PT1644351E - Derivados de imidazole e a sua utilização no tratamento depatologias mediadas pelo receptor mglur5 . - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE IMIDAZOLE E A SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE PATOLOGIAS MEDIADAS PELO RECEPTOR mGLuR5" A invenção presente diz respeito a derivados de imidazole com a fórmula geral

L- na qual R1 signifique halogéneo, alquilo · Ci-Cg, alcoxilo Ci-Cs, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H, ou ciano; R2 signifique alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo; R3 signifique alquilo Ci-Ce, cicloalquilo, - (CH2) n_cicloalquilo, “(CH2)n"CN ou . - (CH2) n-O-alquilo Ci-Ce/ (alcoxil Ci-C6)-arilo, Fn-R5, em que R5 seja alquilo Cx-Ce ou alcenilo C2-Ci0; n seja 1,2 ou 3; R4 signifique hidrogénio, C(0)H, ou CH2R5 em, que R5 seja hidrogénio, OH, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-Ci2; bem como os seus sais aceitáveis do ponto de 2 vista farmacêutico.

Verificou-se agora de uma forma surpreendente, que os compostos com a fórmula geral I são antagonistas metabotrópicos de receptor de glutamato. Os compostos com a fórmula I são distinguidos por possuírem propriedades farmacêuticas valiosas. Eles podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de patologias que sejam mediadas pelos receptores mGluR5.

No sistema nervoso central (SNC) a transmissão de estímulos ocorre por interacção de um neurotransmissor, que é enviado para for a por um neurónio, com um neurorreceptor. 0 glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro e desempenha um papel único numa série de funções do sistema nervoso central (SNC). os receptores que dependem do estímulo por glutamato estão repartidos por dois grupos principais. 0 primeiro grupo principal, nomeadamente os receptores ionotrópicos, forma canais iónicos controlados por ligandos. os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal, para além disto, pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G.

No momento presente, são conhecidos oito membros diferentes destes mGluR e alguns deles apresentam, mesmo subtipos. De acordo com a homologia entre as suas sequências, os, seus mecanismos de, transdução de sinais e a 3 sua selectividade agonista, estes oito receptores podem ser divididos em três grupos: os mGluRl e os mGluRS, pertencem ao grupo I, os mGluR2 e os mGluR3 pertencem ao grupo II e os mGluR4, os mGluR6, os mGluR7 e os mGluR8 pertencem ao grupo III.

Os ligandos dos receptores metabotrópicos de glutamato que pertencem ao primeiro grupo podem ser utilizados para o tratamento e/ou a prevenção de patologias neurológicas agudas e/ou crónicas tais como a psicose, a epilepsia, a esquizofrenia, a doença de Alzheimer, patologias do conhecimento e défices de memória, bem como â dor aguda e crónica.

Outras indicações tratáveis, a este respeito, são uma função cerebral diminuída provocada por operações envolvendo derivações ou transplantações, um fornecimento deficiente de sangue ao cérebro, danos na espinal medula, lesões na cabeça, hipóxia provocada pela gravidez, falha cardíaca e hipoglicémioa. Incluem-se em outras indicações que também são tratáveis, a isquémia, a Coreia de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), a demência provocada pela SIDA, lesões oculares, retinopatia, o parkinsonismo idiopático ou o parkinsonismo provocado por medicamentos bem como os estados que levem a funções com deficiência em glutamato, tais como, por exemplo, os espasmos musculares, as convulsões, a enxaqueca, a incontinência urinária, o vício em nicotina, o vício em opióides, a ansiedade, os vómitos, a disquinésia e as depressões. 4

Incluem-se nas depressões que são completa ou parcialmente mediadas por mGluR5, os processos degenerativos dói sistema nervoso, quer sejam agudos, crónicos ou traumáticos, tais como a doença de Alzheimer, a demência senil, a doença de Parkinson, a coreia de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica e a esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia e a ansiedade, a depressão, a dor e o vicio em drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Os antagonistas selectivos de mGluRS são especialmente úteis para o tratamento da ansiedade e da dor. A invenção diz respeito a compostos com a fórmula I e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, aos compostos mencionados acima a titulo de substância activas do ponto de vista farmacêutico, e à sua produção. A invenção também diz respeito a um processo para se preparar um composto de acordo com a fórmula geral I seguindo os procedimentos gerais tal como foram delineados acima, para os compostos com a fórmula I.

Para além disto, a invenção diz respeito a um ou mais compostos da invenção presente e a excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para o tratamento e para a prevenção de patologias mediadas pelo receptor 5 mGluR5, tais como as patologia neurológicas agudas e/ou crónicas, em especial a ansiedade e a dor crónica ou aguda. A invenção também diz respeito à utilização de um composto de acordo com a invenção presente, bem como à de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de medicamentos para o tratamento e para a prevenção de patologias mediadas pelo receptor mGluR5, tal como as que se delinearam acima.

As definições seguintes de termos e expressões gerais utilizadas na descrição presente aplicam-se independentemente de eles ou elas aparecerem por si sós ou em combinação. A expressão "alquilo inferior" utilizada na descrição presente denota residuos de hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada e com entre 1 e 6 átomos de carbono, preferivelmente com entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo e outros semelhantes. A expressão "alcenilo inferior" denota residuos de hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 10 átomos de carbono, preferivelmente com 2 a 6 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas olefinicas, preferivelmente uma ligação dupla olefinica, tal como um vinilo, um 1-propenilo, um 2-propenilo (alilo) ou um 2-butenilo (crotilo). 6 A expressão "alcoxilo inferior" denota um grupo - 0- alquilo Ci-6, no qual alquilo seja tal como se definiu acima, tal como um grupo metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, 1- propiloxilo, n-butiloxilo, i-butiloxilo, t-butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, incluindo os seus isómeros. 0 termo "arilo" denota um grupo carbociclico aromático monovalente constituído por um anel individual. 0 arilo preferido é o fenilo. 0 termo "halogéneo" denota flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "cicloalquilo" denota um grupo carbociclico saturado, contendo entre 3 e 6 átomos de carbono. . A expressão "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a qualquer sal derivado de um ácido, ou de uma base, inorgânicos ou orgânicos. invenção os

Estão também incluídos nesta compostos com a fórmula IA:

na qual 7 R1 signifique alquilo Ci-Cg, alcoxilo Ci-Cg, CF3 ou dano; R2 signifique alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo; R3 signifique alquilo C1-C6, cicloalquilo, - (CH2) n-cicloalquilo, -(CH2)n-CN ou - (CH2) n"0~alquilo C1-C6. n seja 1,2 ou 3; bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São especialmente preferidos aqueles compostos nos quais R3 seja - (CH2) n-cicloalquilo e as outras definições sejam tal como descritas acima, por exemplo os compostos seguinte: 4-(l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 4-(l-ciclobutilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 2-cloro-4-(l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil}-piridína ou 2-cloro-4-(l-ciclobutilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina. 8 São especialmente preferidos também aqueles compostos, nos quais R3 seja alquilo inferior, por exemplo os compostos seguintes:1 4-(1,2-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 4-(l-isopropil-2-metil-lH“imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 4-(l-isobutil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina ou 2-cloro-4-{l-isobutil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina. São também preferidos aqueles compostos em que.R3 seja -CH2-CN ou - (CH2) 2-0-alquilo inferior, por exemplo os compostos seguintes: [2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-acetonitrilo ou. 4-[1-(2-metoxi-etil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.

Outros compostos preferidos ainda são aqueles compostos em que R3 seja Fn-R5, por exemplo os compostos seguintes: 9 4-[1-(2,2-Difluoro-etil)-2-metil-lH-imidazol-. 4-iletinil]-2-metil-piridina, 2-Cloro-4- [1- (2,2-difluoro-etil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina, '4-[1- ( (E) -2-Fluoro-vinil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina, 2-Cloro-4-[2-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina, ou 2-Metil-4-[2-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-IH-imidazol-4-iletinil]-piridina.

Podem preparar-se os compostos com as fórmulas I ou IA desta invenção de acordo com um processo que inclua:

(a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II

em que R1, R2 e R4 tenham os significados que foram definidos acima, com um composto com a 10 fórmula III R3-Z (III) em que R3 tenha, os significados que foram definidos acima e Z seja halogéneo ou sulfonato de metilo (0S02CH3) , ou

(b) fazer-se reagir um composto com a fórmula IV

(IV) em que R2, R3 e R4 tenham os significados que foram definidos acima, com um composto com a

fórmula V

(V) em que R1 tenha os significados que foram definidos acima e X seja halogéneo; ou (c) fazer-se reagir um composto com a fórmula

VI (VI) 11 r2^n-

hal

R

em que R2, R3 e R4 tenham os significados, que foram definidos acima e hal seja halogéneo, com um composto com a fórmula VII

(VII) em que R1 tenha os significados que foram definidos acima e Y seja trimetilsililo ou hidrogénio, e se tal se pretender, transformar-se os compostos obtidos nos seus sais de adição a ácidos que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Podè levar-se a cabo a reacção tal como se delineou em (a) de acordo com procedimentos padronizados, por exemplo aquecendo um composto com a fórmula II e um composto com a fórmula III em que Z seja halogéneo com uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como o tetrahidrofurano.

Pode levar-se a cabo a reacção tal., como se delineou em (b). por um acoplamento de Sonogashira de um 12 composto com a fórmula IV com um composto com a fórmula V na presença de, por exemplo, Cul, (4»3P)2PdCl2, Et3N num solvente tal como o tetrahidrofurano ou a dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis . 777 (1977)]. Numa concretização o significado de X nos compostos com a fórmula V é bromo ou iodo. A reacção, tal como foi descrita em (c) acima pode, por exemplo, ser levada a cabo na presença de Cul, (φ3Ρ) 2PdCl2, Et3N, n-Bu4F num solvente tal como o.. tetrahidrofurano ou dimetilformamida.

As formas salinas são fabricadas por processos. padronizados conhecidos dos especialistas da técnica.

Os compostos com a fórmula ΙΊΙ e V estão comercialmente disponíveis, ou a sua preparação é conhecida por parte do especialista da técnica.

Os compostos com a fórmula geral I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico também podem ser fabricados pelo processo geral, tal como se ilustra adiante: a) fazer-se reagir um composto com a fórmula

II - 13' - com um composto com a fórmula III R3-Z (III) em que R3 tenha os significados que foram definidos acima e Z seja,halogéneo para se obter um composto com' a fórmula

em que R1, R2 e R3 sejam tais como se descreveram acima, e Hal seja preferivelmente cloro, bromo ou iodo, e se tal se pretender, em que R4 não seja hidrogénio,

b) fazer-se reagir um composto com a fórmula IA com um composto com a fórmula:

R4-Hal VIII para se obter um composto com a fórmula 14 14 .R1

I em que R1, R2, R3 e R4 sejam tal como se descreveram acima, e ' se tal se pretender, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição de ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Pode sintetizar-se os compostos pelo procedimento que se ilustra nos esquemas seguintes:

Esquema 1

Esquema 2 15 R3

Passo 2 ^ ^ N Paccn 1

R2 Passo 6 R2 VN: R3 R4 R3 y·' L·// R4

Passo 7

R4

Esquema 3

R4 em que as definições sejam tal como descreveram acima. 0 esquema 1 acima encontra-se descrito em pormenor no que toca à preparação do composto, em que se mais R1 é 16 cloro, R2 é metilo e R+ é.isobutilo.

Passo 1

Dissolve-se 2-cloro-4-iodo-piridina em THF e trietilamina. Eva.cua-se esta mistura admitindo-se em seguida árgon, diversas vezes, para remover o oxigénio da solução. Adicionam-se trifenilfosfina e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante cerca de 1 h. Adicionam-se iodeto de cobre(I) e trimetilsililacetileno. Agita-se' a mistura reaccional à temperatura: ambiente, de ura dia para o outro e purifica-se. do modo habitual. Utiliza-se o produto obtido no passo seguinte .sem qualquer purificação adicional.

Passo 2

Solução 1: Dissolvem-se em THF e DMF 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina tal como se indicou no passo 1) e 5-Íodo-2-metil-lH-imidazole, (síntese: M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682). Evacua-se esta mistura admitindo-se em: seguida árgon diversas vezes para se remover o oxigénio da solução.

Solução 2: Dissolvem-se em THF trifenilfosfina, cloreto de bis (trifenilfosfina).-paládio (II) ,' iodeto de cobre(I) e trietilamina. Também se evacua esta mistura readmitindo árgon diversas vezes para se remover o oxigénio da solução. 17

Aquece-se a solução 2 até cerca de 40°C e adiciona-se-lhe gota a . gota a solução 1. Aquece-se a mistura reaccional até cerca de 60°C e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio ao longo de 45 minutos. Agita-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro.. Evapora-se o solvente. Trata-se e purifica-se o resíduo do modo habitual.

Passo 3

Faz-se uma suspensão de hidreto de sódio em THF. Adiciona-se-lhe uma solução de 2-cloro-4-{2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina em THF e agita-se mistura reaccional à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se-lhe uma solução de brometo de isobutilo em THF continua a agitar-se de um dia para o outro. Isola-se e purifica-se o produto do modo habitual.

Se procedendo de acordo com o esquema acima se obtiver uma mistura dos dois regioisómeros no que toca a produtos finais, pode separar-se esta mistura por HPLC (chiralpak AD, heptano/etanol a 4/1}. O esquema 2 acima encontra-se descrito em mais pormenor no que toca à preparação do composto, para o caso em que R1 é cloro, R2 é metilo, R3 é ciclopropilo e R4 é metilo. 18

Passo 1

Misturam-se N-acetilglicina e oxicloreto de fósforo e arrefece-se até 5°C. Adiciona-se gota a gota, lentamente' ao longo de 30 minutos a 5-10°C, N,N-dimetilacetamida (exotermia!). Agita-se a mistura reaccional a 45°C durante 2,5 horas e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Adiciona-se diclorometano e verte-se a mistura sobre água gelada. Depois de se ajustar o pH da mistura a 8 com hidróxido de amónio, trabalha-se a mistura e purifica-se da forma habitual.

Passo 2

Dissolve-se 4-[1-dimetilamino-et-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol-5-ona em etanol e adiciona-se-lhe hidreto de sódio à temperatura ambiente. Aquece-se a solução escura ao refluxo durante 1 h. Evapora-se o solvente e utilize-se o produto em bruto sem qualquer purificação adicional, no passo seguinte.

Passo 3

Agita-se à temperatura ambiente éster etílico do ácido (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-ènóico e ciclopropilamina, durante 2 horas. Dilui-se cautelosamente com água a mistura reaccional e evapora-se em vazio a 35°C. Adiciona-se água ao resíduo e evapora-se de novo em vazio a 35°C. Repete—se o mesmo processo mais duas vezes adicionando tolueno para se obtér um intermediário em 19 bruto, que se aquece ao refluxo em conjunto com sulfato de amónio pulverizado fino em .hexametildissilazano de um dia para o outro a 145°C. Trabalha-se a mistura reaccional e purifica-se do modo habitual.

Passo 4

Dissolveu-se éster etílico do ácido 1-ciclopropil-2,5-dímetil-lH-ímidazole-4-carboxilico em THF seco e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se gota a gota hidreto de alumínio e lítio e agitou-se durante lha 0°C. Terminou-se a reacção, trabalhou-se e purificou-se do modo habitual. Utiliza-se o produto pretendido no passo seguinte sem qualquer purificação:adicional.

Passo 5

Dissolve-se (l-ciçlopropil-2,5-dimetil-lH- imidazol-4-il)-metanol em diclorometano. Adiciona-se óxido de manganês(IV) e agita-se a. mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas. Filtra-se a suspensão através de uma almofada de filtração rápida em dicalite speed plus e evapora-se para se obter o produto pretendido.

Passo 6

Dissolve-se éster dimetílico do ácido (l-diazo-2-oxo-propil)-fosfónico em metanol. Adiciona-se-lhe carbonato de . potássio. Adiciona-se gota a gota uma· solução de 1-. ciclopropil-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-carbaldeído em 20 metanol, à temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, trabalha-se e purifica-se do modo habitual.

Passo 7

Dissolve-se 2-cloro-4-iodo-piridina em THE e trietilamina. Evacua-se esta mistura e admite-se árgon', repetindo-se este tratamento diversas vezes para eliminar o oxigénio da solução,.

Adicionam-se trifenilfosfina e ,cloreto de bis (trifenilfosfína) paládio (II) e. agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante cerca de 1 h. Adicionam-se iodeto de cobre(I) e l-ciclopropol-4-etinil-2,5-dimetil-lH-imidazole. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, trabalha-se e purifica-se do modo convencional.

Descreve-se o esquema 3 acima em mais pormenor para o caso em que se preparara o composto no qual R1 é cloro, R2 é metilo, R3 é 1,1-difluoroetilo e R4 é hidrogénio.

Passo 1

Prepara-se uma suspensão de hidreto de sócio em THF. Adiciona-se-lhe uma solução de 5-iodo-2-metil-lH-imidazole {síntese: M., D.· Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682)· em THF e agitã-se. a mistura reaccional à 21 - temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se-lhe uma solução de 2-bromo-l,1-difluoroetano em THF e continua a agitar-se de um dia para o outro. Isola-se e purifica-se o produto do modo habitual

Caso de acordo com o esquema acima se obtenha uma mistura de dois regioisómeros a titulo de produtos finais, pode separar-se esta mistura por HPLC {chiralpak AD, hèptano/etanol a 4/1).

Passo 2

Solução 1: Dissolvem-se .. 2-cloro-4-.trimetilsilaniletinil-piridina e 1-(2,2-difluorõ-etil)-4-iodo-2-metil-lH-imidazole em THF e DMF. Evacua-se esta mistura readmitindo-se árgon, por diversas vezes, para.se retirar todo o oxigénio da solução.

Solução 2: Dissolvem-se em THF trifenilfosfina, cloreto de bis{trifenilfosfina)-paládio(II), iodeto de cobre(I) e trietilamina. Também se evacua esta mistura readmitindo árgon diversas vezes para se remover o oxigénio da solução.

Aquece-se a solução 2 até cerca de 40°C e adiciona-se-lhe gota a gota a solução 1. Aquece-se a mistura reaccional até cerca de 60°C e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio ao longo de 45 minutos. Agita-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evapora-se o 22 solvente. Trata-se e purifica-se o resíduo do modo habitual. . Podem fabricar-se facilmente sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, dos compostos com a fórmula I de acordo com métodos que são conhecidos por si próprios e, levando em consideração a natureza do composto que se pretende transformar num sal. São adequados para a formação de sais aceitáveis · do ponto de vista farmacêutico dos compostos básicos com a fórmula I, ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou. ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes.

Os compostos que contêm· metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por' exemplo sódio, potássio, cálcio, magnésio ou outros semelhantes, aminas básicas ou aminoácidos básicos, são adequados para a formação de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos , compostos ácidos.

Os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são, tal como já se mencionou acima, antagonistas metabotrópicos do receptor de glutamato, e podem ser utilizados para o' tratamento ou para a prevenção de patologias mediadas pelo receptor mGluRS, tais como as patologias neurológicas agudas e/ou 23 crónicas, as patologias do conhecimento e os défices de memória, bem como da dor aguda e crónica. Incluem-se nas patologias neurológicas tratáveis, por exemplo a epilepsia, a esquizofrenia, a ansiedade, os, processos . de degenerescência aguda, traumática ou crónica do sistema nervoso, tais como a doença de Alzheimer, a demência senil, a Coreia de Huntington, a ALS, a esclerose múltipla, a demência provocada pela. SIDA, as lesões oculares, a retinopatia, o parkinsonismo idiopático ou o parkinsonismo provocado por medicamentos, bem comoos estados que levam a funções deficientes em glutamato, tais como por exemplo os espasmos musculares, as ' convulsões,. a enxaqueca,, a incontinência urinária, o vicio do etanol, o vicio da nicotina, as psicoses, o vicio de opiáceos, a ansiedade, os vómitos, a disquinésia e a depressão. As outras indicações tratáveis limitam-se a uma' função restringida . do cérebro provocada por operações de derivação ou por transplantações, um fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro, lesões da medula espinal, lesões da cabeça, hipóxia . provocada pela gravidez, falha cardíaca e hipoglicémia.

Os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são especialmente úteis a. título de analgésicos. Os tipos de dor que são tratáveis incluem dor de estados inflamatórios tais como a arterite e a doença reumatóide, a vasculite, as dores neuropáticas tais como a neuralgia do trigeminal ou herpética, a neuropatia diabética, .a causalgia, a hiperalgesia, a dor crónica severa, a dor post-operatória e 24 a dor associada cora diversos estados tais como o cancro, a angina, a' cólica renal ou a biliar, a menstruação, a enxaqueca e a gota.

Testóu-se a actividade farmacológica dos compostos utilizando o método seguinte:

Para experiências de ligação, transfecta-se transientemente cADN codificando para o reçeptor mGlu5a humano em células EBNA, por intermédio de um procedimento descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology 15: 1-13 (1998)].. Armazenaram-se homogenados de membranas celulares á -8o C até ao dia do teste, altura em que se descongelaram e se voltaram a suspender e se submeteram a uma.politronização em tampão de ligação que é Tris-HCl 15 mM,' NaCl 120 mM, KC1 100 mM, CaCl2 25 mM, MgCl2 25 raM, pH 7,4, a. uma concentração final de 20 μg de proteína por poço.

Determinaram-se as isotérmicas de saturação por adição de doze concentrações diferentes de [3H]MPEP (0,04-100 nM.) e estas membranas (num volume total de200 μ!>) durante 1 hora a 4°C. Levaram-se a cabo experiências de competição com uma concentração fixa de [3H]MPEP (2 nM) e avaliaram-se ' os valores de IC50 dos compostos em teste utilizando ll concentrações diferentes (0,3-10.000 nM). As incubações forma levadas a cabo durante 1 h a 4°C.

No final da incubação, filtraram-se as membranas para sobre unifiltro. (microplaca branca de 96 poços com um 25 filtro GF/C ligado, que se incubou previâmente durante 1 h em PEI a 0,1 % em tampão de lavagem, Packard BioScience, Meriden, CT) com um equipamento de recolha'Filtermate 96 (Packard BioScience), e lavou-se 3 vezes com um tampão frio 50 mM em Tris-HCl, pB 7 ,4 Mediu-se a ligação não específica na presença de MPEP 10 μΜ. Contou-se a radioactividade no filtro (3 minutos) num contador de cintilação de microplacas Packard Top-count com uma correcção para a terminação da reacção, após adição de 45 μί de microscint 40 (Canbérra Packard S. A.:, Zurich, Suiça) e de se agitar durante 20 minutos.

Para os testes de funcionalidade, levaram-se a cabo medições de [Ca2+]i tal como se decreveu anteriormente em Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], sobre receptores mGlu 5a recombinantes humanos em células HEK-293. As células forma carregadas com corante utilizando Fluo 4-AM (que se pode obter junto da FLUKA, com concentração final de 0,2 μΜ). As medições de [Ca2+]i foram levadas a cabo utilizando um equipamento fluorométrico de leitura de placas capaz de produzir uma imagem (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EUA). Levou-se a cabo a avaliação dos antagonistas, após uma incubação prévia com a duração de 5 minutos com os compostos em teste, seguindo-se a adição de uma quantidade inferior à máxima, de agonista.

As curvas de inibição (antagonistas) foram modelizadas com uma equação logística com 4 parâmetros da qual se obtiveram valores de IC50, bem como o coeficiente 26 de Hill utilizando um programa de ajuste de curvas não linear e iterativo (Xcel fit).

Para as experiências de ligação, são dados os valores de Ki dos compostos testados. O valor de Ki é definido pela fórmula seguinte: = IC50 / [1 + L / Kd] na qual os valores de IC50 são aquelas concentrações dos compostos testados às quais se verifica 50 % de inibição do radioligando competidor {[3H]MPEP). L é a concentração de radioligando que se utilizou na experiência de ligação e o valor de 3¾ do radioligando. é determinado empiricamente para cada fabrico de- membranas que se prepara.

Os compostos da invenção presente são antagonistas do receptor mGluR 5a. As actividades dos compostos com a fórmula I tal como são medidas pelo teste que se descreveu acima encontram-se adentro da gama de Ki de < 200 nM.

Exemplo N°. Ki (nM) Exemplo N°. Ki (nM) 2 68 12 49 4 38 13 28 6 33 21 54 ' 7 122 22 95 8 191 27

Podem utilizar-se como medicamentos os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo sob a forma, de preparações farmacêuticas.. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma' de comprimidos, de. comprimidos revestidos, de drageias, de cápsulas em gelatina, duras ou moles, de soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração, também pode ser levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou pela via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.

Podem processar-se os compostos, com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto dê vista farmacêutico coía veículos inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou Orgânicos, para se produzirem preparações farmacêuticas. Podem utilizar-se, por exemplo, a título dos veículos referidos, a lactose, .o , amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, e outros semelhantes, para os comprimidos, para " os comprimidos revestidos, para as drageias e para as cápsulas duras em gelatina. São veículos adequados para as cápsulas em gelatina mole, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos, e outros semelhantes; de acordo com a natureza da substância activa não são em geral necessários quaisquer veículos nas cápsulas em gelatina mole. São veículos adequados' para a produção de soluções e. de xaropes, por exemplo, a água,, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido,, a glucose e outros semelhantes. Podem utilizar-se adjuvantes, ' tais como os 28 álcoois, os polióis, o glicerol, os óleos vegetais e outro semelhantes, para soluções aquosas injectáveis dos sais solúveis em água dos compostos com a fórmula I, mas em regra eles não são necessários. São veiculos adequados para supositórios, por exemplo, óleos· naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, e outros semelhantes.

Para além disto, as preparações, farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes molhantes,. emulsionantes, edulcorantes, corantes, saborizantes, sais para variar a pressão osmótica,. tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Tal como se mencionou acima, os medicamentos contendo um composto com a fórmula I ou sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes compostos também são um dos objectos da invenção presente, tal como o é um processo para a produção de tais medicamentos, que inclui levar-se ao contacto um ou mais compostos com a fórmula I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com, se tal se pretender, um ou mais outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico, numa forma de dosagem galénica, em conjunto com um ou mais veículos inertes do ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar adentro de limites amplos e ajustar-se-á, evidentemente, às necessidades de cada caso particular. Em geral, a dosagem eficaz para uma 29 administração por via oral ou parentérica será de entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo preferida uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia para todas, as indicações que se descreveram. A dosagem diária para um ser humano adulto que pese 7 0 kg será portanto de entre 0,7-1400 mg por dia, preferivelmente entre 7 e 700 mg por dia.

Os exemplos seguintes são incluídos para elucidarem em mais pormenor a invenção:

Exemplo 1 4- {1,2“Dimetil-lH-iiaidazol^4-iletinil) -2-mefcil- piridina

Suspende-se hidreto de sódio (76 mg, a 55 %, 1,57 mmol) em 2 mL de THF seco. Adiciona-se-lhe uma solução de 2-metil-4-(2-metiyl-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina em 8 mL de THF seco e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se-lhe uma solução de iodeto'de metilo (142 mg, 1,00 mmol) em 1 mL de THF seco e continua a agitar-se de um dia para o outro. Verte-se a mistura reaccional sobre 70 mL de água e extrai-se por três vezes com acetato de etilo (70 mL de cada vez). Seca-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre silícagel (diclorometano/metanol, gradiente de 100:0 -> 90:10) e obtém-se uma mistura de dois regioisómeros. Podia separar-se esta mistura por HPLC (chiralpak AD, heptano/etanol a 30 4/1) e obtém-se o composto pretendido sob a forma de um sólido branco (40 mg, 25 %) , EM: m/e = 212,2 (M+H+) .

Exemplo 2 4-(l-Isopropil-2-metil-lH-imidazòl-4-iletinil)-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em título, EM: m/e = 240,3 (M+H+) , de acordo com o método, geral do,· exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-metoi-lH-imidazol-4-iletiníl}-piridina e de brometo de isopropilo.

Exemplo 3 4- (l-Isobxitil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil) -2-metil-piridina

Preparou-se o composto em título, EM: m/e = 254,2 (M+H+), de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-i.leti.nil) -piridina e de brometo de isobutilo.

Exemplo 4 4-(l-Ciclopropilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em título, EM: m/e = 252,1 (M+H+) , de acordo com o método'geral do exemplo 1, a partir 31 de 2-metil-4-{2-metil-lH-imidazol-4-iletin.il) -piridina e de bromometil-ciclopropano.

Exemplo 5 4-(l-Ciclobutil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2 -metil-piridina

Preparou-se o composto era titulo, EM: m/e. = 2 66,2 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de bromometil-ciclobutano.

Exemplo 6 [2-Metil-4- (2-metil-piridin-4-iletin.il) -imidazol-1-il]-acetonitrilo

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 288,2 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil“4“(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil}-piridina e de bromoacetonitrilo.

Exemplo 7 4-[1-(2-Metoxi-etil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 236,2 (M+H+) , de acordo com,o método geral do exemplo 1, a partir 32 de 2-metil-4-(2-metil-lH-imidezol-4-iletinir)-piridina e de éter 2-bromoetil-metilico.

Exemplo 8 2-Cloro-4-(l-isdbutil-2-metil-lH-iiaidazol-4-iletinil)-piridina

Preparou-se o composto em título, MS: m/e = 288,2 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-cloro-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletin.il)-piridina e de. l-bromo-2-metilpropano.

Exemplo 9 2-Cloro-4-(l-ciclopropilniôtil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina

Preparou-se o composto em título, MS: m/e = 288,2 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-cloro-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de bromometil-ciclopropano.

Exemplo 10 2-Cloro-4- (l-ciclobutilmetil-2-metil-lH-iniidazol-4-iletinil)-piridina

Preparou-se o composto em título, MS: m/e - 286,1 (M+H+), de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir 33 de 2-cloro-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de brometo de ciclobutilmetilo.

Exemplo 11 2-Metil-4-[2-metil-l- (2-fenoxi-etil) -lH-imidazol-4-iletinil]-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 318,1 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-cloro-4-(2-metil-lH-irnidazol-4-iletinil)-piridina e de brometo de 2-fenoxietilo.

Exemplo 12 2-Cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil)- piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 232,1 (M+H+), de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-cloro-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de iodeto de metilo.

Exemplo 13 4-(2-Ciclopropil-l-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina

Passo_1: 2-Ciclopropil-4-iodo-l^metil-lH- imidazole . 34

Preparou-se q. composto em título, MS: m/e = 249,1 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-ciclopropil-5-iodo~lH''imidazole (exemplo C) e de iodometano. . Passo 2: 4-(2-Ciclopropíl-l-metil-lH-imidazol-4- iletinil)-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em.·título, MS; m/e - 238,1 (M+H+) , de acordo com o método geral do passo. 2 do exemplo A, a partir de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina e de 2-ciclopropil-4-iodb-l-metil-lH-imidazole.

Exemplo 14 2-Cloro-4-(l-isopropil-2“metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina

Preparou-se o composto em título, MS:, m/.e = 260,6 (M+H+) , .de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de '2-cloro-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de brometo de isopropilo.

Exemplo 15 4-(2-Ciclopropil“l“isopropil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina

Passo 1: 2-Cic'l·opropil-4-iodo-l-isopropil"lH-, 35 imidazole

Preparou-se o composto em titulo, MS.: m/e = 277,1 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-ciclopropil-5-iodo-lH-imidazole e de brometo de isopropilo.

Passo_2: 4-(2-Ciclopropil-l-isopropil-lH- imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 266,3 (M+H+) , de acordo com o método geral do passo 2 do exemplo A,' a partir de 2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina e de 2-ciclopropil-4-iodo-l-isopropil-lH-imidazole.

Exemplo 16 4-(l-Ciclobutil^-metil-lH-imidazol^-iletinil) -2-metil-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS:.m/e = 252,4 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil~4-{2-metil-lH-imidazol-4-iletinil}-piridina e de bromociclobutano.

Exemplo 17 4-(l-Ciclopentil-2-metil-lH“imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina 36

Preparou-se o composto em título, MS: m/e = 266,3 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de bromociclopentano.

Exemplo 18 4-[l~(2,2-Difluoro“etil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em título, MS: m/e = 262,1 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-me'til-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de 2-bromo-l,1-difluoroetano. .

Exemplo 19 2-Cloro-4- [1-(2,2-difluoro-eiyl)-2-metil-lH- imidazol-4-iletinil]-piridina

Passo 1: 1-(2,2-Difluoro-etil)-4-iodo-2-metil-lH- imidazole

Preparou-se o composto em título, MS: m/e = 273,0 ,(M+H+) , de, acordo com o método geral do exemplo· 1, a partir de 5-iodo-2-metil-lH-imidazole e de 2-bromo-l,1-difluoroetano.

Passo 2: 2-ΐ3ΐο^-4-[1-(2,2-άι:ί1υο^-6ϋ1)-2- metil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina 37

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 282,0 (M+H+) , de acordo com o método geral do passo 2 do exemplo 1, a partir de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina e de 1-(2,2-difluoro-etil)-4-iodo-2-metil-lH-imidazole.

Exemplo 20 4- [1- ((E) -2-Fluoro-vinil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 242,3 (M+H+) , de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina e de 2-bromo-l,1-difluoroetano, a titulo de subproduto.

Exemplo 21 2-Metil-4- [2-met.il-l- (2,2,2-trifluoro-etil) -1H-imidazol-4-iletinil]-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 280,1 (M+H+) ,. de acordo com o método geral do exemplo 1, a partir de 2-metil-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina e de mesilato de 2,2,2-trifluoroetilo.

Exemplo 22 2-Cloro-4-[2-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-imídazol-4-iletinil]-piridina 38

Passo 1: 4-Iodo-2-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etil) -lH-imidazole

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 291,0 (M+H+) , .de acordo com o método geral do exemplo 1,- a partir de 5-iodo-2-metil-lH-imidazole e de mesilato de 2,2,2-trífluoroetilo.

Passo' 2 : 2-Cloro-4-[2-metil-l-(2,2,2-trifluoro- etil) -lH-imidazol-4-iletinil]-piridina

Preparou-se o composto em título, MS: m/e = 318,1 {M+H+) , de acordo com o método geral,do passo 2 do exemplo A, a· partir de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil)-piridina e de 4-iodo-2-metil-l-(2,2,2-trif luoro-etil).-lH-imidazole .

Exemplo 23 2-Cloro-4-(l-ciclopropil-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 272,0 (M+H+) , de acordo com o método geral do passo 1 do exemplo A, a partir de l-ciclopropil-4-etinil-2,5-dimetil-lH- imidazole e de' 2-cloro-4-iodo-piridina.

Exemplo 24 4- (l-Ciclopropil-2,5-dimetil-lH-iinidazol-4- - 39 - iletinil)-2-metil-piridina

Preparou-se o composto em titulo, MS: m/e = 252,1 (M+H+) , de acordo com o método geral do passo 1 do exemplo A, a partir de l-ciclopropil-4-etinil-2,5-dimetil-lH-imidazole e de 4-iodo-2-metil-piridina.

Sintese de Intermediários:

. . Exemplo A 2-Cloro-4-(2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)- piridina

Passo 1: 2-Cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina

Dissolveu-se 2-cloro-4-iodo-piridina (10,0 g, 41,8 mmol) em 200 mL de THF seco e 17,5 mL de trietilamina. Evacuou-se esta mistura e admitiu-se árgon, repetindo-se este processo, diversas vezes para eliminar o oxigénio da solução. Adiçionaram-se-lhe. trifenilfosfina (329 mg, 1,25 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,47 g, 2,09 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionaram-se-lhe iodeto' de cobre(I) (239 mg, 1,25 mmol) e trimetilsililacetileno (6,28 g, 6,39 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo em e 500 mL de água e extraiu-se por três vezes com acetato de etilo (500 mL de cada vez) . Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato 40 de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-sé o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo a 80:20). Obteve-se o produto pretendido sob à forma de um semi-sólido castanho claro (10 g, > 10Ú. %) . Utilizou-se este material no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional.

Passo_2: 2-Cloro-4- (2-metil-lH-imidazol-4- iletinil)-piridina

Solução 1: Dissolveram-se 2-cloro-4- trimetilsilaniletinil-piridina (8,9 g, pureza <100 % tal como se indicou no passo 1) e 5-iodo-2-metil-lH-imidazole (13,24 g, 64 mmol, sintese: M. D. Cliff, S. G.. Pyne, Synthesis 1994, 681-682) em 75 mL de THF seco e 20 mL de DMF seca. Evacuou-se esta mistura readmitindo-se árgon, por diversas vezes, para remover oxigénio da solução.

Solução 2: Dissolveram-se trifenilfosfina . (223 mg, 0,85 mmol) , c.loreto de bis ( trifenilfosfina)-paládio (II) (1,79 g, 2,55 mmol), iodeto d cobre.(I) (81 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (8,87 mL, 64 mmol) em 75 mL de THF seco. Também se evacuou esta mistura readmitindo-se árgon, por . diversas . vezes, para remover oxigénio da solução. Aqueceu-se a solução 2 até 40°C e adicionou-se-lhe gota a gota a solução 1. Aqueceu-se a mistura reaccional até 60°C e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF, 55 mL, 55 mmol) , ao longo de 45 minutos. Agitou-se então . a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. 41

Evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo em 200 mL de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo {200 mL de cada vez). Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia sobre silicagel (cloreto de metileno/metanol a 95:5) e recristalizou-se a partir de uma mistura de cloreto de metileno com acetato de etilo. Obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido castanho claro (2,89 g, 31 %) .

Exemplo B 2-M©til-4-(2-metil-lH-im.idazol-4-iletinil)-piridina

Preparou-se o composto em título de acordo como método geral do exemplo A (passos 1 e 2), a partir de 4-iodo-2-metil-piridina e de 5-iodo-2-metil-lH-imidazole.

Exemplo C 2-Ciclopropil-5-iodo-lH-imidazole

Passo 1: 2-Ciclopropil-lH-imidazole

Pode preparar-se o composto em título de acordo com a patente WO 2002060877.

Passo 2: 2-Ciclopropil-5-iodo-lH-imidazole 42

Preparou-se o composto em titulo de acordo com a referência da literatura de & Pyne, Synthesis - Stuttgart (7), 681-682 (1994), fazendo reagir 2-ciclopropil-lH- imidazole com iodo. na presença de NaOH. Fez-se então reagir o 4,5-di-iodo-2-ciclopropil-lH-imidazole obtido com sulfito de sódio para se obter o composto em titulo..

Exemplo D l-Cicloprop±l-4-etinil-2,5-dimetil-lH-imidazole

Passo 1: 4-[1-Dimetilamino-et-(Z)-ilideno]-2- metil-4H-oxazol^5-ona

Misturaram-se N-Acetilglicina (40,0 g, 342 mmol) e oxicloreto de fósforo (79,0 mL, 854 mmol) e arrefeceu-se até 5°C. Adicionou-se gota a gota N, N-dimetilacetamida (80,0 mL, 854 mmol) lentamente ao longo de 30 minutos e a 5-10°C (exotermia!). Agitou-se a· mistura reaccional a 45°C durante 2,5 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (150 mL) e,verteu-se a mistura sobre 800 mL de água gelada. Ajustou-se o pH a 8 com hidróxido de amónio e extraiu-se a mistura por . duas vezes com 200 mL de diclorometano. Lavaram-se os. extractos orgânicos com 150 mL de água, secou-se sobre sulfato . de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (acetato de etilo) e Obteve-se o composto pretendido sob a forma de um sólido cor-de-laranja (12,5 g, 22 %), EM: m/e = 43

Passo 2: Éster etílico ' do ácido (Z)-2-acetílamino-3-dimetilamino-but-2-enóico

Dissolveu-se 4-[1-Dimetilamino-et-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol-5-ona (36,4 g, 216 mmol) em etanol (300 mL) e adicionou-se-lhe hidreto de sódio (0,52 g, 0,022 mmol) , à temperatura ambiente. Aqueceu-se a solução escura ao refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e utilizou-se o. produto em bruto [EM: m/e = 215,5 (M+H+) ] no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional.

Passo 3: Éster etílico do ácido (Z)-2- acetilamino-3-ciclopropilamino-but-2-enóico

Agitou-se à temperatura ambiente em ácido acético éster etílico do ácido (Z}-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enóico (4,3 g, 20 mmol) e ciclopropilamina (1,14 g, 20 mmol) em ácido acético (40 mL) durante 2 horas. Diluiu-se lentamente a mistura reaccional com 30. ml de água e evaporou-se em vazio a 35°C._ Adicionou-se água (30 mL) ao resíduo e evaporou-se de novo a 35°C. Repetiu-se o mesmo procedimento duas vezes adicionando tolueno (30 ml de cada vez), para se obter o produto que se pretendia em bruto sob a forma de um óleo castanho escuro' [EM:' m/e = 227,4 (M+H+) ] , que se . podia utilizar no passo seguinte sem qualquer purificação adicional'.

Passo 4: Éster etílico do ácido 1-ciclopropil- 44 2,5-dimetil-lH-imidazole-4-carboxílico

Adicionou-se sulfato de amónio em pó fino (0,13 g, 1 mmol) a uma suspensão de éster etílico do ácido (Z)—2 — acetilamino-3-cíclopropilamino-but-2-enóico (7,0 g, 20 mmol) e hexametildissilazano (50 mL, 235 mmol) e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro a 145°C. Evaporou-se a mistura reaccional e extraiu-se com acetato de etilo e com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (acetato de etilo/metanol a 4:1) e obteve-se o composto pretendido sob a forma de um sólido castanho claro (1,3 g, 31 %), EM: m/e • 2 09,1 <M-H+) .

Passo 5: (l-Ciclopropil-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-il)-metanol

Dissolveu-se éster etílico ' do ácido 1-ciclopropil-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-carboxílico (0,7 g, 3 mmol) em 20 mL de THF seco e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se-lhe gota a gota hidreto de alumínio' e lítio (3,4 mL, 1 M em THF, 3 mmol) e. agitou-se durante 1 hora, a 0°C. Terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional 0,13 mL de água, 0,13 mL de hidróxido de sódio 4 Ne 0,4 mL de água. Adicionou-se sulfato de. sódio, agitou-se durante 10 minutos, filtrou-se e evaporou-se à secura para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido amarelo claro (0,52 g, 93 %), EM: m/e = 167,4 (M+H+) . 45

Passo 6: l-Clclopropil-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-carbaldeído '

Dissolveu-se (l-Ciclopropil-2,5-dimetil-lH- imidazol-4-il)-metanol. (0,52 g, 3 mmol·) em 60 mL de diclorometano. Adicionou-se dióxido de manganês(IV) (3 g, 30 mmol) e agitou-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a.suspensão através de uma almofada em dicalite speed plus e lavou-se com diclorometano. Evaporaram-se os solventes e obteve-se o composto pretendido sob a forma de um sólido castanho (0,42 g, 82 %), EM: m/e = 165,3 (M+H+) .

Passo 7: _ l-Ciclopropil-4-et.i.nil-2, 5-dimetil-lH- imidazcle

Dissolveu-se éster dimetílico do ácido· (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfónico (0,6 g, 3 mmol) em 10 ml de metanol. Adicionou-se carbonato de potássio (0,74' g, 5 mmol). Adicionou-se gota a gota uma solução de 1-ciclopropil-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-carbaldeído (0,42 g, 3 mmol) em 5 mL de metanol, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente.· Retomou-se o residuo em 15 mL de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo . (15 mL de cada vez). Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio., filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 80:20, gradiente de 0—>100) e obteve-se o composto pretendido sob a forma de um sólido branco (0,12 g, 30 %) , EM: m/e = 161, 4 (M+) .

Preparagão de composições farmacêuticas:

Exemplo I

Produzem-se comprimidos com a composição, seguinte de uma maneira convencional: mg/comprimido___

Ingrediente activo 1.00

Lactose em.pó 95

Amido de milho branco . 35

Polivinilpirrolidona 8

Carboximetilamido sódico 10

Estearato de magnésio 2

Peso do comprimido 250

Exemplo II

Produzem-se comprimidos com a composição seguinte de uma maneira convencional: mg/comprimido_

Ingrediente activo 200

Lactose em pó ; 100

Amido de milho branco 64 12

Polivinilpirrolidona 20 47 20 47 4 400

Carboximetilamido sódico Estearato de magnésio Peso do comprimido

Exemplo III

Produzem-se cápsulas com a composição seguinte: mg/cápsula __. . _

Ingrediente ãctivo 50

Lactose cristalina 60

Celulose microcristalina 34

Talco 5

Estearato de magnésio 1

Peso da carga da cápsula 160

Misturam-se homogeneamente uns com os outros o ingrediente'activo com uma dimensão de particular adèquada, a lactose cristalina e a celulose microcristalina, peneira-se e em seguida adiciona-se-lhe o talco e estearato de magnésio. Utiliza-se a mistura final como enchimento de cápsulas de gelatina dura de dimensão adequada.

Lisboa, 10 de Abril de 2008

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. ' Um composto com a.fórmula geral

em que R'1 signifique halogéneo, alquilo . Ci~C5, alcoxilo Ci-Ce, ÇF3, CF2H, OCF3, OCF2H, ou ciano; R2 signifique alquilo Cq-Ce ou cicloalquilo; R3 signifique alquilo Ci-C6, cicloalquilo, . - (CH2) n~cicloalquilo, ^{0¾) n-CN ou - (CH2) n^O-alquilo Ci-C6r (alcoxil Ci-Cg) ~ arilo, Fn-R5, em que R5 seja alquilo Ci-Ce ou alcenilo C2-C10; n seja 1,2 ou 3; R4 signifique hidrogénio, C(0)H, ou CH2R5 em que R5 seja hidrogénio, OH, alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-Ci2; bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 2

2. Um composto deacordo com a reivindicação 1, no qual R3 seja Fn-R5.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto seja: 4-[1-(2,2-Difluoro-etil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina, 2-Cloro-4-[1-(2,2-difluoro-etil) -2-metil-ÍH-imidazol-4-iletinil]-piridina, . 4-[1-{(E)“2-Fluoro-vinil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina, 2-Cloro-4-[2-metil-l-(2,2,2-trifluorõ-etil)-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina, ou 2-Metil-4-[2-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com á fórmula geral IA

3 em que R1 signifique halogéneo, alquilo Οι^Οβ, alcoxilo C1-C6, CF3 ou ciano; R2 signifique alquilo Cj-Cg ou cicloalquilo; R3 signifique alquilo Cj-Ce, cicloalquilo, - (CH2}n-cicloalquilo, -(CH2)n-CN ou - {CH2)n_0_alc[uilo C1-C6; n seja 1,2 ou 3; bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

5. Um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 4, em que R3 seja “CH2-cicloalquilo e as outras definições sejam tal como se descreveram· na reivindicação 1.

6. Um composto com a fórmula I de acordo cora a reivindicação 5, em que esse composto seja' 4-.(l-ciclopropilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 4-(l-ciclobutilmetil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 2—cloro-4-(l-ciclopropilmetil-2-metil-lH- 4 . imidazol-4-iletinil)-piridina ou 2-cloro-4-(l-ciclobutilmetil-2-nietil-ÍH-imidazol-4-iletinil)-piridina.

7. Um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 4, no qual R3 seja alquilo, inferior e as outras definições sejam tal como se descreveram na reivindicação 4.

8. Um composto com a fórmula I do acordo com a reivindicação 7, em que esse composto seja 4-{l,2-dimetil-lH-imidazol-4“iletinil).“2- met i 1 -p.i r i dina, 4-(l-isopropil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina, 4-(l-isobutil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil) -2-metil-piridina ou 2-cloro-4-(l-isobutil-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil)-piridina.

9. . Um composto com a fórmula I de acordo com ã reivindicação 4, no qual R3 seja -CH2”CN ou -(CH2)2-0“ alquilo. C] - Cg. 5

10. Um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 9,- em que o composto seja [2-metil-5-{2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-l-il]-acetonitrilo- ou 4-[1- (2-metoxi-etil)'-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.

11. Um processo para se preparar um composto com a fórmula I tal como se definiu nas reivindicações 1 a 1C, processo este' que inclua (a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II

(II) em que R1, R2 e R4 tenham os significados que foram definidos acima, . com um composto com a fórmula .III R3-Z (III) em que R3 tenha os significados que foram- 6 definidos acima.,, e Z seja halogéneo ou sulfonato de metilo {OSO2CH3) , ou (b)' fazer-se reagir um composto com a fórmula IV

(IV) em que R2, R3 e R4 tenham os significados que foram definidos acima, com um composto com a fórmula V

em que R1 tenha os significados que foram definidos acima e X seja halogéneo; ou (c) fazer-se· reagir um composto com a fórmula VI

hal (VI) 7 em que R2, R3 e R4 tenham osmesmos significados que lhes foram atribuídos acima e hal seja halogéneo, com um composto' com a fórmula VII

(VII) em que R1 tenha o significado que lhe foi atribuído acima e Y seja trimetilsililo ou hidrogénio, e se. tal se pretender, transformar-se o composto obtido nos seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

12. Um processo para se.preparar um composto com a fórmula I tal como se definiu nas reivindicações 1 a 10, processo este que inclua. a) fazer-se reagir um composto com a fórmula

com um composto com a fórmula Râ-Z III 8 em que R3 tenha o mesmo significado que lhe foi atribuído acima e Z seja halogéneo, para se obter um composto com a fórmula

IA em que R1, R2 e R3 sejam, tais como. foram descritas acima e Hal seja preferivelmente cloro,· bromo ou iodo, e se tal se pretender, quando R4 for diferente de hidrogénio, b) fazer-se reagir o composto com a fórmula IA com um composto com a fórmula: VIII R4Hal para se obter um composto com a fórmula

em que R1, R2, R3 e R4 sejam tais como foram descritas acima, e se tal se pretender, transformar o composto obtido num seu sal de adição de ácidos aceitável 9 do ponto de vista farmacêutico.

13. Um medicamento contendo um ou maiscompostos tais como os reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e os seus sais aceitáveis do ponto de. vista farmacêutico, para o tratamento e para a prevenção de patologias mediadas pelo receptor mGluRS.

14. Um medicamento de acordo com a reivindicação 13 para o tratamento e para a prevenção de patologias neurológicas . agudas e/ou crónicas, . em especial da ansiedade, ou para o tratamento da dor crónica e aguda.

15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, bem como de um seu sal aceitável do ponto de.vista farmacêutico, para o fabrico de medicamentos para o tratamento e a prevenção de patologias mediadas pelo receptor mGluR5.

16. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, bem como de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de medicamentos para o tratamento e a prevenção de patologias mediadas pelo receptor mGluR5.

17·. A utilização de acordo com a reivindicação 16, para o fabrico de medicamentos" para o tratamento e a prevenção de patologias neurológicas agudas e/ou crónicas, em especial da ansiedade, ou para o tratamento, da dor crónica e aguda. Lisboa, 10 de Abril de 2008