KR910000638B1 - 중추 신경계에 활성인 피리다진 유도체의 제조방법 - Google Patents

중추 신경계에 활성인 피리다진 유도체의 제조방법 Download PDF

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소시에떼 아노님 사노피
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Abstract

내용 없음.

Description

중추 신경계에 활성인 피리다진 유도체의 제조방법
본 발명은 카르복시알킬아미노, 알콕시카르보닐알킬아미노, 카르복사미도알킬아미노 또는 시아노알킬아미노 사슬에 의해 2- 또는 3- 위치가 치환된 신규의 생성물인 피리다진 유도체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법 및 활성 성분으로서 적어도 하나의 상기 유도체를 함유하는 치료체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ia) 또는 R3가 하기 정의중에서 시아노가 아닐 때에는 그의 이성체(Ib)에 해당한다:
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기 식중, R1은 수소, 저급알킬기, 페닐기, 할로겐, 니트로기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 일- 치환된 페닐기, 또는 할로겐, 나프틸기, 시클로헥실기, 티엔-2-일기, 티엔-3-일기를 또는 인돌-3-일기에 의해 이-치환된 페닐기를 나타내고; R2는 수소, 저급알킬기 또는 페닐기를 나타내고; R3는 상기식(Ib)에서는 수소, 저급알킬기, 페닐기이고 상기식(Ia)에서는 시아노기를 나타내고; Alk는 (CH2)n기 [식중, n은 2, 3 또는 4의 정수이다.] 또는 1, 2-프로피닐기 -CH2-C≡C-를 나타내고; R4는 -COOH, -COO-알킬, -CONH2또는 -C≡N을 나타내고; X는 할라이드 이온이다.
본 출원에 있어서 저급알킬은 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며 저급알콕시기는 저급 O-알킬기를 나타낸다.
화합물(Ia) 및 그의 이성체(Ib)는 무기 또는 유기산과 함께 부가염을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물(Ia) 및 그의 이성체(Ib)가 약학적 허용가능한 산으로 제공되는 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응도식에 따라 적절히 치환된 3-클로로-피리다진 1로부터 수득될 수 있다:
Figure kpo00003
R3가 시아노 이외의 것일 때 (Ia) 및 (Ib)(R4=COO-알킬 또는 CN)
3위치에 염소화된 피리다진은 대응 3-아미노피리다진 3을 제조하기 위한 출발물질로서 사용된다. 실제로, 염소화 유도체를 아미노유도체를 직접 전환시키는 것은 실행불가능하므로 염소화 유도체 1을 과량의 히드라진 히드레이트와 환류하에 가열함으로써 양호한 수율로 수득되는 히드라진 유도체 2를 거쳐서 수행된다. 라니 니켈과 같은 촉매존재하에 화합물 2를 수소화함으로써 화합물 3이 수득된다.
ω-할로게스 에스테르 X-Alk-R4(식중, X는 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타내고 R4는 저급 COO-알킬기 또는 시아노기를 나타낸다.)를 화합물 3과 반응시켜 화합물(Ia) 및 (Ib)[식중, R4는 저급 COO-알킬기 또는 시아노기를 나타낸다.]가 수득된다. 이 반응은 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 50 내지 100℃의 온도로 반응물을 가열함으로써 수행된다.
R4가 -COOH기인 화합물(Ia) 및 (Ib)는 R4가 저급 -COO-알킬기인 화합물을 산성매질중에서 비누화 함으로써, 바람직하게는 아세트산중에서 염산 또는 브롬산과 같은 수소산과 함께 20 내지 100℃의 온도로 가열함으로써 수득된다. 산은 증발건조시켜 사용된 수소산에 대응하는 염의 형태로 직접 분리된다.
마지막으로, R4가 카르복사미도기인 화합물(Ia) 및 (Ib)는 (Ia) 및 (Ib)의 대응 에스테르를 메탄올과 같은 지방족 알코올내에서 암모니아용액과 반응시키거나 또는 (Ia) 및 (Ib)의 니트릴로부터 제조된다.
Alk가 아세틸렌기인 특별한 경우에, 산(Ia) 및 (Ib)는 Alk가 아세틸렌기인 -NH-Alk기에 의해 2- 또는 3-위치에 치환된 피리다진을 카본화함으로써 수득된다.
출발물질로서 사용된 3-클로로 피리다진은 공지의 화합물이거나 또는 공지의 방법, 특히 과량의 포스포러스옥시클로라이드를 대응 2H-피라다진-3-온과 반응시킴으로써 제조된다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[3-아미노-2- (3-에톡시카르보닐프로필)-4-메틸-6- (나프트-1-일)-피리다지늄 클로라이드]
(Ib) R1=
Figure kpo00004
; R2=H; R3=CH3; Alk=(CH2)3; R4=-COOC2H5; X-=Cl-
a) -3-히드라지노-4-메틸-6-(나프트-1-일)-피리다진
6.0g의 3-클로로-4-메틸-6- (나프트-1-일)-피리다진 및 4.8g의 히드라진 히드레이트이 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한다. 냉각시 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한다. 이를 메탄올로 재결정한다. 융점:206℃
b) -3-아미노-4-메틸-6- (나프트-1-일)-피리다진
상기에서 수득된 5.0g의 히드라지노 유도체의 메탄올 용액에 2g의 라니 니켈을 가하고, 1기압하에 주변온도에서 72시간동안 수소화를 수행한다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 증발건조시킨다. 잔류뮬을 메탄올로 재결정한다. 융점:110℃
c) -3-아미노-2- (3-에톡시카르보닐프로필)-4-메틸-6- (나프트-1-일)-피리다지늄클로라이드
1.18g의 상기 b)의 아미노 유도체를 최소량의 디메틸포름 아미드에 녹이고, 1.46g의 에틸 ω-브로모부티레이트를 가한다. 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열한다. 냉각후 물로 희석하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 감압하에 증발건조시킨다. 오일성 잔류물을 소량의 메탄올에 넣고, pH가 산성이 될 때까지 염화수소를 용액에 버블링시킨다. 무수에테르를 가하고, 침전을 여과한다. 이를 이소프로판올로 재결정한다. 융점:168℃
[실시예 2 내지 23]
출발 3-클로로피리다진 및/또는 대응할로게노 에스테를 변화시키는 것을 제외하고 상기 절차에 따라 하기 표 I에 제시된 화합물(Ia) 및 (Ib)를 얻는다.
[표 I]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
(1) 산에서 비누화 등에 사용
[실시예 24]
[3-아미노-2- (3-카르복시프로필)-4-메틸-6- (나프트-1-일)-2-피리디지늄클로라이드]
(Ib) R1=
Figure kpo00008
; R2=H; R3=CH3Alk=(CH2)3; R4=COOH; X-=Cl-
실시예 1에서 수득된 1.8g의 에스테르를 81ml의 아세트산 및 9ml의 진한 염산의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 100℃에서 9시간동안 가열한 다음 감압하에 증발건조시킨다. 고체잔류물을 이소프로판올로 재결정하여 원하는 생성물을 수득한다. 융점:260℃
[실시예 25 내지 46]
실시예 1의 다양한 에스테르로부터 실시예 24의 절차에 따라 하기 표 II에 제시된 산(Ia) 및 (Ib)를 얻는다.
[표 II]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[실시예 47]
[3-아미노-2- (3-카르복시프로필)-4-메틸-6- (4-히드록시페닐)-2-피리다지늄브로마이드]
(I) R1=HO
Figure kpo00012
; R2=H; R3=CH3Alk=(CH2)3R4=COOH X-=Br-
20ml의 48% 브롬산에 실시예 30의 산 2g을 녹인 용액을 환류하에 15시간동안 가열한다. 냉각후, 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올 및 에테르로 계속 세척한다.
고체를 감압하에 70℃에서 건조하여 원하는 생성물 2g을 수득한다. 융점＞260℃
[실시예 48]
[3-아미노-2- (3-카르복시프로필-2-이닐)-4-메틸-6-페닐-2- 피리다지늄클로라이드]
(I) R1=
Figure kpo00013
; R2=H; R3=CH3; Alk=-CH2C≡C- R4=-COOH X-=Cl-
7g의 3-아미노-4-메틸-6-페닐-피리다지늄 및 9ml의 프로파르길 브로마이드를 60℃에서 2시간동안 가열하여 4-메틸-6-페닐-3-(프로필-2-이닐아미노)-피리다진을 제조한다. 과량의 프로파르길 브로마이드를 증발시킨후, 잔류물을 300ml의 무수 벤젠에 넣고 1.77g의 나트륨을 가한다. 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한 다음 용액을 과량의 고체 이산화탄소에 붓고 수시간동안 접촉시킨다.
용매를 증발제거하고, 잔류물을 이소프로판올에 넣고 염화 수소기체를 통과시킨다. 고체를 여과하고 이소프로판올로 두번 재결정한다. 융점:101℃
[실시예 49]
[3-아미노-2- (3-시아노프로필)-4, 6-디페닐피리다지늄 브로마이드]
(I) R1=R3=
Figure kpo00014
; R2=H; Alk=(CH2)3R4=C≡N; X-=Br-
2.47g의 3-아미노-4, 6-디페닐피리다진을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.63g의 4-브로모부티로니트릴을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 가열하고 냉각시킨다. 형성된 결정을 여과하고 이소프로판올로 재결정한다. 융점=202~204℃
[실시예 50 및 51]
출발 3-아미노피리다진을 변화시키는 것을 제외하고 동일한 절차에 의하여 동일한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다: -3-아미노-2- (3-시아노프로필)-4-메틸-6-페닐-2-피리다지늄 브로마이드. 융점＞265℃. -3-아미노-2- (3-시아노프로필)-6-페닐-2-피리다지늄 브로마이드. 융점:262 내지 264℃
[실시예 52]
[3-아미노-2- (3-카르복사미도프로필)-4-메틸-6-페닐-2-피리다지늄 클로라이드]
(I) R1=
Figure kpo00015
; R2=H; R3=CH3Alk=(CH2)3R4=CONH2; X-=Cl-
실시예 51의 니트릴의 히드로브로마이드 3.33g을 100ml의 무수 포름산에 녹이고, 무수염화수소기체를 약 5리터/시간의 속도로 4시간동안 교반하면서 용액에 버블링시킨다. 혼합물을 가능한한 가열하지 않고 감압하에 증발건조시킨다. 잔류물을 에탄올에 넣고 무수에테르를 가한다. 결정을 여과하고 이소프로판올로 재결정화한다. 융점 130 내지 132℃.
본 발명에 따른 생성물로 중추 신경계에서의 활성을 연구하였다. 후-시냅스 수용체로부터 γ-아미노부티르산으로의 변위에 대한 활성
[방법]
본 발명의 유도체의 가바(GABA) 시스템에 대한 신겨 화학적 활성은 후 시냅스 수용체로부터 γ-아미노부티르산( GABA)으로의 변위를 측정함으로써 평가된다.
연구는 엔나 및 스니더(ENNA and SNYDER)의 방법(Beain Res. 100, 81-97, 1975)에 의해 수행된다.
변위 실험은 3.6nM의 최종농도에서 시냅스막 및 삼중 수소 가바의 현탁액 존재하에 생체외에서 수행된다.
[결과]
Figure kpo00016
주:
본 발명의 생성물은 시냅스 수용체로부터 가바를 변위시키는 능력을 갖고 있다.
이와같은 생체 외에서의 본 연구는 생체내 연구에 의해 보충된다. 하기의 시험이 사용된다.
[1-생쥐의 운동성에 대한 활성]
[방법]
활성시험에 의해 생쥐의 자발적인 운동을 측정함으로써 본 발명의 유도체의 신경진정작용을 평가한다(J.R. BOISSIER and P.SIMON. Arch. Int. Pharmacodyn. 1965, 158. 212~221).
장치는 두줄기 광선을 통하여 광전자세포에 에이프랩(ApeLab)형의 활동상자(길이=26cm; 나비=21.5cm; 나비=21.5cm; 높이=10cm)로 구성되어 있다.
동물에게 생성물을 경구투여한지 45분후에 개별적으로 상자안에 가두고 각각의 광선통과 회수를 각각의 계수기로 계산한다.
동물의 운동에 대응하는 스코어를 10분간 기록한다. 배치는 투여량에 대하여 각각 12마리로 구성된다.
[2-리세르핀-유도 하수증의 상쇄효과]
[방법]
생쥐에 대해 리세르핀-유도 하수증의 상쇄작용을 시험함으로써 화합물의 항우울성을 평가한다.
이 시험은 체중 20±1g의 10마리의 암컷 생쥐군에 대해 수행한다. 생성물을 리세르핀(2mg/kg, 정맥내 투여)으로서 동시에 복막내 투여한다. 투여한지 1시간후 생쥐를 개별적으로 관찰한다. 15초간 관찰하는 동안 하수증이 나타나지 않는 생쥐는 하수증이 상쇄된 것으로 생각된다. 부형제 및 레세르핀 만을 투여한 모든 대조 동물은 단지 하수증을 나타낸다. 상쇄작용에 대한 메디안 유효 투여량(ED50)은 프로빗 방법으로 측정한다.
[3-6-(OH)-도파민에 의한 니그로-선상경로(nigro-striated passage)의 한쪽 장해후 생쥐의 회전 행동에 대한 효과]
[방법]
6-(OH)-도파민에 의한 니그로-선상경로의 한쪽 장해 후 생쥐의 회전행동을 관찰함으로써 중추 도파민계의 대한 본 발명의 유도체의 영향이 평가된다(P. PROTAIS and J.COSTENTIN, Pharmacol. 7(2), 251~255, 1976).
체중 20 내지 24g의 CDI 찰스 리버 암컷 생쥐에 6-(OH)-도파민을 마리당 8㎍의 투여량으로 스테레오탁식 주사(stereotaxic injection)하여 선조체의 한쪽 장애를 일으킨다. 시술 1주일 후, 시험될 생성물을 7마리 생쥐군에게 복막내 투여한다. 생성물을 투여하고 1시간후, 2분간 회전수를 측정한다. 장해와 같은 쪽회전은 양으로 계산하고 반대쪽 회전은 음으로 계산한다. 처리된 동물군의 회전의 합을 부형제(생리적 혈청)만으로 처리한 대조 동물군의 것과 비교한다.
본 발명의 대표적인 생성물중 하나, 즉 실시예 40의 생성물에 대한 시험결과를 하기의 표 III에 제시한다.
[표 III]
Figure kpo00017
* : p 0.05
** : p 0.01
상기 방법으로 수행한 시험을 통해서 본 발명의 생성물이 γ-아미노부티르산 수용체의 자리를 차지함으로써 뉴우런에 작용함을 알 수 있다. 그들은 동물내에서 약리학적 성질을 나타내므로 인체의 신경성 또는 신경근육성 정신질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 생성물은 우울증, 무력증, 파킨슨씨병, 식사습관 불규칙 또는 불면증과 같은 기분 또는 행동상의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
이들 생성물은 경구 또는 주사투여한다. 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐, 과립, 좌약 또는 주사용 제제의 형태로 제조될 수 있다.
투여량은 투여형태 및 특히 치료될 질병의 종류 및 심한 정도에 따라 넓게 변환된다. 경우 투여시 성인은 보통 일당 0.050 내지 0.500g이며, 적절하다면, 여러번 나누어서 투여할 수 있다.
예로서 하기의 본초 제제가 사용될 수 있다:
Figure kpo00018

Claims (6)

1) 3위치에 염소화된 하기식 1의 피리다진을 과량의 히드라진 히드레이트, NH2-NH2와 반응시켜 하기식 2의 피리다진을 형성하고; 2) 하기식 2의 피리다진을 촉매 수소화 반응에 의해 하기식 3의 대응 3-아미노피리다진 으로 전환시키고; 3) 상기 3-아미노피리다진을 일반식 X-Alk-R4(식중, X는 할로겐원자이고, R4는 COO-알킬기 또는 시아노기이다.)의 ω-할로게노 화합물과 반응시켜 R4가 COO-알킬기 또는 시아노기인 하기식(Ia) 및 그의 이성체(Ib)를 수득하고; 4) 적절하다면, 수득된 하기식(Ia) 또는 그의 이성체(Ib)의 화합물을 R4가 COOH 또는 CONH2기인 하기식(Ia) 또는 그의 이성체(Ib)의 화합물로 전환시키고; 5) 적절하다면, 수득된 유도체를 그의 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 2- 또는 3-위치에 아미노 치환된 하기식(Ia) 및 그의 이성체(Ib)의 피리다진 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
Figure kpo00019
상기식 중, R1은 수소, 저급알킬기, 페닐기, 할로겐, 니트로기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 일-치환된 페닐기 또는 할로겐, 나프틸기, 시클로헥실기, 티엔-2-일기, 티엔-3-일기 또는 인돌-3-일기에 의해 이-치환된 페닐기를 나타내고; R2는 수소, 저급알킬기 또는 페닐기를 나타내고; R3는 상기식(Ib)에서는 수소, 저급알킬기, 페닐기이고, 상기식(Ia)에서는 시아노기를 나타내고; Alk는 (CH2)n기 [식중, n은 2, 3 또는 4의 정수이다.]를 나타내고; R4는 -COOH, -COO-알킬, -CONH2또는 -C≡N을 나타내고; X는 할라이드 이온이다.
제1항에 있어서, 단계 4)에서 R4가 COO-알킬기인 일반식 (Ia) 또는 그의 이성질체(Ib)의 화합물을 비누화시켜 대응산, 즉 R4가 -COOH인 일반식(Ia) 또는 그의 이성체(Ib)의 화합물을 수득함으로 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 비누화를 산성매질중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 아세트산내에서 염산 또는 브롬산과 같은 수소산과 함께 20 내지 100℃의 온도로 가열함으로써 비누화를 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 4)에서 R4가 COO-알킬기 또는 시아노기인 일반식(Ia) 또는 그의 이성체(Ib)의 화합물을 R4가 카르복사미도기인 일반식(Ia) 또는 그의 이성체(Ib)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
Alk가 아세틸렌기인 -NH-Alk기에 의해 2- 또는 3위치에 치환된 대응 피리다진을 카본화시킴을 특징으로 하는 Alk가 1, 2-프로피닐과 같은 아세틸렌기인 하기식(Ia) 및 그의 이성체(Ib)의 피리다진 유도체의 제조방법.
Figure kpo00020
상기식 중, R1은 수소, 저급알킬기, 페닐기, 할로겐, 니트로기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 일-치환된 페닐기 또는 할로겐, 나프틸기, 시클로헥실기, 티엔-2-일기, 티엔-3-일기 또는 이돌-3-일기에 의해 이-치환된 페닐기를 나타내고; R2는 수소, 저급알킬기 또는 페닐기를 나타내고; R3는 상기식(Ib)에서는 수소, 저급알킬기, 페닐기이고, 상기식(Ia)에서는 시아노기를 나타내고; Alk는 1, 2-프로필기, -CH2-C≡C-를 나타내고; R4는 -COOH, -COO-알킬, -CONH2또는 -C≡N을 나타내고; X는 할라이드 이온이다.
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