CN100562520C - 咪唑衍生物ⅲ - Google Patents

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CN100562520C CNB2004800200680A CN200480020068A CN100562520C CN 100562520 C CN100562520 C CN 100562520C CN B2004800200680 A CNB2004800200680 A CN B2004800200680A CN 200480020068 A CN200480020068 A CN 200480020068A CN 100562520 C CN100562520 C CN 100562520C
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Abstract

本发明涉及具有通式I的咪唑衍生物及其可药用盐以及它们的制备方法，其中R1、R2、R3和R4如说明书中定义。本发明还涉及含有所述咪唑衍生物的药物和它们在制备用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱如急性和/或慢性神经紊乱、特别是焦虑的药物或用于治疗慢性和急性疼痛的药物中的用途。

Description

咪唑衍生物Ⅲ
本发明涉及具有通式I结构的咪唑衍生物及其可药用盐，
Figure C20048002006800061
其中：
R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3、CF2H、OCF3、OCF2H或氰基；
R2表示低级烷基或环烷基；
R3表示低级烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷氧基芳基或Fn-R5，其中R5是低级烷基或低级链烯基；
n是1、2或3；
R4是氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基。
目前已经出人意料地发现：通式I化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物因具有有价值的治疗性质而显得突出。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激物的传递通过神经递质(由神经元发出)与神经受体的相互作用而发生。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，它在多种中枢神经系统(CNS)功能中起独一无二的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分为两种主要的类型。第一种主要类型，即亲离子受体，形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二种主要类型，此外，还属于G-蛋白偶连受体家族。
目前，已知这些mGluR的八种不同成员，并且其中某些甚至有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，这八种受体可细分为三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经紊乱如精神病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失以及慢性和急性疼痛。
在本文中其它可治疗的适应症是分流手术或移植物引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的低氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗的适应症是缺血、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、特发性帕金森氏综合征或由药物引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸功能缺乏的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
完全或部分由mGluR5介导的紊乱例如是神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症、精神病如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性mGluR5拮抗剂尤其用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、作为药物活性物质的上述化合物以及它们的生产。
本发明还涉及按照上文描述的式I化合物的通用方法制备通式I化合物的方法。
而且，本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物以及可药用赋形剂的药物，用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经障碍且尤其是焦虑以及慢性或急性疼痛。
本发明还涉及本发明的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防上述mGluR5受体介导的紊乱的药物中的用途。
无论本说明书中所用的通用术语单独出现还是组合出现，所讨论的术语的下述定义均适用。
本说明书所用的术语“低级烷基”指含1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。
术语“低级链烯基”指含2至10个碳原子、优选2至6个碳原子和一条或多条烯族双键、优选一条烯族双键的直链或支链烃基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“低级烷氧基”指-O-C1-6烷基，其中烷基如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。
术语“芳基”指包括一个单独的环的单价芳香碳环基团。优选芳基是苯基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“环烷基”指含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“可药用盐”指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
囊括在本发明范围内的还有通式IA化合物及其可药用盐，
Figure C20048002006800081
其中：
R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基；
R2表示低级烷基或环烷基；
R3表示低级烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-低级烷基；
n是1、2或3。
尤其优选如下定义的那些化合物：其中R3是-(CH2)n-环烷基且其它定义如上所述，例如下述化合物：
4-(1-环丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
4-(1-环丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-(1-环丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶，或
2-氯-4-(1-环丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
还尤其优选如下定义的那些化合物：其中R3是低级烷基，例如下述化合物：
4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
4-(1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，或
2-氯-4-(1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
还优选如下定义的那些化合物：其中R3是-CH2-CN或-(CH2)2-O-低级烷基，例如下述化合物：
[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-乙腈，或
4-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
还优选如下定义的那些化合物：其中R3是Fn-R5，例如下述化合物：
4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
4-[1-((E)-2-氟-乙烯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或
2-甲基-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
本发明的式I或IA化合物可通过下述方法制备，该方法包括：
(a)使式II化合物
Figure C20048002006800091
其中R1、R2和R4如上定义，
与式III化合物反应，
R3-Z    (III)
其中R3如上定义且Z为卤素或甲磺酸酯基(OSO2CH3)；或者
(b)使式IV化合物
Figure C20048002006800101
其中R2、R3和R4如上定义，
与式V化合物反应，
Figure C20048002006800102
其中R1如上定义且X为卤素；或者
(c)使式VI化合物
其中R2、R3和R4如上定义且hal为卤素，
与式VII化合物反应，
Figure C20048002006800104
其中R1如上定义且Y为三甲基甲硅烷基或氢，并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
如(a)中所述的反应可按照标准方法进行，例如通过将式II化合物和其中Z为卤素的式III化合物用碱如氢化钠在溶剂如四氢呋喃中加热来进行。如(b)中所述的反应可通过使式IV化合物与式V化合物在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中发生Sonogashira偶联反应来进行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。在一个实施方案中，式V化合物中X的含义是溴或碘。如上述(c)中所述的反应可例如在CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N、n-Bu4F的存在下在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。
盐形式可通过熟练技术人员已知的标准方法来制备。
式III和V化合物可自商业获得，或者它们的制备是熟练技术人员已知的。
通式I化合物及其可药用盐还可通过通用方法来生产，如下所述：
a)使式II化合物
Figure C20048002006800111
与式III的R3Z化合物反应，其中R3如上定义且Z是卤素，
得到式IA化合物
Figure C20048002006800112
其中R1、R2和R3如上定义且hal优选是氯、溴或碘，并且当R4不是氢时，如果希望的话，
b)使式IA化合物与式VIII化合物反应，
R4Hal    VIII
得到式I化合物
其中R1、R2、R3和R4如上定义，
且如果期望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
化合物可通过下述流程图中所示的方法来合成：
流程图1
Figure C20048002006800121
流程图2
Figure C20048002006800122
流程图3
Figure C20048002006800131
其中定义如上所述。
上述流程图1更详细地描述了有关其中R1是氯、R2是甲基且R3是异丁基的化合物的制备。
步骤1
将2-氯-4-碘-吡啶溶于THF和三乙胺中。将混合物抽真空并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦和双(三苯膦)氯化钯(II)，反应混合物于室温搅拌约1小时。加入碘化亚铜(I)和三甲基甲硅烷基乙炔。反应混合物于室温搅拌过夜，进行常规处理。所需产物未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2
溶液1：将如步骤1)中指出的2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成：M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于THF和DMF中。将混合物抽真空并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2：将三苯膦、双(三苯膦)氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺溶于THF中。混合物同样抽真空并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2加热至约40℃，滴加溶液1。反应混合物加热至约60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化铵溶液。然后将反应物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物以常规方式进行后处理和纯化。
步骤3
将氢化钠悬浮于THF中。加入2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶的THF溶液，将反应混合物于室温搅拌约30分钟。加入异丁基溴的THF溶液，继续搅拌过夜。产物以常规方式进行分离和纯化。
如果根据上述流程图获得终产物的两种区域异构体的混合物，则将该混合物经HPLC(chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)分离。
上述流程图2更详细地描述了有关其中R1是氯、R2是甲基、R3是环丙基且R4是甲基的化合物的制备。
步骤1
将N-乙酰甘氨酸和膦酰氯(phosphoroxychloride)混和并冷却至5℃。在30分钟内于5-10℃缓慢滴加N’，N-二甲基乙酰胺(放热！)。将反应混合物于45℃搅拌2.5小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷，将混合物倒入冰水中。用氢氧化铵调节混合物的pH为8，以常规方式进行后处理和纯化。
步骤2
将4-[1-二甲基氨基-亚乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮溶于乙醇中，于室温加入氢化钠。将暗色溶液回流1小时。蒸发溶剂，粗品未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤3
将(Z)-2-乙酰氨基-3-二甲氨基-丁-2-烯酸乙酯和环丙胺在乙酸中于室温搅拌2小时。将反应混合物用水缓慢稀释，于35℃真空蒸发。向残余物中加入水，再次于35℃蒸发。用甲苯重复相同步骤两次，得到中间体粗品，将其与细粉末状的硫酸铵在六甲基二硅烷基胺中于145℃回流过夜。反应混合物以常规方式进行后处理和纯化。
步骤4
将1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯溶于无水THF中，冷却至0℃。滴加氢化铝锂，于0℃搅拌1小时。以常规方式淬灭反应混合物并进行后处理。所需产物未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤5
将(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇溶于二氯甲烷中。加入氧化锰(IV)，反应混合物回流搅拌2小时。经dicalite speed plus pad过滤混悬液并蒸发，得到所需产物。
步骤6
将(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯溶于甲醇中。加入碳酸钾。于室温滴加1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛的甲醇溶液。反应混合物于室温搅拌过夜，以常规方法进行后处理和纯化。
步骤7
将2-氯-4-碘-吡啶溶于THF和三乙胺中。将混合物抽真空并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦和双(三苯膦)氯化钯(II)，反应混合物于室温搅拌约1小时。加入碘化亚铜(I)和1-环丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑。反应混合物于室温搅拌过夜，以常规方式进行后处理和纯化。
上述流程图3更详细地描述了有关其中R1是氯、R2是甲基、R3是1，1-二氟乙基且R4是氢的化合物的制备。
步骤1
将氢化钠悬浮于THF中。加入5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成：M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)的THF溶液，反应混合物于室温搅拌约30分钟。加入2-溴-1，1-二氟乙烷的THF溶液，继续搅拌过夜。产物以常规方式进行分离和纯化。
如果根据上述流程图获得终产物的两种区域异构体的混合物，则将该混合物经HPLC(chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)分离。
步骤2
溶液1：将2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和1-(2，2-二氟-乙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑溶于THF和DMF中。将混合物抽真空并充入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2：将三苯膦、双(三苯膦)氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺溶于THF中。同样将该混合物抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2加热至约40℃，滴加溶液1。反应混合物加热至约60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化铵溶液。然后将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物以常规方式进行后处理和纯化。
式I化合物的可药用盐可按照本身已知的方法并考虑欲被转化为盐的化合物的性质来容易地制备。无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适用于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙、镁等)的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适用于形成酸性化合物的可药用盐。
如上文已经提到的，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的紊乱，例如急性和/或慢性神经紊乱、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经紊乱例如是癫痫症、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、多发性硬化症、AIDS引起的痴呆、眼外伤、视网膜病、特发性帕金森氏综合征或由药物引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、尼古丁成瘾、精神病、鸦片剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可治疗的适应症是分流手术或移植物引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的低氧、心脏停搏和低血糖。
式I化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛药。可治疗的疼痛种类包括炎性痛如关节炎和类风湿病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病性神经痛、灼痛、痛觉过敏、严重慢性痛、术后痛和与各种病症如癌症、心绞痛、肾绞痛或胆石绞痛(billiay colic)、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理活性采用下述方法测试：
对于结合试验，采用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 15：1-13(1998)]将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。细胞膜匀浆于-80℃储存至分析当天，在分析当天使它们熔化并重新悬浮和polytronised在结合缓冲液(15mM Tris-HCl、120mMNaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2，pH7.4)中，最终分析浓度为20μg蛋白质/孔。
于4℃向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)(终体积为200μl)1小时后，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性试验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束后，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至unifilter(具有结合GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射活性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.128：13-20(1999)]对HEK-293细胞中重组人mGlu 5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入次于最大的激动剂加入后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcelfit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数逻辑方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合试验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式计算：
Ki＝IC50/[1+L/Kd]
其中IC50值是引起竞争性放射配体([3H]MPEP)50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，经试验测定放射性配体的Kd值。
本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述测试中所测定的式I化合物的活性的范围为Ki＜200nM。
Figure C20048002006800181
式I化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液的形式)进行。
式I化合物及其可药用盐可以用药物惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，然而当为软明胶胶囊时通常不需要载体。适于生产溶液和糖浆的载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的含水注射液，但是通常不是必需的。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
如前面已经提及的，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的赋形剂的药物同样是本发明的目的，制备该药物的方法亦如此，所述方法包含将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质用一种或多种治疗惰性载体制成盖仑剂型。
剂量可以在宽范围内变化，当然可在每个具体病例中适合个体的需求。对所有所述的适应症而言，口服或胃肠道外施用的有效剂量通常为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。体重70千克成人的日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
下述实施例用于进一步解释本发明：
实施例1
4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
将氢化钠(76mg，55％，1.57mmol)悬浮于2mL无水THF中。加入2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(150mg，0.76mmol)在8mL无水THF中的溶液，将反应混合物于室温搅拌30分钟。加入甲基碘(142mg，1.00mmol)在1mL无水THF中的溶液，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入70mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)，获得两种区域异构体的混合物。该混合物可通过HPLC分离(chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)，获得所需化合物，为白色固体(40mg，25％)，MS：m/e＝212.2(M+H+)。
实施例2
4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和异丙基溴制得标题化合物，MS：m/e＝240.3(M+H+)。
实施例3
4-(1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和异丁基溴制得标题化合物，MS：m/e＝254.2(M+H+)。
实施例4
4-(1-环丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴甲基-环丙烷制得标题化合物，MS：m/e＝252.1(M+H+)。
实施例5
4-(1-环丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴甲基-环丁烷制得标题化合物，MS：m/e＝266.2(M+H+)。
实施例6
[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-乙腈
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴乙腈制得标题化合物，MS：m/e＝237.2(M+H+)。
实施例7
4-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-溴乙基-甲基醚制得标题化合物，MS：m/e＝256.2(M+H+)。
实施例8
2-氯-4-(1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和1-溴-2-甲基丙烷制得标题化合物，MS：m/e＝274.1(M+H+)。
实施例9
2-氯-4-(1-环丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴甲基-环丙烷制得标题化合物，MS：m/e＝272.2(M+H+)。
实施例10
2-氯-4-(1-环丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和环丁基-甲基溴制得标题化合物，MS：m/e＝286.1(M+H+)。
实施例11
2-甲基-4-[2-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-苯氧基乙基溴制得标题化合物，MS：m/e＝318.1(M+H+)。
实施例12
2-氯-4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和甲基碘制得标题化合物，MS：m/e＝232.1(M+H+)。
实施例13
4-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
步骤1：2-环丙基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑
按照实施例1的通用方法，由2-环丙基-5-碘-1H-咪唑(实施例C)和碘甲烷制得标题化合物，MS：m/e＝249.1(M+H+)。
步骤2：4-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例A步骤2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-环丙基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑制得标题化合物，MS：m/e＝238.1(M+H+)。
实施例14
2-氯-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和异丙基溴制得标题化合物，MS：m/e＝260.6(M+H+)。
实施例15
4-(2-环丙基-1-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
步骤1：2-环丙基-4-碘-1-异丙基-1H-咪唑
按照实施例1的通用方法，由2-环丙基-5-碘-1H-咪唑(实施例C)和异丙基溴制得标题化合物，MS：m/e＝277.1(M+H+)。
步骤2：4-(2-环丙基-1-异丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例A步骤2的通用方法，由2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-环丙基-4-碘-1-异丙基-1H-咪唑制得标题化合物，MS：m/e＝266.3(M+H+)。
实施例16
4-(1-环丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴环丁烷制得标题化合物，MS：m/e＝252.4(M+H+)。
实施例17
4-(1-环戊基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴环戊烷制得标题化合物，MS：m/e＝266.3(M+H+)。
实施例18
4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-溴-1，1-二氟乙烷制得标题化合物，MS：m/e＝262.1(M+H+)。
实施例19
2-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
步骤1：1-(2，2-二氟-乙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑
按照实施例1的通用方法，由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和2-溴-1，1-二氟乙烷制得标题化合物，MS：m/e＝273.0(M+H+)。
步骤2：2-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
按照实施例A步骤2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和1-(2，2-二氟-乙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑制得标题化合物，MS：m/e＝282.0(M+H+)。
实施例20
4-[1-((E)-2-氟-乙烯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-溴-1，1-二氟乙烷作为副产物制得标题化合物，MS：m/e＝242.3(M+H+)。
实施例21
2-甲基-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
按照实施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯制得标题化合物，MS：m/e＝280.1(M+H+)。
实施例22
2-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
步骤1：4-碘-2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑
按照实施例1的通用方法，由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯制得标题化合物，MS：m/e＝291.0(M+H+)。
步骤2：2-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶
按照实施例A步骤2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和4-碘-2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑制得标题化合物，MS：m/e＝300.0(M+H+)。
实施例23
2-氯-4-(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例A步骤1的通用方法，由1-环丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑和2-氯-4-碘-吡啶制得标题化合物，MS：m/e＝272.0(M+H+)。
实施例24
4-(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶
按照实施例A步骤1的通用方法，由1-环丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑和4-碘-2-甲基-吡啶制得标题化合物，MS：m/e＝252.1(M+H+)。
中间体的合成
实施例A
2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
步骤1：2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶
将2-氯-4-碘-吡啶(10.0g，41.8mmol)溶于200mL无水THF和17.5mL三乙胺中。将混合物抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。加入三苯膦(329mg，1.25mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(1.47g，2.09mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。加入碘化亚铜(I)(239mg，1.25mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(6.28g，6.39mmol)。反应混合物于室温过夜。蒸发溶剂。残余物加入500mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯80∶20)。获得所需产物，为浅褐色半固体(10g，＞100％)。该物质未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
溶液1：将2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(8.9g，纯度＜100％，如步骤1所示)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(13.24g，64mmol，合成：M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于75mL无水THF和20mL无水DMF中。将混合物抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
溶液2：将三苯膦(223mg，0.85mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(1.79g，2.55mmol)、碘化亚铜(I)(81mg，0.43mmol)和三乙胺(8.87mL，64mmol)溶于75mL无水THF中。同样将混合物抽真空并通入氩气数次，以从溶液中除去氧气。
将溶液2加热至40℃，滴加溶液1。将反应混合物加热至60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液，55mL，55mmol)。然后将反应物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物加入200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇95∶5)，从二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶。获得所需产物，为浅褐色固体(2.89g，31％)。
实施例B
2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶
按照实施例A(步骤1和2)的通用方法，由4-碘-2-甲基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑制得标题化合物。
实施例C
2-环丙基-5-碘-1H-咪唑
步骤1：2-环丙基-1H-咪唑
按照专利WO 2002060877制得标题化合物。
步骤2：2-环丙基-5-碘-1H-咪唑
按照参考文献Cliff & Pyne，Synthesis-Stuttgart(7)，681-682(1994)，通过使2-环丙基-1H-咪唑与碘在NaOH存在下反应，制得标题化合物。然后将所得4，5-二碘-2-环丙基-1H-咪唑与亚硫酸钠反应，得到标题化合物。
实施例D
1-环丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑
步骤1：4-[1-二甲氨基-亚乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮
将N-乙酰甘氨酸(40.0g，342mmol)和磷酰氯(79.0ml，854mmol)混和，冷却至5℃。在30分钟内于5-10℃缓慢滴加N’，N-二甲基乙酰胺(80.0ml，854mmol)(放热！)。将反应混合物于45℃搅拌2.5小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷(150ml)，将混合物倒入800ml冰水中。用氢氧化铵调节混合物的pH为8，混合物用200ml二氯甲烷萃取两次，有机萃取液用150ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，获得所需化合物，为橙色固体(12.5g，22％)，MS：m/e＝169.2(M+H+)。
步骤2：(Z)-2-乙酰氨基-3-二甲氨基-丁-2-烯酸乙酯
将4-[1-二甲氨基-亚乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮(36.4g，216mmol)溶于乙醇(300ml)中，于室温加入氢化钠(0.52g，0.022mmol)。将暗色溶液回流1小时。蒸发溶剂，粗品[MS：m/e＝215.5(M+H+)]未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：(Z)-2-乙酰氨基-3-环丙氨基-丁-2-烯酸乙酯
将(Z)-2-乙酰氨基-3-二甲氨基-丁-2-烯酸乙酯(4.3g，20mmol)和环丙胺(1.14g，20mmol)在乙酸(40ml)中于室温搅拌2小时。将反应混合物用30ml水缓慢稀释，于35℃真空蒸发。向残余物中加入水(30ml)，再次于35℃蒸发。用甲苯(每次30ml)重复相同步骤两次，得到所需粗品，为暗棕色油状物[MS：m/e＝227.4(M+H+)]，未经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将细粉末状的硫酸铵(0.13g，1mmol)加入(Z)-2-乙酰氨基-3-环丙氨基-丁-2-烯酸乙酯(7.0g，20mmol)和六甲基二硅烷基胺(50ml，235mmol)的混悬液中，于145℃回流过夜。蒸发反应混合物，用乙酸乙酯和水萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。粗品经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇4∶1)，获得所需化合物，为浅褐色固体(1.3g，31％)，MS：m/e＝209.1(M+H+)。
步骤5：(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇
将1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.7g，3mmol)溶于20mL无水THF中，冷却至0℃。滴加氢化铝锂(3.4mL，1M THF溶液，3mmol)，于0℃搅拌1小时。反应混合物用0.13ml水、0.13ml 4N氢氧化钠和0.4ml水淬灭。加入硫酸钠，搅拌10分钟，过滤并蒸干，得到所需化合物，为浅黄色固体(0.52g，93％)，MS：m/e＝167.4(M+H+)。
步骤6：1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛
将(1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇(0.52g，3mmol)溶于60ml二氯甲烷中。加入氧化锰(IV)(3g，30mmol)，反应混合物回流搅拌2小时。经dicalite speed plus pad过滤混悬液，用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，获得所需化合物，为褐色固体(0.42g，82％)，MS：m/e＝165.3(M+H+)。
步骤7：1-环丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑
将(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯(0.6g，3mmol)溶于10mL甲醇中。加入碳酸钾(0.74g，5mmol)。于室温滴加1-环丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.42g，3mmol)的甲醇(5ml)溶液。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物加入15mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次15ml)。所合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯80∶20→0∶100梯度)，获得所需化合物，为白色固体(0.12g，30％)，MS：m/e＝161.4(M+)。
药物组合物的制备
实施例I
按照常规方法生产下述组合物的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            100
粉状乳糖                            95
白色玉米淀粉                        35
聚乙烯吡咯烷酮                      8
羧甲基淀粉钠                        10
硬脂酸镁                            2
片重                                250
实施例II
按照常规方法生产下述组合物的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            200
粉状乳糖                            100
白色玉米淀粉        64
聚乙烯吡咯烷酮      12
羧甲基淀粉钠        20
硬脂酸镁            4
片重                400
实施例III
生产下述组合物的胶囊剂：
                            mg/粒胶囊
活性成分                    50
结晶乳糖                    60
微晶纤维素                  34
滑石粉                      5
硬脂酸镁                    1
胶囊填充重量                150
将具有适宜粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，过筛，之后混入滑石粉和硬脂酸镁。将最终混合物填充入适宜大小的硬明胶胶囊中。

Claims (14)

1.通式I化合物或其可药用盐，
Figure C2004800200680002C1
其中：
R1表示卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CF2H、OCF3、OCF2H或氰基；
R2表示C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基或Fn-R5，其中R5是C1-6烷基或C2-10链烯基；
n是1、2或3；
R4是氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6烷基、C3-C12环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是Fn-R5。
3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物为：
4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，
4-[1-((E)-2-氟-乙烯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或
2-甲基-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，具有通式IA结构：
Figure C2004800200680002C2
其中：
R1表示卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3或氰基；
R2表示C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3表示C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-C1-6烷基；
n是1、2或3。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是-CH2-C3-6环烷基且其它定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中所述的化合物为：
4-(1-环丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
4-(1-环丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-(1-环丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶，或
2-氯-4-(1-环丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
7.根据权利要求4的化合物，其中R3是C1-6烷基且其它定义如权利要求4中所述。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述的化合物为：
4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
4-(1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，或
2-氯-4-(1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
9.根据权利要求4的化合物，其中R3是-CH2-CN或-(CH2)2-O-C1-6烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述的化合物为：
[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-乙腈，或
4-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
11.制备如权利要求1至10中任一项定义的化合物的方法，该方法包括：
(a)使式II化合物
Figure C2004800200680004C1
其中R1、R2和R4如相应的权利要求中定义，
与式III化合物反应，
R3-Z            (III)
其中R3如相应的权利要求中定义且Z为卤素或甲磺酸酯基；或者
(b)使式IV化合物
Figure C2004800200680004C2
其中R2、R3和R4如相应的权利要求中定义，
与式V化合物反应，
Figure C2004800200680004C3
其中R1如相应的权利要求中定义且X为卤素；或者
(c)使式VI化合物
Figure C2004800200680004C4
其中R2、R3和R4如相应的权利要求中定义且hal为卤素，
与式VII化合物反应，
Figure C2004800200680004C5
其中R1如相应的权利要求中定义且Y为三甲基甲硅烷基或氢，并且任选地将所得化合物转化为可药用盐。
12.制备如权利要求1至10中任一项定义的化合物的方法，该方法包括：
a)使式II化合物
Figure C2004800200680005C1
与式III的R3Z化合物反应，其中R3如相应的权利要求中定义且Z是卤素，
得到式IA化合物
其中R1、R2和R3如相应的权利要求中定义，并且
当R4不是氢时，
b)使式IA化合物与式VIII化合物反应，
R4Hal      VIII
其中Hal是氯、溴或碘，
得到式I化合物
其中R1、R2、R3和R4如相应的权利要求中定义，
且任选地将所得化合物转化为可药用盐。
13.用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱的药物，含有一种或多种如权利要求1至10中任一项所要求的化合物以及可药用赋形剂。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和预防mGluR5受体介导的紊乱的药物中的用途。
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