JP3504972B2

JP3504972B2 - ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体

Info

Publication number: JP3504972B2
Application number: JP14225294A
Authority: JP
Inventors: 明人川瀬; 村浩嶋; 幸司寺島; 泰博石塚; 利昭上崎
Original assignee: 味の素ファルマ株式会社
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1994-05-31
Publication date: 2004-03-08
Anticipated expiration: 2019-03-08
Also published as: JPH07330768A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗消化性潰瘍薬として
有用な２−〔２−（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン誘導体又は薬理学的に許容され
るその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体類
似の構造を有する化合物として、例えば解熱、鎮痛作用
を有する２−ベンゾイルアルキルチオ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン誘導体（特開昭５３−２８１９３号公
報）が開示されているが、本発明化合物とは異なる化合
物であり、また抗消化性潰瘍作用に関する記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗消化性潰瘍薬
は、主として胃酸、ペプシン等の攻撃因子を抑制するも
のと、粘膜抵抗、細胞保護、血流改善、粘液分泌等の防
御因子を増強するものに大別することができ、病態によ
ってそれぞれ使い分けられている。しかし、シメチジン
（ヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤）やオメプラゾール（プ
ロトンポンプ阻害剤）に代表される攻撃因子抑制剤は、
投薬を中止すると高頻度で再発することが報告されてお
り、潰瘍治療に対して重大な問題となっている。また、
防御因子増強剤は種々使用されているが、治療効果の点
で必ずしも十分とは言えない。しかし、近年消化性潰瘍
の治療及び再発予防に対して、上記のような攻撃因子抑
制剤と防御因子増強剤との併用維持療法が採用されてい
る。その結果、この併用維持療法は、それぞれの単独療
法よりも優れた治療及び予防効果を発揮している。従っ
て、このような事実から、本発明は、単一薬物で攻撃因
子抑制作用と防御因子増強作用とを併せ持った効果的で
安全性の高い抗消化性潰瘍薬を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、従来の抗消化性
潰瘍薬とは異なる新規な２−〔２−（置換アミノ）ベン
ジルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体及
び薬理学的に許容されるその塩が、胃酸分泌抑制作用及
び胃粘膜保護作用を有し、かつ胃潰瘍、十二指腸潰瘍モ
デルに対して優れた薬理効果を示すことを見い出し、本
発明を完成することができた。

【０００５】即ち本発明は、抗消化性潰瘍薬として極め
て有用な下記一般式〔Ｉ〕で表わされる２−〔２−（置
換アミノ）ベンジルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩に関する。

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子又は低級アル
キル基を示す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一又は相異なる低級アル
キル基を示す。〕

【０００８】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及び薬理学的に許容されるその塩の具体例を
以下の如く示すことができる。Ｒ¹ としては、水素原
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基及びイソブチル基等をあげることが
できる。Ｒ² としては、水素原子及びメチル基等をあげ
ることができる。Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
及びイソブチル基等をあげることができる。

【０００９】また、上記一般式〔Ｉ〕で表される化合
物、すなわち本発明化合物〔Ｉ〕の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されないが、好適に
はナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩等の金属塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩又は酢
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩をあげる
ことができる。更に、本発明化合物〔Ｉ〕に含まれる化
合物の中には、水和物や互変異性体が存在するものや、
結晶多形を有するものもあるが、その各々、或はそれら
の混合物のいずれも本発明に包含される。

【００１０】本発明化合物〔Ｉ〕は、種々の方法で製造
できるが、代表的な方法をあげれば以下のとおりであ
る。

【００１１】

【化３】

【００１２】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニル
オキシ基を示す。なお、化合物〔Ｉａ〕は、本発明化合
物〔Ｉ〕に含まれるものであって、Ｒ¹が水素原子であ
る。〕

【００１３】〔工程Ａ〕化合物〔II〕に種々の塩基の存
在下、化合物〔III〕を作用させて、Ｓ−ベンジル化す
ることにより化合物〔Ｉａ〕を得ることができる。本反
応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、アセニトリル等の有機溶媒又は水或い
はこれらの混合溶媒をあげることができる。更に本反
応に使用できる塩基としては、通常の反応において塩基
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキ
シド及び１，８−ジアザビシクロ〔５．６．０〕−７−
ウンデセン等をあげることができ、その使用量として
は、１〜５当量が好ましい。また水層−有機層の二相間
で反応を行う場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブ
ロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム重硫酸、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロライド等の４級アン
モニウム塩類又は12−クラウン−４−エーテル、18−ク
ラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類で代表さ
れる相間移動触媒を使用することができ、その使用量と
しては0.01〜１当量が好ましい。反応温度は、−10℃〜
溶媒の沸騰温度である。反応時間は、反応温度、原料化
合物あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常 10分
〜 24時間が好ましい。

【００１４】〔工程Ｂ〕更に、〔Ｉａ〕に種々の塩基の
存在下、又は非存在下で化合物〔IV〕を作用することに
より本発明化合物〔Ｉ〕を得ることができる。本反応に
使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、アセニトリル等の有機溶媒又は水或いは
これらの混合溶媒をあげることができる。更に本反応に
使用できる塩基としては、通常の反応において塩基とし
て使用されるものであれば特に限定はないが、好適には
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５．６．０〕−７−ウン
デセン等の有機塩基、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム及び水素化ナトリウム等をあげること
ができ、その使用量としては、１〜５当量が好ましい。
また水層−有機層の二相間で反応を行う場合、テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム重硫酸、ベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロライド等の４級アンモニウム塩類又は12−クラウ
ン−４−エーテル、18−クラウン−６−エーテル等のク
ラウンエーテル類で代表される相間移動触媒を使用する
ことができ、その使用量としては 0.01〜１当量が好ま
しい。反応温度は、−10℃〜溶媒の沸騰温度である。反
応時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶媒の種類に
よって異なるが、通常 1 時間〜 48時間が好ましい。

【００１５】原料物質として用いられる一般式〔II〕で
表される化合物は、例えば次のような方法で製造するこ
とができる。

【００１６】

【化４】〔式中、Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕

【００１７】化合物〔Ｖ〕を接触還元により脱ベンジル
化を行い〔VI〕を得た後、チオウレア類を反応させて環
化反応することにより製造できる。

【００１８】以上の如くして得られた本発明化合物
〔Ｉ〕の薬理学的に許容される塩は、常法に従って容易
に製造できる。

【００１９】

【作用】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容される
その塩は、優れた胃酸分泌抑制作用及び胃腸粘膜保護作
用を有し、安全性も高いことから、人又は動物の消化性
潰瘍の治療又は予防薬として有用である。前記消化性潰
瘍には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ゾーリンガーエリソン
症候群、吻合部潰瘍、逆流性食道炎等が含まれる。

【００２０】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩を前記の医薬として用いる場合、医薬上許容
され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤助剤を適宜混合
し、常法により錠剤、被覆性剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与する
ことができる。また、本発明化合物の投与量は、症状の
程度、潰瘍の種類、年令、体重などにより異なるが、通
常、成人１日当り５〜 1500mg、好ましくは20〜 800mg
の範囲内で適宜増減し、１日１回又は数回に分けて投与
できる。

【００２１】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩の製剤化に際し、特に困難はなく、公知の方
法に準拠すればよい。即ち、前記例示のような経口用固
形剤は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤等を用い、常法に従って製造で
きる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ソルビッ
ト、ノンパレル等が使用できる。結合剤としては、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドン等が使用できる。崩
壊剤としては、澱粉、寒天、ゼラチン、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デ
キストリン等が使用できる。滑沢剤としては、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、植物硬化油等が使用できる。その他、着色剤や
矯味矯臭剤は医薬添加物として許可されているものは何
れでも使用できる。錠剤、顆粒剤等には糖衣、ゼラチン
衣等のコーティングを施してもよい。また、注射剤を調
整する場合は、主役に必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝
剤、安定化剤、可溶化剤等を適宜用いて容易に製造でき
る。

【００２２】

【実施例】以下、実施例、参考例、製剤例及び試験例に
基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は
これらの実施例に限定されるものではない。なお、参考
例には、本発明化合物を製造する際の原料化合物の製造
を示す。

【００２３】〔実施例１〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 1.84ｇ
を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 5.5 mlとメタノール 30
mlの混液に溶解し、氷冷攪拌下に２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ベンジルクロライド・塩酸塩 2.45ｇをメ
タノール 10 mlに溶かした溶液を滴下した後、室温で２
時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ついで１Ｎ塩酸
を加えて酸性とした後、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ８に調整した。析出した結晶を、濾取、水洗後、乾燥
した。クロロホルムとメタノールの混液より再結晶し
て、目的物 1.8ｇ（52％）を得た。

【００２４】融点：218〜220℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2000(NH) ＭＳ m／z：344（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：0.93(6H, t, J=7.0Hz, CH₂CH
₃ ×2), 2.26(2H, t, J=5.2Hz, NCH₂ CH₂), 2.85−2.98(6
H, m, NCH₂CH₂ 及び CH₂ CH₃×2), 3.57(2H, s,NCH₂),
4.43(2H, s, SCH₂), 7.02−7.08(1H, m, Ar-H), 7.17−
7.29(2H, m, Ar-H), 7.40−7.43(1H, m, Ar-H) 元素分析（C₁₈H₂₄N₄OS）理論値（％）：C, 62.76; H, 7.02; N, 16.26 実測値（％）：C, 62.85; H, 7.15; N, 16.30

【００２５】〔実施例２〜４〕実施例１と同様にして得
られた化合物を一括して表１に示した。

【００２６】

【表１】

【００２７】〔実施例５〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 1.59ｇをクロロホルム
50 mlとメタノール５mlの混液に溶解し、ヨウ化メチル
1.06ｇ及びトリエチルアミン 1.4 mlを加えて室温で 24
時間攪拌した。さらに、50℃で１時間加熱攪拌した
後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー〔ワコー
ゲル C-200（100ｇ）、展開溶媒（クロロホルム：メタ
ノール＝50:１V／V→10:１V／V）〕により精製した。得
られた結晶をクロロホルムとエタノールの混液より再結
晶して、目的物 0.45ｇ（27％）を得た。

【００２８】融点：223〜226℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2400(NH), 1640(C=
O) ＭＳ m／z：330（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：2.33−2.39(5H, m, NCH₃ 及
び NCH₂ CH₂), 2.49−2.55(2H, m, NCH₂CH₂ ), 2.64(6H,
s, N(CH₃)₂), 3.27(2H, s, NCH₂), 4.43(2H, s,SCH₂),
6.99−7.06(1H, m, Ar-H), 7.16−7.29(2H, m, Ar-H),
7.36−7.39(1H,m, Ar-H) 元素分析（C₁₇H₂₂N₄OS）理論値（％）：C, 61.79; H, 6.71; N, 16.95 実測値（％）：C, 61.34; H, 6.83; N, 16.68

【００２９】〔実施例６〜１２〕実施例５と同様にして
得られた化合物を一括して表２に示した。

【００３０】

【表２】

【００３１】〔実施例１３〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのナトリウム塩の調製 28％ナトリウムメチラートメタノール溶液 2.00ｇをメ
タノール 50 mlに溶解し、２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）ベンジルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン 3.45ｇを加え、完全に溶解した。反応液を減圧濃縮
し、ジエチルエーテルを加えて冷却した。析出した結晶
を濾取、ジエチルエーテルで洗浄した後、加熱乾燥し
て、目的物3.2ｇ（87％）を得た。

【００３２】融点：151〜157℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：3600−3100(NH 及び OH),
1585(C=N)¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：0.92(6H, t, J=7.1Hz, CH₂CH
₃ ×2), 2.16−2.20(2H, m, NCH₂ CH₂), 2.79−2.84(2H,
m, NCH₂CH₂ ), 2.96(4H, q, J=7.1Hz, CH₂ CH₃×2), 3.39
(2H, s, NCH₂), 4.30(2H, s, SCH₂), 6.96−7.02(1H,
m, Ar-H),7.106−7.21(2H, m, Ar-H), 7.43−7.46(1H,
m, Ar-H), 12.6(1H, brs, NH) 元素分析（C₁₈H₂₃N₄O₂S・0.5H₂O）理論値（％）：C, 57.58; H, 6.44; N, 14.92 実測値（％）：C, 57.91; H, 6.66; N, 15.71

【００３３】〔参考例１〕３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル・塩酸塩の合成１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸
エチルエステル・塩酸塩 52.4ｇを酢酸 400mlと水 20m
lの混液に溶解した。10％パラジウム炭素５ｇを加え、
水素気流下、50℃で４時間激しく攪拌した。不溶分を濾
別後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールより再結
晶して、目的物 31.9ｇ（87％）を得た。

【００３４】融点：195〜200℃（分解）ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2400(NH 及び C
H₂), 1680, 1620(C=O) ＭＳ m／z：171（M⁺-HCl）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.25(3H, t, J=7.1Hz, CH₂CH
₃ ), 2.45(2H, t, J=5.9Hz, NCH₂ CH₂), 3.17(2H, t, J=
6.0Hz, NCH₂CH₂ ), 3.75(2H, s, NCH₂), 4.23(2H, q, J=
7.1Hz, CH₂ CH₃), 10.0−11.0(2H, br, NH 及び HCl) 元素分析（C₈H₁₃NO₃・HCl）理論値（％）：C, 46.27; H, 6.80; N, 6.75 実測値（％）：C, 46.26; H, 6.61; N, 6.54

【００３５】〔参考例２〕２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成金属ナトリウム 5.75ｇを乾燥エタノール 300mlに溶解
し、３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル・塩酸塩 20.8ｇ及びチオウレア 9.14ｇを加えて
２時間還流攪拌した。反応液を氷水に注加し、濃塩酸で
酸性にした後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整し
た。析出した結晶を濾取、エタノールで洗浄後、乾燥し
て、目的物 18ｇ（98％）を得た。

【００３６】融点：300℃以上ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：3550, 3470(NH), 1700(C=
O) ＭＳ m／z：183（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：2.46(2H, t, J=5.6Hz, NCH₂ C
H₂), 3.24(2H, t, J=5.8Hz, NCH₂CH₂ ), 3.92(2H, s, NC
H₂), 10.0−12.8(3H, br, NH 及び SH) 元素分析（C₇H₉N₃OS）理論値（％）：C, 41.78; H, 5.51; N, 20.88 実測値（％）：C, 41.44; H, 5.48; N, 20.97

【００３７】〔製剤例１〕実施例１の化合物、乳糖、コ
ーンスターチ、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピ
ルセルロースを万能攪拌機（品川工業所製）で混合した
後、湿潤液（30％エタノール）を加えて造粒した。造粒
物を乾燥、篩過（20メッシュ）した後、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム及
びタルクを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製
作所製）で１錠当り 200mgの錠剤を製造した。１錠（200mg）中の組成実施例１の化合物５０ mg 乳糖６０ mg コーンスターチ４０ mg 結晶セルロース３０ mg ヒドロキシプロピルセルロース８ mg カルボキシメチルセルロースカルシウム１０ mg ステアリン酸マグネシウム１ mg タルク１ mg

【００３８】〔製剤例２〕流動性コーティング装置（フ
ロイント産業製）中、錠剤 45℃、給気温度 55℃の条件
下、製剤例１で得た錠剤に下記組成の腸溶性液をコーテ
ィングし、１錠当り 230mgの腸溶性製剤を製造した。腸溶性液の組成オイドラギッドL-30D ６９．０ mg（固形成分20.7mg）ポリエチレングリコール６．２ mg タルク２．１ mg ツイーン８０１．０ mg 水０．２８ ml

【００３９】〔製剤例３〕下記組成物をよく混合した
後、湿潤液（30％エタノール）を加えて練合し、押出造
粒機（不二パウダル社製、スクリーン径 0.9 mm）で造
粒し、直ちにマルメライザー（不二パウダル社製）で整
粒した後、乾燥、篩過して 12〜42メッシュの柱状顆粒
を製造した。柱状顆粒 200mg中の組成実施例１の化合物５０ mg 乳糖５０ mg コーンスターチ４０ mg 微結晶セルロース３０ mg ヒドロキシプロピルセルロース１０ mg カルボキシメチルセルセルロース２０ mg

【００４０】〔製剤例４〕実施例 13の化合物、乳糖及
びコーンスターチを混合し散布剤とした。さらに遠心流
動型コーティング造粒装置（フロイント産業製）に前記
散布剤とノンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ースの４％水溶液を噴霧しながらコーティングし、球形
顆粒を得た。この球形顆粒を乾燥後、篩過して 12〜32
メッシュの顆粒剤を製造した。１錠（190mg）中の組成実施例 13の化合物５０ mg ノンパレル１００ mg 乳糖２０ mg コーンスターチ１８ mg ヒドロキシプロピルセルロース２ mg

【００４１】〔製剤例５〕実施例 13の化合物を１ml当
り５mg含有する下記の成分からなる注射剤を常法により
製造した。実施例 13の化合物５０ mg 注射用ポリエチレングルコール 400 ５ ml リン酸二水素ナトリウム２０ mg 注射用蒸留水を加えて全量 10 mlとする。

【００４２】〔試験例１〕ヒスタミン刺激胃酸分泌に
対する作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）に、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液に懸濁した被験化合物 30mg／kgを経口投与
した。対照群には、0.5％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム水溶液のみを投与した。１時間後にジエチル
エーテル麻酔下に開腹して幽門部を結紮し、直ちに切開
部を縫合した後、ヒスタミン・２塩酸塩 30mg／kgを皮
下投与した。その２時間後に動物を致死させ、胃内貯留
した胃液を採取した。胃液量を測定した後、酸濃度を中
和滴定法により測定し、胃酸度を算出した。次いで、対
照群の胃酸度と被験化合物群の胃酸度から抑制率（％）
を求め、その結果を表３に示した。

【００４３】

【表３】

【００４４】〔試験例２〕インドメタシン胃潰瘍に対
する抑制作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）を用い、0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液に懸濁した被験化合物 15mg／kgを経口
投与した。対照群には、0.5％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム水溶液のみを投与した。１時間後に少量
のツイーン 80で乳化後生理食塩液で懸濁したインドメ
タシン 25mg／kgを皮下投与した。７時間後放血致死さ
せ、胃を摘出し、１％ホルマリンで固定した。固定後、
大弯部にそって切開し、胃粘膜損傷の長さを実体顕微鏡
下で測定し、１匹当りの総和を潰瘍係数（mm）とした。
対照群の潰瘍係数と被験化合物群の潰瘍係数から抑制率
（％）を求め、その結果を表４に示した。

【００４５】

【表４】

【００４６】〔試験例３〕エタノールによる急性胃粘
膜損傷に対する抑制作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）を用い、0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液に懸濁した被験化合物 100mg／kgを経口
投与した。対照群には、0.5％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム水溶液のみを投与した。30分後に体重 1
00ｇ当りエタノール 0.5mlを経口投与して胃粘膜損傷を
引き起こした。その１時間後にラットを放血致死させ、
以下試験例２と同様の方法で抑制率（％）を求め、その
結果を表５に示した。

【００４７】

【表５】

【００４８】〔試験例４〕急性毒性試験 18 時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、１群５
匹）に、経口投与の場合には、0.5％カルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液に懸濁した被験化合物（実
施例１、実施例 13）1000mg／kgを投与した。また、腹
腔内投与の場合には、0.5％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム生理食塩水溶液に懸濁した被験化合物500m
g／kgを投与した。７日間にわたって観察した結果、い
ずれの群についても死亡例は認められなかった。

【００４９】

【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容されるその塩は、胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍モデルに対して優れた胃酸分泌抑
制作用及び胃粘膜保護作用を有し、しかも低毒性であっ
た。従って、本発明によれば攻撃因子の抑制作用と防御
因子の増強作用を併せ持つ抗消化性潰瘍剤を提供するこ
とができ、更に安全性も高いので、人又は動物の胃潰瘍
や十二指腸潰瘍の治療又は予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 117 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示
す。Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相異なる低級アルキル基を示
す。〕で表わされる２−〔２−（置換アミノ）ベンジル
チオ〕−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［３,４−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体又は薬理学的
に許容されるその塩。
【請求項２】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹、Ｒ²が
水素原子を示し、かつＲ³、Ｒ⁴がエチル基で表わされる
請求項１に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項３】請求項１記載の化合物又は薬理学的に許
容されるその塩を含有する抗消化性潰瘍薬。
【請求項４】請求項２記載の化合物又は薬理学的に許
容されるその塩を含有する抗消化性潰瘍薬。