DE60215804T2 - 4-aminopyrimidine derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 4-Aminopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl subsituiert sein kann, -C(O)O-CH2-Heteroaryl, wobei der Heteroarylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder unsubsituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet;
    R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, oder -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet und
    m 0, 1 oder 2 ist;
    sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von durch den mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten.
  • Nunmehr ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten sind. Die Verbindungen der Formel I sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Sie können bei der Behandlung oder Vorbeugung von durch den mGluR5-Rezeptor vermittelten Störungen verwendet werden.
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Übertragung von Reizen durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der von einem Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • Glutamat ist der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn und spielt bei vielen Funktionen des zentralen Nervensystems (ZNS) eine einzigartige Rolle. Die Glutamatabhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen unterteilt. Die erste Hauptgruppe, nämlich die ionotropen Rezeptoren, bildet Liganden-kontrollierte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zur zweiten Hauptgruppe und gehören außerdem zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
  • Derzeit sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluR bekannt und von diesen haben einige sogar Unterarten. Gemäß ihrer Sequenzhomologie, Signaltransduktionsmechanismen und Agonistenselektivität, können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden:
    mGluR1 und mGluR5 gehören zu Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu der Gruppe III.
  • Liganden metabotroper Glutamatrezeptoren, die zur ersten Gruppe gehören, können zur Behandlung oder Vorbeugung akuter und/oder chronischer neurologischer Erkrankungen, wie Psychose, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisstörungen, sowie chronischem und akutem Schmerz verwendet werden.
  • Andere behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Ischämie, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente; sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen füh ren, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  • Störungen, die vollständig oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden, sind zum Beispiel akute, traumatische und chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie die Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, die Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische Erkrankungen, wie Schizophrenie und Angst, Depression und Schmerz.
  • Selektive mGluR5-Antagonisten sind speziell zur Behandlung von Angst und Schmerz nützlich.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von durch den mGluR5-Rezeptor vermittelten Erkrankungen. Weitere Ziele der Erfindung sind Medikamente, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, gelten unabhängig davon, ob die in Frage stehenden Ausdrücke allein oder in Kombination auftreten. Der Ausdruck „(C1-6)-Alkyl" („Niederalkyl"), der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, kennzeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Die Ausdrücke „C2-C6-Alkenyl" oder „C2-C6-Alkinyl" kennzeichnen geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, Ethinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Propargyl, 1-Butenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „C3-C6-Cycloalkyl" kennzeichnet eine Cycloalkylgruppe, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • „Aryl" stellt eine aromatische carbocyclische Gruppe, bestehend aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren anellierten Ringen, worin zumindest ein Ring aromatisch ist, dar. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder auf eine bicyclische aromatische Gruppe, umfassend zwei 5- oder 6-gliedrige Ringe, worin einer oder beide Ringe eines oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann/können. Beispiele für solche Heteroarylgruppen sind Furyl, Pyrrolyl, Thienyl (Thiophenyl), 1H-Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 4H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 3H-Pyrazolyl, 4H-Pyrazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, [1,2,4]Triazolyl, [1,2,3]Triazolyl, [1,2,4]Oxadiazolyl, [1,3,4]Oxadiazolyl, [1,2,3]Oxadiazolyl, Tetrazolyl, [1,2,3,4]Oxatriazolyl, [1,2,3,5]Oxatriazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Pentazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Benzofuryl (Benzofuranyl), Benzothienyl (Benzothiophenyl), Benzimidazolyl, Benzo[1,4]dioxinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl und deren Dihydroderivate.
  • Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furyl, Pyrrolyl und Thienyl sowie [1,2,4]Oxadiazolyl oder Isoxazolyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf ein Salz, abgeleitet von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin m 0 oder 1 ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin m 1 ist.
  • Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist und R3 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, bedeutet.
  • Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist, R3 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, bedeutet und R1 -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder -C(O)O-CH2-Heteroaryl, wobei der Heteroarylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, ist.
  • Die folgenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäuremethylester,
    (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester,
    [4-Amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester,
    2-(4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propionsäuremethylester,
    (4-Amino-5-thiophen-3-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester,
    (4-Amino-5-furan-3-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester,
    [4-Amino-5-(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester,
    [4-Amino-5-(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester,
    [4-Amino-5-(5-ethyl-furan-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester,
    [4-Amino-5-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester,
    (4-Ethylamino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester und
    (4-Isobutylamino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester.
  • Außerdem sind die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin m 1 ist, R3 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, bedeutet, und R1 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen, bedeutet.
  • 2-([1,2,4]Oxadiazol-3-ylmethylsulfanyl)-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin ist ein Beispiel einer solchen Verbindung.
  • Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel 1, worin m 1 ist, R3 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, bedeutet und R1 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind
    2-Prop-2-inylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin,
    2-Allylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin und
    2-Cyclopropylmethylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist und R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl ist, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist, R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl ist, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, und R1 -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder -C(O)O-CH2-Heteroaryl, worin der Heteroarylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, ist.
  • Die folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester,
    [4-Amino-5-(4-brom-benzyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureallylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureprop-2-inylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure-2-methyl-cyclopropyhnethylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylmethylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclopentylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure-5-methyl-isoxazol-3-ylmethylester,
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclopropylmethylester und
    (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäuremethylester.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner die, worin m 1 ist, R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, ist und R1 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen, ist.
  • 5-Benzyl-2-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamin ist ein Beispiel einer solchen Verbindung.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin m 1 ist, R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, ist und R1 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist.
  • 4-(2-Allylsulfanyl-4-amino-pyrimidin-5-ylmethyl)-benzonitril ist ein Beispiel einer solchen Verbindung.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist und R3 C3-C6-Cycloalkyl bedeutet.
  • Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist (4-Amino-5-cyclopropylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin m 0 ist. Besonders bevorzugt sind die, worin m 0 ist und R1 -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder -C(O)O-CH2-Heteroaryl, worin der Heteroarylring durch ein oder mehrer C1-C6-Alkyl subsituiert sein kann, ist.
  • Die folgenden sind Beispiele solcher Verbindungen:
    [4-Amino-5-(2,4-dichlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester,
    4-Amino-2-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäureethylester und
    [4-Amino-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ebenfalls die, worin R3 eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Pyrrolyl und Thienyl, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano substituiert ist, bedeutet.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 [1,2,4]Oxadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch
    die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    worin R5 Phenylamino, 3-Thienylamino oder Morpholino bedeutet, und R3 und m die zuvor definierten Bedeutungen haben,
    mit Thioharnstoff zum Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    und Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00080003
    worin R1 und R2 die zuvor definierten Bedeutungen haben und X Halogen ist, und, nach Bedarf, Umwandlung der Aminogruppe in eine Aminoalkylgruppe, zum Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    worin R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, und nach Bedarf Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz hergestellt werden.
  • Gemäß der Erfindung wird ein 4-Aminopyrimidinderivat der Formel III durch Kondensation von Thioharnstoff (1,1 Äqu.) mit einer entsprechend substituierten Verbindung der Formel II gebildet. Die Verbindungen der Formel III, worin m 1 oder 2 bedeutet, werden aus Thioharnstoff und einem 2-substituierten 3-Phenylaminoacrylnitril hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird in Ethanol unter Rückfluß unter Verwendung einer katalytischen Menge einer starken Base wie Natriumethoxid (z. B. 0,1 Äqu.) durchgeführt. Das Produkt kann nach dem Vermindern des Lösungsmittels und Abkühlung als Niederschlag erhalten werden (Schema 1).
  • Schema 1
    Figure 00090002
  • Das 2-substituierte 3-Phenylamino-acrylnitril der Formel IIa, worin n 1 oder 2 ist, wird durch die Kondensation eines Aldehyds der Formel VII, worin p 0 oder 1 ist, mit β-Anilinopropionitril (VI) hergestellt (Schema 2). Die Behandlung einer Lösung aus VII und VI. in Dimethylsulfoxid mit einer starken Base wie Kalium-tert-butylat (1 Äqu.) ergibt das Kondensationsprodukt IIa.
  • Schema 2
    Figure 00100001
  • Die 4-Aminopyrimidine der Formel III, worin m 0 bedeutet, werden durch die in den Schemata 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schema 3
    Figure 00100002
  • Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel IIIb durch die Umsetzung eines 2-Formyl-2-phenylacetonitrils der Formel VIII mit Morpholin, gefolgt von der Kondensation des erhaltenen 3-Morpholino-2-phenylacrylnitrils der Formel IIb mit Thioharnstoff hergestellt (Schema 3).
  • Schema 4
    Figure 00100003
  • Ein 4-Amino-2-sulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäureester der Formel IIIc wird durch die Kondensation eines 2-Cyano-3-(3-thienylamino)-2-propensäureesters der Formel IIc mit Thioharnstoff erhalten (Schema 4).
  • Die Umsetzung der 5-substituierten 4-Amino-pyrimidin-2-thiole der Formel III mit geeigneten Alkylhalogeniden der Formel IV führt zu den entsprechenden 5-substituierten 2-Alkylsulfanyl-pyrimidin-4-ylaminen der Formel Ia. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einer 1M Lösung aus Natriummethoxid in Methanol oder aus Natriumethoxid in Ethanol durchgeführt (Schema 5).
  • Schema 5
    Figure 00110001
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Alkoxycarbonyl ist und R2 Wasserstoff ist, werden entweder durch die direkte Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Alkylbromacetat oder durch das in Schema 6 beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Eine 5-substituierte (4-Amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure der Formel Ib wird durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit 2-Chlor-essigsäure IX erhalten. Die Veresterung von Ib mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und dem entsprechenden Alkohol R7OH, worin R7 (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -CH2-Heteroaryl ist, worin der Heteroarylring durch ein oder mehrere (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, führt zu dem Ester der Formel Ic.
  • Schema 6
    Figure 00120001
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R4 C1-C6-Alkyl bedeutet, werden durch die Umsetzung des Amins der Formel Ia mit dem entsprechenden Aldehyd hergestellt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel Id, worin R4 Ethyl ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit Acetaldehyd und Reduktion mit Natriumcyanotetrahydridoborat erhalten (Schema 7).
  • Schema 7:
    Figure 00120002
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I können ohne weiteres gemäß an sich bekannter Verfahren und unter Berücksichtigung des Wesens der in ein Salz umzuwandelnden Verbindung hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind zur Bildung der pharmazeutisch akzeptablen Salze basischer Verbindungen der Formel I geeignet. Verbin dungen, welche Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle enthalten, zum Beispiel Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium oder dergleichen, basische Amine oder basische Aminosäuren sind zur Bildung pharmazeutisch akzeptabler Salze saurer Verbindungen geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind, wie bereits erwähnt, metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und können zur Behandlung oder Vorbeugung von durch den mGluR5-Rezeptor vermittelten Störungen, wie akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, Wahrnehmungsstörungen und Gedächtnisstörungen, sowie akutem und chronischem Schmerzen, verwendet werden. Behandelbare neurologische Störungen sind zum Beispiel Epilepsie, Schizophrenie, Angst, akute, traumatische oder chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie die Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Huntington-Chorea, ALS, multiple Sklerose, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente; sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie z. B. Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinesie und Depression. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind besonders nützlich als Analgetika. Behandelbare Arten von Schmerzen umfassen Entzündungsschmerzen wie Arthritis und rheumaähnliche Erkrankungen, Gefäßentzündungen, neurogene Schmerzen wie Trigeminus- oder Herpesneuralgie, diabetische neurogene Schmerzen, Kausalgie, Hyperalgesie, schwere chronische Schmerzen, post-operative Schmerzen und Schmerzen in Verbindung mit verschiedenen Zuständen wie Krebs, Angina, Nieren- oder Gallenkolik, Menstruation, Migräne und Gicht.
  • Die pharmazeutische Wirkung dieser Verbindungen wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens getestet:
    cDNA, die den Ratten-mGlu5a-Rezeptor codiert, wurde unter Verwendung des von E.-J. Schlaeger und K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13) beschriebenen Verfahrens transitorisch in EBNA-Zellen transfektiert. [Ca2+]i-Messungen wurden an mGlu5a-transfektierten EBNA-Zellen nach der Inkubation der Zellen mit Fluo 3-AM (erhältlich von FLUKA, 0,5 μM Endkonzentration) für 1 Stunde bei 37 °C vorgenommen, gefolgt von 4 Wäschen mit Assaypuffer (DMEM), angereichert mit Hank-Salz und 20 mM HEPES. Die [Ca2+]i-Messungen wurden unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesegerätes (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) durchgeführt. Wurden die Verbindungen als Antagonisten bewertet, wurden sie gegen 10 μM Glutamat als Agonist getestet.
  • Die Inhibierungskurven (Antagonisten) wurden mit einer logischen Vier-Parameter-Gleichung, die den IC50 ergibt, angepaßt und der Hillkoeffizient unter Verwendung der iterativen nicht linearen Kurvenanpassungssoftware Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) berechnet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mGluR5a-Rezeptor-Antagonisten. Die Wirkungen der Verbindungen der Formel I, gemessen in dem oben beschriebenen Assay liegen im Bereich von 10 μM oder weniger, typischerweise 1 μM oder weniger und Idealerweise 0,2 μM oder weniger.
  • In der untenstehenden Tabelle werden spezielle Wirkungsdaten bevorzugter Verbindungen der Formel I, gemessen in dem oben beschriebenen Assay, gezeigt:
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können als Medikamente verwendet werden, zum Beispiel in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal vorgenommen werden, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verarbeitet werden. Beispielsweise können Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; in Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch im Falle von weichen Gelatinekapseln für gewöhnlich keine Träger notwendig. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Zusätze wie Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle und dergleichen können für wässerige Injektionslösungen aus wasserlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind in der Regel jedoch nicht erforderlich. Geeignete Träger für Zäpfchen sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Überdies können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren. Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie bereits erwähnt, sind auch Medikamente, die eine Verbindung der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und einen therapeutisch inerten Trägerstoff enthalten, ein Ziel der vorliegenden Erfindung, genau wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente, umfassend das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon und, nach Bedarf einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Dosierungsform.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird selbstverständlich an die individuellen Bedürfnisse in jedem speziellen Fall anzupassen sein. Im allgemeinen liegt die wirksame Dosierung für eine orale oder parenterale Verabreichung zwischen 0,01 und 20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosis für einen 70 kg wiegenden Erwachsenen liegt dementsprechend zwischen 0,7 und 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Beispiele:
  • Allgemeine Verfahrensweise A
  • Synthese von 2-substituierten 3-Phenylamino-acrylnitrilen
  • Kalium-tert-butylat (1 Äqu.) wurde zu einer gekühlten Lösung (10 °C) aus 3-Phenylaminopropionitril (1 Äqu.) und einem Aldehyd (1 Äqu.) in DMSO (ungefähr 0,3M) zugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei RT wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das meiste des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das 2-substituierte 3-Phenylaminoacrylnitril kristallisierte aus dem restlichen Lösungsmittel und war ausreichend rein für die weitere Umwandlung gemäß der allgemeinen Verfahrensweise B.
  • Allgemeine Verfahrensweise B:
  • Synthese von 5-substituierten 4-Amino-pyrimidin-2-thiolen
  • Eine katalytische Menge (z. B. 0,1 Äqu.) Natriumethylat wurde zu einer Lösung aus 2-substituiertem 3-Phenylaminoacrylnitril (1 Äqu.), hergestellt gemäß der allgemeinen Verfahrensweise A, und Thioharnstoff (1,1 Äqu.) in Ethanol zugegeben, die dann unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach 6 Stunden wurde ein Tropfen Ameisensäure zugegeben und ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das Gemisch wurde dann über Nacht in einen Kühlschrank (4 °C) gestellt. Das ausgefällte 5-substituierte 4-Amino-pyrimidin-2-thiol wurde gesammelt und gereinigt, z. B. durch Kristallisation aus EtOH oder durch Säulenchromatographie.
  • Allgemeine Verfahrensweise C:
  • Synthese von 5-substituierten 2-Alkylsulfanyl-pyrimidin-4-ylaminen
  • 5-substituiertes 4-Amino-pyrimidin-2-thiol wurde in einer 1M Natriummethoxidlösung in Methanol oder 1M Natriumethoxidlösung in Ethanol (1 Äqu.) gelöst. Nach der Zugabe eines Alkylhalogenids (2 Äqu.) wurde das Gemisch 90 Minuten bei RT gerührt. Ameisensäure (1 Äqu.) wurde zugegeben und das 5-substituierte 2-Alkylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamin wurde aus dem Gemisch isoliert, z. B. durch HPLC-Chromatographie (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10-95 % CH3CN in 0,1 % TFA (wäss.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min).
  • Beispiel 1
  • (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäuremethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 295,7 (M+H+), unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und Methylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 2
  • (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 309,7 (M+H+), unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 303,8 (M+H+), unter Verwendung von Benzaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 4
  • [4-Amino-5-(1-methyl-1H-pyrol-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 306,8 (M+H+), unter Verwendung von 1-Methylpyrrol-2-carboxaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 5
  • [4-Amino-5-(2,4-dichlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • a) (2,4-Dichlor-phenyl)-3-piperidin-1-yl-acrylnitril
  • 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-piperidin-1-yl-acrylnitril wurde gemäß dem in Tetrahedron 1972, 28, 1343 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • b) [4-Amino-5-(2,4-dichlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 358,0 (M+H+), unter Verwendung von 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-piperidin-1-yl-acrylnitril und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 6
  • [4-Amino-5-(4-brom-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 382,0 (M+H+), unter Verwendung von 4-Brombenzaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 7
  • 2-(4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propionsäuremethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 310,2 (M+H+), unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und 2-Brom-propionsäuremethylester hergestellt.
  • Beispiel 8
  • 2-Prop-2-inylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 262,0 (M+H+), unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und Propargylbromid hergestellt.
  • Beispiel 9
  • 2-Allylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 264,0 (M+H+), unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und Allylbromid hergestellt.
  • Beispiel 10
  • 2-Cyclopropylmethylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 278,0 (M+H+), unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und Brommethylcyclopropan hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 2-([1,2,4]Oxadiazol-3-ylmethylsulfanyl)-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 306,0 (M+H+); unter Verwendung von 2-Thiophencarbaldehyd und 3-Chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol hergestellt.
  • Beispiel 12
  • (4-Amino-5-thiophen-3-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 310,0 (M+H+), unter Verwendung von 3-Thiophencarbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 13
  • (4-Amino-5-furan-3-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 294,0 (M+H+), unter Verwendung von 3-Furancarbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 14
  • [4-Amino-5-(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 324,0 (M+H+), unter Verwendung von 3-Methyl-thiophen-2-carbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 15
  • [4-Amino-5-(4-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 344,0 (M+H+), unter Verwendung von 5-Chlor-thiophen-2-carbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 16
  • [4-Amino-5-(5-ethyl-furan-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 322,0 (M+H+), unter Verwendung von 5-Ethyl-furan-2-carbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 17
  • [4-Amino-5-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 308,0 (M+H+), unter Verwendung von 5-Methyl-furan-2-carbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 4-Allylsulfanyl-4-amino-pyrimidin-5-ylmethyl-benzonitril
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 283,0 (M+H+), unter Verwendung von 4-Formyl-benzonitril und Allylbromid hergestellt.
  • Beispiel 19
  • 4-Amino-2-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 286,0 (M+H+), unter Verwendung von Ethyl-2-cyano-3-(3-thienylamino)-acrylat und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 20
  • [4-Amino-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • a) 2-(2-Chlor-phenyl)-3-piperidin-1-yl-acrylnitril
  • 2-(2-Chlor-phenyl)-3-piperidin-1-yl-acrylnitril wurde analog zu dem in Tetrahedron 1972, 28, 1343 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • b) [4-Amino-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 324,0 (M+H+), unter Verwendung von 2-(2-Chlor-phenyl)-3-piperidin-1-yl-acrylnitril und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 21
  • (4-Ethylamino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester (0,5 mmol, 155 mg), hergestellt in Beispiel 12, und Acetaldehyd (0,6 mmol, 27 mg) in 1,25 ml DMF wurden Essigsäure (0,25 ml) und Natriumcyanotetrahydridoborat (0,6 mmol, 38 mg) zugegeben und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT geschüttelt. Die Titelverbindung, MS: m/e = 338,2 (M+H+), wurde aus dem Gemisch durch HPLC-Chromatographie (YMC CombiPrep C18-Säule, 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10-95 % CH3CN in 0,1 % TFA (wäss.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min) erhalten.
  • Beispiel 22
  • [4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureallylester
  • a) (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure wurde aus 4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-thiol analog zu dem in J. Org. Chem. 1956, 21, 567 beschriebenen Verfahren erhalten. Das 4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-thiol wurde gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A und B unter Verwendung von Benzaldehyd hergestellt.
  • b) (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureallylester
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure (0,25 mmol, 69 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (0,3 mmol, 62 mg) und Allylalkohol (0,3 mmol, 18 mg) wurden in 1 ml DMF gelöst und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (ungefähr 1-3 mg) wurde zugegeben. Nachdem das Gemisch 24 Stunden bei RT geschüttelt worden war, wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 316,2 (M+H+) aus dem Reaktionsgemisch durch HPLC-Chromato graphie erhalten (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10-95 % CH3CN in 0,1 % TFA (wäss.) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min).
  • Beispiel 23
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureprop-2-inylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 314,0 (M+H+) wurde aus Propargylalkohol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 24
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure-2-methyl-cyclopropylmethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 343,9 (M+H+), wurde aus (2-Methylcyclopropyl)-methanol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 25
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylmethylester
  • a) Cyclobutylmethanol
  • Cyclobutylmethanol wurde gemäß dem in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1993; 7, 801-804 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • b) (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylmethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 343,9 (M+H+) wurde aus Cyclobutylmethanol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 26
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 330,0 (M+H+), wurde aus Cyclobutanol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 27
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclopentylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 344,0 (M+H+), wurde aus Cyclopentanol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 28
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure-5-methyl-isoxazol-3-ylmethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 371,0 (M+H+), wurde aus (5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methanol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 29
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclopropylmethyl
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 330,0 (M+H+), wurde aus Cyclopropylmethanol analog zu dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 30
  • (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäuremethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 274,0 (M+H+), unter Verwendung von Benzaldehyd und Methylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 31
  • (4-Isobutylamino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 366,0 (M+H+), wurde analog zu dem Verfahren aus Beispiel 21 aus Isobutyraldehyd hergestellt.
  • Beispiel 32
  • (4-Amino-5-cyclopropylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester
  • Gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen A, B und C wurde die Titelverbindung, MS: m/e = 267,9 (M+H+), unter Verwendung von Cyclopropylcarbaldehyd und Ethylbromacetat hergestellt.
  • Beispiel 33
  • 5-Benzyl-2-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamin
  • Eine Lösung aus (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure (0,35 mg, 1,27 mmol), hergestellt gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren, und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,31 g, 1,91 mmol) in DMF (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und anschließend wurde N-Hydroxy-cyclopropancarboxamidin (0,19 g, 1,91 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80 °C 20 Stunden gerührt und eingedampft. Essigsäure (10 ml) wurde zugegeben und das gerührte Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 2 Stunden erhitzt. Wässerige Aufarbeitung, Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 3 : 2) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergaben die Titelverbindung (36 mg, 9 %) als einen grauweißen Feststoff, Smp. 94 °C und MS: m/e = 340,3 (M+H+). Beispiel A Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    pulverisierte Laktose 95
    weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
    Beispiel B Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf herkömmliche Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    pulverisierte Laktose 100
    weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
    Beispiel C Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Cellulose 34
    Talk 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose wurden homogen miteinander gemischt, gesiebt und danach wurden Talk und Magnesiumstearat beigemischt. Das endgültige Gemisch wurde in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (26)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00270001
    worin R1 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl subsituiert sein kann, -C(O)O-CH2-Heteroaryl, wobei der Heteroarylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder unsubsituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen bedeutet; R2 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, oder -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet und m 0, 1 oder 2 ist; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von Wahrnehmungserkrankungen; Gedächtnisstörungen; akutem und chronischem Schmerz; eingeschränkten Gehirnfunktionen, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hy poglykämie; akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen, umfassend Epilepsie. Schizophrenie, Angst, akuten, traumatischen oder chronischen degenerativen Prozessen des Nervensystems, umfassend Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Huntington-Chorea, ALS, multiple Sklerose, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischen Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente; sowie Zuständen, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, umfassend Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Beruhigungsmittelabhängigkeit, Angst, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, insbesondere Angst, oder für die Behandlung von chronischem und akutem Schmerz.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch l, worin m 0 oder l ist.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch l, worin m 1 ist.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, worin R3 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, ist.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, worin R1 -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder -C(O)O-CH2-Heteroaryl, wobei der Heteroarylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, ist.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäuremethylester, (4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester, [4-Amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, 2-(4-Amino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propionsäuremethylester, (4-Amino-5-thiophen-3-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester, (4-Amino-5-furan-3-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester, [4-Amino-5-(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, [4-Amino-5-(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, [4-Amino-5-(5-ethyl-furan-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, [4-Amino-5-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, (4-Ethylamino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester oder (4-Isobutylamino-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen, ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung 2-([1,2,4]Oxadiazol-3-ylmethylsulfanyl)-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin ist.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 2-Prop-2-inylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin, 2-Allylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin oder 2-Cyclopropylmethylsulfanyl-5-thiophen-2-ylmethyl-pyrimidin-4-ylamin.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, worin R3 unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen oder Cyano, ist.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 12, worin R1 -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder -C(O)O-CH2-Heteroaryl, worin der Heteroarylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, ist.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester, [4-Amino-5-(4-brom-benzyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureallylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureprop-2-inylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure-2-methyl-cyclopropylmethylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylmethylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclobutylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclopentylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäure-5-methyl-isoxazol-3-ylmethylester, (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäurecyclopropylmethylester oder (4-Amino-5-benzyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäuremethylester.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 12, worin R1 unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen, ist.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung 5-Benzyl-2-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamin ist.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 12, worin R1 C2-C6-Alkenyl. C2-C6-Alkinyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung 4-(2-Allylsulfanyl-4-amino-pyrimidin-5-ylmethyl)-benzonitril ist.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, worin R3 C3-C6-Cycloalkyl ist.
  20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung (4-Amino-5-cyclopropylmethyl-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-essigsäureethylester ist.
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin m 0 ist und R1 -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkenyl, -C(O)O-(C2-C6)-Alkinyl, -C(O)O-(C3-C6)-Cycloalkyl oder -C(O)O-CH2-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin der Cycloalkylring durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, oder -C(O)O-CH2-Heteroaryl, worin der Heteroarylring durch ein oder mehrer C1-C6-Alkyl subsituiert sein kann, ist.
  22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus [4-Amino-5-(2,4-dichlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester, 4-Amino-2-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäureethylester oder [4-Amino-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-essigsäureethylester.
  23. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
  24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
  25. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 24 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, für die Behandlung und Vorbeugung von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen.
  26. Medikament nach Anspruch 25 für die Behandlung und Vorbeugung von akuten und/oder chronischen neurologischen Erkrankungen, insbesondere Angst, oder für die Behandlung von chronischem und akutem Schmerz.
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