EP1166776B1 - Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung Download PDF

Info

Publication number
EP1166776B1
EP1166776B1 EP01111614A EP01111614A EP1166776B1 EP 1166776 B1 EP1166776 B1 EP 1166776B1 EP 01111614 A EP01111614 A EP 01111614A EP 01111614 A EP01111614 A EP 01111614A EP 1166776 B1 EP1166776 B1 EP 1166776B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
release
agents
polyvinylpyrrolidone
oral dosage
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP01111614A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1166776A3 (de
EP1166776A2 (de
Inventor
Karl Dr. Kolter
Dieter Flick
Hermann Ascherl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1166776A2 publication Critical patent/EP1166776A2/de
Publication of EP1166776A3 publication Critical patent/EP1166776A3/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1166776B1 publication Critical patent/EP1166776B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation solid oral dosage forms with sustained-release release, containing at least one active ingredient, one preformulated Mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone, optionally water-soluble polymers or lipophilic additives and optionally further customary auxiliaries, thereby characterized in that the granulation of this mixture or parts this mixture is carried out by heating to 40 ° C to 130 ° C and the granules after admixture of conventional auxiliaries then is tableted.
  • the release principles range from the delayed ones Drug dissolution, the establishment of diffusion barriers or the swelling-oriented release, up to the chemical controlled release by bioerosion. In practice finds often the principle of matrix tablets application.
  • a special form of agglomeration is the melt granulation In contrast to conventional wet granulation, when mixing with solvent or a binder solution is moistened in this Method added no additional solvent. Much more Binders are used in this type of agglomeration, at room temperature and from temperatures of about 50 ° C melt. The renunciation of additional solvent is special interesting because due to lack of drying phases the process times be significantly shortened and especially in water sensitive Active ingredients no use of organic solvents necessary is.
  • matrix formers are often substances from the group of Cellulose derivatives used, but also substances from the group the fats and waxes. Because these substances and also the active ingredients However, due to their physical properties often only difficult or impossible to process on the tablet presses Granulation is often inevitable.
  • EP 097 523 describes the production of retarded drugs, where the active ingredients are a combination of salt and the free one Base represent. In this complex process are several Process steps needed to obtain the finished granules. So The actual granules are processed by conventional wet granulation prepared, dried and then with a molten, hydrophobic component, or a mixture of such components, as a rule, these are Fatty alcohols, coated.
  • US 5,403,593 describes the preparation of a retarding Dosage form in which a combination of hydrophilic Cellulosic polymers and a granulation medium with a melting point above 30 ° C are used. Again, it becomes clear that a large number of auxiliaries is necessary, on the one hand the to achieve desired granulation effect and on the other the To discontinue drug release. Although this procedure is in an apparatus can be carried out here is a cooling of the Granules to room temperature required before further processing.
  • DE 4031881 describes the production of a granulate, the including polyvinyl acetate as a thermoplastic, but for one is the granules made from a melt, and the On the other hand, in this method, the molten drug serves as Solvent for the excipient (s) that causes the retardation cause.
  • DE 3612212 describes the preparation of pharmaceutical forms by extrusion or injection molding, in which the fusible N-vinylpyrrolidone polymer is used and optionally additional nitrogen and / or oxygen-containing comonomers are polymerized. Due to the process, this happens however, to a complete melting of the mixture.
  • lipophilic excipients are very poor are pressable. Only low breaking strengths are achieved, The abrasion is high and sticking occurs during manufacture that, if at all, only with very large amounts of mold release agents to fix.
  • melt granulation aids of the powder mixture in added molten state, so often creates the problem of uniform distribution of the melt in the powder.
  • An uneven Grain structure, poor matrix filling and uneven Release are the result.
  • the object of this invention was, on the one hand, active ingredient-containing Produce granules with good physical properties, by tableting in high-dose pharmaceutical dosage forms with sustained release of active ingredient and good mechanical properties can be brought.
  • the process should have short process times that the manufacturing process the granules with relatively little technical effort allows and for both water-sensitive and water-insensitive Active ingredients are suitable in which as far as possible can be dispensed with additional auxiliaries.
  • the principle of melt granulation is used and a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone serves both as a binder and as a matrix former, with the matrix responsible for the retardation forming only after tableting.
  • the peculiarity of this method is that there is no melt in the granulation, but only due to the low glass transition temperature (T g ) of the polyvinyl acetate begins to stick from temperatures of about 35 ° C, the surface of the polyvinyl acetate, and thus enters a granulation effect.
  • T g glass transition temperature
  • the process is independent of the physicochemical properties of the active ingredient. This may be water-soluble, water-insoluble, acidic or basic or low-melting.
  • the invention also relates to the invention Method of prepared oral dosage forms.
  • the active substance or a combination of different active substances is alone or with water-soluble or low or high molecular weight lipophilic additives and / or with conventional excipients and the formulated mixture of polyvinyl acetate and Polyvinylpyrrolidone premixed, preferably in a mixer, and by heating to temperatures between 40 to 130 ° C, preferably in a range of 45 to 100 ° C, continuous or granulated discontinuously in the same apparatus. According to the invention Can the granules also by extrusion or in the Fluidized bed are produced.
  • the still warm Granules or already cooled granules over a forced sieve, with mesh sizes between 0.2 mm and 3.0 mm, and then by adding conventional tabletting excipients, such as. Fillers or lubricants, compressed into tablets become.
  • tabletting excipients such as. Fillers or lubricants
  • the adjustment of the granule properties can be made by a person skilled in the art among other things via the parameters temperature and dwell time be made. The higher the temperature and the residence time, the stronger is usually the granulation effect and thus the coarser the grain.
  • both the predominantly used for mixing Double cone, ploughshare or V-mixer can be used, as well as those commonly used in pharmaceutical technology Granulation used Sigma - Kneader, Planetary Mixer, Intensive mixer or extruder can be used.
  • the to melt the surface energy needed can be at the mixers optionally by means of frictional heat or conventional heating methods such as e.g. Sheath heating or microwaves are supplied.
  • a device for cooling is not absolutely necessary, since it is in this Process is not a melt in the traditional sense. Adhesive effects and caking on mixer tools or mixer walls therefore do not occur.
  • non-swelling water-soluble polymers such as polyvinyl alcohols, Polyethylene glycols, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, Polyvinyl pyrrolidones and derivatives, Vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymers, preferably polyethylene glycols, Polyvinylpyrrolidones, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymers or maltodextrins, may release the drug be accelerated.
  • non-viscosity, non-swelling water-soluble polymers such as polyvinyl alcohols, Polyethylene glycols, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, Polyvinyl pyrrolidones and derivatives, Vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymers, preferably polyethylene glycols, Polyvinylpyrrolidones, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymers or maltodextrins, may release the
  • additives are used in concentrations of 1 to 40%, preferably from 2 to 30% based on the total weight of the tablet used. This is required at very low dosed active ingredients where required for scaffolding Amount of formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone excessive retardation. Furthermore, even in poorly soluble drugs, where low Although quantities of retarding agent to a delayed release lead, but the scaffolding is incomplete, strong Is subject to fluctuations and the mechanical stability of the Tablets is insufficient. This is especially the case if the drug is poorly pressed.
  • the poor flowability of the drug can then through small amounts of formulated mixture of polyvinyl acetate and Polyvinylpyrrolidone can not be significantly improved.
  • the Increasing the proportion of sustained release improves this Properties, but then leads to too retarded Release.
  • the water-soluble non-swelling polymer accelerates the release and stabilizes these against external Influences. The reproducibility is much better.
  • the conventional tabletting excipients such as lactose, calcium phosphates, Sorbitol, mannitol, microcrystalline cellulose or starch not or not sufficiently capable of doing so.
  • water-soluble swelling polymers can be used: Alginates, pectins, galactomannans, carrageenans, dextran, Curdlan, pullulan gellan, chitin, gelatin, xanthans, hemicelluloses, Cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, Carboxymethyl cellulose, starch derivatives such as carboymethyl starch, degraded starch, maltodextrins, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, Acrylic acid-methacrylic acid copolymers, polyvinyl alcohols, high molecular weight polyethylene glycols, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, high molecular weight polyvinylpyrrolidones and derivatives thereof.
  • the ratio of active ingredient to retarding agent is between 5: 95 and 85: 15.
  • An enhancement of the retarding effect can also be due to finely divided lipophilic additives take place. These are stored here Additives in the pores and channels of the scaffold of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone and block them. It is important that these substances are used in small particle size, as they unfold in gross form no or only a small effect. As lipophilic additives both polymers can be used as Also low molecular weight compounds can be used. Prefers however, are the polymers.
  • additives include: cellulose derivatives such as ethylcellulose, Cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, hydroxpropyl, Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, acrylate ester-methacrylate ester copolymers especially methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymers, Ammonio-methacrylate copolymer type A and Type B, methacrylic acid-acrylic acid ester copolymers in particular Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymers, fatty alcohols such as stearyl alcohol, Fatty acids such as stearic acid, fatty acid esters and fatty alcohol esters, Glycerides, waxes, lecithin.
  • cellulose derivatives such as ethylcellulose, Cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, hydroxpropyl, Hydroxypropylmethylcellulose acetate succ
  • additives are used in concentrations of 1 to 40%, preferably from 2 to 30% based on the total weight of the tablet used.
  • polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in Concentrations from 10 to 80%, preferably from 20 to 60% in front.
  • the molecular weights of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone each lie between 20,000 and 1,000,000.
  • the ratio of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the formulated mixture is between 6: 4 to 9: 1, preferably 8: 2nd This formulation is designed so that the polyvinylpyrrolidone is finely distributed in polyvinyl acetate.
  • the dosage forms according to the invention include oral dosage forms such as tablets, extrudates, pellets or granules.
  • Smaller moldings such as pellets or microtablets can also be incorporated in capsules.
  • Dosage forms of this invention are characterized by that additional auxiliaries are not absolutely necessary and consequently produced solid dosage forms with a high active ingredient content can be.
  • adjuvants are used to certain To set properties, so it is substances from the Class of fillers, e.g. Lactose, cellulose powder, Mannitol, calcium diphosphate or various starches, silicates and explosives and adsorbents, lubricants, superplasticizers, Dyes, stabilizers such as antioxidants, wetting agents, Preservatives, mold release agents, flavors or sweeteners, preferably to fillers.
  • stearates of aluminum, calcium, Magnesium and tin, as well as magnesium silicate, silicones and the like be used.
  • Plasticizers may be, for example, talc or colloidal Silica.
  • Binders are e.g. microcrystalline cellulose.
  • Disintegrators may be crosslinked polyvinylpyrrolidone or cross-linked sodium carboxymethyl starch.
  • Stabilizers can its ascorbic acid or tocopherol.
  • fillers e.g. inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, Calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as Lactose, sucrose, sorbitol, mannitol.
  • inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, Calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as Lactose, sucrose, sorbitol, mannitol.
  • Dyes are e.g. Iron oxides, titanium dioxide, triphenylmethane dyes, Azo dyes, quinoline dyes, indigotine dyes, Carotenoids to color the dosage forms Opacifying agents such as titanium iodide or talcum to the light transmission to increase and to save dyes.
  • the dosage forms according to the invention can be any active ingredient for which a sustained release is desired.
  • active ingredients are nutritional supplements or additives, Vitamins, minerals or trace elements, in particular but preferably used pharmaceutical active ingredients.
  • compositions of the above type may by processing the claimed compounds with pharmaceutical Active ingredients according to conventional methods and under Use of known and new active ingredients can be obtained.
  • the Active ingredients can come from any indication.
  • Examples include the following:
  • any active ingredient that is suitable does not decompose at the given temperatures and its mean Particle size is in a range between 20 and 700 microns, but preferably in a range between 30 and 500 microns.
  • the tablet form can be varied within wide limits. So are curved, biplane, round, edged tablets can be produced as well oblong or football shape shapes. The size will go up limited by the swallowability down by mechanical engineering Limits. Usual tablet sizes are between 1 and 16 mm, preferably between 2 and 13 mm in diameter.
  • polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone can additionally release agents be added.
  • the addition can optionally be both before and even after granulation.
  • the slope angle was determined by the Pfrengle method according to DIN 53916.
  • the dosage forms according to the invention have good breaking strengths and unit weights of the tablets produced from the granules.
  • the significantly poorer granular properties of the paracetamol / Methocel K 15M combination result in twice the relative standard deviation of the tablet mass as well as the poor breaking strength. In order to improve the tablet properties, it was therefore often necessary to additionally add binders and readily compressible fillers.
  • Properties of paracetamol tablets Composition of tablets breaking strength Weight srel Paracetamol / Kollidone SR (1: 1) 175N 319.0 mg 0.4% Paracetamol / Methocel K 15M (1: 1) 1, 112N 320.5 mg 0.8% Paracetamol / stearyl alcohol (1: 1) 1,2 53N 311.8 mg 0.6%
  • the tablet properties were with a Tablettenprüfautomaten Fa. Kraemer (Type HT-TMB) determined.
  • a Kollidon SR / acetaminophen mixture consisting of 50% Kollidon SR and 50% acetaminophen were put together in one Stephan mixer with jacket heating premixed and at different Temperatures (70 to 85 ° C) at a speed of Granulated 650 rpm for various lengths. Subsequently, the still given warm granules over a 1-mm sieve, resulting in a very homogeneous granules leads. After adding 0.5% Magnesium stearate were on an eccentric Korsch Ek0 10 mm tablets made with facet.
  • Table 3 shows the dependence of the granule size on the granulation temperature and the residence time, whereby better granulation effects are expected to be achieved with longer granulation time and higher granulation temperature.
  • the mean grain size was determined by laser diffraction. Given is the D [4,3] value.
  • Table 4 shows that even small active substance particles can still be granulated without difficulty and that, as is probably not the case, powdering of the polymer particles occurs and thus granulation is prevented.
  • Average particle size active ingredient [ ⁇ m] Average particle size granules [ ⁇ m] 58.0 182.6 63.1 178.3 92.8 287.9 116.8 502.2 179.4 590.2 412.2 640.1 557.6 655.3 685.2 672.7 930.9 707.1
  • the mean grain size was determined by laser diffraction. Given is the D [4,3] value.
  • the breaking strength was measured with a tablet testing machine of Fa. Kraemer (type HT-TMB) determined.
  • Table 6 shows the drug release of tablets by the paddle method in demineralised water at 37 ° C for 16 h.
  • Table 7 clearly shows the impact of Kollidon SR amount on both drug release and break strength.
  • Properties of theophylline tablets Composition of tablets breaking strength t 50 value a 220N > 16 h b 1 202N 15.2 h c 1 186N 12.3 h d 1 153N 11.6 h
  • the breaking strength was determined using a tablet testing machine from Kraemer (type HT-TMB). To determine the t 50 time, the tablets were released over 16 h (paddle method, test medium: 0 to 2 h: 0.1N HCl, 2 to 16 h: phosphate buffer pH 6.8, test temperature: 37 ° C.).
  • the tablets have a breaking strength even at 10 kN pressing force from about 160N up.
  • Table 8 shows that both in the physical mixture, as well as in the melt granules no retarding effect is present. An effect is recognizable only after tabletting, whereby the release of the tablet produced from the melt granules is delayed even more. This result shows that the process according to the invention of melt granulation with the formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone, preferably in the ratio 8: 2, markedly enhances the retardation effect in the tablet.
  • the drug release of the tablets was done by the paddle method in deionized water at 37 ° C for 16 h.
  • a Kollidon SR / caffeine mixture composed of 50% Kollidon SR and 50% caffeine was mixed in a tumble mixer (Turbula, type T 10B). The mixture was kneaded in a single-screw extruder (Haake, Rheocord type 90) at a temperature of 50 ° C to a homogeneous mass. By means of a cutting device, the strands were cut into granules, which is again passed through a 1-mm sieve and after the mixing of 0.5% magnesium stearate on an eccentric press (Korsch Ek0) is pressed into 10-mm tablets with facet.
  • Comparison of the mean grain size of the physical mixture to the granules Caffeine / Kollidone SR (1: 1) Average grain size physical mixture 80.23 ⁇ m Medium grain size granules 553.88 ⁇ m
  • the mean grain size was determined by laser diffraction. Given is the D [4,3] value.
  • Methocel K15M / Paracetamol mixture which consists of 50% Methocel K15M and 50% acetaminophen were combined in one Stephan mixer premixed with jacket heating and at approx. 85 ° C Granulated at a speed of 650 rpm for 12.5 minutes. The still warm mixture is passed through a 1 mm sieve. After this Admixed with 0.5% magnesium stearate and 1% Aerosil 200 on an eccentric Korsch Ek0 10-mm tablets with facet produced.
  • the mean grain size was determined by laser diffraction. Given is the D [4,3] value.
  • the slope angle was determined by the Pfrengle method according to DIN 53916.
  • the tablet properties were determined using a tablet testing machine from Kraemer (type HT-TMB). To determine the t 50 time, the tablets were released for 16 h at 37 ° C in deionized water (paddle method).
  • the slope angle was determined by the Pfrengle method according to DIN 53916.
  • the tablet properties were determined using a tablet testing machine from Kraemer (type HT-TMB). To determine the t 50 time, the tablets were released for 16 h at 37 ° C in deionized water (paddle method).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, eine vorformulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls wasserlösliche Polymere oder lipophile Zusatzstoffe sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulierung dieser Mischung oder Teilen dieser Mischung durch Erwärmen auf 40°C bis 130°C erfolgt und das Granulat nach Zumischung üblicher Hilfsstoffe anschließend tablettiert wird.
Sogenannte Depot- oder Retarddarreichungsformen gewinnen besonders in der pharmazeutischen Technologie eine immer größere Bedeutung. Aufgrund der Möglichkeit, durch die Wahl geeigneter Hilfsstoffe, die Wirkstofffreisetzung zu steuern, soll die therapeutische Wirkung der Darreichungsform verbessert werden. Die Freisetzungsprinzipien reichen dabei von der verzögerten Wirkstoffauflösung, der Errichtung von Diffusionsbarrieren oder der quellungsorientierten Freigabe, bis hin zur chemisch kontrollierten Freigabe durch Bioerosion. In der Praxis findet häufig das Prinzip der Matrixtabletten Anwendung.
Die Herstellung dieser Retarddarreichungsformen, Matrixtabletten, erfolgt häufig durch Granulation und anschließende Tablettierung. Eine besondere Form der Agglomeration stellt die Schmelzgranulation dar. Im Gegensatz zur herkömmlichen Feuchtgranulation, bei der eine Durchmischung mit Lösemittel oder einer Bindemittell-Lösung befeuchtet wird, wird bei diesem Verfahren kein zusätzliches Lösungsmittel zugesetzt. Vielmehr werden bei dieser Art der Agglomeration Bindemittel eingesetzt, die bei Raumtemperatur fest und ab Temperaturen von ca. 50°C schmelzen. Der Verzicht auf zusätzliches Lösemittel ist besonders interessant, da aufgrund fehlender Trocknungsphasen die Prozesszeiten deutlich verkürzt werden und speziell bei wasserempfindlichen Wirkstoffen kein Einsatz von organischen Lösemitteln nötig ist.
Als Matrixbildner werden häufig Stoffe aus der Gruppe der Cellulosederivate eingesetzt, aber auch Stoffe aus der Gruppe der Fette und Wachse. Da diese Stoffe und auch die Wirkstoffe aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften jedoch häufig nur schwer oder gar nicht auf den Tablettenpressen zu verarbeiten sind, ist eine Granulierung oftmals unausweichlich.
Viele der eingesetzten Matrixbildner besitzen außerdem keine ausreichende Fähigkeit, um auch als Bindemittel zu fungieren, womit Tabletten mit einer ausreichenden mechanischen Stabilität hergestellt werden können. Dies macht deshalb häufig den Einsatz weiterer Hilfsstoffe nötig, die neben einem stabilen Granulat auch zu Tabletten mit optimalen Eigenschaften führen.
In DE 19729487 oder DE 2357503 werden Bindemittel eingesetzt, die schon geschmolzen sind oder während des Prozesses in den geschmolzenen Aggregatzustand gebracht werden (z.B. Cetylalkohol, Stearyalkohol oder Polyethylenglykol). Dies hat neben dem Nachteil der Aggregatszustandsänderung noch den Nachteil, dass auch die Tabletteneigenschaften nicht zufriedenstellend sind.
In DE 4408326 wird die Herstellung einer Retardtablette mit einem Gehalt an Diclofenac-Na beschrieben. Zur Bildung der Matrix wird die häufig eingesetzte Methylhydroxypropylcellulose verwendet, die den entscheidenden Nachteil mit sich bringt, das die Herstellung der Granulate mittels Feuchtgranulation in einer Wirbelschicht erfolgt, und somit einen Trocknungsschritt erforderlich macht. Besonders aufwendig ist hierbei die Einstellung der Wirkstofffreisetzung, da dies über eine Zweischichttablette erfolgt.
In DE 3829398 wird eine fixe Arzneimittelkombination beschrieben, bei der zwar auf die Verwendung von Füllstoffen verzichtet werden kann, aber bei der auch als Matrixbildner Stearylalkohol allein und/oder Acrylharze verwendet werden, die in einer Schmelze verarbeitet werden müssen.
EP 097 523 beschreibt die Herstellung retardierter Arzneistoffe, wobei die Wirkstoffe eine Kombination aus Salz und der freien Base darstellen. Bei diesem aufwendigen Verfahren sind mehrere Prozess-Schritte nötig, um das fertige Granulat zu erhalten. So werden die eigentlichen Granulate per herkömmlicher Feuchtgranulation hergestellt, getrocknet und erst dann mit einer geschmolzenen, hydrophoben Komponente, oder einer Mischung aus solchen Bestandteilen, in der Regel handelt es sich dabei um Fettalkohole, gecoatet.
US 5,403,593 beschreibt die Herstellung einer retardierenden Darreichungsform, bei der eine Kombination aus hydrophilen Cellulose-Polymeren und einem Granuliermedium mit einem Schmelzpunkt über 30°C eingesetzt werden. Auch hier wird deutlich, das eine Vielzahl an Hilfsstoffen nötig ist, um zum einen den gewünschten Granuliereffekt zu erreichen und zum anderen die Wirkstofffreisetzung einzustellen. Obwohl dieses Verfahren in einem Apparat durchgeführt werden kann, ist hier ein Abkühlen der Granulate auf Raumtemperatur vor der weiteren Verarbeitung nötig.
DE 4031881 beschreibt zwar das Herstellen eines Granulates, das unter anderem Polyvinylacetat als Thermoplast enthält, aber zum einen wird das Granulat aus einer Schmelze hergestellt, und zum andern dient bei diesem Verfahren der geschmolzene Wirkstoff als Lösungsmittel für den oder die Hilfsstoffe, die die Retardierung bewirken.
In US 5,169,645 wird unter anderem auch die Herstellung von Granulaten mit Wachsen dargestellt, deren Eigenschaften durch Zugabe weiterer Stoffe, wie z.B. Polyvinylacetat, beeinflusst werden können. Hier muss zum einen das Wachs aufgeschmolzen werden und zum anderen die Eigenschaften wie z.B. die der Freisetzung durch Zugabe weiterer Stoffe eingestellt werden. Ähnlich verhält es sich auch im Patent US 5,000,965, wo das Polyvinylacetat geschmolzen wird und zusätzlich mit Emulsionshilfsstoffen gemischt wird.
In DE 19729487 wird ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix beschrieben. Dort erfolgt die Einstellung der Freisetzungscharakteristik mittels einer thermischen Nachbehandlung in der Wirbelschicht. Diese Form der Herstellung ist sehr umständlich, da ein zweiter Arbeitsgang nach dem Granulieren, das Wechseln des Arbeitsgerätes eingeschlossen, nötig ist, bei dem das Granulat nochmals solange erwärmt werden muss, bis die Schmelztemperatur des Bindemittels erreicht ist.
In EP 0204596 wird die Herstellung von Mikropartikeln durch Extrusion beschrieben. Bei diesem Verfahren ist der Zusatz von nicht hydrophilen Polymeren und einer Mischung von mindestens zwei Lipid-Bindemitteln nötig, was das gesamte Verfahren wiederum sehr aufwendig macht.
DE 3612212 beschreibt die Herstellung pharmazeutischer Formen durch Extrusion oder Spritzgießen, bei dem das schmelzbare N-Vinylpyrrolidon-Polymerisat eingesetzt wird und gegebenenfalls zusätzliche stickstoff- und/ oder sauerstoffhaltige Comonomere einpolymerisiert werden. Verfahrensbedingt kommt es hierbei allerdings zu einer kompletten Durchschmelzung der Mischung.
Die vorstehend beschriebenen Zubereitungen und Verfahren beinhalten häufig, dass sehr lipophile vollständig durchschmelzende Hilfsstoffe eingesetzt werden. Im flüssigen Aggregatzustand lösen diese sehr lipophilen Hilfsstoffe wie z.B. Wachse Wirkstoffe auf und/oder schließen sie vollständig ein. Während der Freisetzung werden daher lipophile Arzneistoffe, die eine hohe Affinität zu diesen sehr lipophilen Wirkstoffen haben, nicht mehr vollständig freigesetzt.
Generell ist immer der Nachteil vorhanden, dass sehr lipophile Bereiche existieren, die nicht durch hydrophile Polymere hydrophilisiert sind. In solche Bereiche kann daher kein Wasser eindringen.
Hinzu kommt, dass diese lipophilen Hilfsstoffe sehr schlecht pressbar sind. Es werden nur niedrige Bruchfestigkeiten erzielt, der Abrieb ist hoch und während der Herstellung tritt Kleben auf, das - wenn überhaupt - nur mit sehr grossen Mengen an Formtrennmitteln zu beheben ist.
Werden die Schmelzgranulationshilfsmittel der Pulvermischung im geschmolzenen Zustand zugesetzt, so entsteht oft das Problem der gleichmäßigen Verteilung der Schmelze im Pulver. Eine ungleichmäßige Kornstruktur, schlechte Matrizenfüllung und eine ungleichmäßige Freisetzung sind die Folge.
Obwohl schon eine Menge an Herstellungsmöglichkeiten von Retardarzneiformen bekannt sind, besteht immer noch das Bedürfnis nach einfachen, schnellen und somit kostengünstigen Verfahren, die ein unkompliziertes Arbeiten, sowohl mit wasserlöslichen als auch mit wasserunlöslichen Wirkstoffen, ermöglichen.
Aufgabe dieser Erfindung war es zum einen, wirkstoffhaltige Granulate mit guten physikalischen Eigenschaften herzustellen, die durch Tablettierung in hochdosierte pharmazeutische Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und guten mechanischen Eigenschaften gebracht werden können. Zum andern sollte das Verfahren kurze Prozess-Zeiten aufweisen, die die Herstellung der Granulate mit relativ geringem technischen Aufwand ermöglicht und sowohl für wasserempfindliche als auch für wasserunempfindliche Wirkstoffe geeignet sind, bei denen auch weitestgehend auf zusätzliche Hilfsstoffe verzichtet werden kann.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform mit retardierter Wirkstofffreisetzung enthaltend
  • a) eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
  • b) mindestens einen Wirkstoff
  • c) gegebenenfalls wasserlösliche Polymere oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusätze
  • d) sowie gegebenenfalls weitere, übliche Hilfsstoffe
    • dadurch gekennzeichnet, daß die Granulierung der Mischung aus a) bis d) oder a) bis c) oder a) und b) und d) oder a) und b) durch Erwärmen auf 40°C bis 130°C erfolgt und das Granulat anschließend nach Zumischung üblicher Hilfsstoffe tablettiert wird.
    Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Prinzip der Schmelzgranulation angewandt und eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon dient sowohl als Bindemittel als auch als Matrixbildner, wobei sich die für die Retardierung verantwortliche Matrix erst nach dem Tablettieren ausbildet.
    Die Besonderheit dieses Verfahrens liegt darin, dass bei der Granulation keine Schmelze vorliegt, sondern lediglich aufgrund der niedrigen Glasübergangstemperatur (Tg) des Polyvinylacetats bereits ab Temperaturen von ca. 35°C die Oberfläche des Polyvinylacetats zu kleben beginnt, und somit ein Granulationseffekt eintritt. Prinzipiell ist das Verfahren unabhängig von den physiko-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs. Dieser kann wasserlöslich, wasserunlöslich, sauer oder basisch oder niedrig schmelzend sein.
    Gegenstand der Erfindung sind auch die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten oralen Darreichungsformen.
    Bevorzugt werden die Darreichungsformen für pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt. Sie können aber auch für jeden anderen Wirkstoff, bei dem eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist eingesetzt werden.
    Der Wirkstoff oder eine Kombination aus verschiedenen Wirkstoffen wird allein oder mit wasserlöslichen oder nieder- oder hochmolekularen lipophilen Zusätzen und/oder mit üblichen Hilfsstoffen und der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon vorgemischt, vorzugsweise in einem Mischer, und durch Erwärmung auf Temperaturen zwischen 40 bis 130°C, vorzugsweise in einem Bereich von 45 bis 100°C, kontinuierlich oder diskontinuierlich in dem selben Apparat granuliert. Erfindungsgemäß kann das Granulat auch mittels Extrusion oder in der Wirbelschicht hergestellt werden. Wahlweise kann das noch warme Granulat oder das schon abgekühlte Granulat über ein Zwangssieb, mit Maschenweiten zwischen 0,2 mm und 3,0 mm, gegeben werden und anschließend durch Zugabe von üblichen Tablettierhilfsstoffen, wie z.B. Füllstoffe oder Gleitmittel, zu Tabletten verpresst werden. Die Einstellung der Granulateigenschaften kann vom Fachmann unter anderem über die Parameter Temperatur und Verweilzeit vorgenommen werden. Je höher die Temperatur und die Verweilzeit, desto stärker ist in der Regel der Granulationseffekt und damit desto gröber das Korn.
    Zur Erhöhung der Oberflächenfeuchte können der Darreichungsform geringe Wasser- bzw. Lösungsmittelmengen (< 5 %) zugesetzt werden.
    Überraschenderweise können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Mischer sowohl die vorwiegend zum Vermengen eingesetzten Doppelkonus-, Pflugschar oder V-Mischer eingesetzt werden können, als auch die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik zur Granulation eingesetzten Sigma - Kneter, Planeten -Mischkneter, Intensivmischer oder Extruder eingesetzt werden. Die zum Anschmelzen der Oberfläche benötigte Energie kann bei den Mischern wahlweise mittels Reibungswärme oder üblicher Heizmethoden wie z.B. Mantelheizung oder Mikrowellen zugeführt werden. Als besonderer Vorteil hat sich dabei unerwarteterweise ausgezeichnet, dass wie bei bisherigen eingesetzten Verfahren eine Vorrichtung zum Kühlen nicht zwingend notwendig ist, da es sich bei diesem Verfahren um keine Schmelze im herkömmlichen Sinne handelt. Klebeeffekte und Anbackungen an Mischerwerkzeugen oder Mischerwänden treten daher nicht auf.
    Durch den Zusatz an stark quellenden wasserlöslichen Polymeren oder lipophilen Zusatzstoffen kann die Freisetzung in fast beliebigen Grenzen variiert werden, bei gleichzeitig guter Fließfähigkeit der Tablettiermischung, hoher Bruchfestigkeit und niedrigem Abrieb der Tabletten. Durch den Zusatz von niedrigviskosen, nichtquellenden wasserlöslichen Polymeren, wie Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugsweise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, kann die Wirkstofffreisetzung beschleunigt werden.
    Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40 %, bevorzugt von 2 bis 30 % bezogen auf das Tablettengesamtgewicht eingesetzt. Dies ist erforderlich bei sehr niedrig dosierten Wirkstoffen, wo die zum Gerüstaufbau erforderliche Menge an formulierter Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon eine zu starke Retardierung mit sich bringt. Ferner auch bei schwerlöslichen Wirkstoffen, bei denen niedrige Mengen an Retardierungsmittel zwar zu einer verzögerten Freisetzung führen, aber der Gerüstaufbau unvollständig ist, starken Schwankungen unterliegt und die mechanische Stabilität der Tabletten unzureichend ist. Dies ist insbesondere der Fall wenn der Wirkstoff schlecht pressbar ist.
    Die schlechte Fließfähigkeit des Wirkstoffes kann dann durch geringe Mengen an formulierter Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon nicht entscheidend verbessert werden. Die Erhöhung des Anteils an Retardierungsmittel verbessert diese Eigenschaften, führt dann aber zu einer zu stark retardierten Freisetzung. Das wasserlösliche nicht quellende Polymer beschleunigt die Freisetzung und stabilisiert diese gegen äußere Einflüsse. Auch die Reproduzierbarkeit ist sehr viel besser. Die üblichen Tablettierhilfsstoffe wie Lactose, Calciumphosphate, Sorbit, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Stärke sind hierzu nicht oder nicht ausreichend in der Lage. Wahrscheinlich führt eine Wechselwirkung des wasserlöslichen Polymers mit einer formulierten Mischung aus den Polymeren Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon zu der sehr stabilen, pressdruckunabhängigen und reproduzierbaren Freisetzung. Auch die Bruchfestigkeit der Tabletten und der Abrieb zeigen ausgezeichnete Werte, oft sogar höher als ohne Zumischung wasserlöslicher Polymere.
    Wasserlösliche aber quellende, hochviskose Polymere führen überraschenderweise zu einer langsameren Freisetzung. Es wäre zu erwarten gewesen, daß das inerte Gerüst durch das quellende Polymer zerstört wird und der Wirkstoff schneller freigesetzt wird. Daß dies nicht eintritt liegt wahrscheinlich an der großen Elastizität der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon. Die sich in den Poren des Gerüstes bildende hochviskose Lösung aus dem wasserlöslichen, quellenden Polymer blockiert diese und verlangsamt so die Diffusion des Wirkstoffes nach außen. Die Freisetzung ist häufig stärker verlangsamt als durch die beiden Komponenten alleine. Es ist eine synergistische Wirkung vorhanden. Hinzu kommt, daß auch die initiale Freisetzung durch eine Gelbildung an der Oberfläche reduziert wird und das Freisetzungsprofil dadurch "linearisiert" wird. Die mechanischen Eigenschaften der Tabletten bleiben auf einem sehr hohen Niveau.
    Als wasserlösliche quellende Polymere können eingesetzt werden: Alginate, Pektine, Galactomannane, Carrageenane, Dextran, Curdlan, Pullulan Gellan, Chitin, Gelatine, Xanthane, Hemicellulosen, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Stärkederivate wie Carboymethylstärke, abgebaute Stärke, Maltodextrine, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere, Polyvinylalkohole, hochmolekulare Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, hochmolekulare Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate davon.
    Das Verhältnis Wirkstoff zu Retardierungsmittel beträgt zwischen 5 : 95 und 85 :15.
    Eine Verstärkung der Retardwirkung kann auch durch feinteilige lipophile Zusatzstoffe erfolgen. Hierbei lagern sich diese Zusatzstoffe in die Poren und Kanäle des Gerüstes aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon und blockieren diese. Es ist wichtig, daß diese Stoffe in kleiner Korngröße eingesetzt werden, da sie in grober Form keine bzw. nur eine geringe Wirkung entfalten. Als lipophile Zusatzstoffe können sowohl Polymere als auch niedermolekulare Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt sind allerdings die Polymere.
    Zu diesen Zusatzstoffen zählen: Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylatester-Methacrylatester-Copolymerisate insbesondere Methylmethacrylat-Ethylacrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylate-Copolymer Typ A und Typ B, Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymere insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere, Fettalkohole wie Stearylalkohol, Fettsäuren wie Stearinsäure, Fettsäureester und Fettalkoholester, Glyceride, Wachse, Lecithin.
    Als wasserlösliche Zusatzstoffe können die folgenden eingesetzt werden:
  • Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugsweise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, sowie Salze davon.
    • Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40 %, bevorzugt von 2 bis 30 % bezogen auf das Tablettengesamtgewicht eingesetzt.
    In den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in Konzentrationen von 10 bis 80 %, vorzugsweise von 20 bis 60 % vor. Die Molekulargewichte von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon liegen jeweils zwischen 20000 und 1000000.
    Das Verhältnis von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in der formulierten Mischung liegt zwischen 6:4 bis 9:1, vorzugsweise 8:2. Diese Formulierung ist so ausgelegt, dass das Polyvinylpyrrolidon feinst im Polyvinylacetat verteilt ist.
    Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen umfassen orale Darreichungsformen wie Tabletten, Extrudate, Pellets oder Granulate.
    Kleinere Formlinge wie beispielsweise Pellets oder Mikrotabletten können auch in Kapseln eingebracht werden.
    Darreichungsformen dieser Erfindung zeichnen sich dadurch aus, dass zusätzliche Hilfsstoffe nicht zwingend notwendig sind und folglich feste Arzneiformen mit hohem Wirkstoffgehalt hergestellt werden können. Werden dennoch Hilfsstoffe verwendet, um bestimmte Eigenschaften einzustellen, so handelt es sich um Stoffe aus der Klasse der Füllstoffe wie z.B. Milchzucker, Cellulosepulver, Mannit, Calciumdiphosphat oder verschiedene Stärken, Silikate sowie Spreng- und Adsorptionsmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmittel, Aromen oder Süßstoffe, bevorzugt um Füllstoffe.
    Als Schmiermittel können Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche verwendet werden.
    Fließmittel können beispielsweise sein, Talk oder kolloidales Siliciumdioxid.
    Bindemittel sind z.B. mikrokristalline Cellulose.
    Sprengmittel können sein quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke. Stabilisatoren können sein Ascorbinsäure oder Tocopherol.
    Als Füllstoffe können z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan- oder Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumphosphate oder organische Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit zugesetzt werden.
    Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolinfarbstoffe, Indigotinfarbstoffe, Carotinoide, um die Darreichungsformen einzufärben, Opakisierungsmittel wie Titandiodid oder Talkum, um die Lichtdurchlässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.
    Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können jeden Wirkstoff für den eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist enthalten.
    Bevorzugt werden als Wirkstoffe Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffe, Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente, insbesondere bevorzugt aber pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt.
    Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Verbindungen mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden. Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsgebiet kommen.
    Als Beispiele seien hier die folgenden genannt:
    Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytica, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulatia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.
    Überraschenderweise eignet sich jeder Wirkstoff, der sich bei den vorgegebenen Temperaturen nicht zersetzt und dessen mittlere Partikelgröße in einem Bereich zwischen 20 und 700 µm liegt, vorzugsweise aber in einem Bereich zwischen 30 und 500 µm.
    Die Tablettenform kann in weiten Grenzen variiert werden. So sind gewölbte, biplane, runde, kantige Tabletten herstellbar wie auch oblong- oder football-shape-Formen. Die Größe wird nach oben limitiert durch die Schluckbarkeit nach unten durch maschinenbauliche Grenzen. Übliche Tablettengrößen liegen zwischen 1 und 16 mm, vorzugsweise zwischen 2 und 13 mm Durchmesser.
    Daneben lassen sich auch Zwei- oder Mehrschichttabletten herstellen, bei denen eine Schicht die gesamte Dosis an Wirkstoff enthält oder zumindest sehr wirkstoffreich ist, während die andere Schicht sehr reich ist an der Kombination Polyvinylacetat-Polyvinylpyrrolidon. Dadurch kann zusätzlich die Wirkstofffreisetzung gezielt beeinflußt werden. Es ist sogar möglich, unter Verwendung von zwei oder mehreren Wirkstoffen diese mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten freizusetzen, indem sie völlig oder zum größten Teil getrennt in einzelne Schichten eingearbeitet werden.
    Neben der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon können zusätzlich retardierende Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Zugabe kann wahlweise sowohl vor als auch nach der Granulation erfolgen.
    Die Kombination der beiden Polymere Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon ermöglicht mittels des gewählten Verfahrens die Herstellung eines Granulats in einem "Eintopf-System", wobei auf den Zusatz jeglicher Lösemittel verzichtet werden kann, und weder eine zusätzliche thermische Nachbehandlung erforderlich ist, noch ein Coaten der Tabletten. Ein weiterer Vorteil liegt auch darin, dass bekanntermaßen schwer tablettierbare Wirkstoffe auf einfache Art und Weise verarbeitet werden können.
    Die besonderen Vorteile der hergestellten Granulate zeigen sich direkt bei dem bekanntermaßen schwer zu verarbeitenden Paracetamol (Typ fine crystals) in den Granulateigenschaften. Aufgrund des deutlich besseren Fließverhaltens zeigt sich der erste Vorteil der aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (Kollidon SR) mittels Schmelzgranulation hergestellten Granulate gegenüber den häufig verwendeten sonstigen Matrixbildnern.
    Fließeigenschaften von Paracetamol-Granulat
    Zusammensetzung Granulat Böschungswinkel Auslaufzeit
    Paracetamol/Kollidon SR (1:1) 32,9° 7,84s
    Paracetamol/Methocel K 15M (1:1) 1 48,2° stockt
    Paracetamol/Stearylalkohol (1:1) 45,6° stockt
    Paracetamol/Kollidon SR (1:1) 34,2° stockt
    Die Bestimmung des Böschungswinkels erfolgte nach der Pfrengle-Methode gemäß DIN 53916.
    Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen weisen gute Bruchfestigkeiten und Gewichtseinheitlichkeiten der aus den Granulaten hergestellten Tabletten auf. Aus den deutlich schlechteren Granulateigenschaften der Kombination Paracetamol/Methocel K 15M resultieren die doppelt so große relative Standardabweichung der Tablettenmassen sowie die schlechten Bruchfestigkeiten. Um die Tabletteneigenschaften zu verbessern mußten daher häufig zusätzlich Bindemittel und gut pressbare Füllstoffe zugesetzt werden.
    Eigenschaften von Paracetamol-Tabletten
    Zusammensetzung Tabletten Bruchfestigkeit Gewicht srel
    Paracetamol/Kollidon SR (1:1) 175N 319,0 mg 0,4 %
    Paracetamol/Methocel K 15M (1:1) 1, 112N 320,5 mg 0,8 %
    Paracetamol/Stearylalkohol (1:1) 1,2 53N 311,8 mg 0,6 %
    Die Tabletteneigenschaften (Bruchfestigkeit und Tablettengewicht) wurden mit einem Tablettenprüfautomaten der Fa. Kraemer (Typ HT-TMB) ermittelt.
    Bei der Verwendung einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon werden ohne den Zusatz weiterer Füllstoffe hervorragende Tabletteneigenschaften, selbst bei schwer tablettierbaren Produkten, erzielt.
    Im Gegensatz zu den herkömmlichen Methoden können mit der erfindungsgemäßen Methode durch einfaches Handling Retardtabletten hergestellt werden, die sich durch gute mechanische Eigenschaften und ein leicht einstellbares Freisetzungsverhalten auszeichnen.
    Beispiel 1
    400 g einer Kollidon SR/Paracetamol Mischung, die sich aus 50 % Kollidon SR und 50 % Paracetamol zusammensetzt, wurden in einem Stephan-Mischer mit Mantelheizung vorgemischt und bei verschiedenen Temperaturen (70 bis 85°C) bei einer Drehzahl von 650 rpm verschieden lange granuliert. Anschließend wurde das noch warme Granulat über ein 1-mm-Sieb gegeben, was zu einem sehr homogenen Granulat führt. Nach dem Zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat wurden auf einer Exzenterpresse Korsch Ek0 10-mm-Tabletten mit Facette hergestellt.
    Tabelle 3 zeigt die Abhängigkeit der Granulatkorngröße von der Granuliertemperatur und der Verweilzeit, wobei erwartungsgemäß mit längerer Granulierzeit und höherer Granuliertemperatur bessere Granuliereffekte erzielt werden.
    Abhängigkeit der mittleren Korngröße von der Granuliertemperatur und der Granulierzeit
    Granulierzeit [min] Granuliertemperatur [°C]
    75 80 85
    7,5 147,4 µm 146,2 µm 279,2 µm
    12,5 157,6 µm 164,6 µm 391,8 µm
    17,5 179,7 µm 296,8 µm 416,6 µm
    Die mittlere Korngröße wurde mittels Laserbeugung ermittelt. Angegeben ist der D[4,3]-Wert.
    Beispiel 2
    400 g einer Kollidon SR/Paracetamol Mischung, die sich aus 50 % Kollidon SR und 50 % Paracetamol zusammensetzt, wurden in einem Stephan-Mischer mit Mantelheizung vorgemischt und bei ca. 80°C bei einer Drehzahl von 650 rpm 12,5 min lang granuliert. Das eingesetzte Paracetamol wurde zuvor fraktioniert, um den Einfluss der Wirkstoffkorngröße auf die Granulation zu ermitteln. Das noch warme Granulat wird über ein 1-mm-Sieb gegeben, was zu einem sehr homogenen Granulat führt. Nach dem Zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat wurden auf einer Exzenterpresse Korsch Ek0 10-mm-Tabletten mit Facette hergestellt.
    Tabelle 4 zeigt, dass selbst kleine Wirkstoffpartikel noch problemlos granuliert werden können, und das es nicht, wie eventuell vermutbar, zu einer Abpuderung der Polymerpartikel kommt und so eine Granulation verhindert wird.
    Abhängigkeit der mittleren Korngröße von der mittleren Korngröße des Wirkstoffs
    Mittlere Korngröße Wirkstoff [µm] Mittlere Korngröße Granulat [µm]
    58,0 182,6
    63,1 178,3
    92,8 287,9
    116,8 502,2
    179,4 590,2
    412,2 640,1
    557,6 655,3
    685,2 672,7
    930,9 707,1
    Die mittlere Korngröße wurde mittels Laserbeugung ermittelt. Angegeben ist der D[4,3]-Wert.
    Tabelle 5 zeigt, dass trotz deutlicher Unterschiede bei der Ausgangsware die Bruchfestigkeit nur geringfügig beeinflusst wird.
    Abhängigkeit der Bruchfestigkeit von der mittleren Korngröße des Wirkstoffs
    Mittlere Korngröße Wirkstoff [µm] Bruchfestigkeit [N]
    58,0 157
    63,1 148
    92,8 148
    116,8 170
    179,4 183
    412,2 161
    557,6 167
    685,2 159
    930,9 156
    Die Bruchfestigkeit wurde mit einem Tablettenprüfautomaten der Fa. Kraemer (Typ HT-TMB) ermittelt.
    Tabelle 6 zeigt die Wirkstofffreisetzung von Tabletten nach der Paddle-Methode in VE-Wasser bei 37°C über 16 h.
    Abhängigkeit der Wirkstoff-Freigabe von der mittleren Korngröße
    Zeit [h] Freigesetzter Wirkstoff [%]
    Mittlere Korngröße Granulat = 178 µm (Wirkstoff = 63 µm) Mittlere Korngröße Granulat = 590 µm (Wirkstoff = 179 µm)
    0,5 12,5 13,4
    1,0 17,8 18,8
    1,5 21,5 23,0
    2,0 25,1 26,4
    3,0 31,2 30,0
    4,0 35,0 33,6
    6,0 40,4 40,3
    8,0 44,2 44,7
    12,0 50,7 52,2
    16,0 58,1 57,9
    Beispiel 3
    400 g einer Kollidon SR/Theophyllin Mischung, die sich aus
  • a) 50 % Kollidon SR und 50 % Theophyllin
  • b) 43,75 % Kollidon SR und 56,25 % Theophyllin
  • c) 37,5 % Kollidon SR und 62,5 % Theophyllin
  • d) 25 % Kollidon SR und 75 % Theophyllin
    • zusammensetzt, wurden in einem Stephan-Mischer mit Mantelheizung vorgemischt und bei ca. 85°C bei einer Drehzahl von 650 rpm 12,5 min lang granuliert. Anschließend wurde das noch warme Granulat über ein 1-mm-Sieb gegeben, was jeweils zu einem homogenen Granulat führte. Nach dem Zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat und 1 % Aerosil 200 wurden auf einer Rundlaufpresse (Korsch PH 106) 10-mm-Tabletten mit Facette hergestellt. Die Freisetzung erfolgt analog Beispiel 2.
    Tabelle 7 zeigt deutlich den Einfluss der Kollidon SR-Menge sowohl auf die Wirkstofffreisetzung als auch auf die Bruchfestigkeit.
    Eigenschaften von Theophyllin-Tabletten
    Zusammensetzung Tabletten Bruchfestigkeit t50-Wert
    a 220N >16 h
    b 1 202N 15,2 h
    c 1 186N 12,3 h
    d 1 153N 11,6 h
    Die Bruchfestigkeit wurde mit einem Tablettenprüfautomaten der Fa. Kraemer (Typ HT-TMB) ermittelt. Zur Ermittlung der t50-Zeit wurden die Tabletten über 16 h freigesetzt (Paddle-Methode; Prüfmedium: 0 bis 2 h: 0,1N HCl, 2 bis 16 h: Phosphatpuffer pH 6,8; Prüftemperatur: 37°C).
    Beispiel 4
    400 g einer Kollidon SR/Coffein/Alginat Mischung, die sich aus 47,5 % Kollidon SR, 47,5 % Paracetamol und 5 % Alginat zusammensetzt, wurden in einem Schnellmischer mit Mantelheizung (Typ Gral Collette) vorgemischt und bei einer Temperatur von ca. 85°C bei einer granuliert. Anschließend wurde das noch warme Granulat über ein 1-mm-Sieb gegeben, was jeweils zu einem homogenen Granulat führte. Nach einer Granulierzeit von ca. 10 min wird das Granulat über ein 1-mm-Sieb gegeben und nach dem zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat wurden auf einer Excenterpresse (Korsch Ek0) 10-mm-Tabletten mit Facette hergestellt.
    Die Tabletten weisen schon bei 10kN Preßkraft eine Bruchfestigkeit von ca. 160N auf.
    Beispiel 5
    Dass eine Retardwirkung erst nach dem Tablettieren erzielt wird, wurde anhand des folgenden Versuches (Kollidon SR/Paracetamol 1:1) durch die Freisetzung von
  • a) der physikalischen Mischung
  • b) den Granulaten (Stephan-Mischer: 650 rpm, 85°C, 12,5 min)
  • c) Tabletten hergestellt aus der physikalischen Mischung (10 mm, Facette; Presskraft: 18kN)
  • d) Tabletten hergestellt aus den Granulaten (10 mm, Facette; Presskraft: 18kN)
    • nachgewiesen.
    Tabelle 8 zeigt das sowohl bei der physikalischen Mischung, als auch bei den Schmelzgranulaten keine Retardwirkung vorhanden ist. Ein Effekt ist erst nach der Tablettierung erkennbar, wobei bei der aus dem Schmelzgranulat hergestellten Tablette die Freisetzung noch stärker verzögert ist. Dieses Ergebnis zeigt, dass das erfindungsgemäße Verfahren der Schmelzgranulation mit der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise im Verhältnis 8:2, den Retardierungseffekt in der Tablette deutlich verstärkt.
    Abhängigkeit der Wirkstoff-Freigabe von der Darreichungsform
    Zeit [h] Freigesetzter Wirkstoff [%]
    Physikalische Mischung Granulat (650 rpm, 85°C, 12,5 min) Tablette vom Granulat Tablette von physikalischer Mischung 1,
    0,5 99,8 100,1 10,6 11,5
    1,0 15,4 18,0
    1,5 18,4 20,9
    2,0 21,4 25,0
    3,0 24,0 29,9
    4,0 27,5 31,8
    6,0 32,9 28,4
    8,0 33,5 44,4
    12,0 41,6 52,7
    16,0 47,7 58,3
    Die Wirkstofffreisetzung der Tabletten wurde nach der Paddle-Methode in VE-Wasser bei 37°C über 16 h durchgeführt.
    Beispiel 6
    Eine Kollidon SR/Coffein Mischung, die sich aus 50 % Kollidon SR und 50 % Coffein zusammensetzt, wurde in einem Taumelmischer (Fa. Turbula, Typ T 10B) gemischt. Die Mischung wurde in einem Einschneckenextruder (Fa. Haake, Typ Rheocord 90) bei einer Temperatur von 50°C zu einer homogenen Masse geknetet. Mittels einer Schneidvorrichtung wurden die Stränge zu einem Granulat geschnitten, das nochmals über ein 1-mm-Sieb gegeben wird und nach dem zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat auf einer Exzenterpresse (Korsch Ek0) zu 10-mm-Tabletten mit Facette verpreßt wird.
    Vergleich der mittleren Korngröße der physikalischen Mischung zum Granulat
    Coffein / Kollidon SR (1:1)
    Mittlere Korngröße physikalische Mischung 80,23 µm
    Mittlere Korngröße Granulat 553,88 µm
    Die mittlere Korngröße wurde mittels Laserbeugung ermittelt. Angegeben ist der D[4,3]-Wert.
    Vergleichsbeispiel Hydroxypropylmethylcellulose
    400 g einer Methocel K15M/Paracetamol Mischung, die sich aus 50 % Methocel K15M und 50 % Paracetamol zusammensetzt, wurden in einem Stephan-Mischer mit Mantelheizung vorgemischt und bei ca. 85°C bei einer Drehzahl von 650 rpm 12,5 min lang granuliert. Die noch warme Mischung wird über ein 1-mm-Sieb gegeben. Nach dem Zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat und 1 % Aerosil 200 wurden auf einer Exzenterpresse Korsch Ek0 10-mm-Tabletten mit Facette hergestellt.
    Zu dem nicht vorhandenen Granulationseffekt kommen die deutlich schlechteren Fließeigenschaften hinzu, sowie die schlechteren Tabletteneigenschaften. Durch das spröde Paracetamol kommt es anstelle einer Granulation sogar zu einer Kornverkleinerung, infolge Kristallbruches.
    Vergleich der Granulat- und Tabletteneigenschaften
    Paracetamol/Kollidon SR (1:1) 1,2 Paracetamol/ Methocel K 15M (1:1) ,,
    Korngröße D[4,3] [µm] (physik. Mischung) 115,91 154,97
    Korngröße D[4,3] [µm] (Granulat) 539,17 139,34
    Böschungswinkel [°] 32,90 48,20
    Auslaufzeit [s] 7,84 stockt
    Bruchfestigkeit [N] 175,00 112,00
    Gewicht [mg] (srel [%]) 319 (0,4) 320,5 (0,8)
    t50-Wert [h] >16 12,9
    Die mittlere Korngröße wurde mittels Laserbeugung ermittelt. Angegeben ist der D[4,3]-Wert. Die Bestimmung des Böschungswinkels erfolgte nach der Pfrengle-Methode gemäß DIN 53916. Die Tabletteneigenschaften wurden mit einem Tablettenprüfautomaten der Fa. Kraemer (Typ HT-TMB) ermittelt. Zur Ermittlung der t50-Zeit wurden die Tabletten über 16 h bei 37°C in VE-Wasser freigesetzt (Paddle-Methode).
    Vergleichsbeispiel Stearylalkohol
    Zu dem im Intensivmischer vorgelegtem Paracetamol wird der geschmolzene Stearylalkohol zugegeben und 12,5 min granuliert. Das abgekühlte Granulat wird über ein 1-mm-Sieb gegeben. Nach dem Zumischen von 0,5 % Magnesiumstearat und 1 % Aerosil 200 wurden auf einer Exzenterpresse Korsch Ek0 10-mm-Tabletten mit Facette hergestellt.
    Zu dem schlechten Fließverhalten kommen die deutlich schlechteren Tabletteneigenschaften hinzu. Das Tablettieren mit 18kN Presskraft war unter den gleichen Bedingungen wie bei dem Beispiel 1 nur bedingt möglich, da jede 2. Tablette gedeckelt aus der Matrize kommt. Die intakten Tabletten weisen eine geringe Bruchfestigkeit und eine Friabilität von 100 % auf.
    Vergleich der Granulat- und Tabletteneigenschaften
    Paracetamol/Kollidon SR (1:1) ,3 Paracetamol/ Stearylalkohol (1:1) ,,
    Böschungswinkel [°] 32,9 45,57
    Auslaufzeit [s] 7,84 stockt
    Bruchfestigkeit [N] 175 53
    Gewicht [mg] (srel [%]) 319 (0,4) 311,8 (0,6)
    t50-Wert [h] >16 4,8
    Die Bestimmung des Böschungswinkels erfolgte nach der Pfrengle-Methode gemäß DIN 53916. Die Tabletteneigenschaften wurden mit einem Tablettenprüfautomaten der Fa. Kraemer (Typ HT-TMB) ermittelt. Zur Ermittlung der t50-Zeit wurden die Tabletten über 16 h bei 37°C in VE-Wasser freigesetzt (Paddle-Methode).

    Claims (21)

    1. Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform mit retardierter Wirkstofffreisetzung enthaltend
      a) als Retardierungsmittel eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
      b) mindestens einen Wirkstoff
      c) gegebenenfalls wasserlösliche Polymere oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusätze
      d) sowie gegebenenfalls weitere, übliche Hilfsstoffe
      dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon 6 : 4 bis 9 : 1 beträgt, Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon jeweils ein Molekulargewicht von 20000 bis 1000000 aufweisen und die Granulierung der Mischung aus a) bis d) oder a) bis c) oder a) und b) und d) oder a) und b) ohne Zusatz jeglicher Lösungsmittel durch Erwärmen auf 40°C bis 130°C erfolgt.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination Wirkstoff :Retardierungsmittel in einem Verhältnis von 5:95 bis 85:15 eingesetzt wird.
    3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Granulierung der Mischung durch Erwärmen auf 45 bis 100°C erfolgt.
    4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Korngröße der eingesetzten Wirkstoffe in einem Bereich von 20 bis 700 µm liegt.
    5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als übliche Hilfsstoffe Füllstoffe, Spreng- und Adsorptionsmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren, Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formtrennmittel, Aromen oder Süßstoffe eingesetzt werden.
    6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsstoffe Füllstoffe wie, Milchzucker, Cellulosepulver, Mannit, Calciumdiphosphat oder Stärke eingesetzt werden.
    7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Granulats das Verfahren der Mischergranulation, Wirbelschichtgranulation oder Extrusionsgranulation eingesetzt werden kann.
    8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich erfolgen kann.
    9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Weiterverarbeitung der Granulate, vornehmlich die Zwangssiebung sowohl im warmen Zustand, als auch im erkalteten Zustand erfolgen kann.
    10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass neben der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon weitere retardierende Hilfsstoffe vor, während oder nach der Granulation eingesetzt werden können.
    11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur weiteren Modifizierung der Freisetzung wasserlösliche, wasserlösliche stark quellende oder lipophile Hilfsstoffe eingesetzt werden.
    12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserlösliche stark quellende Stoffe Alginate, Pektine, Galactomannane, Carrageenane, Dextran, Curdlan, Pullulan Gellan, Chitin, Gelatine, Xanthane, Hemicellulosen, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Stärkederivate wie Carboxymethylstärke, abgebaute Stärke, Maltodextrine, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere, Polyvinylalkohole, hochmolekulare Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, hochmolekulare Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate davon eingesetzt werden.
    13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als lipophile Stoffe Fettalkohole wie Stearylalkohol, Fettsäuren wie Stearinsäure, Glyceride, Fettsäureester und Fettalkoholester, lipophile Polymer wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Acrylatester-Methacrylatester-Coploymerisate, Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymere, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloeseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat sowie Derivate davon eingesetzt werden.
    14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe der: Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugsweise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, sowie Salzen davon.
    15. Orale Darreichungsform enthaltend
      a) als Retardierungsmittel eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
      b) mindestens einen Wirkstoff
      c) gegebenenfalls wasserlösliche Polymere oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusätze
      d) sowie gegebenenfalls weitere, übliche Hilfsstoffe
      dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon 6 : 4 bis 9 : 1 beträgt, Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon jeweils ein Molekulargewicht von 20000 bis 1000000 aufweisen und die Granulierung der Mischung aus a) bis d) oder a) bis c) oder a) und b) und d) oder a) und b) ohne Zusatz jeglicher Lösungsmittel durch Erwärmen auf 40°C bis 130°C erfolgt.
    16. Orale Darreichungsformen gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffe, Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente oder pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
    17. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
    18. Orale Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytica, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulatia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika,Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.
    19. Arzneimittel zur verzögerten Wirkstofffreisetzung, enthaltend eine orale Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18.
    20. Arzneimittel zur verzögerten Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es durch Verpressung einer oralen Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, hergestellt wird.
    21. Verwendung der oralen Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffen, Vitaminen, Mineralstoffen oder Spurenelementen.
    EP01111614A 2000-06-19 2001-05-12 Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung Expired - Lifetime EP1166776B1 (de)

    Applications Claiming Priority (2)

    Application Number Priority Date Filing Date Title
    DE10029201A DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2000-06-19 Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
    DE10029201 2000-06-19

    Publications (3)

    Publication Number Publication Date
    EP1166776A2 EP1166776A2 (de) 2002-01-02
    EP1166776A3 EP1166776A3 (de) 2003-02-12
    EP1166776B1 true EP1166776B1 (de) 2005-02-02

    Family

    ID=7645638

    Family Applications (1)

    Application Number Title Priority Date Filing Date
    EP01111614A Expired - Lifetime EP1166776B1 (de) 2000-06-19 2001-05-12 Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung

    Country Status (8)

    Country Link
    US (2) US7413750B2 (de)
    EP (1) EP1166776B1 (de)
    JP (1) JP2002020319A (de)
    CN (1) CN1247179C (de)
    AT (1) ATE288259T1 (de)
    DE (2) DE10029201A1 (de)
    ES (1) ES2236086T3 (de)
    PT (1) PT1166776E (de)

    Cited By (12)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
    US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
    US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
    US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
    US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
    US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
    US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
    US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
    US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
    US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
    US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
    US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

    Families Citing this family (85)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    US7056531B1 (en) * 2000-05-04 2006-06-06 Nature's Way Products, Inc. Sustained release compositions for orally administered substances and methods
    DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
    WO2002067905A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Kos Pharmaceuticals, Inc. A sustained release pharmaceutical formulation
    AU2002234219A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-24 Dow Global Technologies Inc. Granular composition comprising an active compound and a cellulose ether and the use thereof
    JP4261861B2 (ja) * 2002-09-30 2009-04-30 双葉電子工業株式会社 蛍光表示管用封着材及び蛍光表示管
    TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
    US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
    CN101091695B (zh) * 2003-02-03 2011-01-19 诺瓦提斯公司 药物制剂
    DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
    PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
    DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
    DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
    US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
    US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
    US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
    DE602005025755D1 (de) * 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
    DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
    DE102005042875A1 (de) * 2004-12-23 2006-09-21 Grünenthal GmbH Schnell freisetzende Darreichungsformen für Antibiotika
    AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
    US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
    US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
    WO2006079496A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Lek Pharmaceuticals D.D. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
    DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
    US7348027B2 (en) * 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
    AU2006241771B2 (en) * 2005-04-28 2010-09-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
    US20090023754A1 (en) * 2005-05-10 2009-01-22 Wai Yip Lee Modified release famciclovir pharmaceutical compositions
    US8221792B2 (en) * 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
    NZ565460A (en) 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
    RU2385712C2 (ru) * 2005-08-24 2010-04-10 Рубикон Рисёч Пвт Лтд. Рецептура с контролируемым высвобождением
    JP5269595B2 (ja) * 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
    EP1946780B1 (de) * 2005-11-11 2012-01-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Feste zubereitung mit kontrollierter freisetzung
    EP1845097A1 (de) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazolderivate als COMT Inihibitoren
    DK2049123T4 (en) 2006-08-03 2016-11-28 Horizon Pharma Ag LATE discharge-glucocorticoid treatment of rheumatoid ILLNESS
    US8524746B2 (en) 2007-01-31 2013-09-03 Bial-Portela & Ca., S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
    US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
    EP2217213B1 (de) * 2007-10-31 2017-05-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Im mund zerfallende dosierform
    AR070907A1 (es) 2008-03-17 2010-05-12 Bial Portela & Ca Sa Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol
    DE102008046650A1 (de) * 2008-09-10 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende Retardtablette
    CN102164583B (zh) * 2008-09-25 2013-11-06 巴斯夫欧洲公司 聚醚基和乙烯基单体基共聚物作为包含固体活性成分的剂型用粘合剂的用途
    WO2010040686A1 (de) * 2008-10-07 2010-04-15 Basf Se Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
    EP2391369A1 (de) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Glukokortikoid-behandlung von asthma mit verzögerter freisetzung
    NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
    US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
    ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
    WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
    PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
    US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
    US8313768B2 (en) * 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
    US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
    US8784781B2 (en) * 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
    ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
    BR112013000190A2 (pt) * 2010-07-06 2017-11-07 Gruenenthal Gmbh formas de dosagem de retenção gástrica compreendendo um análogo de gaba e um opioide
    WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
    US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
    AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
    KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
    CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
    HUE047856T2 (hu) 2011-12-13 2020-05-28 Bial Portela & Ca Sa Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához
    JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
    US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
    US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
    US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
    US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
    EP3003279A1 (de) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit einem oder mehreren partikeln
    CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
    AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
    US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
    CN103554985B (zh) * 2013-10-18 2015-11-18 苏州大学 一种可反复开闭的双开关响应控制的分子释放系统、制备方法及应用
    MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
    US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
    US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
    CN106068120B (zh) 2014-01-10 2021-03-23 强生消费者公司 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法
    WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
    JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
    EP3209282A4 (de) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Missbrauchssichere flüssigkeitsfülldosierform mit verlängerter freisetzung
    WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
    JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
    WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
    FR3042387B1 (fr) * 2015-10-20 2019-05-24 Ynsect Preservation de vitamines hydrosolubles
    BR112018006406B1 (pt) * 2015-10-23 2022-01-18 Basf Se Formulação odorante e aromatizante, e, uso de uma formulação
    DE202017007661U1 (de) 2016-11-10 2024-02-21 Medisca Pharmaceutique Inc. System zur pharmazeutischen Zubereitung
    US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
    EP3459527B1 (de) 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Verfahren zur herstellung einer festen dosierungsform mit antikörpern durch nassgranulation, -extrusion und -sphäronisierung
    EP3694491A1 (de) 2017-10-10 2020-08-19 Capsugel Belgium NV Gelierende multipartikel
    HUE062809T2 (hu) * 2018-04-16 2023-12-28 Vianex S A Nyújtott hatóanyag-leadású piridosztigmin kompozíciók

    Family Cites Families (20)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    GB1442851A (en) 1973-07-09 1976-07-14 Squibb & Sons Inc Substituted cyclic polymethylene phenols
    DE2357503A1 (de) 1973-11-17 1975-05-28 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparaten
    US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
    FR2581541B1 (fr) 1985-05-09 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation
    US4837032A (en) * 1986-02-04 1989-06-06 Farval Ag Theophylline sustained release tablet
    DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
    DE3829398A1 (de) 1988-08-30 1990-03-08 Rentschler Arzneimittel Fixe arzneimittelkombination mit verzoegerter freisetzung
    US5076363A (en) * 1989-01-31 1991-12-31 The Standard Oil Company Surfactant-polymer composition and method of enhanced oil recovery
    US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
    DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
    US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
    JP2538134B2 (ja) * 1991-04-08 1996-09-25 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製造法
    US5453293A (en) * 1991-07-17 1995-09-26 Beane; Alan F. Methods of manufacturing coated particles having desired values of intrinsic properties and methods of applying the coated particles to objects
    DE4408326A1 (de) 1994-03-11 1995-09-14 Hexal Pharma Gmbh Retardtablette mit einem Gehalt an Diclofenac-Na
    US5585093A (en) * 1995-05-08 1996-12-17 Church & Dwight Co., Inc. Cosmetic deodorant compositions containing encapsulated bicarbonate and liquid fragrance ingredients
    DE19709663A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen
    DE19709532A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darreichungsformen
    DE19729487A1 (de) 1997-07-10 1999-01-14 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix
    DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
    US20040039171A1 (en) * 2000-10-12 2004-02-26 Akihiro Matsumoto Method of forming polypeptide particles

    Cited By (15)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
    US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
    US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
    US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
    US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
    US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
    US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
    US8323889B2 (en) 2004-07-01 2012-12-04 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
    US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
    US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
    US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
    US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
    US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
    US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
    US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol

    Also Published As

    Publication number Publication date
    US20080241261A1 (en) 2008-10-02
    ES2236086T3 (es) 2005-07-16
    DE10029201A1 (de) 2001-12-20
    DE50105229D1 (de) 2005-03-10
    ATE288259T1 (de) 2005-02-15
    EP1166776A3 (de) 2003-02-12
    PT1166776E (pt) 2005-06-30
    JP2002020319A (ja) 2002-01-23
    US20020012701A1 (en) 2002-01-31
    EP1166776A2 (de) 2002-01-02
    CN1328811A (zh) 2002-01-02
    CN1247179C (zh) 2006-03-29
    US7413750B2 (en) 2008-08-19

    Similar Documents

    Publication Publication Date Title
    EP1166776B1 (de) Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung
    EP1138321B1 (de) Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
    EP2164462B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
    EP1110544B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten oralen Darreichungsform&amp; x9;
    EP2229151B1 (de) Salze von wirkstoffen mit polymeren gegenionen
    DE3586600T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
    EP2164461B1 (de) Kau- und lutsch-tabletten
    EP1138320B1 (de) Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
    DE69817010T2 (de) Spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneiformen
    DE3587274T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
    DE69920344T2 (de) Verwendung eines Acrylsäure-Typ Polymeres als Desintegrationsmittel, Vefahren zur Herstellung von Tabletten und hergestellte Tabletten
    DE69231415T2 (de) Stabilisiertes Substrat für kontrollierte Freigabe mit von einer wässerigen Dispersion eines hydrophobischen Polymers abgeleitete Beschichtung
    EP2429492B1 (de) Feste pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Copolymere auf Basis von Polyethern in Kombination mit wasserschwerlöslichen Polymeren
    EP2170273B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
    EP2349218B1 (de) Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
    LU82718A1 (de) Teilbare tablette mit kontrollierter und verzoegerter wirkstoffabgabe
    DE102005054610B4 (de) Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
    EP2164460B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
    WO2001000175A1 (de) Mechanisch stabile pharmazeutische darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive substanzen
    DE10017102A1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Kreatin-Dosierungsformen und dadurch erhältliche Dosierungsformen
    WO1998056359A2 (de) Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
    EP2683365A1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
    DE102011053068A1 (de) Darreichungsform mit stabilisierten Wirkstoffpartikeln

    Legal Events

    Date Code Title Description
    PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: A2

    Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

    AX Request for extension of the european patent

    Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

    PUAL Search report despatched

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

    AK Designated contracting states

    Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

    AX Request for extension of the european patent

    Extension state: AL LT LV MK RO SI

    17P Request for examination filed

    Effective date: 20030131

    17Q First examination report despatched

    Effective date: 20030428

    AKX Designation fees paid

    Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

    AXX Extension fees paid

    Extension state: RO

    Payment date: 20030131

    Extension state: SI

    Payment date: 20030131

    GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

    GRAS Grant fee paid

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

    GRAA (expected) grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: B1

    Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

    AX Request for extension of the european patent

    Extension state: RO SI

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: FG4D

    Free format text: NOT ENGLISH

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: EP

    REG Reference to a national code

    Ref country code: IE

    Ref legal event code: FG4D

    Free format text: GERMAN

    REF Corresponds to:

    Ref document number: 50105229

    Country of ref document: DE

    Date of ref document: 20050310

    Kind code of ref document: P

    REG Reference to a national code

    Ref country code: SE

    Ref legal event code: TRGR

    GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

    Effective date: 20050405

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: GR

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20050502

    Ref country code: DK

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20050502

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: CY

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20050512

    Ref country code: LU

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20050512

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: MC

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20050531

    REG Reference to a national code

    Ref country code: PT

    Ref legal event code: SC4A

    Free format text: AVAILABILITY OF NATIONAL TRANSLATION

    Effective date: 20050421

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FG2A

    Ref document number: 2236086

    Country of ref document: ES

    Kind code of ref document: T3

    PLBE No opposition filed within time limit

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

    STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

    Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

    ET Fr: translation filed
    26N No opposition filed

    Effective date: 20051103

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: AT

    Payment date: 20080514

    Year of fee payment: 8

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: FI

    Payment date: 20080515

    Year of fee payment: 8

    Ref country code: PT

    Payment date: 20080424

    Year of fee payment: 8

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: NL

    Payment date: 20080501

    Year of fee payment: 8

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: BE

    Payment date: 20081128

    Year of fee payment: 8

    REG Reference to a national code

    Ref country code: PT

    Ref legal event code: MM4A

    Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

    Effective date: 20091112

    BERE Be: lapsed

    Owner name: *BASF A.G.

    Effective date: 20090531

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: AT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090512

    Ref country code: FI

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090512

    NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee

    Effective date: 20091201

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: NL

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20091201

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: PT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20091112

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: BE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090531

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: TR

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20100921

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: TR

    Payment date: 20080417

    Year of fee payment: 8

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IE

    Payment date: 20120522

    Year of fee payment: 12

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: SE

    Payment date: 20120530

    Year of fee payment: 12

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Payment date: 20120629

    Year of fee payment: 12

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: TR

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090512

    REG Reference to a national code

    Ref country code: SE

    Ref legal event code: EUG

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: SE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130513

    REG Reference to a national code

    Ref country code: IE

    Ref legal event code: MM4A

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130512

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FD2A

    Effective date: 20140708

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: CH

    Payment date: 20140523

    Year of fee payment: 14

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20130513

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PL

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: LI

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20150531

    Ref country code: CH

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20150531

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 16

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 17

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 18

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: FR

    Payment date: 20200528

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IT

    Payment date: 20200522

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: GB

    Payment date: 20200528

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: DE

    Payment date: 20200728

    Year of fee payment: 20

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R071

    Ref document number: 50105229

    Country of ref document: DE

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: PE20

    Expiry date: 20210511

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: GB

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

    Effective date: 20210511