JP7295809B2 - アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物に関する。
アスコルビン酸は、抗炎症効果、ニキビ改善効果、美白効果、老化防止効果、抗酸化効果、コラーゲン等の生体成分の合成促進による細胞賦活効果、表皮角化細胞の紫外線による細胞障害やＤＮＡ損傷を抑制する効果といった各種の効果を発揮することが知られており、これらの効果を期待して皮膚外用剤として広く用いられている。
アスコルビン酸は水溶液中など水の存在下で容易に酸化する為、製剤中の水を減らすことが求められるが、少量の水ではアスコルビン酸を十分可溶化できない。
このため、アスコルビン酸を水性の皮膚外用剤において安定に可溶化するためのいくつかの方法が検討されている（例えば、特許文献１：ＷＯ０２／１９９７２号公報、特許文献２：ＷＯ００／７８２８３号公報、特許文献３：特開２００２－３４８２２８号公報、特許文献４：特開２００５－２２５８６５号公報）。
ＷＯ０２／１９９７２号公報 ＷＯ００／７８２８３号公報 特開２００２－３４８２２８号公報 特開２００５－２２５８６５号公報
本発明は、良好な性質を有するアスコルビン酸含有外用組成物を提供することを目的とする。
アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物であって、様々な濃度のアスコルビン酸及び／又はその塩の配合が可能となる外用組成物を提供する。
本発明者らの検討によると、アスコルビン酸及び／又はその塩を高濃度で配合すると、製造時から溶解しないものがあること、及び、製造時には溶解しても、例えば４℃等の低温で保管した場合に析出することが判明した。さらに、特に使用感向上のためにエトキシジグリコールを高濃度配合した処方においては、品質上は問題がないものの長期間の保存によって黄変が生じ得ることが分かった。
本発明者らは、本課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｄ）水、を含有し、さらにエトキシジグリコールの含有量を３０質量％未満とすることで、アスコルビン酸の析出を抑制し、アスコルビン酸の分解を抑制でき、安定性に優れ、さらに経皮吸収性（皮膚浸透性）にも優れた外用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記に掲げる外用組成物を提供する。
項１．
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種
（Ｂ）炭素数３個のジオール、
（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種
（Ｄ）水
を含有し、エトキシジグリコール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）の含有量が３０質量％未満である外用組成物。
項２．
（Ｂ）成分が外用組成物の２５質量％以上である、項１記載の外用組成物。
項３．
（Ｄ）成分が、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．０１～２０質量部である、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．
（Ｃ）成分が、トリメチルグリシン、カルニチン、アルギニン、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種である、項１～３のいずれか１項記載の外用組成物。
項５.
前記（Ｂ）が、１、３‐プロパンジオールまたはプロピレングリコールである、項１～４のいずれか１項記載の外用組成物。
項６．
前記アスコルビン酸又はその塩の濃度が、３～４０質量％である、項１～５のいずれか１項記載の外用組成物。
項７．
さらに、（Ｅ）低級アルコールを含む、項１～６のいずれか１項記載の外用組成物。
項８
エトキシジグリコールが、外用組成物の１０質量％以下である、項１～７のいずれか１項記載の外用組成物。
項９
エトキシジグリコールを実質的に含まない項１～８のいずれか１項記載の外用組成物。
項１０
前記外用組成物が、波長７００ｎｍの透過率が８５～１００％である可溶化系外用組成物である、項１～９のいずれか１項記載の外用組成物。
項１１．
前記外用組成物が、アスコルビン酸の経皮吸収促進用である項１～１０のいずれか１項記載の外用組成物。
項１２．
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールを３０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法。
本発明により、安定性に優れた外用組成物を提供することができる。
本明細書において、含有量の単位「質量％」は、「ｇ／１００ｇ」と同義である。
本発明の外用組成物は、
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を含有し、エトキシジグリコールの含有量が３０質量％未満の外用組成物である。
本発明の外用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種の幅広い濃度域で安定であり、かつ安全性が高い。
[（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種]
本発明に用いられるアスコルビン酸としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として市販されているアスコルビン酸を使用することができ、これらは通常Ｌ体のものを指す。
アスコルビン酸の塩も使用できる。ここで、アスコルビン酸の塩とは、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。具体的には、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸モノリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸ジリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸トリリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸－２－硫酸エステルナトリウム等が挙げられる。
本発明において、アスコルビン酸又はその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ａ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は特に限定されないが、好ましくは、０．１質量％以上であり、より好ましくは、１質量％以上、さらに好ましくは、２質量％以上、さらにより好ましくは、３質量％以上、最も好ましくは１０質量％以上である。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは、５０質量％以下であり、より好ましくは、４０質量％以下、さらに好ましくは、３５質量％以下、さらにより好ましくは、３０質量％以下である。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは、０．１質量％～５０質量％、より好ましくは、１質量％～４０質量％、さらに好ましくは、３質量％～４０質量％、さらにより好ましくは、３質量％～３０質量％、最も好ましくは１０質量％～３０質量％である。
[（Ｂ）炭素数３個のジオール]
本発明に用いられる炭素数３個のジオールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。炭素数３個のジオールは、限定はされないが、好ましくは、１、３-プロパンジオール（ＣＡＳ番号：５０４－６３－２、英名：１，３-Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ又はＴｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）またはプロピレングリコール（ＣＡＳ番号：５７－５５－６、英名：１，２－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ、和名別名：１，２-プロパンジオール）であり、より好ましくは１、３-プロパンジオールである。例えば、１、３-プロパンジオールまたはプロピレングリコールのいずれか１種類を（Ｂ）成分として使用することが可能である。このような炭素数３個のジオールは、市販品をそのまま用いることもできる。なお、皮膚への刺激緩和、使用感向上、着色抑制の観点から、１、３-プロパンジオール及びプロピレングリコールを組み合わせることも好ましい態様の一つであり、（Ｂ）成分として、少なくとも１、３-プロパンジオールを含むことがより好ましい。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、特に限定されないが、好ましくは、２０質量％以上であり、より好ましくは、２５質量％以上、さらに好ましくは、３０質量％以上である。
外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは、９０質量％以下であり、より好ましくは、８５質量％以下、さらに好ましくは、８０質量％以下である。
外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは、２０～９０質量％、より好ましくは２５～８５質量％、さらに好ましくは３０～８０質量％である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．１～１００質量部が好ましく、０．５～２５質量部がより好ましい。
[（Ｃ）成分]
（低分子ベタイン）
本発明に用いられる低分子ベタインとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。本発明において低分子ベタインとは、分子量５００以下の分子内で両性イオンを形成するものを示し、具体的には、４級アンモニウム塩基、４級ホスホニウム塩基、３級スルホニウム塩基等が挙げられ、これらは界面活性剤としての性質をほとんど示さない。中でも好ましくは、下記化学式
Figure 0007295809000001
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数１～６のアルキル基を表し、ｎは１～６を表す。）で表されるＮ、Ｎ、Ｎ－トリアルキルアミノ酸が挙げられる。
Ｒ１～Ｒ３としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を広く用いることができる。すなわち、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert－ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基、２、２－ジメチルブチル基又は２、３－ジメチルブチル基等がそれぞれ例示される。なおＲ１～Ｒ３は同一であっても異なっていてもよい。
具体的には、ｎ＝１のトリメチルグリシン、トリエチルグリシン、トリプロピルグリシン、トリイソプロピルグリシン、ｎ＝２のトリメチル－β－アラニン、ｎ＝３のトリメチル－γ－アミノ酪酸等が挙げられ、好ましくはトリメチルグリシンである。
また、これらの低分子ベタインは置換されていてもよく、具体的には、Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチルアラニン、Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリエチルアラニン、Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリイソプロピルアラニン、Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチルメチルアラニン、カルニチン、アセチルカルニチン等が挙げられ、好ましくはカルニチンである。
また、これらは、合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
これらの低分子ベタインは、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する低分子ベタインの総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、好ましくは、０．００００１質量％以上であり、より好ましくは、０．０００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００１質量％以上、より好ましくは、０．０１質量％以上、最も好ましくは、０．０５質量％以上である。また、外用組成物の全量に対して低分子ベタインの総含有量は、好ましくは、３０質量％以下であり、より好ましくは、２５質量％以下、さらに好ましくは、２０質量％以下、より好ましくは、１５質量％以下、最も好ましくは、１０質量％以下である。外用組成物の全量に対して、低分子ベタインの総含有量は、好ましくは０．００００１質量％～３０質量％、より好ましくは、０．０００１質量％～２５質量％、さらに好ましくは、０．００１質量％～２０質量％、最も好ましくは、０．０１質量％～１０質量％である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する低分子ベタインの配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、低分子ベタインの総含有量が０．００００５～１．０質量部が好ましく、０．０００１～０．８質量部がより好ましく、０．０００５～０．５質量部がさらに好ましく、０．００１～０．４質量部が最も好ましい。
（有機酸塩）
本発明に用いられる有機酸塩としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。
有機酸塩は、本発明の外用組成物の安定性に寄与する。
ここで、本発明で、有機酸塩を形成する有機酸とは、有機基を有する、分子量１０００以下、好ましくは７００以下、より好ましくは５００以下、特に好ましくは３００以下の有機化合物の酸である。有機酸は、そのほとんどが、カルボキシル基を有するカルボン酸又はスルホ基を有するスルホン酸である。より具体的には、限定はされないが、例えば、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、ピロリドンカルボン酸、ε－アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸などが挙げられる。
ここで、有機酸塩を形成する塩は、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましい有機酸塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩である。
本発明において、好ましい有機酸塩は、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなどが挙げられる。
これらは、合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
これらの有機酸塩は、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する有機酸塩の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、好ましくは、０．０００１質量％以上であり、より好ましくは、０．００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００５質量％以上、より好ましくは、０．０１質量％以上、最も好ましくは、０．０５質量％以上である。また、外用組成物の全量に対して有機酸塩の総含有量は、好ましくは、１０質量％以下であり、より好ましくは、９質量％以下、さらに好ましくは、８質量％以下、より好ましくは、７質量％以下、最も好ましくは、６質量％以下である。外用組成物の全量に対して、有機酸塩の総含有量は、好ましくは０．０００１質量％～１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％～９質量％、さらに好ましくは、０．００５質量％～８質量％、最も好ましくは、０．０５質量％～６質量％である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する有機酸塩の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、有機酸塩の総含有量が０．００００３～０．８質量部が好ましく、０．００００５～０．７質量部がより好ましく、０．００００８～０．６質量部がさらに好ましく、０．０００１～０．５質量部が最も好ましい。
（無機酸塩）
本発明に用いられる無機酸塩としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。
無機酸塩は、本発明の外用組成物の安定性に寄与する。
ここで、本発明で、無機酸とは、より具体的には、限定はされないが、例えば、硝酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸などが挙げられる。
ここで、無機酸塩を形成する塩は、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、無機塩基との塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましい無機酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。
本発明において、好ましい無機酸塩は、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、リン酸ナトリウム、硝酸カリウム、ホウ酸ナトリウムなどが挙げられ、中でもピロ亜硫酸ナトリウムが好ましい。
これらは、合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
これらの無機酸塩は、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対するピロ亜硫酸塩の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、好ましくは、０．００００１質量％以上であり、より好ましくは、０．０００１質量％以上、さらに好ましくは、０．０００５質量％以上、より好ましくは、０．００１質量％以上、最も好ましくは、質０．００５量％以上である。また、外用組成物の全量に対してピロ亜硫酸塩の総含有量は、好ましくは、１質量％以下であり、より好ましくは、０．８質量％以下、さらに好ましくは、０．５質量％以下、より好ましくは、０．４質量％以下、最も好ましくは、０．３質量％以下である。外用組成物の全量に対して、ピロ亜硫酸塩の総含有量は、好ましくは０．００００１質量％～１質量％、より好ましくは、０．０００１質量％～０.８質量％、さらに好ましくは、０．０００５質量％～０．５質量％、最も好ましくは、０．００５質量％～０．３質量％である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対するピロ亜硫酸塩の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ピロ亜硫酸塩の総含有量が～質量部が好ましく、～質量部がより好ましく、～質量部がさらに好ましく、～質量部が最も好ましい。
（塩基性アミノ酸又はその塩）
本発明に用いられる塩基性アミノ酸又はその塩としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。
塩基性アミノ酸又はその塩は、本発明の外用組成物の安定性に寄与する。
ここで、本発明で、塩基性アミノ酸とは、アルギニン、リジン、又はヒスチジンを指す。
ここで、塩基性アミノ酸の塩は、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましい塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩である。
本発明において、好ましい塩基性アミノ酸又はその塩としては、アルギニンが挙げられる。
これらは、合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
これらの塩基性アミノ酸又はその塩は、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する塩基性アミノ酸又はその塩の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、好ましくは、０．０００１質量％以上であり、より好ましくは、０．００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００５質量％以上、より好ましくは、０．０１質量％以上、最も好ましくは、０．０５質量％以上である。また、外用組成物の全量に対して塩基性アミノ酸又はその塩の総含有量は、好ましくは、１０質量％以下であり、より好ましくは、９質量％以下、さらに好ましくは、８質量％以下、より好ましくは、７質量％以下、最も好ましくは、６質量％以下である。外用組成物の全量に対して、塩基性アミノ酸又はその塩の総含有量は、好ましくは０．０００１質量％～１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％～９質量％、さらに好ましくは、０．００５質量％～８質量％、最も好ましくは、０．０５質量％～６質量％である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する塩基性アミノ酸又はその塩の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、塩基性アミノ酸又はその塩の総含有量が０．００００３～０．８質量部が好ましく、０．００００５～０．７質量部がより好ましく、０．００００８～０．６質量部がさらに好ましく、０．０００１～０．５質量部が最も好ましい。
（３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩）
本発明に用いられる３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。
３－Ｏ－エチルアスコルビン酸は、アスコルビン酸の３位の水酸基をエトキシ化して合成することができる（例えば、特開平８－１３４０５５に記載の公知の方法などによる）。３－Ｏ－エチルアスコルビン酸は、市販品をそのまま用いることもできる。市販品としては、限定はされないが、例えば、日本精化製「ＶＣエチル」の他、純正化学株式会社製の製品などが例示される。
３‐Ｏ‐エチルアスコルビン酸は、本発明の外用組成物の安定性に寄与する。
また、これらは、合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
これらの３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩は、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
３－Ｏ－エチルアスコルビン酸は、塩としても使用できる。ここで、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩とは、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましい３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、好ましくは、０．０００１質量％以上であり、より好ましくは、０．００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００５質量％以上、より好ましくは、０．０１質量％以上、最も好ましくは、０．０２質量％以上である。また、外用組成物の全量に対して３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量は、好ましくは、１０質量％以下であり、より好ましくは、８質量％以下、さらに好ましくは、６質量％以下、より好ましくは、５質量％以下、最も好ましくは、３質量％以下である。外用組成物の全量に対して、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量は、好ましくは０．０００１質量％～１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％～５質量％、さらに好ましくは、０．００５質量％～３質量％、最も好ましくは、０．０１質量％～３質量％である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量が０．００００１～１質量部が好ましく、０．００００５～０．８質量部がより好ましく、０．０００１～０．６質量部がさらに好ましく、０．０００２～０．５質量部が最も好ましい。
（Ｃ）成分は、本発明の外用組成物のより高い安定性及び経皮吸収性に寄与し得る。
これらの（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種は、その中の１種又は任意の２種以上の組み合わせで使用することもできる。
このような組み合わせには、限定はされないが、トリメチルグリシンとクエン酸塩、トリメチルグリシンとコハク酸塩、トリメチルグリシンとピロ亜硫酸又はその塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩とクエン酸塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩とコハク酸塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩とトリメチルグリシン、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩とカルニチン、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩とピロリドンカルボン酸ナトリウム、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸又はその塩とピロ亜硫酸又はその塩などが挙げられる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｃ）成分の総含有量は特に限定されないが、好ましくは、０．００５質量％以上、より好ましくは、０．０１質量％以上である。外用組成物の全量に対して、（Ｃ）成分の総含有量は、好ましくは、２５質量％以下、より好ましくは、１５質量％以下、である。外用組成物の全量に対して、（Ｃ）成分の含有量は、好ましくは、０．００５質量％～２５質量％、より好ましくは、０．０１質量％～１５質量％、である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００００１～３質量部が好ましく、０．０００５～２質量部がより好ましく、０．０００１～１質量部がさらに好ましく、０．００５～０．９質量部が一層好ましく、０．００８～０．８質量部が最も好ましい。
[（Ｄ）水]
本発明の外用組成物は、水を含む液状組成物である。水の割合は、限定はされないが、外用組成物に対して、０．０１質量％～６０質量％であることが好ましく、０．０１質量％～５０質量％であることがより好ましく、０．１質量％～４０質量％であることが特に好ましい。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の配合量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．０１～１０質量部が好ましく、０．１～５質量部がより好ましく、０．２～３質量部が最も好ましい。
本発明の一態様では、このように、少量の水を含む組成物中でもアスコルビン酸又はその塩の析出を抑制することができる。さらに、アスコルビン酸の分解を抑制することが可能となる。
[エトキシジグリコール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）]
本発明において、主として安定性向上の観点から、エトキシジグリコールは含有しないか、含有しても３０質量％未満である。外用組成物に３０質量％未満含まれるエトキシジグリコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対するエトキシジグリコールの含有量は、３０質量％未満であり、好ましくは、エトキシジグリコールの含有量は、１０質量％以下であり、より好ましくは、エトキシジグリコールの含有量は、５質量％以下であり、エトキシジグリコールは、外用組成物に含まれなくても良い。
エトキシジグリコールの総含有量は、０以上３０質量％未満、より好ましくは、０～１０質量％、さらに好ましくは、０～５質量％程度である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対するエトキシジグリコール成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０～１０質量部が好ましく、０～５質量部がより好ましい。また、場合によって、０．００１～１０質量部、又は０．０１～５質量部とすることもできる。
本発明の外用組成物は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）を含有し、エトキシジグリコールの含有量を規定することで、安定性の良い外用組成物となる。
[グリコールエーテル]
本発明において、主として安定性向上の観点から、エトキシジグリコール以外のグリコールエーテルも含有しないか、含有しても、エトキシジグリコールと併せて、グリコールエーテルの合計量として、４０質量％未満であることが好ましい。ここで、エトキシジグリコール以外のグリコールエーテルは、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。水１００ｇに対して１０ｇ以上溶解するものであればよい。重合度２以下のものが例示される。具体的には、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等が例示できる。さらには、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルが、典型的な例である。特には、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルが典型的な例である。
これらのグリコールエーテルは、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する、エトキシジグリコールを含めたグリコールエーテルの総含有量は、４０質量％未満であることが好ましく、さらに好ましくは、３０質量％未満であり、より好ましくは、１０質量％以下であり、グリコールエーテルは、外用組成物に含まれなくても良い。
エトキシジグリコールを含めたグリコールエーテルの総含有量は、好ましくは、０以上４０質量％未満、より好ましくは、０以上３０質量％未満、さらに好ましくは、０～１０質量％程度、最も好ましくは、０～５質量％程度である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対するグリコールエーテル成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０～２０質量部が好ましく、０～１０質量部がより好ましい。また、場合によって、０．００１～２０質量部、又は０．０１～１０質量部とすることもできる。
本発明の外用組成物は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）を含有し、グリコールエーテル全体の含有量を規定することで、安定性の良い外用組成物とすることもできる。
[（Ｅ）低級アルコール]
本発明の外用組成物は、使用感の向上、安定性及び経皮吸収の促進の観点から、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）成分、及び含まれる場合には、エトキシジグリコールなどのグリコールエーテルの他に、（Ｅ）低級アルコールを含んでいてもよい。
本発明において用いられる低級アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。本明細書において、「低級アルコール」というときは、Ｃ１－Ｃ６のアルコールを指す。そのうち、特に、Ｃ１－Ｃ３のアルコールを好ましく用いることができる。このような例として、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｅ）成分の総含有量は、含まれる場合、好ましくは、０．１質量％以上であり、より好ましくは、０．５質量％以上である。
（Ｅ）成分の総含有量は、好ましくは、２５質量％以下であり、より好ましくは、２０質量％以下である。
（Ｅ）成分の総含有量は、好ましくは０．００１～２５質量％、より好ましくは０．１～２５質量％、さらに好ましくは、０．５～２０質量％、である。
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００１～８質量部が好ましく、０．００５～５質量部がより好ましい。
[多価アルコール]
本発明の外用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）成分、及び含まれる場合には一定量未満のエトキシジグリコールの他に、多価アルコールを含んでいてもよい。
本発明において用いられる多価アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。多価アルコールは、限定はされないが、保湿の為または可溶化剤として加える場合もある。具体的には、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１、３－ブチレングリコール、３-メチル-１,３-ブタンジオールなどがあげられる。好ましいものは、１、３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコールである。
（Ｂ）成分も含めた多価アルコールの総含有量は、含まれる場合は、好ましくは１０～９０質量％、より好ましくは、２０～８０質量％、さらに好ましくは、２５～８５質量％、特に好ましくは、３０～７０質量％程度である。
[その他の成分]
本発明の外用組成物には、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び、含まれる場合には一定量未満のエトキシジグリコールの他に、さらに、アスコルビン酸が有する各種の作用を増強又は補足する目的で、また他の有用な作用を付加するため、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、ニキビ改善成分、老化防止成分、コラーゲン等の生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、老化防止成分等の各種成分を１種又は２種以上組み合わせて配合することができる。好ましくは美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分又は保湿成分の１種又は２種以上の成分である。これらの成分の組み合わせとして特に好ましいものとしては、美白成分との組み合わせ、美白成分と抗酸化成分との組み合わせ、抗酸化成分との各組み合わせ、老化防止成分との組み合わせ、美白成分と老化防止成分との各組み合わせを挙げることができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
本発明の外用組成物は、上記各成分に加えて、さらに界面活性剤、可溶化成分、油脂類、糖類又は経皮吸収促進成分を配合することもできる。特に界面活性剤、可溶化成分又は油脂類を配合することによって、水性溶媒中におけるアスコルビン酸の安定性、有効性、使用感をより向上させることができる。
本発明の外用組成物には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、アミノ酸、刺激軽減剤、増粘剤、防腐剤、紫外線防御剤、着色剤、分散剤、追加のｐＨ調整剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、又は２種以上を任意に配合することができる。
本発明の外用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を含有し、エトキシジグリコールの含有量が３０質量％未満であり、必要に応じて上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状（基材担持）、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これらは当業界の通常の方法にて製造することができる。
本発明の外用組成物は、アスコルビン酸及び／又はその塩を可溶化した、透明ないし半透明の組成物であることが特に好ましい。ここで、「可溶化」とは、以下のように定義されるものである。すなわち、例えば、紫外可視吸光度測定法により、分光光度計又は光電光度計ＵＶ－２４５０（島津製作所製）を用いて波長７００ｎｍの透過率として、透過率が、８０～１００％、好ましくは８５～１００％、より好ましくは９０～１００％の範囲にあるものをさす。ここで水の透過率を１００％とする。本発明の可溶化組成物は、透明ないし半透明の外観を呈している。透過度測定方法は、より詳細には、第１６改正日本薬局方[Ｂ]一般試験法 ２．物理的試験法 分光学的測定法 ２．２４紫外可視吸光度測定法に記載の方法に準ずる。
[粘度]
本発明の外用組成物は、特に皮膚に適用するために用いられる外用組成物の使用の際に望まれる適度な粘性を備えた組成物として調製することができる。本発明の外用組成物の粘度は、特に限定はされないが、例えば、Ｅ型粘度計を用いて２５℃で測定した場合の粘度が通常３００ｍＰａ・ｓ程度以下、好ましくは２００ｍＰａ・ｓ程度以下、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ程度以下、最も好ましくは、５０ｍＰａ・ｓ程度以下である。粘度測定方法は、より詳細には、第１６改正日本薬局方[Ｂ]一般試験法 ２．物理的試験法 その他の物理的試験法 ２．５３ 粘度測定法 ２．第２法 回転粘度計法 ２．１．３ 円すい‐平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）に記載の方法に準ずる。
[ｐＨ]
本発明の外用組成物は、通常ｐＨ１～８の液性を備えていればよいが、アスコルビン酸の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感の良さという観点から、好ましくはｐＨ２～７、より好ましくはｐＨ２～６、さらにより好ましくは、ｐＨ２～４．５の酸性領域であることが望ましい。
[用途]
本発明の外用組成物は、特には、美白剤、抗炎症剤、抗老化剤として有効であり、例えば、にきび予防や治療、抗酸化の作用を有する。さらに、皮膚への適用により、皮膚の透明感が高まり、潤いが保持され、キメが整い、ざらつきを抑える効果が発揮される場合がある。さらには、毛穴を目立たなくさせる、整肌保湿などの効果が発揮される場合がある他、しみの予防や治療に用いることもできる。
本発明の外用組成物は、例えば、美容液、化粧水、日焼け止めクリーム、乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；ファンデーション、口紅、リップクリーム、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料；腋臭防止剤、水虫治療剤、鎮痒剤、創傷治癒剤、清拭剤、清浄剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、痔疾用剤、殺菌消毒剤、美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品、外用医薬品又は外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる。皮膚への作用効果から、本発明は皮膚外用剤（外皮用の製剤）等の外皮に適用される製品に使用されることが好ましい。
[安定化方法]
本発明はまた、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種の安定化方法をも包含する。本発明において、アスコルビン酸の安定化方法によれば、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールの含有量を３０質量％未満とすることによって、アスコルビン酸又はその塩を含有しながら、安定な製剤とすることができる。特にはアスコルビン酸又はその塩を高濃度（例えば、１５質量％以上、あるいは２０質量％以上など）に含有しながら、安定な製剤とすることができる。すなわち、本発明は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールの含有量を３０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法、に関する。ここで、安定化とは、限定はされないが、例えば高温下、あるいは低温下においても安定性が担保されていることをいう。具体的には、少なくとも外用組成物を４℃にて１週間保存した場合にもアスコルビン酸又はその塩の析出が抑制されること、あるいは５０℃の保存または４０℃の保存後も着色などの外観変化が抑制されていることなどを指す。
本発明の方法において、Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールの含有量を３０質量％未満とすることやその含有量などについては、前記外用組成物で用いたものと同様である。さらに本方法にて得られた物は、用途などに応じて１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。
[使用感向上]
本発明ではまた、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物の使用感を向上させることも可能となる。本発明において、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールの含有量を３０質量％未満とすることによって、アスコルビン酸又はその塩を含有しながら、使用感が良好となり得る。特にはアスコルビン酸又はその塩を高濃度（例えば、１０質量％以上、あるいは２０質量％以上など）に含有しながら、良好な使用感が達成され得る。
本発明において、良好な使用感とする為に、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｂ）炭素数３個のジオール、（Ｃ）低分子ベタイン、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールの含有量を３０質量％未満とすることやその含有量などについては、前記外用組成物で用いたものと同様とする。ここで、良好な使用感とは、皮膚に塗布した場合の、浸透感、べたつきの少なさ、刺激感の緩和、又は肌のなめらかさのいずれか少なくとも１つ、あるいはすべてを指す。
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、表における各成分量の単位は、質量％である。
表に示す組成の外用組成物を常法に従って調製した。表中特に断りがない限り、数値は、質量％を表わす。
［アスコルビン酸析出抑制確認試験１］
本発明のいくつかの実施例及び比較例による外用組成物を低温で製剤を保管した場合のアスコルビン酸析出の有無の評価を目視で行った。具体的には各種処方表記載の処方（質量％）に従って、各種成分の混合溶液に、アスコルビン酸を添加し、６０℃にて１０分間、加温・混合して溶解させて、組成物を調製した。調製した組成物を透明ガラス瓶に充填し、遮光条件４℃にて静置し、１週間、又は４週間保管して、各試験液を目視観察して結晶析出の有無を判定した。
＜評価基準＞
○：析出物が目視で確認できない状態
×：析出物が目視で確認できる状態
［アスコルビン酸析出抑制確認試験２］
特に高濃度アスコルビン酸の安定性を評価すべく、本発明のいくつかの実施例及び比較例による外用組成物を氷点下以下の過酷条件で製剤を保管した場合のアスコルビン酸析出の有無の評価を目視で行った。具体的には各種処方表記載の処方（質量％）に従って、各種成分の混合溶液に、アスコルビン酸を添加し、６０℃にて１０分間、加温・混合して溶解させて、組成物を調製した。調製した組成物を透明ガラス瓶に充填し、遮光条件－８℃にて静置し、１週間保管して、各試験液を目視観察して結晶析出の有無を判定した。
＜評価基準＞
○：析出物が目視で確認できない状態
×：析出物が目視で確認できる状態
［着色抑制確認試験］
本発明のいくつかの実施例及び比較例による外用組成物の４０℃～５０℃での保管後の着色の抑制の有無の評価を目視及び色差計で行った。具体的には各種処方表記載の処方（質量％）に従って、種成分の混合溶液に、アスコルビン酸を添加し、６０℃にて１０分間、加温・混合して溶解させて、外用組成物を調製した。調製した外用組成物を透明ガラス瓶に充填し、４０℃または５０℃の各恒温恒湿機に１週間～４週間静置した。測定期間毎に容器を恒温機から取り出し、２５℃で恒温化した後に評価した。各試験液を目視観察及び色差計による測定により着色の有無や程度を判定した。
＜評価基準＞
○：着色変化が見られないかわずかに見られる状態
△：着色変化が見られるが著しくない状態
×：着色変化が著しい状態
色差計による測定は、試験液１ｍＬをガラスセル（ＣＭ－Ａ９７、厚さ２ｍｍ）に入れ、色差を分光測色計ＣＭ－５（コニカミノルタ株式会社製）により、ｂ値を測定した。測定値は、精製水をブランクとした時のΔｂ＊を用いた。色差の変化は下記の計算式により算出した。
（色差の変化量（Δｂ値））＝（保温後の試験液の測定値（加速試験後のｂ値））－（保温前の試験液の測定値（加速試験前のｂ値））
ｂ値は透明感を示す指標として利用されている。そのため、Δｂ値が小さいほど、着色が少ない。
Δｂ＊の比は、同表における特定の外用組成物の色差値を基準（１）として、実施例および比較例の値の割合を記載している。
[アスコルビン酸経皮吸収性試験]
本発明のいくつかの実施例及び比較例による外用組成物の経皮吸収性を検証した。経皮吸収性が向上することにより、肌内部までアスコルビン酸が浸透することで、組成物としてより高いアンチエイジング効果が期待される。すなわち、場合によって、角層の奥深くまでアスコルビン酸の効果を及ぼすことが可能となる。
実施例及び比較例で調製した外用組成物についてのアスコルビン酸の経皮吸収性を、角層ストリッピングによる評価によって測定することで確認した。
具体的には、まず、健常ヒト上腕及び前腕の皮膚に浸透した成分の角質層におけるアスコルビン酸量をテープストリッピングによって確認した。自由意思による試験参加の同意が得られている健常人を被験者とした。被験者の上腕内側部１．５ ｃｍ×１．５ ｃｍ に実施例または比較例の外用組成物７５０μＬを含浸させたコットンを貼付し、５分間静置した。コットンを取り除いた後、新しいコットンで皮膚表面に残った試料を取り除き、３０分間静置した。この時間を試料の浸透時間とした。その後、メンディングテープ（住友３Ｍ社製）を用いて、塗布部位より連続７回テープストリップを行い、角質細胞を剥離し、得られたテープのすべての層または４層から７層を測定用の標本とした。テープストリップの回数は、予備試験により、テープストリップごとに角質細胞が必要量剥がれ、かつテープストリップ後に炎症や痛みが発生しないことを確認して設定した。
得られた測定用標本はＴｒｉｔｏｎｘ－１００（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製）、メルカプトエタノール（和光純薬工業社製）及び精製水の混液（１：１：１０００）の抽出溶媒１ ｍＬによって抽出した。０．４５ μｍシリンジフィルター（ＧＬサイエンス社製）によって異物を除去した抽出溶液からアスコルビン酸の浸透量（μｇ／ｍＬ）をＨＰＬＣにて測定した。逆相カラム（ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＳＧ１２０ 、資生堂社製）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ社製ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸溶液（ｐＨ３．０）（１：９）、吸光度の検出波長：２７０ｎｍ）に付して、該溶液中に含まれるＬ－アスコルビン酸量を測定することによって行った。結果は被験者１名の腕３カ所から採取した測定用標本の測定値を平均化した値を浸透量（μｇ／ｃｍ２）として比較した。
なお、アスコルビン酸のＨＰＬＣによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長２７０ｎｍにて逆相カラム（ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＳＧ１２０、（株）資生堂製）を用いて行い、検量線から含有量の計算を行った。
[アスコルビン酸含有外用組成物の使用感試験]
実施例および比較例の外用組成物を、適量（約 ２０ｍｇ）腕（前腕内側部）に塗布し、健常人の被験者３名で、使用感試験を行った。使用感試験は、外用組成物を通常使用する室温におき、被験者にはどの組成物を使用しているかはわからないようにして、それぞれ、浸透感、べたつきの有無、刺激感の有無、肌のなめらかさを評価した。
評価結果は、以下の通りのスコアとし、３人の平均値を取った。
５点：とても浸透する、べたつかない、刺激を感じない、なめらか
４点：やや浸透する、あまりべたつかない、あまり刺激を感じない、
ややなめらか
３点：どちらでもない、どちらでもない、どちらでもない、
どちらでもない
２点：あまり浸透しない、ややべた付く、刺激をやや感じる、
あまりなめらかでない
１点：ほとんど浸透しない、べたつく、刺激を感じる、なめらかでない
（実施例１～１２及び比較例１～６）
実施例及び比較例の組成物のアスコルビン酸析出抑制確認試験１及び経皮吸収性試験の結果を表１～表２に示す。なお、Ｎ数は、被験者の数を示す。
実施例１～３の経皮吸収性試験結果 の欄に記載の数値は、比較例２の経皮吸収量を１として比較例２との比率によって求めた値である。
比＝（実施例のいずれかの組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）／（比較例２の組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）
さらに、これらの比は、比較例１、３、及び４の経皮吸収の欄に記載の数値は、比較例２の経皮吸収量を１として比較例２との比率によって求めた値である。下記の通り、
比＝（比較例、３、又は４のいずれかの組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）／（比較例２の組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）
Figure 0007295809000002
Figure 0007295809000003
実施例の組成物は、低温保存下でもアスコルビン酸析出が抑制されることが確認された。さらに、驚くべきことに、経皮吸収性にも優れていることがわかる。
アスコルビン酸析出抑制確認試験１の結果を表３に示す。
Figure 0007295809000004
実施例の外用組成物は、比較例の外用組成物と比較して、低温保存下でもアスコルビン酸を安定に配合することが可能であることがわかる。このことから、炭素数３個のジオールがアスコルビン酸の低温での析出抑制に寄与していることがわかる。
次に、実施例及び比較例の外用組成物の４０℃における保存後の安定性試験（着色抑制確認試験）結果について、表４～５に示す。
Figure 0007295809000005
Figure 0007295809000006
実施例の組成物は、高温状態下で保存しても着色抑制効果を有し、長期間にわたって優れた安定性を示した。
すなわち、実施例で示される外用組成物は、アスコルビン酸の析出抑制と外用組成物の着色抑制の両方の性状の両立が達成されており、さらに経皮吸収性にも優れていることがわかる。
さらに、アスコルビン酸の濃度を変えて、表６に示す実施例の外用組成物を調製し、経皮吸収性確認試験を行った。実施例１と同じ組成の組成物を用いて、同一人により行った試験結果の値を１として、計算した比率を表に示す。
Figure 0007295809000007
アスコルビン酸濃度が３％であること以外は、実施例１と近い処方の実施例９及び１０において、アスコルビン酸濃度に比例した良好な経皮吸収が見られた。また、アスコルビン酸を２５％と高濃度配合させた実施例１１と１２においても、実施例１のアスコルビン酸濃度に比例した以上の良好な経皮吸収が見られた。これらの結果から、炭素数３個のジオールを配合した実施例の外用組成物が、優れた経皮吸収性を有していることが判明した。
（実施例１３～１５、比較例７～１０）
さらに、エトキシジグリコールを配合した外用組成物を調製し、経皮吸収性試験１を行った。その結果を、表に示す。
Figure 0007295809000008
これらの結果から、プロピレングリコールを高濃度配合した外用組成物が、エトキシジグリコールを高濃度配合した外用組成物よりも、優れた経皮吸収性を有していることが判明した。
さらに、エトキシジグリコールの量による着色抑制効果の変化を検証する為に、着色抑制確認試験を行った。その結果を表に示す。
Figure 0007295809000009
これらの結果から、エトキシジグリコールを３０％未満を配合した外用組成物が、エトキシジグリコールを高濃度配合した外用組成物よりも、優れた着色抑制の効果を示すことが判明した。
（実施例１６～４５、比較例１１～１６）
同様にして、さらに別の実施例及び比較例の外用組成物について、アスコルビン酸析出抑制確認試験１、及び着色抑制確認試験を行った。その結果をそれぞれの表に示す。
Figure 0007295809000010
これらの結果から、実施例の外用組成物は、優れた安定性と着色抑制効果を両立して有していることがわかった。
同様にして、さらに別の実施例及び比較例の外用組成物について、アスコルビン酸析出抑制確認試験１を行った。その結果をそれぞれの表に示す。
Figure 0007295809000011
Figure 0007295809000012
Figure 0007295809000013
Figure 0007295809000014
これらの結果から、実施例の外用組成物は、優れた安定性を有していることがわかった。
（実施例４６～６１、比較例１７～４６）
次に、実施例 比較例の外用組成物について、アスコルビン酸析出抑制確認試験１及び着色抑制確認試験を行った。その結果を表に示す。Δｂについては、実施例４７を１とした。
Figure 0007295809000015
次に、（Ｂ）成分の代わりに、低分子ベタイン以外のアミノ基あるいはアミド基含有化合物である、トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、トリエタノールアミン；水酸化レシチン、あるいはリン酸Ｌ－アスコルビルマグネシウムなどを用いて、外用組成物を調製し、実施例の外用組成物とその安定性を比較した。安定性試験としては、アスコルビン酸析出抑制確認試験１を行い、その結果を表に示す。
Figure 0007295809000016
次に、（Ｂ）成分の代わりに、別の多価アルコール等を用いて、外用組成物を調製し、実施例の外用組成物とその安定性を比較した。その結果を表に示す。
Figure 0007295809000017
Figure 0007295809000018
その結果、（Ｂ）成分を含有しない外用組成物はアスコルビン酸の析出がみられ、安定性に問題があることが判明した。
次に、高濃度のアスコルビン酸を含有する外用組成物を調製し、実施例の外用組成物とその安定性を比較した。安定性試験としては、アスコルビン酸析出抑制確認試験１及び２を行い、その結果を表に示す。
Figure 0007295809000019
Figure 0007295809000020
高濃度のアスコルビン酸を含有する実施例の外用組成物についても、経時的なアスコルビン酸の析出が抑制され、安定性に優れていることがわかった。
（実施例６２～７０、比較例４７～５４）
実施例及び比較例の外用組成物の経皮吸収性試験の結果を以下の表に示す。
実施例の外用組成物の経皮吸収性試験結果の欄に記載の数値は、比較例の経皮吸収量を１として比較例４７との比率によって求めた値である。
比＝（実施例のいずれかの組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）／（比較例４７の組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）
さらに、これらの比は、比較例の経皮吸収の欄に記載の数値は、比較例４７の経皮吸収量を１として各比較例との比率によって求めた値である。下記の通り、
比＝（比較例のいずれかの組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）／（比較例４７の組成物の経皮吸収量（μｇ／ｃｍ２）
Figure 0007295809000021
Figure 0007295809000022
これらの結果から、実施例の外用組成物については、比較例の外用組成物と比べて、経皮吸収性に優れていることがわかった。
次に、実施例及び比較例の外用組成物について、浸透感、べたつきの有無、刺激感の有無、肌のなめらかさについて、評価した結果を表に示す。
Figure 0007295809000023
Figure 0007295809000024
実施例の外用組成物は、使用感に優れていることが示された。
[処方例]
下記表に処方例を示す。処方例は、いずれも、化粧水、美容液等に好適に使用できる。処方例中の含有量はいずれも質量％である。
Figure 0007295809000025
Figure 0007295809000026

Claims (12)

  1. （Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種１質量％以上４０質量％以下；
    （Ｂ）炭素数３個のジオール２５質量％以上；
    （Ｃ）低分子ベタイン；及び
    （Ｄ）水
    を含有し、エトキシジグリコールの含有量が３０質量％未満である外用組成物。
  2. さらに、有機酸塩、無機酸塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ酸の塩、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸、及び３－Ｏ－エチルアスコルビン酸の塩からなる群より選択される１種以上を含む、請求項１記載の外用組成物。
  3. （Ｄ）成分が、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．０１～２０質量部である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
  4. （Ｃ）成分が、トリメチルグリシン及びカルニチンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか１項記載の外用組成物。
  5. 前記（Ｂ）が、１、３‐プロパンジオールまたはプロピレングリコールである、請求項１～４のいずれか１項記載の外用組成物。
  6. 前記アスコルビン酸又はその塩の濃度が、３～４０質量％である、請求項１～５のいずれか１項記載の外用組成物。
  7. さらに、（Ｅ）低級アルコールを含む、請求項１～６のいずれか１項記載の外用組成物。
  8. エトキシジグリコールの含有量が、外用組成物の１０質量％以下である、請求項１～７のいずれか１項記載の外用組成物。
  9. エトキシジグリコールを実質的に含まない請求項１～８のいずれか１項記載の外用組成物。
  10. 前記外用組成物が、波長７００ｎｍの透過率が８５～１００％である可溶化系外用組成物である、請求項１～９のいずれか１項記載の外用組成物。
  11. 前記外用組成物が、アスコルビン酸の経皮吸収促進用である請求項１～１０のいずれか１項記載の外用組成物。
  12. （Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種１質量％以上４０質量％以下、（Ｂ）炭素数３個のジオール２５質量％以上、（Ｃ）低分子ベタイン、及び（Ｄ）水を併用し、エトキシジグリコールを３０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法。
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