CN102844386B - 生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用的TRPM8调节剂。

Description

生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途
冷薄荷醇受体(
Figure BDA00001907587000011
-Menthol-Rezeptors)TRPM8的低分子调节剂
本发明涉及冷薄荷醇受体TRPM8的新的调节剂，使用这些调节剂调节TRPM8受体的方法；这些调节剂引起清凉感觉的用途；以及通过使用这些调节剂制备的物品和物质。
本发明的特定方面涉及包含至少一种所选的用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用的这类调节剂的物质，其中，与已知的清凉活性成分薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺(WS3)相比，清凉作用的持续时间更长。
本发明的特定方面还涉及包含这类所选的TRPM8受体调节剂的物质，其中物质用于特定目的。除此之外，本发明的特定方面还涉及其中使用了后一种物质的用于实现对皮肤或粘膜的生理学清凉作用的方法。
发明背景
冷薄荷醇受体TRPM8(还称为冷膜受体(CMR)1)属于“瞬时受体电位离子通道”家族，它在一组特定的神经元中被特异性表达，并且在细胞膜中形成选择性地允许Ca2+离子通过的孔道(在每种情况下，4个单元组合形成四聚体)。该蛋白质具有6个跨膜结构域以及细胞质C和N末端。低温(优选10-25℃)刺激该受体，引起信号转导，该信号转导被神经系统解释为清凉感觉。该受体首次在2002年在多份出版物中被描述为冷受体(Peier A M等人,ATRP channel that senses cold stimuli and menthol.Cell.2002年3月8日;108(5):705-15;McKemy D D等人,Identification of a cold receptor reveals a generalrole for TRP channels in thermosensation.Nature.2002年3月7日;416(6876):52-8;Zuker C S.Neurobiology:a cool ion channel.Nature.2002年3月7日;416(6876):27-8)。
清凉化合物如薄荷醇长久以来已经在调味和芳香工业中发挥了重要作用以便伴有清新和清洁。对于化合物薄荷醇而言，已经表明它充当了受体TRPM8的天然调节剂(McKemy D.D.,Molecular Pain 1,2005,16;McKemy D.D.,Nature 416,2002,52-58;PeierA.M.,Cell 108,2002,705-715;Dhaka A.,Annu.Rev.Neurosci.29,2006,135-161)。通过应用薄荷醇，TRPM8被激活，从而引起Ca2+流入冷敏神经元。由此产生的电信号最终被感知为清凉感觉。薄荷醇浓度升高可引起刺激和麻醉作用。而且，多份出版物已经描述了具有类似作用的薄荷醇衍生物(英国专利1971#1315761;Watson H.R.,J.Soc.Cosmet.Chem.29,1978,185-200;Furrer S.M.,Chem.Percept.1,2008,119-126)。还存在结构上与薄荷醇不相关的个体化合物，它们可引起显著的TRPM8调节，例如Icilin(Wei E.T.,J.Pharm.Pharmacol.35,1983,110-112;WO 2004/026840)、WS-23或在专利申请WO 2007/019719中所列的化合物。
调节TRPM8受体和/或其昆虫类似物的物质的其它作用是对昆虫的驱除作用(WO2002/015692;WO 2004/000023、US 2004/0028714)，还有在抗肿瘤治疗中的活性(例如对前列腺肿瘤的影响)、在治疗炎性疼痛/痛觉过敏中的活性以及作为TRPM8拮抗剂在治疗膀胱综合征或膀胱过度活动中的作用(Beck B.Cell Calcium，41,2007,285-294;LevineJ.D.Biochim.Biophys.Acta，Mol.Basis Dis.1772,2007,989-1003;Mukerji G.,BMCUrology 6,2006,6;US 2003/0207904;US 2005/6893626,Dissertation BehrendtH.J.2004,Bochum;Lashinger E.S.R.Am.J.Physiol.Renal Physiol.Am JPhysiol Renal Physiol.2008年6月18日[先于印刷品发表的电子出版物];PMID:18562636)。
但是，迄今发现的许多TRPM8调节剂在作用强度、作用持续时间、皮肤/粘膜刺激、气味、味觉、溶解性和/或挥发性方面具有缺陷。
在先前的由申请人于2009年8月26日提交的国际专利申请PCT/EP2009/061019中提出了用于调节TRPM8受体的个体化合物。这些化合物详细地是以下具体公开的化合物：
Figure BDA00001907587000031
其中化合物可以以化学纯或富含的形式、作为单独的立体异构体或者以立体异构体混合物的形式存在。
这些化合物是已知的，即：
化合物1，CAS号为:99602-94-5(3R-顺式形式)
化合物2，CAS号为:165753-08-2
化合物3，CAS号为:338771-57-6
化合物4，CAS号为:878942-21-3
化合物5，CAS号为:748783-13-3(无立体化学)
本申请中明确地排除PCT/EP2009/061019的化合物1至5的这种具体公开的用途。
PCT/EP2009/061019还含有如下的一般公开内容：其中所述的化合物可以以不带电的形式或者以其盐的形式如作为酸加成盐而存在。但是，没有具体公开这类盐。
PCT/EP2009/061019还含有如下的一般公开内容：在其中所述的化合物中，官能团可以任选地被等效化学基团代替；因而氧原子(例如醚基团)可以被相应的硫基团代替，反之亦然；酮基团可以被相应的硫酮基团代替。但是，没有具体公开这类变通。
随此应用该国际专利申请PCT/EP2009/062019的公开内容，除非为了与之区别而清楚地排除在本发明的范围外。
主发明概述(一般部分)
因此，本发明的目的是鉴别可引起TRPM8受体调节的新物质，其可用作迄今已知的调节剂的替代物。这类化合物应当还特别适合用于美容化妆品(例如毛发护理、皮肤护理、口腔护理)、营养(饲料/食品)、纺织品、OTC产品(例如烧伤软膏)、药学(例如肿瘤治疗、膀胱衰弱)或包装领域。
附图描述(一般部分)：
图1显示了根据序列数据库登录号NM 024080的hTRPM8受体的(图1a)mRNA序列(SEQ ID NO:1)和(图1b)由其衍生的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)。
图2显示了用hTRPM8编码的质粒plnd_M8的载体图，其已经用于转染HEK293细胞。
发明详述：
1.定义
1.1通用术语
文献中有“TRPM8”的各种同义词：TRPP8、LTRPC6、CMR1、MGC2849、瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8。在本发明的上下文中囊括了所有名称。还囊括了该受体的所有功能性修饰，例如，特别是剪接变体、同工型如TRPM8CRA_a、TRPM8CRA_b以及来自各种生物体如人、小鼠、大鼠的所有类似受体。各种受体的核苷酸和氨基酸序列是本身已知的并且列在序列数据库中。因此，例如hTRPM8的序列信息以号码NM_024080登入。
在本发明的上下文中，“调节剂”是可以在体内和/或体外用作TRPM8受体的激动剂和/或拮抗剂的化合物。
在本文中，适宜的调节剂可以仅用作拮抗剂或激动剂，或者既用作拮抗剂又用作激动剂。在本文中，特别是激动或拮抗作用可以根据所选的特定调节剂浓度来确定。
在本文中，“激动剂”是介导TRPM8受体的激活、从而引起Ca2+进入冷敏神经元并由此介导清凉感觉的化合物。作为对比，“拮抗剂”是可以抵消TRPM8受体的这种激活的化合物。
本发明的介导物可以通过可逆或不可逆地、特异性或非特异地与TRPM8受体分子结合而发挥其作用。通常，结合可以通过与该受体分子的离子和/或非离子相互作用、例如疏水性相互作用而非共价地发生。此处，“特异”包括与一种或多种不同的TRPM8受体分子(例如不同来源或各种同工型的TRPM8分子)的排他性相互作用。作为对比，“非特异”是调节剂与不同功能和/或序列的多个不同受体分子相互作用，但是其中由此可以引起预期的TRPM8受体激动和/或拮抗性调节(如上所述)。
在对本发明的调节剂进行的细胞活性试验中的“标准条件”理解为表示在本文中用已经用人TRPM8转化并装载钙敏感染料(例如Fluo-4AM，即氟-4-乙酰氧基甲基酯)的HEK293细胞、随后加入受试化合物和检测颜色变化来进行活性试验，实验操作于37℃进行；如例如在以下参考实施例3中或在上述引文Behrendt等人(2004)中描述的那样。
本发明的调节剂的“修饰形式”或“衍生物”还称为“功能性类似物”或“功能上等效的化合物”，尤其是如果另外它显示了预期的生物活性(受体TRPM8调节)的话。在本发明的上下文中，“衍生物”还是允许所具体公开的物质与固体载体偶联的化合物；相应的连接基/间隔基的大量选择是本领域技术人员已知的。在本文中，衍生可以在与固相偶联之前进行，或者仅作为偶联的结果而进行。
本发明的调节剂可特别用于在人或动物中引起清凉感觉。当上述细胞活性测试中的化合物对hTRPM8显示出激动作用时，存在“引起清凉感觉”。
除了各物质的通常组分外，本发明的物质还包含有效量的至少一种本发明的调节剂。在本文中，“有效”表示在应用组合物(例如应用于皮肤)后足以引起预期作用如药理作用或感觉作用如清凉嗅觉作用的调节剂的浓度。
“局部”应用囊括了特别是皮肤或口应用形式。
1.2化学术语
除非另有说明，在本发明的上下文中应用了以下通用含义：
卤素：F、Cl、Br或I。
烷基以及由其衍生的基团如烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基中的所有烷基成分：具有1至4、1至6、1至8、1至10或1至10个氢原子的直链或支链饱和烃基团，例如：
-C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
-C1-C6-烷氧基，包括C1-C4-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基；并且例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基；
链烯基：具有2至4、2至6、2至8、2至10或2至20个氢原子和在任意位置具有双键的单-或多-、特别是单-不饱和的直链或支链烃基团，例如C2-C6-链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
卤代(卤素)烷基：具有1至4、1至6、1至8、1至10或1至20个碳原子的直链或支链烷基(如上所提及)，其中在这些基团中部分或全部氢原子可以被如上提及的卤素原子取代，例如C1-C2-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。
卤代烷氧基：对于如上提及的具有1至8、特别是1至6、尤其是1至4个C原子的烷氧基而言，它部分或完全地被氟、氯、溴和/或碘、优选被氟取代，由此例如有：OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基；
环烷基：具有3至20个碳原子的碳环基团，例如C3-C12-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基；优选环戊基、环己基、环庚基和环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-甲基、环丁基-乙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、环己基-甲基，或者C3-C7-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-甲基、环戊基-乙基、环己基-甲基，其中与分子的其余部分的键合可以通过任何适宜的C原子而发生。
环烯基：具有5至8、优选至6个碳环成员的单元不饱和单环烃基团，例如环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基和环己烯-4-基；
亚烷基：具有1至20个碳原子的直链或者单或多支链的烃桥连基，例如C1-C7-亚烷基，选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6、-(CH2)7-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-或-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-，或者C1-C4-亚烷基，选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-。
亚烯基：具有2至20个碳原子的以上亚烷基的单或多、特别是单不饱和类似物，特别是C2-C7-亚烯基或C2-C4-亚烯基，例如-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH(CH3)-CH=CH-、-CH2-C(CH3)=CH-。
芳基：具有6至20、例如6至10个环碳原子的单或多核、优选单或双核的任选被取代的芳香族基团，例如苯基、联苯基、萘基如1-或2-萘基、四氢萘基、芴基、茚基和菲基。这些芳基可以任选带有1、2、3、4、5或6个相同或不同的取代基。
芳基烷基：以上烷基的芳基取代的类似物，其中芳基同样具有以上归属的含义，例如苯基-C1-C4-烷基，选自苯基-甲基或苯基-乙基。
芳基氧基：以上任选被取代的芳基的氧键合的类似物。
杂环基：含有1、2、3或4个来自基团O、N或S的杂原子的5至7元饱和、部分不饱和或芳香族杂环或杂环基。可以以举例方式提及以下亚组：
-含有1至2个氮原子和/或氧或硫原子或者1或2个氧和/或硫原子作为环成员的5或6元饱和或单不饱和杂环基，例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异唑烷基、4-异
Figure BDA00001907587000092
唑烷基、5-异
Figure BDA00001907587000093
唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-
Figure BDA00001907587000094
唑烷基、4-
Figure BDA00001907587000095
唑烷基、5-
Figure BDA00001907587000096
唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二
Figure BDA00001907587000097
烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基和2-哌嗪基；
-除碳原子外还含有2或3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5元芳香族杂环基(=杂芳基)，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-
Figure BDA00001907587000098
唑基、4-
Figure BDA00001907587000099
唑基、5-
Figure BDA000019075870000910
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和1,3,4-三唑-2-基；
-含有1、2、3或4个氮原子作为环成员的5元芳香族杂环基(=杂芳基)，例如1-、2-或3-吡咯基、1-、3-或4-吡唑基、1-、2-或4-咪唑基、1,2,3-[1H]-三唑-1-基、1,2,3-[2H]-三唑-2-基、1,2,3-[1H]-三唑-4-基、1,2,3-[1H]-三唑-5-基、1,2,3-[2H]-三唑-4-基、1,2,4-[1H]-三唑-1-基、1,2,4-[1H]-三唑-3-基、1,2,4-[1H]-三唑-5-基、1,2,4-[4H]-三唑-4-基、1,2,4-[4H]-三唑-3-基、[1H]-四唑-1-基、[1H]-四唑-5-基、[2H]-四唑-2-基和[2H]-四唑-5-基；
-含有1个选自氧和硫的杂原子以及任选的1、2或3个氮原子作为环成员的5元芳香族杂环基(=杂芳基)，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-或4-异
Figure BDA000019075870000911
唑基、3-或4-异噻唑基、2-、4-或5-
Figure BDA000019075870000912
唑基、2-、4或5-噻唑基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA00001907587000101
二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基和1,3,4-
Figure BDA00001907587000103
二唑-2-基；
-除碳原子外还含有1或2个或者1、2或3个氮原子作为环成员的6元杂环基(=杂芳基)，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基和1,3,5-三嗪-2-基；
杂环氧基或杂芳氧基代表以上杂环基或杂芳基的氧连接的类似物。
取代基，特别是对于以上基团而言，特别选自酮基、-COOH、-COO-烷基、-OH、-SH、-CN、氨基、-NO2、烷基或链烯基，其中在烷基-或链烯基基团中，一个或多个H-原子可以被卤素代替。
在这部分中提供的定义也适用于本发明的特定方面(参见第6部分)，另有说明除外。
2.本发明的特定实施方案(一般部分)
本发明特别涉及以下特定实施方案：
1.在体外或体内调节冷薄荷醇受体TRPM8的方法，其中使该受体与至少一种调节剂接触，所述调节剂选自具有以下结构类型1至3的化合物：
a)结构类型1：
Figure BDA00001907587000104
其中：
R11、R12和R13相互独立地选自：
H；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；和
直链或支链C1-C6-烷基氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或者
R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成4、5、6或7元单或多不饱和的碳环或杂环，其任选带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基和氧代基(=O)，并且环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
X和Z相互独立地选自-O-、-S-、-NH-、-S(=O)-或-S(=O)2-基团；且Y选自：
直链或支链C1-C8-亚烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或
X-Y-Z与它们所键合的碳原子一起形成酮基，
以及这些化合物的盐，特别是与无机或特别是有机的单价或特别是多价羧酸的酸加成盐；
任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物；
并且其中任选地，排除具有以下结构的化合物：
Figure BDA00001907587000111
b)结构类型2：
Figure BDA00001907587000121
其中：
R21和R22相互独立地选自：
H；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
单或多核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2、3或4个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
R23选自：
H；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基或者直链或支链C1-C6-烷氧基；其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基与Z键合；并且其中1、2或3个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O、N和S的杂原子代替；
单或多核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2、3或4个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
X选自O、S或亚甲基；
Y选自N或CH；且
Z选自O、S或NR24，其中：
R24代表H；或者直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或
R24和R23与它们所键合的Z-基团一起形成4、5、6或7元饱和或者单或多不饱和杂环，所述杂环任选带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基，并且所述杂环具有1、2或3个另外的环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
以及这些化合物的盐，特别是与无机或特别是有机的单价或特别是多价羧酸的酸加成盐；
任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物；
并且其中任选地，排除具有以下结构的化合物：
Figure BDA00001907587000131
以及
c)结构类型3：
Figure BDA00001907587000132
其中：
R31、R32、R33、R34和R35是相同或不同的，并且选自：
H；
卤素；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或C1-C6-烷氧基；
单或多核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2、3或4个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；或
两个相邻基团R31、R32、R33、R34和R35与它们所键合的碳原子一起形成4、5、6或7元单或多不饱和杂环，所述杂环任选带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基，并且所述杂环具有1、2或3个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
R36和R37是相同或不同的，并且选自：
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
单或多核芳基-、芳基烷基-、芳基氧基-、杂芳基-和杂芳氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2、3或4个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
和C3-C7-环烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基或者直链或支链C1-C6-烷氧基；其中环烷基任选地通过C1-C4-亚烷基键合；并且其中1、2或3个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O、N和S的杂原子代替；
X选自：
-C1-C4-亚烷基；-C2-C4-亚烯基，以及-Z-C1-C4-或-C1-C4-Z-亚烷基或者-Z-C2-C4-或-C2-C4-Z-亚烯基，其中Z代表O、S或NH；或代表化学单键；
以及这些化合物的盐，特别是与无机或特别是有机的单价或特别是多价羧酸的酸加成盐；
任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物；
并且其中任选地，排除具有以下结构的化合物：
Figure BDA00001907587000151
优选选自下文给出的结构类型1、2和3的进一步特别的集合；
特别是在采用重组表达人TRPM8受体的细胞进行的细胞活性试验中、特别是在标准条件下调节这些细胞对Ca2+离子的通透性的那些上式化合物；
或者特别是对细胞Ca2+离子通透性具有激动或拮抗作用的那些化合物，其中任选地，在每种情况下排除具有以下结构的各个化合物：
表V
Figure BDA00001907587000161
(表V)
2.根据对实施方案1的结构类型之一的定义的化合物用于在人和/或动物中引起清凉感觉的用途，任选用于非治疗目的。
3.根据实施方案1中定义的化合物作为药物物质的活性成分的用途。
4.根据实施方案1中定义的化合物用于治疗前列腺癌、用于治疗膀胱衰弱或用于疼痛治疗中的用途。
5.根据实施方案1中定义的化合物用于在引起以非常广泛的形式(例如纤维、织物、模塑)加工的包装(例如由纸或塑料制成)中的清凉感觉的用途，其中清凉感觉特别在与包装材料接触后变得明显。在本文中，物质可以以非常多样的方式与包装材料联合：例如通过旋转涂层、印刻、微囊化形式、直接掺入包装材料中(例如挤压)或者调节剂的适宜衍生物进行共价偶联(通过适宜的间隔基/连接基，借助于它们，分子可逆或不可逆地与包装材料键合)。适宜的方法是本领域技术人员已知的。
6.根据实施方案1中定义的化合物在引起纺织品中的清凉感觉的用途。在本文中，物质可以以非常多样的方式与纺织品联合：例如通过旋转涂层、印刻、微囊化形式、直接掺入纺织品材料中(例如挤压)或者调节剂的适宜衍生物进行共价偶联(通过适宜的间隔基/连接基，借助于它们，分子可逆或不可逆地与包装材料键合)。适宜的方法是本领域技术人员已知的。
7.根据实施方案1中定义的物质，用作TRMP8受体的介导物、特别是用作该受体的激动剂，并且尤其是用于人和/或动物中的清凉感觉。根据本发明的化合物的特性的扩展性质，使用它们可以立即用于数个目的。因此，例如，结构类型3的化合物适合作为UV-吸收剂，从而例如该化合物作为UV-吸收剂和清凉剂、例如在防晒霜中的组合使用是特别有利的。
8.含有至少一种实施方案1的化合物的物质。
9.根据实施方案8的物质，选自：
a)药物组合物，例如抗肿瘤组合物、用于治疗膀胱疾病的组合物、止痛剂；
b)食品，例如冰淇淋、慕斯、奶油(Creme,cream)、饮料、糖果；
c)口腔护理组合物，例如牙膏、漱口剂、咀嚼胶、呼吸清新剂；
d)身体护理组合物，例如皮肤护理或毛发护理组合物，例如防晒霜、晒伤膏、乳液、香波、剃须膏、调理剂、面部清洁剂、皂、沐浴油和沐浴泡沫剂、止汗剂、祛臭剂；
e)泡沫剂和凝胶剂。
10.含有至少一种实施方案1的化合物的产品，选自：
a)纺织产品，例如衬衫、裤子、短袜、手巾；
b)包装材料；
c)烟草产品；
d)救治品(贴片、包扎材料)；
e)卫生产品(海绵、尿布、护垫(Slipeinlagen)、清洁巾)；
f)湿巾。
11.根据实施方案1中定义的化合物。
12.根据实施方案1的化合物，选自表A、B和C(下文)中所列的式1-1至1-9、2-1至2-22和3-1至3-49的化合物，任选地为纯的立体异构体形式、立体异构体的混合物以及这些化合物的盐。
在本发明的所有实施方案中，可以任选地排除来自上表V的化合物。这特别适用于下一部分中所述的实施方案。
在本部分中所述的实施方案尤其在第6部分(本发明的特定方面)中有更详细的说明。
3.本发明的方法、用途和活性成分的其它实施方案
本发明的活性成分的以下特定实施方案通过类似方式应用于活性成分本身和本发明的这些活性成分的用途，例如在根据本发明所要求的物质、方法和用途中。
3.1式I化合物(结构类型1)：
Figure BDA00001907587000181
选自下组(1)至(18)的化合物：
(1)式I化合物，其中R13代表H、直链或支链C1-C6-烷基，特别是代表H；
(2)式I化合物，其中R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成5或6元单不饱和碳环或杂环，其任选带有1、2或3个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基和氧代基(=O)；并且环杂原子是O-原子；
(3)式I化合物，其中R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成5或6元单不饱和碳环或杂环，其任选带有1、2或3个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链C1-C4-烷基和氧代基(=O)；并且环杂原子是O-原子；
(4)式I化合物，其中R11和R12一起形成选自如下的桥连基：两种立体异构体形式的-C(=O)-O-C*H(CH3)-
-C(=O)-CH2-C(CH3)2-CH2-
-C(=O)-CH2-CH2-CH2-
其中酮基通过R12或者特别是通过R11-位与分子键合；
(5)式I化合物，其中X和Z相同或不同并且选自-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-基团；
(6)式I化合物，其中X和Z相同并且各自代表-S-；
(7)式I化合物，其中X和Z不同并且选自-S(=O)-或-S(=O)2-基团；
(8)式I化合物，其中Y选自直链C2-或C3-亚烷基，特别是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
(9)式I化合物，其中X-Y-Z与它们所键合的碳原子一起形成酮基；
(10)实施方案的组合：(1)+(2)、(1)+(3)、(1)+(4)；
(11)实施方案的组合：(1)+(5)、(1)+(6)、(1)+(7)；
(12)实施方案的组合：(1)+(8)；
(13)实施方案的组合：(1)+(9)；
(14)实施方案的组合：(10)+(5)、(10)+(6)、(10)+(7)；
(15)实施方案的组合：(10)+(8)；
(16)实施方案的组合：(10)+(9)；
(17)实施方案的组合：(14)+(8)；
(18)实施方案的组合：(11)+(8)；
3.2式II化合物(结构类型2)：
Figure BDA00001907587000191
选自下组(1)至(61)的化合物：
(1)式II化合物，其中X代表O；
(2)式II化合物，其中X代表亚甲基；
(3)式II化合物，其中Z代表O；
(4)式II化合物，其中Z代表NH；
(5)式II化合物，其中Y代表N；
(6)式II化合物，其中Y代表CH；
(7)式II化合物，其中R21代表直链或支链C1-C6-烷基；或者代表单核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其中杂芳基具有1或2个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
(8)式II化合物，其中R21代表直链或支链C1-C6-烷基或单核芳基；
(9)式II化合物，其中R21代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或苯基，特别是代表甲基；
(10)式II化合物，其中R22代表H、直链或支链C1-C6-烷基；或者代表单核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其中杂芳基具有1或2个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
(11)式II化合物，其中R22代表H、直链或支链C1-C6-烷基；
(12)式II化合物，其中R22代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或苯基，特别是代表H；
(13)式II化合物，其中R23选自直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；C3-C7-环烷基，其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基与Z键合，并且其中1、2或3个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O、N和S的杂原子代替；单核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其中杂芳基具有1或2个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
(14)式II化合物，其中R23选自直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1个取代基，所述取代基选自OH或者直链或支链C1-C3-烷氧基；C3-C7-环烷基，其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基与Z键合，并且其中1或2个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O和N的杂原子代替；
(15)式II化合物，其中R23选自：
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(戊基)、2-戊基(仲戊基)、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基(异戊基)、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基；2,2-二甲基丙基(新戊基)；1-甲氧基-丙-2-基；1-甲氧基-丙-3基、1-羟基-丙-2-基；1-羟基-丙-3-基；1-羟基-丁-4-基、1-羟基-丁-3-基、1-羟基-丁-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-4-基、2-羟基-丁-3-基、2-羟基-丁-3-基、2-羟基-丁-4-基；1-甲氧基-丁-4-基、1-甲氧基-丁-3-基、1-甲氧基-丁-2-基、1-甲氧基-丁-1-基、2-甲氧基-丁-4-基、2-甲氧基-丁-3-基、2-甲氧基-丁-3-基、2-甲氧基-丁-4-基、环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基、环丁基-甲基、环戊基、环戊基-甲基、环己基、环己基-甲基；特别是环丁基、环戊基、异丙基、仲丁基、3-甲基丁-2-基、1-甲氧基-丙-2-基；1-羟基-丁-3-基、环丙基-甲基；
(16)式II化合物，其中R24和R23与它们所键合的Z-基团一起形成5或6元饱和或者单或多不饱和杂环，所述杂环具有1或2个另外的环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
(17)式II化合物，其中R24和R23与它们所键合的Z-基团一起形成6元饱和或者单或多不饱和杂环，所述杂环具有1个另外的环杂原子，所述环杂原子选自O、N和S；
(18)式II化合物，其中R24和R23与它们所键合的Z-基团一起代表吡啶基或吗啉基；
(19)实施方案的组合：(1)+(3)、(1)+(4)、(2)+(3)、(2)+(4)；
(20)实施方案的组合：(1)+(5)、(1)+(6)、(2)+(5)、(2)+(6)；
(21)实施方案的组合：(1)+(7)、(1)+(8)、(1)+(9)、(2)+(7)；(2)+(8)、(2)+(9)；
(22)实施方案的组合：(1)+(10)、(1)+(11)、(1)+(12)、(2)+(10)、(2)+(11)、(2)+(12)；
(23)实施方案的组合：(1)+(13)、(1)+(14)、(1)+(15)、(2)+(13)、(2)+(14)、(2)+(15)；
(24)实施方案的组合：(1)+(16)、(1)+(17)、(1)+(18)、(2)+(16)、(2)+(17)、(2)+(18)；
(25)实施方案的组合：(19)+(5)、(19)+(6)；
(26)实施方案的组合：(19)+(7)、(19)+(8)、(19)+(9)；
(27)实施方案的组合：(19)+(10)、(19)+(11)、(19)+(12)；
(28)实施方案的组合：(19)+(13)、(19)+(14)、(19)+(15)；
(29)实施方案的组合：(25)+(7)、(25)+(8)、(25)+(9)；
(30)实施方案的组合：(25)+(10)、(25)+(11)、(25)+(12)；
(31)实施方案的组合：(25)+(13)、(25)+(14)、(25)+(15)；
(32)实施方案的组合：(26)+(10)、(26)+(11)、(26)+(12)；
(33)实施方案的组合：(26)+(13)、(26)+(14)、(26)+(15)；
(34)实施方案的组合：(27)+(13)、(27)+(14)、(27)+(15)；
(35)实施方案的组合：(29)+(10)、(29)+(11)、(29)+(12)；
(36)实施方案的组合：(29)+(13)、(29)+(14)、(29)+(15)；
(37)实施方案的组合：(30)+(13)、(30)+(14)、(30)+(15)；
(38)实施方案的组合：(35)+(13)、(35)+(14)、(35)+(15)；
(39)实施方案的组合：(20)+(7)、(20)+(8)、(20)+(9)；
(40)实施方案的组合：(20)+(10)、(20)+(11)、(20)+(12)；
(41)实施方案的组合：(20)+(13)、(20)+(14)、(20)+(15)；
(42)实施方案的组合：(20)+(16)、(20)+(17)、(20)+(18)；
(43)实施方案的组合：(39)+(10)、(39)+(11)、(39)+(12)；
(44)实施方案的组合：(39)+(13)、(39)+(14)、(39)+(15)；
(45)实施方案的组合：(39)+(16)、(39)+(17)、(39)+(18)；
(46)实施方案的组合：(40)+(13)、(40)+(14)、(40)+(15)；
(47)实施方案的组合：(40)+(16)、(40)+(17)、(40)+(18)；
(48)实施方案的组合：(43)+(13)、(43)+(14)、(43)+(15)；
(49)实施方案的组合：(43)+(16)、(43)+(17)、(43)+(18)；
(50)实施方案的组合：(21)+(10)、(21)+(11)、(21)+(12)；
(51)实施方案的组合：(21)+(13)、(21)+(14)、(21)+(15)；
(52)实施方案的组合：(21)+(16)、(21)+(17)、(21)+(18)；
(53)实施方案的组合：(50)+(13)、(50)+(14)、(50)+(15)；
(54)实施方案的组合：(50)+(16)、(50)+(17)、(50)+(18)；
(55)实施方案的组合：(22)+(13)、(22)+(14)、(22)+(15)；
(56)实施方案的组合：(22)+(16)、(22)+(17)、(22)+(18)；
(57)式(II)化合物的立体异构体形式，如果Z代表NH的话；
(58)式II化合物、特别是实施方案(1)至(57)的式II化合物的酸加成盐，如果Z包含可质子化的N-原子的话；
(59)式II化合物、特别是实施方案(1)至(57)的式II化合物与有机单或多元羧酸的酸加成盐，如果Z包含可质子化的N-原子的话；
(60)式II化合物、特别是实施方案(1)至(57)的式II化合物与有机单或多元羧酸的酸加成盐，如果Z包含可质子化的N-原子的话，其中所述羧酸选自饱和或者单或多不饱和C1-C30-单元羧酸、饱和或者单或多不饱和C3-C10-二元或三元羧酸，其中羧酸可以被羟基取代一次或多次；
(61)式II化合物、特别是实施方案(1)至(57)的式II化合物与羧酸的酸加成盐，如果Z包含可质子化的N-原子的话，所述羧酸选自富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸以及它们的立体异构体形式。
3.3通式III化合物(结构类型3)
选自下组(1)至(63)的化合物：
(1)式III化合物，其中R34代表H；
(2)式III化合物，其中R35代表H或卤素；
(3)式III化合物，其中R31代表H；卤素；直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或者代表直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或C1-C6-烷氧基；
(4)式III化合物，其中R31代表H、卤素、直链或支链C1-C6-烷基；或者代表直链或支链C1-C6-烷氧基；
(5)式III化合物，其中R31代表H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素，特别是代表H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基；
(6)式III化合物，其中基团R32和R33相同或不同并且选自H；卤素；直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或者直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或C1-C6-烷氧基；
(7)式III化合物，其中基团R32和R33相同或不同并且选自H、卤素、直链或支链C1-C6-烷基；或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
(8)式III化合物，其中相邻基团R32和R33相同或不同并且选自H、卤素、甲基或甲氧基；
(9)式III化合物，其中相邻基团R32和R33与它们所键合的碳原子一起形成4、5、6或7元单或多不饱和杂环，所述杂环任选带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基，并且所述杂环含有1、2或3个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
(10)式III化合物，其中相邻基团R32和R33与它们所键合的碳原子一起形成5或6元单不饱和杂环，所述杂环具有1或2个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
(11)式III化合物，其中相邻基团R32和R33一起形成基团-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-之一；
(12)式III化合物，其中基团R36和R37相同或不同并且选自直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；单核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2或3个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；和C3-C7-环烷基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基或者直链或支链C1-C6-烷氧基；其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基键合并且其中1、2或3个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O、N和S的杂原子代替；
(13)式III化合物，其中基团R36和R37相同或不同并且选自直链或支链C1-C6-烷基；单核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链C1-C6-烷基和直链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2或3个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；和C3-C7-环烷基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基或者直链或支链C1-C6-烷氧基；其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基键合；并且其中1或2个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O和N的杂原子代替；
(14)式III化合物，其中基团R36和R37相同或不同并且选自：
甲基、乙基、正丙-1-基、正丙-2-基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基戊基、2-戊基(仲戊基)、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基(异戊基)、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基；2,2-二甲基丙基(新戊基)；环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基、环丁基-甲基、环戊基、环戊基-甲基、环己基、环己基-甲基；环庚基；苄基；苯基；2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基；2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基；2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基；2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基、唑基、吡唑基、呋喃基、吗啉基、吡喃基；特别是环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、4-氯苯基、2-甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
(15)式III化合物，其中X选自-C1-C4-亚烷基；-C2-C4-亚烯基和-O-C1-C4-亚烷基，或者代表化学单键；
(16)式III化合物，其中X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-；-O-CH2-；-CH2-O-；和化学键；
(17)实施方案的组合：(1)+(2)；
(18)实施方案的组合：(1)+(3)、(1)+(4)、(1)+5)；
(19)实施方案的组合：(1)+(6)、(1)+(7)、(1)+(8)；
(20)实施方案的组合：(1)+(9)、(1)+(10)、(1)+(11)；
(21)实施方案的组合：(1)+(12)、(1)+(13)、(1)+(14)；
(22)实施方案的组合：(1)+(15)、(1)+(16)；
(23)实施方案的组合：(17)+(3)、(17)+(4)、(17)+(5)
(24)实施方案的组合：(17)+(6)、(17)+(7)、(17)+(8)；
(25)实施方案的组合：(17)+(9)、(17)+(10)、(17)+(11)；
(26)实施方案的组合：(17)+(12)、(17)+(13)、(17)+(14)；
(27)实施方案的组合：(17)+(15)、(17)+(16)；
(28)实施方案的组合：(23)+(6)、(23)+(7)、(23)+(8)；
(29)实施方案的组合：(23)+(9)、(23)+(10)、(23)+(11)；
(30)实施方案的组合：(23)+(12)、(23)+(13)、(23)+(14)；
(31)实施方案的组合：(23)+(15)、(23)+(16)；
(32)实施方案的组合：(28)+(12)、(28)+(13)、(28)+(14)；
(33)实施方案的组合：(28)+(15)、(28)+(16)；
(34)实施方案的组合：(32)+(15)、(32)+(16)；
(35)实施方案的组合：(29)+(12)、(29)+(13)、(29)+(14)；
(36)实施方案的组合：(29)+(15)、(29)+(16)；
(37)实施方案的组合：(35)+(15)、(35)+(16)；
(38)实施方案的组合：(30)+(15)、(30)+(16)；
(39)实施方案的组合：(24)+(12)、(24)+(13)、(24)+(14)；
(40)实施方案的组合：(24)+(15)、(24)+(16)；
(41)实施方案的组合：(39)+(15)、(39)+(16)；
(42)实施方案的组合：(25)+(12)、(25)+(13)、(25)+(14)；
(43)实施方案的组合：(25)+(15)、(25)+(16)；
(44)实施方案的组合：(42)+(15)、(42)+(16)；
(45)实施方案的组合：(26)+(15)、(26)+(16)；
(46)实施方案的组合：(18)+(6)、(18)+(7)、(18)+(8)；
(47)实施方案的组合：(18)+(9)、(18)+(10)、(18)+(11)；
(48)实施方案的组合：(18)+(12)、(18)+(13)、(18)+(14)；
(49)实施方案的组合：(18)+(15)、(18)+(16)；
(50)实施方案的组合：(46)+(12)、(46)+(13)、(46)+(14)；
(51)实施方案的组合：(46)+(15)、(46)+(16)；
(52)实施方案的组合：(50)+(15)、(50)+(16)
(53)实施方案的组合：(47)+(12)、(47)+(13)、(47)+(14)；
(54)实施方案的组合：(47)+(15)、(47)+(16)；
(55)实施方案的组合：(53)+(15)、(53)+(16)；
(56)实施方案的组合：(48)+(15)、(48)+(16)；
(57)实施方案的组合：(19)+(12)、(19)+(13)、(19)+(14)；
(58)实施方案的组合：(19)+(15)、(19)+(16)；
(59)实施方案的组合：(57)+(15)、(57)+(16)；
(60)实施方案的组合：(20)+(12)、(20)+(13)、(20)+(14)；
(61)实施方案的组合：(20)+(15)、(20)+(16)；
(62)实施方案的组合：(60)+(15)、(60)+(16)；
(63)实施方案的组合：(21)+(15)、(21)+(16)。
4.本发明的物质的其它形式(一般部分)：
4.1本发明的活性成分的应用领域和配制物的一般详述
本发明的活性成分在人美容化妆和护理产品中、特别是在皮肤和毛发护理中具有广泛的应用，但是还可以在药理学上使用以及用于食品和纺织产品，并且还可以用作驱除剂和用作具有杀昆虫作用的组合物的组分。
本发明的物质可以特别涉及皮肤美容化妆品、毛发美容化妆品、皮肤用、卫生学或药物物质。特别地，本发明的活性成分、特别是具有清凉作用的那些可特别用于皮肤和/或毛发美容化妆品或者用作口腔护理物质。
毛发或皮肤护理制品特别是以乳剂、分散剂、混悬剂的形式、以表面活性剂水性配制物、乳、乳液、霜剂、香膏、软膏、凝胶、颗粒、粉末、棒制品如唇膏、泡沫剂、气雾剂或喷雾剂的形式存在。这类配制物非常适于局部制品。作为乳剂，水包油型和油包水型乳剂或微乳剂是可能的。
通常，毛发或皮肤美容化妆制品用于应用于皮肤(局部)或毛发。本文中，“局部制品”表示适于以细小分布、例如以可以被皮肤吸收的形式应用活性成分的那些制品。为此目的，水溶液和水-醇溶液、喷雾剂、泡沫剂、泡沫气雾剂、水凝胶、O/W或W/O型乳剂、微乳剂或美容化妆棒制品是适宜的。
根据本发明的美容化妆物质的实施方案，它含有载体。载体优选是水、气体、水基液体、油、凝胶、乳剂或微乳剂、分散剂或它们的混合物。所述载体很好地被皮肤耐受。特别适于局部制品的载体有水凝胶、乳剂或微乳剂。
本发明的教导还包括本文所述的活性成分在用于治疗个体、优选哺乳动物、特别是人、饲养或家养动物的药物物质中的用途。为此目的，活性成分以药物组合物的形式被施用，所述药物组合物包含药物赋形剂和至少一种本发明的活性成分以及任选包含其它活性成分。这些组合物可以例如经口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内施用。
适宜的药物制剂的实例有：固体药物形式，例如扑粉、粉末、颗粒、片剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、包衣片剂、胶囊剂如硬和软明胶胶囊剂、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如软膏剂、霜剂、水凝胶、糊剂或贴片；以及液体药物形式，例如溶液、乳剂、特别是水包油型乳剂、混悬剂如乳液、注射和输注制剂、滴眼剂和滴耳剂。还可以使用植入递送装置来施用本发明的抑制剂。此外，还可以使用脂质体、微球或聚合物基质。
在本发明的组合物的制备中，通常将活性成分与赋形剂混合或用赋形剂稀释。赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们用作活性成分的溶媒、载体或介质。本文中，活性成分含量(同时含有的一种或多种活性成分)可以在宽范围内改变，相对于组合物的总重量为约0.05ppm至<0.1ppm和0.1至1000ppm(即0.00001至0.1wt.%)、例如1至800ppm或100至500ppm的ppm范围或者为0.1至50、1至30或2至10wt.%的范围。
适宜的赋形剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。此外，制剂还可以包含可药用的载体或常规赋形剂，例如润滑剂，如动物脂、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；锅包衣助剂；乳剂稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；掩味剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；渗透促进剂；色素；季铵化合物；加脂剂(Rückfettungsmittel,refatting agents)和富脂剂；软膏剂、霜剂或油基质；硅酮衍生物；铺展助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或包衣剂；抛射剂；干燥剂；不透明剂；增稠剂；蜡；增塑剂；白油。相关的实施方案可基于专家知识，例如在Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[药学、美容化妆品及相关领域的赋形剂百科全书],第4版,Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中给出。
除了常用的助剂和添加剂外，本发明的物质还可以含有在美容化妆上和/或药理学上具有活性的成分。
作为适宜的其它活性成分的非限制性实例，可以提到以下物质：
适宜的在美容化妆上和/或皮肤用方面具有活性的成分例如有着色活性成分、皮肤和毛发染色剂、着色剂、晒黑剂、漂白剂、角蛋白硬化物质、抗微生物活性成分、光过滤活性成分、驱除活性成分、充血性物质、角质离解和角质促成物质、去屑活性成分、消炎剂、角质化物质、抗氧化活性成分和用作自由基清除剂的活性成分、皮肤增湿或保湿物质、加油脂(rückfettende)活性成分、抗红斑或抗过敏活性成分、支链脂肪酸如18-甲基花生酸以及它们的混合物。
适于晒黑皮肤而没有自然或人为地与UV线接触的人为地晒黑皮肤的活性成分例如有二羟基丙酮、阿脲和胡桃壳提取物。适宜的角蛋白硬化物质通常有还在止汗剂中使用的活性成分，例如硫酸铝钾、羟基氯化铝、乳酸铝等。
抗微生物活性成分用于破坏微生物和/或抑制其生长，因此它们既用作防腐剂，又用作减少体臭形成或强度的除臭物质。这些活性成分包括例如本领域技术人员已知的常规防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯、咪唑烷基脲、甲醛、山梨酸、苯甲酸、水杨酸等。这类除臭物质例如有蓖麻醇酸锌、三氯生、十一烯酸烷醇酰胺、柠檬酸三乙酯、氯己定等。
适于制备毛发美容化妆或皮肤美容化妆制品的助剂和添加剂是本领域技术人员已知的，它们可以在美容化妆品手册如Schrader，Grundlagen und Rezepturen derKosmetika[美容化妆品的基本原理和配制],Hüthig Verlag,Heidelberg,1989,ISBN 3-7785-1491-1中找到。助剂和添加剂优选是在美容化妆上和/或药学上可接受的助剂。药学上可接受的助剂是已知用于药学领域、食品技术领域和相关领域的那些，特别是在相关药典(例如DAB Ph.Eur.BP NF)中所列的那些以及其性质不妨碍生理学应用的其它助剂。
适宜的助剂可以是：润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、抗刺激剂、螯合剂、乳剂稳定剂、成膜剂、凝胶形成剂、掩味剂、树脂、水胶体、溶剂、溶解促进剂、中和剂、渗透促进剂、色素、季铵化合物、加脂剂和富脂剂、软膏剂-、霜剂-或油-基础的物质、硅酮衍生物、稳定剂、消毒剂、抛射剂、干燥剂、不透明剂、增稠剂、蜡、软化剂、白油。在这方面的配制物可依据专家知识，如例如在Fiedler，H.P.Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[药学、美容化妆和相关领域的助剂词典],第4版,Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所给出的那些。
其它适宜的助剂选自芳香油、毛发聚合物、毛发和皮肤调理剂、接枝聚合物、水溶性或可分散性含硅酮聚合物、光保护剂、漂白剂、护理剂、着色剂、染色剂、晒黑剂、染料、色素、稠度调节剂、保湿剂、加脂剂、胶原蛋白、蛋白水解物、脂质、抗氧化剂、消泡剂、抗静电剂、柔润剂、软化剂和过氧化物替代物。
适宜的助剂和添加剂的实例有：
(1)抗氧化剂，选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑物质(例如尿刊酸)及其衍生物、肽如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、绿原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)、金硫葡糖、丙硫氧嘧啶及其它硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油基(oleyl)、γ-亚油基(γ-linoleyl)、胆甾醇基和甘油基酯)及其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂醇酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷和盐)以及亚砜亚胺(sulfoximine)化合物(例如丁硫氨酸亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸砜、五、六和七硫堇亚砜亚胺)(特别是极低耐受剂量如pmol至μmol/kg)，还有(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸(
Figure BDA00001907587000311
phyticacid)、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA及其衍生物、不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亚油酸(γ-
Figure BDA00001907587000312
γ-lineoleic acid)、亚油酸、油酸)、叶酸及其衍生物、泛醌和泛醇及其衍生物、维生素C及其衍生物(例如抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸酯镁、乙酸抗坏血酸酯)、生育酚及衍生物(例如维生素E乙酸酯、生育三烯酚)、维生素A及衍生物(例如维生素A棕榈酸酯)，以及安息香树脂的苯甲酸松柏醇酯、芸香亭酸及其衍生物、α-糖基芸香苷、阿魏酸、亚糠基葡糖醇、肌肽、丁羟甲苯、丁羟茴香醚、去甲二氢愈创木树脂酸
Figure BDA00001907587000313
去甲二氢愈创木酸
Figure BDA00001907587000314
三羟基丁酰苯、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(例如硒蛋氨酸)、均二苯代乙烯物质及其衍生物(例如均二苯代乙烯氧化物、反式-均二苯代乙烯氧化物)。
(2)过氧化物替代物，例如能够代替过氧化物的化合物，特别优选脂质过氧化物。它们包括有机物质，例如吡啶-2-硫羟-3-甲酸、2-甲氧基-嘧啶醇-甲酸、2-甲氧基-吡啶甲酸、2-二甲基氨基-嘧啶醇甲酸、2-二甲基氨基-吡啶甲酸。
(3)增稠剂，例如交联聚丙烯酸及其衍生物、多糖及其衍生物如黄原胶、琼脂、藻酸盐或泰洛星、纤维素衍生物如羧甲基纤维素或羟基羧甲基纤维素、脂肪醇、单酸甘油酯和脂肪酸、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。特别使用非离子型增稠剂。
(4)下文以其E号列出的防腐剂：
E 200山梨酸 E 227亚硫酸氢钙
E 201山梨酸钠 E 228亚硫酸氢钾
E 202山梨酸钾 E 230联苯(联二苯)
E 203山梨酸钙 E 231邻苯基苯酚
E 210苯甲酸 E 232邻苯基苯酚钠
E 211苯甲酸钠 E 233噻苯唑
E 212苯甲酸钾 E 235那他霉素
E 213苯甲酸钙 E 236甲酸
E 214对羟基苯甲酸乙酯 E 237甲酸钠
E 215对羟基苯甲酸乙酯Na盐 E 238甲酸钙
E 216对羟基苯甲酸正丙基酯 E 239六亚甲基四胺
E 217对羟基苯甲酸正丙基酯Na盐 E 249亚硝酸钾
E 218对羟基苯甲酸甲酯 E 250亚硝酸钠
E 219对羟基苯甲酸甲酯Na盐 E 251硝酸钠
E 220二氧化硫 E 252硝酸钾
E 221亚硫酸钠 E 280丙酸
E 222亚硫酸氢钠 E 281丙酸钠
E 223焦亚硫酸钠 E 282丙酸钙
E 224焦亚硫酸钾 E 283丙酸钾
E 226亚硫酸钙 E 290二氧化碳
根据本发明，美容化妆品中常规的防腐剂或防腐助剂如二溴二氰基丁烷(2-溴-2-溴甲基戊二腈)、丁基氨甲酸3-碘-2-丙炔基酯、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇、咪唑烷基脲、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-氯乙酰胺、苯扎氯铵、苯甲醇和甲醛分解剂(Formaldehydabspalter)也是有利的。
苯基羟基烷基醚、特别是称为苯氧乙醇的化合物也适于用作防腐剂，因为它们对多种微生物具有杀细菌和杀真菌作用。
其它抗菌剂也适于掺入本发明的制品中。有利的物质例如有2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚(Irgasan)、1,6-二-(4-氯苯基双胍基)-己烷(氯己定)、3,4,4’-三氯对称二苯脲、季铵化合物、丁香油、薄荷油、百里香油、柠檬酸三乙酯、法呢醇(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醇)以及在公开的专利申请DE-37 40 186、DE-39 38 140、DE-42 04 321、DE-42 29 707、DE-43 09 372、DE-44 11 664、DE-195 41 967、DE-195 43 695、DE-195 43696、DE-195 47160、DE-196 02 108、DE-196 02 110、DE-196 02 111、DE-196 31 003、DE-19631 004和DE-196 34 019和专利说明书DE-42 29 737、DE-42 37 081、DE-4324 219、DE-44 29 467、DE-44 23 410和DE-195 16 705中描述的活性成分或活性成分组合。还可以有利地使用碳酸氢钠。类似地，还可以使用抗微生物的多肽。
(5)光过滤活性成分，它们吸收在UV-B-和/或UV-A范围的UV-线。适宜的UV-过滤剂例如有2,4,6-三芳基-1,3,5-三嗪，其中芳基各自可以带有取代基，所述取代基优选选自羟基、烷氧基且尤其是甲氧基、烷氧基羰基且尤其是甲氧基羰基和乙氧基羰基，以及它们的混合物。对氨基苯甲酸酯、肉桂酸酯、二苯甲酮、樟脑衍生物以及滤掉UV照射的色素如二氧化钛、滑石粉和氧化锌也是适宜的。
可以考虑任意UV-A-和UV-B-过滤物质作为UV-过滤物质。其实例包括：
美容化妆用或皮肤用制品还可以有利地含有滤掉UV-照射的无机色素，这些无机色素以金属氧化物和/或其它不溶于或略溶于水的金属化合物为基础，优选存在，特别是以下金属的氧化物：锌(ZnO)、钛(TiO2)、铁(如Fe2O3)、锆(ZrO2)、硅(SiO2)、锰(如MnO)、铝(Al2O3)、铈(如Ce2O3)、相应金属的混合氧化物以及这类氧化物的混合物。
在本文中，无机色素可以以包衣形式存在，即进行表面处理。这种表面处理例如可以包括以已知方法、如DE-A-33 14 742中所述的方法、使用薄防水层来提供色素。
(6)驱除活性化合物，即能够从人中阻挡开或驱赶走某些动物、特别是昆虫的化合物。它们包括例如2-乙基-1,3-己二醇、N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺等。
(7)刺激血液循环到皮肤的具有充血作用的适宜物质例如有精油如矮松提取物(Latschenkieferextrakt)、薰衣草提取物、迷迭香提取物、刺柏(juniper berry)提取物、七叶树提取物、白桦叶提取物、干草籽提取物、乙酸乙酯、樟脑、薄荷醇、薄荷油
Figure BDA00001907587000361
迷迭香提取物、桉油等。
(8)适宜的具有角质离解和角质促成作用的物质例如有水杨酸、巯基乙酸钙、巯基乙酸及其盐、硫等。适宜的去屑活性化合物例如有硫、硫-聚乙二醇山梨坦单油酸酯、硫-蓖麻醇聚氧乙烯醚(Schwefelricinolpolyethoxylat)、吡啶硫酮锌、吡啶硫酮铝等。
(9)对抗皮肤刺激的适宜的消炎剂例如有尿囊素、没药醇、Dragosantol、春黄菊提取物、泛醇等。
(10)美容化妆上或药学上可接受的聚合物，例如阳离子、两性和中性聚合物。
适宜的聚合物例如有具有INCI名称聚季铵盐的阳离子聚合物，例如乙烯基吡咯烷酮/N-乙烯基咪唑
Figure BDA00001907587000362
盐共聚物(Luviquat FC、Luviquat HM、Luviquat MS、LuviquatCare)、被硫酸二乙酯季铵化的N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物(Luviquat PQ 11)、N-乙烯基己内酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮/N-乙烯基-咪唑
Figure BDA00001907587000363
盐共聚物(Luviquat E Hold)、阳离子纤维素衍生物(聚季铵盐-4和-10)、丙烯酰氨基共聚物(聚季铵盐-7)和壳聚糖。
适宜的阳离子(季铵化)聚合物还有Merquat(基于二甲基二烯丙基氯化铵的聚合物)、Gafquat(通过聚乙烯吡咯烷酮与季铵化合物反应而形成的季铵聚合物)、聚合物JR(带有阳离子基团的羟乙基纤维素)和基于植物的阳离子聚合物、例如瓜尔(guar)聚合物如来自Rhodia的Jaguar品牌。
其它适宜的聚合物还有中性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯和/或丙酸乙烯酯的共聚物、聚硅氧烷、聚乙烯基己内酰胺以及与N-乙烯基吡咯烷酮的其它共聚物、聚乙烯亚胺及其盐、聚乙烯胺及其盐、纤维素衍生物和聚天冬氨酸盐及衍生物。它们包括例如
Figure BDA00001907587000364
Swing(聚乙酸乙烯酯与聚乙二醇的部分皂化的共聚物，BASF)。
适宜的聚合物还有非离子、水溶性或水分散性聚合物或低聚物，例如，聚乙烯基己内酰胺如Plus(BASF)或者聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物、特别是与乙烯酯如乙酸乙烯酯的共聚物如VA 37(BASF)以及聚酰胺、例如基于衣康酸和脂肪族二胺的聚酰胺、例如在DE-A-43 33238中描述的那些。
适宜的聚合物还有两性或两性离子聚合物，例如可以以名称Amphomer(NationalStarch)得到的辛基丙烯酰胺/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸叔丁基氨基乙基酯甲基丙烯酸羟丙基酯共聚物，两性离子聚合物例如在德国专利申请DE 39 299 73、DE 21 50 557、DE28 17 369和DE 37 08451中有公开。丙烯基酰氨基丙基三甲基氯化铵/丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物及其碱金属盐和铵盐是优选的两性离子聚合物。另外适宜的两性离子聚合物有可以以名称Amersette(AMERCHOL)购买获得的甲基丙烯酰基乙基甜菜碱/甲基丙烯酸酯共聚物，以及甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯和丙烯酸的共聚物(Jordapon(D))。
适宜的聚合物还有非离子聚合物、含硅氧烷的聚合物、水溶性或水分散性聚合物，例如聚醚-硅氧烷，如
Figure BDA00001907587000373
(Goldschmidt)或Besi(Wacker)。
下文更详细地描述了本发明的活性物质的各个具体应用形式的实例。
4.2用于清凉皮肤和毛发护理的组合物
根据优选的实施方案，本发明的物质涉及用于清凉皮肤或毛发护理或清洁的组合物。
优选的用于皮肤或毛发清洁的组合物有具有液体至凝胶样稠度的皂，例如透明皂、高级皂(Luxusseifen)、祛臭皂、膏状皂、婴儿皂、护肤皂、擦洗皂和合成洗涤剂、糊状皂、软皂和洗涤糊(Waschpasten)、磨肤皂、湿巾、液体洗涤剂、淋浴和洗浴制品如洗涤乳液、淋浴液
Figure BDA00001907587000374
和淋浴凝胶、沐浴泡沫剂、沐浴油和擦洗制品、剃须泡沫、剃须乳液和剃须膏。
根据另一项优选的实施方案，本发明的组合物是淋浴凝胶、洗发配制物或沐浴制品。这类配制物包含至少一种本发明的活性成分以及通常包含作为基础表面活性剂的阴离子型表面活性剂和作为辅助表面活性剂的两性和/或非离子型表面活性剂。其它适宜的活性成分和/或助剂通常选自脂质、芳香油、染料、有机酸、防腐剂和抗氧化剂，还有增稠剂/凝胶形成剂、皮肤调理剂和保湿剂。
基本上，活性成分含量可以在宽范围内改变，例如0.00001至50wt.%，特别是0.001至10wt.%或0.005至1wt.%。
i)用于应用于皮肤的组合物的特定实施方案
适宜的皮肤美容化妆组合物例如有面部滋补剂、敷面剂、祛臭剂和其它美容化妆乳液。用于装饰性美容化妆品的组合物包括例如遮盖棒、舞台用化妆品、睫毛油和眼影、唇膏、眼线笔、眼线膏、腮红、扑粉(Puder)和画眉笔。
而且，本发明的皮肤用物质可以用于进行孔道清洗的鼻贴、用于抗痤疮组合物、驱除剂、剃须组合物、剃须后和剃须前护理组合物、晒后护理组合物、毛发去除组合物、毛发着色剂、私处护理组合物(Intimpflegemitteln)、足部护理组合物以及用于婴儿护理。
本发明的皮肤护理组合物特别是W/O或O/W型皮肤霜、日霜和晚霜、眼霜、面霜、抗皱霜、防晒霜、保湿霜、漂白霜、自晒黑霜、维生素霜、皮肤乳液、护理乳液和保湿乳液。
皮肤美容化妆用或皮肤用组合物优选包含基于组合物的总重量计算约0.0001至50wt.%、例如0.001至10wt.%、特别是0.005至0.1wt.%的量的至少一种本发明的活性成分。
根据应用领域，本发明的皮肤美容化妆组合物可以以适于皮肤护理的形式应用，例如作为霜剂、泡沫剂、凝胶、棒、摩丝、乳、喷雾剂(泵式喷雾剂或含有抛射剂的喷雾剂)或乳液。
除了本发明的活性成分和适宜的载体外，皮肤美容化妆制品还可以包含如以前所描述的皮肤美容化妆品中常规的其它活性成分和助剂。它们优选包括乳化剂、防腐剂、芳香油、美容化妆用活性成分如植烷三醇(Phytantriol)、维生素A、E和C、视黄醇、没药醇、泛醇、光保护剂、漂白剂、着色剂、染色剂、晒黑剂、胶原蛋白、酶、蛋白水解物、稳定剂、pH调节剂、染料、盐、增稠剂、凝胶形成剂、稠度调节剂、硅酮、保湿剂、加脂剂和其它常规添加剂。
皮肤美容化妆用或皮肤用组合物的优选的油和脂肪组分是上文提到的矿物质和合成油如石蜡、硅油和具有8个以上碳原子的脂肪烃、动物和植物油如葵花油、椰子油、鳄梨油、橄榄油、羊毛脂或蜡、脂肪酸、脂肪酸酯如C6-C30-脂肪酸甘油三酯、蜡酯如西蒙得木油、脂肪醇、凡士林、氢化羊毛脂和乙酰化羊毛脂以及它们的混合物。
为了建立某些性质如改善触感、铺展行为、防水性和/或活性成分和助剂如色素的结合，皮肤美容化妆用或皮肤用制品还可以另外包含基于硅酮化合物的调理物质。适宜的硅酮化合物例如有聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚芳基烷基硅氧烷、聚醚硅氧烷或硅酮树脂。
美容化妆用或皮肤用制品可以按照本领域技术人员已知的常规方法来制备。
为了制备本发明的皮肤用组合物，可以将活性成分与适宜的助剂(赋形剂)混合或用其稀释。赋形剂可以是可用作活性成分的溶媒、载体或介质的固体、半固体或液体物质。其它助剂的混合可以酌情以本领域技术人员已知的方式进行。而且，聚合物和分散液也适合在药学中作为助剂，优选作为固体药物形式的一种或多种包衣料或一种或多种粘合剂或者在之中使用。它们还可以用于霜剂以及用作片剂包衣料和片剂粘合剂。
优选地，美容化妆用和皮肤用组合物以乳剂形式、特别是作为油包水型(W/O)或水包油型(O/W)乳剂存在。但是，还可能选择其它类型的配制物，例如凝胶、油、油凝胶(oleogels)、复乳剂如W/O/W型或O/W/O型乳剂形式的复乳剂、无水软膏剂或软膏基质等。不含乳化剂的配制物如水性分散液、水凝胶或Pickering乳剂也是有利的实施方案。
可以通过已知方法进行乳剂的制备。除了至少一种本发明的活性成分外，乳剂通常还包含常规组分，例如脂肪醇、脂肪酸酯且特别是脂肪酸甘油三酯、脂肪酸、羊毛脂及其衍生物、天然或合成油或蜡和乳化剂，并且在水的存在下。对乳剂类型特定的添加剂的选择以及适宜乳剂的制备例如在Schrader,Grundlagen and Rezepturen der Kosmetika[美容化妆品的基本原理和配制],Hüthig Buch Verlag,Heidelberg,第2版,1989,第三部分中有描述，本文明确地对其进行了参考。
适宜作为W/O型乳剂、例如用于皮肤霜等的乳剂通常包含水相，该水相通过适宜的乳化剂系统在油或脂肪相中乳化。聚电解质复合物可以用于制备水相。
可以存在于乳剂的脂肪相中的优选的脂肪组分有：烃油，例如石蜡油、Purcellin油、全氢角鲨烯和微晶蜡在这些油中的溶液；动物或植物油，例如甜杏仁油、鳄梨油、Calophylum油、羊毛脂及其衍生物、蓖麻油、芝麻油、橄榄油、西蒙得木油、Karite油、Hoplostethus油、在大气压力下蒸馏起点为约250℃并且蒸馏终点为410℃的矿物油如凡士林油、饱和或不饱和脂肪酸的酯如肉豆蔻酸烷基酯如肉豆蔻酸异丙酯、丁酯或十六烷基酯、硬脂酸十六烷基酯、棕榈酸乙酯或异丙酯、辛酸或癸酸甘油三酯和蓖麻醇酸十六烷基酯。
脂肪相还可以包含溶于其它油的硅油如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和硅酮乙二醇共聚物、脂肪酸和脂肪醇。
除了本发明的活性成分外，还可能使用蜡如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、微晶蜡、地蜡以及油酸、肉豆蔻酸、亚油酸和硬脂酸的Ca、Mg和Al盐。
而且，本发明的乳剂还可以是O/W型乳剂的形式。该类型的乳剂通常包含油相、使油相在水相中稳定的乳化剂以及水相(通常以增稠形式存在)。适宜的乳化剂优选是O/W型乳化剂，例如聚甘油酯、山梨坦酯或部分酯化的甘油酯。
根据另一项优选的实施方案，本发明的组合物是淋浴凝胶、洗发配制物或沐浴制品。
这类配制物包含至少一种本发明的活性成分并且通常包含作为基础表面活性剂的阴离子型表面活性剂和作为辅助表面活性剂的两性和/或非离子型表面活性剂。其它适宜的活性成分和/或助剂通常选自脂质、芳香油、染料、有机酸、防腐剂和抗氧化剂以及增稠剂/凝胶形成剂、皮肤调理剂和保湿剂。
基于配制物的总重量计算，这些配制物特别包含2至50wt.%、例如5至40wt.%或8至30wt.%表面活性剂。
在身体清洁组合物中常用的所有阴离子、中性、两性或阳离子型表面活性剂均可用于洗涤、淋浴和洗浴制品中。
适宜的阴离子型表面活性剂例如有烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基琥珀酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、N-烷酰基肌氨酸盐、酰基牛磺酸盐、酰基异硫代硫酸盐(Acylisothionate)、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基醚羧酸盐、α-烯烃磺酸盐，特别是碱金属和碱土金属盐如钠、钾、镁、钙盐以及铵和三乙醇胺盐。烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧酸盐在分子中可以具有1至10个环氧乙烷或环氧丙烷单元、优选1至3个环氧乙烷单元。
这些包括例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基醚硫酸钠、月桂基醚硫酸铵、月桂酰基肌氨酸钠、油基琥珀酸钠、月桂基磺基琥珀酸铵、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸三乙醇胺。
适宜的两性表面活性剂例如有烷基甜菜碱、烷基酰氨基丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基甘氨酸盐、烷基羧基甘氨酸盐、烷基两性基乙酸盐或丙酸盐、烷基两性基二乙酸盐或二丙酸盐。
例如，可以使用椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱或椰油基两性基丙酸钠。
适宜的非离子型表面活性剂例如是脂肪醇或烷基酚(在烷基链中具有6至20个碳原子，烷基链可以是直链或支链的)与环氧乙烷和/或环氧丙烷的反应产物。氧化烯的量为约6至60摩尔/摩尔醇。烷基胺氧化物、单或二烷基链烷醇胺、聚乙二醇脂肪酸酯、乙氧基化脂肪酸酰胺、烷基聚糖苷或山梨坦醚酯也是适宜的。
而且，洗涤、淋浴和洗浴制品还可以包含常规的阳离子型表面活性剂，例如季铵化合物，如十六烷基三甲基氯化铵。
而且，淋浴凝胶/洗发配制物还可以包含增稠剂，例如氯化钠PEG-55、油酸丙二醇酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯及其它，还可以包含防腐剂、其它活性成分和助剂以及水。
ii)毛发处理组合物的特定实施方案
根据另一项优选的实施方案，本发明的组合物是毛发处理组合物。
本发明的毛发处理组合物优选包含基于组合物的总重量计算约0.0001至50wt.%、例如0.001至10wt.%、特别是0.005至0.1wt.%的量的至少一种本发明的活性成分。
优选地，本发明的毛发处理组合物是定型泡沫、发用摩丝、发用凝胶、香波、发用喷雾剂、发用泡沫剂、Spitzenfluids、用于永久性卷发的中和剂、毛发着色剂和漂白剂或“热油处理”。根据使用领域，毛发美容化妆制品可以作为(气雾)喷雾剂、(气雾)泡沫剂、凝胶、凝胶喷雾剂、霜剂、乳液或蜡应用。此处，发用喷雾剂既包括气雾喷雾剂，也包括不含抛射气体的泵式喷雾剂。发用泡沫剂既包括气雾泡沫剂，也包括不含抛射气体的泵式泡沫剂。优选地，发用喷雾剂和发用泡沫剂主要地或排他性地包含水溶性或水分散性组分。如果本发明的发用喷雾剂和发用泡沫剂中所用的化合物是水分散性的，则它们可以以颗粒直径通常为1至350nm、优选1至250nm的水性微分散液的形式应用。这些制品的固体含量通常为约0.5至20wt.%。这些微分散液通常不需要乳化剂或表面活性剂对其进行稳定。
在优选的实施方案中，本发明的毛发美容化妆配制物包含：a)0.0001至50wt.%或0.001至10或0.005至1wt.%的至少一种本发明的活性成分，b)20至99.95wt.%的水和/或醇，c)0至50wt.%的至少一种抛射气体，d)0至5wt.%的至少一种乳化剂，e)0至3wt.%的至少一种增稠剂，以及最多25wt.%的其它组分。
醇理解为美容化妆品中常规的所有醇，例如乙醇、异丙醇、正丙醇。
本文还包括美容化妆品中已知的所有定型和调理剂聚合物，它们可以与本发明的活性成分组合使用，如果要设定相当特定的性质的话。
适宜的常规毛发美容化妆聚合物例如是上文提到的阳离子、阴离子、中性、非离子和两性聚合物，本文对其进行了引用。
为了建立某些性质，制品还可以另外地包含基于硅酮化合物的调理物质。适宜的硅酮化合物例如有聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚芳基烷基硅氧烷、聚醚硅氧烷、硅酮树脂或二甲硅油共聚醇(CTFA)和氨基功能化硅酮化合物如氨基封端的二甲硅油(Amodimethicones)(CTFA)。
本发明的聚合物特别适合在头发定型制品、特别是发用喷雾剂(气雾喷雾剂和不含抛射气体的泵式喷雾剂)和发用泡沫剂(气雾泡沫剂和不含抛射气体的泵式泡沫剂)中用作定型剂。
在优选的实施方案中，喷雾制品包含：a)0.0001至50wt.%或0.001至10或0.005至1wt.%的至少一种本发明的活性物质，b)20至99.9wt.%的水和/或醇，c)0至70wt.%的至少一种抛射剂，d)0至20wt.%的其它组分。
抛射剂是常规用于发用喷雾剂或气雾泡沫剂的抛射剂。优选丙烷/丁烷混合物、戊烷、二甲醚、1,1-二氟乙烷(HFC-152a)、二氧化碳、氮气或压缩空气。
本发明优选的气雾发用泡沫剂的配制物包含a)0.0001至50wt.%或0.001至10或0.005至1wt.%的至少一种本发明的活性成分，b)55至99.8wt.%的水和/或醇，c)5至20wt.%的抛射剂，d)0.1至5wt.%的乳化剂，e)0至10wt.%的其它组分。
可以使用的乳化剂是在发用泡沫剂中常规使用的所有乳化剂。适宜的乳化剂可以是非离子、阳离子或阴离子或两性的。
非离子乳化剂(INCI命名法)的实例有：月桂醇聚醚，例如月桂醇聚醚-4；鲸蜡醇聚醚，例如鲸蜡醇聚醚-1、十六烷基聚乙二醇醚、鲸蜡硬脂醇聚醚如鲸蜡硬脂醇聚醚-25、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、羟化卵磷脂、脂肪酸乳酰基酯、烷基聚糖苷。
阳离子乳化剂的实例有鲸蜡基二甲基-2-羟基乙基磷酸二氢铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、椰油基三甲基铵甲基硫酸盐、季铵盐(Quaternium)-1至x(INCI)。
阴离子乳化剂可以例如选自烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基琥珀酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、N-烷酰基肌氨酸盐、酰基牛磺酸盐、酰基异硫代硫酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基醚羧酸盐、α-烯烃磺酸盐，特别是碱金属和碱土金属盐如钠、钾、镁、钙盐以及铵和三乙醇胺盐。烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧酸盐在分子中可以具有1至10个环氧乙烷或环氧丙烷单元、优选1至3个环氧乙烷单元。
根据本发明适于定型凝胶的制品可以例如含有以下组分：a)0.0001至50wt.%或0.001至10或0.005至1wt.%的至少一种本发明的活性成分，b)80至99.85wt.%的水和/或醇，c)0至3wt.%、优选0.05至2wt.%的凝胶形成剂，d)0至20wt.%的其它组分。
为了建立凝胶的特定流变学或其它应用性质，使用凝胶形成剂可以是有利的。可以使用的凝胶形成剂是美容化妆品中常规的所有凝胶形成剂。它们包括轻度交联的聚丙烯酸如卡波姆(INCI)、纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、阳离子修饰的纤维素、多糖如黄原胶、辛酸/癸酸甘油三酯、丙烯酸钠共聚物、聚季铵盐-32(和)液状石蜡(INCI)、丙烯酸钠共聚物(和)液状石蜡(和)PPG-1十三烷基聚氧乙烯-6-醚、丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵/丙烯酰胺共聚物、硬脂醇聚醚-10烯丙基醚、丙烯酸酯共聚物、聚季铵盐-37(和)液状石蜡(和)PPG-1十三烷基聚氧乙烯-6-醚、聚季铵盐37(和)二癸酸二辛酸丙二醇酯(和)PPG-1十三烷基聚氧乙烯-6-醚、聚季铵盐-7、聚季铵盐-44。
特定的香波配制物包含：a)0.0001至50wt.%或0.001至10或0.005至1wt.%的至少一种本发明的活性成分，b)25至94.95wt.%的水，c)5至50wt.%的表面活性剂，c)0至5wt.%的其它调理剂，d)0至10wt.%的其它美容组分。
香波中常规使用的所有阴离子、中性、两性或阳离子型表面活性剂可以用于该香波配制物中。
适宜的阴离子型表面活性剂例如有烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基琥珀酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、N-烷酰基肌氨酸盐、酰基牛磺酸盐、酰基异硫代硫酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基醚羧酸盐、α-烯烃磺酸盐，特别是碱金属和碱土金属盐如钠、钾、镁、钙盐以及铵和三乙醇胺盐。烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧酸盐在分子中可以具有1至10个环氧乙烷或环氧丙烷单元、优选1至3个环氧乙烷单元。
适宜的两性表面活性剂例如有烷基甜菜碱、烷基酰氨基丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基甘氨酸盐、烷基羧基甘氨酸盐、烷基两性基乙酸盐或丙酸盐、烷基两性基二乙酸盐或二丙酸盐。
例如，可以使用椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱或椰油基两性基丙酸钠。
适宜的非离子型表面活性剂例如是脂肪醇或烷基酚(在烷基链中具有6至20个碳原子，烷基链可以是直链或支链的)与环氧乙烷和/或环氧丙烷的反应产物。氧化烯的量为约6至60摩尔/摩尔醇。烷基胺氧化物、单或二烷基链烷醇胺、聚乙二醇脂肪酸酯、烷基聚糖苷或山梨坦醚酯也是适宜的。
而且，香波配制物还可以包含常规的阳离子型表面活性剂，例如季铵化合物，如十六烷基三甲基氯化铵。
为了获得某些作用，常规调理剂可以在香波配制物中与本发明的活性成分组合使用。
这些包括例如具有INCI名称聚季铵盐的上文提到的阳离子聚合物，特别是乙烯基吡咯烷酮/N-乙烯基咪唑
Figure BDA00001907587000451
盐共聚物(Luviquat FC、Luviquat HM、Luviquat MS、LuviquatCare)、被硫酸二乙酯季铵化的N-乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物(Luviquat D PQ 11)、N-乙烯基己内酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮/N-乙烯基咪唑
Figure BDA00001907587000452
盐共聚物(Luviquat D Hold)、阳离子纤维素衍生物(聚季铵盐-4和-10)、丙烯酰胺共聚物(聚季铵盐-7)。此外，还可以使用蛋白水解物以及基于硅酮化合物的调理物质，例如聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚芳基烷基硅氧烷、聚醚硅氧烷或硅酮树脂。其它适宜的硅酮化合物有二甲硅油共聚醇(CTFA)和氨基功能化硅酮化合物如氨基封端的二甲硅油(CTFA)。此外，还可以使用阳离子瓜尔衍生物如瓜尔羟丙基三甲基氯化铵(INCI)。
4.3清凉口腔护理组合物
可以按照本身已知的方法将本发明的口腔护理组合物配制成例如牙膏、牙用凝胶或者水性或水性-醇性口腔护理组合物(漱口剂)。
本发明的口腔护理组合物含有相对于组合物的重量计算总量为0.00001至50wt.%、0.0001至10wt.%、0.0001至5wt.%、0.005至1wt.%或0.1至20wt.%、0.5至15wt.%或1至5wt.%的至少一种本发明的活性成分。
口腔护理组合物、特别是牙膏还可以含有磨料，例如氧化硅水合物、磷酸二钙二水合物、碳酸钙、碳酸氢钠、焦磷酸钙和氧化铝。作为举例，可以使用具有粘性趋势的沉淀硅和沉淀硅磨料的混合物[Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册》),英国药学会,1 Lambeth High Street,伦敦SE 17JN,英格兰,第253-256页]。使用它们中的第一种是因为它具有触变性质，使用第二种是由于它能更有效地除去牙齿表面粘附的物质。使用这些产品确保了低磨擦作用，因为这是具有中等硬度的无定形固体的情况，这些无定形固体同时可全部和完全地与用作矿化剂的氟化物相容，因为它们不含钙盐，钙盐将使它们变得不溶并降低了它们的生物利用度。
本发明的口腔护理组合物如牙膏的配制物还可以含有适宜的添加剂和载体以改善其性质和简化制备。它们选自例如粘合剂、增稠剂、芳香剂、染料、防腐剂、润湿剂或保湿剂、表面活性剂、润滑剂、不透明剂、再矿化物质、表面活性剂、缓冲剂、醇、维生素、水、其它活性成分以及它们的混合物。
作为粘合剂，可以使用在这些类型的配制物中通常使用的任意粘合剂，例如西黄蓍胶。粘合剂可以以相对于总量而言0.5至1.5wt.%的量存在于配制物中。
还可以在口腔护理组合物中掺入有机增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、纤维素醚、黄原胶、角叉菜胶、海藻酸钠和卡波普。还可以使用无机增稠剂如氧化硅增稠剂、硅酸铝钠和粘土以提供相应的流变学。增稠剂可以以总量的0.5-5wt.%的量包含在配制物中。
可以通过加入适宜的常规芳香剂如薄荷芳香而使牙膏芳香。同样可以使用精油、包括丁香油、肉桂油
Figure BDA00001907587000461
薄荷油和留兰香油。芳香剂可以以相对于总量而言0.5至1.5wt.%的量存在于配制物中。
作为着色剂，可以使用在牙膏配制物中通常使用的任意着色剂，例如FCF亮蓝、CI.42090[KIRSCH PHARMA]。着色剂可以以相对于总量而言0.001至0.005wt.%的量存在于配制物中。
防腐剂可以是任意通常的防腐剂，例如苯甲酸衍生物，如对羟基苯甲酸甲酯。防腐剂可以以相对于总量而言0.1至0.3%wt.%的量存在于配制物中。
例如，作为甜味剂，可以使用糖精钠或环拉酸及其衍生物如环拉酸钠。甜味剂可以以相对于总量而言0.08至0.15wt.%的量存在于配制物中。
用于防止牙膏干燥和硬化的保湿剂特别选自甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇和液体聚乙二醇，特别是山梨醇、甘油和木糖醇的混合物，例如以相对于总量而言1至60wt.%的量存在。
作为润滑剂，可以使用在牙膏配制物中通常使用的任意润滑剂，例如二甲硅油(二甲基聚硅氧烷的聚合物)，它是使本发明的牙膏目标物具有良好流变学性质的表面活性剂。润滑剂可以以相对于总量而言0.25至0.75wt.%的量存在于配制物中。
作为不透明剂，可以使用任意通常的不透明剂，例如二氧化钛。不透明剂可以以相对于总量而言0.05至1wt.%的量存在于配制物中。
作为再矿化剂，使用了氟化物源，例如氟化钠、氟化锡(II)和单氟磷酸钠，因为以这种方法获得了100%活性氟化物作为再矿化剂用于因细菌发酵引起的由有机酸产生的白色损害。再矿化剂可以以相对于总量而言0.2至0.4wt.%的量存在于配制物中。
通常和另外地，还可以含有常规成分，例如阴离子型表面活性剂如月桂基硫酸钠、N-月桂基肌氨酸钠、月桂基磺基乙酸钠和烷基甘油基醚磺酸钠。表面活性剂可以以相对于总量而言0.05至5wt.%的量存在于配制物中。
本发明所提出的牙膏还可以酌情含有选自如下的维生素：维生素A、维生素B5、维生素C、维生素E及其混合物。如果使用它们，则每种维生素可以以相对于总量而言0.1至5wt.%的量存在于配制物中。这些维生素可以以它们本身的形式、维生素原的形式或可药用盐的形式使用。维生素A通常以棕榈酸盐的形式使用，其促进了口腔粘膜的上皮形成和保护了牙龈。维生素B5、更具体是D-泛酰醇具有舒缓、治疗、抗炎作用，保护上皮粘膜，促进损伤的上皮形成，以及软化瘢痕组织，它适于治疗由拔牙引起的损伤、龈炎、口炎、由假牙入位引起的疼痛、溃疡、创伤性粘膜损害以及慢性和复发性溃疡。维生素C使口腔粘膜上皮再生、刺激胶原蛋白合成和免疫系统(炎症机制)以及提升保护吞噬细胞免受细菌损害的能力。维生素E通常以乙酸盐的形式使用，其具有镇静和抗炎作用，保护口腔粘膜免受由自由基形成引起的脂质过氧化和免受环境污染物(臭氧、香烟烟雾等)的伤害，以及有利于损伤愈合。通过掺入所有或一些上述维生素，本发明提供了具有上述特征和抗炎性质并且是有效舒缓剂的和增强口腔粘膜的保护性质以及减少蚀斑和牙龈以及细菌污染的发生的牙膏。
其它活性成分例如有：抗微生物的蚀斑渗透剂，例如β-萘酚、麝香草酚、氯麝酚和己雷琐辛；或杀菌化合物，例如季铵化合物；牙石修补剂，例如焦磷酸四钠、GANTREZ-聚合
Figure BDA00001907587000481
S-70、三磷酸钠和柠檬酸锌；过氧化物化合物，例如过氧化氢和无机过氧化物。
任选地，还可以使用缓冲剂，缓冲剂以适宜的浓度被包含在内以使pH保持在约6至8之间，例如碱金属磷酸盐缓冲剂。钾离子的存在还可提供减轻任何过敏的作用。
水或醇可以以物质总量的1至20wt.%的比例被包含在内。
与醇组合或代替醇时，还可以使用二醇化合物，例如甘油、山梨醇或丙二醇。
本发明的口腔护理物质可以容易地通过将适宜量的各成分在例如提供有搅拌桨的反应器中混合来制备。
4.4.清凉贴片
原则上，活性成分含量可以在宽范围上改变，例如0.00001至50wt.%，特别是0.001至10wt.%或0.005至1wt.%。
可以以任意预期的方式、例如按照基质系统、膜系统或无纺系统来设计本发明的贴片(Drug Dev.Ind.Pharm.14(1988),183-209;Drug Dev.Ind.Pharm.13(1987),589-651;Drugs of Today 23(1987),625-646)。
在其最简单的形式中，基质系统由3部分组成：柔软的背衬膜、含有活性成分的粘附基质和剥离膜。如果使用非粘附基质，则背衬膜的边缘区必须提供有粘附剂以确保与皮肤粘附。
相比之下，膜系统包括至少5个部分：柔软的背衬膜、含有溶解或混悬的活性成分的贮库、控制活性物质释放的膜、附在膜上的粘附层以及剥离膜。
在无纺系统中，包含活性成分的层由浸透了活性物质溶液或混悬液的吸收性无纺织物或多孔聚合物组成。该层与背衬膜紧密结合，并且覆盖有剥离膜。背衬膜的边缘提供有粘附剂以应用到皮肤上。
原则上，本发明的所有活性成分均可以以这种方式配制。
所用的助剂是常规用于制备贴片的那些。除了粘附剂外，通常还加入玻璃化温度为-70至-10、特别是-55至-25℃的聚合物以及覆盖有该粘附剂的载体膜以及活性物质、通常的乳化剂、增稠剂和用于控制活性物质释放的材料以及其它助剂。
具有上述低玻璃化温度的粘附聚合物例如从美国专利号2,973,282和3,307,544中获知。自粘附条和膜应当仅通过接触就与人皮肤粘附；但是，粘附层的黏附力及其在载体膜上的粘附力应当大于在皮肤上的粘附力，以便它们可以在尽可能不留下任何残余物的情况下被剥离。这些通常是基于具有2至12个、特别是4至8个碳原子的醇的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，它们可以含有大量聚合在其中的其它共聚单体，例如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯腈、(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基-(甲基-)丙烯酰胺、乙烯酯如乙酸、丙酸或丁酸乙烯酯、其它乙烯基化合物如苯乙烯、还有丁二烯。本文特别强调的是丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己基酯。聚合物可以通过加入少量具有2条或多条可共聚双键的共聚单体、即例如二丙烯酸酯如丁二醇二丙烯酸酯或二乙烯基化合物如二乙烯基苯进行交联，或者通过加入其它交联剂如蜜胺甲醛树脂进行交联。作为粘性聚合物，还可以使用具有不同分子质量的聚异丁烯和聚乙烯醚。
分散体的粒度应当为50至500nm、特别是50至200nm。粒度和交联度可以以已知方式、作为聚合条件和共聚单体的函数进行调节。较小的粒度和较高的交联度可以使活性物质释放增加。
可以以通常方法如下制备基质贴片：将活性物质溶解或细分散在适宜的聚合物溶液中，随后通过使用滚筒或医生刀片沉积法将这种含有活性物质的自粘附物质提取到膜中。在一些情况中，在将活性物质加入聚合物溶液之前将其溶解或极细地分散在有机溶剂如乙醇或丙酮中可以是便利的。通过这种方式，可以改善活性物质在聚合物中的分布。
还可以按照德国专利申请号P 38 07 283.1如下制备贴片：将细粉碎形式的活性成分(例如与载体(粒度小于200、特别是小于50μm)结合)加入乳胶水分散液中，或者将其分散或溶解在乳化剂水溶液中并将该混合物在10至80、特别是30至70℃的温度下混入乳胶水分散液中。此外，还可以将在水溶液中的活性成分的盐与聚合物分散液在活性成分主要以水溶性离子化形式存在的pH下混合。通过改变pH，活性成分则被转变为不带电的水不溶性形式并且同时在分散液中被乳化。
便利的是，提供活性成分，加入乳化剂和水，然后与聚合物分散液混合。由此得到的含有活性成分的分散液任选地被提供有其它助剂，并且如提到的那样以本身已知的方式作为膜应用于背衬膜上并进行干燥。在本文中，干燥温度可以为室温至100℃，最适合的是在所指向的快速干燥以及确保避免在膜中发生任何起泡和活性成分热负荷之间，通常在35-45℃的级别。
该方法具有避免使用有机溶剂的显著优点。但是，原则上还可以考虑用于基质贴片的任意其它常规制备方法。
所得膜的厚度为10至800、优选50至300μm。膜制备可以以连续或分批的过程进行。沉积过程可以重复进行数次，直到膜已经达到预期厚度。粘性聚合物层含有浓度为1至40、特别是5至25wt.%的活性成分。相同的浓度也适用于膜系统情况下的贮库液体以及适用于用于浸入无纺织物或多孔聚合物的活性成分溶液或分散液。
作为活性成分和聚合物的乳化剂，使用常规用于此的表面活性剂，例如阴离子型表面活性剂如长链脂肪酸的钠盐和(任选被氧乙基化的)脂肪醇的硫酸半酯以及非离子型表面活性剂和辅助乳化剂如聚氧乙烯烷基酚和长链脂肪醇(例如十六烷-(1)-醇)和甘油部分脂肪酸酯。
可以例如使用聚丙烯酸或纤维素衍生物来调节准备被提取的物质的预期粘度。
作为改善黏附力并由此改善膜的粘附性质的其它交联剂，例如可以使用密胺甲醛树脂。
为了促进活性物质的释放，可以使用膨胀剂如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物或聚丙烯酸酯，因为膜可以吸收更多的水，从而减少扩散阻力。还可以通过加入亲水性增塑剂如甘油、聚乙二醇的1,2-丙二醇以及亲脂性增塑剂如三醋汀、酞酸二丁酯或肉豆蔻酸异丙酯来改善活性物质的释放。
基质贴片通常提供了活性物质的一级释放。通过使用吸附活性物质的填充剂如Aerosil、微晶纤维素或乳糖，将产生大约的零级释放。
被干燥到含有活性成分的自粘附物质上的背衬膜优选基本上对活性物质和水蒸气而言均是不可透过的。它可以例如包括铝-塑料复合膜、金属化塑料膜、在朝向活性物质的一侧被提供有屏障层、例如聚偏二氯乙烯的屏障层的塑料膜或者简单的塑料膜如聚酯膜。
按照膜系统设计的本发明的贴片还可以按照通常方式制备(例如EP 0186 071A2、美国专利号4,262,003)。
通过用活性成分在亲水性或亲脂性溶剂或溶剂混合物中的溶液或混悬液浸透与背衬膜连接的无纺织物或多孔聚合物来制备按照无纺系统设计的贴片。然后，放置不可透过的剥离膜。
4.5清凉食品
本发明的清凉食品可以以固体、液体、半固体、糊样、膏状或泡沫形式存在(在环境温度下)。除了常规食品组分外，它们还至少含有活性(例如具有清凉作用)量的至少一种本发明的活性成分。
此处，典型的成分是脂肪、碳水化合物、膳食纤维、水、(乙)醇等。
蛋白质含量相对于食品总重量而言可以例如为0至50wt.%；
脂肪含量相对于食品总重量而言可以例如为0至50wt.%；
碳水化合物含量相对于食品总重量而言可以例如为0至90wt.%；
膳食纤维含量相对于食品总重量而言可以例如为0至90wt.%；
水含量相对于食品总重量而言可以例如为0至95wt.%；
(乙)醇含量相对于食品总重量而言可以例如为0至15wt.%；
本发明的活性成分的含量相对于食品总重量而言可以例如为0.0001至50、0.001至20、0.005至1或0.01至10、特别是0.1至10或1至5wt.%。
碳水化合物的实例例如有单糖和二糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、麦芽糖和蔗糖；果糖和甘露糖；多糖如淀粉、麦芽糖糊精合剂、餐食(Mehl)。
术语“膳食纤维”指可溶、不可溶、可发酵、不可发酵的膳食纤维或这类膳食纤维的任意组合。膳食纤维的实例有大豆纤维、果胶、某些抗性淀粉、低聚果糖、菊粉、燕麦纤维、豌豆纤维、瓜尔胶、阿拉伯胶或改性纤维素。
脂肪内含物可以包括已知适用于食品的任意脂质或脂肪。典型的脂肪源包括乳脂、红花油、低芥酸菜子油(canola oil)、蛋黄脂质、橄榄油、棉子油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、大豆油、葵花油、鱼油以及由其衍生的所有以上油类的级分如棕榈三油酸甘油酯(Palmolein)、中链甘油三酯(MCT)和脂肪酸酯，其中脂肪酸例如是花生四烯酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、亚麻酸、油酸、月桂酸、癸酸、辛酸和癸酸。还可以考虑适合本用途的高油酸形式的各种油，例如高油酸葵花油和高油酸红花油。
蛋白质源可以是已知适用于食品的任意蛋白质和/或氨基酸混合物。典型的蛋白质源是动物蛋白质、植物蛋白质如大豆蛋白、乳蛋白质如脱脂乳蛋白、乳清蛋白和酪蛋白以及氨基酸(或其盐)如异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸和缬氨酸。优选的蛋白质源是乳清蛋白、酪蛋白钠或酪蛋白钙，任选补充有氨基酸。对于一些应用，优选的蛋白质源是水解蛋白(蛋白水解物)，任选补充有氨基酸。
蛋白水解物可以是在食品中所用的任意适宜的蛋白水解物，例如大豆蛋白水解物、酪蛋白水解物、乳清蛋白水解物、其它动物和植物蛋白水解物以及它们的混合物。本发明的组合物的蛋白水解物优选是大豆蛋白、乳清蛋白或者包含短肽和氨基酸的酪蛋白水解物，任选补充有另外的氨基酸。在优选的实施方案中，可用于本发明的蛋白水解物含有高百分比的游离氨基酸(例如大于40%)和低分子量肽片段。
本发明的组合物的水解蛋白还优选补充有各种游离氨基酸以提供营养上平衡的氨基酸内容物。这类游离氨基酸的实例包括L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-胱氨酸、L-酪氨酸和L-精氨酸。
本发明的食品还任选地含有维生素和矿物质。本领域技术人员可以理解，已经确定了对于正常生理功能所必需的某些维生素和矿物质的最小需要量。本领域技术人员还可以理解，需要提供适当的额外量(过量)的维生素和矿物质成分以补偿在这类组合物的加工和贮存过程中的一些损失。本发明的组合物任选含有营养显著量的维生素和矿物质。
任选地存在于本发明的组合物中的矿物质、维生素和其它营养素的实例包括维生素A、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、肌醇、牛磺酸、叶酸、硫胺、核黄素、尼克酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、β-胡萝卜素、核苷酸、硒、铬、钼和L-卡尼汀。矿物质通常以盐形式加入。
本发明的组合物还任选含有通常的乳化剂和/或稳定剂，例如卵磷脂(例如蛋或大豆)、改性的卵磷脂(例如酶或乙酰化)、角叉菜胶、黄原胶、单和二甘油酯、瓜尔胶、羧甲基纤维素、硬脂酰基乳酰乳酸盐、琥珀酰化单甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、单酸甘油酯的二乙酰基酒石酸酯、脂肪酸聚甘油酯或它们的任意混合物。
本发明的组合物任选含有一种或多种天然或人工调味剂以增强适口性。在该部分中所用的任意调味剂可以被包括在内，例如草莓；樱桃；巧克力；橙；椰子；香草；香料如肉豆蔻、肉桂等；柠檬酸；等等。在一些情况中，当使用天然调味剂如椰子片时，该成分将有助于组合物的总营养性质，即有助于脂肪、蛋白质和/或碳水化合物组分的质和量。
本发明的组合物还任选含有可有助于组合物的营养性质和/或赋予预期的适口特征如增强的味道或口感的其它各种组分。这类组分包括花生、葡萄干、干酪粉、醋、盐、碳酸氢钠等。对于棒状物，组合物通常裹有巧克力或调味(例如巧克力、香草、草莓等)衣层。
本发明的组合物还任选含有天然或人工色素以增强美感。
本发明的组合物可以是数种物理形式，例如用于成人或儿童的液体肠内营养配制物或饮料、半固体形式如软冻(Pudding)、膏状物或慕斯或者固体形式如营养棒或饼。
可以通过使用营养领域已知的标准技术、例如通过与在以下公开的专利申请中所公开的那些类似的技术来制备本发明的组合物：美国专利4,670,268；4,497,800；4,900,566；5,104,677；5,389,395；和5,223,285；《巧克力、可可和糖果：科学与技术》(Chocolate，Cocoa and Confectionery:Science and Technology),第3版,Bernard W.Minifie,VanNostrand Reihhold,纽约,1989,第502-506页；它们的公开内容引入本文作为参考。
对于营养棒和饼，通常需要在物理成形之后将组合物进行烘焙。
本发明的组合物可以酌情通过本领域已知的技术、例如热处理如压热或灭菌、辐射等进行灭菌，或者通过无菌技术进行加工和包装。
本发明的组合物可以被包装在本领域已知可用于保存食品的任意类型的容器或包装中，例如纸、玻璃、折线纸板、塑料或涂层金属罐。
本发明的组合物可以是在营养上完全的。术语“营养上完全的”表示组合物含有足以在延长的时间段维持健康人生命的营养素。
4.6.用本发明的活性成分进行整理的纺织产品
原则上，活性成分含量可以宽范围上改变，例如0.00001至50wt.%，特别是0.001至10wt.%或0.005至1wt.%。
用本发明的活性成分对纺织品进行的整理(Ausrüstung,finishing)具有多个方面的利益。
因此，特别是在衣物与皮肤直接接触时可以用具有清凉作用的化合物对纺织品进行整理，以便活性成分通过透皮传递可以例如在局部或全身发挥其作用。近来，有报告报道了用所谓的健康添加剂如促进健康的物质进行整理的纺织品(R.Breier"MegatrendWellness-Innovative Ideen für die Textilausrüstung"[大趋势健康-纺织品整理的创新思想],第31届亚琛纺织品会议,2004年11月)。
另一方面，杀昆虫整理具有保护材料方面的利益，例如提供具有防蛾整理的纺织品等，还有例如用于驱除寄生昆虫如蠓的纺织品。
用活性成分对纺织品进行整理的基本问题是活性成分与纺织品载体的结合，一方面这种结合必须保证整理的持久性，另一方面必须以活性成分不损失其作用的方式进行选择。为此目的，本技术状态中提出了许多方法。
因此，例如环糊精已经被提出用于使活性成分与纺织品键合(例如参见DE-A-19810951和EP-A-0 392 608)。环糊精是通过淀粉发生酶分解而形成的环状低聚糖。最常见的环糊精是包含6、7或8个α-1,4-连接的葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精。环糊精分子的特征是它们的环结构具有基本不变的尺寸。α-环糊精的环内径为约570pm，β-环糊精为约780pm，γ-环糊精为约950pm。由于它们的结构，环糊精能够加入可变量的客分子、特别是疏水性客分子直到达到饱和点。
EP-A-1710345描述了如何用香剂和其它低分子有机活性成分对纺织品进行整理，所述香剂和其它低分子有机活性成分通过直链淀粉含量为至少30%的含直链淀粉的物质与纺织品键合。
通过含直链淀粉的物质的直链淀粉含量，活性成分与纺织品键合并以受控的方式释放，因此作用可以长时间地维持。假设活性成分与环糊精类似，就包合化合物而言在直链淀粉的螺旋构象所形成的空间中可逆地键合，由此一方面实现活性成分固定在纺织品载体表面上，另一方面有可能控制释放。
对于按照本发明对纺织品进行的整理，除了直链淀粉外，原则上所有物质、特别是直链淀粉淀粉、即天然淀粉、改性淀粉和淀粉衍生物也是适宜的，它们的直链淀粉含量为至少30wt.%、特别是40wt.%。淀粉可以是天然淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、高粱淀粉、米淀粉或木薯淀粉、通过将天然淀粉部分溶解所得到的淀粉或化学改性淀粉。纯的直链淀粉本身也是适宜的，例如经酶作用得到的直链淀粉，例如由蔗糖得到的直链淀粉。同样适宜的是直链淀粉和淀粉的混合物，其程度是相对于混合物的总重量计算直链淀粉的总含量为至少30wt.%。不言而喻，在此处和下文中，以wt.%表示的有关直链淀粉和淀粉的混合物中直链淀粉或直链淀粉物质的所有项目始终涉及直链淀粉+淀粉的总重量，另有明确指出除外。
根据本发明特别适宜的是含直链淀粉的物质，特别是直链淀粉和含直链淀粉的淀粉以及直链淀粉/淀粉混合物，它们的直链淀粉含量相对于物质的总重量而言为至少40wt.%、特别是至少45wt.%。通常，直链淀粉含量将不超过90wt.%、特别是80wt.%。这类物质是已知的并且可购买获得。例如，直链淀粉淀粉由Cerestar以商标
Figure BDA00001907587000561
销售以及由National Starch以商标
Figure BDA00001907587000562
V和VII销售。
为了实现活性物质与纺织品的键合，可以将纺织品用含直链淀粉的物质通常以各自相对于纺织品的重量而言至少0.5wt.%、优选至少1wt.%、特别是至少2wt.%的量进行整理。通常，含直链淀粉的物质将以相对于纺织品的重量而言不多于25wt.%、经常不多于20wt.%、特别是不多于15wt.%的量进行使用，以便不会不利地影响纺织品的触觉特征。
首先，将纺织品材料用含直链淀粉的物质本身进行整理，然后，将经整理的纺织品用适宜的活性成分制备物进行处理。通过这种方式，存在于纺织品材料上的含直链淀粉的物质被装载了活性成分。
然而，为了对纺织品进行整理，还可以将含直链淀粉的物质与活性成分一起使用。此处，活性成分和含直链淀粉的物质可以作为单独组分的混合物和作为直链淀粉-活性成分复合物的即可制备形式进行应用。
通常，活性成分将以足以提供预期作用的量进行使用。通过所用的含直链淀粉的物质的直链淀粉单元的最大吸收能力确定了上限，通常相对于物质的直链淀粉含量而言不超过20wt.%、经常不超过10wt.%。如果需要的话，活性成分通常以相对于含直链淀粉的物质的直链淀粉含量而言0.00001至15wt.%、0.0001至10wt.%、0.001至5wt.%、0.005至1wt.%或0.1至10wt.%或0.5至5wt.%的量进行使用。
对于纺织品的整理，可以使用本发明的活性成分与其它已知的并且适于纺织品整理的活性物质的组合。
适宜的其它活性成分原则上是已知是活性成分并且在人和动物、包括微生物的生命中带来生理作用的所有有机化合物和有机化合物的混合物。这类活性成分包括已知能够与环糊精形成包合化合物的那些。特别适宜的是具有烃基、特别是脂肪族、脂环族和/或芳香族结构的活性成分。活性成分的分子量通常小于1000道尔顿，经常是100至600道尔顿。还适宜的有无机化合物如过氧化氢，它们已知能够在环糊精中键合(参见：F.
Figure BDA00001907587000571
Supramolekulare Chemie[超分子化学],第2版,B.G.Teubner,斯图加特1992,环糊精及其中引用的文献)。
活性成分特别包括药物活性成分和特别在人生命中促进健康的和通常称为“健康添加剂”的活性成分。与药物活性成分不同，健康添加剂不一定必须具有治疗作用。而且，促进健康的作用可以基于多种因素，例如护理、刺激、美容化妆或其它作用。类似地，对抗寄生生物体的有机活性成分是适宜的。这些包括例如：消除真菌和/或微生物的活性成分如杀真菌剂和杀细菌剂，或者消除动物寄生物如蜗牛、蠕虫、螨、昆虫和/或啮齿类寄生物的活性成分如杀线虫剂、软体动物剂杀灭剂、杀昆虫剂、杀螨剂、杀啮齿动物剂和驱除活性成分，以及消除杂草的活性成分如除草剂或香剂(Duftstoffe)。
优选的药物活性成分是已知被皮肤吸收的那些。这些包括例如布洛芬、氟比洛芬、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚(acetamidophen)、阿扑吗啡、丁羟甲苯、Chamzulen、Gujazulen、氯噻酮、胆钙化醇、双香豆素、地高辛、二苯基乙内酰脲、呋塞米、氢氟噻嗪、吲哚美辛、磷酸异丙烟肼、硝酸甘油、烟碱、烟碱酰胺、oubain、氧烯洛尔、罂粟碱生物碱如罂粟碱、劳丹素、依沙维林和那可丁以及小檗碱以及视黄醇(retionol)、反式-视黄酸、pretinol、螺内酯、舒必利、茶碱、可可碱、皮质类固醇和衍生物如睾酮、17-甲基睾酮、可的松、皮质酮、地塞米松、曲安西龙、甲泼尼龙、氟氢可的松、氟可龙、泼尼松、泼尼松龙、孕酮、尤其是雌激素和孕激素如雌二醇、雌三醇、炔雌醇-3-甲基醚、炔诺酮和炔孕酮以及苯乙胺和衍生物如酪胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。
适于本发明的消除寄生生物体的活性成分的实例是在www.reith-pfister.de/ w.list.html和www.hclrss.demon.co.uk/classpesticides.html上提到的杀线虫剂、杀细菌剂、杀真菌剂、杀昆虫剂、昆虫驱除剂、杀螨剂和软体动物剂杀灭剂。
杀细菌和杀真菌物质的实例包括：
-抗生素，例如环己米特、灰黄霉素、春雷霉素、那他霉素、多氧霉素、链霉素、青霉素或庆大霉素；
-杀生物金属的有机化合物和复合物，例如银、铜、锡和/或锌的复合物，如双-(三丁基锡)氧化物、环烷酸-铜、-锌和-锡、喔星-铜如Cu-8、三-N-(环己基二氮烯
Figure BDA00001907587000581
二氧基)-铝、N-(环己基二氮烯二氧基)-三丁基锡、双-N-(环己基二氮烯
Figure BDA00001907587000583
二氧基)-铜；
-季铵盐，例如苄基-C8-C18-烷基二甲基铵卤化物、特别是氯化物(苯扎氯铵)；
-脂肪族氮杀真菌剂和杀细菌剂，例如清菌脲(Cymoxanil)、多果定、多敌菌、Guazidine、双胍辛醋酸盐(Iminoctadin)、吗菌灵、丁苯吗啉、苯锈啶、克啉菌；
-具有过氧化物基团的物质如过氧化氢和有机过氧化物如过氧化二苯酰；
-有机氯化合物，例如氯己定；
-三唑杀真菌剂，例如阿扎康唑、环唑醇、苄氯三唑醇、醚唑、烯唑醇、氧唑菌、腈苯唑、喹唑菌酮、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、环戊唑菌、丙环唑、氟醚唑、戊唑醇和戊叉唑菌；
-Strobilurins，例如醚菌胺(Dimoxystrobin)、氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)、醚菌酯(Kresoxim-methyl)、苯氧菌胺(Metominostrobin)、肟醚菌胺(Orysastrobin)、啶氧菌酯(Picoxystrobin)、唑菌胺酯(Pyraclostrobin)和肟菌酯(Trifloxystrobin)；
-磺胺类物质，例如对甲抑菌灵(Tolylfluanid)和Diclofluanid；
-碘化合物，例如二碘甲基对甲苯基砜、Napcocide、3-碘-2-丙炔醇、4-氯苯基-3-碘炔丙基甲醛、碳酸3-溴-2,3-二碘-3-丙烯基酯乙基酯、2,3,3-三碘烯丙醇、正己基氨甲酸3-碘-2-丙炔基酯、3-溴-2,3-二碘-2-丙烯醇、苯基氨甲酸3-碘-2-丙炔基酯、正丁基氨甲酸3-碘-2-丙炔基酯、苯基氨甲酸O-1-(6-碘-3-氧代己-5-炔基)酯、丁基氨甲酸O-1-(6-碘-3-氧代己-5-炔基)酯；
-异噻唑啉酮物质，例如N-甲基异噻唑啉-3-酮、5-氯-N-甲基-异噻唑啉-3-酮、4,5-二氯-N-辛基异噻唑啉-3-酮、1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮、4,5-三甲基异噻唑-3-酮或N-辛基异噻唑啉-3-酮。
杀昆虫剂和杀螨剂的实例有：
-有机磷酸酯物质，例如高灭磷(Acephate)、唑啶磷(Azamethiphos)、谷硫磷(Azinphos-methyl)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(Choloropyriphos-methyl)、毒虫畏(Chlorfenvinphos)、二嗪农(Diazinon)、敌敌畏(Dichlorvos)、百治磷(Dicrotophos)、乐果(Dimethoate)、乙拌磷(Disulfoton)、乙硫磷(Ethion)、杀螟松(Fenitrothion)、倍硫磷(Fenthion)、异
Figure BDA00001907587000591
唑磷(Isoxathion)、马拉硫磷(Malathion)、甲胺磷(Methamidophos)、杀扑磷(Methidathion)、甲基对硫磷(Methyl-Parathion)、速灭磷(Mevinphos)、久效磷(Monocrotophos)、砜吸磷(Oxydemeton-methyl)、对氧磷(Paraoxon)、对硫磷(Parathion)、稻丰散(Phenthoate)、伏杀磷(Phosalone)、亚胺硫磷(Phosmet)、磷胺(Phosphamidon)、甲拌磷(Phorate)、肟硫磷(Phoxim)、虫瞒磷(Pirimiphos-methyl)、丙溴磷(Profenofos)、丙硫磷(Prothiofos)、硫灭克磷(Sulprophos)、三唑磷(Triazophos)、敌百虫(Trichlorfon)；
-特别是拟除虫菊酯，例如氟酯菊酯(acrinatrin)、丙烯除虫菊(Allethrin)、反丙烯除虫菊(Bioallethrin)、熏虫菊(Barthrin)、氟氯菊酯(Bifenthrin)、Bioethanomethrin、环虫菊(Cyclethrin)、乙氰菊酯(Cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(Cyfluthrin)、β-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯(Cyhalothrin)、γ-氟氯氰菊酯、λ-氟氯氰菊酯、氯氰菊酯(Cypermethrin)、α-氯氰菊酯、β-氯氰菊酯、λ-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、苯醚氰菊酯(Cyphenothrin)、溴氰菊酯(Deltamethrin)、四氟甲醚菊酯(Dimefluthrin)、苄菊酯(Dimethrin)、右旋烯炔菊酯(Empenthrin)、芬氟司林(Fenfluthrin)、吡氯氰菊酯(Fenprithrin)、甲氰菊酯(Fenpropathrin)、杀灭菊酯(Fenvalerat)、高氰戊菊酯(Esfenvalerat)、氟氰戊菊酯(Flucythrinat)、氟胺氰菊酯(Fluvinate)、τ-氟胺氰菊酯(tau-Fluvinate)、糠醛菊酯(Furethrin)、氯菊酯(Permethrin)、生物氯菊酯(Biopermethrin)、反氯菊酯、苯醚菊酯(Phenothrin)、炔酮菊酯(Prallethrin)、丙氟菊酯(Profluthrin)、反灭虫菊(Pyresmethrin)、灭虫菊(Resmethrin)、除虫菊酯(Bioresmethrin)、Cismethrin、七氟菊酯(Tefluthrin)、环戊烯丙菊酯(Terallethrin)、胺菊酯(Tetramethrin)、四溴菊酯(Tralomethrin)、四氟菊酯(Transfluthrin)、醚菊酯(Etofenprox)、氟丙苄醚(Flufenprox)、卤醚菊酯(Halfenprox)、Protrifenbute和灭虫硅醚(silafluofen,Silafulfen)；
-吡咯和吡唑杀昆虫剂，例如乙酰虫腈(Acetoprole)、乙虫腈(Ethiprole)、锐劲特(Fipronil)、吡螨胺(Tebufenpyrad)、唑虫酰胺(Tolfenpyrad)、氟唑虫清(Chlorfenapyr)和Vaniliprole。
驱除活性成分的实例特别是蒽醌、吖啶碱、环烷酸铜、避蚊酮(Butopyronoxyl)、酞酸二丁酯、酞酸二甲酯、驱蚊灵(Dimethylcarbate)、驱蚊醇(Ethohexadiol)、Hexamide、甲喹丁(Methoquin-butyl)、N-甲基新癸酰胺(N-Methylneodecanamid)、樟脑、佛手柑油(Bergamotte oil)、除虫菊(Pyrethrum)、丁香油、老鹳草油、百里香油以及特别是二乙基-间甲苯甲酰胺和1-哌啶甲酸-2-(2-羟基乙基)-1-甲基丙基酯(Picardin)。
健康添加剂的实例特别是以下所列的物质和物质混合物，例如：
-脂，优选植物来源的脂，例如卵磷脂；
-植物油，例如西蒙得木油、茶树油、丁香油、月见草油、杏仁油、椰子油、鳄梨油、大豆油和类似物质；
-脂肪酸，例如ω-6-脂肪酸、亚麻油酸
Figure BDA00001907587000601
亚油酸；
-动物或植物来源的蜡，例如蜂蜡、小烛树蜡、牛油树脂、娑罗双脂(shoreabutter)、芒果核脂、日本蜡和类似物质；
-维生素，特别是脂溶性维生素如生育酚、维生素E、维生素A和类似物质；
-皮质类固醇，例如可的松、皮质酮、地塞米松、曲安西龙、甲泼尼龙、氟氢可的松、氟可龙、泼尼松、泼尼松龙、孕酮；
-氨基酸，例如精氨酸、甲硫氨酸；
-植物提取物，例如海藻提取物、七叶树提取物、芒果提取物和类似物质。
为了改善本发明的整理的洗涤持久性，如果用结合剂将含直链淀粉的物质固定到纺织品上，则已经被证明是有利的。作为结合剂，首先可以考虑水不溶性成膜聚合物、其次是在热作用下聚合的低分子反应活性物质。通常，结合剂以使得含直链淀粉的物质与水不溶性聚合物的重量比为1:1至100:1、优选1.5:1至50:1、特别是2:1至20:1的量进行使用。
通常，成膜聚合物以聚合物细颗粒的水分散液的形式使用。对于本发明的结果而言，粒度是次要的。虽然如此，它通常小于5μm(平均重量)，通常在50nm至2μm之间。
成膜聚合物可以特别具有-40至100℃、优选-30至+60℃、特别是-20至+40℃的玻璃化转变温度TG。当聚合物结合剂包含数种聚合物组分时，至少主要组分应当具有在此范围内的玻璃化转变温度。特别地，主要组分的玻璃化转变温度为-30℃至+60℃、特别优选为-20℃至+40℃。优选地，所有聚合物组分具有在这些范围内的玻璃化转变温度。所述的玻璃化转变温度在此处涉及按照ASTM-D 3418-82通过DSC测定的中点温度。对于可交联的结合剂，玻璃化转变温度指非交联状态。
适宜的成膜聚合物的实例基于以下聚合物种类：
(1)聚乌拉坦树脂；
(2)丙烯酸酯树脂(纯丙烯酸酯：丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物)；
(3)苯乙烯丙烯酸酯(苯乙烯和丙烯酸烷基酯的共聚物)；
(4)苯乙烯/丁二烯共聚物；
(5)聚乙烯酯、特别是聚乙酸乙烯酯和乙酸乙烯酯与丙酸乙烯酯的共聚物；
(6)乙烯酯/烯烃共聚物，例如乙酸乙烯酯/乙烯共聚物；
(7)乙烯酯/丙烯酸酯共聚物，例如乙酸乙烯酯/丙烯酸烷基酯共聚物和乙酸乙烯酯/丙烯酸烷基酯/乙烯三聚物。
这类聚合物是已知的并可购买获得，例如以名称ACRONAL、STYROFAN、BUTOFAN(BASF-AG)、MOWILITH、MOWIPLUS、APPRETAN(Clariant)、VINNAPAS、VINNOL(WACKER)呈现的水分散液形式的种类(2)至(7)的聚合物。适于本发明的方法的聚乌拉坦水分散液(1)特别是用于纺织品涂层的那些(例如参见：J.Hemmrich,Int.Text.Bull.39,1993,第2期,第53-56页;"
Figure BDA00001907587000621
Polyurethan-Beschichtungssysteme"[水性聚乌拉坦涂层系统]Chemiefasern/Textilind.3991(1989)T149,T150;W.
Figure BDA00001907587000622
Textilveredelung 22,1987,第459-467页)。聚乌拉坦水分散液可购买获得，例如以商品名称
Figure BDA00001907587000623
从Alberdingk、以
Figure BDA00001907587000624
从BAYER AG、以
Figure BDA00001907587000625
从Stahl、Waalwijk、Netherlands或BASF SE获得，或者可以按照已知方法制备，例如如以下文献中所述来制备：“Herstellverfahren für Polyurethane”[聚乌拉坦制备方法],Houben-Weyl,"Methodender organischen Chemie"[有机化学中的方法],第E 20卷/Makromolekulare Stoffe[大分子物质],第1587页,D.Dietrich等人,Angew.Chem.82(1970),第53页，参考以下，Angew.Makrom.Chem.76,1972,第85页，参考以下，Angew.Makrom.Chem.98,1981,133-165,Progress in Organic Coatings,9,1981,第281-240页,或
Figure BDA00001907587000626
Chemielexikon,第9版,第5卷,第3575页。
成膜聚合物可以自交联，例如聚合物具有当组合物在任选地通过加热的情况下进行干燥时与其它官能团(可交联的基团)、与直链淀粉的官能团或与地低分子量交联剂反应形成价键的官能团。
可交联的官能团的实例包括脂肪族键合的OH基团、NH-CH2-OH基团、羧酸酯基团、酐基团、戴帽异氰酸酯基团和氨基。通常使用仍然具有游离OH基团作为反应活性基团的聚合物。通常，反应活性官能团的比例为0.1至3mol/kg聚合物。交联可以在聚合物内通过互补的反应活性官能团的反应而进行。聚合物的交联优选通过加入具有反应活性基团的交联剂进行，这些反应活性基团在其反应活性方面与交联剂的官能团互补。适宜的具有互补反应活性的官能团对是本领域技术人员已知的。这类官能团对的实例有OH/COOH、OH/NCO、NH2/COOH、NH2/NCO和M2+/COOH，其中M2+代表二价金属离子如Zn2+、Ca2+或Mg2+。适宜的交联剂的实例有：以下在聚乌拉坦中提到的二元醇或多元醇；伯或仲二胺，优选伯二胺，例如亚烷基二胺，如六亚甲基二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、N,N-双[(氨基丙基)氨基]-乙烷、3,6-二氧杂辛二胺、3,7-二氧杂壬二胺、3,6,9-三氧杂十一烷二胺或Jeffamine、(4,4'-二氨基二环己基)甲烷、(4,4'-二氨基-3,3-二甲基二环己基)甲烷；氨基醇，例如乙醇胺、羟基丙胺；乙氧基化二胺和寡胺；脂肪族或芳香族二元羧酸的二酰肼，例如己二酸二酰肼；二醛，例如乙二醛；部分或全部O-甲基化的蜜胺，以及平均具有两个或多个、优选三个或更多个异氰酸酯基团或可逆地被例如亚硫酸氢酯基阻断的异氰酸酯基团的化合物或低聚物。在这种情况中，交联剂与聚合物结合剂的比例必须被设定以便聚合物结合剂中反应活性基团(聚合物中反应活性基团的总量)与交联剂中反应活性基团的摩尔比通常为1:10至10:1、优选为3:1至1:3。通常，聚合物结合剂(以固体计算)与交联剂的比例为100:1至1:1、特别是50:1至5:1。
作为用水不溶性聚合物固定含直链淀粉的物质的供选方法，还可以用反应活性化合物将直链淀粉或含直链淀粉的物质固定到纺织品材料上，所述反应活性化合物具有至少一个对直链淀粉的OH基团具有反应活性的基团并且具有至少一个对纺织品材料的纤维上的官能团具有反应活性的其它官能团，例如OH基团、NH2基团或COOH基团。反应活性化合物包括上述交联剂以及在DE-A 4035378中对环糊精固定所提出的物质，例如脲或脲样化合物的N-羟基或N-烷氧基衍生物，例如二羟甲基脲(双(羟基甲基)脲)、二(甲氧基甲基)脲、二羟甲基烷烃二醇二乌拉坦如N,N-二羟甲基亚乙基脲(N,N-双(羟基甲基)咪唑啉-2-酮)、N,N-二羟甲基-二羟基亚乙基脲(N,N-双(羟基甲基)-4,5-二羟基咪唑啉-2-酮)、二羟甲基亚丙基脲和类似物质。这类物质可以以用于纺织品整理的水性配制物的形式、例如以来自BASFSE的商品名称
Figure BDA00001907587000631
和
Figure BDA00001907587000632
-eco购买获得。可以用于将含直链淀粉的物质固定到纺织品材料上的反应活性物质还特别包括具有2、3、4或更多个(任选被可逆性阻断的)异氰酸酯基团的化合物，特别是基于聚醚乌拉坦和聚酯乌拉坦的被亚硫酸氢酯基可逆性阻断的聚异氰酸酯预聚物，它们在DE 2837851、DE 19919816和较早的欧洲专利申请03015121.1中有描述。这类产品也可购买获得，例如来自曼海姆Rotta GmbH的商品名称PROTOLAN.RTM.367和PROTOLAN.RTM.357。
为了固定含直链淀粉的物质，还可以以类似的方式使用已知用于固定环糊精的方法，其中环糊精或在本申请的情况中含直链淀粉的物质被提供有反应活性锚着点，例如通过以本身已知的方式与二羧酸或二羧酸酐如马来酸、富马酸、马来酸酐、琥珀酸、琥珀酸酐或己二酸、与二异氰酸酯如甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯或者与氨基羧酸进行反应，以便这些化合物中存在的官能团中仅有一个与含直链淀粉的物质的OH基团反应而另一个被保留用于与纤维材料的反应活性基团结合。还可以通过与1,3,5-三氯三嗪、2,3-二氯喹喔啉-5、-6-碳酰氯以及与氯二氟嘧啶反应而在含直链淀粉的物质上产生反应活性锚着点。
为了固定直链淀粉，还能够使用烷氧基硅烷如二乙氧基二甲基甲硅烷、二甲氧基二甲基甲硅烷、三乙氧基苯基甲硅烷、四乙氧基甲硅烷以及这些化合物的二聚、三聚和更高的缩合产物。
以这种方法，原则上能够对所有纺织品材料、即非人工物品和人工物品进行整理。在本文和下文中，纺织品材料包括机织织物(Gewebe)、纬编织物(Gestricke)、经纱编织物(Gewirke)和非机织织物(Vliese)。纺织品材料可以由天然纤维纱线、合成纤维纱线和/或混合纱线制成。适宜的纤维材料原则上是常规用于制备纺织品的所有纤维材料。这些包括棉花、羊毛、大麻纤维、波罗麻纤维、亚麻纤维、苎麻纤维、聚丙烯腈纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维、粘胶纤维、丝、醋酸纤维、三醋酸纤维、芳族聚酰胺纤维等以及这些纤维材料的混合物。
可以以本身已知的方法、例如通过在DE-A 4035378中所述的用环糊精对纺织品进行整体的方法含直链淀粉的物质对纺织品材料进行整理或处理。
可以提到的例如是其中含直链淀粉的物质已经被纺入由其制成织物的纤维、丝线和/或纱线中的方法。
但是，通常将在制作之前或之后将纺织品材料用含直链淀粉的物质或含直链淀粉的物质和活性成分的复合物进行处理。为此目的，通常将纺织品用水性液体进行处理，所述水性液体包含含直链淀粉的物质以及任选包含足量的活性成分。根据应用类型和预期应用的含直链淀粉的物质的量，液体中含直链淀粉的物质的浓度在1至40wt.%的范围、特别是在2至20wt.%的范围、尤其是在4至15wt.%的范围。
处理类型的重要性较低，它可以例如作为最小应用如通过喷雾应用、作为在轧染机(Foulard)中的标准应用或作为高湿度应用来进行。在该方法中，纺织品材料被水性液体所饱和。任选地，然后可以除去过量液体，例如通过挤压至液体吸收为约30至120%。
用含直链淀粉的物质处理纺织品的另一种方法是制备含水液体，其中存在预期量的含直链淀粉的物质，例如基于所整理的纺织品的质量为0.5至20wt.%。在适宜的整理部件(例如绞式洗染机(Haspelkufe)；滚式洗染机(Rollenkufe)；搅拌桨(Paddel)等)中用处理液体浸透纺织品材料达一定时间、例如10-60min，然后如上所述挤压出和/或旋转出。此处，液体比例通常为1:2至1:50，特别是1:3至1:20。
这类方法是本领域技术人员已知的，例如从H.K Rouette,Lexikon derTextilveredlung[纺织品整理词典],Laumann-Verlag,Dulmen 1995,第669页，参照以下。
用液体处理之后通常进行干燥操作。此处，温度通常为100至200℃、优选120至180℃。干燥可以在常规用于此目的的设备中进行，对于人工物品，例如可以通过干法翻转在上文给出的温度下进行。对于非人工物品，在应用后，通常引导纺织品材料通过一个或多个拉幅机。
如果含直链淀粉的物质与成膜聚合物一起使用，则干燥使得含直链淀粉的物质固定在纺织品纤维上。通常，干燥温度将不会下降到100℃以下，优选在120至200℃的范围、特别是在140至180℃的范围。通常，干燥进行1至10min、特别是1至2min，更长的干燥时间同样是适宜的。
对于用水性液体进行处理，如果水性液体除了含直链淀粉的物质和活性成分外还包含至少一种适于将含直链淀粉的物质和活性成分分散于水性液体中的表面活性物质(或界面活性物质)，则这已经被证明是有利的。表面活性物质优选是低聚或多聚分散剂。与低分子量表面活性物质相比，术语“低聚或多聚分散剂”包括数均分子量通常为至少2000道尔顿、例如2000至约100 000道尔顿、特别是在约3000至70 000道尔顿的范围的那些分散剂。
通常，水性液体包含基于含直链淀粉的物质计算0.5至20wt.%、优选1至18wt.%、特别是5至15wt.%的量的多聚或低聚分散剂。
适宜的低聚或多聚分散剂可溶于水，包括中性和两性水溶性聚合物以及阳离子和阴离子聚合物，优选后者。
中性多聚分散剂的实例有聚氧化乙烯、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物、优选嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
优选的阴离子低聚或多聚分散剂的特征是它们具有羧基和/或磺酸基并且通常以盐形式、例如以碱金属盐或铵盐的形式使用。
优选的阴离子分散剂例如有纤维素的羧化衍生物如羧甲基纤维素、具有烯不饱和态的C3-C8-单-和C4-C8-二羧酸的均聚物如丙烯酸均聚物、甲基丙烯酸均聚物、马来酸均聚物、衣康酸均聚物、至少两种不同的如上指出的具有烯不饱和态的C3-C8-单-和C4-C8-二羧酸的共聚物以及至少一种上述的具有烯不饱和态的C3-C8-单-或C4-C8-二羧酸与至少一种中性共聚单体的共聚物。中性共聚单体的实例有N-乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、脂肪族C2-C16-羧酸乙烯酯如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、上述的具有烯不饱和态的羧酸的酰胺如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等、(甲基)丙烯酸羟基-C1-C4-烷基酯如丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸羟乙基酯、具有烯不饱和态的C3-C8-单-或C4-C8-二羧酸与聚醚的酯如丙烯酸或甲基丙烯酸与聚氧化乙烯或环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物的酯、乙烯基芳烃如苯乙烯和C2-C16-烯烃如乙烯、丙烯、1-己烯、1-辛烯、1-癸烯、1-十二烯等。还优选具有烯不饱和态的磺酸如苯乙烯磺酸和丙烯酰氨基丙磺酸的均聚物以及它们与上述共聚单体的共聚物。在共聚物中，具有烯不饱和态的酸的含量将通常为至少20wt.%，不超过90wt.%、特别是80wt.%，均基于构成聚合物的所有单体的总重量计算。
至少一种上述酸与至少一种共聚单体的共聚物对于该目的而言是已知的，它们可购买获得，例如来自BASF AG的作为Sokalan级别的丙烯酸和马来酸的共聚物。
同样，优选的阴离子分散剂是苯酚磺酸-甲醛缩合物和萘磺酸-甲醛缩合物(例如来自BASF的Tamol和Setamol级别)以及木质素磺酸盐(lignosulphonates)。
可以使用的分散剂还有低分子量的阴离子、非离子、阳离子、两性和两亲性离子表面活性剂。适宜的表面活性剂例如有C8-C18-烷基硫酸的碱金属、铵或胺盐，例如月桂基硫酸钠；C8-C18-烷基磺酸盐，例如十二烷基磺酸盐；C8-C18-烷基醚硫酸盐；和C8-C18-烷基乙氧基化物；聚氧乙烯山梨坦酯；C8-C18-烷基甘氨酸盐；C8-C18-烷基二甲基胺氧化物；甜菜碱等。优选烷基硫酸盐和烷基磺酸盐。
如果含直链淀粉的物质与水不溶性成膜聚合物一起使用，则可以在单独的处理步骤中用聚合物对纺织品进行处理。处理优选与含直链淀粉的物质一起进行。因此，本发明的优选实施方案提供了其中水性液体另外包含上述类型的被分散的水不溶性成膜聚合物的方法。对成膜聚合物的量进行选择以便含直链淀粉的物质与水不溶性聚合物的比例在1:1至100:1的范围，优选在1.5:1至50:1的范围，特别是在2:1至20:1的范围。
用活性成分对纺织品进行整理可以以单独的操作进行，或者以与使用含直链淀粉的物质进行的整理一起的操作进行。
如果在单独的操作中用活性成分对纺织品进行整理，则所述活性成分将同样便利地由水性液体应用。为此目的，活性成分(通常不溶于水)将通常在水中乳化，酌情采用适宜的表面活性物质。适宜的表面活性物质特别是上述的低分子量表面活性剂，其中优选非离子型表面活性剂、聚氧乙烯山梨坦酯、单糖或低聚糖与C6-C18-脂肪酸的酯、特别优选C8-C18-烷基乙氧基化物、特别是乙氧基化程度为6至50的那些。通常，水性液体包含0.1至10wt.%的量、特别是0.2至5%wt.%的量的活性成分。表面活性物质的量基于活性成分计算通常为0.5至50wt.%、特别是在3至30wt.%。活性成分可以采用常规用于此目的的方法、例如通过轧染机由水性液体进行应用。
但是，用活性成分和含直链淀粉的物质进行的整理还可以以单一操作进行。此处，原则上按照对用含直链淀粉的物质进行整理所描述的方法进行整理，其中含直链淀粉的物质的水性液体现在还含有至少一种活性成分。此处，活性成分可以单独地或者以包合化合物的形式、例如以与含直链淀粉的物质的主体/客体复合物的形式加入液体中。
可以使用本发明的方法对任意纺织品、包括机织织物(Gewebe)、经纱编织物(Gewirke)和非机织织物(Vliese)以及类似物质进行处理。纺织品材料的类型主要取决于预期的应用。
整理的纺织品可以是整理的人工产品，例如衣物、包括内衣和外衣如衬衫、裤子、外套、户外-、旅行-和军事-装备、顶篷、帐篷、网如昆虫防护网和帘子、手巾和浴巾、床单和类似物质。
类似地，原料的整理可以以捆或卷的形式进行。
除了保护人外，用对抗寄生生物体如昆虫和螨的活性成分整理的纺织品在动物安康中还特别适于保护免受蜱、螨、蚤和类似生物侵扰。
纺织品材料可以由天然纤维、合成纤维和/或它们的混合物构成，其中织物在每个单位面积上通常具有10至500g/m2、优选20至250g/m2的重量。作为纤维材料，原则上可以考虑在纺织品制备中使用的所有普通纤维材料。这些包括棉、羊毛、大麻纤维、波罗麻纤维、亚麻纤维、苎麻纤维、聚丙烯腈纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维、粘胶纤维、丝、醋酸纤维、三醋酸纤维、芳族聚酰胺纤维等以及这些纤维材料的混合物。玻璃纤维以及以上纤维材料与玻璃纤维的混合物如玻璃纤维/Kevlar混合物也是适宜的。
在上述的基于直链淀粉的活性成分整理中，活性成分即使在多次洗涤后仍然保留在用它们进行整理的纺织品中。此外，以这种方式进行整理的纺织品的特征是握持舒适，这特别有利于由这些纺织品制成的衣物的穿着舒适性。
4.7清凉烟草产品
原则上，活性物质含量可以在宽范围上改变，例如0.00001至50wt.%、特别是0.001至10wt.%或0.005至1wt.%。
本发明的活性成分可以有利地用于制备烟草产品。这类烟草产品的实例包括雪茄、香烟、烟斗烟草、嚼用烟草和鼻烟。
添加有清凉活性添加剂的烟草产品的制备也是本身已知的，例如在US3,111,127、US 5,752,529和US 2005/0000529中有描述，本文对其进行了明确的参考。
4.8清凉包装材料
本发明的活性成分还可以有利地用于制备包装材料。
此处，制备同样以本身已知的方法进行。此处，活性成分可以以独立的或例如包封的形式加入包装材料中，或者以独立的或包封的形式应用于包装材料。
因此，相应地，可以按照文献中关于聚合物膜制备所提供的信息来制备经整理的塑料包装材料(例如：Ullmann,第6版,2003.第36卷,第567页)。以适宜方法涂层的纸的制备也是已知的，例如在Ullmann,第25卷,第106页，参考以下,第6版,2003中有描述。
5.活性成分组合
任选地，结构类型1、2和3的化合物(清凉活性成分)可以与其它已知的活性成分、特别是具有同等作用的那些组合。例如，这些可以与已知的清凉化合物组合，所述的清凉化合物例如有薄荷醇、薄荷酮、N-乙基-对薄荷烷甲酰胺(WS-3，还称为薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺)、N-2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、乳酸薄荷酯(ML)、薄荷酮甘油缩醛(
Figure BDA00001907587000692
MGA)、琥珀酸单薄荷酯
Figure BDA00001907587000693
戊二酸单薄荷酯、O-薄荷基甘油或N,N-二甲基琥珀酰胺酸薄荷基酯。
本发明的清凉活性成分、特别是表0(参见下文)的那些可以优选与以下清凉活性成分组合：薄荷醇和薄荷醇衍生物(例如L-薄荷醇、D-薄荷醇、外消旋薄荷醇、异薄荷醇、新异薄荷醇、新薄荷醇)、薄荷醚(例如(1-薄荷基氧基)-1,2-丙二醇、(1-薄荷基氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇、1-薄荷基-甲基醚)、薄荷酯(例如甲酸薄荷酯、乙酸薄荷酯、异丁酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、L-乳酸-L-薄荷基酯、D-乳酸-L-薄荷基酯、(2-甲氧基)乙酸薄荷基酯、(2-甲氧基乙氧基)乙酸薄荷基酯、焦谷氨酸薄荷基酯)、碳酸薄荷酯(例如丙二醇碳酸薄荷酯、乙二醇碳酸薄荷酯、甘油碳酸薄荷酯或它们的混合物)、薄荷醇与二元羧酸的半酯或其衍生物(例如琥珀酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯、丙二酸单薄荷酯、琥珀酸O-薄荷酯-N,N-(二甲基)酰胺、琥珀酸O-薄荷酯酰胺)、薄荷烷羧酸酰胺(例如薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺[WS3]、Nα-(薄荷烷-羰基)甘氨酸乙基酯[WS5]、薄荷烷甲酸-N-(4-氰基苯基)酰胺、薄荷烷甲酸-N-(烷氧基烷基)酰胺)、薄荷酮和薄荷酮衍生物(例如L-薄荷酮甘油缩酮)、2,3-二甲基-2-(2-丙基)-丁酸衍生物(例如2,3-二甲基-2-(2-丙基)-丁酸-N-甲基酰胺[WS23])、异胡薄荷醇或其酯(I-(-)-异胡薄荷醇、I--)-异胡薄荷醇乙酸酯)、薄荷烷衍生物(例如对薄荷烷-3,8-二醇)、荜澄茄醇或含有荜澄茄醇的合成或天然混合物、环烷基二酮衍生物的吡咯烷酮衍生物(例如3-甲基-2(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮)或四氢嘧啶-2-酮(例如Icilin或相关化合物，例如在WO 2004/026840中描述的那些)。
本发明的清凉活性成分、特别是表0(参见下文)的那些可以特别优选与以下清凉成分组合：薄荷醚(例如(1-薄荷基氧基)-1,2-丙二醇、(1-薄荷基氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇)、极性更大的薄荷酯(例如乳酸薄荷酯、L-乳酸-L-薄荷基酯、D-乳酸-L-薄荷基酯、(2-甲氧基)乙酸薄荷基酯、(2-甲氧基乙氧基)乙酸薄荷基酯、焦谷氨酸薄荷基酯)、碳酸薄荷酯(例如丙二醇碳酸薄荷酯、乙二醇碳酸薄荷酯、甘油碳酸薄荷酯)、薄荷醇与二元羧酸的半酯或其衍生物(例如琥珀酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯、丙二酸单薄荷酯、琥珀酸O-薄荷酯-N,N-(二甲基)酰胺、琥珀酸-O-薄荷酯酰胺)、不是本发明的薄荷烷羧酸酰胺(例如薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺[WS3]、Nα-(薄荷烷羰基)甘氨酸乙基酯[WS5]、薄荷烷甲酸-N-(4-氰基苯基)酰胺、薄荷烷甲酸-N-(烷氧基烷基)酰胺)、薄荷酮衍生物(例如L-薄荷酮甘油缩酮)、2,3-二甲基-2-(2-丙基)-丁酸衍生物(例如2,3-二甲基-2-(2-丙基)-丁酸-N-甲基酰胺)、环烷基二酮衍生物的吡咯烷酮衍生物(例如3-甲基-2(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮)或四氢嘧啶-2-酮(例如Icilin或相关化合物，例如在WO 2004/026840中描述的那些)。
在第4和5部分通篇中提到的实施方案也适用于本发明的特定部分(第6部分)，另有说明除外。
6.本发明的特定部分
如上文已经提到的那样，本发明的特定部分涉及相当特定的化合物(TRPM8受体调节剂)对皮肤或粘膜产生持久的生理学清凉作用的用途。
本发明的特定部分还涉及包含特定的这类化合物的混合物和制品(物质)。
它还涉及制备药物产品的方法和对皮肤和/或粘膜实现生理学清凉作用的方法，其中在每种情况下可使用特别适宜的化合物。
通常使用生理学清凉的活性成分以便在皮肤或粘膜上、例如在口、鼻和/或咽喉的粘膜上产生清凉感觉印象，但是其中没有发生实际的物理冷却，例如溶剂蒸发所带来的实际物质冷却。既可以使用单独的组分、也可以使用混合物作为生理学清凉活性成分。此处，必须考虑到并非所有影响体外受体(它们(也)参与赋予生理学清凉作用)的化合物都能实际上对皮肤或粘膜产生这样的作用。特别是这样的作用并非始终以相同的方式发生。这意味着例如：不能简单地由某种化合物是参与赋予清凉感觉的受体的激动剂的事实而推断所赋予的生理学清凉作用的强度和清凉作用的强度随时间推移的模式。
最熟知的生理上有效的清凉活性成分是L-薄荷醇，但是它具有多个缺点，例如强烈的嗅觉印象、高挥发性以及在较高浓度下具有苦味和/或辛辣味道或者对皮肤具有刺激作用。
因此，有一段时间人们已经进行了努力来寻找没有L-薄荷醇的缺点的强清凉活性成分。因而，例如，人们描述了DE 2 608 226的薄荷醇的乳酸酯以及DE 4 226 043的含有薄荷醇和多元醇的混合碳酸酯以及EP 0 507190的薄荷酮缩酮。
虽然所关注的是天然存在的供选物，但是US 5,725,865和US 5,843,466的二元酸薄荷基单酯在感官试验中不能获得上述的活性成分强度。
J.Soc.Cosmet.Chem.1978,29,185-200给出了约1200种化合物的研究结果，其中化合物L-薄荷烷甲酸N-乙基酰胺("WS3")和特别是N.sup.α-(L-薄荷烷羰基)甘氨酸乙基酯("WS5")被发现是最强的清凉活性成分。后者虽然具有强的作用，但是它具有易于水解、因此形成相应的游离酸Nα-(L-薄荷烷羰基)甘氨酸的缺点，所述的游离酸Nα-(L-薄荷烷羰基)甘氨酸本身仅显示出非常弱的清凉作用。尽管进行了已经描述的彻底研究，但是系统性地预测潜在清凉活性成分的性质、特别是有关它们的苦味和/或它们的其它三叉神经作用是不可能的并且也尚未进行描述。因此，虽然落入薄荷烷甲酰胺类的很多分子确实具有强的清凉作用，但是它们常常同时显示出明显的苦味(例如JP 2004059474的薄荷烷甲酸N-(烷氧基烷基)酰胺)或者另外具有强的刺激性(WS5:N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯,US 2005/0222256)。
Nα-(薄荷烷羰基)烷氧基烷基酰胺已经在JP 2004059474中有描述。这些物质具有强的清凉作用和升高的对抗水解的抗性，但是具有苦味强烈并因而不能用于食品和面部护理用美容化妆品的缺点。
而且，在JP 2005343795中已经描述了作为清凉物质的乙醛酸薄荷酯及其水合物。
迄今生产和使用的清凉活性成分的概要可以在以下文献中找到：M.Erman,Perfumer & Flavorist 32(10),20-35(2007)和M.L.Dewis,D.J.Rowe,Chemistry andTechnology of Flavors and Fragrances,Blackwell出版有限公司,牛津2005,第212-222页。
本发明的该特定方面的主要问题是提供新物质，其具有特别的生理学清凉作用并且同时可以在食品和/或半奢侈品(semi-luxury items,Genussmitteln)和/或口腔护理产品和/或(口腔)药物制剂和/或美容化妆制品中用作清凉物质(清凉活性成分)。所要指出的化合物或化合物的混合物应当优选具有最弱的可能味道，特别是不能太苦(如果有的话)，并且不引起刺激。
按照本发明，通过使用包含相对于物质的总重量而言浓度为0.1ppm-10wt.%的至少一种、两种、三种或更多种选自A组(表0)的化合物的物质以实现对皮肤或粘膜的清凉作用而解决了该问题，该清凉作用与其中仅仅是选自A组的一种或多种化合物被相同浓度的薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺替换的具有相同组成的物质相比被延长至少10分钟，用于非治疗目的或用于治病医药产品，所述A组由以下化合物组成：
表0
Figure BDA00001907587000731
Figure BDA00001907587000741
Figure BDA00001907587000751
Figure BDA00001907587000761
化合物的名称如下：
LN 1
2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-螺[4b-氮杂
Figure BDA00001907587000762
-12,2’-[1,3]二硫杂环戊烷-]-1-酮
LN 2
2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-3,3-二甲基-螺[4b-氮杂-12,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1-酮
LN 3
2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-3,3-二甲基-螺[4b-氮杂
Figure BDA00001907587000772
-12,2’-[1,3]二硫杂环己烷]-1-酮
LN 4
2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-螺[4b-氮杂
Figure BDA00001907587000773
-12,2’-[1,3]二硫杂环己烷]-1-酮
LN 5
5,6,10b,11-四氢-3-甲基-螺[12H-苯并[a]呋喃并[3,4-f]喹嗪-12,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3H)酮
LN 6
5,6,10b,11-四氢-3-甲基-螺[12H-苯并[a]呋喃并[3,4-f]喹嗪-12,2’-[1,3]二硫杂环己烷]-1(3H)酮
LN 7
2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-3-甲基-螺[4b-氮杂
Figure BDA00001907587000774
-12,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1-酮
LN 8
2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-3-甲基-螺[4b-氮杂
Figure BDA00001907587000775
-12,2’-[1,3]二硫杂环己烷]-1-酮
LN 9
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 10
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-柠檬酸铵
LN 11
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-富马酸铵
LN 12
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-苹果酸铵
LN 13
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-酒石酸铵
LN 14
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-琥珀酸铵
LN 15
仲丁基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 16
环戊基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 17
(5-乙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺
LN 18
(1,2-二甲基-丙基)-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 19
环丁基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 20
环丁基-(5-乙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 21
环戊基-(5-乙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 22
仲丁基-(5-乙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
LN 23
3,4-亚甲二氧基肉桂酸-N-环己基-N-2-吡啶基酰胺
LN 24
3,4-亚甲二氧基肉桂酸-N,N-二苯基酰胺
LN 25
肉桂酸-N-环己基-N-2-吡啶基酰胺
LN 26
4-甲基肉桂酸-N-环己基-N-2-吡啶基酰胺
LN 27
4-甲氧基肉桂酸-N-环己基-N-2-吡啶基酰胺
LN 28
肉桂酸-N,N-二苯基酰胺
LN 29
4-甲基肉桂酸-N,N-二苯基酰胺
LN 30
4-甲氧基肉桂酸-N,N-二苯基酰胺
如果在名称和各自的图解式之间有差异，则图解式所示起决定作用。
为了解决本发明的问题，首先在此处寻找了含有能够赋予特别持久的清凉感觉的活性成分的物质。这些物质还应当能够赋予特别强的和/或起效迅速的清凉印象。
现有技术状态中已知的上述常规清凉物质均证明了对口腔粘膜具有大致相同的行为。它们所赋予的清凉、清新的感觉在约0.5分钟后开始出现，但是一旦它已经达到顶峰，则水平在3至5分钟后相对快速地再次下降，其中可清楚地感觉到清凉总共最多30分钟，经验表明强度和持续时间受剂量改变的影响非常小。但是，在消费者一方，期望有特别持久的清凉作用，这对于使用者而言与相应的清新感觉和康乐感觉有关。
已经出人意料地变得明显的是，特别是表0中所列的化合物均具有对皮肤或粘膜实现长久清凉作用的体内性质。这对于本申请中提到的TRPM8激动剂而言是不可预测的，它也不适用于所有这些激动剂。
迄今，现有技术尚未提供关于表0的化合物是否能够不论以何种方式赋予清凉作用的信息。为了对持久清凉作用进行定量，采用薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺进行了比较试验。对于这些比较试验，本领域技术人员将根据本发明使用的一种或多种化合物替换为相同浓度的薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺(还称为WS3)。然后如采用牙膏实验实施例所证明的那样，将各物质的清凉作用相互比较。当根据本发明使用的化合物(来自表0的化合物)以多于100ppm的浓度包含在所研究的物质中时，对于评价清凉作用与WS3相比是否被延长时所优选的是：测试物质被稀释以便根据本发明使用的化合物(来自表0)以100ppm的浓度存在。显然，对于含有WS3的比较物质，也必须进行稀释步骤。
在本文中，优选在相应的比较中含有根据本发明使用的化合物(来自表0)的物质的清凉作用与比较测试物相比延长了至少15分钟、更优选至少20分钟、特别优选至少30分钟。
而且还优选的是：在10分钟后，与其中仅仅是根据本发明使用的化合物已经被相同浓度的薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺代替的相同组成的物质相比，所感受到的0-9等级的清凉强度增加≥1、优选≥2、更优选≥3、特别优选≥4。
供选或另外地，优选的是：在20分钟后，所感受到的相同等级的强度相应地增加≥1、优选≥2、特别优选≥3、相当特别优选≥4。
供选地或类似地另外地，优选的是：在上述条件下在30分钟后所感觉到的强度增加≥1、更优选≥2，和/或在上述条件下在45分钟后所感觉到的强度增加≥1、优选≥2。
此处再次提到的是：如果不确定的话，应当类似于实验实施例2进行有关比较物质WS3的清凉作用延长的比较试验，其中对于根据本发明使用的化合物(来自表0的化合物)的浓度相对于总物质而言>100ppm的情况而言所优选的是，进行稀释步骤以便这些化合物仍然仅以100ppm的浓度被包含在所试验的物质中，并且其中在比较物质(含有WS3的物质)中类似地进行稀释步骤。
类似地，优选的是实验组(比较实验实施例(2))包含至少6个人，并且优选的是以数学方式确定强度感觉评分。
用于本发明的特定方面的根据本发明使用的化合物(表0的化合物)可以任选地作为异构体混合物、外消旋物或纯对映异构体使用。
根据本发明使用的化合物可以以本身已知的方式通过合成得到。本文中还给出了多个制备实施例。出人意料的是，根据本发明使用的化合物(来自表0的化合物)几乎没有显示出任何其它三叉神经作用如锐利、麻刺感或麻木并且不苦。同时，与水性制备物相比，在通常的配制和制备条件下、在pH 1至pH 12的范围内、特别是在pH 4至pH 9的范围内，本发明的化合物是水解稳定的，因此本发明的化合物和制备物中的混合物具有长的贮存期，所以各制备物本身也具有长的贮存期。
本发明还涉及选自用于营养、口腔卫生或舒适的芳香混合物和药物或美容化妆制备物的物质，其包含一种、两种、三种或更多种选自B组的化合物：
Figure BDA00001907587000811
Figure BDA00001907587000821
Figure BDA00001907587000841
本发明还优选涉及：i)如上所述的本发明的物质，和/或ii)选自用于营养、口腔卫生或舒适的芳香混合物和药物或美容化妆制备物的物质，其包含一种、两种、三种或更多种选自C组的化合物：
Figure BDA00001907587000842
其中来自C组的一种或多种化合物以相对于制备物的总重量而言0.05ppm至<0.1ppm或0.1ppm至50wt.%的浓度被包含在内，优选地，条件是在情况(ii)中制备物不是具有以下组成的漱口剂，所述组成各自对每升而言：
Figure BDA00001907587000843
Figure BDA00001907587000851
指出的是，B组化合物和C组化合物之间的区分纯粹是出于专利法的形式原因而不是技术观点所要求的。
对于本发明的特定方面所描述的物质优选含有相对于制备物或物质的总重量而言0.05ppm-50wt.%的(总)浓度的根据本发明使用的化合物(来自表0的化合物)。此处，该范围被特别分隔成以下亚部分：0.05ppm至<0.1ppm、0.1ppm至1000ppm和0.1至50wt.%。优选的相对于制备物或物质的总重量的浓度范围如下，其中浓度范围各自以所述的顺序优先于其它浓度范围：0.05ppm-10wt.%，0.5ppm-5wt.%，1ppm–2.5wt.%。
如果本发明的物质、特别是优选变体中的那些能够赋予对皮肤或粘膜的持久清凉作用，同时根据本发明使用的化合物(来自表0的化合物)未妨碍或限制各个物质的目的，则这是有利的。
在本文中指出的是：对于本发明的、本发明特定部分的物质，在本发明的特定部分中(特别是在第3-5部分中)描述的内容以类似方式应用。在这部分中还描述了本发明的、本发明特定部分的物质的特别优选的变体。
本发明的、特别是本发明特定方面的发明的物质是优选的，其包含：
(1)一种或多种具有生理学清凉作用的其它物质，其中所述的其它物质或者一种、数种或所有所述的其它物质(i)引起味觉作用或(ii)不引起味觉作用，
和/或
(2)一种或多种没有生理学清凉作用的调味剂，
和/或
(3)一种或多种具有三叉神经或嗽口作用并且没有生理学清凉作用的物质，
和/或
(4)(iii)一种或(iv)数种化合物，对于(iv)，这些化合物相互独立地或一起还引起味觉调节作用和/或三叉神经和/或嗽口刺激。
这类物质更优选包含一种或多种具有生理学清凉作用而没有味觉作用的物质。这避免了本发明的物质仅能够含有具薄荷香味的调味剂。
相当特别优选的是本发明的物质，其包含作为组分(2)的一种或多种没有生理学清凉作用的调味剂和/或作为组分(3)的一种或多种相互独立地或一起还引起味觉调节作用和/或三叉神经和/或嗽口刺激的化合物，其中三叉神经刺激优选没有生理学清凉作用。特别地，同时含有后两种组分(2)和(3)的本发明的这类物质具有舒适的清凉作用和均衡的感觉性质，同时具有高的影响、例如高的首次味觉印象。
本发明的特定方面优选还涉及用于营养、口腔卫生或舒适的物质、特别是药物或美容化妆制备物，其包含足以实现对皮肤和/或粘膜的生理性清凉作用的量的根据本发明使用的化合物(来自表0的化合物)或根据本发明使用的这类化合物的混合物。特别地，这种化合物或这种混合物的用量应当足以实现对口、鼻或咽喉中的粘膜的生理学清凉作用。
在本文中指出的是，术语“物质”和“制备物”可以同义使用。但是，优选地，制备物必须是通过不仅是涉及将各化合物混合的操作制备的。这类操作可以例如用于产生混悬剂或乳剂。
优选的本发明的物质包含供用于营养、口腔卫生或舒适的药物或美容化妆制备物使用的通常的原料、助剂和添加剂。优选的本发明的制备物含有相对于制备物的总重量而言0.000005wt.%至20wt.%、优选0.00001至10wt.%、特别优选0.0001wt.%至0.5wt.%的来自表0的根据本发明使用的化合物。其它组分、特别是组分(1)(具有生理学清凉作用的其它物质)、(2)(没有生理学清凉作用的调味剂)和/或(3)(具有三叉神经或嗽口作用并且没有生理学清凉作用的物质)(如上所述)以及其它通常的原料、助剂和添加剂可以以相对于制备物的总重量而言0.0000001至99.99wt.%、优选10至80wt.%的量被包含在内。而且，本发明的制剂还可以含有相对于制备物的总重量而言最多99.99wt.%、优选5至80wt.%的量的水。
还优选其中至少一种选自A组的化合物选自D组的本发明的物质：
Figure BDA00001907587000871
Figure BDA00001907587000881
特别优选其中至少一种选自A组的化合物选自E组的本发明的物质：
来自表0的根据本发明使用的化合物和/或它们的混合物优选用于制备用于对抗或缓解咳嗽和感冒的症状、口、鼻、颈或咽喉刺激、咽喉痛或声嘶的药物产品。
本发明的特定方面的另一方面涉及用于实现对皮肤和/或粘膜的生理学清凉作用的治疗或非治疗方法，该方法包括以下步骤：
-将足以实现生理学清凉作用的量的本发明的物质应用于皮肤和/或粘膜。
关于本发明的特定方面，优选的是，本发明的物质是包含一种或多种调味剂和/或一种或多种其它清凉活性成分(不是来自表0的化合物的清凉活性成分)的调味混合物，它用于对采用调味混合物所制备的制成品进行调味。
在用于对牙膏和牙用霜剂进行调味的制备物(调味混合物)中，来自表0的根据本发明使用的物质的含量为0.001至50wt.%；优选的范围是0.005至5wt.%，特别优选的范围是0.01至2wt.%。在相对于即可使用的牙膏和牙用霜剂而言0.5至1.5wt.%的调味剂的通常剂量中，根据本发明使用的式I物质的含量相对于制成品而言则为0.000005至0.075wt.%；因此优选的范围是0.000025至0.075wt.%，因此特别优选的含量为0.00005至0.03wt.%。
在用于对咀嚼胶进行调味的制备物(调味混合物)中，来自表0的根据本发明使用的物质的含量为0.005至10wt.%；优选的范围是0.01至5wt.%，特别优选的范围是0.05至2.5wt.%。在相对于即可使用的咀嚼胶而言1至2wt.%的调味剂的通常剂量中，根据本发明使用的来自表0的物质的含量相对于制成品而言则为0.00005至0.2wt.%；因此优选的范围是0.0001至0.1wt.%，因此特别优选的含量为0.0005至0.05wt.%。
在用于对漱口剂和口腔冲洗剂进行调味的制备物(调味混合物)中，来自表0的根据本发明使用的物质的含量为0.01至10wt.%；优选的范围是0.05至5wt.%，特别优选的范围是0.1至2.5wt.%。在相对于即可使用的漱口浓缩物而言2至4wt.%的调味剂的通常剂量中，根据本发明使用的来自表0的物质的含量相对于制成品而言则为0.0002至0.4wt.%；因此优选的范围是0.001至0.2wt.%，因此特别优选的含量为0.002至0.1wt.%。在即可使用的漱口剂和口腔冲洗剂中，在0.1至0.3wt.%的调味混合物的通常剂量中，根据本发明使用的来自表0的物质的含量相对于制成品而言则为0.00001至0.03wt.%；因此优选的范围是0.00005至0.015wt.%，因此特别优选的含量为0.0001至0.0075wt.%。
复合天然原料如植物提取物和精油或者它们的级分以及同种物质以及同种的通过合成或生物技术得到的调味剂是适宜的。
天然原料的实例例如有：
薄荷油、留兰香油、薄荷(mentha arvensis)油、茴香子油、丁香油、柠檬油、桂皮油、冬青油、山扁豆皮油(cassia oils)、印蒿油(davana oils)、松针油、桉油、茴香油(fennel oils)、古蓬油、姜油、春黄菊油、芡蒿子油、玫瑰油、老鹳草油、鼠尾草油、欧蓍草油、八角茴香油
Figure BDA00001907587000921
百里香油、杜松子油、迷迭香油、当归根油以及它们的级分。
同种调味剂的实例例如有：
茴香醚、薄荷醇、薄荷酮、异薄荷酮、醋酸薄荷酯、薄荷呋喃、薄荷基甲基醚、薄荷内酯(Mintlacton)、桉树脑、苧烯、丁香酚、蒎烯、桧烯水合物、3-辛醇、香芹酮、γ-辛内酯、γ-壬内酯、吉玛烯-D、Viridiflorol、1,3E,5Z-十一碳三烯、异胡薄荷醇、胡椒酮、2-丁酮、甲酸乙酯、醋酸3-辛基酯、异戊酸异戊酯、己醇、己醛、顺式-3-己烯醇、芳樟醇、α-萜品醇、顺式-和反式-乙酸香芹酯、对聚伞花素(p-Cymol)、麝香草酚、4,8-二甲基-3,7-壬二烯-2-酮、突厥烯酮(Damascenon)、大马酮(Damascone)、玫瑰醚(Rosenoxid)、二甲硫、茴香醇、乙醛二乙缩醛、顺式-4-庚烯醛、异丁醛、异戊醛、顺式-茉莉酮、茴香醛、水杨酸甲酯、乙酸桃金娘烯酯、乙酸8-罗勒烯酯、2-苯基乙醇、异丁酸2-苯基乙基酯、异戊酸2-苯基乙基酯、肉桂醛、香叶醇、橙花醇。对于手性化合物，所述调味剂可以采取外消旋物、单独的对映异构体或富含对映异构体的混合物的形式。
在用于营养或舒适的制备物中，来自表0的根据本发明使用的物质的含量为0.000005至0.1wt.%；优选的范围是0.00005至0.05wt.%，特别优选的范围是0.0001至0.02wt.%。
在用于美容化妆的制备物中，来自表0的根据本发明使用的物质的含量为0.001至10wt.%；优选的范围是0.005至5wt.%，特别优选的范围是0.01至2wt.%。
根据本发明可特别优选的是，本发明的特别方面的物质是牙膏。
特别地，本发明的特定方面的组分还是选自如下的化合物：
Figure BDA00001907587000922
Figure BDA00001907587000931
(表N)
表N中所列的这些化合物在上文中没有被描述，它们也特别符合本发明的特定方面。
从以下实施例和所附权利要求中可以清楚地看出本发明的其它方面。
实施例
实施例仅用于清楚说明本发明，而不是由此限制本发明。除非另有说明，所有项目均涉及重量。
7.活性成分制备
结构类型1、2和3的本发明的活性成分是本身已知的化合物，或者可以根据已知的合成方法由有机合成领域的技术人员来制备。
在以下实验部分中，描述了用于本发明的活性成分的典型截面的各种合成方法。
现在根据以下非限制性的示例性实施方案描述了本发明。
8.实验部分，实施例
以下实施例用于解释本发明。当给出量的细节时，如有疑问的话指wt.%。
参考实施例1–人TRPM8的克隆
用于克隆人TRPM8受体的起点是LnCaP cDNA库。这可以例如购买获得(例如获自BioChain,Hayward,美国)，或者可以由雄激素敏感性人前列腺癌细胞系LnCaP(例如ATCC,CRL1740或ECACC,89110211)制备。
可以采用标准方法对编码的TRPM8序列(参见图1A；和http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694)进行PCR扩增和克隆。以这种方法分离的人TRPM8基因已经被用于制备plnd_M8质粒，其构建显示在图2的质粒图中。
或者，还可以通过合成来制备TRPM8基因。
参考实施例2–HEK293实验细胞的产生
作为实验细胞系统，使用人TRPM8DNA(参见以上的质粒plnd-M8)制备了稳定的贯穿HEK293细胞系。此处优选HEK293，其通过所引入的质粒而提供了通过四环素诱导TRPM8表达的可能性。
用于制备适宜的实验细胞系统的方法是本领域技术人员已知的。因此，根据本发明使用的细胞的制备可以从如下文件的信息中推断出：Behrendt H.J.等人,Br.J.Pharmacol.141,2004,737-745，或者Behrendt的题为“Vergleichende funktionaleUntersuchungen des Hitze-Capsaicin-Rezeptors(TRPV1)and des
Figure BDA00001907587000941
-Menthol-Rezeptors(TRPM8)in rekombinanten and nativen Zellssystemen”[重组和天然细胞系统中热-辣椒素受体(TRPV1)和冷薄荷醇受体(TRPM8)的比较功能研究]的论文，它可从http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/Behrendt Hans Joerg/diss.pdf获得。对这些文件的公开内容进行了明确参考。
参考实施例3–TRPM8调节剂的试验
进行了与以前在文献中由Behrendt H.J.等人,Br.J.Pharmacol.141,2004,737-745描述的试验相当的试验。受体的激动或拮抗可以通过Ca2+-敏感染料(例如FURA,Fluo-4等)进行定量。激动剂自身使Ca2+-信号增强；在例如薄荷醇存在下的拮抗剂使Ca2+-信号减弱(各自通过Fluo-4染料检测，该染料由于Ca2+而具有其它荧光性质)。
首先，以本身已知的方法，在细胞培养瓶中制备转化HEK细胞的新鲜培养物。使用胰蛋白酶从细胞培养瓶中取出HEK293-TRPM8实验细胞，用100μl培养基将40000个细胞/孔播种在96孔板(Greiner#655948，涂有聚-D-赖氨酸)中。为了诱导TRPM8受体，将生长培养基四环素混入(DMEM/HG、10%FCS(不含四环素)、4mM L-谷氨酰胺、15μg/ml杀稻瘟素、100μg/ml潮霉素B、1μg/ml四环素)中。第二天，向细胞中加入Fluo-4Am染料，进行实验。方法如下：
-对每100μl培养基(DMEM/HG、10%FCS(不含四环素)、4mM L-谷氨酰胺、15μg/ml杀稻瘟素、100μg/ml潮霉素B、1μg/ml四环素)而言加入100μl/孔的染料溶液Ca-4试剂盒(RB141,Molecular Devices)。
-在孵育器中孵育30分钟/37℃/5%CO2，30分钟/RT。
-制备受试物质(在200μl HBSS缓冲液中的不同浓度)以及阳性对照(薄荷醇或icilin或伊屋诺霉素在200μl HBSS缓冲液中的不同浓度)和阴性对照(仅仅200μl HBSS缓冲液)。
-以50μl/孔的量加入受试物质，在485nm激发波长、520nm发射波长下测定荧光变化(例如在FLIPR试验装置中，Molecular Devices或NovoStar,BMG)，评价各物质/浓度的有效强度，测定EC50值。
在试验中以0.1至200μm的浓度一式三份使用受试物质。通常，将化合物保存在DMSO溶液中备用，对于实验稀释至2%的最大DMSO浓度。
评价出人意料地显示：可以提供本发明的新的TRPM8激动剂，它们在结构上明显不同于以前已知的激动剂如(-)薄荷醇、icilin和Behrendt H.J.等人在Br.J.Pharmacol.141,2004,737-745(参见其中的表1)中描述的其它调节剂，并且它们在一定程度上证明了具有比(-)薄荷醇更好的活性或者具有与icilin相当的作用强度。
制备实施例
a)结构类型1的化合物的制备实施例
以下部分描述了式I化合物的制备。
原则上，式I化合物可以通过使式V-I的酮前体与式Y-I的酮反应活性化合物反应而得到(参见：Akhrem等人,Kimiya Geteotsiklicheskikh Soedinenii,1995,187-194,Akhrem等人,Journal of Organic Chemistry of the USSR,1985,21(6),1227-1232)。
该方法所需的各种原料类似地是已知的或者可使用已知方法得到。
(对于类型V-1的化合物的制备，参见：Akhrem等人,Journal of OrganicChemistry of the USSR,1979,1247-1252,Akhrem等人,Izvestia Akademii Nauk SSSRSeria Himiceskaa,1969,(10),2338-2339,Akhrem等人,Doklady Akademii Nauk SSSR,1972,203(1),95-98)。
制备实施例1-1:化合物1-1的制备
Figure BDA00001907587000962
按照以下流程进行制备：
Figure BDA00001907587000971
(1)前体V-1-1的制备
将40.1g(0.259mol)2-乙酰基-1,3-己二酮(A)、34.1g(0.26mol)1,2-二氢异喹啉(B)和254ml EtOH的混合物加热回流2小时。缓慢进行冷却，在旋转蒸发仪中于50℃将反应混合物浓缩。将残余物用230ml甲苯和31ml正庚烷吸收，将该混合物加热回流，然后缓慢冷却至室温。将所得混悬液过滤。将过滤器残余物用50ml甲苯洗涤，真空干燥。这就是如何得到二酮V-1-1的方法。
产量:57g产物(82%),HPLC:97.4Fl-%。
1H-NMR(CDCl3):m 7.12-7.34;d 4.86;m 4.16-4.26;m 3.35-3.46;m3.04-3.18;m2.78-3.01;m 2.55-3.72;m 2.40-2.50;m 2.26-2.40;m 1.90-2.14[ppm]
(2)化合物1-1的制备
将21.4g水置于反应器中，与75.9g(0.79mol)甲磺酸混合。一旦放热反应已经减弱，则加入9.3g(0.099mol)乙二硫醇。然后分阶段加入17.6g(0.066mol)化合物V-1-1。于室温将其搅拌17小时。然后将反应混合物与202ml甲苯混合，然后与158g 25%NaOH混合。过滤，分离水相，将有机相另外用107g水洗涤。将有机相通过活性炭过滤，将残余物冷却至5℃。将混悬液过滤，将滤饼用15ml甲苯洗涤。在真空干燥箱中于50℃干燥2小时后，分离出12.4g固体。
将该固体溶于115ml甲苯中，通过沙/硅藻土/活性炭过滤器进行热过滤。将过滤器用15ml甲苯冲洗。蒸馏掉80ml甲苯，将浓缩的反应混合物冷却至-10℃。将混悬液过滤，将滤饼用少量冷甲苯洗涤。将其在真空干燥箱中干燥过夜，得到化合物1-1。
产量:10.5g(46%),HPLC 99 Fl-%
制备实施例H1-2:化合物1-4的制备
将4.5g起始化合物(V-1-1)置于45ml甲苯中，与7.3g丙二硫醇混合。加入9.7g三氟乙酸，于50℃搅拌53小时。将反应混合物冷却至室温，与12.9g 25%苏打碱液混合。于室温将该混合物搅拌5分钟，分离有机相，然后再用水洗涤两次。将有机相浓缩，反复与异丙醇混合，然后再次浓缩。然后通过硅胶柱、用庚烷/EtOAc作为洗脱剂进行色谱纯化，其中得到了预期的化合物。
产量:1.5g(25%)
制备实施例H1-3：1-2的制备
(1)前体V-1-2的制备
Figure BDA00001907587000991
提供19.7g(0.106mol)2-乙酰基双甲酮和78ml乙醇，与14.6g 1,2-二氢异喹啉混合。将该混合物加热回流2小时。然后将其冷却至室温，通过旋转蒸发仪在真空中于50℃旋转。加入98ml甲苯，然后加热回流。然后缓慢冷却至10℃，于10℃另外搅拌2小时，过滤。将滤饼用25ml甲苯洗涤，然后在氮气流下干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:30g(96%),HPLC:100Fl-%
1H-NMR(CDCl3):m 7.20-7.32;dd 4.98;s 4.83;dtr 4.38;dtr 3.43;m3.28-3.32;m 3.07-3.19;dtr 2.96;d 2.88;m 2.56-2.76;d 2.29;d 2.17;s 2.14;s1.08[ppm]
(2)化合物1-2的制备
提供26.4g(89mmol)化合物V-1-2和161ml甲苯，接连与25.3g(0.27mol)乙二硫醇和51g(0.45mol)三氟乙酸混合。加热至50℃，在相同温度下另外搅拌121小时。加入8.4g(89mmol)乙二硫醇和10.2g(89mmol)三氟乙酸，于50℃继续搅拌21小时。冷却至室温，加入78ml 20%苏打碱液和50g水。分离水相，将有机相另外用16g水洗涤。将有机相旋转，将粗产物与50ml异丙醇混合。将该混合物加热至60℃，移开，缓慢冷却至0℃。过滤，将滤饼用10ml异丙醇洗涤。将滤饼在氮气流下干燥。
对于纯化，将14.6g产物用145ml异丙醇吸收，将该混合物加热回流。使132ml异丙醇通过该液体，然后再蒸馏掉。将液体缓慢冷却至0℃，过滤。将滤饼用异丙醇洗涤2次，每次13ml，于50℃在真空中干燥过夜，其中得到了预期的化合物。
产量:13.1g(42%)。
制备实施例H1-4:化合物1-5的制备
Figure BDA00001907587001001
将4.5g起始化合物V-1-2置于40ml甲苯中，与6.6g丙二硫醇混合。加入8.8g三氟乙酸，于50℃搅拌50小时。加入3.3g 1,3-丙二硫醇和3.5g三氟乙酸，于50℃另外搅拌74小时。将反应混合物与12.7g 25%苏打碱液混合。分离有机相，将其用水再洗涤两次。将有机相旋转，然后反复与异丙醇混合，再次浓缩。将粗产物通过硅胶柱、用庚烷/EtOAc作为洗脱剂进行纯化，其中得到了预期的化合物。
产量:2.9g(49%)
制备实施例H1-5:化合物1-8的制备
Figure BDA00001907587001002
将1g化合物1-2置于4.5ml二氯甲烷中，在50分钟内于20-23℃与2.65g间-氯过苯甲酸在40ml二氯甲烷中的溶液混合。继续搅拌72小时，用20ml亚硫酸氢钠水溶液(38-40%)和30ml水淬灭。分离有机相，将其用50ml碳酸氢钠溶液洗涤，然后用50ml水洗涤。将有机相浓缩，通过硅胶、用DCM/THF作为洗脱剂进行色谱纯化，其中得到了预期的化合物。
产量:0.75g(66%，非对映异构体混合物)
制备实施例H1-6:化合物1-3的制备
Figure BDA00001907587001011
(1)前体V-1-3或活性化合物1-9的制备
Figure BDA00001907587001012
将在207ml甲苯中的10.3g(R)-3-乙酰基-5-甲基-呋喃-2,4-二酮置于反应器中，接连与7.5g三氟乙酸和8.7g 1,2-二氢异喹啉混合。将该混合物加热回流24小时，冷却至室温，与67.5ml水和4.2ml 50%HaOH混合。将所得混悬液过滤，将滤饼用甲苯洗涤2次，每次10ml。将滤饼在氮气流下干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:13g(73%),HPLC:98.9Fl-%)。
1H-NMR(CDCl3):m 7.20-7.39;q 5.50;q 5.39;m 5.14-5.22;m5.06-5.14;d 3.98;m 3.78-3.86;m 3.42-3.58;m 3.23-3.41;m 3.00-3.13;m2.86-3.00;m 2.42-2.72;d 1.50[ppm]
(2)化合物1-3的制备:
将10.8g化合物V-1-3置于127ml甲苯中，于室温接连与15.1g乙二硫醇和22.9g三氟乙酸混合。于室温将其搅拌40小时。然后加入1.1g活性炭，搅拌1小时，然后过滤。将滤液与77g 10%苏打碱液混合。在该过程中，有固体沉淀出，将其滤出。将该固体用51ml甲苯和51ml 1N NaOH吸收，于0℃搅拌30分钟，然后再次过滤。将滤饼用甲苯和MeOH洗涤，在氮气流下干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:74%(HPLC纯度:97Fl-%)
制备实施例H1-7:化合物1-6的制备
Figure BDA00001907587001021
将7.7g化合物V-1-3置于91ml甲苯中，与9.3g 1,3-丙二硫醇混合。加入16.4g(0.143mol)三氟乙酸，于室温搅拌24小时。加入57g 10%NaOH。排出沉淀出的固体。从滤液中分离水相，在旋转蒸发仪中将有机相浓缩。将残余物与51ml乙酸乙酯混合，加热回流，然后缓慢冷却至0℃。然后于0℃搅拌30分钟。将沉淀出的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，在真空中于50℃干燥。
将该固体与100ml异丙醇混合，通过Vigreux柱再次蒸馏掉70ml异丙醇。将混悬液冷却至0℃。将固体滤出，用少量冷异丙醇洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:6.9g(67%)
制备实施例H1-8:化合物1-7的制备
Figure BDA00001907587001022
将1.0g化合物1-3置于4.5ml二氯甲烷中，在50分钟内于20-24℃与2.85g间-氯过苯甲酸在40ml二氯甲烷中的溶液混合。继续搅拌72小时，用20ml亚硫酸氢钠水溶液(38-40%)和30ml水淬灭。分离有机相，将其接连用50ml碳酸氢钠水溶液和50ml水洗涤。将有机相浓缩，通过硅胶、用DCM/THF作为洗脱剂进行色谱纯化，其中得到了预期的化合物。
产量:0.88g(74%)
b)结构类型2的化合物的制备实施例
原则上，式II的本发明的化合物可由脒前体C-II和式D-II的烯醇化物以及所得的羟基功能化化合物B-II、然后使化合物B-II进一步反应得到预期终产物而得到。
Figure BDA00001907587001031
该方法所需的各种原料或中间体类似地是已知的或者可使用已知方法得到(Medwid等人,J.Med.Chem.,1990,33(4),1230–1241),Chesterfield等人,J.Chem.Soc.,1960,4590-4594;W.Gienke等人,EP 407899B1)。制备实施例H2-1:化合物2-1的制备
(1)前体B-2-1的制备
Figure BDA00001907587001033
为了制备脒C-2-1，将吡啶甲腈(90mmol)置于甲醇中，于室温与0.1当量%甲醇钠(30%，在MeOH中)混合。于室温将其搅拌过夜。加入1.13当量氯化铵，加热回流5小时。
为了制备烯醇化物D-2-1，将23g(2.23当量)叔丁醇钾置于THF中，在90分钟内与(11.9g)2.16当量甲酸甲酯和9.6g(1.0当量)甲氧基乙酸甲酯的溶液混合。于室温搅拌过夜，在真空下蒸馏掉120ml THF。在30分钟内于10-20℃将脒
Figure BDA00001907587001041
(amidinium)盐2-C加入甲醇中。于63℃将其搅拌5小时。冷却，然后用水进行水解。蒸馏，用32%HCl水溶液将水相调至pH4-5，然后用二氯甲烷萃取。将合并的水相通过旋转蒸发仪浓缩，将残余物用二异丙醚脱水。过滤，将微晶在氮气流下干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:78%
1H-NMR(DMSO):d 8.71;d 8.25;tr 8.03;br s 7.68;m 7.56-7,63;s3.84[ppm]
(2)前体B-2-1的制备
Figure BDA00001907587001042
将5g(25mmol)化合物B-2-1与40g磷酰氯混合，将该混合物加热回流90分钟。通过蒸馏除去过量POCl3。冷却，将残余物与二氯甲烷混合。用水进行水解，将配制物用NaOH调节成碱性。分离有机相，将水相用二氯甲烷另外萃取2次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发仪旋转。
产率:94%
1H-NMR(CDCl3):d 8.82;s 8.47;d 8.42;tr 7.85;m 7.36-7.41;s 4.08[ppm]
(3)化合物2-1的制备
Figure BDA00001907587001051
将10.5g(47mmol)化合物A-2-1与25当量异丙胺混合，于32℃搅拌过夜。加入水和甲苯，于50℃进行相分离。将水相用甲苯萃取2次，将合并的有机相用少量水洗涤2次。将有机相通过硫酸钠干燥，通过旋转蒸发仪浓缩。将产物从MTBE中重结晶，其中得到了预期的化合物。
产率:78%
制备实施例H2-2:化合物2-2的制备
Figure BDA00001907587001052
将4g(47mmol)环戊基胺在2-甲基四氢呋喃中的溶液与5g化合物A-2-1混合，加热回流4小时。冷却至室温，将配制物水解。将水相用NaOH水溶液调节成碱性，分离有机相。将有机相再用水洗涤一次，然后在旋转蒸发仪中浓缩。将粗产物通过硅胶进行色谱法，其中得到了预期的化合物。
产率:56%
制备实施例H2-3:化合物2-8的制备
Figure BDA00001907587001061
将1.7g(19mmol)(S)-2-氨基-3-甲基丁烷在2-甲基四氢呋喃中的溶液与2g化合物A-2-1混合，加热回流20小时。冷却至室温，将配制物水解。将水相用NaOH水溶液调节成碱性，分离有机相。将有机相再用水洗涤一次，然后在旋转蒸发仪中浓缩。将粗产物通过硅胶进行色谱法，其中得到了预期的化合物。
产率:27%
制备实施例H2-4:化合物2-5的制备
Figure BDA00001907587001062
将2.1g(28.4mmol)(S)-2-氨基丁烷在2-甲基四氢呋喃中的溶液与3g化合物A-2-1混合，加热回流28小时。冷却至室温，将配制物水解。将水相用NaOH水溶液调节成碱性，分离有机相。将有机相再用水洗涤一次，然后在旋转蒸发仪中浓缩，其中得到了预期的化合物。
产率:92%
制备实施例H2-5:化合物2-12的制备
Figure BDA00001907587001071
将1.0g 叔丁醇钾和28ml异丙醇加热至50℃，与2.0g化合物A-2-1混合。停止加热，搅拌68小时。将配制物通过旋转蒸发仪旋转，加入50g水和0.54g乙酸。将水相用二氯甲烷萃取2次，将合并的有机相旋转，将残余物从5ml MTBE和15ml正庚烷的混合物中结晶，将结晶排出，用正庚烷洗涤，在真空干燥箱中于30℃干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:41%(HPLC纯度:100Fl-%)
制备实施例H2-6:化合物2-14的制备
Figure BDA00001907587001072
(1)前体B-2-2的制备
Figure BDA00001907587001073
为了制备脒C-2-1，将吡啶甲腈(90mmol)置于甲醇中，于室温与溶于甲醇中的0.1当量甲醇钠混合。于室温将其搅拌过夜。加入1.13当量氯化铵，加热回流5小时。
为了制备烯醇化物D-2-2，将12.8g(2.23当量)叔丁醇钾置于THF中，在35分钟内于18-22℃与6.6g(2.16当量)甲酸甲酯和5.9g(1.0当量)丁酸甲酯的溶液混合。于室温搅拌过夜，将配制物旋转。于10-20℃将脒
Figure BDA00001907587001081
盐C-2-1加入甲醇中。于63℃将其搅拌5小时。冷却，然后用水进行水解。加入100mlMTBE，简单搅拌，进行相分离。弃去有机相，将水相与6.5ml乙酸混合。将水相用二氯甲烷萃取3次，每次67ml。将有机相旋转，再次用MTBE吸收。将MTBE相用水洗涤，与1.2当量NaOH水溶液混合。分离水相，将其用乙酸调至pH 7，用MTBE萃取。将MTBE相通过硫酸钠干燥，过滤，旋转。从正庚烷中结晶。
产率:18.5%(HPLC纯度:100Fl-%)
1H-NMR(CDCl3):1br s 11.05;d 8.64;d 8.38;m 7.83-7.95;m 7.41-7.50;q2.59;tr 1.25[ppm]
(2)前体A-2-2的制备
Figure BDA00001907587001082
将1.9g化合物B-2-2加入19ml磷酰氯中。将配制物加热回流1小时。在真空下蒸馏掉过量氧氯化磷，将残余物用二氯甲烷吸收。加入42ml水，用NaOH调节pH至7。进行相分离，将有机相通过Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋转，其中得到了预期的化合物。
产率:72%(HPLC纯度:100Fl-%)
1H-NMR(CDCl3):d 8.84;s 8.70;d 8.48;tr 7.87;m 7.39-7.45;q 2.81;tr 1.33[ppm]
(3)化合物2-14的制备
Figure BDA00001907587001091
于室温将1.6g(7.8mmol)2-E和11.04g(187mmol)异丙胺的混合物搅拌42小时。将配制物旋转，与水、1.33当量NaOH和二氯甲烷混合。分离水相，用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤，旋转。将残余物用热MTBE脱水，然后将混悬液冷却至室温。过滤，将残余物用少量MTBE洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:0.92g(49%)
制备实施例H2-7:化合物2-15的制备
将0.865g(4.5mmol)柠檬酸和1.11g(4.09mmol)化合物2-1与20mliPrOH混合，加热至回流。冷却至30℃，将沉淀出的结晶排出。将滤饼用少量异丙醇洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:1.74g(97%)
制备实施例H2-8:化合物2-16的制备
Figure BDA00001907587001101
将0.520g(4.5mmol)富马酸和1.11g(4.09mmol)化合物2-1与20mliPrOH混合，加热至回流。加入足量的水以便产生澄清溶液。冷却至室温，将沉淀出的结晶排出。将滤饼用少量iPrOH和MTBE洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:0.88g(60%)
制备实施例H2-9:化合物2-17的制备
Figure BDA00001907587001102
将0.600g(4.5mmol)苹果酸和1.1g(4.1mmol)化合物2-1与20ml iPrOH混合，加热至回流。加入足量的水以便产生澄清溶液。冷却至室温，将沉淀出的结晶排出。将滤饼用少量iPrOH和MTBE洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥。
最终重量:0.77g(50%)
制备实施例H2-10:化合物2-18的制备
Figure BDA00001907587001111
将0.675g(4.5mmol)酒石酸和1.11g(4.1mmol)化合物2-1与20mliPrOH混合，加热至回流。加入足量的水以便产生澄清溶液。冷却至室温，将沉淀出的结晶排出。将滤饼用少量iPrOH和MTBE洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:1.32g(85%)
制备实施例H2-11:化合物2-19的制备
Figure BDA00001907587001112
将0.675g(5.7mmol)琥珀酸和1.41g(5.2mmol)化合物2-1与26mliPrOH混合，加热至回流。冷却至室温，将溶液旋转。将旋转的油状物与5ml EtOAc搅拌，将形成的微晶排出。将滤饼用少量EtOAc洗涤，于50℃在真空干燥箱中干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:0.77g(41%)
制备实施例H2-12:化合物2-21的制备
Figure BDA00001907587001121
将1.1g(4.3mmol)棕榈酸和1.0g(4.1mmol)化合物2-1与5ml庚烷混合，加热至50℃。冷却至0℃，过滤。将微晶排出，在真空干燥箱中干燥，其中得到了预期的化合物。
产量:1.29g(63%)
c)结构类型3的化合物的制备实施例
以下部分描述了式III的结构类型2的代表性化合物的制备。通式C-III和B-III的制备所需的各种起始物质类似地是已知的或者可按照已知方法得到。
Figure BDA00001907587001122
反应可例如在非极性有机溶剂中在酸清除剂的存在下进行。
制备实施例H3-1:(E)-N-环己基-N-吡啶-2-基-3-间-甲苯基-丙烯酰胺(化合物3-31)的制备
Figure BDA00001907587001123
提供4.87g(0.03mol)3-甲基肉桂酸、49ml甲苯和0.19g(2.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将它们与4.3g(0.036mol)亚硫酰氯混合。搅拌1小时，然后加热至60℃。在真空下排出甲苯和过量亚硫酰氯。然后于60℃加入24ml甲苯和4.3g(0.033mol)乙基二异丙基胺。加入5.8g(0.033mol)环己基-2-吡啶基胺(对于制备，参见：E.H.Journal f.prakt.Chemie,1986,328(3),401-406)在甲苯中的溶液，于60-65℃搅拌2小时。用水进行水解，将有机相用水、1N NaOH洗涤，再次用水洗涤。将有机相旋转，将残余物从MTBE中结晶。将结晶的固体排出，用MTBE洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:74%
制备实施例H3-2:(E)-3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-N,N-二苯基-丙烯酰胺(化合物3-6)的制备
Figure BDA00001907587001132
提供4.8g(0.025mol)3,4-亚甲二氧基肉桂酸、48ml甲苯和0.16g(2.16mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将其加热至60℃，在此温度下与3.57g(0.030mol)亚硫酰氯混合。于60-65℃将其搅拌1.5小时。然后将其加热至沸点，蒸馏掉过量的亚硫酰氯和甲苯。于60–65℃接连加入2.78g三乙胺和4.2g(0.025mol)二苯胺在24ml甲苯中的溶液。然后于60-65℃将其搅拌16小时。用水进行水解，然后进行相分离，于60℃将有机相再次用水洗涤。进行热过滤和旋转。将残余物从异丙醇中结晶。于0℃将结晶的固体排出，用iPrOH洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:81%
制备实施例H3-3:(E)-N,N-二环己基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺(化合物3-18)的制备
Figure BDA00001907587001141
提供5.0g(0.028mol)3-甲氧基肉桂酸、50ml甲苯和0.23g(3.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将它们与4.01g(0.034mol)亚硫酰氯混合。搅拌过夜。然后加热至50℃，在真空下蒸馏掉过量的亚硫酰氯和甲苯。在常压和60℃加入甲苯和4.0g(0.031mol)二异丙胺。然后加入5.6g(0.031mol)二环己胺在甲苯中的溶液。于60℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。将反应混合物与水和2-甲基四氢呋喃混合，加热至70℃。进行相分离后，将有机相于50℃用水洗涤2次、用1N苏打碱液洗涤1次、另外用水洗涤2次。将有机相旋转，从正庚烷中重结晶。于0℃将结晶的固体排出，用正庚烷洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:50%(HPLC:92Fl-%)
制备实施例H3-4:(E)-3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-N-异丙基-丙烯酰胺(化合物3-5)的制备
Figure BDA00001907587001142
提供5.77g(0.030mol)反式-3,4-(亚甲二氧基)-肉桂酸、58ml甲苯和0.19g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将它们与4.28g(0.036mol)亚硫酰氯混合。于室温将其搅拌1小时。然后加热至50-60℃，在真空下蒸馏掉过量的亚硫酰氯和甲苯。在常压下和于60-70℃加入甲苯和4.27g(0.033mol)乙基二异丙基胺。然后加入4.66g(0.033mol)环己基异丙胺在甲苯中的溶液。于60-70℃搅拌2小时，然后用水进行水解。进行相分离后，于50-70℃将有机相用水、2N HCl、水、1N NaOH、水洗涤。将有机相旋转，从iPrOH/正庚烷中重结晶。于室温将结晶的固体排出，用正庚烷洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:46%(纯度:82%)
制备实施例H3-5:(E)-N-环己基-N-吡啶-2-基-3-对-甲苯基-丙烯酰胺(化合物3-32)的制备
提供5.50g(0.034mol)4-甲基肉桂酸、61ml甲苯和0.27g(3.7mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将它们与4.8g(0.041mol)亚硫酰氯混合。搅拌1小时，然后加热至50℃。在真空下排出甲苯和过量的亚硫酰氯。然后于60℃加入18ml甲苯和4.8g(0.037mol)乙基二异丙基胺。加入6.8g(0.037mol)环己基-2-吡啶基胺在甲苯中的溶液，于60℃搅拌1小时。用水进行水解，加入2-甲基四氢呋喃。分离有机相，将其用水、1N NaOH洗涤，再次用水洗涤。将有机相旋转，将残余物从MTBE中结晶。将结晶的固体排出，用MTBE洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:62%
制备实施例H3-6:(E)-N-环己基-3,N-二苯基-丙烯酰胺(化合物3-26)的制备
Figure BDA00001907587001152
提供7.60g(0.051mol)肉桂酸、92ml甲苯和0.41g(5.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将它们与7.3g(0.062mol)亚硫酰氯混合。搅拌1小时，然后加热至50℃。在真空下排出甲苯和过量的亚硫酰氯。然后于60℃加入22ml甲苯和7.3g(0.056mol)乙基二异丙基胺。加入9.1g(0.056mol)N-环己基苯胺在甲苯中的溶液，于60℃搅拌1小时。于50℃用水进行水解，加入2-甲基四氢呋喃。分离有机相，将其用水、1N盐酸、1N NaOH洗涤，再次用水洗涤。将有机相旋转，将残余物从正庚烷/MTBE中结晶。将结晶的固体排出，用正庚烷洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:68%
制备实施例H3-7:(E)-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-N-吡啶-2-基-丙烯酰胺(化合物3-1)的制备
Figure BDA00001907587001161
提供5.18g(0.027mol)反式-3,4-(亚甲二氧基)-肉桂酸、52ml甲苯和0.24g(3.3mmol)N,N-二甲基甲酰胺，将它们与3.85g(0.032mol)亚硫酰氯混合。搅拌1.5小时，然后加热至50℃。在真空下排出甲苯和过量的亚硫酰氯。然后在常压下和于50-60℃加入18ml甲苯和3.83g(0.030mol)乙基二异丙基胺。加入5.2g(0.030mol)N-环己基-2-吡啶基胺在甲苯中的溶液，于50-60℃搅拌1小时。于50-60℃用水进行水解。分离有机相，将其用水、1NNaOH洗涤，再次用水洗涤。将有机相过滤，旋转，将残余物从甲苯中结晶。于0℃将结晶的固体排出，用甲苯洗涤，干燥，其中得到了预期的化合物。
产率:76%
配制物实施例
a)口腔护理
配制物实施例FM-1:漱口剂
可以按照以下基本配方来制备适宜的漱口剂：
wt.% 成分类型 成分实例
0.01-0.1% 抗菌剂 β-萘酚、麝香草酚、氯麝酚和己雷琐辛
5-25% 保湿剂 甘油、山梨醇、丙二醇和聚亚烷基二醇
0.01-0.2% 精油 丁香油、薄荷油和留兰香油
0-30% 乙醇
0-5% 聚合物 聚氧化烯嵌段共聚物MW 5 000-30 000
40-80% 水
0.001-10% TRPM8激动剂
0-10% 其它添加剂
制备具有以下组成的漱口剂：
Figure BDA00001907587001171
对于漱口剂的制备，将上述组分以所示的量混合在一起。配制物实施例FM-2：牙膏
可以按照以下基本配方来制备适宜的牙膏：
Figure BDA00001907587001182
配制物实施例FM-3:咀嚼胶
可以按照以下基本配方来制备适宜的咀嚼胶：
wt.% 成分
15-25% 胶基质
20-30% 葡萄糖浆
50-60% 糖粉
0.001-10% 根据实施例H 2-1.....的TRPM8激动剂
1-2% 增塑剂(例如甘油)
3-6% 水
对于不含糖的配方，还可以使用糖醇甘露醇、木糖醇和山梨醇、palatinit和其它物质以及人造甜味剂如糖精、环拉酸盐、乙酰舒泛-K和阿司帕坦代替葡萄糖浆和糖粉。
b)身体护理
配制物实施例FK-1:头发滋补剂
% 成分(INCI)
A 适量 芳香油
1.00 PEG-40氢化蓖麻油
B 65.0 乙醇
1.0 泛醇
0.5 聚季铵盐-16
0.1 薄荷醇
27.4 Aqua dem.
5.00 含有约0.001-10%实施例H 3-1…的TRPM8激动剂的水溶液
制备：将A相混合。加入B相，搅拌直到完全溶解。调节pH至7.0。
配制物实施例FK-2：发用凝胶
% 成分(INCI)
A 45.00 卡波普940在水中的1%溶液
0.70 氨基甲基丙醇
B 7.50 VP/甲基丙烯酰胺/乙烯基咪唑共聚物
0.10 芳香油
0.30 PEG-40氢化蓖麻油
0.30 防腐剂
0.05 EDTA二钠
0.30 泛醇
8.00 乙醇
5.00 含有约0.001-10%实施例H 1-3…的TRPM8激动剂的水溶液
32.75 软化水
制备：称重，将A相组分匀化。将B相溶于并搅拌至A相中。调节pH至6.9。
配制物实施例FK-3：美容化妆防晒剂
在以下配方中，描述了含有至少无机色素和有机UV过滤剂的组合的美容化妆防晒剂。
以本领域技术人员已知的常用方式进行下述配方的制备。
Figure BDA00001907587001201
Figure BDA00001907587001211
配制物实施例FK-4:身体保湿霜
% 成分(INCI)
A 6.0 PEG-7氢化蓖麻油
10.0 鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯(Cetearyl ethyl hexanoate)
5.0 肉豆蔻酸异丙酯
7.0 矿物油
0.5 牛油树脂(牛油树果)
0.5 硬脂酸铝
0.5 硬脂酸镁
0.2 没药醇
0.7 季铵盐-18水辉石
B 5.0 双丙二醇
0.7 硫酸镁
适量 防腐剂
62.9 软化水
适量 芳香油
C 1.0 含有0.001-10%实施例H 3-2…的TRPM8激动剂的水溶液
制备：将A和B相分别加热至约80℃。将B相搅拌至A相中，匀化。在搅拌下冷却至约40℃，加入C相，再次匀化。使其冷却至室温。
配制物实施例FK-5：护理香波
制备：将A相组分混合并溶解。用柠檬酸调节pH至6-7。
配制物实施例FK-6：淋浴凝胶
% 成分(INCI)
A 40.0 月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠
5.0 癸基葡糖苷
5.0 椰油酰胺基丙基甜菜碱
1.0 含有0.001-10%实施例H 2-5…的TRPM8激动剂的水溶液
1.0 泛醇
适量 芳香油
适量 防腐剂
2.0 氯化钠
46.0 软化水
B 适量 柠檬酸
制备：将A相组分混合并溶解。用柠檬酸调节pH至6-7。
配制物实施例FK-7:xiangbo
% 成分(INCI)
A 40.0 月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠
5.0 C<sub>12-15</sub>烷基聚氧乙烯醚-15-磺酸钠
5.0 癸基葡糖苷
适量 芳香油
0.1 植烷三醇
44.6 软化水
1.0 含有0.001-10%H 2-7…的TRPM8激动剂的水溶液
0.3 聚季铵盐-10
1.0 泛醇
适量 防腐剂
1.0 月桂醇聚醚-3
2.0 氯化钠
制备：将A相组分混合并溶解。用柠檬酸调节pH至6-7。
配制物实施例FK-8：足部乳膏剂
% 成分(INCI)
A 2.0 鲸蜡硬脂醇聚醚-6、硬脂醇
2.0 鲸蜡硬脂醇聚醚-25
5.0 鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯
4.0 十六醇
4.0 硬脂酸甘油酯
5.0 矿物油
0.2 薄荷醇
0.5 樟脑
B 69.3 软化水
适量 防腐剂
C 1.0 没药醇
1.0 醋酸生育酚
D 1.0 含有0.001-10%H 3-3…的TRPM8激动剂的水溶液
5.0 金缕梅(Witch hazel)提取物
制备：将A和B相的组分相互单独地加热至约80℃。将B相搅拌到A相中，同时匀化。在搅拌下冷却至约40℃，加入C和D相，再次短暂匀化。在搅拌下冷却至室温。
配制物实施例FK-9：面部清洁乳液–O/W型
% 成分(INCI)
A 10.0 鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯
10.0 辛酸/癸酸甘油三酯
1.5 环戊硅氧烷、环己硅氧烷
2.0 PEG-40氢化蓖麻油
B 3.5 辛酸/癸酸甘油三酯、丙烯酸钠共聚物
C 1.0 醋酸生育酚
0.2 没药醇
适量 防腐剂
适量 芳香油
D 3.0 聚季铵盐-44
0.5 椰油基三甲基铵甲基硫酸盐
0.5 鲸蜡硬脂醇聚醚-25
2.0 泛醇、丙二醇
4.0 丙二醇
0.1 EDTA-二钠
1.0 含有0.001-10%H 3-4…的TRPM8激动剂的水溶液
60.7 软化水
制备：将A相溶解。将B相搅拌到A相中，将C相加入合并的A和B相中。将D相溶解，搅拌到合并的A、B和C相中，匀化。搅拌15分钟以上。
配制物实施例FK-10：身体喷雾剂
% 成分(INCI)
A 3.0 甲氧基肉桂酸乙基己酯
2.0 二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯
1.0 聚季铵盐-44
3.0 丙二醇
2.0 泛醇、丙二醇
1.0 环戊硅氧烷、环己硅氧烷
10.0 辛基十二醇
0.5 PVP
10.0 辛酸/癸酸甘油三酯
3.0 苯甲酸C<sub>12-15</sub>-烷基酯
3.0 甘油
1.0 醋酸生育酚
0.3 没药醇
1.0 含有0.001-10%H 2-4…的TRPM8激动剂的水溶液
59.2 乙醇
制备：将A相的组分称重，溶解直至澄清。
配制物实施例FK-11：护肤凝胶
% 成分(INCI)
A 3.6 PEG-40氢化蓖麻油
15.0 乙醇
0.1 没药醇
0.5 醋酸生育酚
适量 芳香油
B 3.0 泛醇
0.6 卡波姆
1.0 含有0.001-10%H 3-5…的TRPM8激动剂的水溶液
75.4 软化水
C 0.8 三乙醇胺
配制物实施例FK-12：剃须后乳液
% 成分(INCI)
A 10.0 鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯
5.0 醋酸生育酚
1.0 没药醇
0.1 芳香油
0.3 丙烯酸酯/丙烯酸C<sub>10-30</sub>烷基酯交联聚合物
B 15.0 乙醇
1.0 泛醇
3.0 甘油
1.0 含有0.001-10%H 2-7…的TRPM8激动剂的水溶液
0.1 三乙醇胺
63.5 软化水
制备：将A相的组分混合。将B相溶解，加入A相中，匀化。配制物实施例FK-13：晒后乳液
% 成分(INCI)
A 0.4 丙烯酸酯/丙烯酸C<sub>10-30</sub>烷基酯交联聚合物
15.0 鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯
0.2 没药醇
1.0 醋酸生育酚
适量 芳香油
B 1.0 泛醇
15.0 乙醇
3.0 甘油
1.0 含有0.001-10%H 3-6…的TRPM8激动剂的水溶液
63.2 软化水
C 0.2 三乙醇胺
制备：将A相的组分混合。将B相搅拌到A相中，同时匀化。用C相中和，再次匀化。
配制物实施例FK-14:防晒乳液
Figure BDA00001907587001271
Figure BDA00001907587001281
制备：将A和B相的组分相互独立地加热至约80℃。将B相搅拌到A相中，匀化。将C相加热至约80℃，搅拌到合并的A和B相中，同时匀化。在搅拌下冷却至约40℃，加入D相，再次匀化。
配制物实施例FK-15：贴剂
在剧烈搅拌和50℃加热下将50份制备实施例H 3-7的活性成分分散到100份10%月桂基硫酸钠溶液中。将880份50%丙烯酸丁酯分散液搅拌到所得乳剂中，使用刮刀将含有活性成分的所得聚合物分散液铺展到厚度为15μm的聚酯膜(Kalle,Wiesbaden,德国)上，于35至40℃在受控的湿度下干燥。取决于刮刀，得到5mg/cm2的设定重量/单位面积，它们可以进一步通过额外应用而增加。以这种方法制备的活性成分含量为5%的自粘膜被提供有在聚酯中的可移去硅化膜(Scotch Pak 75μm,3M)，将其切成预期尺寸。
每种情况下的量均为重量份数。
c)食品
配制物实施例FN-1：软冻
配方(用于100ml)
成分 量
脱脂乳粉 10.715g
蔗糖 5g
Novelose淀粉,National Starch 7g
植物油混合物 2.2g
角叉菜胶 0.016g
香草调味剂 0.5g
硬脂酰基-2-乳酰乳酸钠 0.095g
黄色着色剂 0.189g
磷酸镁 0.165g
维生素预混物 1.84g
痕量元素预混物 0.015g
制备实施例H 2-11的活性成分 0.5g
水 81.94g
制备：
将9/10的水加热至43.3℃。将脱脂乳粉溶于水中。将油加热至60℃，加入角叉菜胶，将油溶性维生素加入油中。将油搅拌到产物中。加入除改性淀粉、香草调味剂和维生素预混物外的其它组分。将该混合物匀化。缓慢加入淀粉。加入活性成分、维生素和调味剂。使脂肪含量符合标准。在无菌单元中加热，包装在罐中。
d)配制物实施例FT-1：用本发明的活性成分进行的纺织品整理
首先，制备含直链淀粉的淀粉的水性混悬液，向其中加入570g去离子水和10g可购买获得的防腐剂。向其中加入20g羧甲基纤维素，然后加入400g含直链淀粉的淀粉(直链淀粉含量为50wt%)，在搅拌下制备混悬液。
然后按照以下两种方法之一制备含直链淀粉的淀粉的水性液体：
方法1：通过用水稀释将各混悬液调至淀粉含量为5或15wt.%。
方法2：首先将各混悬液用水稀释至淀粉含量为5或15wt.%，然后与30g/l的30wt.%聚乌拉坦水分散液(non-iogenic)混合。
然后将织物用含直链淀粉的淀粉和本发明的活性成分进行整理。
将每面积单位的重量为124g/m2的棉织物样品用以上制备的液体之一通过轧染机进行处理，直到液体吸收相对于织物重量而言为80wt.%。然后于120℃干燥2分钟。
然后通过用活性成分含量为1至7wt.%的本发明的活性成分的水性乳剂/混悬液进行扎染将织物样品用活性成分水性配制物进行处理，直至79-80wt.%的液体已经被织物样品吸收。然后将以这种方法处理的织物样品在家用干燥机中干燥，直到它们的剩余含水量为15%。
然后可以对载有活性成分的以这种方法制备的织物进行进一步研究，例如研究其与皮肤接触时的清凉作用或者其对昆虫的驱除作用。实施例、特别是本发明的特定方面(第6部分)的实施例
以下实施例S-X特别涉及本发明的特定方面(第6部分)。但是它们并不限于此，并且等同地可以用于解释本发明的一般方面。另一方面，以S-X表示的实施例不是本发明的特定方面(第6部分)的专有实施例，而是先前描述的实施例当然也可以用于解释本发明的特定方面。因此，在以下实施例中，根据本发明的特定方面使用的化合物(来自表0的化合物)也被称为本发明的化合物。
实施例S-1
使用本发明的清凉物质制备具有桉树-薄荷醇型清凉作用的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001301
Figure BDA00001907587001311
将以这种方法得到的调味剂以1.2wt.%的浓度加入标准硅牙膏基质中。由一组在感觉上受过训练的专家在使用条件下对牙膏进行测试。感觉评价如下：非常舒适、丰富和大量的薄荷清新，同时起效相当迅速、具有强烈和显著以及相当非常持久的清凉清新感觉印象，其中引人注意的是，在整个口腔中可迅速感觉到清凉感觉。此外，与不使用本发明的化合物相比，味道被评价为更柔和和更中性以及较不尖锐。当使用等量的3-薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺(“WS-3”)(这是通常标准的清凉物质的情况)代替本发明的化合物时，则感觉到的清凉清新印象较不强烈、较不大量和较不持久。
实施例S-2
使用本发明的清凉物质制备具有留兰香型清凉作用的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001321
Figure BDA00001907587001331
将调味剂以1.2%的浓度加入包含65%量的碳酸氢钠的牙膏基质中。在使用条件下对牙膏进行测试，并由一组在感觉上受过训练的专家对其进行评价。在每种情况下，感觉到舒适、强烈的留兰香味以及大量和持久的清新味道。
实施例S-3
使用本发明的清凉物质制备具有清凉作用和香料芳香味道印象的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001332
Figure BDA00001907587001341
将以这种方法得到的调味剂以1.2wt.%的浓度各自加入标准硅牙膏基质中。由一组在感觉上受过训练的专家在使用条件下对牙膏进行测试。每种情况下的感觉评价如下：舒适、薄荷味、芳香香料味的清新，同时具有非常强烈和显著的、非常持久的清凉清新印象。
实施例S-4
使用本发明的清凉物质制备具有冬青味清凉作用的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001342
Figure BDA00001907587001351
将以这种方法得到的调味剂以1.2wt.%的浓度加入标准硅牙膏基质中。由一组在感觉上受过训练的专家在使用条件下对牙膏进行测试。每种情况下的感觉评价如下：显著的清新的薄荷冬青味道，同时具有非常强烈和显著的、非常持久的清凉清新印象。
实施例S-5
使用本发明的清凉物质制备具有清凉作用和薄荷味的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001361
将以这种方法得到的调味剂以1.5wt.%的浓度各自加入不含糖的标准胶基中。由一组受过训练的专家在每种情况下测试了咀嚼胶的感觉质量。可得知：通过加入本发明的物质，调味剂获得了显著的清新味道，这增强了薄荷味并确保了持久的清新感觉，这在咀嚼所述胶之后很长时间也能被清楚感觉到。
实施例S-6
使用本发明的清凉物质制备具有清凉作用和留兰香味的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001381
将以这种方法得到的调味剂以1.5wt.%的浓度各自加入不含糖的标准胶基中。由一组受过训练的专家在每种情况下测试了咀嚼胶的感觉质量。可得知：通过加入本发明的物质，调味剂获得了显著的清新味道，这与典型的留兰香味非常一致并确保了显著、持久的清新感觉，这在咀嚼所述胶之后也能被清楚地维持很长时间。
实施例S-7
使用本发明的清凉物质制备具有清凉作用和芳香香料肉桂味道的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001382
Figure BDA00001907587001391
将以这种方法得到的调味剂以1.5wt.%的浓度各自加入不含糖的标准胶基中。由一组受过训练的专家在每种情况下测试了咀嚼胶的感觉质量。可得知：通过加入本发明的物质，调味剂获得了显著的清新味道，这与香料芳香味非常一致并确保了在口腔中作为可感觉的和持久的清新感觉整体而迅速起效，这种感觉在咀嚼所述胶之后也能被清楚地维持很长时间。总体而言，通过加入本发明的清凉物质，调味剂具有更协调的和剧烈性显著减少的作用。
实施例S-8
使用本发明的清凉物质制备具有清凉作用的漱口剂调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001401
在每种情况下将调味剂以0.15wt.%的浓度加入即可使用的漱口剂中或者以3wt.%的浓度加入漱口剂浓缩物中。由受过训练的一组专家进行的感觉评价表明，调味剂迅速产生了持久的清新作用，这种清新作用在使用漱口剂后历经几乎1小时仍然被继续维持。
在实施例S-1至S-8中提到的调味组合物适用于不同制成品的整个范围，其中使用不是仅限于牙膏。在以下所列的所有实施例中，可以感觉到有利的迅速起效同时具有持久的清新感觉，这种清新印象不会被剧烈味道和苦味所损害。
下文列出了在其它制成品中上文提到的调味组合物的其它应用实施例：
实施例S-9
牙膏(‘不透明硅’)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001411
Figure BDA00001907587001421
实施例S-10
牙膏(碳酸钙基质)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
实施例S-11
增白牙膏
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001431
Figure BDA00001907587001441
实施例S-12
含有锡和锌盐的牙膏
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001442
Figure BDA00001907587001451
实施例S-13
基于磷酸盐的牙膏
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
实施例S-14
牙膏(透明凝胶配方)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001462
Figure BDA00001907587001471
实施例S-15
具有冬青型调味剂的漱口剂浓缩物
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
实施例S-16
漱口剂(‘即可使用’、无醇)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001481
实施例S-17
漱口剂(‘即可使用’、含醇)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001482
Figure BDA00001907587001491
实施例S-18
作为2合1产品的牙用霜剂和漱口剂
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001501
实施例S-19
标准咀嚼胶
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001502
实施例S-20
无糖咀嚼胶
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001511
实施例S-21
咀嚼胶(含糖和无糖)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
组分 1 2 3 4 5 6
胶基 21 30 21 30 21 30
甘油 0.5 1 0.5 1 0.5 1
葡萄糖浆 16.5 - 16.5 - 16.5 -
糖粉 至100 - 至100 - 至100 -
山梨醇(粉末形式) - 至100 - 至100 - 至100
Palatinit - 9.5 - 9.5 - 9.5
木糖醇 - 2 - 2 - 2
甘露醇 - 3 - 3 - 3
阿司帕坦 - 0.1 - 0.1 - 0.1
乙酰舒泛K - 0.1 - 0.1 - 0.1
EmulgumTM(乳化剂) - 0.3 - 0.3 - 0.3
山梨醇，70%水溶液 - 14 - 14 - 14
留兰香型调味剂(实施例S-6a) 1 1.4
留兰香型调味剂(实施例S-6f) 0.8 1.2
留兰香型调味剂(实施例S-6h) 1 1.4
实施例S-22
无糖咀嚼胶
胶基K1由2.0%丁基橡胶(异丁烯-异戊二烯共聚物，MW=400000)、6.0%聚异丁烯(MW=43,800)、43.5%聚醋酸乙烯(MW=12000)、31.5%聚醋酸乙烯(MW=47000)、6.75%三醋汀和10.25%碳酸钙组成。可以类似于US 5,601,858进行胶基K1和咀嚼胶的制备。
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
组分 1 2 3 4 5 6
胶基K1 26 27 26 26 27 26
三醋汀 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
卵磷脂 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
结晶山梨醇 至100 至100 至100 至100 至100 至100
甘露醇 15.3 15.2 15.1 15.3 15.2 15.1
甘油 12.1 12 11.8 12.1 12 11.8
糖精-Na 0.17 - 0.1 0.17 - 0.1
包封的阿司帕坦 1.08 1.18 1.08 1.08 1.18 1.08
无定形二氧化硅 1 1 1 1 1 1
棉子油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
聚氧乙烯山梨坦单月桂酸酯 1 1 1 1 1 1
(E-432)
包封的I-香芹酮(装载:30%) - 0.2 - - 0.2 -
l-乳酸-l-薄荷基酯 - - 0.2 - - 0.2
留兰香型调味剂(实施例S-6c) 1 - 1.7
留兰香型调味剂(实施例S-6d) 0.8 - 1.4
薄荷型调味剂(实施例S-5b) 0.5 1.4 -
薄荷型调味剂(实施例S-5e) 0.5 1.4 -
实施例S-23
无糖胶
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
胶基K2由28.5%萜烯树脂、33.9%聚醋酸乙烯(MW=14000)、16.25%水解植物油、5.5%甘油一酯和二酯、0.5%聚异丁烯(MW 75000)、2.0%丁基橡胶(异丁烯-异戊二烯共聚物)、4.6%无定形二氧化硅(水含量为约2.5%)、0.05%抗氧化剂叔丁基羟基甲苯(BHT)、0.2%卵磷脂和8.5%碳酸钙组成。可以类似于US 6,986,907进行胶基K1和咀嚼胶的制备。
Figure BDA00001907587001541
将处方(1)和(2)的咀嚼胶制成条形，将处方(3)的咀嚼胶制成垫形压紧物，然后将其用木糖醇包衣。
实施例S-24
使用本发明的清凉物质制备具有冰糖果型清凉作用的调味剂
将以下组分混合(所有项目均以wt.%表示，另有说明除外)：
Figure BDA00001907587001542
Figure BDA00001907587001551
将调味剂以0.15至0.2wt.%的浓度加入各种糖果基质中。由受过训练的一组专家进行的感觉评价表明，调味剂引起了强的、起效迅速的非常持久的清新作用，这种清新作用在糖果耗尽后仍然继续保持起码超过30分钟的时间。
实施例S-25
硬糖果(Bonbon,Hardboiled candy),无糖
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001552
实施例S-26
硬糖果
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
组分 1 2 3 4 5 6
水 2.75 2.5 2.5 2.75 2.5 2.5
糖 60.1 至100 至100 60.1 至100 至100
葡萄糖浆 36.9 36 36 36.9 36 36
麦芽糖 - 2 2 - 2 2
棕榈仁油 - 0.8 0.8 - 0.8 0.8
柠檬酸 - 0.25 0.25 - 0.25 0.25
人参提取物 - 0.4 0.4 - 0.4 0.4
蓝色着色剂 - 0.01 0.01 - 0.01 0.01
留兰香型调味剂(实施例S-2a) 0.25 0.35 -
留兰香型调味剂(实施例S-2d) 0.25 0.35 -
冰糖果型调味剂(实施例S-24b) 0.175
冰糖果型调味剂(实施例S-24d) 0.175
实施例S-27
速溶饮料粉
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001561
Figure BDA00001907587001571
在搅拌下将45g该速溶饮料粉在每种情况下溶于1000ml。得到的饮料具有柑桔、肉桂和薄荷的清爽、清凉味道。
实施例S-28
具有粘稠液体中心填充物的咽喉糖(中心填充的硬糖果)
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001581
按照US 6,432,441(其中的实施例1)中以及US 5,458,894或US5,002,791中描述的方法制得具有粘稠液体填充物的硬糖果。将两种混合物A和B分别进行处理，形成壳(混合物A)和芯(混合物B)的基质。通过共同挤压所得到的咽喉糖在使用它们的人中用于对抗咳嗽、咽喉痛和声嘶。
实施例S-29
供直接使用的明胶胶囊
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
组分 <u>1</u> <u>2</u>
明胶壳：
甘油 2.014 2.014
明胶240 Bloom 7.91 7.91
三氯蔗糖 0.070 0.070
阿洛拉红(红色着色剂) 0.006 0.006
亮蓝(蓝色着色剂) 0.005 0.005
中心填充物组成：
桉树-薄荷醇型调味剂(实施例S-1a) 15
桉树-薄荷醇型调味剂(实施例S-1b) 15
植物油甘油三酯，椰子油级分 至100 至100
按照WO 2004/050069制得供直接使用的明胶胶囊，其直径为5mm；中心填充物质和壳的重量比为90:10。胶囊在口中在10秒内打开，并且在少于50秒以内完全溶解。
实施例S-30
使用本发明的清凉物质制备具有清凉覆盆子味的咀嚼糖果
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
制备说明：
a)使明胶在70℃的水(明胶量的1.8倍)中溶胀2小时。
b)将糖、糖浆、水、脂肪和卵磷脂加热至123℃。
c)缓慢将明胶溶液加入该混合物中。
d)将覆盆子调味剂和本发明的清凉物质以及任选的着色剂搅拌。
e)在冷却台上使所得基质的温度达到约70℃，然后加入方登糖，在拉拔机(drawing machine)上通气约3分钟。
f)然后切割和包装硬糖果基质。
当使用咀嚼糖果时，在咀嚼过程中感觉到清新清凉的覆盆子味。
实施例S-31
用于制备具有清凉作用的饮料混合物的挤出物的制备
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
制备说明(还参见WO 03/092412)：
将所有组分混合，通过单点加料将其加入双螺杆挤出机中。挤出温度在100至120℃之间，具体能量输入为0.2kWh/kg。将从提供有1mm孔的挤出机的喷嘴板中出来的条在从喷嘴出来之后立即通过旋转切割机进行切割，形成直径为约1mm的颗粒。
实施例S-32
用于制备具有清凉作用的饮料混合物的流化床颗粒的制备
在EP 163 836所述的类型的制粒机(具有以下特征：分配板直径：225mm，喷嘴：双组分；筛分排出：Z字形筛分机；过滤器：内部袋式过滤器)中，将包含44wt.%水、8wt.%柠檬调味剂、3wt.%桉树-薄荷醇型调味剂(参见实施例S-1a至S1h)、13wt.%阿拉伯胶和32wt.%水解淀粉(麦芽糖糊精合剂DE 15-19)的溶液和少量绿色着色剂制粒。在32℃的温度下在流化床制粒机中将溶液喷雾。对于床内容物的流化，以140kg/h的速度通入氮气。流化气体的入口温度为140℃。排气温度为76℃。对于筛分，以15kg/h的速度在50℃的温度下同样引入氮气。流化床的容量为约500g。制粒输出量为约2.5kg/小时。得到平均粒度为360微米的自由流动的颗粒。颗粒是圆的并且具有光滑表面。由于过滤器恒定的压力损失以及流化床内容物的同样的恒定性，所以可以认为是关于制粒过程的稳态条件。
实施例S-33
用于制备具有清凉作用的茶饮料的含有Rooibos茶或红茶以及来自实施例S-31的挤压物或来自实施例S-32的颗粒的茶袋的制备
将800g redbush茶(Rotbuschtee)(Rooibos茶)与33g来自实施例S-31的挤压物混合一次，与30g来自应用实施例32的颗粒混合一次，分份，然后装入茶袋中。
将800g红茶(片叶级别)与33g来自实施例S-31的挤出物混合一次，与30g来自实施例-32的颗粒混合一次，分份，然后装入茶袋中。
实施例S-34
使用本发明的清凉物质制备具有持久清凉作用的含糖或低糖冰淇淋
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001621
Figure BDA00001907587001631
将脱脂乳和葡萄糖浆加热至55°，加入糖、脱脂乳粉和乳化剂。将植物脂肪预热，将整个基质加热至58℃。加入调味剂后，借助于循环高压匀化器进行匀化(180/50bar)。将所得基质的温度调至78℃，然后冷却至2–4℃，在该温度下孵育10小时直到成熟。然后填充成熟的基质，于-18℃冷冻保存。
实施例S-35
使用本发明的清凉物质制备提供持久清凉感觉的各种味道的含糖和无糖软饮料
Figure BDA00001907587001632
Figure BDA00001907587001641
提供各物质，达到100%，溶解。按需要将产物装入瓶中，充入二氧化碳。
实施例S-36
使用本发明的清凉物质制备具有持久清新清凉味道的水果胶
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001671
实施例S-37
使用本发明的清凉物质制备具有可乐味和持久清凉作用的全糖和低糖充碳酸气软饮料
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
Figure BDA00001907587001672
Figure BDA00001907587001681
将固体组分或成分分别与水混合，合并，用水制成100g。然后于室温使所得浓缩物陈化过夜。最后，将1份浓缩物与5份充碳酸气的水混合，装入瓶中，密封。
实施例S-38
使用本发明的清凉物质制备具有持久清凉味道的巧克力
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
1=黑巧克力
2=低热量黑巧克力
3=低热量黑巧克力
4=低热量黑巧克力
5=低热量牛奶巧克力
Figure BDA00001907587001682
Figure BDA00001907587001691
实施例S-39
使用本发明的清凉物质制备具有持久清新清凉味道的啤酒混合饮料
所有项目均以wt.%表示，另有说明除外。
将以下组分混合：
Figure BDA00001907587001692
在以上应用实施例中发现的作用(如果必要的话，通过对本领域技术人员而言并不困难的修改)可以被转移到有关产品组中的所有产品上，例如特别是牙膏、咀嚼胶、漱口剂、咽喉糖、明胶胶囊、硬糖果和袋装茶。在这样做时，对于基于本发明的本领域技术人员而言没有困难的是，无需巨大努力就能认识到本发明的化合物和它们的混合物(可能的话进行微小的改变)能够互换。这意味着，在应用实施例的产品中所用的本发明的化合物必须被理解为是本发明的其它化合物和它们的混合物的占位物。本领域技术人员容易知道可以改变所用的本发明的化合物或混合物的浓度。而且，本领域技术人员容易理解，在有关的应用实施例中产品特定的其它组分同样可以与对产品而言典型的其它组分交换或用其补充。在以上描述中公开了许多这类产品特定的组分。
以下实施例说明了根据本发明使用的清凉物质在美容化妆配制物中的使用可能性，通过在皮肤上使用它们，可以获得舒适的清凉感觉和皮肤镇定。
实施例S-40至S-46
S-40=气雾祛臭喷雾剂
S-41=运动淋浴凝胶
S-42=剃须后香膏
S-43=花露水(Eau de toilette)
S-44=足部喷雾剂
S-45=祛臭棒
S-46=APP祛臭滚球式乳剂
Figure BDA00001907587001711
Figure BDA00001907587001721
Figure BDA00001907587001731
实施例S-47至S-52
S-47=O/W型日霜，约SPF 15
S-48=防晒乳液，约SPF 25
S-49=晒后喷雾剂
S-50=剃须后
S-51=W/O型霜剂
S-52=毛发调节剂
Figure BDA00001907587001752
Figure BDA00001907587001761
Figure BDA00001907587001771
Figure BDA00001907587001781
Figure BDA00001907587001791
Figure BDA00001907587001801
实验实施例1：在对TRPM8调节剂进行的试验中研究本发明的活性成分
在按照参考实施例3进行的试验中研究了本发明的各种活性成分。
在该方法过程中发现的本发明的调节剂的EC50值总结在下表A、B和C中。
表A：
Figure BDA00001907587001811
Figure BDA00001907587001821
表B：
Figure BDA00001907587001831
Figure BDA00001907587001841
Figure BDA00001907587001851
表C：
Figure BDA00001907587001871
Figure BDA00001907587001881
Figure BDA00001907587001891
Figure BDA00001907587001901
Figure BDA00001907587001911
Figure BDA00001907587001921
Figure BDA00001907587001931
Figure BDA00001907587001941
HPLC方法1
方法 CBMPPA-A
柱： Luna C8(2),150*3.0mm(Phenomenex)
保护柱： C18 ODS
温度： 40℃
流速： 1.00ml/min
进样体积： 1.0μl
检测： UV 264nm
终止时间： 4.0分钟
运行后时间： 0.0分钟
最大压力： 300bar
洗脱剂A： 10mM KH2PO4,pH 2.5
洗脱剂B： 乙腈
梯度： 时间[min] A[%] B[%] 流速[ml/min]
0.0 75.0 25.0 1.00
4.07 5.0 25.0 1.00
基质： 通过0.22μm过滤的样品
校正： 使用在DMSO中的标准液10mmol/L
HPLC方法2
方法 TRPM8-A
柱： Luna C8(2),150*3.0mm(Phenomenex)
保护柱： C18 ODS
温度： 40℃
流速： 1.00ml/min
进样体积： 1.0μl
检测： UV 210nm
终止时间： 17.0分钟
运行后时间： 3.0分钟
最大压力： 300bar
洗脱剂A： 10mM KH2PO4,pH 2.5
洗脱剂B： 乙腈
梯度： 时间[min] A[%] B[%] 流速[ml/min]
0.0 95.0 5.0 1.00
17.04 0.06 0.0 1.00
基质： 通过0.22μm过滤的样品
本文明确地参考了本文所引用的文献中的公开内容。
实验实施例2
根据本发明使用的化合物的清凉强度随时间推移的行为评价
方法：将根据本发明使用的清凉物质加入表Z(见下文)的牙膏中。
一组受过训练的6个人评价了所得牙膏的感觉特征。为此目的，首先将牙齿用含有本发明的化合物的牙膏清洁30秒，然后吐出牙膏泡沫，将口用水冲洗一次。受试者根据0(没有清凉感觉)至9(极强烈的清凉感觉)的等级评价了清凉感觉的强度。在30秒、1、5、10、20、30、45和60分钟后评价了清凉感觉。
来自结构类型1、2和3的受试的本发明的化合物是化合物2,3,4,5,6,10b,11,12-八氢-螺[4b-氮杂-12,2’-[1,3]二硫杂环戊烷-]-1-酮((LN1))、异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺((LN9))和3,4-亚甲二氧基肉桂酸-N,N-二苯基酰胺((LN 24))。
对于比较，测试了含有常规清凉物质薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺(“WS3”，还参见US 4,150,052)的具有相同组成的牙膏。
结果显示在图3中，其表明：本发明的清凉物质在可迅速辨别的强度和清凉感觉持续时间方面均明显优于所用的常规清凉物质(此处，图1显示了当对于相对于牙膏整体而言100ppm的剂量使用芳香牙膏时对每种清凉物质所感觉到的)。因此，本发明的清凉物质在清洗牙齿后1小时仍然赋予了非常明显的可辨别的清凉感觉，而使用常规的比较化合物在此时间后清凉感觉已经完全消失。
表Z
去离子水 27.52
山梨醇700/0 45
Solbrol M Na-盐 0.15
磷酸三钠 0.1
糖精 0.2
单氟磷酸钠 1.12
PEG 1500 5
Sident 9(硅石磨料) 10
Sident 22S(Thickening Silica) 8
羧甲基纤维素钠 0.9
氧化钛(IV) 0.5
月桂基硫酸钠(SLS) 1.5
各清凉物质 0.01
总共 100
所有项目均以wt.%表示。

Claims (50)

1.具有以下结构类型3的化合物：
结构类型3：
Figure FDA0002191001770000011
其中：
R31选自：H；卤素；直链或支链C1-C6-烷基；或直链或支链C1-C6-烷氧基；
R32选自：H；直链或支链C1-C6-烷基；或直链或支链C1-C6-烷氧基；
R33选自：H；直链或支链C1-C6-烷基；或直链或支链C1-C6-烷氧基；
或者相邻基团R32和R33与它们所键合的碳原子一起形成4、5、6或7元单或多不饱和杂环，所述杂环具有1、2或3个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
R34选自H；
R35选自H或卤素；
R36和R37是相同或不同的，并且各自选自：
直链或支链C1-C6-烷基；
苯基、苯基-C1-C4-烷基-、含有1个选自氧和硫的杂原子以及任选的1、2或3个氮原子作为环成员的5元杂芳基和除碳原子外还含有1、2或3个氮原子作为环成员的6元杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素和直链或支链C1-C6-烷基；
和C3-C7-环烷基；其中环烷基任选地通过C1-C4-亚烷基键合；
X选自：
-C1-C4-亚烷基；以及-Z-C1-C4-亚烷基，其中Z代表O、S或NH；
以及这些化合物的盐；
任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物；
条件是，排除以下化合物：
Figure FDA0002191001770000021
2.根据权利要求1的化合物，其中所述盐是与无机或有机的单价或多价羧酸的酸加成盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中R31代表H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素。
4.根据权利要求1的化合物，其中R31代表H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R32选自H、甲基或甲氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R33选自H、甲基或甲氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其中相邻基团R32和R33与它们所键合的碳原子一起形成5或6元单不饱和杂环，所述杂环具有1或2个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S。
8.根据权利要求1的化合物，其中相邻基团R32和R33一起形成基团-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-之一。
9.根据权利要求1的化合物，其中基团R36和R37是相同或不同的，并且各自选自直链或支链C1-C6-烷基；苯基、苯基-C1-C4-烷基-、含有1个选自氧和硫的杂原子以及任选的1、2或3个氮原子作为环成员的5元杂芳基和除碳原子外还含有1、2或3个氮原子作为环成员的6元杂芳基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素和直链或支链C1-C6-烷基；和C3-C7-环烷基；其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基键合。
10.根据权利要求1的化合物，其中基团R36和R37是相同或不同的，并且各自选自：甲基、乙基、正丙-1-基、正丙-2-基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基；2,2-二甲基丙基；环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基、环丁基-甲基、环戊基、环戊基-甲基、环己基、环己基-甲基；环庚基；苄基；苯基；2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基；2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基；2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基；2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基、
Figure FDA0002191001770000032
唑基、呋喃基。
11.根据权利要求1的化合物，其中基团R36和R37是相同或不同的，并且各自选自：环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、4-氯苯基、2-甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。
12.根据权利要求1的化合物，其中X选自-C1-C4-亚烷基；和-O-C1-C4-亚烷基。
13.根据权利要求1的化合物，其中X选自-CH2-、-CH2-CH2-；-O-CH2-；和-CH2-O-。
14.根据权利要求1的化合物，选自
Figure FDA0002191001770000031
它们任选为纯的立体异构体形式、作为立体异构体的混合物以及这些化合物的盐。
15.具有以下结构类型3的化合物在制备用于在体外或体内调节冷薄荷醇受体TRPM8的产品中的用途：
结构类型3：
Figure FDA0002191001770000042
其中：
R31选自：H；卤素；直链或支链C1-C6-烷基；或直链或支链C1-C6-烷氧基；
R32选自：H；直链或支链C1-C6-烷基；或直链或支链C1-C6-烷氧基；
R33选自：H；直链或支链C1-C6-烷基；或直链或支链C1-C6-烷氧基；
或者相邻基团R32和R33与它们所键合的碳原子一起形成4、5、6或7元单或多不饱和杂环，所述杂环具有1、2或3个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
R34选自H；
R35选自H或卤素；
R36和R37是相同或不同的，并且各自选自：
直链或支链C1-C6-烷基；
苯基、苯基-C1-C4-烷基-、含有1个选自氧和硫的杂原子以及任选的1、2或3个氮原子作为环成员的5元杂芳基和除碳原子外还含有1、2或3个氮原子作为环成员的6元杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素和直链或支链C1-C6-烷基；
和C3-C7-环烷基；其中环烷基任选地通过C1-C4-亚烷基键合；
X选自：
-C1-C4-亚烷基；-C2-C4-亚烯基，以及-Z-C1-C4-亚烷基，其中Z代表O、S或NH；或代表化学单键；
以及这些化合物的盐；
任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物；
条件是，排除以下化合物：
Figure FDA0002191001770000051
16.根据权利要求15的用途，其中所述盐是与无机或有机的单价或多价羧酸的酸加成盐。
17.根据权利要求15的用途，其中R31代表H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素。
18.根据权利要求15的用途，其中R31代表H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
19.根据权利要求15的用途，其中R32选自H、甲基或甲氧基。
20.根据权利要求15的用途，其中R33选自H、甲基或甲氧基。
21.根据权利要求15的用途，其中相邻基团R32和R33与它们所键合的碳原子一起形成5或6元单不饱和杂环，所述杂环具有1或2个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S。
22.根据权利要求15的用途，其中相邻基团R32和R33一起形成基团-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-之一。
23.根据权利要求15的用途，其中基团R36和R37是相同或不同的，并且各自选自直链或支链C1-C6-烷基；苯基、苯基-C1-C4-烷基-、含有1个选自氧和硫的杂原子以及任选的1、2或3个氮原子作为环成员的5元杂芳基和除碳原子外还含有1、2或3个氮原子作为环成员的6元杂芳基，其任选带有1或2个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素和直链或支链C1-C6-烷基；和C3-C7-环烷基；其中环烷基任选通过C1-C4-亚烷基键合。
24.根据权利要求15的用途，其中基团R36和R37是相同或不同的，并且各自选自：甲基、乙基、正丙-1-基、正丙-2-基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基；2,2-二甲基丙基；环丙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基、环丁基-甲基、环戊基、环戊基-甲基、环己基、环己基-甲基；环庚基；苄基；苯基；2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基；2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基；2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基；2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻唑基、
Figure FDA0002191001770000062
唑基、呋喃基。
25.根据权利要求15的用途，其中基团R36和R37是相同或不同的，并且各自选自：环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、4-氯苯基、2-甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。
26.根据权利要求15的用途，其中X选自-C1-C4-亚烷基；-C2-C4-亚烯基和-O-C1-C4-亚烷基，或者代表化学单键。
27.根据权利要求15的用途，其中X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-；-O-CH2-；-CH2-O-；和化学键。
28.根据权利要求15的用途，其中所述化合物选自
Figure FDA0002191001770000061
Figure FDA0002191001770000081
Figure FDA0002191001770000091
Figure FDA0002191001770000101
它们任选为纯的立体异构体形式、作为立体异构体的混合物以及这些化合物的盐。
29.根据权利要求15-28任一项的用途，其中调节剂对细胞Ca2+离子通透性具有激动或拮抗作用。
30.根据权利要求15-28任一项的用途，其中调节剂是TRPM8受体激动剂。
31.如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐在制备用于在人和/或动物中引起清凉感觉的产品中的用途。
32.如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐在制备用于治疗前列腺癌、用于治疗膀胱衰弱或用于疼痛治疗的药物中的用途。
33.如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐用于引起包装中的清凉感觉的用途。
34.如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐用于通过纺织品引起清凉感觉的用途。
35.根据权利要求31的用途，其中使用包含相对于物质的总重量而言浓度为0.1ppm-10wt.％的一种、两种、三种或更多种如权利要求15-28任一项中定义的以及选自A组的化合物的物质以实现对皮肤或粘膜的清凉作用，该清凉作用与其中仅仅是选自A组的一种或多种化合物被相同浓度的薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺替换的具有相同组成的物质相比被延长至少10分钟，用于非治疗目的，所述A组由以下化合物组成
Figure FDA0002191001770000121
Figure FDA0002191001770000131
Figure FDA0002191001770000141
Figure FDA0002191001770000151
Figure FDA0002191001770000161
36.如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐在制备用作TRPM8受体的介导物的物质中的用途。
37.含有至少一种权利要求1-14任一项的化合物的物质。
38.含有至少一种如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐的物质，其中X选自-C1-C4-亚烷基；-C2-C4-亚烯基，以及-Z-C1-C4-亚烷基，其中Z代表O、S或NH；并且其中所述物质选自：
a)药物组合物；
b)食品；
c)口腔护理组合物；
d)身体护理组合物；
e)泡沫剂和凝胶剂。
39.含有至少一种如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐的物质，其中所述物质是药物组合物，并且其中所述药物组合物是抗肿瘤组合物、用于治疗膀胱疾病的组合物、止痛剂。
40.含有至少一种如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐的物质，其中所述物质是食品，并且其中所述食品是冰淇淋、慕斯、奶油、饮料、糖果。
41.含有至少一种如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐的物质，其中所述物质是口腔护理组合物，并且其中所述口腔护理组合物是牙膏、漱口剂、咀嚼胶。
42.根据权利要求38的物质，其中所述身体护理组合物是皮肤护理或毛发护理组合物。
43.根据权利要求38的物质，其中所述身体护理组合物是防晒霜、晒伤膏、乳液、香波、贴片。
44.含有至少一种如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐的物质，选自用于营养、口腔卫生或舒适的芳香混合物和药物或美容化妆制备物，其包含一种、两种、三种或更多种如权利要求15-28任一项中定义的以及(i)选自B组和/或(ii)选自C组的化合物，所述B组由以下化合物组成：
Figure FDA0002191001770000171
Figure FDA0002191001770000181
Figure FDA0002191001770000191
Figure FDA0002191001770000201
所述C组由以下化合物组成：
Figure FDA0002191001770000202
Figure FDA0002191001770000211
其中来自C组的一种或多种化合物以相对于制备物的总重量而言0.05ppm至<0.1ppm或0.1ppm至10wt.％的浓度被包含在内，条件是在情况(ii)中制备物不是具有以下组成的漱口剂，所述组成各自对每升而言：
Figure FDA0002191001770000212
45.根据权利要求44的物质，包含：
(1)一种或多种具有生理学清凉作用的其它物质，其中所述的其它物质或者一种、数种或所有所述的其它物质(i)引起味觉作用或(ii)不引起味觉作用，和/或
(2)一种或多种没有生理学清凉作用的调味剂，和/或
(3)一种或多种具有三叉神经或嗽口作用并且没有生理学清凉作用的物质，和/或
(4)(iii)一种或(iv)数种化合物，对于(iv)，这些化合物相互独立地或一起还引起味觉调节作用和/或三叉神经和/或嗽口刺激。
46.含有至少一种如权利要求15-28任一项中定义的化合物或这些化合物的盐的产品，其中X选自-C1-C4-亚烷基；-C2-C4-亚烯基，以及-Z-C1-C4-亚烷基，其中Z代表O、S或NH；并且所述产品选自：
a)纺织产品；
b)包装材料；
c)烟草产品；
d)救治品；
e)卫生产品；或
f)湿巾。
47.根据权利要求15至28任一项的方法，用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用，该清凉作用与其中仅仅是选自A组的一种或多种化合物被相同浓度的薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺替换的具有相同组成的物质相比被延长至少10分钟，该方法包括以下步骤：
-将足以实现生理学清凉作用的量的具有结构类型3的化合物应用于皮肤和/或粘膜，
其中所述方法是非治疗性的；所述A组由以下化合物组成
Figure FDA0002191001770000221
Figure FDA0002191001770000241
Figure FDA0002191001770000251
Figure FDA0002191001770000261
48.根据权利要求29的方法，用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用，该清凉作用与其中仅仅是选自A组的一种或多种化合物被相同浓度的薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺替换的具有相同组成的物质相比被延长至少10分钟，该方法包括以下步骤：
-将足以实现生理学清凉作用的量的具有结构类型3的化合物应用于皮肤和/或粘膜，
其中所述方法是非治疗性的；所述A组由以下化合物组成
Figure FDA0002191001770000262
Figure FDA0002191001770000271
Figure FDA0002191001770000281
Figure FDA0002191001770000301
49.根据权利要求30的方法，用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用，该清凉作用与其中仅仅是选自A组的一种或多种化合物被相同浓度的薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺替换的具有相同组成的物质相比被延长至少10分钟，该方法包括以下步骤：
-将足以实现生理学清凉作用的量的具有结构类型3的化合物应用于皮肤和或粘膜，
其中所述方法是非治疗性的；所述A组由以下化合物组成
Figure FDA0002191001770000302
Figure FDA0002191001770000311
Figure FDA0002191001770000321
Figure FDA0002191001770000331
Figure FDA0002191001770000341
50.根据权利要求44或45任一项的物质在制备用于预防、对抗或减轻咳嗽和感冒症状、刺激、咽喉痛或声嘶的药物中的用途。
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