DE602004012268T2 - Imidazol-Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten - Google Patents

Imidazol-Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Imidazolderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H oder Cyano bedeutet;
    R2 C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet;
    R3 C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)n-CN oder -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxyaryl, Fn-R5, worin R5 C1-C6-Alkyl oder C2-C10-Alkenyl ist, bedeutet;
    n 1, 2 oder 3 ist;
    R4 Wasserstoff, C(O)H oder CH2R5 ist, worin R5 Wasserstoff, OH, C1-C6-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl ist;
    sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Nunmehr ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten sind. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie können bei der Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen verwendet werden.
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Übertragung von Reizen durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der von einem Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • Glutamat ist der am häufigsten auftretende Neurotransmitter im Gehirn und spielt in einer Vielzahl von Funktionen des zentralen Nervensystems (ZNS) eine einzigartige Rolle. Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen unterteilt. Die erste Hauptgruppe, nämlich die ionotropen Rezeptoren, bildet Liganden-kontrollierte Innenkanäle.
  • Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören außerdem zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
  • Derzeit sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluR bekannt, und von diesen haben einige sogar Unterarten. Gemäß ihrer Sequenzhomologie, Signaltransduktionsmechanismen und Agonistenselektivität können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden: mGluR1 und mGluR5 gehören zur Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zur Gruppe III.
  • Liganden metabotroper Glutamatrezeptoren, die zur ersten Gruppe gehören, können zur Behandlung oder Vorbeugung akuter und/oder chronischer neurologischer Erkrankungen, wie Psychose, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisstörungen sowie chronischem und akutem Schmerz verwendet werden.
  • Andere behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarkverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Ischämie, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente; sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
  • Störungen, die vollständig oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden, sind beispielsweise akute, traumatische und chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische Krankheiten, wie Schizophrenie und Angst, Depression, Schmerz und Arzneimittelabhängigkeit (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Weitere Referenzen können in EP 0 304 910 und Arena et al., J. Med. Chem., 18(11), 1975, Seiten 1147–1150, gefunden werden.
  • Selektive mGluR5-Antagonisten sind für die Behandlung von Angst und Schmerz besonders nutzlicht.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, auf die obengenannten Verbindungen als pharmazeutisch aktive Substanzen und ihre Herstellung.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen, wie oben für die Verbindungen der Formel I dargestellt.
  • Außerdem bezieht sich die Erfindung auf Medikamente, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, zur Behandlung und Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, wie akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, insbesondere Angst und chronischem oder akutem Schmerz.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung sowie ihr pharmazeutisch akzeptables Salz zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, wie oben dargestellt.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen zu, ungeachtet ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination auftreten.
  • Der Ausdruck „Niederalkyl", der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Niederalkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und einer oder mehreren olefinischen Doppelbindungen, bevorzugt einer olefinischen Doppelbindung, wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl) oder 2-Butenyl (Crotyl).
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine -O-C1-6-Alkylgruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, t-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, einschließlich deren Isomere.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezeichnet einen einwertigen, aromatischen carbocyclischen Rest, bestehend aus einem einzelnen Ring. Bevorzugt ist Aryl Phenyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf irgendein Salz, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base abgeleitet ist.
  • Ebenso von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind die Verbindungen der Formel IA:
    Figure 00040001
    worin
    R1 Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CF3 oder Cyano bedeutet;
    R2 C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet;
    R3 C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)n-CN oder -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl bedeutet;
    n 1, 2 oder 3 ist;
    sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, wobei R3 -(CH2)n-Cycloalkyl ist und die anderen Definitionen wie oben beschrieben sind, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-(1-Cyclopropylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin,
    4-(1-Cyclobutylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin,
    2-Chlor-4-(1-cyclopropylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin oder
    2-Chlor-4-(1-cyclobutylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin.
  • Besonders bevorzugt sind ferner die Verbindungen, wobei R3 Niederalkyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin,
    4-(1-Isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin,
    4-(1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin oder
    2-Chlor-4-(1-isobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin.
  • Weiter bevorzugt sind die Verbindungen, wobei R3 -CH2-CN oder -(CH2)2-O-Niederalkyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    [2-Methyl-5-(2-methyl-pyridin-4-ylethinyl)-imidazol-1-yl]-acetonitril oder
    4-[1-(2-Methoxy-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin.
  • Noch weiter bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen, wobei R3 Fn-R5 ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-[1-(2,2-Difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin,
    2-Chlor-4-[1-(2,2-difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin,
    4-[1-((E)-2-Fluor-vinyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin,
    2-Chlor-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin oder
    2-Methyl-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin.
  • Die Verbindungen der Formel I oder IA der Erfindung können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, umfassend:
    • (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
      Figure 00060001
      worin R1, R2 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III R3-Z (III)worin R3 die oben definierten Bedeutungen aufweist und Z Halogen oder Methylsulfonat (OSO2CH3) ist, oder
    • (b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00060002
      worin R2, R3 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00060003
      worin R1 die oben definierten Bedeutungen aufweist und X Halogen ist; oder
    • (c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00060004
      worin R2, R3 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen und hal Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel VII
      Figure 00060005
      worin R1 die oben definierte Bedeutung aufweist und Y Trimethylsilyl oder Wasserstoff ist, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
  • Die Reaktion, wie in (a) beschrieben, kann gemäß Standardverfahren durchgeführt werden, z. B. durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III, wobei Z Halogen ist, mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Die Reaktion, wie in (b) beschrieben, kann durch eine Sonogashira-Kupplung einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V in Gegenwart von z. B. CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt werden [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. In einer Ausführungsform ist die Bedeutung X in Verbindungen der Formel V Brom oder Iod. Die Reaktion, wie in (c) oben beschrieben, kann z. B. in Gegenwart von CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N, n-Bu4F in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.
  • Die Salzformen werden durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formeln III und V sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können ebenso durch das allgemeine Verfahren, wie nachstehend gezeigt, hergestellt werden:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      mit einer Verbindung der Formel R3-Z IIIworin R3 die oben definierten Bedeutungen aufweist und Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind und Hal bevorzugt Chlor, Brom oder Iod ist, und wenn gewünscht, wenn R4 nicht Wasserstoff ist,
    • b) Umsetzen der Verbindung der Formel IA mit einer Verbindung der Formel: R4Hal VIIIzu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      worin R1, R2, R3 und R4 wie oben beschrieben sind, und wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen können durch die Verfahrensweise, die in den folgenden Schemen gezeigt ist, synthetisiert werden: Schema 1
    Figure 00080003
    Schema 2
    Figure 00090001
    Schema 3
    Figure 00090002
    worin die Definitionen wie oben beschrieben sind.
  • Das obige Schema 1 wird in bezug auf die Herstellung der Verbindung, worin R1 Chlor ist, R2 Methyl ist und R3 Isobutyl ist, ausführlicher beschrieben.
  • Schritt 1
  • 2-Chlor-4-iod-pyridin wird in THF und Triethylamin gelöst. Dieses Gemisch wird evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen. Triphenylphosphin und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 1 h gerührt. Kupfer(I)iodid und Trimethylsilylacetylen werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das gewünschte Produkt wird ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2
    • Lösung 1: 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin, wie in Schritt 1) angegeben, und 5-Iod-2-methyl-1H-imidazol (Synthesis: M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681–682) werden in THF und DMF gelöst. Dieses Gemisch wird evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoffaus der Lösung zu entfernen.
    • Lösung 2: Triphenylphosphin, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid, Kupfer(I)iodid und Triethylamin werden in THF gelöst. Dieses Gemisch wird ebenso evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen.
  • Lösung 2 wird auf etwa 40°C erhitzt und Lösung 1 tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 60°C erhitzt, und Tetrabutylammoniumfluoridlösung wird tropfenweise während 45 min zugegeben. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rest wird aufgearbeitet und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Schritt 3
  • Natriumhydrid wird in THF suspendiert. Eine Lösung aus 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin in THF wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 30 min gerührt. Eine Lösung aus Isobutylbromid in THF wird zugegeben, und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Produkt wird isoliert und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Wenn gemäß dem obigen Schema ein Gemisch aus zwei Regioisomeren für die Endprodukte erhalten wird, kann dieses Gemisch durch HPLC (Chiralpak AD, Heptan/Ethanol 4/1) getrennt werden.
  • Das obige Schema 2 wird in bezug auf die Herstellung der Verbindung, wobei R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R3 Cyclopropyl ist und R4 Methyl ist, ausführlicher beschrieben.
  • Schritt 1
  • N-Acetylglycin und Phosphoroxychlorid werden gemischt und auf 5°C abgekühlt. N',N-Dimethylacetamid wird tropfenweise während 30 min bei 5 bis 10°C (exotherm!) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 45°C für 2,5 h gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dichlormethan wird zugegeben und das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch, das auf pH 8 mit Ammoniumhydroxid eingestellt wurde, wird aufgearbeitet und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Schritt 2
  • 4-[1-Dimethylamino-eth-(Z)-yliden]-2-methyl-4H-oxazol-5-on wird in Ethanol gelöst und Natriumhydrid wird bei Raumtemperatur zugegeben. Die dunkle Lösung wird für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und das Rohprodukt wird ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3
  • (Z)-2-Acetylamino-3-dimethylamino-but-2-ensäureethylester und Cyclopropylamin werden bei Raumtemperatur in Essigsäure für 2 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam mit Wasser verdünnt und unter Vakuum bei 35°C eingedampft. Wasser wird zu dem Rest zugegeben und erneut bei 35°C eingedampft. Dieselbe Verfahrensweise wird zweimal mit Toluol wiederholt, wodurch ein rohes Zwischenprodukt erhalten wird, das zusammen mit fein pulverisiertem Ammoniumsulfat in Hexamethyldisilazan über Nacht bei 145°C unter Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Schritt 4
  • 1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester wird in trockenem THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid wird tropfenweise zugegeben und für 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gequencht und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das gewünschte Produkt wird ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 5
  • (1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-methanol wird in Dichlormethan gelöst. Mangan(IV)oxid wird zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für 2 h gerührt. Die Suspension wird durch ein Dicalite-Speed-Plus-Pad filtriert und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Schritt 6
  • (1-Diazo-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester wird in Methanol gelöst. Kaliumcarbonat wird zugegeben. Eine Lösung aus 1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-carbaldehyd in Methanol wird tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, aufgearbeitet und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Schritt 7
  • 2-Chlor-4-iod-pyridin wird in THF und Triethylamin gelöst. Dieses Gemisch wird evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen. Triphenylphosphin und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 1 h gerührt. Kupfer(I)iodid und 1-Cyclopropyl-4-ethinyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, aufgearbeitet und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Das obige Schema 3 wird in bezug auf die Herstellung der Verbindung, wobei R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R3 1,1-Difluorethyl ist und R4 Wasserstoff ist, ausführlich beschrieben.
  • Schritt 1
  • Natriumhydrid wird in THF suspendiert. Eine Lösung aus 5-Iod-2-methyl-1H-imidazol (Synthesis: M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681–682) in THF wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 30 min gerührt. Eine Lösung aus 2-Brom-1,1-difluorethan in THF wird zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Produkt wird isoliert und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Wenn gemäß dem obigen Schema ein Gemisch aus zwei Regioisomeren für die Endprodukte erhalten wird, kann dieses Gemisch durch HPLC (Chiralpak AD, Heptan(Ethanol 4/1) getrennt werden.
  • Schritt 2
    • Lösung 1: 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 1-(2,2-Difluor-ethyl)-4-iod-2-methyl-1H-imidazol werden in THF und DMF gelöst. Dieses Gemisch wird evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen.
    • Lösung 2: Triphenylphosphin, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid, Kupfer(I)iodid und Triethylamin werden in THF gelöst. Dieses Gemisch wird ebenso evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen.
  • Lösung 2 wird auf etwa 40°C erhitzt, und Lösung 1 wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 60°C erhitzt und Tetrabutylammoniumfluoridlösung wird tropfenweise während 45 min zugegeben. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rest wird aufgearbeitet und in konventioneller Weise gereinigt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I können ohne weiteres gemäß den an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Art der Verbindung, die in ein Salz umgewandelt werden soll, hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind für die Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von basischen Verbindungen der Formel I geeignet. Verbindungen, die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder dergleichen, enthalten, basische Amine oder basische Aminosäuren sind für die Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von sauren Verbindungen geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind, wie bereits oben erwähnt, metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und können für die Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, wie akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, kognitiven Störungen und Gedächtnisstörungen sowie akutem und chronischem Schmerz verwendet werden. Behandelbare neurologische Erkrankungen sind beispielsweise Epilepsie, Schizophrenie, Angst, akute, traumatische oder chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Huntington-Chorea, ALS, multiple Sklerose, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente; sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Ethanolabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarkverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind als Analgetika besonders nützlich. Behandelbare Arten von Schmerz umfassen Entzündungsschmerz, wie Arthritis und Rheumatoiderkrankung, Vaskulitis, neuropathischen Schmerz, wie Trigeminus- oder Herpesneuralgie, diabetischen Neuropathieschmerz, Kausalgie, Hyperalgesie, schweren chronischen Schmerz, postoperativen Schmerz und Schmerz, der mit verschiedenen Zuständen, wie Krebs, Angina, Nieren- oder Gallenkolik, Menstruation, Migräne und Gicht, in Verbindung steht.
  • Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens getestet:
    Für Bindungsexperimente wurde cDNA, die menschlichen mGlu5a-Rezeptor kodiert, transitorisch in EBNA-Zellen unter Verwendung einer Verfahrensweise, beschrieben von Schlaeger und Christensen [Cytotechnology 15: 1–13 (1998)] transfektiert. Zellmembranhomogenate wurden bei –80°C bis zum Tag des Assays gelagert, woraufhin sie aufgetaut und resuspendiert und in 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2 Bindungspuffer bei pH 7,4 auf eine Endassaykonzentration von 20 μg Protein/Loch polytronisiert wurden.
  • Sättigungsisotherme wurden durch Zugabe von zwölf [3H]MPEP-Konzentrationen (0,04–100 nM) zu diesen Membranen (in einem Gesamtvolumen von 200 μl) für 1 h bei 4°C bestimmt. Konkurrenzexperimente wurden mit einer festen Konzentration von [3H]MPEP (2 nM) durchgeführt und IC50-Werte von Testverbindungen unter Verwendung von 11 Konzentrationen (0,3–10.000 nM) bewertet. Inkubationen wurden für 1 h bei 4°C durchgeführt.
  • Am Ende der Inkubation wurden Membranen auf Unifilter (weiße 96-Loch-Mikroplatte mit gebundenem GF/C-Filter, vorinkubiert 1 h in 0,1% PEI in Waschpuffer, Packard BioScience, Meriden, CT) mit einem Filtermate 96 Harvester (Packard BioScience) filtriert und dreimal mit kaltem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 Puffer gewaschen. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM MPEP gemessen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde (3 min) auf einem Packard Top-Count Mikroplattenszintillationszähler unter Quenchkorrektur nach der Zugabe von 45 μl Microscint 40 (Canberra Packard S. A., Zürich, Schweiz) und Schütteln für 20 min gezählt.
  • Für funktionelle Assays wurden [Ca2 +]i-Messungen durchgeführt, wie zuvor von Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128: 13–20 (1999)] an rekombinanten menschlichen mGlu5a-Rezeptoren in HEK-293-Zellen beschrieben. Die Zellen wurden unter Verwendung von Fluo 4-AM (erhältlich von FLUKA, 0,2 μM Endkonzentration) mit Farbstoff beladen. [Ca2+]i-Messungen wurden unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesegerätes (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) durchgeführt. Antagonistenbewertung wurde nach einer Vorinkubation von 5 mm mit den Testverbindungen durchgeführt, gefolgt von der Zugabe einer submaximalen Menge Agonist.
  • Die Inhibierungskurven (Antagonisten) wurden mit einer Vier-Parameter-logistischen-Gleichung, die den IC50 ergibt, und dem Hillkoeffizienten unter Verwendung der iterativen nicht linearen Kurvenanpassungssoftware (Xcel fit) angepaßt.
  • Für Bindungsexperimente werden die Ki-Werte der getesteten Verbindungen angegeben. Der Ki-Wert wird durch die folgende Formel definiert: Ki = IC50/[1 + L/Kd],worin die IC50-Werte die Konzentrationen der getesteten Verbindungen sind, die eine 50%ige Inhibierung des konkurrierenden Radioliganden ([3H]MPEP) hervorrufen. L ist die Konzentration des Radioliganden, der in dem Bindungsexperiment verwendet wird, und der Kd-Wert des Radioliganden wird empirisch für jede Charge an hergestellten Membranen bestimmt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mGluR5a-Rezeptorantagonisten. Die Aktivitäten der Verbindungen der Formel I, wie in dem oben beschriebenen Assay gemessen, liegen in dem Bereich von Ki < 200 nM.
    Beispiel Nr. Ki (nM) Beispiel Nr. Ki (nM)
    2 68 13 28
    4 38 21 54
    6 33 22 95
    7 122
    8 191
    12 49
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon können als Medikamente, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal vorgenommen werden, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearin säure oder deren Salze und dergleichen können als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; in Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch im Falle von weichen Gelatinekapseln für gewöhnlich keine Träger notwendig. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Zusätze wie Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle und dergleichen können für wässerige Injektionslösungen aus wasserlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind in der Regel jedoch nicht erforderlich. Geeignete Träger für Zäpfchen sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Überdies können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie bereits erwähnt, sind auch Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und einen therapeutisch inerten Trägerstoff enthalten, ein Ziel der vorliegenden Erfindung, genau wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente, umfassend das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon und, nach Bedarf einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Dosierungsform.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird selbstverständlich an die individuellen Bedürfnisse in jedem speziellen Fall anzupassen sein. Im allgemeinen liegt die wirksame Dosierung für eine orale oder parenterale Verabreichung zwischen 0,01 und 20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosis für einen 70 kg wiegenden Erwachsenen liegt dementsprechend zwischen 0,7 und 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Darstellung der Erfindung bereitgestellt:
  • Beispiel 1
  • 4-(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Natriumhydrid (76 mg, 55%, 1,57 mmol) wurde in 2 ml trockenem THF suspendiert. Eine Lösung aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin (150 mg, 0,76 mmol) in 8 ml trockenem THF wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Eine Lösung aus Methyliodid (142 mg, 1,00 mmol) in 1 ml trockenem THF wurde zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 70 ml Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat (70 ml jeweils) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 100: 0 → 90:10 Gradient) gereinigt, und ein Gemisch aus zwei Regioisomeren wurde erhalten. Dieses Gemisch konnte durch HPLC (Chiralpak AD, Heptan/Ethanol 4/1) getrennt werden, und die gewünschte Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (40 mg, 25%), MS: m/e = 212,2 (M+H+).
  • Beispiel 2
  • 4-(1-Isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 240,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Isopropylbromid hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 4-(1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 254,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Isobutylbromid hergestellt.
  • Beispiel 4
  • 4-(1-Cyclopropylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 252,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Brommethylcyclopropan hergestellt.
  • Beispiel 5
  • 4-(1-Cyclobutylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 266,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Brommethylcyclobutan hergestellt.
  • Beispiel 6
  • [2-Methyl-4-(2-methyl-pyridin-4-ylethinyl)-imidazol-1-yl]-acetonitril
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 237,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Bromacetonitril hergestellt.
  • Beispiel 7
  • 4-[1-(2-Methoxy-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 256,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und 2-Bromethylmethylether hergestellt.
  • Beispiel 8
  • 2-Chlor-4-(1-isobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 274,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und 1-Brom-2-methylpropan hergestellt.
  • Beispiel 9
  • 2-Chlor-4-(1-cyclopropylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 272,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Brommethylcyclopropan hergestellt.
  • Beispiel 10
  • 2-Chlor-4-(1-cyclobutylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 286,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Cyclobutylmethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 2-Methyl-4-[2-methyl-1-(2-phenoxy-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 318,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und 2-Phenoxyethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 2-Chlor-4-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 232,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 13
  • 4-(2-Cyclopropyl-1-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Schritt 1: 2-Cyclopropyl-4-iod-l-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 249,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Cyclopropyl-5-iod-1H-imidazol (Beispiel C) und Iodmethan hergestellt.
  • Schritt 2: 4-(2-Cyclopropyl-1-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 238,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A, Schritt 2 aus 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 2-Cyclopropyl-4-iod-1-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 14
  • 2-Chlor-4-(1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 260,6 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Isopropylbromid hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 4-(2-Cyclopropyl-1-isopropyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Schritt 1: 2-Cyclopropyl-4-iod-1-isopropyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 277,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Cyclopropyl-5-iod-1H-imidazol (Beispiel C) und Isopropylbromid hergestellt.
  • Schritt 2: 4-(2-Cyclopropyl-1-isopropyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 266,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A, Schritt 2 aus 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 2-Cyclopropyl-4-iod-1-isopropyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 16
  • 4-(1-Cyclobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 252,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Bromcyclobutan hergestellt.
  • Beispiel 17
  • 4-(1-Cyclopentyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 266,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und Bromcyclopentan hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 4-[1-(2,2-Difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 262,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und 2-Brom-1,1-difluorethan hergestellt.
  • Beispiel 19
  • 2-Chlor-4-[1-(2,2-difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin
  • Schritt 1: 1-(2,2-Difluor-ethyl)-4-iod-2-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 273,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5-Iod-2-methyl-1H-imidazol und 2-Brom-1,1-difluorethan hergestellt.
  • Schritt 2: 2-Chlor-4-[1-(2,2-difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 282,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A, Schritt 2 aus 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 1-(2,2-Difluorethyl)-4-iod-2-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 4-[1-((E)-2-Fluor-vinyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 242,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und 2-Brom-1,1-difluorethan als Nebenprodukt hergestellt.
  • Beispiel 21
  • 2-Methyl-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 280,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin und 2,2,2-Trifluorethylmesylat hergestellt.
  • Beispiel 22
  • 2-Chlor-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin
  • Schritt 1: 4-Iod-2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 291,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 5-Iod-2-methyl-1H-imidazol und 2,2,2-Trifluorethylmesylat hergestellt.
  • Schritt 2: 2-Chlor-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 300,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A, Schritt 2, aus 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 4-Iod-2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 23
  • 2-Chlor-4-(1-cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 272,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A, Schritt 1, aus 1-Cyclopropyl-4-ethinyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol und 2-Chlor-4-iod-pyridin hergestellt.
  • Beispiel 24
  • 4-(1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 252,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A, Schritt 1, aus 1-Cyclopropyl-4-ethinyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol und 4-Iod-2-methyl-pyridin hergestellt.
  • Synthese der Zwischenprodukte:
  • Beispiel A
  • 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Schritt 1: 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin
  • 2-Chlor-4-iod-pyridin (10,0 g, 41,8 mmol) wurde in 200 ml trockenem THF und 17,5 ml Triethylamin gelöst. Dieses Gemisch wurde evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen. Triphenylphosphin (329 mg, 1,25 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,47 g, 2,09 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Kupfer(I)iodid (239 mg, 1,25 mmol) und Trimethylsilylacetylen (6,28 g, 6,39 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in 500 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat (500 ml jeweils) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 80:20) gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als hellbrauner Halbfeststoff (10 g, > 100%) erhalten. Dieses Material wurde ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: 2-Chlor-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
    • Lösung 1: 2-Chlor-4-trimethylsilanylethinyl-pyridin (8,9 g, Reinheit < 100%, wie in Schritt 1 angegeben) und 5-Iod-2-methyl-1H-imidazol (13,24 g, 64 mmol, Synthesis: M. D. Cliff, S. G. Pyne, Synthesis 1994, 681–682) wurden in 75 ml trockenem THF und 20 ml trockenem DMF gelöst. Dieses Gemisch wurde evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen.
    • Lösung 2: Triphenylphosphin (223 mg, 0,85 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (1,79 g, 2,55 mmol), Kupfer(I)iodid (81 mg, 0,43 mmol) und Triethylamin (8,87 ml, 64 mmol) wurden in 75 ml trockenem THF gelöst. Dieses Gemisch wurde ebenso evakuiert und mehrmals mit Argon aufgefüllt, um Sauerstoff aus der Lösung zu entfernen.
  • Lösung 2 wurde auf 40°C erhitzt, und Lösung 1 wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt, und Tetrabutylammoniumfluoridlösung (1M in THF, 55 ml, 55 mmol) wurde tropfenweise während 45 min zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat (200 ml jeweils) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 95:5) gereinigt und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Ethylacetat umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde als hellbrauner Feststoff (2,89 g, 31%) erhalten.
  • Beispiel B
  • 2-Methyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel A (Schritt 1 und 2) aus 4-Iod-2-methyl-pyridin und 5-Iod-2-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel C
  • 2-Cyclopropyl-5-iod-1H-imidazol
  • Schritt 1: 2-Cyclopropyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung kann gemäß Patent WO 2002 060 877 hergestellt werden.
  • Schritt 2: 2-Cyclopropyl-5-iod-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Literaturdokument von Cliff & Pyne, Synthesis-Stuttgart (7), 681–682 (1994) durch Umsetzen von 2-Cyclopropyl-1H-imidazol mit Iod in Gegenwart von NaOH hergestellt. Das erhaltene 4,5-Diiod-2-cyclopropyl-1H-imidazol wurde dann mit Natriumsulfit umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel D
  • 1-Cyclopropyl-4-ethinyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol
  • Schritt 1: 4-[1-Dimethylamino-eth-(Z)-yliden]-2-methyl-4H-oxazol-5-on
  • N-Acetylglycin (40,0 g, 342 mmol) und Phosphoroxychlorid (79,0 ml, 854 mmol) wurden gemischt und auf 5°C abgekühlt. N,N'-Dimethylacetamid (80,0 ml, 854 mmol) wurde tropfenweise während 30 min bei 5 bis 10°C (exotherm!) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 45°C für 2,5 h gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dichlormethan (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch in 800 ml Eiswasser gegossen. Der pH wurde auf pH 8 mit Ammoniumhydroxid eingestellt, und das Gemisch wurde zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt, und die gewünschte Verbindung wurde als ein orangefarbener Feststoff erhalten (12,5 g, 22%), MS: m/e = 169,2 (M+H+).
  • Schritt 2: (Z)-2-Acetylamino-3-dimethylamino-but-2-ensäureethylester
  • 4-[1-Dimethylamino-eth-(Z)-yliden]-2-methyl-4H-oxazol-5-on (36,4 g, 216 mmol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, und Natriumhydrid (0,52 g, 0,022 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die dunkle Lösung wurde für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und das Rohprodukt [MS: m/e = 215,5 (M+H+)] wurde ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3: (Z)-2-Acetylamino-3-cyclopropylamino-but-2-ensäureethylester
  • (Z)-2-Acetylamino-3-dimethylamino-but-2-ensäureethylester (4,3 g, 20 mmol) und Cyclopropylamin (1,14 g, 20 mmol) wurden bei Raumtemperatur in Essigsäure (40 ml) für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam mit 30 ml Wasser verdünnt und unter Vakuum bei 35°C eingedampft. Wasser (30 ml) wurde zu dem Rest zugegeben und erneut bei 35°C eingedampft. Dieselbe Verfahrensweise wurde zweimal mit Toluol (30 ml jeweils) wiederholt, wodurch das gewünschte Rohprodukt als dunkelbraunes Öl erhalten wurde [MS: m/e = 227,4 (M+H+)], das ohne jegliche weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 4: 1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Fein pulverisiertes Ammoniumsulfat (0,13 g, 1 mmol) wurde zu einer Suspension aus (Z)-2-Acetylamino-3-cyclopropylamino-bot-2-ensäureethylester (7,0 g, 20 mmol) und Hexamethyldisilazan (50 ml, 235 mmol) zugegeben und über Nacht unter Rückfluß bei 145°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 4:1) gereinigt und die gewünschte Verbindung wurde als hellbrauner Feststoff erhalten (1,3 g, 31%), MS: m/e = 209,1 (M+H+).
  • Schritt 5: (1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-methanol
  • 1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester (0,7 g, 3 mmol) wurde in 20 ml trockenem THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (3,4 ml, 1M in THF, 3 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und für 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,13 ml Wasser, 0,13 ml 4N Natriumhydroxid und 0,4 ml Wasser gequencht. Natriumsulfat wurde zugegeben, für 10 min gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch die gewünschte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (0,52 g, 93%), MS: m/e = 167,4 (M+H+).
  • Schritt 6: 1-Cyclopropyl-2,5-dimethy1-1H-imidazol-4-carbaldehyd
  • (1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-methanol (0,52 g, 3 mmol) wurde in 60 ml Dichlormethan gelöst. Mangan(IV)oxid (3 g, 30 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückflüß für 2 h gerührt. Die Suspension wurde durch ein Dicalite-Speed-Plus-Pad filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und die gewünschte Verbindung wurde als brauner Feststoff erhalten (0,42 g, 82%), MS: m/e = 165,3 (M+H+).
  • Schritt 7: 1-Cyclopropyl-4-ethinyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol
  • (1-Diazo-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (0,6 g, 3 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst. Kaliumcarbonat (0,74 g, 5 mmol) wurde zugegeben. Eine Lösung aus 1-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (0,42 g, 3 mmol) in 5 ml Methanol wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in 15 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat (15 ml jeweils) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 80:20 → 0:100 Gradient) gereinigt, und die gewünschte Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (0,12 g, 30%), MS: m/e = 161,4 (M+).
  • Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen:
  • Beispiel I
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    pulverisierte Laktose 95
    Weißmaisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel II
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    pulverisierte Laktose 100
    Weißmaisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel III
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Cellulose 34
    Talk 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose wurden homogen miteinander gemischt, gesiebt und danach wurden Talk und Magnesiumstearat beigemischt. Das endgültige Gemisch wurde in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (17)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00300001
    worin R1 Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H oder Cyano bedeutet; R2 C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet; R3 C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)n-CN oder -(CH2)-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxyaryl, Fn-R5, worin R5 C1-C6-Alkyl oder C2-C10-Alkenyl ist, bedeutet; n 1, 2 oder 3 ist; R4 Wasserstoff, C(O)H oder CH2R5 ist, worin R5 Wasserstoff, OH, C1-C6-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl ist; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Fn-R5 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung: 4-[1-(2,2-Difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin, 2-Chlor-4-[1-(2,2-difluor-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin, 4-[1-((E)-2-Fluor-vinyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin, 2-Chlor-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin oder 2-Methyl-4-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-imidazol-4-ylethinyl]-pyridin ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IA
    Figure 00310001
    worin R1 Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CF3 oder Cyano bedeutet; R2 C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet; R3 C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)n-CN oder -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl bedeutet; n 1, 2 oder 3 ist; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, wobei R3 -CH2-Cycloalkyl ist, und die anderen Definitionen wie in Anspruch 1 beschrieben sind.
  6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, wobei die Verbindungen 4-(1-Cyclopropylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin, 4-(1-Cyclobutylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin, 2-Chlor-4-(1-cyclopropylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin oder 2-Chlor-4-(1-cyclobutylmethyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin sind.
  7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, wobei R3 C1-C6-Alkyl ist und die anderen Definitionen wie in Anspruch 4 beschrieben sind.
  8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, wobei die Verbindungen 4-(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin, 4-(1-Isopropyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin, 4-(1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-2-methyl-pyridin oder 2-Chlor-4-(1-isobutyl-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl)-pyridin sind.
  9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, wobei R3 -CH2-CN oder -(CH2)2-O-C1-C6-Alkyl ist.
  10. Verbindung der Formel I nach Anspruch 9, wobei die Verbindungen [2-Methyl-5-(2-methyl-pyridin-4-ylethinyl)-imidazol-1-yl]-acetonitril oder 4-[1-(2-Methoxy-ethyl)-2-methyl-1H-imidazol-4-ylethinyl]-2-methyl-pyridin sind.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert, wobei das Verfahren (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00320001
    worin R1, R2 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III R3-Z (III)worin R3 die oben definierten Bedeutungen aufweist und Z Halogen oder Methylsulfonat (OSO2CH3) ist, oder (b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00320002
    worin R2, R3 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00320003
    worin R1 die oben definierten Bedeutungen aufweist und X Halogen ist; oder (c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00330001
    worin R2, R3 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen und hal Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00330002
    worin R1 die oben definierte Bedeutung aufweist und Y Trimethylsilyl oder Wasserstoff ist, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00330003
    mit einer Verbindung der Formel R3-Z IIIworin R3 die oben definierten Bedeutungen aufweist und Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00330004
    worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind und Hal bevorzugt Chlor, Brom oder Iod ist, und wenn gewünscht, wenn R4 nicht Wasserstoff ist, b) das Umsetzen der Verbindung der Formel IA mit einer Verbindung der Formel: R4Hal VIIIzu einer Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie oben beschrieben sind, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  13. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, zur Behandlung und Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
  14. Medikament nach Anspruch 13 zur Behandlung und Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, insbesondere Angst, oder zur Behandlung von chronischem und akutem Schmerz.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie ihr pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
  17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, insbesondere Angst, oder zur Behandlung von chronischem und akutem Schmerz.
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