DE2800654A1 - Arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung

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DE2800654A1 DE19782800654 DE2800654A DE2800654A1 DE 2800654 A1 DE2800654 A1 DE 2800654A1 DE 19782800654 DE19782800654 DE 19782800654 DE 2800654 A DE2800654 A DE 2800654A DE 2800654 A1 DE2800654 A1 DE 2800654A1
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tablets
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Maryse Belleville
Jean-Claude Lechevin
Francoise Merle
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Merck Sante SAS
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LIPHA SAS
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Description

LIPHA, LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE, 115, Avenue Lacassagne - 69003 Lyon / Frankreich
Arzneimittel und Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel fur orale Verabreichung.
Das unter der Bezeichnung "Praxilen" im Handel befindliche Medikament ist bekannt für seine Wirkung bei der Behandlung von Arterienerkrankung der Glieder, von Kreislaufstörungen an den Extremitäten, von GehirngefHßstörungen und von Kreislaufinsuffizienz, die in höherem Alter weit verbreitet sind.
In der Form der freien Base und des Salzes, die therapeutisch brauchbar sind, ist es Gegenstand des französischen Zusatzpatentes 83 555, der FR-PS 1 363 948 und des französischen Medikamentenpatentes 3 843 M.
Das Praxilen, das als Wirkstoff das Oxalat von 3- (1-Naphthyl) 2-tetrahydrofurfurylnropionsüure-2-diäthylaminonthylester der Formel
CH-COO-(CH2)2 -N
C2H5
COOH COOH
enthält und gewöhnlich als Naftidrofuryl bezeichnet wird, wird in der Form von harten Gelatinekapseln und von Ampullen verabreicht.
Die perorale Verabreichung in der Form von harter Gelatinekapseln ist eine Form mit sofortiger Wirkung.
Es ist sehr wichtig, die therapeutische Wirksamkeit zu verlängern, indem man eine gleichmäßige und zusammenhängende Umhüllung gewährleistet, besonders bei der Gehirnzirkulation während der ganzen 24 Stunden. ·
Man hat somit ein pharmazeutisches Präparat von Naftidrofuryl gesucht, das die Nachteile eines massiven Ansturms des Wirkstoffes, gefolgt von einem Abfall des therapeutischen Effektes durch Verschwinden des Wirkstoffes in dem zirkulierenden Rest/
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beseitigt. Es ist erforderlich, jede Unterbrechung der Gehirnirrigation zu vermeiden, besonders während des zweiten Teils der Nacht, wo die Zirkulation intensiv sein muß.
Eine Unterbrechung der Wirkung des aktiven Stoffes würde zwischen dem Ende der Wirkung der letzten Medikamenteneinnahme und der folgenden Einnahme die Gefahr einer Verlangsamung der Gehirnirrigation nach sich ziehen und könnte eine Gehirnischämie hervorrufen.
Es wurde nun ein neues Präparat von Naftidrofuryl mit verlängerter therapeuti s eher Wirkung in der Form umhüllter Tabletten gefunden. Die Verminderung der Geschwindigkeit der Naftidrofurylauflösung aus der Tablette in dem Verdauungskanal, die die Verlängerung der therapeutischen Wirkung bedingt, erhält man durch Umhüllen der Tablette mit einer Dialysemembran. Diese Membran ist permeabel für Verdauungssäfte und läßt das gelöste Naftidrofuryl langsam diffundieren, was eine regelmäßige und verlängerte Absorption gewährleistet. Es empfiehlt sich, Tabletten mit für das Umhüllen ausreichender Festigkeit und mit schneller Auflösung bei Berührung mit den Verdauungssäften zu nehmen, so daß man eine schnelle Auflösung von Naftidrofuryl im Inneren der Umhüllung bekommt, welche als Dialysemembran verwendet wird. Die Natur des Umhüllungsfilmes soll so sein, daß er sich bei Berührung mit den Verdauungssäften nicht zersetzt, aber eine ausreichende Permeabilität hat, um ihren Durchtritt zur Auflösung von Na$tidrofuryl und anschließend dessen Diffusion zu gestatten.
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Die Umhüllung der Naftidrofuryltabletten besteht aus einem Film auf der Grundlage von Cellulosepolymeren, wie Celluloseäthern. Man wählt vorzugsweise ein Gemisch einer hydrophilen Verbindung, wie von Hydroxypropylmethylcellulose, und einerhydrophoben Verbindung, wie von Äthylcellulose.
Man hat festgestellt, daß die Geschwindigkeit der Diffusion von Naftidrofuryl durch den Prozentsatz der in dem Gemisch der Cellulosepolymeren verwendeten Äthylcellulose beeinflußt wird. Dieser Gehalt kann je nach dem gewünschten therapeutischen Effekt variieren.
Andererseits gestattet das Vorhandensein einer Verbindung mit weichmachenden Eigenschaften, wie von Propylenglykol, in den filmbildenden Lösungen, die Geschmeidigkeit und die Plastizität des Filmes zu erhöhen. Es wurde außerdem gefunden, daß der Weichmacher, der in bestimmten Mengenverhältnissen eingeführt wurde, die Eigenschaften der Dialysemembran modifiziert und so die Auflösungsgeschwindigkeit von Naftidrofuryl beeinflußt.
Das Arzneimittel für orale Verwendung nach der Erfindung ist eine von einem Cellulosepolymerfilm umhüllte Tablette, wobei der Cellulosepolymerfilm aus einem Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose mit einem Gehalt an Propylenglykol als Weichmacher besteht. Diese Zusammensetzung ist durch einen Gehalt von 30 bis 50 % Äthylcellulose und einem Gehalt von 8 bis 15 % Propylenglykol, ausgedrückt als Gewichtsprozentsatz, bezogen auf die Gesamtheit der Cellulose-
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derivate, gekennzeichnet. Für das Naftidrofuryl liegt der vorzugsweise verwendete Äthylcellulosegehalt bei 35 bis 45 % in dem Gemisch der Cellulosepolymeren, und besonders vorteilhaft ist ein Gehalt von 43 bis 45 %.
Die Zusammensetzung der filmbildenden Lösung, besonders der Prozentsatz an Äthylcellulose in dem Gemisch der Cellulosepolymeren und die Menge an Propylenglykol, muß sehr sorgfältig auf die Geschwindigkeit der NaftidrofurylEreisetzung und den genau erwünschten therapeutischen Effekt eingestellt werden, um eine verlängerte therapeutische Wirksamkeit zu erhalten.
Die Geschwindigkeit der Naftidrofurylauflösung wird in einem Apparat entsprechend dem von LEVY beschriebenen bei 37 0C und unter mäßigem Rühren (60 Umdrehungen je Minute) bei Bedingungen, die sich physiologischen Bedingungen nähern, gemessen.
Die Probeflüssigkeiten, die aus Magensaft und künstlichem Verdauungssaft hergestellt wurden, erlauben es, einen pH-Wert-Anstieg von 1,2 auf 7,5 zu erhalten, was die Veränderung des pH-Wertes des Magendarmkanals repräsentiert. Das gelöste Naftidrofuryl wird in regelmäßigen Abständen in der Probeflüssigkeit durch üV-Spektrometrie bei 283 nm quantitativ bestimmt.
Die Dicke der Hülle einer Tablette hat einen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Auflösung des Naftidrofuryls. Man wählt
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vorzugsweise eine Umhüllungsdicke entsprechend einer einheitlichen Gewichtszunahme von 1 bis 2 % entsprechend der erwünschten Verlängerung der therapeutischen Wirkung.
Die Feststellung der Verlängerung der therapeutischen Wirkung erfolgt in vivo durch Vergleichsmessung der Blutgehalte, die man bei einem Beaglehund nach Verabreichung einer Arzneimittelform von Naftidrofuryl mit unmittelbarer Wirkung (harte Gelatinekapsttl) und der Arzneimittelform mit verlängerter Wirkung nach der Erfindung bekommt. Der Vergleich der erforderlichen Zeiten» um einen Blutgehalt gleich der Hälfte des maximalen Blutgehaltes zu bekommen, dient als Kriterium für die Beurteilung der verlängerten Wirkung.
Die quantitative Bestimmung des Naftidrofuryls im Blut erfolgt mit dem Plasma, das man aus über Heparin entnommenem Venenblut erhalten hat. Nach Extraktion in ein alkalisches organisches Medium und anschließender überführung in ein saures wässriges Medium wird das Naftidrofuryl durch Spektrofluorimetrie bei 337 nm quantitativ bestimmt.
Außer der Feststellung der Verlängerung der therapeutischen Wirkung hat der Versuch in irivo gezeigt, daß die Arzneimittelform mit verlängertes Wirkung nach der Erfindung eine gleiche, wenn nicht gar bessere biologische Verfügbarkeit wie bzw. al* die Arzneimittelform mit unmittelbarer Wirkung besitzt.
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Die Naftidrofuryltabletten mit verlängerter Wirkung werden aus calibrierten Körnern oder Granalien hergestellt, die das Naftidrofuryl enthalten und denen man übliche Bindemittel, Talkum und Magnesiumstearat, zusetzt, um durch Vermischen und Komprimieren Tabletten zu erhalten, die mit einer filmbildenden Lösung umgeben werden, welche in den Mengenverhältnissen nach der Erfindung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose bestehen und Propylenglykol enthalten.
Die Umhüllung der Tabletten kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise in einer Turbine, und besonders in einer Wirbelschicht mit der filmbildenden Lösung,
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 - Herstellung von Naftidrofuryltabletten mit verlängerter Wirkung
Man vermischt 6,8 kg Naftidrofuryl mit 0,102 kg kolloidaler Kieselsäure und sodann mit 3,23 kg Lactose. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon (0,102 kg) in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol befeuchtet und dann über ein Netz derart geführt, daß man calibrierte Körner erhält. Nach dem Trocknen setzt man 0,51 kg Talkum und 0,136 kg Magnesiumstearat zu. Nach dem Vermischen und Komprimieren erhält man Tabletten von 320 mg mit einem Gehalt von 200 mg
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Naftidrofuryl, die sich in 30 Minuten auflösen.Die Messung der Geschwindigkeit der Auflösung von Naftidrofuryl in künstlichem Verdauungssaft fiihrta zu folgenden Ergebnissen:
Naftidrofuryl, gelöst nach 15 Minuten 50 %
30 Minuten 74 %
45 Minuten 99 %
Die Tabletten wurden in einer Luftwirbelschicht mit der filmbildenden Lösung folgender Zusammensetzung umhüllt:
Hydroxypropylmethyleellulose, 65 HG, 50 cps 20 g Xthylcellulose 2o cps 15 g
Propylenglykol 3 g
Isopropanol 500 ml
Dichlormethan 500 ml
Nach der Umhüllung war das einheitliche Gewicht der Tabletten um etwa 1,5 % gestiegen, und die Untersuchung der Auflösung mit steigendem pH-Wert ergab folgende Resultate:
Naftidrofuryl, gelöst nach 1 Stunde 16 %
2 Stunden 36 %
3 Stunden 54 %
4 Stunden 72 %
5 Stunden 85 %
6 Stunden 91 %
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Beispiel 2; Einfluß des Prozentsatzes des hydrophoben Polymers (Äthylcellulose) auf die Geschwindigkeit der Auflösung von Naftidrofuryl
Die nach Beispiel 1 hergestellten Tabletten wurden mit einer filmbildenden Lösung mit unterschiedlichem Gehalt an Äthylcellulose umhüllt.
Prozentsatz von Prozentsatz an Äthylcellul 33 35 38 43 45 öse
gelöstem Nafti- 45 35 28 16 11,5
Srofuryl nach 73 66 59 36 30 50
1 Stunde 94 89 80 54 47 2,5
2 Stunden 97 96 72 68 10
3 Stunden 35 34 22
4 Stunden 91 91 34
5 Stunden 44
6 Stunden 55,5
1
Beispiel 3: Einfluß des Weichmachers auf die Permeabilität des Filmes
Die Tabletten gemäß Beispiel 1 wurden mit einer filmbildenden Lösung wie in Beispiel 1 mit unterschiedlichem Gehalt an Propylenglykol umhüllt. Die Untersuchung der Lösung bei steigendem pH-Wert führte zu folgenden Werten:
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Prozentsatz an Prozentsatz 2,5 an Propylenglykol 15
gelöstem Nafti- 9,5 19
drofuryl nach O 28 8,5 40
2 44 16 55
1 Stunde 11 64 36 78
2 Stunden 16,5 78 54 90
3 Stunden 86 72 98
4 Stunden 34 85
5 Stunden 42 91
6 Stunden
Beispiel 4: Feststellung der verlängerten Wirkung in vivo
Man verabreichte einem nüchternen Beaglehund nach 18 Stunden eine Naftidrofuryltablette nach Beispiel 1 und sodann nach einer Ruhepause zwei harte Gelatinekapseln mit 100 mg Naftidrofuryl. Der Versuch wurde viermal wiederholt.
Die folgende Tabelle zeigt den Mittelwert der Blutgehalte, die erforderliche Zeit, um den maximalen Blutgehalt zu erhalten, und die mittlere Dauer bis zur Erreichung des halben Wertes des maximalen Blutgehaltes für jede der beiden Arzneimittelformen.
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Blutgehalte in 0,22 1 Tablette nach
,ug/ml nach 0,81 Beispiel 1 mit
30 Minuten 0,86 200 mg Naftidrofuryl
2 Kapseln mit 200 mg 1 Stunde 0,50
Naftidrofuryl 2 Stunden 0,22
3 Stunden 0,09 0
4 Stunden 0,11 0,18
5 Stunden 0,02 0,38
6 Stunden 0,53
7 Stunden 0,70
erforderliche Zeit, um 2 h 0,60
den maximalen Blutgehalt 0,34
zu bekommen, in Stunden 0,26
Dauer, um den halben
Wert des maximalen 2 h 30
Blutgehaltes zu 4 h
gekommen, in Stunden
4 h
Der Unterschied der erforderlichen Zeit, um den maximalen Blutgehalt zu bekommen, und die Steigerung der Zeitdauer bis zum halben Wert des maximalen Blutgehaltes zeigen, daß die nach
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Beispiel 1 hergestellte Tablette gut mit verlängerter Wirkung versehen ist.
Beispiel 5; Biologische Verfügbarkeit bei Tabletten mit verlängerter Wirkung
Die biologische Verfügbarkeit kann durch die Größe der Oberfläche unter der Kurve der Blutgehalte in Abhängigkeit von der Zeit, ausgedrückt in /ug/ml χ h und bestimmt nach Beispiel 4, beurteilt werden. Für die Arzneimittelform mit unmittelbarer Wirkung (harte Gelatinekapsel) liegt der Wert bei 2,46 ,ug/ml χ Stunde. Für die Tablette nach Beispiel 1 liegt der Wert bei 2,87 ,ug/ml χ Stunde.
Es wird nicht nur die biologische Verfügbarkeit von Naftidrofuryl verändert, sondern sie scheint auch leicht verbessert zu werden.
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Claims (4)

Dr. Hans-Heinrich Willrath t D_62 Wiesbaden 5.jan.i978 Dr. Dieter Weber w/b Postfadl 6i45 ^^ Gustav-Freytag-Strafie 25 Dipl.-Phys. Klaus Seifrert ·(06121) J7*7so C ° TelesrammadrHsse: WILLPATENT PATENTANWÄLTE Telex: 4-186247 Serie 2.286 LIPHA, LYONNAISE INDUSTRIELLE PIIARMACEUTIQUE, 115, Avenue Lacassagne - 69003 Lyon / Frankreich Arzneimittel und Verfahren zu dessen Herstellung Priorität; 13. Januar 19 77 in Frankreich, Anmelde-Nr. 7700810 Patentansprüche
1. Arzneimittel für orale Verabreichung mit verlängerter therapeutischer Aktivität aus einer Tablette mit Oxalat von 3-(1-NapHftyl)-2-tetrahydrofurfuryl-propionsäure-2-diäthylaminoäthylester oder Naftidrofuryl, dadurch gekennzeichnet, daß sie von einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose mit einem Gehalt an Propylenglykol umhüllt ist, wobei der Gehalt an Äthyl-
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Postscheck: Frankfurt/Main 67 63-602 Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden. Konto-Nr. 276807
cellulose 30 bis 50 Gew.-% und der Gehalt an Pronylenglykol 8 bis 10 Gew.-%, jeweils ausgedrückt als Gewichtsprozentsatz, bezogen auf die Gesamtheit der Cellulosederivate, beträgt und die Ticke der Umhüllung der Tablette einer Gewichtszunahme der Tablette von 1 bis 2 % entspricht.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Äthylcellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht der Cellulosederivate, 33 bis 45 Gew.-%, vorzugsweise 43 bis 45 Gew.-% beträft.
3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch
1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man calibrierte Körner, die Naftidrofuryl enthalten, herstellt und sodann durch Vermischen und Komprimieren der Körner mit üblichen Bindemitteln Tabletten erhält, die man mit der filmbildenden Lösung überzieht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Naftidrofury!tabletten in einer luftfluidisierten Wirbelschicht mit einer filmbildenden Lösung nach Anspruch 1 oder 2 umhüllt.
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