DE19810951B4

DE19810951B4 - Verwendung eines textilen Materials als transdermales Abgabesystem sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE19810951B4
Application number: DE1998110951
Authority: DE
Inventors: Eckhard Prof. Dr. Schollmeyer; Hans-Jürgen Dr. Buschmann
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG; Ciba SC Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2018-03-14
Also published as: DE19810951A1

Abstract

Verwendung eines textilen Materiales, insbesondere Faser, Filament, Garn, Haufwerk oder Flächengebilde mit mindestens einem auf dem Material fixierten Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat, das über eine polymere Verbindung oder über eine an das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat gebundene Ankergruppe chemisch an das textile Material gebunden ist, als transdermales Abgabesystem für pharmazeutische Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff in dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat eingelagert ist und der Wirkstoff nach einem konventionellen Waschprozess erneut und mehrmalig einlagerbar ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines textilen Materials nach dem Oberbegriff des Anspruchs 9, sowie die Verwendung eines derartigen textilen Materials nach Anspruch 1.
Die gebräuchlichste Darreichungsform von pharmazeutischen Wirksubstanzen beruht auf ihrer oralen Einnahme. Die Aufnahme der Wirksubstanzen erfolgt dann über den Magen/Darmtrakt. Allerdings ist bei der Verwendung von Tabletten, Dragees und Kapseln eine hohe Dosis des Wirkstoffs notwendig, da die Leber einen Großteil der Medikamente chemisch abbaut, bevor sie im Körper wirksam werden können. Dies führt zu einer Belastung der Leber.
Wird der Wirkstoff jedoch durch die Haut zugeführt, dann wird die Leberpassage umgangen. Damit ist die Möglichkeit gegeben, mit deutlich geringeren Dosierungen bei gleichem therapeutischem Effekt zu arbeiten. Beim einfachsten transdermalen Abgabesystem (Therapiesystem) befindet sich der pharmazeutische Wirkstoff in einer Salbe, die auf die Haut aufgetragen wird. Diese Verabreichungsform ist jedoch nur bei völlig unproblematischen Wirkstoffen möglich, deren Überdosierung zu keinerlei Nebenwirkungen führen kann. Um die Abgabe des Wirkstoffs regulieren zu können, werden heutzutage Mehrschichtsysteme verwendet. Die Schicht mit dem Wirkstoff wird durch eine sogenannte Modulationsschicht, die die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs beeinflußt, von der Klebeschicht getrennt, die sich in direktem Kontakt mit der Haut befindet.
Dieses Verfahren wird bereits bei der Therapie mit Nitroglycerin zur Präventation von Angina pectoris-Anfällen genutzt. Wird das Nitroglycerin in Tablettenform den Patienten verabreicht, dann kann die Wirkung frühestens nach 2 bis 30 Minuten eintreten, und sie dauert maximal bis zu 6 Stunden. Die Patienten müßten also spätestens alle sechs Stunden Tag und Nacht eine Tablette einnehmen. Dies entfällt, wenn das Nitroglycerin über ein transdermales Therapiesystem dem Körper zugeführt wird. Ebenso wird die Raucherentwöhnung durch transdermale Nicotinsubstitution und die Behandlung von hormonalen Störungen z.B. durch entsprechende Verabreichungen von Östrogenen bereits in der Praxis durchgeführt.

Es ist aus der Literatur bekannt, daß pharmazeutische Wirksubstanzen durch Cyclodextrine komplexiert werden können. Cyclodextrine sind enzymatische Abbauprodukte von Stärke. Sie besitzen eine makrocyclische Struktur. In die Hohlräume der Cyclodextrinmoleküle können eine Vielzahl organischer Verbindungen eingelagert werden.

Transdermale Abgabesysteme unter Verwendung von Cyclodextrinen sind nur sehr wenige bekannt. Dabei werden bisher nur anstelle der Wirkstoffe die Wirkstoffkomplexe in ein Mehrschichtsystem eingelagert. Außerdem sind Untersuchungen bekannt, bei denen Cyclodextrinderivate verwendet wurden, um die Migration der Wirksubstanzen durch die Haut zu verbessern (EP-A-0 241 806 A1)

Inzwischen ist es möglich, derivatisierte Cyclodextrine auf verschiedenen Fasermaterialien permanent zu fixieren (DE-A-40 35 378). Cyclodextrinmoleküle mit einer Alkykette oder anderen hydrophoben Substituenten können in Analogie zur HT-Färbung auf der Faseroberfläche von Synthesefasern angebunden werden. Die Kette migriert in das Faserinnere während das Cyclodextrin auf der Faseroberfläche bleibt, da das Cyclodextrin außen hydrophile Eigenschaften besitzt. Besitzt das Cyclodextrin eine Säuregruppe, so kann man es in Analogie zu Säurefarbstoffen auf Fasern aus Polyamid fixieren. Für die Verankerung auf Baumwollfasern verwendet man Cyclodextrine mit einer Reaktivgruppe.

Im US-Patent 5 120 546 A wird beschrieben, daß der Wirkstoffkomplex mit β-Cyclodextrin in einem Gel eingelagert wird, welches dann auf einer Polyesterfolie aufgetragen wird (s. 1). Zwischen dem Cyclodextrin und der Polyesterfolie gibt es keine chemische Bindung. Der Komplex wird durch die Einlagerung in das Gel mechanisch auf der Oberfläche festgehalten.

In der Patentanmeldung WO 96/01626 A1 wird ein klassisches transdermales Therapiesystem bestehend aus mehreren Schichten beschrieben. In einer dieser Schichten befindet sich der Wirkstoffkomplex mit Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivaten. Er dient ausschließlich als Reservoir für den Wirkstoff.

In den beiden letztgenannten veröffentlichten Entgegenhaltungen wird nur der Wirkstoffkomplex mit Cyclodextrinen in einer unterschiedlichen Form mechanisch in ein transdermales Therapiesystem eingebaut. Das Cyclodextrinmolekül ist dabei nicht chemisch an eine der Schichten gebunden.

Die WO 98/02187 A1 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche transdermal oder transmukosal verabreicht werden kann. Unter anderem ist die Komplexierung mit einem Cyclodextrin beschrieben zur Steigerung der Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein textiles transdermales Abgabe- oder Aufnahmesystem zu schaffen, mit dessen Hilfe in einfacher Weise großflächig pharmazeutische Wirkstoffe abgegeben werden können.

Zur Lösung dieser Aufgabe dienen die Merkmale der Ansprüche 1 und 9.

Die Erfindung sieht in vorteilhafter Weise vor, daß mindestens eine pharmazeutische Wirksubstanz in dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat eingelagert ist, wobei der pharmazeutische Wirkstoff durch Kontakt mit Körperflüssigkeit aus dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat freisetzbar ist. Das Cyclodextrin und/oder das Cyclodextrinderivat ist chemisch an das textile Material gebunden. Dabei kann das Cyclodextrin bzw. das Cyclodextrinderivat direkt an frei zugängliche Gruppen des textilen Materials, wie beispielsweise OH-, COOH-, NH2-, anderen Säuregruppen und/oder basischen Gruppen gebunden. Das Cyclodextrin und/oder das Cyclodextrinderivat kann aber auch über eine polymere Verbindung chemisch an das textile Material gebunden sein.

Ein derartiges textiles Material ist einfach herzustellen, da es nicht den Aufbau von Mehrschichtsystemen erfordert, deren Herstellung aufwendig ist. Aufgrund der großen mit dem Körper in Kontakt stehenden textilen Oberfläche wird gewährleistet, daß eine ausreichende Menge einer pharmazeutischen Wirksubstanz auf den Körper übertragen wird. Allergische Reaktion durch einen festen Kontakt, wie beispielsweise bei der Anwendung einer Klebeschicht werden verhindert.

Der pharmazeutische Wirkstoff kann dabei z.B. β-Phenylethylamin, Tyramin, Adrenalin, Dopamin, Nicotinsäureamid, Theophyllin, Theobromin, Papaverin, Berberinchlorid, Cham zulen, Flurbiprofen und/oder Guajazulen sein. Diese Aufzählung von Wirkstoffen nennt nur eine Auswahl von möglichen Substanzen, die in dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat eingelagert werden können und transdermal übertragen werden können.

Um einen optimalen Kontakt zwischen Körper und textilem Material zu gewährleisten, kann an bestimmten Stellen des textilen Materials eine Klebeschicht angeordnet sein.

Als besonders vorteilhaft erweist es sich, daß der Wirkstoff nach entsprechender Reinigung des textilen Materials mehrmals in dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat einlagerbar ist.

Eine weitere Ausführungsform sieht vor, daß das Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat über eine an das Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat gebundene Ankergruppe chemisch an das Material gebunden ist.

Üblicherweise weist das textile Material zwischen 0,5 Gew.-% und 25 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, Cyclodextrine bzw. Cyclodextrinderivate auf, wobei diese Cyclodextrine bzw. Cyclodextrinderivate vorzugsweise über den Querschnitt des textilen Materials in seinen äußeren, zum Körper hin gerichteten Bereichen angeordnet sind.

Vorzugsweise weist das textile Material Cyclodextrine bzw. Cyclodextrinderivate auf, die aus 5 bis 12 Glukoseeinheiten aufgebaut sind. Hier konnte festgestellt werden, daß gerade diese Cyclodextrine Hohlräume von geeigneten Durchmessern aufweisen, um die eingangs genannten Wirkstoffe einzulagern. Insbesondere kann auch ein Gemisch an Cyclodextrinen bzw. Cyclodextrinderivaten eingesetzt werden, das aus α-, β- und γ-Cyclodextrinen bzw. den entsprechenden Derivaten besteht. Hierdurch wird ein breites Spektrum an unterschiedlichen Hohlraumdurchmessern angeboten, so daß auch unterschiedlich große Wirkstoffe in diese Hohlräume eingelagert werden können.

Um eine Einlagerung des Schweißes bzw. der Schweißabbauprodukte zu fördern, sieht eine weitere, besonders bevorzugte Ausführungsform des textilen Materials vor, daß hieran ein β-Cyclodextrin bzw. ein entsprechendes Derivat eines β-Cyclodextrins chemisch gebunden ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung eines schmelzgesponnenen oder aus einem Lösungsmittel gesponnenen textilen Materials mit mindestens einem auf dem textilen Material fixierten Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat. Beispielsweise werden die pharmazeutischen Wirkstoffe β-Phenylethylamin, Tyramin, Adrenalin, Dopamin, Nicotinsäureamid, Theophyllin, Theobromin, Papaverin, Berberinchlorid, Chamzulen, Flurbiprofen und/oder Guajazulen eingelagert. Ferner kann das erfindungsgemäße textile Material dazu verwendet werden, in leere Hohlräume des Cyclodextrins und/oder Cyclodextrinderivats chemische Substanzen aus der Körperfeuchtigkeit einzulagern. Auf diese Weise können chemische Substanzen wie z.B. Drogen analytisch nachgewiesen werden.

Die Verwendung transdermaler therapeutischer Systeme ist nicht auf Menschen beschränkt. Sie können auch in der Tiermedizin und beim Pflanzenschutz eingesetzt werden. Durch den Kontakt zwischen dem transdermalen Abgabesystem und der Pflanzenhaut bzw. Rinde gelangen die Wirkstoffe direkt in die Pflanze und werden dort weitertransportiert. Damit entfällt die Aufnahme der Wirkstoffe aus wäßriger Lösung durch die Wurzeln. Ein Umweltbelastung durch z.B. versprühte Pflanzenschutzmittel entfällt auf diese Weise.

Bei der Verwendung von textilen Materialien für transdermale Therapiesysteme können diese nicht nur als Einwegartikel benutzt werden. Eine wichtige Voraussetzung für eine mehrmalige Verwendung ist, daß eine Reinigung möglich ist.

Für eine mehrmalige Verwendung ist es erforderlich, daß sowohl verbliebene Reste der pharmazeutischen Wirksubstanzen als auch möglicherweise eingelagerte Verbindungen, die über die Haut vom Patienten abgegeben wurden, durch konventionelle Waschprozesse wieder entfernt werden können. Im Anschluß an den Waschprozeß wird daher eventuell das Textilgut mit organischen Lösungsmitteln extrahiert. Ist im Extrakt keine der eingelagerten Substanzen mehr mit Hilfe der Gaschromatographie nachweisbar, dann war der Waschprozeß erfolgreich. Nach einem solchen Waschvorgang ist eine erneute Einlagerung von pharmazeutischen Wirksubstanzen möglich.

Ausführungsbeispiel:
Transdermales Abgabesystem
Ein pharmazeutischer Wirkstoff wie z.B. Dopamin wird in Alkohol aufgelöst. Die Alkohollösung wird auf ein textiles Material mit fixiertem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat aufgebracht und der Alkohol verdampft. Das textile Material, das beispielsweise ein T-Shirt sein kann, wird in Körperkontakt gebracht, wobei das Dopamin durch den Kontakt mit der Körperfeuchtigkeit aus dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat freigesetzt wird.
Mittels kleiner Blutproben, die einem Patienten nach etwa zwei Stunden entnommen wurden, konnte nachgewiesen werden, daß das Dopamin von dem textilen Material wirksam in den Körper übertragen wurde.

Claims

Verwendung eines textilen Materiales, insbesondere Faser, Filament, Garn, Haufwerk oder Flächengebilde mit mindestens einem auf dem Material fixierten Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat, das über eine polymere Verbindung oder über eine an das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat gebundene Ankergruppe chemisch an das textile Material gebunden ist, als transdermales Abgabesystem für pharmazeutische Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff in dem Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat eingelagert ist und der Wirkstoff nach einem konventionellen Waschprozess erneut und mehrmalig einlagerbar ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff β-Phenylethylamin, Tyramin, Adrenalin, Dopamin, Nicotinsäureamid, Theophyllin, Theobromin, Papaverin, Berberinchlorid, Chamzulen, Flurbiprofen und/oder Guajazulen ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf dem textilen Material eine Klebeschicht angeordnet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin und/oder das Cyclodextrinderivat direkt an funktionelle Gruppen des textilen Materials gebunden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das Cyclodextrin und/oder das Cyclodextrinderivat in einer Konzentration zwischen 0,5 Gew.-% und 25 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%, bezogen auf das textile Material aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin oder das Cyclodextrinderivat aus 5 bis 12 Glukoseeinheiten aufgebaut ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin und/oder das Cyclodextrinderivat aus einem Gemisch von α-, β- und γ-Cyclodextrin oder aus einem Gemisch der entsprechenden Derivate davon besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin und/oder das Cyclodextrinderivat aus einem β- Cyclodextrin oder aus einem entsprechenden Derivat davon besteht.
Verfahren zur Herstellung eines schmelzgesponnenen oder aus einem Lösungsmittel gesponnenen textilen Materials mit mindestens einem auf dem textilen Material fixierten Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat, das über eine polymere Verbindung oder über eine an das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat gebundene Ankergruppe chemisch an das textile Material gebunden wird, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff in das Cyclodextrin und/oder Cyclodextrinderivat eingelagert wird, wobei der Wirkstoff nach einem konventionellen Waschprozess erneut und mehrmalig einlagerbar ist.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe β-Phenylethylamin, Tyramin, Adrenalin, Dopamin, Nicotinsäureamid, Theophyllin, Theobromin, Papaverin, Berberinchlorid, Chamzulen, Flurbiprofen und/oder Guajazulen eingelagert werden.