CN105209453A - ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂 - Google Patents

ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105209453A
CN105209453A CN201380065903.1A CN201380065903A CN105209453A CN 105209453 A CN105209453 A CN 105209453A CN 201380065903 A CN201380065903 A CN 201380065903A CN 105209453 A CN105209453 A CN 105209453A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
base
och
pyridyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380065903.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105209453B (zh
Inventor
K.A.利奧纳德
K.巴巴伊
J.P.埃德瓦德斯
K.D.克雷尤特
D.A.库梅
U.马哈鲁夫
R.尼斯穆拉
M.尤班斯基
H.文卡特桑
A.王
R.L.沃林
C.R.伍德斯
J.皮伊塞
S.戈德伯格
A.福里伊
X.薛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN105209453A publication Critical patent/CN105209453A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105209453B publication Critical patent/CN105209453B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明包括式(I)的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物而调节哺乳动物中RORγt活性的方法。

Description

ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂
技术领域
本发明涉及为核受体RORγt的调节剂的取代的喹啉化合物、其药物组合物和使用方法。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是核受体，在免疫系统的细胞中唯一表达，并且为驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞为CD4+T细胞的子集，在它们表面上表达CCR6以介导它们迁移至炎症部位，并且根据IL-23对IL-23受体的刺激进行它们的维持和扩展。Th17细胞产生若干促炎性细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn，T.，E.Bettelli等人(2009)，“IL-17andTh17Cells.”AnnuRevImmunol27：485-517)，其刺激组织细胞产生一组炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004)“Interleukin-17familymembersandinflammation.”Immunity21(4)：467-76；Stamp，L.K.，M.J.James等人(2004)“Interleukin-17：themissinglinkbetweenT-cellaccumulationandeffectorcellactionsinrheumatoidarthritis”ImmunolCellBiol82(1)：1-9)。已知Th17细胞在自体免疫炎症的若干模型中为主要病原群，包括胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)和实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)(Dong，C.(2006)“DiversificationofT-helper-celllineages：findingthefamilyrootofIL-17-producingcells.”NatRevImmunol6(4)：329-33；McKenzie，B.S.，R.A.Kastelein等人(2006)“UnderstandingtheIL-23-IL-17immunepathway.”TrendsImmunol27(1)：17-23)。RORγt缺乏的小鼠是健康的，并且正常繁殖，但显示出Th17的细胞分化在体外减弱，体内的Th17细胞群显著减少，并且对EAE的易感性下降(Ivanov，II，B.S.McKenzie等人(2006)“TheorphannuclearreceptorRORγtdirectsthedifferentiationprogramofproinflammatoryIL-17+Thelpercells.”Cell126(6)：1121-33)。IL-23(Th17细胞存活所需的细胞因子)缺乏的小鼠无法产生Th17细胞，并且对EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua，D.J.，J.Sherlock等人(2003)“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain.”Nature421(6924)：744-8；Langrish，C.L.，Y.Chen等人(2005)“IL-23drivesapathogenicTcellpopulationthatinducesautoimmuneinflammation.”JExpMed201(2)：233-40；Yen，D.，J.Cheung等人(2006)“IL-23isessentialforTcell-mediatedcolitisandpromotesinflammationviaIL-17andIL-6.”JClinInvest116(5)：1310-6)。与这些发现一致的是，在鼠类的疾病模型中抗-IL23-专一性单株抗体阻止牛皮癣类炎症的发展(Tonel，G.，C.Conrad等人“Cuttingedge：AcriticalfunctionalroleforIL-23inpsoriasis.”JImmunol185(10)：5688-91)。
在人体中，许多观察结果支持IL-23/Th17途径在炎性疾病的发病机制中所扮演的角色。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在各种过敏性和自体免疫疾病中的表达量升高(Barczyk，A.，W.Pierzchala等人(2003)“Interleukin-17insputumcorrelateswithairwayhyperresponsivenesstomethacholine.”RespirMed97(6)：726-33；Fujino，S.，A.Andoh等人(2003)“Increasedexpressionofinterleukin17ininflammatoryboweldisease.”Gut52(1)：65-70；Lock，C.，G.Hermans等人(2002).“Gene-microarrayanalysisofmultiplesclerosislesionsyieldsnewtargetsvalidatedinautoimmuneencephalomyelitis.”NatMed8(5)：500-8；Krueger，J.G.，S.Fretzin等人“IL-17Aisessentialforcellactivationandinflammatorygenecircuitsinsubjectswithpsoriasis.”JAllergyClinImmunol130(1)：145-154e9.)。此外，人体基因的研究显示出Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多型性与对IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性有关(Gazouli，M.，I.Pachoula等人“NOD2/CARD15，ATG16L1andIL23Rgenepolymorphismsandchildhood-onsetofCrohn′sdisease.”WorldJGastroenterol16(14)：1753-8；Nunez，C.，B.Dema等人(2008)“IL23R：asusceptibilitylocusforceliacdiseaseandmultiplesclerosis？”GenesImmun9(4)：289-93；Bowes，J.和A.Barton“Thegeneticsofpsoriatiearthritis：lessonsfromgenome-wideassociationstudies.”DiscovMed10(52)：177-83；Kochi，Y.，Y.Okada等人“AregulatoryvariantinCCR6isassociatedwithrheumatoidarthritissusceptibility.”NatGenet42(6)：515-9)。
阻断IL-12和IL-23的抗p40单株抗体Ustekinumab已被批淮用于治疗具有中度至重度斑块型牛皮癣的成年患者(18岁以上)，他们是光疗或全身治疗的候选者。当前，专一性仅针对IL-23以更选择性地抑制Th17子集的单株抗体也正临床发展用于牛皮癣(GarberK.(2011)“Psoriasis：frombedtobenchandback”NatBiotech29，563-566)，进一步表明IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中扮演着重要的角色。最近第II期临床研究结果强力支持该假设，因为抗IL-17受体与抗IL-17的治疗性抗体在慢性牛皮癣患者中均证实具有高度疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab，ananti-interleukin-17-receptorantibodyforpsoriasis.”NEnglJMed2012366(13)：1181-9；Leonardi，C.，R.Matheson等人“Anti-interleukin-17monoclonalantibodyixekizumabinchronicplaquepsoriasis.”NEnglJMed366(13)：1190-9)。抗IL-17的抗体也证实在RA和葡萄膜炎的早期试验中具有临床相关的响应(Hueber，W.，Patel，D.D.，Dryja，T.，Wright，A.M.，Koroleva，I.，Bruin，G.，Antoni，C.，Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.，Gomez-Reino，J.J.，Foster，C.S.，Kim，R.Y.，Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，Rose，K.，Haider，A.，DiPadova，F.(2010)“EffectsofAIN457，afullyhumanantibodytointerleukin-17A，onpsoriasis，rheumatoidarthritis，anduveitis.”SciTranslMed2，5272)。
上文所有证据均支持经由调节RORγt活性来抑制Th17途径为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选取代基的选择是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基、(包括OCH3)CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物。
其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选取代基的选择是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基、(包括OCH3)CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基(包括N-C(1-2)烷基-哌啶基)、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基(包括SO2CH3)、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基(包括CH3)、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基(包括NHCOCH3)、COC(1-2)烷基(包括COCH3)或SCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(1-4)烷基(包括CH3和CH2CH3)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基(包括CO2C(CH3)3)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OC(1-4)烷基、(包括OC(1-3)烷基)OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)(包括NH(C(1-2)烷基))、N(C(1-4)烷基)2(包括N(C(1-2)烷基)2)或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3(包括OCH2CF3)、OCH2CH2OC(1-4)烷基(包括OCH2CH2OCH3)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(包括C(O)NHCH3)、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2(包括N(CH3)CH2CH2NA1A2)、OC(2-4)烷基NA1A2(包括OCH2CH2NA1A2)、OC(1-4)烷基(包括OC(1-3)烷基)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)C(1-2)烷基)或OC(1-4)烷基(包括OCH3)；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、F、OC(1-4)烷基(包括OCH3)或OH；
Rb为C(1-4)烷基(包括CH3)、C(O)CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2，3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-乙基咪唑-5-基和1-甲基咪唑-5-基)；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-甲基咪唑-5-基)任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基和所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、OH、C(1-4)烷基(包括CH3)、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为吡啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基和苯基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、-CF3或N(CH3)2取代；并且任选地被至多一个另外的基团取代，所述基团独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、1，2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH或NH2；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3或OCH3；
R6为吡啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F或-CN；
R7为Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-4-基或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基、CH2CH2OCH3或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为OH、OCH3、F或H；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基和苯基任选地被C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；并且任选地被至多一个另外的基团取代，所述基团独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1，2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、CF3、CH3或OCH3；
R6为苯基、噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基；其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；
R7为Cl、-CN、CH3、NA1A2、C(O)NHCH3或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环为：
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHE2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选取代基的选择是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基、(包括OCH3)CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基(包括N-C(1-2)烷基-哌啶基)，噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基(包括CH3)；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基(包括SO2CH3)、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基(包括CH3)、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基(包括NHCOCH3)、COC(1-2)烷基(包括COCH3)或SCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(1-4)烷基(包括CH3和CH2CH3)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基(包括CO2C(CH3)3)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OC(1-4)烷基、(包括OC(1-3)烷基)OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)(包括NH(C(1-2)烷基))、N(C(1-4)烷基)2(包括N(C(1-2)烷基)2)或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3(包括OCH2CF3)、OCH2CH2OC(1-4)烷基(包括OCH2CH2OCH3)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(包括C(O)NHCH3)、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2(包括N(CH3)CH2CH2NA1A2)、OC(2-4)烷基NA1A2(包括OCH2CH2NA1A2)、OC(1-4)烷基(包括OC(1-3)烷基)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)C(1-2)烷基)或OC(1-4)烷基(包括OCH3)；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自；
Ra为H、F、OC(1-4)烷基(包括OCH3)或OH；
Rb为C(1-4)烷基(包括CH3)、C(O)CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2，3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-乙基咪唑-5-基和1-甲基咪唑-5-基)；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-甲基咪唑-5-基)任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、并且所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、OH、C(1-4)烷基(包括CH3)、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为吡啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是实施例不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2，5-三甲基-lH-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-l-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本发明的另一个实施例中：
R1为咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基和苯基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；并且任选地被至多一个另外的基团取代，所述基团独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1，2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3或OCH3；
R6为吡啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F或-CN取代；
R7为Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-4-基或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基、CH2CH2OCH3或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为OH、OCH3、F；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基和苯基任选地被C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；并且任选地被至多一个另外的基团取代，所述基团独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1，2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、CF3、CH3或OCH3；
R6为苯基、噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基；其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；
R7为Cl、-CN、CH3、NA1A2、C(O)NHCH3或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环为：
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施例是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的另一个实施例是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的另一个实施例为上文两个实施例结合的总和。
本发明的另一个实施例包括化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为
本发明的另一个实施例是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的另一个实施例是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
在本发明的另一个实施例中：
R1为苯基、吡啶基、1-甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基、2，4-二甲基-唑基或噻唑基，其中所述苯基任选地被-CN或Cl取代；其中所述吡啶基任选地被至多两个CH3基团或一个CF3基团取代；其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；并且其中所述噻唑基任选地被至多两个CH3基团取代；
R2为N-乙酰基哌啶基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、吡啶基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基或1-甲基-咪唑-5-基，其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；
R3为OH
R4为H
R5为Cl、-CN或OCH3；
R6为苯基；其中所述苯基被吡唑基、Cl或CF3取代；
R7为Cl、-CN、CH2CH3或OCH3；
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐；
在本发明的另一个实施例中：
R1为苯基、吡啶基、1-甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基、2，4-二甲基-唑基或噻唑基，其中所述苯基任选地被-CN或Cl取代；其中所述吡啶基任选地被至多两个CH3基团或一个CF3基团取代；其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；并且其中所述噻唑基任选地被至多两个CH3基团取代；
R2为吡啶基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基或1-甲基-咪唑-5-基，其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；
R3为OH
R4为H
R5为Cl、-CN或OCH3；
R6为苯基；其中所述苯基被吡唑基、Cl或CF3取代；
R7为Cl、-CN、CH2CH3或OCH3；
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐；
在本发明的另一个实施例中：
R1为苯基、吡啶基、1-甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基、2，4-二甲基-唑基或噻唑基，其中所述苯基任选地被-CN或Cl取代；其中所述吡啶基任选地被至多两个CH3基团或一个CF3基团取代；其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；并且其中所述噻唑基任选地被至多两个CH3基团取代；
R2为吡啶基、1-甲基-l，2，3三唑-5-基或1-甲基-咪唑-5-基，其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；
R3为OH
R4为H
R5为Cl、-CN或OCH3；
R6为苯基；其中所述苯基被吡唑基、Cl或CF3取代；
R7为Cl、-CN或CH2CH3；
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐；
在本发明的另一个实施例中：
R1为苯基、吡啶基、1-甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基、2，4-二甲基-唑基或噻唑基，其中所述苯基任选地被-CN或Cl取代；其中所述吡啶基任选地被至多两个CH3基团或一个CF3基团取代；其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；并且其中所述噻唑基任选地被至多两个CH3基团取代；
R2为N-乙酰基哌啶基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基或N-Boc-吖丁啶-3-基；
R3为OH
R4为H
R5为Cl、-CN或OCH3；
R6为苯基；其中所述苯基被吡唑基、Cl或CF3取代；
R7为Cl、-CN或CH2CH3；
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐；
在本发明的另一个实施例中：
R1为苯基、吡啶基、1-甲基-咪唑-5-基、1-甲基-1，2，3三唑-5-基、2，4-二甲基-唑基或噻唑基，其中所述苯基任选地被-CN或Cl取代；其中所述吡啶基任选地被至多两个CH3基团或一个CF3基团取代；其中所述1-甲基-咪唑-5-基任选地被另外的甲基基团取代；并且其中所述噻唑基任选地被至多两个CH3基团取代；
R2为N-乙酰基哌啶基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基或N-Boc-吖丁啶-3-基；
R3为OH
R4为H
R5为Cl、-CN或OCH3；
R6为苯基；其中所述苯基被吡唑基、Cl或CF3取代；
R7为Cl、-CN、CH2CH3或OCH3；
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐；
本发明的另一个实施例包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于预防、治疗或改善RORγT介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊肿性纤维化、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病微血管病变、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、固态肿瘤和癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎，所述方法包含向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了在对其有需要的受试者中治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的组合治疗，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为慢性阻塞性肺病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣性关节炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为强直性脊柱炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为克罗恩病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为溃疡性结肠炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为中性粒细胞性哮喘，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类固醇抵抗型哮喘，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为多发性硬化症，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中RORγt活性的方法。
本发明提供了治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。此类方法包括在治疗期间以不同的次数施用有效量的所述化合物、配混物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应被理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”是指患者，其可为动物，通常为哺乳动物，通常为人类，其为治疗、观察或实验的对象并且有危险(或易于)患有与异常RORγt表达或RORγt过度表达有关的综合征、障碍或疾病，或具有炎性病症的患者，所述炎性病症伴有与异常RORγt表达或RORγt过度表达有关的综合征、障碍或疾病。
术语“有效量”是指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指至多12个碳原子(优选至多6个碳原子)的直链和支链基团，并且其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。任何烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或是指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基。
术语“环烷基”是指通过从单个环碳原子中去除一个氢原子而衍生的饱和或部分饱和的单环或二环烃环原子团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。其它例子包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述从具有以下结构的分子中移除氢原子而形成的基团：
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LIOME、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(含水)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及用于预防、治疗或改善预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
因为RORγt为RORγ的N-末端异构物，已经认识到，为RORγt的调节剂的本发明化合物还可能为RORγ的调节剂。因此，“RORγt调节剂”的机制描述也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明化合物可以约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分次的日剂量施用。施用的剂量将受诸如施用途径，受体的健康状态、体重和年龄，治疗频率以及同步治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域的技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和病症的进展而变化。另外，与待治疗的具体受治疗者相关联的因素(包括受治疗者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的例子。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。还可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。还可将碱性含氮基团用例如烷基卤化物进行季铵化。
本发明的药物组合物可通过任何能实现其指定用途的方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、透皮、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径施用。适用于非肠胃施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。此外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在(例如)一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相溶剂化物和可分离溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但这将明显包括在本发明的范围内。
在另一个实施例中，本发明涉及用作药物的如式I所述的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及如式I所述的化合物在药物制备中用途，所述药物用于治疗与RORγT活性升高或异常相关的疾病。
本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将为化合物的官能团衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物(但该未具体公开的化合物在向患者施用后，在体内转化为具体公开的化合物)来治疗所述的多种障碍。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在(例如)“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中有所描述。
此外，预期在本发明范畴中，任何元素(尤其是相对于式(I)的化合物提及时)应包含所述元素的所有同位素和同位素的混合物，无论是天然存在的或合成产生的，无论为自然丰度或是同位素富集的形式。例如，对氢的标引在其范畴内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的标引在它们范畴内分别包括12C、13C和14C，以及16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。放射性标记的式(I)的化合物可包含放射性同位素，所述放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。放射性同位素优选选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是围绕单键的受阻旋转产生的立体异构体，其中旋转的立体应变阻隔足够高，以允许构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范畴内。
根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可因此作为对映体或非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
在制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术(诸如制备色谱)来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明化合物的过程中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum出版社，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis，JohnWiley&Sohs，1991中所述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
缩写
在本文与整个申请中可使用下列缩写。
埃
Ac乙酰基
Ac2O乙酸酐
Boc叔丁氧羰基
BHT丁基化羟基甲苯
br宽
Bu丁基
n-BuLi正丁基锂
d双峰
dba二亚苄基丙酮
DCM二氯甲烷
戴斯-马丁过碘烷1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮
DMA二甲基乙酰胺
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
dppf(二苯基膦基)二茂铁
伊顿试剂7.7重量％五氧化二磷的甲磺酸溶液
EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtMgBr乙基溴化镁
ESI电喷雾电离
Et乙基
Et2O二乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
Et3SiCl三乙基氯硅烷
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC高压液相色谱
Hz赫兹
iPr，i-Pr，iPr，或i-Pr异丙基
i-PrOH异丙醇
KHMDS六甲基二硅氮烷钾
LCMS液相色谱-质谱
LDA二异丙基氨基锂
m多重峰
M摩尔浓度(摩尔/升)
Me甲基
米氏酸2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮
MeOH甲醇
MHz兆赫兹
min分钟
mL毫升
MTBE甲基叔丁基醚
nBu，n-Bu，nBu，或n-Bu正丁基
NaOiPr异丙醇钠
nm纳米
NMR核磁共振
PdCl2(dPPf)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
Ph苯基
ppm份每一百万份
Pr丙基
q四重峰
RP-HPLC反相高压液相色谱
s单峰
TEA三乙胺
TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
UV紫外
X-Phos2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基二苯基
一般方案：
本发明的式I的化合物可根据本领域技术人员已知的一般合成方法来合成。以下反应方案仅意在表示本发明的实例且绝不意在限制本发明。
方案1描述了经由各种方法(途径1至5)制备式VI6-溴或6-碘喹啉。如途径1所示，可通过如D.B.Ramachary等人所述(TetrahedronLetters47(2006)651-656)将芳族醛加入到米氏酸或丙二酸二烷酯中，然后在微波条件下或通过在介于100和115℃之间的温度下加热，进行碱水溶液水解，或在室温至100℃范围内的温度下用酸如三氟乙酸水溶液处理，制备2-取代的丙二酸IV(Q＝H)。卤代苯胺V(Z＝Br或I)可在介于80-120℃之间的温度下，在三氯氧磷中与丙二酸IV(Q＝H)缩合，获得6-卤代喹啉VI，其中R5和R7为Cl。可在醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中，或在高温下非极性溶剂如甲苯中，实现醇钠对2-Cl或2，4-二氯喹啉VI的取代(AlanOsborne等人，J.Chem.Soc.)PerkinTrans.1(1993)181-184，和J.Chem.Research(S)，2002，4)，以提供取代的喹啉VI，其中R5为Cl并且R7为O烷基。另选地，如途径2中所示，卤代苯胺V可直接用米氏酸单釜处理，然后在伊顿试剂存在下加热，形成4-羟基-2(1H)-喹啉酮XLI，如W.T.Gao等人所述(SyntheticCommunications40(2010)732)。如前所述用三氯氧磷处理后，可用强碱如二异丙基氨基锂将所得2，4-二氯喹啉XLII去质子化，然后加入到取代的苄溴中，以获得中间体喹啉VI(其中R5和R7为氯)。在途径3中，2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯VII可在碱如三乙胺存在下经历酰氯VIII的酰化，形成酰胺中间体，其可进一步用碱如乙醇钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾处理，获得6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮IX。可在高温下，在三氯氧磷中实施羟基喹啉-2(1H)-酮IX至2，4-二氯喹啉VI的转化。可在热的极性溶剂如MeOH、EtOH或DMF中，用二取代的胺如NHMe2、NHEt2或NHMeEt对2，4-二氯喹啉VI的Cl进行取代，以提供2-N(烷基)2喹啉VI，其中R7为N(烷基)2。在途径4中，酰胺XI在适宜偶联剂如EDCI或HATU以及碱如Et3N存在下，由苯胺V和酸X生成。如WO2007014940中所述，Vilsmeier-Haack条件(POCl3/DMF)下原位甲基化，然后加热以促进环化，可提供2-氯喹啉VI，其中R5为H并且R7为Cl。
方案1
方案1续
如途径5中所述，式VI的化合物(其中R7为三氟甲基)可自2-羧基苯胺XII开始制备。将1，1，1-三氟-4-芳基丁-2-酮XIII单釜加入到2-氨基苯甲酸XII中，并且在高温下用伊顿试剂环化，产生4-羟基-2-三氟甲基喹啉VI，其中R5为OH并且R7为CF3。羟基基团可随后在三氯氧磷中加热后转变成氯，提供6-溴或6-碘喹啉VI，其中R5为Cl并且R7为CF3。
方案1续
如途径6中所示，式VI的化合物也可由4-羟基-2(1H)-喹啉酮XLI制得，在汉斯酯如2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯存在下，在溶剂如乙醇和吡啶中，与式R6CHO的取代的醛缩合，获得2，4-二羟基喹啉IX。如前所述用三氯氧磷进一步处理，可获得式VI喹啉(其中R5和R7为氯)。
式VI的化合物(其中R7为烷基)可如途径7中所示制得。式XLIV中间体可通过用碱如氢化钠将β-酮酯如3-氧代丁酸乙酯或3-氧代戊酸乙酯去质子化，然后用取代的烷基卤化物如R6CH2Br或R6CH2I烷基化制得。在酸如对甲苯磺酸(PTSA)存在下，在作为溶剂的甲苯中与4-卤代苯胺(V)缩合，同时除水，然后在高温下分子内环化，获得4-羟基喹啉VI，其中R5为OH并且R7为烷基。羟基基团随后在乙腈中与三氯氧磷加热后可转变成氯基团，获得6-溴或6-碘喹啉VI，其中R5为Cl并且R7为烷基。
方案2
方案2示出了式XVII芳基酮的合成途径(途径1至5)。在途径1中，Weinreb酰胺XV可在碱如三乙胺或Hunig碱与偶联剂如EDCI存在下，由羧酸XIV和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制得。酰胺XV可用可商购获得的格利雅试剂如R2MgX(X为Br或Cl)XVI进一步处理，或可通过在THF或二氯甲烷中用有机金属试剂如i-PrMgCl或EtMgCl处理R2ZXIX(Z＝Br或I)以预成形，获得酮XVII，其中R1和R2如上定义。如途径2中所示，醛XVIII也可如途径1中所述用格利雅试剂处理，获得中间体醇XX。随后在高温下，在适宜溶剂如1，4-二氧戊环或四氢呋喃中用戴斯-马丁过碘烷或MnO2氧化，可获得酮XVII。可采用途径3生成酮XVII，其在高沸点非极性溶剂如甲苯中，使用K3PO4作为碱并且使用(Ph3P)2PdCl2作为催化剂，采用芳基硼酸XXI与酰氯XXII的钯催化交叉偶联。在途径4中，可通过用正丁基锂处理根据PCTInt.Appl.2008098104制得的1-甲基-1H-1，2，3-三唑，然后与醛XVIII反应生成醇XX，所述醇可经历与戴斯-马丁过碘烷或MnO2的氧化反应，制得芳基酮XVII，其中R2为三唑基。途径5示例了对称酮XVII的制备，其中R1和R2相同。如所示，包含酸性质子的芳基或杂芳基XL(Y＝R1或R2)在介于0和-78℃之间的温度下溶于优选的溶剂如四氢呋喃后，可在强碱如正丁基锂存在下去质子化，然后以过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，获得芳基酮XVII，其中R1和R2相同。芳基或杂芳基溴化物XXIX也可通过与正丁基锂进行锂/卤素交换来锂化，然后如前所述以过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，获得对称的酮XVII。
方案3
方案3示出引入R1或R2形成式XXVI酮基喹啉所用方法的例子(途径1至3)。如途径1中所示，Weinreb酰胺XXIV可在偶联剂如EDCI和碱如三乙胺或Hunig碱存在下，在氯化溶剂中由4-硝基苯甲酸XXIII和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在环境温度下形成。酮基苯胺XXV可分两步骤制得，使Weinreb酰胺XXIV与格利雅试剂如YMgXXXXII(X为溴或氯，并且Y为R1或R2)或通过将YZXXIX(Z＝Br或I，并且Y为R1或R2)与有机金属试剂如EtMgCl或iPrMgCl在0℃至环境温度下混合所预成形的进行反应以引入酮官能团，然后使用适宜的还原剂如SnCl2·2H2O，在极性溶剂如乙醇或THF中，在回流温度下还原硝基基团。酮基苯胺XXV可随后在三氯氧磷中，高温下用丙二酸IV处理，获得酮基喹啉XXVI，其中R5和R7为Cl，并且Y为R1或R2。可在适宜的热的醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中或在高温下的非极性溶剂如甲苯中，用NaO烷基取代2-Cl基团，获得喹啉XXVI，其中R5为Cl并且R7为O烷基。另选地，如途径2中所示，4-氨基苯甲酸乙酯XXVII可在高温下与三氯氧磷中的丙二酸IV(Q＝H)缩合，或用活化的丙二酸酯如丙二酸双(2，4，6-三氯苯基)2-苄基酯(Q＝2，4，6-三氯苯基)微波高温处理，然后在三溴化磷酰或三氯氧磷中加热，获得环化的喹啉XXVIII，其中R5和R7为Cl或Br(途径2)。2，4-二溴喹啉XXVIII可在Suzuki反应条件下进一步用三甲基硼氧六环处理，获得2，4-二甲基喹啉XXX。随后喹啉XXVIII和XXX的乙基酯可使用N，O-二甲基羟胺盐酸盐和异丙基氯化镁转变成Weinreb酰胺，然后如前所述加入芳基溴化镁或氯化镁YMgXXXXII(Y＝R1或R2)或直接用芳基卤化物XXIX(Z＝Br或I，并且Y＝R1或R2)和正丁基锂在-78至0℃下处理，获得酮基喹啉XXVI，其中R5和R7为Cl、Br或CH3，并且Y＝R1或R2，并且如上文所定义。
在途径3中，醛XXXI和格利雅试剂如YMgXXXXII(X为溴或氯，并且Y为R1或R2)单釜反应，然后用i-PrMgCl处理并且加入2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，获得羟基化合物XXXIII。羟基可使用例如漂白剂和TEMPO氧化。然后可在热DMSO中用氨取代氟，获得苯胺XXXIV。在苯磺酸存在下，苯胺XXXIV和N-甲基-2-(甲基亚氨基)-4-芳基丁酰胺XXXV在热DMSO中缩合，获得酮基喹啉XXVI，其中R5为CF3，R7为CONHMe，并且Y为R1或R2，并且如上文所定义。
方案4
也可经由方案4中所示的化学途径，实现中间体酮基喹啉XXVI的合成。在途径1中，用n-BuLi处理6-溴或6-碘喹啉VI，然后在介于0和-78℃的温度下加入醛XVIII，获得仲醇喹啉XXXVI。最后如前所述，可用戴斯-马丁过碘烷或MnO2实现氧化成酮基喹啉XXVI。另选地，可在-78℃下用n-BuLi处理6-溴或6-碘喹啉VI，然后用DMF淬灭，获得喹啉羧醛XXXVII。酮基喹啉XXVI(其中Y为R1或R2)可随后在两步方法中通过将醛XXXVII加入到芳基卤化物XXIX(Y＝R1或R2，并且Z＝Br或I)和i-PrMgCl.LiCl的反应混合物中，然后用MnO2氧化而获得(途径2)。
方案5
方案5示例来可用于制备式I的化合物的合成方法(途径1-3)。如途径1中所示，适宜溶剂如THF中的6-溴或6-碘喹啉VI的混合物可在-78℃下与酮XVII预混，然后加入BuLi，或可在-78℃下用BuLi预处理，然后加入酮XVII，以获得式I叔醇，其中R3为OH。
途径2示出通过用格利雅试剂XXXII处理酮基喹啉XXVI(Y为R1或R2)来形成式I叔醇，所述格利雅试剂可商购获得，或可通过芳基卤化物XXIX与如前所述的乙基或异丙基氯化镁的卤素-金属交换而制得。相似地，如途径3中所示，可在介于-78℃和环境温度之间的温度下，在优选的溶剂如四氢呋喃中将有机金属试剂如n-BuLi加入到芳基卤化物XXIX中，然后加入喹啉酮XXVI，以获得式I叔醇，其中R3为OH并且R1和R2如前定义。
方案6
方案6示出用于合成式I的化合物的方法，其中R7或R5或R5和R7二者位点上的氯被氮、氧、硫或烷基基团取代。在途径1和4中，高温下用NaO(烷基)、NaS(烷基)如NaOMe、NaSMe、NaOEt或NaOiPr在适宜溶剂如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF中对2，4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)亲核取代，或在碱如氢化钠存在下，在非极性溶剂如甲苯中用取代的羟基试剂如2-甲氧基乙醇亲核取代，获得式I的化合物(其中R5为Cl并且R7为O(烷基)、O(CH2)2OCH3或S(烷基))和式I的化合物(其中R5和R7为O(烷基)或S(烷基))。同样，在极性溶剂如MeOH、EtOH或Et2NCHO或DMF中用伯或仲烷基胺、杂环胺或N，O-二甲基羟胺对2，4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)进行亲核取代，获得式I喹啉(途径2)，其中R5为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，并且R7为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2，其中A1和A2如上文定义。可采用Buchwald钯催化偶联条件实现环状酰胺的引入，获得式I的化合物，其中R7为环如吖丁啶-2-酮或吡咯烷-2-酮。可使用Zn(烷基)2，在K2CO3和钯催化剂如PdCl2(dppf)存在下，实施烷基基团对喹啉I(R5和R7为Cl)的2位和4位上的氯的取代，获得式I的2-烷基和2，4-二烷基喹啉(途径3)。
方案7
方案7中示出式I的化合物的合成途径，其中R5为H或Cl或CN，并且R7为CN或芳基。在途径1中，在Zn、钯催化剂如Pd2dba3和配体如dppf或X-phos存在下，高温下2，4-二氯喹啉I与Zn(CN)2的氰化反应可获得式I的2-CN和2，4-二CN喹啉。2，4-二氯喹啉I也可经历与ArB(OH)2或ArB(OR)2以及钯催化剂如PdCl2(dppf)的Suzuki钯催化交叉偶联反应，获得式I的化合物，其中R7为苯基、取代的苯基、以及五元或六元杂芳基如呋喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑(途径2)。
方案8
如方案8中所示，方案6和7中制得的式I的化合物(其中仅R5为氯)可通过在Suzuki反应条件下用烷基硼酸或酯处理(途径1)，用醇钠处理(途径2)，或采用前述条件用氰化锌处理(途径3)而进一步取代，获得式I的化合物，其中R5为烷基、O(烷基)或CN，并且R7如上文定义。
方案9
如方案9中所示，式I叔醇可用碱如NaH处理，并且在DMF中用MeI烷基化，获得式I的化合物，其中R3为OMe。
方案10
方案10中示出式I的化合物的合成途径，其中R3为NH2。可通过回流THF中由Ti(OEt)4介导的酮XVII与2-甲基丙-2-亚磺酰胺的缩合，制得酮亚胺XXXVIII。在-78℃下将n-BuLi加入到酮亚胺XXXVIII和6-溴或6-碘喹啉VI的反应混合物中，然后在MeOH中用HCl裂解叔丁亚磺酰基，释放出式I叔胺。
另选地，式I的化合物(其中R3为OH)可用氢化钠处理，然后加入乙酸酐或乙酰氯，并且在室温下搅拌24至72小时，获得中间体乙酸酯，其中R3为OAc。所述乙酸酯可随后与氨的甲醇溶液混合，并且在介于60和85℃之间的温度下加热，获得式I的化合物，其中R3为NH2。
方案11
如方案11中所示，式I喹啉(其中R7为CN可如US20080188521中所述，通过用碳酸钠和过氧化氢处理而水解，获得式I的化合物(其中R7为CONH2)(途径1)，或可用强酸如HCl处理以将CN转变成羧酸XLIII(途径2)。形成后，所述酸可使用适宜的偶联剂如EDCI或HATU，在碱如三乙胺或Hunig碱存在下进一步与取代的胺偶联，获得式I的化合物，其中R7为CONA1A2。
方案12
如方案12中所示，可由2-甲基喹啉制备式I的化合物，其中R7为氨基烷基氨基亚甲基或氨基烷氧基亚甲基。可如WO2010151740中所述，高温下在乙酸中用N-溴琥珀酰胺实施式I的2-甲基喹啉的溴化，获得甲基溴化物中间体XXXIX。采用本领域已知的方法，在碱性条件下对所述溴化物亲核取代，可获得式I的化合物，其中R7为-CH2NHC(2-3)烷基NA1A2或-CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2(途径1)，或CH2OC(2-3)烷基NA1A2(途径2)，并且A1和A2如上文所定义。
式I的化合物(其中R1、R2或R6为吡啶基)可在环境温度至40℃下，在氯化溶剂中用间氯苯甲酸处理，形成式I吡啶基-N-氧化物。
方案13
如方案13中所示，式I的化合物(其中R3为H)可在溶剂如二氯甲烷中，在室温下或在加热下(WO2009091735)通过用酸如三氟乙酸处理式I的化合物(其中R3为OH)而制得。
方案14
式I的化合物(其中R1和R2相同)也可如方案14中所述制得。如US4710507A1(1987)中所述，起始的6-溴喹啉可用丁基锂处理，用二氧化碳淬灭，随后用碘甲烷处理，获得中间体喹啉甲酯XLV。在存在或不存在氯化镧情况下用过量的R1Li、R2Li、R1MgBr或R2MgBr进一步处理所述甲酯，可获得式I对称化合物。
实例
本发明的化合物可通过本领域的技术人员已知的方法制备。以下实例仅意在表示本发明的实例且绝不意在限制本发明。
中间体1：步骤a
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将吡啶(27.6mL，343mmol)加入到N，O-二甲基羟胺盐酸盐(16.7g，172mmol)的DCM(400mL)溶液中。然后加入4-氯苯甲酰氯(20mL，156mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3天。通过真空过滤移除固体，用DCM洗涤。滤液用1NHCl水溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，获得无色液体状粗制标题化合物，其无需纯化即可用于下一步。
中间体1：步骤b
(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在几分钟内，在氮气氛下经由注射器将溴化乙基镁(3.0M的乙醚溶液，21.5mL，64.4mmol)加入到冰浴内的5-溴-1-甲基-1H-咪唑(10.4g，64.4mmol)的THF(100mL)澄清无色溶液中。加入期间形成白色沉淀。将混合物从冰浴中取出，并且搅拌20分钟，然后再次冷却于冰浴中，接着加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.7g，53.6mmol，中间体1：步骤a)。将所得白色悬浮液在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且用水稀释。将混合物部分浓缩，以移除THF，并且用DCM稀释。用1NHCl水溶液将混合物酸化至pH1，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。相分离，并且用DCM进一步萃取水相。有机萃取物用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，获得白色固体。粗产物用EtOAc∶庚烷(1∶1，150mL)的混合物研磨。沉淀出的固体经由真空过滤收集，用庚烷洗涤，获得标题化合物。
中间体2：步骤a
5-溴-2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5.0g，21.73mmol)、三乙胺(4.39g，43.38mmol)、3-苯基丙酰氯(3.67g，21.76mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后通过加入50mL水，淬灭反应。所得混合物用3×50mL的二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)层析纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体2：步骤b
3-苄基-6-溴-4-羟基-1，2-二氢喹啉-2-酮
向用氮气惰性气氛吹扫并且保持的50mL圆底烧瓶中，加入5-溴-2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸甲酯(2.8g，7.8mmol，中间体2：步骤a)、KHMDS(47mL，15％的甲苯溶液)的四氢呋喃(50mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌12小时。然后通过加入2mL甲醇和10mLHCl水溶液(1M)，淬灭反应。所得溶液用2×100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过从乙酸乙酯中重结晶纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体2：步骤c
3-苄基-6-溴-2，4-二氯喹啉
向100mL圆底烧瓶中加入3-苄基-6-溴-4-羟基-1，2-二氢喹啉-2-酮(2.9g，8.78mmol，中间体2：步骤b)的POCl3(20mL)溶液。将所得溶液在110℃下搅拌1小时。然后通过加入50mL水/冰，淬灭反应。用氨水将所述溶液的pH值调节至7-8。所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)层析纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体3：步骤a
5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
将脯氨酸(0.165g，1.42mmol)加入到4-氯苯甲醛(1.00g，7.11mmol)和米氏酸(1.03g，7.11mmol)的EtOH(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，并且加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(1.80g，7.11mmol)。持续搅拌3小时，并且减压移除EtOH。用i-PrOH稀释残余物，并且过滤，获得所期望的白色固体状化合物。
中间体3：步骤b
2-(4-氯苄基)丙二酸
将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(1.50g，5.58mmol，中间体3：步骤a)和3MNaOH水溶液(16mL)的溶液在75W微波中以120℃加热20分钟。含水混合物用EtOAc(1x)萃取，然后用浓HCl水溶液酸化至pH1，并且用EtOAc(2x)萃取。合并的EtOAc萃取物用H2O、盐水洗涤，并且在Na2SO4上干燥，过滤。溶剂减压移除，获得白色固体状标题化合物。
中间体3：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉
将2-(4-氯苄基)丙二酸(1.16g，5.07mmol，中间体3：步骤b)和4-溴苯胺(0.872g，5.07mmol)在POCl3(4.72mL，50.7mmol)中的混合物在80℃下加热5小时，冷却至室温，并且真空蒸发以移除过量POCl3。将残余物倒入到冰H2O上，并且用NH4OH水溶液处理至pH8-9。含水混合物用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并且真空蒸发。标题化合物从Et2O中沉淀出来，经由过滤收集并且干燥，获得浅黄色固体。
中间体4：步骤a
5-(4-氟苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)制备所述的方法，使用4-氟苯甲醛替代4-氯苯甲醛，制备标题化合物。
中间体4：步骤b
2-(4-氟苄基)丙二酸
通过将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)以5-(4-氟苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体4：步骤a)替代，然后依照2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体4：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉
通过将2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)以2-(4-氟苄基)丙二酸(中间体4：步骤b)替代，然后依照6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体4：步骤d
6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉
将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(0.350g，0.909mmol，中间体4：步骤c)和0.5M甲醇钠的甲醇溶液(9.09mL，4.55mmol)的混合物回流搅拌16小时。将混合物倒入到冰水中，并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并且真空蒸发，并且通过用硅胶柱层析(庚烷/CH2Cl2)纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体5：步骤a
5-(3-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)制备所述的方法，使用3-氯苯甲醛替代4-氯苯甲醛，制备标题化合物。
中间体5：步骤b
2-(3-氯苄基)丙二酸
通过将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)以5-(3-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体5：步骤a)替代，然后依照2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体5：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉
通过将2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)以2-(3-氯苄基)丙二酸(中间体5：步骤b)替代，然后依照6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体6：步骤a
5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
室温下将L-脯氨酸(4.07g，35.0mmol)加入到4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(30.0g，174mmol)和2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(25.6g，174mmol)的半异质混合物的乙醇(996mL)溶液中。40分钟后，一次性加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(44.1g，174mmol)，然后加入乙醇(125mL)。搅拌过夜后，将混合物减压浓缩，获得黄色固体。加入异丙醇(300mL)，并且将异质混合物超声波降解30分钟。将混合物过滤，并且用异丙醇洗涤滤饼。收集固体，并且真空干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体6：步骤b
2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸
将5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(41.4g，137mmol，中间体6：步骤a)和3MNaOH水溶液(300mL，900mmol)的混合物在110℃下加热48小时。将混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并且用EtOAc(1×100mL)萃取，然后用浓HCl水溶液在0℃下酸化至pH1。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时，过滤，并且用水洗涤滤饼。收集固体，并且在40℃下真空干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体6：步骤c
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉
在POCl3(18mL)中将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(3.37g，19.6mmol，中间体6：步骤b)和4-溴苯胺(5.10g，19.6mmol)的混合物在105℃下加热3小时，冷却至室温，并且真空蒸发，以移除过量的POCl3。将残余物倒入到冰H2O中，并且用NH4OH水溶液处理至pH8-9(加入期间使含水混合物的温度保持冰冷)。收集沉淀，用H2O淋洗并且减压干燥。干燥后，用Et2O将所得粗制浅黄色固体洗涤若干次，然后用乙腈洗涤若干次，并且干燥，获得浅黄色固体装标题化合物。
中间体7：步骤a
5-(4-甲氧基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)制备所述的方法，使用4-甲氧基苯甲醛替代4-氯苯甲醛，制备标题化合物。
中间体7：步骤b
2-(4-甲氧基苄基)丙二酸
通过将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)以5-(4-甲氧基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体7：步骤a)替代，然后依照2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体7：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉
通过将2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)以2-(4-甲氧基苄基)丙二酸(中间体7：步骤b)替代，然后依照6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体8：步骤a
5-(4-甲基磺酰基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)制备所述的方法，使用4-(甲基磺酰基)苯甲醛替代4-氯苯甲醛，制备标题化合物。
中间体8：步骤b
2-(4-甲基磺酰基苄基)丙二酸
通过将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)以5-(4-甲基磺酰基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体8：步骤a)替代，然后依照2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体8：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉
通过将2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)以2-(4-甲基磺酰基苄基)丙二酸(中间体8：步骤b)替代，然后依照6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体9：步骤a
2，2-二甲基-5-(噻吩-2-基甲基)-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)制备所述的方法，使用噻吩-2-甲醛替代4-氯苯甲醛，制备标题化合物。
中间体9：步骤b
2-(噻吩-2-基甲基)丙二酸
通过将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)以2，2-二甲基-5-(噻吩-2-基甲基)-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体9：步骤a)替代，然后依照2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体9：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(噻吩-2-基甲基)喹啉
通过将2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)以2-(噻吩-2-基甲基)丙二酸(中间体9：步骤b)替代，然后依照6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体10：步骤a
5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)制备所述的方法，使用苯并[b]噻吩-2-甲醛替代4-氯苯甲醛，制备标题化合物。
中间体10：步骤b
2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸
通过将5-(4-氯苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体3：步骤a)以5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(中间体10：步骤a)替代，然后依照2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体10：步骤c
3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-2，4-二氯喹啉
通过将2-(4-氯苄基)丙二酸(中间体3：步骤b)以2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸(中间体10：步骤b)替代，然后依照6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体11：步骤a
N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺
将三乙胺(2.77mL，19.9mmol)缓慢加入到可商购获得的噻唑-5-甲酸(1.03g，7.98mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.778g，7.98mmol)和EDCI(1.83g，9.57mmol)的混合物的CH2Cl2(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌72小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入水(50mL)，然后加入另外的CH2Cl2。将混合物搅拌10分钟，并且分层。将CH2Cl2层在Na2SO4上干燥，然后过滤。减压移除溶剂，并且将残余的油层析(CH2Cl2/EtOAc)，获得白色固体状标题化合物。
中间体11：步骤b
吡啶-3-基(噻唑-5-基)甲酮
将n-BuLi溶液(2.37mL，3.80mmol，1.6M的己烷溶液)在-78℃下缓慢加入到3-溴吡啶(0.600g，3.80mmol)的Et2O(10mL)溶液中。加入后，再持续搅拌40分钟，并且缓慢加入溶于Et2O(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺
(0.752g，4.37mmol，中间体11：步骤a)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升至0℃并且搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭冷溶液，并且升至室温。加入H2O并且分层。用EtOAc萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析(CH2Cl2/EtOAc)，获得黄色固体状标题化合物(从Et2O中沉淀出来并且减压干燥)。
中间体12：步骤a
N-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙酰胺
将三乙胺(1.01mL，7.27mmol)缓慢加入到4-溴苯胺(0.500g，2.91mmol)、3-(3-氯苯基)丙酸(0.643g，2.91mmol)和EDCI(0.669g，3.49mmol)的混合物的CH2Cl2(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时，并且加入饱和NaHCO3水溶液。加入水(50mL)，然后加入另外的CH2Cl2。将混合物搅拌10分钟，并且分层。将CH2Cl2层在Na2SO4上干燥，然后过滤。减压移除溶剂，并且将残余的油层析(CH2Cl2/EtOAc)，获得白色松软固体状标题化合物。
中间体12：步骤b
6-溴-2-氯-3-(3-氯苄基)喹啉
将三氯氧磷(V)(1.69mL，18.2mmol)加入到冰冷(冰浴)的DMF(0.60mL，7.8mmol)溶液中。使混合物升至室温，并且加入N-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙酰胺(0.879g，2.60mmol，中间体12：步骤a)。将所得混合物在80℃油浴中加热过夜，倒在冰上，并且用CH2Cl2(2x)萃取。将CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)、过滤、真空蒸发并且层析(EtOAc/庚烷)，获得白色固体状标题化合物。
中间体13：
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.14g，7.11mmol)的DCM溶液中，在10分钟期间内滴加溴化乙基镁(2.34mL，7.11mmol；3.0M的乙醚溶液)。将所得浅黄色溶液在室温下搅拌15分钟，在冰浴中冷却至0℃，并且滴加溶于DCM(3mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺(1.02g，5.92mmol，中间体11：步骤a)。移除冷浴，将反应混合物在室温下搅拌48小时。向所得黄色悬浮液中加入水，然后加入6MHCl水溶液至中性pH(pH＝6-7)。将含水混合物用DCM萃取，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。加入Et2O并且将混合物超声波降解。通过过滤收集沉淀并且干燥，获得棕褐色固体状标题化合物。
中间体14：
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N-乙基-N-甲基喹啉-2-胺
将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c，0.100g，0.231mmol)、N-乙基甲胺(1.5mL)和DMF(0.5mL)的混合物在80℃密闭管中加热8小时，冷却至室温，真空蒸发，用乙腈稀释并且过滤。将滤液真空蒸发并且层析(EtOAc/庚烷)，获得标题化合物。
中间体15：
(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮
将n-BuLi溶液(1.89mL，3.03mmol，1.6M的己烷溶液)缓慢加入到-78℃的5-溴-2-甲氧基吡啶(0.392mL，3.03mmol)的无水THF(10mL)溶液中。加入后，再持续搅拌40分钟，并且缓慢加入溶于THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺(0.600g，3.48mmol，中间体11：步骤a)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升至0℃并且搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭冷溶液，并且升至室温。加入H2O并且分层。用EtOAc(3x)萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)、过滤、真空蒸发，预吸附在硅胶上并且层析(CH2Cl2/EtOAc)，获得产物。纯白色固体标题化合物从MeOH中沉淀出来，过滤并且减压干燥。
中间体16：
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(13.0g，30.0mmol，中间体6：步骤c)、甲醇钠(9.73g，180mmol)和甲苯(120mL)的异质混合物在110℃下加热。5.5小时后，将混合物冷却至室温，然后过滤通过用二氯甲烷淋洗。将滤液浓缩，获得粗制黄色固体。将粗制固体经由快速柱层析(硅胶，初始50％二氯甲烷-己烷，阶升至100％二氯甲烷)纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体17：步骤a
N-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
通过用3-(4-甲氧基苯基)丙酸替代3-(3-氯苯基)丙酸，然后依照中间体12：步骤a中所述的方法，制备标题化合物。
中间体17：步骤b
6-溴-2-氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉
通过将N-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙酰胺(中间体12：步骤a)以N-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(中间体17：步骤a)替代，然后依照中间体12：步骤b所述的方法，制备标题化合物。
中间体18：
(4-(二甲基氨基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
通过将N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺(中间体11：步骤a)以4-(二甲基氨基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺替代，然后依照(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体13)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体19：步骤a
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-甲基喹啉
在三氯氧磷(66.8mL，712mmol)中将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(20.0g，71.5mmol，中间体6，步骤b)和4-溴-2-甲基苯胺(13.3g，71.5mmol)的混合物在105℃下加热。5小时后，将混合物冷却至室温并且冷却下加入到水(600mL)中，使得内部温度不超出35℃。通过缓慢加入饱和氨水溶液将混合物的pH调节至8-9，使得内部温度不超出35℃。室温下搅拌30分钟后，将混合物过滤并且将固体材料悬浮于乙腈(200mL)中，超声波降解并且过滤。收集固体材料并且悬浮于DCM(80mL)中，超声波降解并且过滤，并且用醚(40mL)洗涤。浓缩滤液，悬浮于DCM(40mL)中，超声波降解并且过滤，获得更多的期望产物。向5g分离出的固体中加入DCM(300mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)，并且将混合物转移至分液漏斗中并且分层。用盐水(100mL)进一步洗涤DCM层，干燥(MgSO4)，过滤，并且减压移除溶剂。粗料使用快速柱层析，在硅胶上纯化，使用DCM洗脱，获得灰白色固体状3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-甲基喹啉。
中间体19：步骤b
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉
通过使用3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-甲基喹啉(中间体19：步骤a)替代3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)，然后依照3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中间体16)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体20：步骤a
N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
通过用4-硝基苯甲酸替代噻唑-5-甲酸，然后依照N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺(中间体11：步骤a)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体20：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝基苯基)甲酮
通过将N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-酰胺(中间体11：步骤a)以N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(中间体20：步骤a)替代，然后依照(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体13)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体20：步骤c
(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝基苯基)甲酮(1.30g，5.62mmol，中间体20，步骤b)和二水合氯化锡(II)(6.54g，28.1mmol)的混合物的EtOH(35mL)溶液回流搅拌1小时，冷却至室温并且真空蒸发，以移除大部分EtOH。将残余物倒入到3MNaOH水溶液/冰溶液中，用EtOAc淋洗。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后分层。再次用EtOAc萃取水层。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空蒸发，获得黄色固体状标题化合物。
中间体20：步骤d
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 酮
在POCl3(3mL)中将(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.160g，0.795mmol，中间体20：步骤c)和2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(0.207g，0.795mmol，中间体6：步骤b)的混合物在105℃下加热4小时，冷却至室温并且浓缩，以移除过量的POCl3。将残余物倒入到冰H2O中，并且用NH4OH水溶液处理至pH8-9(加入期间使含水混合物的温度保持冰冷)。含水混合物用DCM(2x)萃取。合并的二氯甲烷萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸发至干并且层析(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)，获得黄色固体状标题化合物。
中间体21：步骤a
(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮
如WO2010/015355中所述处理(4-氯苯基)硼酸(1.50g，9.59mmol)、4-硝基苯甲酰氯(1.78g，9.59mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.137g，0.192mmol)和K3PO4(3.34g，19.2mmol)的混合物的甲苯(30mL)溶液，获得标题化合物。
中间体21：步骤b
(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮
通过使用(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮(中间体21：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝基苯基)甲酮(中间体20：步骤b)，然后依照(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体20：步骤c)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体22：步骤a
(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)甲酮
在POCl3(4mL)中将(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮(0.351g，1.52mmol，中间体21：步骤b)和2-(4-(甲基磺酰基)苄基)丙二酸(0.413g，1.52mmol，中间体8：步骤b)的混合物在105℃下加热4小时，冷却至室温并且浓缩，以移除过量的POCl3。将残余物倒入到冰H2O中，并且用NH4OH水溶液处理至pH8-9(加入期间使含水混合物的温度保持冰冷)。固体沉淀经由过滤分离，用H2O进一步淋洗，并且干燥，获得棕褐色固体状标题化合物。
中间体22：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
通过将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)以(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)甲酮(中间体22：步骤a)替代，然后依照3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中间体16)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体23：
3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
通过将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)以3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体10：步骤c)，然后依照3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中间体16)制备所述的方法，制备标题化合物。
中间体24：
1-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮
将乙酸酐(2.32g，24.6mmol)滴加到冰冷(0℃)的(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮(5.00g，20.5mmol)的DCM(33mL)和三乙胺(10.0mL，71.8mmol)溶液中。5分钟后将所得混合物从冰浴中取出，并且在室温下搅拌2小时。然后将反应加入到1M含水K3PO4(100mL)、H2O的混合物中，并且加入DCM。分层并且再次用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩并且层析(CH2Cl2/EtOAc)，获得澄清油状标题化合物。
中间体25：步骤a
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
0℃下经由注射器将氯化异丙基镁/氯化锂复合物(1.3M的THF溶液，19.5mL，25.35mmol)的溶液滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.12g，25.58mmol)的无水THF(130mL)溶液中。15分钟后，0℃下经由插管将格利雅溶液加入到吡啶-2-甲醛(2.0mL，20.93mmol)的无水THF(55mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在1小时内升至室温。接着使反应混合物在冰浴中冷却，并且用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体25：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.41g，7.45mmol，中间体25：步骤a)和二氧化锰(3.24g，37.27mmol)的异质混合物的1，4-二烷(52mL)溶液在100℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤通过用DCM洗涤并且浓缩，获得灰白色固体状标题化合物。
中间体26：步骤a
吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
与中间体25：步骤a中的方法类似，分别使用3-溴吡啶和4-(三氟甲基)苯甲醛替代5-溴-1-甲基-1H-咪唑和吡啶-2-甲醛，制备标题化合物。
中间体26：步骤b
吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(中间体26：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体27：步骤a
(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在0℃下经由注射器将(3，4-二甲氧基苯基)溴化镁(0.5M的THF溶液，9.5mL，4.75mmol)滴加到烟碱醛(0.88mL，9.37mmol)的无水THF(20mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-60％EtOAc-己烷)纯化，获得褐色油状标题化合物。
中间体27：步骤b
(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体27：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体28：步骤a
(4-(二甲基氨基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇
与中间体27：步骤a中的方法类似，使用(4-(二甲基氨基)苯基)溴化镁替代(3，4-二甲氧基苯基)溴化镁，制备标题化合物。
中间体28：步骤b
(4-(二甲基氨基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用(4-(二甲基氨基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体28：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体29：步骤a
(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
与中间体27：步骤a中的方法类似，分别使用(4-氟苯基)溴化镁和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛替代(3，4-二甲氧基苯基)溴化镁和烟碱醛，制备标题化合物。
中间体29：步骤b
(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体29：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体30：步骤a
(3，4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇
与中间体27：步骤a中的方法类似，使用(3，4-二氯苯基)溴化镁替代(3，4-二甲氧基苯基)溴化镁，制备标题化合物。
中间体30：步骤b
(3，4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用3，4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体30：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体31：步骤a
(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇
与中间体27：步骤a中的方法类似，使用(4-甲氧基苯基)溴化镁替代(3，4-二甲氧基苯基)溴化镁，制备标题化合物。
中间体31：步骤b
(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体31：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体32：步骤a
(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇
与中间体27：步骤a中的方法类似，使用(3-氟苯基)溴化镁替代(3，4-二甲氧基苯基)溴化镁，制备标题化合物。
中间体32：步骤b
(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮
与中间体25：步骤b中的方法类似，使用(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体32：步骤a)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇，制备标题化合物。
中间体33：步骤a
2-苄基丙二酸二(2，4，6-三氯苯基)酯
在空气中，将2-苄基丙二酸(10.0g，51.5mmol)、2，4，6-三氯苯酚(20.3g，103mmol)和POCl3(12.0mL，129mmol)的混合物在105℃下搅拌2小时。然后将反应冷却至室温，倒在150mL冰上，并且用4∶1的醚/DCM(3×150mL)萃取。合并的有机层用水(1×400mL)和4M的NaCl水溶液(1×100mL)洗涤，并且将黄色有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在＜40℃下旋转蒸发浓缩，获得棕褐色稠厚油状标题化合物，其在静置后变成米色固体。
中间体33：步骤b
3-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酸乙酯
将4-氨基苯甲酸乙酯(2.85g，17.2mmol)和2-苄基丙二酸二(2，4，6-三氯苯基)酯(11.4g，20.7mmol，中间体33：步骤a)的混合物在250℃下微波15分钟(Biotage引发剂)。然后使反应冷却至室温，并且使所得棕褐色半固体分散于醚(15mL)中并且过滤。用醚(1×15mL)洗涤米色滤饼，并且在100℃下干燥，获得浅米色粉末状标题化合物。
中间体33：步骤c
3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-甲酸乙酯
在POCl3(4.29mL，46.1mmol)中将3-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(0.746g，2.3lmmol，中间体33：步骤b)的混合物回流(130℃铝块温度)搅拌30分钟。使澄清的黄色溶液冷却至室温，用冰(50mL)稀释，并且在冰上用浓NH4OH(1×12mL)水溶液淬灭。混合物用DCM(2×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得黄色固体状标题化合物。
中间体33：步骤d
(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
在氩气下将1-氯-4-碘苯(146mg，0.611mmol)的THF(0.8mL)溶液滴加至-72℃的n-BuLi(2.59M的己烷溶液，0.236mL，0.611mmol)的THF(1.5mL)溶液中。将所得澄清黄色溶液在-72℃下搅拌25分钟，然后滴加3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-甲酸乙酯(200mg，0.555mmol，中间体33：步骤c)的THF(0.8mL)溶液在处理。将所得深色溶液在-72℃下搅拌30分钟，然后使其在15分钟内升至0℃，接着用5MNH4Cl水溶液(3mL)淬灭。混合物用乙醚(5mL)稀释，并且用醚(1×5mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得残余物，将所述残余物快速层析，采用庚烷至30％EtOAc/庚烷梯度，获得～1∶1摩尔比的标题化合物与回收的3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-甲酸乙酯。
中间体34：步骤a
3-苄基-2，4-二溴喹啉-6-甲酸乙酯
在POBr3(13.3g，46.3mmol)中将3-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(0.749g，2.32mmol，中间体33：步骤b)的混合物在130℃下搅拌30分钟，然后使其冷却至室温过夜，此时它固化。用50mLDCM和50mL冰使其分配，并且用DCM(1×50mL)萃取水层。将合并的浑浊有机层过滤并且浓缩澄清的黄色滤液，获得黄色固体，将其在50mL热甲苯中研磨。使混合物冷却至室温并且过滤，获得米色粉末状标题化合物。
中间体34：步骤b
3-苄基-2，4-二甲基喹啉-6-甲酸乙酯
将3-苄基-2，4-二溴喹啉-6-甲酸乙酯(0.245g，0.545mmol，中间体34：步骤a)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(0.229mL，1.64mmol)和5MK2CO3水溶液(0.436mL，2.18mmol)的混合物用Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)和二烷(3mL)处理。氩气下将其在140℃下微波15分钟(Biotage引发剂)。反应用1∶1的庚烷/EtOAc(5mL)稀释，过滤，并且将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。将残余物快速层析，采用庚烷至70％EtOAc/庚烷梯度，获得澄清琥珀色油状标题化合物，其在静置后结晶。
中间体34：步骤c
3-苄基-N-甲氧基-N，2，4-三甲基喹啉-6-酰胺
在氩气下将3-苄基-2，4-二甲基喹啉-6-甲酸乙酯(99.5mg，0.312mmol，中间体34：步骤b)和N，O-二甲基羟胺·HCl(42.2mg，0.433mmol)的THF(1mL)浆液在0℃下搅拌，同时滴加iPrMgCl(2.01M的THF溶液，0.43mL，0.864mmol)。将所得深色溶液在0℃下搅拌过夜，同时冰浴失效。然后用5MNH4Cl水溶液(4mL)将其淬灭，并且用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，并且将残余物快速层析，采用庚烷至100％EtOAc梯度，获得琥珀色油状标题化合物。
中间体34：步骤d
(3-苄基-2，4-二甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将5-碘-1-甲基-1H-咪唑(197mg，0.946mmol)的THF(1.5mL)半透明溶液在0℃下搅拌，同时在氩气下滴加iPrMgCl(2.01M的THF溶液，0.43mL，0.864mmol)。立即移除冰浴，并且将白色混合物在室温下搅拌15分钟，然后在室温下快速滴加到3-苄基-N-甲氧基-N，2，4-三甲基喹啉-6-酰胺(71.9mg，0.215mmol，中间体34：步骤c)的THF(0.5mL)溶液中。将所得乳状不透明混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用1MNaHCO3(6mL)水溶液淬灭，并且用EtOAc(2×6mL)萃取。经由LCMS示出，合并的有机层为标题化合物和原料的混合物，因此将所述材料从THF(3x)中浓缩并且再次经历上文条件，但是在50℃下反应2小时。然后如上所述处理反应，并且将残余物快速层析，采用庚烷至100％EtOAc梯度，获得1∶4摩尔比的标题化合物与N-甲基咪唑。
中间体35：步骤a
4-氟-3-碘苯甲醛
空气中采用顶置式搅动，将NaIO4(61.6g，288mmol)的Ac2O(120mL，1.27mol)溶液在室温下用KI(63.8g，384mmol)处理，并且将所得棕褐色混合物在干冰-CH3CN浴中搅拌，同时在20分钟内滴加H2SO4，使内部温度保持低于20℃。在H2SO4加入完成后立即使深褐色反应在室温水浴上搅拌5分钟，然后在～30秒内用4-氟苯甲醛(59.1mL，560mmol)一次性处理，接着用BHT(617mg，2.8mmol)处理，并且将所得紫褐色反应物在室温下搅拌21小时，使内部温度保持低于30℃，前几小时间歇冰浴搅动，直至温和的放热停止。然后在冰浴上搅拌所得浅黄色不透明浆液，并且通过在1.5分钟内快速滴加12NHCl水溶液(40mL)来处理。再搅拌5分钟后，黄色浆液用CHCl3(200mL)、BHT(600mg)和冰水(200mL)处理，并且搅拌5分钟。然后用CHCl3(200mL)和水(800mL)分配橙色混合物。黄色有机层用水(1×1L；pH～2)和2MK2CO3水溶液/0.5MNa2S2O3水溶液(1×500mL；pH＞11)洗涤，并且将澄清黄色有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且经由室温下旋转蒸发来浓缩，获得黄色固体。将其溶于庚烷(250mL)中并且在低于40℃下再次浓缩，获得黄色固体状粗制标题化合物。将其从庚烷(600mL)和BHT(600mg)中重结晶，用庚烷(1×80mL)洗涤结晶滤饼后，获得灰白色粉末状标题化合物。
中间体35：步骤b
2，2，2-三氟-1-(2-氟-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酮
氩气下将4-氟苯基溴化镁(3.64mL，1.1M的THF溶液，4.0mmol)的THF(3.6mL)溶液在干冰/丙酮浴上搅拌，同时在1.5分钟内快速滴加4-氟-3-碘苯甲醛(1.00g，4.00mmol，中间体35：步骤a)的THF(6.4mL)溶液，随后将反应物立即转移至室温水浴，并且搅拌5分钟。然后使澄清、～无色的反应物在干冰/丙酮浴中冷却，并且在2.5分钟内快速滴加iPrMgCl(2.04mL，2.06M的THF溶液，4.20mmol)来处理。将黄色反应物搅拌30分钟，然后在～30秒内滴加2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺来处理。然后将均匀的黄色反应物立即从冷浴中取出，并且搅拌下使其升至室温。2.5小时后，将深黄色均匀的反应物在干冰/丙酮浴中冷却，并且一次性用1MNaH2PO4水溶液(10mL)淬灭。使反应升至室温并且用MTBE(1×10mL，1×5mL)萃取，并且将合并的有机层用5MNaCl(1×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且从DCM中浓缩两次，获得澄清黄色油状粗制标题化合物。
中间体35：步骤c
2，2，2-三氟-1-(2-氟-5-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙酮
在冰浴上搅拌粗制2，2，2-三氟-1-(2-氟-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酮(1.15g，3.64mmol，中间体35：步骤b)和TEMPO(18.4mg，0.118mmol)的DCM(7.3mL)均匀黄色溶液，同时一次性加入KBr(43mg，0.36mmol)的1MNaHCO3水溶液(1.27mL，1.27mmol)。然后在5分钟内将NaOCl[4.6mL，0.89M(6.15％重量/重量Clorox漂白剂)，4.1mmol]滴加至均匀的双层。在冰浴上搅拌20分钟后，收集澄清黄色有机层，并且用DCM(1×6mL)萃取水层。合并的有机层用5MNaCl水溶液(1×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得澄清黄色油状粗制标题化合物。
中间体35：步骤d
1-(2-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮
在200mL容量的圆底压力烧瓶中用NH3气体将粗制2，2，2-三氟-1-(2-氟-5-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙酮(1.09g，3.47mmol，中间体35：步骤c)的DMSO(1mL)溶液鼓泡1分钟，然后在空气下密封。将反应在100℃下搅拌2小时，然后使其冷却至室温。使反应在MTBE(6mL)和1MNaHCO3水溶液(10mL)之间分配，用MTBE(2×6mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物快速层析，采用庚烷至40％丙酮/庚烷梯度，获得黄色固体状标题化合物。
中间体35：步骤e
N-甲基-2-(甲基亚氨基)-4-苯基丁酰胺
在室温下一次性将甲胺(1.9mL，7.8M的EtOH溶液，15mmol)加入到2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.02g，4.94mmol)中，并且在室温下搅拌后，溶液自发升温，并且在10秒内变成固态灰白色糊剂。静置～1分钟后，用醚(10mL)稀释反应并且过滤。白色滤饼用醚(2×3mL)洗涤并且真空干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体35：步骤f
3-苄基-6-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2-酰胺
将1-(2-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮(107mg，0.345mmol，中间体35：步骤d)、N-甲基-2-(甲基亚氨基)-4-苯基丁酰胺(85.5mg，0.418mmol，中间体35：步骤e)和DMSO(0.17mL)的混合物在100℃下搅拌～1分钟，以形成澄清黄色溶液。室温下加入苯磺酸(216mg，1.37mmol)，并且将混合物在130℃下搅拌3小时。将橙色稠厚溶液冷却至室温，在2MK2CO3水溶液(3mL)和EtOAc(4mL)之间分配，并且有机层用5MNaCl水溶液(1×4mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。用DCM恒溶剂，然后用DCM至40％EtOAc/DCM梯度将残余物快速层析，获得黄色结晶固体状标题化合物。
中间体36：步骤a
6-(三氟甲基)烟酰氯
向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮气鼓泡器、60mL加料漏斗和热电偶的1L3颈烧瓶中，加入6-(三氟甲基)烟酸(45g，235.5mmol)、二氯甲烷(540mL)，并且经由注射器加入DMF(0.910mL，11.77mmol)。向该溶液中加入草酰氯(24.51mL，282.56mmol)，并且使反应在环境温度下搅拌过夜。然后将反应过滤，并且将澄清滤液真空浓缩，获得褐色半固体状标题化合物。
中间体36：步骤b
N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮气鼓泡器、125mL加料漏斗和热电偶的1L3颈烧瓶中，加入6-(三氟甲基)烟酰氯(49.3g，235.2mmol，中间体36：步骤a)、二氯甲烷(493mL)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(25.63g，258.8mmol)。在混合物冷却至7℃后，加入二异丙基乙胺(90.263mL，517.6mmol)，使得加料温度不超出16℃。加料后，使反应升至室温。然后将反应转移至分液漏斗中，并且有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，然后用水(100mL)洗涤，接着在硫酸钠上干燥，然后过滤。移除溶剂，获得褐色油状标题化合物。
中间体36：步骤c
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
向配备有顶置式搅拌器、氮气鼓泡器和热电偶的3L4颈烧瓶中，加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑(47.96g，297.9mmol)，然后加入THF(537mL)。向该室温溶液中，加入异丙基氯化镁/氯化锂复合物[1.3M的THF溶液](246.8mL，320.8mmol)(加料温度保持介于16.6和25℃之间)，获得乳状悬浮液，并且将反应搅拌60分钟，然后在冰浴中冷却至5.3℃。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(53.66g，229.14mmol，中间体36：步骤b)的THF(268.3mL)溶液(加料温度介于5.3和5.6℃之间)，获得橙色混合物。加料后，使反应在2小时内升至室温。在室温下搅拌18小时后，加入THF(200mL)，并且将反应搅拌2小时。然后用冰浴将反应冷却至4℃，并且小心地用2NHCl水溶液淬灭至pH＝7，淬灭温度达到12℃。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，相分离，并且有机层用盐水(2×200mL)洗涤，并且在硫酸钠上干燥，过滤，并且移除溶剂。加入热醚，然后过滤，获得固体状标题化合物。
中间体37：步骤a
6-氯吡啶-3-酰氯
向250mL圆底烧瓶中加入6-氯吡啶-3-甲酸(15.8g，100.28mmol)的亚硫酰氯(100mL)溶液。将所得溶液加热回流5小时。将所得混合物真空浓缩，获得黄色油状标题化合物。
中间体37：步骤b
6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺
向1000mL圆底烧瓶中放入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(12g，123.02mmol)、三乙胺(40g，395.30mmol)。之后搅拌下滴加6-氯吡啶-3-酰氯(17.6g，100.00mmol，中间体37：步骤a)的二氯甲烷(100mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌12小时。将固体滤出。将所得混合物真空浓缩，获得黄色油状标题化合物。
中间体37：步骤c
2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶
向250mL3颈圆底烧瓶中放入1-甲基-1H-咪唑(5g，60.90mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。之后在-78℃下加入n-BuLi(29.3mL，2.5M的己烷溶液)，接着搅拌45分钟。向其中加入Et3SiCl(9.15g，61.00mmol，100％)，将所述溶液在-78℃下搅拌1小时。向所述混合物中加入n-BuLi(26mL，2.5M的己烷溶液)，并且再搅拌45分钟。在-78℃下向混合物中加入6-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-酰胺(8.13g，40.52mmol，中间体37：步骤b)的四氢呋喃(20mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用氯化氢水溶液(1mol/L)将溶液的pH值调节至3-4，然后在室温下搅拌2小时。使用氢氧化钠水溶液(1.5mol/L)将pH调节至9-10。用100mLH2O稀释所得溶液。所得溶液用3×100mL二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且在无水硫酸钠上干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物施用在硅胶柱上，采用二氯甲烷/甲醇(100∶0～15∶1)，获得黄色固体状标题化合物。
中间体37：步骤d
(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
向50mL圆底烧瓶中放入Na(260mg，11.30mmol)的甲醇(15mL)溶液，将所述溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶(250mg，1.13mmol，中间体37：步骤c)。将所得溶液在75℃油浴中搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物施用在硅胶柱上，采用二氯甲烷/甲醇(100∶0-20∶1)，获得浅黄色固体状标题化合物。
中间体38：步骤a
(2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将POCl3(10mL)中(4-氨基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.80g，3.976mmol，中间体20：步骤c)和2-(4-甲基磺酰基苄基)丙二酸(1.08g，3.976mmol，中间体8：步骤b)的混合物在105℃下加热4小时，冷却至室温，并且浓缩以移除过量的POCl3。将残余物倒入到冰H2O中，并且用NH4OH水溶液处理至pH8-9(加入期间使含水混合物的温度保持冰冷)。将混合物搅拌2小时并且过滤，获得粗制褐色固体。将粗制固体减压干燥过夜，用Et2O淋洗并且干燥。将固体用DCM稀释，并且过滤淋洗若干次。将包含产物的滤液蒸发至干，获得标题化合物，其后续不再进一步纯化。
中间体38：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲酮
在密封管中将(2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1g，2.085mmol，中间体38：步骤a)和固体甲醇钠(0.56g，10.42mmol)的混合物的甲苯(10mL)溶液在105℃下加热12小时，冷却至室温，用DCM稀释，并且将所得悬浮液过滤通过用CH2Cl2淋洗若干次。减压移除溶剂并且将残余物层析(庚烷/EtOAc)，获得白色固体状标题化合物。
中间体39：步骤a
N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-咪唑-5-酰胺
将三乙胺(5.51mL，39.646mmol)缓慢加入到可商购获得的1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(2g，15.859mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.55g，15.859mmol)和EDCI(3.65g，19.03mmol)的混合物的CH2Cl2(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌72小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入水(50mL)，然后加入另外的CH2Cl2。将混合物搅拌10分钟，并且分层。将CH2Cl2层在Na2SO4上干燥，然后过滤。减压移除溶剂，并且将残余的油层析(CH2Cl2/EtOAc)，获得固体状产物。
中间体39：步骤b
双(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.2g，7.448mmol)的DCM(10mL)溶液中，在10分钟期间内滴加溴化乙基镁(2.5mL，7.448mmol；3.0M的乙醚溶液)。将所得浅黄色溶液在室温下搅拌15分钟，在冰浴中冷却至0℃，并且滴加溶于DCM(3mL)中的N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-咪唑-5-酰胺(1.0g，6.206mmol，中间体39：步骤a)。移除冷浴，将反应混合物在室温下搅拌48小时。向所得黄色悬浮液中加入水，然后加入6MHCl水溶液至中性pH(pH＝6-7)。含水混合物用DCM(2x)萃取。合并的DCM萃取物在MgSO4上干燥，过滤并且减压浓缩。产物用Et2O沉淀出来，过滤并且干燥，获得棕褐色固体状标题化合物。
中间体40：步骤a
N-甲氧基-N，3-二甲基-4-硝基苯甲酰胺
将三乙胺(7.6mL，54.651mmol)缓慢加入到3-甲基-4-硝基苯甲酸(5g，27.326mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.99g，30.058mmol)和EDCI(6.28g，32.791mmol)的混合物的DCM(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且在室温下搅拌30分钟。加入水(50mL)，然后加入另外的DCM。将混合物搅拌10分钟，并且分层。再次用DCM萃取水层。合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后过滤。移除溶剂，并且将残余的油层析(DCM/EtOAc)，获得白色固体状产物。
中间体40：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基-4-硝基苯基)甲酮
在25分钟期间内将EtMgBr(3.0M的乙醚溶液，8.5mL，25.689mmol)溶液滴加到5-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.1g，25.689mmol)的无水DCM(25mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，在冰-盐浴中冷却，并且滴加溶于10mLDCM中的N-甲氧基-N，3-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(4.8g，21.408mmol，中间体40：步骤a)。形成深褐色固体团块。移除冰浴，并且将混合物在室温下搅拌48小时。将加入到悬浮液中，然后缓慢加入6MHCl水溶液以中和所述混合物(pH＝6-7)。加入更多DCM并且分层。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。加入Et2O，并且将浆液超声波降解，并且将沉淀过滤，获得棕褐色固体状标题化合物。
中间体40：步骤c
(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲基-4-硝基苯基)甲酮(3.3g，13.456mmol，中间体40：步骤b)和二水合氯化锡(II)(15.6g，67.282mmol)的混合物的EtOH(80mL)溶液回流搅拌1小时，冷却至室温过夜，并且真空蒸发以移除大部分EtOH。将残余物倒入到3MNaOH水溶液/冰溶液中，用EtOAc淋洗。将混合物在室温下搅拌15分钟，并且分层。再次用EtOAc萃取水层。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空蒸发，获得粗产物。棕褐色固体标题化合物从Et2O中沉淀出来，经由过滤收集并且干燥。
中间体40：步骤d
(2，4-二氯-8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲酮
将(4-氨基-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.8g，3.717mmol，中间体40：步骤c)、2-(4-甲基磺酰基苄基)丙二酸(1.0g，3.717mmol，中间体8：步骤b)和POCl3(10mL)的异质混合物在105℃下加热4小时，冷却至室温，浓缩，加入冰水，并且用NH4OH水溶液(加入期间保持加入冰)将所述混合物处理至碱性pH8-9。将混合物搅拌2小时并且过滤，获得粗制棕褐色固体。将粗制固体完全干燥，用Et2O淋洗并且减压干燥。将固体用DCM稀释，并且过滤淋洗若干次。将滤液蒸发至干，并且用MeOH沉淀出棕褐色固体产物，过滤并且干燥。
中间体40：步骤e
(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲酮
在密封管中将(2，4-二氯-8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.1g，2.15mmol，中间体40：步骤d)和无水甲醇钠(0.58g，10.75mmol)的混合物的甲苯溶液在110℃下加热12小时，冷却至室温，用DCM稀释，在室温下搅拌30分钟，并且将所得悬浮液过滤通过用DCM淋洗若干次。减压移除溶剂并且将残余物层析(10％MeOH的DCM溶液，梯度)，从MeOH中重结晶并且减压干燥过夜后，获得白色固体状标题化合物。
中间体41：步骤a
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-氟喹啉
在POCl3(20mL)中将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(4g，15.37mmol，中间体6：步骤b)和4-溴-2-氟苯胺(2.7g，13.973mmol)的混合物在105℃加热3小时，冷却至室温并且真空蒸发，以移除过量的POCl3。将残余物倒入到冰H2O中，并且用NH4OH水溶液处理至pH8-9(加入期间使含水混合物的温度保持冰冷)。收集沉淀，用H2O淋洗并且减压干燥。固体用DCM稀释并且将不溶解的固体滤出。将滤液蒸发至干，获得棕褐色固体状产物。
中间体41：步骤b
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉和3-(4-(1H-吡 唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2，8-二甲氧基喹啉
在密封的圆底烧瓶中将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-氟喹啉(1.25g，2.771mmol，中间体41：步骤a)和无水甲醇钠的甲苯溶液的混合物在108-110℃下加热12小时，并且使反应冷却至室温。加入DCM并且使反应混合物过滤通过用DCM淋洗若干次。将滤液真空蒸发，用MeOH稀释并且过滤，获得灰白色固体状产物混合物(～1∶9比率)。产物混合物后续不再进一步纯化。
中间体42：步骤a
4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(25.0g，155mmol；在分子筛上干燥，然后过滤)的DCM(310mL)溶液在冰浴上搅拌，同时在氩气下经由恒压滴液漏斗，快速滴加iPrMgCl(72mL，2.01M的THF溶液，145mmol)。残余的iPrMgCl用50mLTHF洗去，并且移除冰浴，并且使反应搅拌25分钟。在～5分钟内经由恒压滴液漏斗，在室温下滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.6g，130mmol)(PharmaCore)的THF(65mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，用5MNH4Cl水溶液(250mL)一次性淬灭黄色混合物。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，获得澄清浅琥珀色油状粗制标题化合物。
中间体42：步骤b
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32.2g，109mmol；中间体42，步骤a)的二烷(436mL)均相溶液用MnO2(47.6g，547mmol)处理，并且在空气中，在100℃下搅拌过夜(17小时)。由于经由NMR，反应仅完成～50％，将反应冷却至室温并且加入另外的MnO2(48.0g，552mmol)，并且将反应在空气中，在100-℃下搅拌6.5小时，然后在室温下搅拌18天，接着过滤通过滤垫，并且用EtOAc洗涤黑色滤饼。粗制滤液用第三份MnO2(28.5g，327mmol)处理，并且在室温下搅拌过夜。然后如上将反应过滤并且浓缩，获得澄清深黄色油状粗制标题化合物。将其快速层析，采用EtOAc至50％丙酮/EtOAc梯度，获得澄清深黄色油状标题化合物。
中间体42：步骤c
1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮
将4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.1g，34.4mmol；中间体42，步骤b)的DCM(172mL)均相黄色溶液用TFA(26.4mL，344mmol)处理，并且在室温下搅拌2.5小时。将反应从甲苯(2×100mL)中浓缩，将所得澄清浅琥珀色残余物置于DCM(344mL)和TEA(23.9mL，172mmol)中。滴加乙酸酐(3.91mL，41.3mmol)，并且使反应在室温下搅拌1小时。将反应在高真空下浓缩，并且将残余物快速层析，采用95∶5DCM/MeOH以及2％TEA作为洗脱液。将合并的级分浓缩，溶于DCM(200mL)中，并且用水(2×200mL)洗涤以移除TEA。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，并且将残余物在回流下用MTBE(75mL)研磨15分钟，然后使其冷却至室温。将混合物过滤，并且将灰白色滤饼用MTBE(2×3mL)洗涤，以在100℃下风干后获得灰白色细粉状标题化合物。
中间体43：
双(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮
在氩气下将1-甲基-1H-1，2，3-三唑(0.954g，11.4mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的THF(22mL)溶液在～-70℃下搅拌，同时在5分钟内滴加n-BuLi(2.56M的己烷溶液；4.29mL，11.0mmol)。再搅拌5分钟后，在5分钟内滴加甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯(0.665g，4.99mmol)(Aldrich)的THF(3mL)溶液。在～-70℃下再搅拌5分钟后，移除冷浴，并且使浅色浆液升至室温，并且搅拌1小时20分钟。然后在室温下用5MNH4Cl水溶液(3mL)淬灭反应，并且将水层用THF(1×6mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将一部分残余物从～30mL甲苯中结晶，在用醚(1×3mL)和庚烷(1×3mL)洗涤滤饼后，获得钝针状标题化合物。
中间体44：步骤a
6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据“SyntheticCommunications”2010，40，732中所述的一般方法，将4-溴苯胺(30.0g，174mmol)和2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(25.1g，174mmol)的混合物在80℃下加热1.5小时，并且冷却至环境温度，获得3-((4-溴苯基)氨基)-3-氧代丙酸。真空移除丙酮副产物，获得干燥固体状中间体产物。将伊顿试剂(100mL)加入到所述固体中，然后在70℃下加热过夜，并且冷却至室温。将混合物倒入到水中，并且将褐色沉淀滤出并且用水淋洗。褐色沉淀用乙醇研磨，然后过滤，获得浅褐色固体状标题化合物。
中间体44：步骤b
6-溴-2，4-二氯喹啉
将6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(18.0g，75.1mmol，中间体44：步骤a)和POCl3(84mL)的溶液在105℃下加热过夜。将溶液冷却至室温，然后缓慢分批倒入到水浴中，按需要加入冰以调节放热。加入浓氢氧化铵水溶液以将混合物碱化至pH9-10。将沉淀出的固体滤出，用水淋洗并且干燥，获得褐色固体状标题化合物。
中间体44：步骤c
4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
向冷却至0℃的二异丙胺(1.40mL，9.96mmol)的THF(12mL)溶液中，经由注射器滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.80mL，9.50mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，此时注射器滴加单独的6-溴-2，4-二氯喹啉(1.80g，6.51mmol，中间体44：步骤b)的THF(29mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入4-(溴甲基)苯甲腈(1.52g，7.74mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下再搅拌10分钟后，将反应转移至冰浴下，并且在5小时内升至环境温度。反应用水淬灭，并且用DCM萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-5％EtOAc-己烷)纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体44：步骤d
4-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
将4-((6-溴-2，4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(650mg，1.16mmol，中间体44：步骤c)和甲醇钠(314mg，5.81mmol)的无水甲苯(2.2mL)溶液的异质混合物在105℃下加热。9小时后，使混合物冷却至环境温度，并且过滤通过用DCM淋洗。浓缩滤液，并且经由快速柱层析(硅胶，0-5％EtOAc-己烷)纯化粗产物，获得白色固体状标题化合物。
中间体45：步骤a
4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛
23℃下经由注射器将4-氟苯甲醛(12.0mL，112mmol)滴加到搅动的1，2，4-三唑(11.6g，168mmol)和碳酸钾(24.7g，179mmol)的二甲基甲酰胺(220mL)溶液的异质混合物中。将混合物加热至105℃。3.5小时后，使混合物冷却至23℃。将经冷却的溶液转移到2L锥形瓶中，并且用水(500mL)和乙酸乙酯(1200mL)稀释。将双相混合物搅拌，直至清楚分层。层分离。有机层用半饱和的氯化钠水溶液(3×100mL)洗涤。将洗涤过的溶液用硫酸钠干燥，并且将干燥过的溶液过滤。浓缩滤液，获得灰白色固体。将固体悬浮于庚烷和乙酸异丙酯(5∶1，600mL)的混合物中。将混合物过滤，并且用庚烷-乙酸异丙酯(5∶1)洗涤滤饼。收集固体，并且真空干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体45：步骤b
5-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮
23℃下将L-脯氨酸(1.81g，15.6mmol)加入到搅拌的4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛(13.5g，78.0mmol，中间体45，步骤a)和2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(11.2g，78.0mmol)的乙醇(520mL)溶液的异质混合物中。1.5小时后，一次性加入1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(19.7g，78.0mmol)。16小时后，在35℃下经由旋转蒸发移除乙醇，获得黄色固体。加入异丙醇(300mL)，并且将异质混合物在23℃下搅拌10分钟。将混合物过滤，并且用异丙醇(150mL)洗涤滤饼。收集固体，并且真空干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体45：步骤c
2-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)丙二酸
将5-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(10.0g，33.2mmol，中间体45，步骤b)溶于水(30mL)和三氟乙酸(50mL)的混合物中。将混合物加热至65℃。2.5小时后，使所述混合物冷却至23℃。在45℃下经由旋转蒸发移除水和三氟乙酸。将甲苯(100mL)加入到残余物中，然后在45℃下经由旋转蒸发浓缩混合物。依序将四氢呋喃(100mL)和6M盐酸水溶液(28mL)加入到残余物中。将所得异质混合物在23℃下搅拌。10分钟后，在45℃下经由旋转蒸发浓缩混合物。将四氢呋喃(100mL)加入到残余物中，并且在45℃下经由旋转蒸发浓缩混合物。将甲苯(100mL)加入到残余物中，并且在45℃下经由旋转蒸发浓缩混合物。将所得白色固体在40℃下真空干燥。固体产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
中间体45：步骤d
(3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
将三氯氧磷(16mL)中2-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)丙二酸(1.50g，5.74mmol，中间体45，步骤c)和(4-氨基苯基)(4-氯苯基)甲酮(1.0g，4.32mmol，中间体21：步骤b)的混合物在95℃下加热。16小时后，将混合物冷却至23℃，然后用二氯甲烷(50mL)稀释。在33℃下经由旋转蒸发浓缩混合物。将所得橙色油溶于100mL二氯甲烷中，然后在有力搅动下缓慢加入到冰水(100mL)中。通过缓慢加入饱和氨水溶液，将pH调节至8。层分离。水层用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机层合并，并且将合并的溶液在硫酸钠上干燥。将干燥过的溶液过滤，并且将滤液吸附于5g硅胶上，以进行干载快速柱层析，初始用100％己烷洗脱，在30分钟内阶升至80％乙酸乙酯-己烷，获得黄色固体状标题化合物。
中间体45：步骤e
(3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲 酮
将(3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(370mg，0.749mmol，中间体45，步骤d)和甲醇钠(405mg，7.49mmol)的甲苯(3.7mL)溶液的异质混合物在110℃下加热。30分钟后，将混合物冷却至23℃，然后过滤通过用二氯甲烷淋洗。并且将滤液吸附于5g硅胶上，以在硅胶上进行干载快速柱层析，初始用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，在20分钟内阶升至80％乙酸乙酯-己烷，获得灰白色固体状标题化合物。
中间体46：
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N，N-二乙基喹啉-2-胺
在密闭管中将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(1.44g，3.33mmol，中间体6，步骤c)和二乙胺(6.91mL，66.5mmol)的DMF(10mL)溶液的混合物在115℃油浴中加热23小时。混合物用EtOAc稀释，并且用水(5x，按需加入饱和NaCl水溶液，以实现相分离)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化(硅胶，干载，第一柱2-10％EtOAc-庚烷，第二柱0-4％EtOAc-庚烷)，获得白色固体状标题化合物。
中间体47：步骤a
2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，3-二 烷-4，6-二酮
采用与Tett.Lett.(2006)，651(D.Ramachary)；Eur.J.Org.Chem.(2008)，975(D.Ramachary)中所提及的那些相类似的方法。向配有顶置式机械搅拌器的5L3颈烧瓶中，均在室温下加入4-(三氟甲基)苯甲醛(43.5g，250mmol)，然后加入无水EtOH(3,000mL)和米氏酸(37.5g，260mmol)、2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(67.5g，266mmol)，并且最后加入L-脯氨酸(6.0g，51mmol)。N2下，将黄色反应混合物在室温下搅拌。4小时后取出等分试样，并且用EtOH淋洗，然后用Et2O淋洗，并且风干。该等分试样的1HNMR示出反应完全。停止全部反应，经由过滤从反应中收集白色沉淀，并且用EtOH淋洗，然后用Et2O淋洗，并且真空干燥，在第一次收获时获得精细白色固体状标题化合物。将黄色母液浓缩，并且使其从EtOH中过夜结晶，并且如前所述收集固体材料，获得标题化合物。
中间体47：步骤b
2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸
在室温下向包含2，2-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，3-二烷-4，6-二酮(65g，215mmol，中间体47：步骤a)的2L烧瓶中，加入TFA/水溶液(v/v，560mL/280mL)，并且在大型油浴中，将白色悬浮液在介于70℃和78℃之间加热。悬浮液不溶解，直至达到72℃温度。约40分钟后，悬浮液变成澄清的均匀溶液。3小时后，HPLC示出反应完全。在旋转蒸发仪上浓缩混合物，并且与甲苯(4×100mL)共沸，获得白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
中间体47：步骤c
6-溴-2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
在室温下向配有回流冷凝器和干燥管的500mL3颈烧瓶中，加入POCl3(190mL)，然后加入2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸(28.5g，109mmol，中间体47：步骤b)，接着加入4-溴苯胺(19g，110mmol)。在铝制加热罩中将异质混合物加热至100℃，这在约10分钟后获得浅琥珀色均一化溶液。将反应在110℃下搅拌6.5小时，之后取出等分试样，TLC(20％己烷-DCM)示出反应完全。将内容物转移到1L单颈圆底烧瓶中，并且蒸发移除POCl3。然后将所得深褐色材料倒在预冷却至0℃的2L锥形瓶内的碎冰(～500g)上。加入DCM(～500mL)，并且将溶液在0℃下搅拌，同时小心加入6MKOH水溶液(～500mL)。还加入5NNH4OH水溶液(～100mL)，以使pH达到～8-9。整个中和过程保持在0℃下。加入更多的DCM，并且分离出有机相。含水部分用DCM(3×250mL)洗涤，并且用盐水洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色固体。粗制固体用CH3CN研磨，这在过滤后获得白色松软固体。
中间体47：步骤d
6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
向包含6-溴-2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(32.5g，74.7mmol，中间体47：步骤c)的1L烧瓶中，加入甲苯(550mL)，然后在室温下加入固体甲醇钠(40g，740mmol，97％纯度)。在铝制加热罩中将悬浮液在回流(～118℃)下搅拌。5.5小时后，TLC(50％己烷-DCM)和HPLC示出反应完全。将反应混合物在仍温热(～80℃)时过滤通过并且用温热的甲苯(～70℃，500mL)淋洗。浓缩无色滤液，其随后固化，获得灰白色固体。
中间体47：步骤e
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲 醇
在室温下向包含6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.5g，5.8mmol，中间体47：步骤d)的100mL烧瓶中，加入THF(55mL)，这获得无色均匀的混合物。将所述溶液冷却至-70℃，其保持均匀，然后滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.6mL，6.5mmol)。溶液颜色变成红褐色。1分钟后，引入(2，6-二甲基吡啶-3-羧醛(1.01g，7.5mmol，于2mLTHF中)，并且混合物的颜色变成浅绿黄色。15分钟后，HPLC和TLC(50％丙酮-己烷)示出反应完全。使混合物在40分钟内温热至-20℃，此时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用水进一步稀释反应，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，获得橙色泡沫。粗产物在硅胶上层析(10％丙酮-己烷，升至30％丙酮)，获得浅黄色泡沫状标题化合物。
中间体47：步骤f
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲 酮
向包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(1.51g，3.1mmol，中间体47：步骤e)的100mL烧瓶中，加入1，4-二烷(50mL)，然后加入活化的MnO2(1.3g，15mmol)，并且在N2下，将混合物在铝制加热罩中加热至回流。1小时后，TLC(25％丙酮∶己烷)示出反应完全。将内容物在仍热时过滤通过并且用THF淋洗。将所得浅黄色溶液浓缩，并且通过硅胶柱层析(10％丙酮-己烷，升至25％丙酮)，获得浅黄色无定形固体状标题化合物。
中间体48：步骤a
(2，4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
1-甲基-1H-1，2，3-三唑根据参考文献WO2008/98104制备。向包含1-甲基-1H-1，2，3-三唑(9g，108.3mmol)的2L烧瓶中加入THF(1500mL)，并且将溶液冷却至-40℃。向该无色均匀溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，45mL，112.5mmol)，这立即获得深褐色粘稠的混合物。使混合物在介于-10至-20℃之间保持60分钟，然后经由管道引入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(17.2g，121.8mmol，于200mLTHF中)的THF溶液。醛加入后，使反应升至室温。3小时后，通过倒入到饱和NH4Cl水溶液中，将反应淬灭。含水部分用EtOAc分批萃取(7×400mL)。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色油。在硅胶上层析(10％丙酮-DCM，升至50％丙酮，随后升至10％MeOH-DCM)，获得琥珀色固体状标题化合物。
中间体48：步骤b
(2，4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮
向包含(2，4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(10.5g，46.8mmol，中间体48：步骤a)的500mL烧瓶中，加入1，4-二烷(400mL)并且使内容物升温，以形成均匀的溶液。加入活化的MnO2(18g，207mmol)，并且在N2气氛下，将深褐色混合物在铝制加热罩中加热至回流。1.5小时后，将内容物在仍热时过滤通过并且用温热的THF淋洗。将所得浅橙色溶液浓缩并且通过硅胶柱(25％丙酮-DCM)，获得浅橙色固体状标题化合物。
中间体49：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇
在室温下向包含6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2g，4.64mmol，中间体47：步骤d)的50mL烧瓶中，加入THF(25mL)，这获得无色均匀的混合物。将所述溶液冷却至-70℃，其保持均匀，然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.8mL，4.5mmol)。溶液颜色变成深红褐色。1分钟后，引入1，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(710mg，5.72mmol的4mLTHF溶液)，并且混合物的颜色在整个1分钟内变成微绿色，再变至浅橙色。使混合物在45分钟内升至0℃，此时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用水进一步稀释反应，并且用EtOAc(3×45mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得浅黄色固体。固体用Et2O研磨，并且经由过滤收集，并且用另外的Et2O淋洗并且干燥，获得白色粉末状标题化合物。
中间体49：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5- 基)甲酮
在室温下向包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.68g，3.53mmol，中间体49：步骤a)的100mL烧瓶中，加入1，4-二烷(85mL)，获得悬浮液。加热至约45℃，形成澄清的均匀溶液。然后加入活化的MnO2(1.5g，17.2mmol)，并且在N2气氛下，将混合物在铝制加热罩中加热至回流。70分钟后，将内容物冷却至60℃，然后过滤通过垫，并且用THF淋洗。将所得溶液浓缩并且通过硅胶柱(5％MeOH-DCM)，获得白色粉末状标题化合物。
中间体50：步骤a
1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛
根据专利申请WO2008/135826制备标题化合物。向包含1-甲基-1H-1，2，3-三唑(1.0g，12.0mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的50mL2颈烧瓶中，加入THF(45mL)，并且将无色溶液冷却至-40℃。然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.8mL)，这获得深红褐色粘稠溶液。将混合物在介于-30至-20℃之间搅拌45分钟，然后在-10℃下加入纯DMF(3mL，38.5mmol)。使混合物升至室温并且搅拌60分钟，然后倒入到水中。含水部分用EtOAc(4×50mL)萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。含水部分用DCM(3×50mL)反萃取，并且如上干燥。将合并的有机物浓缩，获得浅褐色油状，其UV活性远大于原料。25％CH3CN-DCM或25％EtOAc-DCM中的TLC示出，产物具有比原料稍高的Rf。在硅胶上层析(100％DCM，升至25％CH3CN-DCM)，获得无色油状标题材料。
中间体50：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑- 5-基)甲醇
在室温下向包含6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.45g，3.37mmol，中间体47：步骤d)的50mL烧瓶中，加入THF(25mL)，这获得无色均匀的混合物。将所述溶液冷却至-70℃，其保持均匀，然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.3mL，3.25mmol)。溶液颜色变成深红褐色。2分钟后，加入l-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲醛(580mg，5.22mmol，于3mLTHF中，中间体50：步骤a)，并且混合物的颜色在约2分钟内从深褐色变至微绿色，再变至黄色。使混合物在45分钟内升至-20℃，此时用NH4Cl水溶液淬灭内容物。用水进一步稀释混合物，并且用EtOAc(5×40mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得黄色油。将粗料在硅胶上层析(5％CH3CN-DCM，升至30％CH3CN+2％MeOH)，获得灰白色泡沫状标题化合物。
中间体50：步骤c
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑- 5-基)甲酮
在室温下向包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(745mg，1.61mmol，中间体50：步骤b)的100mL烧瓶中，加入1，4-二烷(36mL)和THF(11mL)，获得悬浮液。加热至约45℃，形成均匀溶液。然后加入活化的MnO2(719mg，8.3mmol)，并且在N2气氛下，将混合物在铝制加热罩中加热至80℃。2小时后，将混合物过滤通过垫，用THF淋洗并且浓缩，获得白色固体。用Et2O研磨，获得白色固体状标题化合物。
中间体51：步骤a
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基 唑-5-基)甲 醇
在室温下向包含6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.5g，3.48mmol，中间体47：步骤d)的50mL烧瓶中，加入THF(65mL)，这获得无色均匀的混合物。将所述溶液冷却至-70℃，其保持均匀，然后滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.62mL，4.04mmol)。溶液颜色变成不透明的深红褐色。2分钟后，加入2，4-二甲基唑-5-甲醛(520mg，4.16mmol，于3mLTHF)，并且混合物的颜色在约1分钟内从不透明深褐色变至均匀的浅黄色。25分钟后，混合物用NH4Cl水溶液淬灭。用水进一步稀释反应，并且用EtOAc(5×40mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得浅黄色泡沫。粗料在硅胶上层析(10％CH3CN-DCM，升至包含1％MeOH的30％CH3CN)，获得白色无定形固体状标题化合物。
中间体51：步骤b
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基 唑-5-基)甲 酮
在室温下向包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基唑-5-基)甲醇(960mg，2.01mmol，中间体51：步骤a)的100mL烧瓶中，加入1，4-二烷(50mL)和活化的MnO2(900mg，10.3mmol)。在氮气氛下，将混合物在铝制加热罩中加热至85℃。60分钟后，使内容物在溶液仍温热时过滤通过并且用THF淋洗和浓缩，获得灰白色固体。粗料用Et2O研磨，获得白色固体。
中间体52：
1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮
在氩气下，将苯基(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(743mg，3.29mmol)在二氯甲烷(13.2mL)和三乙胺(1.10mL，7.90mmol)中的混合物于冰浴中，在1分钟内滴加Ac2O(0.373mL，3.95mmol)进行处理，并且将所得半透明的混合物立即从冰浴中取出，并且在室温下搅拌过夜。然后将反应用1MHCl水溶液(1×8mL)和1MNaOH水溶液(1×8mL)萃取，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得半透明米色油状标题化合物，其在静置后结晶。
中间体53：步骤a
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
在0℃下经由注射器将异丙基氯化镁/氯化锂复合物溶液(1.3M的THF溶液，10.6mL，13.8mmol)滴加到4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(3.12g，13.8mmol)的无水THF(50mL)溶液中。30分钟后，在0℃下将1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛的THF(1.38g，12.5mmol)溶液经由注射器加入到格利雅溶液中。使反应混合物在2小时内升至室温，此后用饱和氯化铵水溶液将其淬灭。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离的水相进一步用乙酸乙酯萃取，并且用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-10％MeOH-DCM)纯化，获得标题化合物。
中间体53：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(0.300g，1.16mmol，中间体53：步骤a)和二氧化锰(0.506g，5.83mmol)的异质混合物的1，4-二烷(12mL)溶液在100℃下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤通过用EtOAc洗涤，并且浓缩。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-100％EtOAc-DCM)纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体54：步骤a
(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
在-55℃下将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，22.5mL，56.3mmol)经由注射器滴加到搅动的1-甲基-1H-1，2，3-三唑(5.00g，60.2mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中。将所得灰白色浆液在-45℃下搅拌20分钟，其后经由注射器滴加2，6-二甲基-吡啶-3-甲醛(8.33g，61.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。5分钟后，移除冷却浴，并且使反应混合物缓慢升温。45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。将全体物质通过旋转蒸发而浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中。有机溶液用饱和氯化钠水溶液(100mL，包含过量的固体氯化钠)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，并且将合并的溶液浓缩。将醚(100mL)加入到残余物中，并且将混合物超声波降解20分钟，期间出现白色固体。固体经由过滤收集。将醚(100mL)加入到收集的固体中，并且再次用超声波降解混合物。20分钟后，将混合物过滤，并且收集固体，获得细粉状标题化合物。
中间体54：步骤b
(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮
将包含(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(9.8g，44.9mmol，中间体54：步骤a)和二氧化锰(18.8g，184mmol)的混合物的无水二烷(225mL)溶液加热至100℃，同时搅拌。1小时后，将混合物冷却至40℃。将冷却的混合物过滤通过2cmCelite垫，用四氢呋喃淋洗(100mL)。浓缩滤液，获得灰白色固体状标题化合物。
中间体55
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基乙酸酯
在室温下向(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(544mg，0.960mmol，实例77B)的20mL无水DMF溶液中，加入NaH(75mg，1.9mmol，60％于矿物油中)。搅拌20分钟后，加入乙酸酐(0.18mL，1.9mmol)。将混合物搅拌一小时，并且形成一些悬浮液。在用几滴水淬灭混合物后，将悬浮液过滤，并且真空浓缩滤液。使残余物在二氯甲烷与饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得半固体状标题化合物。
中间体56
(2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲 基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
在250mL3颈烧瓶中，用N2吹扫6-溴-2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.00g，4.60mmol，中间体47：步骤c)和90mLTHF的溶液，并且冷却至-78℃。向所述澄清溶液中滴加n-BuLi(3.05mL，4.88mmol，1.6M的己烷溶液)，并且它变成几乎是黑色的深绿色。～5分钟后，加入(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮(0.950g，4.39mmol，中间体54：步骤b)的THF(～4mL)悬浮液，并且颜色变成绿色。移除冷却浴。搅拌～5分钟后，将烧瓶浸入冰水浴中。在4℃下～40分钟搅拌期间，颜色逐渐变成浅绿色。加入饱和NH4Cl(水溶液)，并且分离黄色有机层。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将该粗产物在周末期间固化。加入15mLCH3CN和5mL二氯甲烷。将黄色固体过滤，用Et2O洗涤，并且真空干燥过夜，获得标题化合物。
中间体57：步骤a
3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)丁酸乙酯
在2分钟内将氢化钠(矿物油中的60％分散体，1.5g，38.4mmol)分批加入到冰冷搅动的3-氧代丁酸乙酯(5g，38.4mmol)的无水二甲氧基乙烷(65mL)溶液中。30分钟后，在2分钟内滴加4-(三氟甲基)苄基溴(9.2g，38.4mmol)的无水二甲氧基乙烷(10mL)溶液。将烧瓶从冷却浴中取出。2小时后，加入水(10mL)。使混合物在半饱和氯化钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。层分离。将有机层用硫酸镁干燥，并且将干燥过的溶液过滤。浓缩滤液，并且将残余物在硅胶上经由快速柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，获得无色液体状标题化合物。
中间体57：步骤b
6-溴-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
向配备有迪安-斯达克设备的圆底烧瓶中加入3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)丁酸乙酯(7.00g，24.3mmol，中间体57：步骤a)、4-溴苯胺(4.20g，24.2mmol)、对甲苯磺酸(0.418g，2.4mmol)和甲苯(121mL)。将混合物加热至125℃。16小时后，将烧瓶冷却至室温。将甲苯经由旋转蒸发移除，获得橙色固体。将固体与二苯醚(48.4mL)的混合物加热至220℃。60分钟后，使混合物冷却至室温，此时溶液中出现黄色固体。加入己烷(150mL)。使整个混合物过滤通过纸，用己烷淋洗。收集黄色固体，干燥，然后无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体57：步骤c
6-溴-4-氯-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将包含6-溴-2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(5.00g，12.6mmol，中间体57：步骤b)、三氯氧磷(5.90mL，63.1mmol)和乙腈(42mL)的混合物的圆底烧瓶温热至90℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温。将乙腈和过量的三氯氧磷经由旋转蒸发移除。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，并且将溶液在冰-水浴中冷却。加入冰(100mL)。滴加浓氨水溶液，直至经由石蕊试纸测试，pH＝～9。分离双相混合物，并且用二氯甲烷(50mL)萃取水层。将合并的有机物用硫酸镁干燥，并且将干燥过的溶液过滤。将硅藻土(5g)加入到滤液中，并且经由旋转蒸发移除溶剂，获得自由流动的粉末。将粉末装载在硅胶柱上。初始用己烷洗脱，阶升至20％乙酸乙酯-己烷，获得灰白色固体状标题化合物。
中间体58：步骤a
3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯
在1分钟内将氢化钠(矿物油中的60％分散体，1.75g，43.7mmol)分批加入到冰冷搅动的3-氧代戊酸乙酯(6.30g，43.7mmol)的无水二甲氧基乙烷(87mL)溶液中。5分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出，并且在室温下持续搅拌。30分钟后，在2分钟内滴加4-(三氟甲基)苄基溴(10.4g，43.7mmol)的无水二甲氧基乙烷(10mL)溶液。2.5小时后，加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)。层分离。将有机层用硫酸钠干燥，并且将干燥过的溶液过滤。浓缩滤液，并且将残余物在硅胶上经由快速柱层析纯化，初始用己烷洗脱，阶升至50％二氯甲烷-己烷，获得无色液体状标题化合物。
中间体58：步骤b
6-溴-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
向配备有迪安-斯达克设备的圆底烧瓶中加入3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯(8.84g，29.2mmol，中间体58：步骤a)、4-溴苯胺(5.00g，29.2mmol)、对甲苯磺酸(0.503g，2.9mmol)和甲苯(146mL)。将混合物加热至125℃。18小时后，将烧瓶冷却至室温。将甲苯经由旋转蒸发移除，获得琥珀色固体。将固体与二苯醚(29.1mL)的混合物加热至220℃。70分钟后，使混合物冷却至室温。加入醚(100mL)和己烷(50mL)。使混合物搅拌30分钟，期间溶液中出现白色固体。使整个混合物过滤通过纸，用醚淋洗。收集胶粘的固体。加入乙腈(20mL)，并且将混合物超声波降解5分钟。使浆液过滤通过滤纸，并且将固体用乙腈淋洗。收集灰白色固体，干燥，然后无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体58：步骤c
6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将包含6-溴-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(4.00g，8.29mmol，中间体58：步骤b)、三氯氧磷(3.50mL，37.3mmol)和乙腈(27mL)的混合物的圆底烧瓶放置于90℃下的金属加热块中。65分钟后，将反应混合物冷却至室温。将乙腈和过量的三氯氧磷经由旋转蒸发移除。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，并且将溶液在冰-水浴中冷却。加入冰(50mL)。滴加浓氨水溶液，直至经由石蕊试纸测试，pH＝8-9。分离双相混合物，并且用二氯甲烷(50mL)萃取水层。将合并的有机物用硫酸钠干燥，并且将干燥过的溶液过滤。将硅胶(8g)加入到滤液中，并且经由旋转蒸发移除溶剂，获得自由流动的粉末。将粉末装载在硅胶柱上。初始用己烷洗脱，阶升至20％乙酸乙酯-己烷，获得灰白色固体状标题化合物。
中间体59：步骤a
3-(羟基(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
在-50℃下将2.5M正丁基锂的己烷(9.60mL，24.0mmol)溶液滴加到搅拌的1-甲基-1H-1，2，3-三唑(2.00g，24.0mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的无水THF(100mL)溶液中。在加入期间，反应变成异质并且变成黄色。15分钟后，经由注射器滴加3-甲酰基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(4.45g，24.0mmol)的无水THF(10mL)溶液。反应混合物变均匀，并且使其缓慢升至0℃。加入水(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。将双相混合物升至23℃。使混合物在半饱和氯化钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(300mL)之间分配。层分离。将有机层用硫酸钠干燥，并且将干燥过的溶液过滤。将硅藻土(14g)加入到滤液中，并且经由旋转蒸发移除溶剂，获得自由流动的粉末。将粉末装载在硅胶柱上。初始用乙酸乙酯洗脱，阶升至5％甲醇-乙酸乙酯，获得白色泡沫状标题化合物。
中间体59：步骤b
3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-羰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
将戴斯-马丁过碘烷(10.9g，25.7mmol)一次性加入到搅拌的3-(羟基(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(4.60g，17.1mmol，中间体59：步骤a)的无水二氯甲烷(86mL)溶液中。将所得的混合物在23℃下搅拌。18小时后，加入包含等份的水、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)的混合物。加入二氯甲烷(100mL)。将所得双相混合物搅拌15分钟。层分离。将有机层用硫酸钠干燥，并且将干燥过的溶液浓缩。将残余物在硅胶上经由快速柱层析纯化，初始用二氯甲烷洗脱，阶升至5％甲醇-二氯甲烷，获得澄清无色油状标题化合物。
中间体60
(2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
向包含6-溴-2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.99g，6.87mmol，中间体47，步骤c)、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.95g，7.66mmol，中间体36，步骤c)的烧瓶中，加入四氢呋喃(150mL)，并且将溶液冷却至-45℃。在五分钟内滴加n-BuLi(1.6M，5.58mL)，并且使内容物在-45℃下搅拌十分钟。使反应混合物升至0℃，并且在该温度下搅拌一小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，升至室温，然后转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释。分离出有机相，并且水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并且减压蒸发至干。在硅胶上层析(二氯甲烷，升至10％((2M氨的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液))，获得标题化合物。
中间体61
N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-酰胺
将1-甲基-1H-1，2，3-三唑(12.9g，155mmol)的THF(260mL)溶液冷却至-45℃。将温度保持在＜-35℃，在10分钟内加入nBuLi(62.1mL，2.5M的己烷溶液，155mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，冷却至-45℃，然后用表面下的CO2(g)流处理2小时。用N2(g)将-35℃的浆液吹扫5分钟后，加入亚硫酰氯(11.8mL，163mmol)。在1.25小时内使混合物在搅拌下升至室温。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(18.14g，186mmol)和N，N-二异丙基乙胺(68.3mL，396mmol)，然后搅拌15小时。然后加入碳酸钠水溶液(500mL，10重量％)，并且将层混合并且分离。水层用二氯甲烷(250mL，然后125mL)洗涤，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。将浓缩物置于乙酸乙酯(225mL)中，用MgSO4处理，并且过滤通过硅胶(115g)垫。硅胶垫用另外的乙酸乙酯(800mL)洗涤。浓缩洗脱液，获得黄色固体状标题化合物。
中间体62：步骤a
6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-2，4-二醇
向6-碘喹啉-2，4-二醇(498.2g，1.736mol)和2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(439.6g，1.736mol)的吡啶(3.5L)悬浮液中，加入4-(三氟甲基)苯甲醛(332.4g，1.909mol)。在6小时期间，搅拌下将所得混合物升至105℃。冷却至室温后，异质混合物用乙醇(4.6L)处理。通过过滤分离出白色固体，用57∶43的乙醇∶吡啶(800mL)洗涤，并且在65℃真空炉中干燥。获得与吡啶为1∶0.92比率的标题化合物，并且将其直接用于后续步骤中。
中间体62：步骤b
2，4-二氯-6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-2，4-二醇(580.8g，1.122mol，中间体62：步骤a)在乙腈(5.8L)中的稠厚浆液用三氯氧磷(312.8mL，3.366mol)处理。在7小时期间内将所得溶液升至80℃，然后在1小时内冷却至室温。将此刻的异质混合物搅拌4小时，然后用水(5.8L)稀释。搅拌1.5小时后，将浆液过滤，用1∶1的乙腈∶水(4L)洗涤，并且在65℃真空炉中干燥过夜，获得白色固体状标题化合物。
中间体62：步骤c
4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
将2，4-二氯-6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(515g，1.068mol，中间体62：步骤b)和甲醇钠(577.1g，10.68mol)的异质混合物的甲苯(5.34L)溶液在92℃下加热18小时，然后在100℃下加热13小时。冷却至室温后，将浆液倒在碳酸氢钠水溶液(11.54kg，7重量％，9.615mol)中。将双相体系混合，然后分层。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得白色固体状标题化合物。
中间体63
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑- 5-基)甲酮
将4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(41.39g，86.6mL，中间体62：步骤c)的THF(800mL)溶液冷却至4℃，并且在10分钟内加入异丙基氯化镁(44.2mL，88.4mmol，2M的THF溶液)。将混合物搅拌20分钟，然后加入N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-酰胺(14.74g，86.6mmol，中间体61)的THF(150mL)溶液。升至室温并且搅拌15小时后，加入氯化铵水溶液(900mL，13重量％)。将所得双相混合物搅拌15分钟。然后分层，并且用盐水(450mL)洗涤有机层。有机层用庚烷(500mL)稀释，并且搅拌1小时。将所得悬浮液过滤，用庚烷(100mL)洗涤，并且在60℃真空炉中干燥，获得白色固体状标题化合物。
中间体64
4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-甲酸甲酯
在氩气和～-70℃下，将n-BuLi(2.66M的己烷溶液，0.883mL，2.35mmol)滴加到搅拌的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.01g，2.35mmol，中间体47，步骤d)的THF(11.5mL)溶液中。又1分钟后，将干冰小球(～4g，～90mmol)加入到深色溶液中。并且将烧瓶迅速再密封，抽真空并且用氩气吹扫。又1分钟后，将所得均匀黄色反应从冷浴中取出，并且在环境条件下搅拌5分钟，接着转移到冰浴中并且用碘甲烷(0.146mL，2.35mmol)和DMSO(4.6mL)淬灭。将澄清的黄色反应在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下旋转蒸发，获得稠厚的浅黄色浆液。将其用Li2CO3(173mg，2.35mmol)和碘甲烷(0.438mL，7.03mmol)处理，并且在40℃下搅拌30分钟。然后将所得不透明稀浆液用DCM(15mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得白色固体。将其从热庚烷(10mL)中重结晶，并且将球状晶体过滤并且用庚烷(2×6mL)洗涤，获得灰白色粉末状标题化合物。
中间体65：步骤a
6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2，4-二醇
将6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(3.2g，18.3mmol，中间体44：步骤a)、6-(三氟甲基)烟碱醛(4.0g，16.7mmol)和2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯(4.2g，16.7mmol)的吡啶(34mL)溶液在105℃下加热3小时。使溶液冷却至环境温度，致使形成固体。将最少量的异丙醇加入到混合物中，并且将浆液搅拌1小时，超声波降解并且过滤。滤出的固体用异丙醇淋洗并且在连续气流下干燥，获得灰白色固体状标题化合物。另外的产物从滤液中重结晶，过滤，并且用异丙醇淋洗。
中间体65：步骤b
6-溴-2，4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
将POCl3(1.5mL)加入到6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2，4-二醇(1.8g，4.6mmol，中间体65：步骤a)在乙腈(23mL)中的混合物中。将混合物加热至80℃并且回流过夜，形成琥珀色溶液。使溶液冷却至环境温度，并且用水淬灭，致使形成沉淀。将浓氢氧化铵加入到悬浮液中，获得pH9-10，并且将所述浆液搅拌1小时。将产物固体过滤，然后用50∶50的乙腈/水洗涤，接着用另外的水洗涤，并且在高真空炉中干燥。
中间体65：步骤c
6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
将6-溴-2，4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹诺酮(1.0g，2.3mmol，中间体65：步骤b)和甲醇钠(1.2g，22mmol)的无水甲苯(12mL)溶液加热至80℃并且在氮气正压下回流过夜。使混合物冷却至环境温度。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中并且分层。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且浓缩至干。粗料经由快速柱层析(硅胶，0-20％EtOAc-Hex)纯化，获得白色固体状标题化合物。
中间体66：步骤a
3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1- 甲酸叔丁酯
向包含6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.0g，2.32mmol，中间体47：步骤d)的烧瓶中加入THF(30mL)，获得无色均匀的混合物。将所述溶液冷却至-70℃，然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.08mL，2.69mmol)。溶液颜色变成不透明的深红褐色。2分钟后，加入3-甲酰基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(545mg，2.94mmol，于3mLTHF中)。5分钟后，将反应混合物置于冰-水浴中，并且使其搅拌30分钟，此时用NH4Cl溶液淬灭混合物。用水进一步稀释内容物，并且用EtOAc(5×40mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得黄色泡沫。粗料在硅胶上层析(20％EtOAc-己烷，升至50％EtoAc)，获得白色固体状标题化合物(950mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，4.99(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.05(bs，2H)，3.82(t，J＝8.7Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.41(s，9H)。MS(ESI)：C27H28ClF3N2O4质量计算值：536.98，m/z实验值537.2[M+H]+。
中间体66：步骤b
3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁 酯
在室温下向包含3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(525mg，0.98mmol，中间体66：步骤a)的烧瓶中，加入1，4-二烷(40mL)，获得均匀的溶液。然后加入二氧化锰(715mg，8.23mmol)，并且在氮气下将混合物在铝制加热罩中加热至85℃。60分钟后，将内容物在溶液仍温热时过滤通过硅藻土垫，并且用THF淋洗。将流出物浓缩，并且通过硅胶短柱纯化(10％丙酮-己烷，升至25％丙酮)，获得505mg白色无定形固体状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，4H)，4.11(s，3H)，1.58(s，2H)，1.45(s，9H)。MS(ESI)：C27H26ClF3N2O4质量计算值：534.97，m/z实验值535.1[M+H]+。
中间体66：步骤c
3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
向包含1-甲基-1H-1，2，3-三唑(150mg，1.81mmol)的烧瓶中加入THF(15mL)，并且使用CH3CN-CO2浴将无色均匀溶液冷却至-43℃。经由注射器滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.7mL，1.75mmol)，这获得不透明的混合物。将悬浮液在-40℃下搅拌30分钟，然后在-40℃下加入3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(430mg，0.8mmol，于2mLTHF中，中间体66：步骤b)的THF溶液。使反应混合物在45分钟内逐渐升至室温，然后用NH4Cl溶液淬灭。含水部分用EtOAc(3×30mL)萃取，并且用盐水洗涤合并的有机物，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得琥珀色凝胶。在硅胶上层析(10％丙酮-己烷，升至30％丙酮)，获得白色无定形固体状标题化合物(170mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.20(t，J＝8.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.00(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.92(dd，J＝8.9，5.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.62(t，J＝8.8Hz，1H)，3.52-3.38(m，1H)，1.38(s，9H)。MS(ESI)：C30H31ClF3N5O4质量计算值：618.06，m/z实验值619.9[M+H]+。
中间体66：步骤d
吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 1，2，3-三唑-5-基)甲醇
在室温下向包含3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.27mmol，中间体66：步骤c)的烧瓶中加入甲酸(5mL，136mmol)，然后加入6NHCl(210μL，1.24mmol)。将无色混合物在室温下搅拌40分钟，此时LCMS和TLC(25％丙酮-己烷)显示反应完全。加入MeOH(5mL)，并且将混合物搅拌20分钟，然后浓缩。将所得油直接在硅胶上层析，使用(10％2MNH3-MeOH-二氯甲烷，升至12％2MNH3-MeOH)，初始获得161mg材料。将该材料溶于CHCl3/MeOH中，并且过滤通过硅藻土滤塞，获得144mg灰白色粉末状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.32(m，3H)，4.52-4.34(m，2H)，4.33-4.16(m，3H)，4.05(s，3H)，3.96-3.80(m，1H)，3.7l(s，4H)。MS(ESI)：C25H23ClF3N5O2质量计算值：517.94，m/z实验值518.9[M+H]+。
实例1：(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 醇
向用氮气惰性气氛吹扫并且保持的25mL圆底烧瓶中，放入3-苄基-6-溴-2，4-二氯喹啉(500mg，1.36mmol，中间体2：步骤c)的四氢呋喃(10mL)溶液。然后在-78℃下加入n-BuLi(0.6mL，2.5M的己烷溶液)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(301mg，1.36mmol，中间体1：步骤b)加入到该溶液中。在室温下使所得溶液在搅拌下再反应8小时。然后通过加入10mL水/冰，淬灭反应。所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇层析纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69-7.79(m，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.37(m，4H)，7.14-7.25(m，4H)，6.20(s，1H)，4.47(s，2H)，3.31(s，3H)；MSm/e508[M+H]+。
实例2：(3-氯苯基)-(2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇 ·TFA
将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(0.10g，0.249mmol，中间体3：步骤c)和(3-氯苯基)(3-吡啶基)甲酮(0.059g，0.274mmol)的混合物的无水THF溶液冷却至-78℃，并且在30分钟期间内加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.202mL)。在78℃下再持续搅拌一小时，将混合物升至室温，并且加入饱和NH4Cl水溶液。分层并且再次用EtOAc萃取含水混合物。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且层析(2％MeOH的二氯甲烷溶液)。将包含期望产物的级分合并，并且经由GilsonHPLC进一步纯化(H2O/乙腈/1％TFA)，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.46(s，2H)，7.12-7.28(m，3H)，7.35(d，J＝8.08Hz，2H)，7.43(dd，J＝6.32，3.79Hz，4H)，7.65(dd，J＝8.08，5.05Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.91-8.07(m，2H)，8.16(d，J＝2.02Hz，1H)，8.62(br.s.，1H)，8.67(d，J＝4.55Hz，1H)；MS(ESI)540。
实例3：(3-氯苯基)-(2，4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇 ·TFA
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用6-溴-2，4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(中间体4：步骤c)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.45(s，2H)，7.03-7.17(m，2H)，7.17-7.30(m，3H)，7.35-7.49(m，4H)，7.61-7.74(m，1H)，7.79(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94-8.09(m，2H)，8.16(s，1H)，8.55-8.81(m，2H)；MS(ESI)524。
实例4：(3-氯苯基)-(2，4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇 ·TFA
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用6-溴-2，4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉(中间体5：步骤c)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.48(s，2H)，7.10(d，J＝6.06Hz，1H)，7.19-7.34(m，4H)，7.38-7.50(m，4H)，7.66(br.s.，1H)，7.79(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.98(d，J＝8.08Hz，1H)，8.04(d，J＝8.59Hz，1H)，8.16(d，J＝2.02Hz，1H)，8.58-8.73(m，2H)；MS(ESI)541。
实例5：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡啶- 3-基)甲醇·TFA
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.50(s，2H)，6.36-6.64(m，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.29(d，J＝8.59Hz，2H)，7.38-7.51(m，4H)，7.65(dd，J＝7.58，5.05Hz，1H)，7.69-7.83(m，4H)，7.98(d，J＝8.08Hz，1H)，8.04(d，J＝9.09Hz，1H)，8.17(d，J＝2.02Hz，1H)，8.43(d，J＝2.53Hz，1H)，8.63(d，J＝2.02Hz，1H)，8.67(d，J＝3.54Hz，1H)；MS(ESI)571。
实例6：(3-氯苯基)-(2，4-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基) 甲醇·TFA
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用6-溴-2，4-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉(中间体7：步骤c)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.69(s，3H)，4.39(s，2H)，6.85(d，J＝8.59Hz，2H)，7.10(d，J＝9.09Hz，2H)，7.23(d，J＝5.56Hz，1H)，7.38-7.49(m，4H)，7.66(dd，J＝8.08，5.05Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，7.96-8.06(m，2H)，8.15(d，J＝2.02Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，J＝5.05Hz，1H)；MS(ESI)535。
实例7：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲 醇
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(中间体4：步骤d)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.02(s，3H)，4.22(s，2H)，7.08(t，J＝8.84Hz，2H)，7.16-7.33(m，4H)，7.36-7.47(m，3H)，7.54-7.70(m，2H)，7.84(d，J＝9.09Hz，1H)，7.95(d，J＝8.59Hz，1H)，8.00(d，J＝2.02Hz，1H)，8.61(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)；MS(ESI)519。
实例8：(3-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(吡啶-3- 基)甲醇·TFA
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用6-溴-2，4-二氯-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉(中间体8：步骤c)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.19(s，3H)，4.59(s，2H)，7.18-7.29(m，1H)，7.36-7.48(m，6H)，7.65(br.s.，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.85(d，J＝8.08Hz，2H)，7.95(d，J＝7.58Hz，1H)，8.05(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(d，J＝2.02Hz，1H)，8.56-8.71(m，2H)；MS(ESI)585。
实例9：(2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇 ·TFA
通过使用吡啶-3-基(噻唑-5-基)甲酮(中间体11：步骤b)替代(3-氯苯基)(3-吡啶基)甲酮，并且依照实例2所述方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.47(s，2H)，7.20(d，J＝8.59Hz，2H)，7.35(d，J＝8.59Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.79-7.94(m，2H)，7.98-8.14(m，2H)，8.29(s，1H)，8.63-8.82(m，2H)，9.17(s，1H)；MS(ESI)514。
实例10：(2，4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇 ·TFA
将6-溴-2-氯-3-(3-氯苄基)喹啉(0.095g，0.259mmol，中间体12：步骤b)和吡啶-3-基(噻唑-5-基)甲酮(0.044g，0.207mmol，中间体11：步骤b)的混合物的无水THF(3mL)溶液冷却至-78℃，并且在30分钟期间内加入n-BuLi(0.21mL，0.336mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃下持续搅拌30分钟，将混合物升至0℃，搅拌1小时，并且加入饱和NH4Cl水溶液。分层并且再次用EtOAc萃取含水混合物。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且层析(EtOAc/CH2Cl2)，获得产物。经由GilsonHPLC进一步纯化(H2O/乙腈/1％TFA)，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.22(s，2H)，7.16-7.27(m，1H)，7.26-7.42(m，3H)，7.56(s，1H)，7.59-7.73(m，2H)，7.75-7.84(m，1H)，7.88-7.99(m，2H)，7.99-8.08(m，1H)，8.37-8.44(m，1H)，8.62-8.76(m，2H)，9.09-9.19(m，1H)；MS(ESI)478。
实例11：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(0.2g，0.462mmol，中间体6：步骤c)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.113g，0.462mmol，中间体1：步骤b)的混合物的无水THF(5mL)溶液冷却至-78℃，并且在30分钟期间内加入n-BuLi(0.375mL，0.6mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃下持续搅拌30分钟，将混合物升至0℃，搅拌1小时，并且加入饱和NH4Cl水溶液。分层并且再次用EtOAc萃取含水混合物。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且层析(EtOAc/CH2Cl2)，获得产物。经由GilsonHPLC进一步纯化(H2O/乙腈/1％TFA)，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.55(s，3H)，4.51(s，2H)，6.53(s，1H)，7.04(s，1H)，7.31(d，J＝8.31Hz，2H)，7.41(d，J＝8.56Hz，2H)，7.47-7.58(m，2H)，7.66-7.84(m，5H)，8.08(d，J＝8.80Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.44(d，J＝1.96Hz，1H)，9.15(s，1H)；MS(ESI)574；576。
实例12：(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇·TFA
通过将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)用6-溴-2，4-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉(中间体7：步骤c)替代，然后依照实例11制备所述方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.54(s，3H)，3.70(s，3H)，4.40(s，2H)，6.85(d，J＝8.56Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.11(d，J＝8.31Hz，2H)，7.41(d，J＝8.56Hz，2H)，7.46-7.55(m，2H)，7.70-7.79(m，2H)，8.06(d，J＝8.80Hz，1H)，8.23(s，1H)，9.15(s，1H)；MS(ESI)540。
实例13：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在密闭管中，将(4-氯苯基)(2，4-二氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(0.050g，0.093mmol，实例12)和0.5M甲醇钠的甲醇溶液(3.3mL，1.67mmol)的混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并且倒入到冰水(20mL)中。将含水混合物搅拌2小时，然后过滤，获得棕褐色固体状的一取代和二取代产物的混合物。经由GilsonHPLC进一步纯化混合物，获得固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.53(s，3H)，3.68(s，3H)，4.03(s，3H)，4.17(s，2H)，6.82(d，J＝8.31Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.15(d，J＝8.31Hz，2H)，7.37(d，J＝8.31Hz，2H)，7.49(d，J＝8.31Hz，2H)，7.54-7.69(m，2H)，7.85(d，J＝8.80Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI)534。
实例14：(3-苄基-4-氯-2-乙氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)甲醇·TFA
在密闭管中，将EtOH(1mL)中(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.053g，0.104mmol，实例1)和乙醇钠溶液(0.1mL，21重量％溶液)的混合物在80℃下加热过夜，冷却至室温，并且倒入到冰水(20mL)中。将混合物搅拌30分钟，然后过滤，获得固体状粗产物。经由GilsonHPLC进一步纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm1.38(t，J＝7.07Hz，3H)，3.69(s，3H)，4.29(s，2H)，4.52(q，J＝7.07Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.19-7.29(m，4H)，7.35-7.42(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.63(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，7.84(d，J＝9.09Hz，1H)，8.13(d，J＝2.02Hz，1H)，8.95(s，1H)；MS(ESI)518。
实例15：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇·TFA
通过将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体13)替代，然后依照实例11制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.66(s，1H)，3.71(s，3H)，4.62(s，2H)，6.50(s，1H)，7.25(s，1H)，7.34(d，J＝8.31Hz，2H)，7.65(d，J＝8.31Hz，2H)，7.70(d，J＝6.85Hz，2H)，7.89(d，J＝8.80Hz，1H)，8.08(d，J＝8.80Hz，1H)，8.17(d，J＝1.96Hz，1H)，8.48(s，1H)，9.01(s，1H)，9.11(s，1H)；MS(ESI)546。
实例16：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙氧基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇·TFA
通过使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇·TFA(实例15)替代(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，然后依照实例14制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm1.42(t，J＝7.07Hz，3H)，3.70(s，3H)，4.37(s，2H)，4.56(q，J＝7.07Hz，2H)，6.49(t，J＝2.27Hz，1H)，7.18(d，J＝2.02Hz，1H)，7.41(d，J＝8.59Hz，2H)，7.61(d，J＝8.59Hz，2H)，7.65-7.75(m，3H)，7.90(d，J＝9.09Hz，1H)，8.14(d，J＝2.53Hz，1H)，8.30(d，J＝2.02Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.08(s，1H)；MS(ESI)557。
实例17：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(乙基(甲基)氨基)喹啉-6- 基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
通过将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)用3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N-乙基-N-甲基喹啉-2-胺(中间体14)替代，然后依照实例11制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08(t，J＝6.82Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.16(q，J＝6.91Hz，2H)，3.55(s，3H)，4.34(s，2H)，6.47-6.56(m，1H)，6.99(s，1H)，7.25(d，J＝8.08Hz，2H)，7.33-7.43(m，2H)，7.49(d，J＝8.59Hz，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.68-7.78(m，3H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.43(d，J＝2.53Hz，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI)597。
实例18：(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲 醇
将3-苄基-6-溴-2，4-二氯喹啉(0.168g，0.458mmol，中间体2：步骤c)和(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(0.112g，0.458mmol，中间体15)的混合物的无水THF(5mL)溶液冷却至-78℃，并且滴加n-BuLi(0.37mL，0.595mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃下持续搅拌5分钟，将混合物升至0℃，搅拌1小时，并且加入饱和NH4Cl水溶液。分层并且再次用EtOAc萃取含水混合物。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且层析(EtOAc/CH2Cl2)，获得产物。经由GilsonHPLC进一步纯化(H2O/乙腈/1％TFA)，获得白色固体状标题化合物的TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.17(s，1H)，3.84(s，3H)，4.48(s，1H)，6.83(d，J＝8.59Hz，1H)，7.17(d，J＝7.58Hz，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.28(d，J＝7.58Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.67(dd，J＝8.84，2.78Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)，7.95-8.11(m，2H)，8.28(d，J＝2.02Hz，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI)508。
实例19：(3-苄基-4-氯-2-乙氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5- 基)甲醇
通过将(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇用(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇(实例18)取代，然后依照实例14制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(t，J＝6.82Hz，3H)，3.84(s，3H)，4.24(s，2H)，4.47(q，J＝7.07Hz，2H)，6.81(d，J＝8.59Hz，1H)，7.14-7.31(m，5H)，7.51(s，2H)，7.64(dd，J＝8.84，2.27Hz，2H)，7.78(d，J＝8.59Hz，1H)，8.05(d，J＝2.02Hz，1H)，8.13(d，J＝2.02Hz，1H)，9.10(s，1H)；MS(ESI)518。
实例20A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(6-甲氧 基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇
-78℃下在5分钟期间内将正丁基锂(0.154mL，0.246mmol；1.6M的己烷溶液)滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.081g，0.189mmol，中间体16)的无水THF(4mL)溶液中。加料完成后，在-78℃下持续搅拌30分钟，然后缓慢加入溶于THF(1.9mL)中的(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(0.046g，0.189mmol，中间体15)，并且使反应在冰浴中升至0℃。将混合物搅拌30分钟，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后升至室温。搅拌10分钟后，分层并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析(0-100％EtOAc的DCM溶液)，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm3.94(s，3H)，4.08(s，3H)，4.35(s，2H)，6.43-6.52(m，1H)，6.88(d，J＝9.09Hz，1H)，7.37(d，J＝8.08Hz，2H)，7.54-7.63(m，3H)，7.66-7.72(m，2H)，7.77(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，8.12(dd，J＝13.14，2.53Hz，2H)，8.20(s，1H)，9.08(s，1H)；MS(ESI)570。
将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇经由HPLC(ChiralpakAD柱，500克，41cm)纯化，乙醇洗脱液，80mL/min，230nm波长)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例20B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.15(br.s.，1H)，3.94(s，3H)，4.08(s，3H)，4.32(s，2H)，6.43(d，J＝2.02Hz，1H)，6.74(d，J＝8.59Hz，1H)，7.35(d，J＝8.59Hz，2H)，7.51-7.65(m，5H)，7.69(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝2.53Hz，1H)，8.12(d，J＝2.53Hz，1H)，8.18(d，J＝2.02Hz，1H)，8.84(s，1H)，而第二种洗脱对映体为实例20C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.11(br.s，1H)，3.94(s，3H)，4.08(s，3H)，4.32(s，2H)，6.43(s，1H)，6.74(d，J＝9.09Hz，1H)，7.35(d，J＝8.59Hz，2H)，7.50-7.66(m，5H)，7.69(s，1H)，7.76-7.93(m，2H)，8.12(d，J＝2.53Hz，1H)，8.18(d，J＝2.02Hz，1H)，8.84(s，1H)。
实例21：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶- 3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
通过将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮用(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体37：步骤d)替代，然后依照实例11制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.56(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05(s，3H)，4.29(s，2H)，6.52(d，J＝2.02Hz，1H)，6.88(d，J＝8.59Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.34(d，J＝8.59Hz，2H)，7.50-7.63(m，2H)，7.65-7.80(m，4H)，7.88(d，J＝8.59Hz，1H)，8.06(br.s.，1H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)，9.13(br.s.，1H)；MS(ESI)567。
实例22：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基 吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在密闭管中，将实例21中制得的标题化合物(0.030g，0.053mmol)和甲醇钠溶液(0.1mL，25％的甲醇溶液)的混合物的MeOH(3mL)溶液在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，移除过量的MeOH，用冰H2O稀释，并且用EtOAc萃取。有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且经由GilsonHPLC纯化，获得固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.56(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05(s，3H)，4.29(s，2H)，6.52(d，J＝2.02Hz，1H)，6.88(d，J＝8.59Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.34(d，J＝8.59Hz，2H)，7.50-7.63(m，2H)，7.65-7.80(m，4H)，7.88(d，J＝8.59Hz，1H)，8.06(br.s.，1H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)，9.13(br.s.，1H)；MS(ESI)567。
实例23：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
通过将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体36：步骤c)替代，然后依照实例11所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm3.71(s，3H)，4.61(s，2H)，6.50(t，J＝2.27Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.33(d，J＝8.59Hz，2H)，7.60-7.72(m，3H)，7.79-7.92(m，2H)，8.08(d，J＝8.59Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H)，9.03(s，1H)；MS(ESI)609。
实例24：(2-乙氧基-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(噻唑-5-基)甲醇·TFA
通过使用(2-氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇·TFA(实例52)替代(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，然后依照实例14制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm1.42(t，J＝7.07Hz，3H)，3.66(s，3H)，3.75(s，3H)，3.97(s，2H)，4.52(q，J＝7.07Hz，2H)，6.84(d，J＝8.59Hz，2H)，7.12-7.20(m，3H)，7.60-7.68(m，2H)，7.71(d，J＝2.53Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.84(d，J＝8.59Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.05(s，1H)；MS(ESI)487。
实例25：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-(二甲基氨基) 苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
通过将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮用(4-(二甲基氨基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体18)替代，然后依照实例11制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.97(s，6H)，3.71(s，3H)，4.60(s，2H)，6.42-6.58(m，1H)，6.79-6.92(m，3H)，7.19(d，J＝9.09Hz，2H)，7.33(d，J＝8.59Hz，2H)，7.59-7.73(m，3H)，7.83(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)，8.01(d，J＝9.09Hz，1H)，8.16(d，J＝2.02Hz，1H)，8.33(d，J＝2.02Hz，1H)，8.94(s，1H)；MS(ESI)583。
实例26：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-(二甲基 氨基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
通过将(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体15)用(4-(二甲基氨基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体18)替代，然后依照实例20A制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.99(s，6H)，3.70(s，3H)，4.09(s，3H)，4.35(s，2H)，6.45-6.54(m，1H)，6.82(s，1H)，6.88(d，J＝8.59Hz，2H)，7.21(d，J＝8.59Hz，2H)，7.37(d，J＝8.59Hz，2H)，7.52-7.75(m，4H)，7.87(d，J＝9.09Hz，1H)，8.15(dd，J＝10.11，2.02Hz，2H)，8.92(s，1H)；MS(ESI)579。
实例27：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA盐
通过将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)用3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-甲基喹啉(中间体19：步骤a)替代，然后依照实例11制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.67(s，3H)，3.54(s，3H)，4.51(s，2H)，6.52(s，1H)，7.03(s，1H)，7.30(d，J＝8.59Hz，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.46-7.58(m，2H)，7.59-7.87(m，5H)，8.05(s，1H)，8.43(d，J＝2.53Hz，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI)589。
实例28A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6- 基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在-78℃下，在2分钟期间内，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液；0.315mL，0.503mmol)滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(0.1g，0.226mmol，中间体19：步骤b)和(4-氯苯基)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.055g，0.248mmol，中间体1：步骤b)的混合物的无水THF(3mL)溶液中。加料完成后，在-78℃下持续搅拌10分钟，然后在冰浴中升至0℃。将混合物搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且升至室温。搅拌10分钟后，分层并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析(0-100％EtOAc的DCM溶液)，获得产物。经由GilsonHPLC进一步纯化，获得固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.69(s，3H)，3.69(s，3H)，4.11(s，3H)，4.35(s，2H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.30-7.41(m，4H)，7.41-7.47(m，2H)，7.55(s，1H)，7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.95(s，1H)，8.14(d，J＝2.53Hz，1H)，8.95(s，1H)；MS(ESI)584。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇经由HPLC(550克ChiralpakAD20μM柱-diacel)纯化，50∶50乙醇洗脱液，80mL/min，240nm波长)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例28B：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.67(s，3H)，3.54-3.68(m，4H)，4.10(s，3H)，4.34(s，2H)，6.49(t，J＝2.27Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.29-7.47(m，6H)，7.51-7.65(m，3H)，7.68(s，1H)，7.94(s，1H)，8.13(d，J＝2.53Hz，1H)，8.50(s，1H)，而第二种洗脱对映体为实例28C：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.68(s，3H)，3.64(s，3H)，4.10(s，3H)，4.34(s，2H)，6.43-6.53(m，1H)，6.74(s，1H)，7.29-7.47(m，6H)，7.52-7.64(m，3H)，7.68(s，1H)，7.95(s，1H)，8.14(d，J＝2.02Hz，1H)，8.67(s，1H)。
实例29A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，在2分钟期间内，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液；1.84mL，2.936mmol)滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(1g，2.26mmol，中间体19：步骤b)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.63g，2.49mmol，中间体36：步骤c)的无水THF(23mL)悬浮液中。加料完成后，在-78℃下持续搅拌10分钟，然后在冰浴中升至0℃。将混合物搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且升至室温。搅拌10分钟后，分层并且用EtOAc萃取水层。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析(0-5％MeOH的乙腈溶液)，获得无定形固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00-8.07(m，1H)，7.92-7.99(m，2H)，7.87(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，3H)，7.57(s，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.40-6.59(m，1H)，4.29(s，2H)，4.07(s，3H)，3.53(s，3H)，2.65(s，3H)；MS(ESI)619。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇经由HPLC(ChiralpakAD柱，250克，50∶50％甲醇∶乙醇作为洗脱液，80mL/min，265nm波长)纯化，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例29B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.82(br.s.，1H)，7.82-7.99(m，3H)，7.63-7.71(m，2H)，7.55(d，J＝7.1Hz，2H)，7.32-7.45(m，4H)，6.41(d，J＝13.1Hz，2H)，4.54(br.s.，1H)，4.30(s，2H)，4.09(s，3H)，3.37(s，3H)，2.63(s，3H)，C32H26ClF3N6O2质量计算值619.04；m/z实验值619.2，而第二种洗脱对映体为实例29C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.93(m，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61-7.73(m，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.30-7.38(m，3H)，6.28-6.52(m，2H)，4.83(br.s.，1H)，4.30(s，2H)，4.09(s，3H)，3.37(s，3H)，2.63(s，3H)，C32H26ClF3N6O2质量计算值619.04；m/z实验值619.2。
实例30：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)双(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇·TFA
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.084g，0.519mmol)的DCM(5mL)溶液中，在10分钟期间内滴加溴化乙基镁(0.173mL，0.519mmol；3M的乙醚溶液)。将所得浑浊混合物在室温下搅拌20分钟，在冰浴中冷却至0℃，并且加入溶于THF(3mL)中的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.12g，0.26mmol，中间体20：步骤d)。移除冷却浴，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在60℃油浴中加热8小时。加入水，然后加入6MHCl水溶液至中性pH。含水混合物用DCM(2x)萃取。合并的DCM萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，层析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后经由GilsonHPLC(H2O/乙腈/1％TFA)纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm3.81(s，6H)，4.63(s，2H)，6.51(s，1H)，7.13(s，2H)，7.35(d，J＝8.59Hz，2H)，7.58-7.81(m，4H)，8.11(d，J＝9.09Hz，1H)，8.17(d，J＝2.53Hz，1H)，8.49(d，J＝2.53Hz，1H)，8.85(s，2H)；MS(ESI)544。
实例31：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.074g，0.46mmol)的DCM(5mL)溶液中，在10分钟期间内滴加溴化乙基镁(0.153mL，0.46mmol；3M的乙醚溶液)。将所得浑浊混合物在室温下搅拌20分钟，在冰浴中冷却至0℃，并且加入溶于THF(3mL)中的(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(0.10g，0.20mmol，中间体22：步骤b)。移除冷却浴，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在80℃油浴中加热16小时。将混合物冷却至室温，加入H2O，然后加入6MHCl水溶液至中性pH。含水混合物用DCM(2x)萃取。合并的DCM萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，层析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)，然后经由GilsonHPLC(H2O/乙腈/1％TFA)纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.17(s，3H)，3.53(s，3H)，4.03(s，3H)，4.36(br.s.，2H)，6.96(s，1H)，7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，7.48(t，J＝8.84Hz，4H)，7.55-7.68(m，2H)，7.76-7.94(m，3H)，8.11(s，1H)，9.12(br.s.，1H)；MS(ESI)582。
实例32：(3-氯苯基)(2，4-二氯-3-(噻吩-2-基甲基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基) 甲醇·TFA
通过将6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中间体3：步骤c)用6-溴-2，4-二氯-3-(噻吩-2-基甲基)喹啉(中间体9：步骤c)替代，然后依照实例2制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.61(s，2H)，6.90-6.99(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.43(d，J＝6.06Hz，4H)，7.62-7.69(m，1H)，7.77(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，7.93-8.06(m，2H)，8.15(d，J＝2.02Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，J＝4.55Hz，1H)；MS(ESI)511。
实例33A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在-78℃下经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.67mL，6.66mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(3.00g，7.00mmol，中间体16)的无水THF(80mL)溶液中。3分钟后，在3分钟期间内滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.65g，7.48mmol，中间体1：步骤b)的无水THF(80mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将反应烧瓶从冷却浴中取出。10分钟后，将反应烧瓶放置于冰-水浴中。30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。将双相混合物升至室温，然后在半饱和氯化铵水溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)之间分配。层分离。水层用乙酸乙酯(150mL)萃取。合并有机层。合并的溶液用硫酸钠干燥。将干燥过的溶液过滤并且浓缩滤液。残余物经由快速柱层析纯化(硅胶，初始20％丙酮-二氯甲烷，阶升至100％丙酮)，获得灰白色固体状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.1l(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.33-7.27(m，4H)，6.43(t，J＝2.1Hz，1H)，6.41-6.38(m，1H)，4.31(s，2H)，4.08(s，3H)，3.72(s，1H)，3.38(s，3H)。MS(ESI)：C31H25Cl2N5O2质量计算值569.1；m/z实验值570.1[M+H]+。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇经由HPLC纯化(ChiralpakAD柱，500克，41cm×5cm，乙醇洗脱液，80mL/min，230nm波长)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例33B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.43-7.27(m，7H)，6.50-6.31(m，2H)，4.31(s，2H)，4.08(s，3H)，3.77(s，1H)，3.38(s，3H)。MS(ESI)：C31H25Cl2N5O2质量计算值569.1；m/z实验值570.1[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例33C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.49(m，3H)，7.43(s，1H)，7.40-7.27(m，6H)，6.50-6.34(m，2H)，4.31(s，2H)，4.08(s，3H)，3.55-3.24(brs，1H)，3.40(s，3H)。MS(ESI)：C31H25Cl2N5O2质量计算值569.1；m/z实验值570.1[M+H]+。
实例34：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
通过在密闭管中将(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(0.058g，0.101mmol，实例11)和0.5M甲醇钠的MeOH溶液(3.027mL，1.513mmol)混合，并且在80℃下加热16小时，制备标题化合物。然后加入固体甲醇钠(0.016g，0.303mmol)，并且在80℃下持续再加热16小时，冷却至室温，然后倒入到冰H2O中。持续搅拌，同时升至室温。收集固体沉淀物，干燥并且经由GilsonHPLC纯化(H2O/乙腈/1％TFA)，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.55(s，3H)，3.83(s，3H)，3.99(s，3H)，4.08(s，2H)，6.51(s，1H)，6.98(s，1H)，7.30(d，J＝8.07Hz，2H)，7.38(d，J＝8.31Hz，2H)，7.46-7.56(m，4H)，7.65-7.74(m，3H)，7.82(d，J＝8.56Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14(s，1H)；MS(ESI)566。
实例35A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
通过将(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体36：步骤c)替代，然后依照实例33A制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.70-7.61(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.40(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.48-6.38(m，2H)，4.31(s，2H)，4.18(s，1H)，4.09(s，3H)，3.38(s，3H)。MS(ESI)：C31H24ClF3N6O2质量计算值604.2；m/z实验值605.2[M+H]+。
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇经由HPLC纯化(ChiralpakAD柱，500克，41cm×5cm，乙醇洗脱液，80mL/min，242nm波长)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例35B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.85(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.45(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，6.50-6.36(m，2H)，4.31(s，2H)，4.09(s，3H)，4.01(s，1H)，3.39(s，3H)。MS(ESI)：C31H24ClF3N6O2质量计算值604.2；m/z实验值605.2[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例35C：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.58-7.51(m，3H)，7.47(s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，6.47(s，1H)，6.44-6.42(m，1H)，4.31(s，2H)，4.09(s，3H)，3.84(s，1H)，3.40(s，3H)。MS(ESI)：C31H24ClF3N6O2质量计算值604.2；m/z实验值605.2[M+H]+。
实例36A：(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
通过将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(中间体19：步骤b)以3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴4-氯-2-甲氧基喹啉(中间体23)替代，然后依照实例28A制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm3.45(s，3H)，4.09(s，3H)，4.53(s，2H)，6.26(s，1H)，7.08(s，1H)，7.15-7.29(m，2H)，7.31-7.43(m，4H)，7.56-7.77(m，4H)，7.83(d，J＝9.09Hz，1H)，8.11(s，1H)：MS(ESI)560。
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇经由HPLC纯化(250克ChiralpakAD20μM柱-diacel)，50∶50乙醇∶MeOH洗脱液，80mL/min，240nm波长)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例36B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.41(s，3H)，4.14(s，3H)，4.52(s，2H)，6.42(s，1H)，7.09(s，1H)，7.17-7.37(m，8H)，7.47-7.59(m，1H)，7.63(d，J＝7.58Hz，1H)，7.70(d，J＝8.08Hz，1H)，7.79(d，J＝8.59Hz，1H)，8.08(s，1H)；MS(ESI)560而第二种洗脱对映体为实例36C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.50(s，3H)，4.15(s，3H)，4.52(s，2H)，6.45(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18-7.27(m，4H)，7.28-7.39(m，4H)，7.49-7.59(m，1H)，7.63(d，J＝7.07Hz，1H)，7.70(d，J＝8.08Hz，1H)，7.81(d，J＝8.59Hz，1H)，8.06(d，J＝2.02Hz，1H)；MS(ESI)560。
实例37A：(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇·TFA
通过使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体36：步骤c)替代(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮替代，然后依照实例36A制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.53(s，3H)，4.10(s，3H)，4.52(s，2H)，7.12(s，1H)，7.22(s，1H)，7.23-7.36(m，2H)，7.59-7.67(m，1H)，7.72(d，J＝8.08Hz，1H)，7.84(d，J＝7.58Hz，1H)，7.88-7.99(m，3H)，8.00-8.07(m，1H)，8.19(s，1H)，8.83(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI)595。
(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇经由HPLC纯化(ChiralpakAD柱，550克，20μM)乙醇洗脱液，80mL/min，240nm波长)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例37B：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm3.47(s，3H)，4.13(s，3H)，4.54(s，2H)，6.34(br.s.，1H)，7.09(s，1H)，7.15-7.32(m，2H)，7.57-7.77(m，4H)，7.78-7.93(m，2H)，7.99(d，J＝6.57Hz，1H)，8.17(d，J＝2.02Hz，1H)，8.78(s，1H)，而第二种洗脱对映体为实例37C：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm3.47(s，3H)，4.13(s，3H)，4.54(s，2H)，6.27-6.42(br.s，1H)，7.09(s，1H)，7.16-7.30(m，2H)，7.56-7.78(m，4H)，7.79-7.91(m，2H)，8.00(d，J＝8.08Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.78(s，1H)。
实例38：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟 苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
通过将(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(中间体15)用1-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体24)替代，然后依照实例20A制备所述的方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28-1.44(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，2.05(s，3H)，2.51-2.65(m，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.00-3.19(m，1H)，3.73-3.92(m，1H)，4.09(s，3H)，4.32(s，2H)，4.60-4.79(m，1H)，6.44(s，1H)，7.01(t，J＝8.59Hz，2H)，7.36(d，J＝8.59Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.34，5.31Hz，2H)，7.56(d，J＝8.59Hz，2H)，7.65(br.s.，1H)，7.69(s，1H)，7.79-7.89(m，2H)，8.26(s，1H)；MS(ESI)599。
实例39：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯 基)(吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.095mL，0.238mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(105.5mg，0.246mmol，中间体16)的无水THF(2.5mL)溶液中。1.5分钟后，滴加可商购获得的(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(58.7mg，0.292mmol)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。10分钟后，将混合物升至室温，并且用甲醇和水淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析纯化(硅胶，10-50％EtOAc-己烷，然后0-10％MeOH-DCM)，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.50-8.48(m，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.55-7.52(m，2H)，7.50(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26-7.20(m，3H)，7.03-6.96(m，2H)，6.42-6.40(m，1H)，4.28(s，2H)，4.07(s，3H)；MSm/e551.2[M+H]+。
实例40：((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(吡啶-3- 基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.07mL，0.175mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(75.9mg，0.177mmol，中间体16)的无水THF(3mL)溶液中。1.5分钟后，滴加吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(48.0mg，0.191mmol，中间体26：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。10分钟后，将混合物升至室温，并且用甲醇和水淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，10-50％EtOAc-己烷)纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，6.42(t，J＝2.1Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.08(s，3H)。；MSm/e602.1[M+H]+。
实例41：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3，4-二甲 氧基苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.05mL，0.125mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(32.9mg，0.135mmol，中间体16)的无水THF(2mL)溶液中。5分钟后，滴加(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮(32.9mg，0.135mmol，中间体27：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。10分钟后，将混合物升至室温，并且用饱和氯化铵淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，20-100％EtOAc-己烷)纯化，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(dt，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.57-7.52(m，3H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.25(m，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.44-6.42(m，1H)，4.31(s，2H)，4.08(s，3H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)。；MSm/e593.2[M+H]+。
实例42：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-(二甲基 氨基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇
与实例41中方法类似，使用(4-(二甲基氨基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体28：步骤b)替代(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体27：步骤b)，制备标题化合物，不同的是，使用0-5％MeOH-DCM溶剂体系纯化粗产物，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.64(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝4.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(d，J＝8.9Hz，2H)，6.44-6.41(m，1H)，4.31(s，2H)，4.07(s，3H)，2.96(s，6H)；MSm/e576.3[M+H]+。
实例43：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.07mL，0.175mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(75.8mg，0.177mmol，中间体16)的无水THF(3mL)溶液中。1分钟后，滴加(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(37.8mg，0.185mmol，中间体29：步骤b)的无水THF(0.6mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后升至室温，并且用甲醇和水淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-50％EtOAc-己烷)纯化，获得透明泡沫状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.25(s，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.45-6.40(m，1H)，6.30(s，1H)，4.30(s，2H)，4.08(s，3H)，3.34(s，3H)；MSm/e554.1[M+H]+。
实例44：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3，4-二氯 苯基)(吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.07mL，0.175mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(78.6mg，0.183mmol，中间体16)的无水THF(3mL)溶液中。1分钟后，滴加(3，4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(50.2mg，0.199mmol，中间体30：步骤b)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌10分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。20分钟后，将混合物升至室温，并且用甲醇淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-50％EtOAc-己烷)纯化，获得澄清油状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.5，0.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，3H)，7.17(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.07(s，3H)；MSm/e601.1[M+H]+。
实例45：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡 啶-3-基)甲醇
用热风枪加热3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(214.5mg，0.495mmol，中间体6：步骤c)的无水THF(5mL)悬浮液，以形成溶液。将溶液在干冰-丙酮浴中冷却2分钟，然后经由注射器滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.18mL，0.45mmol)溶液。1分钟后，滴加可商购获得的(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(0.117mg，0.541mmol)的无水THF(0.2mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中，使其升至室温。用饱和氯化铵淬灭反应。混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出的水相进一步用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析纯化(硅胶，50-100％EtOAc-己烷)，然后经由反相层析纯化(乙腈与0.05％TFA的水溶液)。形成游离碱产物，获得澄清油状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.50(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.60-7.55(m，2H)，7.33-7.20(m，7H)，6.44-6.41(m，1H)，4.52(s，2H)，4.03(s，1H)；MSm/e571.1[M+H]+。
实例46：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氟苯基)(吡 啶-3-基)甲醇
与实例45中方法类似，使用可商购获得的(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮替代(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.47(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.58-7.54(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.03-6.96(m，2H)，6.42(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，4.51(s，2H)；MSm/e555.1[M+H]+。
实例47：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-甲氧基苯 基)(吡啶-3-基)甲醇
与实例45中方法类似，使用(4-甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体31：步骤b)替代(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝2.5Hz，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)，6.84-6.78(m，2H)，6.42-6.39(m，J＝4.3，2.1Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.77(s，3H)。；MSm/e567.1[M+H]+。
实例48：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(3-氟苯基)(吡 啶-3-基)甲醇
与实例45中方法类似，使用(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体32：步骤b)替代(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，制备标题化合物，不同的是使用相对于3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯喹啉(中间体6：步骤c)1.2当量的中间体32：步骤b和1.1当量的n-BuLi。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm8.84(s，1H)，8.76(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.2，5.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(td，J＝8.1，6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)，6.51-6.49(m，1H)，4.59(s，2H)；MSm/e555.1[M+H]+。
实例49：(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 甲醇·TFA
在氩气下将4-碘-1-甲基-1H-吡唑(83.8mg，0.403mmol)的THF(0.8mL)溶液滴加到-72℃的n-BuLi(0.156mL，0.403mmol，2.6M的己烷溶液)的THF(0.5mL)溶液中。将所得混合物在-72℃下搅拌25分钟，然后滴加不可分离的(3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(79mg，0.185mmol，中间体33：步骤d)和3-苄基-2，4-二氯喹啉-6-甲酸乙酯(66mg，0.183mmol，中间体33：步骤c)的混合物的THF(0.8mL)溶液，并且在-72℃下搅拌30分钟。然后使黄色反应在15分钟内升至0℃，并且在0℃下再搅拌15分钟。然后用5MNH4Cl水溶液(3mL)淬灭澄清的琥珀色反应。水层用4∶1的醚/DCM(2×3mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残余物用庚烷至20％EtOAc/庚烷梯度快速层析，并且用C18HPLC进一步纯化(20％至100％CH3CN，全程具有0.1％TFA)，冻干后获得黄色粉末状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.33(d，J＝1.96Hz，1H)，7.99(d，J＝8.80Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.16-7.31(m，6H)，4.53(s，2H)，3.96(s，3H)；MSm/e507.7[M+H]+。
实例50：(3-苄基-2，4-二甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲醇·TFA
将(3-苄基-2，4-二甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(12.4mg，0.0349mmol，中间体34；步骤d)和4-氯碘苯(33.3mg，0.14mmol)的THF(0.5mL)溶液在～-70℃下搅拌，同时在氩气下滴加n-BuLi(53.9μL，2.59M的己烷溶液，0.14mmol)。将所得黄色溶液搅拌，同时使干冰/醚浴升至室温过夜。然后用1MNaHCO3水溶液(3mL)淬灭澄清黄色反应，并且用EtOAc(1×5mL)萃取，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残余物经由C18HPLC纯化(20％至100％CH3CN全程具有0.1％TFA)，冻干后获得白色粉末状标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm9.00(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(d，J＝8.59Hz，1H)，7.99-8.07(m，1H)，7.42-7.50(m，4H)，7.27-7.35(m，2H)，7.25(d，J＝7.07Hz，1H)，7.10(d，J＝8.08Hz，2H)，7.00(s，1H)，4.48(s，2H)，3.69(s，3H)，2.84(s，3H)，2.88(s，3H)；MSm/e468.0[M+H]+。
实例51：3-苄基-6-((4-氟苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-N-甲 基-4-(三氟甲基)喹啉-2-酰胺
在氩气下将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.36mL，0.5M的DCM溶液，于分子筛上，0.678mmol)在1分钟内滴加EtMgCl(0.325mL，2.09M的THF溶液、0.678mmol)进行处理，并且在室温下搅拌，并且将所得半透明/半不透明的反应在室温下搅拌20分钟。在室温搅拌下，将其在2分钟内滴加3-苄基-6-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2-酰胺(90.4mg，0.194mmol，中间体35：步骤f)的DCM(1.2mL)溶液进行处理，并且将所得橙色反应立即在40℃下搅拌13小时。将所得橙色不透明混合物冷却至室温，用5MNH4Cl水溶液(3mL)分配，并且用DCM(1×5mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残余物干载快速层析，使用2：3的甲苯/丙酮(等度洗脱)，获得浅黄色泡沫状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.32(s，1H)，7.88(d，J＝9.09Hz，1H)，7.69(d，J＝10.61Hz，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.10-7.24(m，4H)，6.97-7.09(m，4H)，6.29(s，1H)，4.91(s，2H)，3.39(s，3H)，2.89(d，J＝5.05Hz，3H)；MSm/e549.2[M+H]+。
实例52：(2-氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻 唑-5-基)甲醇·TFA
将6-溴-2-氯-3-(4-甲氧基苄基)喹啉(0.200g，0.551mmol，中间体17：步骤a)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(0.135g，0.662mmol，中间体13)在无水THF(5mL)中混合，冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi(0.448mL，0.717mmol；1.6M的己烷溶液)进行处理。将混合物搅拌30分钟，然后升至0℃。持续搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且升至室温。搅拌10分钟后，分层并且用EtOAc萃取水层。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发并且层析(0-100％EtOAc的DCM溶液)，使用GilsonHPLC方法进一步纯化(H2O/乙腈/1％TFA)后，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm2.03(s，1H)，3.66(s，3H)，3.77(s，3H)，4.19(s，2H)，6.88(d，J＝8.31Hz，2H)，7.14-7.22(m，3H)，7.65(s，1H)，7.86(d，J＝8.80Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.00(d，J＝8.80Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.97(s，1H)，9.07(s，1H)；MS(EI)476。
实例53：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下将异丙基氯化镁-LiCl复合物(1.3M的THF溶液，0.7mL，0.904mmol)滴加到5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.2g，0.904mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌五分钟，然后在室温下搅拌30分钟。在0℃下快速加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.085g，0.181mmol，中间体38：步骤b)的THF(5mL)悬浮液，并且搅拌反应混合物并且升至室温。将均匀的琥珀色溶液在室温下搅拌4小时，然后在45℃下加热12小时。冷却后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，用H2O稀释，并且用EtOAc(2x)萃取。EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发并且层析(DCM/MeOH)，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.80(s，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87-8.00(m，1H)，7.78-7.87(m，3H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(s，1H)，6.33(s，1H)，5.30(s，1H)，4.37(s，2H)，4.08(s，3H)，3.36(s，3H)，3.01(s，3H)；MS(ESI)617.9。
实例54A
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
向(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.12g，0.253mmol，中间体38：步骤b)的无水THF(5mL)溶液中，缓慢加入4-氟苯基溴化镁(1M的THF溶液，1.15mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌2小时。冷却后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，用H2O稀释，并且用EtOAc(2x)萃取。EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发并且层析(DCM/MeOH)，获得产物，其经由HPLC进一步纯化，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.12(br.s.，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.8，5.3Hz，2H)，7.21-7.30(m，2H)，6.93(s，1H)，4.36(s，2H)，4.03(s，3H)，3.53(s，3H)，3.17(s，3H)；MS(ESI)565.9。
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇经由HPLC纯化(ChiralpakAD柱，250克，50∶50％的甲醇∶乙醇作为洗脱液，80mL/min流速，240nm波长)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例54B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.03-8.14(m，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，3H)，7.52-7.62(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)，6.96-7.10(m，2H)，6.35-6.49(m，1H)，4.37(s，2H)，4.08(s，3H)，3.44(s，3H)，3.01(s，3H)，C29H25ClFN3O4S质量计算值566.05；m/z实验值566.1而第二种洗脱对映体为实例54C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77-7.86(m，3H)，7.52-7.62(m，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.6，5.1Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.37(s，2H)，4.08(s，3H)，3.44(s，3H)，3.01(s，3H)，C29H25ClFN3O4S质量计算值566.05；m/z实验值566.1。
实例55A：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲基)喹啉-2-醇
向甲醇(1.5mL)中的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.32g，0.561mmol，实例33A)混合物中，加入6.6MHCl水溶液(5mL)。将所得溶液搅拌4天，在冰浴中冷却，并且滴加NaOH水溶液(3M)至碱性pH。粗产物经由过滤分离，然后层析(10％MeOH的DCM溶液，梯度)，获得产物，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.23(s，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.58-7.77(m，4H)，7.32-7.48(m，6H)，7.28(d，J＝9.1Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.11(s，2H)，3.32(s，3H)；MS(ESI)556。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)喹啉-2-醇经由HPLC纯化(DiacelOD柱，250克，100％甲醇洗脱液，80mL/min，240nm波长)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例55B：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.13-12.33(m，1H)，8.40(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68-7.76(m，3H)，7.65(s，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.32-7.37(m，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.51(s，1H)，6.12(s，1H)，4.11(s，2H)，3.31(s，3H)C30H23C12N5O2质量计算值556.45；m/z实验值556.2而第二种洗脱对映体为实例55C：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.18(br.s.，1H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67-7.74(m，3H)，7.65(s，1H)，7.37-7.45(m，5H)，7.32-7.37(m，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.51(s，1H)，6.12(s，1H)，4.11(s，2H)，3.30(s，3H)。C30H23C12N5O2质量计算值556.45；m/z实验值556.2
实例56：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)双 (1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
-78℃下，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液；0.5mL，0.718mmol)在2分钟期间内滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(0.29g，0.653mmol，中间体19：步骤b)的无水THF(4mL)悬浮液中。将THF(3mL)中的双(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.14g，0.653mmol，中间体39：步骤b)异质混合物以浆液形式加入，并且在-78℃下持续搅拌5分钟。将所得均匀混合物升至0℃并且搅拌10分钟。将混合物升至室温，并且加入饱和NH4Cl水溶液，然后加入EtOAc。加入H2O并且分层。水层再次用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发至干。粗产物经由层析纯化(10％MeOH的CH2Cl2溶液；梯度)，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.95-8.04(m，1H)，7.79-7.89(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.34-7.45(m，5H)，7.32(s，1H)，6.36-6.52(m，2H)，4.31(s，2H)，4.10(s，3H)，3.53(s，6H)，2.62(s，3H)。C30H28ClN7O2质量计算值554.05；m/z实验值554.2
实例57：(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)双 (1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·琥珀酸酯
向无水THF(2mL)中的5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.13g，0.82mmol)冷(冰浴)混合物中，滴加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，0.37mL，0.773mmol)。在冷浴中将所得浑浊混合物搅拌10分钟，并且缓慢加入(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.27g，0.468mmol，中间体40：步骤e)和LaCl3.2LiCl(0.86mL，0.515mmol)的无水THF(2mL)溶液。在0℃下持续搅拌40分钟，并且加入饱和NH4Cl水溶液。加入水并且用EtOAc(2X)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并且真空蒸发。用乙腈沉淀产物，并且过滤，用乙腈淋洗并且干燥，获得白色固体状标题化合物的游离碱。将标题化合物悬浮于THF(1mL)中并且加入琥珀酸(1当量)。将所得澄清均匀溶液在室温下搅拌十五分钟，并且减压移除溶剂，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.02(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28-7.38(m，3H)，6.36(s，2H)，4.35(s，2H)，4.02-4.14(m，3H)，3.50(s，6H)，3.01(s，3H)，2.60(s，3H)；C28H28ClN5O4S质量计算值566.08；m/z实验值566.2。
实例58A
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(6-(三氟甲琪)吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.45mL)在2分钟期间内加入到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉和3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2，8-二甲氧基喹啉(0.82g，1.781mmol，中间体41：步骤b)以及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.5g，1.96mmol，中间体36：步骤c)的混合物的无水THF(20mL)溶液中，获得琥珀色溶液。在-78℃下持续搅拌10分钟，并且使反应升至0℃，获得浅黄色溶液。将混合物搅拌40分钟，加入饱和NH4Cl水溶液，并且使混合物升至室温。加入水并且分层。水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且将所得粗制混合物层析(DCM/5％MeOH的EtOAc溶液，梯度)，获得混合物形式的标题化合物。经由反相HPLC进一步纯化，获得上文标题化合物(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.81(s，1H)，7.79-7.96(m，3H)，7.62-7.74(m，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，4H)，6.26-6.57(m，2H)，4.31(s，2H)，4.00-4.22(m，3H)，3.36(s，3H)；MS(ESI)，623.2。(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇经由HPLC纯化(DiacelOD柱，0.2％异丙胺的乙腈溶液，80mL/min，254nm波长)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例58B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.71-8.90(m，1H)，7.81-8.00(m，4H)，7.60-7.73(m，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，3H)，7.35(d，J＝8.1Hz，3H)，6.24-6.52(m，1H)，4.31(s，2H)，4.13(s，3H)，3.39(s，3H)。623.2C31H23ClF4N6O2质量计算值623.0；m/z实验值623.1而第二种洗脱对映体为实例58C：：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.83(br.s.，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，4H)，7.69(s，2H)，7.48-7.63(m，3H)，7.35(d，J＝8.1Hz，3H)，6.43(s，1H)，4.32(s，2H)，4.13(s，3H)，3.42(br.s.，3H)，C31H23ClF4N6O2质量计算值623.0；m/z实验值623.2。
实例59A
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2，8-二甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.45mL)在2分钟期间内加入到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉和3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2，8-二甲氧基喹啉(0.82g，1.781mmol，中间体41：步骤b)以及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.5g，1.96mmol，中间体36：步骤c)的混合物的无水THF(20mL)溶液中，获得琥珀色溶液。在-78℃下持续搅拌10分钟，并且使反应升至0℃，获得浅黄色溶液。将混合物搅拌40分钟，加入饱和NH4Cl水溶液，并且使混合物升至室温。加入水并且分层。水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，真空蒸发，并且将所得粗制混合物层析(DCM/5％MeOH的EtOAc溶液，梯度)，获得混合物形式的标题化合物。经由反相HPLC进一步纯化，获得上文标题化合物(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2，8-二甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80-7.98(m，2H)，7.58-7.72(m，3H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝8.6Hz，3H)，7.05(s，1H)，6.42(s，2H)，4.31(s，2H)，4.04-4.20(m，3H)，3.95(s，3H)，3.37(s，3H)；MS(ESI)635.2
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2，8-二甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇经由HPLC纯化(DiacelOD柱，0.2％异丙胺的乙腈溶液，80mL/min，254nm波长)，获得两种对映体。通过向游离碱的无水THF悬浮液中加入琥珀酸(1当量)，将每种对映体转变成琥珀酸盐。将所得均匀混合物搅拌15分钟，并且减压移除溶剂，获得无定形固体状盐。第一种洗脱对映体为实例59B：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.21(br.s.，2H)，8.80(s，1H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80-8.04(m，2H)，7.63-7.80(m，3H)，7.10-7.58(m，5H)，6.50(s，1H)，6.26(s，1H)，4.26(s，2H)，3.94-4.09(m，3H)，3.74-3.94(m，3H)，3.10-3.44(m，3H)，2.41(m，4H)。C32H26ClF3N6O3.C4H6O4质量计算值635.04/753.13；m/z实验值635.2而第二种洗脱对映体为实例59C：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.10-12.38(broads，1H)，8.69-8.87(m，1H)，8.34-8.47(m，1H)，7.84-8.01(m，2H)，7.65-7.79(m，3H)，7.43-7.53(m，1H)，7.38(s，1H)，7.33(s，2H)，7.12-7.24(m，1H)，6.42-6.58(m，1H)，6.18-6.33(m，1H)，4.26(s，2H)，4.03(s，3H)，3.88(s，3H)，3.34(d，J＝9.6Hz，3H)，2.41(m，4H)，C32H26ClF3N6O3.C4H6O4质量计算值635.04/753.13；m/z实验值635.2。
实例60A：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在氩气下，将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.558g，1.30mmol；中间体16)的THF(13mL)溶液在～-70℃下搅拌，同时在1.5分钟内滴加n-BuLi(2.56M的己烷溶液，0.484mL，1.24mmol)。又2.5分钟后，在2.5分钟内滴加1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(0.322g，1.37mmol，中间体42：步骤c)的THF(4.5mL)溶液，并且将深色混合物在冷浴中再搅拌5分钟。然后移除干冰/丙酮浴，并且将反应在环境条件下搅拌5分钟，之后转移到冰浴中。在～0℃下搅拌2.5小时后，用5MNH4Cl水溶液(2mL)淬灭反应，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用DCM至10％MeOH/DCM梯度将残余物快速层析，获得浅黄色泡沫状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)(两种构象异构体)δppm8.17(br.s，～0.5H)，8.12(br.s，～0.5H)，7.85(d，J＝2.53Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.78，8.84Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝8.59Hz，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.21(d，J＝5.05Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.43(d，J＝2.02Hz，1H)，4.71(d，J＝13.14Hz，～0.5H)，4.47-4.61(m，～0.5H)，4.32(s，2H)，4.08(s，3H)，3.89(d，J＝13.41Hz，～0.5H)，3.69(d，J＝13.14Hz，～0.5H)，3.25(s，～1.5H)，3.21(s，～1.5H)，3.10-3.18(m，～0.5H)，2.87-3.00(m，～0.5H)，2.60(t，J＝12.13Hz，～0.5H)，2.35-2.51(m，～1.5H)，2.29(d，J＝13.40Hz，～0.5H)，2.21(d，J＝13.14Hz，～0.5H)，2.00(s，～1.5H)，1.95(s，～1.5H)，1.10-1.46(m，3H)。MSm/e585.3[M+H]+。
实例60A经由手性HPLC纯化(ChiralpakOD，100％EtOH)，获得2种对映体。为将对映体转变成它们的琥珀酸盐，将它们溶于CH3CN中，用1.0当量的0.1M琥珀酸的95∶5体积/体积CH3CN/水溶液处理，获得均匀的溶液，冷冻(按需要加入水，以确保完全冷冻)并且冻干。第一洗脱对映体为实例60B·琥珀酸：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)(两种构象异构体)δppm8.22(d，J＝5.56Hz，1H)，8.13(d，J＝2.53Hz，1H)，7.79(d，J＝9.09Hz，1H)，7.68(d，J＝2.02Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.51(d，J＝9.09Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，6.49(m，1H)，4.62(d，J＝12.6Hz，～0.5H)，4.43(d，J＝12.6Hz，～0.5H)，4.35(s，2H)，4.07(s，3H)，4.01(d，J＝13.4Hz，～0.5H)，3.81(d，J＝13.4Hz，～0.5H)，3.33(s，～1.5H)，3.32(s，～1.5H)，3.25(m，～0.5H)，3.01(td，J＝13.14，2.78Hz，～0.5H)，2.74(m，～0.5H)，2.45-2.64(m，～1.5H)，2.55(s，4H)，2.26(m，1H)，2.06(s，～1.5H)，2.00(s，～1.5H)，1.09-1.56(m，3H)；MSm/e584.8[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例60C·琥珀酸：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)(两种构象异构体)δppm8.22(d，J＝6.06Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.78(d，J＝8.59Hz，1H)，7.67(d，J＝2.02Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝9.09Hz，1H)，7.33-7.39(m，3H)，6.48(m，1H)，4.62(d，J＝13.14Hz，～0.5H)，4.43(d，J＝13.0Hz，～0.5H)，4.32(s，2H)，4.06(s，3H)，4.00(d，J＝13.64Hz，～0.5H)，3.79(d，J＝13.64Hz，～0.5H)，3.34(s，～1.5H)，3.33(s，～1.5H)，3.25(m，～0.5H)，2.99(td，J＝2.53，13.14Hz，～0.5H)，2.73(m，～0.5H)，2.44-2.64(m，～1.5H)，2.56(s，4H)，2.25(m，1H)，2.05(s，～1.5H)，1.99(s，～1.5H)，1.08-1.57(m，3H)；MSm/e585.3[M+H]+。
实例61：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)双(1-甲基- 1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
在氩气下，将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.271g，0.632mmol；中间体16)的THF(6mL)溶液在～-70℃下搅拌，同时在1分钟内经由注射器滴加n-BuLi(1.63M的己烷溶液，0.368mL，0.6mmol)。又2分钟后，在2分钟内滴加双(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮(0.128g，0.664mmol；中间体43)的THF(6mL)溶液，并且随着干冰/丙酮浴缓慢升温(11小时)，使反应升至室温过夜。在0℃下使用5MNH4Cl水溶液(1mL)一次性淬灭所得黄色混合物，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。采用DCM至100％EtOAc梯度，将残余物干载快速层析，获得不纯的标题化合物。然后将其在70℃下用～0.5mLDMSO+～2mLMeOH研磨，并且使不透明的乳状混合物冷却至室温，过滤，并且用MeOH(2×2mL)洗涤白色滤饼。将滤饼在110℃下风干，获得白色粉末状标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.41(d，J＝2.53Hz，1H)，8.16(d，J＝2.02Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.90(d，J＝8.59Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.71(d，J＝4.55Hz，2H)，7.46(dd，J＝2.27，8.84Hz，1H)，7.36(d，J＝8.59Hz，2H)，7.19(s，2H)，6.51(s，1H)，4.30(s，2H)，4.06(s，3H)，3.84(s，6H)；MSm/e542.3[M+H]+。
实例62A：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.85mL，4.62mmol)溶液经由注射器滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.00g，4.65mmol，中间体47：步骤d)的无水THF(30mL)溶液中。1.5分钟后，滴加(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.26g，4.92mmol，中间体36：步骤c)的无水THF(5mL)溶液。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌2分钟，然后将反应烧瓶放置于冰-水浴中。10分钟后，将混合物升至室温，并且用饱和氯化铵淬灭反应。使混合物在水与DCM之间分配。分离出的水相进一步用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，获得粗制白色固体状标题化合物。MSm/e607.2[M+H]+实例62A经由手性HPLC纯化(ChiralPakAD，50∶50甲醇/乙醇)，获得两种对映体，实例62B和实例62C。第一种洗脱对映体为实例62B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.15(s，1H)，4.30(s，2H)，4.07(s，3H)，3.29(s，3H)；MSm/e607.2[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例62C：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.86(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.16(s，1H)，4.30(s，2H)，4.07(s，3H)，3.30(s，3H)；MSm/e607.2[M+H]+。
实例63A：4-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2- 甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈·TFA
在-78℃下将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.32mL，0.80mmol)溶液经由注射器滴加到4-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(310.mg，0.800mmol，中间体44：步骤d)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(196mg，0.800mmol，中间体1，步骤b)的无水THF(8mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并且使其升至室温过夜。使用饱和NH4Cl水溶液溶液淬灭反应，然后加入DCM。分层，将有机物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。使用反相HPLC纯化，致使标题化合物以TFA盐形式分离。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.37(s，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.39-7.36(m，4H)，7.37(dd，J＝8.5，3.4Hz，4H)，7.29-7.27(m，2H)，6.63(s，1H)，4.34(s，2H)，4.08(s，3H)，3.61(s，3H)。
MSm/e529.2[M+H]+。实例63A经由手性HPLC纯化(ChiralPakAD，50∶50甲醇/乙醇)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例63B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.09(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.51(m，3H)，7.37(d，J＝9.2Hz，4H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，4.34(s，2H)，4.08(s，3H)，3.55(s，3H)；MSm/e529.2[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例63C：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δppm8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43-7.35(m，6H)，6.37(s，1H)，4.38(s，2H)，4.05(s，3H)，3.50(s，3H)；MSm/e529.1[M+H]+。
实例64A：(3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M的四氢呋喃溶液，2.0mL，2.60mmol)加入到冰-水冷却的5-溴-1-甲基-1H-咪唑(444mg，2.76mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中。将所得白色悬浮液搅拌5分钟，然后移除冷却浴。10分钟后，经由注射器将悬浮液滴加到冰-水冷却的(3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(772mg，1.59mmol，中间体45，步骤e)和氯化镧(III)双(氯化锂)复合物溶液(0.6M的四氢呋喃溶液，5.25mL，3.16mmol)的混合物的四氢呋喃(15mL)溶液中。20分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(2mL)，然后移除冷却浴。混合物用水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。层分离。水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层合并，并且将合并的溶液用硫酸钠干燥。将干燥过的溶液过滤，并且将滤液吸附在6g硅胶上，以在硅胶上干载快速柱层析，初始用100％二氯甲烷洗脱5分钟，在30分钟内阶升至7％甲醇-二氯甲烷，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.43(s，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝1.1Hz，1H)，7.31(s，4H)，6.38(d，J＝1.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.12(s，1H)，4.08(s，3H)，3.38(s，3H)；MSm/e571.1[M+H]+。(3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇经由HPLC纯化(ChiralpakIA柱，50mm×250mm，具有0.2％三乙胺的乙醇作为洗脱液，30mL/min，254nm波长)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例64B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.43(s，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝1.1Hz，1H)，7.31(s，4H)，6.38(d，J＝1.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.08(s，3H)，3.38(s，3H)；MSm/e571.1[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例64C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.43(s，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58-7.49(m，3H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.31(s，4H)，6.38(s，1H)，4.33(s，2H)，4.21(s，1H)，4.08(s，3H)，3.38(s，3H)；MSm/e571.1[M+H]+。
实例65A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2，4-二甲腈
向微波小瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(310mg，0.497mmol，实例84)、Zn(CN)2(75.9mg，0.646mmol)、Pd2dba3(46.6mg，0.0510mmol)、锌粉(6.52mg，0.0990mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(X-Phos，24.5mg，0.0500mmol)。然后加入二甲基乙酰胺(2.6mL)，并且用氮气将混合物吹扫5分钟，并且在120℃下预热的铝块中放置1.5小时。将混合物冷却至室温，并且过滤通过并且用EtOAc洗涤，并且减压移除溶剂。LCMS分析示出不完全转化，因此加入另外部分的Zn(CN)2、Pd2dba3、锌粉、X-Phos和DMA(量如上所述述)，使氮气鼓泡通过混合物5分钟，并且将混合物在120℃下加热4小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过并且用EtOAc洗涤。尝试经由快速柱层析(5％MeOH的二氯甲烷溶液)分离，获得不纯的混合物。经由RP-HPLC(1至99％乙腈/水/0.05％TFA)进一步纯化，然后转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取)，并且将有机级分浓缩，获得标题化合物。MS(ESI)605.3。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2，4-二甲腈经由手性HPLC纯化(ChiralcelOD，100％乙醇)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例65B：1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm8.79(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73-7.58(m，5H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(s，1H)，6.52-6.38(m，2H)，4.63(s，2H)，3.40(s，3H)，2.76(s，3H)；MSm/e605.2[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例65C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.80(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.75-7.58(m，5H)，7.49(d，J＝8.3Hz，3H)，6.50(brs，1H)，6.45(brs，1H)，4.64(s，2H)，3.41(s，3H)，2.76(s，3H)；MSm/e605.2[M+H]+。
实例66A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲基)-8-甲基喹啉-2，4-二甲腈
向微波小瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(240mg，0.408mmol，实例85)、Zn(CN)2(62.2mg，0.530mmol)、Pd2dba3(38.2mg，0.0420mmol)、锌粉(5.34mg，0.0820mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(X-Phos，20.1mg，0.0410mmol)。然后加入二甲基乙酰胺(2.1mL)，并且用氮气将混合物吹扫10分钟，并且在120℃下预热的铝块中放置1.5小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过并且用EtOAc洗涤。LCMS分析示出不完全转化，因此加入另外部分的Zn(CN)2、Pd2dba3、锌粉、X-Phos和DMA(量如上所述述)，使氮气鼓泡通过混合物5分钟，并且将混合物在120℃下再加热4小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过并且用EtOAc洗涤。尝试经由快速柱层析(5％MeOH的二氯甲烷溶液)分离，获得不纯的混合物。经由RP-HPLC(1至99％乙腈/水/0.05％TFA)进一步纯化，然后转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用乙酸乙酯萃取)，并且将有机级分浓缩，获得标题化合物。MS(ESI)561.3。
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2，4-二甲腈经由手性HPLC纯化(ChiralcelOD，50％乙醇/50％甲醇)，获得2种对映体。第一洗脱对映体为实例66B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝11.6，8.6Hz，5H)，7.60(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(s，1H)，6.45(t，J＝2.1Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.62(s，2H)，3.36(s，3H)，2.74(s，3H)；MSm/e561.3[M+H]+而第二洗脱对映体为实例66C1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70-7.63(m，5H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.48-6.40(m，2H)，4.63(s，2H)，3.37(s，3H)，2.75(s，3H)；MSm/e561.3[M+H]+。
实例67A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(甲氧基(甲基)氨基)喹啉- 6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇TFA？
向5mL密闭管中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(250mg，0.41mmol，1当量，实例23，游离碱)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(327mg，3.28mmol，10当量)和二甲基甲酰胺(2mL)。将反应容器密封并且在100℃油浴中加热。反应过夜后，将容器冷却，并且将内容物转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化铵水溶液和去离子水萃取。将有机相分离，在硫酸镁上干燥，过滤并且减压蒸发至干。粗料经由反相层析纯化，使用具有0.05％三氟乙酸的水溶液的乙腈作为洗脱液，获得外消旋的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(甲氧基(甲基)氨基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇；MS(ESI)：C32H27ClF3N7O2质量计算值633.19；m/z实验值634.3[M+H]+。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)δppm8.79(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.67(d，J＝1.7Hz，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50-6.45(m，1H)，6.39(s，1H)，4.42(s，2H)，3.49(s，3H)，3.45(s，3H)，3.16(s，3H)。外消旋的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(甲氧基(甲基)氨基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇在手性OD柱(20um，Diacel)上，使用乙醇/庚烷纯化，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例67B：MS(ESI)：C32H27ClF3N7O2质量计算值633.19；m/z实验值634.3[M+H]+。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)δppm8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.5，0.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.46(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.39(s，2H)，3.47(s，3H)，3.44(s，3H)，3.16(s，3H)而第二洗脱对映体为实例67C：MS(ESI)：C32H27ClF3N7O2质量计算值633.19；m/z实验值634.3[M+H]+。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)δppm8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12-8.09(m，1H)，8.01(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.47(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.40(s，2H)，3.47(s，3H)，3.44(s，3H)，3.16(s，3H)。
实例68A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(吖丁啶-1-基)-4-氯喹啉-6- 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
向5mL密闭管中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(200mg，0.33mmol，1当量，实例23，游离碱)、吖丁啶(93.7mg，1.64mmol，5当量)和二甲基甲酰胺(2mL)。将反应容器密封并且在100℃油浴中加热。两天后，将容器冷却，并且将内容物转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化铵水溶液和去离子水萃取。将有机相分离，在硫酸镁上干燥，过滤并且减压蒸发至干。粗料经由反相层析纯化，使用具有氢氧化铵水溶液的乙腈作为洗脱液，获得外消旋的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(吖丁啶-1-基)-4-氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。MS(ESI)：C33H27ClF3N7O质量计算值629.19；m/z实验值630.2[M+H]+。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)δppm8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.57(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.51-6.49(m，1H)，6.47(s，1H)，4.38(s，2H)，4.25-4.20(m，4H)，3.53(s，3H)，2.30-2.21(m，2H)。外消旋的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(吖丁啶-1-基)-4-氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇在手性OD柱(20um，Diacel)上，使用乙醇/庚烷纯化，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例68B：MS(ESI)：C33H27ClF3N7O质量计算值629.19；m/z实验值630.2[M+H]+。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)δppm8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.5，0.4Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.56(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.48(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，6.35(d，J＝0.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.20-4.14(m，4H)，3.48(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，而第二种洗脱对映体为实例68C：MS(ESI)：C33H27ClF3N7O质量计算值629.19；m/z实验值630.2[M+H]+。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)δppm8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.56(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.48(dd，J＝2.4，1.9Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.32(s，2H)，4.17(t，J＝7.6Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.24-2.17(m，2H)。
实例69：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
向圆底烧瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(147mg，0.257mmol，实例33A)、Zn(CN)2(36mg，0.31mmol)、Pd2dba3(9.4mg，0.010mmol)、锌纳米粉末(4.0mg，0.062mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf，11.4mg，0.021mmol)。将烧瓶抽空并且用氩气再填充(三次循环)。然后加入二甲基乙酰胺(0.5mL)，并且将混合物在120℃下加热2天。LCMS分析示出不完全转化，因此加入另外部分的Zn(CN)2、Pd2dba3、锌纳米粉末和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(量如上所述述)，使氩气鼓泡通过混合物5分钟，并且将其在120℃下再加热3天。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且依序用2MNH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化(30-70％CH3CN-H2O，0.1％TFA)。将产物转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM萃取)，并且将有机级分浓缩，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.16(d，J＝1.71Hz，1H)，7.87(d，J＝1.96Hz，1H)，7.83(d，J＝8.80Hz，1H)，7.70(d，J＝1.22Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.30-7.38(m，4H)，6.40-6.51(m，2H)，4.36(s，2H)，4.11(s，3H)，3.37-3.46(m，4H)；MSm/e561.0[M+H]+。
实例70A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)喹啉-2-甲腈
使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实例23游离碱)替代(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，采用实例69所述方法(反应时间18小时)，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.78(d，J＝1.96Hz，1H)，8.13(d，J＝9.05Hz，1H)，7.90-7.96(m，2H)，7.88(dd，J＝2.08，8.19Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.08，8.93Hz，1H)，7.61-7.74(m，5H)，7.30-7.41(m，3H)，6.47(t，J＝2.08Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.40(s，2H)，3.34(s，3H)；MSm/e566.0[M+H]+。
实例70A经由手性HPLC纯化(ChiralpakAD，100％EtOH)，获得2种对映体。然后将对映体在硅胶柱上进一步纯化(0-1％MeOH-DCM)，获得：实例70B：(手性柱洗脱出的第一对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.78(d，J＝2.20Hz，1H)，8.14(d，J＝8.80Hz，1H)，7.86-7.99(m，3H)，7.80(dd，J＝2.20，9.05Hz，1H)，7.63-7.76(m，5H)，7.33-7.45(m，3H)，644-6.54(m，1H)，6.40(s，1H)，4.34-4.47(m，3H)，3.36(s，3H)；MSm/e566.2[M+H]+，和实例70C：(手性柱洗脱出的第二对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.78(d，J＝2.20Hz，1H)，8.14(d，J＝8.80Hz，1H)，7.86-7.96(m，3H)，7.80(dd，J＝2.20，9.05Hz，1H)，7.63-7.75(m，5H)，7.33-7.42(m，3H)，6.45-6.53(m，1H)，6.40(s，1H)，4.35-4.46(m，3H)，3.36(s，3H)；MSm/e566.2[M+H]+。
实例71A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 基)喹啉-2，4-二甲腈
向圆底烧瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(425mg，0.740mmol，实例11游离碱)、Zn(CN)2(104mg，0.888mmol)、Pd2dba3(27.1mg，0.0296mmol)、锌纳米粉末(11.6mg，0.178mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf，32.8mg，0.0592mmol)。将烧瓶抽空并且用氩气再填充(三次循环)。然后加入二甲基乙酰胺(1.5mL)，并且将混合物在120℃下加热19小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且依序用2MNH4OH水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化(30-70％CH3CN-H2O，0.1％TFA)。将产物转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM萃取)，并且将有机级分浓缩，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.41(d，J＝1.96Hz，1H)，8.15(d，J＝9.05Hz，1H)，7.88(d，J＝2.45Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.61-7.73(m，3H)，7.50(d，J＝8.56Hz，2H)，7.30-7.39(m，5H)，6.41-6.49(m，1H)，6.39(d，J＝0.98Hz，1H)，4.55-4.68(m，3H)，3.39(s，3H)；MSm/e556.0[M+H]+。
实例71A经由手性HPLC纯化(ChiralpakAD，80％庚烷，20％EtOH)，获得2种对映体。然后将对映体在硅胶柱上进一步纯化(0-10％MeOH-DCM)，获得实例71B：(手性柱洗脱出的第二对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.42(d，J＝1.96Hz，1H)，8.16(d，J＝8.80Hz，1H)，7.89(d，J＝2.45Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.63-7.73(m，3H)，7.51(d，J＝8.56Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.30-7.39(m，4H)，6.45-6.49(m，1H)，6.44(s，1H)，4.65(s，2H)，4.22(s，1H)，3.41(s，3H)；MSm/e556.2[M+H]+，和实例71C：(手性柱洗脱出的第一对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.42(d，J＝1.71Hz，1H)，8.16(d，J＝8.80Hz，1H)，7.89(d，J＝2.45Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.96，9.05Hz，1H)，7.61-7.75(m，3H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.30-7.38(m，4H)，6.39-6.52(m，2H)，4.65(s，2H)，4.18(br.s.，1H)，3.41(s，3H)；MSm/e556.2[M+H]+。
实例72A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)喹啉-2，4-二甲腈
向圆底烧瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(712mg，1.17mmol，实例23游离碱)、Zn(CN)2(247mg，2.10mmol)、Pd2dba3(107mg，0.117mmol)、锌纳米粉末(15.3mg，0.234mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(X-Phos，115mg，0.234mmol)。将烧瓶抽空并且用氩气再填充(三次循环)。然后加入二甲基乙酰胺(6mL，氩气鼓泡通过30分钟来脱气)，并且将混合物在120℃下加热3小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过用EtOAc洗涤。滤液依序用2MNH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。尝试经由快速柱层析分离，获得标题化合物与起始二氯喹啉的混合物；使该混合物经历如上所述的反应条件，不同的是使用1.3当量的zn(CN)2。后处理后，残余物经由快速柱层析纯化(硅胶，50-60％CH3CN[2％浓NH4OH水溶液的DCM溶液，移除水相])，获得标题化合物。MSm/e591.2[M+H]+。
实例72A经由手性HPLC纯化(ChiralpakIC，70％CO2/30％iPrOH+0.2％异丙胺)，获得2种对映体。然后将对映体在硅胶柱上进一步纯化(0-5％MeOH-DCM)，获得实例72B：(手性柱洗脱出的第一对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.78(d，J＝1.96Hz，1H)，8.45(d，J＝1.71Hz，1H)，8.20(d，J＝9.05Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.96，8.31Hz，1H)，7.89(d，J＝2.45Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.96，9.05Hz，1H)，7.62-7.74(m，4H)，7.50(d，J＝8.56Hz，2H)，7.34(s，1H)，6.42-6.50(m，1H)，6.38(s，1H)，5.79(br.s.，1H)，4.65(s，2H)，3.39(s，3H)；MSm/e591.2[M+H]+，和实例72C：(手性柱洗脱出的第二对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.79(d，J＝1.96Hz，1H)，8.45(d，J＝1.96Hz，1H)，8.20(d，J＝8.80Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.96，8.07Hz，1H)，7.89(d，J＝2.45Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.96，9.05Hz，1H)，7.62-7.74(m，4H)，7.50(d，J＝8.56Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.42-6.48(m，1H)，6.40(s，1H)，5.53(br.s.，1H)，4.65(s，2H)，3.39(s，3H)；MSm/e591.2[M+H]+。
实例73A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实例35A游离碱)替代(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，采用实例69所述方法(反应时间20小时)，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.80(d，J＝1.96Hz，1H)，8.19(d，J＝1.96Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.83，8.19Hz，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.64-7.72(m，2H)，7.60(d，J＝8.56Hz，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.43(d，J＝8.56Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.39-6.46(m，2H)，4.91(br.s.，1H)，4.36(s，2H)，4.11(s，3H)，3.39(s，3H)；MSm/e596.0[M+H]+。
实例73A经由手性HPLC纯化(ChiralcelOD，100％CH3CN)，获得2种对映体。然后将对映体在硅胶柱上进一步纯化(0-10％MeOH-DCM)。实例73B：(手性柱洗脱出的第一对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.80(d，J＝1.71Hz，1H)，8.20(d，J＝1.96Hz，1H)，7.93-7.99(m，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.52(dd，J＝1.71，8.56Hz，1H)，7.38-7.48(m，3H)，6.42-6.47(m，2H)，4.51(br.s.，1H)，4.37(s，2H)，4.12(s，3H)，3.41(s，3H)；MSm/e596.3[M+H]+，和实例73C：(手性柱洗脱出的第二对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.81(d，J＝1.47Hz，1H)，8.20(d，J＝1.96Hz，1H)，7.91-8.00(m，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.70(dd，J＝3.30，5.01Hz，2H)，7.58-7.64(m，2H)，7.50-7.57(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，6.47-6.55(m，1H)，6.43-6.47(m，1H)，4.37(s，2H)，4.12(s，3H)，3.86(s，1H)，3.42(s，3H)；MSm/e596.3[M+H]+。
实例74A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(二乙基氨基)-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-4-甲腈
向圆底烧瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙基氨基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(165mg，0.255mmol，实例86)、Zn(CN)2(15.6mg，0.133mmol)、Pd2dba3(23.4mg，0.0255mmol)、锌纳米粉末(3.3mg，0.051mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(X-Phos，14.2mg，0.0255mmol)。将烧瓶抽空并且用氩气再填充(三次循环)。然后加入二甲基乙酰胺(1.0mL)，使氩气鼓泡通过混合物5分钟，并且将混合物在120℃下加热4小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且过滤通过将滤液依序用2MNH4OH水溶液和半饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化(30-70％CH3CN-H2O，0.1％TFA)。将产物转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM萃取)，并且将有机级分浓缩，获得黄色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.79(d，J＝1.96Hz，1H)，8.11(d，J＝1.96Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.96，8.31Hz，1H)，7.87(d，J＝2.45Hz，1H)，7.83(d，J＝9.05Hz，1H)，7.63-7.70(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)，7.47(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J＝8.56Hz，2H)，6.45(d，J＝0.98Hz，1H)，6.42-6.44(m，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.42(s，2H)，3.39(s，3H)，3.33(q，J＝6.85Hz，4H)，1.11(t，J＝6.97Hz，6H)；MSm/e637.3[M+H]+。
实例74A经由手性HPLC纯化(ChiralcelOD，80％庚烷，20％EtOH)，获得2种对映体。然后将对映体在硅胶柱上进一步纯化(3-8％MeOH-DCM)，获得实例74B：(手性柱洗脱出的第一对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.79(d，J＝2.20Hz，1H)，8.12(d，J＝1.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.08，8.19Hz，1H)，7.79-7.90(m，2H)，7.63-7.73(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)，7.48(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.30(d，J＝8.56Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.43-6.45(m，1H)，4.79(br.s.，1H)，4.43(s，2H)，3.40(s，3H)，3.34(q，J＝6.85Hz，4H)，1.12(t，J＝7.09Hz，6H)；MSm/e637.3[M+H]+，和实例74C：(手性柱洗脱出的第二对映体)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.79(d，J＝1.96Hz，1H)，8.12(d，J＝1.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.96，8.31Hz，1H)，7.87(d，J＝2.45Hz，1H)，7.84(d，J＝8.80Hz，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.60(d，J＝8.56Hz，2H)，7.48(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.35(m，2H)，6.46(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，4.72(br.s.，1H)，4.43(s，2H)，3.40(s，3H)，3.34(q，J＝7.01Hz，4H)，1.12(t，J＝6.97Hz，6H)；MSm/e637.3[M+H]+。
实例75A
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙基氨基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
使用(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1：步骤b)替代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮，采用实例86所述方法，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.07(d，J＝2.20Hz，1H)，7.87(d，J＝1.96Hz，1H)，7.81(d，J＝8.80Hz，1H)，7.69(d，J＝1.71Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.52(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.29-7.35(m，4H)，7.24(d，J＝8.80Hz，2H)，6.47(d，J＝0.98Hz，1H)，6.41-6.46(m，1H)，4.36(s，2H)，3.42(s，3H)，3.19-3.31(m，5H)，1.08(t，J＝6.97Hz，6H)；MSm/e611.2[M+H]+。
实例75A经由手性HPLC纯化(ChiralpakAD，50％MeOH，50％EtOH)，获得2种对映体。第一种洗脱对映体为实例75B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.08(d，J＝2.20Hz，1H)，7.88(d，J＝2.20Hz，1H)，7.82(d，J＝8.80Hz，1H)，7.70(d，J＝1.47Hz，1H)，7.58(d，J＝8.56Hz，2H)，7.53(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.30-7.37(m，4H)，7.25(d，J＝8.80Hz，2H)，6.49(d，J＝0.98Hz，1H)，6.41-6.47(m，1H)，4.37(s，2H)，3.43(s，3H)，3.27(q，J＝7.01Hz，4H)，3.11-3.20(m，1H)，1.09(t，J＝7.09Hz，6H)；MSm/e611.2[M+H]+，而第二种洗脱对映体为实例75C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.07(d，J＝1.22Hz，1H)，7.87(d，J＝2.45Hz，1H)，7.82(d，J＝8.80Hz，1H)，7.69(d，J＝1.47Hz，1H)，7.58(d，J＝8.56Hz，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.21-7.26(m，3H)，6.49(s，1H)，6.39-6.46(m，1H)，4.36(s，2H)，3.44(s，3H)，3.26(q，J＝7.01Hz，4H)，1.09(t，J＝6.97Hz，6H)；MSm/e611.2[M+H]+。
实例76A
3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
向圆底烧瓶中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(207mg，0.363mmol，实例33A)、Zn(CN)2(76.7mg，0.653mmol)、Pd2dba3(49.8mg，0.0544mmol)、锌纳米粉末(7.1mg，0.109mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(X-Phos，35.7mg，0.0726mmol)。将烧瓶抽空并且用氩气再填充(三次循环)。然后加入二甲基乙酰胺(1.9mL，氩气鼓泡通过30分钟来脱气)，并且将混合物在120℃下加热4小时。将混合物冷却至室温并且过滤通过用EtOAc洗涤。滤液依序用2MNH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化(硅胶，45-60％CH3CN[2％浓NH4OH水溶液的DCM溶液，移除水相])，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.14(d，J＝2.20Hz，1H)，7.86(d，J＝2.45Hz，1H)，7.82(d，J＝8.80Hz，1H)，7.69(d，J＝1.47Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.56(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.43(d，J＝8.56Hz，2H)，7.38(s，1H)，6.42-6.46(m，1H)，6.41(d，J＝1.22Hz，1H)，4.31-4.41(m，3H)，4.10(s，3H)，3.37(s，3H)；MSm/e552.3[M+H]+。
实例76A经由手性HPLC纯化(ChiralpakAD，80％CO2/20％iPrOH+0.2％异丙胺)，获得2种对映体。为将对映体转变成它们的琥珀酸盐，将它们溶于EtOH中，加入1.05当量的琥珀酸的EtOH溶液，并且将混合物浓缩，获得实例76B·琥珀酸：(手性柱洗脱出的第一对映体)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.43(d，J＝2.69Hz，1H)，7.98(d，J＝1.96Hz，1H)，7.89(d，J＝8.80Hz，1H)，7.85(d，J＝8.56Hz，2H)，7.75(d，J＝8.56Hz，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.64(dd，J＝1.96，8.80Hz，1H)，7.53(d，J＝8.31Hz，2H)，7.38(d，J＝8.56Hz，2H)，7.32(s，1H)，6.46-6.55(m，1H)，6.18(d，J＝0.98Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.04(s，3H)，2.38(s，4H)，(一个甲基信号被水峰掩盖)；MSm/e552.2[M+H]+，和实例76C·琥珀酸：(手性柱洗脱出的第二对映体)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.43(d，J＝2.45Hz，1H)，7.98(d，J＝1.71Hz，1H)，7.89(d，J＝8.80Hz，1H)，7.85(d，J＝8.56Hz，2H)，7.75(d，J＝8.56Hz，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.64(dd，J＝2.08，8.93Hz，1H)，7.53(d，J＝8.56Hz，2H)，7.38(d，J＝8.56Hz，2H)，7.32(s，1H)，6.48-6.56(m，1H)，6.18(s，1H)，4.30(s，2H)，4.04(s，3H)，2.39(s，4H)，(一个甲基信号被水峰掩盖)；MSm/e552.3[M+H]+。
实例77A：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基 吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
向包含1-甲基-1H-1，2，3-三唑(275mg，3.31mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的烧瓶中加入THF(35mL)，并且将无色溶液冷却至-50℃。然后滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.2mL，3.0mmol)，这获得深红褐色粘稠的溶液。将混合物在-20至-10℃之间搅拌30分钟，然后在0℃下加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)甲酮(700mg，1.44mmol于4mLTHF中，中间体47：步骤f)的均匀THF溶液。反应混合物变成深褐色，并且使其逐渐升至室温。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后用NH4Cl水溶液溶液淬灭。含水部分用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色油。在硅胶上层析(1％MeOH-DCM，升至5％MeOH-DCM)，获得浅褐色固体状产物。MSm/e586.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝7.9Hz，3H)，6.93(q，J＝8.1Hz，2H)，6.80(s，1H)，5.51(s，1H)，4.36-4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H)，2.32(s，3H)。采用以下条件，将外消旋的(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇分离成其单独的对映体：ChiralcelOD，20uM(Diacel)，使用乙醇，采用242nM检测，获得第一洗脱对映体实例77B：1HNMR(500MHz，CD2Cl2)δppm8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44-7.36(m，3H)，6.95(q，J＝8.1Hz，2H)，6.85(s，1H)，4.34(s，2H)，4.07(s，3H)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)；和第二洗脱对映体实例77C：1HNMR(500MHz，CD2Cl2)δppm8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44-7.36(m，3H)，6.95(q，J＝8.1Hz，2H)，6.85(s，1H)，4.34(s，2H)，4.07(s，3H)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)。
实例78A：6-((2，6-二甲基吡啶-3-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基) 甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(250mg，0.44mmol，实例77A)、氰化锌(90mg，0.77mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-phos，40mg，0.084mmol)、锌粉(8mg，0.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3；60mg，0.066mmol)加入到大型微波小瓶中，然后加入二甲基乙酰胺(7mL，用氩气排气)，并且将小瓶密封并且抽空。将混合物在铝制加热罩中加热至125℃。使混合物冷却至80℃，然后过滤通过垫，并且用EtOAc-MeOH(10∶1，v/v)淋洗，并且将浅褐色滤液真空浓缩，获得褐色油。粗料在硅胶上直接层析(100％DCM，升至10％MeOH-DCM)，这获得被二甲基乙酰胺污染的产物。将该材料经由RP-HPLC进一步纯化成白色泡沫状标题化合物。MSm/e559.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.05(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.06(s，1H)，4.37(s，2H)，4.13(s，3H)，3.94(s，3H)，2.77(s，3H)，2.62(s，3H)。采用以下条件，将外消旋材料分离成其单独的对映体：ChiralpackOD，80％庚烷：20％乙醇；220nM处波长，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例78B，而第二洗脱对映体为实例78C。
实例79A
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基噻唑-5- 基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
在室温下向包含6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(500mg，116mmol，中间体47：步骤d)的烧瓶中，加入THF(15mL)，这获得无色均匀的混合物。将所述溶液冷却至-70℃，其保持均匀，然后滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.45mL，1.13mmol)。溶液颜色变成深褐色。1分钟后，加入(2，4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮(275mg，1.24mmol于2mLTHF中，中间体48：步骤b)，并且混合物颜色在整个1分钟内从深褐色变成成浅绿色再变成浅橙色。使混合物在45分钟内升至0℃，此时用NH4Cl水溶液淬灭反应。用水进一步稀释混合物，并且用EtOAc(3×45mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得浅橙色泡沫。粗料在硅胶上层析(初始使用10％CH3CN-甲苯，然后变至80％CH3CN-DCM)，获得灰白色固体状标题化合物。MSm/e574.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.13(m，1H)，4.44-4.64(m，1H)，4.34(s，2H)，4.09(s，3H)，3.91(s，3H)，2.57(s，3H)，2.36(s，3H)，2.13(s，3H)。采用以下条件，将实例79A分离成其单独的对映体：ChiralpackOD，80％庚烷：20％乙醇；波长＝242nM，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例79B，而第二洗脱对映体为实例79C。
实例80A：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基- 1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
方法A
向包含1-甲基-1H-1，2，3-三唑(400mg，4.81mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的烧瓶中，加入THF(25mL)，并且将无色溶液冷却至-50℃。然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.88mL)，这获得深红褐色溶液。使混合物在30分钟内逐渐升至-10℃，然后在-10℃下加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(750mg，1.58mmol，中间体49：步骤b)的THF(5mL)溶液。反应混合物变成深褐色，并且使其逐渐升至室温。将混合物在室温下搅拌60分钟，然后用NH4Cl水溶液溶液淬灭。含水部分用EtOAc-THF(～10∶2，v/v)5×50mL萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色泡沫。在硅胶上层析(5％MeOH-DCM，升至10％MeOH)，获得黄色固体状标题化合物。MSm/e557.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝11.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，3H)，7.30(s，1H)，7.06(d，J＝5.9Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.33-4.19(m，2H)，4.06(s，3H)，3.88(s，3H)，3.33(s，3H)，2.14(s，3H)。采用以下条件，将外消旋材料分离成其单独的对映体：ChiralpackOD柱；80％庚烷：20％乙醇；波长＝242nM，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例80B，而第二洗脱对映体为实例80C。
方法B
将5-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑(10.6g，60.8mmol)的THF(400mL)溶液冷却至-77℃。将温度保持在＜-70℃，在10分钟内加入nBuLi(27.7mL，72.0mmol，2.5M的己烷溶液)。10分钟后，在10分钟内加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酮(20.0g，43.4mmol，中间体63)的THF(290mL)溶液，将温度保持在＜-60℃。使反应混合物在1小时内升至0℃，然后用氯化铵水溶液(500mL，13重量％)淬灭。将所得层分离，并且用盐水(400mL)洗涤有机层。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物置于丙酮(200mL)中，并且使其搅拌2小时。将所得悬浮液过滤并且用丙酮(20mL)洗涤。在60℃真空炉中干燥后，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.42-7.33(m，3H)，7.06(s，1H)，5.97(s，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.06(s，3H)，3.88(s，3H)，3.32(s，3H)，2.13(s，3H)；MSm/e557.1(M+H)。经由手性HPLC[ChiralcelOD，移动相：85％庚烷，15％乙醇]，将(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇拆分成其组分对映体。拆分后，使单独的对映体从丙酮(7.5mL/g)中重结晶，并且在加入庚烷(15mL/g)后经由过滤分离。第一种洗脱对映体为实例80B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.05(s，1H)，6.99(bs，1H)，6.01(s，1H)，4.30(s，2H)，4.06(s，3H)，3.88(s，3H)，3.34(s，3H)，2.17(s，3H)；MSm/e557.1(M+H)。第二洗脱对映体为实例80C：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.14(s，1H)，6.08(s，1H)，5.32(bs，1H)，4.33(s，2H)，4.07(s，3H)，3.91(s，3H)，3.38(s，3H)，2.28(s，3H)；MSm/e557.1(M+H)。
实例81A：6-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑- 5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(370mg，0.66mmol，实例80A)、氰化锌(147mg，1.26mmol)、X-phos(64.5mg，0.14mmol)、锌粉(12mg，0.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，98mg，0.11mmol)加入到大型微波小瓶中，然后加入DMA(8mL，用氩气脱气)，并且将小瓶密封并且抽空。将混合物在铝制加热罩中加热至125℃(多久？)。使混合物在仍热时过滤通过垫，用EtOAc-MeOH(10∶1)淋洗，并且真空浓缩，获得褐色油。粗料经由RP-HPLC纯化，获得灰白色固体状标题化合物。MSm/e548.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(明显的d，8.1Hz，3H)，7.3-7.4(m，1H)，6.41(s，1H)，4.41-4.26(m，2H)，4.10(s，3H)，3.90(s，3H)，3.64(s，3H)，2.58(s，3H)。采用以下条件，将外消旋材料分离成其单独的对映体：ChiralpakIASFC柱(5u)，85％己烷：15％EtOH(包含0.2％Et3N)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例81B，而第二洗脱对映体为实例81C。
实例82：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基 唑-5-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇
向包含1-甲基-1H-1，2，3-三唑(200mg，2.41mmol，根据PCT国际申请2008098104制备)的烧瓶中，加入THF(20mL)，并且将无色溶液冷却至-40℃。然后滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.0mL，2.5mmol)，这获得深红褐色粘稠溶液。将混合物在-30℃下搅拌35分钟，然后在-20℃下加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，4-二甲基唑-5-基)甲酮(500mg，1.05mmol，于4mLTHF中，中间体51：步骤b)的均匀THF溶液。反应混合物变成深褐色，然后放置于冰-水浴中，并且使其逐渐升至室温。45分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭混合物，并且用EtOAc∶THF(10∶2)4×50mL萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，获得褐色油。在硅胶上层析(3％MeOH-DCM，升至5％MeOH-DCM)，获得淡琥珀色固体状标题化合物。MSm/e558.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.35(s，2H)，4.10(s，3H)，4.03(s，1H)，3.92(s，3H)，2.40(s，3H)，1.54(s，3H)。
实例83A：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羟 基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在-78℃下经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.208mL，0.333mmol)溶液滴加到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(150mg，0.350mmol，中间体16)的无水THF(3.5mL)溶液中。3分钟后，滴加1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(80.9mg，0.350mmol，中间体52)的无水THF(3.5mL)溶液。使用另外的0.5mL无水THF来定量该转移。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，并且将烧瓶放置于冰-水浴中。30分钟后，加入水(5mL)。将双相混合物升至室温，然后在水(25mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配。层分离。有机层用硫酸钠干燥。将干燥过的溶液过滤并且浓缩滤液。残余物经由快速柱层析纯化(硅胶，初始50％乙酸乙酯-己烷，阶升至100％乙酸乙酯)，然后经由反相HPLC纯化[初始5％乙腈-水(包含0.05％TFA体积/体积)，阶升至5％水(包含0.05％TFA体积/体积)-乙腈]，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.31-8.25(m，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.59-7.47(m，4H)，7.39-7.29(m，4H)，7.27-7.19(m，1H)，6.46-6.40(m，1H)，4.76-4.62(m，1H)，4.31(s，2H)，4.05(s，3H)，3.83(t，J＝16.3Hz，1H)，3.17-3.00(m，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.66-2.53(m，1H)，2.06(s，3H)，1.75-1.29(m，4H)。MS(ESI)：C34H33ClN4O3质量计算值580.2；m/z实验值581.2[M+H]+。该外消旋体经由手性HPLC分离(ChiralpakAD柱，250克，50mm×21cm，乙醇洗脱液，80mL/min，240nm波长)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例83B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.29(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.59-7.48(m，4H)，7.38-7.29(m，4H)，7.26-7.18(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，4.75-4.61(m，1H)，4.31(s，2H)，4.05(s，3H)，3.81(t，J＝16.2Hz，1H)，3.14-3.00(m，lH)，2.82-2.69(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，2.03(s，3H)，1.76-1.20(m，4H)；MS(ESI)：C34H33ClN4O3质量计算值580.2；m/z实验值581.2[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例83C：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.29(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.59-7.48(m，4H)，7.38-7.29(m，4H)，7.26-7.18(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，4.75-4.60(m，1H)，4.31(s，2H)，4.05(s，3H)，3.89-3.75(m，1H)，3.15-2.98(m，1H)，2.82-2.70(m，1H)，2.64-2.49(m，1H)，2.04(s，3H)，1.75-1.28(m，4H)；MS(ESI)：C34H33ClN4O3质量计算值580.2；m/z实验值581.2[M+H]+。
实例84
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-甲基喹啉(393mg，0.880mmol，中间体19：步骤a)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(224mg，0.880mmol，中间体36：步骤c)的混合物的无水脱气THF(16mL，用氮气将THF脱气1小时)溶液冷却至-78℃，并且在1.5分钟内加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)。在-78℃下持续搅拌10分钟，并且将干冰浴替换为冰水浴。持续搅拌1小时，之后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。加入EtOAc并且分层，并且用EtOAc再次萃取含水混合物。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并且减压移除溶剂。采用快速柱层析纯化(5％MeOH的二氯甲烷溶液)，获得基本上纯的标题化合物。MS(ESI)623.2。
实例85：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2，4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2，4-二氯-8-甲基喹啉(393mg，0.880mmol，中间体19：步骤a)和(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(194mg，0.880mmol，中间体1：步骤b)的混合物的无水THF(16mL)溶液冷却至-78℃，并且在1.5分钟内加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)。在-78℃下持续搅拌10分钟，并且将干冰丙酮浴替换为冰水浴。持续搅拌1小时，并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。加入EtOAc并且分层，并且用EtOAc再次萃取含水混合物。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并且减压移除溶剂。采用快速柱层析纯化(5％MeOH的二氯甲烷溶液)，获得基本上纯的标题化合物。MS(ESI)588.2。
实例86
(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙基氨基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
向圆底烧瓶中加入3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N，N-二乙基喹啉-2-胺(380mg，0.809mmol，中间体46)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(206mg，0.809mmol，中间体36，步骤c)，并且抽空和用氩气再填充。加入THF(13.5mL)，并且将溶液在干冰丙酮浴中冷却10分钟。经由注射器滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.506mL，0.809mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在冰水浴中搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc(3X)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。残余物经由快速柱层析纯化(硅胶，50-100％EtOAc-庚烷)，获得白色泡沫状标题化合物。
实例87A
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3- 基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲胺
在密封压力管中将乙酸(S)-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲酯(646mg，1.06mmol，中间体55)和氨的MeOH溶液(3.3mL，23mmol，7.0M)的混合物在65℃下加热18小时，并且真空浓缩。残余物经由快速柱层析纯化(40g硅胶柱，50-100％EtOAc的庚烷溶液，和5-10％MeOH的CH2Cl2溶液)，获得油状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝9.09Hz，1H)，7.51(d，J＝8.08Hz，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.08(d，J＝8.08Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.98(d，J＝8.08Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.09(s，3H)，3.94(s，3H)，2.56(s，3H)，2.30(s，3H)。
经由手性HPLC纯化(ChiralcelOD，100％MeOH)，获得两种纯对映体。实例87B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝9.09Hz，1H)，7.51(d，J＝8.08Hz，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.07(d，J＝8.08Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.98(d，J＝8.08Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.09(s，3H)，3.94(s，3H)，2.56(s，3H)，2.52(s，2H)，2.29(s，3H)；MSm/e567.2(M+H)，和实例87C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝2.02Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.51(d，J＝8.08Hz，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.07(d，J＝8.08Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.98(d，J＝8.08Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.09(s，3H)，3.94(s，3H)，2.56(s，3H)，2.53(s，2H)，2.29(s，3H)；MSm/e567.2(M+H)。
实例88A
6-((2，6-二甲基吡啶-3-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)-3-(4- (三氟甲基)苄基)喹啉-2，4-二甲腈
将包含(2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2，6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(900mg，1.57mmol，中间体56)、Pd2dba3(145mg，0.160mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯基]-2-基)膦(X-Phos，75mg，0.16mmol)、氰化锌(98mg，0.83mmol)和锌纳米粉末(18mg，0.28mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(11mL)溶液的压力管用氮气吹扫8分钟，然后在94℃下加热4小时。使混合物冷却至室温并且过滤。真空浓缩滤液，加入EtOAe和饱和NH4Cl(水溶液)。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残余物经由反相HPLC纯化(水/乙腈/0.1％TFA)，获得TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.37-8.40(m，1H)，8.31(d，J＝9.09Hz，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.70(d，J＝8.08Hz，1H)，7.66(d，J＝8.08Hz，2H)，7.53-7.57(m，2H)，7.21(s，1H)，4.75(s，2H)，4.00(s，3H)，2.77(s，3H)，2.65(s，3H)；MSm/e554.2(M+H)。
将上述TFA盐溶于二氯甲烷中，并且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且经由手性HPLC纯化(ChiralpakOD-H柱，80％庚烷/20％EtOH)，获得两种纯对映体。
实例88B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.20(d，J＝9.09Hz，1H)，7.58-7.68(m，3H)，7.52-7.58(m，2H)，6.97(d，J＝8.08Hz，1H)，6.88(d，J＝7.58Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.17(br.s.，1H)，4.67(s，2H)，3.96(s，3H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)；MSm/e554.1(M+H)和实例88C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝2.02Hz，1H)，8.20(d，J＝8.59Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)，6.97(d，J＝8.08Hz，1H)，6.88(d，J＝8.08Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.96(br.s.，1H)，4.67(s，2H)，3.96(s，3H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)；MSm/e554.1(M+H)。
实例89
3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3- 三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯
-78℃下将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.746mL，1.87mmol)溶液经由注射器滴加到搅拌的6-溴-4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(0.800g，1.87mmol，中间体58：步骤c)的无水THF(18mL)溶液中。5分钟后，经由注射器滴加3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-羰基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(0.604g，2.27mmol，中间体59：步骤b)的无水THF(5mL)溶液。5分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出并且使其升温。5分钟后，将烧瓶放置于冰-水浴中。20分钟后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)。层分离。将有机层用硫酸钠干燥，并且将干燥过的溶液过滤。将硅藻土(5g)加入到滤液中，并且经由旋转蒸发移除溶剂，获得自由流动的粉末。将粉末装载在硅胶柱上。初始用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，阶升至80％乙酸乙酯-己烷，获得黄色固体状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.26-4.20(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.71(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.54-3.46(m，1H)，2.97-2.89(m，2H)，1.39(s，9H)，1.33-1.28(m，3H)，1.71-1.63(m，1H)；MS(ESI)：C31H33ClF3N5O3质量计算值615.2；m/z实验值616.0[M+H]+。
实例90A
1-(3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮
经由注射器将三氟乙酸(0.442mL，5.78mmol)滴加到冰冷搅拌的3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(0.356g，0.578mmol，实例89)的二氯甲烷(2.9mL)溶液中。20分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出并且使其升至室温。18小时后，依序加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。将双相混合物搅拌10分钟。使混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。层分离。有机层用硫酸钠干燥。将干燥过的溶液过滤，并且浓缩滤液，获得油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷(5.8mL)中。依序加入三乙胺(0.401mL，2.89mmol)和乙酸酐(0.218mL，2.31mmol)，并且将溶液加热至46℃。2小时后，将反应冷却至室温。依序加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液。将双相混合物搅拌10分钟。层分离。使有机层在硫酸钠上干燥，并且将干燥过的溶液过滤。将硅藻土(4g)加入到滤液中，并且经由旋转蒸发移除溶剂，获得自由流动的粉末。将粉末装载在硅胶柱上。初始用二氯甲烷洗脱，阶升至10％甲醇-二氯甲烷，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3，3∶1的酰胺旋转异构体的混合物，*代表次要的旋转异构体)δppm8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39*(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.48-7.42(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.42(s，1H)，5.48*(s，1H)，4.56-4.46(m，2H)，4.43-4.36*(m，1H)，4.36-4.31*(m，1H)，4.26-4.19(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.81-3.62(m，4H)，3.61-3.46(m，1H)，2.97-2.90(m，2H)，1.81*(s，3H)，1.58(s，3H)，1.35-1.26(m，3H)；MS(ESI)：C28H27ClF3N5O2质量计算值557.2；m/z实验值558.0[M+H]+。
1-(3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮经由手性SFC纯化[ChiracelOD-H柱，5μm，250mm×20mm，移动相：60％二氧化碳，40％乙醇(包含0.3％二异丙胺)]，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例90B：1HNMR(500MHz，CDCl3，1.5∶1的酰胺旋转异构体的混合物，*代表次要的旋转异构体)δppm8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37*(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51*(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.18*(d，J＝7.9Hz，2H)，5.66(s，1H)，5.22*(s，1H)，4.50(s，2H)，4.48*(s，2H)，4.42-4.35*(m，1H)，4.34-4.28*(m，1H)，4.23-4.08(m，3H)，4.04-3.98*(m，1H)，3.81-3.67(m，4H)，3.63-3.48(m，1H)，2.98-2.88(m，2H)，1.83(s，3H)，1.76*(s，3H)，1.34-1.26(m，3H)；MS(ESI)：C28H27ClF3N5O2质量计算值557.2；m/z实验值558.2[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例90C：1HNMR(500MHz，CDCl3、1.5∶1的酰胺旋转异构体的混合物，*代表次要的旋转异构体)δppm8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38*(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51*(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18*(d，J＝8.0Hz，2H)，5.95(s，1H)，5.51*(s，1H)，4.50(s，2H)，4.48*(s，2H)，4.41-4.36*(m，1H)，4.35-4.31*(m，1H)，4.22-4.10(m，3H)，4.04-3.99*(m，1H)，3.80-3.67(m，4H)，3.62-3.56*(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.93(appp，J＝7.5Hz，2H)，1.83(s，3H)，1.75*(s，3H)，1.33-1.27(m，3H)；MS(ESI)：C28H27ClF3N5O2质量计算值557.2；m/z实验值558.2[M+H]+。
实例91A
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5- 基)(1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)甲醇
经由注射器将三氟乙酸(0.511mL，6.67mmol)滴加到冰冷搅拌的3-((4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(0.411g，0.667mmol，实例89)的二氯甲烷(3.3mL)溶液中。20分钟后，将烧瓶从冷却浴中取出并且使其升至室温。18小时后，依序加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。将双相混合物搅拌10分钟。使混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。层分离。有机层用硫酸钠干燥。将干燥过的溶液过滤，并且浓缩滤液，获得灰白色固体。将固体溶于无水二氯甲烷(6.1mL)中。将所得溶液在冰-水浴中冷却。依序加入三乙胺(0.257mL，1.85mmol)和甲磺酰氯(0.072mL，0.924mmol)。25分钟后，加入二氯甲烷(50mL)和水(25mL)。层分离。水层用二氯甲烷(15mL)萃取。将有机层合并，并且将合并的溶液用硫酸钠干燥。将干燥过的溶液过滤。将硅藻土(5g)加入到滤液中，并且经由旋转蒸发移除溶剂，获得自由流动的粉末。将粉末装载在硅胶柱上。初始用二氯甲烷洗脱，阶升至7％甲醇-二氯甲烷，获得白色固体状标题化合物，其不纯。经由rp-HPLC进一步纯化(H2O/乙腈/TFA)，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，以中和任何铵盐，获得白色固体状标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.25(s，1H)，4.51(s，2H)，4.27-4.08(m，3H)，3.72(s，3H)，3.63-3.51(m，2H)，2.99-2.87(m，5H)，1.35-1.27(m，3H)；MS(ESI)：C27H27ClF3N5O3S质量计算值593.1；m/z实验值594.0[M+H]+。
(4-氯-2-乙基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)(1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)甲醇经由手性SFC纯化(ChiralpakAD-H柱，5μm，250mm×20mm，移动相：75％二氧化碳，25％异丙醇)，获得两种对映体。第一种洗脱对映体为实例91B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.28-4.22(m，1H)，4.17-4.09(m，2H)，3.90(s，1H)，3.73(s，3H)，3.67-3.54(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，1.34-1.28(m，3H)；MS(ESI)：C27H27ClF3N5O3S质量计算值593.1；m/z实验值594.0[M+H]+而第二种洗脱对映体为实例91C：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.30-4.23(m，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.73(s，3H)，3.69-3.55(m，3H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，1.33-1.28(m，3H)；MS(ESI)：C27H27ClF3N5O3S质量计算值593.1；m/z实验值594.0[M+H]+。
实例92A
(2-(吖丁啶-1-基)-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
向75mL密闭管中加入(2，4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.50g，4.09mmol，中间体60)、吖丁啶(0.83mL，12.3mmol)和二甲基甲酰胺(30mL)。将反应容器密封并且在100℃油浴中加热。加热过夜后，将容器冷却，并且将内容物转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化铵水溶液和去离子水萃取。将有机相分离，在硫酸镁上干燥，过滤并且减压蒸发至干。在硅胶上层析(二氯甲烷，升至10％((2M氨的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液))，获得标题化合物。MS(ESI)：C31H24ClF6N5O质量计算值631.16；m/z实验值632.5[M+H]+。1HNMR(600MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝1.1Hz，1H)，6.19(d，J＝1.1Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.13(t，J＝7.7Hz，4H)，3.31(s，3H)，2.29-2.20(m，2H)。
外消旋的(2-(吖丁啶-1-基)-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇经由手性SFC纯化(固定相：CHIRALPAKAD-H5μm250×20mm，移动相：60％CO2，40％的MeOH/iPrOH50/50体积/体积的混合物)，获得两种对映体：实例92B：MS(ESI)：C31H24ClF6N5O质量计算值631.16；m/z实验值632.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.79(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.18(s，1H)，4.31(s，2H)，4.13(t，J＝7.6Hz，4H)，3.31(s，3H)，2.24(p，J＝7.5Hz，2H)，和实例92C：MS(ESI)：C31H24ClF6N5O质量计算值631.16；m/z实验值632.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.18(d，J＝1.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.13(t，J＝7.6Hz，4H)，3.30(s，3H)，2.24(p，J＝7.5Hz，2H)。
实例93
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1，2-二甲基-1H-咪唑- 5-基)甲醇
氩气下，将n-BuLi(2.66M的己烷溶液，0.963mL，2.56mmol)在～-70℃下滴加到搅拌的5-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑(470mg，2.68mmol)的THF(7mL)浆液中。再搅拌7分钟后，在5分钟内滴加4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.22mmol，中间体64)的THF(6mL)溶液来处理浆液。使反应在干冰/丙酮浴中再搅拌10分钟，然后从冷浴中取出并且搅拌6分钟，然后在冰浴中搅拌2分钟，接着用5MNH4Cl(0.77mL，3.85mmol)淬灭，获得橙色溶液。将反应干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，并且将残余物经由二氧化硅快速柱层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝1.97Hz1H)，7.68(d，J＝8.59Hz，1H)，7.52(d，J＝8.08Hz，2H)，7.37-7.44(m，3H)，6.19(s，2H)，4.90(brs，1H)，4.33(s，2H)，4.06(s，3H)，3.41(s，6H)，2.30(s，6H)；MSm/e570.2(M+H)。
实例94A
(4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.75mL，6.88mmol)溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹诺酮(3.00g，6.95mmol，中间体65：步骤c)的无水THF(35mL)溶液中。1.5分钟后，经由注射器滴加1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.69g，6.61mmol，中间体36：步骤c)的无水THF(25mL)溶液。使用另外的10mLTHF来完成定量加料。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌7分钟，然后放置于冰-水浴中。10分钟后，移除冰-水浴，并且使混合物升至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并且使混合物在水和DCM之间分配。层分离，并且用DCM进一步萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至干。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝2.1Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.3，2.4，0.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.2，2.2，1.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.17-7.15(m，1H)，6.71(s，1H)，6.22(d，J＝1.2Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.08(s，3H)，3.32(s，3H)。MSm/e608.0(M+H)。
实例94A经由手性SFC纯化(ChiralPakAD，75∶25CO2/乙醇)，获得两种纯对映体。第一洗脱对映体实例94B：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝2.2Hz，1H)，8.72-8.70(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.81(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.65(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.25(s，1H)，6.29(d，J＝1.2Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.34(s，2H)，4.08(s，3H)，3.34(s，3H)。MSm/e608.1(M+H)，和第二洗脱对映体实例94C：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝2.3Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.29(s，1H)，6.33(s，1H)，5.22(s，1H)，4.34(s，2H)，4.08(s，3H)，3.35(s，3H)。MSm/e608.1(M+H)。
实例95
(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
在干冰-丙酮浴中，经由注射器将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.6mL，11.5mmol)溶液滴加到6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(5.0g，11.6mmol，中间体47：步骤d)的无水THF(58mL)溶液中。1分钟后，经由注射器滴加(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(2.6g，11.6mmol，中间体1：步骤b)的无水THF(58mL)溶液。使用另外的10mLTHF来完成定量加料。将反应混合物在干冰-丙酮浴中搅拌5分钟，然后放置于冰-水浴中。10分钟后，移除冰-水浴，并且使混合物升至环境温度。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并且使混合物在水和DCM之间分配。层分离，并且用DCM进一步萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.28-7.32(m，4H)，7.23-7.21(m，1H)，6.29(d，J＝1.2Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.32(s，2H)，4.07(s，2H)，3.33(s，3H)。MSm/e572.0(M+H)。
实例96
6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟 甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
将(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.8g，4.9mmol，实例95)、氰化锌(1.7g，9.9mmol)、锌粉(82.6mg，1.3mmol)、X-Phos(457.8mg，1.0mmol)和Pd2(dba)3(457mg，0.5mmol)加入到圆底烧瓶中。将烧瓶抽空并且用氮气回填。用氮气吹扫二甲基乙酰胺(34mL)并且加入到混合物中。使氩气鼓泡通过反应混合物1分钟，然后将烧瓶密封，并且放置于氮气正压下。将反应混合物搅拌，并且在120℃下加热过夜。使混合物冷却至环境温度，过滤通过并且用过量的DCM淋洗。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，并且用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至干。粗产物经由快速柱层析(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.15(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.57-7.51(m，4H)，7.51-7.44(m，3H)，7.18-7.16(m，1H)，6.31(s，1H)，6.27(d，J＝1.1Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.10(s，3H)，3.33(s，3H)。MSm/e554.2(M+H)。
实例96A经由手性SFC纯化(ChiralPakIC，60∶40CO2/异丙醇(0.3％异丙胺))，获得两种纯对映体。第一洗脱对映体实例96B：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.16-8.14(m，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56-7.52(m，4H)，7.50(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，6.34(d，J＝1.1Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.37(s，2H)，4.10(s，3H)，3.35(s，3H)。MSm/e554.2(M+H)，而第二洗脱对映体实例96C：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.57-7.52(m，4H)，7.49(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.24(d，J＝1.3Hz，1H)，6.32(d，J＝1.1Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.37(s，2H)，4.10(s，3H)，3.35(s，3H)。MSm/e554.2(M+H)。
实例97A
1-(3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 1，2，3-三唑-5-基)甲基)吖丁啶-1-基)乙酮
在室温下向包含吖丁啶-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲醇(140mg，0.27mmol，中间体66：步骤d)的烧瓶中加入二氯甲烷(8mL)，这获得悬浮液。加入Et3N(0.13mL，0.9mmol)，然后加入乙酸酐(0.3mL，0.32mmol)。在室温下搅拌4小时后，加入更多的Et3N(200μL)以及更多的乙酰氯(25μL)，并且将悬浮液在35℃下加热18小时。通过加入1NNaOH(2mL)和水(5mL)淬灭反应。含水部分用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机物在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗料在硅胶上层析(5％MeOH-二氯甲烷)，获得灰白色固体状标题化合物(88mg)。1HNMR(500MHz，CD3CN，外消旋体)δ8.25(dd，J＝14.0，1.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.66(d，J＝4.4Hz，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.48-7.33(m，3H)，5.17(s。5H)，5.06(s，0.5H)，4.43-4.28(m，3H)，4.22-4.10(m，1H)，4.07-3.98(m，4H)，3.93(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，3.72(t，J＝8.6Hz，1H)，3.65-3.48(m，5H)。MS(ESI)560.1[M+H]+。
外消旋材料采用SFC拆分(固定相：CHIRALCELOJ-H5μm250×20mm)，移动相：70％CO2，30％MeOH(0.3％iPrNH2))，获得实例97B：第一洗脱对映体和实例97C：第二洗脱对映体。
体外生物学数据
分析
是基于萤光的分析方法，其通过测定配体对蛋白质热稳定性的效果来估计配体的结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，GraF，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.，和Salemme，F.R.(2001)“High-densityminiaturizedthermalshiftassaysasageneralstrategyfordrugdiscovery.”，JBiomolScreen6，429-40，和Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)“Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase：measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingThermoFluor.”，Biochemistry44，5258-66)。该方法适于多种体系，并且通过定量平衡结合常数(KD)而在理论阐释上是严密的。
在其中随着温度稳步升高而监测蛋白质稳定性的实验中，平衡结合配体造成展开过渡态的中点(Tm)在较高的温度下出现。描述为ΔTm的熔点偏移与配体浓度和亲和力成比例。可以ΔTm值在单一化合物浓度的排名顺序或由浓度响应曲线估计出的KD值的排名顺序，来比较化合物的效能。
RORγt 分析构造
对于用于分析中的RORγt构造而言，核苷酸序列的编号基于人体RORγt转录变异体2的参考序列，NCBIAccession：NM_001001523.1(SEQIDNO：1)。将野生型人体RORγt配体结合域(RORγtLBD)的核苷酸850-1635(SEQIDNO：2)编码克隆到pHIS1载体中，所述载体为改性pET大肠杆菌表达载体(Accelagen，SanDiego)，包含框内N-末端His-标记以及在所克隆插入序列上游的TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQIDNO：3)。Thermofluor分析中所用的RORγt构造的氨基酸序列示为SEQIDNO：4。
使用JanssenResearchandDiscovery，L.L.C.通过其对3-DimensionalPharmaceuticals，Inc.的收购而拥有的仪器进行实验。使用1，8-ANS(Invitrogen)作为荧光染料。将蛋白和化合物溶液分配到黑色384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，并且用硅油(1μL，Fluka，DC200型)覆盖以防止蒸发。
对于所有的实验，用自动机将编上条码的分析板载入到恒温控制的PCR-型热块上，然后以1℃/min的典型阶升速率加热。通过用紫外光(HamamatsuLC6)连续照射而测量荧光，其中紫外光由光纤提供并且通过带通滤光片(380-400nm；＞6OD截断)过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机(Sensys，RoperScientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每个温度收集图像，并且随着温度记录分析板给定区域内的像素强度总和。基准孔包含RORγt而不含化合物，并且分析条件如下：
0.065mg/mLRORγt
60μM1，8-ANS
100mMHepes，pH7.0
10mMNaCl
2.5mMGSH
0.002％Tween-20
将项目化合物布置于预先给药的母板(GreinerBio-one)中，其中化合物在100％DMSO中以1∶2连续稀释，从10mM的高浓度起，一列12栏(栏12为参考孔，包含DMSO，但不含化合物)。使用Hummingbird毛细管液相处理仪器(Digilab)，将化合物自动化直接分配到分析板(1x＝46nL)中。化合物分配后，加入缓冲液中的蛋白和染料，以达到3μL最终分析体积，然后加入1μL硅油。
如上文所述估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.和Todd，M.J.(2005)“Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase：measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusing”，Biochemistry44，5258-66)，使用以下蛋白质展开的热力学参数：
基准RORγtTm：47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
细胞基生物数据
RORγt报告基因分析
使用报告基因分析测定RORγt调节化合物对RORγtLBD驱动的转录活性的功能活性。用两种构造将分析中所用的细胞共转染。第一构造pBIND-RORγtLBD包含融合至GAL4蛋白的DNA结合域的野生型人体RORγtLBD。第二构造pGL4.31(Promega目录号C935A)包含多个位于萤火虫荧光素酶上游的GAL4反应DNA元件。为了产生背景控制，类似地用两种构造将细胞共转染，但是在第一构造中，将RORγtLBD中的AF2氨基酸基序从LYKELF(SEQIDNO：5)变为LFKELF(SEQIDNO：6)。已示出，AF2突变阻止共激活因子结合至RORγtLBD，从而阻止萤火虫荧光素酶转录。所述突变构造称为pBIND-RORγt-AF2。
对用于报告基因分析中的RORγt构造而言，核苷酸序列的编号基于人体RORγt转录变异体2的参考序列，NCBIAccession：NM_001001523.1(SEQIDNO：1)。对于野生型人体RORγtLBD构造而言，将pBIND-RORγtLBD(野生型人体RORγtLBD的核苷酸850-1635(SEQIDNO：2)编码)克隆到pBIND载体(Promega目录号E245A)的EcoRI和NotI位点。pBIND载体包含GAL4DNA结合域(GAL4DBD)以及SV40促进剂控制下的肾海鳃荧光素酶基因。肾海鳃荧光素酶表达用作转染效率和细胞存活率的对照。对于背景对照构造而言，使用QuikChangeII定点诱变体系(Stratagene目录号200519)，使pBIND-RORγt-AF2(RORγtLBD的AF2域)突变。具有突变AF2域的RORγtLBD序列的核苷酸序列编码示为SEQIDNO：7。野生型RORγtLBD以及具有突变AF2域的RORγtLBD的氨基酸序列分别示为SEQIDNO：8和SEQIDNO：9。
在T-75烧瓶中使用Fugene6(Invitrogen目录号E2691)，以1∶6的DNA∶Fugene6比率将具有5μgpBIND-RORγtLBD或pBIND-RORγtLBD-AF2以及5μgpGL4.31(Promega目录号C935A)的HEK293T细胞瞬时转染，进行报告基因分析，其中细胞为至少80％铺满。批量转染二十四小时后，在包含5％类脂减少的FCS和Pen/Strep的无酚红DMEM中，将细胞以50,000细胞/孔板涂于96孔板中。涂板六小时后，用化合物将细胞处理24小时。移除培养基，并且用50μL1xGlo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞。然后加入DualGlo荧光素酶试剂(50μL/孔)，并且在培养十分钟后，在Envision上读取萤火虫萤光素酶的发光。最后加入StopandGlo试剂(50μL/孔)，并且在培养十分钟后，在Envision上读取肾海鳃荧光素酶发光。为计算化合物对RORγt活性的影响，测定萤火虫与肾海鳃荧光素酶的比率，并且相对于化合物浓度绘图。激动剂化合物提高RORγt驱动的荧光素酶表达，而拮抗剂或反向激动剂化合物降低荧光素酶表达。
人体Th17分析
人体Th17分析测定RORγt调节化合物在有利于Th17分化的条件下对由CD4T细胞产生IL-17的影响。
使用CD4+T细胞分离药盒II，依照制造商的指导(MiltenyiBiotec)，由健康供体的周边血液单核细胞(PBMC)分离所有CD4+T细胞。将细胞重新悬浮于补充10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，并且以1.5×105每100μL每孔加入到96孔板中。将DMSO中滴定浓度的50μL化合物加入到每个孔中，最终DMSO浓度为0.2％。将细胞培养1小时，然后将50μLTh17细胞分化培养基加入到每个孔中。分化培养基中抗体和细胞因子(R&DSystems)的最终浓度为：3×106/mL抗-CD3/CD28珠(使用人体T细胞活化/扩展药盒制得，MiltenyiBiotec)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mLIL1β，10ng/mLIL23，50ng/mLIL6，3ng/mLTGFβ，和20U/mLIL2。将细胞在37℃和5％CO2下培养3天。收集上清液，使用细胞因子板，依照制造商的指导(MesoScaleDiscovery)，测定培养基中积聚的IL-17。使用SectorImager6000读板，并且从标准曲线外推IL-17浓度。由GraphPad测定IC50。
表1
表1，续
表1，续
表1，续
表1，续
表1，续
表1，续
表1，续
表1，续
表1，续
表1中示出的所有数据为一个数据点的值或多于一个数据点的平均值。在表单元格中显示多于一个值的情况下，显示于表单元格右侧的具有修饰符如～、＞或＜的值不可包括在显示于表单元格左侧的值的均值计算中。
ND-无数据
尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。
将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。

Claims (26)

1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
式I
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多两次；其中每个任选取代基的选择是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、CF3和OCH3；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；
R9为H或F；
前提条件是权利要求不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)双(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羟基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺和(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)环烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基或SCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
；
Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；
Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；
R8为H、CH3、OCH3或F。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R6为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
；
Ra为H、F、OC(1-4)烷基或OH；
Rb为C(1-4)烷基、C(O)CH3或苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、异唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个另外的CH3基团或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和吡啶基-N-氧化物任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基和所述异唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个另外的CH3基团取代；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羟基-哌啶基；
R6为吡啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
；
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氢吡喃基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基和苯基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、-CF3或N(CH3)2取代；并且任选地被至多一个另外的基团取代，所述基团独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1,2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH或NH2；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3或OCH3；
R6为吡啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F或-CN取代；
R7为Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-4-基或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基、CH2CH2OCH3或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：
；
Ra为OH、OCH3、F或H；
R9为H。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或唑基；其中所述哌啶基、吡啶基、咪唑基和苯基任选地被C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；并且任选地被至多一个另外的基团取代，所述基团独立地选自Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1,2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；
R3为OH；
R5为H、Cl、-CN、CF3、CH3或OCH3；
R6为苯基、噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基；其中所述苯基任选地被吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；
R7为Cl、-CN、CH3、NA1A2、C(O)NHCH3或OC(1-2)烷基；
A1为C(1-2)烷基；
A2为C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成环，所述环为：
。
7.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
9.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为：
。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体混合来制备。
12.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体混合。
13.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为溃疡性结肠炎。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为克罗恩病。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。
22.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为强直性脊柱炎。
24.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。
25.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。
26.一种在对其有需要的受试者中治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的组合治疗，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
CN201380065903.1A 2012-10-16 2013-10-15 ROR‑γ‑T的亚甲基连接的喹啉基调节剂 Expired - Fee Related CN105209453B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261714419P 2012-10-16 2012-10-16
US61/714419 2012-10-16
US201261725528P 2012-11-13 2012-11-13
US61/725528 2012-11-13
US201361782257P 2013-03-14 2013-03-14
US61/782257 2013-03-14
PCT/US2013/065013 WO2014062658A1 (en) 2012-10-16 2013-10-15 Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105209453A true CN105209453A (zh) 2015-12-30
CN105209453B CN105209453B (zh) 2017-06-20

Family

ID=49546611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380065903.1A Expired - Fee Related CN105209453B (zh) 2012-10-16 2013-10-15 ROR‑γ‑T的亚甲基连接的喹啉基调节剂

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9290476B2 (zh)
EP (1) EP2909192B1 (zh)
JP (1) JP6466335B2 (zh)
KR (1) KR20150070347A (zh)
CN (1) CN105209453B (zh)
AR (1) AR093017A1 (zh)
AU (1) AU2013331496B2 (zh)
BR (1) BR112015008308A2 (zh)
CA (1) CA2888210C (zh)
CL (1) CL2015000945A1 (zh)
CR (1) CR20150193A (zh)
CY (1) CY1119234T1 (zh)
DK (1) DK2909192T3 (zh)
EA (1) EA026415B1 (zh)
EC (1) ECSP15015022A (zh)
ES (1) ES2632269T3 (zh)
GT (1) GT201500093A (zh)
HK (1) HK1213248A1 (zh)
HR (1) HRP20171082T1 (zh)
HU (1) HUE035335T2 (zh)
IL (1) IL237866B (zh)
LT (1) LT2909192T (zh)
ME (1) ME02794B (zh)
MX (1) MX358508B (zh)
MY (1) MY189505A (zh)
NI (1) NI201500053A (zh)
NZ (1) NZ706775A (zh)
PE (1) PE20150778A1 (zh)
PH (1) PH12015500817B1 (zh)
PL (1) PL2909192T3 (zh)
PT (1) PT2909192T (zh)
RS (1) RS56283B1 (zh)
SG (1) SG11201502369XA (zh)
SI (1) SI2909192T1 (zh)
TW (1) TWI606045B (zh)
UY (1) UY35084A (zh)
WO (1) WO2014062658A1 (zh)
ZA (1) ZA201503418B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105829294A (zh) * 2013-10-15 2016-08-03 詹森药业有限公司 ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
WO2021083311A1 (zh) * 2019-10-31 2021-05-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐
CN112939974A (zh) * 2021-03-11 2021-06-11 中山大学 一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013120771A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
EP2970304B1 (en) 2013-03-14 2018-08-15 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
CN108707140B (zh) 2013-03-14 2022-07-22 勃林格殷格翰国际有限公司 蛋白酶c抑制剂
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
WO2015035278A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company RORγ MODULATORS
ES2770727T3 (es) 2013-10-15 2020-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CA2926313A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Kristi A. Leonard Secondary alcohol quinolinyl modulators of roryt
US9284308B2 (en) * 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9624225B2 (en) * 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
JP6522665B2 (ja) * 2014-05-28 2019-05-29 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
EA031376B1 (ru) 2014-09-12 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спироциклические ингибиторы катепсина с
ES2714048T3 (es) 2014-09-12 2019-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
JP7482116B2 (ja) 2018-09-28 2024-05-13 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers
KR20220075386A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방사성 표지된 mgl pet 리간드
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
WO2021219849A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azetidin-3-ylmethanol derivatives as ccr6 receptor modulators
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
AR127450A1 (es) 2021-10-26 2024-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores del receptor ccr6
CA3236396A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Oliver Allemann Ccr6 receptor modulators

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772U (zh) 1971-08-02 1973-03-31
EP0062001B1 (de) 1981-03-24 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Acyl-chinolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US4656283A (en) 1982-05-25 1987-04-07 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid
US4910327A (en) 1982-05-25 1990-03-20 American Cyanamid Company Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid: dialkyl 3-(substituted)phenylaminobut-2-ene-dioates and methods for the preparation thereof
US4710507A (en) 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
FR2634483B2 (fr) 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5478832A (en) 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds
JPH0826772A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Sony Corp 融着用ガラス、その製造方法及び製造装置、並びに磁気ヘッドの製造方法
ES2136782T3 (es) 1994-10-27 1999-12-01 Asahi Glass Co Ltd Procedimiento para producir compuestos de acido quinolin-2-il-benzoico.
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0865440B1 (en) 1995-12-08 2002-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
US6150352A (en) 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
ES2182327T3 (es) 1997-06-02 2003-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinlinona como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculos lisos.
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
FR2776388B1 (fr) 1998-03-20 2006-04-28 Lipha Utilisation de recepteurs de la famille ror pour le criblage de substances utiles pour le traitement de l'atherosclerose
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
ID27199A (id) 1998-07-06 2001-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Penghambat transferase protein farnesil untuk pengobatan artropatis
EE04582B1 (et) 1998-07-06 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesüülproteiintransferaasi inhibiitorite kasutamine radiosensibiliseerimisomadustega farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud kasutamiseks vähi kiiritusravis
JP2000169451A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
UA71592C2 (uk) 1998-12-23 2004-12-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2-анельованого хіноліну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, що їх містить, проміжна сполука та спосіб її одержання
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
TR200201297T2 (tr) 1999-02-11 2002-06-21 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri.
ES2212971T3 (es) 1999-11-30 2004-08-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolina utiles para la inhibicion de la farnesil protein transferasa.
JP5491681B2 (ja) 2000-02-04 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US6838467B2 (en) 2000-02-24 2005-01-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Dosing regimen
WO2001064199A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
AU2001244167A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
EP1261356A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
AU2001252147A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
WO2001064198A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
JP2003525255A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤
US20030186925A1 (en) 2000-02-29 2003-10-02 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
CA2397349A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
CA2397475A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids
JP2003525234A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ カンプトテシン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
CA2397446A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents
US6844357B2 (en) 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
ATE276262T1 (de) 2000-07-12 2004-10-15 Upjohn Co Oxazinochinolone für die behandlung viraler infektionen
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
AU2002220559A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
JP4974439B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
ES2261476T3 (es) 2000-09-25 2006-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil-tranferasa como inhibidores de farnesil-tranferasa.
PL360677A1 (en) 2000-10-02 2004-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
ATE323490T1 (de) 2000-11-28 2006-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung
ATE319704T1 (de) 2000-12-27 2006-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate
ES2318000T3 (es) 2001-02-15 2009-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de inhibidores de la farnesil-protein-transferasa con agentes antiestrogenos.
JP2004520424A (ja) 2001-03-01 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド
JP2004526776A (ja) 2001-04-25 2004-09-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 悪液質を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
US20030207877A1 (en) 2001-12-20 2003-11-06 Strohbach Joseph Walter Pyridoquinoxaline antivirals
CA2473862A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Pyridoquinoxaline antivirals
MXPA04009435A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
DE60322920D1 (de) 2002-08-13 2008-09-25 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase-hemmender wirkung
AU2003262947A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
GB0222516D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Karobio Ab Novel compounds
RS20060018A (en) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
CN1890224B (zh) 2003-12-05 2011-06-08 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
EA010592B1 (ru) 2003-12-10 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
WO2005058834A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
EA011277B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
AP2321A (en) 2004-01-29 2011-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives for use as mycobactrial inhibitor.
JP2005225250A (ja) 2004-02-10 2005-08-25 Murakami Corp 車載用監視装置
EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
WO2006013896A1 (ja) 2004-08-04 2006-02-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. キノリン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤
KR100686531B1 (ko) 2004-08-31 2007-02-23 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법
ES2403060T3 (es) 2004-11-05 2013-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapéutico de inhibidores de la farnesiltransferasa y métodos de control de la eficacia de los mismos.
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JP5112083B2 (ja) 2006-02-03 2013-01-09 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
EA016527B1 (ru) 2006-10-23 2012-05-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Триазолопиридазиновые модуляторы протеинкиназ
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008112525A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Link Medicine Corporation Treatment of lysosomal storage diseases
JP2010528991A (ja) 2007-05-21 2010-08-26 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 複素環式キナーゼ調節因子
CN101143845B (zh) 2007-10-15 2010-08-25 中国药科大学 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途
DK2250153T3 (da) 2008-01-18 2013-09-16 Allergan Inc Substituerede aryl-(imidazol)-methyl)-phenylforbindelser som subtype-selektive modulatorer af alpha 2b og/eller alpha 2 c-adrenerge receptorer
CA2714232A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Pfizer Inc. Pyridinyl amides for the treatment of cns and metabolic disorders
BRPI0912604A2 (pt) 2008-05-13 2019-09-10 Allergan Inc quinolinilmetilimidazóis como agentes terapêuticos
WO2010068296A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Stiefel Laboratories, Inc. Piperazine carboxamidines as antimicrobial agents
WO2010127208A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
CN101899011B (zh) 2009-05-26 2013-01-16 北京大学 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
EP2445900B1 (en) 2009-06-25 2016-03-02 Amgen, Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
IN2012DN01453A (zh) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
WO2011112264A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
MX2012011996A (es) 2010-04-15 2013-11-27 Chromocell Corp Compuestos , composiciones y metodos para reducir o eliminar el sabor amargo.
EP2638014B1 (en) * 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
AR086156A1 (es) 2011-04-28 2013-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y su uso medicinal
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
CA2856946C (en) 2011-12-02 2016-08-02 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105829294A (zh) * 2013-10-15 2016-08-03 詹森药业有限公司 ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
CN105829294B (zh) * 2013-10-15 2018-11-09 詹森药业有限公司 ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
WO2021083311A1 (zh) * 2019-10-31 2021-05-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐
CN114502535A (zh) * 2019-10-31 2022-05-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐
CN114502535B (zh) * 2019-10-31 2024-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐
CN112939974A (zh) * 2021-03-11 2021-06-11 中山大学 一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法
CN112939974B (zh) * 2021-03-11 2023-10-20 中山大学 一种氮杂苯并薁衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201502369XA (en) 2015-05-28
EP2909192B1 (en) 2017-05-17
US20140107094A1 (en) 2014-04-17
EP2909192A1 (en) 2015-08-26
HK1213248A1 (zh) 2016-06-30
CL2015000945A1 (es) 2015-08-28
JP6466335B2 (ja) 2019-02-06
MX2015004783A (es) 2015-08-14
CY1119234T1 (el) 2018-02-14
ME02794B (me) 2018-01-20
HUE035335T2 (en) 2018-05-02
EA026415B1 (ru) 2017-04-28
WO2014062658A1 (en) 2014-04-24
PL2909192T3 (pl) 2017-09-29
MX358508B (es) 2018-08-22
KR20150070347A (ko) 2015-06-24
GT201500093A (es) 2017-09-26
ECSP15015022A (es) 2016-01-29
PT2909192T (pt) 2017-08-04
US9290476B2 (en) 2016-03-22
LT2909192T (lt) 2017-07-10
BR112015008308A2 (pt) 2017-12-05
JP2015536320A (ja) 2015-12-21
CR20150193A (es) 2015-05-18
CA2888210C (en) 2021-02-09
NZ706775A (en) 2018-10-26
AR093017A1 (es) 2015-05-13
ES2632269T3 (es) 2017-09-12
PH12015500817A1 (en) 2015-06-08
PH12015500817B1 (en) 2015-06-08
AU2013331496B2 (en) 2017-07-27
ZA201503418B (en) 2017-11-29
CN105209453B (zh) 2017-06-20
TWI606045B (zh) 2017-11-21
NI201500053A (es) 2020-03-18
SI2909192T1 (sl) 2017-08-31
RS56283B1 (sr) 2017-12-29
EA201590736A1 (ru) 2015-09-30
DK2909192T3 (en) 2017-08-07
AU2013331496A1 (en) 2015-04-09
UY35084A (es) 2014-04-30
WO2014062658A8 (en) 2014-07-10
HRP20171082T1 (hr) 2017-10-06
MY189505A (en) 2022-02-16
IL237866B (en) 2018-05-31
TW201427969A (zh) 2014-07-16
PE20150778A1 (es) 2015-05-23
CA2888210A1 (en) 2014-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105209453A (zh) ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂
CN105073729A (zh) RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
CN102491969B (zh) 杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途
JP2023506841A (ja) 抗癌剤として有用なピラゾリル誘導体
CN103221404B (zh) 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
KR20210049090A (ko) A2a/a2b 억제제로서 융합된 피라진 유도체
CN103797006B (zh) 用作端锚聚合酶抑制剂的4-哌啶基化合物
CN110214136A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
CN105848483A (zh) RORγt 的喹啉基调节剂
CN106170489A (zh) 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN103958500A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN105829294B (zh) ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
CN105073742A (zh) Flap调节剂
CN101679357A (zh) 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
CN107827841A (zh) 作为Rorγt调节剂的三氟甲基醇
CN108349989A (zh) 吡喃并二吡啶化合物
CN106232118A (zh) 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途
CN100408572C (zh) 作为谷氨酸受体拮抗剂的咪唑衍生物
CN104024258A (zh) 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
JP7299350B2 (ja) Ｒｉｐ－１キナーゼ阻害剤としての二環式化合物およびその使用
CN105873439A (zh) RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂
CN105636952A (zh) Rorγt的仲醇喹啉基调节剂
CN105164134B (zh) 作为pde10抑制剂的咪唑并‑三嗪衍生物
CN100462363C (zh) 作为谷氨酸受体拮抗剂的杂芳基取代的咪唑衍生物
CN100562520C (zh) 咪唑衍生物ⅲ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170620