JP2004530701A - ４−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

４−アミノピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2004530701A
JP2004530701A JP2002591468A JP2002591468A JP2004530701A JP 2004530701 A JP2004530701 A JP 2004530701A JP 2002591468 A JP2002591468 A JP 2002591468A JP 2002591468 A JP2002591468 A JP 2002591468A JP 2004530701 A JP2004530701 A JP 2004530701A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrimidin
amino
ylsulfanyl
compound
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2002591468A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4098095B2 (ja
Inventor
ミュッテル，ヴァンサン
ペーターズ，イエンズ−ウヴェ
ヴィッヒマン，ユルゲン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2004530701A publication Critical patent/JP2004530701A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4098095B2 publication Critical patent/JP4098095B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１８】
Figure 2004530701

（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は明細書と同義である）で示される４−アミノピリミジン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩に関する。本発明は更にそのような化合物の製造、そのような化合物を含む医薬、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の予防及び治療のためのその使用に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
Figure 2004530701
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、あるいは非置換ヘテロアリール又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル若しくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールを意味し；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを意味し；
Ｒ3は、非置換アリール又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリール、あるいは非置換ヘテロアリール又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリール、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを意味し；
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを意味し；そして
ｍは、０、１又は２である〕で示される４−アミノピリミジン誘導体、更には薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見い出された。式（Ｉ）の化合物は、有用な治療活性を有することを特徴とする。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療又は予防に使用することができる。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンから送り出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用により生じる。
【０００６】
グルタミン酸は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独特な役割を演じる。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主な群に分けられる。第１の主要な群、即ちイオノトロピック受容体は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要な群に属し、更には、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
【０００７】
目下、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られており、これらのうち幾つかには、サブタイプまである。これらの配列の相同性、シグナルトランスダクション機序及びアゴニスト選択性により、これら８種の受容体を３つのサブグループに細分することができる。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はＩ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はII群に属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はIII群に属する。
【０００９】
第１の群に属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、てんかん、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害などの急性及び／又は慢性神経障害、並びに慢性及び急性疼痛の治療又は予防に使用することができる。
【００１０】
これに関連する他の処置可能な適応症は、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給の低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素、心停止及び低血糖に起因する、制限された脳機能である。更に別の処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、並びに例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及び鬱病のようなグルタミン酸欠乏機能に至る症状である。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ５により完全に又は部分的に介在される障害は、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神疾患、例えば、精神分裂病及び不安、鬱病、並びに疼痛である。
【００１２】
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、不安及び疼痛の処置に特に有用である。
【００１３】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、薬剤活性物質としての上述の化合物及びその製造法である。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれ、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の制御又は予防における、並びに対応する医薬の製造のための、本化合物の使用である。
【００１４】
本説明において使用される一般用語の以下の定義は、当該の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わらず適用される。本説明において使用される「（Ｃ1-6）−アルキル」（「低級アルキル」）は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。
【００１５】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」又は「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」という用語は、エテニル、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、プロパルギル、１−ブテニルなどのような、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の不飽和炭化水素残基を意味する。
【００１６】
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１８】
「アリール」は、１個の特定の環、又は少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環よりなる、芳香族炭素環基を表す。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルである。
【００１９】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員環、あるいは一方又は両方の環が窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含むことができる２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル（チオフェニル）、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、〔１，２，４〕トリアゾリル、〔１，２，３〕トリアゾリル、〔１，２，４〕オキサジアゾリル、〔１，３，４〕オキサジアゾリル、〔１，２，３〕オキサジアゾリル、テトラゾリル、〔１，２，３，４〕オキサトリアゾリル、〔１，２，３，５〕オキサトリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、ペンタゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフリル（ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ〔１，４〕ジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル及びこれらのジヒドロ誘導体である。
【００２０】
好ましいヘテロアリール基は、フリル、ピロリル及びチエニル、更には〔１，２，４〕オキサジアゾリル又はイソオキサゾリルである。
【００２１】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される任意の塩を意味する。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｍが、０又は１である化合物である。特に好ましいものは、ｍが、１である化合物である。
【００２３】
より好ましいものは、ｍが１であり、そしてＲ3が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリールを意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
より一層好ましいものは、ｍが１であり、Ｒ3が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリールを意味し、そしてＲ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
以下は、このような化合物の例である：
（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル、
（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
〔４−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
２−（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（４−アミノ−５−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
（４−アミノ−５−フラン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
〔４−アミノ−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
〔４−アミノ−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
〔４−アミノ−５−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
〔４−アミノ−５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
（４−エチルアミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
及び（４−イソブチルアミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル。
【００２６】
更に好ましいものは、ｍが１であり、Ｒ3が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリールを意味し、そしてＲ1が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル若しくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールを意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
２−（〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミンは、このような化合物の一例である。
【００２８】
特に好ましいものはまた、ｍが１であり、Ｒ3が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリールを意味し、そしてＲ1が、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル又はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
このような化合物の例は、以下である：
２−プロパ−２−イニルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン、
２−アリルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン、及び
２−シクロプロピルメチルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン。
【００３０】
また好ましいものは、ｍが１であり、そしてＲ3が、非置換アリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
特に好ましいものは、ｍが１であり、Ｒ3が、非置換アリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリールであり、そしてＲ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
以下は、このような化合物の例である：
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
〔４−アミノ−５−（４−ブロモ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸アリルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸プロパ−２−イニルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸２−メチル−シクロプロピルメチルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルメチルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロペンチルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロプロピルメチルエステル、及び
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸メチルエステル。
【００３３】
好ましい式（Ｉ）の化合物はまた、ｍが１であり、Ｒ3が、非置換アリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリールであり、そしてＲ1が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル若しくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールである化合物である。
【００３４】
５−ベンジル−２−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−４−イルアミンは、このような化合物の一例である。
【００３５】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であり、Ｒ3が、非置換アリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリールであり、そしてＲ1が、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル又はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルである化合物である。
【００３６】
４−（２−アリルスルファニル−４−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−ベンゾニトリルは、このような化合物の一例である。
【００３７】
また好ましいものは、ｍが１であり、そしてＲ3が、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルを意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
このような化合物の一例は、（４−アミノ−５−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イル−スルファニル）−酢酸エチルエステルである。
【００３９】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｍが０である化合物である。特に好ましいものは、ｍが０であり、そしてＲ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）である化合物である。
【００４０】
以下は、このような化合物の例である：
〔４−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
４−アミノ−２−エトキシカルボニルメチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、及び
〔４−アミノ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル。
【００４１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が水素を意味するものである。
【００４２】
また好ましいものは、Ｒ4が水素を意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、Ｒ3が、フリル、ピロリル及びチエニル（これらは、場合により、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン又はシアノにより置換されている）から選択されるヘテロアリール基を意味する化合物である。
【００４４】
また好ましいものは、Ｒ1が、場合により、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル又はハロゲンにより置換されている〔１，２，４〕オキサジアゾリルを意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、式（II）：
【００４６】
【化７】
Figure 2004530701
【００４７】
〔式中、Ｒ5は、フェニルアミノ、３−チエニルアミノ又はモルホリノを意味し、そしてＲ3及びｍは、前記と同義である〕で示される化合物を、チオ尿素と反応させることにより、式（III）：
【００４８】
【化８】
Figure 2004530701
【００４９】
で示される化合物を得ること、及びこの化合物を式（IV）：
【００５０】
【化９】
Figure 2004530701
【００５１】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義であり、そしてＸはハロゲンである〕で示される化合物と反応させること、及び所望であれば、アミノ基をアミノアルキル基に変換することにより、式（Ｉ）：
【００５２】
【化１０】
Figure 2004530701
【００５３】
〔式中、Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルである〕で示される化合物を得ること、及び所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、により製造することができる。
【００５４】
本発明により、式（III）の４−アミノピリミジン誘導体は、チオ尿素（１．１当量）と式（II）で示される適切に置換された化合物との縮合により生成する。ｍが１又は２を意味する式（III）の化合物は、チオ尿素及び２−置換３−フェニルアミノ−アクリロニトリルから調製される。縮合反応は、エタノール中で、還流下、触媒量のナトリウムエトキシドのような強塩基（例えば、０．１当量）を用いて行われる。生成物は、溶媒を減量して冷却した後に沈殿物として得られる（スキーム１）。
【００５５】
【化１１】
Figure 2004530701
【００５６】
ｎが１又は２である式（IIa）で示される２−置換３−フェニルアミノ−アクリロニトリルは、式（VII）で示されるアルデヒド（ここで、ｐは、０又は１である）とβ−アニリノプロピオニトリル（VI）との縮合により調製される（スキーム２）。ジメチルスルホキシド中の（VII）及び（VI）の溶液をカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートのような強塩基（１当量）で処理すると、縮合生成物（IIa）が得られる。
【００５７】
【化１２】
Figure 2004530701
【００５８】
ｍが０を意味する式（III）で示される４−アミノピリミジンは、スキーム３及び４に記載される方法により得られる。
【００５９】
【化１３】
Figure 2004530701
【００６０】
例えば、式（IIIb）の化合物は、式（VIII）で示される２−ホルミル−２−フェニルアセトニトリルをモルホリンと反応させ、続いて得られた式（IIb）で示される３−モルホリノ−２−フェニルアクリロニトリルとチオ尿素との縮合により調製される（スキーム３）。
【００６１】
【化１４】
Figure 2004530701
【００６２】
式（IIIc）で示される４−アミノ−２−スルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エステルは、式（IIc）で示される２−シアノ−３−（３−チエニルアミノ）−２−プロペン酸エステルとチオ尿素との縮合により得られる（スキーム４）。
【００６３】
式（III）で示される５−置換４−アミノ−ピリミジン−２−チオールと式（IV）で示される適切なハロゲン化アルキルとの反応により、対応する式（Ia）の５−置換２−アルキルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミンが得られる。この反応は、室温で、メタノール中のナトリウムメトキシドの、又はエタノール中のナトリウムエトキシドの１Ｍ溶液中で行われる（スキーム５）。
【００６４】
【化１５】
Figure 2004530701
【００６５】
Ｒ1がアルコキシカルボニルでありそしてＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（III）の化合物を直接ブロモ酢酸アルキルと反応させることにより、又はスキーム６に記載される方法により調製される。
【００６６】
式（Ib）で示される５−置換（４−アミノ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸は、式（III）の化合物を２−クロロ−酢酸（IX）と反応させることにより得られる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び適切なアルコール：Ｒ7ＯＨ〔ここで、Ｒ7は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されていてもよい）である〕を用いる（Ib）のエステル化により、式（Ic）のエステルが得られる。
【００６７】
【化１６】
Figure 2004530701
【００６８】
Ｒ4がＣ1−Ｃ6−アルキルを意味する式（Ｉ）の化合物は、式（Ia）で示されるアミンを適切なアルデヒドと反応させることにより調製される。例えば、Ｒ4がエチルである、式（Id）の化合物は、式（Ia）の化合物のアセトアルデヒドとの反応、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元により得られる（スキーム７）。
【００６９】
【化１７】
Figure 2004530701
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法により、かつ塩に変換すべき化合物の性質を勘案して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、既に上述されたように、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして急性及び／又は慢性神経障害、認知障害及び記憶障害、更には急性及び慢性疼痛などの、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療又は予防に使用することができる。処置可能な神経障害は、例えば、てんかん、精神分裂病、不安；アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳに起因する痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病などの、神経系の急性、外傷性又は慢性変性過程；更には例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病などの、グルタミン酸欠乏機能に至る症状である。他の処置可能な適応症は、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給の低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素、心停止及び低血糖に起因する、制限された脳機能である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、鎮痛剤として特に有用である。処置可能な種類の疼痛は、関節炎及びリウマチ様疾患などの炎症性疼痛、脈管炎、神経障害性疼痛（三叉神経痛又はヘルペス性神経痛など）、糖尿病性ニューロパシー性疼痛、カウザルギー、痛覚過敏、重症慢性疼痛、手術後疼痛、並びに癌、狭心症、腎仙痛、胆石疝痛、月経、片頭痛及び痛風などの種々の症状に伴う疼痛を含む。
【００７３】
本化合物の薬理学的活性を、以下の方法を用いて試験した：
【００７４】
ラットｍＧｌｕ ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、E.-J. SchlaegerとK. Christensenにより報告された方法（Cytotechnology 1998, 15, 1-13）を用いてＥＢＮＡ細胞中に一過性にトランスフェクションした。〔Ｃａ2+〕ｉ測定は、ｍＧｌｕ ５ａをトランスフェクションしたＥＢＮＡ細胞に対して、細胞をＦｌｕｏ ３−ＡＭ（フルカ（FLUKA）から入手可能、最終濃度０．５μM）と共に３７℃で１時間のインキュベーションし、続いてアッセイ緩衝液（ハンクス塩及び２０mM ＨＥＰＥＳを補足したＤＭＥＭ）での４回の洗浄後に実行した。〔Ｃａ2+〕ｉ測定は、蛍光分析イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイシーズ社（Molecular Devices Corporation）、ラホーヤ、カリフォルニア州、米国）を用いて行った。化合物をアンタゴニストとして評価するとき、アゴニストとしての１０μMグルタミン酸に対して試験した。
【００７５】
阻害（アンタゴニスト）曲線は、反復非線形曲線当てはめ用ソフトウェアのオリジン（Origin）（マイクロカル・ソフトウェア社（Microcal Software Inc.）、ノーサンプトン、マサチューセッツ州、米国）を用いて、ＩＣ50、及びヒル（Hill）係数を与える、４パラメーターのロジスティック式に当てはめた。
【００７６】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ ５ａ受容体アンタゴニストである。上述のアッセイで測定された式（Ｉ）の化合物の活性は、１０μM以下、典型的には１μM以下、そして理想的には０．２μM以下の範囲にある。
【００７７】
下記の表には、上述のアッセイで測定された式（Ｉ）の好ましい化合物の比活性データが示される：
【００７８】
【表１】
Figure 2004530701
Figure 2004530701
【００７９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００８１】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００８２】
前述のように、式（IA）若しくは（IB）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な賦形剤とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、１つ以上の式（IA）若しくは（IB）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び所望の場合１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法もまた、本発明の目的である。
【００８３】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、上述の全ての適応症に好ましい。よって体重７０kgである成人の１日用量は、１日に０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日に７〜７００mgの間である。
【００８４】
実施例
一般方法Ａ
２−置換３−フェニルアミノ−アクリロニトリルの合成
カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１当量）を、ＤＭＳＯ中の３−フェニルアミノ−プロピオニトリル（１当量）とアルデヒド（１当量）との冷却（１０℃）溶液に加える（約０．３Ｍ）。室温で３時間撹拌後、混合物を氷浴中で冷却して水を加える。この混合物をジエチルエーテルで数回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で大部分の溶媒を留去する。２−置換３−フェニルアミノ−アクリロニトリルが、残った溶媒から結晶化するが、これは、一般方法Ｂによる更なる変換のために充分に純粋である。
【００８５】
一般方法Ｂ
５−置換４−アミノ−ピリミジン−２−チオールの合成
ナトリウムエトキシド触媒量（例えば、０．１当量）を、エタノール中の一般方法Ａにより調製した２−置換３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（１当量）とチオ尿素（１．１当量）との溶液に加え、次にこれを加熱還流する。６時間後、ギ酸１滴を加え、減圧下で約半分の溶媒を留去する。次にこの混合物を冷蔵庫（４℃）に一晩入れる。沈殿した５−置換４−アミノ−ピリミジン−２−チオールを回収して、例えば、ＥｔＯＨからの結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００８６】
一般方法Ｃ
５−置換２−アルキルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミンの合成
５−置換４−アミノ−ピリミジン−２−チオールを、メタノール中の１Ｍナトリウムメトキシド溶液又はエタノール中の１Ｍナトリウムエトキシド溶液に溶解する（１当量）。ハロゲン化アルキル（２当量）の添加後、この混合物を室温で９０分間撹拌する。ギ酸（１当量）を加え、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣコンビプレップ（YMC CombiPrep）Ｃ１８カラム、５０×２０mm、溶媒勾配：６．０分間に０．１％ＴＦＡ（水性）中の１０〜９５％ＣＨ3ＣＮ、λ＝２３０nm、流量：４０ml/分）により、５−置換２−アルキルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミンをこの混合物から単離する。
【００８７】
実施例１
（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．７（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及びブロモ酢酸メチルを使用して調製した。
【００８８】
実施例２
（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．７（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【００８９】
実施例３
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．８（Ｍ＋Ｈ+））を、ベンズアルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【００９０】
実施例４
〔４−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ：＝３０６．８（Ｍ＋Ｈ+））を、１−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【００９１】
実施例５
〔４−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
ａ）２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−アクリロニトリル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−アクリロニトリルを、Tetrahedron 1972, 28, 1343に記載の方法により調製した。
【００９２】
ｂ）４−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−アクリロニトリル及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【００９３】
実施例６
〔４−アミノ−５−（４−ブロモ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．０（Ｍ＋Ｈ+））を、４−ブロモベンズアルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【００９４】
実施例７
２−（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及び２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルを使用して調製した。
【００９５】
実施例８
２−プロパ−２−イニルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及び臭化プロパルギルを使用して調製した。
【００９６】
実施例９
２−アリルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及び臭化アリルを使用して調製した。
【００９７】
実施例１０
２−シクロプロピルメチルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及びブロモメチル−シクロプロパンを使用して調製した。
【００９８】
実施例１１
２−（〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−チオフェンカルバルデヒド及び３−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾールを使用して調製した。
【００９９】
実施例１２
（４−アミノ−５−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ+））を、３−チオフェンカルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１００】
実施例１３
（４−アミノ−５−フラン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、３−フランカルボアルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０１】
実施例１４
〔４−アミノ−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０２】
実施例１５
〔４−アミノ−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、５−クロロ−チオフェン−２−カルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０３】
実施例１６
〔４−アミノ−５−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ+））を、５−エチル−フラン−２−カルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０４】
実施例１７
〔４−アミノ−５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．０（Ｍ＋Ｈ+））を、５−メチル−フラン−２−カルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０５】
実施例１８
４−（２−アリルスルファニル−４−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−ベンゾニトリル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０（Ｍ＋Ｈ+））を、４−ホルミル−ベンゾニトリル及び臭化アリルを使用して調製した。
【０１０６】
実施例１９
４−アミノ−２−エトキシカルボニルメチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
一般方法Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−シアノ−３−（３−チエニルアミノ）−アクリル酸エチル及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０７】
実施例２０
〔４−アミノ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
ａ）２−（２−クロロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−アクリロニトリル
２−（２−クロロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−アクリロニトリルを、Tetrahedron 1972, 28, 1343に記載の方法と同様にして調製した。
【０１０８】
ｂ）〔４−アミノ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
一般方法Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、２−（２−クロロ−フェニル）−３−ピペリジン−１−イル−アクリロニトリル及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１０９】
実施例２１
（４−エチルアミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ １．２５ml中の、実施例１２で調製された（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル（０．５mmol、１５５mg）とアセトアルデヒド（０．６mmol、２７mg）との溶液に、酢酸（０．２５ml）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６mmol、３８mg）を加え、この混合物を室温で２日間振盪した。標題化合物（ＭＳ：m/e＝３３８．２（Ｍ＋Ｈ+））を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣコンビプレップ（YMC CombiPrep）Ｃ１８カラム、５０×２０mm、溶媒勾配：６．０分間に０．１％ＴＦＡ（水性）中の１０〜９５％ＣＨ3ＣＮ、λ＝２３０nm、流量：４０ml/分）により混合物から得た。
【０１１０】
実施例２２
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸アリルエステル
ａ）（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸を、J. Org. Chem. 1956, 21, 567の方法と同様に、４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−チオールから得た。４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−チオールは、ベンズアルデヒドを使用して、一般方法Ａ及びＢにより調製した。
【０１１１】
ｂ）（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸アリルエステル
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸（０．２５mmol、６９mg）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３mmol、６２mg）及びアリルアルコール（０．３mmol、１８mg）を、ＤＭＦ １mlに溶解して、４−ジメチルアミノピリジン触媒量（約１〜３mg）を加えた。この混合物を室温で２４時間振盪後、標題化合物（ＭＳ：m/e＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ+））を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣコンビプレップ（YMC CombiPrep）Ｃ１８カラム、５０×２０mm、溶媒勾配：６．０分間に０．１％ＴＦＡ（水性）中の１０〜９５％ＣＨ3ＣＮ、λ＝２３０nm、流量：４０ml/分）により反応混合物から得た。
【０１１２】
実施例２３
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸プロパ−２−イニルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、プロパルギルアルコールから調製した。
【０１１３】
実施例２４
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸 ２−メチル−シクロプロピルメチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．９（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、（２−メチル−シクロプロピル）−メタノールから調製した。
【０１１４】
実施例２５
４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルメチルエステル
ａ）シクロブチルメタノール
シクロブチルメタノールを、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1993; 7, 801-804に記載の方法により調製した。
【０１１５】
ｂ）４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルメチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．９（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、シクロブチルメタノールから調製した。
【０１１６】
実施例２６
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、シクロブタノールから調製した。
【０１１７】
実施例２７
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロペンチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、シクロペンタノールから調製した。
【０１１８】
実施例２８
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸 ５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノールから調製した。
【０１１９】
実施例２９
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロプロピルメチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０（Ｍ＋Ｈ+））を、実施例２２に記載の方法と同様にして、シクロプロピルメタノールから調製した。
【０１２０】
実施例３０
（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．０（Ｍ＋Ｈ+））を、ベンズアルデヒド及びブロモ酢酸メチルを使用して調製した。
【０１２１】
実施例３１
４−イソブチルアミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．０（Ｍ＋Ｈ+））を、イソブチルアルデヒドから実施例２１の方法と同様にして調製した。
【０１２２】
実施例３２
（４−アミノ−５−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
一般方法Ａ、Ｂ及びＣに従い、標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．９（Ｍ＋Ｈ+））を、シクロプロピルカルバルデヒド及びブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０１２３】
実施例３３
５−ベンジル−２−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−４−イルアミン
ＤＭＦ（８ml）中の、実施例２２に記載された方法により調製した（４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸（０．３５mg、１．２７mmol）と、１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（０．３１ｇ、１．９１mmol）との溶液を、室温で３時間撹拌し、次にＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジン（０．１９ｇ、１．９１mmol）を加えた。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌して、溶媒を留去した。酢酸（１０ml）を加えて、この撹拌混合物を還流条件下で２時間加熱した。水での処理、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、３：２）及び酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物（３６mg、９％）をオフホワイト色の固体（融点９４℃、ＭＳ：m/e＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ+））として得た。
【０１２４】
実施例Ａ
従来法で下記組成の錠剤を製造した：
Figure 2004530701
【０１２５】
実施例Ｂ
従来法で下記組成の錠剤を製造した：
Figure 2004530701
【０１２６】
実施例Ｃ
下記組成のカプセル剤を製造した：
Figure 2004530701
【０１２７】
適切な粒度を有する活性成分と、結晶性乳糖と微結晶性セルロースとを相互に均質に混合して、篩にかけ、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (31)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2004530701
    〔式中、
    Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、あるいは非置換ヘテロアリール又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル若しくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールを意味し；
    Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを意味し；
    Ｒ3は、非置換アリール又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリール、あるいは非置換ヘテロアリール又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリール、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを意味し；
    Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを意味し；そして
    ｍは、０、１又は２である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩。
  2. ｍが０又は１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ｍが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ3が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているヘテロアリールである、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 化合物が、
    （４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル、
    （４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
    〔４−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    ２−（４−アミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル、
    （４−アミノ−５−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
    （４−アミノ−５−フラン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
    〔４−アミノ−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    〔４−アミノ−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    〔４−アミノ−５−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    〔４−アミノ−５−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    （４−エチルアミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、又は
    （４−イソブチルアミノ−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
    よりなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ1が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル若しくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
  8. 化合物が、２−（〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミンである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル又はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルである、請求項４記載の化合物。
  10. 化合物が、
    ２−プロパ−２−イニルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン、
    ２−アリルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン、又は
    ２−シクロプロピルメチルスルファニル−５−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルアミン
    よりなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ3が、非置換アリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ハロゲン若しくはシアノにより置換されているアリールである、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 化合物が、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル、
    〔４−アミノ−５−（４−ブロモ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸アリルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸プロパ−２−イニルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸２−メチル−シクロプロピルメチルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルメチルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロブチルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロペンチルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸シクロプロピルメチルエステル、又は
    （４−アミノ−５−ベンジル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
    よりなる群から選択される、請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ1が、非置換ヘテロアリール、又は１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル若しくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物。
  15. 化合物が、５−ベンジル−２−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）−ピリミジン−４−イルアミンである、請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル又はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルである、請求項１１記載の化合物。
  17. 化合物が、４−（２−アリルスルファニル−４−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−ベンゾニトリルである、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ3が、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
  19. 化合物が、（４−アミノ−５−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルである、請求項１８記載の化合物。
  20. ｍが０であり、そしてＲ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、１つ以上のＣ1−Ｃ6−アルキルにより置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
  21. 化合物が、
    〔４−アミノ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル、
    ４−アミノ−２−エトキシカルボニルメチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、又は
    〔４−アミノ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−酢酸エチルエステル
    よりなる群から選択される、請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ2が水素を意味する、請求項１記載の化合物。
  23. Ｒ4が水素を意味する、請求項１記載の化合物。
  24. 請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    式（II）：
    Figure 2004530701
    〔式中、Ｒ5は、フェニルアミノ、３−チエニルアミノ又はモルホリノを意味し、そしてＲ3及びｍは請求項１と同義である〕で示される化合物を、チオ尿素と反応させることにより、式（III）：
    Figure 2004530701
    で示される化合物を得ること、及びこの化合物を式（IV）：
    Figure 2004530701
    〔式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義であり、そしてＸはハロゲンである〕で示される化合物と反応させること、及び所望であれば、アミノ基をアミノアルキル基に変換することにより、式（Ｉ）：
    Figure 2004530701
    〔式中、Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルである〕で示される化合物を得ること、そして必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
  25. 請求項２４記載の方法により製造された、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
  26. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療及び予防用の、請求項１〜２３のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
  27. 急性及び／又は慢性神経障害、特に不安の治療及び予防用、あるいは慢性及び急性疼痛の治療用の、請求項２６記載の医薬。
  28. 疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項の化合物、更にはその薬学的に許容しうる塩。
  29. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療及び予防用医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩の使用。
  30. 急性及び／又は慢性神経障害、特に不安の治療及び予防用、あるいは慢性及び急性疼痛の治療用の医薬の製造のための、請求項２９記載の使用。
  31. 本明細書に記載された発明。
JP2002591468A 2001-05-23 2002-05-16 ４−アミノピリミジン誘導体 Expired - Fee Related JP4098095B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01112564 2001-05-23
PCT/EP2002/005379 WO2002094795A1 (en) 2001-05-23 2002-05-16 4-aminopyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004530701A true JP2004530701A (ja) 2004-10-07
JP4098095B2 JP4098095B2 (ja) 2008-06-11

Family

ID=8177521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002591468A Expired - Fee Related JP4098095B2 (ja) 2001-05-23 2002-05-16 ４−アミノピリミジン誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7138404B2 (ja)
EP (1) EP1395568B1 (ja)
JP (1) JP4098095B2 (ja)
CA (1) CA2447020A1 (ja)
DE (1) DE60215804T2 (ja)
ES (1) ES2274038T3 (ja)
GT (1) GT200200096A (ja)
PA (1) PA8545601A1 (ja)
PE (1) PE20021154A1 (ja)
WO (1) WO2002094795A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
DE102005025161A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Phenion Gmbh & Co. Kg Derivate des Pyrimidins und Triazins und deren Verwendung
DE102006012251A1 (de) * 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos
JP2020529975A (ja) 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
MX2022011826A (es) * 2020-03-27 2022-10-18 Dong A St Co Ltd Derivados de aminopirimidina y su uso como moduladores del receptor de hidrocarburos de arilo.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1013704A (fr) 1948-09-09 1952-08-04 Wellcome Found Composés pyrimidiques et procédé de préparation de ces corps
US3901887A (en) * 1972-03-31 1975-08-26 American Home Prod (2-pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
US3896129A (en) * 1972-03-31 1975-07-22 American Home Prod (2-pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
US3910910A (en) * 1972-03-31 1975-10-07 American Home Prod (2-Pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
JPS56154467A (en) * 1980-01-10 1981-11-30 Nyegaard & Co As Novel pyrimidine-2-sulfide compound
DE3111613A1 (de) 1981-03-25 1982-10-07 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-4-aminopyrimidinen
DE3504895A1 (de) 1985-02-13 1986-08-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-aminopyrimidine und diese enthaltende fungizide
US4803211A (en) * 1985-07-22 1989-02-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiadizazole compounds as antagonists of SRS-A
US5270289A (en) * 1989-07-19 1993-12-14 Schering Aktiengesellschaft Herbicidal dimethoxy pyrimidinyloxy-fluorinated acids and salts
AU642753B2 (en) * 1990-07-24 1993-10-28 Mitsubishi Petrochemical Company Limited Halogen-containing compounds, herbicidal composition containing the same as an active ingredient, and intermediary compounds therefor
GB9219635D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5981537A (en) * 1993-11-12 1999-11-09 Pharmacia & Upjohn Company Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
WO1999019304A2 (en) * 1997-09-25 1999-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
MXPA03005610A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
KR101052482B1 (ko) * 2002-11-21 2011-07-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용

Also Published As

Publication number Publication date
CA2447020A1 (en) 2002-11-28
EP1395568A1 (en) 2004-03-10
DE60215804T2 (de) 2007-09-06
PE20021154A1 (es) 2002-12-17
US20030022907A1 (en) 2003-01-30
DE60215804D1 (de) 2006-12-14
EP1395568B1 (en) 2006-11-02
WO2002094795A1 (en) 2002-11-28
GT200200096A (es) 2003-06-17
JP4098095B2 (ja) 2008-06-11
ES2274038T3 (es) 2007-05-16
PA8545601A1 (es) 2003-01-24
US7138404B2 (en) 2006-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101033719B1 (ko) 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-ａ]피리딘 유도체
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
KR910000638B1 (ko) 중추 신경계에 활성인 피리다진 유도체의 제조방법
JP2008503459A (ja) β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体
JPWO2003097598A1 (ja) Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
CA2468184A1 (fr) Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicament
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
TW201332989A (zh) 雜芳基化合物及其用途
JP5542946B2 (ja) Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのインダゾール及びピラゾロピリジン化合物
JP2004533447A (ja) 副腎皮質刺激ホルモン放出因子リガンドとしての置換ピラジノン、ピリジン及びピリミジン
JP2010505809A (ja) ｍＧｌｕＲ５調節因子
JP2002542229A (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
WO2006077901A1 (ja) Ctgf発現阻害剤
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
WO2006106812A1 (ja) プロパン-1,3-ジオン誘導体又はその塩
JP2000504039A (ja) アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
JP4098095B2 (ja) ４−アミノピリミジン誘導体
NO301825B1 (no) Ringsubstituerte 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalener og farmasöytisk preparat inneholdende slike
CN105358543B (zh) 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物
JP2001524980A (ja) Ｎ−トリアゾリル−２−インドールカルボキサミド及びｃｃｋ−ａアゴニストとしてのそれらの用途
JP2006516589A (ja) Ｃｃｒ２受容体拮抗薬としてのメルカプトイミダゾール
WO2019096089A1 (zh) 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
TW200922585A (en) Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
JP4166296B2 (ja) ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
JP2005022972A (ja) ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070918

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20070921

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071108

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080311

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080312

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110321

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees