JP2015205871A - 生理的冷感有効成分の使用およびそのような有効成分を含む薬剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】冷メントール受容体TRPM8を調節する、皮膚又は粘膜上で冷却効果を得る方法の提供。
【解決手段】例えば式（ＬＮ２）で例示されるTRPM8受容体モジュレーターを配合する泡剤及びゲルから選択される組成物。前組成物は次様に用いる。a)抗腫瘍組成物、膀胱疾患の治療又は、鎮痛等の医薬組成物b)アイスクリーム、ムース、クリーム、飲料、菓子等の食品c)練り歯磨き、洗口剤、チューインガム等の口腔ケア組成物d)日焼け止め又は、日焼けクリーム、ローション、シャンプー、貼付剤等のボディケア組成物；
Figure 2015205871

【選択図】図３

Description

本発明は、冷メントール受容体TRPM8の新規なモジュレーター、これらモジュレーターを用いるTRPM8受容体の調節方法；冷感を誘発するためのモジュレーターの使用；ならびにこれらモジュレーターを使用することで製造される物品および薬剤に関するものである。
本発明の具体的な態様は、皮膚または粘膜に対して冷感効果を行う少なくとも一つの選択されるそのようなモジュレーターを含む薬剤であって、その冷感効果が公知の冷感有効成分メンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミド(WS3)と比較して長く持続する薬剤に関するものである。
本発明の具体的な態様はさらに、そのような選択されるTRPM8受容体モジュレーターを含む薬剤であって、その薬剤が特定の目的に役立つ薬剤に関するものである。これとは別に、本発明の具体的な態様は、皮膚または粘膜に対する生理的冷効果を達成する方法であって、後者の薬剤を用いる方法に関するものである。
冷メントール受容体TRPM8(冷膜受容体(CMR)1とも称される)は「一過性受容体電位イオンチャネル」のファミリーに属し、特定のニューロン群において特異的に発現され、そして細胞膜において、Ca2+イオンを選択的に通過させる孔を形成する(いずれの場合も4単位が結合して四量体を与える)。このタンパク質は、6つの膜貫通ドメインならびに細胞質C末端およびN末端を有する。この受容体を低温(好ましくは10から25℃)刺激するとシグナル伝達が生じ、これが神経系によって冷感と判断される。上記の受容体は、冷受容体として、多数の刊行物において2002年に初めて報告された(Peier AM et al,. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002 Mar 8; 108(5):705-15；McKemy DD et al., Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature. 2002 Mar 7; 416 (6876): 52-8；Zuker CS. Neurobiology: a cool ion channel. Nature. 2002 Mar 7；416 (6876): 27-8)。
例えばメントールなどの冷感化合物は、長い間、香料および香水の産業において、爽やかさおよび清浄感を持たせる上で重要な役割を果たしてきた。メントール化合物については、受容体TRPM8の天然モジュレーターとして作用することが明らかになっている(McKemy D.D., Molecular Pain 1, 2005, 16; McKemy D.D., Nature 416, 2002, 52-58；Peier A.M., Cell 108, 2002, 705-715；Dhaka A., Annu. Rev. Neurosci. 29, 2006, 135-161)。メントールを使用するとTRPM8が活性化され、これが冷感ニューロンへのCa2+の流入をもたらす。結果として生じる電気信号は、最終的には冷感として知覚される。メントール濃度が上昇すると、刺激および麻酔作用がもたらされる。さらに、各種の刊行物に、同様の効果を有するメントール誘導体が記載されている(英国特許1971#1315761；Watson H. R., J. Soc. Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200；Furrer S. M., Chem. Percept. 1, 2008, 119-126)。著しいTRPM8調節を生じさせる、メントールとは構造的に関連性がない個々の化合物もある(例えば、イシリン(Wei E. T., J. Pharm. Pharmacol. 35, 1983, 110-112；WO2004/026840)、WS-23または特許出願WO2007/019719で挙げられている化合物など)。
TRPM8受容体を調節する物質および/またはその昆虫類縁体のさらなる効果は、昆虫に対する忌避効果(WO2002/015692；WO2004/000023、US2004/0028714)および抗腫瘍療法における活性(例えば前立腺腫瘍に及ぼす影響)、炎症性疼痛/痛覚過敏の治療における活性および膀胱症候群もしくは過活動膀胱の治療におけるTRPM8拮抗薬としての作用である(Beck B. Cell Calcium, 41, 2007, 285-294；Levine J. D. Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003；Mukerji G., BMC Urology 6, 2006, 6；US 2003/0207904；US 2005/6893626；Dissertation Behrendt H.J. 2004, Universitat Bochum；Lashinger E. S. R. Am. J. Physiol. Renal Physiol. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Jun 18. [印刷前の電子出版]；PMID：18562636)。
しかしながら、現在までに発見されたTRPM8モジュレーターの多くは、効果の強さ、効果の持続時間、皮膚/粘膜刺激、臭い、味、溶解性および/または揮発性の点で不足している。
英国特許第1971#1315761号明細書 国際公開第2004/026840号 国際公開第2007/019719号 国際公開第2002/015692号 国際公開第2004/000023号 米国特許出願公開第2004/0028714号明細書 米国特許出願公開第2003/0207904号明細書 米国特許出願公開第2005/6893626号明細書
Peier AM et al,. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002 Mar 8; 108(5):705-15. McKemy DD et al., Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature. 2002 Mar 7; 416 (6876): 52-8. Zuker CS. Neurobiology: a cool ion channel. Nature. 2002 Mar 7；416 (6876): 27-8). McKemy D.D., Molecular Pain 1, 2005, 16. McKemy D.D., Nature 416, 2002, 52-58. Peier A.M., Cell 108, 2002, 705-715. Dhaka A., Annu. Rev. Neurosci. 29, 2006, 135-161. Watson H. R., J. Soc. Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200. Furrer S. M., Chem. Percept. 1, 2008, 119-126. Wei E. T., J. Pharm. Pharmacol. 35, 1983, 110-112. Beck B. Cell Calcium, 41, 2007, 285-294. Levine J. D. Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003. Mukerji G., BMC Urology 6, 2006, 6. Dissertation Behrendt H.J. 2004, Universitat Bochum；Lashinger E. S. R. Am. J. Physiol. Renal Physiol. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Jun 18.
出願日2009年8月26日の本願人による先行技術の国際特許出願PCT/EP2009/061019において、TRPM8受容体調節のための個々の化合物が提案されている。それらは詳細には、下記の具体的に開示された化合物である。
Figure 2015205871
当該化合物は、化学的に純粋もしくは豊富な形態で、個々の立体異性体として、または立体異性体混合物の形態で存在する場合がある。
これらの化合物は公知である。すなわち、
化合物1：CAS番号99602-94-5(3R-シス体)
化合物2：CAS番号165753-08-2
化合物3：CAS番号338771-57-6
化合物4：CAS番号878942-21-3
化合物5：CAS番号748783-13-3(立体化学なし)である。
このPCT/EP2009/061019の化合物1から5の具体的に開示される用途は、本願から明瞭に除外されるものである。
PCT/EP2009/061019はさらに、そこに記載の化合物が帯電していない状態またはそれらの塩の形態、例えば酸付加塩として存在することができるという概略的開示を含むものである。しかしながら、そのような塩で具体的に開示されているものはない。
PCT/EP2009/061019は、そこに記載されている化合物において、官能基が等価な化学基によって置き換わっていても良いこと、従って酸素原子(例えばエーテル基など)が相当する硫黄基によって置き換わっていることが可能であり、その逆も可能であり、そしてケト基は相当するチオニル基によって置き換わっていることができるという概略的開示も含む。しかしながら、そのような修飾で具体的に開示されているものはない。
この国際特許出願PCT/EP2009/062019の開示は、本明細書と明瞭に区別することを目的として、それを本発明の範囲から明瞭に除外しない限り、本明細書に適用されるものである。
従って、本発明の目的は、これまで知られていたモジュレーターに代わるものとして使用可能なTRPM8受容体の調節をもたらす新規な物質を確認することにあった。そのような化合物は特には、化粧品(例えば、ヘアケア、スキンケア、口腔ケア)、栄養(飼料/食品)、繊維製品、OTC製品(例えば、火傷軟膏)、医薬(例えば、腫瘍治療、膀胱の衰弱)または包装の分野での利用にも好適なはずである。
(図1a)mRNA配列(配列番号1)および(図1b)それから誘導される配列データバンクエントリーNM_024080によるhTRPM8受容体のアミノ酸配列(配列番号2)を示す図である。 (図1a)mRNA配列(配列番号1)および(図1b)それから誘導される配列データバンクエントリーNM_024080によるhTRPM8受容体のアミノ酸配列(配列番号2)を示す図である。 HEK293細胞のトランスフェクションに使用されていたhTRPM8によるプラスミドplnd_M8のベクターマップを示す図である。
1.定義
1.1一般的用語
文献中には、「TRPM8」の各種同義語：TRPP8、LTRPC6、CMR1、MGC2849、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー8がある。本発明の文脈の中で、全ての名称が包含される。また、特にスプライス変異体、アイソフォーム(例えばTRPM8 CRA_a、TRPM8 CRA_bなど)のようなこの受容体の全ての機能的改変、およびヒト、マウス、ラットなどの各種生物に由来する全ての類縁受容体も包含される。各種受容体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれ自体公知であり、配列データベースにリストアップされている。従って、例えばhTRPM8の配列情報は、番号NM_024080で登録されている。
本発明の文脈の中で、「モジュレーター」とは、イン・ビボおよび/またはイン・ビトロで、TRPM8受容体の作動薬および/または拮抗薬として作用し得る化合物である。
ここで、好適なモジュレーターは、拮抗薬または作動薬のいずれかとしてのみ作用することも可能であるし、あるいは拮抗薬および作動薬の両方として作用することもできる。ここで、特に作動薬作用または拮抗薬作用は、選択した特定のモジュレーター濃度に応じて決まり得る。
ここで、「作動薬」とは、TRPM8受容体の活性化に介在して冷感ニューロンへのCa2+の移入をもたらすことによって冷感に介在する化合物である。対照的に、「拮抗薬」とは、TRPM8受容体の活性化を妨げ得る化合物である。
本発明によるメディエーターは、TRPM8受容体分子に対して、可逆的にまたは不可逆的に、特異的にまたは非特異的に結合することによってその作用を発揮することができる。通常、結合は、受容体分子とのイオン結合および/または非イオン結合(例えば、疎水性)相互作用を介して非共有結合的に起こる。ここで、「特異的」とは、1以上の異なるTRPM8受容体分子(例えば、異なる起源または各種アイソフォームのTRPM8分子など)との排他的相互作用も包含する。対照的に、「非特異的」とは、モジュレーターの、機能および/または配列が異なる複数の各種受容体分子との相互作用であるが、この場合、結果として、TRPM8受容体の所望の作動的および/または拮抗的調節(上述のとおり)が決定され得る。
本発明によるモジュレーターに関する細胞活性試験における「標準条件」とは、この関連において、ヒトTRPM8で形質転換してカルシウム感受性色素(例えばFluo-4AM、すなわちフルオ-4-アセトキシメチルエステルなど)を負荷したHEK293細胞に、その後試験化合物を添加して色の変化を検出して行う活性試験(この実験手順は、例えば下記の参考実施例3、またはBehrendtら(2004)(前掲)に記載のとおり、37℃で行われる)を意味するものとして理解される。
本発明によるモジュレーターの「修飾型」または「誘導体は、特にそれがさらに所望の生理活性(受容体TRPM8調節)を示す場合に、「機能的類縁体」または「機能的に等価な化合物」とも称される。本発明の文脈での「誘導体」は、具体的に開示された物質の固体担体へのカップリングを可能とする化合物でもあり、相当する連結基/スペーサー基の選択については、かなりの部分が当業者には公知である。この場合、誘導体化は、固相へのカップリングの前に行うか、カップリングの結果としてのみ起こり得る。
本発明によるモジュレーターは特に、ヒトまたは動物において、冷感を誘発する作用を行う。「冷感の誘発」は、上記の細胞活性試験において、化合物がhTRPM8に対する作動薬作用を示す場合に生じる。本発明による薬剤は、個々の薬剤の通常の成分は別として、有効量の少なくとも1種類の本発明によるモジュレーターを含む。この関連で、「有効」とは、組成物の投与(例えば、皮膚への塗布)で、所望の効果(例えば、薬理的効果)または感覚的効果(例えば、冷感の嗅覚効果)を生じさせる上で十分なモジュレーターの濃度を意味する。
「局所」投与は、特に皮膚または経口形態の投与を包含するものである。
1.2化学用語
別段の断りがない限り、本発明の文脈において、下記の一般的意味が適用される。
ハロゲン:F、Cl、BrまたはI
アルキルおよびそれから誘導される基における全てのアルキル成分、例えばアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ:1から4、1から6、1から8、1から10または1から10個の水素原子を有する飽和および直鎖もしくは分岐の水素基、例えば
-C1-C6-アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジ-メチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピルおよび1-エチル-2-メチルプロピルなど。
-C1-C6-アルコキシ(C1-C4-アルコキシを包含)、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシまたは1,1-ジメチルエトキシ、
および例えばペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2−トリメチルプロポキシ、1,2,2−トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシまたは1-エチル-2-メチルプロポキシ。
アルケニル:2から4、2から6、2から8、2から10または2から20個の水素原子およびいずれかの位置の二重結合を有するモノ不飽和もしくは多不飽和、特にはモノ不飽和の直鎖もしくは分岐の水素基、例えばC2-C6-アルケニル、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2−トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニルおよび1-エチル-2-メチル-2-プロペニル。
ハロ(ハロゲン)アルキル:1から4、1から6、1から8、1から10または1から20個の炭素原子(上記の通り)を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、これらの基において部分的もしくは完全に水素原子が上記のハロゲン原子によって置き換わっていることができるもの、例えばC1-C2-ハロゲンアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび1,1,1−トリフルオロプロプ-2-イル。
ハロゲンアルコキシ:部分的もしくは完全にフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素、好ましくはフッ素によって置換されている上記で言及した1から8個、特には1から6個、特別には1から4個のC原子を有するアルコキシ基、従って例えばOCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモメトキシ、2-ヨードエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、OC2F5、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、2-ブロモプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-フルオロエトキシ、1-(CH2Cl)-2-クロロエトキシ、1-(CH2Br)-2-ブロモエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシまたはノナフルオロブトキシ。
シクロアルキル:3から20個の炭素原子を有する炭素環基、例えばC3-C12-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシル；好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-メチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-メチル、シクロペンチル-エチル、シクロヘキシル-メチルまたはC3-C7-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-エチル、シクロヘキシル-メチル(この場合、分子の残りの部分への結合はいずれか好適なC原子によって行うことができる)。
シクロアルケニル:5から8個、好ましくはから6個の炭素環員を有する単環式のモノ不飽和炭化水素基、例えばシクロペンテン-1-イル、シクロペンテン-3-イル、シクロヘキセン-1-イル、シクロヘキセン-3-イルおよびシクロヘキセン-4-イル。
アルキレン:1から20個の炭素原子を有する直鎖またはモノ分岐もしくは多分岐の炭化水素架橋基、例えば-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-,-(CH2)4-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6、-(CH2)7-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-もしくは-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-から選択されるC1-C7-アルキレン基または-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-,-(CH2)4-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-から選択されるC1-C4-アルキレン基。
アルケニレン:2から20個の炭素原子を有する上記アルキレン基のモノ不飽和もしくは多不飽和、特にはモノ不飽和の類縁体、特にはC2-C7-アルケニレンまたはC2-C4-アルケニレン、例えば-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH(CH3)-CH=CH-、-CH2-C(CH3)=CH-。
アリール:6から20個、例えば6から10個の環炭素原子を有する単環式もしくは多環式の、好ましくは単環式もしくは二環式の置換されていても良い芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、例えば1-または2-ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニル。これらのアリール基は、1、2、3、4、5または6個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い。
アリールアルキル:アルキル基のアリール置換された類縁体であって、アリールが同様に上記で示した意味を有するもの、例えばフェニル-メチルまたはフェニル-エチルから選択されるフェニル-C1-C4-アルキル基。
アリールオキシ:上記の置換されていても良いアリール基の酸素結合した類縁体。
複素環:基O、NまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環もしくは複素環基。下記の下位群を、例として挙げることができる。
環員として1から2個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および/または硫黄原子を含む5員もしくは6員の飽和もしくはモノ不飽和複素環、例えば2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニルおよび2-ピペラジニル；
-環員として炭素原子以外に、2個もしくは3個の窒素原子および1個の硫黄もしくは酸素原子を含む5員芳香族複素環(=ヘテロアリールまたはヘタリール)、例えば2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルおよび1,3,4−トリアゾール-2-イル；
-環員として1、2、3もしくは4個の窒素原子を有する5員芳香族複素環(=ヘテロアリールまたはヘタリール)、例えば1-、2-または3-ピロリル、1-、3-または4-ピラゾリル、1-、2-または4-イミダゾリル、1,2,3-[1H]-トリアゾール-1-イル、1,2,3-[2H]-トリアゾール-2-イル、1,2,3-[1H]-トリアゾール-4-イル、1,2,3-[1H]-トリアゾール-5-イル、1,2,3-[2H]-トリアゾール-4-イル、1,2,4-[1H]-トリアゾール-1-イル、1,2,4-[1H]-トリアゾール-3-イル、1,2,4-[1H]-トリアゾール-5-イル、1,2,4-[4H]-トリアゾール-4-イル、1,2,4-[4H]-トリアゾール-3-イル、[1H]-テトラゾール-1-イル、[1H]-テトラゾール-5-イル、[2H]-テトラゾール-2-イルおよび[2H]-テトラゾール-5-イル；
-環員として酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および適宜に1、2もしくは3個の窒素原子を有する5員芳香族複素環(=ヘテロアリールまたはヘタリール)、例えば2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、3-または4-イソオキサゾリル、3-または4-イソチアゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、2-、4または5-チアゾリル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルおよび1,3,4-オキサジアゾール-2-イル；
-環員として炭素原子に加えて1個もしくは2個または1、2もしくは3個の窒素原子を含む6員複素環(=ヘテロアリールまたはヘタリール)、例えば2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1,2,4-トリアジン-3-イル；1,2,4-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-6-イルおよび1,3,5-トリアジン-2-イル；
ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシは、上記の複素環基またはヘテロアリール基の酸素連結された類縁体を表す。
特に上記の基についての置換基は、特にはケト基、-COOH、-COO-アルキル、-OH、-SH、-CN、アミノ、-NO2、アルキルまたはアルケニル基から選択され、そのアルキル基またはアルケニル基において、1以上のH原子がハロゲンによって置き換わっていても良い。
本セクションで提供された定義は、別段の断りがない限り、本発明の具体的な態様(セクション6参照)にも適用される。
2.本発明の特定の実施形態(一般的部分)
本発明は特には、下記の特定の実施形態に関するものである。
1.冷メントール受容体TRPM8のイン・ビトロまたはイン・ビボでの調節方法であって、前記受容体を、下記の構造型構造型1から3を有する化合物から選択される少なくとも一つのモジュレーターと接触させる方法。
a)構造型1
Figure 2015205871
[式中、
R11、R12およびR13は互いに独立に、
H；
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；および
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキルオキシ基から選択され；または
R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基およびオキソ基(=O)から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い4、5、6または7員のモノもしくは多不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており、その環ヘテロ原子は同一であるか異なっており、O、NおよびSから選択され；
XおよびZは互いに独立に、-O-、-S-、-NH-、-S(=O)-もしくは-S(=O)2-基から選択され；
Yは、
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C8-アルキレン基から選択され；または
X-Y-Zがそれらが結合している炭素原子とともにケト基を形成している。]
およびこれら化合物の塩、特には無機もしくは特には有機の1価もしくは特には多価カルボン酸との酸付加塩；
適宜に純粋な立体異性体型または立体異性体の混合物としてのもの、
そして、適宜に、下記構造：
Figure 2015205871
 および
Figure 2015205871
 を有する化合物は除外される。
b)構造型2
Figure 2015205871
[式中、
R21およびR22は互いに独立に、
H；
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基；
NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式のアリール-、アリールアルキル-およびヘテロアリール基から選択され；前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なっており、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を有しており；
R23は、
H；
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良いC3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基は、C1-C4-アルキレン基を介してZに結合していても良く、適宜に1、2もしくは3個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。)；
NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なっており、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を有する。)から選択され；
Xは、O、Sまたはメチレンから選択され；
Yは、NまたはCHから選択され；
Zは、O、SまたはNR24から選択される、
R24はH；またはNH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基を表し；または
R24およびR23が、それらが結合しているZ基とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個の別の環ヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員の飽和またはモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成している。]
およびこれら化合物の塩、特には無機もしくは特には有機の1価もしくは特には多価カルボン酸との酸付加塩；
適宜に純粋な立体異性体型または立体異性体の混合物としてのもの、
そして、適宜に、下記構造：
Figure 2015205871
 を有する化合物は除外される。
c)構造型3
Figure 2015205871
[式中、
R31、R32、R33、R34およびR35は同一であるか異なっており、
H；
ハロゲン；
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
NH2、OH、SH、ハロゲンまたはC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基；
NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式のアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なっており、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を有している。)から選択され；または
2個の隣接する基R31、R32、R33、R34およびR35が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員のモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成しており；
R36およびR37は同一であるか異なっており、
NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式のアリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールオキシ基(前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される1、2、3または4環ヘテロ原子を有している。)；
NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良いC3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基は、C1-C4-アルキレン基を介して結合していても良く、1、2または3個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていても良い。)から選択され；
Xは、
-C1-C4-アルキレン基；-C2-C4-アルケニレン基および-Z-C1-C4-または-C1-C4-Z-アルキレン基または-Z-C2-C4-または-C2-C4-Z-アルケニレン基から選択され、ZはO、SもしくはNH；または化学単結合を表す。]
およびこれら化合物の塩、特には無機もしくは特には有機の1価もしくは特には多価カルボン酸との酸付加塩；
適宜に純粋な立体異性体型または立体異性体の混合物としてのもの、
そして、適宜に、下記構造：
Figure 2015205871
 および
Figure 2015205871
 を有する化合物は除外される。
そして好ましくは、下記に示した構造型1、2および3のさらなる特別な群から選択される。
特には、ヒトTRPM8受容体を組換え的に発現する細胞を用いる、特には標準的な条件下での細胞活性試験において、これらの細胞のCa2+に関する透過性を調節する上記式の化合物；または
特には、それら化合物は、細胞Ca2+イオン透過性に対して作動効果または拮抗効果を有する。適宜に、各場合で、下記の個々の化合物は除外される。
表V
Figure 2015205871
2.非治療目的であっても良いヒトおよび/または動物での冷感の誘発における実施形態1の構造型のうちのいずれかの定義による化合物の使用。
3.医薬の有効成分としての実施形態1での定義による化合物の使用。
4.前立腺癌の治療、膀胱衰弱の治療または疼痛治療法での実施形態1での定義による化合物の使用。
5.特に包装材料と接触した時に冷感を知覚できるようになる、非常に多様な加工形態(例えば、繊維、ファブリック、成型品)での包装(例えば、紙製またはプラスチック製)で冷感を誘発するための、実施形態1での定義による化合物の使用。これに関連して本物質は、極めて多様な方法で、例えばマイクロカプセル化形態でのスピンコーティング、刷り込みにより、包装材への直接組み込み(例えば押し出し)により、(包装材への本分子の可逆的または不可逆的結合を助ける好適なスペーサー/リンカー基を介した)モジュレーターの好適な誘導体の共有結合によって、包装材と結合させることができる。好適な方法は当業者に公知である。
6.織物において冷感を誘発するための実施形態1での定義による化合物の使用。これに関連して本物質は、極めて多様な方法で、例えばマイクロカプセル化形態でのスピンコーティング、刷り込みにより、織物材への直接組み込み(例えば押し出し)により、(包装材への本分子の可逆的または不可逆的結合を助ける好適なスペーサー/リンカー基を介した)モジュレーターの好適な誘導体の共有結合によって、織物と結合させることができる。好適な方法は当業者に公知である。
7.TRMP8受容体のメディエーターとして、特にはこれの作動薬として使用され、とりわけヒトおよび/または動物における冷感のための実施形態1での定義のよる物質。本発明による化合物の広範囲のプロファイルに基づくと、それを使用することで、直ちにいくつかの目的を達することができる。従って、例えば、構造型3の化合物はUV吸収剤として好適であることから、例えば、例えば日焼け止めクリーム中でのUV-吸収剤としての本化合物および冷感剤の併用が特に有利である。
8.実施形態1による少なくとも一つの化合物を含む薬剤。
9.
a)抗腫瘍組成物、膀胱疾患の治療用の組成物、鎮痛剤などの医薬組成物；
b)アイスクリーム、ムース、クリーム、飲料、菓子などの食品；
c)歯磨剤、マウスウォッシュ、チューインガム、ブレスフレッシュナーなどの口腔ケア組成物；
d)日焼け止めクリーム、日焼けクリーム、ローション、シャンプー、シェービングクリーム、コンディショナー、フェイスクレンザー、石鹸、バスオイルおよびバスフォーム、制汗剤、体臭防止剤などのスキンケアまたはヘアケア組成物などのボディケア組成物；
e)泡剤およびゲル
から選択される実施形態8による薬剤。
10.
a)シャツ、ズボン、靴下、ハンドタオルなどの織物製品；
b)包装材；
c)たばこ製品；
d)治療薬(貼付剤、包帯材)；
e)衛生用品(スポンジ、おむつ、おりものシート、クリーニングワイプ)；
f)おしぼり
から選択される実施形態1による少なくとも一つの化合物を含む製造物。
11.実施形態1での定義による化合物。
12.純粋な立体異性体型、立体異性体の混合物およびこれら化合物の塩であっても良い式1-1から1-9、2-1から2-22および3-1から3-49の表A、BおよびC(下記)で挙げた化合物から選択される実施形態1による化合物。
本発明による全ての実施形態において、上記表Vからの化合物は除外されても良い。これは特に、次のセクションに記載の実施形態に適用される。
本セクションに記載の実施形態はとりわけ、セクション6(本発明の具体的な態様)でより詳細に説明されている。
3.本発明による方法、使用および有効成分のさらなる実施形態
本発明による有効成分の下記の特別な実施形態は、有効成分自体および例えば本発明に従って特許請求される薬剤、方法および使用での本発明によるそれの使用の両方に同様に適用される。
3.1式Iの化合物(構造型1)
Figure 2015205871
下記の群(1)から(18)の化合物から選択される。
(1)R13がH、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基、特にはHを表す式Iの化合物；
(2)R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基およびオキソ基(=O)から選択される1、2もしくは3個の同一であるか異なる置換基を有していても良い5員もしくは6員のモノ不飽和炭素環もしくは複素環を形成しており、その環ヘテロ原子がO原子である式Iの化合物；
(3)R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖C1-C4-アルキル基およびオキソ基(=O)から選択される1、2もしくは3個の同一であるか異なる置換基を有していても良い5員もしくは6員のモノ不飽和炭素環もしくは複素環を形成しており、前記環ヘテロ原子がO原子である式Iの化合物；
(4)R11およびR12が一体となって、
両方の立体異性体型での-C(=O)-O-C*H(CH3)-、
-C(=O)-CH2-C(CH3)2-CH2-、
-C(=O)-CH2-CH2-CH2-
から選択される架橋基を形成しており、
ケト基がR12を介して、または特にはR11位を介して分子に結合している式Iの化合物；
(5)XおよびZが同一であるか異なっており、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-基から選択される式Iの化合物；
(6)XおよびZが同一であり、各場合で-S-を表す式Iの化合物；
(7)XおよびZが異なっており、-S(=O)-または-S(=O)2-基から選択される式Iの化合物；
(8)Yが直鎖C2-またはC3-アルキレン基、特には-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-から選択される式Iの化合物；
(9)X-Y-Zがそれらが結合している炭素原子と一体となってケト基を形成している式Iの化合物；
(10)実施形態:(1)+(2)、(1)+(3)、(1)+(4)の組み合わせ；
(11)実施形態:(1)+(5)、(1)+(6)、(1)+(7)の組み合わせ；
(12)実施形態:(1)+(8)の組み合わせ；
(13)実施形態:(1)+(9)の組み合わせ；
(14)実施形態:(10)+(5)、(10)+(6)、(10)+(7)の組み合わせ；
(15)実施形態:(10)+(8)の組み合わせ；
(16)実施形態:(10)+(9)の組み合わせ；
(17)実施形態:(14)+(8)の組み合わせ；
(18)実施形態:(11)+(8)の組み合わせ。
3.2式IIの化合物(構造型2)
Figure 2015205871
下記の群(1)から(61)の化合物から選択される。
(1)XがOを表す式IIの化合物；
(2)Xがメチレンを表す式IIの化合物；
(3)ZがOを表す式IIの化合物；
(4)ZがNHを表す式IIの化合物；
(5)YがNを表す式IIの化合物；
(6)YがCHを表す式IIの化合物；
(7)R21が直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基を表すか；または単環式アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する式IIの化合物；
(8)R21が直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または単環式アリール基を表す式IIの化合物；
(9)R21がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、i-ブチル、tert-ブチルまたはフェニル、特にはメチルを表す式IIの化合物；
(10)式IIの化合物R22がH、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；または単環式アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する式IIの化合物、
(11)R22がH、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基を表す式IIの化合物；
(12)R22がH、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、i-ブチル、tert-ブチルまたはフェニル、特にHを表す式IIの化合物；
(13)R23がNH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1もしくは2個の同一であるか異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；C3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基はC1-C4-アルキレン基を介してZに結合していても良く、適宜に1、2もしくは3個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。)；単環式アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される１もしくは2個の環ヘテロ原子を有する。)から選択される式IIの化合物；
(14)R23が、OHまたは直鎖もしくは分岐のC1-C3-アルコキシ基から選択される1個の置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；C3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基はC1-C4-アルキレン基を介してZに結合していても良く、適宜に1もしくは2個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。)から選択される式IIの化合物；
(15)R23がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(アミル)、2-ペンチル(sec-ペンチル)、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル(イソペンチルまたはイソアミル)、3-メチルブト-2-イル、2-メチルブト-2-イル；2,2-ジメチルプロピル(ネオペンチル)；1-メトキシ-プロプ-2-イル；1-メトキシ-プロプ-3-イル、1-ヒドロキシ-プロプ-2-イル；1-ヒドロキシ-プロプ-3-イル；1-ヒドロキシ-ブト-4-イル、1-ヒドロキシ-ブト-3-イル、1-ヒドロキシ-ブト-2-イル、1-ヒドロキシ-ブト-1-イル、2-ヒドロキシ-ブト-4-イル、2-ヒドロキシ-ブト-3-イル、2-ヒドロキシ-ブト-3-イル、2-ヒドロキシ-ブト-4-イル；1-メトキシ-ブト-4-イル、1-メトキシ-ブト-3-イル、1-メトキシ-ブト-2-イル、1-メトキシ-ブト-1-イル、2-メトキシ-ブト-4-イル、2-メトキシ-ブト-3-イル、2-メトキシ-ブト-3-イル、2-メトキシ-ブト-4-イル、シクロプロピル、シクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル-メチル；特にはシクロブチル、シクロペンチル、i-プロピル、sec-ブチル、3-メチルブト-2-イル、1-メトキシ-プロプ-2-イル；1-ヒドロキシ-ブト-3-イル、シクロプロピル-メチルから選択される式IIの化合物；
(16)R24およびR23がそれらが結合しているZ基とともに、同一であるか異なっておりO、NおよびSから選択される1もしくは2個の別の環ヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和またはモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成している式IIの化合物;
(17)R24およびR23がそれらが結合しているZ基とともに、O、NおよびSから選択される1個の別の環ヘテロ原子を有する6員の飽和またはモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成している式IIの化合物；
(18)R24およびR23がそれらが結合しているZ基とともに、ピリジルまたはモルホリニルを表す式IIの化合物；
(19)実施形態:(1)+(3)、(1)+(4)、(2)+(3)、(2)+(4)の組み合わせ；
(20)実施形態:(1)+(5)、(1)+(6)、(2)+(5)、(2)+(6)の組み合わせ；
(21)実施形態:(1)+(7)、(1)+(8)、(1)+(9)、(2)+(7)；(2)+(8)、(2)+(9)の組み合わせ；
(22)実施形態:(1)+(10)、(1)+(11)、(1)+(12)、(2)+(10)、(2)+(11)、(2)+(12)の組み合わせ；
(23)実施形態(1)+(13)、(1)+(14)、(1)+(15)、(2)+(13)、(2)+(14)、(2)+(15)の組み合わせ；
(24)実施形態:(1)+(16)、(1)+(17)、(1)+(18)、(2)+(16)、(2)+(17)、(2)+(18)の組み合わせ；
(25)実施形態:(19)+(5)、(19)+(6)の組み合わせ；
(26)実施形態:(19)+(7)、(19)+(8)、(19)+(9)の組み合わせ；
(27)実施形態:(19)+(10)、(19)+(11)、(19)+(12)の組み合わせ；
(28)実施形態:(19)+(13)、(19)+(14)、(19)+(15)の組み合わせ；
(29)実施形態:(25)+(7)、(25)+(8)、(25)+(9)の組み合わせ；
(30)実施形態:(25)+(10)、(25)+(11)、(25)+(12)の組み合わせ；
(31)実施形態:(25)+(13)、(25)+(14)、(25)+(15)の組み合わせ；
(32)実施形態:(26)+(10)、(26)+(11)、(26)+(12)の組み合わせ；
(33)実施形態:(26)+(13)、(26)+(14)、(26)+(15)の組み合わせ；
(34)実施形態:(27)+(13)、(27)+(14)、(27)+(15)の組み合わせ；
(35)実施形態:(29)+(10)、(29)+(11)、(29)+(12)の組み合わせ；
(36)実施形態:(29)+(13)、(29)+(14)、(29)+(15)の組み合わせ；
(37)実施形態:(30)+(13)、(30)+(14)、(30)+(15)の組み合わせ；
(38)実施形態:(35)+(13)、(35)+(14)、(35)+(15)の組み合わせ；
(39)実施形態:(20)+(7)、(20)+(8)、(20)+(9)の組み合わせ；
(40)実施形態:(20)+(10)、(20)+(11)、(20)+(12)の組み合わせ；
(41)実施形態:(20)+(13)、(20)+(14)、(20)+(15)の組み合わせ；
(42)実施形態:(20)+(16)、(20)+(17)、(20)+(18)の組み合わせ；
(43)実施形態:(39)+(10)、(39)+(11)、(39)+(12)の組み合わせ；
(44)実施形態:(39)+(13)、(39)+(14)、(39)+(15)の組み合わせ；
(45)実施形態:(39)+(16)、(39)+(17)、(39)+(18)の組み合わせ；
(46)実施形態:(40)+(13)、(40)+(14)、(40)+(15)の組み合わせ；
(47)実施形態:(40)+(16)、(40)+(17)、(40)+(18)の組み合わせ；
(48)実施形態:(43)+(13)、(43)+(14)、(43)+(15)の組み合わせ；
(49)実施形態:(43)+(16)、(43)+(17)、(43)+(18)の組み合わせ；
(50)実施形態:(21)+(10)、(21)+(11)、(21)+(12)の組み合わせ；
(51)実施形態:(21)+(13)、(21)+(14)、(21)+(15)の組み合わせ；
(52)実施形態:(21)+(16)、(21)+(17)、(21)+(18)の組み合わせ；
(53)実施形態:(50)+(13)、(50)+(14)、(50)+(15)の組み合わせ；
(54)実施形態:(50)+(16)、(50)+(17)、(50)+(18)の組み合わせ；
(55)実施形態:(22)+(13)、(22)+(14)、(22)+(15)の組み合わせ；
(56)実施形態:(22)+(16)、(22)+(17)、(22)+(18)の組み合わせ；
(57)ZがNHを表す場合に、式(II)の化合物の立体異性体型；
(58)Zがプロトン化可能なN原子を含む場合、式IIの化合物、特には実施形態(1)から(57)の化合物の酸付加塩；
(59)Zがプロトン化可能なN原子を含む場合、式IIの化合物、特には実施形態(1)から(57)の化合物の、有機モノカルボン酸もしくは多価カルボン酸との酸付加塩；
(60)Zがプロトン化可能なN原子を含む場合、式IIの化合物、特には実施形態(1)から(57)の化合物の、有機モノカルボン酸もしくは多価カルボン酸との酸付加塩であって、前記カルボン酸が飽和またはモノ不飽和もしくは多価不飽和のC1-C30-モノカルボン酸、飽和またはモノ不飽和もしくは多価不飽和のC3-C10-ジもしくはトリカルボン酸から選択され、前記カルボン酸がヒドロキシ基によって1以上で置換されていることができるもの；
(61)Zがプロトン化可能なN原子を含む場合、式IIの化合物、特には実施形態(1)から(57)の化合物の、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸から選択されるカルボン酸との酸付加塩ならびにそれの立体異性体型。
3.3一般式IIIの化合物(構造型3)
Figure 2015205871
下記の群(1)から(63)の化合物から選択される：
(1)R34がHを表す式IIIの化合物；
(2)R35がHまたはハロゲンを表す式IIIの化合物；
(3)R31が、H、ハロゲン、NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；またはNH2、OH、SH、ハロゲンまたはC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基を表す式IIIの化合物；
(4)R31がH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基を表す式IIIの化合物；
(5)R31がH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはハロゲン、特にはH、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す式IIIの化合物；
(6)基R32およびR33が同一であるか異なっており、H；ハロゲン、NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；またはNH2、OH、SH、ハロゲンまたはC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される式IIIの化合物；
(7)基R32およびR33が同一であるか異なっており、H、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される式IIIの化合物；
(8)隣接する基R32およびR33が同一であるか異なっており、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシから選択される式IIIの化合物；
(9)隣接する基R32およびR33が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、同一であるか異なるO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員のモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成している式IIIの化合物；
(10)隣接する基R32およびR33が、それらが結合している炭素原子とともに、同一であるか異なるO、NおよびSから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員もしくは6員のモノ不飽和複素環を形成している式IIIの化合物；
(11)隣接する基R32およびR33が一体となって、基-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-のうちの一つを形成している式IIIの化合物；
(12)基R36およびR37が同一であるか異なっており、NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1個もしくは2個の同一であるか異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1個もしくは2個の同一であるか異なる置換基を有していても良い単環式アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なるO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を有する)；およびNH2、OH、SH、ハロゲン直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1個もしくは2個の同一であるか異なる置換基を有していても良いC3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基は、C1-C4-アルキレン基を介して結合していても良く、適宜に1、2もしくは3個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる)から選択される式IIIの化合物；
(13)基R36およびR37が同一であるか異なっており、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖C1-C6-アルキル基および直鎖C1-C6-アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い単環式アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は同一であるか異なるO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を有する)；およびNH2、OH、SH、ハロゲン直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1個もしくは2個の同一であるか異なっており置換基を有していても良いC3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基はC1-C4-アルキレン基を介して結合していても良く、1個もしくは2個の環炭素原子がOおよびNから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていても良い)から選択される式IIIの化合物；
(14)基R36およびR37が同一であるか異なっており、メチル、エチル、n-プロプ-1-イル、n-プロプ-2-イル、n-ブチル、sec-ブチル、i-ブチル、tert-ブチル-ペンチル(アミル)、2-ペンチル(sec-ペンチル)、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル(イソペンチルまたはイソアミル)、3-メチルブト-2-イル、2-メチルブト-2-イル；2,2-ジメチルプロピル(ネオペンチル)；シクロプロピル、シクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル-メチル；シクロヘプチル；ベンジル；フェニル；2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル；2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル；2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル；2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、モルホリニル、ピラニル、特にシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、2-ピリジル、2-チアゾリル、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルから選択される式IIIの化合物；
(15)Xが-C1-C4-アルキレン基；-C2-C4-アルケニレン基および-O-C1-C4-アルキレン基から選択されるか、化学単結合を表す式IIIの化合物；
(16)Xが-CH2-,-CH2-CH2-、-CH=CH-；-O-CH2-；-CH2-O-；および化学結合から選択される式IIIの化合物；
(17)実施形態:(1)+(2)の組み合わせ；
(18)実施形態:(1)+(3)、(1)+(4)、(1)+(5)の組み合わせ；
(19)実施形態:(1)+(6)、(1)+(7)、(1)+(8)の組み合わせ；
(20)実施形態:(1)+(9)、(1)+(10)、(1)+(11)の組み合わせ；
(21)実施形態:(1)+(12)、(1)+(13)、(1)+(14)の組み合わせ；
(22)実施形態:(1)+(15)、(1)+(16)の組み合わせ；
(23)実施形態:(17)+(3)、(17)+(4)、(17)+(5)の組み合わせ;
(24)実施形態:(17)+(6)、(17)+(7)、(17)+(8)の組み合わせ；
(25)実施形態:(17)+(9)、(17)+(10)、(17)+(11)の組み合わせ；
(26)実施形態:(17)+(12)、(17)+(13)、(17)+(14)の組み合わせ；
(27)実施形態:(17)+(15)、(17)+(16)の組み合わせ；
(28)実施形態:(23)+(6)、(23)+(7)、(23)+(8)の組み合わせ；
(29)実施形態:(23)+(9)、(23)+(10)、(23)+(11)の組み合わせ；
(30)実施形態:(23)+(12)、(23)+(13)、(23)+(14)の組み合わせ；
(31)実施形態:(23)+(15)、(23)+(16)の組み合わせ；
(32)実施形態:(28)+(12)、(28)+(13)、(28)+(14)の組み合わせ；
(33)実施形態:(28)+(15)、(28)+(16)の組み合わせ；
(34)実施形態:(32)+(15)、(32)+(16)の組み合わせ；
(35)実施形態:(29)+(12)、(29)+(13)、(29)+(14)の組み合わせ；
(36)実施形態:(29)+(15)、(29)+(16)の組み合わせ；
(37)実施形態:(35)+(15)、(35)+(16)の組み合わせ；
(38)実施形態:(30)+(15)、(30)+(16)の組み合わせ；
(39)実施形態:(24)+(12)、(24)+(13)、(24)+(14)の組み合わせ；
(40)実施形態:(24)+(15)、(24)+(16)の組み合わせ；
(41)実施形態:(39)+(15)、(39)+(16)の組み合わせ；
(42)実施形態:(25)+(12)、(25)+(13)、(25)+(14)の組み合わせ；
(43)実施形態:(25)+(15)、(25)+(16)の組み合わせ；
(44)実施形態:(42)+(15)、(42)+(16)の組み合わせ；
(45)実施形態:(26)+(15)、(26)+(16)の組み合わせ；
(46)実施形態:(18)+(6)、(18)+(7)、(18)+(8)の組み合わせ；
(47)実施形態:(18)+(9)、(18)+(10)、(18)+(11)の組み合わせ；
(48)実施形態:(18)+(12)、(18)+(13)、(18)+(14)の組み合わせ；
(49)実施形態:(18)+(15)、(18)+(16)の組み合わせ；
(50)実施形態:(46)+(12)、(46)+(13)、(46)+(14)の組み合わせ；
(51)実施形態:(46)+(15)、(46)+(16)の組み合わせ；
(52)実施形態:；(50)+(15)、(50)+(16)の組み合わせ;
(53)実施形態:(47)+(12)、(47)+(13)、(47)+(14)の組み合わせ；
(54)実施形態:(47)+(15)、(47)+(16)の組み合わせ；
(55)実施形態:(53)+(15)、(53)+(16)の組み合わせ；
(56)実施形態:(48)+(15)、(48)+(16)の組み合わせ；
(57)実施形態:(19)+(12)、(19)+(13)、(19)+(14)の組み合わせ；
(58)実施形態:(19)+(15)、(19)+(16)の組み合わせ；
(59)実施形態:(57)+(15)、(57)+(16)の組み合わせ；
(60)実施形態:(20)+(12)、(20)+(13)、(20)+(14)の組み合わせ；
(61)実施形態:(20)+(15)、(20)+(16)の組み合わせ；
(62)実施形態:(60)+(15)、(60)+(16)の組み合わせ；
(63)実施形態:(21)+(15)、(21)+(16)の組み合わせ。
4.本発明による薬剤のさらに別の形態(一般的部分)
4.1本発明による有効成分の用途および製剤の分野での詳細
本発明による有効成分は、ヒト化粧品およびケア製品、特にスキンケアおよびヘアケアにおいて広範囲の用途を有するが、薬理的にも食品および織物製品においても、そして忌避剤として、さらに殺虫効果を有する組成物の成分としても使用可能である。
本発明による薬剤は特に、皮膚化粧品、毛髪化粧品、皮膚科、衛生または医薬に関するものであることができる。特に、本発明のよる有効成分、特には冷感効果を有するものは特に、皮膚および/または毛髪の化粧品に、そして口腔ケア剤として用いられる。
ヘアケアまたはスキンケア製剤は特には、乳濁液、分散液、懸濁液の形態で、水系界面活性剤製剤、乳液、クリーム、バルサム、軟膏、ゲル、粒剤、粉剤、スティック製剤(例えば、リップスティック)、泡剤、エアロゾルまたはスプレーの形態で存在する。そのような製剤は、局所製剤に非常に適している。水中油型乳濁液および油中水型乳濁液またはマイクロエマルションとして可能である。
概して、毛髪または皮膚化粧品製剤は、皮膚(局所)または毛髪への塗布に使用される。ここで、「局所製剤」とは、微細分布での、例えば皮膚が吸収可能な形での有効成分の塗布に好適である。これに関しては、水系および水-アルコール形溶液、スプレー、泡剤、泡エアロゾル、水系ゲル、OWもしくはW/O型の乳濁液、マイクロエマルションまたは化粧用スティック製剤が好適である。
本発明による化粧剤の1実施形態によれば、これは担体を含む。担体は好ましくは、水、ガス、水系液体、オイル、ゲル、乳濁液もしくはマイクロエマルション、分散液またはこれらの混合物である。前記の担体は、皮膚によって良好に耐容される。局所製剤に特に好適なものは、水系ゲル、乳濁液またはマイクロエマルションである。
本発明による記述は、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、農業用動物または家畜を治療するための医薬での本明細書に記載されている有効成分の使用をも包含するものである。この目的を達成するためには、有効成分は、少なくとも1種類の本発明による有効成分および適宜に他の有効成分と共に医薬賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または鼻腔内投与することができる。
好適な医薬製剤の例は、固体製剤、例えば、散粉用粉剤、粉剤、粒剤、錠剤、パステル剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤、坐剤または経膣製剤、半固体医薬製剤、例えば軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤；ならびに液体医薬製剤、例えば液剤、乳濁液剤、特に水中油型乳濁液剤、懸濁液剤、例えばローション剤、注射製剤および注入製剤、点眼剤および点耳剤である。埋植送達機器を用いて本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソーム、マイクロスフェアまたはポリマーマトリクスを使用することも可能である。
本発明による組成物の製造では、有効成分を通常は混合するか、賦形剤で薄める。賦形剤は、固体、半固体または液体材料であることができ、それらは有効成分用の媒剤、担体または媒体として働く。ここで、有効成分含有量(同時に含まれる1以上の有効成分)は、広い範囲内で変動可能なものであり、組成物の総重量に対して、約0.05ppmから<0.1ppmおよび0.1から1000ppm(すなわち0.00001から0.1重量%)のppm範囲内であり、例えば1から800ppmまたは100から500ppmまたは0.1から50、1から30または2から10重量%の範囲内である。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップならびにメチルセルロースが挙げられる。さらに、製剤は、製薬上許容される担体または従来の賦形剤、例えば、滑沢剤、例としては、獣脂、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル；抗酸化剤；抗刺激剤;キレート化剤；錠剤コーティング助剤；乳化安定化剤；皮膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；臭気矯味剤；樹脂；ヒドロコロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；浸透促進剤；顔料；四級アンモニウム化合物；再加脂剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたは油基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定化剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、またはコーティング剤；噴射剤；乾燥剤；不透明化剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；ホワイト油を含むことができる。関連する実施形態は、例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of excipients for pharmacy, cosmetics and related areas], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996に記載されているような専門知識に基づく。
本発明による薬剤は、通常の補助剤および添加剤に加えて、化粧有効成分および/または薬理的有効成分を含むことができる。
さらなる有効成分の好適なものの例としては、下記のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
好適な化粧品有効成分および／または皮膚科有効成分としては、例えば着色有効成分、皮膚およびヘア着色剤、色付け剤、日焼け剤、漂白剤、ケラチン硬化物質、抗微生物有効成分、光フィルター有効成分、忌避有効成分、充血性物質、角質溶解および角質形成物質、フケ防止有効成分、抗炎症剤、ケラチン化物質、抗酸化有効成分およびフリーラジカル捕捉物質として作用する有効成分、皮膚保湿または湿潤物質、再脂肪化有効成分、抗紅斑または抗アレルギー有効成分、分枝脂肪酸、例えば18-メチルエイコサン酸およびそれらの混合物が挙げられる。
紫外線への自然または人工的曝露を伴うことなく皮膚を日焼けさせるのに適した皮膚人工日焼け有効成分としては、例えばジヒドロキシアセトン、アロキサンおよびクルミ殻抽出物が挙げられる。好適なケラチン硬化物質は、通常、抗発汗剤においても使用される有効成分、例えば硫酸カリウムアルミニウム、アルミニウムヒドロキシクロリド、乳酸アルミニウムなどである。
抗微生物有効成分は、微生物を破壊するためにおよび/またはそれらの増殖を抑制して保存剤としておよび体臭の生成もしくは強さを軽減する防臭物質の両方として機能するよう使用される。これらには、例えば、当業者に公知の通常の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エステル、イミダゾリジニル尿素、ホルムアルデヒド、ソルビン酸、安息香酸、サリチル酸などが含まれる。そのような防臭物質としては、例えばリシノール酸亜鉛、トリクロサン、ウンデシレン酸アルキロールアミド、クエン酸トリエチル、クロルヘキシジンなどが挙げられる。
ヘア化粧品製剤もしくはスキン化粧品製剤製造用の好適な補助剤および添加剤は当業者には公知であり、化粧品ハンドブック、例えばSchrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika [Fundamentals and formulations of Cosmetics], Huthig Verlag, Heidelberg, 1989, ISBN 3-7785-1491-1に記載されている。補助剤および添加剤は、好ましくは、化粧品上および/または製薬上許容される補助剤である。製薬上許容される補助剤は、製薬、食品技術および関連分野において有用であることが知られている補助剤、特に、関連する薬局方（例えば、DAB Ph. Eur. BP NF）に掲載されているもの、および特性が生理的用途を妨げない他の補助剤である。
適当な補助剤には、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、抗刺激剤、キレート剤、乳濁液安定剤、皮膜形成剤、ゲル形成剤、消臭剤、樹脂、ヒドロコロイド、溶媒、溶解促進剤、中和剤、透過促進剤、色素、四級アンモニウム化合物、再脂肪化剤および超脂肪化剤、軟膏系、クリーム系もしくは油系の物質、シリコーン誘導体、安定剤、殺菌剤、噴射剤、乾燥剤、乳白剤、増粘剤、ロウ、軟化剤、ホワイトオイルがあり得る。これに関する製剤は、例えばFiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Lexicon of auxiliaries for pharmacy, Cosmetics and related fields], 4th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996に記載の専門家知識に基づくものである。
さらなる好適な補助剤は、香油、ヘア重合体、ヘアおよびスキンコンディショナー、グラフト重合体、水溶性または分散性シリコーン含有重合体、光保護物質、漂白剤、ケア剤、ゲル形成剤、着色剤、色付け剤、日焼け剤、色素、着色剤、稠度調節剤、保湿剤、再脂肪化剤、コラーゲン、タンパク質加水分解物、脂質、抗酸化物質、消泡剤、帯電防止剤、柔軟剤、軟化剤および過酸化物代替剤から選択される。
好適な補助剤および添加剤の例には、下記のものがある。
(1)アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール類（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、ペプチド、例えばD,L-カルノシン、D-カルノシン、L-カルノシンおよびそれらの誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロテン類（例えば、β-カロテン、リコペン）およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンならびにそれらのグルコシル、N-アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ-リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）ならびにそれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびにスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ-、ヘキサ-およびヘプタチオニンスルホキシミン）（特には非常に低い許容量、例えばpmolからμmol/kgのもの）、また、（金属）キレート化剤（例えば、α-ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α-ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、EDTAおよびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（例えば、γ-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびそれらの誘導体、ビタミンCおよびその誘導体（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、リン酸Mgアスコルビル、酢酸アスコルビル）、トコフェロールおよび誘導体（例えば、ビタミンEアセテート、トコトリエノール）、ビタミンAおよび誘導体（ビタミンAパルミテート）、ならびにベンゾイン樹脂のコニフェリルベンゾエート、ルチン酸およびその誘導体、α-グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアジャク（nordihydroguajak)樹脂酸、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびそれらの誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ZnO、ZnSO4）、セレンおよびその誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば、スチルベンオキシド、トランス-スチルベンオキシド）から選択される抗酸化剤。
(2) ペルオキシド代替物質、例えばペルオキシド（特に好ましくは脂質ペルオキシド）に取って代わることができる化合物。それには、例えばピリジン-2-チオール-3-カルボン酸、2-メトキシピリミジノールカルボン酸類、2-メトキシピリジンカルボン酸類、2-ジメチルアミノピリミジノールカルボン酸類、2-ジメチルアミノピリジンカルボン酸類のような有機物質などがある。
(3) 架橋ポリアクリル酸およびその誘導体、多糖類およびその誘導体、例えばキサンタンガム、寒天、アルギン酸またはチロシン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシカルボキシメチルセルロース、脂肪アルコール、モノグリセリドおよび脂肪酸、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどの増粘剤。特には、非イオン性増粘剤を使用する。
(4)E番号と共に下記に挙げた保存剤:
Figure 2015205871
本発明によれば、化粧品において通常使用される保存剤または保存用補助剤、例えばジブロモシアノブタン(2-ブロモ-2-ブロモメチル-グルタロジニトリル)、3-ヨード-2-プロピニルブチルカルバメート、2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、イミダゾリジニル尿素、5-クロロ-2-メチル-4-イソチアゾリン-3-オン、2-クロロアセトアミド、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコールおよびホルムアルデヒド切断性物質も有利である。
フェニルヒドロキシアルキルエーテル類、特にはフェノキシエタノールとして公知の化合物も、多数の微生物に対するその殺細菌および殺真菌作用により、保存剤として適している。
他の抗微生物剤も同様に、本発明による製剤中に含有させるのに適している。有利な物質としては、例えば、2,4,4′-トリクロロ-2′-ヒドロキシジフェニルエーテル (イルガサン(Irgasan))、1,6-ジ-(4-クロロフェニルビグアニド)-ヘキサン(クロルヘキシジン)、3,4,4′-トリクロロカルバニリド、四級アンモニウム化合物、クローブ油、ミント油、タイム油、クエン酸トリエチル、ファルネソール（3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール）、ならびに公開特許出願DE-3740186、DE-3938140、DE-4204321、DE-4229707、DE-4309372、DE-4411664、DE-19541967、DE-19543695、DE-19543696、DE-19547160、DE-19602108、DE-19602110、DE-19602111、DE-19631003、DE-19631004およびDE-19634019および特許明細書DE-4229737、DE-4237081、DE-4324219、DE-4429467、DE-4423410およびDE-19516705に記載されている有効成分または有効成分の組合せが挙げられる。炭酸水素ナトリウムも有利に使用される。抗微生物ポリペプチドも同様に使用可能である。
(5)UV-Bおよび/またはUV-A領域の紫外線を吸収する光フィルター有効成分。好適なUVフィルターとしては例えば、好ましくはヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルならびにそれらの混合物から選ばれる置換基をアリール基が各場合において含有し得る2,4,6-トリアリール-1,3,5-トリアジンが挙げられる。p-アミノ安息香酸のエステル、ケイ皮酸エステル、ベンゾフェノン類、ショウノウ誘導体ならびにUV線を阻止する顔料、例えば二酸化チタン、タルクおよび酸化亜鉛も適している。
UVフィルター物質としては、あらゆるUV-AおよびUV-Bフィルター物質が考えられる。例としては下記のものなどがある。
Figure 2015205871
Figure 2015205871
化粧品および皮膚科用製剤は、有利には、亜鉛(ZnO)、チタン(TiO2)、鉄(例えば、Fe2O3)、ジルコニウム(ZrO2)、ケイ素(SiO2)、マンガン(例えば、MnO)、アルミニウム(Al2O3)、セリウム(例えば、Ce2O3)の酸化物、相当する金属の混合酸化物、ならびにそのような酸化物の混合物に基づくUV線を遮断する無機顔料を含むことも可能である。
この場合、その無機顔料はコーティング形態で、すなわち表面処理されて存在することができる。この表面処理は、例えば、DE-A-3314742に記載されている公知の方法により、前記顔料に薄い撥水層を施す段階からなるものであることができる。
(6)好適な忌避活性化合物、すなわちある種の動物、特に昆虫を追い払いまたはヒトに近づけないようにし得る化合物。これらには、例えば2-エチル-1,3-ヘキサンジオール、N,N-ジエチル-m-トルアミドなどがある。
(7)皮膚への血流を刺激する充血作用を有する好適な物質としては、例えば精油、例えばわいせい松抽出物、ラベンダー抽出物、ローズマリー抽出物、ネズの実の抽出物、ウマグリ抽出物、カバノキ葉抽出物、干し草種抽出物、酢酸エチル、ショウノウ、メントール、ハッカ油、ローズマリー抽出物、ユーカリ油などが挙げられる。
(8)好適な角質溶解および角質形成作用物質としては、例えばサリチル酸、チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸およびその塩、硫黄などが挙げられる。好適なフケ防止活性化合物としては、例えば硫黄、硫黄-ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、硫黄-リシノールポリエトキシレート、亜鉛ピリチオン、アルミニウムピリチオンなどが挙げられる。
(9)皮膚刺激を抑制する好適な抗炎症剤としては、例えばアラントイン、ビサボロール、ドラゴサントール、カミツレ抽出物、パンテノールなどが挙げられる。
(10)カチオン性、両性および中性重合体などの化粧品的に許容されるポリマーおよび製薬上許容されるポリマー。
好適な重合体としては、例えば、INCI名ポリクアタニウムを有するカチオン性重合体、例えばビニルピロリドン/N-ビニルイミダゾリウム塩の共重合体(Luviquat FC, Luviquat HM, Luviquat MS, Luviquat Care)、ジエチル硫酸で四級化されたN-ビニルピロリドン/ジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体(Luviquat PQ11)、N-ビニルカプロラクタム/N-ビニルピロリドン/N-ビニルイミダゾリウム塩の共重合体(Luviquat E Hold)、カチオン性セルロース誘導体(ポリクアタニウム-4および-10)、アクリルアミド共重合体(ポリクアタニウム-7)およびキトサンが挙げられる。
好適なカチオン性（四級化）重合体としては、Merquat(ジメチルジアリルアンモニウムクロリドに基づく重合体)、Gafquat(ポリビニルピロリドンと四級アンモニウム化合物との反応により形成される四級重合体)、ポリマーJR(カチオン性基を有するヒドロキシエチルセルロース)および植物に基づくカチオン性重合体、例えばグアー重合体、例えばRhodiaからの品名Jaguarのものなども挙げられる。
別の好適な重合体としては、中性重合体、例えばポリビニルピロリドン類、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルおよび／またはプロピオン酸ビニルとの共重合体、ポリシロキサン類、ポリビニルカプロラクタムおよびN-ビニルピロリドンとの他の共重合体、ポリエチレンイミン類およびその塩、ポリビニルアミン類およびその塩、セルロース誘導体およびポリアスパラギン酸塩および誘導体が挙げられる。これらには、例えば、Luviflex(登録商標)Swing(ポリ酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの部分加水分解共重合体、BASF Aktiengesellschaft)も挙げられる。
好適な重合体としては、非イオン性、水溶性または水分散性重合体またはオリゴマー、例えばポリビニルカプロラクタム、例えばLuviskol(登録商標)Plus(BASF)またはポリビニルピロリドンおよびその共重合体、特にビニルエステル、例えば酢酸ビニルとの共重合体、例えばLuviskol(登録商標)VA37(BASF)およびポリアミド、例えばイタコン酸および脂肪族ジアミンに基づくもの（例えば、DE-A-4333238に記載されているもの）も挙げられる。
好適な重合体としては、両性または両性イオン重合体、例えばオクチルアクリルアミド/メタクリル酸メチル/メタクリル酸tert-ブチルアミノエチルメタクリル酸ヒドロキシプロピル共重合体（Amphomer(National Starch)の名称で入手可能なもの）および例えばドイツ特許出願DE3929973、DE2150557、DE2817369およびDE3708451に開示されているような両性イオン重合体も挙げられる。アクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド/アクリル酸またはメタクリル酸共重合体およびそれらのアルカリ金属およびアンモニウム塩は好ましい両性イオン重合体である。さらに好適である両性イオン重合体としては、Amersette(AMERCHOL)の名称で市販のメタクロイルエチルベタイン/メタクリレート共重合体、およびメタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸N,N-ジメチルアミノエチルおよびアクリル酸の共重合体(Jordapon(D))が挙げられる。
好適な重合体としては、非イオン性シロキサン含有水溶性または水分散性重合体、例えばポリエーテルシロキサン、例えばTegopren(登録商標)(Goldschmidt)またはBelsi(Wacker)が挙げられる。
下記において、本発明による活性物質の個々の特定の使用形態の例についてより詳細に説明する。
4.2冷感スキンケアおよびヘアケア組成物
好ましい実施形態によれば、本発明による薬剤は、冷感スキンケアおよびヘアケア組成物または洗浄組成物に関するものである。
好ましいスキンまたはヘア洗浄組成物は、液体ないしゲル様の稠度の石鹸、例えば透明石鹸、高級石鹸、防臭石鹸、クリーム石鹸、ベビー石鹸、皮膚保護石鹸、研磨石鹸および合成洗剤、ペースト石鹸、軟石鹸および洗浄用ペースト、ピーリング用石鹸、お手ふき、液体洗剤、シャワーおよびバス用製剤、例えば洗浄用ローション、シャワー用浴およびゲル、泡浴、油浴およびスクラブ製剤、シェービングフォーム、シェービングローションおよびシェービングクリームである。
別の好ましい実施形態によれば、本発明による組成物は、シャワーゲル、シャンプー製剤または入浴製剤である。そのような製剤は、少なくとも1種類の本発明による有効成分および通常は基礎界面活性剤としてのアニオン系界面活性剤および共界面活性剤としての両性および/またはノニオン系界面活性剤を含む。別の好適な有効成分および/または補助剤は、脂質、香油、色素、有機酸、保存剤および酸化防止剤および増粘剤/ゲル形成剤、皮膚コンディショナーおよび保湿剤から選択される。
基本的に、有効成分含有量は、例えば0.00001から50重量%、特には0.001から10重量%または0.005から1重量%などの広い範囲内で変動し得るものである。
i)皮膚使用のための組成物の具体的な実施形態
好適な皮膚化粧品組成物としては、例えばフェイス用トニック、フェイス用マスク、体臭防止剤および他の美容ローションが挙げられる。装飾化粧品において使用される組成物には、例えばコンシールスティック、ステイジ・メイクアップ、マスカラおよびアイシャドー、口紅、コールペンシル、アイライナー、頬紅、パウダーおよびアイブローペンシルなどがある。
さらに、本発明による皮膚科剤は、毛穴クレンジングのための鼻用パック、抗アクネ組成物、忌避剤、シェービング組成物、アフターシェーブおよびプレシェーブケア組成物、日焼け後ケア組成物、除毛用組成物、染毛剤、インティメイトケア組成物、足ケア組成物および乳児ケアにおいて使用することができる。
本発明によるスキンケア組成物としては、特に、W/OまたはO/Wスキンクリーム、昼用および夜用クリーム、アイクリーム、フェイスクリーム、皺とりクリーム、日焼け止めクリーム、保湿クリーム、漂白クリーム、セルフ・タンニングクリーム、ビタミンクリーム、スキンローション、ケアローションおよび保湿ローションが挙げられる。
皮膚化粧品および皮膚用組成物は好ましくは、その組成物の総重量に対して約 0.0001から50重量%、例えば0.001から10重量%、特には0.005から0.1重量%の量の少なくとも1つの本発明による有効成分を含む。
利用分野に応じて、本発明による皮膚化粧品組成物は、スキンケアに適した形態、例えばクリーム、フォーム、ゲル、スティック、ムース、乳液、スプレー（ポンプスプレーまたは噴射剤含有スプレー）またはローションの形態で使用することができる。
本発明による有効成分および好適な担体以外に、当該皮膚化粧品製剤は、前記のとおりの、皮膚化粧品で通常使用される別の有効成分および補助剤を含むことができる。これらには、好ましくは、乳化剤、保存剤、香油、化粧品有効成分、例えばフィタントリオール、ビタミンA、EおよびC、レチノール、ビサボロール、パンテノール、光保護剤、漂白剤、着色剤、色付け剤、タンニング剤、コラーゲン、酵素、タンパク質加水分解産物、安定剤、pH調節剤、色素、塩、増粘剤、ゲル形成剤、稠度調節剤、シリコーン類、保湿剤、再脂肪化剤および別の一般的な添加剤などがある。
当該皮膚化粧品および皮膚用組成物の好ましいオイル成分および脂肪成分としては、前記の鉱油および合成油、例えばパラフィン類、シリコーン油および8個を超える炭素原子を有する脂肪族炭化水素、動物油および植物油、例えばヒマワリ油、ヤシ油、アボカド油、オリーブ油、ラノリンまたはロウ、脂肪酸、脂肪酸エステル、例えばC6-C30-脂肪酸のトリグリセリド、ロウエステル、例えばホホバ油、脂肪アルコール、ワセリン、水素化ラノリンおよびアセチル化ラノリンならびにそれらの混合物が挙げられる。
ある特性（例えば、触感、塗布挙動、耐水性ならびに/または有効成分および補助剤、例えば顔料の結合の改善）を達成するためには、皮膚化粧品および皮膚用製剤は更に、シリコーン化合物に基づくコンディショニング用物質も含んでいても良い。好適な シリコーン化合物は、例えばポリアルキルシロキサン類、ポリアリールシロキサン類、ポリアリールアルキルシロキサン類、ポリエーテルシロキサン類またはシリコーン樹脂である。
当該化粧品または皮膚化粧品製剤は、当業者に公知の通常の方法により製造される。
本発明による皮膚組成物を製造するには、有効成分を好適な補助剤(賦形剤)と混合するか、それで希釈することができる。賦形剤は、固体、半固体または液体材料であることができ、それらは有効成分用の媒剤、担体または媒体として働く。所望に応じて、当業者には公知の方法で、さらに別の補助剤の混合を行う。さらに、重合体および分散液は、医薬中、好ましくは固体医薬製剤におけるコーティングもしくは複数のコーティングまたは結合剤もしくは複数の結合剤での補助剤として好適である。それらは、クリーム中で、そして錠剤コーティングおよび錠剤結合剤として用いることもできる。
好ましくは、化粧品組成物または皮膚組成物は、乳濁液の形態で、特には油中水型(W/O)または水中油型(O/W)乳濁液として存在する。しかし、他の種類の製剤、例えばゲル、オイル、オレオゲル、複合エマルション、例えばW/O/WまたはO/W/O乳濁液形態のもの、無水軟膏または軟膏基剤などを選択することも可能である。乳化剤を含まない製剤、例えばヒドロディスパージョン（hydrodispersion）、ヒドロゲルまたはピカリング乳濁液も有利な実施形態である。
乳濁液は公知方法により調製される。少なくとも一つの本発明による有効成分のほかに、そいの乳濁液は通常、一般的な成分、例えば脂肪アルコール、脂肪酸エステル、特に脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸、ラノリンおよびその誘導体、天然もしくは合成オイルまたはロウおよび乳化剤を水の存在下に含む。乳濁液の種類に固有の添加剤および好適な乳濁液調製の選択は、例えばSchrader, Grundlagen and Rezepturen der Kosmetika [Fundamentals and formulations of cosmetics], Huthig Buch Verlag, Heidelberg, 2nd edition, 1989, third part(参照により明瞭に本明細書に組み込まれる）に記載されている。
W/O乳濁液としての好適な乳濁液、例えばスキンクリームなどのための乳濁液は、一般には、好適な乳化剤系を用いてオイルまたは脂肪相において乳化された水相を含む。その水相を得るためには、高分子電解質複合体を用いることができる。
乳濁液の脂肪相中に存在し得る好ましい脂肪成分としては、炭化水素油、例えばパラフィン油、パーセリン（Purcellin）油、ペルヒドロスクアレンおよびこれらのオイル中のマイクロクリスタリンロウの溶液；動物油または植物油、例えばスイートアーモンド油、アボカド油、カロフィルム（calophyllum）油、ラノリンおよびその誘導体、ヒマシ油、ゴマ油、オリーブ油、ホホバ油、カリテ（karite）油、ホプロステツス（hoplostethus）油；大気圧下での蒸留開始温度が約250℃であり蒸留終了温度が410℃である鉱油、例えばワセリン油、飽和または不飽和脂肪酸のエステル、例えばミリスチン酸アルキル、例えばミリスチン酸イソプロピル、ブチルまたはセチル、ステアリン酸ヘキサデシル、パルミチン酸エチルまたはイソプロピル、オクタン酸またはデカン酸トリグリセリドおよびリシノール酸セチルがある。
脂肪相は、他の油に可溶性のシリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンおよびシリコーングリコール共重合体、脂肪酸および脂肪アルコールをも含むことができる。
本発明による有効成分以外に、ロウ、例えばカルナウバロウ、カンデリラロウ、蜜ロウ、微結晶ロウ、地ロウならびにCa、MgおよびAlのオレイン酸塩、ミリスチン酸塩、リノレン酸塩およびステアリン酸塩も使用可能である。
さらに、本発明による乳濁液はO/W乳濁液の形態で存在しうる。そのような種類の乳濁液は通常、油相と、水相中の油相を安定化する乳化剤と、通常は増粘化形態で存在する水相とを含む。好適な乳化剤は、好ましくは、O/W乳化剤、例えばポイグリセロールエステル、ソルビタンエステルおよび部分エステル化グリセリドである。
さらに別の好ましい実施形態によれば、本発明による組成物はシャワー用ゲル、シャンプー製剤または入浴剤である。
そのような製剤は、少なくとも一つの本発明による有効成分、ならびに基礎界面活性剤としての通常はアニオン性の界面活性剤、ならびに共界面活性剤としての両性および/またはノニオン系界面活性剤を含む。さらに別の好適な有効成分および/または補助剤は、一般には、脂質、香油、色素、有機酸、保存剤および抗酸化剤、ならびに増粘剤/ゲル形成剤、スキンコンディショニング剤および保湿剤から選ばれる。
これらの製剤は特に、その製剤の総重量に対して2から50重量％、例えば5から40重量％、または8から30重量％の界面活性剤を含む。
洗浄用、シャワー用および入浴製剤においては、ボディ洗浄用組成物において通常使用されるすべてのアニオン系、中性、両性またはカチオン系界面活性剤を用いることができる。
好適なアニオン系界面活性剤としては、例えばアルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルホナート、アルキルアリールスルホナート、アルキルスクシナート、アルキルスルホスクシナート、N-アルコイルサルコシナート、アシルタウラート、アシルイセチオナート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルエーテルカルボキシラート、α-オレフィンスルホナート、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられる。そのアルキルエーテルスルフェート、アルキルエーテルホスフェートおよびアルキルエーテルカルボキシラートは分子内に1から10個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド単位、好ましくは1から3個のエチレンオキシド単位を有することができる。
これらには、例えばナトリウムラウリルスルフェート、アンモニウムラウリルスルフェート、ナトリウムラウリルエーテルスルフェート、アンモニウムラウリルエーテルスルフェート、ナトリウムラウリルサルコシナート、ナトリウムオレイルスクシナート、アンモニウムラウリルスルホスクシナート、ナトリウムドデシルベンゼンスルホナート、トリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホナートなどがある。
好適な両性界面活性剤としては、例えばアルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシナート、アルキルカルボキシグリシナート、アルキルアンホアセテートまたは-プロピオネート、アルキルアンホジアセテートまたは-ジプロピオネートが挙げられる。
例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタインまたはナトリウムコカンホプロピオネートを用いることができる。
好適なノニオン系界面活性剤としては、例えば、直鎖または分枝であることができるアルキル鎖内に6から20個の炭素原子を有する脂肪族アルコールまたはアルキルフェノールとエチレンオキシドおよび/またはプロピレンオキシドとの反応生成物が挙げられる。アルキレンオキシドの量はアルコール1mol当たり約6から60molである。また、アルキルアミンオキシド、モノまたはジアルキルアルカノールアミド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪酸アミド、アルキルポリグリコシドまたはソルビタンエーテルエステルも適している。
さらに、前記洗浄用、シャワー用および入浴用製剤は通常のカチオン系界面活性剤、例えば四級アンモニウム化合物、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリドを含むことができる。
また、シャワー用ゲル/シャンプー用製剤は増粘剤、例えば塩化ナトリウム、PEG-55、プロピレングリコールオレアート、PEG-120-メチルグルコースジオレアートなど、ならびに保存剤、別の有効成分および補助剤および水を含むことができる。
ii)ヘアトリートメント組成物用の具体的な実施実施形態
別の好ましい実施形態によれば、本発明による組成物はヘアトリートメント組成物である。
本発明によるヘアトリートメント組成物は、好ましくは、その組成物の総重量に対して約0.001から50重量％、例えば0.001から10重量％、特には0.005から0.1重量％の範囲の量の少なくとも一つの本発明による有効成分を含む。
好ましくは、本発明によるヘアトリートメント組成物は、セット用フォーム、ヘアムース、ヘアゲル、シャンプー、ヘアスプレー、ヘアフォーム、毛先液(end fluid)、パーマネントウェーブ用の中和剤、染毛剤および漂白剤または「ホットオイルトリートメント」の形態である。使用分野に応じて、毛髪美容用製剤は、(エアロゾル)スプレー、(エアロゾル)フォーム、ゲル、ゲルスプレー、クリーム、ローションまたはワックスの形態で使用可能である。この場合、ヘアスプレーには、エアゾールスプレーおよび噴射ガスを使用しないポンプスプレーの両方が含まれる。ヘアフォームには、エアゾールフォームおよび噴射ガスを使用しないポンプフォームの両方が含まれる。ヘアスプレーおよびヘアフォームは、好ましくは、主としてまたはもっぱら水溶性または水分散性成分を含む。本発明によるヘアスプレーおよびヘアフォームにおいて使用される化合物が水分散性である場合には、それは、通常は1から350nm、好ましくは1から250nmの粒径を有する水性微小分散液の形態で使用可能である。これらの製剤の固体含有量は、通常は約0.5から20重量％の範囲である。これらの微小分散液は、通常、それらの安定化のための乳化剤も界面活性剤も必要としない。
本発明による毛髪美容製剤は、好ましい実施形態においては、a)0.0001から50重量%または0.001から10もしくは0.005から1重量%の少なくとも一つの本発明による有効成分、b)20から99.95重量%の水および/またはアルコール、c)0から50重量%の少なくとも一つの噴射ガス、d)0から5重量%の少なくとも一つの乳化剤、e)0から3重量%の少なくとも一つの増粘剤および25重量%以下の別の構成成分を含む。
アルコールは、化粧品において通常使用されるすべてのアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、n-プロパノールを意味するものと理解すべきである。
ここでは、極めて特有の特性を得たい場合には、本発明による有効成分と組み合わせて使用可能な化粧品において公知のすべての整髪用およびコンディショナー重合体も含まれる。
好適な従来の毛髪用美容重合体としては、例えば、本明細書で言及された前記のカチオン系、アニオン系、中性、ノニオン系および両性重合体が挙げられる。
ある種の特性を得るためには、その製剤はさらに、シリコーン化合物に基づくコンディショニング物質も含むことができる。好適なシリコーン化合物としては、例えばポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアリールアルキルシロキサン、ポリエーテルシロキサン、シリコーン樹脂またはジメチコーンコポリオール(CTFA)およびアミノ官能性シリコーン化合物、例えばアミノジメチコーン類(CTFA)が挙げられる。
本発明による重合体は特に、整髪剤、特にヘアスプレー(エアゾールスプレー、および噴射ガスを使用しないポンプスプレー)およびヘアフォーム(エアゾールフォーム、および噴射ガスを使用しないポンプフォーム)中のセット剤として適している。
好ましい実施形態においては、スプレー製剤は、a)0.001から50重量%または0.001から10または0.005から1重量%の少なくとも一つの本発明による活性物質、b)20から99.9重量%の水および/またはアルコール、c)0から70重量%の少なくとも一つの噴射剤、d)0から20重量%の別の構成成分を含む。
噴射剤は、ヘアスプレーまたはエアロゾルフォームに通常使用される噴射剤である。プロパン/ブタンの混合物、ペンタン、ジメチルエーテル、1,1-ジフルオロエタン(HFC-152 a)、二酸化炭素、窒素または圧縮空気が好ましい。
本発明に従って好ましいエアロゾルヘアフォーム用の製剤は、a)0.0001から50重量%または0.001から10または0.005から1重量%の少なくとも一つの有効成分、b)55から99.8重量%の水および/またはアルコール、c)5から20重量%の噴射剤、d)0.1から5重量%の乳化剤、e)0から10重量%の別の構成成分を含む。
使用可能な乳化剤としては、ヘアフォームにおいて通常使用されるすべての乳化剤が挙げられる。好適な乳化剤はノニオン系、カチオン系またはアニオン系または両性であることができる。
ノニオン系乳化剤の具体例(INCI命名法)としては、ラウレス(laureth)、例えばラウレス-4; セテス(ceteth)、例えばセテス-1、ポリエチレングリコールセチルエーテル;セテアレス(ceteareth)、例えばセテアレス-25、ポリグリコール脂肪酸グリセリド、ヒドロキシル化レシチン、脂肪酸のラクチルエステル、アルキルポリグリコシドが挙げられる。
カチオン系乳化剤の具体例としては、セチルジメチル-2-ヒドロキシエチルアンモニウムジヒドロゲンホスフェート、セチルトリモニウムクロリド、セチルトリモニウムブロミド、ココトリモニウムメチルスルフェート、クオターニウム(quaternium)-1からx(INCI)が挙げられる。
アニオン系乳化剤は、例えば、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルホナート、アルキルアリールスルホナート、アルキルスクシナート、アルキルスルホスクシナート、N-アルコイルサルコシナート、アシルタウラート、アシルイセチオナート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルエーテルカルボキシラート、アルファ-オレフィンスルホナート、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムおよびトリエタノールアミン塩よりなる群から選ばれ得る。そのアルキルエーテルスルフェート、アルキルエーテルホスフェートおよびアルキルエーテルカルボキシラートは分子内に1から10個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド単位、好ましくは1から3個のエチレンオキシド単位を有し得る。
スタイリングゲルに好適な本発明による製剤は例えば、以下の組成を有する。a)0.0001から50重量%または0.001から10または0.005から1重量%の少なくとも一つの本発明による有効成分、b)80から99.85重量%の水および/またはアルコール、c)0から3重量%、好ましくは0.05から2重量%のゲル形成剤、d)0から20重量%のさらに別の構成成分。
ゲル形成剤の使用は、ゲルの特定の流動学的特性または他の用途に関連する特性を確立する上で有利であり得る。使用できるゲル形成剤は化粧品に通常用いられている全てのゲル形成剤である。これらには、若干架橋されたポリアクリル酸、例えばカルボマー(carbomer)(INCI)、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン修飾セルロース、多糖類、例えばキサンタンガム、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、アクリル酸ナトリウム共重合体、ポリクアタニウム-32(および)パラフィヌム・リクイダム(paraffinum liquidum)(INCI)、アクリル酸ナトリウム共重合体 (および)パラフィヌム・リクイダム(および)PPG-1トリデセス(trideceth)-6、アクリルアミドプロピルトリモニウムクロリド/アクリルアミド共重合体、ステアレス(steareth)-10アリルエーテル、アクリラート共重合体、ポリクアタニウム-37(および)パラフィヌム・リクイダム(および)PPG-1トリデセス-6、ポリクアタニウム37(および)プロピレングリコールジカプラートジカプリラート(および)PPG-1トリデセス-6、ポリクアタニウム-7、ポリクアタニウム-44などがある。
好適なシャンプー製剤は、a)0.0001から50重量%または0.001から10、または0.005から1重量%の少なくとも一つの本発明による有効成分、b)25から94.95重量%の水、c)5から50重量%の界面活性剤、c)0から5重量%の別のコンディショニング剤、d)0から10重量%のさらに別の美容成分を含む。
シャンプーにおいて通常使用されるアニオン系、中性、両性またはカチオン系界面活性剤の全てがそのシャンプー製剤において使用可能である。
好適なアニオン系界面活性剤としては、例えばアルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルホナート、アルキルアリールスルホナート、アルキルスクシナート、アルキルスルホスクシナート、N-アルコイルサルコシナート、アシルタウラート、アシルイセチオナート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルエーテルカルボキシラート、アルファ-オレフィンスルホナート、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられる。そのアルキルエーテルスルフェート、アルキルエーテルホスフェートおよびアルキルエーテルカルボキシラートは分子内に1から10個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド単位、好ましくは1から3個のエチレンオキシド単位を有しうる。
好適な両性界面活性剤は、例えばアルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシナート、アルキルカルボキシグリシナート、アルキルアンホアセテートまたはアンホプロピオネート、アルキルアンホジアセテートまたは-ジプロピオネートが挙げられる。
例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタインまたはナトリウムコカンホプロピオネートを用いることができる。
好適なノニオン系界面活性剤としては、例えば、直鎖もしくは分枝であることができるアルキル鎖に6から20個の炭素原子を有する脂肪族アルコールまたはアルキルフェノールとエチレンオキシドおよび/またはプロピレンオキシドとの反応生成物が挙げられる。アルキレンオキシドの量はアルコール1mol当たり約6から60molである。また、アルキルアミンオキシド、モノまたはジアルキルアルカノールアミド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、アルキルポリグリコシドまたはソルビタンエーテルエステルも適している。
さらに、シャンプー製剤は、カチオン性界面活性剤、例えば四級アンモニウム化合物、例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロライドを含むことができる。
特定の効果を得るために、一般的なコンディショニング剤をシャンプー製剤において本発明による有効成分と組み合わせて用いることができる。
これらには、例えば、INCI名ポリクアタニウムを有する前記のカチオン性重合体、特に、ビニルピロリドン/N-ビニルイミダゾリウム塩の共重合体(Luviquat FC, Luviquat HM, Luviquat MS, Luviquat Care)、ジエチル硫酸で四級化されたN-ビニルピロリドン/ジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体(Luviquat D PQ 11)、N-ビニルカプロラクタム/N-ビニルピロリドン/N-ビニルイミダゾリウム塩の共重合体(Luviquat D Hold)、カチオン性セルロース誘導体(ポリクアタニウム-4および-10)、アクリルアミド共重合体(ポリクアタニウム-7)などがある。さらに、タンパク質加水分解産物、そしてまた、シリコーン化合物に基づくコンディショニング物質、例えばポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアリールアルキルシロキサン、ポリエーテルシロキサンまたはシリコーン樹脂も使用可能である。さらに別の好適なシリコーン化合物としては、ジメチコーン・コポリオール(CTFA)およびアミノ官能性シリコーン化合物、例えばアモジメチコーン(CTFA)が挙げられる。さらに、カチオン性グアー誘導体、例えばグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド(INCI)を用いることができる。
4.3冷感口腔ケア組成物
本発明によるオーラルケア組成物は、自体公知の形態で製剤することができ、例えば練り歯磨き、歯ゲル剤または水系もしくは水-アルコール系オーラルケア組成物(洗口液)などがある。
本発明によるオーラルケア組成物は、組成物重量に関連して、0.00001から50重量%、0.0001から10重量%、0.0001から5重量%、0.005から1重量%または0.1から20重量%、0.5から15重量%または1から5重量%の本発明による少なくとも一つの有効成分の総量を含む。
当該オーラルケア組成物、特には練り歯磨きは、酸化ケイ素水和物、リン酸二カルシウム・2水和物、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウムおよび酸化アルミニウムなどの研磨剤も含むことができる。例を挙げると、粘性傾向を有する沈殿ケイ素およびと研磨剤沈殿ケイ素の混合物[Handbook of Pharmaceutical Excipients, The Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, London SE 1 7JN, England, pages 253-256]を用いることができる。これらのうちの最初のものは、それのチキソトロピー性のゆえに使用され、2番目のものは歯の表面に粘着している物質を除去する上での有効性が相対的に高いために用いている。これら製品の使用によって、それが中等度の硬度を有する非晶質固体であって、同時に石灰化剤として使用されるフッ化物と十分かつ完全に適合性であるものの場合であることから、そしてそれらが、それらを不溶性として生物学的利用能を低下させる可能性があるカルシウム塩を全く含まないことから、低い研磨剤効果が保証される。
練り歯磨きなどの本発明によるオーラルケア組成物の製剤は、好適な添加剤および媒体を含むことで、それの特性を改善し、製造を簡略化することもできる。これらは例えば、結合剤、増粘剤、香料、色素、保存剤、湿展剤または保湿剤、界面活性剤、潤滑剤、乳白剤、再石灰化物質、界面活性剤、緩衝剤、アルコール類、ビタミン類、水、別の有効成分およびこれらの混合物から選択される。
結合剤として、これらの種類の製剤の製造で通常用いられるものを用いることができ、例えばトラガカントガムである。結合剤は、合計に関して0.5から1.5重量%の量で製剤中に存在させることができる。
有機増粘剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウムおよびカルボポール類などのオーラルケア組成物に組み込むこともできる。酸化ケイ素増粘剤、ケイ酸ナトリウムアルミニウム類およびクレー類などの無機増粘剤を用いて、相当するレオロジーを得ることもできる。その増粘剤は、合計量の0.5から5重量%の量で製剤中に含有させることができる。
練り歯磨きは、好適な従来の芳香化剤、例えばペパーミントの芳香を加えることで芳香付与することができる。クローブ油、桂皮油、ペパーミント油およびスペアミント油などのエッセンシャルオイルも同様に用いることができる。芳香化剤は、合計に関して0.5から1.5重量%の量で製剤中に存在させることができる。
着色剤としては、練り歯磨きの製剤中に通常使用されるものを用いることができ、例えば、FCF Brilliant blue、CI.42090[KIRSCH PHARMA]がある。着色剤は、合計に関して0.001から0.005重量%の量で製剤中に存在させることができる。
保存剤は、安息香酸の誘導体、例えばp-ヒドロキシ-安息香酸メチルなどの通常のものであることができる。保存剤は、合計に関して0.1から0.3%重量%の量で製剤中に存在させることができる。
例えば、甘味料として、ナトリウムサッカリンまたはシクラミン酸およびそれの誘導体を用いることができ、例えばシクラミン酸ナトリウムがある。甘味料は、合計に関して0.08から0.15重量%の量で製剤中に存在させることができる。
練り歯磨きの乾燥および硬化を防ぐのに用いられる保湿剤は、例えば合計に関して1から60重量%の量で、特にはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトールおよび液体ポリエチレングリコール類、特にはソルビトールとグリセリン、プロピレングリコール、キシリトールおよび液体ポリエチレングリコールの混合物、特にはソルビトール、グリセリンおよびキシリトールの混合物から選択される。
潤滑剤としては、練り歯磨き製剤に通常使用されるもの、例えば本発明の練り歯磨き対象に対して良好なレオロジー特性を与える上で寄与する界面活性剤であるジメチコン(ジメチルポリシロキサンの重合体)を用いることができる。潤滑剤は、合計に関して0.25から0.75重量%の量で製剤中にあっても良い。
乳白剤としては、通常の乳白剤を用いることができ、例えば二酸化チタンである。乳白剤は合計に関して0.05から1重量%の量で製剤中に存在させることができる。
再石灰化剤としては、フッ素源を用い、例えばフッ化ナトリウム、フッ化スズ(II)およびモノフルオロリン酸ナトリウムであり、それは、そうすることで、細菌発酵から生じる有機酸によって生じる白色病変に対する再石灰化剤として100%活性フルオリドが得られるからである。再石灰化剤は、合計に関して0.2から0.4重量%の量で製剤中に存在させることができる。
代表的には、そしてさらには、一般的な成分を含有させることができ、例えばアニオン系界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウム-N-ラウリルサルコシネート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムおよびナトリウムアルキルグリセリルエーテルスルホネートがある。界面活性剤は、合計に関して0.05から5重量%の量で製剤中に含有させることができる。
本発明によって提案される練り歯磨きは、所望の場合には、ビタミンA、ビタミンB5、ビタミンC、ビタミンEおよびそれらの混合物によって形成される群から選択されるビタミンを含むこともできる。それらを用いる場合、各ビタミンは、合計に関して0.1から5重量%の量で製剤中に存在していることができる。これらのビタミン類は、そのままで、プロビタミンの形態で、または製薬上許容される塩の形態で用いることができる。通常はパルミチン酸塩の形で用いられるビタミンAは、口腔粘膜の上皮化を促進し、歯ぐきを保護する。ビタミンB5、より具体的にはD-パンテノールは、鎮静効果、治療効果、抗炎症効果を有し、上皮粘膜を保護し、外傷の上皮化を促進し、瘢痕組織を軟化させ、抜歯、歯肉炎、口内炎の結果として生じる外傷、歯並びの悪さ、潰瘍、粘膜の外傷性病変によって生じる疼痛、そして慢性および再発性口唇潰瘍の治療に好適である。ビタミンCは口腔粘膜の上皮を再生し、コラーゲンの合成および免疫系(炎症機構)を刺激し、細菌に対する食細胞の保護能力を高める。通常は酢酸塩の形態で使用されるビタミンEは、鎮静効果および抗炎症効果を有し、フリーラジカルの生成による脂質過酸化に対して、そして環境汚染物(オゾン、タバコの煙など)に対して口腔粘膜を保護し、外傷の治癒を促進する。上記のビタミンの全てまたは一部を組み込むことで、本発明は、上記の特徴だけでなく抗炎症特性を有して、有効な鎮静剤であり、口腔粘膜の膜の保護特性を高め、歯垢および歯肉炎の発生ならびに細菌汚染を低減する練り歯磨きを提供する。
別の有効成分は、例えば抗細菌歯垢浸透剤、例えばβ-ナフトール、チモール、クロロチモールおよびヘキシルレゾルシン；または四級アンモニウム化合物などの殺菌性化合物；歯石治療薬、例えばピロリン酸四ナトリウム、GANTREZ-ポリマー(登録商標)S-70、トリポリリン酸ナトリウムおよびクエン酸亜鉛；過酸化物化合物、例えば過酸化水素および無機過酸化物である。
適宜に、好適な濃度で含有される緩衝剤を用いて、pHを約6から8に維持することもでき、それには例えばリン酸アルカリ金属緩衝剤がある。カリウムイオンの存在も、過敏症を軽減する効果を提供する。
水またはアルコールを、薬剤の合計量の1から20重量%の割合で含有させることができる。
アルコールと組み合わせて、またはアルコールに代えて、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコールなどのグリコール化合物を用いることもできる。
本発明によるオーラルケア剤は、好適な量の各種成分を、例えば撹拌羽根を取り付けたリアクター中で混合することで容易に製造することができる。
4.4.冷却貼付剤
基本的に、有効成分含有量は非常に広い範囲で変動可能であり、例えば0.00001から50重量%、特には0.001から10重量%または0.005から1重量%である。
本発明による貼付剤は、いずれか所望の形で、例えばマトリックスシステム、膜システムまたは不織布システムに従って設計することができる(Drug Dev. Ind. Pharm. 14 (1988), 183-209； Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (1987), 589-651； Drugs of Today 23 (1987), 625-646)。
最も簡単な形態では、マトリックスシステムは可撓性裏当てフィルム、有効成分を含む粘着マトリクスおよび剥離フィルムという3部分からなる。非粘着性マトリクスを用いる場合、裏当てフィルムの縁領域に粘着剤を設けて、皮膚への粘着を確保するようにしなければならない。
対照的に、膜システムは、可撓性裏当てフィルム、溶解もしくは懸濁した有効成分を入れた貯留部、活性物質放出制御のための膜、膜上に成膜された粘着剤層および剥離フィルムという少なくとも5部分を有する。
不織布システムでは、有効成分を含む層は、活性物質の溶液もしくは懸濁液を含浸させた吸収剤不織ファブリックまたは多孔質ポリマーからなる。裏当てフィルムに強固につながったこの層は、剥離フィルムで覆われている。裏当てフィルムの縁には、皮膚上に貼るための粘着剤を設けてある。
基本的に、本発明による有効成分の全てをこのように製剤することができる。
使用される補助剤は、貼付剤製造に一般的なものである。粘着剤は別として、原則的に、-70から-10℃、特には-55から-25℃のガラス温度を有するポリマーならびにこの粘着剤および活性物質でコーティングしたキャリアフィルム、通常は乳化剤、増粘剤ならびに活性物質の放出を制御するための材料ならびに他の補助剤を加える。
上記の低いガラス温度を有する粘着剤ポリマーは、例えば米国特許第2,973,282号および同3,307,544号から公知である。粘着片およびフィルムは、単に接触した時点でヒト皮膚に粘着すべきであるが、粘着剤層の密着およびキャリアフィルム上へのそれの粘着は、皮膚への粘着より強くあるべきであり、それにより、それらは残留物を残さずにできるだけそれらを剥がすことができる。これらは基本的に、2から12個、特には4から8個の炭素原子を有するアルコールのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルに基づく共重合体であり、そこでは非常に多数の他のコモノマーを重合させることができ、それには例えば(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリルニトリル、(メタ)アクリルアミド、N-tert-ブチル-(メタ)アクリルアミド、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルもしくは酪酸ビニルなどのビニルエステル、スチレンなどの他のビニル化合物、さらにはブタジエンがある。ここで特に強調されるものは、アクリル酸ブチルおよびアクリル酸2-エチルヘキシルである。そのポリマーは、少量の2以上の共重合可能な二重結合を有するコモノマー、すなわち、例えばブタンジオールジアクリレートなどのジアクリレートまたはジビニルベンゼンなどのジビニル化合物を加えることで、あるいは例えばメラミンホルムアルデヒド樹脂などの他の架橋剤を加えることで架橋することができる。粘着性ポリマーとして、異なる分子量を有するポリイソブチレンおよびポリビニルエーテルを用いることもできる。
分散物の粒径は、特には50から200nmでなければならない。粒径および架橋度は、重合条件およびコモノマーの関数として公知の方法で調節することができる。粒径が小さく、架橋度が高くなるほど、活性物質の放出量を増加させることができる。
マトリクス貼付剤は、通常の方法で、好適なポリマー溶液に活性物質を溶解または微細分散させ、次にローラーまたはドクターブレード堆積法を用いることで活性物質を含むこの粘着性塊を抽出してフィルムとすることで製造することができる。場合により、活性物質を溶解または極く微細に分散させてから、それを、例えばエタノールまたはアセトンなどの有機溶媒中のポリマー溶液に加えることが好都合である可能性がある。このようにして、ポリマー中の活性物質の分布を改善することができる。
貼付剤は、ドイツ特許出願P3807283.1に従って、例えばキャリアに結合した微粉砕形態での有効成分(粒径は200μmより小さく、特には50μmより小さい)を水系ラテックス分散液に染みこませるか、それを水系乳化剤溶液に分散または溶解させ、その混合物を温度10から80℃、特には30から70℃で水系ラテックス分散液に加えることで製造することもできる。さらに、水溶液中の有効成分の塩を、その有効成分が主として水溶性のイオン化型で存在するpHでポリマー分散液と混合することもできる。pHを変えることで、未帯電の水不溶性型とし、同時に分散液中で乳濁させる。
適切には、有効成分を提供し、乳化剤および水を加え、ポリマー分散液と混和する。そうして得られた有効成分を含む分散液に、さらに別の補助剤を加えても良く、前述のように、その分散液を自体公知の方法で裏当てフィルムとして塗布し、乾燥させる。この場合、乾燥温度は室温から100℃とすることができ、目標とする急速乾燥と、フィルムでの膨れおよび有効成分の熱負荷の確実な回避の間での至適温度として通常は35から45℃のレベルとする。
このプロセスは、有機溶媒の使用が回避されるという利点を有する。しかしながら、原則的に、マトリクス貼付剤の他の一般的な製造方法を検討することも可能である。
得られたフィルムは、10から800、好ましくは50から300μmの厚さを有する。フィルム製造は、連続工程またはバッチ工程で行うことができる。フィルムが所望の厚さに達するまで、堆積プロセスを数回繰り返すことができる。粘着ポリマー層は、1から40、特には5から25重量%の範囲の濃度で有効成分を含む。膜システムの場合の貯留部液および不織ファブリックもしくは多孔質ポリマーに含浸させるのに用いられる有効成分溶液もしくは分散液にも、同じ濃度が適用される。
有効成分とポリマーの両方に対する乳化剤として、それに通常使用される界面活性剤を用い、それには例えば、アニオン系界面活性剤の例としての相対的に長鎖の脂肪酸のナトリウム塩および(オキシエチル化されていても良い)脂肪アルコールの硫酸半エステルならびにノニオン系界面活性剤の例としてのポリエトキシル化アルキルフェノール類および相対的に長鎖の脂肪アルコール(例えば、ヘキサデカン-(1)-オール)およびグリセリン部分脂肪酸エステルおよび共乳化剤がある。
抽出前の塊の所望の粘度は、例えばポリアクリル酸またはセルロース誘導体を用いて調節することができる。
フィルムの密着と従って粘着特性を改善する別の架橋剤として、例えばメラミンホルムアルデヒド樹脂を用いることができる。
活性物質の放出を促進するため、フィルムがより多くの水分を吸収できることで拡散抵抗が低下することから、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体またはポリアクリレートなどの膨張剤を用いることができる。活性物質の放出は、グリセリン、ポリエチレングリコールの1,2-プロパンジオールなどの親水性可塑剤およびトリアセチン、フタル酸ジブチルまたはミリスチン酸イソプロピルなどの親油性可塑剤を加えることでさらに高めることができる。
マトリクス貼付剤は通常、活性物質の一次放出を提供する。エーロシル、微結晶セルロースまたは乳糖などの活性物質を吸収する充填剤を用いることで、ほぼゼロレベルの放出となる。
有効成分を含む粘着塊で乾燥させる裏当てフィルムは好ましくは、活性物質および水蒸気の両方に対して本質的に不透過性である。それは例えば、アルミニウム-プラスチック複合材フィルム、金属化プラスチックフィルム、活性物質側に対して例えばポリ塩化ビニリデンの障壁層または簡単なプラスチックフィルム、例えばポリエステルフィルムを提供するプラスチックフィルムからなるものであることができる。
膜システムに従って設計される本発明による貼付剤は、通常の方法によっても製造される(例えばEP0186071A2、米国特許第4262003号)。
不織布システムに従って設計される貼付剤の製造は、裏当てフィルムに貼り付けた不織ファブリックまたは多孔質ポリマーに、親水性もしくは親油性溶媒もしくは溶媒混合物中の有効成分の溶液もしくは分散液を含浸させることで行う。その後、不透過性剥離フィルムを成膜する。
4.5冷却食品
本発明による冷却食品は、固体、液体、半固体、ペースト状、クリームまたは泡形態で存在し得る(室温で)。一般的な食品成分は別として、それらは少なくとも活性な(例えば、冷却作用を有する)量の少なくとも一つの本発明による有効成分を含む。
この場合に代表的な成分は、脂肪、炭水化物、食物繊維、水、アルコールなどである。
タンパク質含有量は、食品の総重量に対して、例えば0から50重量%であることができる。
脂肪含有量は、食品の総重量に対して、例えば0から50重量%であることができる。
炭水化物含有量は、食品の総重量に対して、例えば0から90重量%であることができる。
食物繊維含有量は、食品の総重量に対して、例えば0から90重量%であることができる。
水含有量は、食品の総重量に対して、例えば0から95重量%であることができる。
アルコール含有量は、食品の総重量に対して、例えば0から15重量%であることができる。
本発明による有効成分の含有量は、食品の総重量に対して、例えば、0.0001から50、0.001から20、0.005から1、または0.01から10、特には0.1から10または1から5重量%の範囲であることができる。
炭水化合物の例には、例えば単糖類および二糖類、グルコース、ガラクトース、マンノース、乳糖、麦芽糖およびショ糖；果糖およびマンノース；デンプン、マルトデキストリン、粗びき粉などの多糖類などがある。
「食物繊維」という用語は、可溶性、不溶性、発酵性、非発酵性の食物繊維またはそのような食物繊維のいずれかの組み合わせを指す。食物繊維の例には、大豆繊維、ペクチン、ある種の難消化性デンプン、オリゴフルクトース、イヌリン、カラスムギ繊維、エンドウ豆繊維、グアーガム、アカシアガムまたは変性セルロースがある。
脂肪含有量には、食品での使用に好適であることが公知の脂質または脂肪が関与し得る。代表的な脂肪源には、乳脂、紅花油、菜種油、卵黄脂質、オリーブ油、綿実油、ココナツ油、パーム油、パーム核油、大豆油、ヒマワリ油、魚油およびパームオレイン、中鎖トリグリセリド(MCT)および脂肪酸のエステルなどの誘導される上記の全ての油の画分などがあり、前記脂肪酸は、例えばアラキドン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ドコサヘキサン酸、エイコサペンタン酸、リノレン酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸およびカプリン酸である。高オレイン方の各種油も、本用途に好適であることが想到され、例えば高オレインヒマワリ油および高オレイン紅花油である。
タンパク質源は、食品での使用に好適であることが公知のタンパク質および/またはアミノ酸混合物であることができる。代表的なタンパク質源は、動物性タンパク質、植物性タンパク質(大豆タンパク質など)、乳タンパク質(スキムミルクタンパク質、乳漿タンパク質およびカゼイン)およびアミノ酸類(またはそれの塩)(イソロイシン、フェニルアラニン、ロイシン、リジン、メチオニン、トレオニン、トリプトファン、アルギニン、グルタミン、タウリンおよびバリンなど)である。好ましいタンパク質源は、アミノ酸を補給していても良い乳漿タンパク質、カゼイン酸ナトリウムまたはカゼイン酸カルシウムである。用途によっては、好ましいタンパク質源は、アミノ酸を補給していても良い加水分解されたタンパク質(タンパク質加水分解物)である。
タンパク質加水分解物は、大豆タンパク質加水分解物、カゼイン加水分解物、乳漿タンパク質加水分解物、他の動物性および植物性タンパク質加水分解物およびそれらの混合物などの食品で利用される好適なタンパク質加水分解物であることができる。本発明による組成物のタンパク質加水分解物は、好ましくは別のアミノ酸を補給していても良い短ペプチドおよびアミノ酸を含む大豆タンパク質、乳漿タンパク質またはカゼインタンパク質加水分解物である。好ましい実施形態において、本発明で有用なタンパク質加水分解物は、高いパーセントの遊離アミノ酸(例えば、40%より高い)および低分子量ペプチド断片を含む。
本発明による組成物の加水分解されたタンパク質には好ましくは、各種遊離アミノ酸を補給することで、栄養的にバランスの取れたアミノ酸含有量を与えるようにする。そのような遊離アミノ酸の例には、L-トリプトファン、L-メチオニン、L-シスチン、L-チロシンおよびL-アルギニンなどがある。
本発明による食品はさらに、ビタミン類およびミネラル類を含んでいても良い。正常な生理機能に必要であることが知られているある種のビタミンおよびミネラルについて最小限の必要条件が確立されていることは、当業者には明らかである。適切な追加量(過多量)のビタミンおよびミネラル成分を提供して、そのような組成物の処理および保存中における若干の損失を補填する必要があることも、当業者であれば理解するものである。本発明による組成物は、栄養的に意義のある量のビタミンおよびミネラルを含んでいても良い。
本発明による組成物に存在していても良いミネラル、ビタミンおよび他の栄養素の例には、ビタミンA、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンC、ビタミンD、イノシトール、タウリン、葉酸、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、コリン、カルシウム、リン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、マンガン、塩化物、カリウム、ナトリウム、β-カロテン、ヌクレオチド類、セレン、クロム、モリブデンおよびL-カルニチンなどがある。ミネラルは通常、塩の形態で添加される。
本発明の組成物は、レシチン(例えば、卵または大豆)、変性レシチン(例えば、酵素またはアセチル化)、カラギーナン、キサンタンガム、モノおよびジグリセリド、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、ステアロイルラクチレート類、スクシニル化モノグリセリド類、脂肪酸のショ糖エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステルまたはそれらのいずれかの混合物などの通常の乳化剤および/または安定剤を含んでいても良い。
本発明による組成物は、嗜好性を高めるために、1以上の天然もしくは人工香味剤を含んでいても良い。その部門で使用される香味剤にはイチゴ;チェリー；チョコレート；オレンジ；ココナッツ；バニラ；ナツメグ、シナモンなどの香辛料；クエン酸などがあり得る。場合によっては、ココナッツスパイスなどの天然香味剤を用いる場合、その成分が組成物の全体的な栄養プロファイルに寄与するものであり、すなわち脂肪、タンパク質および/または炭水化物成分の質および量に寄与するものである。
本発明による組成物は、組成物の栄養プロファイルに寄与し、および/または香味向上または口内の感触の向上などの所望の食感特性を与えることができ他の種々の成分を含むこともできる。そのような成分には、落花生、レーズン、チーズ粉、酢、塩、重炭酸ナトリウムなどがある。バーの場合、組成物は代表的には、チョコレートまたはフレーバーを付けた(例えば、チョコレート、バニラ、イチゴなど)コーティングで覆う。
本発明による組成物は、見た目のアピールを高めるために天然または人工の着色剤を含んでいても良い。
本発明による組成物は、液体腸溶栄養製剤または成人もしくは小児用飲料などのいくつかの物理的形態、カスタード、クリームまたはムースなどの半固体形態、または栄養バーまたはクッキーなどの固体形態であることができる。
本発明による組成物は、栄養分野で公知の標準的な技術を用いることで、例えば下記の公開特許出願:米国特許4,670,268；4,497,800；4,900,566；5,104,677；5,389,395；および5,223,285；Chocolate, Cocoa and Confectionery: Science and Technology, 3rd Edition, Bernard W. Minifie, Van Nostrand Reihhold, New York, 1989, pp 502-506（これらの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる)に開示のものに類似の技術によって製造することができる。
栄養バーおよびクッキーの場合、物理的形成後に組成物をベーキングするのが望ましいのが普通である。
本発明による組成物は、所望に応じて、当業界で公知の技術により、例えばオートクレーブなどの熱処理または滅菌、光照射などによって滅菌するか、無菌的に加工および包装することができる。
本発明による組成物は、紙、ガラス、裏材を貼った板紙、プラスチックまたはコーティングした金属缶などの食品貯蔵に有用であることが当業界で公知の種類の容器または包装に詰めることができる。
本発明による組成物は栄養的に完全であることができる。「栄誉的に完全」という用語は、その組成物が長期間にわたり健常なヒトを維持する上で十分な栄養素を含むことを意味する。
4.6.本発明による有効成分で仕上げしたテキスタイル製品
原則として、有効成分含有量は広い範囲にわたって変動し得るものであり、例えば0.00001から50重量%、特には0.001から10重量%または0.005から1重量%である。
本発明による有効成分によるテキスタイルの仕上げは、多くの観点から興味深いものである。
従って、冷却効果を有する化合物によるテキスタイルの仕上げは、特には、衣料品が皮膚に直接接触し得ることで、経皮伝達による有効成分がそれの効果を、例えば局所的または全身的に有することができる場合に行う。最近、いわゆる心地よさのための添加剤、例えば心地よさを促進する物質で仕上げするテキスタイルについて報告があった(R. Breier "Megatrend Wellness - Innovative Ideen fur die Textilausrustung" [Megatrend Wellness - Innovative Ideas for Textile Finishing], 31st Aachen Textile Conference, November 2004)。
他方、殺虫剤仕上げが、材料保護の観点から興味深いものであり、例えば、虫よけ仕上げを施したテキスタイルの提供などだけでなく、例えば小昆虫などの寄生性昆虫を忌避させるものである。
有効成分によるテキスタイルの仕上げにおける基本的な問題は、テキスタイルキャリアへの有効成分の結合であり、一方で、それは仕上げの永久性を保証すべきものであり、他方ではその有効成分がその効果を失わないように選択しなければならないというものである。そのために、最新技術においては、多くの手法が提案されている。
従って、例えば、シクロデキストリン類が、テキスタイルに有効成分を結合させるのに提案されている (例えば、DE-A-19810951およびEP-A-0392608を参照)。シクロデキストリン類は、デンプンの酵素的分解によって形成される環状オリゴ糖である。最も一般的なシクロデキストリン類は6個、7個または8個のα-1,4-連連結グルコース単位を含むα-、β-およびγ-シクロデキストリンである。シクロデキストリン分子の特徴は、ほとんど不変の寸法を有するそれらの環構造である。その環の内部直径は、α-シクロデキストリンで約570pmであり、β-シクロデキストリンで約780pmであり、γ-シクロデキストリンで約950pmである。それらの構造のため、シクロデキストリン類は、飽和点まで多様な量で、ゲスト分子、特には疎水性ゲスト分子を取り込むことができる。
EP-A-1710345には、芳香剤およびテキスタイルに対して少なくとも30%のアミロース含有量でアミロース含有物質を介して結合した他の低分子有機有効成分でテキスタイルを仕上げする方法について記載されている。
アミロース含有物質のアミロース含有量を介して、有効成分がテキスタイルに結合し、徐放的に放出されることで、長期間にわたって効果が維持される。シクロデキストリン類と同様に有効成分も、それの包接化合物に関してアミロースのヘリカル構造によって形成される空間に可逆的に結合しており、それによって、一方で有効成分のテキスタイルキャリアの表面への固定を達成し、他方で徐放を可能としていると考えられる。
テキスタイル類の本発明による仕上げに関しては、アミロースは別として、基本的に全ての物質、特にはアミロースデンプン、すなわち天然デンプン、変性デンプンおよびデンプン誘導体が好適であり、そのアミロース含有量は少なくとも30重量%、特には40重量%である。デンプンは天然のものであることができ、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、ジャガイモデンプン、ソルガムデンプン、コメデンプンまたはクズウコンデンプン、天然デンプンの部分可溶化によって得られるか化学的に変性されたデンプンである。純粋なアミロース自体も好適であり、例えば酵素的に得られたアミロース、例えばショ糖から得られるアミロースである。さらに、アミロースの総含有量が混合物の総重量に関して少なくとも30重量%である範囲で、アミロースおよびデンプンの混合物も好適である。この場合および下記の記述において、アミロースおよびデンプンの混合物中でのアミロースまたはアミロースに関する重量%での全ての特定の事項は全て、明瞭に別段の記載がない限り、アミロース+デンプンの合計重量に関するものであることは自明である。
本発明に従って特に好適なものは、アミロース含有物質、特にはアミロースおよびアミロース含有デンプンおよびアミロース/デンプン混合物であって、アミロース含有量が物質の総重量に関して少なくとも40重量%、特には少なくとも45重量%のものである。基本的に、アミロース含有量は、90重量%を超えず、特には80重量%を超えない。そのような物質は公知であり、市販されている。例えば、アミロースデンプンは商標名Amylogel(登録商標)でCerestarにより、商標名HYLON(登録商標)VおよびVIIでNational Starchによって販売されている。
活性物質のテキスタイルへの結合を達成するため、各場合でテキスタイルの重量に関して基本的に少なくとも0.5重量%、好ましくは少なくとも1重量%、特には少なくとも2重量%の量でアミロース含有物質で、テキスタイルを仕上げすることができる。基本的に、アミロース含有物質は、テキスタイル重量に関して25重量%を超えない量で、非常に多くの場合20重量%を超えない量で、特には15重量%を超えない量で用いて、テキスタイルの肌触りの特徴に悪影響を与えないようにする。
最初に、テキスタイル材料を、アミロース含有物質時短で仕上げし、仕上げされたテキスタイルを、有効成分の好適な製剤で処理する。このようにして、テキスタイル材料上に存在するアミロース含有物質に有効成分を負荷する。
しかしながら、アミロース含有物質は、有効成分とともに用いて、テキスタイルの仕上げを行うこともできる。ここで、有効成分およびアミロース含有物質は、別個の成分の混合物としても、アミロース-有効成分複合体の既調製品としても用いることができる。
基本的に、有効成分は、所望の効果を提供する上で十分な量で用いられる。上限は、使用されるアミロース含有物質のアミロース単位の最大吸収能力によって決まるものであり、基本的に、物質のアミロース含有量に関して20重量%、非常に多くの場合で10重量%を超えない。所望に応じて、有効成分は基本的に、アミロース含有物質のアミロース含有量に関して0.00001から15重量%、0.0001から10重量%、0.001から5重量%、0.005から1重量%または0.1から10重量%または0.5から5重量%の量で用いられる。
テキスタイル仕上げに関して、本発明による有効成分および他の既知の活性物質およびテキスタイル仕上げに好適なものの組み合わせを用いることができる。
好適な別の有効成分は原則的に、有効成分であることが知られており、ヒトおよび微生物を含む動物の生命において生理的効果を生じる全ての有機化合物および有機化合物の混合物である。そのような有効成分には、シクロデキストリンと包接化合物を形成することができることが知られているものなどがある。特に好適なものは、炭化水素基、特には脂肪族、シクロ脂肪族および/または芳香族構造を有する有効成分である。有効成分の分子量は代表的には、1000ダルトン未満であり、非常に多くの場合で100から600ダルトンの範囲内である。シクロデキストリンに結合することができることが知られている過酸化水素などの無機化合物も好適である(F. Voegtle, Supramolekulare Chemie [Supramolecular Chemistry], 2nd Edition, B. G. Teubner,Stuttgart 1992, Cyclodextrinsおよびそこに引用されている文献参照)。
有効成分には特には、医薬有効成分および特にヒトの生活における心地よさを促進し、一般に「心地よさのための添加物」と称される有効成分などがある。医薬有効成分とは異なり、心地よさのための添加物は、治療効果を必ずしも有する必要はない。むしろ、心地よさを促進する効果は、ケア、刺激、美容その他の効果などの多くの要素に基づくものであることができる。同様に好適なものは、寄生生物と戦う有機有効成分である。それには例えば真菌および/または微生物に対抗する有効成分、例えば殺真菌剤および殺細菌剤、またはカタツムリ、蠕虫、ダニ、昆虫および/または齧歯類などの寄生動物に対抗する有効成分、例えば殺線虫剤、軟体動物駆除剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺鼠剤および忌避有効成分、さらには雑草に対抗する有効成分、例えば除草剤または臭気剤などがある。
好ましい医薬有効成分は、皮膚によって吸収されることが知られているものである。そんには例えば、イブプロフェン、フルビプロフェン、アセチルサリチル酸、アセトアミドフェン、アポモルヒネ、ブチル化ヒドロキシトルオール、カマズレン、グアイアズレン(Gujazulen)、クロロサリドン、コレカルシフェロール、ジクマロール、ジゴキシン、ジフェニルヒダントイン、フロセミド、ヒドロフルメチアジド、インドメタシン、リン酸イプロニアジド、ニトログリセリン、ニコチン、ニコチン酸アミド、ウアバイン、オクスプレノロール、パパベリン、ラウダノシン、エタベリンおよびナルコチンなどのパパベリンアルカロイド類ならびにベルベリン、ならびにレチオノール、トランス-レチノイン酸、プレチノール(pretinol)、スピロノラクトン、スルピリド、テオフィリン、テオブロミン、副腎皮質ステロイドおよび誘導体、例えばテストステロン、17-メチルテストステロン、コルチゾン、コルチコステロン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プロゲステロン類、特にはエストロゲン類およびゲスターゲン類、例えばエストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール-3-メチルエーテル、ノルエチステロンおよびエチステロン、ならびにフェネチルアミンおよび誘導体、例えばチラミン、アドレナリン、ノルアドレナリンおよびドーパミンなどがある。
寄生生物に対抗する本発明に従って好適な有効成分の例には、www.reith-pfister.de/w.list.htmlおよびwww.hclrss.demon.co.uk/class_pesticides.htmlで言及されている殺線虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤、殺虫剤、昆虫忌避剤、殺ダニ剤および軟体動物駆除剤がある。
殺細菌性物質および殺真菌性物質の例には、
-シクロヘキシミド、グリセオフルビン、カスガマイシン、ナタマイシン、ポリオキシン、ストレプトマイシン、ペニシリンまたはゲンタマイシンなどの抗生物質；
-殺生物性金属の有機化合物および錯体、例えば銀、銅、スズおよび/または亜鉛の錯体、例えばビス-(トリブチルスズ)オキサイド、ナフタレン酸銅、亜鉛およびスズ、オキシン-銅、例えばCu-8、トリス-N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-アルミニウム、N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)−トリブチルスズ、ビス-N-(シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ)-銅；
-ベンジル-C8-C18-アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、特には塩化物(塩化ベンザルコニウム)などの四級アンモニウム塩；
-シモキサニル、ドダイン、ドジシン(dodicine)、グアニジン、イミノクタジン、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、フェンプロピジン、トリデモルフなどの脂肪族窒素系殺真菌剤および殺細菌剤；
-過酸化水素などの過酸化基を有する物質および過酸化ジベンゾイルなどの有機過酸化物；
-クロルヘキシジンなどの有機塩素化合物；
-アザコナゾール、シプロコナゾール、ジクロブトラゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、ヘキサコナゾール、メトコナゾール、プロピオコナゾール、テトラコナゾール、テブコナゾールおよびトリチコナゾールなどのトリアゾール系殺真菌剤；
-ジモキシストロビン、フルオキサストロビン、クレソキシム-メチル、メトミノストロビン、オリサストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビンおよびトリフロキシストロビンなどのストロビルリン類；
-トリルフルアニドおよびジクロフルアニドなどのスルホンアミド類；
-ジヨードメチル p-トリルスルホン、ナプコシド(napcocide)、3-ヨード-2-プロピニルアルコール、4-クロロフェニル-3-ヨードプロパルギルホルマール、3-ブロモ-2,3-ジヨード-3-プロペニルエチルカーボネート、2,3,3−トリヨードアリルアルコール、3-ヨード-2-プロピニルn-ヘキシルカーバメート、3-ブロモ-2,3-ジヨード-2-プロペニルアルコール、3-ヨード-2-プロピニルフェニルカーバメート、3-ヨード-2-プロピニルn-ブチルカーバメート、O-1-(6-ヨード-3-オキソヘキス-5-インイル)フェニルカーバメート、O-1-(6-ヨード-3-オキソヘキス-5-インイル)ブチルカーバメートなどのヨウ素化合物；
- N-メチルイソチアゾリン-3-オン、5-クロロ-N-メチル-イソチアゾリン-3-オン、4,5-ジクロロ-N-オクチルイソチアゾリン-3-オン、1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)オン、4,5−トリメチルイソチアゾール-3-オンまたはN-オクチルイソチアゾリン-3-オンなどのイソチアゾリノン類などがある。
殺虫剤および殺ダニ剤の例には、
-アセフェート類、アゼメチポス(azemetipos)、アジンホス-メチル、クロルピリホス、クロルピリホス-メチル、クロルフェンビンホス、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルホトン、エチオン、フェニトロチオン、フェンチオン、イソキサチオン、マラチオン、メタミドホス、メチダチオン、メチル-パラチオン、メビンホス、モノクロトホス、オキシデメトン-メチル、パラオクソン、パラチオン、フェントアート類、ホサロン類、ホスメット、ホスファミドン、ホレート類、ホキシム、ピリミホス-メチル、プロフェノホス、プロチオホス、スルプロホス、トリアゾホス、トリクロルホンなどの有機リン剤;
-特にはアクリナトリン、アレスリン、ビオアレトリン、バルスリン(barthrin)、ビフェントリン、ビオエタノメトリン、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、β-シフルトリン、シハロトリン、γ-シハロトリン、λ-シハロトリン、シペルメトリン、α-シペルメトリン、β-シペルメトリン、λ-シペルメトリン、ζ-シペルメトリン、シフェノトリン、デルタメトリン、ジメフルスリン(dimefluthrin)、ジメトリン、エンペントリン、フェンフルトリン、フェンプリスリン(fenprithrin)、フェンプロパトリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、フルシトリネート、フルビナート類(fluvinates)、τ-フルビナート類、フレスリン、ペルメトリン、ビオペルメトリン、トランス-ペルメトリン、フェノトリン、プラレトリン、プロフルトリン、ピレスメトリン(pyresmethrin)、レスメトリン、ビオレスメトリン、シスメトリン、テフルトリン、テラレスリン、テトラメトリン、トラロメトリン、トランスフルトリン、エトフェンプロクス、フルフェンプロックス、ハルフェンプロックス、プロトリフェンブト(protrifenbute)およびシラフルオフェンなどのピレスロイド類;
-アセトプロール類、エチプロール類(ethiprols)、フィプロニル、テブフェンピラド、トルフェンピラド、クロルフェナピルおよびバニリプロール類(vaniliproles）などのピロール系およびピラゾール系殺虫剤がある。
忌避有効成分の例には特には、アントラキノン、アクリジン塩基、ナフタレン酸銅、ブトピロノキシル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジメチル、ジメチルカルバート、エトヘキサジオール、ヘキサミド類、メトキン-ブチル、N-メチルネオデカンアミド、樟脳、ベルガモット油、除虫菊、丁子油、ゼラニウム油、タイム油、特にはジエチル-m-トルアミドおよび1-ピペリジンカルボン酸-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルプロピルエステル(ピカルジン)がある。
心地よさのための添加剤の例には、例えば下記に挙げた物質および物質の混合物がある。
-好ましくは植物起源の脂肪、例えばレシチン類；
-ホホバ油、ティーツリー油、丁子油、月見草油、扁桃油、やし油、アボカド油、大豆油などの植物油；
-脂肪酸類、例えばω-6-脂肪酸、リネオール酸(lineoleic acid)、リノール酸；
-蜜ロウ、キャンデリラロウ、シアバター、ショレアバター、マンゴー種子脂、和ロウなどの動物もしくは植物起源のロウ類；
-ビタミン類、特には脂溶性ビタミン類、例えばトコフェロール類、ビタミンE、ビタミンAなど；
-コルチゾン類、コルチコステロン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、フルオコルトロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プロゲステロンなどの副腎皮質ステロイド類；
-アミノ酸類、例えばアルギニン、メチオニン；
-海藻抽出物、トチノキ抽出物、マンゴー抽出物などの植物抽出物。
本発明による仕上げの洗浄耐久性を高めるため、アミロース含有物質が結合剤によってテキスタイルに固定されていることが有利であることが明らかになっている。結合剤としては、最初にフィルム形成性の水不溶性ポリマーおよび第2に加熱下に重合する低分子量の反応性物質を考えることができる。基本的に、結合剤は、アミロース含有物質の水不溶性ポリマーに対する重量比が1:1から100:1の範囲、好ましくは1.5:1から50:1の範囲、特には2:1から20:1の範囲となるような量で用いる。
基本的に、フィルム形成性ポリマーは、微小ポリマー粒子の水系分散液の形態で用いる。粒径は、本発明による結果に関しては二次的な重要度である。そうではあっても、それは通常は5μm以下(平均重量)であり、基本的に50nmから2μmである。
フィルム形成性ポリマーは特には、-40から100℃、好ましくは-30から+60℃、特には-20から+40℃の範囲のガラス転移温度TGを有することができる。ポリマー結合剤がいくつかのポリマー成分を含む場合、少なくとも主成分はこの範囲のガラス転移温度を有するべきである。特に、主成分のガラス転移温度は、-30℃から+60℃の範囲であり、特に好ましくは-20℃から+40℃の範囲である。好ましくは全てのポリマー成分がこれらの範囲のガラス転移温度を有する。記載したガラス転移温度はこの場合、DSCによってASTM-D3418-82に準拠して求めた中間点温度に関するものである。架橋性結合剤の場合、ガラス転移温度は、非架橋状態を指す。
好適なフィルム形成性ポリマーの例は、下記のポリマー分類に基づくものである。
(1)ポリウレタン樹脂；
(2)アクリレート樹脂(純粋アクリレート類:アクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルの共重合体)；
(3)スチレンアクリレート類(スチレンとおよびアクリル酸アルキルの共重合体)；
(4)スチレン/ブタジエン共重合体；
(5ポリビニルエステル、特にはポリ酢酸ビニル類および酢酸ビニルとプロピオン酸ビニルの共重合体；
(6)ビニルエステル/オレフィン共重合体、例えば酢酸ビニル/エチレン共重合体；
(7)ビニルエステル/アクリレート共重合体、例えば酢酸ビニル/アクリル酸アルキル共重合体および酢酸ビニル/アクリル酸アルキル/エチレン三元重合体。
そのようなポリマーは公知であり、市販されており、例えばACRONAL、STYROFAN、BUTOFAN(BASF-AG)、MOWILITH、MOWIPLUS、APPRETAN(Clariant)、VINNAPAS、VINNOL(WACKER)の名で通っている水系分散液の形態での分類(2)から(7)のポリマーである。本発明による方法に好適な水系ポリウレタン分散液(1)は特には、テキスタイルのコーティングに用いられるものである(例えばJ. Hemmrich, Int. Text. Bull. 39, 1993, No. 2, pp. 53-56；″Wassrige Polyurethan-Beschichtungssysteme″[Aqueous Polyurethane Coating Systems] Chemiefasern/Textilind. 39 91 (1989) T149, T150； W. Schroer, Textilveredelung 22, 1987, pp. 459-467を参照)。水系ポリウレタン分散液は、AlberdingkからAlberdingk(登録商標)、BAYER AGからImpranil(登録商標)、Stahl、Waalwijk、NetherlandsもしくはBASF SEからPermutex(登録商標)の商標名下で市販されているか、″Herstellverfahren fur Polyurethane″[Polyurethane Production Methods] in Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie"[Methods in Organic Chemistry], Vol. E 20/Makromolekulare Stoffe [Macromolecular Substances], p. 1587, D. Dietrich et al., Angew. Chem. 82 (1970), p. 53 et seq., Angew. Makrom. Chem. 76, 1972, 85 et seq.およびAngew. Makrom. Chem. 98, 1981, 133-165, Progress in Organic Coatings, 9, 1981,
pp. 281-240またはRompp Chemielexikon, 9th Edition, Vol. 5, p. 3575に記載の公知の方法に従って製造することができる。
フィルム形成性ポリマーは、自己架橋性であることができる。例えば、それらのポリマーは、適宜に加熱によって組成物を乾燥させると、互いに、またはアミロースの官能基と、または低分子量架橋剤と反応して結合を形成する官能基(架橋性基)を有する。
架橋性官能基の例には、脂肪族的に結合したOH基、NH-CH2-OH基、カルボキシレート基、無水物基、キャップされたイソシアネート基およびアミノ基などがある。多くの場合、反応性基として遊離OHをなおも有するポリマーを用いる。基本的に、反応性官能基の割合は、0.1から3mol/kgポリマーである。架橋は、相補的な反応性官能基の反応によってポリマー内で起こすことができる。そのポリマーの架橋は好ましくは、反応性に関して架橋剤の官能基に対して相補的である反応性基を有する架橋剤を加えることで起こす。相補的反応性を有する官能基の好適なペアは当業者には知られている。そのようなペアの例には、OH/COOH、OH/NCO、NH2/COOH、NH2/NCOおよびM2+/COOHがあり、その場合にM2+はZn2+、Ca2+またはMg2+などの2価の金属イオンを表す。好適な架橋剤の例には、ポリウレタン下に下記で言及されるジオールまたは多価アルコール；1級もしくは2級ジアミン類、好ましくは1級ジアミン類、例えばアルキレンジアミン類、例えばヘキサメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、N,N-ビス[(アミノプロピル)アミノ]-エタン、3,6-ジオキサオクタンジアミン、3,7-ジオキサノナンジアミン、3,6,9−トリオキサウンデカンジアミンまたはジェファミン(Jeffamine)、(4,4′-ジアミノジシクロヘキシル)メタン、(4,4′-ジアミノ-3,3-ジメチルジシクロヘキシル)メタン；アミノアルコール類、例えばエタノールアミン、ヒドロキシプロピルアミン；エトキシル化ジおよびオリゴアミン類；脂肪族もしくは芳香族ジカルボン酸のジヒドラジド類、例えばアジピン酸ジヒドラジド；ジアルデヒド、例えばグリオキサール；部分もしくは完全O-メチル化メラミン類および平均2以上、好ましくは3以上のイソシアネート基または可逆性の例えば亜硫酸水素ブロックされたイソシアネート基を有する化合物もしくはオリゴマー類がある。この場合、架橋剤のポリマー形成剤に対する割合は、ポリマー結合剤中の反応性基(ポリマー中の反応性基の合計量)の架橋剤中の反応性基に対するモル比が基本的に1:10から10:1の範囲、好ましくは3:1から1:3の範囲となるように設定する必要がある。通常、ポリマー結合剤(固体として計算)の架橋剤に対する割合は、100:1から1:1の範囲、特には50:1から5:1の範囲である。
水不溶性ポリマーによるアミロース含有物質の固定に代わるものとして、アミロースまたはアミロース含有物質を、アミロースのOH基に対して反応性である少なくとも一つの基およびテキスタイル材料の繊維上の官能基、例えばOH基、NH2基またはCOOH基に対して反応性である少なくとも一つのさらに別の官能基を有する反応性化合物でテキスタイル材料に固定することもできる。その反応性化合物には、上記架橋剤およびシクロデキストリン類の固定に関してDE-A4035378で提案されている物質などがあり、例えば尿素もしくは尿素様化合物のN-ヒドロキシルまたはN-アルコキシル誘導体、例えばジメチロール尿素(ビス(ヒドロキシメチル)尿素)、ジ(メトキシメチル)尿素、ジメチロールアルカンジオールジウレタン類、例えばN,N-ジメチロールエチレン尿素(N,N-ビス(ヒドロキシメチル)イミダゾリン-2-オン)、N,N-ジメチロール-ジヒドロキシエチレン尿素(N,N-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロキシイミダゾリン-2-オン)、ジメチロールプロピレン尿素などがある。そのような材料は、例えばBASF SEから商標名Fixapret(登録商標)およびFixapret(登録商標)-eco下にテキスタイルの仕上げ用の水系製剤の形態で市販されている。アミロース含有物質のテキスタイル材料への固定に使用可能な反応性材料には、特には、2、3、4もしくはそれ以上(可逆的にブロックされていても良い)のイソシアネート基を有する化合物、具体的にはDE2837851、DE19919816および以前の欧州特許出願03015121.1に記載のポリエーテルウレタン類およびポリエステルウレタン類に基づくビサルファイト-化学的ブロックポリイソシアネートプレポリマー類などもある。そのような製品も、例えばRotta GmbH、Mannheimから商標名PROTOLAN.RTM.367およびPROTOLAN.RTM.357下に市販されている。
アミロース含有物質を固定するため、シクロデキストリンの固定について公知の手順も同様の方法で用いることができ、シクロデキストリンまたはこの場合はアミロース含有物質に反応性アンカーを設け、それは例えばこれら化合物中に存在する官能基のうちの一つのみがアミロース含有物質のOH基と反応し、他方が繊維材料の反応性基への結合に関して保持されるように自体公知の方法で、ジカルボン酸もしくは無水ジカルボン酸(マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、無水コハク酸またはアジピン酸など)と、ジイソシアネート、例えばトルエンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネートまたはヘキサメチレンジイソシアネートと、あるいはアミノカルボン酸とそれらを反応させることで行う。反応性アンカーは、1,3,5−トリクロロトリアジン、2,3-ジクロロキノキザリン-5,-6-カルボイル(carboyl)クロライドおよびクロロジフルオロピリミジンとの反応によってもアミロース含有物質上に発生させることができる。
アミロースを固定するために、ジエトキシジメチルシラン、ジメトキシジメチルシラン、トリエトキシフェニルシラン、テトラエトキシシランならびにこれらの化合物の二量体、三量体および高次縮合生成物などのアルコキシシラン類も用いることができる。
このようにして、原則として、全てのテキスタイル材料、すなわちまとめられた非最終製品も最終製品も仕上げることができる。テキスタイル材料として、この場合および下記において、織物、よこ編物、たて編物および不織布などがある。テキスタイル材料は、天然繊維糸、合成繊維糸および/または混合糸から構成することができる。好適な繊維材料は、原則として、テキスタイルを製造するのに一般的に用いられる全ての繊維材料である。それには、綿、ウール、麻繊維、サイザル麻繊維、亜麻、ラミー、ポリアクリロニトリル繊維、ポリエステル繊維、ポリアミド繊維、ビスコース繊維、絹、アセテート繊維、トリアセテート繊維、アラミド繊維など、ならびにこれらの繊維材料の混合物などがある。
アミロース含有物質でのテキスタイル材料の仕上げおよび処理は、自体公知の方法で、例えばシクロデキストリンでテキスタイルを仕上げるためのDE-A4035378に記載される方法によって行うことができる。
例えば、ファブリックが製造される繊維、フィラメントおよび/または糸へとアミロース含有物質がすでに紡がれている方法についても言及することができる。
しかしながら、テキスタイル材料は多くの場合、仕上げ前後にアミロース含有物質および有効成分で処理される。このため、テキスタイルは、基本的に、十分な量のアミロース含有物質および適宜に有効成分を含む水系液で処理される。アミロース含有物質を使用する上での塗布形式および所望量に応じて、アミロース含有物質の濃度は1から40重量%の範囲、特に2から20重量%の範囲、具体的には4から15重量%の範囲である。
処理の形式は重要ではないが、例えば、例えばスプレー塗布などによる最小量塗布として、パッダーでの標準的な塗布として、または高湿度塗布として行うことができる。本方法において、テキスタイル材料は水系液で飽和される。適宜に、その後、例えば液体吸収量約30から120%へと絞ることにより、過剰な液体を除去することができる。
テキスタイルをアミロース含有物質で処理する別の方法は、アミロース含有物質の所望量が存在し、例えば0.5から20重量% (仕上げられるテキスタイルの質量基準で)で存在する水で液を調製するものである。テキスタイル材料は、ある期間、例えば10から60分、好適な仕上げアセンブリ(例えば、ウィンチベック(winch beck)、ローラーベック(roller beck)、パドル(paddle)など)で処理液に浸し、その後、上述のように絞られるか、ないしは紡がれる。ここで、液体の比率は、通常は1:2から1:50の範囲、特には1:3から1:20の範囲である。
このような方法は、例えば、H.K Rouette, Lexikon der Textilveredlung [Lexicon of textile finishing], Laumann-Verlag, Dulmen 1995, p. 669 et seqで当業者にとって公知である。
通常、液体による処理に次いで、乾燥操作を行う。ここでの温度は通常、100から200℃の範囲、好ましくは120から180℃の範囲である。例えば上述の温度で乾燥タンブリングによる最終製品の場合、乾燥は、これに関して一般的な装置で行うことができる。最終仕上げされていない商品の場合、塗布に続いて、通常は、テキスタイル材料を、1以上のテンターに導く。
アミロース含有物質をフィルム形成ポリマーと共に用いる場合、乾燥することにより、テキスタイル繊維へのアミロース含有物質の固定が生じる。基本的に、乾燥温度は、100℃を下回らず、好ましくは120から200℃の範囲、特には140から180℃の範囲である。一般に、乾燥は、1から10分間、特には1から2分間の期間で行われるが、それより長い乾燥時間も同様に好適である。
水系液での処理に関して、水系液は、アミロース含有物質および有効成分に加えて、その水系液にアミロース含有物質および有効成分を分散させる上で好適な少なくとも一つの表面活性物質(または界面活性物質)を有するのが好適であることが明らかになっている。表面活性物質は、オリゴマー性またはポリマー性分散体であるのが好ましい。オリゴマー性またはポリマー性分散体という用語は、低分子量界面活性物質とは対照的に、数平均分子量が少なくとも2000ダルトン、例えば2000から約100,000ダルトン、特には約3000から70,000ダルトンの範囲内である分散体を含む。
概して、水系液は、アミロース含有物質基準で0.5から20重量%、好ましくは1から18重量%、特に5から15重量%の量で、オリゴマー性またはポリマー性分散体を含む。
好適なオリゴマー性またはポリマー性分散体は水に溶け、それには中性および両性の水溶性ポリマーならびにカチオン性およびアニオン性ポリマーの両方が含まれ、後者が好ましい。
中性ポリマー分散体の例として、ポリエチレンオキサイド、エチレンオキサイド/プロピレンオキサイド共重合体、好ましくはブロック共重合体、ポリビニルピロリドン、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体が挙げられる。
好ましいアニオン性オリゴマー性またはポリマー性分散体は、それらがカルボキシル基および/またはスルホン酸基を有し、通常は塩の形態で、例えばアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形態で用いられる点を特徴とする。
好ましいアニオン性分散体は、例えば、カルボキシメチルセルロースなどのセルロースのカルボキシル化誘導体;例えばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸またはイタコン酸のエチレン不飽和C3-C8モノカルボン酸およびC4-C8ジカルボン酸のホモポリマー;少なくとも二種の異なる上述のエチレン不飽和C3-C8モノカルボン酸およびC4-C8ジカルボン酸の共重合体;および上述のエチレン不飽和C3-C8モノカルボン酸およびC4-C8ジカルボン酸と少なくとも一つの中性コモノマーとの共重合体である。中性コモノマーの例として、N-ビニルピロリドンなどのN-ビニルラクタム類;酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどの脂肪族C2-C16カルボン酸のビニルエステル類;アクリルアミド、メタクリルアミドなどの上述のエチレン不飽和カルボン酸のアミド類;アクリル酸およびメタクリル酸ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ-C1-C4-アルキル(メタ)クリレート類;アクリル酸またはメタクリル酸とポリエチレンオキサイド類またはエチレンオキサイド/プロピレンオキサイドブロック共重合体、スチレンなどのビニル芳香族類およびエチレン、プロペン、1-ヘキセン、1-オクテン、1-デセン、1-ドデセンなどのC2-C16-オレフィン類とのエステル類などのエチレン不飽和C3-C8モノカルボン酸またはC4-C8ジカルボン酸とポリエーテル類とのエステル類がある。スチレンスルホン酸およびアクリルアミドプロパンスルホン酸などのエチレン不飽和スルホン酸のホモポリマー類;および上述のコモノマーとのこれらの共重合体類なども好ましいものである。これらの共重合体において、エチレン不飽和酸の含量は、通常は、各場合で、ポリマーを構成する全モノマーの総重量基準で、少なくとも20重量%であり、90重量%、特に80重量%の値を超えない。
上述の酸の少なくとも一つと少なくとも一つのコモノマーとの共重合体はこれに関しては公知であり、市販入手可能であり、例えばBASF社(BASF AG)からのソカラン(Sokalan)級としてのアクリル酸とマレイン酸との共重合体がある。
同様に、好ましいアニオン性分散体は、フェノールスルホン酸-ホルムアルデヒド縮合体およびナフタレンスルホン酸-ホルムアルデヒド縮合体(例えばBASF社のタモール(Tamol)およびセタモール(Setamol)等級)およびリグノスルホネート類がある。
用いることができる分散体として、低分子量アニオン系、ノニオン系、カチオン系、両性および双性イオン界面活性剤がある。好適な界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどのC8-C18アルキルスルフェート類のアルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアミン塩;ドデシルスルホネートなどのC8-C18アルキルスルホネート類;C8-C18アルキルエーテルスルフェート類;およびC8-C18アルキルエトキシレート類;ポリオキシエチレンソルビタンエステル類;C8-C18アルキルグリシネート類;C8-C18アルキルジメチルアミンオキサイド類;ベタイン類などがある。好ましいのは、アルキルスルフェート類およびアルキルスルホネート類である。
アミロース含有物質をフィルム形成性の水不溶性ポリマーと共に用いる場合、別個の加工段階で、テキスタイルをそのポリマーで処理することができる。この処理は好ましくは、アミロース含有物質と共に行う。従って、本発明の好ましい態様は、水系液が上述の種類の分散されたフィルム形成性水不溶性ポリマーをさらに含む方法を提供する。フィルム形成性ポリマーの量は、アミロース含有物質の水不溶性ポリマーに対する割合が1:1から100:1の範囲、好ましくは1.5:1から50:1の範囲、特に2:1から20:1の範囲であるように選択される。
テキスタイルの有効成分による仕上げは、別個の操作で行うか、アミロース含有物質による仕上げとともに一つの操作で行うことができる。
別個の操作で、有効成分でテキスタイルを仕上げる場合、その有効成分は、同様に、水系液から塗布されるのが便宜上よい。このため、通常水に溶解しない有効成分は、通常、適宜に好適な界面活性物質を用いて水に乳濁させる。好適な界面活性物質は、特には上述の低分子量界面活性剤であり、そのうち、好ましくはノニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類、単糖類またはオリゴ糖類とC6-C18脂肪酸とのエステル類であり、特に好ましくはC8-C18アルキルエトキシレート類、特にはエトキシル化度が6から50の範囲であるものである。基本的に、当該水系液は、有効成分を0.1から10重量%の量で、特には0.2から5重量%の量で含有する。界面活性物質の量は、有効成分基準で0.5から50重量%、特に3から30重量%である。有効成分は、これに関して一般的な方法を用いて、例えばパッダーによって水系液から塗布することができる。
しかしながら、有効成分およびアミロース含有物質による仕上げは、1回の操作で行うこともできる。この場合には原則的に、仕上げは、アミロース含有物質の水系液も少なくとも一つの有効成分を含むアミロース含有物質による仕上げについて記載の通りに行う。この場合、有効成分は、別個にまたは包接化合物の形態で、例えばアミロース含有物質とのホスト/ゲスト錯体の形態で液に加えることができる。
本発明による方法は、編物、織物およびフリースなどのテキスタイルを仕上げるのに用いることができる。テキスタイル材料の種類は、主として所望の用途に応じて決まる。
仕上げされたテキスタイルは、下着その他の衣類などの衣類、例えばシャツ、ズボン、コート、屋外機器、トレッキング(trecking)機器および軍装備品、屋根、テント、ネット、例えば昆虫保護ネットおよびカーテン、ハンドタオルおよびバスタオル、ベッド用リネンなどの仕上げ最終製品であることができる。
同様に、原材料の仕上げを梱またはロールの形態で行うことができる。
ヒトの保護は別として、昆虫およびダニなどの寄生性生物に対する有効成分で仕上げを行ったテキスタイルは、マダニ、ダニ、ノミなどに対する保護を行う上で動物福祉でも特に好適である。
テキスタイル材料は、天然繊維、合成繊維および/またはこれらの混合物から構成することができ、その場合にファブリックは通常、10から500g/m2、好ましくは20から250g/m2の範囲の単位面積当たり重量を有する。繊維材料としては、原則的にテキスタイル製造で使用される全ての繊維材料が考えられる。それには、綿、羊毛、麻繊維、サイザル繊維、アマ、ラミー、ポリアクリロニトリル繊維、ポリエステル繊維、ポリアミド繊維、ビスコース繊維、絹、アセテート繊維、トリアセテート繊維、アラミド繊維など、ならびにこれらの繊維材料の混合物などがある。ガラス繊維も好適であり、そして上記繊維材料とガラス繊維の混合物、例えばガラス繊維/ケブラー混合物も好適である。
上記のアミロース系有効成分仕上げにより、有効成分は、複数回の洗浄後であっても、それで処理したテキスタイル中に残る。さらに、このようにして仕上げたテキスタイルは掴む時の心地よさを特徴とし、それは、これらテキスタイル製の衣類の着用時の快適さには特に有利である。
4.7冷却タバコ製品
原則として、活性物質含有量は広い範囲で変動し得るものであり、例えば0.00001から50重量%、特には0.001から10重量%または0.005から1重量%である。
本発明による有効成分は、タバコ製品の製造に有利に用いることができる。そのようなタバコ製品の例には、葉巻、シガレットパイプタバコ、噛みタバコおよび嗅ぎタバコなどがある。
冷却活性添加物を有するタバコ製品の製造も自体公知であり、例えばUS3,111,127、US5,752,529およびUS2005/0000529(これらは本明細書によって明瞭に参照される)に記載されている。
4.8冷却包装材料
本発明による有効成分は、包装材料の製造において有利に用いることもできる。
ここで、その製造も同様に、自体公知の方法で行われる。ここで、有効成分は、自由にまたは封入型で包装材料に組み込むことができるか、自由にまたは封入型で包装材料に付与することができる。
そうして、ポリマーフィルムの製造についての文献(例えばUllmann, 6th Edn, 2003. Vol. 36, p. 567)で提供される情報に従って、相当する仕上げを行ったプラスチック包装材料を製造することができる。好適な方法でコーティングされた紙の製造も公知であり、例えばUllmann, Vol. 25, p. 106 et seq., 6th Edn、2003に記載されている。
5.有効成分の組み合わせ
適宜に構造型1、2および3の化合物(冷却有効成分)は、他の公知の有効成分と組み合わせることができ、特には匹敵する効果を有するものである。例えばそれは、公知の冷却化合物、例えばメントール、メントン、N-エチル-p-メンタンカルボキサミド(WS-3、メンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミドとも称される)、N-2,3−トリメチル-2-イソプロピルブタンアミド(WS-23)、乳酸メンチル(Frescolat(登録商標)ML)、メントングリセリンアセタール(Frescolat(登録商標)MGA)、コハク酸モノメンチル(Physcool(登録商標))、グルタル酸モノメンチル、O-メンチルグリセリン、またはメンチル-N,N-ジメチルスクシナメートと組み合わせることができる。
本発明による冷却有効成分、特には表0のもの(下記参照)は好ましくは、次の冷却有効成分:メントールおよびメントール誘導体（例えば、L-メントール、D-メントール、ラセミ体メントール、イソメントール、ネオイソメントール、ネオメントール)メンチルエーテル（例えば、(1-メントキシ)-1,2-プロパンジオール、(1-メントキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール、1-メンチル-メチルエーテル)、メンチルエステル（例えば、メンチルホルミエート(formiate)、酢酸メンチル、イソ酪酸メンチル、乳酸メンチル、L-メンチル-L-ラクテート、L-メンチル-D-ラクテート、メンチル-(2-メトキシ)アセテート、メンチル-(2-メトキシエトキシ)アセテート、ピログルタミン酸メンチル)、メンチルカーボネート類（例えば、メンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチルエチレングリコールカーボネート、メンチルグリセリンカーボネートまたはそれらの混合物)、メントールのジカルボン酸との半エステルまたはそれらの誘導体（例えば、コハク酸モノ-メンチル、グルタル酸モノ-メンチル、マロン酸モノ-メンチル、O-メンチルコハク酸エステル-N,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド)、メンタンカルボン酸アミド（例えば、メンタンカルボン酸-N-エチルアミド[WS3]、Nα-(メンタン-カルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、メンタンカルボン酸-N-(4-シアノフェニル)アミド、メンタンカルボン酸-N-(アルコキシアルキル)アミド)、メントンおよびメントン誘導体（例えば、L-メントングリセリンケタール)、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸誘導体（例えば、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸-N-メチルアミド[WS23])、イソプレゴールまたはそれのエステル(I-(-)-イソプレゴール、I--)-酢酸イソプレゴール)、メンタン誘導体（例えば、p-メンタン-3,8-ジオール)、クベボールまたはクベボールを含む合成もしくは天然混合物、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体(例えば、3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンテン-1-オン)またはテトラヒドロピリミジン-2-オン類（例えば、イシリンまたはWO2004/026840に記載のものなどの関連する
化合物)と組み合わせることができる。
本発明による冷却有効成分、特には表0のもの(下記参照)は、特に好ましくは、次の冷却成分:メンチルエーテル（例えば、(1-メントキシ)-1,2-プロパンジオール、(1-メントキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール)、より極性の高いメンチルエステル類（例えば、乳酸メンチル類、L-メンチル-L-ラクテート、L-メンチル-D-ラクテート、メンチル-(2-メトキシ)アセテート、メンチル-(2-メトキシエトキシ)アセテート、ピログルタミン酸メンチル)、メンチルカーボネート類（例えば、メンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチルエチレングリコールカーボネート、メンチルグリセリンカーボネート)、メントール類とジカルボン酸の半エステルまたはそれらの誘導体（例えば、コハク酸モノ-メンチル、グルタル酸モノ-メンチル、マロン酸モノ-メンチル、O-メンチルコハク酸エステル-N,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド)、本発明によらないメンタンカルボン酸アミド類（例えば、メンタンカルボン酸-N-エチルアミド[WS3]、Nα-(メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、メンタンカルボン酸-N-(4-シアノフェニル)アミド、メンタンカルボン酸-N-(アルコキシアルキル)アミド)、メントン誘導体（例えば、L-メントングリセリンケタール)、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸誘導体（例えば、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸-N-メチルアミド)、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体（例えば、3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンテン-1-オン)またはテトラヒドロピリミジン-2-オン（例えば、イシリンまたはWO2004/026840に記載のものなどの関連化合物)と組み合わせることができる。
セクション4および5を通じて言及される実施形態は、別段の断りがない限り、本発明の具体的な部分(セクション6)にも適用される。
6.本発明の具体的な部分
上記ですでに言及した通り、本発明の具体的部分は、皮膚または粘膜に対して長期持続的生理的冷却効果を生じる非常に具体的な化合物(TRPM8受容体モジュレーター)の使用に関するものである。
本発明の具体的な部分はさらに、具体的なそのような化合物を含む混合物および製剤(薬剤)に関するものである。
それは、医薬品の製造方法および皮膚および/または粘膜に対して生理的冷却効果を達成する方法であって、各場合で特に好適な化合物を用いるものに関するものでもある。
生理的冷却有効成分は、皮膚または粘膜に対する、例えば口、鼻および/または喉の粘膜に対する冷却阿感覚の印象をもたらすのに用いられるが、他追えば溶媒の蒸発によるなどの実際の物理的冷却は起こらない。生理的冷却有効成分として、個々の成分と混合物の両方を用いることができる。この場合、生理的冷却効果の付与に(も)関与するイン・ビトロ受容体に影響する全ての化合物が、皮膚または粘膜に対してイン・ビボで実際にそのような効果をもたらすとは限らないことは考慮すべきである。特に、そのような効果は、常に全く同じように生じるとは限らない。それは例えば、与えられる生理的冷却効果の強さおよび経時的な冷却効果の強さのパターンを、ある化合物が冷感付与に関与する受容体の作動薬であるという事実から単純に推測できないことを意味している。
公知の最も生理的に効果的な冷却有効成分はL-メントールであるが、これは強い嗅覚的印象、高い揮発性そして比較的高い濃度での苦味および/または鋭い味または皮膚への刺激効果などの多くの欠点を有している。
従って、l-メントールの欠点を持たない強力な冷却有効成分を見出すべく検討を行った時期があった。そこで、例えばDE2608226によるメントール(類)の乳酸エステルおよびDE4226043によるメントール(類)と多価アルコールとの混合カーボネートおよびEP0507190によるメントンケタールが報告されている。
US5,725,865およびUS5,843,466による二酸のメンチルモノエステルは、天然代替物として興味深いが、感覚試験において、上記の有効成分の強さを達成することができない。
J.Soc.Cosmet.Chem.1978、29、185-200には、約1200種類の化合物の試験結果が載せられており、化合物L-メンタンカルボン酸N-エチルアミド(「WS3」)、特にはNα-(L-メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル(「WS5」)が最も強力に冷却する有効成分であることが認められている。後者は強い作用を有するが、加水分解を受けやすく、結果的に相当する遊離酸Nα-(L-メンタンカルボニル)グリシンを形成し、それ自体はごく弱い冷却作用しか示さないという欠点を有する。以上述べた精力的な検討が行われたにも拘わらず、特に苦味および/または他の三叉神経効果に関する冷却有効成分候補の特徴を系統的に予測することは不可能であり、報告もされていない。従って、メンタンカルボキサミドの分類に含まれる多くの分子が実際に強い冷却効果を有するが、それらは非常に多くの場合、同時に顕著な苦味を示すか(例えばJP2004059474によるメンタンカルボン酸N-(アルキルオキシアルキル)アミド類)、あるいはさらに強い刺激性を有する(WS5:N-[[5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]グリシンエチルエステル、US2005/0222256)。
Nα-(メンタンカルボニル)アルキルオキシアルキルアミド類が、JP2004059474に記載されている。これらは強い冷却作用および加水分解に対する高い耐性を有するが、強い苦味、従って食品やフェースケア用化粧品で使えないという欠点を持つ。
グリオキシル酸メンチルおよびそれの水和物がさらに、JP2005343795で冷却物質として記載されている。
今日までに製造または使用されている冷却有効成分のまとめが、M. Erman、Perfumer & Flavorist 32(10), 20-35 (2007)およびM. L. Dewis, D. J. Rowe, Chemistry and Technology of Flavors and Fragrances, Blackwell Publishing Ltd, Oxford 2005, p. 212-222に記載されている。
本発明の具体的な態様における主たる問題は、特定の生理的冷却効果を有し、同時に食品および/または半高級品および/または口腔ケア製品および/または(口腔)医薬製剤および/または化粧品製剤において冷却物質(冷却有効成分)として使用可能である新規な薬剤を提供することにあった。示されるべき化合物または化合物の混合物は好ましくは、可能性のある味が最も弱いもの、特にはあったとしても苦味はほとんどなく、刺激を起こさないものであるべきである。
この問題は、本発明に従って、下記のものからなる群A(表0)から選択される少なくとも1個、2個、3個またはそれ以上の化合物を含む薬剤を、薬剤の総重量に関して濃度0.1ppmから10重量%で使用して、皮膚または粘膜での冷却効果を得て、それが群Aから選択される化合物または複数化合物のみを同じ濃度のメンタンカルボン酸-N-エチルアミドと交換した同じ組成の薬剤と比較して、非治療目的または医薬製造において少なくとも10分間延長することで解決される。
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
化合物の名称は下記の通りである。
LN1
2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチオラン-]-1-オン
LN2
2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-3,3-ジメチル-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチオラン]-1-オン
LN3
2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-3,3-ジメチル-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチアン]-1-オン
LN4
2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチアン]-1-オン
LN5
5,6,10b,11-テトラヒドロ-3-メチル-スピロ[12H-ベンゾ[a]フロ[3,4-f]キノリジン-12,2′-[1,3]ジチオラン]-1(3H)オン
LN6
5,6,10b,11-テトラヒドロ-3-メチル-スピロ[12H-ベンゾ[a]フロ[3,4-f]キノリジン-12,2′-[1,3]ジチアン]-1(3H)オン
LN7
2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-3-メチル-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチオラン]-1-オン
LN8
2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-3-メチル-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチアン]-1-オン
LN9
イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN10
クエン酸イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アンモニウム
LN11
フマル酸イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アンモニウム
LN12
リンゴ酸イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アンモニウム
LN13
酒石酸イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アンモニウム
LN14
コハク酸イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アンモニウム
LN15
sec-ブチル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN16
シクロペンチル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN17
(5-エチル-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-イソプロピル-アミン
LN18
(1,2-ジメチル-プロピル)-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN19
シクロブチル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN20
シクロブチル-(5-エチル-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN21
シクロペンチル-(5-エチル-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN22
sec-ブチル-(5-エチル-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン
LN23
3,4-メチレンジオキシ桂皮酸-N-シクロヘキシル-N-2-ピリジルアミド
LN24
3,4-メチレンジオキシ桂皮酸-N,N-ジフェニルアミド
LN25
桂皮酸-N-シクロヘキシル-N-2-ピリジルアミド
LN26
4-メチル桂皮酸-N-シクロヘキシル-N-2-ピリジルアミド
LN27
4-メトキシ桂皮酸-N-シクロヘキシル-N-2-ピリジルアミド
LN28
桂皮酸-N,N-ジフェニルアミド
LN29
4-メチル桂皮酸-N,N-ジフェニルアミド
LN30
4-メトキシ桂皮酸-N,N-ジフェニルアミド。
名称と個々の構造式の間に相違がある場合、構造式によって示されたものが優先される。
とりわけここでは、本発明による問題を解決するため、特に持続性の冷感を与えることができる有効成分で薬剤を探した。これらの薬剤はまた、特に強いおよび/または急速に開始する冷感の印象を与えることができるものでなくてはならない。
最新技術で知られている上記の従来の冷却物質は、口腔粘膜上で多少同じ挙動を示す。それらによって与えられる冷却の新鮮な感覚は約0.5分後に始まるが、一旦ピークに達すると、比較的早く3から5分後に再度安定し、冷却は合計で最大30分間にわたって明瞭に知覚され、用量を変えても強さや期間はほとんど影響されないことが明らかになった。しかしながら、消費者の側では、特に長期持続する冷却効果が望まれ、それは使用者においては、相当する新鮮さの感覚および幸福感に関連している。
驚くべきことに、特に表0に挙げた化合物が皮膚または粘膜に対して長期冷却効果達成のイン・ビボ特性を共有することが明らかになった。これは、本願で言及のTRPM8作動薬について予測できたものではなく、それは全てのこれら作動薬に当てはまるものでもない。
今日までのところ、最新技術でも、表0の化合物が冷却効果を与えることができるか否かについての情報はいかなる形でも提供されていない。長期持続性冷却効果を量的に表すため、メンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミドを用いて比較試験を行う。これらの比較試験において、当業者が、本発明に従って使用される化合物または複数化合物を同じ濃度のメンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミド(WS3とも称される)に交換する。次に、練り歯磨きについての試験例を用いて示された個々の薬剤の冷却効果を互いに比較する。本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)が100ppmを超える濃度で調べる薬剤中に含まれる場合、WS3と比較して延長されているか否かの評価のため、試験下の薬剤を希釈して、本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)が100ppmの濃度で存在するようにすることが好ましい。明らかに、その希釈段階は、WS3を含む比較薬剤についても行わなければならない。
これに関連して、相当する比較において、本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)を含む薬剤の冷却効果が、比較試験と比較して、少なくとも15分、より好ましくは少なくとも20分、特に好ましくは少なくとも30分延長されることが好ましい。
10分後に、0から9のスケールでの知覚される冷却強度が、単に本発明に従って使用される化合物が同じ濃度のメンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミドに置き換わっているだけの同じ組成の薬剤と比較して、≧1、好ましくは≧2、より好ましくは≧3、特に好ましくは≧4だけ強くなっていることがさらに好ましい。
あるいはまたはさらに、20分後に同じスケールでの知覚される強度が同様に≧1、好ましくは≧2、特に好ましくは≧3、非常に好ましくは≧4だけ大きいことが好ましい。
あるいはまたは同様にさらに、30分後に上記の条件下で知覚される強度が、≧1、より好ましくは≧2だけ上昇し、および/または30分後に上記の条件下で知覚される強度が≧1、好ましくは≧2だけ上昇することが好ましい。
ここで再度言及されることは、疑義がある場合に比較物質WS3による冷却効果の拡大に関する比較試験を試験例2と同様に実施すべきであり、その場合に、薬剤全体に対して>100ppmの本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)における濃度について、希釈段階を行うことで、これら化合物が試験薬剤中に100ppmの濃度でのみ含まれるようにし、その希釈段階を比較薬剤(WS3を含む薬剤)でも同様に行うことが好ましい。
試験パネル(比較試験例(2))が少なくとも6名を含み、強度知覚スコアを数学的に決定することが同様に好ましい。
本発明の具体的な態様用に本発明に従って使用される化合物(表0の化合物)は、異性体混合物、ラセミ体または純粋なエナンチオマーとして用いても良い。
本発明に従って使用される化合物は、自体公知の方法で合成的に製造可能である。本文書において、多くの製造例がさらに示してある。驚くべきことに、本発明に従って使用される化合物(表0の化合物)は、鋭さ、刺痛または麻酔などの他の三叉神経効果をほとんど示さず、苦くもない。同時に、水系製剤と比較して、通常の製剤およびpH1からpH12の範囲、特にはpH4からpH9の範囲での製造条件の文脈での本発明による化合物は、加水分解的に安定していることから、製剤中の本発明による化合物および混合物は長い有効期間を有し、従って個々の製剤自体も長い有効期間を有する。
本発明は、下記のものからなる群Bから選択される化合物のうちの1個、2個、3個またはそれ以上を含む、芳香剤混合物および栄養、口腔衛生または楽しみのための医薬製剤または化粧品製剤からなる群から選択される薬剤に関するものでもある。
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
本発明は好ましくは、i)上記の本発明による薬剤および/またはii)下記のものからなる群Cから選択される化合物のうちの1個、2個、3個またはそれ以上を含む、芳香剤混合物および栄養、口腔衛生または楽しみのための医薬製剤または化粧品製剤からなる群から選択される薬剤に関するものでもある。
Figure 2015205871
上記において、群Cからの化合物または複数化合物は、製剤の総重量に関して0.05ppmから<0.1ppmまたは0.1ppmから50重量%の濃度で含まれており、好ましくは条件として、(ii)の場合に、製剤は、各場合で1リットル当たり、
エタノール95%:177mL
ソルビトール70%:250g
エタノール中1%溶液としての式2、5、9または23の化合物:50mL
ペパーミント油:0.30g
サリチル酸メチル:0.64g
オイカリプトール:0.922g
チモール:0.639g
安息香酸:1.50g
プルロニク(登録商標)F127
ノニオン系界面活性剤:5.00g
サッカリンナトリウム:0.60g
クエン酸ナトリウム:0.30g
クエン酸:0.10g
水十分量:1リットル。
指摘しておくべき点として、群Bの化合物と群Cの化合物の間の相違は、純粋に特許法の形式的理由によって必要であって、技術的観点から必要なわけではない。
本発明の具体的な態様について記載の薬剤は好ましくは、製剤または薬剤の総重量に関して0.05ppmから50重量%の(合計)濃度で本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)を含む。この場合、この範囲は、特に、次の下位区分:0.05ppmから<0.1ppm、0.1ppmから1000ppmおよび0.1から50重量%に分割される。製剤または薬剤の総重量に関して好ましい濃度範囲は下記の通りであり、各濃度範囲は記載の順序で他のものより優れている。
0.05ppmから10重量%、0.5ppmから5重量%、1ppmから2,5重量%。
本発明による薬剤、特には好ましい変形形態での薬剤が、皮膚または粘膜に対して長期持続的冷却効果をもたらすことができ、本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)が個々の薬剤の目的を妨害または制限しないのであれば有利である。
これに関して指摘される点として、本発明による薬剤に関して、本発明の具体的な部分によれば、本発明のその具体的部分に記載のもの(特にはセクション3-5でのもの)が同様に適用される。本発明の具体的部分による本発明による薬剤の特に好ましい変形形態についても、本セクションに記載される。
好ましいものは、
(1)生理的冷却効果を有する1以上の別の物質(その別の物質または1個、数個もしくは全ての別の物質は(i)味覚効果を生じさせるか、(ii)味覚効果を生じさせない)
および/または
(2)1以上の生理的冷却効果を持たない香味剤
および/または
(3)1以上の生理的冷却効果を持たずに三叉神経効果もしくは口内洗浄効果を有する物質
および/または
(4)(iii)1個または(iv)数個の化合物であって、(iv)の場合に、これらは互いに独立にもしくは一緒に、味覚調節効果および/または三叉神経および/または口内洗浄刺激も生じる化合物
を含む本発明、特には本発明の具体的な態様による発明による薬剤である。
そのような薬剤は好ましくは、味覚効果を持たずに生理的冷却効果を有する1以上の物質を含む。これは、ミントの香りを有する香味剤を含むことのみ可能である本発明による薬剤を避けるものである。
非常に好ましいものは、構成成分として、(2)生理的冷却効果を持たない1以上の香味剤および/または構成成分として(3)互いに独立にもしくは一緒に味覚調節効果および/または三叉神経および/または口内洗浄刺激(三叉神経刺激は好ましくは、生理的冷却効果を全く持たない)も引き起こす1以上の化合物を含む本発明による薬剤である。特に、後者の二つの構成成分(2)および(3)を同時に含むそのような本発明による薬剤は、心地よい冷却効果およびバランスの取れた感覚プロファイルを有し、同時に強い効果、例えば強い味覚的第一印象をもたらす。
本発明の具体的な態様は好ましくは、本発明に従って使用される化合物(表0からの化合物)または本発明に従って使用されるそのような化合物の混合物の皮膚および/または粘膜に対する生理的冷却効果を達成する上で十分な量を含む、薬剤、特には栄養、口腔衛生もしくは楽しみにための医薬製剤もしくは化粧品製剤に関するものでもある。特に、この化合物またはこの混合物の使用される量は、口、鼻または喉における粘膜に対して生理的冷却効果を達成する上で十分であるべきである。
この関連で、指摘されるべき点として、「薬剤」および「製剤」という用語は、同義的に使用することが可能である。しかし好ましくは、製剤は、個々の化合物を単に混合する以上の作業が関与する操作によって製造されるべきである。そのような操作は、例えば懸濁液または乳濁液を形成する役割を担うことができる。
本発明による好ましい薬剤は、栄養、口腔衛生または楽しみのための医薬製剤もしくは化粧品製剤用の通常の原料、補助剤および添加剤を含む。本発明による好ましい製剤は、製剤の総重量に関して0.000005重量%から20重量%、好ましくは0.00001から10重量%、特に好ましくは0.0001重量%から0.5重量%の表0からの本発明に従って使用される化合物を含む。さらに別の構成成分、特には構成成分(1)(生理的冷却効果を有するさらに別の物質)、(2)(生理的冷却効果を持たない香味剤)および/または(3)(生理的冷却効果を持たずに三叉神経または口内洗浄効果を有する物質)(前述のもの)ならびに他の通常の原料、補助剤および添加剤が、製剤の総重量に関して0.0000001から99.99重量%、好ましくは10から80重量%の量で含まれていることができる。さらに、本発明による製剤は、製剤の総重量に関して99.99重量%以下、好ましくは5から80重量%の量で水を含むことができる。
群Aから選択される化合物のうちの少なくとも1個が、下記のものからなる群Dから選択される本発明による薬剤も好ましい。
Figure 2015205871
Figure 2015205871
特に好ましいものは、群Aから選択される化合物のうちの少なくとも一つが下記のものからなる群Eから選択される本発明による薬剤である。
Figure 2015205871
Figure 2015205871
表0からの本発明に従って使用される化合物および/またはそれらの混合物は好ましくは、咳もしくは風邪の症状、口、鼻、首もしくは喉の刺激、咽頭痛または嗄声と戦うかそれらを改善する医薬品の製造に用いられれる。
本発明の具体的態様の別の態様は、
-生理的冷却効果をもたらす上で十分な量の本発明による薬剤を皮膚および/または粘膜に塗布する段階
を有する、皮膚および/または粘膜に対して生理的冷却効果をもたらす治療方法もしくは非治療方法に関するものである。
本発明の具体的な態様に関連して、本発明による薬剤が香味混合物を用いて製造される香味最終製品用の、1以上の香味剤および/または1以上の別の冷却有効成分(表0からの化合物ではない冷却有効成分)を含む香味混合物であることが好ましい。
香味練り歯磨きおよびクリームに用いられる製剤(香味混合物)において、表0からの本発明に従って用いられる物質の含有量は、0.001から50重量%であり；好ましくは0.005から5重量%の範囲であり、特に好ましくは0.01から2重量%の範囲である。即時使用練り歯磨きおよびクリームに関して0.5から1.5重量%の香味剤の通常の用量において、本発明に従って使用される式Iの物質の含有量は、最終製品に関して0.000005から0.075重量%であり、従って好ましくは0.000025から0.075重量%であり、従って特に好ましくは0.00005から0.03重量%の含有量である。
香味チューインガムに用いられる製剤(香味混合物)において、表0からの本発明に従って用いられる物質の含有量は、0.005から10重量%であり、好ましくは0.01から5重量%の範囲であり、特に好ましくは0.05および2.5重量%の範囲である。即時使用チューインガムに関して1から2重量%の香味剤の通常の用量において、本発明に従って使用される表0からの物質の含有量は、最終製品に関して0.00005から0.2重量%であり、従って好ましくは0.0001から0.1重量%の範囲であり、従って特に好ましくは0.0005から0.05重量%の含有量である。
香味洗口剤およびリンス剤に用いられる製剤(香味混合物)において、表0からの本発明に従って用いられる物質の含有量は、0.01から10重量%であり、好ましくは0.05から5重量%の範囲であり、特に好ましくは0.1から2.5重量%の範囲である。即時使用洗口剤濃縮液に関して2から4重量%の香味剤の通常の用量において、本発明に従って使用される表0からの物質の含有量は、最終製品に関して0.0002から0.4重量%であり、従って好ましくは0.001から0.2重量%の範囲であり、従って特に好ましくは0.002および0.1重量%の含有量である。0.1から0.3重量%の香味剤混合物の通常の用量での即時使用洗口剤およびリンスにおいて、本発明に従って使用される表0からの物質の含有量は、最終製品に関して0.00001から0.03重量%であり、従って好ましくは0.00005から0.015重量%の範囲であり、従って特に好ましくは0.0001から0.0075重量%の含有量である。
植物抽出物およびエッセンシャルオイルなどの複雑な天然原料またはこれらの画分、ならびに均質物質、ならびに均質な合成的もしくはバイオテクノロジー的に得られる香味剤の両方が好適である。
天然原料の例には、例えば
ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、アニス油、丁子油、かんきつ油、桂皮油、冬緑油、カッシア油、ダヴァナ油、松葉油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ガルバナム油、ジンジャー油、カモミール油、カラウェー油、バラ油、ゼラニウム油、セージ油、ノコギリソウ油、スターアニス油、タイム油、ジュニパーベリー油、ローズマリー油、アンゲリカルート油、ならびにこれらの画分がある。
均質香味剤の例には、例えば
アネトール、メントール、メントン、イソメントン、酢酸メンチル、メントフラン、メンチルメチルエーテル、ミントラクトン、オイカリプトール、リモネン、オイゲノール、ピネン、サビネン水和物、3-オクタノール、カルボン、γ-オクタラクトン、γ-ノナラクトン、ゲルマクレン-D、ビリジフロロール、1,3E,5Z-ウンデカトリエン、イソプレゴール、ピペリトン、2-ブタノン、ギ酸エチル、酢酸3-オクチル、イソ吉草酸イソアミル(isoamyl isovalerianate)、ヘキサノール、ヘキサナール、シス-3-ヘキセノール、リナロール、α-テルピネオール、酢酸シス-およびトランス-カルビル、p-シモール、チモール、4,8-ジメチル-3,7-ノナジエン-2-オン、ダマセノン、ダマスコン、ローズオキシド、ジメチルスルフィド、フェンコール、アセトアルデヒド・ジエチルアセタール、シス-4-ヘプテナール、イソブチルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シス-ジャスモン、アニスアルデヒド、サリチル酸メチル、酢酸ミルテニル、酢酸8-オシメニル、2-フェニルエチルアルコール、イソ酪酸2-フェニルエチル、イソ吉草酸2-フェニルエチル、桂皮アルデヒド、ゲラニオール、ネロールがある。キラル化合物の場合、前記香味剤は、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはエナンチオマー豊富混合物の形を取ることができる。
栄養または楽しみのための製剤では、表0からの本発明に従って使用される物質の含有量は0.000005から0.1重量%であり、好ましくは0.00005から0.05重量%の範囲であり、特に好ましくは0.0001から0.02重量%の範囲である。
化粧品のための製剤では、表0からの本発明に従って使用される物質の含有量は0.001から10重量%であり、好ましくは0.005から5重量%の範囲であり、特に好ましくは0.01から2重量%の範囲である。
本発明に従って特に好ましいのは、本発明の特定の態様による薬剤が練り歯磨きである場合である。
特に本発明の具体的な態様の構成成分は、下記のものからなる群から選択される化合物でもある。
Figure 2015205871
表Nに挙げられたこれらの化合物は、上記で記載されていないものであり、特には本発明の具体的な態様も満足する。
本発明のさらに別の態様は、下記の実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになる。
実施例は単に本発明を明瞭に説明するためのものであり、本発明はそれらによって限定を受けるものではない。別段の断りがない限り、全ての特定値は重量に関するものである。
7.有効成分の製造
構造型1、2および3の本発明による有効成分は、自体公知の化合物であるか、有機合成の業界での当業者によって公知の合成方法に基づいて製造することができる。
下記の実験の部において、本発明による有効成分の代表例の各種合成方法について説明する。
ここで本発明は、非限定的な例示的実施形態に基づいて説明する。
8.実験の部、実施例
下記の実施例は本発明を説明するためのものである。量についての詳細が記載されている場合、疑義がある場合には、それは重量%を指す。
参考例1-ヒトTRPM8のクローニング
ヒトTRPM8受容体のクローニングの出発点は、LnCaP cDNAバンクである。これは例えば、市販されているか（例えば、BioChain, Hayward, USAから)、アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌細胞系LnCaP（例えば、ATCC、CRL1740またはECACC、89110211)から作製することができる。
標準的な方法を用いて、コードTRPM8配列(図1A；およびhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694を参照)をPCR増幅し、クローニングすることができる。このようにして単離されたヒトTRPM8遺伝子を用いてplnd_M8プラスミドを作製したが、それの構成は図2のプラスミドチャートに示してある。
別法として、TRPM8遺伝子を合成的に作製することもできる。
参考例2-HEK293試験細胞の発生
試験細胞系として、ヒトTRPM8 DNA(上記のプラスミドplnd-M8参照)を用いて、安定な固定されたHEK293細胞系を得た。ここで、導入されたプラスミドを介してテトラサイクリンによるTRPM8発現誘発の可能性を提供するHEK293が好ましい。
好適な試験細胞系の作製方法は当業者には公知である。従って、本発明に従って使用される細胞の作製は、Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141, 2004, 737-745またはthe dissertation by entitled http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/BehrendtHansJoerg/diss.pdfで入手可能なタイトル「Vergleichende funktionale Untersuchungen des Hitze-Capsaicin-Rezeptors (TRPV1) and des Kalte-Menthol-Rezeptors (TRPM8) in rekombinanten and nativen Zellssystemen」[Comparative functional investigation of the heat-capsaicin receptor (TRPV1) and the cold-menthol receptor (TRPM8) in recombinant and native cell systems]のBehrendtによる論文における情報から推測することができる。これら文書の開示内容を明瞭に参照する。
参考例3-TRPM8モジュレーターに関するアッセイ
Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141, 2004, 737-745による文献で既報の試験と同等の試験を行う。受容体の作動作用または拮抗作用は、Ca2+感受性色素（例えば、FURA、Fluo-4など)によって数量化することができる。単独での作動薬は、Ca2+シグナルの上昇をもたらす。例えばメントール存在下で拮抗薬は、Ca2+シグナルの低下をもたらす(各場合で、Ca2+のために他の蛍光特性を有するFluo-4色素によって検出される)。
最初に、自体公知の方法で、細胞培養フラスコ中、形質転換HEK細胞の新鮮な培養物を得る。HEK293-TRPM8試験細胞を細胞培養フラスコからトリプシンを用いて取り出し、細胞40000個/ウェルを96ウェルプレート(Greiner#655948 Poly-D-リジンコーティングしたもの)で培地100μLとともに接種する。TRPM8受容体を誘発するため、増殖培地テトラサイクリンを(DMEM/HG、テトラサイクリンを含まない10%FCS、4 mM L-グルタミン、15μg/mLブラストサイジン、100μg/mLハイグロマイシンB、1μg/mLテトラサイクリン)中で混合する。翌日、細胞にFluo-4Am色素を加え、試験を行う。手順は下記の通りである。
- 培地100μL(DMEM/HG、テトラサイクリンを含まない10%FCS、4 mM L-グルタミン、15μg/mLブラストサイジン、100μg/mLハイグロマイシンB、1μg/mLテトラサイクリン)当たり100μL/ウェルの色素溶液Ca-4キット(RB141、Molecular Devices)を加える。
- 30分間/37℃/5%CO2、30分間/室温でインキュベータにてインキュベートする。
- 試験物質(HBSS緩衝液200μL中各種濃度)および陽性対照(HBSS緩衝液200μL中の各種濃度のメントールまたはイシリンまたはイオノマイシン)および陰性対照(HBSS緩衝液200μLのみ)を得る。
- 50μL/ウェルの量で試験物質を加え、485nm励起、520nm発光で蛍光における変化を測定し（例えば、FLIPRアッセイ装置、Molecular DevicesまたはNovoStar, BMGで)、各種物質/濃度の効果的強度を評価し、EC50値を求める。
本アッセイにおいて、試験物質は0.1から200μmの濃度で三回反復で用いる。通常、化合物はDMSO溶液で準備状態とし、アッセイ用に希釈して、最大DMSO濃度2%とする。
当評価では驚くべきことに、(-)メントール、イシリン(ixcilin)およびBehrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141, 2004, 737-745(その文献の表1参照)に記載された他の調節剤などの公知の作動薬とは構造的にかなり異なり、ある程度、(-)メントールより良好な活性を示すか、イシリンに匹敵する強さの効果を有する本発明によるTRPM8の新規な作動薬を提供可能であることが示されている。
製造例
a)構造型1による化合物の製造例
式Iの化合物の製造について、下記のセクションで説明する。
原則的に、式Iの化合物は、式V-Iのケト前駆体を式Y-Iのケト反応性化合物と反応させることで得ることができる(Akhrem et al., Kimiya Geteotsiklicheskikh Soedinenii, 1995, 187-194, Akhrem et al., Journal of Organic Chemistry of the USSR, 1985, 21(6), 1227-1232参照)。
Figure 2015205871
これに必要な各種原料も同様に公知であるか、既知の方法を用いて得ることができる。
(V-1型の化合物の製造については、Akhrem et al., Journal of Organic Chemistry of the USSR, 1979, 1247-1252、Akhrem et al., Izvestia Akademii Nauk SSSR Seria Himiceskaa, 1969, (10), 2338-2339、Akhrem et al., Doklady Akademii Nauk SSSR, 1972, 203 (1), 95-98を参照する)。
製造例1-1:化合物1-1の製造
Figure 2015205871
この製造は、下記の図式に従って行われる。
Figure 2015205871
(1)前駆体V-1-1の製造
Figure 2015205871
2-アセチル-1,3-ヘキサンジオン(A)40.1g(0.259mol)、1,2-ジヒドロイソキノリン(B)34.1g(0.26mol)およびEtOH 254mLの混合物を還流下に2時間加熱する。冷却をゆっくり行い、反応混合物をロータリーエバポレータにて50℃で濃縮する。残留物をトルエン230mLおよびn-ヘプタン31mLに吸収させる。混合物を加熱還流し、ゆっくり冷却して室温とする。得られた懸濁液を濾過する。フィルター残留物をトルエン50mLで洗浄し、真空乾燥する。これがジオンV-1-1の取得方法である。
収量:生成物57g(82%)、HPLC:97.4Fl-%
1H-NMR(CDCl3):m7.12-7.34；d4.86；m4.16-4.26；m3.35-3.46；m3.04-3.18；m2.78-3.01；m2.55-3.72；m2.40-2.50；m2.26-2.40；m1.90-2.14[ppm]。
(2)化合物1-1の製造
水21.4gをリアクターに入れ、メタンスルホン酸75.9g(0.79mol)と混合する。発熱反応が終息したら、エタンジオール9.3g(0.099mol)を加える。次に、17.6g(0.066mol)の化合物V-1-1を数回に分けて加える。これを室温で17時間撹拌する。反応混合物をトルエン202mLと次に25%NaOH 158gと混合する。濾過を行い、水相を分離し、有機相を追加の水107gで洗浄する。有機相を活性炭で濾過し、残留物を冷却して5℃とする。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン15mLで洗浄する。50℃の真空乾燥キャビネットで2時間乾燥した後、固体12.4gを単離する。
固体をトルエン115mLに溶かし、砂/珪藻土/活性炭フィルターで熱濾過する。フィルターをトルエン15mLで洗う。トルエン80mLを留去し、濃縮した反応混合物を冷却して-10°Cとする。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを少量の冷トルエンで洗浄する。これを真空乾燥キャビネットで終夜乾燥し、化合物1-1を得る。
収量:10.5g(46%)、HPLC99Fl-%。
製造例H1-2:化合物1-4の製造
Figure 2015205871
出発化合物(V-1-1)4.5gをトルエン45mL中に入れ、プロパンジチオール7.3gと混合する。トリフルオロ酢酸9.7gを加え、撹拌を50℃で53時間行う。反応混合物を冷却して室温とし、25%水酸化ナトリウム水溶液12.9gと混合する。混合物を室温で5分間撹拌し、有機相を分離し、水でさらに2回洗浄する。有機相を濃縮し、イソプロパノールと繰り返し混合し、再度濃縮する。次に、ヘプタン/EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムによって、クロマトグラフィー精製を行い、所望の化合物を得る。
収量:1.5g(25%)。
製造例H1-3:1-2の製造
Figure 2015205871
前駆体V-1-2の製造
Figure 2015205871
2-アセチルジメドン19.7g(0.106mol)およびエタノール78mLを提供し、1,2-ジヒドロイソキノリン14.6gと混合する。混合物を2時間加熱還流する。次に、それを冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで50℃にて減圧下に処理する。トルエン98mLを加えてから、加熱還流させる。次にゆっくり冷却して10℃とし、10℃でさらに2時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキをトルエン25mLで洗浄し、窒素気流で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:30g(96%)、HPLC:100Fl-%
1H-NMR(CDCl3):m7.20-7.32；dd4.98；s4.83；dtr4.38；dtr3.43；m3.28-3.32；m3.07-3.19；dtr2.96；d2.88；m2.56-2.76；d2.29；d2.17；s2.14；s1.08[ppm]。
(2)化合物1-2の製造
化合物V-1-2 26.4g(89mmol)およびトルエン161mLを提供し、エタンジチオール25.3g(0.27mol)およびトリフルオロ酢酸51g(0.45mol)をその順で混合する。加熱して50℃とし、さらに同温度で121時間撹拌する。エタンジチオール8.4g(89mmol)およびトリフルオロ酢酸10.2g(89mmol)を加え、撹拌を50℃で21時間続ける。冷却を行って室温とし、20%水酸化ナトリウム水溶液78mLおよび水50gを加える。水相を分離し、有機相を水16gでさらに洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、生の生成物をイソプロパノール50mLと混合する。混合物を加熱して60℃とし、接種し、ゆっくり冷却して0℃とする。濾過を行い、フィルターケーキをイソプロパノール10mLで洗浄する。フィルターケーキを窒素気流で乾燥させる。
精製のため、生成物14.6をイソプロパノール145mLに吸収させ、混合物を加熱還流させる。イソプロパノール132mLを液体に通過させ、再度留去する。液体をゆっくり冷却して0℃とし、濾過する。フィルターケーキをイソプロパノール13mLずつで2回洗浄し、50℃で終夜真空乾燥して、所望の化合物を得る。
収量:13.1g(42%)。
製造例H1-4:化合物1-5の製造
Figure 2015205871
4.5gの出発化合物V-1-2をトルエン40mLに入れ、プロパンジチオール6.6gと混合する。トリフルオロ酢酸8.8gを加え、撹拌を50℃で50時間行う。1,3プロパンジチオール3.3gおよびトリフルオロ酢酸3.5gを加え、撹拌を50℃で74時間行う。反応混合物を25%水酸化ナトリウム水溶液12.7gと混合する。有機相を分離し、水でさらに2回洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、イソプロパノールと繰り返し混合して、再度濃縮する。生の生成物を、溶離液としてヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムによって精製し、所望の化合物を得る。
収量:2.9g(49%)。
製造例H1-5:1-8の製造化合物
Figure 2015205871
化合物1-2 1gをジクロロメタン4.5mLに入れ、50分以内に20から23℃で、メタ-クロロ過安息香酸2.65gのジクロロメタン(40mL)中溶液と混合する。撹拌を72時間続け、重亜硫酸ナトリウム水溶液(38から40%)20mLおよび水30mLで反応停止を行う。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液50mLと次に水50mLで洗浄する。有機相を濃縮し、溶離液としてDCM/THFを用いるシリカゲルによってクロマトグラフィー精製して、所望の化合物を得る。
収量:0.75g(66%、ジアステレオマー混合物)。
製造例H1-6:化合物1-3の製造
Figure 2015205871
(1)前駆体V-1-3または活性化合物1-9の製造
Figure 2015205871
 V-1-3または1-9
トルエン207mL中の(R)-3-アセチル-5-メチル-フラン-2,4-ジオン10.3gをリアクターに入れ、トリフルオロ酢酸7.5gおよび1,2-ジヒドロイソキノリン8.7gをその順で混合する。混合物を24時間加熱還流し、冷却して室温とし、水67.5mLおよび50%NaOH 4.2mLと混合する。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン10mLずつで2回洗浄する。フィルターケーキを窒素気流で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:13g(73%)、HPLC:98.9Fl-%)。
1H-NMR(CDCl3):m7.20-7.39；q5.50；q5.39；m5.14-5.22；m5.06-5.14；d3.98；m3.78-3.86；m3.42-3.58；m3.23-3.41；m3.00-3.13；m2.86-3.00；m2.42-2.72；d1.50[ppm]。
(2)化合物1-3の製造
化合物V-1-3 10.8gをトルエン127mLに入れ、エタンジチオール15.1gおよびトリフルオロ酢酸22.9gの順で室温で混合する。これを室温で40時間撹拌する。次に、活性炭1.1gを加え、撹拌を1時間行い、濾過する。濾液を10%水酸化ナトリウム水溶液77gと混合する。その工程で、固体が沈殿し、それを濾過する。その固体をトルエン51mLおよび1N NaOH 51mLに吸収させ、0℃で30分間撹拌し、再度濾過する。フィルターケーキをトルエンおよびMeOHで洗浄し、窒素気流で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:74%(HPLC純度:97Fl-%)。
製造例H1-7:化合物1-6の製造
Figure 2015205871
化合物V-1-3 7.7gをトルエン91mLに入れ、1,3-プロパンジチオール9.3gと混合する。トリフルオロ酢酸16.4g(0.143mol)を加え、撹拌を室温で24時間行う。10%NaOH 57gを加える。沈殿した固体を取り除く。水相を濾液から分離し、有機相をロータリーエバポレータで濃縮する。残留物を酢酸エチルエステル51mLと混合し、加熱還流し、ゆっくり冷却して0℃とする。撹拌を0℃で30分間行う。沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルエステルで洗浄し、50℃で真空乾燥する。
その固体をイソプロパノール100mLと混合し、イソプロパノール70mLをビグリューカラムで再度留去する。懸濁液を冷却して0℃とする。固体を濾過し、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:6.9g(67%)。
製造例H1-8:化合物1-7の製造
Figure 2015205871
化合物1-3 1.0gをジクロロメタン4.5mLに入れ、50分以内に20から24℃でメタクロロ過安息香酸2.85gのジクロロメタン(40mL)中溶液と混合する。撹拌を72時間続け、重亜硫酸ナトリウム水溶液(38から40%)20mLおよび水30mLでの反応停止を行う。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液50mLおよび水50mLの順で洗浄する。有機相を濃縮し、溶離液としてDCM/THFを用いるシリカゲルによってクロマトグラフィー精製して、所望の化合物を得る。
収量:0.88g(74%)。
b)構造型2による化合物の製造例
原則的に、式IIの本発明による化合物は、アミジン前駆体C-IIおよび式D-IIのエノレートと結果的に得られるヒドロキシル官能性化合物B-IIから得ることができ、最後のものをさらに反応させて、所望の最終生成物を得る。
Figure 2015205871
これに必要な各種の原料または中間体も、同様に公知であるか、公知の方法を用いて得ることができる(Medwid et al., J. Med. Chem., 1990, 33 (4), 230-1241、Chesterfield et al., J. Chem. Soc., 1960, 4590-4594； W. Gienke et al, EP407899B1)。
製造例H2-1:化合物2-1の製造
Figure 2015205871
(1)前駆体B-2-1の製造
Figure 2015205871
その製造において、アミジンC-2-1ピコリンニトリル(90mmol)をメタノールに入れ、0.1当量%のナトリウムメチレート(30%MeOH溶液)と室温で混合する。これを室温で終夜撹拌する。1.13当量の塩化アンモニウムを加え、5時間加熱還流する。
エノレートD-2-1の製造のためには、カリウム-tert-ブチレート23g(2.23当量)をTHFに入れ、90分以内に2.16当量のギ酸メチル(11.9g)およびメトキシ酢酸メチル9.6g(1.0当量)の溶液と混合する。撹拌を室温で終夜行い、THF 120mLを減圧下に留去する。アミジニウム塩2-Cを30分以内に10から20℃でメタノール中に供給する。これを63℃で5時間撹拌する。冷却とそれに続く水による加水分解を行う。蒸留を行い、水相を32%HCl水溶液でpH4から5に調節し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた水相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで脱水する。濾過を行い、結晶を窒素気流で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:78%。
1H-NMR(DMSO):d8.71；d8.25；tr8.03；brs7.68；m7.56-7,63；s3.84[ppm]。
(2)前駆体B-2-1の製造
Figure 2015205871
化合物B-2-1 5g(25mmol)をホスホリルクロライド40gと混合し、混合物を90分間加熱還流する。過剰のPOCl3を蒸留によって除去する。冷却を行い、残留物をジクロロメタンと混合する。水による加水分解を行い、処方液をNaOHで調節してアルカリ液を形成する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで処理する。
収量:94%。
1H-NMR(CDCl3):d8.82；s8.47；d8.42；tr7.85；m7.36-7.41；s4.08[ppm]。
(3)化合物2-1の製造
Figure 2015205871
化合物A-2-1 10.5g(47mmol)を25当量のイソプロピルアミンと混合し、32℃で終夜撹拌する。水およびトルエンを加え、相を50℃で分離する。水相をトルエンで2回抽出し、合わせた有機相を少量の水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムによって脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮する。生成物をMTBEから再結晶して、所望の化合物を得る。
収量:78%。
製造例H2-2:化合物2-2の製造
Figure 2015205871
シクロペンチルアミン4g(47mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン中溶液を化合物A-2-1 5gと混合し、4時間加熱還流する。冷却して室温とし、処方液を加水分解する。水相をNaOH水溶液で調節してアルカリ液を生成し、有機相を分離する。有機相を水でもう1回洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮する。生の生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の化合物を得る。
収量:56%。
製造例H2-3:化合物2-8の製造
Figure 2015205871
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン1.7g(19mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン中溶液を化合物A-2-1 2gと混合し、20時間加熱還流する。冷却を行って室温とし、処方液を加水分解する。水相をNaOH水溶液で調節してアルカリ系を形成し、有機相を分離する。有機相を水でもう1回洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮する。生の生成物をシリカゲルによってクロマトグラフィー精製して、所望の化合物を得る。
収量:27%。
製造例H2-4:化合物2-5の製造
Figure 2015205871
(S)-2-アミノブタンブタン2.1g(28.4mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン中溶液を化合物A-2-1 3gと混合し、28時間加熱還流する。冷却を行って室温とし、製剤を加水分解する。水相をNaOH水溶液で調節してアルカリ液を形成し、有機相を分離する。有機相を水でもう1回洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮して、所望の化合物を得る。
収量:92%。
製造例H2-5:化合物2-12の製造
Figure 2015205871
カリウムtert-ブチレート1.0gおよびイソプロパノール28mLを加熱して50℃とし、化合物A-2-1 2.0gと混合する。加熱を切り、撹拌を68時間行う。処方液をロータリーエバポレータで処理し、水50gおよび酢酸0.54gを加える。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相をロータリーエバポレータ処理し、残留物をMTBE 5mLおよびn-ヘプタン15mLの混合物から結晶化させる。結晶を取り、n-ヘプタンで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて30℃で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:41%(HPLC純度:100Fl-%)。
製造例H2-6:化合物2-14の製造
Figure 2015205871
(1)前駆体B-2-2の製造
Figure 2015205871
アミジンC-2-1の製造のため、ピコリンニトリル(90mmol)をメタノールに入れ、室温でメタノールに溶かした0.1当量のナトリウムメチラートと混合する。これを室温で終夜撹拌する。1.13当量の塩化アンモニウムを加え、5時間加熱還流を行う。
エノレートD-2-2の製造のため、カリウム-tert-ブチレート12.8g(2.23当量)をTHFに入れ、35分以内に18から22℃でギ酸メチル6.6g(2.16当量)および酪酸メチル5.9g(1.0当量)の溶液と混合する。撹拌を室温で終夜行い、処方液をロータリーエバポレータ処理する。アミジニウム塩C-2-1をメタノールに10から20℃で入れる。これを63℃で5時間撹拌する。冷却と次に水による加水分解を行う。MTBE 100mLを加え、短時間の撹拌を行い、相を分離する。有機相を廃棄し、水相を酢酸6.5mLと混合する。水相をジクロロメタン67mLずつで3回抽出する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、再度MTBEに吸収させる。MTBE相を水で洗浄し、1.2当量のNaOH水溶液と混合する。水相を分離し、酢酸でpH7に調節し、MTBEで抽出する。MTBE相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ処理する。n-ヘプタンからの結晶化を行う。
収量:18.5%(HPLC純度:100Fl-%)
1H-NMR(CDCl3):1brs11.05；d8.64；d8.38；m7.83-7.95；m7.41-7.50；q2.59；tr1.25[ppm]。
(2)前駆体A-2-2の製造
Figure 2015205871
化合物B-2-2 1.9gをホスホリルクロライド19mLに加える。製剤を1時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンに吸収させる。水42mLを加え、pHをNaOHで7に調節する。相を分離し、有機相をNa2SO4で脱水する。濾過を行い、濾液をロータリーエバポレータ処理して、所望の化合物を得る。
収量:72%(HPLC純度:100Fl-%)
1H-NMR(CDCl3):d8.84；s8.70；d8.48；tr7.87；m7.39-7.45；q2.81；tr1.33[ppm]。
(3)化合物2-14の製造
Figure 2015205871
化合物2-E 1.6g(7.8mmol)およびイソプロピルアミン11.04g(187mmol)の混合物を室温で42時間撹拌する。処方液をロータリーエバポレータ処理し、1.33当量NaOH水溶液およびジクロロメタンと混合する。水相を分離し、再度ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ処理する。残留物を熱MTBEで脱水し、懸濁液を冷却して室温とする。濾過を行い、残留物を少量のMTBEで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて50℃で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:0.92g(49%)。
製造例H2-7:化合物2-15の製造
Figure 2015205871
クエン酸0.865g(4,5mmol)および化合物2-1 1.11g(4,09mmol)をiPrOH 20mLと混合し、加熱還流する。冷却を行って30℃とし、沈殿結晶を取る。フィルターケーキを少量のイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて50℃で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:1.74g(97%)。
製造例H2-8:化合物2-16の製造
Figure 2015205871
フマル酸0.520g(4.5mmol)および化合物2-1 1.11g(4,09mmol)をiPrOH 20mLと混合し、加熱還流する。十分な水を加えて、透明溶液を得る。冷却を行って室温とし、沈殿結晶を取る。フィルターケーキを少量のiPrOHおよびMTBEで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて50℃で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:0.88g(60%)。
製造例H2-9:化合物2-17の製造
Figure 2015205871
リンゴ酸0.600g(4.5mmol)および化合物2-1 1.1g(4.1mmol)をiPrOH 20mLと混合し、加熱還流する。十分な水を加えて、透明溶液を得る。冷却を行って室温とし、沈殿結晶を取る。フィルターケーキを少量のiPrOHおよびMTBEで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて50℃で乾燥させる。
最終重量:0.77g(50%)。
製造例H2-10:化合物2-18の製造
Figure 2015205871
酒石酸0.675g(4.5mmol)および化合物2-1 1.11g(4.1mmol)をiPrOH 20mLと混合し、加熱還流する。十分な水を加えて、透明溶液を得る。冷却を行って室温とし、沈殿結晶を取る。フィルターケーキを少量のiPrOHおよびMTBEで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて50℃で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:1.32g(85%)。
製造例H2-11:化合物2-19の製造
Figure 2015205871
コハク酸0.675g(5.7mmol)および化合物2-1 1.41g(5.2mmol)をiPrOH 26mLと混合し、加熱還流する。冷却を行って室温とし、溶液をロータリーエバポレータ処理する。ロータリーエバポレータ処理した油状物をEtOAc 5mLとともに撹拌し、生成した結晶を取る。フィルターケーキを少量のEtOAcで洗浄し、真空乾燥キャビネットにて50℃で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:0.77g(41%)。
製造例H2-12:化合物2-21の製造
Figure 2015205871
パルミチン酸1.1g(4.3mmol)および化合物2-1 1.0g(4.1mmol)をヘプタン5mLと混合し、加熱して50℃とする。冷却して0℃とし、濾過を行う。結晶を取り、真空乾燥キャビネットで乾燥して、所望の化合物を得る。
収量:1.29g(63%)。
c)構造型3による化合物の製造例
式IIIの構造型2の代表的化合物の製造を下記のセクションで説明する。一般式C-IIIおよびB-IIIのこれに必要な各種原料物質は同様に公知であるか、公知の方法に従って得ることができる。
Figure 2015205871
その反応は例えば、酸捕捉剤の存在下に非極性有機溶媒中で行う。
製造例H3-1:(E)-N-シクロヘキシル-N-ピリジン-2-イル-3-m-トリル-アクリルアミド、化合物3-31の製造
Figure 2015205871
3-メチル桂皮酸4.87g(0.03mol)、トルエン49mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.19g(2.6mmol)を提供し、塩化チオニル4.3g(0.036mol)と混合した。撹拌を1時間行ってから、加熱して60℃とした。トルエンおよび過剰の塩化チオニルを減圧下に除去する。次に、トルエン24mLおよびエチルジイソプロピルアミン4.3g(0.033mol)を60℃で加える。シクロヘキシル-2-ピリジニルアミン(製造については、E. H. Morkved, Journal f. prakt. Chemie, 1986, 328(3), 401-406を参照する)5.8g(0.033mol)のトルエン中溶液を加え、60から65℃で2時間撹拌する。水による加水分解を行い、有機相を水、1N NaOHおよび再度水で洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、残留物をMTBEから結晶化させる。結晶化した固体を除去し、MTBEで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:74%。
製造例H3-2:(E)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N,N-ジフェニル-アクリルアミド、化合物3-6の製造
Figure 2015205871
3,4-メチレンジオキシ桂皮酸4.8g(0.025mol)、トルエン48mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.16g(2.16mmol)を提供し、加熱して60℃とし、この温度で塩化チオニル3.57g(0.030mol)と混合する。これを60から65℃で1.5時間撹拌する。次に、それを加熱して沸点とし、過剰の塩化チオニルおよびトルエンを蒸留によって除去する。60から65℃でさらに1時間後、トリエチルアミン2.78gおよびジフェニルアミン4.2g(0.025mol)のトルエン(24mL)中溶液を加える。次にこれを60から65℃で16時間撹拌する。水によって加水分解を行い、相分離後に、有機相を60℃で水によって再度洗浄する。熱濾過およびロータリーエバポレータ処理を行う。残留物をイソプロパノールから結晶化させる。結晶化した固体を0℃で取り、iPrOHで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:81%。
製造例H3-3:(E)-N,N-ジシクロヘキシル-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、化合物3-18の製造
Figure 2015205871
3-メトキシ桂皮酸5.0g(0.028mol)、トルエン50mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.23g(3.0mmol)を提供し、塩化チオニル4.01g(0.034mol)と混合する。撹拌を終夜行う。次に、加熱を行って50℃とし、過剰の塩化チオニルおよびトルエンを減圧下に留去する。常圧および60℃で、トルエンおよびジイソプロピルアミン4.0g(0.031mol)を加える。次に、ジシクロヘキシルアミン5.6g(0.031mol)のトルエン中溶液を加える。撹拌を60℃で30分間行い、次に冷却してRTとする。反応混合物を水および2-メチルテトラヒドロフランと混合し、加熱して70℃とする。相分離後、有機相をい水で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液、50℃の水でさらに2回で洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、n-ヘプタンから再結晶する。結晶化固体を0℃で取り、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:50%(HPLC:92Fl-%)。
製造例H3-4:(E)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-シクロヘキシル-N-イソプロピル-アクリルアミド、化合物3-5の製造
Figure 2015205871
トランス-3,4-(メチレンジオキシ)-桂皮酸5.77g(0.030mol)、トルエン58mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.19g(3.6mmol)を提供し、塩化チオニル4.28g(0.036mol)と混合する。これを室温で1時間撹拌する。次に、加熱を行って50から60℃とし、過剰の塩化チオニルおよびトルエンを減圧下に留去する。常圧および60から70℃で、トルエンおよびエチルジイソプロピルアミン4.27g(0.033mol)を加える。次に、シクロヘキシルイソプロピルアミン4.66g(0.033mol)のトルエン中溶液を加える。撹拌を60から70℃で2時間行い、次に水による加水分解を行う。相分離後、有機相を50から70℃で、水、2N HCl、水、1N NaOH、水で洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、iPrOH/n-ヘプタンから再結晶する。結晶化した固体を室温で取り、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:46%(純度:82%)。
製造例H3-5:(E)-N-シクロヘキシル-N-ピリジン-2-イル-3-p-トリル-アクリルアミド、化合物3-32の製造
Figure 2015205871
4-メチル桂皮酸5.50g(0.034mol)、トルエン61mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.27g(3.7mmol)を提供し、塩化チオニル4.8g(0.041mol)と混合する。撹拌を1時間行い、次に加熱して50℃とする。トルエンおよび過剰の塩化チオニルを減圧下に除去する。次に、トルエン18mLおよびエチルジイソプロピルアミン4.8g(0.037mol)を60℃で加える。シクロヘキシル-2-ピリジルアミン6.8g(0.037mol)のトルエン中溶液を加え、60℃で1時間撹拌する。水による加水分解を行い、2-メチルテトラヒドロフランを加える。有機相を分離し、水、1N NaOHおよび再度水で洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、残留物をMTBEから結晶化させる。結晶化した固体を取り、MTBEで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:62%。
製造例H3-6:(E)-N-シクロヘキシル-3,N-ジフェニル-アクリルアミド、化合物3-26の製造
Figure 2015205871
桂皮酸7.60g(0.051mol)、トルエン92mLおよびofN,N-ジメチルホルムアミド0.41g(5.6mmol)を提供し、塩化チオニル7.3g(0.062mol)と混合する。撹拌を1時間行い、次に加熱して50℃とする。トルエンおよび過剰の塩化チオニルを減圧下に除去する。次に、トルエン22mLおよびエチルジイソプロピルアミン7.3g(0.056mol)を60℃で加える。N-シクロヘキシルアニリン9.1g(0.056mol)のトルエン中溶液を加え、60℃で1時間撹拌する。50℃での水による加水分解を行い、2-メチルテトラヒドロフランを加える。有機相を分離し、水、1N塩酸、1N NaOHおよび再度水で洗浄する。有機相をロータリーエバポレータ処理し、残留物をn-ヘプタン/MTBEから結晶化する。結晶化した固体を取り、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:68%。
製造例H3-7:(E)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-シクロヘキシル-N-ピリジン-2-イル-アクリルアミド、化合物3-1の製造
Figure 2015205871
トランス-3,4-(メチレンジオキシ)-桂皮酸5.18g(0.027mol)、トルエン52mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.24g(3.3mmol)を提供し、塩化チオニル3.85g(0.032mol)と混合する。撹拌を1.5時間行い、次に加熱して50℃とする。トルエンおよび過剰の塩化チオニルを減圧下に除去する。次に、常圧および50から60℃で、トルエン18mLおよびエチルジイソプロピルアミン3.83g(0.030mol)を加える。N-シクロヘキシル-2-ピリジルアミン5.2g(0.030mol)のトルエン中溶液を加え、50から60℃で1時間撹拌する。50から60℃での水による加水分解を行う。有機相を分離し、水、1N NaOHおよび再度水で洗浄する。有機相を濾過し、ロータリーエバポレータ処理し、残留物をトルエンから結晶化させる。結晶化した固体を0℃で取り、トルエンで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を得る。
収量:76%。
製剤例
a)口腔ケア
製剤例FM-1:洗口剤
好適な洗口剤を、下記の基本製剤に従って製造することができる。
Figure 2015205871
下記の組成を有する洗口剤が製造される。
Figure 2015205871
洗口剤製造のため、上記の成分を、指定量で一緒に混和する。
製剤例FM-2:練り歯磨き
下記の基本製剤に従って、好適な練り歯磨きを製造することができる。
Figure 2015205871
製剤例FM-3:チューインガム
好適なチューインガムを、下記の基本製剤に従って製造することができる。
Figure 2015205871
無糖製剤の場合、グルコースシロップおよび粉砂糖に代えて、糖アルコールであるマンニトール、キシリトールおよびソルビトール、パラチニットおよびその他、ならびにサッカリン、シクラメート、アセサルフェーム-Kおよびアスパルテームなどの人工甘味料も用いることができる。
b)ボディケア
製剤例FK-1:ヘアトニック
Figure 2015205871
製造:相Aを混合する。相Bを加え、完全に溶解するまで撹拌する。pHを7.0に調節する。
製剤例FK-2:整髪用ジェル
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を秤量し、均質化する。相Bを溶かし、撹拌しながら相Aに入れる。pHを6.9に調節する。
製剤例FK-3:化粧用日焼け止め
下記の製剤では、少なくとも無機顔料および有機UVフィルターの組み合わせを含む化粧用日焼け止めについて説明する。
下記製剤の製造は、当業者には公知の通常の方法で行う。
Figure 2015205871
製剤例FK-4:保湿ボディークリーム
Figure 2015205871
製造:相AおよびBを別個に加熱して約80℃とする。相Bを撹拌しながら相Aに入れ、均質化する。撹拌しながら冷却して約40℃とし、相Cを加え、再度均質化する。放冷して室温とする。
製剤例FK-5:ケアシャンプー
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を混合・溶解させる。クエン酸でpHを6から7に調節する。
製剤例FK-6:シャワーゲル
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を混合・溶解する。クエン酸でpHを6から7に調節する。
製剤例FK-7:シャンプー
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を混合・溶解する。クエン酸でpHを6から7に調節する。
製剤例FK-8:足用クリーム
Figure 2015205871
製造:相AおよびBの成分を互いに別個に加熱して約80℃とする。均質化しながら、相Bを撹拌しながら相Aに入れる。撹拌しながら冷却して約40℃とし、相CおよびDを加え、再度短時間の均質化を行う。撹拌しながら冷却して室温とする。
製剤例FK-9:フェースクレンジングローション-O/W型
Figure 2015205871
製造:相Aを溶かす。相Bを撹拌しながら相Aに入れ、合わせた相AおよびBに相Cを加える。相Dを溶かし、合わせた相A、BおよびCに撹拌しながら加え、均質化する。さらに15分間撹拌する。
製剤例FK-10:ボディスプレー
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を秤取し、透明になるまで溶かす。
製剤例FK-11:スキンケアゲル
Figure 2015205871
製剤例FK-12:アフターシェーブローション
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を混合する。相Bを溶かし、相Aに加え、均質化する。
製剤例FK-13:アフターサンローション
Figure 2015205871
製造:相Aの成分を混合する。均質化しつつ、相Bを撹拌しながら相Aに入れる。相Cで中和し、再度均質化する。
製剤例FK-14:日焼け止めローション
Figure 2015205871
製造:相AおよびBの成分を互いに別個に加熱して約80℃とする。撹拌しながら相Bを相Aに加え、均質化する。相Cを加熱して約80℃とし、合わせた相AおよびBに撹拌しながら加えながら均質化する。撹拌しながら冷却して約40℃とし、相Dを加え、再度均質化する。
製剤例FK-15:貼付剤
製造例H3-7による有効成分50部を、高撹拌下に10%ラウリル硫酸ナトリウム溶液100部中に分散させ、加熱して50℃とした。得られた乳濁液に撹拌しながら、50%アクリル酸ブチル分散液 880 部を加え、得られた有効成分を含むポリマー分散液を、厚さ15μmのポリエステルフィルム(Kalle, Wiesbaden, Germany)上にドクターナイフを用いて広げ、湿度制御下に35から40℃で乾燥させた。ドクターナイフの設定に応じて、単位面積当たりの重量5mg/cm2となり、これはさらに塗布を行うことでさらに増加させることができた。有効成分含有量が5%であるこのようにして製造した粘着フィルムに、ポリエステルでのシリコン処理を施した剥離フィルム(Scotch Pak 75μm、3M)を取り付け、カットして必要な大きさとした。
各場合の量は重量部である。
c)食品
製剤例FN-1:カスタード
処方(100mL)
Figure 2015205871
製造
9/10の水を加熱して43.3℃とする。脱脂粉乳をその水に溶かす。油を加熱して60℃とし、カラギーナンおよび油溶性ビタミンを油に加える。油を生成物に混合する。加工デンプン、バニラ香料およびビタミン前混合物とは別に他の構成成分を加える。混合物を均質化する。デンプンをゆっくり加える。有効成分、ビタミンおよび香料を加える。脂肪含有量を標準化する。無菌ユニットで加熱し、缶に充填する。
d)製剤例FT-1:本発明による有効成分によるテキスタイル仕上げ
先ず、アミロース含有デンプンの水系懸濁液を調製する。すなわち、脱イオン水570gに市販の保存剤10gを加える。これに、カルボキシメチルセルロース20gを加え、次にアミロース含有量50重量%のアミロース含有デンプン400gを加え、撹拌しながら懸濁液を得る。
次に、次の二つの方法のうちの一つに従って、アミロース含有デンプンを含む水系液の調製を行う。
方法1:個々の懸濁液を、水で希釈することでデンプン含有量5または15重量%に調節する。
方法2:個々の懸濁液を最初に水で希釈して、デンプン含有量5または15重量%とし、次に30g/Lの30重量%の水系ポリウレタン分散液(非イオ起源(non-iogenic))と混合する。
次に、アミロース含有デンプンおよび本発明による有効成分によってファブリックの仕上げを行う。
単位面積当たり重量124g/m2の綿ファブリックサンプルを、ファブリック重量に関して80重量%の液取り込みとなるまでパッダーによって上記で調製した液のうちのいずれかで処理する。次に、120℃で2分間の乾燥を行う。
次に、79から80重量%の液体がファブリックサンプルに吸収されるまで1から7重量%の有効成分含有量を有する本発明による有効成分の水系乳濁液/懸濁液を加えることで、ファブリックサンプルを水系有効成分製剤で処理する。次に、このように処理したファブリックサンプルを、残留含水量が15%となるまで家庭用乾燥機で乾燥させる。
有効成分を付与してこのようにして得たファブリックについては、皮膚との接触時の冷却効果または昆虫に対する忌避効果などについて、さらに調べることができる。
特に、本発明の具体的な態様の例(セクション6)
下記の実施例S-Xは特に、本発明の具体的な態様(セクション6)に関するものである。しかしながら、それらはこれに限定されるものではなく、本発明の一般的態様を説明する上で等しく役立ち得るものである。他方、S-Xで示された例は本発明の具体的な態様(セクション6)の排他的な例ではなく、当然のことながら、上記の実施例も本発明の具体的な態様を説明するのに用いることができる。従って、下記の実施例において、本発明の具体的な態様に従って使用される化合物(表0からの化合物)は、本発明による化合物とも称される。
実施例S-1
本発明による冷却物質を用いるユーカリ-メントール型の冷却効果を有する香味剤の製造
下記のものを混合する(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
Figure 2015205871
このようにして得られた香味剤を、濃度1.2重量%で標準的なシリカ練り歯磨き基剤に入れた。その練り歯磨きについて、使用条件下で感覚的に熟練の専門家の集団が試験を行った。感覚評価は、次の通りであった。すなわち、開始が比較的早い非常に心地良い濃厚で豊富なミント的なさわやかさ、強く顕著で相対的に非常に長く続く冷却性の新鮮な印象があり、その冷感が口腔内全体で急速に知覚できるものであった。さらに、香りは、本発明による化合物が含まれない場合と比べて、よりソフトで、より中性的で、鋭さが少ないものと評価された。本発明による化合物ではなく、一般に標準的な冷却物質でのように同じ量の3-メンタンカルボン酸-N-エチルアミド(「WS-3」)を用いた場合を用いた場合、冷却性の新鮮な印象は、相対的に弱く、豊富感が低く、長く続かないものと知覚された。
実施例S-2
本発明による冷却物質を用いるスペアミント型の冷却効果を有する香味剤の製造
下記のものを混合する(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
濃度1.2%での香味剤を、重炭酸ナトリウムを65%の量で含む練り歯磨き基剤に入れた。その練り歯磨きを使用条件下で試験し、感覚的に熟練の専門家の集団によって評価した。各場合で、豊富で長期持続するフレッシュな味との組み合わせで心地良い強いスペアミントの香りが認められた。
実施例S-3
本発明による冷却物質を用いる冷却効果およびスパイシーな芳香味の印象を有する香味剤の製造
下記のものを混合した(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
このようにして得られた香味剤を各場合で、濃度1.2重量%で標準的なシリカ練り歯磨き基剤に入れた。その練り歯磨きについて、使用条件下で感覚的に熟練の専門家の集団が試験を行った。感覚評価は、各場合で、心地良いミント的な芳香のあるスパイシーなフレッシュ感があり、非常に強く顕著で非常に長く続く冷却性の新鮮な印象であった。
実施例S-4
本発明による冷却物質を用いる冷却効果および冬緑油香味を有する香味剤の製造
下記のものを混合した(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
このようにして得られた香味剤を、濃度1.2重量%で標準的なシリカ練り歯磨き基剤に入れた。その練り歯磨きについて、使用条件下で感覚的に熟練の専門家の集団が試験を行った。感覚評価は、各場合で、顕著な冬緑油香味が認められ、非常に強く顕著で非常に長く続く冷却性の新鮮な印象であった。
実施例S-5
本発明による冷却物質を用いる冷却効果およびペパーミント香味を有する香味剤の製造
下記のものを混合した(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
このようにして得られた香味剤を、濃度1.5重量%で無糖の標準的なガム基礎剤に入れた。そのチューインガムについて、感覚的品質についての熟練の専門家の集団が試験を行った。本発明による物質を加えることで、香味剤には顕著なフレッシュ感が得られ、それによってペパーミント香味が強まり、ガム咀嚼後にも長時間にわたって明瞭に知覚される長時間続くフレッシュ感が確保されることが示されている。
実施例S-6
本発明による冷却物質を用いる冷却効果およびスペアミント香味を有する香味剤の製造
下記のものを混合した(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
このようにして得られた香味剤を各場合で、濃度1.5重量%で無糖の標準的なガム基礎剤に入れた。そのチューインガムについて、感覚的品質についての熟練の専門家の集団が試験を行った。本発明による物質を加えることで、香味剤には顕著なフレッシュ感が得られ、それは代表的なスペアミント香味と非常に良好に調和し、ガム咀嚼後にも長時間にわたって明瞭に維持される顕著な長時間続くフレッシュ感が確保されることが示されている。
実施例S-7
本発明による冷却物質を用いる冷却効果および芳香-スパイシーなシナモン味を有する香味剤の製造
下記のものを混合する(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
このようにして得られた香味剤を各場合で、濃度1.5重量%で無糖の標準的なガム基礎剤に入れた。そのチューインガムについて各場合で、感覚的品質についての熟練の専門家の集団が試験を行った。本発明による物質を加えることで、香味剤には顕著なフレッシュ感が得られ、それはスパイシー芳香香味剤と非常に良好に調和し、ガム咀嚼後にも長時間にわたって明瞭に維持される知覚可能で長時間続くフレッシュ感の口腔全体での急速な開始が確保されることが示されている。全体的に、本発明による冷却物質の添加により、香味剤は、より調和の取れた、シャープな効果が大幅に低減されたものとなる。
実施例S-8
本発明による冷却物質を用いる冷却効果を有する洗口剤香味剤の製造
下記のものを混合した(特定値は全て、別段の断りがない限り、重量%である)。
Figure 2015205871
香味剤を各場合で、濃度0.15重量%で即時使用洗口剤に、または濃度3重量%で洗口剤濃縮液に入れた。訓練を受けた専門家集団による感覚評価により、香味剤によって長時間続くフレッシュ効果が急速に生じ、それが洗口剤を使用してからほぼ1時間という期間にわたってなおも維持され続けたことが明らかになった。
実施例S-1からS-8で言及された香味剤組成物は、全範囲の各種最終製品での使用に好適であり、その使用は練り歯磨きのみに限定されるものではない。下記に挙げる全ての実施例において、有利な急速開始と同時の長時間続くフレッシュ感を知覚することができ、そのフレッシュさの因子はシャープで苦い感覚によって損なわれないものであった。
さらに別の最終製品における上記の香味剤組成物についてのさらなる使用例を下記に挙げる。
実施例S-9
練り歯磨き(「シリカ・オパーク(Silica opaque)」)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-10
練り歯磨き(炭酸カルシウム基剤)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-11
ホワイトニング練り歯磨き
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-12
スズ塩および亜鉛塩を含む練り歯磨き
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-13
リン酸系練り歯磨き
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-14
練り歯磨き(透明ゲル製剤)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-15
冬緑油型香味剤を含む洗口剤濃縮液
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-16
洗口剤(「即時使用」、無アルコール)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-17
洗口剤(「即時使用」、アルコール)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-18
2-in-1製品としての歯クリームおよび洗口剤
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-19
標準的なチューインガム
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-20
無糖チューインガム
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-21
チューインガム(加糖および無糖)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-22
無糖チューインガム
ガム基礎剤K1は、2.0%ブチルゴム(イソブテン-イソプレン共重合体、MW=400000、6.0%ポリイソブテン(MW=43.800)、43.5%ポリ酢酸ビニル(MW=12000)、31.5%ポリ酢酸ビニル(MW=47000)、6.75%トリアセチンおよび10.25%炭酸カルシウムからなるものとした。ガム基礎剤K1およびチューインガムの製造は、US5,601,858と同様にして行うことができる。
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-23
無糖チューインガム
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
ガム基礎剤K2は、28.5%テルペン樹脂、33.9%ポリ酢酸ビニル(MW=14000)、16.25%加水分解し植物油、5.5%モノ-およびジグリセリド、0.5%ポリイソブテン(MW75000)、2.0%ブチルゴム(イソブテン-イソプレン共重合体)、4.6%非晶質二酸化ケイ素(水含有量約2.5%)、0.05%酸化防止剤tert-ブチルヒドロキシトルオール(BHT)、0.2%レシチンおよび8.5%炭酸カルシウムからなるものとした。ガム基礎剤K1およびチューインガムの製造は、US6,986,907と同様にして行うことができる。
Figure 2015205871
処方(1)および(2)のチューインガムを細片として製造し、処方(3)のものをクッション形の塊(compactates)として製造し、キシリトールでコーティングした。
実施例S-24
本発明による冷却物質を用いるアイスキャンディー型の冷却効果を有する香味剤の製造
下記のものを混合した(別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である)。
Figure 2015205871
香味剤を、0.15から0.2重量%の濃度で各種キャンディ基礎剤に入れた。熟練の専門家集団による感覚評価で、その香味剤によって、非常に長く続くフレッシュな効果が強く急速に始まり、それはなお、キャンディー摂取から後30分を超えても十分な期間にわたって維持され続けることが明らかになった。
実施例S-25
ハードボイルドキャンディ、無糖
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-26
ハードボイルドキャンディ
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-27
インスタント飲料粉末
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
このインスタント飲料粉末45gを各場合で、撹拌しながら1000mLに溶かした。得られた飲料は、柑橘類、シナモンおよびミントの清涼でひんやりした味を有する。
実施例S-28
粘性液体が中心に充填されたのど飴(中心充填ハードキャンディ)
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
US6,432,441(そこでの実施例1)およびUS5,458,894またはUS5,002,791に記載の方法に従って、ハードキャンディを粘性液体を充填して製造した。二つの混合物AおよびBを別個に加工して、殻(混合物A)および中心(混合物B)用の基剤として形成した。それらを摂取した人において、共押出によって得られたのど飴が、咳、咽頭痛および嗄声に作用した。
実施例S-29
直接摂取のためのゼラチンカプセル
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
直接摂取用ゼラチンカプセルをWO2004/050069に従って製造し、それは直径が5mmであり、中心充填材料と殻の重量比は90:10であった。カプセルは口の中で10秒以内に開き、50秒未満以内で完全に溶解した。
実施例S-30
本発明による冷却物質を用いる冷感ラズベリー香味を有する咀嚼キャンディの製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
製造説明書
a)70℃で2時間にわたりゼラチンを水(ゼラチンの量の1.8倍)を膨潤させる。
b)砂糖、シロップ、水、脂肪およびレシチンを加熱して123℃とする。
c)ゼラチン溶液をその混合物にゆっくり加える。
d)ラズベリー香味剤および本発明による冷却物質および適宜の着色剤中で撹拌する。
e)得られた基礎剤の温度を冷却台上で約70℃とし、次にフォンダンを加え、延伸機上で約3分間空気にさらす。
f)次に、ハードキャンディ基礎剤をカットし、包装する。
咀嚼キャンディを摂取すると、フレッシュな冷感ラズベリー香味が咀嚼中に知覚される。
実施例S-31
冷却効果を有する飲料混合物の製造のための押出物の製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
製造説明(WO03/092412も参照)
全ての構成成分を混合し、1点注入によって2軸押出機中に導入した。押出温度を100から120℃とし、比エネルギーインプットは0.2kWh/kgとした。1mmの穴が設けられた押出機のノズルプレートから出たより糸を、回転カッターによってノズルから出た直後にカットして、直径約1mmの粒子を形成した。
実施例S-32
冷却効果を有する飲料混合物の製造用の流動床顆粒の製造
EP163836に記載の型の造粒機(次の特徴を有する;ディストリビュータープレート直径:225mm、スプレーノズル:2成分；篩い分け放出:ジグザグシフター；フィルター:内部バグフィルター)で、44重量%の水、8重量%のレモン香味剤、3重量%のユーカリ-メントール型香味剤(実施例S-1aからS1hを参照)、13重量%のアラビアガムおよび32重量%の加水分解デンプン(マルトデキストリンDE15-19)および少量の緑色着色剤を含む溶液を造粒する。その溶液を、流動床造粒機において温度32℃で噴霧する。床含有物を流動化させるために、窒素を140kg/hの速度で吹き込む。流動化ガスの入口温度は140℃である。排出ガスの温度は76℃である。篩分けのため、気体窒素を同様に、50℃の温度で速度15kg/hにて導入する。流動床の含有量は約500gである。造粒生産量は約2.5kg/時である。平均粒径360μmの自由流動顆粒が得られる。その顆粒は球形であり、平滑表面を有する。フィルター圧損が一定であり、同様に床含有量が不変であることから、造粒工程に関して定常状態条件を想定することができる。
実施例S-33
冷却効果を有する茶飲料を製造するためのルイボス茶もしくは紅茶および実施例S-31からの押出物または実施例S-32からの顆粒を用いるティーバッグの製造
レッドブッシュ茶(ルイボス茶)800gを実施例S-31の押出物33ｇと1回および使用例32からの顆粒30gと1回混合し、分割し、ティーバッグに充填した。
紅茶(ファンニングス(Fannings)葉等級)800gを実施例S-31の押出物33ｇと1回および実施例32からの顆粒30gと1回混合し、分割し、ティーバッグに充填した。
実施例S-34
本発明による冷却物質を用いる長期持続冷却効果を有する加糖または低糖アイスクリームの製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
スキムミルクおよびグルコースシロップを加熱して55°とし、砂糖、脱脂粉乳および乳化剤を加えた。植物性脂肪を予熱し、基剤全体を加熱して58℃とした。香味剤添加後、循環式高圧ホモジナイザーを用いて均質化を行った(180/50バール)。得られた基剤の温度を調節して78℃とし、冷却して2から4℃とし、熟成するまでこの温度で10時間インキュベートした。熟成した基剤を充填し、-18℃で冷凍保存した。
実施例S-35
本発明による冷却物質を用いる長時間持続性の冷感を提供する各種香味の加糖および無糖ソフトドリンクの製造
Figure 2015205871
Figure 2015205871
物質を用意し、100%まで補給し、溶解させた。生成物を必要に応じて瓶に充填し、炭酸ガスを入れる。
実施例S-36
本発明による冷却物質を用いる長期持続性のフレッシュ冷味を有するフルーツガムの製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
実施例S-37
本発明による冷却物質を用いるコーラ香味および長時間持続性冷却効果を有する全糖および低糖の炭酸ソフトドリンクの製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
Figure 2015205871
固体構成成分または成分を個々に水と混合し、合わせ、水で100gとする。得られた濃縮液を室温で終夜熟成させる。最後に、濃縮液1部を炭酸水5部と混合し、瓶に充填し、密封する。
実施例S-38
本発明による冷却物質を用いる長期持続性冷味を有するチョコレートの製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
1=ブラックチョコレート
2=低カロリーブラックチョコレート
3=低カロリーブラックチョコレート
4=低カロリーブラックチョコレート
5=低カロリーミルクチョコレート
Figure 2015205871
実施例S-39
本発明による冷却物質を用いる長期間持続するフレッシュな冷味を有するビール混合飲料の製造
別段の断りがない限り、特定値はいずれも重量%である。
下記のものを混合した。
Figure 2015205871
上記使用例で認められた効果は、必要に応じて当業者には困難ではない変更を加えて、関係する製品群中の全ての製品、例えば特には練り歯磨き、チューインガム、洗口剤、のど飴、ゼラチンカプセル、ハードキャンディおよびティーバッグ中の茶に当てはめることができる。それを行う上で、本発明に基づく当業者が、あまり労力を費やさなくとも、本発明による化合物およびそれらの混合物(若干の変更を加えることもできる)を互いに互換的に用いることを認識することは困難なことではない。これは、これら使用例の製品で用いられる本発明による化合物が、本発明による他の化合物およびこれらの混合物に代わるものであると理解されるべきであることを意味する。当業者にとっては、使用される本発明による化合物または混合物の濃度を変えることが可能であることは容易に理解できる。さらに、関係する使用例中の製品固有の別の構成成分を同様に、製品に代表的な別の構成成分に交換したり、それを補給することが可能であることは、当業者であれば容易に理解するものである。多くのそうような製品固有構成成分については、上記の説明に開示してある。
下記の例は、使用して皮膚上で心地良い冷感および皮膚の沈静を達成することができる化粧品製剤中での本発明に従って使用される冷却物質の可能な使用について説明するものである。
実施例S-40からS-46
S-40=エアロゾル脱臭スプレー
S-41=スポーツシャワーゲル
S-42=アフターシェーブバルム
S-43=オードトワレ
S-44=足スプレー
S-45=スティック・デオドラント
S-46=APP脱臭剤回転塗布式乳濁液
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
実施例S-47からS-52
S-47=デイクリームO/W、約SPF15
S-48=サンローション約SPF25
S-49=アフターサンスプレー
S-50=アフターシェーブ
S-51=クリームW/O
S-52=ヘアコンディショナー
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
試験例1:TRPM8モジュレーターに関するアッセイでの本発明による有効成分の検討
各種の本発明による有効成分について、参考例3によるアッセイで調べた。
本発明によるモジュレーターについてのこのプロセス時に認められたEC50値を、下記の表A、BおよびCにまとめてある。
表A
Figure 2015205871
Figure 2015205871
表B
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
表C
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
Figure 2015205871
HPLC法1
方法:CBMPPA-A
カラム:Luna C8(2)、150×3.0mm(Phenomenex)
保護カラム:C18 ODS
温度:40℃
流量:1.00ml/分
注入量:1.0μL
検出:UV264nm
停止時間:4.0分
運転後時間:0.0分
最大圧:300バール
溶離液A:10mM KH2PO4、pH2.5
溶離液B:アセトニトリル
勾配:時間[分] A[%] B[%] 流量[mL/分]
0.0 75.0 25.0 1.00
4.0 75.0 25.0 1.00
マトリクス:0.22μmで濾過したサンプル
較正:標準10mmol/LのDMSO溶液使用。
HPLC法2
方法:TRPM8-A
カラム:Luna C8(2)、150×3.0mm(Phenomenex)
保護カラム:C18 ODS
温度:40℃
流量:1.00ml/分
注入量:1.0μL
検出:UV210nm
停止時間:17.0分
運転後時間:3.0分
最大圧:300バール
溶離液A:10mM KH2PO4、pH2.5
溶離液B:アセトニトリル
勾配:時間[分] A[%] B[%] 流量[mL/分]
0.0 95.0 5.0 1.00
17.0 40.0 60.0 1.00
マトリクス:0.22μmで濾過したサンプル
本明細書で引用の文献中の開示内容に対して、本明細書で明瞭に参照が行われる。
試験例2
本発明に従って使用される化合物の冷却強度の経時的挙動の評価
方法:本発明に従って使用される冷却物質を、表Z(下記参照)に従って練り歯磨きに組み込んだ。
得られた練り歯磨きの感覚的特徴を、熟練した6名の集団によって評価した。このために、最初に30秒間にわたって本発明による化合物を含む練り歯磨きで歯を磨き、次に練り歯磨きの泡を吐き出し、口を水で洗った。試験対象者が0(冷感なし)から9(極度に強い冷感)のスケールで冷感強度を評価した。冷感の評価は、30秒後、1分後、5分後、10分後、20分後、30分後、45分後および60分後に行った。
構造分類1、2および3からの調べた本発明による化合物は、化合物2,3,4,5,6,10b,11,12-オクタヒドロ-スピロ[4b-アザクリセン-12,2′-[1,3]ジチオラン-]-1-オン((LN1))；イソプロピル-(5-メトキシ-2-ピリジン-2-イル-ピリミジン-4-イル)-アミン((LN9))および3,4-メチレンジオキシ桂皮酸-N,N-ジフェニルアミド((LN24))であった。
比較のため、従来の冷却物質としてメンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミド(「WS3」、US4150052も参照)を含む同じ組成を有する練り歯磨きを調べた。
結果を図3に示してあるが、それから、本発明による冷却物質が、冷感の急速に認識される強さおよび知覚期間の両方に関して、使用される従来のものと比較して明らかに優れていることがわかる(ここで、図1は、芳香練り歯磨きを練り歯磨き全体に対して100ppmの用量について用いた場合に、各冷却物質に関して知覚される冷感強度を示している)。従って、本発明による冷却物質は、歯磨きから1時間後であってもなお、非常に明瞭に認識できる冷感を与えるが、従来の比較化合物の用いた場合、その時間を経た後には、それはすでに完全に消失していた。
表Z
Figure 2015205871
特定値はいずれも重量%である。
(図1a)mRNA配列(配列番号1)および(図1b)それから誘導される配列データバンクエントリーNM_024080によるhTRPM8受容体のアミノ酸配列(配列番号2)を示す図である。 (図1a)mRNA配列(配列番号1)および(図1b)それから誘導される配列データバンクエントリーNM_024080によるhTRPM8受容体のアミノ酸配列(配列番号2)を示す図である。 HEK293細胞のトランスフェクションに使用されていたhTRPM8によるプラスミドplnd_M8のベクターマップを示す図である。 本発明による化合物またはメンタン-3-カルボン酸-N-エチルアミドを含む練 り歯磨きを使用した際の冷感強度の経時的挙動を示す図である。

Claims (20)

  1. 冷メントール受容体TRPM8のイン・ビトロまたはイン・ビボでの調節方法であって、前記受容体を、下記の構造型構造型1から3を有する化合物から選択される少なくとも一つのモジュレーターと接触させる方法。
    a)構造型1
    Figure 2015205871
     [式中、
    R11、R12およびR13は互いに独立に、
    H；
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；および
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキルオキシ基；から選択され、または
    R11およびR12が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基およびオキソ基(=O)から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い4、5、6または7員のモノもしくは多不飽和の炭素環もしくは複素環を形成しており、その環ヘテロ原子は同一であるか異なっており、O、NおよびSから選択され；
    XおよびZは互いに独立に、-O-、-S-、-NH-、-S(=O)-もしくは-S(=O)2-基から選択され；
    Yは、
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C8-アルキレン基から選択され；または
    X-Y-Zがそれらが結合している炭素原子とともにケト基を形成している。]
    およびこれら化合物の塩、特には無機もしくは特には有機の1価もしくは特には多価カルボン酸との酸付加塩；
    適宜に純粋な立体異性体型または立体異性体の混合物としてのもの;
    b)構造型2
    Figure 2015205871
     [式中、
    R21およびR22は互いに独立に、
    H；
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基；
    NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式のアリール-、アリールアルキル-およびヘテロアリール基；ここで前記ヘテロアリール基は、同一であるか異なっており、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を有している；から選択され、
    R23は、
    H；
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
    NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良いC3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基は、C1-C4-アルキレン基を介してZに結合していても良く、適宜に1、2もしくは3個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。)；
    NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は、O、NおよびSから選択される同一であるか異なっている1、2、3または4個の環ヘテロ原子を有する。)から選択され；
    Xは、O、Sまたはメチレンから選択され；
    Yは、NまたはCHから選択され；
    Zは、O、SまたはNR24から選択される、
    R24はH；またはNH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基を表し；または
    R24およびR23が、それらが結合しているZ基とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、O、NおよびSから選択される同一であるか異なっている1、2もしくは3個の別の環ヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員の飽和またはモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成している。]
    およびこれら化合物の塩、特には無機もしくは特には有機の1価もしくは特には多価カルボン酸との酸付加塩；
    ならびに、適宜に純粋な立体異性体型または立体異性体の混合物としてのもの;
    c)構造型3
    Figure 2015205871
     [式中、
    R31、R32、R33、R34およびR35は同一であるか異なっており、
    H；
    ハロゲン；
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたはC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基；
    NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式のアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は、O、NおよびSから選択される同一であるか異なっている1、2、3または4個の環ヘテロ原子を有している。)；から選択され、または
    2個の隣接する基R31、R32、R33、R34およびR35が、それらが結合している炭素原子とともに、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基から選択される1、2、3、4または5個の同一もしくは異なる置換基を有していても良く、O、NおよびSから選択される同一であるか異なっている1、2または3個の環ヘテロ原子を有する4、5、6もしくは7員のモノ不飽和もしくは多価不飽和の複素環を形成しており；
    R36およびR37は同一であるか異なっており、
    NH2、OH、SH、ハロゲンまたは直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基；
    NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基および直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良い単環式もしくは多環式のアリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールオキシ基(前記ヘテロアリール基は、O、NおよびSから選択される同一であるか異なっている1、2、3または4環ヘテロ原子を有している。)；
    NH2、OH、SH、ハロゲン、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル基または直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルコキシ基から選択される1、2、3または4個の同一もしくは異なる置換基を有していても良いC3-C7-シクロアルキル基(前記シクロアルキル基は、C1-C4-アルキレン基を介して結合していても良く、1、2または3個の環炭素原子がO、NおよびSから選択される同一であるか異なるヘテロ原子によって置き換わっていても良い。)；から選択され
    Xは、
    -C1-C4-アルキレン基；-C2-C4-アルケニレン基および-Z-C1-C4-または-C1-C4-Z-アルキレン基または-Z-C2-C4-または-C2-C4-Z-アルケニレン基から選択され、ZはO、SもしくはNH；または化学単結合を表す。]
    およびこれら化合物の塩、特には無機もしくは特には有機の1価もしくは特には多価カルボン酸との酸付加塩；
    適宜に純粋な立体異性体型または立体異性体の混合物としてのもの。
  2. 組換え的にヒトTRPM8受容体を発現する細胞を用いる細胞活性試験において、Ca2+イオンについてのこれら細胞の透過性を調節する少なくとも一つの化合物と前記受容体を接触させる、請求項1に記載の方法。
  3. 前記調節性化合物が細胞Ca2+イオン透過性に対して作動効果または拮抗効果を有する、請求項1に記載の方法。
  4. 前記調節性化合物がTRPM8受容体作動薬である、請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の方法。
  5. ヒトおよび/または動物において冷感を誘発するための、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による化合物の使用。
  6. 医薬の活性構成成分としての、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による化合物の使用。
  7. 前立腺癌の治療、膀胱衰弱の治療または疼痛治療法での請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による化合物の使用。
  8. 包装での冷感を誘発するための、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による化合物の使用。
  9. テキスタイルを通じて冷感を誘発するための、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による化合物の使用。
  10. 少なくとも1、2、3もしくはそれ以上の請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による化合物および下記のものからなる群Aから選択される化合物を含む薬剤を、薬剤の総重量に関して濃度0.1ppmから10重量%で使用して、皮膚または粘膜での冷却効果を得て、それが群Aから選択される化合物または複数化合物のみを同じ濃度のメンタンカルボン酸-N-エチルアミドと交換した同じ組成の薬剤と比較して、非治療目的において少なくとも10分間延長する、請求項5に記載の使用。
    Figure 2015205871
    Figure 2015205871
    Figure 2015205871
    Figure 2015205871
  11. TRPM8受容体のメディエータとして用いる、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による物質。
  12. 少なくとも一つの請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物を含む、薬剤。
  13. a)抗腫瘍組成物、膀胱疾患の治療用の組成物、鎮痛剤などの医薬組成物；
    b)アイスクリーム、ムース、クリーム、飲料、菓子などの食品；
    c)練り歯磨き、洗口剤、チューインガムなどの口腔ケア組成物；
    d)日焼け止めクリーム、日焼けクリーム、ローション、シャンプー、貼付剤などのボディケア組成物；
    e)泡剤およびゲル
    から選択される、請求項12に記載の薬剤。
  14. 請求項1から4のうちのいずれか1項の定義によるものであり、(i)下記のものからなる群Bから選択される化合物:
    Figure 2015205871
    Figure 2015205871
    Figure 2015205871
    Figure 2015205871
    および/または(ii)下記のものからなる群Cから選択される化合物:
    Figure 2015205871
     のうちの1個、2個、3個またはそれ以上を含む、芳香剤混合物および栄養、口腔衛生または楽しみのための医薬製剤または化粧品製剤からなる群から選択される請求項12または13に記載の薬剤であって、
    前記群Cからの化合物または複数化合物が製剤の総重量に関して0.05ppmから<0.1ppmまたは0.1ppmから10重量%の濃度で含まれており、条件として、(ii)の場合に、当該製剤が、各場合で1リットル当たり、
    エタノール95%:177mL
    ソルビトール70%:250g
    エタノール中1%溶液としての式2、5、9または23の化合物:50mL
    ペパーミント油:0.30g
    サリチル酸メチル:0.64g
    オイカリプトール:0.922g
    チモール:0.639g
    安息香酸:1.50g
    プルロニク(登録商標)F127
    ノニオン系界面活性剤:5.00g
    サッカリンナトリウム:0.60g
    クエン酸ナトリウム:0.30g
    クエン酸:0.10g
    水十分量:1リットル
    の組成を有する洗口剤ではない薬剤。
  15. (1)生理的冷却効果を有する1以上の別の物質(その別の物質または1個、数個もしくは全ての別の物質は(i)味覚効果を生じさせるか、(ii)味覚効果を生じさせない)
    および/または
    (2)1以上の生理的冷却効果を持たない香味剤
    および/または
    (3)1以上の生理的冷却効果を持たずに三叉神経効果もしくは口内洗浄効果を有する物質
    および/または
    (4)(iii)1個または(iv)数個の化合物であって、(iv)の場合に、これらは互いに独立にもしくは一緒に、味覚調節効果および/または三叉神経および/または口内洗浄刺激も生じる化合物
    を含む、請求項14に記載の薬剤。
  16. a)テキスタイル製品;
    b)包装材料；
    c)タバコ製品；
    d)治療薬；
    e)衛生製品;または
    f)おしぼり
    から選択される、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による少なくとも一つの化合物を含む製品。
  17. 構造型1、2または3による化合物から選択される、請求項1から4のうちのいずれか1項での定義による物質。
  18. 化合物の純粋な立体異性体型、立体異性体の混合物および塩であっても良い、式1-1から1-9、2-1から2-22および3-1から3-49の表A、BおよびCに挙げられた化合物および式LN7,8および20から22の表Nに挙げられた化合物から選択される、請求項17に記載の物質。
  19. 皮膚および/または粘膜に、生理的冷却効果を得るのに十分な量の請求項2から9のうちのいずれか1項に記載の薬剤を適用する段階を含む非治療性の方法であって、
    前記群Aから選択される化合物または複数化合物が同一濃度のメンタンカルボン酸-N-エチルアミドに代わっているだけである同一組成の薬剤の場合と比較して少なくとも10分間延長する、皮膚または粘膜上で冷却効果を得るための、請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の方法。
  20. 咳および風邪、刺激、咽頭炎または嗄声の症状を予防し、それと戦い、またはそれを改善するための、請求項14または15のうちのいずれか1項に記載の薬剤。
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