DE60108900T2 - Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten - Google Patents

Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE60108900T2
DE60108900T2 DE60108900T DE60108900T DE60108900T2 DE 60108900 T2 DE60108900 T2 DE 60108900T2 DE 60108900 T DE60108900 T DE 60108900T DE 60108900 T DE60108900 T DE 60108900T DE 60108900 T2 DE60108900 T2 DE 60108900T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
imidazole
phenylethynyl
alkyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60108900T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60108900D1 (en
Inventor
Vincent Mutel
Jens-Uwe Peters
Juergen Wichmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE60108900D1 publication Critical patent/DE60108900D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60108900T2 publication Critical patent/DE60108900T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenylethenyl- und Phenylethinyl-Derivaten der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Niederalkylreste substituiert ist, bedeuten;
    R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    A -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; und
    B
    Figure 00010002
    bedeutet;
    worin
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist;
    R8 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet;
    R9 Niederalkyl bedeutet;
    R10 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
    R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R12 -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl bedeutet;
    R13 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    R14, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen oder Niederalkoxy bedeuten;
    R18, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen oder Niederalkoxy bedeuten;
    R21 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    R22 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkyl bedeutet, das einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy oder Halogen;
    R23 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Nitro bedeutet;
    R24, R25 und R26 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    X -CH2-, -O- oder -S- ist; und
    Y -CH= oder -N= ist;
    und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Formel I sind bekannte Verbindungen und sind in der Literatur beschrieben worden. Beispielsweise wird die Synthese von 1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol, 1-Methyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol und 1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol sowie die Synthese der entsprechenden Phenylethenylderivate in Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (2), 823–828 beschrieben. Die Verbindungen sind durch die Palladium-katalysierte Umsetzung von entsprechenden Halogen-1,3-azolen mit Phenylacetylen oder Styrol hergestellt worden. 1-Methyl-2-(4-methoxyphenylethinyl)-1H-imidazol kann als nicht-lineares optisches Chromophor gemäß Chem Mater. 1994, 6 (7), 1023–1032 synthetisiert werden. Die Herstellung von 2-Alkyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carboxaldehyden als Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten Imidazolen zur Verwendung als Angiotensin-II-Blocker ist in WO 91/00277 beschrieben worden. 1-Methyl-5-(2-phenylethenyl)-1H-imidazol ist ebenso als Zwischenprodukt für die Synthese von heterocyclischen Lebensmittelmutagenen gemäß Environ. Health Perspect. 1986, 67, 41–45 hergestellt worden.
  • Es ist nun überraschenderweise herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamat-Rezeptor-Antagonisten sind. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie können bei der Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen verwendet werden.
  • In dem Zentralnervensystem (ZNS) findet die Übertragung von Reizen durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der durch ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • Glutamat ist der Hauptreizneurotransmitter in dem Gehirn und spielt eine einmalige Rolle in einer Vielzahl von Zentralnervensystemfunktionen (ZNS). Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen geteilt. Die erste Hauptgruppe, nämlich die ionotropen Rezeptoren, bilden Liganden-kontrollierte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören außerdem zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
  • Derzeit sind acht unterschiedliche Mitglieder dieser mGluR bekannt und von diesen weisen einige sogar Subtypen auf. Gemäß ihrer Sequenzhomologie, Signalübertragungsmechanismen und Agonistenselektivität können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden: mGluR1 und mGluR5 gehören zu Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zu Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu Gruppe III.
  • Liganden von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der ersten Gruppe gehören, können zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, wie Psychose, Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimerkrankheit, Wahrnehmungserkrankungen und Gedächtnisdefizite, sowie chronischen und akuten Schmerz verwendet werden.
  • Andere behandelbare Anzeichen in diesem Zusammenhang sind eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Anzeichen sind Huntington'sche Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathische Parkinsonkrankheit oder Parkinsonkrankheit, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamat-Fehlfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrampf, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinese und Depressionen.
  • Erkrankungen, die vollständig oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden, sind beispielsweise akute, traumatische und chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimerkrankheit, senile Demenz, Parkinsonkrankheit, Huntington'sche Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische Krankheiten, wie Schizophrenie und Angst, Depression und Schmerz. Selektive mGluR5-Antagonisten sind zur Behandlung von Angst und Schmerz besonders nützlich.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, an sich neuen Verbindungen der Formel I-A oder Formel I-B, ihre Herstellung, Medikamente, basierend auf einer Verbindung gemäß der Erfindung und ihre Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I-A oder Formel I-B zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, wie Alzheimerkrankheit, senile Demenz, Parkinsonkrankheit, Huntington'sche Chorea, Wahrnehmungserkrankungen und Gedächtnisdefizite, Hirnischämie, amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und multiple Sklerose, eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypaßoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie, psychiatrische Krankheiten, wie Psychose, Epilepsie, Schizophrenie und Angst, Depression sowie chronischen und akuten Schmerz.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich unter anderem ebenso auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    worin
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)nNRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Niederalkylreste substituiert ist, bedeuten;
    R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    B
    Figure 00040001
    bedeutet;
    worin
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)nC(O)OR oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)nC(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist;
    R8 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)nOH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet;
    R9 Niederalkyl bedeutet;
    R10 Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet;
    R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R12 -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl bedeutet;
    R13 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    R14, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen oder Niederalkoxy bedeuten;
    R18, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen oder Niederalkoxy bedeuten;
    R21 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;
    R22 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkyl bedeutet, das einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy oder Halogen;
    R23 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Nitro bedeutet;
    R24, R25 und R26 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    X -CH2-, -O- oder -S- ist; und
    Y -CH= oder -N= ist;
    und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze; mit der Ausnahme von
    1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol,
    1-Methyl-2-(4-methoxy-phenylethinyl)-1H-imidazol,
    1-Methyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol und
    1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol.
  • Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    worin
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Niederalkylreste substituiert ist, bedeuten;
    R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist; und
    R8 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf Verbindungen der Formel
    Figure 00050002
    worin
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Niederalkylreste substituiert ist, bedeuten;
    R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten;
    R9 Niederalkyl bedeutet;
    R10 Halogen bedeutet; und
    R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen ungeachtet dessen, ob die in Fragen kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination erscheinen, zu. Der Ausdruck „Niederalkyl", der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, gibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" gibt eine gesättigte carbocyclische Gruppe an, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" gibt Fluor, Chlor, Brom und Jod an.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" gibt eine Niederalkylgruppe an, wie hierin zuvor definiert, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und dergleichen.
  • Bevorzugte Niederalkanoylgruppen sind Formyl, Ethanoyl oder Propanoyl.
  • Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl.
  • Heteroarylgruppen werden aus Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, 1H-Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 4H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 3H-Pyrazolyl, 4H-Pyrazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1H-[1,2,4]triazolyl, 4H-[1,2,4]triazolyl, 1H-[1,2,3]triazolyl, 2H-[1,2,3]triazolyl, 4H-[1,2,3]triazolyl, [1,2,4]-Oxadiazolyl, [1,3,4]-Oxadiazolyl, [1,2,3]-Oxadiazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, [1,2,3,4]-Oxatriazolyl, [1,2,3,5]-Oxatriazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, 1H-Pentazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl und ihren Dihydroderivaten ausgewählt. Die Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl und [1,2,4]-Oxadiazolyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf irgendein Salz, das aus einer anorganischen oder organischen Säure oder Base stammt, die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Elternverbindung besitzt.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung, wobei A -C≡C- bedeutet und B B1 bedeutet.
  • Folgendes sind Beispiele von solchen Verbindungen:
    3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    5-Methyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(3-Methoxy-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol,
    2-(5-Nitro-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-ethanol,
    2-Phenylethinyl-1H-imidazol,
    2-(2,6-Dichlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    5-Methyl-1-phenyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    3,5-Dimethyl-2-m-tolylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(3-Acetylamino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-[3-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-phenylethinyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    5-(3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
    3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol,
    2-(4-Chlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(4-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-Biphenyl-4-ylethinyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(2-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(2-Fluor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol,
    2-(4-Amino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(2-Chlor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol oder
    (4,5-Dichlor-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-essigsäureethylester.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung bevorzugt, wobei A -C≡C- bedeutet und B B2 bedeutet.
  • Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist 1-Methyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol.
  • Ebenso sind für die oben erwähnte Verwendung Verbindungen der Formel I bevorzugt, wobei A -C≡C- bedeutet und B B3 bedeutet.
  • Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist N-[2-(5-Methoxy-2-phenylethinyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid. Bevorzugte Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung sind ebenso die, wobei A -C≡C- bedeutet und B B4 bedeutet.
  • Folgendes sind Beispiele solcher Verbindungen:
    3-Phenylethinyl-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin oder
    3-Phenylethinyl-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung bevorzugt, wobei A -C≡C- bedeutet und B B5 bedeutet.
  • Beispiele solcher Verbindungen sind:
    1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-propan-2-ol,
    3-Methyl-5-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd,
    4-Phenylethinyl-1H-imidazol,
    1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol oder
    1,2-Dimethyl-5-nitro-4-phenylethinyl-1H-imidazol.
  • Ebenso sind Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung bevorzugt, wobei A -C≡C- bedeutet und B B6 bedeutet.
  • Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist 1,3-Dimethyl-5-phenylethinyl-1H-pyrazol.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung bevorzugt, wobei A -C=C- bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung, wobei A -C=C- bedeutet und B B1 bedeutet.
  • Folgendes sind Beispiele solcher Verbindungen:
    4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-styryl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Chlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Butoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol,
    4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-1H-imidazol,
    2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol oder
    4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-imidazol.
  • Ebenso sind Verbindungen der Formel I für die oben erwähnte Verwendung bevorzugt, wobei A -C=C- bedeutet und B B2 bedeutet.
  • Beispiele solcher Verbindungen sind die folgenden:
    4-Brom-1-methyl-5-styryl-1H-imidazol oder
    1-Methyl-5-styryl-1H-imidazol.
  • Weitere bevorzugte Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I-A, wobei B B1 bedeutet, mit der Ausnahme von 1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol und 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenylethinyl)-1H-imidazol.
  • Folgendes sind Beispiele solcher Verbindungen:
    2-(5-Nitro-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-ethanol,
    2-Phenylethinyl-1H-imidazol,
    2-(2-Fluor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol,
    2-(2-Chlor-pehnylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol oder
    (4,5-Dichlor-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-essigsäureethylester.
  • Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-A, wobei B B1 bedeutet und R7 (CH2)n-C(O)OR' oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist. Besonders bevorzugt sind die, wobei R7 (CH2)n-C(O)OR' bedeutet, worin N 0 ist und R Niederalkyl ist.
  • Beispiele von solchen Verbindungen sind die folgenden:
    3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    5-Methyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(3-Methoxy-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(2,6-Dichlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    5-Methyl-1-phenyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    3,5-Dimethyl-2-m-tolylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(3-Acetylamino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-[3-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-phenylethinyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    5-(3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
    3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazoyl-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol,
    2-(4-Chlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(4-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-Biphenyl-4-ylethinyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester,
    2-(2-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester oder
    2-(4-Amino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester.
  • Ebenso sind Verbindungen der Formel I-A bevorzugt, wobei B B4 bedeutet. Folgendes sind Beispiele solcher Verbindungen:
    3-Phenylethinyl-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin oder
    3-Phenylethinyl-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I-A sind ebenso die, wobei B B5 bedeutet, mit der Ausnahme von 1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol.
  • Beispiele solcher Verbindungen sind die folgenden:
    1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-propan-2-ol,
    3-Methyl-5-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd,
    4-Phenylethinyl-1H-imidazol oder
    1,2-Dimethyl-5-nitro-4-phenylethinyl-1H-imidazol.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-Halogen, Niederalkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Niederalkylreste substituiert ist, bedeuten; und wobei B B1 bedeutet und R7 Niederalkyl oder -(CH2)n-C(O)OR' bedeutet. Besonders bevorzugt sind die, wobei R7 Niederalkyl ist.
  • Beispiele von solchen Verbindungen sind die folgenden:
    4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-styryl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Chlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Butoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol,
    4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol,
    4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-1H-imidazol,
    2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol oder
    4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-imidazol.
  • Außerdem sind bevorzugte Verbindungen der Formel I-B die, wobei B B2 bedeutet und R10 Halogen bedeutet.
  • Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist 4-Brom-1-methyl-5-styryl-1H-imidazol.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I-A und I-B und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren umfaßt
    Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    mit einer Verbindung der Formel B-X IIIworin X Halogen oder Trifluormethansulfonyl bedeutet, und
    R1 bis R5 die Bedeutungen, wie zuvor definiert, aufweisen,
    um eine Verbindung der Formel I-A in dem Fall zu erhalten, wenn A -C≡C- bedeutet und B die Bedeutung, wie zuvor definiert, aufweist;
    oder um eine Verbindung der Formel I-B in dem Fall zu erhalten, wenn A -HC=CH- bedeutet und B
    Figure 00100002
    ist,
    worin
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet;
    R8 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet;
    R9 Niederalkyl bedeutet;
    R10 Halogen bedeutet;
    R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; und
    und wenn gewünscht,
  • Umwandeln der Verbindungen der Formeln I-A oder I-B zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz.
  • Diese Reaktion wird durch Palladium(II)-Salze katalysiert.
  • Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin A -C≡C- bedeutet, durch Umsetzen eines Acetylenderivats der Formel II, beispielsweise Ethinylbenzol, mit einer geeigneten Verbindung der Formel III, beispielsweise 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureester hergestellt. Gemäß dem Verfahren, wie in Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (2), 823–828 beschrieben, erfordert diese Palladium-katalysierte C-C-Verknüpfungsreaktions die Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Kupfer(I)-Iodid und Triethylamin und wird in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril bei einer Temperatur von 90°C bis 100°C innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden durchgeführt. Die Reaktion kann ebenso in der Gegenwart äquimolarer Mengen von Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und Triphenylphosphin und einem Überschuß an Triethylamin bei einer Temperatur von 55°C innerhalb 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Phenylethinylderivate der Formel II sind kommerziell erhältlich oder können leicht durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III sind ebenso kommerziell erhältlich oder können durch geeignete Verfahren in Abhängigkeit des heterocyclischen Systems B hergestellt werden.
  • 2-Halogen-1H-imidazole der Formel III (B = B1) werden gemäß den Verfahren, wie in US-Patent Nr. (USP) 4,711,962, USP 3,341,548 und Synth. Commun. 1989, 19, 2551–2566 beschrieben, hergestellt.
  • 2-Triflormethansulfonyl-1H-imidazole der Formel IIIa können aus einem 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol der Formel VI, beispielsweise aus 5-Methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester, der gemäß dem Verfahren, das in USP 3,303,199 beschrieben wird, erhalten wird, hergestellt werden. Die Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Triethylamin wird in Dichlormethan bei Raumtemperatur (Schema 1, Tf = Trifluormethansulfonyl) durchgeführt.
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazole der Formel IIIb werden durch Umsetzen von 3,5-Dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäure VII mit N-Hydroxy-carboxamidinen der Formel VIII in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol und Dimethylformamid als Lösungsmittel erhalten, um Imidazolyl-[1,2,4]oxadiazole der Formel IX zu erhalten, die dann bei Raumtemperatur bromiert werden (Schema 2, R'' ist Niederalkyl oder Cycloalkyl).
  • Schema 2
    Figure 00110002
  • Ein geeignetes Indolderivat der Formel III (B = B3), beispielsweise N-[2-(2-Iod-S-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-acetamid, kann gemäß dem Verfahren, das in J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677–684 beschrieben wird, erhalten werden.
  • 3-Iod-4H-5-triaza-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthaline und 3-Iod-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthaline der Formel III (B = B4) werden analog zu dem Verfahren, das in EP 0 059 390 beschrieben wird, hergestellt.
  • 4-Halogen-1H-imidazole der Formel III (B = B5) können gemäß der Verfahren, die beispielsweise in J. Med. Chem. 1974, 17 (9), 1019–1020, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784–1790 oder Aust. J. Chem. 1987, 40 (8), 1399–1413 beschrieben werden, erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel III, worin B B6 bedeutet, können beispielsweise analog zu einem Verfahren, das in Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983, 626–628 und in Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 688–690 beschrieben wird, hergestellt werden.
  • Phenylethenylderivate der Formel I können analog zu der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Phenylethen der Formel II hergestellt werden.
  • Außerdem können die Verbindungen der Formel I, worin A -C=C- bedeutet, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze ebenso durch
  • Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    worin X Halogen bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00120002
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00120003
    zu erhalten, worin R1 bis R5 die Bedeutungen, wie in Anspruch 1 beansprucht, aufweisen und B
    Figure 00120004
    ist,
    worin
    R6 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet;
    R8 Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet;
    R9 Niederalkyl bedeutet;
    R10 Halogen bedeutet;
    R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; und
    und wenn gewünscht,
  • Umwandeln einer Verbindung der Formel I-B zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz erhalten werden.
  • Daher werden die Verbindungen der Formel I-B in einer Wittig-Reaktion durch Behandeln eines geeigneten Aldehyds der Formel V, beispielsweise 4,5-Diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd, mit einem geeigneten Benzyltriphenylphosphoniumhalogenid der Formel IV, beispielsweise Benzyltriphenylphosphoniumchlorid, in Gegenwart einer starken Base wie ein Natriumalkoxid, Natriumamid oder Natriumhydrid erhalten.
  • Triphenylphosphoniumsalze der Formel IV werden aus Triphenylphosphin (PPh3) und den geeigneten Benzylhalogeniden X (Schema 3) hergestellt.
  • Schema 3
    Figure 00130001
  • Aldehyde der Formel V können durch in der Technik bekannte Verfahren erhalten werden. Beispielsweise wird 4,5-Diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd analog zu dem Verfahren, das in Inorg. Chim. Acta 1999, 296 (1), 208–221 beschrieben wird, hergestellt und 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd wird gemäß dem Verfahren, das in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784–1790 beschrieben wird, erhalten.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I-A und I-B können ohne weiteres gemäß den an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Beschaffenheit der Verbindung, die in ein Salz umgewandelt werden soll, hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von basischen Verbindungen der Formel I geeignet. Verbindungen, die die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder dergleichen, basische Amine oder basische Aminosäuren enthalten, sind zur Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von sauren Verbindungen geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind, wie bereits oben erwähnt, metabotrope Glutamat-Rezeptor-Antagonisten und können zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, wie akute und/oder chronische neurologische Erkrankungen, Wahrnehmungserkrankungen und Gedächtnisdefizite sowie akuten und chronischen Schmerz verwendet werden. Behandelbare neurologische Erkrankungen sind beispielsweise Epilepsie, Schizophrenie, Angst, akute, traumatische oder chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimerkrankheit, senile Demenz, Huntington'sche Chorea, ALS, multiple Sklerose, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathische Parkinsonkrankheit oder Parkinsonkrankheit, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamatfehlfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelkrampf, Konvulsion, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Opiumabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinese und Depression. Andere behandelbare Anzeichen sind eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypaßoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutische akzeptablen Salze sind besonders als Schmerzmittel nützlich. Behandelbare Arten von Schmerz umfassen Entzündungsschmerz, wie Arthritis und Rheumatoidkrankheit, Gefäßentzündung, neuropathischen Schmerz, wie Trigeminus- oder Herpesneuralgie, Diabetikerneuropathieschmerz, Kausalgie, Hyperalgesie, schweren chronischen Schmerz, postoperativen Schmerz und Schmerz, verbunden mit verschiedenen Zuständen, wie Krebs, Angina, Nieren- oder Gallenkolik, Menstruation, Migräne und Gicht.
  • Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens getestet:
    cDNA, die Ratten-mGlu5a-Rezeptor codiert, wurde transitorisch in EBNA-Zellen unter Verwendung einer Verfahrensweise, die von E.-J. Schlaeger und K. Christensen (Transitorische Genexpression in Säugerzellen, die in serumfreier Suspensionskultur wuchsen; Cytotechnology, 30: 71–83, 1999) beschrieben wird, transfektiert. [Ca2+]i-Messungen wurden auf mGlu5a-transfektierten EBNA-Zellen nach der Inkubation der Zellen mit Fluo 3-AM (erhältlich von FLUKA, 0,5 μM Endkonzentration) für 1 Stunde bei 37°C, gefolgt von 4 Waschungen mit Assaypuffer (DMEM, ergänzt mit Hank-Salz und 20 mM HEPES), durchgeführt. [Ca2+]i-Messungen wurden unter Verwendung eines fluorometrischen abbildenden Plattenlesegeräts (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) durchgeführt. Wenn die Verbindungen als Antagonisten bewertet werden, wurden sie gegenüber 10 μM Glutamat als Agonist getestet.
  • Die Inhibierungskurven (Antagonisten) wurden mit einer Vier-Parameter-Logistikgleichung, die IC50 ergibt, und Hill-Koeffizient unter Verwendung der iterativen nicht-linearen Kurvenanpassungssoftware Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) angepaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mGluR5a-Rezeptor-Antagonisten. Die Verbindungen zeigen Aktivitäten, die in dem oben beschriebenen Assay gemessen wurden, von 10 μM oder weniger, typischerweise 2 μM oder weniger, und idealerweise von 0,02 μM oder weniger.
  • In der nachstehenden Tabelle werden spezielle Aktivitätsdaten der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt:
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung ebenso rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; jedoch sind in Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes normalerweise keine Träger in dem Fall von weichen Gelatinekapseln erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerol, Pflanzenöle und dergleichen, können für wässerige Injektionslösungen von wasserlöslichen Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, aber sind in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie zuvor erwähnt, sind Medikamente, die eine Verbindung der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und ein therapeutisch inertes Bindemittel enthalten, ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren zur Herstellung von solchen Medikamenten ist, welches das Bringen von ein oder mehreren Verbindungen der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon und, wenn erwünscht, ein oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Dosierungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepaßt. Im allgemeinen liegt die effektive Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01 und 20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Anzeichen bevorzugt ist. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen, der 70 kg wiegt, liegt folglich zwischen 0,7 und 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Schließlich ist, wie zuvor erwähnt, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen der obengenannten Art, ebenso ein Gegenstand der Erfindung.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Darstellung der Erfindung bereitgestellt. Sie sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken, sondern sind lediglich Vertreter davon.
  • Beispiel 1
  • 3,5-Dimethyl-1-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • a) 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in USP 4,711,962 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • 3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Analog zu dem Verfahren, das in Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (2), 823–828 beschrieben wird, wurden 17,5 mg (0,025 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium-II-chlorid, 2,9 mg (0,015 mmol) Kupfer(I)-iodid, 60,5 mg (0,6 mmol) Triethylamin, 32,4 mg (0,3 mmol) Ethinylbenzol und 61,8 mg (0,25 mmol) 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester in 1 ml DMF gelöst und für 3 h bei 90°C geschüttelt. Die Titelverbindung (19,3 mg, 29%, MS: m/e = 269,3, (M + H+]) wurde aus dem Reaktionsgemisch durch HPLC-Chromatographie isoliert (YMC CombiPrep C18 Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10–95% CH3CN in 0,1% TFA (wäs.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C): δ (ppm) = 1,39 (3H; t, J = 7,22 Hz), 2,51 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,22 Hz), 7,34–7,40 (3H, m), 7,56–7,59 (2H, m).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25°C): δ (ppm) = 14,26, 15,78, 34,31, 60,44, 77,83, 94,86, 119,77, 121,14, 128,46, 129,48, 131,82, 134,55, 147,76, 160,58.
  • Beispiel 2
  • 5-Methyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • a) 2-Brom-5-methyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung wurde gemäß dem in USP 4,711,962 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • b) 5-Methyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 255,2 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-5-methyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 2-(3-Methoxy-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 299,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 1-Ethinyl-3-methoxy-benzol hergestellt.
  • Beispiel 4
  • 1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 183,0 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Iod-1-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 5
  • 2-(5-Nitro-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-ethanol
  • a) 2-(2-Iod-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethanol
  • 2-(2-Iod-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethanol wurde gemäß dem in USP 3,341,548 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • b) 2-(5-Nitro-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-ethanol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 258,0 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-(2-Iod-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethanol hergestellt.
  • Beispiel 6
  • 2-Phenylethinyl-1H-imidazol
  • a) 2-Iodimidazol
  • 2-Iodimidazol wurde gemäß dem Verfahren, das in Synth. Commun. 1989, 19, 2551–2566 beschrieben wird, hergestellt.
  • b) 2-Phenylethinyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 169,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Iodimidazol hergestellt.
  • Beispiel 7
  • 2-(2,6-Dichlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 197,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 1,3-Dichlor-2-ethinyl-benzol und 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Beispiel 8
  • 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • a) 5-Methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-carbonsäureethyl
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren, das in USP 3,303,199 beschrieben wird, hergestellt.
  • b) 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 492 mg (2 mmol) 5-Methyl-2-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 846 mg (3 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid, 303 mg (3 mmol) Triethylamin und 10 ml Dichlormethan wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden unter verringertem Druck eingedampft und der erhaltene Rest wurde über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan = 1 : 4 als Elutionsmittel) filtriert. Nach der Eindampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde ein gelbes Öl (463 mg) erhalten. 378 mg dieses Öls, 122 mg (1,2 mmol) Phenylacetylen, 70 mg (0,1 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium-II-chlorid, 303 mg (3 mmol) Triethylamin und 10 mg (0,05 mmol) Kupfer(I)-iodid wurden in 5 ml DMF gelöst und für 1,5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 30 ml Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, aus dem die Titelverbindung (277 mg, 51%) durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan = 2 : 3 als Elutionsmittel) isoliert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C): δ (ppm) = 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20–7,42 (5H, m), 7,34–7,38 (2H, m), 7,53–7,60 (3H, m).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25°C): δ (ppm) = 11,53, 14,94, 60,90, 79,34, 92,92, 121,91, 127,79, 128,73, 129,47, 129,86, 130,00, 130,15, 131,90, 132,08, 135,42, 137,91, 163,75.
  • Beispiel 9
  • 3,5-Dimethyl-2-m-tolylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethyl
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 283,6 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 1-Ethinyl-3-methyl-benzol und 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Beispiel 10
  • 2-(3-Acetylamino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 326,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus N-(3-Ethinyl-phenyl)-acetamid und 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 2-[3-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)1-phenylethinyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 362,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 1-(3-Ethinyl-phenyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 5-(3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • a) 5-(3,5-Dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Eine Lösung aus 3,5-Dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäure (1,0 g, 7,14 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,74 g, 10,7 mmol) in DMF (35 ml) wurde bei RT für 3 h gerührt. N-Hydroxy-acetamidin (0,68 g, 9,18 mmol) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 80°C gerührt, eingedampft und in Essigsäure (30 ml) verdünnt. Die Lösung wurde bei 100°C für 2 h gerührt, eingedampft, in gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (7 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,78 g, 61%) als ein weißer Feststoff, Smp. 95°C und MS: m/e = 178,2 (M+) erhalten wurde.
  • b) 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-(3,5-Dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol (0,7 g, 3,93 mmol) in Chloroform (7 ml) wurde tropfenweise bei RT eine Lösung aus Brom (0,94 g, 0,30 ml, 5,89 mmol) in Chloroform (7 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 26 h gerührt, eingedampft, in eine gesättigte NaHCO3-Lösung (40 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch das Rohprodukt als gelbes Öl (0,84 g) erhalten wurde. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/MeOH 98 : 2) ergab die Titelverbindung (0,52 g, 51%) als einen weißen Feststoff, Smp. 89°C und MS: m/e = 256, 258 (M+).
  • c) 5-(3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol (0,52 g, 2,02 mmol) in THF (10 ml) wurde bei RT Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid (71 mg, 0,1 mmol), Phenylacetylen (0,31 g, 3,03 mmol), Triphenylphosphin (27 mg, 0,1 mmol) und Triethylamin (0,61 g, 6,07 mmol) zugegeben. Durch das Reaktionsgemisch wurde Argon für 10 min geperlt und das Rühren wurde bei 55°C für 16 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch das Rohprodukt als gelbes Öl (0,81 g) erhalten wurde. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Toluol 5 : 1) ergab die Titelverbindung (0,31 g, 55%) als einen hellgelben Feststoff, Smp. 137°C und MS: m/e = 278,1 (M+).
  • Beispiel 13
  • 3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol
  • a) 3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgrauer Feststoff, Smp. 88°C und MS: m/e = 204,3 (M+), wurde aus 3,5-Dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäure und N-Hydroxy-cyclopropancarboxamidin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 12a hergestellt.
  • b) 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-cyclopropyl-1-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 81°C und MS: m/e = 282, 284 (M+), wurde durch Bromierung von 3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 12b hergestellt.
  • c) 3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Smp. 120°C und MS: m/e = 305,2 (M + H+), wurde aus 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol und Phenylacetylen gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 12c hergestellt.
  • Beispiel 14
  • 2-(4-Chlor-phenyleythinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 303,0 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 1-Chlor-4-ethinylbenzol hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 2-(4-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 286,8 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 1-Ethinyl-4-fluorbenzol hergestellt.
  • Beispiel 16
  • 2-Biphenyl-4-ylethinyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 345,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 4-Ethinylbiphenyl hergestellt.
  • Beispiel 17
  • 2-(2-Fluor-phenylyethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 287,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 1-Ethinyl-2-fluorbenzol hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 2-(2-Fluor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 201,2 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Iod-1-methyl-1H-imidazol und 1-Ethinyl-2-fluorbenzol hergestellt.
  • Beispiel 19
  • 2-(4-Amino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 284,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester und 4-Ethinylanilin hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 2-(2-Chlor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 217,6 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 2-Iod-1-methyl-1H-imidazol und 1-Chlor-2-ethinylbenzol erhalten.
  • Beispiel 21
  • (4,5-Dichlor-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-1-essigsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 323,0 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus Ethyl(2-brom-4,5-dichlorimidazol-1-yl)acetat und Ethinylbenzol hergestellt.
  • Beispiel 22
  • 1-Methyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 183,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 5-Iod-1-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 23
  • N-[2-(5-Methoxy-2-phenylethinyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • a) N-[2-(2-Iod-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Die Titelverbindung wird aus N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid gemäß dem Verfahren, das in J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677–684 beschrieben wird, erhalten.
  • b) N-[2-(5-Methoxy-2-phenylethinyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 333,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus N-[2-(2-Iod-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid hergestellt.
  • Beispiel 24
  • 3-Phenylethinyl-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin
  • a) 3-Iod-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin
  • Analog zu dem Verfahren, das in EP 0 059 390 beschrieben wird, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • b) 3-Phenylethinyl-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 290,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 3-Iod-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin hergestellt.
  • Beispiel 25
  • 3-Phenylethinyl-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin
  • 3-Iod-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin
  • 3-Iod-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin wurde analog zu dem Verfahren, das in EP 0 059 390 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 3-Phenylethinyl-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 273,2 (M + H+), 545,1 (2M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 3-Iod-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin hergestellt.
  • Beispiel 26
  • 1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-propan-2-ol
  • a) 1-Chlor-3-(4-iod-2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-propan-2-ol
  • 1-Chlor-3-(4-iod-2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-propan-2-ol wurde durch das Verfahren, das in J. Med. Chem. 1974, 17 (9), 1019–20 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-propan-2-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 319,7, 321,9 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 1-Chlor-3-(4-iod-2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-propan-2-ol hergestellt.
  • Beispiel 27
  • 3-Methyl-5-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
  • a) 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
  • 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd wurde gemäß dem Verfahren, das in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784–1790 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 3-Methyl-5-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 210,6 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 b aus 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 28
  • 4-Phenylethinyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 169,2 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 4-Bromimidazol und Ethinylbenzol hergestellt.
  • Beispiel 29
  • 1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 183,2 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 4-Iod-1-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 30
  • 1,2-Dimethyl-5-nitro-4-phenylethinyl-1H-imidazol
  • a) 1,2-Dimethyl-4-iod-5-nitroimidazol
  • 1,2-Dimethyl-4-iod-5-nitroimidazol wurde gemäß dem Verfahren, das in Aust. J. Chem. 1987, 40 (8), 1399–413 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 1,2-Dimethyl-5-nitro-4-phenylethinyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 242,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 1,2-Dimethyl-4-iod-5-nitroimidazol hergestellt.
  • Beispiel 31
  • 1,3-Dimethyl-5-phenylethinyl-1H-pyrazol
  • a) 5-Iod-1,3-dimethyl-1H-pyrazol
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das in Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626–628 und in Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983; 688–690 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 1,3-Dimethyl-5-phenylethinyl-1H-pyrazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 196,8 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1b aus 5-Iod-1,3-dimethyl-1H-pyrazol hergestellt.
  • Beispiel 32
  • 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-styryl-1H-imidazol
  • a) 4,5-Diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd
  • 4,5-Diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd wurde analog zu dem Verfahren, das in Inorg. Chim. Acta 1999, 296 (1), 208–221 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-styryl-1H-imidazol
  • 194 mg (0,5 mmol) Benzyltriphenylphosphoniumchlorid und 97 mg (0,5 mmol) 4,5-Diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd wurden zu 1,3 ml einer 0,5 M Lösung aus MeONa in MeOH zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C für 3 Tage geschüttelt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach der Zugabe von 0,2 ml Ameisensäure wurde die Titelverbindung (59 mg, 44%, MS: m/e = 269,4 [M + H+]) aus dem Reaktionsgemisch durch HPLC-Chromatographie isoliert (YMC CombiPrepC18 Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10–95% CH3CN in 0,1% TFA (wäs.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min).
  • Beispiel 33
  • 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 286,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus 4-Fluorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 34
  • 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 302,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus 4-Chlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 35
  • 2-[2-(4-Butoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 340,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen V erfahren von Beispiel 32b aus (4-Butoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid.
  • Beispiel 36
  • 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol
  • a) 2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzyltriphenyl-phosphoniumchlorid
  • 2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzyltriphenyl-phosphoniumchlorid wurde gemäß dem Verfahren, das Liebigs Ann. Chem. 1984, 10, 1740–5 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 340,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus 2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzyltriphenylphosphoniumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 37
  • 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 298,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus (4-Methoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellt.
  • Beispiel 38
  • 2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • a) 4-Chlor-3-fluorbenzyltriphenylphosphoniumbromid
  • 4-Chlor-3-fluorbenzyltriphenylphosphoniumbromid wurde gemäß dem Verfahren, das in EP 0 692 485 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 320,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus 4-Chlor-3-fluorbenzyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt.
  • Beispiel 39
  • 2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 312,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus (4-Ethoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellt.
  • Beispiel 40
  • 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxyphenyl-1-vinyl]-1H-imidazol
  • a) Triphenyl-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-phosphoniumbromid
  • Triphenyl-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-phosphoniumbromid wurde gemäß dem Verfahren, das in DE 43 07 049 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 359,0 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus Triphenyl-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-phosphoniumbromid hergestellt.
  • Beispiel 41
  • 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 336,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 42
  • 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 282,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 32b aus 4-Methylbenzyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt.
  • Beispiel 43
  • 4-Brom-1-methyl-5-styryl-1H-imidazol
  • a) 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
  • 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd wurde durch das Verfahren, das in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784–1790 beschrieben wird, erhalten.
  • b) 4-Brom-1-methyl-5-styryl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 263,0 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21b aus 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 44
  • 1-Methyl-5-styryl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das in Chem. Pharm. Bull. 1987; 35, 823–828 beschrieben wird, erhalten.
  • Beispiel A
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden in einer konventionellen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    pulverisierte Laktose 95
    weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel B
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden in einer konventionellen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    pulverisierte Laktose 100
    weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel C
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Cellulose 34
    Talg 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose werden homogen miteinander gemischt, gesiebt und danach werden Talg und Magnesiumstearat beigemischt. Das Endgemisch wird in harte Gelatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt.

Claims (46)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00290001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen, C1-C6-Alkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere C1-C6-Alkylreste substituiert ist, bedeuten; R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; A -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet; und B
    Figure 00290002
    bedeutet; worin R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist; R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet; R9 C1-C6-Alkyl bedeutet; R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Halogen bedeutet; R11 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R12 -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl bedeutet; R13 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R14, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen oder C1-C6-Alkoxy bedeuten; R18, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen oder C1-C6-Alkoxy bedeuten; R21 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R22 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl bedeutet, das einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy oder Halogen; R23 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder Nitro bedeutet; R24, R25 und R26 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; X -CH2-, -O- oder -S- ist; und Y -CH= oder -N= ist; und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00300001
    wo R1 bis R5 und B die Bedeutungen, wie in Anspruch 1 definiert, aufweisen.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, wobei B B1, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 5-Methyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(3-Methoxy-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol, 2-(5-Nitro-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-ethanol, 2-Phenylethinyl-1H-imidazol, 2-(2,6-Dichlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 3,5-Dimethyl-2-m-tolylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(3-Acetylamino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-[3-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-phenylethinyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 5-(3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol, 3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, 2-(4-Chlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(4-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-Biphenyl-4-ylethinyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(2-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(2-Fluor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol, 2-(4-Amino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(2-Chlor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol oder (4,5-Dichlor-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-essigsäureethylester, ausgewählt ist.
  5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 2, wobei B B2, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung 1-Methyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol ist.
  7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 2, wobei B B3, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung N-[2-(5-Methoxy-2-phenylethinyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, wobei B B4, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 3-Phenylethinyl-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin oder 3-Phenylethinyl-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin, ausgewählt ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, wobei B B5, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-propan-2-ol, 3-Methyl-5-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 4-Phenylethinyl-1H-imidazol, 1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol oder 1,2-Dimethyl-5-nitro-4-phenylethinyl-1H-imidazol, ausgewählt ist.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, wobei B B6, wie in Anspruch l definiert, bedeutet.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung 1,3-Dimethyl-5-phenylethinyl-1H-pyrazol ist.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00310001
    worin R1 bis R5 und B die Bedeutungen, wie in Anspruch 1 definiert, aufweisen.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei B B1, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-styryl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Butoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 2-(2-(4-Ethoxy-phenyl-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-1H-imidazol, 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol oder 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-imidazol, ausgewählt ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei B B2, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 4-Brom-1-methyl-5-styryl-1H-imidazol oder 1-Methyl-5-styryl-1H-imidazol, ausgewählt ist.
  20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei B B3, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei B B4, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei B B5, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  23. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei B B6, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  24. Verbindungen der Formel
    Figure 00320001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen, C1-C6-Alkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere C1-C6-Alkylreste substituiert ist, bedeuten; R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; B
    Figure 00320002
    Figure 00330001
    bedeutet; worin R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist; R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet; R9 C1-C6-Alkyl bedeutet; R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Halogen bedeutet; R11 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R12 -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl bedeutet; R13 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R14, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen oder C1-C6-Alkoxy bedeuten; R18, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen oder C1-C6-Alkoxy bedeuten; R21 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R22 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl bedeutet, das einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy oder Halogen; R23 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder Nitro bedeutet; R24, R25 und R26 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; X -CH2-, -O- oder -S- ist; und Y -CH= oder -N= ist; und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze; mit der Ausnahme von 1-Methyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol, 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenylethinyl)-1H-imidazol, 1-Methyl-5-phenylethinyl-1H-imidazol und 1-Methyl-4-phenylethinyl-1H-imidazol.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei B B1, wie in Anspruch 24 definiert, bedeutet.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei R7 -(CH2)n-C(O)OR' oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 5-Methyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(3-Methoxy-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(2,6-Dichlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylethinyl-1H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 3,5-Dimethyl-2-m-tolylethinyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(3-Acetylamino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-[3-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-phenylethinyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 5-(3,5-Dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol, 3-Cyclopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-phenylethinyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, 2-(4-Chlor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(4-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-Biphenyl-4-ylethinyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, 2-(2-Fluor-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester oder 2-(4-Amino-phenylethinyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester, ausgewählt ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 2-(5-Nitro-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-ethanol, 2-Phenylethinyl-1H-imidazol, 2-(2-Fluor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol, 2-(2-Chlor-phenylethinyl)-1-methyl-1H-imidazol oder (4,5-Dichlor-2-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-essigsäureethylester, ausgewählt ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 24, wobei B B2, wie in Anspruch 24 definiert, bedeutet.
  30. Verbindung nach Anspruch 24, wobei B B3, wie in Anspruch 24 definiert, bedeutet.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung N-[2-(5-Methoxy-2-phenylethinyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 24, wobei B B4, wie in Anspruch 24 definiert, bedeutet.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 3-Phenylethinyl-4H-5-thia-2,6,9b-triaza-cyclopenta[a]naphthalin oder 3-Phenylethinyl-4H-5-oxa-2,9b-diaza-cyclopenta[a]naphthalin, ausgewählt ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 24, wobei B 85, wie in Anspruch 24 definiert, bedeutet.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-phenylethinyl-imidazol-1-yl)-propan-2-ol, 3-Methyl-5-phenylethinyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 4-Phenylethinyl-1H-imidazol oder 1,2-Dimethyl-5-nitro-4-phenylethinyl-1H-imidazol, ausgewählt ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 24, wobei B B6, wie in Anspruch 24 definiert, bedeutet.
  37. Verbindungen der Formel
    Figure 00350001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen, C1-C6-Alkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere C1-C6-Alkylreste substituiert ist; R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl bedeutet, das unsubstituiert oder durch C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist; R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet; und n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze; mit der Ausnahme von 2-[2-(Phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(Phenyl)-vinyl]-1-ethyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Methyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-N,N'-Dimethylamino-phenyl)-vinyl]-1methyl-1H-imidazol, 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-1H-imidazol, 2-[2-(Phenyl)-vinyl]-4,5-dimethyl-1H-imidazol, 2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-1-methyl-5-nitro-1H-imidazol, 2-[2-(Phenyl)-vinyl]-1H-imidazol und 2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-1-(2-hydroxyethyl)-5-nitro-1H-imidazol.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, wobei R7 C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-C(O)OR' bedeutet.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-styryl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Butoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 4,5-Diisopropyl-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol, 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-1H-imidazol, 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4,5-diisopropyl-1-methyl-1H-imidazol oder 4,5-Diisopropyl-1-methyl-2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-imidazol, ausgewählt ist.
  40. Verbindungen der Formel
    Figure 00360001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Halogen, C1-C6-Alkoxy, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere C1-C6-Alkylreste substituiert ist, bedeuten; R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten; R9 C1-C6-Alkyl bedeutet; R10 Halogen bedeutet; R11 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; und n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, wobei die Verbindung 4-Brom-1-methyl-5-styryl-1H-imidazol ist.
  42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I-A und I-B, wie in den Ansprüchen 24 bis 41 definiert, sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei das Verfahren umfaßt a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00360002
    mit einer Verbindung der Formel B-X IIIworin X Halogen oder Trifluormethansulfonyl bedeutet, R1 bis R5 die Bedeutungen, wie in Anspruch 1 definiert, aufweisen, um eine Verbindung der Formel I-A in dem Fall zu erhalten, wenn A -C≡C- bedeutet und B die Bedeutung, wie in Anspruch 24 definiert, aufweist; oder um eine Verbindung der Formel I-B in dem Fall zu erhalten, wenn A -HC=CH- bedeutet und B
    Figure 00370001
    ist, worin R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet; R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet; R9 C1-C6-Alkyl bedeutet; R10 Halogen bedeutet; R11 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; und n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; und wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindungen der Formeln I-A oder I-B zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00370002
    worin X' Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00370003
    um eine Verbindung der Formel
    Figure 00380001
    zu erhalten, worin R1 bis R5 die Bedeutungen, wie in Anspruch 1 definiert, aufweisen und B
    Figure 00380002
    ist, worin R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', Halogen, Nitro oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder durch C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet; R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR'' oder Aryl bedeutet; R9 C1-C6-Alkyl bedeutet; R10 Halogen bedeutet; R11 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; und n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; und wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I-B zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz.
  43. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 41, die durch ein Verfahren nach Anspruch 42 hergestellt wurde.
  44. Medikament, das ein oder mehrere Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 24 bis 41 beansprucht, und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe enthält, zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
  45. Verbindung nach den Ansprüchen 24 bis 41 sowie ihr pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten.
  46. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 24 bis 41 sowie ihrem pharmazeutisch akzeptablen Salz zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
DE60108900T 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten Expired - Lifetime DE60108900T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126615 2000-12-04
EP00126615 2000-12-04
PCT/EP2001/013714 WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60108900D1 DE60108900D1 (en) 2005-03-17
DE60108900T2 true DE60108900T2 (de) 2006-01-12

Family

ID=8170567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60108900T Expired - Lifetime DE60108900T2 (de) 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6706707B2 (de)
EP (1) EP1349839B8 (de)
JP (2) JP4077317B2 (de)
KR (1) KR100515549B1 (de)
CN (1) CN1257894C (de)
AR (1) AR035401A1 (de)
AT (1) ATE288898T1 (de)
AU (2) AU2956702A (de)
BG (1) BG107877A (de)
BR (1) BR0115871A (de)
CA (1) CA2430696C (de)
CZ (1) CZ20031795A3 (de)
DE (1) DE60108900T2 (de)
DK (1) DK1349839T3 (de)
EC (1) ECSP034640A (de)
ES (1) ES2248410T3 (de)
HK (1) HK1063318A1 (de)
HR (1) HRP20030429A2 (de)
HU (1) HUP0400570A3 (de)
IL (2) IL155999A0 (de)
MA (1) MA26971A1 (de)
MX (1) MXPA03004862A (de)
NO (1) NO324326B1 (de)
NZ (1) NZ525917A (de)
PL (1) PL366222A1 (de)
PT (1) PT1349839E (de)
RS (1) RS43903A (de)
RU (1) RU2284323C9 (de)
SI (1) SI1349839T1 (de)
SK (1) SK8402003A3 (de)
WO (1) WO2002046166A1 (de)
ZA (1) ZA200303870B (de)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
RU2352568C9 (ru) 2002-08-09 2009-06-27 Астразенека Аб [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5
EP1581525A2 (de) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Verbindungen, die an metabotropen glutamatrezeptoren wirken
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP2028180A1 (de) 2003-03-04 2009-02-25 ADDEX Pharma S.A. Neuartige Aminopyridin-Derivate als mGluR5-Antagonisten
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
EP1611096A4 (de) * 2003-03-26 2007-08-29 Merck & Co Inc Benzamidmodulatoren von metabotropen glutamatrezeptoren
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
BRPI0411350A (pt) 2003-06-12 2006-07-11 Hoffmann La Roche derivados de imidazol substituìdos por heteroarilas como antagonistas de receptores de glutamato
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
DE602005007350D1 (de) * 2004-06-01 2008-07-17 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors
JP4690395B2 (ja) 2004-06-01 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
DE602005019602D1 (de) 2004-10-26 2010-04-08 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung
KR20070106690A (ko) * 2004-12-27 2007-11-05 아스트라제네카 아베 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도
CA2602444C (en) 2005-03-23 2013-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
EP1953151A4 (de) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Salze aus einer cynnamidverbindung oder solvate daraus
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
RU2381225C1 (ru) * 2005-11-24 2010-02-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производное циннамида типа морфолина
WO2007071967A2 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 The University Of Liverpool Substituted phenol derivatives as analgesics
DE102005062985A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
UA96970C2 (en) 2006-12-21 2011-12-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
WO2009028588A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式化合物
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
KR20100107476A (ko) * 2008-01-28 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 결정성 신나미드 화합물 또는 그 염
US8323805B2 (en) 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
JPWO2012015024A1 (ja) 2010-07-29 2013-09-12 大正製薬株式会社 エチニル−ピラゾール誘導体
US8785649B2 (en) 2010-11-05 2014-07-22 Otsuka Agritechno Co., Ltd. Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use
WO2012172093A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
KR101291037B1 (ko) * 2011-10-12 2013-08-01 사회복지법인 삼성생명공익재단 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도
EP3400220B1 (de) * 2016-01-05 2021-03-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazolderivate
EP3440054B1 (de) * 2016-04-06 2021-12-01 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrolderivate zur verwendung als mglur5-modulatoren
UY37557A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
AU2018310881C1 (en) 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
CN114746408A (zh) * 2019-12-02 2022-07-12 豪夫迈·罗氏有限公司 炔基-(杂芳基)-甲酰胺hcn1抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) * 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
EP0479903B1 (de) 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
US5821937A (en) * 1996-02-23 1998-10-13 Netsuite Development, L.P. Computer method for updating a network design
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
YU6100A (sh) * 1997-08-14 2002-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag. Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja
US6377987B1 (en) * 1999-04-30 2002-04-23 Cisco Technology, Inc. Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices
EP1214303A1 (de) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterozyklische verbindungen und methode zu ihrer verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1349839B1 (de) 2005-02-09
BG107877A (bg) 2004-02-27
KR100515549B1 (ko) 2005-09-20
NO20032503D0 (no) 2003-06-03
JP2008169206A (ja) 2008-07-24
BR0115871A (pt) 2003-10-28
HRP20030429A2 (en) 2005-04-30
HUP0400570A2 (hu) 2004-06-28
AR035401A1 (es) 2004-05-26
RU2284323C2 (ru) 2006-09-27
CN1478080A (zh) 2004-02-25
NO324326B1 (no) 2007-09-24
ZA200303870B (en) 2004-08-19
ECSP034640A (es) 2003-07-25
SK8402003A3 (en) 2004-04-06
HK1063318A1 (en) 2004-12-24
US6927232B2 (en) 2005-08-09
NZ525917A (en) 2005-11-25
US20030208082A1 (en) 2003-11-06
ATE288898T1 (de) 2005-02-15
NO20032503L (no) 2003-06-03
JP4077317B2 (ja) 2008-04-16
PT1349839E (pt) 2005-05-31
US6706707B2 (en) 2004-03-16
WO2002046166A1 (en) 2002-06-13
IL155999A0 (en) 2003-12-23
KR20040025878A (ko) 2004-03-26
US20050131043A1 (en) 2005-06-16
DK1349839T3 (da) 2005-06-06
MXPA03004862A (es) 2005-02-14
ES2248410T3 (es) 2006-03-16
HUP0400570A3 (en) 2004-09-28
SI1349839T1 (de) 2005-08-31
RU2284323C9 (ru) 2007-01-20
EP1349839B8 (de) 2005-06-22
PL366222A1 (en) 2005-01-24
CA2430696A1 (en) 2002-06-13
EP1349839A1 (de) 2003-10-08
US6972299B2 (en) 2005-12-06
CN1257894C (zh) 2006-05-31
IL155999A (en) 2009-09-01
DE60108900D1 (en) 2005-03-17
US20020128263A1 (en) 2002-09-12
AU2956702A (en) 2002-06-18
CZ20031795A3 (cs) 2004-01-14
RS43903A (en) 2006-12-15
AU2002229567B2 (en) 2007-09-06
US20030225070A1 (en) 2003-12-04
CA2430696C (en) 2009-01-27
JP2004520292A (ja) 2004-07-08
MA26971A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60108900T2 (de) Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten
DE69822638T2 (de) Heterocyclische vinylether zur behandlung neurologischer krankheiten
DE60006070T2 (de) Pyrazolcarbonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60005355T2 (de) Bradikinin b1 rezeptor antagonisten
AU2002229567A1 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
DE60017376T2 (de) Carbaminsäurederivate und ihre verwendung als liganden von metabotropen glutamatrezeptoren
EP0475898A1 (de) Azacyclische Verbindungen
EP0736525B1 (de) Benzonitrile als 5-HT Agonisten und Antagonisten
DE60121447T2 (de) Tetrazolderivate
DE602004009796T2 (de) Imidazolderivate als glutamatrezeptorantagonisten
DE60215804T2 (de) 4-aminopyrimidine derivate
DE60010126T2 (de) Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60106572T2 (de) IMIDAZOLVERBINDUNGEN ALS Alpha2-ADRENOREZEPTOREN ANTAGONISTEN
EP0535463A1 (de) Imidazolyl-propensäurederivate als Angiotensin II Antagonisten
DE3037313A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0129051B1 (de) Substituierte Indole
DE602004012268T2 (de) Imidazol-Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten
DD216456A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer aralkyltriazolverbindungen
DE10132686A1 (de) Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1077950B1 (de) Neue diphenyl-substituierte 6-ring heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE2650231A1 (de) Neue imidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0129509B1 (de) Triazol(2,3-c)(1,3)benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition