ES2395682T3 - Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos - Google Patents

Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos Download PDF

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Abstract

(a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezclacompuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) en la que se aplica respectivamente: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo: en los que la línea discontinua marca el enlace que enlaza el resto de hidrocarburo B con el átomo deoxígeno adyacente en la fórmula (I), X significa NR1R2 o SR3, en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por: hidrógeno y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C.

Description

Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos
La invención se refiere a determinados derivados de ácido oxálico y sus mezclas que pueden provocar una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o una mucosa. Se refiere también a mezclas y preparaciones que contienen los derivados de ácido oxálico en cantidad suficiente, de modo que se genera una acción refrescante sobre la piel y/o mucosas. Se refiere además al uso de los compuestos mencionados como sustancia refrescante o para la preparación de un fármaco así como un procedimiento para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o mucosas.
Ciertos principios activos refrescantes fisiológicos se usan regularmente para producir un efecto sensorial refrescante sobre la piel o mucosa, por ejemplo sobre la mucosa en la zona de la boca, nariz y/o faringe, no realizándose en realidad, sin embargo, ninguna refrigeración física tal como por ejemplo en la evaporación de disolventes. Como principios activos refrescantes fisiológicos pueden usarse tanto componentes individuales como también mezclas.
El principio activo refrescante más conocido es L-mentol que sin embargo tiene algunos inconvenientes, por ejemplo efecto de olor fuerte, una alta volatilidad y en concentraciones superiores un sabor propio amargo y/o picante. El uso de L-mentol puede ser indeseado, por consiguiente, en determinadas composiciones aromáticas, particularmente aquéllas que no están orientadas al aroma de menta (piperita).
Se realizaron ya estudios anteriormente que hacen alusión a principios activos refrescantes fuertes sin efecto aromático. Así se describieron, por ejemplo, ésteres de ácido láctico de mentol(es) según el documento DE 2 608 226 y carbonatos mixtos con mentol(es) y polioles según el documento DE 4 226 043 y cetales de mentona según el documento EP 0 507 190.
Si bien los monoésteres de mentilo de diácidos según los documentos US 5.725.865 y US 5.843.466 son alternativas que se producen naturalmente interesantes, sin embargo no pueden obtener en pruebas sensoriales la intensidad de los principios activos refrescantes descritos anteriormente.
En J. Soc. Cosmet. Chem. 1978, 29, 185-200 se presentaron los resultados de un estudio de aproximadamente 1200 compuestos, en los que los compuestos N-etilamida del ácido L-mentancarboxílico (“WS3”) y particularmente éster N"-(L-mentancarbonil)-glicinetílico (“WS5”) se hallaron como los principios activos refrescantes más fuertes.Éste último con una acción fuerte, sin embargo, el inconveniente de ser sensible a la hidrólisis y a este respecto, de formar los correspondiente ácido libre N"-(L-mentancarbonil)-glicina que muestra tan sólo una acción refrescante muy débil. A pesar de los estudios descritos realizados no es posible y tampoco se describe una predicción sistemática con respecto a las propiedades de posibles principios activos refrescantes, particularmente con respecto a su amargura y/o sus otros efectos trigeminales. Así, si bien también muchas moléculas que se encuentran en la clase de las amidas de ácidos mentancarboxílicos son fuertemente refrescantes, sin embargo muestran con frecuencia simultáneamente notas amargas de manera pronunciada (por ejemplo las N-(alquiloxialquil)amidas de ácido mentancarboxílico según el documento JP 2004059474) o son adicionalmente fuertemente irritantes (WS5: éster etílico de la N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicin, documento US 2005/0222256).
Se describieron N"-(mentancarbonil)alquiloxialquilamidas en el documento JP 2004059474. Éstas tienen con fuerte acción refrescante y alta estabilidad frente a la hidrólisis sin embargo el inconveniente de ser fuertemente amargas, y por consiguiente no pueden usarse en alimentos ni tampoco en productos cosméticos que sirven para el cuidado de la cara.
Además se han descrito glioxilatos de mentilo y sus hidratos en el documento JP 2005343795 como sustancias refrescantes.
En el documento EP 1 493 336 se describen derivados de éster monomentílico del ácido succínico y los correspondientes homólogos superiores como sustancias refrescantes. En una degustación en la comparación directa con compuestos de fórmula (I) mediante un panel de expertos se manifestó que los oxamatos descritos eran sensorialmente superiores a los ésteres monomentílicos, dado que no tienen ningún gusto amargo, picante con la acción refrescante comparable.
Se describió anteriormente la (t)-mentiloxiamida en Tetrahedron 2007, 63, 9724-9740.
El objetivo primario de la presente invención fue especificar nuevos compuestos o mezclas de compuestos que tuvieran una acción refrescante fisiológica fuerte y a este respecto que pudieran usarse en alimentos y/o estimulantes y/o productos para el cuidado de la boca y/o preparaciones farmacéuticas (orales) y/o preparaciones cosméticas como sustancias refrescantes (principios activos refrescantes). Los compuestos o mezclas de compuestos que van a indicarse deberían mostrar preferentemente un sabor propio lo más débil posible, particularmente deberían saber poco o casi nada amargos así como deberían ser lo menos irritantes posibles.
Este objetivo primario se soluciona según la invención mediante (a) un compuesto de fórmula (I) así como mediante (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) así como mediante (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I)
en la que se aplica respectivamente: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo:
en los que la línea discontinua marca el enlace que enlaza el resto de hidrocarburo B con el átomo de oxígeno adyacente en la fórmula (I),
X significa NR1R2 o SR3,
10 en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por: hidrógeno
15 y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C que preferentemente se selecciona del grupo constituido por alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, arilo,
20 heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo, con la condición de que en el caso anterior (a) el compuesto de fórmula (I) y en el caso (b) al menos un
25 compuesto de fórmula (I) no se selecciona del grupo constituido por: y D(+)-mentiloxamida.
Preferentemente, los compuestos A, B y C no están contenidos en una mezcla según la invención.
Una forma de realización preferente de la presente invención es un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla
5 que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica:
X significa NR1R2 o SR3,
10 en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por: hidrógeno
15 y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C y eventualmente hasta 3 heteroátomos, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por N, S y O, en el que heteroátomos presentes eventualmente del grupo constituido por
20 O y S no tienen ningún enlace covalente a otros heteroátomos de este grupo,
en el que eventualmente un número de átomos de hidrógeno unidos a C está sustituido por flúor, en el que el resto orgánico respectivamente incluyendo todos los sustituyentes eventualmente presentes ya no contiene heteroátomos del grupo constituido por N, S y O como átomos de C y se selecciona del grupo constituido por
25 alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquenilo C3-C10, cicloalquenilalquilo C4-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilalquinilo C5-C10, arilo C3-C10, heteroarilo C2-C10, arilalquilo C4-C10, cicloalquilarilo C8-C10, cicloalquenilarilo C8-C10, cicloalquilheteroarilo C5-C10, heterocicloalquilarilo C8-C10, heterocicloalquenilarilo C8-C10, heterocicloalquenilheteroarilo C8-C10 y heteroarilalquilo C3-C10, sustituido o no sustituido
30 y preferentemente se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilalquilo C4-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilalquilo C4-C8, arilo C3-C6, heteroarilo C2-C6, arilalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido, en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en
35 cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo.
Preferentemente, en el caso (b) o (c) cada compuesto de fórmula (I) presente en la mezcla se selecciona del grupo indicado.
Una forma de realización especialmente preferente de la presente invención es un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más
40 compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica:
X significa NR1R2, en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 del grupo constituido por: hidrógeno
5 y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C y eventualmente hasta 3 heteroátomos, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por N, S y O, en el que heteroátomos presentes eventualmente del grupo constituido por
10 O y S no tienen ningún enlace covalente a otros heteroátomos de este grupo,
en el que eventualmente un número de átomos de hidrógeno unidos a C está sustituido por flúor,
en el que el resto orgánico respectivamente incluyendo todos los sustituyentes eventualmente presentes ya no contiene heteroátomos del grupo constituido por N, S y O como átomos de C y se selecciona del grupo constituido por
15 alquilo C1-C4, heteroalquilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, heteroarilo C2-C6, arilalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido
y preferentemente se selecciona del grupo constituido por
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoximetilo, 2metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, ciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 20 fenilo, p-toluilo, p-anisilo, 2-furfurilo, 2-pirrolidilo, 2-piridinilo y bencilo,
en el que en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo.
Los compuestos según la invención, en los que X significa un grupo NHR2, mostraban la acción refrescante más pronunciada, siendo por tanto una forma de realización preferente de la presente invención un (a) compuesto de 25 fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores,
donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica:
X significa NHR1
30 en el que R1 tiene el significado indicado anteriormente.
Preferentemente, en el caso (b) o (c) cada compuesto de fórmula (I) presente en la mezcla se selecciona del grupo indicado.
Una forma de realización de la presente invención preferida debido a la acción refrescante excelente es un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una
35 mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica:
B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del grupo constituido por:
40 prefiriéndose especialmente cuando B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo: L-mentilo, D-mentilo o rac-mentilo.
Preferentemente, en el caso (b) o (c) cada compuesto de fórmula (I) presente en la mezcla se selecciona del grupo indicado. Una forma de realización adicionalmente preferente de la presente invención es un (a) compuesto de fórmula (I) o
45 (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o
más compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en el que algunos sustituyentes, preferentemente sin embargo todos los sustituyentes eventualmente presentes de los restos eventualmente presentes R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por:
alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, propinilo, perfluoroalquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxilo C1-C8, cicloalcoxilo C3-C8, acilo C1-C4, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, aciloxilo C1-C4 o heteroalquilo C2-C7
y preferentemente se seleccionan del grupo constituido por:
metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, etenilo, propenilo, etinilo, propinilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, tercbutoxilo, cicloalcoxilo C3, cicloalcoxilo C5, cicloalcoxilo C6, cicloalcoxilo C8, -[-O-CH2-CH2-]v-Q o -[-O-CH2-CHMe-]v-Q, siendo Q = OH o CH3 y pudiendo significar v = 1 ó 2, acetilo, CO2Me, CO2Et, CO2iso-Pr, CO2terc-Bu, acetiloxilo.
Preferentemente, en el caso (b) o (c) cada compuesto de fórmula (I) presente en la mezcla se selecciona del grupo indicado.
Una forma de realización adicionalmente preferente de la presente invención es un (a) compuesto de fórmula (I) o
(b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que los restos R1 y R2 del grupo NR1R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y forman un anillo de 7 miembros como máximo, y preferentemente forman un grupo NR1R2 que se selecciona del grupo del anillo de 6 ó 7 miembros y se selecciona de manera especialmente preferente del grupo constituido por piperidinilo y morfolinilo.
Se prefiere menos la elección de anillos de cuatro miembros, particularmente cuando no están sustituidos, y anillos de 5 miembros, particularmente cuando contienen (i) precisamente un átomo de nitrógeno y precisamente un átomo de oxígeno o (ii) precisamente un átomo de nitrógeno y precisamente un átomo de azufre en el anillo.
Una combinación favorable de buena acción refrescante fisiológica, sabor propio débil así como baja acción irritante la tiene un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I)
o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica:
B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del grupo constituido por:
L-mentilo, D-mentilo o rac-mentilo
X significa NR1R2
en el que respectivamente de manera independiente entre sí los restos R1 y R2 se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C y eventualmente hasta 3 heteroátomos, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por N, S y O, en el que heteroátomos presentes eventualmente del grupo constituido por O y S no tienen ningún enlace covalente a otros heteroátomos de este grupo, en el que eventualmente un número de átomos de hidrógeno unidos a C está sustituido por flúor, en el que el resto orgánico respectivamente incluyendo todos los sustituyentes eventualmente presentes ya no contiene heteroátomos del grupo constituido por N, S y O como átomos de C y se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C4, heteroalquilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, heteroarilo C2-C6, arilalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido en el que en NR1R2 eventualmente los restos R1 y R2 están unidos covalentemente entre sí también con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno, en el que el anillo formado debido a ello es como máximo de 7 miembros, en el que los sustituyentes eventualmente presentes de los restos eventualmente presentes R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, etenilo, propenilo, etinilo, propinilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, tercbutoxilo, cicloalcoxilo C3, cicloalcoxilo C5, cicloalcoxilo C6, cicloalcoxilo C8, -[-O-CH2-CH2-]v-Q o -[-O-CH2-CHMe-]v-Q, siendo Q = OH o CH3 y pudiendo significar v = 1 ó 2, acetilo, CO2Me, CO2Et, CO2iso-Pr, CO2terc-Bu, acetiloxilo.
Una combinación especialmente favorable de buena acción refrescante fisiológica, sabor propio débil más bien bajo así como de baja acción irritante la tiene un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos
o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por oxamato de mentilo N-metiloxamato de mentilo N,N-dimetiloxamato de mentilo N-etiloxamato de mentilo N,N-dietiloxamato de mentilo N-propiloxamato de mentilo N,N-dipropiloxamato de mentilo N-isopropiloxamato de mentilo N,N-diisopropiloxamato de mentilo N-ciclopropiloxamato de mentilo N-butiloxamato de mentilo éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido morfolin-4-il-oxo-acético N-(2-metoxietil)-oxamato de mentilo N-(3-metoxipropil)-oxamato de mentilo N-(2-hidroxietil)-oxamato de mentilo N-(3-hidroxipropil)-oxamato de mentilo. Preferentemente, en el caso (b) o (c) cada compuesto de fórmula (I) presente en la mezcla se selecciona del grupo indicado.
Igualmente se prefiere muy especialmente un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las formas de realización descritas anteriormente, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por N-metiloxamato de L-mentilo, N-metiloxamato de D-mentilo, N-metiloxamato de rac-mentilo, N-etiloxamato de L-mentilo, N-etiloxamato de D-mentilo, N-etiloxamato de rac-mentilo.
Preferentemente, en el caso (b) o (c) cada compuesto de fórmula (I) presente en la mezcla se selecciona del grupo indicado.
Los oxamatos de L-mentilo son los más preferidos, dado que éstos solucionan de la mejor manera el objetivo en el que se basa esta invención.
Algunos compuestos individuales de fórmula (I) y su síntesis se han descrito en la bibliografía, sin embargo no una acción refrescante fisiológica o correspondientes usos o procedimientos. Como ejemplo de una síntesis de oxamatos se remite a los documentos DE 1 002 318 y DE 2 413 966.
Los siguientes compuestos A, B y C, que se encuentran en la fórmula (I) definida anteriormente, se han descrito ya, y concretamente A en el documento EP 0 350 693, el compuesto B en los documentos DE 3027 527 A1 y US 4.407.810, el compuesto C en Liebigs Ann. Chem. 765, 1972, 78 y (+)-mentiloxamida en Tetrahedron 2007, 63 97249740. Un compuesto E, que es estructuralmente aun ligeramente semejante, está descrito en el documento WO 01/70687.
Igualmente, la publicación para solicitud de información de patente DE 2 413 966 describe compuestos estructuralmente aún semejantes, en la que se describen derivados de ácido oxamíco de fórmula ANHCOCO2R5, en la que R5 significa un grupo tal como alquilo inferior, cicloalquilo, aralquilo etc. y particularmente también ciclohexilo y los restos A son piridilo, pirazinilo, pirimidilo o fenilo.
Los compuestos A, B, C y D no son como tales objeto de la presente invención, tampoco como mezclas que comprenden únicamente uno de los compuestos A, B, C o D, sin embargo ningún otro compuesto de fórmula (I) con los significados indicados anteriormente de B y X. En total, los compuestos de fórmula (I) dados a conocer en los documentos EP 0 350 693, DE 3027 527 A1, US 4.407.810, Liebigs Ann. Chem. 765, 1972, 78, Tetrahedron 2007, 63, 9724-9740, y los compuestos estructuralmente aún semejantes dados a conocer en los documentos DE 2 413 966 y WO 01/70687, las mezclas dadas a conocer allí que comprenden estos compuestos, así como las especificaciones de preparación dadas a conocer allí para estos compuestos no son objeto de la invención o no preferentemente para los fines de la presente invención. Particularmente no se prefieren compuestos, en los que -NR1R2 significa azetidina sustituida o no sustituida o NHR1, siendo R1 2-tiazolilo sustituido. Los derivados de ácido oxamídico de fórmula ANHCOCO2R5 según el documento DE 2 413 966 con R5 = ciclohexilo tampoco son objeto de la presente invención, tales como los correspondientes compuestos en los que R5 es cicloalquilo no sustituido, valiendo lo mismo para mezclas que comprende únicamente tales compuestos, sin embargo ningún compuesto de fórmula (I) con los significados según la invención indicados anteriormente de B y X.
La invención se basa en el conocimiento sorprendente de que los compuestos según la invención, derivados de ácido oxálico de fórmulas (I) así como sus mezclas originan una sensación fuerte y de larga duración de frescor sobre la piel o mucosa, particularmente sobre las mucosas de la zona de boca, nariz y faringe. A este respecto, los compuestos indicados no muestran otros efectos trigeminales tales como astrigencia, hormigueo o adormecimiento y no son amargos. Simultáneamente, los compuestos según la invención en el contexto de las formulaciones y condiciones de preparación habituales son estables frente a ala hidrólisis en el intervalo de pH 1 a pH 12, particularmente en el intervalo de pH 4 a pH 9, con respecto a las preparaciones que contienen agua, de modo que los compuestos y mezclas según la invención son estables mucho tiempo en preparaciones, de modo que también la propia preparación respectiva es estable mucho tiempo.
La invención se refiere también a una mezcla (b) tal como se describió anteriormente, compuesta por o que comprende
(1)
uno, dos o más compuestos de fórmula (I) así como
(2)
una o varias sustancias adicionales (es decir que no se encuentran en la fórmula (I)) con acción refrescante fisiológica, en la que la sustancia adicional o una, varias o todas las sustancias adicionales (i) originan un efecto de sabor o (ii) no originan ningún efecto de sabor, y/o
(3)
una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o
(4)
una o varias sustancias eficaces trigeminalmente o en la salivación sin acción refrescante fisiológica.
Se prefiere especialmente una mezcla según la invención que comprende como componente (2) una o varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica, en la que éstas no originan ningún efecto de sabor y ninguna acción aromática, sino únicamente una acción refrescante (esencialmente) sin otro efecto sensorial. Mediante esto se evita que el perfil aromático de la mezcla según la invención se vincule por ejemplo con “menta” (menta piperita).
Se prefiere muy especialmente una mezcla según la invención que comprende como componente (3) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o como componente (4) uno o varios compuestos que origina u originan independientemente entre sí o en conjunto adicionalmente un efecto modulador del sabor y/o un estímulo trigiminal y/o un estímulo de salivación, no representando el estímulo trigiminal preferentemente ninguna acción refrescante fisiológica. Particularmente, aquellas mezclas según la invención que contienen simultáneamente los componentes (3) y (4) mencionados en último lugar, tienen una acción refrescante agradable y un perfil sensorial equilibrado con simultáneamente alto impacto, es decir una alta primera impresión de sabor.
La una o las varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica que pueden usarse como componente
(2) en una mezcla según la invención, se seleccionan a este respecto preferentemente de la siguiente lista: mentol y derivados de mentol (por ejemplo L-mentol, D-mentol, mentol racémico, isomentol, neoisomentol, neomentol),
mentiléteres (por ejemplo (I-mentoxi)-1,2-propanodiol, (I-mentoxi)-2-metil-1,2-propanodiol, I-mentil-metiléter), ésteres mentílicos (por ejemplo formiato de mentilo, acetato de mentilo, isobutirato de mentilo, lactatos de mentilo, L-lactato de L-mentilo, D-lactato de L-mentilo, (2-metoxi)acetato de mentilo, (2-metoxietoxi)acetato de mentilo, piroglutamato de mentilo), carbonatos de mentilo (por ejemplo carbonato de mentil-propilenglicol, carbonato de mentil-etilenglicol, carbonato de mentil-glicerol o sus mezclas), los semiésteres de mentoles con un ácido dicarboxílico o sus derivados (por ejemplo succinato de mono-mentilo, glutarato de mono-mentilo, malonato de mono-mentilo, N,N-(dimetil)amida del éster del ácido O-mentilsuccínico, ésteramida del ácido O-mentilsuccínico, amidas de ácidos mentancarboxílicos (a este respecto preferentemente N-etilamida del ácido mentancarboxílico [WS3], éster N " (mentancarbonil)glicinetílico [WS5] o N-(4-metoxifenil)amida del ácido mentancarboxílico [WS12], tal como se describe en el documento US 4.150.052, N-(4-cianofenil)amida del ácido mentancarboxílico o N-(4cianometilfenil)amida del ácido mentancarboxílico tal como se describen en el documento WO 2005/049553, N(alcoxialquil)amidas del ácido mentancarboxílico), mentona y derivados de mentona (por ejemplo L-mentona glicerol cetal), derivados del ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico (por ejemplo N-metilamida del ácido 2,3-dimetil-2-(2propil)-butanoico [WS23]), isopulegol o sus ésteres (I-(-)-isopulegol, acetato de I-(-)-isopulegol), derivados de mentano (por ejemplo p-mentan-3,8-diol), cubebol o mezclas sintéticas o naturales que contienen cubebol, derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por ejemplo 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona) o tetrahidropirimidin-2-ona (por ejemplo icilina o compuestos semejantes, tales como se describen en el documento WO 2004/026840).
La o las varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica que pueden usarse como componente (2) de una mezcla según la invención, particularmente son sustancias preferentemente que originan al menos esencialmente una acción refrescante fisiológica, sin originar simultáneamente una acción de sabor. Tales sustancias preferidas son: mentiléteres (por ejemplo (I-mentoxi)-1,2-propanodiol, (I-mentoxi)-2-metil-1,2propanodiol), ésteres mentílicos polares (por ejemplo lactatos de mentilo, L-lactato de L-mentilo, D-lactato de Lmentilo, (2-metoxi)acetato de mentilo, (2-metoxietoxi)acetato de mentilo, piroglutamato de mentilo), carbonatos de mentilo (por ejemplo carbonato de mentil-propilenglicol, carbonato de mentil-etilenglicol, carbonato de mentilglicerol), los semiésteres de mentoles con un ácido dicarboxílico o sus derivados (por ejemplo succinato de monomentilo, glutarato de mono-mentilo, malonato de mono-mentilo, N,N-(dimetil)amida del éster del ácido Omentilsuccínico, esteramida del ácido O-mentilsuccínico), amidas del ácido mentancarboxílico no según la invención (por ejemplo N-etilamida del ácido mentancarboxílico [WS3], éster etílico de la N " -(mentancarbonil)glicin [WS5], N(4-cianofenil)amida del ácido mentancarboxílico, N-(alcoxialquil)amidas del ácido mentancarboxílico), derivados de mentona (por ejemplo L-mentona glicerol cetal), derivados del ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico (por ejemplo N-metilamida del ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico), derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por ejemplo 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona) o tetrahidropirimidin-2-ona (por ejemplo icilina o compuestos semejantes, tales como se describen en el documento WO 2004/026840).
Como sustancias aromáticas son adecuadas tanto materias primas naturales complejas tales como extractos obtenidos de plantas y aceites esenciales, o fracciones obtenidas de los mismos y sustancias unitarias, como sustancias aromáticas unitarias obtenidas sintéticamente o mediante biotecnología. Ciertos ejemplos de materias primas naturales son por ejemplo: esencias de menta piperita, esencias de hierbabuena, esencias de Mentha arvensis, esencias de anís, esencias de clavo, esencias cítricos, esencias de canela, esencias de gaulteria, esencias de cassia, esencias de davana, esencias de pino, esencias de eucalipto, esencias de hinojo, esencias de gálbano, esencias de jengibre, esencias de camomila, esencias de comino, esencias de rosa, esencias de geranio, esencias de salvia, esencias de achillea, esencias de anís estrellado, esencias de tomillo, esencias de enebro, esencias de romero, esencias de angélica y las fracciones de estas esencias. Ciertos ejemplos de sustancias aromáticas unitarias son por ejemplo:
anetol, mentol, mentona, isomentona, acetato de mentilo, mentofurano, mentilmetiléter, mintlactona, eucaliptol, limoneno, eugenol, pineno, hidrato de sabineno, 3-octanol, carvona, gamma-octalactona, gamma-nonalactona, germacreno-D, viridiflorol, 1,3E,5Z-undecatrieno, isopulegol, piperitona, 2-butanona, formiato de etilo, acetato de 3-octilo, isovalerianato de isoamilo, hexanol, hexanal, cis-3-hexenol, linalool, alfa-terpineol, acetato de carvilo cis y trans, p-cimol, timol, 4,8-dimetil-3,7-nonadien-2-ona, damascenona, damascona, óxido de rosa, sulfuro de dimetilo, fenchol, dietilacetal de acetaldehído, cis-4-heptenal, aldehído isobutírico, aldehído isovalérico, cisjasmona, anisaldehído, salicilato de metilo, acetato de mirtenilo, acetato de 8-ocimenilo, alcohol 2-feniletílico, isobutirato de 2-feniletilo, isovalerato de 2-feniletilo, aldehído cinámico, geraniol, nerol. En compuestos quirales, las sustancias aromáticas mencionadas pueden encontrarse como racemato, como enantiómero individual o como mezclas enantioméricamente enriquecidas.
Ciertos ejemplos de otras sustancias aromáticas que pueden combinarse ventajosamente con los compuestos de fórmula (I) según la invención, son por ejemplo sustancias con una acción refrescante fisiológica, es decir sustancias que producen una sensación de frío sobre la piel o mucosa. Tales principios activos refrescantes son por ejemplo Imentol, I-isopulegol, acetales de mentona (por ejemplo acetal de mentona glicerol), ésteres mentílicos, ésteres de mentol y ácidos hidroxicarboxílicos con de 2 a 6 átomos de C (por ejemplo lactato de mentilo), amidas del ácido mentan-3-carboxílico sustituidas (por ejemplo N-etilamida del ácido mentan-3-carboxílico), amidas de ácidos alcancarboxílicos ramificadas (por ejemplo 2-isopropil-N,2,3-trimetilbutanamida), 3,3,5-trimetilciclohexanol, 3mentoxi-1,2-propanodiol, 3-mentoxi-2-metil-1,2-propanodiol, 2-mentoxietanol, 2-mentoxipropanol, 3mentoxipropanol, 4-mentoxibutanol, carbonato de 2-hidroxietilmentilo, carbonato de 2-hidroxipropilmentilo, carbonato
de glicerolmentilo, éster N-acetilglicinmentílico, ésteres del ácido mentilhidroxicarboxílico (por ejemplo 3hidroxibutirato de mentilo), mentan-3,8-diol, 2-metoxiacetato de mentilo, 2-(2-metoxietoxi)acetato de mentilo, monosuccinato de mentilo, 2-mercaptociclodecanona, 2-pirrolidin-5-onacarboxilato de mentilo. Ciertas sustancias preferidas con una acción refrescante fisiológica son ésteres metílicos, acetales de mentona, amidas del ácido mentan-3-carboxílico y amidas de ácidos alcancarboxílicos ramificadas.
Es ventajoso también el uso de los compuestos según la invención de fórmula (I) en relación con sustancias que producen un sabor picante o una sensación de calor o calidez sobre la piel y mucosas o una sensación de picor u hormigueo en la zona de la boca y faringe, tales como por ejemplo polvo de pimentón, polvo de pimienta chili, extractos de pimentón, extractos de pimienta, extractos de pimienta chili, extractos de raíces de jengibre, extractos de granos del paraíso (Aframomum melegueta), extractos de paracress (Jambu-Oleoresin; Spilanthes acmella, o Spilanthes oleracea), extractos de pimienta japonesa (Zanthoxylum piperitum), extractos de Kaempferia galanga, extractos de Alpinia galanga, extractos de pimienta de agua (Polygonium hydropiper), capsaicina, dihidrocapsaicina, gingerol, paradol, shogaol, piperina, sanshool-I, sanshool-II, sanshoamida, espilantol, N-vainillil-amidas de ácidos carboxílicos, particularmente N-vainillil-amida del ácido nonanoico, amidas del ácido 2-nonenoico, particularmente Nisobutilamida del ácido 2-nonenoico, N-4-hidroxi-3-metoxifenilamida del ácido 2-nonenoico, alquiléteres del alcohol 4-hidroxi-3-metoxibencílico, particularmente 4-hidroxi-3-metoxibencil-n-butiléter, alquiléteres del alcohol 3-hidroxi-4metoxibencílico, alquiléteres del alcohol 3,4-dimetoxibencílico, alquiléteres del alcohol 3-etoxi-4-hidroxibencílico, alquiléteres del alcohol 3,4-metilendioxibencílico, acetales de vainillina, acetales de etilvainillina, acetales de isovainillina, amidas del ácido (4-hidroxi-3-metoxifenil)acético, particularmente N-n-octilamida del ácido (4-hidroxi-3metoxifenil)acético, isotiocianato de alilo, nicotinaldehído, nicotinato de metilo, nicotinato de propilo, nicotinato de 2butoxietilo, nicotinato de bencilo, 1-acetoxichavicol.
Ciertas sustancias aromáticas preferentes sin acción refrescante fisiológica son las sustancias aromáticas que originan con respecto a su valor aromático olfatorio propio también un efecto de sabor, un efecto modulador del sabor o un estímulo trigeminal, pero no refrescante o también un estímulo de salivación. Ciertos efectos de sabor preferentes son dulce, umami, amargo, salado y agrio; ciertos efectos moduladores del sabor preferentes son efectos que enmascaran el sabor amargo, que refuerzan el sabor umami, que refuerzan el sabor dulce, que refuerzan el sabor salado y enmascaran el sabor ácido; ciertos estímulos trigeminales preferentes son astringencia, calidez, hormigueo y picor.
Ciertas sustancias aromáticas y/o de sabor moduladoras preferentes se seleccionan preferentemente del grupo constituido por 5’-monofosfato de adenosina, 5’-monofosfato de citidina, 5’-monofosfato de inosina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; lactisoles; ácido 2,4-dihidroxibenzoico; ácido 3-hidroxibenzoico; sales de sodio, preferentemente cloruro de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, gluconato de sodio; hidroxiflavanonas, tales como por ejemplo eriodictiol, homoeriodictiol, y sus sales de sodio; amidas del ácido hidroxibenzoico, tales como por ejemplo vainillilamida del ácido 2,4-dihidroxibenzoico, N-(4-hidroxi-3metoxibencil)amida del ácido 2,4-dihidroxibenzoico, N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)amida del ácido 2,4,6trihidroxibenzoico, N-4-(hidroxi-3-metoxibencil)amida del ácido 2-hidroxi-benzoico, N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)amida del ácido 4-hidroxibenzoico, sal de monosodio de N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)amida del ácido 2,4-dihidroxibenzoico, N-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etilamida del ácido 2,4-dihidroxibenzoico, N-(4-hidroxi-3-etoxibencil)amida del ácido 2,4dihidroxibenzoico, N-(3,4-dihidroxibencil)amida del ácido 2,4-dihidroxibenzoico y 2-hidroxi-5-metoxi-N-[2-(4-hidroxi-3metoxifenil)etil]amida; vainillilamida del ácido 4-hidroxibenzoico (particularmente aquéllas que se describen en el documento WO 2006/024587); hidroxidesoxibenzoínas, tales como por ejemplo 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-(2,4,6trihidroxifenil)etanona, 1-(2,4-dihidroxifenil)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etanona, 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-2-(4-hidroxi3-metoxifenil)etanona) (particularmente aquéllas que se describen en el documento WO 2006/106023); hidroxifenilalcadionas, tales como por ejemplo gingerdiona-[2], gingerdiona-[3], gingerdiona-[4], deshidrogingerdiona[2], deshidrogingerdiona-[3], deshidrogingerdiona-[4]) (particularmente aquéllas que se describen en el documento WO 2007/003527); trímeros de diacetilo (particularmente aquéllos que se describen en el documento WO 2006/058893); ácido y-aminobutírico tal como se describe en el documento WO 2005/096841), divainillina tal como se describe en el documento WO 2004/078302 y hesperetina según el documento WO 2007/014879.
Igualmente sustancias aromáticas especialmente preferentes sin acción refrescante fisiológica son sustancias que fomentan la salivación tales como pelitorina según los documentos WO 04/000787 o US 2004/0241312 y alcamidas según el documento DE 103 51 422.
La invención se refiere también a correspondientes procedimientos para la preparación de compuestos según la invención o para la preparación de mezclas de compuestos según la invención.
La síntesis de los compuestos de fórmula (E) según la invención (compuesto de fórmula (I) con X=NR1R2) o la síntesis de las correspondientes mezclas se obtiene preferentemente mediante la reacción del correspondiente alcohol BOH (en el que B tiene el significado mencionado anteriormente) con (a) cloruro de oxalilo y a continuación con una correspondiente amina HNR1R2 o (b) oxalato de dialquilo y a continuación con una correspondiente amina HNR1R2 o (c) clorooxoacetato de alquilo y a continuación con una correspondiente amina HNR1R2 o (d) el correspondiente cloruro de aminooxoacetilo.
La síntesis de compuestos de fórmula (I) según la invención con X=SR3 se realiza de manera análoga.
A este respecto, los restos Ra significan respectivamente de manera independiente entre sí un resto alquilo, preferentemente un resto alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo.
Otro procedimiento para la preparación de un compuesto según la invención según la fórmula (I), comprende las etapas:
(1) proporcionar un éster de ácido oxálico mixto de fórmula
en la que Ra significa un resto alquilo, preferentemente resto alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo, y B tiene el significado indicado anteriormente,
o un haluro del ácido oxálico, preferentemente cloruro del ácido oxálico, de fórmula
en la que Hal significa haluro, preferentemente Cl o Br, de manera particularmente preferente Cl, y en la que B tiene el significado indicado anteriormente,
(2) proporcionar una amina HNR1R2 o tiol HSR3 o una sal correspondiente, en la que R1, R2 y R3 tienen el 15 significado indicado anteriormente,
(3) hacer reaccionar los compuestos proporcionados entre sí, de modo que se produce un compuesto según la invención.
Una ruta de síntesis especialmente preferente puede aclararse por medio del siguiente esquema de reacción que conduce a un compuesto de fórmula (la), en la que R1 y R2 respectivamente tienen el significado indicado 20 anteriormente. Una correspondiente ruta de síntesis se prefiere para la preparación de un compuesto de fórmula (la).
A este respecto, al alcohol (en este caso mentol (F)) puede transformarse por ejemplo según procedimientos conocidos por medio de oxalato de dimetilo y de un catalizador en el correspondiente oxalato mixto (G). Opcionalmente puede realizarse esta reacción en presencia de otras sustancias (coadyuvantes) o aditivos, por ejemplo en presencia de
(i)
uno o varios disolventes o diluyentes (por ejemplo tolueno, 1,4-dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano, otros éteres, cloroformo, acetato de etilo, acetona, alcanos, cicloalcanos, alcoholes) y/o
(ii)
catalizadores de transferencia de fase (por ejemplo sales de amonio o sales de fosfonio peralquiladas/perariladas, éteres corona).
Los productos brutos de la síntesis se purifican o se enriquecen preferentemente mediante procedimientos de separación físicos, eventualmente también enantioselectivos o enantioespecíficos, por ejemplo extracción, procedimientos de reparto, cristalización, destilación, cromatografía, sublimación, destilación con vapor de agua, osmosis inversa, permeación o similares, seleccionándose los procedimientos de separación preferentemente de modo que tras la operación de separación, la estereoquímica de los compuestos de fórmula (I) según la invención (en cuanto que la fórmula (I) establezca la estereoquímica) corresponde a una proporción del 90 – 100% en mol, preferentemente del 95 – 100% en mol, con respecto a la cantidad total de los compuestos de fórmula (I) que se encuentran en el producto purificado.
La invención se refiere también a preparaciones que sirven para la alimentación, la higiene bucal o el disfrute o farmacéuticas o cosméticas, que comprenden una cantidad suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o mucosa (1) de un compuesto según la invención o de una mezcla según la invención (preferentemente en una configuración indicada como preferente) o (2) (ii) de una mezcla según la invención (preferentemente en una configuración indicada como preferente). Particularmente, la cantidad usada del compuesto, de la mezcla debe ser suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la mucosa en la zona de la boca, nariz y/o faringe.
Las preparaciones según la invención preferentes comprenden habitualmente sustancias básicas, coadyuvantes y aditivos para preparaciones que sirven para la alimentación, la higiene bucal o el disfrute o farmacéuticas o cosméticas. Las preparaciones según la invención preferentes contienen del 0,0001% en peso al 20% en peso, preferentemente del 0,0001% al 10% en peso, de manera especialmente preferente del 0,001% en peso al 0,5% en peso de compuestos de fórmula (I), con respecto al peso total de la preparación. Otros componentes, particularmente compuestos de fórmula (I) así como componentes (2) (otras sustancias con acción refrescante fisiológica), (3) (sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica) y/o (4) (sustancias eficaces trigeminalmente
o en la salivación sin acción refrescante fisiológica) (tal como se describieron anteriormente) así como otras sustancias básicas, coadyuvantes y aditivos habituales pueden estar contenidos en cantidades del 0,0000001% al 99,99% en peso, preferentemente del 10% al 80% en peso, con respecto al peso total de la preparación. Además, las preparaciones según la invención pueden contener agua en una cantidad de hasta el 99,99% en peso, preferentemente del 5% al 80% en peso, con respecto al peso total de la preparación.
Las preparaciones que sirven para la alimentación o el disfrute son por ejemplo productos de panadería y pastelería (por ejemplo pan, galletas secas, tartas, otros pasteles), dulces (por ejemplo chocolates, productos en barrita de chocolate, otros productos en barrita, gominola con sabor a frutas, caramelos duros y blandos, chicle), bebidas alcohólicas o no alcohólicas (por ejemplo café, té, vino, bebidas que contienen vino, cerveza, bebidas que contienen cerveza, licores, aguardientes, licores, brandis, limonadas que contienen fruta, bebidas isotónicas, bebidas refrescantes, néctares, zumos de frutas y verduras, preparaciones de zumos de frutas o verduras), bebidas instantáneas (por ejemplo bebidas de cacao instantáneas, bebidas de té instantáneas, bebidas de café instantáneas), productos cárnicos (por ejemplo jamón, preparaciones de salchichas frescas o salchichas crudas, productos cárnicos frescos o salados sazonados o marinados), huevos o ovoproductos (huevo seco, clara de huevo, yema de huevo), productos de cereales (por ejemplo cereales de desayuno, barritas de muesli, productos de arroz preparado precocinados), productos lácteos (por ejemplo bebidas de leche, helados de leche, yogurt, kéfir, queso fresco, queso blando, queso curado, leche en polvo, suero, mantequilla, suero de manteca), preparaciones de frutas (por ejemplo confituras, helado de frutas, salsas de frutas, rellenos de frutas), preparaciones de verduras (por ejemplo kétchup, salsas, verduras secas, verduras congeladas, verduras precocinadas, verduras en conserva),
artículos para picar (por ejemplo patatas fritas al horno o fritas o productos de masa de patatas, productos extruidos a base de maíz o cacahuete), productos a base de grasa y aceite o emulsiones de los mismos (por ejemplo mayonesa, salsa remolada, aliños), otros platos preparados y sopas (por ejemplo sopas secas, sopas instantáneas, sopas precocinadas), especias, mezclas de condimentos así como particularmente aderezos (en inglés: seasonings), que se usan por ejemplo en el sector de los productos para picar. Las preparaciones en el sentido de la invención pueden servir también como productos semipreparados para la preparación de otras preparaciones que sirven para la alimentación o el disfrute. Las preparaciones en el sentido de la invención pueden encontrarse también en forma de cápsulas, comprimidos (comprimidos no recubiertos así como recubiertos, por ejemplo recubrimientos resistentes al jugo gástrico), grajeas, granulados, microgránulos, mezclas de sólidos, dispersiones en fases líquidas, como emulsiones, como polvos, como disoluciones, como pastas o como otras preparaciones que pueden tragarse o masticarse como complementos dietéticos.
Las preparaciones que sirven para la higiene bucal son particularmente productos para el cuidado dental tales como pastas dentales, geles dentales, cremas dentales, polvos dentales, colutorios, crema dental y colutorio como producto 2-en-1, hilo dental, chicles (sin azúcar) y otros productos para el cuidado bucal.
Los productos para el cuidado dental (como base para las preparaciones que sirven para el cuidado bucal), que contienen los compuestos, las mezclas según la invención, comprenden generalmente un sistema abrasivo (agente abrasivo o agente para pulir), tales como por ejemplo ácidos silícicos, carbonatos de calcio, fosfatos de calcio, óxidos de aluminio y/o hidroxilapatitas, sustancias tensioactivas tales como por ejemplo laurilsulfato de sodio, laurilsarcosinato de sodio y/o cocamidopropilbetaína, agentes humectantes tales como por ejemplo glicerina y/o sorbitol, agentes espesantes, tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, polietilenglicoles, carragenano y/o Laponite®, edulcorantes, tales como por ejemplo sacarina, ciclamato de sodio, sucralosa, acesulfamo-K o alcoholes de azúcar, correctores del sabor para efectos de sabor desagradables tales como por ejemplo hidroxiflavanonas según el documento US 2002/0188019, correctores del sabor otros efectos de sabor por regla general no desagradables, sustancias moduladoras del sabor (por ejemplo fosfato de inositol, nucleótidos tales como guanosín monofosfato, adenosín monofosfato u otras sustancias tales como glutamato de sodio o ácido 2-fenoxipropiónico), principios activos refrescantes tales como por ejemplo mentol, derivados de mentol (por ejemplo L-mentol, lactato de L-mentilo, alquilcarbonatos de L-mentilo, mentona cetales, amidas de ácidos mentancarboxílicos), amidas de ácido 2,2,2-trialquilacético (por ejemplo metilamida del ácido 2,2-diisopropilpropiónico), icilina y derivados de icilina, estabilizadores y principios activos, tales como por ejemplo fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, difluoruro de estaño, fluoruros de amonio cuaternario, citrato de zinc, sulfato de zinc, pirofosfato de estaño, dicloruro de estaño, mezclas de distintos pirofosfatos, triclosán, cloruro de cetilpiridinio, lactato de aluminio, citrato de potasio, nitrato de potasio, cloruro de potasio, cloruro de estroncio, peróxido de hidrógeno, aromas y/o bicarbonato de sodio o correctores del olor.
Los chicles (como otro ejemplo de preparaciones que sirven para el cuidado bucal), que contienen compuestos, mezclas según la invención, comprenden generalmente una base de chicle, es decir una masa para masticar que se vuelve plástica en la masticación, azucares de distintos tipos, sustitutos de azúcar, otras sustancias de sabor dulce, alcoholes de azúcar, correctores del sabor para efectos de sabor desagradables, otros moduladores del sabor para otros efectos de sabor por regla general no desagradables, sustancias moduladoras del sabor (por ejemplo fosfato de inositol, nucleótidos tales como guanosín monofosfato, adenosín monofosfato u otras sustancias tales como glutamato de sodio o ácido 2-fenoxipropiónico), agentes humectantes, espesantes, emulsionantes, aromas y estabilizadores o correctores del olor.
En el estado de la técnica se conocen numerosas bases de chicle distintas, pudiéndose diferenciar entre las denominadas bases de “goma de mascar” o de “goma para hacer globos”, siendo esta última más blanda para poder formar con ella también globos de chicle. Las bases de chicle corrientes comprenden, además de las resinas naturales usadas tradicionalmente o el látex natural chicle, actualmente en la mayoría de los casos elastómeros tales como poli(acetatos de vinilo) (PVA), polietilenos, poliisobutenos (PIB) (de bajo o medio peso molecular), polibutadienos, copolímeros de isobuteno-isopreno (butil caucho), poliviniletiléteres (PVE), polivinilbutiléteres, copolímeros de ésteres vinílicos y viniléteres, copolímeros de estireno-butadieno (caucho de estireno-butadieno, SBR) o elastómeros vinílicos, por ejemplo a base de acetato de vinilo/laurato de vinilo, acetato de vinilo/estearato de vinilo o etileno/acetato de vinilo, así como mezclas de los elastómeros mencionados, tales como se describen por ejemplo en los documentos EP 0 242 325, US 4.518.615, US 5.093.136, US 5.266.336 US 5.601.858 o US
6.986.709. Además, las bases de chicle comprenden otros componentes tales como por ejemplo cargas (minerales), ablandadores, emulsionantes, antioxidantes, ceras, grasas o aceites grasos, tales como por ejemplo grasas vegetales o animales endurecidas (hidrogenadas), mono, di o triglicéridos. Ciertas cargas (minerales) adecuadas son por ejemplo carbonato de calcio, dióxido de titanio, dióxido de silicio, talco, óxido de aluminio, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, hidróxido de magnesio y sus mezclas. Ciertos ablandadores adecuados o agentes para impedir la adhesión (antiadherentes) son por ejemplo lanolina, ácido esteárico, estearato de sodio, acetato de etilo, diacetina (diacetato de glicerol), triacetina (triacetato de glicerol), citrato de trietilo. Ciertas ceras adecuadas son por ejemplo ceras de parafina, cera de candelilla, cera de carnauba, ceras microcristalinas y ceras de polietileno. Ciertos emulsionantes adecuados sin por ejemplo fosfátidos tales como lecitina, mono y diglicéridos de ácidos grasos, por ejemplo monoestearato de glicerina.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención preferentes en el sentido de la invención son preparaciones orales que se encuentran, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos (comprimidos no recubiertos así como recubiertos, por ejemplo recubrimientos resistentes al jugo gástrico), grajeas, granulados, microgránulos, mezclas de sólidos, dispersiones en fases líquidas, como emulsiones, como polvos, como disoluciones, como pastas o como otras preparaciones que pueden tragarse o masticarse y se usan como fármacos de prescripción obligatoria, disponibles en farmacias u otros fármacos o como complementos dietéticos.
Las preparaciones cosméticas según la invención pueden encontrarse por ejemplo en una de las siguientes formas: jabón, detergente sintético, preparado líquido para el lavado, ducha o baño, emulsión (como disolución, dispersión, suspensión, crema, loción o leche según en cada caso el procedimiento de preparación e ingredientes del tipo “agua en aceite” (W/O), “aceite en agua” (O/W) o emulsión múltiple, emulsión PIT, espuma de emulsión, microemulsión, nanoemulsión, emulsión Pickering), pomada, pasta, gel (incluyendo hidrogel, gel de hidrodispersión, oleogel), aceite, tónico, bálsamo, suero, polvo de talco, agua de tocador, producto de tocador, agua de colonia, perfume, cera, como producto en barra, producto en roll-on, pulverización (de bomba), aerosol (que forma espuma, que no forma espuma
o forma espuma posteriormente), producto para el cuidado de pies (incluyendo queratolíticos, desodorante), producto para la limpieza o para el cuidado de la barba, producto protector frente a insectos, protector solar, preparado para después de tomar el sol, producto de afeitado (por ejemplo espumas, jabones o geles de afeitado) o producto para después del afeitado (bálsamo, loción), producto depilatorio, producto para el cuidado del cabello tal como por ejemplo champú (por ejemplo champú 2 en 1, champú anticaspa, champú para bebés, champú para el cuero cabelludo seco, concentrado de champú), acondicionador, producto de tratamiento capilar, loción capilar, acondicionador del cabello, crema para peinar, pomada, producto para onda permanente y fijación, producto para alisar el cabello (producto de desrizado, producto relajante), fijador para el cabello, producto auxiliar para peinar (por ejemplo gel o cera), producto para teñir de rubio, aclarador para cabello, acondicionador para cabello, espuma para cabello, color para cabello no permanente, tinte para cabello (por ejemplo tintes para cabello temporales, de tinción directa, semipermanentes, permanentes), producto para el cuidado de uñas tal como por ejemplo laca de uñas y quitaesmalte, desodorante y/o antitranspirante, colutorio, ducha bucal, maquillaje, desmaquillador, producto para el cuidado de ojos, cosméticos para labios, producto para el cuidado de labios, cosmético decorativo (por ejemplo polvo, sombra de ojos, lápiz de ojos, barra de labios), artículo para el baño (por ejemplo cápsula), o mascarilla.
Las preparaciones según la invención que comprenden compuestos según la invención, o una mezcla según la invención se preparan preferentemente incorporándose el compuesto, o la mezcla, por ejemplo una mezcla que comprende además de un compuesto según la invención un vehículo sólido o líquido, en una preparación de base. Ventajosamente se transforman mezclas según la invención que se encuentran inicialmente como disolución que comprenden un compuesto según la invención, en una preparación sólida mediante secado por pulverización.
Las preparaciones según la invención pueden prepararse según una forma de realización preferente alternativa, incorporándose los compuestos o las mezclas según la invención, eventualmente con otros componentes de la preparación según la invención, inicialmente en emulsiones, en liposomas, por ejemplo partiendo de fosfatidilcolina, en microesferas, en nanoesferas o también en cápsulas, granulados o productos extruidos de una matriz adecuada para alimentos y productos de disfrute o preparaciones cosméticas, por ejemplo de almidón, derivados de almidón (por ejemplo almidón modificado), celulosa o derivados de celulosa (por ejemplo hidroxipropilcelulosa), otros polisacáridos (por ejemplo dextrina, alginato, curdlano, carragenano, quitina, quitosano, pululano), grasas naturales, ceras naturales (por ejemplo cera de abejas, cera de carnauba), de proteínas, por ejemplo gelatina u otros productos naturales (por ejemplo goma laca) o materiales de matriz no naturales (tal como poliurea). A este respecto, según en cada caso la matriz, pueden tratarse los productos mediante secado por pulverización, granulación por pulverización, granulación en fundido, coacervación, coagulación, extrusión, extrusión en fundido, procedimiento de emulsión, revestimiento (coating) u otros procedimientos de encapsulación adecuados y eventualmente una combinación adecuada de los procedimientos mencionados anteriormente.
En otro procedimiento de preparación preferente se usan los compuestos o las mezclas según la invención inicialmente con uno o varios formadores de complejos adecuados, por ejemplo con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina, preferentemente alfa, beta o gamma-ciclodextrina, de manera complejada y en esta forma complejada.
Se prefiere especialmente una preparación según la invención, en la que la matriz se selecciona de modo que los compuestos o las o mezclas según la invención, particularmente mezclas que comprenden los principios activos refrescantes y/o los aromas adicionales, se liberan de la matriz de manera retardada, de modo que se consigue una acción refrescante duradera.
Como componentes adicionales para preparaciones según la invención que sirven para la alimentación o el disfrute pueden usarse sustancias básicas, coadyuvantes y aditivos habituales para alimentos o productos de disfrute, por ejemplo agua, mezclas de sustancias básicas o materias primas frescas o procesadas, vegetales o animales (por ejemplo carne cruda, asada, curada, fermentada, ahumada y/o cocida, huesos, cartílagos, pescado, verdura, fruta, hierbas aromáticas, nueces, zumos o pastas de verdura o fruta o sus mezclas), hidratos de carbono digeribles o no digeribles (por ejemplo sacarosa, maltosa, fructosa, glucosa, dextrinas, amilosa, amilopectina, inulina, xilanos, celulosa, tagatosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo sorbitol, manitol, eritritol), grasas naturales o endurecidas (por ejemplo sebo, manteca, grasa de palma, grasa de coco, grasa vegetal endurecida), aceites (por ejemplo aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de pescado, aceite de soja, aceite de sésamo), ácidos grasos o sus sales (por ejemplo estearato de potasio), aminoácidos proteinógenos o no proteinógenos y compuestos similares (por ejemplo ácido y-aminobutírico, taurina), péptidos (por ejemplo glutatión), proteínas nativas
o procesadas (por ejemplo gelatina), enzimas (por ejemplo peptidasas), ácidos nucleicos, nucleótidos, correctores del sabor para efectos de sabor desagradables, otros moduladores del sabor para otros efectos de sabor por regla 5 general no desagradables, otras sustancias moduladoras del sabor (por ejemplo fosfato de inositol, nucleótidos tales como guanosín monofosfato, adenosín monofosfato u otras sustancias tales como glutamato de sodio o ácido 2fenoxipropiónico), emulsionantes (por ejemplo lecitinas, diacilgliceroles, goma arábiga), estabilizadores (por ejemplo carragenano, alginato), conservantes (por ejemplo ácido benzoico, ácido sórbico), antioxidantes (por ejemplo tocoferol, ácido ascórbico), quelatos (por ejemplo ácido cítrico), acidulantes orgánicos o inorgánicos (por ejemplo 10 ácido málico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico), sustancias amargas (por ejemplo quinina, cafeína, limonina, amarogentina, humolona, lupolona, catequina, taninos), sales minerales (por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, fosfato de sodio), sustancias que impiden el pardeamiento enzimático (por ejemplo sulfito, ácido ascórbico), aceites esenciales, extractos vegetales, colorantes naturales o sintéticos o pigmentos (por ejemplo carotinoides, flavonoides, antocianos, clorofila y sus derivados), especias,
15 sustancias eficaces trigeminalmente o extractos vegetales que contienen tales sustancias eficaces trigeminalmente, sustancias aromáticas sintéticas, naturales o idénticas a naturales o sustancias olorosas así como correctores del olor.
La combinación de un compuesto según la invención o una mezcla según la invención con alcoholes de azúcar, particularmente con xilitol, sorbitol, manitol y/o eritritol mostraron una acción refrescante reforzada, en parte
20 reforzada sinérgicamente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I)
25 en la que se aplica respectivamente: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo:
en los que la línea discontinua marca el enlace que enlaza el resto de hidrocarburo B con el átomo de oxígeno adyacente en la fórmula (I), X significa NR1R2 o SR3, en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por: hidrógeno y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de Cque se selecciona del grupo constituido por alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo
para la generación de una acción refrescante sobre la piel o una mucosa para otros fines distintos del terapéutico.
Otro aspecto de la presente invención está descrito en la reivindicación 11.
En cuanto a (a) compuestos, (b) mezclas que comprenden uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) que van a usarse preferentemente se aplica correspondientemente lo dicho anteriormente con respecto a las mezclas según la invención.
Preferentemente se usan los compuestos (a) y/o las mezclas (b), (c) según la invención para la preparación de un fármaco que sirve para combatir o aliviar síntomas de tos, resfriado, inflamación de boca, nariz, garganta o faringe, dolor de garganta o ronquera.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento no terapéutico para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o una mucosa, con la siguiente etapa:
-
aplicar una cantidad suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica
(1)
de un compuesto o de una mezcla tal como se describieron anteriormente
(2)
de una preparación tal como se describió anteriormente sobre la piel y/o una mucosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de preparaciones según la invención que contienen un compuesto según la invención o una mezcla según la invención, preferentemente una mezcla según la invención que comprende una o varias sustancias aromáticas y/o uno o varios principios activos refrescantes adicionales (principios activos refrescantes en caso de los cuales no se trata de un compuesto de fórmula general (I)), como productos semipreparados (las denominadas mezclas aromáticas) para la aromatización de productos preparados fabricados con el uso de productos semipreparados.
Otros aspectos de la presente invención resultan de los siguientes ejemplos así como de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Los ejemplos sirven ahora para la aclaración de la invención, sin que con ello se limite ésta. Siempre que no se indique lo contrario, todos los datos se refieren al peso.
Ejemplo 1: síntesis de metiloxalato de L-mentilo
Se dispusieron 156 g de L-mentol con 116 g de trietilamina en 500 ml de diclorometano y se añadió gota a gota cloruro de monometiloxalilo a 0ºC en el intervalo de 30 minutos. Se agitó posteriormente durante una hora a temperatura ambiente y a continuación se lavó con agua. Tras eliminar el disolvente se obtuvieron 240 g del compuesto. RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0= 0,78 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,86-0,96 (m, 1 H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 6,5 Hz, 3 H) 1,02-1,19 (m, 2 H), 1,46-1,58 (m, 2 H), 1,67-1,76 (m, 2 H), 1,89 (dsept, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,02-2,08 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,87 (dt, J = 11 Hz, J = 4,5 Hz, 1 H) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 16,18 (CH3), 20,65 (CH3), 21,92 (CH3), 23,35 (CH2), 26,17 (CH), 31,46 (CH),34,02 (CH2), 40,28 (CH2), 46,72 (CH), 53,46 (CH3), 77,89 (CH), 157,33 (CO), 158,59 (CO) ppm. EM (EI): mlz = 242 (1, M+), 227 (1), 183 (1), 155 (1), 139 (22), 123 (7), 95 (30), 83 (100), 69 (40), 55 (55).
Ejemplo 2: síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo
Se dispusieron 120 g de metiloxalato de L-mentilo en 1000 ml de dietiléter y se añadieron lentamente y con refrigeración constante (0ºC) 1,1 equivalentes de metilamina. Se agitó posteriormente durante 30 minutos, se lavó con agua y tras secar y concentrar se recristalizaron 116 g de producto bruto en 290 g de heptano. Se obtuvieron así 98,1 g de N-metiloxamato de L-mentilo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,75 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,85-0,96 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 1,01-1,22 (m, 2 H), 1,44-1,64 (m, 2 H), 1,67-1,75 (m, 2 H), 1,90 (dsept, J = 7,0 Hz, J = 2,8 Hz, 1 H), 1,97-2,03 (m, 1 H), 2,93 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 4,83 (dt, J = 11 Hz, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,14 (s.a., NH) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 16,09 (CH3), 20,65 (CH3), 21,94 (CH3), 23,26 (CH2), 26,08 (CH), 26,46 (CH3), 31,50 (CH), 34,03 (CH2), 40,29 (CH2), 46,57 (CH), 77,77 (CH), 157,46 (CO), 160,26 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 241 (1, M+), 183 (1), 155 (1), 139 (20), 123 (5), 97 (19), 83 (100), 69 (37), 55 (52).
Ejemplo 3: síntesis de N-etiloxamato de L-mentilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de L-mentilo el N-etiloxamato de L-mentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,85-0,96 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 1,02-1,22 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,44-1,64 (m, 2 H), 1,66-1,76 (m, 2 H), 1,91 (dsept, J = 7,0 Hz, J = 2,7 Hz, 1 H), 1,97-2,04 (m, 1 H), 3,35-3,43 (m, 2 H), 4,83 (dt, J = 11,0 Hz, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,17 (s.a., 1 NH) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 14,39 (CH3), 16,10 (CH3), 20,65 (CH3), 21,94 (CH3), 23,27 (CH2), 26,05 (CH), 31,50 (CH), 34,03 (CH2), 34,81 (CH2), 40,28 (CH2), 46,55 (CH), 77,70 (CH), 156,65 (CO), 160,48 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 255 (1, M+), 168 (1), 155 (1), 139 (20), 123 (5), 97 (20), 83 (100), 69 (37), 55 (50).
Ejemplo 4: síntesis de N-metiloxamato de neomentilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de neomentilo el N-metiloxamato de neomentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,84-1,16 (m, 4 H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,90 (d, J= 6,7 Hz, 3 H), 1,43-1,57 (m, 2 H), 1,63-1,83 (m, 2 H), 1,94-2,01 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 5,34 (d. a., J = 2,1 Hz, 1 H), 7,05 (s.a., 1 NH) ppm.
5 RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 20,77 (CH3), 20,84 (CH3), 22,04 (CH3), 24,86 (CH2), 26,39 (CH), 26,41 (CH3), 29,05 (CH), 34,60 (CH2), 38,84 (CH2), 46,79 (CH), 74,90 (CH), 157,48 (CO), 160,09 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 242 (1, MH+), 182 (1), 155 (1), 139 (25), 123 (5), 95 (20), 83 (100), 69 (45), 55 (55).
Ejemplo 5: síntesis de N-ciclopropiloxamato de neomentilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de neomentilo 10 el N-ciclopropiloxamato de neomentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,60-0,65 (m, 2 H), 0,82-1,15 (m, 5 H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,44-1,57 (m, 2 H), 1,62-1,82 (m, 3 H), 1,92-2,00 (m, 1 H), 2,77-2,84 (m, 1 H), 5,32 (d, a,, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,08 (s.a., 1 H) ppm.
15 RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 6,53 (2 3 CH2), 20,79 (CH3), 20,83 (CH3), 22,04 (CH3), 22,81 (CH), 24,80 (CH2), 26,35 (CH), 29,00 (CH), 34,61 (CH2), 38,83 (CH2), 46,83 (CH), 74,97 (CH), 157,95 (CO), 160,25 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 267 (1, M+), 155 (1), 139 (25), 129 (22), 95 (20), 83 (100), 69 (30), 55 (45).
Ejemplo 6: síntesis de morfolinooxamato de L-mentilo (éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido morfolin-4-il-oxo-acético)
20 De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de L-mentilo el morfolinooxamato de L-mentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,85-0,95 (m, 1 H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,02-1,16 (m, 2 H), 1,46-1,58 (m, 2 H), 1,67-1,76 (m, 2 H), 1,92 (dsept, J = 7,0 Hz, J = 2,8 Hz, 1 H),
25 2,03-2,10 (m, 1 H), 3,42-3,46 (m, 2 H), 3,58-3,77 (m, 6 H), 4,86 (dd, J = 10,9 Hz, J = 4,4 Hz, 1 H) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 16,08 (CH3), 20,68 (CH3), 21,93 (CH3), 23,26 (CH2), 26,12 (CH), 31,48 (CH),34,01 (CH2), 40,47 (CH2), 41,60 (CH2), 46,33 (CH2), 46,74 (CH), 66,40 (CH2), 66,62 (CH2), 76,79 (CH) 160,49 (CO),162,30 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 297 (2, M+), 160 (1), 139 (15), 114 (14), 97 (20), 83 (100), 69 (30), 55 (35).
30 Ejemplo 7: síntesis de oxamato de L-mentilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de L-mentilo el oxamato de L-mentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,77 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85-0,97 (m, 1 H), 0,93 (d, J= 6,7 Hz, 3 H), 1,02-1,22 (m, 2 H), 1,46-1,63 (m, 2 H), 1,67-1,76 (m, 2 H), 1,89 (dsept, J = 7,0 Hz, J = 2,7 Hz, 1 H), 1,99-2,05 (m, 1 H), 4,85 (dt, J = 11,0 Hz, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,23 (s.a., NH), 6,98 (s.a. NH) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 16,10 (CH3), 20,65 (CH3), 21,92 (CH3), 23,25 (CH2), 26,13 (CH), 31,50 (CH), 34,00 (CH2), 40,28 (CH2), 46,60 (CH), 78,08 (CH), 158,73 (CO), 159,67 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 155 (1), 139 (20), 123 (5), 97 (17), 83 (100), 69 (32), 55 (55), 41 (25).
Ejemplo 8: síntesis de N-etiloxamato de bornilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de bornilo el Netiloxamato de bornilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,88 (s, 3 H), 0,9 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 1,11 (dd, J = 13,8 Hz, J = 3,4 Hz, 1 H),1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,28-1,41 (m, 2 H), 1,70-1,81 (m, 2 H), 2,04-2,13 (m, 1 H), 2,35-2,44 (m, 1 H), 3,34-3,43 (m, 2H), 5,01 (ddd, J = 10 Hz, J = 3,5 Hz, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,06 (s.a., 1 NH) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 13,49 (CH3), 14,42(CH3), 18,84 (CH3), 19,68 (CH3), 27,02 (CH2), 27,91 (CH2), 34,77 (CH2), 36,27 (CH2), 44,85 (CH), 48,07 (C), 49,17 (C), 83,18 (CH), 156,58 (CO), 161,26 (CO) ppm. EM (EI): mlz = 253 (2, M+), 225 (3), 197 (10), 181 (10), 153 (52), 137 (70), 121 (23), 109 (21), 95 (98), 81 (100), 41 (25).
Ejemplo 9: síntesis de N,N-dimetiloxamato de D-mentilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de D-mentilo el N,N-dimetiloxamato de D-mentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,80 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,87-0,95 (m, 1 H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 6,5 Hz, 3 H), 1,03-1,17 (m, 2 H), 1,45-1,59 (m, 2 H), 1,67-1,76 (m, 2 H), 1,96 (dsept, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,06-2,12 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 4,87 (dt, J = 11 Hz, J = 4,4 Hz, 1 H) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 16,03 (CH3), 20,70 (CH3), 21,93 (CH3), 23,23 (CH2), 26,02 (CH), 31,46 (CH), 33,89 (CH3), 34,04 (CH2), 36,98 (CH3), 40,44 (CH2), 46,75 (CH), 76,39 (CH), 162,06 (CO), 162,94 (CO) ppm. EM (EI): mlz = 255 (1, M+), 139 (17), 123 (5), 97 (20), 83 (100), 69 (36), 55 (49).
Ejemplo 10: síntesis de N-metiloxamato de fenchilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de fenchilo el N-metiloxamato de fenchilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,82 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,17 (m, 1 H), 1,25 (dd, J = 10,4 Hz, J= 1,6 Hz, 1 H), 1,49 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,74-1,76 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 2,93 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 4,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,05 (s.a. 1 H) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 19,34 (CH3), 20,20 (CH3), 25,79 (CH2), 26,42 (CH3), 26,53 (CH2), 29,78 (CH3), 39,77 (C), 41,46 (CH2), 48,28 (CH), 48,53 (C), 89,30 (CH), 157,28 (CO), 161,02 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 240 (1, MH+), 211 (1), 183 (1), 153 (100), 137 (30), 81 (90), 58 (20).
Ejemplo 11: síntesis de N-etiloxamato de 1-isopropil-2-metilpropilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de (1-isopropil2-metil)propilo el N-etiloxamato de 1-isopropil-2-metilpropilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,06 (s.a., NH) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 14,43 (CH3), 17,23 (2 × CH3), 19,43 (2 × CH3), 29,36 (2 × CH), 34,80 (CH2), 86,78 (CH), 156,55 (CO), 160,96 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 216 (1, MH+), 172 (1), 128 (1), 144 (1), 115 (1), 99 (20), 73 (30), 57 (100), 43 (40).
Ejemplo 12: síntesis de N-2-metoxietiloxamato de L-mentilo
De manera análoga a la síntesis de N-metiloxamato de L-mentilo se obtuvo partiendo de metiloxalato de L-mentilo el N-2-metoxietiloxamato de L-mentilo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,85-0,96 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 6,5 Hz, 3 H), 1,02-1,22 (m, 2 H), 1,45-1,64 (m, 2 H), 1,66-1,76 (m, 2 H), 1,90 (dsept, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,98-2,05 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,48-3,57 (m, 4 H), 4,83 (dt, J = 11,0 Hz, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,42 (s.a., NH) ppm. RMN-13C (100 MHz, CDCl3, TMS): 0 = 16,15 (CH3), 20,64 (CH3), 21,94 (CH3), 23,30 (CH2), 26,10 (CH), 31,49 (CH), 34,03 (CH2), 39,64 (CH2), 40,27 (CH2), 46,56 (CH), 58,85 (CH3), 70,49 (CH2), 77,79 (CH), 156,87 (CO), 160,17 (CO) ppm. EM (EI): m/z = 286 (1, MH+), 253 (1), 158 (1), 147 (15), 139 (17), 97 (17), 83 (100), 69 (30), 55 (43).
Ejemplo de aplicación 1: acción refrescante
Los compuestos según los ejemplos 1 a 12 se sometieron a prueba con respecto a sus propiedades sensoriales, particularmente su acción refrescante. Para ello se disolvieron respectivamente en una determinada concentración final en una masa preparada a partir de sucrose (sacarosa) y agua (fondant de repostería, proveedor Nordzucker AG, Nordstemmen) y se evaluaron en una ronda de expertos. Los efectos sensoriales se anotaron y se evaluó la acción refrescante por medio de una escala de 1 (ninguna acción refrescante) a 9 (acción refrescante extremadamente fuerte). Los resultados eran concluyentes en cada caso.
El perfil del N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2) a una concentración del 0,05% en peso, con respecto a la preparación total se describió tal como sigue: muy débilmente amargo, acción refrescante 6.
Ejemplo de aplicación 2: mezcla aromática para la obtención de una acción refrescante
Ingrediente
Proporción en % en peso
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
25
Lactato de L-mentilo (Frescolat ML, Symrise)
50
3-oxobutirato de L-mentilo
15
Carbonato de O-L-mentil-O’-(2-hidroxietilo) (Frescolat MGC, Symrise)
10
Mediante el mezclado de los componentes se obtiene una mezcla aromática fuertemente refrescante, sin embargo casi sin sabor y sin olor, líquida a temperatura ambiente (20ºC).
Ejemplo de aplicación 2A: mezcla aromática para la obtención de una acción refrescante
Ingrediente
Proporción en % en peso
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
14
N-(4-cianometilfenil)amida del ácido mentancarboxílico
1
Aceite de menta piperita
30
I-mentol
30
Lactato de L-mentilo (Frescolat ML, Symrise)
15
Propilenglicol
10
Mediante el mezclado de los componentes se obtiene una mezcla aromática fuertemente refrescante, sin embargo casi sin sabor y sin olor.
Ejemplo de aplicación 3: mezcla aromática para la obtención de una acción refrescante
Ingrediente
Proporción en % en peso
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
7,5
N-etilamida del ácido L-mentancarboxílico (WS3, por ejemplo Millenium)
5
Lactato de L-mentilo (Frescolat ML, Symrise)
32,5
Carbonato de O-L-mentil-O’-(2-hidroxietilo) (Frescolat MGC, Symrise)
5
Propilenglicol
50
Mediante el mezclado de los componentes se obtiene una mezcla aromática fuertemente refrescante, casi sin sabor y sin olor, líquida a temperatura ambiente (20ºC).
Ejemplo de aplicación 4: mezcla aromática para la obtención de una acción aromática y refrescante
Ingrediente
Proporción en % en peso
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
15
Aceite de menta piperita
10
l-mentol
40
Lactato de L-mentilo (Frescolat ML, Symrise)
25
Carbonato de O-L-mentil-O’-(2-hidroxietilo) (Frescolat MGC, Symrise)
10
Mediante el mezclado de los componentes se obtiene una mezcla aromática fuertemente refrescante, que huele fuertemente a menta piperita.
10 Ejemplo de aplicación 5: mezcla aromática para la obtención de una acción refrescante con efecto de hormigueo simultáneo
Ingrediente
Proporción peso en % en
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
15
Disolución del 10% en peso de trans-pelitorina en propilenglicol/aceite de menta piperita 1:1
10
Lactato de L-mentilo (Frescolat ML, Symrise)
65
Carbonato de O-L-mentil-O’-(2-hidroxietilo) (Frescolat MGC, Symrise)
10
Mediante el mezclado de los componentes se obtiene una mezcla aromática fuertemente refrescante, que es estimulante de la saliva y origina un efecto de hormigueo.
Ejemplo de aplicación 6: uso en forma de una mezcla aromática en una pasta dental
Parte
Ingrediente I (% en peso) II (% en peso)
A
Agua desmineralizada 22,00 22,00
Sorbitol (70%)
45,00 45,00
Solbrol® M, sal de sodio (Bayer AG, éster alquílico del ácido p-hidroxibenzoico)
0,15 0,15
Fosfato de trisodio
0,10 0,10
Sacarina, 450 veces
0,20 0,20
Monofluorofosfato de sodio
1,12 1,12
Polietilenglicol 1500
5,00 5,00
B
Sident 9 (dióxido de silicio abrasivo) 10,00 10,00
Sident 22 S (dióxido de silicio espesante)
8,00 8,00
Carboximetilcelulosa de sodio
0,90 0,90
Dióxido de titanio
0,50 0,50
C
Agua desmineralizada 4,53 4,53
Laurilsulfato de sodio
1,50 1,50
D
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 2 1,00 -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 2A
- 1,00
Los ingredientes de las partes A y B se mezclaron previamente respectivamente a su vez y se mezclaron bien con agitación juntas a vacío a 25-30ºC respectivamente durante 30 min. La parte C se mezcló previamente y se añadió a A y B; D se añadió y se mezcló bien con agitación la mezcla a vacío a 25 – 30ºC durante otros 30 min. Tras la descompresión, la pasta dental estaba acabada y pudo envasarse. Con el uso de las pastas dentales así preparadas pudo determinarse una clara acción refrescante.
Ejemplo de aplicación 7: uso como principio activo refrescante en un chicle sin azúcar
Parte
Ingrediente I (% en peso) II (% en peso)
A
Base de chicle, compañía “Jagum T” 30,00 30,00
B
Sorbitol, pulverizado 39,00 38,80
Isomalt® (Palatinit GmbH)
9,50 9,50
Xilitol
2,00 2,00
Manitol
3,00 3,00
Aspartam®
0,10 0,10
Acesulfam® K
0,10 0,10
Emulgum® (Colloides Naturels, Inc.)
0,30 0,30
C
Sorbitol, 70% 14,00 14,00
Glicerina
1,00 1,00
D
Aroma de hierbabuena-menta piperita-eucalipto, que contiene un 5% en peso de N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2) 1,00 -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 2A
- 1,20
Las partes A a D se mezclaron y se amasaron de manera intensa. La masa bruta se procesó por ejemplo en forma de tiras delgadas para obtener chicle listo para su consumo. Con el uso del chicle así preparado pudo determinarse 10 una clara acción refrescante.
Ejemplo de aplicación 8: uso como principio activo refrescante en un colutorio
Parte
Ingrediente Uso en % en peso
A
Etanol 10,00
Cremophor® CO 40 (BASF, detergente)
1,00
Ácido benzoico
0,12
Aroma de menta piperita-melisa, que contiene el 0,4% en peso de pelitorina y el 10% en peso de N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
0,25
B
Agua desmineralizada 83,46
Sorbitol, al 70%
5,00
Sacarina sódica 450
0,07
L-Blue 5000 e.c., 1% en agua (colorante)
0,10
Los ingredientes de las partes A y B se mezclaron respectivamente a su vez. La parte B se añadió con agitación lentamente en la parte A, hasta que la mezcla era homogénea. Con el uso del colutorio así preparado pudo determinarse una clara acción refrescante.
Ejemplo de aplicación 9: caramelos para la garganta con relleno central líquido-viscoso (caramelo duro relleno en el centro)
I (% en peso)
II (% en peso)
Mezcla A (envoltura) (80% de los caramelos)
Azúcar (sacarosa)
58,12 49,37
Jarabe de glucosa (contenido sólido del 80%)
41,51 49,37
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 5
0,17 0,25
I-mentol
0,10 -
Esencia de limón
0,10 0,10
Ácido cítrico
- 0,91
Total:
100 100
Mezcla B (núcleo) (20% de los caramelos)
Jarabe de maíz con alto contenido en fructosa (contenido en azucares sólidos del 85%, apenas el 15% de agua)
84,38 84,36
Glicerina
15,0 15,0
Lecitina
0,02 0,02
Esencia de canela
- 0,32
Esencia de hierbabuena
0,28 -
Capsaicina
0,05 -
n-Butiléter del alcohol vanillílico
- 0,10
Colorante rojo, como disolución acuosa al 5%
0,20 0,20
Vainillina
0,07 -
Total
100 100
Conforme a los procedimientos descritos en el documento US 6.432.441 (allí el ejemplo 1) así como los procedimientos descritos en los documentos US 5.458.894 o US 5.002.791 se prepararon caramelos con núcleo líquido-viscoso. Las dos mezclas A y B se procesaron separadamente para obtener las bases para la envoltura
10 (mezcla A) o núcleo (mezcla B). Los caramelos rellenos obtenidos por medio de co-extrusión actuaron en personas afectadas con su consumo contra la tos, dolores de garganta y ronquera.
Ejemplo de aplicación 10: chicle
La base de chicle K2 estaba compuesta por los siguientes ingredientes: el 28,5% de resina terpénica, el 33,9% de poli(acetato de vinilo) (PM =14.000), el 16,25% de aceite vegetal hidrogenado, el 5,5% de monoglicéridos y 15 diglicéridos, el 0,5% de poliisobuteno (PM 75.000), el 2,0% de butil caucho (copolímero de isobuteno-isopreno), el 4,6% de dióxido de silicio amorfo (contenido en agua de aproximadamente el 2,5%), el 0,05% de antioxidante terc
butilhidroxitolueno (BHT), el 0,2% de lecitina, y el 8,5% de carbonato de calcio. La preparación de la base de chicle K2 y el chicle se realizó de manera análoga al documento US 6.986.907.
I (% en peso)
II (% en peso) III (% en peso)
Base de chicle K2
25,30 27,30 26,30
Sorbitol
61,48 59,48 61,80
Glicerina
2,40 2,40 2,40
Lecitina
7,00 7,00 7,00
Aspartamo
0,14 0,14 0,14
Aspartamo encapsulado
0,68 0,68 0,68
Mentol, secado por pulverización
0,50 - -
Aroma de cereza, secado por pulverización
- 1,20 -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 4, secado por pulverización
1,50 1,80 -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 3
1,00 - 1,68
Los chicles de la fórmula (I) y (II) se conformaron como tiras, los de la fórmula (III) como pastillas. En el uso del chicle así preparado pudo determinarse una clara acción refrescante.
Ejemplo de aplicación 11: cápsula de gelatina para su consumo directo
I (% en peso)
II (% en peso) III (% en peso)
Envoltura de gelatina:
Glicerina
2,014 2,014 2,014
Gelatina 240 Bloom
7,91 7,91 7,91
Sucralosa
0,065 0,065 0,065
Rojo allura
0,006 0,006 0,006
Azul brillante
0,005 0,005 0,005
Composición del núcleo:
Triglicérido de aceite vegetal (fracción de aceite de coco)
79,39 68,40 58,25
Aroma de canela-anís
10,00 20,90 -
Aroma X
- - 29,95
Neotamo y aspartamo
0,01 0,05 -
Sucralosa
0,22 0,30 0,70
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 5
0,33 - -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 3
- 0,20 0,60
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
- 0,05 -
Acetal de (-)-mentona-glicerol (Frescolat MGA)
- 0,10 0,40
Vainillina
0,05 - 0,10
A este respecto, el aroma X tenía la siguiente composición (datos respectivamente en % en peso): el 0,1% de polvo de neotamo, el 0,05% de aspartamo, el 29,3% de esencia de menta piperita arvensis, el 29,3% de esencia de menta piperita Willamette, el 2,97% de sucralosa, el 2,28% de triacetina, el 5,4% de tartrato de dietilo, el 12,1% de esencia de menta piperita yakima, el 0,7% de etanol, el 3,36% de carbonato de 2-hidroxietilmentilo, el 3,0% de carbonato de 10 2-hidroxipropilmentilo, el 5,77% de D-limoneno, el 5,67% de acetato de L-mentilo. Las cápsulas de gelatina adecuadas para su consumo directo I, II, III se prepararon según el documento WO 2004/050069 y tenían respectivamente un diámetro de 5 mm, la proporción en peso de material de núcleo con respecto al material de envuelta se encontraba a 90 : 10. Las cápsulas se abrieron respectivamente en la boca en el intervalo de menos de 10 segundos y se disolvieron completamente en el intervalo de menos de 50 segundos. En la masticación y
15 consumo de las cápsulas de gelatina así preparadas pudo determinarse una clara acción refrescante.
Ejemplo de aplicación 12: caramelo masticable
% en peso
Agua
7,80%
Azúcar
Azúcar refinada C4 42,10%
Jarabe de glucosa
Dextrosa 40 37,30%
Grasa vegetal endurecida
Punto de fusión 32-36ºC 6,60%
Lecitina
Emulsionante (lecitina de soja) 0,30%
Gelatina
Gelatina de cerdo 0,80%
Fondant
Tipo - S30 4,80%
Aroma de frambuesa
0,22%
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 3
0,08%
Indicación de preparación: a) dejar hinchar gelatina con agua (1,8 veces la cantidad de la gelatina) a 70ºC durante 2 horas; b) cocinar azúcar, jarabe, agua, grasa y lecitina a 123ºC; c) mezclar la disolución de gelatina lentamente con la mezcla de cocción; d) añadir aroma del ejemplo 2 y colorante opcionalmente; e) templar la masa resultante en una mesa refrigerada hasta aproximadamente 70ºC, después añadir el fondant y airearla en una máquina estiradora durante aproximadamente 3 minutos; f) a continuación cortar y envasar la masa de caramelos masticables
En el consumo de los caramelos masticables se aprecia durante la masticación un sabor a frambuesa refrescante, fresco.
Ejemplo de aplicación 13: producto extruido
Jarabe de glucosa, secado por pulverización (valor DE: 31-34)
Glucidex IT33W (empresa Roquette) 62,0%
Maltodextrina (valor DE: 17-20)
(Empresa Cerestar) 28,4%
Emulsionante Monomuls
Emulsionante a base de aceite de palma hidrogenado; punto de fusión: 64ºC, (empresa Grünau) 1,8%
Dextrosa monohidratada (valor DE: 99,5)
Dextrosa, que contiene agua de cristalización (empresa Cerestar) 1,8%
Agua
2,0%
Aroma de naranja-vainilla
3,2%
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 4
0,8%
Indicación de preparación (véase también el documento WO 03/092412): Todos los componentes se mezclaron y se hicieron avanzar por dosificación en un solo punto en una prensa extrusora de doble husillo. Las temperaturas de extrusión se encontraban entre 100ºC y 120ºC, el aporte de energía específico se encontraba en 0,2 kWh/kg. Los cordones que salen del cuerpo de la boquilla de la prensa extrusora dotado de orificios de 1 mm se cortaron directamente tras la salida e la boquilla mediante cuchillas giratorias para obtener partículas con diámetros de aproximadamente 1 mm
5 Ejemplo de aplicación 14: granulados de lecho fluidizado
En un aparato de granulación del tipo descrito en el documento EP 163 836 (con las siguientes características: diámetro de placa distribuidora: 225 mm, boquilla pulverizadora: boquilla binaria; descarga clasificadora: clasificador en zig-zag; filtro: filtro de tubo flexible interno) se granula una disolución compuesta por el 44% en peso de agua, el 8% en peso de aroma de limón, el 3% en peso de mezcla aromática del ejemplo de aplicación 4, el 13% en peso de 10 goma arábiga y el 32% en peso almidón hidrolizado (maltodextrina DE 15-19) así como por ejemplo colorante verde. La disolución se pulveriza a una temperatura de 32ºC en la granuladora de lecho fluidizado. Para la fluidificación del contenido del lecho se inyecta nitrógeno en una cantidad de 140 kg/h. La temperatura de entrada del gas fluidificador asciende a 140ºC. La temperatura del gas de escape asciende a 76ºC. Como gas clasificador se alimenta igualmente nitrógeno en una cantidad de 15 kg/h con una temperatura de 50ºC. El contenido del lecho
15 fluidizado asciende aproximadamente a 500 g. El rendimiento de granulación asciende aproximadamente a 2,5 kg por hora. Se obtiene un granulado que fluye libremente con un diámetro de partícula promedio de 360 micrómetros. Los granulados son redondos y presentan una superficie lisa. Debido a las pérdidas de presión constantes del filtro y del contenido del lecho que permanece igualmente constante puede partirse de condiciones estacionarias en cuanto al procedimiento de granulación.
Ejemplo de aplicación 15: bolsa de té con rooibos o té negro y productos extruidos del ejemplo de aplicación 13 o granulados del ejemplo de aplicación 14
Respectivamente se mezclaron 800 g de té rooibos (té rooibos) una vez con 33 g de los productos extruidos del ejemplo de aplicación 13 y una vez con 30 g de granulados del ejemplo de aplicación 14, se dividieron y a 5 continuación se envasaron en bolsas de té.
Respectivamente se mezclaron 800 g de té negro (grado de hoja fanning) una vez con 33 g de los productos extruidos del ejemplo de aplicación 13 y una vez con 30 g de granulados del ejemplo de aplicación 14, se dividieron y a continuación se envasaron en bolsas de té.
Los efectos hallados en los ejemplos de aplicación pueden transferirse (eventualmente mediante modificaciones que
10 van a realizarse fácilmente por el experto) a todos los productos de los respectivos grupos de producto, es decir particularmente a pastas dentales, chicles, colutorios, caramelos para la garganta, cápsulas de gelatina, caramelos masticables y té en bolsas. A este respecto puede reconocerse fácilmente por el experto debido a la presente descripción, que sin gran esfuerzo pueden intercambiarse entre sí los compuestos y las mezclas según la invención (eventualmente con mínimas modificaciones). Esto significa que el compuesto según la invención usado en los
15 productos de los ejemplos de aplicación debe concebirse como comodín también para los otros compuestos y mezclas según la invención. También la concentración del compuesto o de la mezcla según la invención usados puede variarse de manera fácilmente reconocida por el experto. Además, los otros componentes específicos del producto en el respectivo ejemplo de aplicación son fácilmente comprensibles para el experto, igualmente pueden intercambiarse por otros componentes específicos de producto o complementarse mediante tales. Una pluralidad de
20 tales componentes específicos de producto se dan a conocer en la descripción que se encuentra anteriormente.
Ejemplo de aplicación 16: colutorio listo para su uso con fluoruro y actividad contra la halitosis
I (%)
II (%) III (%)
Etanol
7,00 7,00 7,00
Glicerina
12,00 12,00 12,00
Fluoruro de Na
0,05 0,05 0,05
Pluronic F-127® (BASF, sustancia tensioactiva)
1,40 1,40 1,40
Tampón fosfato de Na pH 7,0
1,10 1,10 1,10
Ácido sórbico
0,20 0,20 0,20
Sacarinato de Na
0,10 0,10 0,10
Aroma de menta piperita
0,15 0,15 0,10
beta-homociclocitral
0,01 0,02 0,03
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 3
0,05 0,10 0,15
Colorante
0,01 0,01 0,01
Agua destilada
hasta 100,00 hasta 100,00 hasta 100,00
Ejemplo de aplicación 17: crema dental en gel con actividad contra la halitosis
I (%)
II (%) III (%)
Carboximetilcelulosa de Na
0,40 0,40 0,40
Sorbitol al 70%, en agua
72,00 72,00 72,00
Polietilenglicol (PEG) 1500
3,00 3,00 3,00
Sacarinato de Na
0,07 0,07 0,07
Fluoruro de Na
0,24 0,24 0,24
Éster etílico del ácido p-hidroxibenzoico (PHB)
0,15 0,15 0,15
Aroma X (véase el ejemplo de aplicación 11, anteriormente)
0,90 0,80 0,55
Aroma Z
0,05 0,10 0,10
Ácido silícico abrasivo
11,00 11,00 11,00
Ácido silícico espesante
6,00 6,00 6,00
Dodecilsulfato de sodio (SDS)
1,40 1,40 1,40
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 5
0,10 0,25 0,30
(continuación)
I (%)
II (%) III (%)
Microcápsulas azules según el documento US 6 506 368
- 0,15 0,50
Agua destilada
hasta 100,00 hasta 100,00 hasta 100,00

Aroma Z: acetato de eugenol, beta-homociclocitral, isoeugenol-metiléter, farnesol (50 : 1 : 30 : 10 (p/p))
Ejemplo de aplicación 18: crema dental contra la palca con actividad contra la halitosis
I (%)
II (%) III (%)
Carboximetilcelulosa de Na
1,00 1,00 1,00
Glicerina
12,50 12,50 12,50
Sorbitol al 70%, en agua
29,00 29,00 29,00
Sacarinato de Na
0,20 0,20 0,20
Fluoruro de Na
0,22 0,22 0,22
Ácido azacicloheptan-2,2-difosfórico, sal de disodio
1,00 1,00 1,00
Bromoclorofeno
0,10 0,10 0,10
Aroma de menta piperita
0,90 1,00 1,00
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 4
0,10 0,20 0,30
Aceite de semillas de perejil
0,15 0,10 0,05
Ácido silícico abrasivo
15,00 15,00 15,00
Ácido silícico espesante
5,00 5,00 5,00
Dodecilsulfato de sodio (SDS)
1,50 1,50 1,50
Agua destilada
hasta 100,00 hasta 100,00 hasta 100,00
Ejemplo de aplicación 19: crema dental contra los dientes sensibles
I (%)
II (%) III (%)
Carboximetilcelulosa de Na
0,70 0,70 0,70
Goma xantana
0,50 0,50 0,50
Glicerina
15,00 15,00 15,00
Sorbitol al 70%, en agua
12,00 12,00 12,00
Nitrato de K
5,00 5,00 5,00
Monofluorofosfato de Na
0,80 0,80 0,80
Éster metílico de PHB
0,15 0,15 0,15
Éster propílico de PHB
0,05 0,05 0,05
Sacarinato de Na
0,20 0,20 0,20
Aroma X (véase el ejemplo de aplicación 11, anteriormente)
1,00 0,90 0,65
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 3
0,10 0,25 0,45
Carbonato de Ca
35,00 35,00 35,00
Dióxido de silicio
1,00 1,00 1,00
Dodecilsulfato de sodio (SDS)
1,50 1,50 1,50
Agua destilada
hasta 100,00 hasta 100,00 hasta 100,00
Ejemplo de aplicación 20: chicle no pegajoso
La base de chicle K1 estaba compuesta por el 2,0% de butil caucho (copolímero de isobuteno-isopreno, PM 400000), el 6,0% de poliisobuteno (PM = 43800), el 43,5% de poli(acetato de vinilo) (PM = 12000), el 31,5% de poli(acetato de vinilo) (PM = 47000), el 6,75% de triacetina y el 10,25% de carbonato de calcio. La preparación de la base de chicle K1 y del chicle puede realizarse de manera análoga al documento US 5.601.858.
I (% en peso)
II (% en peso) III (% en peso)
Base de chicle K1
26,00 26,00 26,00
Triacetina
0,25 0,25 0,25
Lecitina
0,50 0,50 0,50
Sorbitol, cristalino
hasta 100 hasta 100 hasta 100
Manitol
15,30 15,20 15,10
Glicerina
12,10 12,00 11,80
Aspartamo
0,17 0,17 0,17
Aspartamo encapsulado
1,08 1,08 1,08
Sílice amorfa
1,00 1,00 1,00
Aceite se semillas de algodón
0,50 0,50 0,50
monolaurato de polioxietileno-sorbitano (E-432)
1,00 1,00 1,00
Aroma de hierbabuena encapsulado (contiene I-carvona)
0,20 0,10 0,20
Aroma de gaulteria encapsulado (contiene salicilato de metilo)
- 0,20 -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 3
1,00 1,40 1,70
Ejemplo de aplicación 21: mezcla aromática para la obtención de una acción refrescante
Ingrediente
I (% en peso) II (% en peso)
N-metiloxamato de L-mentilo (ejemplo 2)
75 50
N-(4-metoxifenil)amida del ácido mentancarboxílico
25 50
Los dos componentes de principios activos refrescantes anteriores (I) y (II) se incorporaron en dosificación del 0,30% en peso, el 0,50% en peso y el 0,70% en peso en chicle, chicle sin azúcar, cremas dentales, geles dentales y concentrados de colutorio.
Ejemplo de aplicación 22: crema dental y colutorio como producto 2 en 1
I (% en peso)
II (% en peso)
Sorbitol
40,00 45,00
Glicerina
20,00 20,00
Etanol
5,00 -
Agua
hasta 100 hasta 100
Solbrol M, sal de Na (metilparabeno, sal de Na)
0,15 0,15
Monofluorofosfato de Na
0,75 0,75
Sacarina
0,20 0,20
Sident 9 (dióxido de silicio abrasivo)
20,00 20,00
Sident 22 S (dióxido de silicio espesante)
2,00 2,00
Carboximetilcelulosa de sodio
0,30 0,30
Laurilsulfato de sodio (SDS)
1,20 1,20
Colorante (1% en agua)
0,50 0,30
Aroma X del ejemplo de aplicación 11
0,90
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 2
0,30 -
Mezcla aromática del ejemplo de aplicación 4
- 1,00

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I)
    en la que se aplica respectivamente: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo:
    en los que la línea discontinua marca el enlace que enlaza el resto de hidrocarburo B con el átomo de oxígeno adyacente en la fórmula (I),
    10 X significa NR1R2 o SR3, en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por:
    15 hidrógeno y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la
    20 eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo, con la condición de que en el caso anterior (a) el compuesto de fórmula (I) y en el caso (b) al menos un compuesto de fórmula (I) no se selecciona del grupo constituido por:
    y D (+)-mentiloxamida.
  2. 2.
    (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde en el caso (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica: X significa NR1R2 o SR3, en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por: hidrógeno y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C y eventualmente hasta 3 heteroátomos, que se seleccionan respectivamente de manera independiente entre sí del grupo constituido por N, S y O, en el que heteroátomos presentes eventualmente del grupo constituido por O y S no tienen ningún enlace covalente a otros heteroátomos de este grupo, en el que eventualmente un número de átomos de hidrógeno unidos a C está sustituido por flúor, en el que el resto orgánico respectivamente incluyendo todos los sustituyentes eventualmente presentes ya no contiene heteroátomos del grupo constituido por N, S y O como átomos de C y se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquenilo C3-C10, cicloalquenilalquilo C4-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilalquinilo C5-C10, arilo C3-C10, heteroarilo C2-C10, arilalquilo C4-C10, cicloalquilarilo C8-C10, cicloalquenilarilo C8-C10, cicloalquilheteroarilo C5-C10, heterocicloalquilarilo C8-C10, heterocicloalquenilarilo C8-C10, heterocicloalquenilheteroarilo C8-C10 y heteroarilalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, y preferentemente se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilalquilo C4-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilalquilo C4-C8, arilo C3-C6, heteroarilo C2-C6, arilalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido, en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo.
  3. 3.
    (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, donde en el caso
    (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica: X significa NHR1 en el que R1 se selecciona del grupo constituido por resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C y eventualmente hasta 3 heteroátomos, que se seleccionan respectivamente de manera independiente entre sí del grupo constituido por N, S y O, en el que heteroátomos presentes eventualmente del grupo constituido por O y S no tienen ningún enlace covalente a otros heteroátomos de este grupo, en el que eventualmente un número de átomos de hidrógeno unidos a C está sustituido por flúor, en el que el resto orgánico respectivamente incluyendo todos los sustituyentes eventualmente presentes ya no contiene heteroátomos del grupo constituido por N, S y O como átomos de C y se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquenilo C3-C10, cicloalquenilalquilo C4-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilalquinilo C5-C10, arilo C3-C10, heteroarilo C2-C10, arilalquilo C4-C10, cicloalquilarilo C8-C10, cicloalquenilarilo C6-C10, cicloalquilheteroarilo C5-C10, heterocicloalquilarilo C8-C10, heterocicloalquenilarilo C8-C10, heterocicloalquenilheteroarilo C6-C10 y heteroarilalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido,
    5 y preferentemente se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterocicloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilalquilo C4-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilalquilo C4-C8, arilo C3-C6, heteroarilo C2-C6, arilalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido.
  4. 4. (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, donde en el caso
    10 (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del grupo constituido por:
  5. 5. (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla 15 compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, donde en el caso
    (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por compuestos de fórmula (I), en la que se aplica:
    B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del grupo constituido por:
    L-mentilo, D-mentilo o rac-mentilo
    20 X significa NR1R2 en el que respectivamente de manera independiente entre sí los restos R1 y R2 se seleccionan del grupo constituido por: hidrógeno y
    25 resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C y eventualmente hasta 3 heteroátomos, que respectivamente de manera independiente entre sí se seleccionan del grupo constituido por N, S y O, en el que heteroátomos eventualmente presentes del grupo constituido por O y S no tienen ningún enlace covalente a otros heteroátomos de este grupo, en el que eventualmente un número de átomos de hidrógeno unidos a C está sustituido por flúor,
    30 en el que el resto orgánico respectivamente incluyendo todos los sustituyentes eventualmente presentes ya no contiene heteroátomos del grupo constituido por N, S y O como átomos de C y se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C4, heteroalquilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C8, heteroarilo C2-C6, arilalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido en el que en NR1R2 eventualmente los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la
    35 eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno, en el que el anillo formado debido a ello es como máximo de 7 miembros, en el que los sustituyentes eventualmente presentes de los restos eventualmente presentes R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo constituido por: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
    40 ciclohexilo, ciclooctilo, etenilo, propenilo, etinilo, propinilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo, cicloalcoxilo C3, cicloalcoxilo C5, cicloalcoxilo C6, cicloalcoxilo C8, -[-OCH2-CH2]v-Q o -[-O-CH2-CHMe-]v-Q, siendo Q = OH o CH3 y pudiendo significar v = 1 ó 2, acetilo, CO2Me, CO2Et, CO2iso-Pr, CO2terc-Bu, acetiloxilo.
  6. 6. (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla 45 compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, donde en el caso
    (a) el compuesto o en el caso (b) o (c) al menos uno de los compuestos en la mezcla se selecciona del grupo constituido por
    oxamato de mentilo N-metiloxamato de mentilo
    50 N,N-dimetiloxamato de mentilo N-etiloxamato de mentilo N,N-dietiloxamato de mentilo N-propiloxamato de mentilo N,N-dipropiloxamato de mentilo
    55 N-isopropiloxamato de mentilo N,N-diisopropiloxamato de mentilo N-ciclopropiloxamato de mentilo N-butiloxamato de mentilo éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido morfolin-4-il-oxo-acético
    5 N-(2-metoxietil)-oxamato de mentilo N-(3-metoxipropil)-oxamato de mentilo N-(2-hidroxietil)-oxamato de mentilo N-(3-hidroxipropil)-oxamato de mentilo.
  7. 7. Mezcla (b) según una de las reivindicaciones anteriores, compuesta por o que comprende
    10 (1) uno, dos o más compuestos de fórmula (I) así como
    (2) una o varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica, en la que la sustancia adicional o una, varias o todas las sustancias adicionales (i) originan un efecto de sabor o (ii) no originan ningún efecto de sabor, y/o
    15 (3) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o
    (4) una o varias sustancias eficaces trigeminalmente o en la salivación sin acción refrescante fisiológica.
  8. 8. Mezcla según la reivindicación 7, que comprende en el componente (2) una o varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica sin efecto de sabor y/o en el componente (3) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o
    20 uno o varios compuestos, que origina u originan independientemente entre sí o en conjunto adicionalmente un efecto modulador del sabor y/o un estímulo trigeminal y/o un estímulo de salivación.
  9. 9. Preparación que sirve para la alimentación, la higiene bucal o el disfrute o preparación farmacéutica o cosmética, que comprende una cantidad suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o mucosa
    25 (i) de un compuesto o de una mezcla según una de las reivindicaciones 1 a 6 o
    (ii) una mezcla según una de las reivindicaciones 7 a 8.
  10. 10. Uso de un (a) compuesto de fórmula (I) o (b) una mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) una mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I)
    en la que se aplica respectivamente: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo:
    en los que la línea discontinua marca el enlace que enlaza el resto de hidrocarburo B con el átomo de oxígeno adyacente en la fórmula (I),
    5 X significa NR1R2 o SR3, en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por:
    10 hidrógeno y resto orgánico con de 1 a 12 átomos de C que se selecciona del grupo constituido por alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, arilo,
    15 heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo para la generación de una acción refrescante sobre la piel o una mucosa para otros fines distintos
    20 del terapéutico.
  11. 11. (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c) mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I)
    en la que se aplica respectivamente: B significa un resto de hidrocarburo seleccionado del siguiente grupo:
    en los que la línea discontinua marca el enlace que enlaza el resto de hidrocarburo B con el átomo de oxígeno adyacente en la fórmula (I), X significa NR1R2 o SR3,
    5 en el que respectivamente de manera independiente entre sí en NR1R2 están seleccionados los restos R1 y R2 y en SR3 está seleccionado el resto R3 del grupo constituido por:
    hidrógeno
    10 y resto orgánico con de 1 a 12 átomos que se selecciona del grupo constituido por alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilarilo,
    15 heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, en el que eventualmente en NR1R2 los restos R1 y R2 están unidos entre sí covalentemente con la eliminación en cada caso de un átomo de hidrógeno y con la formación de un anillo para su uso como fármaco.
  12. 12. (a) Compuesto de fórmula (I) o (b) mezcla que comprende uno, dos o más compuestos de fórmula (I) o (c)
    20 mezcla compuesta por dos o más compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 11 para combatir o aliviar síntomas de tos, resfriado, inflamación, dolor de garganta o ronquera.
  13. 13. Procedimiento no terapéutico para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o una mucosa, con la siguiente etapa:
    -
    aplicar una cantidad suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica
    25 (1) de un compuesto o de una mezcla según una de las reivindicaciones anteriores 1 a 6 o
    (2)
    de una mezcla según una de las reivindicaciones 7 u 8 o
    (3)
    de una preparación según la reivindicación 9 sobre la piel y/o una mucosa.
  14. 14. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas:
    30 (1) proporcionar un éster del ácido oxálico mixto de fórmula en la que Ra significa un resto alquilo, preferentemente un resto alquilo C1-C4, o haluro del ácido oxálico de fórmula
    en la que Hal significa haluro,
    (2)
    proporcionar una amina HNR1R2 o tiol HSR3 o una sal correspondiente,
    (3)
    hacer reaccionar los compuestos proporcionados entre sí, de modo que se produce un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6.
ES08162309T 2007-08-20 2008-08-13 Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos Active ES2395682T3 (es)

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ES08162309T Active ES2395682T3 (es) 2007-08-20 2008-08-13 Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos

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US (1) US8344025B2 (es)
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JP (1) JP5637654B2 (es)
ES (1) ES2395682T3 (es)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2296759B1 (en) * 2008-05-22 2019-10-02 Givaudan SA Cooling composition
CA2937195C (en) 2008-08-26 2019-07-09 Basf Se Detection and use of compounds containing a benzodioxol group as modulators of the cold-menthol receptor
JP2012508741A (ja) 2008-11-20 2012-04-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 冷涼感の強化をもたらすパーソナルケア組成物
EP2186506B1 (de) 2009-10-06 2015-09-30 Symrise AG Mentholhaltige Zahnputz-Zusammensetzung mit reduzierter Bitterwahrnehmung
US9446267B2 (en) 2009-10-06 2016-09-20 Symrise Ag Products comprising a flavoring agent composition
DE102010002558A1 (de) 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
FR2957596B1 (fr) * 2010-03-18 2013-07-12 Rhodia Operations Nouveaux composes de type esteramide, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
EP2555745B1 (en) 2010-04-08 2016-12-21 Symrise AG Use of dihydrodehydrodiisoeugenol and preparations comprising dihydrodehydrodiisoeugenol
EP2389922A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Symrise AG Cyclohexyl carbamate compounds as anti-ageing actives
EP2394703B1 (de) * 2010-06-14 2015-12-23 Symrise AG Kühlmischungen mit verstärkter Kühlwirkung von 5-Methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamat
US9029415B2 (en) * 2010-06-14 2015-05-12 Symrise Ag Cooling mixtures with an enhanced cooling effect of 5-methyl-2-(propane-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamate
JP2012020991A (ja) * 2010-06-16 2012-02-02 Takasago Internatl Corp 経皮吸収促進剤、及びこれを含有する皮膚外用製剤
GB201103103D0 (en) 2011-02-23 2011-04-06 Givaudan Sa Organic compounds
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
EP3398656B1 (en) 2012-06-15 2023-01-11 Symrise AG Compositions comprising hyaluronan biosynthesis promoting agents
CN104394718A (zh) 2012-07-02 2015-03-04 西姆莱斯股份公司 一种烟产品调味的方法
EP3552597A1 (en) 2012-08-07 2019-10-16 Symrise AG Cosmetic compositions
EP2931225B1 (de) * 2012-12-12 2021-03-31 Symrise AG Kühlende zubereitungen
EP2745878B1 (en) 2012-12-19 2023-01-25 Symrise AG Cosmetic compositions
EP2764860A1 (en) 2013-02-06 2014-08-13 Basf Sa Cupuassu fatty acid amidoamines and their derivatives
ES2701758T3 (es) 2013-02-27 2019-02-25 Symrise Ag Extracto de jengibre para la protección de citoblastos
EP2774481B1 (en) 2013-03-08 2018-06-13 Symrise AG Antimicrobial compositions
ES2647784T3 (es) 2013-03-08 2017-12-26 Symrise Ag Composiciones cosméticas
EP2783578A1 (en) 2013-03-26 2014-10-01 Symrise AG Catechin reaction products
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2801263B1 (de) 2013-05-09 2021-04-14 Symrise AG Verfahren zur Herstellung einer kühlende Zusammensetzung in Form eines Granulats
EP2807925A1 (en) 2013-05-26 2014-12-03 Symrise AG Antimicrobial compositions
PL234907B1 (pl) 2013-05-30 2020-05-18 Instytut Che Mii Przemysłowej Preparat do utrzymania higieny jamy ustnej i zapobiegający osadzaniu się płytki nazębnej
EP2810934A1 (en) 2013-06-09 2014-12-10 Symrise AG New succinate derivatives
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
WO2015040010A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Cutech Srl Extracts fo halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
EP2862852B1 (en) 2013-10-18 2018-07-04 Symrise AG Urea derivatives for the protection of stem cells
US20160250121A1 (en) 2013-10-29 2016-09-01 Paolo Pertile Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP2921157B1 (en) 2014-03-18 2017-08-16 Symrise AG Coated titanium dioxide to reduce whitening effect on skin
US20150374875A1 (en) * 2014-06-30 2015-12-31 The Procter & Gamble Company Absorbent article comprising a cooling system
EP2962678A1 (en) 2014-06-30 2016-01-06 Symrise AG Flavour and fragrance compositions comprising acetophenone derivatives
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161B1 (en) 2015-01-18 2026-03-25 Symrise AG Use of active mixtures of 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol in cosmetic, pharmaceutical or dermatological emulsions
EP3275962B1 (en) * 2015-03-25 2019-10-02 Takasago International Corporation Methyl menthol derivative and cooling agent composition containing same
PL3081207T3 (pl) 2015-04-16 2023-03-20 Symrise Ag Zastosowanie kompozycji liposomowej
US10391071B2 (en) 2015-04-28 2019-08-27 Cutech Srl Compositions comprising valerian extracts
EP3093002B1 (de) * 2015-05-15 2018-04-25 Symrise AG Flüssige kühlstoffzubereitungen
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
WO2017041834A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Symrise Ag Fragrance mixtures
US10392371B2 (en) 2015-10-01 2019-08-27 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
WO2017071752A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Symrise Ag Method for inhibiting or masking fishy odours
WO2017080625A1 (en) 2015-11-15 2017-05-18 Symrise Ag Reduction of stinging sensation on skin
US11622920B2 (en) * 2015-12-03 2023-04-11 Symrise Ag Delivery system for active agents
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
US12226501B2 (en) 2015-12-10 2025-02-18 Symrise Ag Composition with stabilized taste and odor
EP3390596B1 (en) 2015-12-16 2025-03-05 Symrise AG Use of 4-hydroxyacetophenone to stabilize taste and odor
EP3090726B1 (en) 2015-12-21 2019-05-29 Thiocyn GmbH Cosmetic composition comprising a combination of active substances
ES2730087T3 (es) 2016-01-13 2019-11-08 Thiocyn Gmbh Composición para el crecimiento del cabello
EP3435969A1 (en) 2016-03-30 2019-02-06 Symrise AG An active mixture
BR112018074006B1 (pt) 2016-05-23 2021-06-15 Symrise Ag Mistura para cuidado capilar, seu uso, composição e método para cuidado capilar ou pessoal
WO2018036625A1 (en) 2016-08-20 2018-03-01 Symrise Ag A preservative mixture
EP3525587A1 (en) 2016-10-11 2019-08-21 Symrise AG Antimicrobial compositions
WO2018099570A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Symrise Ag Cosmetic blends
CN110621287A (zh) 2017-05-15 2019-12-27 弗门尼舍有限公司 包含精油的组合物
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
WO2019037844A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Symrise Ag NOVEL NATURAL BUTTER COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US20210045995A1 (en) 2017-08-23 2021-02-18 Symrise Ag Uses of extracts of isochrysis sp
JP7231617B2 (ja) 2017-08-31 2023-03-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 生理学的冷涼活性成分の使用、及びそのような活性成分を含む組成物
CN111194206B (zh) 2017-10-10 2024-02-23 西姆莱斯股份公司 含有苯甲酸衍生物或糠酸衍生物的组合物以及该衍生物用于乳液和泡沫稳定性的用途
ES2902750T3 (es) 2017-10-23 2022-03-29 Symrise Ag Composición aromática
ES2944116T3 (es) 2017-12-20 2023-06-19 Firmenich & Cie Composiciones para el cuidado bucal
WO2019170222A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Symrise Ag Encapsulated active substance deposition on hairs and textile
CN111936120A (zh) 2018-03-08 2020-11-13 西姆莱斯股份公司 用于处理人类皮肤和/或毛发的包含蛋白质提取物的混合物
EP3784713B1 (en) 2018-04-24 2024-02-21 Symrise AG Core-shell capsules prepared with linear and cyclic aliphatic polyisocyanates
EP3823455B1 (de) 2018-07-16 2025-10-01 Symrise AG Zusammensetzung zur substitution von zucker in backwaren
EP3806661B1 (en) 2018-08-10 2025-07-02 Firmenich Incorporated Use of antagonists of t2r54
MX2021002327A (es) 2018-08-27 2021-04-28 Symrise Ag Mezcla antimicrobiana.
AU2018441463B2 (en) 2018-09-14 2024-11-14 Symrise Ag A hair care composition
KR102837846B1 (ko) 2018-09-20 2025-07-23 시므라이즈 아게 무취 1,2-펜탄디올을 포함하는 조성물
WO2020069762A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Symrise Ag A method for fighting female body odors
EP3873622A1 (en) 2018-11-02 2021-09-08 Symrise AG A liquid and transparent blend of uv filters
EP3877494A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Symrise AG An antimicrobial surfactant based composition
WO2020149129A1 (ja) * 2019-01-15 2020-07-23 株式会社カネカ 非対称化合物の製造方法
CN113543637B (zh) 2019-01-17 2023-07-14 西姆莱斯股份公司 一种抗微生物混合物
EP3911172A1 (de) 2019-01-18 2021-11-24 Symrise AG Kombinationsmittel
BR112021017965A2 (pt) 2019-03-11 2021-11-23 Symrise Ag Método para melhorar o desempenho de uma fragrância ou mistura de fragrância.
US11938208B2 (en) 2019-03-12 2024-03-26 Symrise Ag Antimicrobial mixture
WO2020192865A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Symrise Ag Plant peptides and their applications
CN113766911A (zh) 2019-03-22 2021-12-07 西姆莱斯股份公司 植物肽及其应用(ii)
CN113993500B (zh) 2019-06-13 2025-08-12 德国德之馨香精香料公司 一种清凉制剂
CN114126579A (zh) 2019-07-02 2022-03-01 西姆莱斯股份公司 蜂蜡和乳酰乳酸酯的混合物
WO2021043585A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Symrise Ag A perfume oil mixture
BR112022006149A2 (pt) 2019-10-16 2022-06-28 Symrise Ag Artigos para transferência indireta de compostos ativos cosméticos para pele
WO2021102896A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Givaudan Sa Organic compounds
CN111170865B (zh) * 2020-01-17 2022-06-10 东莞波顿香料有限公司 麝香化合物及其制备方法和日用香精
WO2021228352A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Symrise Ag A fragrance composition
WO2021228358A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Symrise Ag A solid mucoadhesive composition
CN111495312B (zh) * 2020-05-22 2023-07-28 河南心连心化学工业集团股份有限公司 一种草酰胺合成装置以及合成方法
JP2023538276A (ja) 2020-08-06 2023-09-07 シムライズ アーゲー マイクロカプセルの調製プロセス
CN116490265B (zh) 2020-08-06 2025-11-21 西姆莱斯股份公司 可生物降解的聚脲/聚氨酯微胶囊
CN116322326B (zh) 2020-08-06 2025-05-02 西姆莱斯股份公司 聚脲/聚氨酯微胶囊
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
WO2022111829A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Symrise Ag Essential oils of citrus fruits for use as medicament for induced, increased and/or accelerated autophagy in human keratinocytes
WO2022122122A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (i)
EP4096618B1 (en) 2020-12-09 2025-01-29 Symrise AG A mixture comprising 1,2-alkanediols
WO2022122134A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions with (bio)-alkanediols and cooling agents
WO2022122167A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Symrise Ag Medicament for preventing or treating pathologic conditions of human skin (i)
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain
WO2022128057A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for prevention and treatment of collagen degradation in human connecting tissue
WO2022128054A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (iv)
WO2022128051A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (ii)
WO2022128052A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin
WO2022128048A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for preventing or treating pathologic conditions of human skin
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
KR20230145150A (ko) 2021-02-12 2023-10-17 시므라이즈 아게 과색소 침착의 예방 및 치료를 위한 약제 (medicament)
WO2022214187A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Symrise Ag An o/w emulsion base and emulsions comprising the same
CN116997316A (zh) 2021-04-13 2023-11-03 西姆莱斯股份公司 含有异香茅醇(Isocitronellol)的香料混合物
WO2022223099A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Symrise Ag Compositions comprising cannabidiol and, optionally, bisabolol
EP4083050A1 (en) 2021-05-01 2022-11-02 Analyticon Discovery GmbH Microbial glycolipids
WO2023147855A2 (de) 2022-02-02 2023-08-10 Symrise Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
JP2025505605A (ja) 2022-02-02 2025-02-28 シムライズ アーゲー マイクロカプセルの製造方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1002318B (de) 1954-04-17 1957-02-14 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen Oxamidsaeureestern
US4150052A (en) 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
AR207563A1 (es) 1973-03-23 1976-10-15 American Home Prod Procedimiento para preparar un nuevo ester de acido oxamico
DE2608226A1 (de) 1976-02-28 1977-09-08 Haarmann & Reimer Gmbh Mittel mit physiologischer kuehlwirkung
DE3027527A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4518615A (en) 1983-08-23 1985-05-21 Warner-Lambert Company Non-adhesive chewing gum base composition
DE3565475D1 (en) 1984-04-07 1988-11-17 Bayer Ag Process and apparatus for the production of granules
US4721620A (en) 1986-04-01 1988-01-26 Warner-Lambert Company Polyvinylacetate bubble gum base composition
ATE112266T1 (de) * 1988-07-15 1994-10-15 Basf Ag Azetidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums.
US5002791A (en) 1988-10-28 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for forming a confectionary rope having a viscous center
DE4110973A1 (de) 1991-04-05 1992-10-08 Haarmann & Reimer Gmbh Mittel mit physiologischem kuehleffekt und fuer diese mittel geeignete wirksame verbindungen
US5093136A (en) 1991-05-08 1992-03-03 Nabisco Brands, Inc. Dual gum base bubble gum
US5266336A (en) 1991-11-12 1993-11-30 Wm. Wrigley Jr. Company High flavor impact non-tack chewing gum with reduced plasticization
DE4226043A1 (de) 1992-08-06 1994-02-10 Haarmann & Reimer Gmbh Mittel mit physiologischem Kühleffekt und für diese Mittel geeignete wirksame Verbindungen
US5458894A (en) 1994-01-14 1995-10-17 Warner-Lambert Company Apparatus and method for automatically controlling the speed of a candy forming machine
US5601858A (en) 1994-12-29 1997-02-11 Warner-Lambert Company Non-stick chewing gum
US5843466A (en) 1995-08-29 1998-12-01 V. Mane Fils S.A. Coolant compositions
US5725865A (en) 1995-08-29 1998-03-10 V. Mane Fils S.A. Coolant compositions
GB9707978D0 (en) 1997-04-21 1997-06-11 Procter & Gamble Throat soothing compositions
FR2767689B1 (fr) * 1997-08-26 1999-10-15 Oreal Utilisation de derives oxamates comme agents depigmentants
GB9921933D0 (en) * 1999-09-17 1999-11-17 Univ Gent Solid shaped articles comprising biologically active substances and a method for their production
AU2001262113A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Indoles for treating diseases that can be treated using thyroid hormones
DE10122898A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Haarmann & Reimer Gmbh Verwendung von Hydroxyflavanonen zur Maskierung des bitteren Geschmacks
US6986709B2 (en) 2001-09-21 2006-01-17 Igt Gaming device having games with variable game functions
DE10219228A1 (de) 2002-04-30 2003-11-13 Symrise Gmbh & Co Kg Aromapartikel
DE10227462A1 (de) 2002-06-20 2004-01-08 Symrise Gmbh & Co. Kg Herstellung von cis-Pellitorin und Verwendung als Aromastoff
JP2004059474A (ja) 2002-07-26 2004-02-26 T Hasegawa Co Ltd ｐ−メンタン誘導体およびこれを含有する冷感剤
GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Unilever Plc Novel compouds and their uses
DE10253331A1 (de) 2002-11-14 2004-06-03 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von trans-Pellitori als Aromastoff
DE50208276D1 (de) 2002-12-05 2006-11-09 Symrise Gmbh & Co Kg Nahtlose gefüllte Kapseln
DE10310204A1 (de) 2003-03-08 2004-09-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von Divanillin als Aromastoff
US6884906B2 (en) * 2003-07-01 2005-04-26 International Flavors & Fragrances Inc. Menthyl half acid ester derivatives, processes for preparing same, and uses thereof for their cooling/refreshing effect in consumable materials
US6986907B2 (en) 2003-07-28 2006-01-17 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum base and chewing gum compositions
DE10351422A1 (de) 2003-11-04 2005-06-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von Alkencarbonsäure-N-alkylamiden als Aromastoffe
ES2342466T7 (es) 2003-11-21 2012-11-19 Givaudan Sa P-mentanocarboxamidas n-substituidas.
US7189760B2 (en) 2004-04-02 2007-03-13 Millennium Specialty Chemicals Physiological cooling compositions containing highly purified ethyl ester of N-[[5-methyl-2-(1-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl]glycine
DE102004017076A1 (de) 2004-04-07 2005-10-27 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von gamma-Aminobuttersäure zur Maskierung oder Verminderung eines unangenehmen Geschmackseindrucks sowie Zubereitungen enthaltend gamma-Aminobuttersäure
JP2005343795A (ja) 2004-05-31 2005-12-15 Takasago Internatl Corp グリオキシル酸メンチルエステル類及びそれを含有する冷感剤組成物
DE102004041496A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Symrise Gmbh & Co. Kg Hydroxybenzoesäureamide und deren Verwendung zur Maskierung von bitterem Geschmack
CN101068476A (zh) 2004-12-03 2007-11-07 西姆莱斯有限责任两合公司 二乙酰三聚体作为香料和调味剂的用途
DE602006007970D1 (de) 2005-04-04 2009-09-03 Symrise Gmbh & Co Kg Hydroxydesoxybenzoine und ihre verwendung zur maskierung von bittergeschmack
JP4799921B2 (ja) * 2005-06-21 2011-10-26 高砂香料工業株式会社 香料組成物
WO2007003527A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Symrise Gmbh & Co. Kg Hydroxyphenylalkadiones and their use for masking bitter taste and/or for intensifying sweet taste
CN101247734B (zh) 2005-07-27 2012-03-21 西姆莱斯有限责任两合公司 橙皮素用于增强甜味的用途

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