FI78691B - Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78691B FI78691B FI840323A FI840323A FI78691B FI 78691 B FI78691 B FI 78691B FI 840323 A FI840323 A FI 840323A FI 840323 A FI840323 A FI 840323A FI 78691 B FI78691 B FI 78691B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- converted
- alk
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
1 78691
Menetelmä 3-asemassa substituoltujen pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka vaikuttavat keskushermostoon 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien tera peuttisesti käyttökelpoisten kaavan Ib mukaisten pyridatsiini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi R ^3
Alk-R. }β 4 15 jossa kaavassa
Rx on vety tai alempi alkyyli, tai fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu halogeenilla, nitrolla, alemmalla alkyy-lillä, alemmalla alkoksilla, hydroksilla tai trifluorime-20 tyylillä, tai disubstituoitu halogeenilla, tai naftyyli, sykloheksyyli, 2-tienyyli tai 3-tienyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, R3 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli,
Alk on -(CHj)n-, jossa n on kokonaisluku 2, 3 tai 4, tai 25 -CH2CsC-, R4 on -C00H, -COO-alkyyli, -C0NH2 tai -C=N, ja 70 on epäorgaanisen hapon anioni, edullisesti kloori- vetyhapon tai bromivetyhapon anioni.
Tässä julkaisussa alemmalla alkyyliryhmällä tarkoi-30 tetaan 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää ja alemmalla alkoksiryhmällä lyhytketjuista O-alkyyliryhmää.
Kaavan Ib mukaiset yhdisteet muodostavat helposti epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa additiosuo-loja. Tämä keksintö koskee myös additiosuolojen valmistus-35 ta, jotka muodostuvat kaavan Ib mukaisista yhdisteistä 2 73691 farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina sopivasti substituoituja 3-kloo-ripyridatsiineja 1 seuraavalla tavalla: 5 A) sellaisen kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmis tamiseksi, jossa Alk on -(CH2 )n-, jossa n on 2, 3 tai 4, 1) saatetaan 3-klooripyridatsiinijohdannainen, jonka kaava on R2___ ^ R3 10 /—\
/)-C1 I
15 jossa R3, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan palautustislauslämpötilassa ylimäärän kanssa hydrat-siinihydraattia, jolloin saadaan pyridatsiiniyhdiste, jonka kaava on 20 /—\
_Λ A-NH-NH2 II
25 jossa kaavassa R3, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 2) näin saatu kaavan II mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan III mukaiseksi 3-aminopyridatsiinijohdannaiseksi katalyyttisesti hydrogenoimalla, jolloin kata- 30 lysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi Raney-nikkeliä, R2>_^R3 ri -cy~ ^
N—N
35 3 73691 jossa kaavassa Rx, R2 ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 3) näin saatu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan 5 reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa 50-100°C CO -halogenoidun yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-Alk-R4 , jossa X on halogeeni ja R4 on -COO-alkyyli tai syano, jotta saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R4 on -COO-alkyyli tai syano, ja 10 4) haluttaessa saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan saippuoimalla sellaiseksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on -C00H, tai ammoniakin avulla sellaiseksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on karboksiamido, tai haluttaessa sellainen kaavan Ib mukai-15 nen yhdiste, jossa R4 on syano, muutetaan varovaisesti hydrolysoimalla vastaavaksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on karboksiamido, ja 5) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai 20 B) sellaisen kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmis tamiseksi, jossa Alk on -CH2-CsC-, 1) vastaava pyridatsiini, joka on substituoitu 3-asemassa ryhmällä -NH-Alk-, jossa Alk on asetyleeniryhmä, karbonoidaan, ja 25 2) haluttaessa saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolakseen.
Lähtöaineina käytetyt 3-klooripyridatsiinit ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunne-30 tuilla menetelmillä ja etenkin saattamalla ylimäärä fosfo-rioksikloridia reagoimaan vastaavien 3(2H)-pyridatsonien kanssa.
Seuraavat esimerkit annetaan valaisevina esimerkkeinä tästä keksinnöstä.
35 4 73691
Esimerkki 1 3-(3-etoksikarbonyyli)propyyliamino-4-metyyli-6- (1-naftyyli)pyridatsiinin hydrokloridi 5 (I) ^ ; R2 * H ; R3 =* CH3 ;
Il \ Alk - (CH2)3 ; R4 - -COOC2H5 a) 3-hydratsino-4-metyyli-6-(1-naftyyli)pyridatsiini
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 4 tuntia seosta, jossa on 6,0 g 3-kloori-4-me-tyyli-6-(1-naftyyli)pyridatsiinia ja 4,8 g hydratsiinihyd-rokloridia. Jäähdytettäessä muodostuu sakka, joka kuivataan sentrifugoimalla ja pestään vedellä. Kiteytetään uudel- 15 leen metanolista. Sp. 206°C.
b) 3-amino-4-metyyli-6-(1-naftyyli)pyridatsiini
Liuokseen, jossa on 5,0 g edellä saatua hydratsino- johdannaista metanolissa, lisätään 2 g Raney*n nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpötilassa 72 tunnin ajan. Kataly-2Q saattori suodatetaan, sitten liuotin haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudestaan metanolista.
Sp. 110°C.
c) 3-(3-etoksikarbonyyli)propyyliamino-4-metyyli-6-(1-naftyyli)pyridatsiini, hydrokloridi 25 Liuotetaan 1,18 g kohdassa b) saatua aminoitua joh dannaista mahdollisimman pieneen määrään dimetyyliform-amidia, lisätään sitten 1,46 g U-bromietyylibutyraattia. Lämmitetään 80°C:ssa 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja tehdään emäksiseksi IN:11a natrium-3Q hydroksidilla. Uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja kloorivetyhappoa kuplitetaan liuoksen läpi, kunnes se tulee happamaksi. Lisätään vedetöntä eet-35 teriä ja sakka kuivataan. Kiteytetään uudestaan isopropa-nolista. Sp. 168°C.
5 78691
Esimerkit 2-26
Toimimalla kuten edellä, mutta muuttelemalla lähtöaineina käytettyjä 3-klooripyridatsiineja ja/tai niitä vastaavia halogenoituja estereitä, saadaan kaavan (Ib)mukaisia yhdisteitä, jotka on koottu alla olevaan taulukkoon I.
Taulukko I ^2 ^3 N—N'-sJ ~ ^SAlk-R4 X θ
Esim. | Emäs tai suola
Ri - j *'4 Sulamispiste °C (liuotin) ___iti I | Hydrobrcxnidi 196 2 o2«-(V| H H j(C»2>3 COOCjHs (95 % etanoli-eetteri) 3 .. .. ; H CH .. .. Hydrobranidi (1) ; 5 i 4 H-co-TV I !| c«- " ·· , > j -1 (dimetyyliformarnidi) a Hydrobranidi 250 ^ H H " " (isopropanoli) ·;: „ .... h CH3 '· '· Hydrobranidi (1) , r,/\ ! ,. H .. „ Hydrobranidi 220 \=^ (isopropanoli) S H K ” " Hydrobranidi 250 \=y (sakka) 9 ! C1,3 h " " Hydrobranidi 140 - · ^ (etyyliasetaatti) :· aO H j ch^ j *· J .. j Hydrobranidi (1) | ... --------------------------1---------------------------- ---- n H.C~^ H CH- ” ’· Hydrobranidi 260 j
Taulukko I (jatkuu) 6 78691 ----------------------------------------------------- 15 11 C3- " cnoc2H5 Hydrokloridi 204 _____77_______________77..____________________(iscprcpaipli-eetteri) 14 O" H CH3 " ” Hydrokloridi 248 15 fA- H H " ·· Hydrokloridi 245
\—-J
16 " H CH, (CH,), " Hydrabrcnädi U> 17 ·· H ch3 (CH:)j · Hydrobranidi (1) /—v i I Hydrabrcmidi 149 1S \ / ^ H iCM 2^3! " (isopropanoli-eetteri] '— .....I......I...........’__J.........
--S Hydrobranidi 243 13 j H H ” " (absol. etanoli) I Hydrobranidi 250 20 j H H ” " (sakka) ^ - Hydrobranidi 174 21 CH- | H " " (isopropanoli) /7~\ Hydrobramidi (1)
22 H \_/ H " " S
a Hydrobranidi (1) H h " " 1 Käytetty sellaisenaan saippuoitaessa hapoksi
Esimerkki 24 3- (3-karboksi) propyyliamino-4-metyyli-6- (1-naft- yyli)pyridiini, hydrokloridi 7 78691 5 (I) ί R2 ‘ H ! V ffl3
Alk » (CH2)3 ; R4 - COOH
Liuotetaan 1,8 g esimerkissä 1 saatua esteriä seok-10 seen, jossa on 81 ml etikkahappoa ja 9 ml väkevää kloori-vetyhappoa. Seosta kuumennetaan 100°C:ssa 9 tunnin ajan, haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytetään uudestaan isopropanolista ja saadaan haluttu yhdiste. Sp. 260°C.
15 Esimerkit 25-46
Toimimalla kuten esimerkissä 27 käyttämällä lähtöaineena esimerkin 1 eri estereitä, saadaan kaavan (Ib) mukaisia happoja, jotka ovat alla olevassa taulukossa II.
Taulukko II
20 R, R,
X
w Alk COOH X σ _ . . --- -------1—-—-- · l ^ Esim. Suola; sp. (°C) R2 ^5 A1^ (liuotin) t 25 H H (Cll,)5 Hydr<±>ranidi 204 | “ \=S ~ ’ (etanoli-eetteri) j ...........................h--.............. i 2ö " " H CH- " Hydrokloridi 258 1 -----------------—-----------—--------- i 2~ H-CO-^ V" H CH- " Hydrobranidi 255 ..jTt.____-_________________ (sakka) 2 S \ y— H H " Hydrobranidi 35 (isopropanoli) i
Taulukko II (jatkuu) 8 78691
Hydrokloridi 0,5 H~0 25 " " " 221 (etanoli-eetteri) ------------------------------_...j__________ 30 H H I Hydrokloridi 260
Cl j /T~\ j Hydrobrcmidi 250 31 ^1 —>~ H ^ j " (isopropanoli-vesi) '— j ,, /TV- i CU, H I " Hydrobronidi 0,25 H20 J - \_/ j -3 | 165 (isoprcpanoli-xso- j ! prcpyylieetteri) i 33 \ / ! H CH- " Hydrobrcmidi 235 (sakka)
C1>- ! J
j H CH .. Hydrobrcmidi 264 j 34 3 \*=y j 3 (isopropanoli-vesi) „ H ff~~'\\ „ Hydrokloridi 204 3i> \_/~ j (isopropanoli-eetteri)
Taulukko II (jatkuu) 9 78691 37 " H CH3 (CM:h Hydrakloridi 238 (etikkahappo-eetteri) -3 „ H H .. Hydrokloridi 240 59 " H CM. (CH,), Hydrcbranidi 210 J - - (etikkahappo-eetteri) ____________________ — - — — -------------- 40 " H CMj (CH2)4 Hydrokloridi 236 / V· H H (CH,)- Hydrcbranidi 170 \_/ " (isopropanoli-eetteri) ........T................................
4 > I G f H H
^ Hydrcbranidi 252 --------1---------------------------------- (95 % etanoli-eetteri) 43 i lj^ H H " Hydrobranidi 228 (iscpropanoli-vesi) 4 4 CH. H " Hydrobranidi 186 J W (isopropanoli-eetteri) __________________________________I________ 45 H C-V~ H " Hydrokloridi 238 1 F H H Hydrokloridi 240
Esimerkki 47 3-(3-karboksi)propyyliamino-4-metyyli-6-(4-hydrok- sifenyyli)pyridatsiini, hydrobromidi 10 73691 5 (I) ^ - KO—^ V- ; R2 = H ; R3 * CH3
Alk = (CH„)„ : R. = COOH 2 3 4
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpö-10 tilassa 15 tuntia liuosta, jossa on 2 g esimerkissä 30 saatua happoa 20 ml:ssa 48 % bromivetyhappoa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut kiinteä aine sentrifugoidaan, pestään, ensin isopropanolilla, sitten eetterillä.
Kiinteä aine kuivataan 70°C:ssa vakuumissa, jolloin 15 saadaan 2 g haluttua yhdistettä. Sp. 260°C:ssa.
Esimerkki 48 3-karboksi-2-propyn-3-yyliamino-4-metyyli-6-fenyyli- pyridatsiini, hydrokloridi . 20 (I) ; ,2 - H ; R3 CH3 ; Alk = -CHjCHsO-
: R = -COOH
4 - Valmistetaan 4-metyyli-6-fenyyli-3-(2-propyn-3- 25 yyliaminopyridatsiinia lämmittämällä 60°C:ssa 2 tunnin ajan 7 g 3-amino-4-metyyli-6-aminopyridatsiinia ja 9 ml propargyylibromidia. Kun on haihdutettu ylimäärä propar-gyylibromidia, jäännös liuotetaan 300 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja lisätään 1,77 g natriumia. Pidetään pysty-30 jäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 15 tunnin ajan, : kaadetaan sitten liuos ylimäärään hiilihappojäätä ja annetaan vaikuttaa useiden tuntien ajan.
Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan isopropa-noliin ja sen läpi johdetaan kloorivetyhapon kaasuvirta.
35 Kiinteä aine kuivataan sentrifugoimalla ja kiteytetään 11 73691 uudestaan 2 kertaa isopropanolista. Sp. 101°C.
Esimerkki 49 3-(3-karboksamido)propyyliamino-6-(4-kloori)fenyy-lipyridatsiini 5 (I) Rl - Cl-/ ί R2 - R3 - H 5 Alk - (CH2)3 R4 - CONH2 1Q Liuotetaan 1,3 g esimerkin 8 yhdistettä emäsmuo- dossa 100 ml:aan metanolia, liuos jäähdytetään sitten jäissä ja liuokseen liuotetaan 13 g ammoniakkia. Annetaan sekoittua 6 päivän ajan huoneen lämpötilassa, haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään 15 uudelleen asetonitriilistä. Näin saadaan haluttu yhdiste (0,7 g). Sp. 170 sitten 180°C.
Esimerkki 50 3-(3-syano)propyyliamino-4,6-di fenyylipyridatsiini, hydrohromidi 20 /—\ (I) Rt - R3 = —/ Λ ; R2 * H ; Alk = (CH2)3
R4 " C2N
25 Liuotetaan 2,47 g 3-amino-4,6-difenyylipyridatsii- nia 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 1,63 g 4-bromibutyronitriiliä. Kuumennetaan 60°C:ssa 2 tuntia ja annetaan jäähtyä. Muodostuneet kiteet kuivataan sentrifu-goimalla ja kiteytetään uudestaan isopropanolista. Sp. on 3Q 202-204°C.
Esimerkit 51 ja 52
Toimimalla samalla tavalla, mutta muuntelemalla lähtöaineena käytettyä 3-aminopyridatsiinia saadaan samalla tavalla: 35 - 3-(3-syano)propyyliamino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsii- nia, hydrobromidia, Sp. 265°C.
12 73691 - 3-(3-syano)propyyliamino-6-fenyylipyridatsiinia, hydrobromidia. Sp. 262-264°C.
Esimerkki 53 3- (3-karboksamido)propyyliamino-4-metyyli-6-5 fenyylipyridatsiini, hydrokloridi (I) = ^ > VH:V CH3
Aik = (CH2>3 i R4 = c0KH2 10
Liuotetaan 3,33 g esimerkin 51 nitriilin hydrobro-midia 100 ml:aan kuivaa muurahaishappoa, sitten kuplite-taan 4 tunnin ajan sekoittaen kuivaa kaasumaista kloori-vetyhappoa virtausnopeudella noin 5 litraa tunnissa.
15 Haihdutetaan kuiviin vakuumissa lämmittämällä mahdollisimman vähän. Jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään vedetöntä eetteriä. Kiteet kuivataan sentrifugoimalla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp. 130-132°C.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä on tutkittu niiden 20 keskushermostoon vaikuttavilta osilta. Niiden vaikutusta V^-aminovoihapon syrjäyttämiseen synapsin jälkeisestä reseptoristaan.
Menetelmä: Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden neurokemial-25 lista vaikutusta GABA-energiseen systeemiin on määritetty mittaamalla V"-aminovoihapon syrjäytymistä synapsin jälkeisestä reseptoristaan.
Tutkimus on toteutettu ENNÄ'n ja SNYDER*in menetelmän mukaan (Brain.Res. 100, 81-97, 1975).
30 Syrjäytymiskokeet suoritetaan in vitro synapsimemb- raanien suspensiossa ja tritioidun GABA*n läsnäollessa lopullisessa konsentraatiossa 3,6 nM.
13 73691
Tulokset?
Esimerkin nro Keskimääräiset vaikuttavat konsentraatiot mukainen yh- (CE-q) tritioidun GABArn syrjäyttämiseksi diste ^uMiina 5 37 2,8 38 1,34 24 2,9 39 10 33 0,70 10 31 1,25 27 5,0 42 2,4 41 10,5 47 3,0 15 43 0,83 30 7,0 29 3,2 34 0,71 ^ Huomautuksia:
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kyky syrjäyttää GABA synaptisista reseptoreistaan.
Tätä tutkimusta in vitro on täydennetty tutkimuksella in vivo.
25 On käytetty seuraavia kokeita.
1 - Vaikutus hiirien liikkuvuuteen Menetelmä: Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rauhoittava-sedatiivinen vaikutus on määritetty mittaamalla hiirien 30 spontaani liikkuvuus aktimetria-kokeella (J.R. Boissier ja P. Simon, Arch Int Pharmacocyn, 1965, 158, 212-221).
Välineet oli koottu Apelab-tyyppisistä aktimetria-häkeistä (L = 26 cm; 1 = 21,5 cm; H = 10 cm),joiden poikki kulkee kaksi valonsädettä, jotka muodostavat valosäh-35 köisen kennon.
14 73691
Eläimet sijoitetaan yksitellen häkkiin 45 minuuttia sen jälkeen kun niille on annettu yhdistettä suun kautta. Jokainen valonsäteen katkaisu lasketaan erillisellä laskurilla. Eläinten liikkeitä vastaavat lukemat 5 kirjataan 10 minuutin aikana. Erät muodostuivat 12 hiirestä annosta kohti.
2 - Antagonistinen vaikutus reserpiinin aiheutta maan laskeumaan
Menetelmä: 10 Yhdisteiden antidepressiivinen vaikutus on määri tetty antagonismikokeella reserpiinin aiheuttamaan laskeumaan hiirellä.
Tämä tutkimus suoritetaan 10 naarashiiren erissä, jotka painavat 20+ 1 g. Yhdisteitä annetaan i.p. saman-15 aikaisesti kuin reserpiiniä (2 mg/kg i.v.). Hiiriä tarkkaillaan yksittäin 1 tunnin ajan lääkkeiden antamisesta. Eläimillä, joilla ei havaita laskeumaa 15 sekunnin ha-vaintoaikana, katsotaan esiintyneen antagonistinen vaikutus. Kaikilla kontrollieläimillä, jotka eivät ole saa-20 neet kuin liuotinta ja reserpiiniä, esiintyy laskeuma. Keskimääräinen puoleksi antagonistinen vaikutus (DE^q) määritetään hyväksytyllä menetelmällä.
3 - Vaikutus hiiren pyörimiskäyttäytymiseen, kun on suoritettu 6-(OH)dopamiinilla toispuolinen 25 aivojuovion vaurio Tämän keksinnön johdannaisten vaikutus dopamiini-ergiseen keskushermostoon on määritetty hiirien pyöri-miskäyttäytymisen perusteella, kun on suoritettu 6-(OH)-dopamiinin avulla toispuolinen aivojuovion vaurio (P.
30 Protais ja J. Costentin, J. Pharmacol, T_{2) , 251-255, 1976).
Charles River CD1 naarashiirille, jotka painavat 20-24 g, on etukäteen suoritettu aivojuovion toispuolinen vaurio 6-(OH)dopamiinilla stereotaksisella injektiolla 6- (OH)dopamiinia 8^,ug eläintä kohti. Viikon kuluttua täs-35 tä tutkittavaa yhdistettä annettiin vatsaontelon sisäi- 15 78691 sesti 7 hiiren ryhmille. Kierrosten lukumäärä arvioitiin 2 minuutin aikana, 1 tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta. Vaurion kanssa samanpuoleiset kierrokset laskettiin positiivisiksi, vastakkaiset laskettiin ne-5 gatiivisiksi. Kierrosten algebrallista summaa käsiteltyjen eläinten ryhmälle verrattiin kontrollieläinten ryhmän lukuihin, jotka eivät olleet saaneet muuta kuin liuotinta (fysiologista liuosta).
Eräällä keksinnön mukaisella edustavalla yhdis-10 teellä, nimittäin esimerkin nro 40 yhdisteellä saadut tulokset, ovat näkyvissä alla olevassa taulukossa III.
Taulukko III
Hiiren liikkuvuus Vastavaikutus reserpii- Pyörimiskäyttäytyminen . nin aiheuttamaan las- hiirellä * kermaan EELq rog/kg Annos Vaikutus, % 15 g___muAg_ 100 -48 % »e 29 0,5 -50 xx 50 -33 % x (26-32) x 2 -62 xx x = p 0,05 xx = p 0,01 20 Näin suoritetut kokeet osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat neuroniin syrjäyttämällä V-aminovoihapon reseptorissaan. Niiden farmakologiset ominaisuudet osoittavat, että niitä voidaan käyttää terapeuttisesti ihmisillä neurologisissa tai neuromuskulaa-25 risissa psyykkisissä sairauksissa.
Erityisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää luonnevikojen tai käytöshäiriöiden hoitoon, kuten masennustiloissa, heikkoustiloissa, Parkinsonin taudissa, ravitsemukseen liittyvissä häiriöissä tai unettomuudessa. 30 Näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruis keina. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä tai olla tabletteina, kapseleina, rakeina, peräpuikkoina tai injektoitavina valmisteina.
Annostus voi vaihdella suuresti, erityisesti hoi-35 dettavan taudin laadun ja vakavuuden ja annostustavan mu- 16 78691 kaan. Useimmiten suun kautta annosteltuna aikuisella annos on 0,05-0,500 g päivässä mahdollisesti useampaan osaan jaettuna.
Esimerkkinä voidaan tehdä seuraava galeeninen 5 valmiste:
Kapselit
Esimerkin nro 40 yhdiste 100 mg
Aerosil 0,5 mg
Magnesiumstearaatti 1,5 mg 10 Tärkkelys STA RX 1500 40 mg 150 mg
Claims (8)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan Ib mukaisten pyridatsiinijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi R2 _/R3 R1 “4 /)— NH2 in Ν-/Φ V Θ (Ib) /Vlk-R. X 4 jossa kaavassa R^ on vety tai alempi alkyyli, tai fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu halogeenilla, nitrolla, alemmalla alkyy-15 Iillä, alemmalla alkoksilla, hydroksilla tai trifluori-metyylillä, tai disubstituoitu halogeenilla, tai naftyyli, sykloheksyyli, 2-tienyyli tai 3-tienyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, Rj on vety, alempi alkyyli tai fenyyli,
20 Alk on ”(CH2^n"”' jossa n on kokonaisluku 2, 3 tai 4, tai -CH2CSC-, R^ on -C00H, -COO-alkyyli, -CONH2 tai -CSN, ja X® on epäorgaanisen hapon anioni, edullisesti kloori-vetyhapon tai bromivetyhapon anioni, tunnettu siitä, 25 että A) sellaisen kaavan I b mukaisen yhdisteen valmista-tamiseksi, jossa Alk on -(CH-) -, jossa n on 2, 3 tai 4,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa A 4) kaavan Ib) mukainen yhdiste, jossa on -COO-alkyyli, saippuoidaan 10 kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on -COOH.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saippuointi suoritetaan hap-pamissa olosuhteissa.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että saippuointi suoritetaan kuumentamalla hapon, kuten kloorivetyhapon tai bromivetyhapon kanssa etikkahapossa 20-100°C:n lämpötilassa.
4 Xl 1. saatetaan 3-klooripyridatsiinijohdannainen, jonka kaava on R« R, 30 2--- 3 "1——01 m N —N jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, rea-35 goimaan palautustislauslämpötilassa ylimäärän kanssa hyd-ratsiinihydraattia,jolloin saadaan pyridatsiiniyhdiste, jonka kaava on 18 78691 R^ RI-\\ -NH-NHj (II) 5 jossa kaavassa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 2. näin saatu kaavan II mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan III mukaiseksi 3-aminopyridatsiinijohdannaiseksi katalyyttisesti hydrogenoimalla, jolloin kata- 10 lysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi Raney-nikkeliä, R2—-y—r^R3 Rl~/\ V-NH2 \\ g (m) 15 jossa kaavassa R^, Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 3. näin saatu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa 50-100°C 20 uJ-halogenoidun yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-Alk-R^, jossa X on halogeeni ja R^ on -COO-alkyyli tai syano, jotta saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R^ on -COO-alkyyli tai syano, ja 4. haluttaessa saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muu- 25 tetaan saippuoimalla sellaiseksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on -COOH, tai ammoniakin avulla sellaiseksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on kar-boksamido, tai haluttaessa sellainen kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R^ on syano, muutetaan varovaisesti hydroly- 30 soimalla vastaavaksi kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksamido, ja 5. haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai B) sellaisen kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmista- 35 miseksi, jossa Alk on -CH2_CBC-, 19 73691 1. vastaava pyridatsiini, joka on substituoitu 3-asemassa ryhmällä -NH-Alk-, jossa Alk on asetyleeni-ryhmä, karbonoidaan, ja 2. haluttaessa saatu kaavan Ib mukainen yhdiste muu-5 tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo- laksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa A 3) kaavan Ib 20 mukainen yhdiste, jossa R4 on -COO-alkyyli tai syano, muutetaan kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksamidoryhmä, joka reaktio aikaansaadaan ammonium-hydroksidin avulla alkanolissa, kuten metanolissa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R^ on syano, muutetaan kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on karboksamido, vedettömän muurahaishapon avulla kloorivetykaasun läsnäollessa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että käytetään kaavan III mukaista lähtöainetta, jossa R^ on p-kloorifenyyli, ja R2 ja R3 ovat vetyatomeja, ja että vaiheessa A 1) käytetään »ai-ha lo-genoitua, kaavan X-Alk-R4 mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeeni, Alk on (CH2)3 ja R4 on -COO-alkyyli, ja 35 että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on COOH. 20 78691
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan III mukaista lähtöainetta, jossa on fenyyli, R2 on vety, ja Rj on CHj, ja että vaiheessa A 1) käytetään Uf-haloge-5 noitua, kaavan X-Alk-R^ mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeni, Alk on (CH^^ ja R^ on -COO-alkyyli, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on COOH. 2i 78691
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301234A FR2540113A1 (fr) | 1983-01-27 | 1983-01-27 | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| FR8301234 | 1983-01-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840323A0 FI840323A0 (fi) | 1984-01-26 |
| FI840323A FI840323A (fi) | 1984-07-28 |
| FI78691B true FI78691B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78691C FI78691C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=9285330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840323A FI78691C (fi) | 1983-01-27 | 1984-01-26 | Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721711A (fi) |
| EP (1) | EP0117779B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59141564A (fi) |
| KR (1) | KR910000638B1 (fi) |
| AR (1) | AR240045A1 (fi) |
| AT (1) | ATE48417T1 (fi) |
| AU (2) | AU2372984A (fi) |
| CA (1) | CA1238637A (fi) |
| DD (1) | DD220026A5 (fi) |
| DE (1) | DE3480653D1 (fi) |
| DK (1) | DK162985C (fi) |
| ES (1) | ES529081A0 (fi) |
| FI (1) | FI78691C (fi) |
| FR (1) | FR2540113A1 (fi) |
| HU (1) | HU193890B (fi) |
| IE (1) | IE57054B1 (fi) |
| IL (1) | IL70756A (fi) |
| MA (1) | MA20018A1 (fi) |
| NO (1) | NO840313L (fi) |
| NZ (1) | NZ206945A (fi) |
| OA (1) | OA07644A (fi) |
| PH (1) | PH21162A (fi) |
| PL (1) | PL142340B1 (fi) |
| PT (1) | PT77993B (fi) |
| SG (1) | SG93690G (fi) |
| YU (1) | YU14284A (fi) |
| ZA (1) | ZA84502B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| DE3664772D1 (en) * | 1985-01-14 | 1989-09-07 | Boehringer Ingelheim Kg | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| US5082939A (en) * | 1987-01-08 | 1992-01-21 | I.S.F. Societa Per Azioni | Pyridazine derivatives |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| US20030176437A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
| BRPI0517947A (pt) | 2004-11-02 | 2008-10-21 | Univ Northwestern | composto de piridazina, composições e métodos |
| WO2006050359A2 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| AU2007243280A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| EP2015750A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| CA2650704A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| US8283351B2 (en) * | 2007-04-02 | 2012-10-09 | Institute For Oneworld Health | Cyclic and acyclic hydrazine derivatives compositions including them and uses thereof |
| WO2009131951A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives |
| US20090264433A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives |
| WO2009131947A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives |
| US8207205B2 (en) | 2008-04-21 | 2012-06-26 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives |
| WO2010033626A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives |
| US20100267706A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives |
| US8343976B2 (en) * | 2009-04-20 | 2013-01-01 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| CA1218655A (en) * | 1983-01-28 | 1987-03-03 | Kathleen Biziere | Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action |
-
1983
- 1983-01-27 FR FR8301234A patent/FR2540113A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445481A patent/CA1238637A/en not_active Expired
- 1984-01-20 PH PH30135A patent/PH21162A/en unknown
- 1984-01-20 AR AR295532A patent/AR240045A1/es active
- 1984-01-23 IL IL70756A patent/IL70756A/xx unknown
- 1984-01-23 ES ES529081A patent/ES529081A0/es active Granted
- 1984-01-23 IE IE149/84A patent/IE57054B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 ZA ZA84502A patent/ZA84502B/xx unknown
- 1984-01-23 PT PT77993A patent/PT77993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-24 AU AU23729/84A patent/AU2372984A/en not_active Abandoned
- 1984-01-25 EP EP84400156A patent/EP0117779B1/fr not_active Expired
- 1984-01-25 DE DE8484400156T patent/DE3480653D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-25 AT AT84400156T patent/ATE48417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 FI FI840323A patent/FI78691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 HU HU84331A patent/HU193890B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 DD DD84259650A patent/DD220026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 OA OA58216A patent/OA07644A/xx unknown
- 1984-01-26 KR KR1019840000335A patent/KR910000638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 MA MA20239A patent/MA20018A1/fr unknown
- 1984-01-26 NZ NZ206945A patent/NZ206945A/en unknown
- 1984-01-26 NO NO840313A patent/NO840313L/no unknown
- 1984-01-27 DK DK038984A patent/DK162985C/da active
- 1984-01-27 PL PL1984245931A patent/PL142340B1/pl unknown
- 1984-01-27 JP JP59013234A patent/JPS59141564A/ja active Pending
- 1984-01-27 YU YU00142/84A patent/YU14284A/xx unknown
-
1985
- 1985-10-03 US US06/783,686 patent/US4721711A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-18 AU AU21421/88A patent/AU652118B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-11-19 SG SG936/90A patent/SG93690G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78691B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet. | |
| US6514986B2 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| JP2019515024A (ja) | ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形 | |
| WO1999052525A1 (es) | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos | |
| US20160368897A1 (en) | Pyrazoline Dihydroquinolones, Pharmaceutical Compositions, and Uses | |
| WO2010043515A1 (en) | Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1h-3-indazolecarboxylic acid amides | |
| CA2412164C (en) | Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors | |
| JPH0367071B2 (fi) | ||
| AU2001264116A1 (en) | Amidine derivatives as selective antagonists of NMDA receptors | |
| KR20170133493A (ko) | A2b 길항제로서 크산틴-치환된 알키닐 카르바메이트/리버스 카르바메이트 | |
| NO840329L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-cyanopyridazin-derivater. | |
| BR112020001775A2 (pt) | composto e processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica. | |
| IE840102L (en) | Diazine derivatives | |
| CN101209994B (zh) | 选择性m4受体拮抗剂及其医药用途 | |
| PT78491B (en) | Process for the preparation of new 5-acyl-2-(1h)-pyridinones useful as cardiotonic agents | |
| CZ265498A3 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| WO2022022388A1 (zh) | 一种地佐辛衍生物晶型a及其制备方法和应用 | |
| BR112020008371A2 (pt) | novos derivados de alcoxiamino para tratamento de dor e condições relacionadas à dor | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| JP2010529093A (ja) | １−ベンジルピラゾール誘導体、その調製方法および治療的使用 | |
| WO2013093458A2 (en) | Antiviral drug derivatives | |
| WO2013066834A1 (en) | Compounds and methods | |
| JPH10237028A (ja) | Ｎｏｓ阻害作用を有する芳香族アミン誘導体 | |
| JP3504972B2 (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| WO2022087433A1 (en) | Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |