JP2019026641A - 外用組成物、外用組成物の安定化方法及び混合製剤用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、外用組成物、外用組成物の安定化方法及び混合製剤用組成物に関する。
ゲル形成時に必要とされる架橋剤等を用いずに、水溶液又はアルコール水溶液をゲル化させることができる特定の脂質ジペプチドが知られている(特許文献1参照)。この脂質ジペプチドは、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果等の優れた機能を有し、さらに酸性領域からアルカリ性領域に亘る広い液性において、ゲルを形成することができるため、各種化粧用組成物、医薬組成物等として有効に用いられる(特許文献2参照)。
本発明者らが、上記特定の脂質ジペプチドを有効成分としたナノファイバージェルに、アスコルビン酸(以下「VC」ともいう)を含ませた場合に、ゲル形成が不可能であったり、ゲルと液が分離したり、一定期間保存することにより、不均一な塊が発生したりする問題が生じることが判明した。この不均一な塊の部分では、ゲルの着色が強調され、商品価値の観点からは好ましいとは言えない。そこで、本発明は、VCが高濃度である場合でも、ゲル製剤としての使用ができ、不均一な塊の発生等の問題が生じることがなく、安定性に優れた、上記特定の脂質ジペプチドを有効成分として含むナノファイバージェルを提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ナノファイバージェル製剤(ゲル製剤)と、VC製剤とを分け、使用時に両者を混合する外用組成物とすることで、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は、以下の通りである。
[1](A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と
を別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[2](A)組成物及び/又は(B)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルからなる群より選択される少なくとも1種を含む、[1]に記載の外用組成物。
[3](A)組成物及び(B)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルからなる群より選択される少なくとも1種を含む、[2]に記載の外用組成物。
[4](A)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルを含む、[3]に記載の外用組成物。
[5](A)組成物が多価アルコール及びグリコールエーテルを含み、(B)組成物がグリコールエーテルを含む、[4]に記載の外用組成物。
[6]上記多価アルコールが1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール及び1,3−プロパンジオールからなる群より選択される少なくとも1種である[2]から[5]のいずれかに記載の外用組成物。
[7]上記多価アルコールが1,3−ブチレングリコールであり、上記グリコールエーテルがエトキシジグリコールである、[2]から[6]のいずれかに記載の外用組成物。
[8](A)組成物における、多価アルコール及びグリコールエーテルの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が20以上である、[2]から[7]のいずれかに記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[9]上記混合製剤における、グリコールエーテルの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が120以上である、[2]から[8]のいずれかに記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[10]上記混合製剤における、プロピレングリコール又は1,3−プロパンジオールの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が120以上である、[2]から[8]のいずれかに記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[11]化粧用組成物である、[1]から[10]のいずれかに記載の外用組成物。
[12](A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と
を別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む外用組成物の安定化方法:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[13]
(A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物とは別の形態で保管され、
(B)組成物と用時混合し、外用組成物として使用されることを特徴とする、(B)組成物との混合製剤用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[1](A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と
を別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[2](A)組成物及び/又は(B)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルからなる群より選択される少なくとも1種を含む、[1]に記載の外用組成物。
[3](A)組成物及び(B)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルからなる群より選択される少なくとも1種を含む、[2]に記載の外用組成物。
[4](A)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルを含む、[3]に記載の外用組成物。
[5](A)組成物が多価アルコール及びグリコールエーテルを含み、(B)組成物がグリコールエーテルを含む、[4]に記載の外用組成物。
[6]上記多価アルコールが1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール及び1,3−プロパンジオールからなる群より選択される少なくとも1種である[2]から[5]のいずれかに記載の外用組成物。
[7]上記多価アルコールが1,3−ブチレングリコールであり、上記グリコールエーテルがエトキシジグリコールである、[2]から[6]のいずれかに記載の外用組成物。
[8](A)組成物における、多価アルコール及びグリコールエーテルの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が20以上である、[2]から[7]のいずれかに記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[9]上記混合製剤における、グリコールエーテルの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が120以上である、[2]から[8]のいずれかに記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[10]上記混合製剤における、プロピレングリコール又は1,3−プロパンジオールの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が120以上である、[2]から[8]のいずれかに記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[11]化粧用組成物である、[1]から[10]のいずれかに記載の外用組成物。
[12](A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と
を別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む外用組成物の安定化方法:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
[13]
(A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物とは別の形態で保管され、
(B)組成物と用時混合し、外用組成物として使用されることを特徴とする、(B)組成物との混合製剤用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
本発明によれば、ナノファイバージェル製剤とアスコルビン酸製剤とを分け、使用時に両者を混合するため、アスコルビン酸を含ませた場合でも、長期にわたり不均一な塊の発生等の問題が生じることがなく、安定性に優れた外用組成物を提供することができる。また、アスコルビン酸は水溶液中で分解し易いため、ナノファイバージェル製剤(ゲル製剤)とアスコルビン酸製剤(VC製剤)とを初めから混合した1剤型の外用組成物とする場合には、外用組成物中の水の量を増やすことができない。そのため、上記1剤型とした場合の外用組成物は水の量が少なく、のびが制限され優れた使用感が得られない場合がある。しかし、本発明のようにナノファイバージェル製剤(ゲル製剤)とアスコルビン酸製剤(VC製剤)とを分けて調整し、使用時に混合する場合には、ナノファイバージェル製剤(ゲル製剤)中の水の含有量を多くしても保存中のアスコルビン酸の分解を促進することはなく、使用時に両者を混合することで、アスコルビン酸を含んだ上に、結果的に水の含有量も多く、のびのよい使用感に優れた外用組成物を得ることができる。更に、本発明の外用組成物は、(A)組成物と(B)組成物を別々の形態で有し、使用時に両者を混合する2剤型であるため、(A)組成物が含む脂質ペプチドや(B)組成物が含むアスコルビン酸類等と長期間共存させると沈殿を生じる等、何らかの不都合が生じる可能性のある成分は、その不都合が生じない方の組成物中に含ませることが可能である。以上のように、1剤型の外用組成物で生じ得る不都合を、2剤型とすることで解決することができ好ましい。
以下、本発明の外用組成物及び外用組成物の安定化方法について詳細に説明する。
[外用組成物]
本発明の外用組成物は、(A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物(以下、「(A)組成物」ともいう)と、(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物(以下、「(B)組成物」ともいう)とを別々の形態で有し、(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする。
本発明の外用組成物は、(A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物(以下、「(A)組成物」ともいう)と、(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物(以下、「(B)組成物」ともいう)とを別々の形態で有し、(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする。
<(A)組成物>
(A)組成物は、下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩(以下、「本発明の脂質ペプチド類」ともいう)を含む組成物である。以下に下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩について詳細に説明する。また、(A)組成物は、下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩に加えて、多価アルコール、グリコールエーテルを含むことが好ましい。なお、(A)組成物は本発明の効果を損なわない範囲で、これら以外の成分を含んでいてもよい。
(A)組成物は、下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩(以下、「本発明の脂質ペプチド類」ともいう)を含む組成物である。以下に下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩について詳細に説明する。また、(A)組成物は、下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩に加えて、多価アルコール、グリコールエーテルを含むことが好ましい。なお、(A)組成物は本発明の効果を損なわない範囲で、これら以外の成分を含んでいてもよい。
[下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩]
本発明で使用される脂質ペプチドは、下記式(1)で表される、R1COの脂質部分と、式(1)においてそれより右側のペプチド部分とで構成された化合物である。
本発明で使用される脂質ペプチドは、下記式(1)で表される、R1COの脂質部分と、式(1)においてそれより右側のペプチド部分とで構成された化合物である。
本化合物は、生体適合性及び安全性が高く、塗布の際に肌、髪の表面での伸び、及び肌、髪へのなじみ、並びに塗布後にべたつきが無く及びよれが生じない等の使用感が改善され、さらに液状又はゾル等の剤型の場合には、塗布時に液だれのない化粧料等を提供し得るゲル化剤として開発されたものである。今般本発明者らが本化合物について検討したところ、本化合物を有効成分としたナノファイバージェルに、アスコルビン酸を含ませた場合に、安定性が十分に担保できず、不均一な塊が発生したりする問題等が生じることが判明した。この不均一な塊の部分では、ゲルの着色が強調され、商品価値の観点からは好ましくない。そこで、アスコルビン酸を含ませた場合でも、不均一な塊の発生等の問題が生じることがなく、安定性に優れた、上記特定の脂質ジペプチドを有効成分として含むナノファイバージェルの処方を種々検討した。その結果、本発明者らは、ナノファイバージェル製剤(ゲル製剤)と、VC製剤とを分けて別々の形態とし、使用時に両者を混合する外用組成物とすることで、上記課題を解決できることを見出した。
(R1について)
上記式(1)において、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子数13〜17の脂肪族基である。
上記式(1)において、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子数13〜17の脂肪族基である。
R1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部分としては、例えば、デコイル基、ドデコイル基、ウンデコイル基、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドノイル基、イコサノイル基、ベヘノイル基、エルコイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセロイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、好ましくは、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、及びバクセノイル基等が挙げられる。
これらの中でも脂質ペプチドの製造の容易性や外用組成物の安定性の観点から、R1COとしてはパルミトイル基が特に好ましい。
(R2及びR3について)
上記式(1)において、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表す。
上記式(1)において、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表す。
上記炭素原子数3〜7のアルキル基において、その炭素原子数には、当該アルキル基が有し得る分枝鎖の炭素原子数が含まれる。
また、上記−(CH2)n−X基に関して、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表す。R2及びR3の複数が−(CH2)n−X基である場合には、複数のnは互いに独立であり、複数のXも互いに独立である。
有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、好ましくは、R2は、水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基を表す。したがって、R2としては、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、又はsec−ブチル基であり、より一層好ましくは水素原子、メチル基、又はi−プロピル基であり、最も好ましくは水素原子である。
有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、好ましくは、R3は水素原子、メチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表す。
同様な観点から、R3は好ましくは−(CH2)n−X基であり、Xは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基である。したがって、−(CH2)n−X基としては、好ましくはアミノメチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、4−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、3−カルバモイルプロピル基、2−グアニジノエチル基、3−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、4−イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基であり、より好ましくは4−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、3−カルバモイルプロピル基、4−イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基であり、さらにより好ましくは4−アミノブチル基、4−イミダゾールメチル基又は3−メチルインドール基であり、より一層好ましくは4−イミダゾールメチル基である。
(mについて)
上記式(1)における、ぺプチド構造を構成するアミノ酸由来の単位の繰り返しの数mは1〜3の整数である。mが2以上の場合には、複数存在するR2は互いに独立である。また、有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、mは好ましくは1である。
上記式(1)における、ぺプチド構造を構成するアミノ酸由来の単位の繰り返しの数mは1〜3の整数である。mが2以上の場合には、複数存在するR2は互いに独立である。また、有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、mは好ましくは1である。
(脂質ペプチド)
以上説明した脂質ペプチドとして本発明において有用な化合物は、以下の脂質部及びペプチド部から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称は、アスパラギン(Asn)、アラニン(Ala)、グルタミン(Gln)、グリシン(Gly)、バリン(Val)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)とする。:ミリストイル−Gly−His、ミリストイル−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Ala−His、ミリストイル−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Val−His、ミリストイル−Val−Lys、ミリストイル−Val−Asn、ミリストイル−Val−Gln、ミリストイル−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Gln、ミリストイル−Val−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Val−Gln、ミリストイル−Leu−His、ミリストイル−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Gln;
パルミトイルGly−His、パルミトイルGly−Lys、パルミトイルGly−Asn、パルミトイルGly−Gln、パルミトイルGly−Gly−His、パルミトイルGly−Gly−Lys、パルミトイルGly−Gly−Asn、パルミトイルGly−Gly−Gln、パルミトイルGly−Gly−Gly−His、パルミトイルGly−Gly−Gly−Lys、パルミトイルGly−Gly−Gly−Asn、パルミトイルGly−Gly−Gly−Gln、パルミトイルAla−His、パルミトイルAla−Lys、パルミトイルAla−Asn、パルミトイルAla−Gln、パルミトイルAla−Ala−His、パルミトイルAla−Ala−Lys、パルミトイルAla−Ala−Asn、パルミトイルAla−Ala−Gln、パルミトイルAla−Ala−Ala−His、パルミトイルAla−Ala−Ala−Lys、パルミトイルAla−Ala−Ala−Asn、パルミトイルAla−Ala−Ala−Gln、パルミトイルVal−His、パルミトイルVal−Lys、パルミトイルVal−Asn、パルミトイルVal−Gln、パルミトイルVal−Val−His、パルミトイルVal−Val−Lys、パルミトイルVal−Val−Asn、パルミトイルVal−Val−Gln、パルミトイルVal−Val−Val−His、パルミトイルVal−Val−Val−Lys、パルミトイルVal−Val−Val−Asn、パルミトイルVal−Val−Val−Gln、パルミトイルLeu−His、パルミトイルLeu−Lys、パルミトイルLeu−Asn、パルミトイルLeu−Gln、パルミトイルLeu−Leu−His、パルミトイルLeu−Leu−Lys、パルミトイルLeu−Leu−Asn、パルミトイルLeu−Leu−Gln、パルミトイルLeu−Leu−Leu−His、パルミトイルLeu−Leu−Leu−Lys、パルミトイルLeu−Leu−Leu−Asn、パルミトイルLeu−Leu−Leu−Gln;
ステアロイルGly−His、ステアロイルGly−Lys、ステアロイルGly−Asn、ステアロイルGly−Gln、ステアロイルGly−Gly−His、ステアロイルGly−Gly−Lys、ステアロイルGly−Gly−Asn、ステアロイルGly−Gly−Gln、ステアロイルGly−Gly−Gly−His、ステアロイルGly−Gly−Gly−Lys、ステアロイルGly−Gly−Gly−Asn、ステアロイルGly−Gly−Gly−Gln、ステアロイルAla−His、ステアロイルAla−Lys、ステアロイルAla−Asn、ステアロイルAla−Gln、ステアロイルAla−Ala−His、ステアロイルAla−Ala−Lys、ステアロイルAla−Ala−Asn、ステアロイルAla−Ala−Gln、ステアロイルAla−Ala−Ala−His、ステアロイルAla−Ala−Ala−Lys、ステアロイルAla−Ala−Ala−Asn、ステアロイルAla−Ala−Ala−Gln、ステアロイルVal−His、ステアロイルVal−Lys、ステアロイルVal−Asn、ステアロイルVal−Gln、ステアロイルVal−Val−His、ステアロイルVal−Val−Lys、ステアロイルVal−Val−Asn、ステアロイルVal−Val−Gln、ステアロイルVal−Val−Val−His、ステアロイルVal−Val−Val−Lys、ステアロイルVal−Val−Val−Asn、ステアロイルVal−Val−Val−Gln、ステアロイルLeu−His、ステアロイルLeu−Lys、ステアロイルLeu−Asn、ステアロイルLeu−Gln、ステアロイルLeu−Leu−His、ステアロイルLeu−Leu−Lys、ステアロイルLeu−Leu−Asn、ステアロイルLeu−Leu−Gln、ステアロイルLeu−Leu−Leu−His、ステアロイルLeu−Leu−Leu−Lys、ステアロイルLeu−Leu−Leu−Asn、ステアロイルLeu−Leu−Leu−Gln。
以上説明した脂質ペプチドとして本発明において有用な化合物は、以下の脂質部及びペプチド部から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称は、アスパラギン(Asn)、アラニン(Ala)、グルタミン(Gln)、グリシン(Gly)、バリン(Val)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)とする。:ミリストイル−Gly−His、ミリストイル−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Ala−His、ミリストイル−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Val−His、ミリストイル−Val−Lys、ミリストイル−Val−Asn、ミリストイル−Val−Gln、ミリストイル−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Gln、ミリストイル−Val−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Val−Gln、ミリストイル−Leu−His、ミリストイル−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Gln;
パルミトイルGly−His、パルミトイルGly−Lys、パルミトイルGly−Asn、パルミトイルGly−Gln、パルミトイルGly−Gly−His、パルミトイルGly−Gly−Lys、パルミトイルGly−Gly−Asn、パルミトイルGly−Gly−Gln、パルミトイルGly−Gly−Gly−His、パルミトイルGly−Gly−Gly−Lys、パルミトイルGly−Gly−Gly−Asn、パルミトイルGly−Gly−Gly−Gln、パルミトイルAla−His、パルミトイルAla−Lys、パルミトイルAla−Asn、パルミトイルAla−Gln、パルミトイルAla−Ala−His、パルミトイルAla−Ala−Lys、パルミトイルAla−Ala−Asn、パルミトイルAla−Ala−Gln、パルミトイルAla−Ala−Ala−His、パルミトイルAla−Ala−Ala−Lys、パルミトイルAla−Ala−Ala−Asn、パルミトイルAla−Ala−Ala−Gln、パルミトイルVal−His、パルミトイルVal−Lys、パルミトイルVal−Asn、パルミトイルVal−Gln、パルミトイルVal−Val−His、パルミトイルVal−Val−Lys、パルミトイルVal−Val−Asn、パルミトイルVal−Val−Gln、パルミトイルVal−Val−Val−His、パルミトイルVal−Val−Val−Lys、パルミトイルVal−Val−Val−Asn、パルミトイルVal−Val−Val−Gln、パルミトイルLeu−His、パルミトイルLeu−Lys、パルミトイルLeu−Asn、パルミトイルLeu−Gln、パルミトイルLeu−Leu−His、パルミトイルLeu−Leu−Lys、パルミトイルLeu−Leu−Asn、パルミトイルLeu−Leu−Gln、パルミトイルLeu−Leu−Leu−His、パルミトイルLeu−Leu−Leu−Lys、パルミトイルLeu−Leu−Leu−Asn、パルミトイルLeu−Leu−Leu−Gln;
ステアロイルGly−His、ステアロイルGly−Lys、ステアロイルGly−Asn、ステアロイルGly−Gln、ステアロイルGly−Gly−His、ステアロイルGly−Gly−Lys、ステアロイルGly−Gly−Asn、ステアロイルGly−Gly−Gln、ステアロイルGly−Gly−Gly−His、ステアロイルGly−Gly−Gly−Lys、ステアロイルGly−Gly−Gly−Asn、ステアロイルGly−Gly−Gly−Gln、ステアロイルAla−His、ステアロイルAla−Lys、ステアロイルAla−Asn、ステアロイルAla−Gln、ステアロイルAla−Ala−His、ステアロイルAla−Ala−Lys、ステアロイルAla−Ala−Asn、ステアロイルAla−Ala−Gln、ステアロイルAla−Ala−Ala−His、ステアロイルAla−Ala−Ala−Lys、ステアロイルAla−Ala−Ala−Asn、ステアロイルAla−Ala−Ala−Gln、ステアロイルVal−His、ステアロイルVal−Lys、ステアロイルVal−Asn、ステアロイルVal−Gln、ステアロイルVal−Val−His、ステアロイルVal−Val−Lys、ステアロイルVal−Val−Asn、ステアロイルVal−Val−Gln、ステアロイルVal−Val−Val−His、ステアロイルVal−Val−Val−Lys、ステアロイルVal−Val−Val−Asn、ステアロイルVal−Val−Val−Gln、ステアロイルLeu−His、ステアロイルLeu−Lys、ステアロイルLeu−Asn、ステアロイルLeu−Gln、ステアロイルLeu−Leu−His、ステアロイルLeu−Leu−Lys、ステアロイルLeu−Leu−Asn、ステアロイルLeu−Leu−Gln、ステアロイルLeu−Leu−Leu−His、ステアロイルLeu−Leu−Leu−Lys、ステアロイルLeu−Leu−Leu−Asn、ステアロイルLeu−Leu−Leu−Gln。
これらの中でも好ましいものとして、ミリストイル−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−His、パルミトイル−Gly−His、パルミトイル−Gly−Gly−His、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Hisが挙げられる。そしてこれらの中でも、パルミトイル−Gly−Hisが最も好ましい。
(脂質ペプチドの薬学的に許容される塩)
本発明の外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物(A)を含むが、当該塩としては、例えば、脂質ペプチドのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、R3が例えばイミダゾール構造を有する基などの窒素原子を有する基である場合に、それに対応する塩として、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の無機酸塩及び有機酸塩が挙げられる。
本発明の外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物(A)を含むが、当該塩としては、例えば、脂質ペプチドのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、R3が例えばイミダゾール構造を有する基などの窒素原子を有する基である場合に、それに対応する塩として、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の無機酸塩及び有機酸塩が挙げられる。
(脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の製造方法)
以上説明した脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の製造方法は公知であり、例えばペプチド固相合成法により、脂質ペプチドを構成することになるアミノ酸のC末端からN末端の方向にアミノ酸を連結していき、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のN末端と、脂質部分となる脂肪酸(例:ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸)とを反応させ、そして、必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。
以上説明した脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の製造方法は公知であり、例えばペプチド固相合成法により、脂質ペプチドを構成することになるアミノ酸のC末端からN末端の方向にアミノ酸を連結していき、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のN末端と、脂質部分となる脂肪酸(例:ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸)とを反応させ、そして、必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。
また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を反応させることで、アミノ酸のN末端からC末端の方向にアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩を製造することができる。
(上記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の含有量等)
(A)組成物は、以上説明した本発明の脂質ペプチド類を含むが、(A)組成物中におけるこれらの含有量は、100重量%中、0.05重量%以上である。本発明の脂質ペプチド類の含有量が0.05重量%未満では、外用組成物が十分にゲル化できない。本発明の脂質ペプチド類の含有量は、同様な観点から、好ましくは0.05〜15重量%であり、また、本発明の脂質ペプチド類による外用組成物の良好なゲル化を達成する観点からは、より好ましくは0.1〜10重量%であり、更に好ましくは0.1〜5重量%である。
(A)組成物は、以上説明した本発明の脂質ペプチド類を含むが、(A)組成物中におけるこれらの含有量は、100重量%中、0.05重量%以上である。本発明の脂質ペプチド類の含有量が0.05重量%未満では、外用組成物が十分にゲル化できない。本発明の脂質ペプチド類の含有量は、同様な観点から、好ましくは0.05〜15重量%であり、また、本発明の脂質ペプチド類による外用組成物の良好なゲル化を達成する観点からは、より好ましくは0.1〜10重量%であり、更に好ましくは0.1〜5重量%である。
本発明の脂質ペプチド類としては、市販のプレミックス製品を使用することもでき、例えばナノファイバージェル(登録商標)ES−01、ES−03、KH02、OA−01、OA−03、HA−01、HA−04、BA−03、BA−04、TW01、TW02(以上、日産化学工業株式会社製)等が挙げられ、好ましくはES−01である。なお、本発明において本発明の脂質ペプチド類は、1種単独で使用しても2種以上を組み合わせて使用してもよい。
[多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類]
本発明の(A)組成物は、多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類を含有していることが好ましい。これらに該当する従来公知の成分が特に制限なく本発明において使用可能である。
本発明の(A)組成物は、多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類を含有していることが好ましい。これらに該当する従来公知の成分が特に制限なく本発明において使用可能である。
上記多価アルコールとしては、例えば、炭素数2〜6、水酸基数2〜4の多価アルコールを使用することができる。具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、1,4−ブタンジオール(テトラメチレングリコール)、2−ブテン−1,4−ジオール、1,5−ペンタンジオール(ペンタメチレングリコール)、1,2−ペンタンジオール、イソプレングリコール(イソペンチルジオール)、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、及びジプロピレングリコールなどの2価アルコール;
グリセリン、及びトリメチロールプロパンなどの3価アルコール;並びに
ジグリセリン、ペンタエリスリトール、及び1,2,6−ヘキサントリオールなどの4価アルコール等が挙げられる。
グリセリン、及びトリメチロールプロパンなどの3価アルコール;並びに
ジグリセリン、ペンタエリスリトール、及び1,2,6−ヘキサントリオールなどの4価アルコール等が挙げられる。
これらの中でも、本発明の外用組成物の安定性を向上させる観点、有効成分の経皮吸収性を向上させるから、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)、1,2−ペンタンジオール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンが好ましく、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)、1,2−ペンタンジオール、ジプロピレングリコール及びプロピレングリコールがより好ましく、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)、プロピレングリコールが更に好ましく、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)を組み合わせで用いることが特に好ましい。
上記グリコールエーテル類としては、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール)、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等が例示できる。
これらの中でも、本発明の外用組成物の安定性を向上させる観点、有効成分の経皮吸収性を向上させる観点から、好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール)、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルであり、より好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール)、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルであり、更に好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール)である。
以上説明した多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類は、本発明の外用組成物の安定性を向上させる観点、有効成分の経皮吸収性を向上させるから観点から、(A)組成物がエトキシジグリコール、1,3−ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも一種を含むことがさらに好ましく、1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びエトキシジグリコールからなる群より選ばれる少なくとも一種を含むことが特に好ましく、エトキシジグリコール及び1,3−ブチレングリコールを含むこと、1,3−ブチレングリコール及び1,3−プロパンジオール(トリメチレングリコール)を含むこと、又は1,3−ブチレングリコール及びプロピレングリコールを含むことが最も好ましい。
本発明の(A)組成物における多価アルコールの含有量は、本発明の効果を発揮する観点から、(A)組成物全体(100重量%)中、通常0.1〜90重量%であり、好ましくは1〜80重量%であり、さらに好ましくは5〜70重量%である。(A)組成物におけるグリコールエーテル類の含有量は、本発明の効果を発揮する観点から、(A)組成物全体(100重量%)中、通常0.1〜90重量%であり、好ましくは1〜80重量%であり、さらに好ましくは5〜70量%である。
本発明の(A)組成物において多価アルコール及びグリコールエーテル類の総含有量(重量%)を本発明の脂質ペプチド類の含有量(重量%)で除した値は、本発明の効果を発揮する観点から、10以上でもよく、20以上が好ましく、30以上がより好ましく、40以上がさらに好ましく、60以上がさらにより好ましく、80以上が特に好ましい。また、上記値は、20〜500が好ましく、30〜450がより好ましく、40〜400がさらに好ましく、50〜350がさらにより好ましく、60〜300が特に好ましく、例えば、80〜250であってもよい。
本発明の(A)組成物は、水等の溶媒を含む。本発明の外用組成物は(B)組成物由来のアスコルビン酸を含むが、アスコルビン酸は水中での安定性が低いことから、(B)組成物に多量の水を含ませることは好ましくない。本発明の外用組成物は、(A)組成物と(B)組成物を別々の形態で有し、使用時に両者を混合するため、最終的に得られる外用組成物が水をある程度含み、肌等に塗布した際にのびがよく、優れた使用感を示すように、(A)組成物の方に多量の水を含ませることができ好ましい。このような観点から、(A)組成物は水を含み、その含有量としては、5〜99重量%であり、10〜90重量%であることが好ましく、20〜80重量%であることがより好ましく、30〜70重量%であることが更に好ましい。
(A)組成物は、上述した成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で各種の有効成分を含むことができる。当該有効成分としては、皮膚に適用されるもの、将来皮膚に適用されるようになる可能性があるものが特に制限なく、本発明において使用可能である。これらの本発明の外用組成物における含有量は、それぞれの成分の用量や外用組成物の一日当たりの適用回数などにより変動するが、従来公知の事項に基づき当業者が適宜設定することができる。
上記有効成分の例としては、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類(アスコルビン酸類を除く)、局所麻酔成分、保湿成分、美白成分、抗酸化成分、老化防止成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、血行促進成分、DNAの損傷の予防及び/又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分、防腐成分が挙げられる。
以下、これらの具体例を挙げるが、複数の成分に該当するものや、後述する基剤・担体や添加剤にも該当するものは、本発明において、その該当する各種の成分としての作用を奏する。なお、各種成分として機能するだけの量が配合されていない場合など、該当する全ての成分としての作用を奏さない場合もある。
上記抗菌成分としては、例えば、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、硝酸スルコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、塩酸アモロルフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、エフィナコナゾール、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、並びに塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられる。これらの中でも、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸及びその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、並びに塩酸アルキルジアミノグリシンが好ましく、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸及びその誘導体、塩化ベンゼトニウム、並びにイソプロピルメチルフェノールがより好ましい。
上記抗炎症成分としては、例えば、植物(例えば、コンフリー)に由来する成分;アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン並びにテレピン油などが挙げられる。これらの中でも、コンフリー葉エキス、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、及びグリチルレチン酸ステアリルが好ましい。
上記消炎鎮痛成分としては、インドメタシン;フェルビナク;イブプロフェン;イブプロフェンピコノール;ブフェキサマク;フルフェナム酸ブチル;ベンダザック;ピロキシカム;ケトプロフェンなどが挙げられる。
上記鎮痒成分としては、クロタミトン;クロルフェニラミン;マレイン酸クロルフェニラミン;ジフェンヒドラミン;塩酸ジフェンヒドラミン;サリチル酸ジフェンヒドラミン;ノニル酸ワニリルアミド;メキタジン;チモール;オイゲノール;ポリオキシエチレンラウリルエーテル;シソエキスなどが挙げられる。
上記ビタミン類としては、例えば、レチノール、レチノール誘導体(酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等)、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、d−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、及びβ−トコフェリルレチノエート等のビタミンA類;
β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、及びエキネノン等のプロビタミンA類;
α−トコフェロール、β−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール、及びニコチン酸トコフェロール等のビタミンE類;
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン5’−リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンB2類;
ニコチン酸メチル、ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類;
メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンD類;
フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンK類;
ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンB1類;
塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、5’−リン酸ピリドキサール、及び塩酸ピリドキサミン等のビタミンB6類;
シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンB12類;
葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類;
パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール(パンテノール)、D−パンテテイン、D−パンテチン、補酵素A、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類;
ビオチン、及びビオシチン等のビオチン類;並びに
カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、及びγ−オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、及びエキネノン等のプロビタミンA類;
α−トコフェロール、β−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール、及びニコチン酸トコフェロール等のビタミンE類;
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン5’−リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンB2類;
ニコチン酸メチル、ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類;
メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンD類;
フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンK類;
ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンB1類;
塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、5’−リン酸ピリドキサール、及び塩酸ピリドキサミン等のビタミンB6類;
シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンB12類;
葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類;
パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール(パンテノール)、D−パンテテイン、D−パンテチン、補酵素A、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類;
ビオチン、及びビオシチン等のビオチン類;並びに
カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、及びγ−オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
上記局所麻酔成分としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、クロロブタノールなどが挙げられる。
上記保湿成分としては、例えば、植物(例えば、ラベンダー、アッケシソウ、チガヤ)に由来する成分;アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、並びにテアニンのようなアミノ酸及びその誘導体;コラーゲン、ゼラチン、及びエラスチンのようなタンパク質、ペプチド、又はそれらの加水分解物;ソルビトールのような糖アルコール;レシチン、及び水素添加レシチンのようなリン脂質;ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン、及びコンドロイチンのようなムコ多糖;乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、及び尿素のようなNMF由来成分;ポリグルタミン酸;MPCポリマー(例えば、LIPIDURE(登録商標)等)等のリン脂質極性基を有する高分子;ポリオキシプロピレンメチルグルコシド;トリメチルグリシン(ベタイン);ヒドロキシエチルウレア;アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体;並びにソルビトールなどが挙げられる。
これらの中でも、ラベンダー油、アッケシソウエキス、チガヤ根エキス、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、MPCポリマー、トリメチルグリシン(ベタイン)、ヒドロキシエチルウレア、アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体、水素添加レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、及びソルビトールが好ましい。
上記美白成分としては、例えば、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、エラグ酸、フィチン酸、4−n−ブチルレゾルシノール、カミツレエキス、アスコルビン酸又はその誘導体(例えばアスコルビン酸アルキルエーテル)、ビタミンE又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、トラネキサム酸、及び美白作用を有する植物成分(例えば、グレープフルーツエキス、ハマメリスエキス、イリス根エキス及びアロエエキス等の植物エキス;褐藻エキス及びカラフトコンブエキス等の海藻由来成分;精油)が挙げられる。これらの中でも、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、及びトラネキサム酸が好ましい。
上記抗酸化成分としては、例えば、植物(例えば、ブドウ、オタネニンジン、及びコンフリー等)に由来する成分;アスタキサンチン、プロアントシアニジン、トコフェロール及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネイン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、並びにヒポタウリンなどが挙げられる。
これらの中でも、ブドウ種子エキス、ブドウ葉エキス、オタネニンジンエキス、コンフリー葉エキス、アスタキサンチン、プロアントシアニジン、トコフェロール及びその誘導体(特に、δ−トコフェロール、及びα−トコフェロール)、アスコルビン酸誘導体及びそれらの塩(特に、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びテトライソパルミチン酸アスコルビル(テトラ2−ヘキシルデカン酸アスコルビル))、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、並びにエルゴチオネインが好ましい。
上記老化防止成分としては、例えば、加水分解大豆タンパク、レチノイド(レチノール及びその誘導体、レチノイン酸、及びレチナール等)、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、N−メチル−L−セリン、並びにメバロノラクトン等が挙げられる。これらの中でも、アルテミアエキス、加水分解大豆タンパク、レチノール、酢酸レチノール、及びパルミチン酸レチノールが好ましい。
上記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、リンゴ酸、及びクエン酸などが挙げられる。これらの中でも、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、及びフィチン酸が好ましい。
上記細胞賦活化成分としては、例えば、植物(例えば、ビルベリー)に由来する成分;γ−アミノ酪酸、及びε−アミノプロン酸などのアミノ酸類;レチノール及びその誘導体、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、及びパントテン酸類などのビタミン類;グリコール酸、及び乳酸などのα−ヒドロキシ酸類;タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、並びに感光素301号などが挙げられる。これらの中でも、ビルベリー葉エキス、レチノール、酢酸レチノール、及びパルミチン酸レチノールが好ましい。
上記血行促進成分としては、例えば、植物(例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、又はトウモロコシ)に由来する成分;ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、並びにヘスペリジンが挙げられる。
これらの中でも、オタネニンジンエキス、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、及びヘスペリジンが好ましい。
上記DNAの損傷の予防及び/又は修復作用を有する成分としては、例えば、動物(例えば、アルテミア)に由来する成分;植物(例えば、キャッツクロー)に由来する成分;並びにDNA、DNA塩、RNA、及びRNA塩等の核酸成分が挙げられる。これらの中でも、アルテミアエキス、及びDNA−Naが好ましい。
上記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル、2−[4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、2,4,6−トリス[4−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ]−1,3,5−トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシル、及び2,4−ビス−[{4−(2−エチルヘキシルオキシ)−2−ヒドロキシ}−フェニル]−6−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジンなどが挙げられる。
これらの中でも、パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル、2−[4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、及び2,4,6−トリス[4−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ]−1,3,5−トリアジンが好ましい。
上記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、及び含水ケイ酸等の無機化合物、これらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカ、又はタルク等の無機粉体で被覆したもの、これらの無機化合物をポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、又はナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、並びにこれらの無機化合物をシリコーン油、又は脂肪酸アルミニウム塩等で処理又は被覆したものなどが挙げられる。
これらの中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、及び酸化鉄等の無機化合物、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカ、若しくはタルク等の無機粉体、又はシリコーン油で処理又は被覆したものが好ましい。
上記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、及び硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩;並びにタンニン酸、クエン酸、乳酸、及びコハク酸などの有機酸を挙げることができる。これらの中でも、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、及びタンニン酸が好ましい。
上記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、ヒノキチオール、L−ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、FGF−10、エンメイソウ抽出物(エキス)、センブリ抽出物(エキス)、ミツイシコンブ抽出物(エキス)、アマチャズル抽出物(エキス)、オトギリソウ抽出物(エキス)、ゲンチアナ抽出物(エキス)、セージ抽出物(エキス)、ペパーミント抽出物(エキス)、ホップ抽出物(エキス)、ヨクイニン抽出物(エキス)、柿葉抽出物(エキス)、ジオウ抽出物(エキス)、ニンジン抽出物(エキス)、ボダイジュ抽出物(エキス)、ボタンピ抽出物(エキス)、ジユ抽出物(エキス)などが挙げられる。
上記抗ヒスタミン成分としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物;マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物;塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物;ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物;塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。
上記防腐成分としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、及びフェノキシエタノールなどが挙げられる。これらの中でも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、及びフェノキシエタノールが好ましい。
以上説明した有効成分は、本発明の(A)組成物において、1種単独で使用しても2種以上を組み合わせて使用してもよい。
(A)組成物は、上述した成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲でテルペン類を含むことができる。上記テルペン類としては、カンフル、メントール、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、ビサボロール、α−ピネン、リナロール、メントン、酢酸リナリル、ヒノキチオール、リモネン、ゲラニオール(ゼラニオール)、ネロール、シトラール、シトロネロール、ミント、ミルセン、テレピネロール、カルボン、ヨノン、カンファー(樟脳)、ボルネオール、フェランドレン等のモノテルペン類;
エレメン、カジノール、カジネン、ファルネソール、ネロリドール、フムレン(クローブ)、サントニン等のセスキテルペン類;
フィトール、アビエチン酸、タキソール等のジテルペン類;
主に菌類、地衣類などの下等植物や昆虫、海綿などの下等動物から検出されるゲラニルファルネソール等のセスタテルペン類;
ルパン、オレアナン、ウルサン、ボスウェリン酸、リモニン、ウルソール酸、スクワレン、ホパン、ベツリン酸等のトリテルペン類;及び
カロチノイド(カロテノイド)、リコピン等のテトラテルペン類が挙げられる。
エレメン、カジノール、カジネン、ファルネソール、ネロリドール、フムレン(クローブ)、サントニン等のセスキテルペン類;
フィトール、アビエチン酸、タキソール等のジテルペン類;
主に菌類、地衣類などの下等植物や昆虫、海綿などの下等動物から検出されるゲラニルファルネソール等のセスタテルペン類;
ルパン、オレアナン、ウルサン、ボスウェリン酸、リモニン、ウルソール酸、スクワレン、ホパン、ベツリン酸等のトリテルペン類;及び
カロチノイド(カロテノイド)、リコピン等のテトラテルペン類が挙げられる。
これらのうち好ましくはカンフルまたはメントール、より好ましくはメントールである。これらのモノテルペン類は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、d体、l体又はdl体のいずれでもよい。また、これらモノテルペン類は、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、ティーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油の精油として本発明の外用組成物に配合してもよい。
本発明の外用組成物においては、以上説明したテルペン類)を1種単独で使用しても2種以上を組み合わせて使用してもよい。また、当該成分の(A)組成物中における含有量は、本発明の効果を発揮する観点から、通常0.01〜10重量%であり、好ましくは0.1〜5重量%である。
なお、上記説明した(A)組成物は、後述する(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と用事混合して用いられる組成物である。本発明は、(A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物とは別の形態で保管され、(B)組成物と用時混合し、外用組成物として使用されることを特徴とする、(B)組成物との混合製剤用組成物も含む。
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
混合製剤用組成物としての(A)組成物の具体的な説明は、上述の(A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物についての説明を適用できる。
<(B)組成物>
本発明の外用組成物が有する(B)組成物は、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩(以下、「アスコルビン酸類」ともいう)を含む。また、(B)組成物はさらに水、多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類を含むことができる。これらの成分以外にも、本発明の効果を損なわない範囲でその他の成分を含んでいてもよい。以下に書く成分について説明する。
本発明の外用組成物が有する(B)組成物は、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩(以下、「アスコルビン酸類」ともいう)を含む。また、(B)組成物はさらに水、多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類を含むことができる。これらの成分以外にも、本発明の効果を損なわない範囲でその他の成分を含んでいてもよい。以下に書く成分について説明する。
[アスコルビン酸類]
(B)組成物が含むアスコルビン酸は、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。通常、アスコルビン酸の慣用名で知られるL−アスコルビン酸をあげることができる。
(B)組成物が含むアスコルビン酸は、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。通常、アスコルビン酸の慣用名で知られるL−アスコルビン酸をあげることができる。
また本発明で用いられるアスコルビン酸の塩としては、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム,カルシウム及びバリウム等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム等の多価金属塩などの各種の金属塩:アンモニウムやトリシクロヘキシルアンモニウム等のアンモニウム塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びトリイソプロパノールアミン等の各種のアルカノールアミン塩を挙げることができる。
アスコルビン酸類として、好ましくはL−アスコルビン酸及びその塩である。
なお、本発明の(B)組成物は、アスコルビン酸類として上記のアスコルビン酸及びその塩を1種単独で含んでいても、また2種以上を任意に含むこともできる。
本発明の(B)組成物中に配合される上記アスコルビン酸類の割合は、本発明の外用組成物が備える抗炎症作用、ニキビ改善作用、美白作用、老化防止作用、コラーゲン等の生体成分合成促進作用、紫外線による細胞障害やDNA損傷抑制作用等を向上させる観点からは高いほど好ましいが、長期保存における安定性、特に着色を抑える観点から、1〜50重量%であり、5〜40重量%であることが好ましく、10〜25重量%であることがより好ましく、10〜20重量%であることが更に好ましい。
本発明の(B)組成物中に配合される水の割合は、本発明の(B)組成物がアスコルビン酸類を安定な状態で保持することを限度として特に制限されず、通常0.01〜90重量%の範囲から適宜選択して使用することができる。皮膚使用感及び/またはアスコルビン酸類の安定性を考慮して適宜選択調整することが望ましい。このような観点から、1〜90重量%であり、2〜60重量%が好ましく、5〜40重量%がより好ましく、10〜30重量%が更に好ましい。
(B)組成物が含んでもよい多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類の具体例等については、(A)組成物が含むこれらの成分についての説明を適用できる。なお、(B)組成物が含むアスコルビン酸類と特定の多価アルコールを共存させると保存時に、沈殿を生じることがある。しかし、本発明の外用組成物は、(A)組成物と(B)組成物を別々の形態で有し、使用時に両者を混合するため、アスコルビン酸類と共存させると沈殿を生じる可能性のある成分は、(A)組成物の方に含ませることが可能である。1剤型の外用組成物に比べて、2剤型とすることで、保存時の好ましくない内容成分の沈殿等を避けることが可能となる点で好ましい。(B)組成物が含む特に好ましい多価アルコール及び/又はグリコールエーテル類としては、エトキシジグリコールが挙げられる。
(B)組成物が含んでもよいその他の成分としては、(A)組成物と同様に本発明の効果を損なわない範囲で各種の有効成分を含むことができる。具体的な内容については(A)組成物における説明を適用できる。
本発明の外用組成物は、上述した(A)組成物と(B)組成物とを別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを混合し、混合製剤として使用できることを特徴とする。ここで、(A)組成物と(B)組成物とを別々の形態で有するとは、(A)組成物と(B)組成物とを別々の容器に入れた状態で保存されていることを意味する。使用する際に、(A)組成物と(B)組成物とを適切な量で混合する。混合する方法としては、両方の組成物が混合されれば特に限定されないが、例えばデュアルポンプ等を用いる方法が挙げられる。すなわち(A)組成物と(B)組成物とをデュアルポンプ等に充填し、使用時に噴出させ、掌上等で混合して肌等に塗布することができる。なお、(A)組成物と(B)組成物とを混合して得られる混合製剤中、エトキシジグリコール等のグリコールエーテルの含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値は、本発明の効果の観点から120以上であることが好ましく、140以上であることがより好ましい。経皮吸収を最大化する観点からいえば160以上であってもよく、240以下とすることも、220以下とすることもでき、200以下であってもよい。エトキシジグリコールを含まない場合は、1,3プロパンジオール又はプロピレングリコールの総含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値は、本発明の効果の観点から120以上であることが好ましく、140以上であることがより好ましい。経皮吸収を最大化する観点からいえば160以上であってもよい。
(A)組成物と(B)組成物とを混合し、混合製剤として使用できることを特徴とする。ここで、(A)組成物と(B)組成物とを別々の形態で有するとは、(A)組成物と(B)組成物とを別々の容器に入れた状態で保存されていることを意味する。使用する際に、(A)組成物と(B)組成物とを適切な量で混合する。混合する方法としては、両方の組成物が混合されれば特に限定されないが、例えばデュアルポンプ等を用いる方法が挙げられる。すなわち(A)組成物と(B)組成物とをデュアルポンプ等に充填し、使用時に噴出させ、掌上等で混合して肌等に塗布することができる。なお、(A)組成物と(B)組成物とを混合して得られる混合製剤中、エトキシジグリコール等のグリコールエーテルの含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値は、本発明の効果の観点から120以上であることが好ましく、140以上であることがより好ましい。経皮吸収を最大化する観点からいえば160以上であってもよく、240以下とすることも、220以下とすることもでき、200以下であってもよい。エトキシジグリコールを含まない場合は、1,3プロパンジオール又はプロピレングリコールの総含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値は、本発明の効果の観点から120以上であることが好ましく、140以上であることがより好ましい。経皮吸収を最大化する観点からいえば160以上であってもよい。
<外用組成物の製剤形態>
本発明の外用組成物は、上述のとおり混合製剤として使用する。これらは、使用目的に合わせて、医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いることができる。それぞれの目的に応じて、上述した(A)組成物、(B)組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤を含むこともできる。
本発明の外用組成物は、上述のとおり混合製剤として使用する。これらは、使用目的に合わせて、医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いることができる。それぞれの目的に応じて、上述した(A)組成物、(B)組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤を含むこともできる。
上記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素(プラスチベースなど)、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素;メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油;ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂;ホホバ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類;エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体;ポリビニルピロリドン;カラギーナン;ポリビニルブチラート;ポリエチレングリコール;ジオキサン;ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル;アジピン酸ジイソプロピル、イソノナン酸イソノニル、テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類;デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類;カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子;水などが挙げられる。
本発明の外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。
本発明の外用組成物が水以外の基剤又は担体を含む場合、当該基剤または担体としては、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類が好ましく、エステル油、シリコーン油がより好ましい。これらの成分の中では、トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーンがさらに好ましい。
以上説明した基剤又は担体は、1種単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。
<外用組成物の形態>
本発明の外用組成物を医薬品として用いる際の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤(乳液及びクリーム)、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、テープ剤及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第16改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
本発明の外用組成物を医薬品として用いる際の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤(乳液及びクリーム)、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、テープ剤及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第16改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
本発明の外用組成物を医薬部外品又は化粧品製剤(化粧用組成物)として用いる際の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、美容液、乳液、クリーム、ゲル剤、軟膏剤、スプレー剤、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリーム、リップクリーム、日焼け止めなどが挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。
<添加剤>
本発明の外用組成物が含む(A)組成物、(B)組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、pH調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。
本発明の外用組成物が含む(A)組成物、(B)組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、pH調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。
これらの添加剤は、1種単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。さらに以下の添加剤で複数の成分に該当するものは、その該当する複数の成分としての作用を奏するが、所定の場合には複数の作用を奏さない場合もある。
上記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
上記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、L−システイン塩酸塩などが挙げられる。
上記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
上記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
上記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
上記キレート剤としては、例えば、EDTA・2ナトリウム塩、EDTA・カルシウム・2ナトリウム塩などが挙げられる。
上記pH調整剤としては、例えば、無機酸(塩酸、硫酸など)、有機酸(乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど)、無機塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど)、有機塩基(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど)などが挙げられる。
上記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
上記増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、ジェランガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、(アクリル酸ヒドロキシエチル/アクリロイルジメチルタウリンNa)コポリマー、(アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム/ビニルピロリドン)コポリマーなどが挙げられる。
上記刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の外用組成物は皮膚に適用されるが、ここで皮膚とは、体の皮膚、粘膜(例えば鼻粘膜や口腔粘膜)や頭皮など、動物の体の表面を覆っている組織を意味する。さらに、本発明においては歯茎も皮膚に含まれるものとする。
また、皮膚に適用する方法としては、例えば、塗布する、スプレー噴霧する、テープ剤などとして貼付する、といった方法が挙げられる。以下の本発明の化粧料等においても同様である。
<外用組成物の調製方法>
本発明の外用組成物における(A)組成物、(B)組成物の調製方法は特に制限されず、必須成分のほか、有効成分及び各種任意成分、通常の、外用組成物を製造するのに必要な各種成分(上記基剤又は担体、添加剤等)を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。
本発明の外用組成物における(A)組成物、(B)組成物の調製方法は特に制限されず、必須成分のほか、有効成分及び各種任意成分、通常の、外用組成物を製造するのに必要な各種成分(上記基剤又は担体、添加剤等)を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。
<外用組成物の用途>
本発明の外用組成物は有効成分としてアスコルビン酸類を含み、また、保湿成分や美白成分など、化粧料に配合される成分を含ませることができるので、化粧用組成物として好適に用いることができる
本発明の外用組成物は有効成分としてアスコルビン酸類を含み、また、保湿成分や美白成分など、化粧料に配合される成分を含ませることができるので、化粧用組成物として好適に用いることができる
本発明の化粧用組成物の製剤形態としては、本発明の外用組成物の製剤形態として挙げたもののうち、化粧用組成物の製剤形態に該当するもののほか、化粧用組成物の製剤形態として採用されている従来公知の各種のものを、特に制限なく採用することができる。
[経皮吸収促進用組成物・外用組成物における有効成分の経皮吸収性を高める方法]
本発明は、(A)上記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物とを別々の形態で有し、(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む外用組成物の安定化方法も含む。(A)組成物と(B)組成物についての説明は、外用組成物の項を適用できる。
本発明は、(A)上記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物とを別々の形態で有し、(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む外用組成物の安定化方法も含む。(A)組成物と(B)組成物についての説明は、外用組成物の項を適用できる。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、数値の単位は特に言及しない限り重量%である。
<1剤型外用組成物と2剤型外用組成物の比較>
以下の表1の組成に従って、各外用組成物を調製した。実施例1の外用組成物は2剤型であり、(A)組成物(ゲル製剤)、(B)組成物(VC製剤)を調製し、別々のポンプ容器に入れた。50℃の条件で1か月間保存したものを吐出させ、(A)組成物と(B)組成物を混合した。組成物の着色、塊の出現を目視により観察した。なお、(A)組成物が含むPal−GHとしては、以下の表に示す日産化学株式会社製の各種配合プレミックスを用いた。
以下の表1の組成に従って、各外用組成物を調製した。実施例1の外用組成物は2剤型であり、(A)組成物(ゲル製剤)、(B)組成物(VC製剤)を調製し、別々のポンプ容器に入れた。50℃の条件で1か月間保存したものを吐出させ、(A)組成物と(B)組成物を混合した。組成物の着色、塊の出現を目視により観察した。なお、(A)組成物が含むPal−GHとしては、以下の表に示す日産化学株式会社製の各種配合プレミックスを用いた。
上記の結果、実施例1の外用組成物では、(B)組成物で着色が見られたものの、(A)組成物と混合した際には液状であるためそれほど目立たず、製品として十分許容できる程度であった。それに対して実施例1と同様の配合にて1剤型としたものでは、不均一な塊が生じ、製品としては問題があると思われた。また、上記塊の部分においてゲルの着色が強調されるため外観的にも問題があった。この1剤型の組成物において精製水の量を減らしたものは、ゲルの粘度が高く、皮膚に塗布した際のびが悪く、使用感が劣っていた。
<1,3−ブチレングリコールとアスコルビン酸(VC)の共存による沈殿の確認>
下記表2に記載の処方の(B)組成物(VC製剤)を調製した(B1〜B6)。具体的には、ガラス容器に下記表2に示した処方の(B)組成物を調製した。加温した水浴中(60℃)にて10分間攪拌した。撹拌直後、及び放冷後4℃保存5日後、沈殿の有無を確認した。結果も合わせて表2に示す。「−」は沈殿なし、「++」は沈殿ありを示している。
下記表2に記載の処方の(B)組成物(VC製剤)を調製した(B1〜B6)。具体的には、ガラス容器に下記表2に示した処方の(B)組成物を調製した。加温した水浴中(60℃)にて10分間攪拌した。撹拌直後、及び放冷後4℃保存5日後、沈殿の有無を確認した。結果も合わせて表2に示す。「−」は沈殿なし、「++」は沈殿ありを示している。
表2に示すとおり、各処方を調製した直後には沈殿が見られなかったが、4℃にて5日間保管すると、20.0重量%のアスコルビン酸と1,3−ブチレングリコールとが共存している処方において沈殿が起こることがわかった。本発明の外用組成物は、(A)組成物(ゲル製剤)と(B)組成物(VC製剤)とを別々の容器に調製し、混合して使用するため、保存時に1,3−ブチレングリコールとアスコルビン酸が共存することを避け、1,3−ブチレングリコールを(A)組成物(ゲル製剤)の方にのみ配合することができる。これにより、1剤型の外用組成物で起こり得る沈殿を防ぐことができる。
<外用組成物中の含有水分量とアスコルビン酸(VC)の安定性の検討>
外用組成物中に含まれる水分量が多くなると外用組成物中のアスコルビン酸(VC)の安定性にどのような影響を与えるかを確認した。具体的には、下記表3に示す処方の組成物を調製し、60℃で保存した。1週間後VCの着色変化を表すΔb値を色差計(コニカミノルタ製SPECTROPHOTOMETERCM−5)にて測定した。結果を図1に示す。
外用組成物中に含まれる水分量が多くなると外用組成物中のアスコルビン酸(VC)の安定性にどのような影響を与えるかを確認した。具体的には、下記表3に示す処方の組成物を調製し、60℃で保存した。1週間後VCの着色変化を表すΔb値を色差計(コニカミノルタ製SPECTROPHOTOMETERCM−5)にて測定した。結果を図1に示す。
図1に示すとおり、組成物中に含まれる水分量が多くなるとアスコルビン酸(VC)の分解が促進されることがわかった。従って、アスコルビン酸(VC)を安定に保存するためには、水分量はできるだけ少なくすることが好ましいと考えられる。
<アスコルビン酸(VC))の経皮吸収試験>
下記表4に示すとおりの処方にて共通の(B)組成物を調製した。また、下記表5に示すとおりの処方にて(A)組成物を調製し、(A)組成物と(B)組成物とを等量混合して外用組成物を調製した。混合後の各成分の含有量を表6に示した。なお、比較例1及び2は1剤型の外用組成物である。
下記表4に示すとおりの処方にて共通の(B)組成物を調製した。また、下記表5に示すとおりの処方にて(A)組成物を調製し、(A)組成物と(B)組成物とを等量混合して外用組成物を調製した。混合後の各成分の含有量を表6に示した。なお、比較例1及び2は1剤型の外用組成物である。
外用組成物についてのアスコルビン酸(VC)の経皮吸収性は、無限閉鎖系においてフランツセルを用いた経時的な測定をすることで確認した。より詳細には、フランツセル(PermeGear社、ジャケット付静置型−平面ジャケット−クリア−9mm,5mL,透過面積0.64平方センチ)に、撹拌子を入れ、さらに0.1%メルカプトメタノール水溶液を5mL注入して、フランツセルとすり付きガラスドナーの間にStrat−MTM膜(メルクミリポア社製)を挟み、クリップで固定した。無限閉鎖系にするため、ガラスドナーに試験サンプル(外用組成物)を載せ、アルミホイルでサンプルの蒸発による変化を防いだ。
恒温槽を32℃に設定し、シリコンチューブで恒温槽とフランツセル同士を直列に繋ぎ、リザーバー溶液が一定温度に保たれるようにした。各フランツセルを攪拌機にセットし、400rpmで攪拌を開始し、試験開始とした。攪拌開始時から8時間後に200uLのリザーバー溶液を採取して、HPLCにてリザーバー溶液中のVC含有量を測定した。アスコルビン酸(和光純薬工業(株)製)のHPLCによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長270nmにて行い、検量線から含有率の計算を行った。以上の経皮吸収試験の結果を表6に合わせて示す。なお、「N.D.(Not Done)」は、試験を実施していないことを示す。
全ての実施例の外用組成物は安定性に優れていた。中でも、表6に示すとおり、実施例5〜9の外用組成物は、安定性に優れているだけでなく、組成物中のアスコルビン酸の経皮吸収性にも優れていた。本実験方法によると、2剤型の実施例の中でアスコルビン酸の経皮吸収性に優れていた実施例5〜9の外用組成物は、(A)組成物中に1,3−ブチレングリコール及びエトキシグリコールを含み、かつ1,3−ブチレングリコールとエトキシグリコールの含有量(重量%)の和をPal−GHの含有量(重量%)で除した値が60.00以上であった。また、これらの実施例の外用組成物は、(A)組成物と(B)組成物を混合した際にエトキシジグリコールの含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値が120.00以上であった。
下記表7に示すとおりの処方にて共通の(B)組成物を調製した。また、下記表8に示すとおりの処方にて(A)組成物を調製し、(A)組成物と(B)組成物とを等量混合して外用組成物を調製した。混合後の各成分の含有量を表9に示した。各外用組成物についてのアスコルビン酸(VC)の経皮吸収性は、上記と同様に無限閉鎖系においてフランツセルを用いた経時的な測定をすることで確認した。
表9に示すとおり、実施例12〜14の外用組成物は、安定性に優れているだけでなく、組成物中のアスコルビン酸の経皮吸収性も有していた。本実験方法によると、2剤型の実施例の中でアスコルビン酸の経皮吸収性に優れていた実施例14の外用組成物は、(A)組成物中に1,3−ブチレングリコール及び1,3−プロパンジオールを含み、かつ1,3−ブチレングリコールと1,3−プロパンジオールの含有量(重量%)の和をPal−GHの含有量(重量%)で除した値が80以上であった。また、これらの実施例の外用組成物は、(A)組成物と(B)組成物を混合した際に1,3−プロパンジオールの含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値が160以上であった。なお、(A)組成物と(B)組成物を混合した際に1,3−ブチレングリコール及び1,3−プロパンジオールの含有量(重量%)をPal−GHの含有量(重量%)で除した値が180以上であった。
<官能評価試験>
実施例2〜5及び10〜13、比較例3及び4の外用組成物の官能評価試験を行った。具体的には、前腕内側を洗浄後、10分間馴化した。その後試験(1)では下記表10の組成のA液の原液を20μL塗布し、各官能評価項目の0値の基準とした。それから、A液とB液を1:1の割合で混合した実施例2,3,4,5,比較例4の外用組成物を20μLずつ塗布した。なお、比較例4の外用組成物は、下記表10のA液と上記表4のB液を1:1の割合で混合したものとした。実施例2〜5の外用組成物の組成は表6に示すとおりである。塗布時の感触について、各項目について、「感じる=2、やや感じる=1、どちらでもない=0、あまり感じない=−1、感じない=−2」のスコアで評価した。試験(2)では比較例3のA液(表8)の原液20μL塗布時の感覚を0値の基準とし、試験(1)と同様にA液とB液を1:1の割合で混合した実施例10、11、12、13、比較例3の外用組成物を20μLずつ塗布して官能評価を行った。評価項目は、「肌のやわらかさ」「5分後のつるっと感」とした。試験(1)の結果を図2に、試験(2)の結果を図3に示した。
実施例2〜5及び10〜13、比較例3及び4の外用組成物の官能評価試験を行った。具体的には、前腕内側を洗浄後、10分間馴化した。その後試験(1)では下記表10の組成のA液の原液を20μL塗布し、各官能評価項目の0値の基準とした。それから、A液とB液を1:1の割合で混合した実施例2,3,4,5,比較例4の外用組成物を20μLずつ塗布した。なお、比較例4の外用組成物は、下記表10のA液と上記表4のB液を1:1の割合で混合したものとした。実施例2〜5の外用組成物の組成は表6に示すとおりである。塗布時の感触について、各項目について、「感じる=2、やや感じる=1、どちらでもない=0、あまり感じない=−1、感じない=−2」のスコアで評価した。試験(2)では比較例3のA液(表8)の原液20μL塗布時の感覚を0値の基準とし、試験(1)と同様にA液とB液を1:1の割合で混合した実施例10、11、12、13、比較例3の外用組成物を20μLずつ塗布して官能評価を行った。評価項目は、「肌のやわらかさ」「5分後のつるっと感」とした。試験(1)の結果を図2に、試験(2)の結果を図3に示した。
図2及び3に示すとおり、肌の柔らかさと、5分後の肌のつるっと感において、実施例3,4,5,11,12,13は高い値を示し、これらの外用組成物は使用感において優れることがわかった。
[処方例]
以下、本発明の外用組成物の処方例を示す。表11〜16は(A)組成物の処方例であり、表17〜19は(B)組成物の処方例である。表11〜16に示す(A)組成物のいずれかと表17〜19に示す(B)組成物のいずれかを組み合わせて2剤型の外用組成物(美容液等の化粧料)として用いることができる。それぞれの数値の単位は、重量%である。
以下、本発明の外用組成物の処方例を示す。表11〜16は(A)組成物の処方例であり、表17〜19は(B)組成物の処方例である。表11〜16に示す(A)組成物のいずれかと表17〜19に示す(B)組成物のいずれかを組み合わせて2剤型の外用組成物(美容液等の化粧料)として用いることができる。それぞれの数値の単位は、重量%である。
Claims (13)
- (A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と
を別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。 - (A)組成物及び/又は(B)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルからなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項1に記載の外用組成物。
- (A)組成物及び(B)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルからなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項2に記載の外用組成物。
- (A)組成物が、多価アルコール及びグリコールエーテルを含む、請求項3に記載の外用組成物。
- (A)組成物が多価アルコール及びグリコールエーテルを含み、(B)組成物がグリコールエーテルを含む、請求項4に記載の外用組成物。
- 上記多価アルコールが1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール及び1,3−プロパンジオールからなる群より選択される少なくとも1種である請求項2から5のいずれか1項に記載の外用組成物。
- 上記多価アルコールが1,3−ブチレングリコールであり、上記グリコールエーテルがエトキシジグリコールである、請求項2から6のいずれか1項に記載の外用組成物。
- (A)組成物における、多価アルコール及びグリコールエーテルの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が20以上である、請求項2から7のいずれか1項に記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。 - 上記混合製剤における、グリコールエーテルの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が120以上である、請求項2から8のいずれか1項に記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。 - 上記混合製剤における、プロピレングリコール又は1,3−プロパンジオールの総量(重量%)を、下記式(1)で表される脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の総量(重量%)で除した値が120以上である、請求項2から8のいずれか1項に記載の外用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。 - 化粧用組成物である、請求項1から10のいずれか1項に記載の外用組成物。
- (A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と
を別々の形態で有し、
(A)組成物と(B)組成物とを用時混合し、混合製剤として使用することを特徴とする、アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む外用組成物の安定化方法:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。 - (A)下記式(1)で表される脂質ペプチド及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
(B)アスコルビン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含む組成物とは別の形態で保管され、
(B)組成物と用時混合し、外用組成物として使用されることを特徴とする、(B)組成物との混合製剤用組成物:
(式中、R1は炭素原子数9〜23の脂肪族基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1〜3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3〜7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つ、R2又はR3のうち少なくとも1つが−(CH2)n−X基を表し、nは1〜4の整数であり、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1〜3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表し、mは1〜3の整数であり、mが2以上の場合、複数存在するR2は互いに同一でも異なっていてもよい。)。
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JP2018140097A Pending JP2019026641A (ja) | 2017-07-26 | 2018-07-26 | 外用組成物、外用組成物の安定化方法及び混合製剤用組成物 |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2020262041A1 (ja) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | ロート製薬株式会社 | アスコルビン酸及び/又はその塩を含有する外用組成物 |
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-
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- 2018-07-26 JP JP2018140097A patent/JP2019026641A/ja active Pending
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