con otro o más fármacos
(o como cualquier combinación de los mismos). Por ejemplo, los
compuestos de la invención también pueden mezclarse con uno o más
compuestos biológicamente activos o agentes que incluyen
insecticidas, acaricidas, antihelmínticos, fungicidas, nematicidas,
antiprotozoarios, bactericidas, reguladores del crecimiento,
vacunas (incluyendo vacunas vivas, atenuadas o muertas), bacterias,
virus u hongos entomopatógenos, para formar un pesticida
multicomponente que proporcione un espectro aún más amplio de
utilidad farmacéutica, veterinaria o agrícola. Por lo tanto, la
presente invención también se refiere a una composición que
comprende una cantidad biológicamente eficaz de compuestos de la
invención y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente
biológicamente activo adicional y puede comprender además uno o más
de un tensioactivo, un diluyente sólido o un diluyente líquido. Los
compuestos activos adicionales específicos incluyen los descritos
en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 2005/090313, en las
páginas 39 a 44.
Puesto que puede ser deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de
tratar una enfermedad o afección particular, se incluye en el
alcance de la presente invención que dos o más composiciones
farmacéuticas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de
acuerdo con la invención, pueden combinarse convenientemente en
forma de un kit adecuado para la coadministración de las
composiciones.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas
separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con la invención y medios para conservar por
separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco
dividido o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de
dicho kit es el paquete tipo blíster común para el envasado de
comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar formas farmacéuticas diferentes, por
ejemplo, orales y parenterales, para administrar las distintas
composiciones a diferentes intervalos de dosificación o para
valorar las distintas composiciones entre sí. Para contribuir a la
conformidad, el kit comprende típicamente instrucciones para su
administración y puede proporcionarse con un denominado
recordatorio.
Los compuestos de la invención, es decir, los de
fórmula (I), poseen actividad parasiticida en seres humanos,
animales, insectos y plantas. Son particularmente útiles en el
tratamiento de ectoparásitos.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad,
o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los
anteriores, para uso como un medicamento.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infestación parasitaria.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "duración de acción prolongada" deberá entenderse que
se refiere a compuestos que tienen una duración de acción de 14
días o más, más preferentemente de 21 días o más y más
preferentemente de 28 días o más.
En una realización la presente invención es útil
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infestación parasitaria en seres humanos.
En una realización la presente invención es útil
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infestación parasitaria en animales.
En una realización la presente invención es útil
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infestación parasitaria en plantas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para el control de plagas
de artrópodos, nematodos de plantas o helmintos en una
localización, que comprende el tratamiento de la localización (por
ejemplo, por aplicación o administración) con una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula general (I) o una sal pesticidamente
aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para el control o la
erradicación de una infestación parasitaria del entorno, por
ejemplo, las zonas en las que vive o duerme un animal,
particularmente un animal de compañía, que comprende tratar a dicho
animal con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición
farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores.
Para evitar dudas, las referencias en el
presente documento al término "tratamiento", como se usa en el
presente documento, incluyen referencias a un tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico, las referencias al término "control"
(de parásitos y/o plagas, etc.) incluyen destruir, repeler, expeler,
incapacitar, disuadir, eliminar, aliviar, minimizar y
erradicar.
Los compuestos de la invención tienen utilidad
en el control de plagas de artrópodos. Pueden tener actividad
contra cepas resistentes para las que no puede conseguirse un
control mediante parasiticidas conocidos o combinaciones de los
mismos. En particular, pueden usarse en los campos de la medicina
veterinaria, la cría de ganado y el mantenimiento de la salud
pública: contra artrópodos que sean parásitos internos o externos de
seres humanos y animales, incluyendo mamíferos, aves de corral y
peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen animales domésticos tales
como perros, gatos, ganado bovino, ovejas, cabras, equinos y suidos.
Los ejemplos de artrópodos incluyen Acarina, incluyendo garrapatas
(por ejemplo, Ixodes spp., Boophilus spp., por
ejemplo, Boophilus microplus, Amblyomma spp.,
Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., por ejemplo,
Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp.,
Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por ejemplo,
Omithodorus moubata), ácaros (por ejemplo, Damalinia
spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp., por
ejemplo, Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp.,
Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula
spp.); Diptera (por ejemplo, Aedes spp., Anopheles
spp., Muscidae spp., por ejemplo, Stomoxys calcitrans
y Haematobia irritans, Hypoderma spp.,
Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por
ejemplo, Triatoma spp.); Phthiraptera (por ejemplo,
Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (por
ejemplo, Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (por ejemplo,
Periplaneta spp., Blatella spp.) e Hymenoptera (por
ejemplo, Monomorium pharaonis). Los compuestos de la
presente invención también tienen utilidad en el campo del control
de plagas de plantas, plagas que habitan en el suelo y otras plagas
ambientales. Las plagas de artrópodos adicionales específicas
incluyen las descritas en la Solicitud de Patente Internacional Nº
WO 2005/090313, particularmente en las páginas
57-63.
La presente invención es particularmente útil en
el control de plagas de artrópodos en seres humanos y animales,
particularmente mamíferos. Preferentemente, la presente invención es
útil en el control de plagas de artrópodos en animales que incluyen
ganado, tal como ganado bovino, ovejas, cabras, equinos, suidos y
animales de compañía tales como perros y gatos.
Los compuestos de la invención son de un valor
particular en el control de artrópodos que son perjudiciales para,
o que propagan o actúan como vectores de enfermedades en el hombre y
animales domésticos, por ejemplo, los mencionados anteriormente en
el presente documento, y más especialmente en el control de
garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, mosquitos pequeños y moscas
picadoras, molestas y que producen miasis. Son particularmente
útiles en el control de artrópodos que están presentes en el
interior de animales huéspedes domésticos o que se alimentan en o
sobre la piel o chupan la sangre del animal, pudiendo administrarse
para dicho fin por vía oral, parenteral, percutánea, o tópica.
Los compuestos de la invención son valiosos para
el tratamiento y control de diversas fases del ciclo biológico de
parásitos incluyendo las fases de huevo, ninfa, larva, juvenil y
adulta.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para el control de plagas
de artrópodos de plantas que comprende el tratamiento de la planta
con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o
una sal pesticidamente aceptable del mismo. Los compuestos de la
invención también tienen utilidad en el control de plagas de
artrópodos de plantas. El compuesto activo se aplica generalmente
en la localización en la que debe controlarse la infestación por
artrópodos en una cantidad de aproximadamente 0,005 kg a
aproximadamente 25 kg de compuesto activo por hectárea (ha) de
localización tratada, preferentemente de 0,02 a 2 kg/ha. En
condiciones ideales, dependiendo de la plaga a controlar, la menor
cantidad puede ofrecer una protección adecuada. Por otro lado, las
condiciones meteorológicas adversas y otros factores pueden requerir
que el ingrediente activo se use en mayores proporciones. Para la
aplicación foliar, puede usarse una cantidad de 0,01 a 1 kg/ha.
Preferentemente, la localización es la superficie vegetal o la
tierra alrededor de la planta a tratar.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la protección de la
madera que comprende el tratamiento de la madera con una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula general (I), o una sal
pesticidamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente
invención también son valiosos para la protección de la madera (en
pie, talada, transformada, almacenada o estructural) del ataque por
moscas de sierra o escarabajos o termitas. Tienen aplicaciones en
la protección de productos almacenados tales como cereales, frutas,
nueces, especias y tabaco, ya estén enteros, molidos o preparados en
productos, del ataque de polillas, escarabajos y ácaros. También se
protegen productos animales almacenados tales como pieles, pelo,
lana y plumas en forma natural o transformada (por ejemplo, como
alfombras o tejidos) del ataque de polillas y escarabajos; también
carne y pescado almacenado del ataque de escarabajos, ácaros y
moscas. Las composiciones sólidas o líquidas para su aplicación por
vía tópica a madera, productos almacenados o enseres domésticos
contienen habitualmente de aproximadamente el 0,00005% a
aproximadamente el 90%, más particularmente de aproximadamente el
0,001% a aproximadamente el 10% en peso de uno o más compuestos de
fórmula (I), o sales pesticidamente aceptables de los mismos.
Las composiciones líquidas de la presente
invención pueden usarse, además de las aplicaciones de uso agrícola
normales, por ejemplo, para tratar sustratos o sitios infestados o
con tendencia a la infestación por artrópodos (u otras plagas
controladas por compuestos de la presente invención) incluyendo
locales, áreas de almacenamiento o procesamiento exteriores o
interiores, recipientes o equipamiento o agua estancada o
corriente.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de limpieza de animales en buen estado de salud que
comprende la aplicación al animal de compuesto de fórmula (I) o una
sal veterinariamente aceptable del mismo. El propósito de dicha
limpieza es reducir o eliminar la infestación de seres humanos con
parásitos que lleve el animal y mejorar el entorno en el que viven
los seres humanos.
El ensayo de alimentación a través de membrana
de pulgas se usa para medir las actividades biológicas de los
compuestos reivindicados. El ensayo implica un ensayo in
vitro contra Ctenocephalides felis realizado de acuerdo
con el procedimiento general siguiente.
Las pulgas se crían in vitro usando
sangre de perro. Se recogen 25-30 Ctenocephalides
felis adultas (pulgas de gato) y se colocan en una cámara de
ensayo (un tubo de poliestireno de 50 ml con una malla de nylon
fina sellando el extremo). Se preparó sangre de perro tratada con
citrato por adición de solución acuosa de citrato sódico (10 ml,
20% p/v, 20 g de citrato sódico en 100 ml de agua) a sangre de perro
(250 ml). Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetilsulfóxido para dar una solución madre de trabajo de 4 mg/ml.
La solución madre (12,5 \mul) se añadió a sangre de perro tratada
con citrato (5 ml) para dar una concentración de ensayo inicial de
10 \mug/ml. Para el ensayo a 30 \mug/ml, se prepararon
soluciones madre de trabajo de12 mg/ml.
Se colocó sangre de perro tratada con citrato
que contenía el compuesto de ensayo (5 ml, 100 \mug/ml) en una
tapa de placa de petri de plástico que se mantuvo a 37ºC sobre una
almohadilla caliente. Se extendió una película de Parafilm sobre la
abertura superior para formar una membrana tirante para que las
pulgas se alimentaran a través de ella. La cámara de ensayo que
contenía las pulgas se colocó cuidadosamente sobre la membrana de
Parafilm y las pulgas comenzaron a alimentarse.
Se dejó que las pulgas se alimentaran durante 2
horas y después se retiraron las cámaras de ensayo y se almacenaron
durante una noche a temperatura ambiente.
Se observaron las pulgas y se registró el
porcentaje de pulgas muertas. Los compuestos se ensayaron
inicialmente a 100 \mug/ml, a partir de donde se realizaron
ensayos de las respuestas a las dosis pertinentes (100, 30, 10, 3,
1, 0,3, 0,1 \mug/ml) y se repitieron n = 5. Los datos se
representaron para generar los valores de DE80, DE90 y DE95.
Los compuestos de la presente invención tienen
una actividad significativamente mejor que los compuestos de la
técnica anterior. Todos los Ejemplos de la presente invención tienen
valores de DE80 para pulgas de menos de 100 \mug/ml. Los
resultados de algunos de los compuestos se presentan a
continuación.
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Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de la fórmula (I).
En los siguientes detalles experimentales, los
datos espectrales de resonancia magnética se obtuvieron usando
espectrómetros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury
400, Varian Unityplus 400, Bruker AC 300 MHz, Bruker AM 250 MHz o
Varian T60 MHz, siendo los desplazamientos químicos observados
coherentes con las estructuras propuestas. Los datos espectrales de
masas se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Masslab Navigator,
un Fisons Instrument Trio 1000 o un Hewlett Packard GCMS System
Modelo 5971. Los iones calculados y observados citados se refieren
a la composición isotópica de menor masa. HPLC significa
cromatografía líquida de alta resolución. Temperatura ambiente
significa de 20 a 25ºC.
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A una solución de la Preparación 82 (150 mg,
0,27 mmol) en dioxano (8 ml) y metanol (1 ml) se le añadió ácido
clorhídrico (al 10%, 1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 8 h. La mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno y
el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1, 2,8 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x
30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
50:50 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (75 mg).
MH^{+} experimental 496,9; esperado 497,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,36-1,43 (2H), 1,85-1,91 (2H),
2,90-2,95 (3H), 4,38-4,48 (2H),
7,89-7,92 (2H)
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A una solución del Ejemplo 61 (53 mg, 0,12 mmol)
en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadieron metanol (0,3
ml) y ácido clorhídrico (1 N, 0,3 ml). Después, la mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y al residuo se le añadieron acetato de etilo y
una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Las dos
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
(x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1
ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x
21,2 mm y 5 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto
del título (16 mg). MH^{+} experimental 404,0; esperado 404,0
^{1}H RMN (Acetona-d_{6}):
1,01-1,07 (2H), 1,46-1,52 (2H),
5,77-5,87 (2H), 6,01-6,15 (1H),
6,34-6,46 (1H), 8,02-8,06 (2H)
\newpage
De forma análoga se prepararon:
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\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 419,0; esperado 419,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,26-1,30 (2H), 1,67-1,71 (2H),
3,65-3,68 (3H), 3,70-3,83 (2H),
7,72-7,77 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 475,0; esperado 475,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,83-1,95 (3H), 2,94-3,02 (1H),
3,03-3,14 (1H), 4,21-4,51 (2H),
7,77-7,80 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 432,0; esperado 432,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,26-1,30 (2H), 1,31-1,36 (2H),
2,82-2,93 (3H), 3,19-3,32 (3H),
4,57-4,68 (2H), 7,68-7,78 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 438,8; esperado 439,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,37-1,42 (2H), 1,86-1,90 (2H),
2,91-2,94 (3H), 4,38-4,44 (2H),
7,76-7,78 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,87-1,90 (1H), 1,92-1,95 (2H),
1,97-1,99 (1H), 5,98-6,05 (2H),
7,81-7,84 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,94-2,01 (1H), 2,40-2,48 (1H),
2,87-2,94 (6H), 4,39-4,49 (2H),
7,76-7,80 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 458,0; esperado 458,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,21-1,26 (2H), 1,34-1,39 (2H),
1,77-1,84 (2H), 1,89-1,97 (2H),
3,36-3,41 (2H), 3,63-3,69 (2H),
4,55-4,64 (2H), 7,69-7,78 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 386,1; esperado 386,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,44-1,50 (2H), 1,71-1,76 (2H),
3,93-4,04 (2H), 7,74-7,77 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (d_{8}-DMSO):
1,24-1,31 (2H), 1,65-1,72 (2H),
6,53-6,62 (2H), 8,42-8,47 (2H)
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 56 (30 mg, 0,05
mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió ácido
clorhídrico (al 10%, 1 ml). Después, la mezcla de reacción se
calentó a 85ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/dimetilsulfóxido (650 \mul) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizadas (sistema Gilson,
columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 21,2 mm y 5
\mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5].
Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el
compuesto del título (7 mg).
MH^{+} experimental 476,0; esperado 476,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,17-2,31 (1H), 2,65-2,79 (1H),
7,68-7,73 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 5 (615 mg, 1,33
mmol) y trietilamina (204 \mul, 1,46 mmol). En tetrahidrofurano
(20 ml), a -10ºC, se le añadió gota a gota cloroformiato de etilo
(140 \mul, 1,46 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h,
antes de la adición de hidróxido de amonio (al 35% en agua, 737
\mul, 13,3 mmol) en tetrahidrofurano. Después, la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción se le
añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío, dando el producto en bruto. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (95 mg).
MH^{+} experimental 462,0; esperado 462,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 0,91-0,95
(2H), 1,41-1,46 (2H), 6,12-6,17
(1H), 6,18-6,22 (2H), 7,13-7,18
(1H), 8,39-8,41 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 30 (41 mg, 79
\mumol) en tetrahidrofurano (2 ml), a 0ºC, se le añadieron
trietilamina (28 \mul, 0,20 mmol) y cloroformiato de etilo (48
\mul, 87 \mumol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla
se calentó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante
1 h. Se burbujeó amoniaco anhidro a través de la mezcla durante 15
min, seguido de nitrógeno durante 3 min. La mezcla de reacción se
repartió entre ácido clorhídrico. (1 M) y acetato de etilo y la fase
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua
(0,45 ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18(2) de 150 mm x
30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
55:45 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título (21 mg).
MH^{+} experimental 518,0; esperado 518,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,78-0,86 (6H), 1,22-1,29 (2H),
1,56-1,66 (1H), 1,74-1,83 (2H),
2,86-2,92 (2H), 3,49-3,62 (1H),
5,55-5,74 (2H), 7,90-7,95 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 5 (300 mg, 0,65
mmol) en tetrahidrofurano (6 ml), a 0ºC y en una atmósfera de
nitrógeno, se le añadió trietilamina (227 \mul, 1,63 mmol),
seguido de cloroformiato de etilo (69 \mul, 0,72 mmol). Después
de agitar a 0ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se añadió isopropilamina (278 \mul, 3,25
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1,8 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título
(103 mg).
MH^{+} experimental 504,3; esperado 504,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 0,91-0,95
(2H), 0,98-1,03 (6H), 1,37-1,42
(2H), 3,77-3,86 (1H), 5,95-5,99
(1H), 6,26-6,31 (2H), 8,43-8,45
(2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 8 (150 mg, 0,30
mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), a 0ºC, se le añadió trietilamina
(165 \mul, 1,20 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (65
\mul, 0,60 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se
inactivó mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de
amonio. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de
etilo y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
ácido clorhídrico (10%) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua
(9:1, 2 ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18 de 150 mm x 30 mm y
10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a
95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron,
dando el compuesto del título (61 mg).
MH^{+} experimental 508,1; esperado 508,0
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,18-1,23 (2H), 1,54-1,60 (2H),
3,58-3,65 (2H), 4,39-4,50 (2H),
5,50-5,61 (1H), 6,30-6,50 (2H),
8,20-8,22 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 15 en bruto
(aproximadamente 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió
trietilamina (180 \mul, 1,31 mmol), seguido de cloroformiato de
etilo (75 \mul, 0,79 mmol). Después de agitar durante 30 min, se
añadió una solución en exceso de hidróxido de amonio (al 30% en
peso, 0,37 ml) y la agitación se continuó durante 1 h. Después, la
mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió
entre agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se
separó, se lavó con ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) y salmuera (10
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA
C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 40:60 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (22 mg).
MH^{+} experimental 519,3; esperado 519,0
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,15-1,20 (2H), 1,55-1,60 (2H),
3,85-3,90 (2H), 5,45-5,55 (1H),
6,40-6,55 (2H), 6,95-7,05 (1H),
8,21-8,24 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 31 (244 mg,
0,46 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), a temperatura ambiente y en
una atmósfera de nitrógeno, se le añadió trietilamina (128 \mul,
0,92 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (48 mg, 0,51 mmol) en
tetrahidrofurano (0,5 ml). Después de 30 min, se añadió gota a gota
hidróxido de amonio (0,27 ml, 2,30 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 18 h, antes de concentrarse al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (2 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Sunfire LUNA C18 de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (132 mg).
MH^{+} experimental 529,9; esperado 529,9
^{1}H RMN (Acetona-d_{6}):
2,35-2,41 (1H), 2,65-2,69 (1H),
6,23-6,33 (2H), 6,95-7,04 (1H),
7,45-7,58 (1H), 8,25-8,28 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 6 (110 mg, 0,21
mmol) en tetrahidrofurano (6 ml), a 0ºC, se le añadió trietilamina
(119 \mul, 0,85 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (41
\mul, 0,43 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, antes de la
adición de 4-aminometilpiridina (111 \mul, 1,05
mmol). Después de agitar durante 3 h más a 0ºC, la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema
Gilson, columna LUNA C18 de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:ácido trifluoroacético al 0,1% [de 55:45 a
95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron,
dando el compuesto del título (99 mg).
MH^{+} experimental 607,3; esperado 607,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,00-0,01 (2H), 0,20-0,30 (2H),
0,79-0,83 (1H), 1,02-1,11 (2H),
1,40-1,48 (2H), 2,90-2,99 (2H),
4,38-4,43 (2H), 7,58-7,62 (2H),
8,40-8,44 (2H), 8,62-8,70 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 22 en bruto
(aprox. 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), a 0ºC, se le
añadieron trietilamina (330 \mul, 2,40 mmol) y cloroformiato de
etilo (120 \mul, 1,20 mmol). Después de agitar durante 5 min, se
añadió una solución acuosa de hidróxido de amonio (18 M, 0,5 ml) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla de reacción se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido
clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió
en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Sunfire LUNA C18 de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (143 mg).
MH^{+} experimental 547,9; esperado 548,0
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
1,09-1,15 (8H), 1,55-1,60 (2H),
4,70-4,80 (1H), 8,19-8,21 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 24 (103 mg,
0,19 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió trietilamina (28
mg, 0,28 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (26 mg, 0,24
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución
acuosa de hidróxido de amonio (al 30% en peso, 0,2 ml) y la
agitación se continuó durante 1 h. Después, la mezcla de reacción
se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y
acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (1,4 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18 de 150 mm
x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
40:60 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (24 mg).
MH^{+} experimental 556,9; esperado 557,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,15-1,20 (2H), 1,60-1,65 (2H),
3,61-3,67 (2H), 4,25-4,31 (2H),
7,90-7,92 (1H), 8,18-8,20 (2H),
8,25-8,27 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 25 (223 mg,
0,44 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió trietilamina
(180 \mul, 1,31 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (71 mg,
0,65 mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una
solución en exceso de hidróxido de amonio (0,61 ml) y la agitación
se continuó durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y
acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (2 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18 de 150 mm
x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (59 mg).
MH^{+} experimental 515,2; esperado 515,0
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
1,21-1,26 (2H), 1,61-1,68 (2H),
1,54-1,60 (2H), 3,50-3,56 (2H),
8,19-8,22 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 23 (430 mg,
0,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), a 0ºC, se le añadió
trietilamina (474 \mul, 3,40 mmol), seguido de cloroformiato de
etilo (162 \mul, 1,70 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min,
antes de la adición de una solución acuosa de hidróxido de amonio (2
ml). Después de agitar durante 18 h más a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/dimetilsulfóxido (3 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Sunfire
C18 de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (184
mg).
MH^{+} experimental 503,9; esperado 504,0
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
1,07-1,11 (2H), 1,55-1,60 (2H),
7,90-7,92 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 21 en bruto
(aprox. 0,79 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), a 0ºC, se le añadió
trietilamina (0,27 ml, 1,98 mmol), seguido de cloroformiato de etilo
(0,09 ml, 0,94 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió
una solución acuosa de hidróxido de amonio (6 ml) y la agitación se
continuó durante 30 min. La mezcla de reacción se ajustó a pH 1
mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos combinados se
lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1,5
ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna Sunfire LUNA C18 de 150 mm x
50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (73 mg).
MH^{+} experimental 549,9; esperado 550,0
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
1,20-1,25 (2H), 1,62-1,67 (2H),
1,70-1,80 (2H), 2,00-2,01 (3H),
2,40-2,45 (2H), 3,30-3,40 (2H),
8,20-8,23 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 6 (110 mg, 0,21
mmol) en tetrahidrofurano (6 ml), a 0ºC, se le añadió trietilamina
(177 \mul, 1,27 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (41
\mul, 0,43 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, antes de la
adición de
1-[5-metil-4H-(1,2,4)-triazol-3-il]metilamina
(218 mg, 1,00 mmol). Después de agitar durante 1 h más a 0ºC, la
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (0,7 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18 de 150
mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:ácido
trifluoroacético al 0,1% [de 50:50 a 98:2]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (20 mg).
MH^{+} experimental 611,3; esperado 611,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,00-0,01 (2H), 0,20-0,27 (2H),
0,70-0,85 (1H), 1,05-1,10 (2H),
1,45-1,51 (2H), 2,25-2,30 (3H),
2,90-2,98 (2H), 4,21-4,26 (2H),
8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 192 (200 mg,
0,36 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió yoduro de litio (482 mg,
3,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 125ºC durante 6 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con
ácido clorhídrico (al 10%) y se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el ácido. A una
solución del ácido (500 mg, 0,95 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml),
a 0ºC se le añadió trietilamina (330 \mul, 2,38 mmol), seguido de
cloroformiato de etilo (136 \mul, 1,43 mmol). Después de agitar a
0ºC durante 30 min, se añadió amoniaco (0,5 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 min más. Después, la mezcla se inactivó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/dimetilsulfóxido (0,3 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (182 mg).
MH^{+} experimental 530,1; esperado 530,1
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
A una solución de la Preparación 223 en bruto
(aproximadamente, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), a 0ºC, se
le añadió trietilamina (275 \mul, 2,00 mmol), seguido de
cloroformiato de etilo (187 \mul, 1,00 mmol). Después de agitar
durante 30 min, la mezcla se inactivó mediante la adición de una
solución acuosa de hidróxido de amonio (2 ml). La mezcla de
reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y las dos fases
se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (al
10%) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna LUNA C18 de 150 mm x 30 mm y 10 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 98:2]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (42 mg).
MH^{+} experimental 592,1; esperado 592,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,51-0,62 (4H), 1,18-1,23 (2H),
1,65-1,75 (2H), 4,00-4,06 (3H),
4,18-4,20 (1H), 7,91-7,95 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 7 (977 mg, 1,91
mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió trietilamina (0,79
ml, 5,72 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (0,20 ml, 2,10
mmol), añadido gota a gota. Después de agitar durante 5 min, se
añadió hidróxido de amonio (al 30% en peso, 2,20 ml, 19,10 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
min. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico (2 N,
50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los
extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo (3,5 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (700 mg).
MH^{+} experimental 512,2; esperado 512,0
^{1}H RMN (d_{6}DMSO):
1,90-2,01 (1H), 2,75-2,83 (4H),
6,05-6,13 (1H), 7,15-7,22 (1H),
7,59-7,66 (1H), 8,40-8,49 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga, se prepararon usando la
amina apropiada:
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 558,0; esperado 558,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,00-1,06 (2H), 1,42-1,50 (2H),
2,38-2,44 (2H), 3,39-3,44 (2H),
5,85-5,91 (1H), 8,41-8,43 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 593:1; esperado 593,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,00-1,06 (2H), 1,41-1,48 (2H),
4,40-4,49 (2H), 6,43-6,50 (1H),
6,64-6,71 (1H), 7,17-7,23 (1H),
7,39-7,41 (1H), 8,40-822 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 542,9; esperado 543,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,97-1,02 (2H), 1,39-1,45 (2H),
4,44-4,51 (2H), 6,20-6,23 (1H),
6,57-6,64 (2H), 7,17-7,23 (1H),
8,39-8,43 (3H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 533,2; esperado 533,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,99-1,05 (2H), 1,40-1,45 (2H),
2,15-2,22 (2H), 3,30-3,38 (2H),
8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 586,2; esperado 586,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,95-1,02 (2H), 1,30-1,40 (2H),
1,40-1,48 (4H), 2,01-2,20 (2H),
3,10-3,18 (2H), 8,39-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
0,75-0,80 (3H), 1,10-1,15 (2H),
1,40-1,50 (2H), 1,55-1,60 (2H),
3,20-3,29 (2H), 5,30-5,38 (1H),
6,25-6,55 (2H), 8,20-8,22 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 530,1; esperado 530,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,21-1,27 (2H), 1,48-1,58 (2H),
1,75-1,93 (4H), 1,95-2,05 (2H),
2,30-2,40 (1H), 3,05-3,11 (2H),
3,39-3,46 (1H), 5,61-5,72 (2H),
7,89-7,95 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 490,1; esperado 490,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,07-1,11 (2H), 1,50-1,54 (2H),
2,63-2,66 (6H), 6,69-6,76 (1H),
7,13-7,20 (1H), 8,48-8,50 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
experimental MH^{+} 492,3; esperado 492,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,90-0,95 (2H), 1,00-1,10 (3H),
1,37-1,42 (2H), 3,95-4,02 (2H),
6,25-6,39 (1H), 7,10-7,21 (1H),
7,95-8,00 (2H), 9,80-9,95 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 544,2; esperado 543,9
^{1}H RMN (d_{8}-Acetona):
2,22-2,36 (1H), 2,79-2,81 (2H),
2,84-2,89 (3H), 6,99-7,20 (2H),
8,26-8,30 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 488,2; esperado 487,9
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
2,30-2,40 (1H), 2,61-2,69 (1H),
6,10-6,30 (2H), 6,90-7,00 (1H),
7,40-7,60 (1H), 7,75-7,80 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 573,3; esperado 573,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,05-0,10 (2H), 0,35-0,40 (2H),
0,68-0,75 (1H), 1,00-1,05 (2H),
1,40-1,45 (2H), 2,84-2,90 (2H),
3,62-3,69 (2H), 6,18-6,22 (1H),
6,42-6,49 (1H), 7,19-7,22 (1H),
7,78-7,81 (1H), 841-8,43 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 547,2; esperado 547,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,95-1,02 (2H), 1,39-1,45 (2H),
1,50-1,63 (2H), 1,90-1,99 (2H),
3,10-3,17 (2H), 8,39-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
MH^{+} experimental 558,9; esperado 559,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,90-0,99 (2H), 1,35-1,41 (2H),
4,50-4,52 (2H), 7,55-7,63 (2H),
8,37-8,40 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 574,3; esperado 574,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,01-0,07 (2H), 0,30-0,36 (2H),
0,80-0,90 (1H), 1,00-1,05 (2H),
1,40-1,44 (2H), 2,90-2,99 (2H),
3,17-3,19 (3H), 3,20-3,30 (4H),
8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 560,3; esperado 560,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,01-0,08 (2H), 0,27-0,32 (2H),
0,80-0,90 (1H), 1,00-1,05 (2H),
1,20-1,25 (2H), 2,90-2,99 (2H),
3,10-3,17 (2H), 3,34-3,38 (2H),
4,60-4,65 (1H), 8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 607,3; esperado 607,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,00-0,01 (2H), 0,10-0,14 (2H),
0,79-0,83 (1H), 1,02-1,09 (2H),
1,41-1,46 (2H), 2,90-2,99 (2H),
4,35-4,40 (2H), 7,18-7,23 (2H),
7,60-7,70 (2H), 8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 606,9; esperado 607,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
-0,15-0,00 (2H), 0,20-0,30 (2H),
0,70-0,85 (1H), 1,00-1,10 (2H),
1,40-1,50 (2H), 2,80-2,90 (2H),
4,30-4,40 (2H), 7,82-7,95 (2H),
8,35-8,41 (2H), 8,50-8,58 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 588,3; esperado 588,1
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
0,09-0,15 (2H), 0,41-0,49 (2H),
0,90-1,00 (1H), 1,16-1,18 (6H),
1,25-1,30 (2H), 1,63-1,69 (2H),
3,05-3,10 (2H), 3,19-3,21 (2H),
8,20-8,22 (2H)
\global\parskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 570,2; esperado 570,1
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
1,19-1,23 (2H), 1,60-1,65 (2H),
2,59-2,64 (2H), 3,37-3,41 (2H),
3,79-3,81 (3H), 7,21-7,22 (1H),
7,35-7,36 (1H), 8,21-8,23 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 526,0; esperado 526,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,96-2,04 (1H), 2,74-2,77 (6H),
2,81-2,90 (1H), 5,74-5,81 (2H),
7,91-7,93 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,35-1,38 (2H), 1,85-1,89 (2H),
2,35-2,37 (3H), 7,93-7,94 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 534,1; esperado 534,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,21-1,26 (2H), 1,75-1,80 (2H),
2,90-2,93 (3H), 3,01-3,04 (2H),
3,12-3,14 (3H), 3,20-3,25 (2H),
5,60-5,80 (2H), 7,89-7,92 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 604,3; esperado 604,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,04-1,11 (2H), 1,42-1,50 (2H),
2,00-2,06 (3H), 3,59-3,62 (3H),
4,16-4,20 (2H), 5,81-5,86 (1H),
8,36-8,40 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 497,9; esperado 498,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,74-1,84 (1H), 2,51-2,61 (1H),
6,26-6,35 (2H), 7,13-7,22 (1H),
7,44-7,53 (1H), 8,40-8,46 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 420,0; esperado 420,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,87-0,93 (2H), 1,38-1,44 (2H),
6,06-6,11 (1H), 6,12-6,17 (2H),
7,12-7,21 (1H), 7,88-7,92 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 440,0; esperado 440,0
^{1}H RMN (Acetona-d_{6}):
1,91-1,99 (1H), 2,60-2,69 (1H),
5,93-6,03 (2H), 6,70-6,88 (2H),
8,03-8,08 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 476,3; esperado 476,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,84-0,89 (2H), 1,38-1,43 (2H),
2,57-2,61 (3H), 6,14-6,21 (2H),
6,74-6,80 (1H), 8,38-8,41 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 443,9; esperado 444,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,30-0,36 (2H), 0,65-0,72 (2H),
1,05-1,11 (2H), 1,55-1,62 (2H),
2,57-2,64 (1H), 7,71-7,75 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-(ciclopropilmetil)ciclopropanocarboxamida
MH^{+} experimental 457,9; esperado 458,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,08-0,13 (2H), 0,40-0,46 (2H),
0,80-0,87 (1H), 1,10-1,14 (2H),
1,64-1,68 (2H), 3,04-3,08 (2H),
3,96-4,02 (2H), 5,68-5,73 (1H),
7,76-7,79 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 481,0; esperado 481,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
128-1,34 (2H), 1,75-1,82 (2H),
4,10-4,31 (2H), 7,09-7,14 (1H),
7,73-7,78 (2H), 7,81-7,87 (1H),
8,14-8,19 (1H), 8,28-8,32 (1H),
9,47-9,60 (1H)
\newpage
(Referencia)
MH^{+} experimental 447,0; esperado 447,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,10-1,15 (2H), 1,65-1,70 (2H),
3,87-4,05 (2H), 5,63-5,72 (2H),
7,74-7,77 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 459,0; esperado 459,1
^{1}H RMN (Acetona-d_{6}):
0,97-1,02 (2H), 1,54-1,58 (2H),
2,74-2,78 (3H), 3,03-3,06 (3H),
6,29-6,42 (1H), 6,45-6,56 (1H),
7,97-8,01 (2H), 8,12-8,15 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 544,2; esperado 544,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,96-1,01 (2H), 1,44-1,49 (2H),
3,82-3,93 (2H), 6,17-6,24 (2H),
7,24-7,29 (1H), 8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 470,2; esperado 470,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 1,91-2,00
(1H), 2,71-2,81 (4H), 5,98-6,04
(1H), 7,12-7,19 (1H), 7,58-7,64
(1H), 7,91-7,95 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 434,0; esperado 434,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 1,03-1,07
(2H), 1,44-1,48 (2H), 2,78-2,82
(3H), 5,87-5,92 (1H), 6,39-6,45
(1H), 7,20-7,26 (1H), 7,90-7,93
(2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 472,1; esperado 472,1
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): -0,01-0,05
(2H), 0,26-0,32 (2H), 0,83-0,88
(1H), 0,95-1,00 (2H), 1,39-1,44
(2H), 2,55-2,60 (3H), 2,88-2,94
(2H), 5,84-5,89 (1H), 7,10-7,16
(1H), 8,20-8,24 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 432,0; esperado 432,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,03-1,14 (3H), 1,24-1,32 (1H),
1,32-1,38 (3H), 1,42-1,52 (1H),
4,72-4,93 (2H), 5,39-5,52 (1H),
5,79-5,92 (1H), 7,74-7,80 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 543,2; esperado 543,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,08-1,12 (2H), 1,42-1,46 (2H),
4,36-4,40 (2H), 6,41-6,47 (1H),
6,75-6,82 (1H), 7,19-7,25 (1H),
8,20-8,30 (1H), 8,34-8,36 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 530,0; esperado 530,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,00-0,04 (2H), 0,14-0,18 (2H),
0,79-0,83 (3H), 0,88-0,93 (2H),
1,29-1,34 (2H), 2,94-2,98 (2H),
5,58-5,64 (1H), 6,28-6,38 (1H),
6,99-7,09 (1H), 8,26-8,29 (2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 645,1; esperado 645,0
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,10-1,17 (2H), 1,50-1,56 (2H),
2,55-2,59 (3H), 4,60-4,65 (2H),
6,01-6,10 (1H), 6,25-6,30 (1H),
6,35-6,55 (2H), 7,45-7,50 (2H),
7,70-7,75 (2H), 8,20-8,23 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 645,2; esperado 645,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,18-1,22 (2H), 1,75-1,79 (2H),
2,99-3,01 (3H), 4,02-4,10 (1H),
4,22-4,27 (2H), 5,60-5,80 (2H),
7,00-7,04 (1H), 7,10-7,15 (4H),
7,82-7,87 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 560,2; esperado 560,1
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,00-1,10 (2H), 1,18-1,21 (2H),
1,55-1,60 (4H), 1,60-1,75 (1H),
3,15-3,25 (4H), 3,78-3,81 (2H),
5,40-5,50 (1H), 6,35-6,60 (2H),
8,21-8,24 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 616,0; esperado 616,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,01-0,08 (2H), 0,29-0,33 (2H),
0,80-0,90 (1H), 0,99-1,05 (6H),
1,41-1,46 (2H), 1,49-1,54 (2H),
2,91-2,98 (2H), 3,03-3,10 (2H),
3,23-3,27 (2H), 3,39-3,44 (1H),
8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 601,1; esperado 601,0
^{1}H RMN (d_{8}-DMSO):
0,90-1,00 (2H), 1,30-1,39 (2H),
3,80-4,00 (2H), 6,00-6,10 (2H),
6,90-7,00 (2H), 8,55-8,65 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de la Preparación 96 (250
mg, 0,60 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (250 mg,
1,32 mmol) en diclorometano se saturó con metanotiol (g) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 80 h, la solución
se transfirió a una bomba de PTFE y se calentó a 80ºC, con
agitación, durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y al residuo se le añadió diclorometano. La solución se lavó
con una solución acuosa de carbonato ácido sódico, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando
una columna Biotage (sílice, 10 x 2,5 cm), eluyendo con
diclorometano. Las fracciones apropiadas se concentraron y al
residuo se le añadió acetonitrilo/agua (1 ml). Esta solución se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 250 mm x
30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
55:45 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título (19 mg).
MH^{+} experimental 442,9; esperado 443,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,96-2,03 (1H), 2,15-2,23 (4H),
3,86-3,94 (2H), 7,75-7,78 (2H)
\newpage
(Referencia)
MH^{+} experimental 492,0; esperado 492,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,86-1,96 (2H), 2,13-2,16 (3H),
2,36-2,39 (3H), 3,65-3,79 (2H),
7,73-7,76 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de cloruro de amonio (373 mg,
6,91 mmol) en tolueno (20 ml), a 0ºC, se le añadió gota a gota
trimetil aluminio (3,51 ml, 7,02 mmol). Después de agitar a 0ºC
durante 20 min y luego a temperatura ambiente durante 40 min, se
añadió gota a gota la Preparación 131 (654 mg, 1,38 mmol) en tolueno
(10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 h,
antes de la adición de ácido clorhídrico (2 N, 15 ml), seguido de
salmuera (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20
ml) y los extractos combinados se concentraron al vacío. El residuo
se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna
Phenomenex LUNA C18(2) de 250 mm x 30 mm y 10 \mum) usando
un gradiente de acetonitrilo:ácido trifluoroacético al 0,1% [de
50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título (500 mg).
MH^{+} experimental 457,9; esperado 458,1
^{1}H RMN (CD_{3}OD):
0,06-0,11 (2H), 0,37-0,43 (2H),
0,88-0,99 (1H), 1,19-1,24 (2H),
1,59-1,63 (2H), 3,02-3,06 (2H),
7,98-8,01 (2H)
De forma análoga se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 494,0; esperado 494,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,16-1,21 (2H), 1,70-1,74 (2H),
4,21-4,26 (2H), 5,50-5,68 (2H),
7,05-7,10 (2H), 7,22-7,25 (3H),
7,64-7,67 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 494,9; esperado 495,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,25-1,29 (2H), 1,74-1,79 (2H),
4,48-4,55 (2H), 5,41-5,48 (1H),
5,77-5,83 (1H), 7,20-7,23 (1H),
7,25-7,35 (1H), 7,71-7,80 (3H),
8,37-8,41 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 474,0; esperado 474,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,73-0,77 (9H), 1,19-1,23 (2H),
1,73-1,77 (2H), 2,74-2,79 (2H),
3,38-3,46 (1H), 5,47-5,54 (1H),
5,61-5,68 (1H), 7,75-7,77 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 572,0; esperado 572,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,17-1,22 (2H), 1,66-1,72 (2H),
2,94-2,98 (3H), 4,13-4,22 (1H),
4,37-4,42 (2H), 5,55-5,69 (2H),
7,26-7,31 (2H), 7,67-7,71 (2H),
7,74-7,79 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 495,1; esperado 495,1
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 0,94-0,99
(2H), 1,36-1,41 (2H), 4,38-4,42
(2H), 6,52-6,56 (1H), 6,56-6,61
(1H), 7,16-7,21 (3H), 8,16-8,18
(2H), 8,40-8,43 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 485,9; esperado 486,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,24-1,29 (2H), 1,74-1,78 (2H),
3,62-3,72 (2H), 3,88-3,95 (1H),
5,51-5,64 (2H), 7,76-7,80 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 484,0; esperado 484,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,47-1,52 (2H), 1,55-1,61 (2H),
4,75-4,83 (2H), 5,72-5,82 (1H),
6,06-6,18 (1H), 7,20-7,22 (2H),
7,62-7,66 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del Ejemplo 53 (100 mg,
0,20 mmol) y cloruro de cobre (II) (41 mg, 0,30 mmol) en
acetonitrilo (2 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (30
\mul, 0,24 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/agua (0,5 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 21,2 mm y 5 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (13 mg) así
como el compuesto 5-cloro del Ejemplo 87.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,95-2,03 (1H), 2,85-2,94 (1H),
5,53-5,68 (1H), 5,73-5,86 (1H),
7,80-7,84 (1H), 7,91-7,95 (2H)
\newpage
De forma análoga se preparó:
(Referencia)
MH^{+} experimental, aducto de acetonitrilo
488,1; esperado 488,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,18-1,25 (2H), 1,74-1,80 (2H),
5,32-5,53 (1H), 5,88-6,05 (1H),
7,66-7,70 (1H), 7,89-7,94 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del Ejemplo 13 (100 mg,
0,22 mmol) y cloruro de cobre (II) (43 mg, 0,32 mmol) en
acetonitrilo (2 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (30
\mul, 0,26 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
dimetilsulfóxido/agua (1,4 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex
LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título
(20 mg).
MH^{+} experimental aducto de acetonitrilo
522,0; esperado 522,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,24-1,30 (2H), 1,81-1,87 (2H),
5,23-5,44 (1H), 5,76-5,95 (1H),
7,92-7,97 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del Ejemplo 53 (370 mg,
0,74 mmol) y cloruro de cobre (II) (250 mg, 1,85 mmol) en
acetonitrilo (17 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo
(0,11 ml, 0,89 mmol) en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró
al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (0,5 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x
30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título (110 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,04-2,13 (1H), 2,86-2,95 (1H),
5,50-5,63 (1H), 5,64-5,78 (1H),
7,93-7,97 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido acético (0,1 ml) en
acetonitrilo (10 ml), a temperatura ambiente, se le añadió
lentamente oxicloruro de fósforo (0,78 ml, 8,33 mmol) mediante una
jeringa. Después de 10 min, se añadieron 1,16 ml de esta solución a
la Preparación 162 (75 mg, 0,18 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a
temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa de
carbonato ácido sódico. La mezcla se concentró al vacío y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo
(0,5 ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2)
de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua. Las fracciones apropiadas se concentraron al
vacío, dando el compuesto del título (3 mg).
MH^{+} experimental 442,9; esperado 443,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,57-1,61 (2H), 1,72-1,77 (2H),
2,47-2,51 (3H), 4,05-4,10 (2H),
7,77-7,80 (2H)
A una solución de la Preparación 159 (250 mg,
0,54 mmol) en acetonitrilo (20 ml), a temperatura ambiente, se le
añadió oxicloruro de fósforo (0,20 ml, 2,15 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura
ambiente y se inactivó con una solución acuosa de carbonato ácido
sódico. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo (0,5 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex
LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (28 mg).
MH^{+} experimental 442,9; esperado 443,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,69-1,77 (2H), 2,13-2,18 (2H),
2,45-2,51 (3H), 4,02-4,09 (2H),
7,73-7,79 (2H)
\newpage
(Referencia)
A una solución de la Preparación 98 (300 mg,
0,70 mmol) en piridina (5 ml) a 125ºC se le añadió yoduro de litio
(1,00 g, 7,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 125ºC
durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se repartió entre ácido clorhídrico (10%) y diclorometano.
Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título (300 mg).
MH^{+} experimental 433,0; esperado 433,1
^{1}H RMN
(d_{6}-acetona): 1,10-1,20
(3H), 1,30-1,34 (1H), 1,39-1,42
(3H), 1,71-1,74 (1H), 5,38-5,55
(2H), 8,02-8,04 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 163 (4,74 g,
9,65 mmol) en tetrahidrofurano/agua (4:1, 100 ml) se le añadió
hidróxido de litio monohidrato (4,00 g, 96,50 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se
ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados
se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. A una solución del residuo y trietilamina (3,4 ml, 24,1 mmol)
en tetrahidrofurano (100 ml), a 0ºC, se le añadió cloroformiato de
etilo (1,5 ml, 16,2 mmol). Después de 20 min a 0ºC, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se burbujeó
amoniaco anhidro (g) a través de la mezcla de reacción durante 15
min, seguido de nitrógeno durante 3 min. Después, la mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1
M) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (3289 mg).
MH^{+} experimental 475,9; esperado 476,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,26-1,30 (2H), 1,76-1,81 (2H),
2,88-2,92 (3H), 3,54-3,76 (1H),
5,65-5,75 (2H), 7,91-7,94 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 190 (190 mg,
0,37 mmol) en tetrahidrofurano/agua (4:1, 3,7 ml) se le añadió
hidróxido de litio monohidrato (155 mg, 3,70 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se acidificó
con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron al vacío, dando el ácido. A una solución del ácido
en tetrahidrofurano (3,7 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(160 \mul, 1,11 mmol) y cloroformiato de etilo (53 \mul, 0,56
mmol). Después de agitar durante 30 min, se le añadió hidróxido de
amonio (3 ml) y la solución se calentó a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido
clorhídrico (1 M) y después se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1
ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2)
de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (172
mg).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,10-1,21 (2H), 1,55-1,62 (2H),
6,70-6,85 (1H), 7,10-7,22 (1 H),
7,10-7,40 (1 H), 8,56-8,59 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 184 (310 mg, 0,52 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 5,2 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (218 mg, 5,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución del residuo
en tetrahidrofurano (5,20 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(185 \mul, 1,30 mmol) y cloroformiato de etilo (60 \mul, 0,62
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución
acuosa de hidróxido de amonio (3 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a
pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18
de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (110
mg).
MH^{+} experimental 560,0; esperado 560,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
-0,00-0,04 (2H), 0,24-0,29 (2H),
0,80-0,86 (3H), 1,25-1,29 (2H),
3,65-3,69 (2H), 6,21-6,29 (1H),
6,97-7,03 (1H), 8,33-8,35 (2H),
9,85-9,92 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 193 (257 mg, 0,46 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 4,6 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (193 mg, 4,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución del residuo
en tetrahidrofurano (4,60 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(160 \mul, 1,15 ml) y cloroformiato de etilo (53 \mul, 0,55
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución
acuosa de hidróxido de amonio (3 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a
pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18
de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 55:45 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (96
mg).
MH^{+} experimental 548,0; esperado 548,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,09-1,22 (5H), 1,59-1,82 (2H),
3,12-3,15 (3H), 4,07-4,18 (2H),
5,46-6,04 (2H), 7,89-7,92 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 229 (83 mg, 0,14 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 2,80 ml) se le añadió hidróxido de
litio monohidrato (118 mg, 2,80 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución del residuo
en tetrahidrofurano (2,80 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(100 \mul, 0,73 mmol) y cloroformiato de etilo (33 \mul, 0,35
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución
acuosa de hidróxido de amonio (1 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a
pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna LUNA C18 de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente
de acetonitrilo:agua [de 40:60 a 98:2]. Las fracciones apropiadas
se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (33
mg).
MH^{+} experimental 559,1; esperado 559,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,60-0,64 (2H), 0,90-0,94 (2H),
1,03-1,07 (2H), 1,44-1,48 (2H),
3,35-3,38 (2H), 5,76-5,81 (1H),
6,68-6,77 (2H), 6,82-6,88 (1H),
7,16-7,21 (1H), 8,41-8,43 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 165 (40 mg,
0,08 mmol) en tetrahidrofurano/agua (4:1, 2 ml) se le añadió
hidróxido de litio monohidrato (35 mg, 0,84 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se
ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados
se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. A una solución del residuo y trietilamina (29 \mul, 0,21
mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), a 0ºC, se le añadió cloroformiato
de etilo (9 \mul, 0,09 mmol). Después de 20 min a 0ºC, la mezcla
se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se
burbujeó amoniaco anhidro (g) a través de la mezcla de reacción
durante 15 min, seguido de nitrógeno durante 3 min. Después, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido
clorhídrico (1 M) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en acetonitrilo (0,3 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (12 mg).
MH^{+} experimental 461,0; esperado 461,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,18-1,23 (2H), 1,79-1,84 (2H),
2,17-2,22 (3H), 5,30-5,45 (1H),
5,53-5,65 (1H), 7,92-7,96 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 111 (670 mg,
1,37 mmol) en tetrahidrofurano/agua (4:1, 14 ml) se le añadió
hidróxido de litio monohidrato (575 mg, 13,70 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se
ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados
se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. A una solución del residuo y trietilamina (0,48 ml, 3,43
mmol) en tetrahidrofurano (14 ml), a 0ºC, se le añadió
cloroformiato de etilo (0,16 ml, 1,64 mmol). Después de 20 min a
0ºC, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante
1 h. Se burbujeó amoniaco anhidro (g) a través de la mezcla de
reacción durante 15 min, seguido de nitrógeno durante 3 min.
Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
ácido clorhídrico (1 M) y la fase orgánica se separó, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Sunfire LUNA C18 de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a 98:2]. Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título
(465 mg).
MH^{+} experimental 474,0; esperado 474,1
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): -0,01-0,05
(2H), 0,24-0,30 (2H), 0,81-0,90
(1H), 0,95-1,01 (2H), 1,37-1,43
(2H), 2,89-2,95 (2H), 5,74-5,79
(1H), 6,40-6,48 (1H), 7,10-7,20
(1H), 7,85-7,88 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 134 (71 mg, 0,13 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 2 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (54 mg, 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se ajustó
a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una
solución del residuo en tetrahidrofurano (2 ml), a 0ºC, se le
añadieron trietilamina (45 \mul, 0,32 mmol) y cloroformiato de
etilo (15 \mul, 0,16 mmol). Después de agitar durante 30 min, se
añadió una solución acuosa de hidróxido de amonio (1 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico
(1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema
Gilson, columna LUNA C18(2) de 150 mm x 4,6 mm y 5 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a 98:2]. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto
del título (34 mg).
MH^{+} experimental 535,9; esperado 536,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,00-1,10 (2H), 1,15-1,25 (6H),
1,60-1,70 (2H), 3,35-3,40 (2H),
8,38-8,41 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 185 (318 mg, 0,59 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 5,9 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (248 mg, 5,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución del residuo
en tetrahidrofurano (5,90 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(0,21 \mul, 1,48 mmol) y cloroformiato de etilo (68 \mul, 0,71
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución
acuosa de hidróxido de amonio (5 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a
pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA
C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (169
mg).
MH^{+} experimental 520,0; esperado 520,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,54-1,58 (2H), 1,95-1,99 (2H),
4,06-4,08 (3H), 6,68-6,92 (2H),
8,72-8,73 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidróxido de litio monohidrato
(415 mg, 10,60 mmol) en agua (4 ml) y tetrahidrofurano (16 ml) se
le añadió la Preparación 93 (500 mg, 1,06 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se acidificó
con ácido clorhídrico (concentrado) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío, dando el ácido. A una solución del ácido (500
mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y trietilamina (379
\mul, 2,73 mmol), a 0ºC, se le añadió cloroformiato de etilo (114
\mul, 1,20 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h.
A la mezcla de reacción se le añadió hidróxido de amonio (0,5 ml,
5,45 mmol) y la solución se agitó durante 15 min, antes de que se
burbujeara nitrógeno (g) a su través durante 5 min. La mezcla de
reacción se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico y
después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados
se lavaron con una solución de hidróxido sódico, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10
\mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5].
Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (62 mg).
MH^{+} experimental 455,9; esperado 456,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,74-1,82 (1H), 2,49-2,58 (1 H),
6,19-6,27 (2H), 7,12-7,19 (1H),
7,44-7,51 (1H), 7,89-7,93 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 188 (474 mg, 0,86 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 8,6 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (360 mg, 8,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución del residuo
en tetrahidrofurano (8,6 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(0,30 ml, 2,15 mmol) y cloroformiato de etilo (0,98 ml, 1,03 mmol).
Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución acuosa de
hidróxido de amonio (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 1
mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1,3 ml) y se purificó
por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (396 mg).
MH^{+} experimental 534,3; esperado 534,0
^{1}H RMN (DMSO): 0,93-0,97
(2H), 1,03-1,07 (3H), 1,36-1,41
(2H), 3,93-4,01 (2H), 6,40-6,50
(1H), 7,07-7,14 (1H), 8,45-8,47
(2H), 9,92-9,96 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 574,2; esperado 574,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,10-0,21 (2H), 0,40-0,50 (2H),
0,90-1,00 (1H), 1,05-1,25 (2H),
1,70-1,90 (2H), 3,10-3,12 (3H),
3,90-3,99 (2H), 7,92-7,95 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 571,9; esperado 572,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,95-1,01 (2H), 1,39-1,42 (2H),
1,50-1,60 (2H), 2,05-2,20 (2H),
3,18- 3,25 (2H), 8,39-8,41 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 489,8; esperado 490,0
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,01-1,09 (3H), 1,15-1,18 (2H),
1,65-1,68 (2H), 3,30-3,40 (2H),
5,24-5,32 (1H), 6,30-6,50 (2H),
8,20-8,22 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 631,4; esperado 631,1
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 562,0; esperado 562,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,19-1,23 (2H), 1,70-1,74 (2H),
4,01-4,20 (1H), 4,29-4,33 (2H),
5,59-5,70 (2H), 7,18-7,22 (2H),
7,42-7,46 (2H), 7,60-7,62 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 517,3; esperado 517,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,18-0,22 (2H), 0,50-0,60 (2H),
1,00-1,10 (1H), 1,25-1,30 (2H),
1,78-1,82 (2H), 4,15-4,20 (2H),
5,60-5,70 (2H), 7,89-7,92 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 548,1; esperado 548,1
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
0,98-1,03 (6H), 1,15-1,21 (2H),
1,58-1,61 (2H), 3,40-3,55 (5H),
5,13-5,20 (1H), 6,30-6,50 (2H),
8,26-8,30 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,16-1,20 (2H), 1,67-1,72 (2H),
5,65-5,70 (1H), 5,82-5,88 (1H),
6,21-6,32 (1H), 6,45-6,58 (2H),
8,32-8,36 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 560,0; esperado 560,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,54-1,60 (2H), 1,94-2,08 (3H),
2,10-2,20 (1H), 2,33-2,44 (2H),
2,61-2,71 (2H), 5,22-5,31 (1H),
6,66-6,92 (2H), 8,70-8,75 (2H),
9,33-9,45 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 361,3; esperado 361,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,85-0,90 (2H), 1,38-1,42 (2H),
6,10-6,20 (3H), 8,38-8,40 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 570,0; esperado 570,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,12-1,17 (2H), 1,66-1,71 (2H),
3,89-4,03 (1H), 4,15-4,20 (2H),
5,48-5,64 (2H), 6,85-6,92 (2H),
6,97-7,03 (2H), 7,72-7,75 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 491,0; esperado 491,0
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
1,01-1,05 (2H), 1,52-1,57 (2H),
4,16-4,20 (3H), 5,41-5,46 (2H),
6,30-6,43 (2H), 8,06-8,10 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 183 (379 mg,
0,74 mmol) en tetrahidrofurano/agua (4:1, 7,4 ml) se le añadió
hidróxido de litio monohidrato (311 mg, 7,40 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se acidificó
con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se
concentraron al vacío, dando el ácido. A una solución del ácido en
tetrahidrofurano (3,2 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina (260
\mul, 1,85 mmol) y cloroformiato de etilo (85 \mul, 0,89 mmol).
Después de agitar durante 30 min, se le añadió hidróxido de amonio
(3 ml) y la solución se calentó a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido
clorhídrico (1 M) y después se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1
ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2)
de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (182
mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,15-1,23 (5H), 1,68-1,74 (2H),
4,07-4,14 (2H), 5,60-5,79 (2H),
6,87-7,01 (1H), 7,75-7,79 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 13 (276 mg, 0,59 mmol),
tamices moleculares de 4 \ring{A}, ácido
p-toluenosulfónico (2 mg) y ciclopropano
carboxaldehído (134 \mul, 1,79 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó
en un tubo cerrado herméticamente a 90ºC durante 4 días. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con una
solución acuosa de carbonato ácido sódico (al 10%, 10 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución
del residuo (250 mg, 0,49 mmol) en metanol (10 ml), a 0ºC y en una
atmósfera de nitrógeno, se le añadió borohidruro sódico (20 mg,
0,53 mmol). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A la mezcla de
reacción se le añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (3 x 10 ml). Después, los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (4 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 55:45 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (93 mg).
MH^{+} experimental 516,0; esperado 516,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): -0,02-0,04
(2H), 0,24-0,31 (2H), 0,82-0,90
(1H), 0,94-1,00 (2H), 1,35-1,41
(2H), 2,91-2,99 (2H), 5,83-5,89
(1H), 6,45-6,52 (1H), 7,10-7,17
(1H), 8,34-8,39 (2H)
A una solución de la Preparación 6 (3,60 g, 7,00
mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(4,00 g, 10,50 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14,00 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno,
durante 20 min, antes de la adición de hexametildisilazano (5,90
ml, 28,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h más y después se añadió ácido clorhídrico (2
N, 50 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos
combinados se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico
(2 N), agua y una solución saturada de salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Sunfire LUNA C18
de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (911 mg).
MH^{+} experimental 515,9; esperado 516,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
-0,01-0,05 (2H), 0,38-0,44 (2H),
0,77-0,86 (1H), 1,12-1,17 (2H),
1,65-1,70 (2H), 2,78-2,82 (2H),
5,47-5,63 (2H), 7,80-7,84 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
MH^{+} experimental 508,8; esperado 509,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,21-1,25 (2H), 1,62-1,67 (2H),
3,60-3,61 (3H), 3,78-3,82 (1H),
4,12-4,17 (2H), 7,07-7,10 (2H),
7,19-7,23 (3H), 7,60-7,61 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 552,1; esperado 552,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 0,77-0,87
(1H), 1,79-1,88 (1H), 2,66-2,74
(1H), 2,76-2,83 (1H), 2,88-2,96
(1H), 5,97-6,02 (1H), 7,23-7,27
(1H), 7,54-7,58 (1H), 8,38-8,41
(2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 494,2; esperado 494,1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 141 (209 mg,
0,43 mmol) en etanol (4 ml) y 1,4-dioxano (1 ml) se
le añadió borohidruro sódico (36 mg, 0,94 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y después se
inactivó con ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se concentró al
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y
agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en acetonitrilo (1,2 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (86 mg).
MH^{+} experimental 457,9; esperado 458,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,52-1,57 (2H), 1,76-1,83 (2H),
3,06-3,13 (3H), 3,47-3,59 (1H),
7,90-7,94 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 2 (400 mg, 0,99 mmol)
En tetrahidrofurano (32 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-disulfuro,
240 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El
residuo se disolvió en acetonitrilo (1,2 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto
del título (64 mg).
MH^{+} experimental 420,0; esperado 420,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,36-1,41 (2H), 2,03-2,08 (2H),
3,99-4,08 (2H), 6,89-6,97 (1H),
7,38-7,48 (1H), 7,76-7,79 (2H)
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 119 (100 mg, 0,24 mmol) y
cloroacetaldehído (22 mg, 0,28 mmol) en
N,N-dimetilforma-
mida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (10 mg).
mida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (10 mg).
MH^{+} experimental 444,0; esperado 444,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,50-1,56 (2H), 1,83-1,89 (2H),
4,00-4,10 (2H), 7,10-7,14 (1H),
7,61-7,66 (1H), 7,77-7,81 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 81 (57 mg, 0,12 mmol)
en diclorometano (0,5 ml) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (77%, 38 mg, 0,17 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h,
antes de la adición de una solución acuosa de carbonato ácido
sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (0,4 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 250 mm x 21,2 mm y 5 \mum) usando un gradiente
de acetonitrilo:agua [de 30:70 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (14 mg).
MH^{+} experimental 511,1; esperado 511,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,23-1,28 (2H), 1,72-1,77 (2H),
4,25-4,29 (1H), 4,33-4,37 (2H),
5,54-5,68 (2H), 7,03-7,08 (2H),
7,75-7,78 (2H), 8,02-8,07 (2H)
\newpage
(Referencia)
A una solución del Ejemplo 13 (100 mg, 0,22
mmol) en N,N-dimetilformamida (1,1 ml) se le añadió hidruro
sódico (al 60% en aceite, 9 mg, 0,22 mmol). Después de agitar
durante 20 min, se añadió cloruro de metanosulfonilo (34 \mul,
0,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo
y salmuera y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (2,4 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (52 mg).
MH^{+} experimental 540,0; esperado 540,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 1,61-1,65
(2H), 1,93-1,98 (2H), 3,11-3,14
(3H), 5,43-5,50 (2H), 8,05-8,06
(2H), 10,40-10,43 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 13 (150 mg, 0,32
mmol) en tolueno (3,2 ml) se le añadieron ciclopropilacetaldehído
(54 mg, 0,64 mmol), ácido p-toluenosulfónico (3 mg)
y tamices moleculares de 4 \ring{A} (120 mg). Después de agitar
durante 16 h, la mezcla se filtró, se lavó con tolueno y se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol y la solución
se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (27 mg) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 15 min y después se inactivó con ácido
clorhídrico (1 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1,2 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema
Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 21,2 mm y
5 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:ácido trifluoroacético
al 0,1% [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (1,5 mg).
MH^{+} experimental 530,0; esperado 530,1
\newpage
(Referencia)
A una solución del Ejemplo 13 (150 mg, 0,32
mmol) en tolueno (3,2 ml) se le añadieron acetaldehído (0,18 ml,
3,2 mmol), ácido p-toluenosulfónico (3 mg) y tamices
moleculares de 4 \ring{A} (120 mg). Después de agitar durante 16
h, la mezcla se filtró, se lavó con diclorometano y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en etanol (6 ml) y la solución se
enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (20 mg) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 h y después se inactivó con ácido clorhídrico
(1 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua
(9:1, 1,2 ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa
automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2)
de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (51 mg).
MH^{+} experimental 488,1; esperado 488,0
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 0,93-0,99
(1H), 1,09-1,16 (1H), 1,29-1,34
(3H), 1,55-1,62 (1H), 1,78-1,85
(1H), 5,31-5,40 (1H), 6,99-7,03
(1H), 8,25-8,30 (1H), 8,44-8,50
(2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 74 (100 mg, 0,23
mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (al 77%, 53 mg, 0,25 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h,
se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con una solución
acuosa saturada de carbonato ácido sódico (2 x 5 ml). La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1:1, 1 ml) y
se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18(2) de 250 mm x
30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de
45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío,
dando el compuesto del título (9 mg) y un segundo diastereómero,
Ejemplo 126.
MH^{+} experimental 459,0; esperado 459,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,06-2,14 (1H), 2,39-2,46 (1H),
2,56-2,61 (3H), 4,66-4,80 (2H),
7,75-7,79 (2H)
\newpage
De forma análoga se preparó:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 459,0; esperado 459,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,11-2,18 (1H), 2,60-2,68 (4H),
4,46-4,57 (2H), 7,75-7,79 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 13 (300 mg, 0,65 mmol), ácido cítrico
(50 mg, 0,26 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (2,54 g,
24,40 mmol) se pusieron en un tubo para microondas CEM cerrado
herméticamente y se sometieron a microondas a 300 Vatios a 120ºC
durante 60 min. La mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno
y al residuo se le añadió cianoborohidruro sódico (1 M en
tetrahidrofurano, 3,0 ml, 3,00 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se vertió
en agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Los
extractos combinados se lavaron con una solución de carbonato ácido
sódico (3 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida, dando el compuesto del título (190 mg).
MH^{+} experimental 503,9; esperado 504,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,08-1,13 (6H), 1,24-1,28 (2H),
1,76-1,81 (2H), 3,21-3,29 (1H),
3,43-3,55 (1H), 5,44-5,52 (1H),
5,68-5,75 (1H), 7,91-7,94 (2H)
\newpage
De forma análoga se preparó:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 498,3; esperado 498,1
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,95-1,00 (3H), 1,05-1,11 (3H),
1,80-1,89 (1H), 2,66-2,75 (1H),
3,40- 3,52 (1H), 5,53-5,58 (1H),
7,26-7,33 (1H), 7,57-7,63 (1H),
7,91-7,94 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 114 (100 mg, 0,19
mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), a 0ºC, se le añadieron
anhídrido trifluoroacético (80 \mul, 0,57 mmol) y piridina (0,15
ml, 1,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y
después a temperatura ambiente durante 30 min, antes de repartirse
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La fase orgánica
se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío, dando el compuesto del título (206 mg).
MH- experimental 495,5; esperado 496,0
^{1}H RMN
(d_{8}-DMSO): -0,01-0,05
(2H), 0,22-0,28 (2H), 0,79-0,86
(1H), 1,25-1,31 (2H), 1,62-1,68
(2H), 3,02-3,08 (2H), 6,14-6,19
(1H), 8,30-8,33 (2H).
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 131 (50 mg, 0,08
mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió trietilamina (43 \mul,
0,31 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (6 \mul, 0,08
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA C18(2)
de 150 mm x 30 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (35 mg).
MH- experimental 607,1; esperado 607,0
^{1}H RMN (d_{6}-Acetona):
0,79-0,83 (2H), 0,95-1,00 (2H),
1,15-1,20 (2H), 1,55-1,60 (2H),
2,85-2,90 (3H), 3,45-3,50 (2H),
8,22-8,25 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 216 (68 mg,
0,11 mmol) en diclorometano (2,4 ml), a 0ºC, se le añadió ácido
trifluoroacético (1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo (0,25 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna LUNA C18(2) de 150 mm x 21,2 mm y 5 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 50:50 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título
(4 mg).
MH^{+} experimental 531,4; esperado 531,1
\newpage
(Referencia)
A una solución del Ejemplo 50 (40 mg, 0,08 mmol)
en ácido acético glacial (1 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno
(al 30% en peso, 1 ml, 9,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 60 h.
La mezcla se extrajo con diclorometano y los
extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de carbonato
ácido sódico y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna LUNA
C18(2) de 150 mm x 21,2 mm y 5 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (4 mg) en forma
de uno de varios productos.
MH^{+} experimental 509,2; esperado 509,0
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,55-1,60 (2H), 1,78-1,88 (2H),
3,09-3,14 (3H), 5,40-5,50 (2H),
7,85-7,90 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
A una solución del Ejemplo 50 (40 mg, 0,08 mmol)
en ácido acético glacial (1 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno
(al 30% en peso, 1 ml, 9,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 60 h.
La mezcla se extrajo con diclorometano y los
extractos combinados se lavaron con una solución acuosa de carbonato
ácido sódico y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificó por cromatografía
líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, LUNA
C18(2) de 150 mm x 21,2 mm y 5 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua [de 50:50 a 98:2]. Las fracciones apropiadas se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (12 mg) en
forma de uno de varios productos.
MH^{+} experimental 525,2; esperado 525,0
^{1}H RMN (d_{6}Acetona):
1,50-1,55 (2H), 1,78-1,81 (2H),
3,39-3,41 (3H), 6,45-6,60 (2H),
8,24-8,27 (2H)
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 4 (390 mg, 0,64
mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a gota ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró al vacío.
El residuo se extrajo con acetato de etilo y los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml)
y se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna LUNA C18 de 150 mm x 30 mm y 10 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:ácido trifluoroacético al 0,1%
[de 45:55 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (30 mg).
MH^{+} experimental 548,2; esperado 548,0
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,98-1,03 (2H), 1,40-1,45 (2H),
1,55-1,62 (2H), 2,05-2,12 (2H),
3,10-3,19 (2H), 8,40-8,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes Preparaciones ilustran la
síntesis de ciertos intermedios usados en la preparación de los
Ejemplos anteriores.
A una solución de la Preparación 3 (1,75 g, 3,38
mmol) en 1,4-dioxano (50 ml), a 0ºC, se le añadieron
piridina (2,7 ml, 33,80 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1,4 ml,
10,20 mmol). Después de 2 h a 0ºC, la mezcla de reacción se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más. La mezcla se
repartió entre ácido clorhídrico (1 M) y acetato de etilo y la fase
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío, dando el compuesto del título (2,88 g).
MH^{+} experimental 499,0; esperado 499,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 441,0; esperado 441,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la Preparación 9 (1,95 g, 3,76
mmol) y trietilamina (1,3 ml, 9,40 mmol) en tetrahidrofurano (38
ml), a 0ºC, se le añadió cloroformiato de etilo (0,39 ml, 4,14
mmol). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después se burbujeó
amoniaco anhidro (g) a través de la mezcla durante 15 min, seguido
de nitrógeno (g) durante 3 min. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M) y la fase orgánica
se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío, dando el compuesto del título (1,96 g).
MH^{+} experimental 517,0; esperado 517,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 604,1; esperado 604,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (600 mg,
1,26 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió hidróxido de
litio monohidrato (69 mg, 1,64 mmol). Después, la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la mezcla de
reacción se le añadió ácido clorhídrico (2 M) y la mezcla se
concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo y
los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (2 M), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el
compuesto del título (615 mg).
MH^{+} experimental 462,9; esperado 463,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 143 (3,90 g,
7,34 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió hidróxido de
litio (1,40 g, 33,10 mmol) en agua (25 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se inactivó con
ácido clorhídrico (2 N). La mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2 x 150 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua y una
solución saturada de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (3,60 g).
MH^{+} experimental 517,0; esperado 517,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 138 (960 mg, 1,83
mmol) e hidróxido de litio monohidrato (383 mg, 9,13 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío
y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y
acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío,
dando el compuesto del título (977 mg).
MH^{+} experimental 512,9; esperado 513,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 135 (100 mg,
0,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió hidróxido de
litio monohidrato (80 mg, 2,00 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y después se
concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
ácido clorhídrico (al 10%) y la fase orgánica se separó. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando
el compuesto del título (100 mg).
MH^{+} experimental 509,1; esperado 509,0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 518,0; esperado 518,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 499,1; esperado 499,0
\vskip1.000000\baselineskip
Experimental M^{-} 418,7; esperado 419,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 434,9; esperado 435,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 543,9; esperado 544,0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 520,8; esperado 521,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 559,1; esperado 559,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 594,0; esperado 593,9
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 544,0; esperado 544,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 535,0; esperado 535,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 587,0; esperado 587,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 550,9; esperado 551,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 549,0; esperado 549,0
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,37-1,40 (2H), 1,68-1,71 (2H),
7,71-7,74 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 557,9; esperado 558,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 515,9; esperado 516,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 495,9; esperado 496,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 460,0; esperado 460,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 448,0; esperado 448,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 459,1; esperado 459,1
\vskip1.000000\baselineskip
Experimental M^{-} 17,0; esperado 517,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 530,8; esperado 530,9
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 531,0; esperado 531,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 491,0; esperado 491,0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,39-1,53 (2H), 1,77-1,93 (2H),
2,29-2,41 (3H), 7,89-7,91 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 646,1; esperado 646,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 645,9; esperado 646,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 560,9; esperado 561,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 545,0; esperado 544,9
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 489,0; esperado 488,9
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 504,8; esperado 505,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 573,9; esperado 574,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 605,0; esperado 605,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 535,2; esperado 535,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 549,1; esperado 549,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 560,1; esperado 560,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 570,9; esperado 571,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 605,1; esperado 605,1
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una solución de la Preparación 207 (380 mg, 0,64
mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se
repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y la fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título
(350 mg).
MH^{+} experimental 534,8; esperado 535,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 93 (180 mg,
0,38 mmol) en ortoformiato de trietilo (5 ml) se le añadió ácido
clorhídrico (concentrado, 0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 1 h, se añadió tolueno y la mezcla se concentró
al vacío. Este proceso se repitió tres veces y el residuo se
disolvió en ácido acético. A la solución se le añadió
cianoborohidruro sódico (53 mg, 0,84 mmol) durante un periodo de 2
h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano y
la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío, dando el éster metílico (200 mg). A una solución del éster
metílico (200 mg, 0,41 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) y agua (3
ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (172 mg, 4,10 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y
después se acidificó con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título (200 mg).
MH^{+} experimental 471,0; esperado 471,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 27 (107 mg,
0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le
añadió sulfato de magnesio, seguido de
1-hidroxibenzotriazol monohidrato (33 mg, 0,25
mmol), clorhidrato de dimetilamina (29 mg, 0,35 mmol),
N-metilmorfolina (64 \mul, 0,58 mmol) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(49 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h y se añadió una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina. Después, la mezcla de
reacción se agitó durante 3 h más. A la mezcla de reacción se le
añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (68 mg).
MH^{+} experimental 487,1; esperado 487,1
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 513,1; esperado 513,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la Preparación 66 (2,24 g, 4,32
mmol) y fluoruro sódico (3 mg) en tolueno (5,4 ml) a la temperatura
de reflujo se le añadió
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato
de trimetilsililo (3,4 ml, 17,30 mmol), mediante una jeringa.
Después del calentamiento a reflujo durante 4 h, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna (sílice) con gradiente de elución,
acetato de etilo:hexano [de 10:90 a 35:65]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (1,96 g).
MH^{+} experimental 568,1; esperado 568,0
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de Preparación 69 (7,50 g,
15,80 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron fluoruro potásico
(20 mg) y
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato
de trimetilsililo (Reactivo de Dolbier, 10 ml), mediante una
jeringa durante 6 h. La mezcla de reacción se cargó sobre una
columna (sílice) eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (7,20
g).
MH^{+} experimental 526,0; esperado 526,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 509,9; esperado 510,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 585,9; esperado 586,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 559,0; esperado 559,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 470,2; esperado 470,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 530,0; esperado 530,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de Preparación 191 (632 mg,
2,00 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (5 ml) y diclorometano
(100 \mul), a -78ºC y en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
diisopropilamida de litio (1,8 N en tetrahidrofurano, 1,1 ml, 2,00
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución de
la Preparación 67 (460 mg, 1,00 mmol) en éter dimetílico de
etilenglicol (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla
de reacción se le añadió ácido clorhídrico (al 10%) y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados
se lavaron con ácido clorhídrico (al 10%), se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna (sílice), eluyendo con éter dietílico/pentano [1:1]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (350 mg).
MH^{+} experimental 502,0; esperado 502,1
\vskip1.000000\baselineskip
A yoduro de trimetilsulfoxonio (892 mg, 4,05
mmol) e hidruro sódico (al 60% en aceite, 150 mg, 3,76 mmol) se le
añadió dimetilsulfóxido (20 ml). Después de agitar durante 1 h, la
mezcla se añadió a una solución de la Preparación 66 (1,5 g, 2,89
mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico (1 M) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre una columna
Biotage (sílice, 100 g) eluyendo con diclorometano. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (1,0 g).
MH^{+} experimental 532,0; esperado 532,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 516,8; esperado 517,1 de
la Preparación 68
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 462,8; esperado 462,9
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,13-1,17 (2H), 1,64-1,68 (2H),
2,72-2,75 (3H), 2,92-2,95 (3H),
3,67-3,69 (3H), 7,62-7,65 (2H),
7,73-7,75 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 532,1; esperado 532,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 73 (3,5 g, 6,54
mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadieron trietilamina (5,28
ml, 37,93 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,81 ml, 23,54 mmol).
Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico
(2 M) y hielo y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre una columna
Biotage (sílice, 100 g), eluyendo con diclorometano. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (1,5 g).
MH^{+} experimental 518,0; esperado 518,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 460,1; esperado 460,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,72-2,75 (3H), 2,88-2,92 (3H),
3,73-3,76 (3H), 6,02-6,05 (1H),
6,48-6,51 (1H), 7,50-7,53 (1H),
7,64-7,69 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 502,8; esperado 503,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 74 (24,50 g,
49,60 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió gota a gota
cloruro de tionilo (30 ml). Después de agitar a 50ºC durante 2 días,
la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con diclorometano.
Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (19,1 g).
MH^{+} experimental 476,0; esperado 476,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 219 (670 mg,
1,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), en una atmósfera
de nitrógeno, se le añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (al 10%, 150
mg), seguido de la solución de la Preparación 101 (aproximadamente
2,00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 10 h,
antes de la adición de ácido clorhídrico (al 10%) y agua. La mezcla
se extrajo con éter dietílico (3 x 15 ml) y los extractos
combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (sílice) con gradiente de elución, acetato de etilo:hexano
[de 1:0 a 0:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (300 mg) en forma de
una mezcla de isómeros.
MH^{+} experimental 536,0; esperado 536,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 538,0; esperado 538,0
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,76-2,78 (3H), 2,99-3,01 (3H),
4,92-5,10 (2H), 7,66-7,68 (2H),
7,70-7,73 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 78 (3,15 g,
5,62 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml), a -78ºC, se le añadió
cloruro de iso-propilmagnesio (2 M, 3,09 ml, 6,19
mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y después se
añadió a piruvato de metilo (0,76 ml, 8,44 mmol) en tetrahidrofurano
(5 ml) a -30ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con
ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml).
Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (3,5 g).
MH^{+} experimental 536,0; esperado 536,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 79 (41,00 g,
79,00 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml), a -30ºC y en una
atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota cloruro de
isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 4,5 ml, 90,00 mmol).
Después de agitar a -30ºC durante 1 h, se añadió piruvato de metilo
(al 90%, 15,5 ml, 135,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se inactivó sobre hielo/ácido clorhídrico (2 N) y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo
con diclorometano, seguido de acetato de etilo. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (24,50 g).
MH^{+} experimental 494,0; esperado 494,1
\newpage
De forma análoga se prepararon:
MH^{+} experimental 478,1; esperado 478,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 521,1; esperado 521,1
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 536,1; esperado 536,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 105, (52 g, 103
mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (300 ml) se
calentó a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía en columna (sílice, 1 kg) con gradiente de elución,
hexano:acetato de etilo [de 6:1 a 4:1]. Las fracciones apropiadas
se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (45
g) en forma de un sólido de color pardo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,77-2,81 (3H), 3,02-3,05 (3H),
7,78-7,81 (2H), 8,21-8,24 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 107 (6,8 g,
14,7 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió
N,N-dimetilforma-
mida dimetil acetal (1,93 g, 16,2 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice) con gradiente de elución, tolueno:diclorometano [de 1:0 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (6,2 g).
mida dimetil acetal (1,93 g, 16,2 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice) con gradiente de elución, tolueno:diclorometano [de 1:0 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (6,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,76-2,79 (3H), 3,01-3,04 (3H),
7,27-7,30 (2H), 8,17-8,20 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 109 (13,0 g,
26,53 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (100 ml)
se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró
al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La
fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(sílice), eluyendo con ciclohexano/diclorometano [4:1]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (12,0 g).
MH^{+} experimental 544,7; esperado 544,9
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 83 (110 mg, 0,20
mmol) en xileno (5 ml) se calentó a 130ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío, dando el compuesto del título (150
mg).
MH^{+} experimental 493,8; esperado 494,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 552,0; esperado 552,0
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó Diazald® (2,5 g, 11,4 mmol) para generar
diazometano en éter dietílico (15 ml), usando Aldrich Technical
Bulletin AL-180. A la Preparación 85 (150 mg, 0,3
mmol) en éter dietílico (10 ml) se le añadió la solución de
diazometano y la mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al
vacío, dando el compuesto del título (130 mg).
MH^{+} experimental 522,0; esperado 522,1
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 579,9; esperado 580,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg) en
tetrahidrofurano (3 ml), purgada con nitrógeno, se le añadió
1-bromo-1-(metilsulfonil)etileno
(555 mg, 3,0 mmol), seguido de una solución de la Preparación 142
en tetrahidrofurano (0,2 M, 10 ml, 2,0 mmol), añadida mediante una
jeringa. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 60 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y
el filtrado se concentró al vacío, dando el compuesto del título
(150 mg).
MH^{+} experimental 480,0; esperado 480,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 509,0; esperado 509,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,2-dibromoetanosulfonamida de la Preparación 103
(8,00 g, 30,00 mmol) en tolueno (100 ml) y acetato de etilo (10 ml)
se le añadió gota a gota trietilamina (4,6 ml, 36,00 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y
después se filtró. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico (al
10%, 10 ml) y agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío, dando el compuesto del título (5,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
4,88-5,05 (2H), 6,11-6,14 (1H),
6,83-6,86 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,90-3,00 (6H), 6,20-6,25 (1H),
6,76-6,80 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 104 (6,00 g,
36,00 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió bromo (3,6 ml,
72,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente
durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío,
dando el compuesto del título (12,00 g) junto con otras
impurezas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,83-1,86 (3H), 3,80-3,84 (1H),
4,12-4,17 (1H), 5,00-5,05 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,95-3,05 (6H), 3,60-3,70 (1H),
4,15-2,05 (1H), 4,90-5,00 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 61 (1,0 g, 1,88 mmol) en
1,4-dioxano (12,5 ml) y metanol (3,5 ml) se le
añadió ácido clorhídrico (1 M, 3,5 ml). Después, la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (600
mg).
MH^{+} experimental 477,0; esperado 477,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 53 (3,00 g, 5,28
mmol) en ácido p-toluenosulfónico (al 10% en
metanol, 80 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre una
solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con
etanol frío, dando el compuesto del título (500 mg).
MH^{+} experimental 513,0; esperado 513,0
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 54 (7,20 g, 13,70
mmol) y ácido clorhídrico (4 N, 20 ml) en metanol (50 ml) se
calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró
al vacío, dando el compuesto del título (6,50 g).
MH^{+} experimental 470,9; esperado 471,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
MH^{+} experimental 440,8; esperado 441,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 435,0; esperado 435,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 415,1; esperado 415,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 462,0; esperado 462,0
\global\parskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 447,0; esperado 447,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 100 (30 mg,
0,05 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió lentamente ácido
trifluoroacético (500 \mul). Después, la mezcla de reacción se
cerró herméticamente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción
se concentró en una atmósfera de nitrógeno, dando el compuesto del
título (30 mg) que se usó directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 26 (180 mg,
0,35 mmol) en terc-butanol (5 ml) se le añadieron
difenilfosforil azida (77 \mul, 0,35 mmol) y trietilamina (50
\mul, 0,35 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a
90ºC durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución
acuosa de carbonato ácido sódico y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (sílice) con gradiente de
elución, acetato de etilo:ciclohexano [de 0:1 a 1:1]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (30 mg).
MH^{+} experimental 567,1; esperado 567,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 102 (480 mg,
1,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), en una atmósfera
de nitrógeno, se le añadió cinc Rieke® (0,8 N en
N,N-dimetilformamida, 5 ml, 4,00 mmol). La mezcla de
reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h y
después se filtró (Waterman 0,45 \mu, dando una solución del
compuesto del título, que se usó directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 87 (930 mg,
5,00 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió
N,N-dimetilforma-
mida dimetil acetal (595 mg, 5,00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice) con gradiente de elución, acetato de etilo:hexano [de 0:1 a 1:0]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (1,20 g).
mida dimetil acetal (595 mg, 5,00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice) con gradiente de elución, acetato de etilo:hexano [de 0:1 a 1:0]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (1,20 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
3,05-3,13 (3H), 3,15-3,23 (3H),
6,01-6,10 (1H), 6,83-6,91 (1H),
8,01-8,09 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 89 (12,00 g,
56,00 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido
trifluoroacético (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla de reacción
se concentró al vacío, dando el compuesto del título (8,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
3,79-3,84 (1H), 4,11-4,17 (1H),
5,00-5,03 (1H), 5,03-5,11 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de cloruro de
2-cloroetilsulfonilo (9,20 g, 55,00 mmol) en éter
dietílico (50 ml), a -78ºC, se le añadió una mezcla 1:1 de
terc-butilamina (5,8 ml, 55,00 mmol) y trietilamina (7,6 ml,
55,00 mmol). Después de que se completara la adición, se añadió
ácido clorhídrico (al 10%, 10 ml) y las dos fases se separaron. La
fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (6,00
g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,28-1,34 (9H), 4,26-4,36 (1H),
5,77-5,82 (1H), 6,15-6,22 (1H),
6,52-6,60 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 108 (40,0 g,
106 mmol) en acetonitrilo (400 ml) se le añadió
N-yodosuccinimida (26,4 g, 117 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con una
solución acuosa de tiosulfato sódico (al 10%, 3 x 500 ml) y
salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío, dando el compuesto del título (53 g) en forma
de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
3,87-3,94 (2H), 7,88-7,90 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 204 (2,97 g,
6,84 mmol) en etanol (68 ml) se le añadió sulfato de plata (4,30 g,
13,70 mmol), seguido de yodo (3,50 g, 13,70 mmol). Después de agitar
durante 3 h, la solución se filtró y el precipitado se repartió
entre una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M) y diclorometano.
Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se filtró
a través de sílice, lavando a su través con acetato de etilo y el
filtrado se concentró al vacío, dando el compuesto del título (3,53
g).
MH^{+} experimental (aducto de acetonitrilo)
600,8; esperado 600,9
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documentos WO 9804530A1 y WO
9707102A1
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documentos WO 9306089 A1 y EP 605469
A1
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documento WO9707102A1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la Preparación 91 (300 mg, 0,63
mmol), ácido p-toluenosulfónico (12 mg) y tamices
moleculares de 4 \ring{A} (300 mg) en tolueno (17 ml) se le
añadió isobutiraldehído (2,9 ml, 31,50 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se lavó con acetato de
etilo y se concentró al vacío. A una solución del residuo en
metanol, a 0ºC, se le añadió borohidruro sódico (75 mg) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió ácido
clorhídrico (1 M, 50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua. Las fracciones apropiadas se concentraron al
vacío, dando el compuesto del título (43 mg).
MH^{+} experimental 532,9; esperado 533,1
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
De forma análoga, se prepararon a partir de
los aldehídos apropiados los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,35-1,40 (2H), 1,78-1,82 (2H),
2,19-2,30 (2H), 3,25-3,31 (2H),
3,40-3,49 (1H), 3,70-3,72 (3H),
7,90-7,93 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 3 (150 mg, 0,36 mmol)
en
1-metil-2-pirrolidinona
(5 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceites, 16 mg, 0,40
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió
(bromometil)ciclopropano (53 mg, 0,40 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en
acetonitrilo (1 ml) y se purificó por cromatografía líquida
preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA
C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un gradiente de
acetonitrilo:agua. Las fracciones apropiadas se concentraron al
vacío, dando el compuesto del título (32 mg).
MH^{+} experimental 472,9; esperado 473,1
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 601,0; esperado 601,0
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Una solución de la Preparación 91 (250 mg, 0,52
mmol), ácido p-toluenosulfónico (20 mg), tamices
moleculares de 4 \ring{A} y
3,3-dimetoxipropanoato de metilo (223 \mul, 1,57
mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se añadió a una solución de borohidruro sódico (200 mg,
5,20 mmol) en metanol (10 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 18
h, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (sílice), eluyendo con ciclohexano/acetato
de etilo [3:2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (131 mg).
MH^{+} experimental 563,0; esperado 563,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la Preparación 91 (200 mg, 0,42
mmol),
(1,1,1-triacetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona
(863 mg, 2,04 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (20
mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota la Preparación
231 (0,5 ml). Después de agitar durante 10 min, la mezcla se añadió
gota a gota a una solución de borohidruro sódico (154 mg, 4,07
mmol) en metanol (5 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30
min, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Las dos
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución
saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2
ml) y se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada
(sistema Gilson, columna LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10
\mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 65:35 a 98:2].
Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el
compuesto del título (72 mg). Éste se usó directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (250 mg,
0,50 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió
2-fluoroetanol (160 mg, 2,50 mmol), seguido de
peryodinano de Dess-Martin (1,15 g, 2,50 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la solución
se filtró a través de Celite® y el filtrado se añadió cuidadosamente
a una solución de borohidruro sódico (200 mg, 5,00 mmol) en metanol
(5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min,
antes de la adición de agua y acetato de etilo, y la fase orgánica
se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de
carbonato ácido sódico y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (100 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,35-1,40 (2H), 1,71-1,78 (2H),
3,20-3,32 (2H), 3,65-3,67 (3H),
4,30-4,45 (2H), 7,90-7,94 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 563,1; esperado 563,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 139 (280 mg,
0,58 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (54
mg, 1,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido
clorhídrico (2 N) y la solución se concentró al vacío. El residuo se
repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) y las dos
fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío, dando el compuesto del título (200 mg) en forma
de una mezcla de productos.
MH^{+} experimental 448,9; esperado 449,0
\global\parskip0.900000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 526,9; esperado 527,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 95 (250 mg, 0,58
mmol) y ácido clorhídrico (concentrado, 2 gotas) en ortoformiato de
trietilo (8 ml) se calentó a 50ºC durante 30 min y después se agitó
a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno, dando el compuesto del título (280 mg).
MH^{+} experimental 490,7; esperado 491,1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 92 (223 mg, 0,44
mmol) y ácido clorhídrico (1 gota) en ortoformiato de trietilo (6
ml) se calentó a 50ºC durante 2 h y después se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se con-
centró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, dando el compuesto del título (250 mg).
centró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, dando el compuesto del título (250 mg).
MH^{+} experimental 568,9; esperado 569,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 486,3; esperado 486,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 219 (5,02 g,
10,0 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml), en una atmósfera de
nitrógeno, se le añadió cinc Rieke® (1,31 g, 20,0 mmol) en forma de
una suspensión en tetrahidrofurano (26 ml). Después, la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se dejó
que el exceso de metal cinc se sedimentara y la solución que
contenía el compuesto del título (0,2 mol por litro) se usó
directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 151 (22,00 g, 44,00
mmol) y complejo de borano-piridina (6,7 ml, 66,00
mmol) en metanol (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. Se añadió más cantidad de complejo de
borano-piridina (6,7 ml, 66,00 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó
con ácido clorhídrico (2 N) y se repartió entre acetato de etilo y
agua. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua
y una solución saturada de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se
purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con
diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (11,00 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 91 (500 mg, 1,04
mmol), ácido p-toluenosulfónico (20 mg, 0,11 mmol) y
4H-1,2,4-triazol-3-carboxaldehído
(302 mg, 3,12 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante
3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando el
compuesto del título (500 mg), que se usó directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 53 (100 mg, 0,20 mmol),
ácido p-toluenosulfónico (4 mg, 0,02 mmol), tamices
moleculares de 4 \ring{A} y ciclopropano carboxaldehído (42 mg,
0,60 mmol) se calentó a 115ºC durante 18 h. Después, la mezcla de
reacción se concentró al vacío, dando el compuesto del título (111
mg).
MH^{+} experimental 550,1; esperado 550,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 91 (21,00 g, 44,00
mmol), ciclopropano carboxaldehído (9,85 ml, 132,00 mmol) y tamices
moleculares de 4 \ring{A} (21,00 g) en tolueno (210 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla de reacción se filtró
a través de Celite® y se concentró al vacío, dando el compuesto del
título (22,00 g).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 27 (500 mg, 1,10
mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (178 mg, 1,32
mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(253 mg, 1,32 mmol), carbazato de t-butilo (174 mg,
1,32 mmol) y N-metil-morfolina (0,30 ml, 2,75
mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en
agua (40 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30
ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (sílice) con gradiente de
elución, ciclohexano:acetato de etilo [de 3:1 a 1:1]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (692 mg).
MH^{+} experimental 573,9; esperado 574,1
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 460,9; esperado 461,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 158 (60 mg,
0,11 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), a 0ºC, se le
añadió cloruro de hidrógeno (4 N en 1,4-dioxano, 1
ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y
se agitó durante 4 h. Después, la solución se concentró al vacío,
dando el compuesto del título en forma de una mezcla de producto y
material de partida.
MH^{+} experimental 473,9; esperado 474,1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 160
(aproximadamente 0,11 mmol), trietil ortoformiato (3 ml) y ácido
p-toluenosulfónico (2 mg) se calentó a reflujo
durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío,
dando el compuesto del título (50 mg).
MH^{+} experimental 483,9; esperado 484,1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 161 (250 mg, 0,52
mmol) y ácido clorhídrico (5 N, 1 ml) en metanol (2 ml) y
1,4-dioxano (8 ml) se calentó a reflujo durante 2
h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Phenomenex LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:agua. Las fracciones apropiadas
se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (75
mg).
MH^{+} experimental 418,9; esperado 419,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (6,84 g,
14,30 mmol) en ortoformiato de trietilo (180 ml) se le añadió ácido
clorhídrico (concentrado, 0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó
a 50ºC durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y al residuo se
le añadió etanol (120 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió
borohidruro sódico (1,20 g, 31,50 mmol) durante 5 min. Después de
agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió ácido acético
(2,5 ml), seguido de agua (300 ml). Después de 10 min más, la mezcla
se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con
acetato de etilo/hexano [1:3]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (4,74
g).
MH^{+} experimental 491,0; esperado 491,0
\newpage
De forma análoga se preparó:
MH^{+} experimental 573,0; esperado 572,9
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 166 (232 mg, 0,47
mmol) y cloruro de tionilo (69 \mul, 0,94 mmol) se calentó a
reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y al residuo se
le añadió tetrahidrofurano (4,7 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC
y se añadió cinc Rieke® (0,76 M en tetrahidrofurano, 3,1 ml, 2,35
mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se añadió más cantidad de cinc
Rieke® (0,76 M en tetrahidrofurano, 15,5 ml, 11,78 mmol). Después de
agitar durante 18 h más, la mezcla de reacción se vertió lentamente
en hielo/ácido clorhídrico (1 M). La mezcla se extrajo con acetato
de etilo y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (sílice) con gradiente de elución, acetato de
etilo:ciclohexano [de 5:95 a 15:85]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (40
mg).
MH^{+} experimental 475,9; esperado 476,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 167 (671 mg,
1,21 mmol) en metanol (12 ml), a 0ºC, se le añadió en porciones
borohidruro sódico (60 mg, 1,57 mmol). Después de 1 h, la mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se vertió en ácido
clorhídrico (1 M, exceso). La mezcla se extrajo con acetato de etilo
y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (sílice) con gradiente de elución, acetato de
etilo:ciclohexano [de 1:9 a 3:7]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (406
mg).
MH^{+} experimental 491,9; esperado 492,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 168 (663 mg,
1,21 mmol) en acetona acuosa (al 10%, 10 ml) se le añadió tetraóxido
de osmio (1,5 ml, 0,12 mmol), seguido de peryodato sódico (2,60 g,
12,1 mmol), añadido durante un periodo de 4 h. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 14 h, la mezcla de reacción se filtró,
lavando a su través con acetona, y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se pasó a través de un lecho de sílice, eluyendo
con acetato de etilo/ciclohexano [1:1]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (0,98
g) en forma de una mezcla 4:1 con el material de partida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,48-1,53 (2H), 1,94-1,98 (2H),
3,70-3,74 (3H), 7,88-7,91 (2H),
9,94-9,95 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 169 (0,96 g,
1,53 mmol) en tolueno (7,5 ml), a 0ºC, se le añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU, 250 \mul, 1,68 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla
de reacción se repartió entre ácido clorhídrico (1 M) y acetato de
etilo y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando
un lecho de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano
[3:7]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron,
dando el compuesto del título (0,84 g).
MH^{+} experimental 545,8; esperado 546,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de acrilato de metilo (4,5 ml,
50,00 mmol), bromuro de cobre (II) (0,84 g, 3,75 mmol) y nitrito de
terc-butilo (0,48 ml, 4,00 mmol) en acetonitrilo (25 ml), a
0ºC, se le añadió gota a gota la Preparación 91 (1,20 g, 2,50 mmol)
en acetonitrilo (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió
entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (sílice) con gradiente de elución, acetato
de etilo:ciclohexano [de 2:98 a 10:90]. Las fracciones apropiadas
se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (0,98
g).
MH^{+} experimental 625,7; esperado 625,9
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 182 (1,00 g,
3,50 mmol) en etanol (5 ml), a 0ºC, se le añadió ácido
tetrafluorobórico (al 48% en agua, 1,0 ml, 7,35 mmol), seguido de
nitrito de isoamilo (0,32 ml, 3,85 mmol). Después, la mezcla de
reacción se agitó durante 40 min. El producto se recogió por
filtración y se secó, dando tetrafluoroborato de
2,6-dicloro-4-pentafluorotiobencenodiazonio.
Se agitó una solución de la Preparación 187 (100 mg, 0,31 mmol) y
piridina (75 \mul) en metanol (2 ml), a 0ºC, durante 15 min, antes
de la adición de tetrafluoroborato de
2,6-dicloro-4-pentafluorotiobencenodiazonio
(121 mg, 0,31 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le
añadió éter dietílico (20 ml) y la solución se lavó con agua y
salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró al vacío, dando el compuesto del título (220 mg).
MH^{+} experimental 558,8; esperado 558,9
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,19-1,22 (3H), 1,27-1,30 (2H),
1,65-1,70 (2H), 4,09-4,14 (2H),
7,71-7,74 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 516,9; esperado 517,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 390,0; esperado 390,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 175 (1,00 g,
3,42 mmol) en metanol (15 ml), a 0ºC y en una atmósfera de
nitrógeno, se le añadió cianuro potásico (267 mg, 4,10 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron ácido acético
glacial (390 \mul) y sílice (1,00 g) y la mezcla se concentró al
vacío. La mezcla de producto/sílice se purificó por cromatografía
en columna (sílice) con gradiente de elución, éter dietílico:
ciclohexano [de 3:7 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron
y se concentraron, dando el compuesto del título (440 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,39-1,41 (3H), 1,65-2,00 (1H),
2,42-2,70 (1H), 3,32-3,41 (1H),
3,89-3,99 (3H), 4,21-4,27 (1H),
4,35-4,42 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 176 (8,60 g, 40,00
mmol), cianoacetato de metilo (3,5 ml, 40,00 mmol) y piperidina
(1,2 ml, 12,00 mmol) en ácido acético (30 ml) se calentó a reflujo,
en una atmósfera de nitrógeno, durante 60 h. La mezcla de reacción
se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 150
ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa
saturada de carbonato ácido sódico (200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con éter
dietílico/ciclohexano [2:8]. Las fracciones apropiadas se combinaron
y se concentraron, dando el compuesto del título (6,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,19-1,28 (3H), 2,25-2,30 (1H),
2,81-2,85 (1H), 3,91-3,94 (3H),
4,29-4,41 (2H), 7,89-7,92 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 177 (5,00 g,
19,67 mmol) en diclorometano (50 ml) se purgó con nitrógeno y se
enfrió a -78ºC. A la solución se le añadió gota a gota hidruro de
diisobutilaluminio (1 M en diclorometano, 39,4 ml, 39,40 mmol),
garantizando que la temperatura no aumentara por encima de -65ºC.
Después de agitar a esta temperatura durante 2 h, se añadió una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de ácido
clorhídrico (2 N, 5 ml), y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (sílice) eluyendo con éter
dietílico/ciclohexano [2:8]. Las fracciones apropiadas se combinaron
y se concentraron, dando el compuesto del título (900 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,35-1,38 (3H), 2,40-2,50 (2H),
4,31-4,39 (2H), 9,96-9,99 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: Synthetic Communications (1989),
19(1-2), 141-6.
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 179 (33 mg, 0,06 mmol) en
1,4-dioxano (2 ml) y metanol (0,5 ml) se le añadió
ácido clorhídrico (0,5 N, 0,5 ml). Después, la mezcla de reacción
se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua (5 ml) y
acetato de etilo (5 ml). Las dos fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Después, las
fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El producto en bruto se disolvió en una
mezcla de acetonitrilo/agua (1:1, 650 \mul) y se purificó por
cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna Phenomenex LUNA C18(2) de de 250 mm x 21,2 mm y 5
\mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua (que contenía
ácido trifluoroacético al 0,1%) [de 45:55 a 98:2]. Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título
(8 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de terc-butóxido potásico
(575 mg, 5,13 mmol) en agua (50 \mul) y éter dietílico (10 ml) se
enfrió a 0ºC y se agitó durante 30 min. A esta solución se le añadió
gota a gota la Preparación 64 (303 mg, 0,64 mmol) en éter dietílico
(5 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). Después, la mezcla de reacción se
agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua
(30 ml). Después, la mezcla se acidificó mediante la adición de
ácido clorhídrico (2 N) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20
ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (sílice) con gradiente de elución, hexano:acetato de etilo
[de 3:1 a 1:3]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (33 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: JACS (1972), 94(3),
1012-1013
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documentos US 2004013980 A1 y WO
9206973 A1
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documento WO 9306089 A1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Ejemplo 3 (310 mg, 0,74 mmol) y
piridina (0,30 ml, 3,70 mmol) en diclorometano (7,4 ml), a 0ºC, se
le añadió fosgeno (1,7 M en tolueno, 4,4 ml, 7,40 mmol). Después de
agitar durante 1 h, se añadió etanol (10 ml) y después la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre ácido
clorhídrico (1 M) y acetato de etilo. La fase orgánica se separó,
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío,
dando el compuesto del título (379 mg).
MH^{+} experimental 491,0; esperado 491,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (250 mg,
0,52 mmol) y piridina (0,21 ml, 2,60 mmol) en diclorometano (5,2
ml), a 0ºC, se le añadió fosgeno (al 20% en tolueno, 2,70 ml, 5,20
mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se añadió
ciclopropil-metanol (2 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción
se concentró al vacío y el residuo se repartió entre ácido
clorhídrico (1 M) y acetato de etilo. La fase orgánica se separó,
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío,
dando el compuesto del título (310 mg).
MH^{+} experimental 575,0; esperado 575,0
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
MH^{+} experimental 535,0; esperado 535,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 575,0; esperado 575,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 506,9; esperado 507,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 549,0; esperado 549,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 563,0; esperado 563,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 167 (400 mg,
0,82 mmol), a -78ºC, se le añadió trifluoruro de
(dietilamino)azufre (DAST, 120 \mul, 0,90 mmol). La mezcla
de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y
los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(sílice) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo [9:1]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (190 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,41-1,45 (2H), 1,84-1,87 (2H),
3,70-3,72 (3H), 6,54-6,82 (1H),
7,90-7,93 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: Synthesis (1982), (4),
291-4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 143 (500 mg,
0,95 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) se le añadieron
paraformaldehído (143 mg, 4,75 mmol) y cianoborohidruro sódico (298
mg, 4,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 60 h y después se inactivó con agua. Después de
agitar durante 20 min más, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto
del título (200 mg) que se usó directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se prepararon:
MH^{+} experimental 563,0; esperado 563,0
\vskip1.000000\baselineskip
MH^{+} experimental 589,1; esperado 589,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (500 mg,
1,05 mmol) en ácido acético glacial (15 ml) se le añadió
paraformaldehído (158 mg, 5,25 mmol), seguido de cianoborohidruro
sódico (330 mg, 5,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró al vacío.
Al residuo se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío y el residuo se disolvió de
nuevo en tolueno y se concentró (3 veces), dando el compuesto del
título
(450 mg).
(450 mg).
MH^{+} experimental 504,9; esperado 505,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (500 mg,
1,05 mmol) y disulfuro de dimetilo (0,19 ml, 2,10 mmol) en
diclorometano (15 ml), a 0ºC, se le añadió gota a gota nitrito de
t-butilo (0,32 ml, 2,72 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 18
h. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (25 ml) y la
fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna con gradiente de elución, acetato de
etilo:ciclohexano [de 8:92 a 60:40]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (300
mg).
MH^{+} experimental 549,1 (aducto de
acetonitrilo); esperado 549,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 166 (300 mg,
0,61 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron yodometano (2,76
ml, 44,64 mmol) y carbonato potásico (169 mg, 1,22 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y
después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna (sílice) con gradiente de elución, acetato de
etilo:ciclohexano [de 5:95 a 12:88]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (125
mg).
MH^{+} experimental 506,0; esperado 506,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 228 (100 mg, 0,19
mmol) e hidróxido de litio monohidrato (78 mg, 1,85 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico
(2 N, 5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml).
Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
al vacío, dando el compuesto del título (100 mg).
MH^{+} experimental 527,0; esperado 527,0
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.880000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 200 (100 mg, 0,18
mmol) y pentacloruro de fósforo (40 mg, 19,00 mmol) en tolueno (5
ml) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura
ambiente y después se vertió en una solución de borohidruro sódico
(20 mg, 0,50 mmol) en metanol (5 ml). Después de agitar durante 30
min, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se
concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x
10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío, dando el compuesto del título (30 mg).
MH^{+} experimental 545,0; esperado 545,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (500 mg,
1,00 mmol) y piridina (0,20 ml, 2,50 mmol) en diclorometano (5 ml),
a 0ºC y en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de
ciclobutanocarbonilo (0,23 ml, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se
calentó en un microondas (300 W) a 55ºC durante 40 min y después se
concentró al vacío, dando el compuesto del título (100 mg).
MH^{+} experimental 559,0; esperado 559,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 202 (420 mg, 0,76
mmol) en para-xileno (15 ml) se calentó a reflujo
durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna con gradiente de
elución, acetato de etilo:ciclohexano [de 5:95 a 25:75]. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el
compuesto del título (159 mg).
MH^{+} experimental 517,9; esperado 518,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 77 (1,24 g,
2,31 mmol) en acetonitrilo (23 ml) se le añadió cloruro de tionilo
(0,51 ml, 6,93 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC
durante 3 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna con gradiente de elución, acetato de
etilo:ciclohexano [de 3:97 a 15:85]. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (850
mg).
MH^{+} experimental 554,0; esperado 554,0
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 205 (226 mg, 0,35 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (4:1, 3,5 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (147 mg, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. A una solución del residuo
en tetrahidrofurano (3,5 ml), a 0ºC, se le añadieron trietilamina
(120 \mul, 0,88 mmol) y cloroformiato de etilo (40 \mul, 0,42
mmol). Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución
acuosa de hidróxido de amonio (1 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a
pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se purificó
por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson,
columna LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum) usando un
gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a 95:5]. Las fracciones
apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto del título
(72 mg).
MH^{+} experimental 631,4; esperado 631,1
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la Preparación 222 (6,37 g,
16,80 mmol) y carbonato potásico (7,00 g, 50,40 mmol) en
acetonitrilo (75 ml) se le añadió (bromometil)ciclopropano
(6,5 ml, 67,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h y después se calentó a 50ºC durante 3 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió
entre ácido clorhídrico (1 M) y acetato de etilo. Las dos fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna con gradiente de elución, acetato de etilo:ciclohexano
[de 2:98 a 20:80]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (2,97 g).
MH^{+} experimental 433,9; esperado 434,0
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la Preparación 91 (425 mg, 0,89
mmol) en tolueno/dicloroetano (4:1, 12 ml) se calentó a 90ºC
durante 5 min, antes de la adición de éster
terc-butílico del ácido
(1-formil-ciclopropil)-carbámico
(0,50 g, 2,70 mmol) y p-toluenosulfónico (17 mg).
La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 1 h y después se
calentó a reflujo durante 2 h, usando un aparato
Dean-Stark. La mezcla se concentró al vacío y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. A una solución del
residuo en metanol (16 ml), a 0ºC, se le añadió borohidruro sódico
(85 mg, 2,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
min y después a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le
añadió ácido clorhídrico (1 M) y acetato de etilo. La fase orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título (226 mg).
MH^{+} experimental 646,2; esperado 646,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 49 (145 mg,
0,27 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió trietilamina
(0,15 ml, 1,09 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (31 \mul,
0,33 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). Después de agitar durante
30 min, se añadió clorhidrato de (aminometil)ciclopropano (88
mg, 0,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo
se repartió entre ácido clorhídrico (0,5 N, 20 ml) y acetato de
etilo (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título (150 mg).
MH^{+} experimental 587,9; esperado 588,1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la Preparación 91 (487 mg, 1,02
mmol), bromoacetato de terc-butilo (0,23 ml, 1,53
mmol) y carbonato potásico (423 mg, 3,10 mmol) en acetonitrilo (20
ml) se calentó a 55ºC durante 48 h y después se concentró al vacío.
El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml)
y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna con gradiente de elución,
ciclohexano:acetato de etilo [de 4:1 a 2:1]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (380 mg).
MH^{+} experimental 590,8; esperado 591,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-amino-3,5-diclorobenzonitrilo
(2,00 g, 10,63 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se le añadió gota a
gota ácido tetrafluorobórico (2,80 ml, 21,27 mmol). Después de
agitar durante 10 min, se añadió nitrito de isoamilo (1,50 ml,
10,63 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Después de 10
min más, se añadió éter dietílico (50 ml) y el precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó, dando el compuesto
del título (1,9 g).
^{1}H RMN (D2O): 8,36-8,40
(2H)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga se preparó:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 211 (120 mg,
0,23 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió hidróxido
potásico (103 mg, 1,84 mmol), seguido de yoduro de metilo (1,1 ml,
1,84 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h,
se añadieron éter dietílico (20 ml) y agua (15 ml) y las dos fases
se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título
(95 mg).
MH+ experimental 549,1; esperado 549,1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 49 (330 mg,
0,62 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), a 0ºC, se le añadió
trietilamina (150 \mul, 1,05 mmol), seguido de cloroformiato de
etilo (100 \mul, 1,05 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15
min y después a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se
filtró a través de Celite® y se añadió a una solución de
borohidruro sódico (70 mg, 1,85 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml).
Después, se añadió cuidadosamente metanol (4 ml) y la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h,
se añadió ácido clorhídrico (2 N, 5 ml) y la mezcla se concentró al
vacío. Al residuo se añadió acetato de etilo (25 ml) y la solución
se lavó con ácido clorhídrico (2 N, 15 ml), solución de carbonato
ácido sódico (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío, dando el compuesto del título (304 mg).
MH^{+} experimental 520,8; esperado 521,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 121 (159 mg,
0,25 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a gota ácido
trifluoroacético (5 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de
reacción se concentró al vacío, dando el compuesto del título (180
mg).
MH+ experimental 563,1; esperado 563,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 215 (190 mg,
0,32 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió
1,2,4-triazol (55 mg, 0,79 mmol) seguido de
carbonato potásico (132 mg, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a 60ºC durante 1 h, se enfrió y se concentró al vacío,
dando el compuesto del título (150 mg), que se usó directamente.
MH+ experimental 571,9; esperado 572,0
\newpage
De forma análoga se preparó:
MH+ experimental 529,9; esperado 530,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 211 (295 mg,
0,57 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió trietilamina (0,12
ml, 0,85 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (78 mg, 0,68
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se
añadió diclorometano y la solución se lavó con ácido clorhídrico
(0,5 N, 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró
al vacío, dando el compuesto del título (300 mg).
MH+ experimental 598,8; esperado 599,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 217 (1,00 g,
3,33 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió
N-clorosuccinimida (1,02 g, 6,66 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante 5 h, se diluyó con agua y después
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se
lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice),
eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano [2:3]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (630 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
4,65-4,80 (2H), 7,38-7,41 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de anilina (1,32 g, 14,19 mmol)
en terc-butil metil éter (25 ml) y agua (25 ml) se le
añadieron secuencialmente 2-yodoheptafluoropropano
(5,00 g, 17,06 mmol), tiosulfato sódico (3,50 g, 17,06 mmol),
carbonato ácido sódico (1,73 g, 17,06 mmol) y sulfato ácido de
tetrabutilamonio (0,53 g, 17,06 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h y las dos fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (2 N),
una solución acuosa de carbonato ácido sódico y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto
del título (1,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
6,65-4,78 (2H), 7,30-7,35 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: Zeitschrift fuer Chemie (1965),
5(10), 380-1
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documento
WO-9828078
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la Preparación 221 (9,35 g,
65,80 mmol), piperidina (0,65 ml, 6,58 mmol), cianoacetato de
metilo (5,80 ml, 65,80 mmol) y carbonato potásico (0,91 g, 6,58
mmol) en alcohol isopropílico (120 ml) se le añadió cianuro
potásico (4,30 g, 65,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró al vacío.
El residuo se repartió entre ácido clorhídrico (1 M) y acetato de
etilo y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en
columna con gradiente de elución, acetato de etilo:ciclohexano [de
5:95 a 35:65]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (13,44 g).
(CDCl_{3}): 1,20-1,25 (3H),
1,40-1,60 (4H), 3,89-3,92 (3H),
4,20-4,30 (2H), 4,50-4,65 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 232 y éster
etílico del ácido
1-hidroximetil-ciclopropanocarboxílico
(3,00 g, 21,00 mmol) en diclorometano (50 ml), a 0ºC, se le añadió
una solución saturada de carbonato ácido sódico (50 ml), seguido de
TEMPO (659 mg, 4,00 mmol) y bromuro sódico (400 mg, 4,00 mmol).
Después de agitar durante 5 min, se añadió lentamente una solución
de hipoclorito sódico (al 10%, 14,00 mmol), seguido de una solución
saturada de tiosulfato sódico (50 ml). Las dos fases se separaron y
la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando
el compuesto del título (3,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,25-1,35 (3H), 1,55 -1,64 (4H),
4,21-4,30 (2H), 10,39-10,41 (1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cuidadosamente nitrito sódico (1,32 g,
19,1 mmol) a ácido sulfúrico (concentrado, 6,8 ml), mientras se
enfriaba la solución a 0ºC. La solución se calentó a 60ºC durante 30
min, se dejó enfriar y después se diluyó con ácido acético (12 ml).
A la solución se le añadió la Preparación 182 (5,0 mg, 17,4 mmol) en
ácido acético (11 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC
durante 1 h. A una solución de la Preparación 248 (3,09 g, 18,1
mmol) en ácido acético (24 ml) y agua (36 ml) se le añadió gota a
gota la solución de la sal diazonio, seguido de acetato sódico
(24,2 g) en agua (42 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se
vertió en hielo/agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con
diclorometano (4 x 60 ml). Después, los extractos combinados se
lavaron con hidróxido de amonio (48 ml), se secaron y se
concentraron al vacío. A una solución de metóxido sódico (al 25% en
peso, 11,5 ml, 50,1 mmol) en metanol (450 ml) se le añadió gota a
gota una solución del residuo en metanol (100 ml). Después, la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadió
agua. Esta solución se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido
clorhídrico (4 N) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100
ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en
columna, eluyendo con hexano/acetato de etilo [3:1]. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del
título (4,5 g).
MH^{+} experimental 379,8; esperado 380,0
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación 224 (300 mg, 0,50 mmol) en
tetrahidrofurano/agua (10:1, 5 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (200 mg, 5,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título (295 mg).
MH^{+} experimental 593,0; esperado 593,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (250 mg,
0,50 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió piridina (450 mg,
5,00 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC, antes de la adición de
fosgeno (al 20% en tolueno, 5,5 ml, 2,50 mmol), seguido de la
Preparación 230 (100 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente, con agitación, durante 2 h, y se
añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los
extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando el compuesto del
título (300 mg).
MH^{+} experimental 607,1; esperado 607,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 226 (180 mg,
0,34 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió
hidróxido de litio monohidrato (80 mg, 1,91 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se
inactivó con ácido clorhídrico (0,5 N) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (75
mg).
MH^{+} experimental 602,0; esperado 602,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 49 (180 mg,
0,34 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió trietilamina
(0,19 ml, 1,35 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (44 mg, 0,41
mmol), añadido gota a gota. Después de 15 min, se añadió
clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetil-amina (137 mg,
1,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 8 h. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico (0,5 N, 20
ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en
columna con gradiente de elución, acetato de etilo:ciclohexano [de
1:2 a 2:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron, dando el compuesto del título (80 mg).
MH^{+} experimental 616,0; esperado 616,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (241 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (12,2
ml), a -78ºC, se le añadió n-butil litio (1,34 M en hexanos,
0,48 ml, 0,64 mmol). Después de 10 min, la mezcla se calentó a 0ºC
y se añadió la Preparación 167 (300 mg, 0,61 mmol) en
tetrahidrofurano (12,2 ml), a -78ºC, usando una cánula. La mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 20 min y después se dejó
calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después,
los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice)
con gradiente de elución, acetato de etilo:ciclohexano [de 4:96 a
12:88]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron,
dando el compuesto del título (30 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,31-1,36 (2H), 1,81-1,86 (2H),
3,68-3,71 (3H), 5,51-5,60 (2H),
6,15-6,23 (1H), 7,89-7,92 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 92 (100 mg,
0,20 mmol) en ácido acético glacial (4 ml), en una atmósfera de
nitrógeno, se le añadieron paraformaldehído (30 mg, 0,98 mmol) y
cianoborohidruro sódico (60 mg, 0,98 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 60 h y después se inactivó
con agua (50 ml). Después de agitar durante 30 min más, la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y los extractos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
al vacío, dando el compuesto del título (100 mg).
MH^{+} experimental 540,9; esperado 541,0
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 91 (434 mg,
0,91 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (17 mg, 91
\mumol) en tolueno (43 ml) se le añadió la Preparación 221 (390
mg, 2,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
3 h, usando un aparato Dean-Stark, y después se
enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol
(17 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones
borohidruro sódico (86 mg, 2,28 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico (1 M) y
acetato de etilo y las dos fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El
residuo se disolvió en acetonitrilo/dimetilsulfóxido (2 ml) y se
purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema
Gilson, columna LUNA C18(2) de 150 mm x 50 mm y 10 \mum)
usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 70:30 a 95:5]. Las
fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando el compuesto
del título (83 mg) que se usó directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 231 (3,00 g,
20,00 mmol) en éter dietílico (50 ml), a 0ºC, se le añadió hidruro
de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 20 ml, 20,00 mmol).
Después de agitar a 0ºC durante 30 min, se añadió cuidadosamente
agua y la mezcla se diluyó con éter dietílico. Se añadió ácido
clorhídrico (3 gotas) y las dos fases se separaron. La fase acuosa
se extrajo con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna,
eluyendo con éter dietílico/ pentano y las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (1,00
g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,59-0,63 (4H), 3,59-3,62 (2H),
4,25-4,45 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 232 (3,00 g,
20,00 mmol) en diclorometano (50 ml), a -78ºC y en una atmósfera de
nitrógeno, se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre
(DAST, 3,56 g, 22,00 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar
a temperatura ambiente durante 2 h y después se agitó durante 18 h.
A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (al 10%, 5 gotas) y agua
(50 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando
el compuesto del título (3,00 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
0,92-1,00 (2H), 1,20-1,28 (3H),
1,35-1,40 (2H), 4,10-4,21 (2H),
4,42-4,59 (2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: Tetrahedron Letters (1999),
40(30), 5467-5470.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documento
WO-2005090313
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia: documento
WO-0560749
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
- \quad
- X es CR^{10};
- \quad
- R^{1} es haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o SF_{5};
- \quad
- R^{2} es ciano, S(O)_{n}R^{11} en el que R^{11} es alquilo C_{1-6} o C(O)NR^{a}R^{b},
- \quad
- en el que R^{a} es hidrógeno y R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con het;
- \quad
- R^{3} y R^{4} son iguales entre sí y se seleccionan entre H, F, y Cl;
- \quad
- R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
- \quad
- R^{7} es halo;
- \quad
- R^{8} es ciano;
- \quad
- R^{9} se selecciona entre halo; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo; NR^{e}R^{f} en el que cada uno de R^{e} o R^{f} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, C(O)NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son los dos hidrógeno, het o S(O)_{n} R^{11}, en el que R^{11} es metilo; cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con C(O)NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} son los dos hidrógeno; -C(O)Oalquilo C_{1-6}; y -C(O)Oalquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- R^{10} es halo;
- \quad
- n es independientemente 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6}-amino o dialquil C_{1-6}-amino;
- \quad
- cada fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6}-amino, dialquil C_{1-6}-amino, -NHS(O)_{n}R^{11} y S(O)_{n}R^{11};
- \quad
- y cada het representa independientemente un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático, insaturado, parcialmente saturado o saturado y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, N-óxido, oxígeno y azufre y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, Oalquilo C(O) C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, C(O)Oalquilo C_{1-6} y NR^{g}R^{h}, en el que R^{g} y R^{h} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, y en el que cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales, cuando sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre ciano, nitro, halo, oxo, hidroxi, C(O)OH, C(O)NR^{c}R^{d}, NR^{c}C(O)R^{d}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8}-haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, =C(O)Oalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halocicloalquilo C_{3-8}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalcanoílo C_{1-6}, -C(O)Ohaloalquilo C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6}-amino, dialquil C_{1-6}-amino, fenilo y S(O)_{n}R^{11};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es CF_{3}, OCF_{3} o SF_{5}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 en el que R^{2} es
C(O)NR^{a}R^{b}, en el que tanto R^{a} como
R^{b} son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{10} es cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que tanto R^{7} como R^{10} son Cl.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona entre:
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(metilsulfonil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N,N-dimetilciclopropanocarboxa-
mida;
mida;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-(1-cianociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-(1-cianociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(isobutilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-isopropilciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(2-fluoroetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-{5-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-diclorociclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-4-ilme-
til)ciclopropanocarboxamida;
til)ciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de isopropilo;
1-(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}-1H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(2-cianoetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-(5-amino-3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il)ciclopropa-
nocarboxamida;
nocarboxamida;
1-(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-{[3-(metiltio)propil]amino}-1H-pirazol-4-il)-ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-[(5-metil-4H-
1,2,4-triazol-3-il)metil]ciclopropanocarboxamida;
1,2,4-triazol-3-il)metil]ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopro-
panocarboxamida;
panocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-(5-{[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]amino}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il)ciclo-
propanocarboxamida;
propanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(isoxazol-5-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
N-3-{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}-beta-ala-
ninamida;
ninamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(5,5,5-trifluoropentil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(propilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclobutilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(dimetilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de etilo;
2,2-dicloro-1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-diclorociclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-{5-[(4-amino-4-oxobutil)amino]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-il}-ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-2-ilme-
til)ciclopropanocarboxamida;
til)ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-ilme-
til)ciclopropanocarboxamida;
til)ciclopropanocarboxamida;
1-(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-{[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]amino}-1H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(dimetilamino)-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-(5-{[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pira-
zol-4-il)ciclopropanocarboxamida;
zol-4-il)ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-metilciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluoro-ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}
ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-N-metil-ciclopro-
panocarboxamida;
panocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(4H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-ilciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclo-
propanocarboxamida;
propanocarboxamida;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(metiltio)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-[(2,2-dimetilpropil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropa-
nocarboxamida;
nocarboxamida;
1-{5-cloro-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-cloro-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de ciclopropilmetilo;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}
metilcarbamato de etilo;
1-[({4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}amino)metil]ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(2-fluoro-2-metilpropil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de metilo;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxa-
mida;
mida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de etilo;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}metilcarbamato
de ciclopropilmetilo;
de ciclopropilmetilo;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(4,4,4-trifluorobutil)amino]-1H-pirazol-4-il}-ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(etilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de
etilo;
etilo;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclo-
propanocarboxamida;
propanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclo-
propanocarboxamida;
propanocarboxamida;
4-(1-cianociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-([(1-oxidopiridin-4-il)metil]amino)-1H-pirazol-4-il)ciclopro-
panocarboxamida;
panocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(2-ciclopropiletil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(metilsulfinil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(metilsulfinil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(isopropilamino)-1H-pirazol-4-il}
ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(isopropilamino)-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
4-(1-cianociclopropil)-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-3-carboni-
trilo;
trilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 que se selecciona entre:
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de ciclopropilmetilo;
1-5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-diclorociclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(2-fluoroetil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-[({4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}amino)metil]ciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}
metilcarbamato de etilo;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(isobutilamino)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-4-ilme-
til)ciclopropanocarboxamida;
til)ciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de isopropilo;
1-(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-{[3-(metiltio)propil]amino}-1H-pirazol-4-il)-ciclopropanocar-
boxamida;
boxamida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-[(2-fluoro-2-metilpropil)amino]-1H-pirazol-4-il}ciclopropano-
carboxamida;
carboxamida;
1-(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}-1H-pirazol-4-il)ciclopropanocarboxamida;
1-{3-ciano-5-[(2-cianoetil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxa-
mida;
mida;
1-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-N-isopropilciclopropanocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de metilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-{3-ciano-5-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropa-
nocarboxamida;
nocarboxamida;
{4-[1-(aminocarbonil)ciclopropil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-5-il}carbamato
de etilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ó
12 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 ó 12 a 14 para uso como un medicamento.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 ó 12 a 14 para el tratamiento de una
infección parasitaria.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 ó 12 a 14 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que se selecciona entre:
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-(2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil)-4-(metilsulfonil)ciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
\newpage
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(metilsulfonil)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbo-
nitrilo;
nitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(metiltio)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-(2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil)-4-[2,2-difluoro-1-(metilsulfonil)-ciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-(1-cianociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-(-cianociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que se selecciona entre:
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-diclorociclopropanocarboxamida;
1-(5-amino-3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil}-1H-pirazol-4-il)ciclopropa-
nocarboxamida;
nocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-diclorociclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxa-
mida; y
mida; y
1-{5-amino-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-2,2-difluorociclopropanocarboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
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