JP2009500291A - イミダゾール誘導体ｉｉｉ - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は明細書定義と同義である）により表わされるイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容しうる塩、並びにその製造方法に関する。本発明はまた、前記イミダゾールを含有する医薬、及び急性及び／又は慢性の神経障害、特に不安症といったｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の疼痛の処置のための、医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
Description
本発明は、一般式：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシアリール、Ｆｎ−Ｒ５であり；
ここで、Ｒ５は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ２Ｒ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルである）
により表わされるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシアリール、Ｆｎ−Ｒ５であり；
ここで、Ｒ５は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ２Ｒ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルである）
により表わされるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
驚いたことに、一般式Ｉにより表わされる化合物は代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが今や見いだされた。式Ｉにより表わされる化合物は、有益な治療上の特性を有することにより識別される。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療又は予防に用いることができる。
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、神経伝達物質の相互作用により行なわれ、これはニューロンにより、神経受容体により送られる。
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の様々な機能において固有の役割を担っている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主なグループに分けられる。第１の主要なグループは、いわゆるイオンチャンネル型受容体であり、リガンドによりコントロールされるイオンチャンネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、そしてさらに、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
現在、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが既知であり、さらにこれらのうちのいくつかは、サブタイプを有する。その配列ホモロジー、シグナル伝達メカニズム及びアゴニスト選択性によれば、これらの８つの受容体はさらに３つのサブグループに分けられる。
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属する。
第１のグループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害や記憶障害といった急性及び／又は慢性の神経障害だけでなく、慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に用いることができる。
これに関する他の治療可能な適応としては、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳の機能の制限、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素状態、心停止及び低血糖症が挙げられる。さらに治療可能な適応としては、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴ほう、眼部損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は薬により引き起こされるパーキンソン病だけでなく、例えば筋攣縮、けいれん、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、鎮静剤依存症、不安症、嘔吐、運動障害やうつ病といったグルタミン酸欠乏機能に至る症状が挙げられる。
ｍＧｌｕＲ５が全体として、又は部分的に媒介する疾患としては、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症といった神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程、統合失調症及び不安症といった精神病、うつ病、疼痛並びに薬物依存症が挙げられる（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ （２００２）， １２， （１２））。
選択的なｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストは、特に不安症及び疼痛の処置に有用である。
本発明は、式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩、薬学的活性物質としての前記化合物並びにその製造に関する。
本発明はまた、式Ｉにより表わされる化合物についての前記概説した一般的手順に従って、一般式Ｉに記載の化合物を調製する方法にも関する。
さらに本発明は、急性及び／又は慢性の神経障害、特に不安症、並びに慢性又は急性の疼痛といったｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療及び予防のための、本発明の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬にも関する。
本発明は、前記概説したｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療及び予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用にも関する。
本明細書の記載に用いられている一般用語についての以下の定義は、問題となる用語が単独で、又は組み合わせで登場するに関わらず、適用される。
本明細書の記載で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
用語「低級アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、及び１個以上のオレフィン二重結合、好ましくは１個のオレフィン二重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）を意味する。
用語「低級アルコキシ」は、アルキルが前記と同義である−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、さらにその異性体を意味する。
用語「アリール」は、１個の独立環からなる一価の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニルである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機又は有機の酸又は塩基から生じる全ての塩を表わす。
本発明には、一般式ＩＡ：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である）
により表わされる化合物、及びその薬学的に許容しうる塩も包含される。
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である）
により表わされる化合物、及びその薬学的に許容しうる塩も包含される。
特に好ましくは、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、そしてその他の定義は前記と同義である化合物、例えば以下の化合物：
４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
２−クロロ−４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である。
４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
２−クロロ−４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である。
さらに特に好ましくは、Ｒ３が、低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、又は
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である。
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、又は
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である。
さらに好ましくは、Ｒ３が、−ＣＨ２−ＣＮ又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル、又は
４−［１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
である。
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル、又は
４−［１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
である。
なおもさらに好ましい化合物は、Ｒ３が、Ｆｎ−Ｒ５である化合物、例えば以下の化合物：
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
４−［１−（（Ｅ）−２−フルオロ−ビニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、又は
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
である。
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
４−［１−（（Ｅ）−２−フルオロ−ビニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、又は
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
である。
本発明の式Ｉ又はＩＡにより表わされる化合物は、
（ａ）式ＩＩ
（ａ）式ＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、
式ＩＩＩ
式ＩＩＩ
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はメチルスルホナート（ＯＳＯ２ＣＨ３）である）で表わされる化合物と反応させること、又は
（ｂ）式ＩＶ
（ｂ）式ＩＶ
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、
式Ｖ
式Ｖ
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）により表わされる化合物と反応させること；又は
（ｃ）式ＶＩ
（ｃ）式ＶＩ
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表わされる化合物を、式ＶＩＩ
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である）により表わされる化合物と反応させること
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法に従って、調製することができる。
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法に従って、調製することができる。
（ａ）に記載した反応は、標準の手順に従って、例えば式ＩＩで表わされる化合物、及びＺがハロゲンである式ＩＩＩで表わされる化合物を、水素化ナトリウムのような塩基と、テトラヒドロフランのような溶媒中で、加熱することにより実施するとよい。（ｂ）に記載した反応は、式ＩＶにより表わされる化合物と式Ｖにより表わされる化合物との、例えばＣｕＩ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｅｔ３Ｎの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での、ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリングにより行なうことができる（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ７７７ （１９７７））。１つの実施態様では、式Ｖにより表わされる化合物におけるＸは、臭素又はヨウ素を意味する。前記（ｃ）に記載した反応は、例えばＣｕＩ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ｎ−Ｂｕ４Ｆの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行なうことができる。
塩の形態は、当業者に既知の標準的手順により作製される。
式ＩＩＩ及びＶにより表わされる化合物は、市販で入手可能であるし、またその調製は当業者に既知である。
一般式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、以下に示すような、一般的手順：
ａ）式
ａ）式
により表わされる化合物と、式
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲンである）により表わされる化合物とを反応させて、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義であり、そしてＨａｌは、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである）により表わされる化合物とすること、
そして所望であれば、Ｒ４が水素以外である場合は、
ｂ）式ＩＡにより表わされる化合物と、式：
そして所望であれば、Ｒ４が水素以外である場合は、
ｂ）式ＩＡにより表わされる化合物と、式：
により表わされる化合物とを反応させて、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
により、製造することができる。
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
により、製造することができる。
本化合物は、以下のスキーム：
（式中、定義は前記と同義である）に示した手順により、合成することができる。
前記スキーム１を、Ｒ１が、クロロであり、Ｒ２が、メチルであり、そしてＲ３が、イソブチルである化合物の調製に関して、より詳細に記載する。
工程１
２−クロロ−４−ヨード−ピリジンを、ＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解する。混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、そして反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及びトリメチルシリルアセチレンを、加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして慣用の様式で後処理する。所望とする生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いる。
２−クロロ−４−ヨード−ピリジンを、ＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解する。混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、そして反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及びトリメチルシリルアセチレンを、加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして慣用の様式で後処理する。所望とする生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いる。
工程２
溶液１：工程１）に示したように、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：Ｍ．Ｄ．Ｃｌｉｆｆ、Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４年、６８１〜６８２）を、ＴＨＦ及びＤＭＦに溶解する。この混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。
溶液１：工程１）に示したように、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：Ｍ．Ｄ．Ｃｌｉｆｆ、Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４年、６８１〜６８２）を、ＴＨＦ及びＤＭＦに溶解する。この混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。
溶液２：トリフェニルホスフィン、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンを、ＴＨＦに溶解する。この混合物も抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。
溶液２を約４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加える。反応混合物を約６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を４５分かけて滴下して加える。次に、反応物を室温で一晩撹拌する。溶媒を、蒸発させる。残渣を後処理し、そして慣用の様式で精製する。
工程３
水素化ナトリウムを、ＴＨＦに懸濁する。ＴＨＦ中の２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジンの溶液を加え、そして反応混合物を室温で約３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の臭化イソブチルの溶液を加え、そして一晩撹拌し続ける。生成物を単離し、そして慣用の様式で精製する。
水素化ナトリウムを、ＴＨＦに懸濁する。ＴＨＦ中の２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジンの溶液を加え、そして反応混合物を室温で約３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の臭化イソブチルの溶液を加え、そして一晩撹拌し続ける。生成物を単離し、そして慣用の様式で精製する。
前記スキームに従って、２つの位置異性体の混合物を最終生成物について得る場合には、この混合物をＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘプタン／エタノール４／１）で分離することができる。
Ｒ１が、クロロであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、シクロプロピルであり、そしてＲ４が、メチルである化合物の調製に関して、前記スキーム２を、より詳細に記載する。
工程１
Ｎ−アセチルグリシン及び塩化ホスホルオキシを混合し、そして５℃に冷却する。Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトアミドを、ゆっくりと３０分かけて５〜１０℃で滴下して加える（発熱する！）。反応混合物を４５℃で２．５時間撹拌し、そして次に室温に冷却する。ジクロロメタンを加え、そして混合物を氷水に注ぐ。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し、後処理し、そして慣用の様式で精製する。
Ｎ−アセチルグリシン及び塩化ホスホルオキシを混合し、そして５℃に冷却する。Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトアミドを、ゆっくりと３０分かけて５〜１０℃で滴下して加える（発熱する！）。反応混合物を４５℃で２．５時間撹拌し、そして次に室温に冷却する。ジクロロメタンを加え、そして混合物を氷水に注ぐ。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し、後処理し、そして慣用の様式で精製する。
工程２
４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンをエタノールに溶解し、そして水素化ナトリウムを室温で加える。暗色溶液を、１時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンをエタノールに溶解し、そして水素化ナトリウムを室温で加える。暗色溶液を、１時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
工程３
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及びシクロプロピルアミンを、室温で酢酸中で２時間撹拌する。反応混合物をゆっくりと水で稀釈し、そして減圧下３５℃で蒸発させる。水を残渣に加え、そして３５℃で再度蒸発させる。同じ手順をトルエンを用いて２回繰り返し、粗中間体を得、それをヘキサメチルジシラザン中の微粉末硫酸アンモニウムと共に一晩１４５℃で還流した。反応混合物を後処理し、そして慣用の様式で精製する。
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及びシクロプロピルアミンを、室温で酢酸中で２時間撹拌する。反応混合物をゆっくりと水で稀釈し、そして減圧下３５℃で蒸発させる。水を残渣に加え、そして３５℃で再度蒸発させる。同じ手順をトルエンを用いて２回繰り返し、粗中間体を得、それをヘキサメチルジシラザン中の微粉末硫酸アンモニウムと共に一晩１４５℃で還流した。反応混合物を後処理し、そして慣用の様式で精製する。
工程４
１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウムを滴下して加え、そして０℃で１時間撹拌する。反応混合物をクエンチし、そして通常の様式で後処理する。所望とする生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いる。
１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウムを滴下して加え、そして０℃で１時間撹拌する。反応混合物をクエンチし、そして通常の様式で後処理する。所望とする生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いる。
工程５
（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを、ジクロロメタン中に溶解する。酸化マンガン（ＩＶ）を加え、そして反応混合物を還流して２時間撹拌する。懸濁液をｄｉｃａｌｉｔｅ ｓｐｅｅｄ ｐｌｕｓ ｐａｄを通して濾過し、そして蒸発させて所望とする生成物を得る。
（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを、ジクロロメタン中に溶解する。酸化マンガン（ＩＶ）を加え、そして反応混合物を還流して２時間撹拌する。懸濁液をｄｉｃａｌｉｔｅ ｓｐｅｅｄ ｐｌｕｓ ｐａｄを通して濾過し、そして蒸発させて所望とする生成物を得る。
工程６
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルを、メタノールに溶解する。炭酸カリウムを、加える。メタノール中の１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの溶液を、室温で滴下して加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、後処理し、そして慣用の様式で精製する。
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルを、メタノールに溶解する。炭酸カリウムを、加える。メタノール中の１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの溶液を、室温で滴下して加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、後処理し、そして慣用の様式で精製する。
工程７
２−クロロ−４−ヨード−ピリジンを、ＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解する。混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、そして反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及び１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを、加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、後処理し、そして慣用の様式で精製する。
２−クロロ−４−ヨード−ピリジンを、ＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解する。混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、そして反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及び１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを、加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、後処理し、そして慣用の様式で精製する。
Ｒ１が、クロロであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、１，１−ジフルオロエチルであり、そしてＲ４が、水素である化合物の調製に関して、前記スキーム３を、より詳細に記載する。
工程１
ＴＨＦ中で水素化ナトリウムを懸濁する。ＴＨＦ中の５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：Ｍ．Ｄ．Ｃｌｉｆｆ、Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４、６８１〜６８２）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で約３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの溶液を加え、一晩撹拌し続ける。生成物を単離し、そして慣用の様式で精製する。
ＴＨＦ中で水素化ナトリウムを懸濁する。ＴＨＦ中の５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：Ｍ．Ｄ．Ｃｌｉｆｆ、Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４、６８１〜６８２）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で約３０分間撹拌する。ＴＨＦ中の２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの溶液を加え、一晩撹拌し続ける。生成物を単離し、そして慣用の様式で精製する。
前記スキームに従って、２つの位置異性体の混合物を最終生物について得る場合には、この混合物をＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘプタン／エタノール４／１）により分離することができる。
工程２
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、ＴＨＦ及びＤＭＦに溶解する。混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、ＴＨＦ及びＤＭＦに溶解する。混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。
溶液２：トリフェニルホスフィン、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンを、ＴＨＦに溶解する。この混合物も抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去する。
溶液２を約４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加える。反応混合物を約６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を４５分かけて滴下して加える。次に、反応物を室温で一晩撹拌する。溶媒を、蒸発させる。残渣を後処理し、そして慣用の様式で精製する。
式Ｉにより表わされる化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自身既知の方法に従って容易に製造することができ、そして化合物の性質を考慮して塩に変換することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機又は有機酸が、式Ｉにより表わされる塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適する。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適する。
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、既に前記したように、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして急性及び／又は慢性の神経障害、認知障害や記憶障害だけでなく、急性及び慢性の疼痛といった、ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療又は予防に用いることができる。処置可能な神経障害としては、例えば、てんかん、統合失調症、不安症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症といった神経系の急性、外傷性又は慢性の変成過程、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴呆、眼部損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は医薬により引き起こされるパーキンソン病だけでなく、例えば筋攣縮、けいれん、片頭痛、尿失禁、エタノール中毒、ニコチン中毒、精神病、鎮静剤依存症、不安症、嘔吐、運動障害やうつ病といったグルタミン酸欠乏機能に至る症状が挙げられる。他の処置可能な適応としては、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳の機能の制限、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素状態、心停止及び低血糖が挙げられる。
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、特に鎮痛薬として有用である。処置可能な疼痛の種類としては、関節炎やリウマチ様疾患、脈管炎といった炎症性の疼痛、三叉神経やヘルペス性の神経痛といった神経障害性の疼痛、糖尿病による神経障害性の疼痛、灼熱痛、痛覚過敏、重篤な慢性の疼痛、術後の疼痛、及び腫瘍、アンギナ、腎臓又は胆石疝痛、月経、片頭痛や痛風といった種々の症状に関する疼痛が挙げられる。
化合物の薬理学的作用を、以下の方法を用いて試験した。
結合実験のため、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Ｓｈｌａｅｇｅｒ及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ（Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：１〜１３（１９９８））に記載された手順を用いて、ＥＢＮＡ細胞へ一時的にトランスフェクションした。細胞膜のホモジネートをアッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイでは解凍し、そしてｐＨ７．４で１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２、２５ｍＭのＭｇＣｌ２結合緩衝液に再懸濁し、そしてポリトロンに付して、最終アッセイ濃度を２０μgタンパク質／ウェルとした。
４℃で１時間、１２の［３Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜へ加えることにより（全容量は２００μl）、飽和の等温線を決定した。競合実験を、［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）の固定濃度、及び１１の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて評価する試験化合物のＩＣ５０値で、実施した。４℃で１時間、インキュベーションした。
インキュベーション終了時に、膜をｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（ＧＦ／Ｃフィルターを結合し、０．１％ＰＥＩの洗浄緩衝液中で１時間プレインキュベーションした９６ウェルの白色マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、コネチカット州メリデン）上で、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いて濾過し、そしてｐＨ７．４、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌの冷緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μＭのＭＰＥＰ存在下で測定した。４５μlのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．、スイス国チューリッヒ）を添加して補正をクエンチングし、２０分間震盪して、フィルター上の放射活性を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで（３分間）カウントした。
機能的アッセイについては、［Ｃａ２＋］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞の組換えヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Ｐｏｒｔｅｒら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２８：１３〜２０（１９９９））により以前に記載されたようにして実施した。細胞に、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（ＦＬＵＫＡにより入手可能、最終濃度０．２μＭ）を用いて色素負荷をした。［Ｃａ２＋］ｉ測定を、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物で５分プレインキュベーションし、最大下添加となるアゴニストを加えることにより、実施した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を、ＩＣ５０を与える４つのパラメータの理論方程式、及びインタラクティブの非線形曲線適合ソフトウェア（Ｘｃｅｌｆｉｔ）を用いたＨｉｌｌ係数と、適合させた。
結合実験で、試験化合物のＫｉ値を得た。Ｋｉ値は、以下の式：
結合実験のため、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Ｓｈｌａｅｇｅｒ及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ（Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：１〜１３（１９９８））に記載された手順を用いて、ＥＢＮＡ細胞へ一時的にトランスフェクションした。細胞膜のホモジネートをアッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイでは解凍し、そしてｐＨ７．４で１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２、２５ｍＭのＭｇＣｌ２結合緩衝液に再懸濁し、そしてポリトロンに付して、最終アッセイ濃度を２０μgタンパク質／ウェルとした。
４℃で１時間、１２の［３Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜へ加えることにより（全容量は２００μl）、飽和の等温線を決定した。競合実験を、［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）の固定濃度、及び１１の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて評価する試験化合物のＩＣ５０値で、実施した。４℃で１時間、インキュベーションした。
インキュベーション終了時に、膜をｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（ＧＦ／Ｃフィルターを結合し、０．１％ＰＥＩの洗浄緩衝液中で１時間プレインキュベーションした９６ウェルの白色マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、コネチカット州メリデン）上で、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いて濾過し、そしてｐＨ７．４、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌの冷緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μＭのＭＰＥＰ存在下で測定した。４５μlのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．、スイス国チューリッヒ）を添加して補正をクエンチングし、２０分間震盪して、フィルター上の放射活性を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで（３分間）カウントした。
機能的アッセイについては、［Ｃａ２＋］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞の組換えヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Ｐｏｒｔｅｒら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２８：１３〜２０（１９９９））により以前に記載されたようにして実施した。細胞に、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（ＦＬＵＫＡにより入手可能、最終濃度０．２μＭ）を用いて色素負荷をした。［Ｃａ２＋］ｉ測定を、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物で５分プレインキュベーションし、最大下添加となるアゴニストを加えることにより、実施した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を、ＩＣ５０を与える４つのパラメータの理論方程式、及びインタラクティブの非線形曲線適合ソフトウェア（Ｘｃｅｌｆｉｔ）を用いたＨｉｌｌ係数と、適合させた。
結合実験で、試験化合物のＫｉ値を得た。Ｋｉ値は、以下の式：
により規定されるが、ここでＩＣ５０値とは、競合する放射性リガンド（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を起こす試験化合物の濃度である。Ｌは、結合実験で用いた放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのＫｄ値は、調製した各バッチの膜について経験的に決定した。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。前記アッセイで測定した式Ｉにより表わされる化合物の活性は、Ｋｉ＜２００nMの範囲内である。
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、薬学的製剤の形態で、医薬として用いることができる。薬学的製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、座剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、薬学的製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどであるが；しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常は担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は。式Ｉにより表わされる化合物の水溶性塩の水性注射液のために使用することができるが、概して必要とされない。座剤に適した担体は、例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、さらに他の治療上有用な物質を含んでもよい。
すでに述べたように、式Ｉにより表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる塩、並びに治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、またそのような医薬を製造するための方法であって、式Ｉにより表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質１種以上とを、治療に不活性な担体１種以上とともに製剤にする方法も同様である。
用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながらそれぞれ症例における個々の要件に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／kg／日であり、０．１〜１０mg／kg／日の用量が前記全ての適応症に好ましい。従って、体重７０kgである成人に対する１日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日である。
以下の実施例を提供して、本発明をさらに説明する。
実施例１
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
水素化ナトリウム（７６mg、５５％、１．５７mmol）を、２mLの乾燥ＴＨＦに懸濁した。８mLの乾燥ＴＨＦ中の２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（１５０mg、０．７６mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１ｍＭの乾燥ＴＨＦ中のヨウ化メチル（１４２mg、１．００mmol）の溶液を加え、そして一晩撹拌し続けた。反応混合物を７０mLの水に注ぎ、そして酢酸エチル（各７０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）により精製し、そして２つの位置異性体の混合物を得た。この混合物はＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘプタン／エタノール４／１）により分離でき、そして所望とする化合物を白色固体（４０mg、２５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
水素化ナトリウム（７６mg、５５％、１．５７mmol）を、２mLの乾燥ＴＨＦに懸濁した。８mLの乾燥ＴＨＦ中の２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（１５０mg、０．７６mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１ｍＭの乾燥ＴＨＦ中のヨウ化メチル（１４２mg、１．００mmol）の溶液を加え、そして一晩撹拌し続けた。反応混合物を７０mLの水に注ぎ、そして酢酸エチル（各７０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）により精製し、そして２つの位置異性体の混合物を得た。この混合物はＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘプタン／エタノール４／１）により分離でき、そして所望とする化合物を白色固体（４０mg、２５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例２
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化イソプロピルから、調製した。
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化イソプロピルから、調製した。
実施例３
４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化イソブチルから、調製した。
４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化イソブチルから、調製した。
実施例４
４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモメチル−シクロプロパンから、調製した。
４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモメチル−シクロプロパンから、調製した。
実施例５
４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモメチル−シクロブタンから、調製した。
４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモメチル−シクロブタンから、調製した。
実施例６
［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモアセトニトリルから、調製した。
［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモアセトニトリルから、調製した。
実施例７
４−［１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから、調製した。
４−［１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから、調製した。
実施例８
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから、調製した。
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから、調製した。
実施例９
２−クロロ−４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモメチル−シクロプロパンから、調製した。
２−クロロ−４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモメチル−シクロプロパンから、調製した。
実施例１０
２−クロロ−４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化シクロブチル−メチルから、調製した。
２−クロロ−４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化シクロブチル−メチルから、調製した。
実施例１１
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化２−フェノキシエチルから、調製した。
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化２−フェノキシエチルから、調製した。
実施例１２
２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びヨウ化メチルから、調製した。
２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びヨウ化メチルから、調製した。
実施例１３
４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
工程１：２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（実施例Ｃ）及びヨードメタンから、調製した。
工程２：４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
工程１：２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（実施例Ｃ）及びヨードメタンから、調製した。
工程２：４−（２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
実施例１４
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化イソプロピルから、調製した。
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び臭化イソプロピルから、調製した。
実施例１５
４−（２−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
工程１：２−シクロプロピル−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（実施例Ｃ）及び臭化イソプロピルから、調製した。
工程２：４−（２−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び２−シクロプロピル−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
４−（２−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
工程１：２−シクロプロピル−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（実施例Ｃ）及び臭化イソプロピルから、調製した。
工程２：４−（２−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び２−シクロプロピル−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
実施例１６
４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモシクロブタンから、調製した。
４−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモシクロブタンから、調製した。
実施例１７
４−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモシクロペンタンから、調製した。
４−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及びブロモシクロペンタンから、調製した。
実施例１８
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンから、調製した。
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンから、調製した。
実施例１９
２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
工程１：１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンから、調製した。
工程２：２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフロロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
工程１：１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンから、調製した。
工程２：２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフロロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
実施例２０
４−［１−（Ｅ）−２−フルオロ−ビニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び副産物である２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンから、調製した。
４−［１−（Ｅ）−２−フルオロ−ビニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び副産物である２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンから、調製した。
実施例２１
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２，２−トリフルオロエチルメシラートから、調製した。
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２，２−トリフルオロエチルメシラートから、調製した。
実施例２２
２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
工程１：４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２，２，２−トリフルオロエチルメシラートから、調製した。
工程２：２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
工程１：４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２，２，２−トリフルオロエチルメシラートから、調製した。
工程２：２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
実施例２３
２−クロロ−４−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程１の一般的方法に従って、１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−４−ヨード−ピリジンから、調製した。
２−クロロ−４−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程１の一般的方法に従って、１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−４−ヨード−ピリジンから、調製した。
実施例２４
４−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程１の一般的方法に従って、１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び４−ヨード−２−メチル−ピリジンから、調製した。
４−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例Ａ、工程１の一般的方法に従って、１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び４−ヨード−２−メチル−ピリジンから、調製した。
中間体の合成
実施例Ａ
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
工程１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１０．０ｇ、４１．８mmol）を、２００mLの乾燥ＴＨＦ及び１７．５mLのトリエチルアミンに溶解した。この混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３２９mg、１．２５mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４７ｇ、２．０９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３９mg、１．２５mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（６．２８ｇ、６．３９mmol）を、加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を５００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０）により精製した。所望とする生成物を、明褐色半固体（１０ｇ、＞１００％）として得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２：２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（８．９ｇ、工程１に示したように純度＜１００％）及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．２４ｇ、６４mmol、合成：Ｍ．Ｄ．Ｃｌｉｆｆ、Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４、６８１〜６８２）を、７５mLの乾燥ＴＨＦ及び２０mLの乾燥ＤＭＦに溶解した。この混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
溶液２：トリフェニルホスフィン（２３３mg、０．８５mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７９ｇ、２．５５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（８．８７mL、６４mmol）を、７５mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物も抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
溶液２を４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５５mL、５５mmol）を４５分かけて滴下して加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール９５：５）により精製し、そして塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化した。所望とする生成物を、明褐色固体（２．８９ｇ、３１％）として得た。
実施例Ａ
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
工程１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１０．０ｇ、４１．８mmol）を、２００mLの乾燥ＴＨＦ及び１７．５mLのトリエチルアミンに溶解した。この混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３２９mg、１．２５mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４７ｇ、２．０９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３９mg、１．２５mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（６．２８ｇ、６．３９mmol）を、加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を５００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０）により精製した。所望とする生成物を、明褐色半固体（１０ｇ、＞１００％）として得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２：２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（８．９ｇ、工程１に示したように純度＜１００％）及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．２４ｇ、６４mmol、合成：Ｍ．Ｄ．Ｃｌｉｆｆ、Ｓ．Ｇ．Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９４、６８１〜６８２）を、７５mLの乾燥ＴＨＦ及び２０mLの乾燥ＤＭＦに溶解した。この混合物を抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
溶液２：トリフェニルホスフィン（２３３mg、０．８５mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７９ｇ、２．５５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（８．８７mL、６４mmol）を、７５mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物も抜気し、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
溶液２を４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５５mL、５５mmol）を４５分かけて滴下して加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール９５：５）により精製し、そして塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化した。所望とする生成物を、明褐色固体（２．８９ｇ、３１％）として得た。
実施例Ｂ
２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物を、実施例Ａ（工程１及び２）の一般的方法に従って、４−ヨード−２−メチル−ピリジン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
表題化合物を、実施例Ａ（工程１及び２）の一般的方法に従って、４−ヨード−２−メチル−ピリジン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、調製した。
実施例Ｃ
２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
工程１：２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を、特許ＷＯ２００２０６０８７７に従って、調製することができる。
工程２：２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を、Ｃｌｉｆｆ＆Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（７）、６８１〜６８２（１９９４）の参考文献に従って、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素と、ＮａＯＨの存在下で反応させることにより、調製した。次に、得られた４，５−ジヨード−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを亜硫酸ナトリウムと反応させて、表題化合物を得た。
２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
工程１：２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を、特許ＷＯ２００２０６０８７７に従って、調製することができる。
工程２：２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物を、Ｃｌｉｆｆ＆Ｐｙｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（７）、６８１〜６８２（１９９４）の参考文献に従って、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素と、ＮａＯＨの存在下で反応させることにより、調製した。次に、得られた４，５−ジヨード−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを亜硫酸ナトリウムと反応させて、表題化合物を得た。
実施例Ｄ
１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
工程１：４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
Ｎ−アセチルグリシン（４０．０ｇ、３４２mmol）及び塩化ホスホルオキシ（７９．０ml、８５４mmol）を混合し、そして５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（８０．０ml、８５４mmol）を、ゆっくりと３０分かけて、５〜１０℃で（発熱する！）滴下して加えた。反応混合物を４５℃で２．５時間撹拌し、そして次に室温に冷却した。ジクロロメタン（１５０ml）を加え、そして混合物を８００mlの氷水に注いだ。ｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し、そして混合物を２００mlのジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を１５０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、そして所望とする化合物を橙色固体（１２．５ｇ、２２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（３６．４ｇ、２１６mmol）をエタノール（３００ml）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．５２ｇ、０．０２２mmol）を室温で加えた。暗色溶液を、１時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）］を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
工程３：（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−シクロプロピルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４．３ｇ、２０mmol）及びシクロプロピルアミン（１．１４ｇ、２０mmol）を、室温で酢酸（４０ml）中で２時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと３０mlの水で希釈し、そして減圧下３５℃で蒸発させた。水（３０ml）を残渣に加え、そして再度３５℃で蒸発させた。同じ手順をトルエン（各３０ml）を用いて２回繰り返して、所望とする粗生成物を暗褐色油状物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）］として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程４：１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
微粉末硫酸アンモニウム（０．１３ｇ、１mmol）を（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−シクロプロピルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７．０ｇ、２０mmol）及びヘキサメチルジシラザン（５０ml、２３５ml）の懸濁液に加え、そして１４５℃で一晩還流した。反応混合物を蒸発させ、そして酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール４：１）により精製し、そして所望とする化合物を明褐色固体（１．３ｇ、３１ｇ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程５：（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、３mmol）を２０mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３．４mL、ＴＨＦ中１Ｍ、３mmol）を滴下して加え、そして０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．１３mlの水、０．１３mlの４Ｎ水酸化ナトリウム及び０．４mlの水でクエンチした。硫酸ナトリウムを加え、１０分間撹拌し、濾過し、そして蒸発乾固させて、所望とする化合物を明黄色固体（０．５２ｇ、９３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程６：１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（０．５２ｇ、３mmol）を、６０mlのジクロロメタンに溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（３ｇ、３０mmol）を加え、そして反応混合物を還流して２時間撹拌した。懸濁液をｄｉｃａｌｉｔｅ ｓｐｅｅｄ ｐｌｕｓ ｐａｄを通して濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして所望とする化合物を褐色固体（０．４２ｇ、８２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程７：１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６ｇ、３mmol）を、１０mlのメタノールに溶解した。カルボン酸カリウム（０．７４ｇ、５mmol）を加えた。５mlのメタノール中の１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．４２ｇ、３mmol）の溶液を、室温で滴下して加えた。溶媒を、蒸発させた。残渣を１５mlの水にとり、そして酢酸エチル（各１５ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０→０：１００勾配）により精製し、そして所望とする化合物を白色固体（０．１２ｇ、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
工程１：４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
Ｎ−アセチルグリシン（４０．０ｇ、３４２mmol）及び塩化ホスホルオキシ（７９．０ml、８５４mmol）を混合し、そして５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（８０．０ml、８５４mmol）を、ゆっくりと３０分かけて、５〜１０℃で（発熱する！）滴下して加えた。反応混合物を４５℃で２．５時間撹拌し、そして次に室温に冷却した。ジクロロメタン（１５０ml）を加え、そして混合物を８００mlの氷水に注いだ。ｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し、そして混合物を２００mlのジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を１５０mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、そして所望とする化合物を橙色固体（１２．５ｇ、２２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（３６．４ｇ、２１６mmol）をエタノール（３００ml）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．５２ｇ、０．０２２mmol）を室温で加えた。暗色溶液を、１時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）］を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
工程３：（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−シクロプロピルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４．３ｇ、２０mmol）及びシクロプロピルアミン（１．１４ｇ、２０mmol）を、室温で酢酸（４０ml）中で２時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと３０mlの水で希釈し、そして減圧下３５℃で蒸発させた。水（３０ml）を残渣に加え、そして再度３５℃で蒸発させた。同じ手順をトルエン（各３０ml）を用いて２回繰り返して、所望とする粗生成物を暗褐色油状物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）］として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程４：１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
微粉末硫酸アンモニウム（０．１３ｇ、１mmol）を（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−シクロプロピルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７．０ｇ、２０mmol）及びヘキサメチルジシラザン（５０ml、２３５ml）の懸濁液に加え、そして１４５℃で一晩還流した。反応混合物を蒸発させ、そして酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール４：１）により精製し、そして所望とする化合物を明褐色固体（１．３ｇ、３１ｇ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程５：（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、３mmol）を２０mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３．４mL、ＴＨＦ中１Ｍ、３mmol）を滴下して加え、そして０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．１３mlの水、０．１３mlの４Ｎ水酸化ナトリウム及び０．４mlの水でクエンチした。硫酸ナトリウムを加え、１０分間撹拌し、濾過し、そして蒸発乾固させて、所望とする化合物を明黄色固体（０．５２ｇ、９３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程６：１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（０．５２ｇ、３mmol）を、６０mlのジクロロメタンに溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（３ｇ、３０mmol）を加え、そして反応混合物を還流して２時間撹拌した。懸濁液をｄｉｃａｌｉｔｅ ｓｐｅｅｄ ｐｌｕｓ ｐａｄを通して濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして所望とする化合物を褐色固体（０．４２ｇ、８２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程７：１−シクロプロピル−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６ｇ、３mmol）を、１０mlのメタノールに溶解した。カルボン酸カリウム（０．７４ｇ、５mmol）を加えた。５mlのメタノール中の１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．４２ｇ、３mmol）の溶液を、室温で滴下して加えた。溶媒を、蒸発させた。残渣を１５mlの水にとり、そして酢酸エチル（各１５ml）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０→０：１００勾配）により精製し、そして所望とする化合物を白色固体（０．１２ｇ、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
薬学的組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を、慣用の方法で製造した：
mg／錠
有効成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色コーンスターチ ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルスターチナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を、慣用の方法で製造した：
mg／錠
有効成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色コーンスターチ ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルスターチナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を、慣用の方法で製造した：
mg／錠
有効成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色コーンスターチ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルスターチナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
以下の組成の錠剤を、慣用の方法で製造した：
mg／錠
有効成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色コーンスターチ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルスターチナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を、製造した：
mg／カプセル剤
有効成分 ５０
結晶乳糖 ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填量 １５０
以下の組成のカプセル剤を、製造した：
mg／カプセル剤
有効成分 ５０
結晶乳糖 ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填量 １５０
適切な粒径を有する有効成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを、互いに均質に混合し、篩い、そしてその後タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
Claims (18)
- 式：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシアリール、Ｆｎ−Ｒ５であり；
ここで、Ｒ５は、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ２Ｒ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルである）
により表わされる化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - Ｒ３が、Ｆｎ−Ｒ５である、請求項１記載の化合物。
- 化合物が、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
４−［１−（（Ｅ）−２−フルオロ−ビニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、又は
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
である、請求項２記載の化合物。 - 一般式ＩＡ
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である）
により表わされる、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - Ｒ３が、−ＣＨ２−シクロアルキルであり、そしてその他の定義が請求項１と同義である、請求項４記載の式Ｉにより表わされる化合物。
- 化合物が、
４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
２−クロロ−４−（１−シクロプロピルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、又は
２−クロロ−４−（１−シクロブチルメチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である、請求項５記載の式Ｉにより表わされる化合物。 - Ｒ３が、低級アルキルであり、そしてその他の定義が請求項４記載と同義である、請求項４記載の式Ｉにより表わされる化合物。
- 化合物が、
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、
４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン、又は
２−クロロ−４−（１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
である、請求項７記載の式Ｉにより表わされる化合物。 - Ｒ３が、−ＣＨ２−ＣＮ又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキルである、請求項４記載の式Ｉにより表わされる化合物。
- 化合物が、
［２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル、又は
４−［１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン
である、請求項９記載の式Ｉにより表わされる化合物。 - 請求項１〜１０記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、
式ＩＩＩ
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はメチルスルホナート（ＯＳＯ２ＣＨ３）である）により表わされる化合物と反応させること、又は
（ｂ）式ＩＶ
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、
式Ｖ
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）により表わされる化合物と反応させること；又は
（ｃ）式ＶＩ
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表わされる化合物を、式ＶＩＩ
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である）により表わされる化合物と反応させること
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法。 - 請求項１〜１０記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、
ａ）式
により表わされる化合物と、式
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲンである）により表わされる化合物とを反応させて、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義であり、そしてＨａｌは、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである）により表わされる化合物とすること、
そして所望であれば、Ｒ４が水素以外である場合は、
ｂ）式ＩＡにより表わされる化合物と、式
により表わされる化合物とを反応させて、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法。 - ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療及び予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の１つ以上の化合物、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- 急性及び／又は慢性の神経障害、特に不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の疼痛の処置のための、請求項１３記載の医薬。
- ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療又は予防に用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
- ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する障害の治療及び予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 急性及び／又は慢性の神経障害、特に不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の疼痛の処置のための医薬を製造するための、請求項１６記載の使用。
- 前記記載の発明。
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