KR100719653B1 - 이미다졸 유도체 ⅲ - Google Patents

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KR100719653B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006000163022-pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 이미다졸 유도체를 함유하는 약제 및 mGluR5 수용체 매개되는 장애, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안을 치료 및 예방하거나, 또는 만성 및 급성 통증을 치료하는 약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

이미다졸 유도체 Ⅲ{IMIDAZOLE DERIVATIVES III}
본 발명은 하기 화학식 I의 이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006000163022-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H 또는 사이아노이고;
R2는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이며;
R3은 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬, 저급-알콕시 아릴, Fn-R5이며, 이 때 R5는 저급 알킬 또는 저급 알켄일이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R4는 수소, C(O)H, 또는 CH2R5이고, 이 때 R5는 수소, OH, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬이다.
최근, 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 대사향성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 중요한 치료 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이들을 mGluR5 수용체 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경 세포에 의해 제공되는 신경 전달물질과 신경 수용체의 상호작용에 의해 이루어진다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요한 흥분성 신경 전달물질이고, 다양한 중추신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 담당한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2가지 주요 군으로 나뉜다. 제 1 주요 군, 즉 이온 통로를 갖는 수용체는 리간드-조절되는 이온 채널을 형성한다. 대사향성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하며, 또한 G-단백질 결합 수용체의 부류에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8가지 상이한 구성원이 공지되어 있으며, 이들중 몇몇은 아유형(sub-type)까지도 갖고 있다. 이들의 서열 상동성, 신호 변환 메카니즘 및 작용물질 선택성에 따라, 이들 8가지 수용체는 3개의 아군(sub-group)으로 다시 분류될 수 있다: mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속 하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 정신병, 간질, 정신분열증, 알쯔하이머(Alzheimer's)병, 인지 장애 및 기억력 결핍 같은 급성 및/또는 만성 신경 장애, 및 만성 및 급성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 치료가능한 다른 증상은 우회 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상; 임신, 심장정지 및 저혈당증에 의해 야기되는 저산소증이다. 치료될 수 있는 다른 증상은 허혈, 헌팅톤(Huntington's) 무도병, 근위축 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발되는 치매, 안 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 유발되는 파킨슨병, 및 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 탐닉, 아편 탐닉, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 작용으로 이어지는 상태이다.
완전히 또는 부분적으로 mGluR5에 의해 매개되는 장애는 예를 들어 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증 같은 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정; 정신분열증 및 불안 같은 정신 질환; 우울증, 통증 및 약물 의존이다[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)].
선택적인 mGluR5 길항제는 불안 및 통증 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학 활성 성분으로서의 상기 언급된 화합물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 대해 상기 개략적으로 기재된 통상적인 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
뿐만 아니라, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, mGluR5 수용체 매개되는 장애(예: 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안, 및 만성 또는 급성 통증)를 치료 및 예방하기 위한 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 개략적으로 기재된 mGluR5 수용체 매개되는 장애를 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되는지 또는 조합되어 사용되는지의 여부와 무관하게 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다.
용어 "저급 알켄일"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 하나의 올레핀 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기, 예를 들어 비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴) 또는 2-뷰텐일(크로틸)을 일컫는다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-C1 - 6알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이들의 이성질체 포함)를 말한다.
용어 "아릴"은 하나의 개별적인 고리로 이루어진 1가 방향족 탄소환상 라디칼을 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 기를 말하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도되는 임의의 염을 일컫는다.
하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명에 포괄된다:
Figure 112006000163022-pct00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 사이아노이고;
R2는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-O-저급 알킬이며;
n은 1, 2 또는 3이다.
특히 바람직한 것은 R3이 -(CH2)n-사이클로알킬이고 다른 정의가 상기 정의된 바와 같은 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
4-(l-사이클로프로필메틸-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
4-(1-사이클로뷰틸메틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
2-클로로-4-(1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 또는
2-클로로-4-(1-사이클로뷰틸메틸-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘.
특히 바람직한 것은 R3이 저급 알킬인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-(1,2-다이메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
4-(1-아이소프로필-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
4-(l-아이소뷰틸-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘 또는
2-클로로-4-(1-아이소뷰틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘.
더욱 바람직한 것은 R3이 -CH2-CN 또는-(CH2)2-O-저급 알킬인 화합물, 예를 들어 [2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일에틴일)-이미다졸-1-일]-아세토나이트릴 또는 4-[1-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘이다.
또 다른 바람직한 화합물은 R3이 Fn-R5인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
2-클로로-4-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
4-[1-((E)-2-플루오로-비닐)-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
2-클로로-4-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘, 또는
2-메틸-4-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-lH-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘.
본 발명의 화학식 I 또는 IA의 화합물은, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는 (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나; 또는 (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고; 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006000163022-pct00003
R3-Z
Figure 112006000163022-pct00004
Figure 112006000163022-pct00005
Figure 112006000163022-pct00006
Figure 112006000163022-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
Z는 할로겐 또는 메틸설폰에이트(OSO2CH3)이며,
X는 할로겐이고,
hal은 할로겐이고,
Y는 트라이메틸실릴 또는 수소이다.
표준 절차에 따라, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 수소화나트륨 같은 염기를 사용하여 화학식 II의 화합물 및 Z가 할로겐인 화학식 III의 화합물을 가열함으로써, (a)에 기재된 반응을 수행할 수 있다. 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸폼아마이드 같은 용매 중에서 예컨대 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 소노가시라(Sonogashira) 커플링에 의해[소노가시라 등, Synthesis 777 (1977)], (b)에 기재된 반응을 수행할 수 있다. 한 실시태양에서, 화학식 V의 화합물의 X의 의미는 브롬 또는 요오드이다. 상기 (c)에 기재된 반응은 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸폼아마이드 같은 용매 중에서 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N, n-Bu4F의 존재하에서 수행할 수 있다.
당업자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 염 형태를 제조한다.
화학식 III 및 V의 화합물은 시판되고 있거나, 이들의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 생성시키고, 필요한 경우 R4가 수소가 아닐 때에는 b) 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 I의 화합물을 생성시키며, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 아 래 도시된 일반적인 절차에 의해 제조될 수도 있다:
Figure 112006000163022-pct00008
화학식 III
R3-Z
화학식 IA
Figure 112006000163022-pct00009
R4Hal
화학식 I
Figure 112006000163022-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
Z는 할로겐이고,
Hal은 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
하기 반응식에 도시된 절차에 의해 화합물을 합성할 수 있다:
Figure 112006000163022-pct00011
Figure 112006000163022-pct00012
Figure 112006000163022-pct00013
상기 식에서, 정의는 상기 기재된 바와 같다.
R1이 클로로이고 R2가 메틸이며 R3이 아이소뷰틸인 화합물의 제조와 관련하여 상기 반응식 1을 더욱 상세하게 기재한다.
단계 1
THF 및 트라이에틸 아민에 2-클로로-4-아이오도-피리딘을 용해시킨다. 이 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거한다. 트라이페닐포스핀 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 요오드화구리(I) 및 트라이메틸실릴아세틸렌을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 통상적인 방식으로 후처리한다. 목적하는 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 2
용액 1: 단계 1)에 표시된 바와 같은 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸[합성: 클리프(M. D. Cliff), 파인(S. G. Pyne), Synthesis 1994, 681-682]을 THF 및 DMF에 용해시킨다. 이 혼합물을 역시 배기시키고 수회 아르곤으로 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2: 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 요오드화구리(I) 및 트라이에틸 아민을 THF에 용해시킨다. 이 혼합물을 역시 배기시키고 수회 아르곤으로 다시 채워 산소를 용액으로부터 제거한다.
용액 2를 약 40℃로 가열하고, 용액 1을 적가한다. 반응 혼합물을 약 60℃ 로 가열하고 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액을 45분동안 적가한다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 통상적인 방식으로 후처리 및 정제시킨다.
단계 3
수소화나트륨을 THF에 현탁시킨다. THF중 2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 30분동안 교반한다. THF중 아이소뷰틸브로마이드의 용액을 첨가하고, 하룻밤동안 계속 교반한다. 통상적인 방식으로 생성물을 단리 및 정제한다.
상기 반응식에 따라 최종 생성물로서 두 위치 이성질체의 혼합물이 수득되면, 이 혼합물을 HPLC[키랄팩(chiralpak) AD, 헵테인/에탄올 4/1] 상에서 분리할 수 있다.
R1이 클로로이고 R2가 메틸이며 R3이 사이클로프로필이고 R4가 메틸인 화합물의 제조와 관련하여 상기 반응식 2를 더욱 상세하게 기재한다.
단계 1
N-아세틸글라이신 및 포스포르옥시클로라이드를 혼합하고 5℃로 냉각시킨다. N',N-다이메틸아세트아마이드를 5 내지 10℃에서 30분동안 서서히 적가한다(발열). 반응 혼합물을 45℃에서 2.5시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시킨다. 다이클로로메테인을 첨가하고 혼합물을 빙수에 부어넣는다. 수산화암모늄으로 pH를 8로 조정한 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리 및 정제한다.
단계 2
4-[1-다이메틸아미노-에트-(Z)-일리덴]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온을 에탄올에 용해시키고 수소화나트륨을 실온에서 첨가한다. 어두운 용액을 1시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 3
4-(Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-뷰트-2-엔산 에틸 에스터 및 사이클로프로필아민을 아세트산 중에서 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 서서히 희석시키고 진공하에 35℃에서 증발시킨다. 물을 잔류물에 첨가하고 35℃에서 다시 증발시킨다. 톨루엔을 사용하여 동일한 절차를 2회 반복하여 조질 중간체를 수득하고, 이를 헥사메틸다이실라제인중 미분된 황산암모늄과 함께 145℃에서 하룻밤동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리 및 정제시킨다.
단계 4
1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터를 무수 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬을 적가하고 0℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 급랭시키고 통상적인 방식으로 후처리한다. 목적하는 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 5
(1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 다이클로로메 테인에 용해시킨다. 산화망간(IV)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간동안 교반한다. 디칼라이트 스피드 플러스(dicalite speed plus) 패드를 통해 현탁액을 여과하고 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 6
(1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터를 메탄올에 용해시킨다. 탄산칼륨을 첨가한다. 메탄올중 1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드의 용액을 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 통상적인 방식으로 후처리 및 정제시킨다.
단계 7
2-클로로-4-아이오도-피리딘을 THF 및 트라이에틸 아민에 용해시킨다. 이 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거한다. 트라이페닐포스핀 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 요오드화구리(I) 및 1-사이클로프로필-4-에틴일-2,5-다이메틸-1H-이미다졸을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 통상적인 방식으로 후처리 및 정제시킨다.
R1이 클로로이고 R2가 메틸이고 R3이 1,1-다이플루오로에틸이며 R4가 수소인 화합물의 제조와 관련하여 상기 반응식 3을 더욱 상세하게 기재한다.
단계 1
수소화나트륨을 THF에 현탁시킨다. THF중 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸( 합성: 클리프, 파인, Synthesis 1994, 681-682)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반한다. THF중 2-브로모-1,1-다이플루오로에테인의 용액을 첨가하고 하룻밤동안 계속 교반한다. 생성물을 통상적인 방식으로 단리 및 정제한다. 상기 반응식에 따라 최종 생성물로서 두 위치이성질체의 혼합물이 수득되면, 이 혼합물을 HPLC(키랄팩 AD, 헵테인/에탄올 4/1)에 의해 분리할 수 있다.
단계 2
용액 1: 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 1-(2,2-다이플루오로-에틸)-4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸을 THF 및 DMF에 용해시킨다. 이 혼합물을 배기시키고 수회 아르곤으로 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2: 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 요오드화구리(I) 및 트라이에틸 아민을 THF에 용해시킨다. 이 혼합물을 또한 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거한다.
용액 2를 약 40℃로 가열하고 용액 1을 적가한다. 반응 혼합물을 약 60℃로 가열하고 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액을 45분동안 적가한다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 통상적인 방식으로 후처리 및 정제한다.
그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라, 또한 염으로 전환되는 화합물의 특성을 고려하여, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰 산 등과 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는데 적합하다. 알칼리금속 또는 알칼리토금속(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키는데 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 이미 언급한 바와 같이 대사향성 글루타메이트 수용체 길항제이며, 급성 및/또는 만성 신경 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍 같은 mGluR5 수용체 매개되는 장애뿐만 아니라 급성 및 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 치료가능한 신경 장애는 예를 들어, 간질, 정신분열증, 불안; 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발성 경화증, AIDS에 의해 유발되는 치매 같은 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행 과정; 안 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 유발되는 파킨슨병, 및 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 에탄올 탐닉, 니코틴 탐닉, 정신병, 아편 탐닉, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 작용으로 이어지는 상태이다. 다른 치료가능한 증상은 우회 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상; 임신, 심장정지 및 저혈당증에 의해 야기되는 저산소증이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 진통제로서 유용하다. 치료가능한 통증의 종류는 관절염 및 류마티스성 질환, 혈관염 같은 염증성 통증; 3차 신경 또는 헤르페스 신경통, 당뇨병성 신경병증 통증, 작열통, 통각과민 같은 신경병성 통증; 심각한 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 앙기나, 신장 또는 쓸개 급통증, 생리, 편두통 및 통풍 같은 다양한 상태에 수반되는 통증을 포함한다.
하기 방법을 이용하여 화합물의 약리학적 활성을 시험하였다:
결합 실험을 위하여, 쉴래거(Schlaeger) 및 크리스텐슨(Christensen)의 문헌[Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 인간의 mGlu 5a 수용체를 코딩하는 cDNA를 EBNA 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포막 균질물을 분석하는 날까지 -80℃에서 저장하고, 분석하는 날에 이들을 해동하고 pH 7.4의 15mM Tris-HCl, 120mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2 결합 완충액에 최종 분석 농도 20㎍ 단백질/웰로 재현탁 및 폴리트로나이징시켰다(polytronize).
4℃에서 1시간동안 이들 막(총 부피 200㎕)에 12가지의 [3H]MPEP 농도(0.04-100nM)를 첨가함으로써, 포화 등온선을 결정하였다. [3H]MPEP의 고정된 농도(2nM) 및 11가지의 농도(0.3-10,000nM)를 이용하여 평가된 시험 화합물의 IC50 값으로 경쟁 실험을 수행하였다. 4℃에서 1시간동안 배양하였다.
배양을 종결시킨 후, 필터메이트(Filtermate) 96 수획기[팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience)를 갖는 유니필터(unifilter)(세척 완충액중 0.1% PEI 중에서 1시간동안 미리 항온처리한 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 팩커드 바이오사이언스, 코넥티컷주 메리든) 상에서 막을 여과하고, 차가운 50mM Tris-Hcl(pH 7.4) 완충액으로 3회 세척하였다. 10μM MPEP의 존재하에서 비특이적인 결합을 측정하였다. 마이크로신트(microscint) 40[캔버라 팩커드 에스.아.(Canberra Packard S.A.), 스위스 쮜리히] 45㎕를 첨가하고 20분간 흔든 후 급랭 보정하면서 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 필터상의 방사능을 계수하였다(3분).
기능 분석을 위해, HEK-293 세포의 재조합 인간 mGlu 5a 수용체 상에서, 포터(Porter) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)]에 이미 기재되어 있는 바와 같이 [Ca2 +]i 측정을 수행하였다. 플루오(Fluo) 4-AM[플루카(FLUKA) 제품, 0.2μM 최종 농도]을 사용하여 세포를 염료 로딩시켰다. 형광 측정 이미징 플레이트 판독기[FLIPR, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation, 캘리포니아주 라 졸라]를 이용하여 [Ca2 +]i 측정을 수행하였다. 시험 화합물로 5분간 미리 항온처리하고 작용물질을 최대량 미만으로 첨가한 후 길항제 평가를 수행하였다.
반복적인 비선형 곡선 핏팅 소프트웨어(Xcel fit)를 사용하여, IC50을 제공하는 4가지 매개변수 기호논리적 식 및 Hill 계수로 억제(길항제) 곡선을 핏팅시켰다.
결합 시험을 위하여, 시험된 화합물의 Ki 값을 제공한다. Ki 값은 하기 수학식 1에 의해 정의된다:
Figure 112006000163022-pct00014
상기 식에서, IC50 값은 경쟁하는 방사성 리간드([3H]MPEP)를 50% 억제하는 시험된 화합물의 농도이다. L은 결합 실험에 사용되는 방사성 리간드의 농도이고, 방사성 리간드의 Kd 값은 제조된 각각의 막 배치에 대해 실험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 상기 기재된 분석에서 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 Ki<200nM의 범위이다.
Figure 112006000163022-pct00015
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서, 락토즈, 옥 수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요 없다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등과 같은 보조제를 사용할 수 있으나, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료 면에서 중요한 다른 성분도 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 면에서 불활성인 부형제를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 치료 면에서 중요한 다른 성분을 하나 이상의 치료 면에서 불활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 이들 약제의 제조 방법도 그러하다.
투여량은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구사항에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 기재된 모든 증상에 있어서 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중이 70kg인 성인의 1일 투여량은 하루에 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 7 내지 700mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공된다.
실시예 1
4-(1,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
수소화나트륨(76mg, 55%, 1.57밀리몰)을 무수 THF 2mL에 현탁시켰다. 무수 THF 8mL중 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘(150mg, 0.76밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 무수 THF 1mL중 메틸아이오다이드(142mg, 1.00밀리몰)의 용액을 첨가하고 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 70mL에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회(각각 70mL) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔(다이클로로메테인/메탄올 100:0→90:10 구배) 상에서 플래시 크로마토그래피시킴으로써 정제시키고, 두 위치 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 HPLC(키랄 팩 AD, 헵테인/에탄올 4/1)에 의해 분리시킬 수 있고, 목적하는 화합물을 백색 고체(40mg, 25%)로서 수득하였다. MS: m/e=212.2 (M+H+).
실시예 2
4-(1- 아이소프로필 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 아이소프로필브로마이 드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=240.3 (M+H+).
실시예 3
4-(1- 아이소뷰틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 아이소뷰틸브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=254.2 (M+H+).
실시예 4
4-(1- 사이클로프로필메틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 브로모메틸-사이클로프로페인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=252.1 (M+H+).
실시예 5
4-(1- 사이클로뷰틸메틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 브로모메틸-사이클로뷰테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=266.2 (M+H+).
실시예 6
[2- 메틸 -4-(2- 메틸 -피리딘-4- 일에틴일 )- 이미다졸 -1-일]- 아세토나이트릴
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 브로모아세토나이트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=237.2 (M+H+).
실시예 7
4-[1-(2- 메톡시 -에틸)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-브로모에틸-메틸에터로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=256.2 (M+H+).
실시예 8
2- 클로로 -4-(1- 아이소뷰틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 1-브로모-2-메틸프로페인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=274.1 (M+H+).
실시예 9
2- 클로로 -4-(1- 사이클로프로필메틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 브로모메틸-사이클로프로페인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=272.2 (M+H+).
실시예 10
2- 클로로 -4-(1- 사이클로뷰틸메틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 사이클로뷰틸-메틸브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=286.1 (M+H+).
실시예 11
2- 메틸 -4-[2- 메틸 -1-(2- 페녹시 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-페녹시에틸 브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=318.1 (M+H+).
실시예 12
2- 클로로 -4-(1,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 메틸 아이오다이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=232.1 (M+H+).
실시예 13
4-(2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
단계 1: 2- 사이클로프로필 -4- 아이오도 -1- 메틸 -1H- 이미다졸
2-사이클로프로필-5-아이오도-1H-이미다졸(실시예 C) 및 아이오도메테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=249.1 (M+H+).
단계 2: 4-(2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1H- 이미아졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 2-사이클로프로필-4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=238.1 (M+H+).
실시예 14
2- 클로로 -4-(1- 아이소프로필 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
2-클로로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 아이소프로필브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=260.6 (M+H+).
실시예 15
4-(2- 사이클로프로필 -1- 아이소프로필 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
단계 1: 2- 사이클로프로필 -4- 아이오도 -1- 아이소프로필 -1H- 이미다졸
2-사이클로프로필-5-아이오도-1H-이미다졸(실시예 C) 및 아이소프로필브로마이드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=277.1 (M+H+).
단계 2: 4-(2- 사이클로프로필 -1- 아이소프로필 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피 리딘
2-메틸-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 2-사이클로프로필-4-아이오도-1-아이소프로필-1H-이미다졸로부터 실시예 A, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=266.3 (M+H+).
실시예 16
4-(1- 사이클로뷰틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 브로모사이클로뷰테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=252.4 (M+H+).
실시예 17
4-(1- 사이클로펜틸 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 브로모사이클로펜테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=266.3 (M+H+).
실시예 18
4-[1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2-브로모-1,1-다이플루오로 에테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=262.1 (M+H+).
실시예 19
2- 클로로 -4-[1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-피리미딘
단계 1: 1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-4- 아이오도 -2- 메틸 -1H- 이미다졸
5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸 및 2-브로모-1,1-다이플루오로에테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=273.0 (M+H+).
단계 2: 2- 클로로 -4-[1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-피리딘
2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 1-(2,2-다이플루오로-에틸)-4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=282.0 (M+H+).
실시예 20
4-[1-((E)-2- 플루오로 -비닐)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-2- 메틸 -피리미딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 부산물로서의 2-브로모-1,1-다이플루오로 에테인으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합 물을 제조하였다. MS: m/e=242.3 (M+H+).
실시예 21
2- 메틸 -4-[2- 메틸 -1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 메실레이트로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=280.1 (M+H+).
실시예 22
2- 클로로 -4-[2- 메틸 -1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-피리딘
단계 1: 4- 아이오도 -2- 메틸 -1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H- 이미다졸
5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 메실레이트로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=291.0 (M+H+).
단계 2: 2- 클로로 -4-[2- 메틸 -1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-피리딘
2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘 및 4-아이오도-2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸로부터 실시예 A, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=300.0 (M+H+).
실시예 23
2- 클로로 -4-(1- 사이클로프로필 -2,5- 다이메틸 -1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘
1-사이클로프로필-4-에틴일-2,5-다이메틸-1H-이미다졸 및 2-클로로-4-아이오도-피리딘으로부터 실시예 A, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=272.0 (M+H+).
실시예 24
4-(1- 사이클로프로필 -2,5- 다이메틸 -1 H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘
1-사이클로프로필-4-에틴일-2,5-다이메틸-1H-이미다졸 및 4-아이오도-2-메틸-피리딘으로부터 실시예 A, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e=252.1 (M+H+).
중간체의 합성:
실시예 A
2- 클로로 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
단계 1: 2- 클로로 -4- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘
2-클로로-4-아이오도-피리딘(10.0g, 41.8밀리몰)을 무수 THF 200mL 및 트라이에틸 아민 17.5mL에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(329mg, 1.25밀리몰) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.47g, 2.09밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 요오드화구리(I)(239mg, 1.25밀리 몰) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(6.28g, 6.39밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 500mL에 넣고 에틸 아세테이트로 3회(각각 500mL) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 80:20)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 밝은 갈색 반고체(10g, >100%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2- 클로로 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
용액 1: 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(8.9g, 단계 1에서 표시된 바와 같이 순도 <100%) 및 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸(13.24g, 64밀리몰, 합성: 클리프, 파인, Synthesis 1994, 681-682)을 무수 THF 75mL 및 무수 DMF 20mL에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2: 트라이페닐포스핀(223mg, 0.85밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(1.79g, 2.55밀리몰), 요오드화구리(I)(81mg, 0.43밀리몰) 및 트라이에틸 아민(8.87mL, 64밀리몰)을 무수 THF 75mL에 용해시켰다. 이 혼합물도 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 채워 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2를 40℃로 가열하고 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 테트라뷰틸아모늄 플루오라이드 용액(THF중 1M, 55mL, 55밀리몰)을 45분간 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔 류물을 물 200mL에 넣고 에틸 아세테이트로 3회(각각 200mL) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5)에 의해 정제시키고, 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체(2.89g, 31%)로서 수득하였다.
실시예 B
2- 메틸 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 )-피리딘
4-아이오도-2-메틸-피리딘 및 5-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 실시예 A(단계 1 및 2)의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 C
2- 사이클로프로필 -5- 아이오도 -1H- 이미다졸
단계 1: 2- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸
특허 WO 2002060877 호에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
단계 2: 2- 사이클로프로필 -5- 아이오도 -1H- 이미다졸
NaOH의 존재하에서 2-사이클로프로필-1H-이미다졸을 요오드와 반응시킴으로써 클리프 및 파인의 문헌[Synthesis-Stuttgart (7), 681-682 (1994)]에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수득된 4,5-다이아이오도-2-사이클로프로필-1H-이미다졸을 황산나트륨과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D
1- 사이클로프로필 -4- 에틴일 -2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸
단계 1: 4-[1- 다이메틸아미노 - 에트 -(Z)- 일리덴 ]-2- 메틸 -4H- 옥사졸 -5-온
N-아세틸글라이신(40.0g, 342밀리몰) 및 포스포르옥시클로라이드(79.0ml, 854밀리몰)를 혼합하고 5℃로 냉각시켰다. N,N'-다이메틸아세트아마이드(80.0ml, 854밀리몰)를 5 내지 10℃에서 30분동안 서서히 적가하였다(발열). 반응 혼합물을 45℃에서 2.5시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 다이클로로메테인(150ml)을 첨가하고 혼합물을 빙수 800ml에 부어넣었다. 수산화암모늄으로 pH를 8로 조정하고 혼합물을 다이클로로메테인 200ml로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물 150ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제시키고, 목적하는 화합물을 오렌지색 고체(12.5g, 22%)로서 수득하였다. MS: m/e=169.2 (M+H)+.
단계 2: (Z)-2- 아세틸아미노 -3- 다이메틸아미노 - 뷰트 -2- 엔산 에틸 에스터
4-[1-다이메틸아미노-에트-(Z)-일리덴]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(36.4g, 216밀리몰)을 에탄올(300ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.52g, 0.022밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 어두운 용액을 1시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 조질 생성물[MS: m/e=215.5 (M+H)+]을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (Z)-2- 아세틸아미노 -3- 사이클로프로필아미노 - 뷰트 -2- 엔산 에틸 에스터
(Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(4.3g, 20밀리몰) 및 사이클로프로필아민(1.14g, 20밀리몰)을 아세트산(40ml) 중에서 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30ml로 서서히 희석시키고 진공하에 35℃에서 증발시켰다. 물(30ml)을 잔류물에 첨가하고 35℃에서 다시 증발시켰다. 톨루엔(각각 30ml)을 사용하여 동일한 절차를 2회 반복함으로써 목적하는 조질 생성물을 어두운 갈색 오일[MS: m/e=227.4 (M+H)+]로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있었다.
단계 4: 1- 사이클로프로필 -2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
미분된 황산암모늄(0.13g, 1밀리몰)을 (Z)-2-아세틸아미노-3-사이클로프로필아미노-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(7.0g, 20밀리몰)와 헥사메틸다이실라제인(50ml, 235밀리몰)의 현탁액에 첨가하고 145℃에서 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 4:1)에 의해 정제시키고, 목적하는 화합물을 밝은 갈색 고체(1.3g, 31%)로서 수득하였다. MS: m/e=209.1 (M+H)+.
단계 5: (1- 사이클로프로필 -2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-메탄올
1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.7g, 3밀리몰)를 무수 THF 20mL에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬(3.4mL, THF중 1M, 3밀리몰)을 적가하고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 0.13ml, 4N 수산화나트륨 0.13ml 및 물 0.4ml로 급랭시켰다. 황산나트륨을 첨가하고 10분간 교반한 다음 여과하고 건조할 때까지 증발시켜, 목적하는 화 합물을 밝은 황색 고체(0.52g, 93%)로서 수득하였다. MS: m/e=167.4 (M+H)+.
단계 6: 1- 사이클로프로필 -2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카브알데하이드
(1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올(0.52g, 3밀리몰)을 다이클로로메테인 60ml에 용해시켰다. 산화망간(IV)(3g, 30밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간동안 교반하였다. 현탁액을 디칼라이트 스피드 플러스를 통해 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 목적 화합물을 갈색 고체(0.42g, 82%)로서 수득하였다. MS: m/e=165.3 (M+H)+.
단계 7: 1- 사이클로프로필 -4- 에틴일 -2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸
(1-다이아자-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(0.6g, 3밀리몰)를 메탄올 10mL에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.74g, 5밀리몰)을 첨가하였다. 메탄올 5ml중 1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(0.42g, 3밀리몰)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 15mL에 넣고 에틸 아세테이트로 3회(각각 15ml) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 80:20→0:100 구배)에 의해 정제시키고, 목적 화합물을 백색 고체(0.12g, 30%)로서 수득하였다. MS: m/e=161.4 (M+).
약학 조성물의 제조:
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112006000163022-pct00016
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112006000163022-pct00017
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112006000163022-pct00018
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미정질 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고 체질한 다음, 활석과 스테아르산마그네슘을 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 채워넣는다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007005222035-pct00030
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H 또는 사이아노이고;
    R2는 C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이며;
    R3은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-O-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 페닐, Fn-R5이며, 이때 R5는 C1-6-알킬 또는 C2-10-알켄일이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R4는 수소, C(O)H, 또는 CH2R5이고, 이때 R5는 수소, OH, C1-6-알킬, C3-12-사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 Fn-R5인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    4-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    2-클로로-4-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘,
    4-[1-((E)-2-플루오로-비닐)-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘,
    2-클로로-4-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘, 또는
    2-메틸-4-[2-메틸-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-lH-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA
    Figure 112007005222035-pct00031
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, CF3 또는 사이아노이고;
    R2는 C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R3은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, -(CH2)n-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)n-O-C1-6-알킬이며;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R3이 -CH2-C3-6-사이클로알킬이고, 다른 정의가 제 1 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    4-(l-사이클로프로필메틸-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
    4-(1-사이클로뷰틸메틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
    2-클로로-4-(1-사이클로프로필메틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘 또는
    2-클로로-4-(1-사이클로뷰틸메틸-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R3이 C1-6-알킬이고, 다른 정의가 제 4 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    4-(1,2-다이메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
    4-(1-아이소프로필-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘,
    4-(l-아이소뷰틸-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에틴일)-2-메틸-피리딘 또는
    2-클로로-4-(1-아이소뷰틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R3이 -CH2-CN 또는 -(CH2)2-O-C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    [2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일에틴일)-이미다졸-1-일]-아세토나이트릴 또는 4-[1-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-2-메틸-피리딘인 화학식 I의 화합물.
  11. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는 (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나; 또는 (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112007005222035-pct00032
    화학식 III
    R3-Z
    화학식 IV
    Figure 112007005222035-pct00033
    화학식 V
    Figure 112007005222035-pct00034
    화학식 VI
    Figure 112007005222035-pct00035
    화학식 VII
    Figure 112007005222035-pct00036
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
    Z는 할로겐 또는 메틸설폰에이트(OSO2CH3)이며,
    X는 할로겐이고,
    hal은 할로겐이고,
    Y는 트라이메틸실릴 또는 수소이다.
  12. a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 생성시키고, R4가 수소가 아닐 때에는 b) 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112007005222035-pct00037
    화학식 III
    R3-Z
    화학식 IA
    Figure 112007005222035-pct00038
    화학식 VIII
    R4Hal
    화학식 I
    Figure 112007005222035-pct00039
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Z는 할로겐이고,
    Hal은 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 기억력 결핍, 급성 통증 및 만성 통증으로 구성된 군으로부터 선택되는 mGluR5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료 및 예방하기 위한 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 또는 둘 다를 치료 및 예방하거나, 또는 만성 및 급성 통증을 치료하기 위한 약제.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    mGLuR5 수용체 매개되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 13 항에 있어서,
    급성 신경 장애 또는 만성 신경 장애인 불안을 치료 및 예방하기 위한 약제.
  17. 삭제
  18. 삭제
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