DE19511131A1 - Mechanisch stabile feste Wirkstoffzubereitungsformen - Google Patents
Mechanisch stabile feste WirkstoffzubereitungsformenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft mechanisch stabile, feste
Wirkstoffzubereitungsformen, die einen Überzug aufweisen.
Nach dem Stand der pharmazeutisch-technologischen Technik ist es
bekannt und aus vielerlei Gründen notwendig, feste orale Darrei
chungsformen mit einem Schutz- oder Funktionsüberzug zu versehen.
Gründe für das Überziehen einer Wirkstoffzubereitungsform (z. B.
eine Tablette, eine Kapsel, ein Pellet, ein Granulat oder auch
Kristalle) sind z. B.:
- - Schutz vor Luftsauerstoff bzw. Oxidation
- - Schutz vor Feuchtigkeit, die z. B. eine Zersetzungsreaktion des Wirkstoffes beschleunigen kann
- - Schutz vor Lichteinwirkung auf einen photolabilen Wirkstoff
- - Schutz vor unangenehmen Geschmack
- - Schutz des Mundes, der Speiseröhre und des Magens vor aggres siven Wirkstoffen
- - Schutz vor Ankleben der Arzneiform im Rachenraum
- - Schutz vor Verwechselung durch charakteristische Einfärbung.
Umgekehrt kann ein Funktionslack z. B. folgende Eigenschaften auf
das lackierte Produkt übertragen:
- - Herstellung einer speichelresistenten Zubereitung, die sich nicht im Mund auflöst.
- - Herstellung einer magensaftresistenten Zubereitung, die sich ab einem bestimmten pH-Wert nach der Magenpassage auflöst.
- - Herstellung eines diffusionskontrollierten Systems, das den Wirkstoff zeitlich gesteuert durch die unzerstörte Lackmem brane in das Milieu des Magen-Darm-Traktes abgibt.
- - Herstellung eines schnell löslichen Überzugs, der möglichst keine Beeinträchtigung der Resorption des Wirkstoffes bewir ken soll, aber dafür das Produkt bis zur Einnahme, z. B. vor Licht, Sauerstoff, Zutritt von Feuchtigkeit oder aus anderen Gründen schützt. Ein gleitfähiger Überzug erleichtert auch das Schlucken der Arzneiform.
Aus dieser übergreifenden Betrachtung über bekannte Funktionen
der Überzüge geht hervor, daß Überzüge folgende Grundeigenschaf
ten haben müssen, damit die Funktion gewahrt bleibt:
- - Der Überzug muß eine gewisse Flexibilität besitzen, damit er beim Lagerprozeß der Arzneiform, das meint z. B. Temperatur wechsel, Feuchtewechsel, mech. Beanspruchung beim Abfüllen in Gebinde, keinen mechanischen Schaden erleidet und z. B. Risse bekommt. Risse oder allgemein Defektstellen würden in der Re gel die Funktion eines Schutzlackes außer Kraft setzen oder zumindest stark stören. Im Fall eines Diffusionscoatings würde es die Gefahr eines Dose-dumping-Effekts und damit eine ernste Schädigung des Patienten durch sofortige Freisetzung einer zu großen Wirkstoffmenge bedeuten.
- - Der Lack darf sich auf einer Arzneiformenoberfläche nicht verschieben oder sich zusammendrücken lassen, damit seine me chanische Intaktheit gewährleistet bleibt.
Die Schichtdicke des Lackes muß über die Lagerzeit der
Arzneiform konstant bleiben, damit gewünschte und einge
stellte Eigenschaften, wie z. B. Diffusions-Durchlässigkeit
für den Wirkstoff oder die Auflösegewindigkeit des Lackes er
halten bleiben.
Die Lösung oder eine Dispersion einer Lacksubstanz ist komplex
zusammengesetzt, damit vorgenannte Eigenschaften erzielt werden
und über die geplante/geprüfte Lagerzeit des Medikaments erhalten
bleiben.
Als Bestandteile sind insbesondere zu nennen:
- 1. Polymer: Zur Erzielung der gewünschten Funktion des Überzugs
- 2. Weichmacher: Zur Erzielung einer gewissen Flexibilität des Lacks und zum Schutz vor allzu leichter mecha nischer Zerstörung und Versprödung.
- 3. Füllstoffe: Zur Erhöhung der Masse oder Schichtdicke eines Lacküberzuges
- 4. Antiklebemittel: Zur Verhinderung des Zusammenbackens von Arzneiformen während und nach dem Überziehen mit Lack
- 5. Farbmittel: Zur farblichen Kennzeichnung/Identifizierung des Arzneimittels
- 6. Aromastoffe: Zur Harmonisierung oder Antagonisierung des Geschmackseindruckes des Wirkstoffes.
Diese Aussagen gelten für zu überziehende Massen/Wirkstofformen,
die in der Regel selbst formstabil sind und keine oder keine nen
nenswerte Weichmachereigenschaften besitzen.
Insbesondere feste orale Arzneiformen werden dadurch hergestellt,
daß der Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren Polymeren und
gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen ver
mischt und durch Extrusion und Formgebung oder Kompaktierung ta
blettiert wird.
Zu der genannten Gruppe von Wirkstoffzubereitungsformen gehören
z. B. Tabletten, Pellet, Granulat.
Wenn nun in diesem Fall der Wirkstoff mit dem Polymer eine feste
Lösung bildet oder der Wirkstoff auf das Polymer als Weichmacher
wirkt, oder das Polymer als solches eine Neigung zu "kaltem Fluß"
zeigt, so ist in allen vorgenannten Fällen mit keiner formstabi
len Zubereitung während der empfohlenen Lagerzeit/Lagertemperatur
zu rechnen.
Wenn die vorgenannte Gruppe von form-instabilen Wirkstofformen
mit einem polymeren, konventionellen Lack überzogen werden, so
kann mit einer kurzzeitigen mechanischen Stabilisierung der äuße
ren Form und Beschaffenheit gerechnet werden. Die mechanische
Stabilisierung hält aber nur so lange an, bis auch der aufge
brachte Lack durch die weichmachende Komponente in der Arznei
form, z. B. der Wirkstoff in die Lackhülle migriert ist und diese
ebenfalls erweicht. Gute konventionelle Lacküberzüge sind relativ
flexibel durch ihren hohen Weichmacheranteil und eignen sich vom
Prinzip her nicht zur mechanischen Stabilisierung von formstabi
len Tabletten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, feste Wirkstoff
zubereitungsformen mit einer höheren mechanischen Stabilität zur
Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch mechanisch stabile, feste Wirkstoffzube
reitungsformen, die mindestens einen Wirkstoff und mindestens ein
Polymer enthalten und die mit einem Überzug versehen sind, ge
löst, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der Überzug einen
Weichmacheranteil von 0 bis 15 Gew.-% aufweist. Die Gew.-% an
Weichmacheranteil sind jeweils auf das Gesamtgewicht des Überzugs
bezogen.
Der Überzug kann ein oder mehrschichtig sein.
Der Wirkstoff liegt bevorzugt in Form einer molekulardispersen
Verteilung in einer Polymermatrix ("feste Lösung") vor.
Der Weichmacheranteil im Überzug beträgt bevorzugt 0 bis
10 Gew.-%, insbesondere 0 bis 5 Gew.-%, ganz bevorzugt 0 bis
3 Gew.-%.
Der Wirkstoff ist insbesondere ein Pharmawirkstoff, es kann sich
aber auch um andere aktive Verbindungen, wie z. B. Vitamine han
deln.
Die Wirkstoffzubereitungsform kann über dem ersten, weichmacher
freien oder weichmacherarmen Überzug noch einen oder mehrere
Funktionsüberzuge aufweisen.
Liegen die Wirkstoffzubereitungen als "feste Lösungen" vor, kön
nen als pharmakologisch akzeptablen Polymere (wobei die Glas
temperatur der Polymere bzw. ihrer Mischungen unter der Zerset
zungstemperatur aller Mischungskomponenten liegt), beispielsweise
eingesetzt werden: Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von
N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinyl
acetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilver
seiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Ethylen/Vinylacetat,
Copolymerisate, Polyhydroxyethylmethacrylat, Copolymerisate von
Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether,
insbesondere Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol oder Poly
ethylen, bevorzugt NVP-Copolymerisate mit Vinylacetat, Hydroxy
propylcellulose und Polyethalenglykole/Polyethylenoxide. Die K-
Werte (nach H Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58
bis 64 und 71 und 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis
100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP vor
zugsweise bei 12 bis 35, insbesondere bei 12 bis 17.
Das polymere Bindemittel muß zur Herstellung der "festen Lösun
gen" in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50
bis 180, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen, so
daß die Masse extrudierbar ist. Die Glasübergangstemperatur der
Mischung muß also auf jeden Fall unter 180, vorzugsweise unter
130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche pharmako
logisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe wie langkettige Al
kohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylolpropan Tri
ethylenglykol, Butandiole, Pentanole, Hexanole, Polyethlengly
kole, Silicone, aromatische Carbonsäurester (z. B. Dialkylphtha
late, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäure
ster) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate,
Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäure
ester) oder Fettsäureester herabgesetzt. Die Herstellung solcher
"festen Lösungen" ist an sich bekannt, siehe z. B. EP 240 904.
Wirkstoffe, die bei der Herstellung fester Lösungen eingesetzt
werden können, sind beispielsweise:
Betamethason, Thioctsäure, Sotalol, Salbutamol, Norfenefrin,
Silymarin, Dihydroergotamin, Buflomedil, Etofibrat, Indometacin,
Oxazepam, beta-Acetyldigoxim, Piroxicam, Haloperidol, ISMN, Ami
triptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol,
Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin,
Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin, Levothyroxin, Tamoxifen,
Metildigoxin, o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin, Aciclo
vir-mononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propa
fenon, Acebutolol, L-Thyroxin, Tramadol, Bromocriptin, Loperamid,
ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol, Minocyclin,
Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin, Enalaprilhy
drogenmaleat, Bezafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat,
Digitoxin, Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol,
Lorazepam, Diltiazem, Piracetam, Phenoxymethylpenicillin, Furose
mid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclopramid,
Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium-
Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Capto
pril, Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor,
Etilefrin, Cimetidin, Theophyllin, Hydromorphon, Ibuprofen,
Primidon, Clobazam, Oxaceprol, Medroxyprogesteron, Flecainid,
Mg-Pyridoxal-5-phosphatglutaminat, Hymechromon, Etofyllinclofi
brat, Vincamin, Cinnarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol,
Molsidomin, Glibornurid, Dimetinden, Melperon, Soguinolol, Di
hydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidino
genase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thioridacin,
Betahistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine, Prenylamin, Salazo
sulfa pyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Ace
tylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketoconazol, Na-Picosulfat,
Colestyramin, Gemfibrocil, Rifampicin, Fluorcortolon, Mexiletin,
Amoxicillin, Terfenadrin, Mucopolysaccharidpolyschwefelsäuree
ster, Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure, Ameziniwnmetilsulfat,
Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamazepin, Mg-L-aspartat, Pen
butolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valproinat, Me
beverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin, Magal
drat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Carteolol, Famotidin,
Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxoru
bicin, Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin,
Prajmaliumbitartrat, Aescin.
Acetaminophen (= Paracetamol), Acetohexamid, Acetyldigoxim, Ace
tylsalicylsäure, Acromycin, Anipamil, Benzocain, beta-Carotin,
Chloramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlormadinoacetat, Chlorthia
zid, Cinnarizin, Clonazepam, Codein, Dexamethason, Diazepam, Di
cumarol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Drotaverin, Fluni
trazepam, Furosemid, Gramicidin, Griseofulvin, Hexobarbital, Hy
drochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazid, Ibuprofen, In
dimethazin, Ketoprofen, Lonetil, Medazepam, Mefrusid, Methandro
stenolon, Methylprednisolon, Methylsulfadiazin (= Sulfaperin),
Nalidixinsäure, Nifedipin, Nitrazepam, Nitrofurantoin, Nystatin,
Östradiol, Papaverin, Phenacetin, Phenobarbital, Phenylbutazon,
Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Streptomycin, Sul
fadimidin (= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (=
5 Sulfameter), Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron,
Tolazamid, Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin.
Auch Vitamine lassen sich erfindungsgemäß formulieren. Dazu gehö
ren die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, wobei neben B1, B2,
B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen
mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin,
Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure,
Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Ionsit und α-Li
ponsäure. Weiterhin Vitamine der C-Gruppe, D-Gruppe, E-Gruppe, F-
Gruppe, H-Gruppe,I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe.
Ganz besonders bevorzugte Wirkstoffe zur Herstellung fester Lö
sungen sind erfindungsgemäß Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Para
cetamol, Phenazon, Flurbiprofen, Captopril, Nifedipin, Acetylcy
stein, Naftidrofuryl, Verapamil und Furosemid.
Es können auch Kombinationen von Wirkstoffen verwendet werden.
Die Wirkstoffmenge, bezogen auf die feste Arzneiform, kann je
nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Gren
zen variiert werden. So kann der Wirkstoffanteil im Bereich von
0,1 bis 90, vorzugsweise 0,5 bis 60 Gew.-% liegen.
Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitungsformen gelingt die
mechanische Stabilisierung von Formlingen wie Tabletten, Granulat
oder Pellet auf der Basis der obengenannten Polymeren, wenn diese
verarbeitet sind zu festen Lösungen mit den obengenannten Wirk
stoffen oder wenn diese Polymere mit weichmachenden Wirkstoffen
verarbeitet sind, wie z. B. Acetylsalicylsäure, Fenofibrat, Nafti
dofuryl, Furosemid, Ibuprofen, Anipamil, Benzoesäure, Indo
metacin. Andernfalls kommt es bei den Produkten zu Verformungen,
Verklebungen und auch zum Zerfließen, so daß eine Einzelentnahme
aus einem Behältnis nicht mehr möglich ist und daß, falls ein
zelne Formlinge getrennt gelagert werden, diese in einer nicht
mehr einnahmegerechten Form vorliegen.
Im einzelnen können die Überzüge für die erfindungsgemäßen Wirk
stoffzubereitungen auf folgende Weise hergestellt werden:
- 1. Einsatz eines Polymer-Coatingmaterials, daß nur einen minima
len oder keinen Weichmacherzusatz enthält.
Geeignete Coating-Polymere sind:
Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxy ethylcellulose, Methacrylsäure-Ethacrylat-1 : 1-Copolymer Methacrylsäure-Methylmethacrylat-1 : 1-Copolymer Methacrylsäure-Methylmethacrylat-1 : 2-Copolymer Dimethylaminoethylmethycrylat-Coplymer Methylmethacrylat-Ethylacrylat-2 : 1-Copolymer Methylmethacrylat-2 : 1-Copolymer Ethylacrylat-Methylmethacrylat-2 : 1-Copolmer.
Als Weichmacher, sofern diese eingesetzt werden, können verwendet werden:
Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Acetyltributylcitrat, Trie thylcitrat, Glyceroltinacetat, Glycerol, Rizinusöl, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykol. Auch Mischungen dieser Weichmacher sind möglich. - 2. Einsatz eines Coatingpolymers, welches in Abhängigkeit von
der Weichmacherkonzentration kaum an Flexibilität zunimmt, so
daß die Lackierung ohne Weichmacher durchgeführt werden kann.
Zu diesen Polymeren gehören:
Gelatine, Pektin, Traganth, Gummi arabicum, Methylcellulose. - 3. Bei Arzneiformulierungen, die einen derart starken kalten
Fluß aufweisen, daß eine Formstabilität nicht über den Zeit
raum 1 Woche oder 1 Monat gegeben ist, wurde folgende Vorge
hensweise zur mechanischen Stabilisierung gefunden:
Im ersten Schritt werden die Formlinge mit einem Coating wie unter 1 oder 2 beschrieben überzogen und somit ausreichend verfestigt.
In einem zweiten Arbeitschritt wird ein weichmacherhaltiges Coating, ggf. ein Funktionsüberzug, aufgetragen, das Weichma cheranteile enthält, wie sie pharmazeutisch üblich sind. Durch das Aufbringen eines solchen Doppelcoatings werden 2 wesentliche Effekte erzielt.
Zunächst wird eine insgesamt stärkere mechanische Verfesti gung erzielt und außerdem wird es möglich, den Formling mit einem Funktionüberzug (magensaftresistentes Coating, Diffu sionscoating, speichelresistentes Coating) zu überziehen. Der Funktionsüberzug wird durch die 2. Schicht repräsentiert. Der Funktionsüberzug ist vor zusätzlich einmigrierenden weichma chenden Komponenten aus dem Formling geschützt und kann so über die vorgesehene Lagerzeit seine Funktion und Qualität bewahren.
Die Aufbringung der Coating-Schichten erfolgt in der bekannten
Weise.
Die mechanische Stabilität ist mit Überzug gewährleistet über
3 Jahre bei 30°C. Bei 30°C ist die Tablette nach 4 Monaten
Lagerzeit verformt, wenn kein Lacküberzug verwendet wird.
Die mechanische Stabilität der überzogenen Pellets kann für
3 Jahre bei bis +30°C garantiert werden. Ohne Lacküberzug verfor
men sich die Pellets und verkleben nach 2 Monaten, gelagert bei
+30°C. Bei einem Triethylcitratgehalt von 22 mg (zu 80 mg Ethyl
cellulose Dispersion), dies entspricht der pharmazeutisch übli
chen Konzentration bei der Verarbeitung des Lacks, erfolgt die
Verformung der Pellets nach 4,5 Monaten bei + 30°C.
Die mechanische Stabilität ist mit Lacküberzug für < 3 Jahre bei
bis +30°C gegeben. Ohne Lacküberzug verformt sich die Tablette
bei +30°C nach 7 Monaten.
Die mechanische Stabilität mit dem stabilisierenden Überzug ist
bei einer Lagertemperatur von + 30°C für < 3 Jahre gegeben, ohne
den stabilisierenden Überzug lediglich 1,5 Monate.
Die mit Methylcellulose überzogenen Tabletten sind mehr als
3 Jahre stabil bei einer Lagertemperatur bis +30°C. Ohne Lack
überzug sind die Tabletten bereits nach 2 1/2 Wochen stark ver
formt.
Die mechanische Stabilität mit dem stabilisierenden Überzug ist
bei einer Lagertemperatur von + 30°C für < 3 Jahre gegeben. Die
nichtüberzogene Tablette zerfließt innerhalb einer Woche bei
+30°C.
Die Stabilität der mit Lack überzogenen Indometacin-Tablette ist
bei einer Lagertemperatur bis +30°C über 3 Jahre garantiert. Ohne
Lacküberzug zerfließt die Tablette innerhalb von 3 Wochen Lager
zeit bei +30°C.
Claims (6)
1. Mechanisch stabile, feste Wirkstoffzubereitungsformen, die
mindestens einen Wirkstoff und mindestens ein Polymer enthal
ten und die mit einem Überzug versehen sind, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Überzug einen Weichmacheranteil von 0 bis
15 Gew.-% aufweist.
2. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Überzug ein- oder mehrschichtig ist.
3. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Wirkstoff in Form einer molekulardispersen
Verteilung in einer Polymermatrix vorliegt.
4. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Weichmacheranteil im Überzug 0 bis
10 Gew.-% beträgt.
5. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Wirkstoff ein Pharmawirkstoff ist.
6. Wirkstoffzubereitungsformen nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie über dem ersten, weichmacherfreien oder
weichmacherarmen Überzug einen oder mehrere Funktionsüberzüge
aufweisen.
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1995
- 1995-03-27 DE DE1995111131 patent/DE19511131A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-18 WO PCT/EP1996/001156 patent/WO1996029994A1/de active Application Filing
- 1996-03-18 AU AU51453/96A patent/AU5145396A/en not_active Abandoned
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |