DK162985B - Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf - Google Patents
Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162985B DK162985B DK038984A DK38984A DK162985B DK 162985 B DK162985 B DK 162985B DK 038984 A DK038984 A DK 038984A DK 38984 A DK38984 A DK 38984A DK 162985 B DK162985 B DK 162985B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- alk
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 162985 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyridazinde-rivater, som i 3-stillingen er substitueret med en carboxy-alkylamino-, alkoxycarbonylamino-, carboxamidoalkylamino- eller cyanoalkylaminokade.
5
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, og de legemidler, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste ét af de navnte derivater.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel: R2 R3
Rr“( >“*H-AXk-R4 (I)
N—N
hvori 20 rj betegner hydrogen, en Ci-C4-alkylgruppe, en phenylgruppe, en phenylgruppe, der er monosubstitueret med halogen, en nitrogruppe eller en Cj-C^-alkylgruppe eller en Cj-C^-alkoxy-gruppe eller en hydroxygruppe eller en trifluormethylgruppe, en phenylgruppe, der er disubstitueret med halogen, en naph- 2 5 thylgruppe, en cyklohexylgruppe, en thien-2-ylgruppe, en thi-en*3-yl-gruppe eller en indol-3-yl-gruppe; r2 betegner hydrogen, en Cj-C^alkylgruppe eller en phenyl-30 gruppe; r3 betegner en cyanogruppe;
Alk betegner en gruppe (CH2)n» hvor n er et helt tal lig med 2 3 eller 4 eller en l,2-propynylgruppe-CH2-CsC-; 35 *"'
DK 162985B
2
R4 betegner: - COOH
- COO-alkyl - CONH2
- C>N
5
Forbindelserne (I) er i stand til med uorganiske eller organiske syrer at danne additionssalte. Oen foreliggende opfindelse angår .1igeledes additionssaltene, som forbindelserne (I) danner med de farmaceutisk acceptable syrer.
10
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan opnås ud fra 3-chlor-py-ridaziner, der på passende måde er substitueret 1, ifølge det følgende reaktionsskema, hvor R3 ved fremstilling forbindelserne ifølge opfindelsen er CN.
15 _ji ^ h H«N NH h=\ /)-a ——^*ι-γ 2Q W V-N" 1 1 ^2 J3 R2 j3 25 ./ \ X—Alk-R, ) \ H~\ )—**2 --—£ R1—f XVNH—Alk-R4 30 (R^ » COO-lavere alkyl I {R^ = COO-alkyl eller CN) eller CN) 35 3
DK 162985 B
Ud fra pyridazinerne, der er chloreret i 3-stillingen, fremstiller man de tilsvarende 3-aminopyridaziner _3* Idet den direkte overgang af chlorderivaterne til aminderivaterne i praksis viser sig uigennemførlig, går man frem ved mellemkomsten 5 af hydrazinderivaterne 2, der er opnået med gode udbytter ved opvarmning med tilbagesvaling af chlorderivaterne _1 med et overskud af hydrazinhydrat. Forbindelserne 2 fører til forbindelserne _3 ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator, såsom Raney nikkel.
10 Ved indvirkning på 3 af en ω-halogeneret ester X-Alk-COO-R^, hvor X betegner et halogenatom, fortrinsvis brom, og R^ betegner en gruppe COO-lavere alkyl eller cyanogruppen, opnår man forbindelserne (X), hvor R^ betegner en gruppe COO-lavere alkyl eller en cyanogruppe. Omsætningen udføres ved opvarmning 15 af reagenserne i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur mellem 50 og 100°C.
Forbindelserne (I), hvor R^ betegner en -COOH-gruppe, opnås ud fra forbindelserne, hvor betegner en gruppe COO-lavere alkyl ved forsæbning i surt medium, fortrinsvis ved opvarmning 20 med en Brønstedsyre, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, i eddikesyre ved en temperatur mellem 20 og 100°C. Syren isoleres direkte i form af saltet svarende til den anvendte Brønstedsyre ved inddampning indtil tørhed.
Til slut kan forbindelserne (I), hvor R4 betegner en carbox-25 amidgruppe fremstilles enten ud fra tilsvarende estere (I) ved indvirkning af ammoniak i opløsning i en alifatisk alkohol, såsom methanol, eller ud fra nitrilerne (I).
I det særlige tilfælde, hvor Alk betegner en acetylengruppe, opnås syrerne (I) ved mætning med carbondioxid af pyridazinet, 30 der er substitueret i 3-stillingen med en -NH-Alk-gruppe, hvor Alk er en acetylengruppe.
4
DK 162985 B
3-chlorpyridazinerne, der benyttes som udgangsprodukter, er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder og issr ved indvirkning af phosphorylchlorid i overskud på de tilsvarende 2H 3-pyridazoner.
5 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen .
Eksempel 1.
3- (3-ethoxycarbonylpropylamino)-4-methyl-6-(l-naphthyl )-py-ridaziniumchlorid.
(I) ; R2 s H 5 R3 = ^3 ;
Alk = (CH2)3 ; R4 = -COOC2H5 a) 3-hydrazin-4-methyl-6-(1-naphthyl)-pyridazin.
10 Man opvarmer blandingen af 6,0 g 3-chlor-4-methyl-6-(1-naph thyl )-pyridazin og 4,8 g hydrazinhydrat under tilbagesvaling i 4 timer. Ved afkøling dannes et præcipitat, som man filtrerer fra og vasker med vand. Man omkrystalliserer i methanol. Smeltepunkt 206°C.
15 b) 3-amino-4-methyl-6-(1-naphthyl)-pyridazin.
Til en opløsning af 5,0 g af hydrazinderivatet, der er opnået ovenfor, i methanol, sættes 2 g Raney nikkel, og man hydrogenerer ved omgivelsernes temperatur under én atmosfæres tryk i 72 timer. Katalysatoren filtreres fra, hvorpå man afdamper 20 opløsningsmidlet indtil tørhed under vakuum. Man omkrystalli serer resten i methanol. Smeltepunkt 110°C.
5
DK 162985 B
c) 3-(3-ethoxycarbonylpropylamino)-4-methyl-6-(1-naphthyl)-pyridaziniumchiorid.
Man opløser 1,18 g af aminderivatet fra afsnit b) i et minimum af dimethylformamid, hvorpå man tilsætter 1,46 g ethyl-w-brom-5 butyrat. Man opvarmer til 80°C i 3 timer. Efter afkøling fortynder man med vand, og man alkaliserer med lN natriumhydroxid. Man ekstraherer med ethylacetat og tørrer den organiske fase over magnesiurasulfat. Man inddamper indtil tørhed under vakuum. Man optager den olieagtige rest i lidt methanol, og man gen-2q nembobler hydrogenchloridgas i opløsningen indtil sur pH-vsrdi.
Man tilsætter vandfri ether, og man filtrerer bundfaldet fra.
Man omkrystalliserer i isopropanol. Smeltepunkt: 168°C.
Eksempel 2 til 23.
Ved at gå frem som anført ovenfor, men idet man varierer ud-15 gangsforbindelserne 3-chlorpyridazinerne og/eller de modsvarende halogenerede estere, opnås forbindelserne (I), der i det efterfølgende er samlet i tabel I.
Tabel I.
*2_/3 -ft NH-Alk"R4 6
DK 162985 B
j I — ' T^-i,_ , i Base eller salt “i r·: '5 AIt I 34 ! Smeltepunkt °C , •_' i 1 (opløsningsmiddel) .
/τ-Λ j I I Hydrobromid 196 - C'-Ν>— ? ·: n (CM,'!- ; cniC-,H- (ethanol 95-ether) -.....μ:.-·.!......[......4.:.:4....:.4........................
5 « · ’ η C11 " " Hydrobromid {1) ................„i......r.4.J..................i.............
r, λ · Hvdrobromid >250 " li5C0~\_/~ j j Chs ” " (dimethylformamid) --------------------------;-------------------------- ____________ j i Hydrobromid 250 5 \ ) j ϋ H " " ! (isopropanol)
j I
...................1-.............J..................L------------------------ 5 .... H CH_ . i. Hydrobromid (1) -------*------------------- -- ---- ......-y·---a.----.-.--.
J7~\ ! Hydrobromid 220 *5 Π-ν 'V ti U «* H , . - .
* L·1 \_ / π n (isopropanol) ——————— ———————————— — — — ———— — — — — * —— — — — — —— — — — — — — — — — — — — J a* — — — — — - r—, Hydrobromid 250 S Cl-(/ V Η I! " ·’ (udfsidet) ...................Γ................-................----i-............
/} λ i Hydrobromid 140 9 C/ ! 01,3 11 " " (ethylacetat) 10 c£> H CH3 " " .Hydrobromid (1) 11 Hic“^yr n ch3 " ” -Hydrobromid 260
Bss© 152 12 H ”CN " COOCH- (kroma tograf er et) 1 j§: H oj." cooc2"s 14 H CH- " ’’ Hydrochlorid 248 7
DK 162985 B
Tabel I (fortsat) ........r'"^iT.....Γ................................' ..............
A j H H ., .. Hydrochloric! 245 16 ·· u CH- { (CH ) · Hydrobromid (1) .................... ______________________________ i? ·· H CH- (CHt), " Hydrobromid (1)
i -5 - - I
I j / \ j ,, ! „ , ; „ Hydrobromid 149 \ / i ! "2^3 j (isopropanol-ether)
i 1 J
_^ j Hydrobromid 243 19 ii jl 1 Η H " " (absolut ethanol) ...................!_..............J.......j.............................
! i Hydrobromid 250 :o [i fj J Η H " j " (udfældning) i i ------- - - -- -------------- - -r -- - -- -- -- n — - “ : Hydrobromid 174 -1 Cli3 | V_/ H " " (.isopropanol) 22 H i H " " Hydrobromid (1) -.p -----------*____- - _ _ ... - P-^y~ Η H " Hydrobromid (1)
Anvendt som sådan til forsæbning i surt medium.
3-(3-carboxypropylamino)-4-methyl-6-(1-naphthyl)-pyridazini- umchlorid.
8
DK 162985 B
Eksempel 24.
(I) ; R2 = H ; R3 = CH3
Alk = (CH2)3 ; R4 * COOH
Man opløser 1,8 g af esteren opnået i eksempel 1 i en blanding 5 af 81 ml eddikesyre og 9 ml koncentreret saltsyre. Man opvarmer blandingen til 100°C i 9 timer, hvorpå man inddamper indtil tørhed under vakuum. Den faste rest omkrystalliseres i isopropanol og tilvejebringer det forventede produkt. Smeltepunkt: 260°C.
10 Eksempel 25 til 46.
Ved at gå frem som i eksempel 27 ud fra de forskellige estere i eksempel 1, opnås syrerne (I), der er anført i den efterfølgende tabel II.
Tabel II.
*\ /3
^ \=/ NH—Alk COOR
DK 162985 B
O
Eks. Salt nr· Rl R- h A1*' Smp.°C (opløsningsmiddel) /~\ i Hydrobromid 204' /~ H I H (C!!,). (ethanol-ether) ?o " " H J CH- " Kydrochlorid 258 ........f...........r......-........-----....................
I w qqJ' V_ H j Cjj .. I Hydrobromid 255 , J____[_'3__W..................314ft )..............
_ j Hydrobromid 226 -s H j H " (isoprooanol) ^•Cl j
Hydrochlorid 0,5 K~0 29 " ” H CH. ” 221 (ethanol-ether) --------------------j---------------i------------------------------------ 59 Cl-f> j h Hi" Hydrochlorid >260
Cl ! j r—>N j j Hydrobromid 250 31 Cl —^ V- j Η H j " (isopropanol-vand) ' i • ' i , . -- - liydro'bromid 0~, 25 ~H~0 ” f\. j CH, H j " 165 \—/ i j (isopropanol-isopro- · ! I pylether) -j- —» — — — · * — — — ·Ρ*·α a·· .•»«•••i«.
33 \ / I h CH. i " Hydrobromid 235 ,
Cl*' ' j ’3 j (udfældet) li rJ~\- j h ch 1 ·· Hydrobromid 264 34 3C \_/ j Ch5 j (isopropanol-vand) ........[...........\m.............!...................................
,—^ i Ϊ ! Hydrochlorid 0,5 H«0 35 \_y~ H C'%' ! " (udfældet) _ j Hydrochlorid 204 56 '* H f\\ " (isopropanol-ether) 10
DK 162985 B
Tabel II (fortsat)
Hydroch1orTd ~238 3: <· H CH- (CH-,1- (eddikesyre-ether) 3 K 2'3 - - - - r - - ' - - ------------------ " H K " Hvdrochlorid 240 ....................I......................i-—".—....................
i 59 " Il cn5 C CH2^2 ; Kydrobromid 210 ! i (eddikesyre-ether) ..........................*·................r— ......................
40 " H CH. (CH,^ j Hydrochlorid 236 Q; Kydrobromid 170 Η H (CH,)- j (isopropanol-ether) σί Kydrobromid 252 Η Η " ! (ethanol 95-ether) .................................................................
j-p ί Hydrobromid 228 43 H H j (isopropanol-vand) ____________________ _______ ________ _!_ _______ σ! Kydrobromid 186 Η " j (isopropanol-ether)
_ _ _______ _ _ _ _ _ _ _ _ I
45 H {3~ H " Hydrochlorid 238
*· -o Η Η j ' j Hydrochlorid’240 J
11
DK 162985 B
Eksempel 47.
3-(3-carboxypropylamino)-4-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)-pyri-daziniumbromid.
(I) Rj * HD-/ V- i R2 = H : R3 “ ^3
^==’/ Alk = (CH2)3 ,* R4 = COOH
En opløsning af 2 g af syren fra eksempel 30 i 20 ml 48% bro-5 midsyre opvarmes under tilbagesvaling i 15 timer. Efter afkø ling filtreres det faste stof, der er dannet, fra, vaskes med isopropanol og derpå med ether.
Man tørrer det faste stof ved 70°C under vakuum til opnåelse af 2 g af det forventede produkt. Smeltepunkt > 260°C.
10 Eksempel 48.
3- (3-carboxy-2-propynylamino )-4-methyl-6-phenyl-pyridazinium-chlorid.
(I) R=^ ; R2 = H ; Rj = CH3 ; Alk - -CH2CH*C-
~~ R = -000H
H
Man fremstiller 4-methyl-6-phenyl-3-(2-propynylamino)-pyridazin ved opvarmning til 60°C i 2 timer af 7 g 3-amino-4-methyl-6-15 phenylpyridazin og 9 ml propargylbromid. Efter afdampning af propargylbromidoverskuddet optages resten i 300 ml vandfri benzen og tilsættes 1,77 g natrium. Man opvarmer under tilbage- 12
DK 162985 B
svaling i 15 timer, hvorpå man hælder opløsningen på tøris i overskud og lader det være i kontakt i flere timer.
Man afdamper opløsningsmidlet, optager resten i isopropanol og leder en strøm af hydrogenchloridgas igennem. Man filtre-5 rer det faste stof fra og omkrystalliserer to gange i isopro panol. Smeltepunkt:101°C.
Eksempel 4 9.
3-(3-carboxamidpropylamino)-6-(4-chlorphenyl)-pyridazin.
(I) Rl = Cl~^ ^)- ; R2 = R3 = H ; Alk = (CH2>3 R. = CONH.
4 2
Man opløser 1,3 g af esteren fra eksempel 8 i form af base 10 i 100 ml methanol, hvorpå man afkøler opløsningen i is og opløser 13 g ammoniak i opløsningen. Man henstiller 6 dage under omrøring ved omgivelsernes temperatur, hvorpå man inddamper indtil tørhed under vakuum. Man omkrystalliserer resten i acetonitril. Man opnår således det forventede produkt 15 (0,7 g). Smeltepunkt: 170 derpå 180°C.
Eksempel 50.
3-(3-cyanopropylamino)-4,6-diphenylpyrida2iniumbromid.
(I) - R3 =-/_y : *2 * H ! Alk *
R^ CiN
13
DK 162985 B
Man opløser 2,47 g 3-amino-4,6-diphenylpyridazin i 5 ml di-methylformamid, og man tilsætter 1,63 g 4-brombutyronitril.
Man opvarmer til 60°C i 2 timer og lader afkøle. Man filtrerer de dannede krystaller fra, og man omkrystalliserer i isopropa-5 nol. Smeltepunkt: 202-204°C.
Eksempel 51 og 52.
Ved at gå frem på samme måde, men ved at variere udgangsforbindelsen 3-aminopyridazin, opnås på lignende måde: 3-(3-cyanopropylamino-4-methyl-6-phenylpyridaziniumbromid.
10 Smeltepunkt > 265°C, 3-(3-cyanopropylamino)-6-phenylpyridaziniumbromid. Smeltepunkt: 262-264°C.
Eksempel 53.
3-(3-carboxamidpropylamino)-4-methyl-6-phenylpyrida2inium-15 chlorid.
(I) Rj * ^ > R2 = H ; R3 = CH3
Alk * (CH2)3 } \ B C0NH2
Man opløser 3,33 g af nitrilhydrobromidet fra eksempel 51 i 100 ml tør myresyre, hvorpå man under omrøring gennembobler en strøm af tør gasformig hydrogenchlorid i 4 timer med en gennemløbsmængde på ca. 5 1/time. Man inddamper indtil tørhed 20 under vakuum, idet man opvarmer mindst muligt. Resten optages i ethanol, og man tilsætter vandfri ether. Man filtrerer krystallerne fra og omkrystalliserer i isopropanol. Smeltepunkt: 130-132°C.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet undersøgt i hen-25 seende til deres virkning på centralnervesystemet. Virkning 14
DK 162985 B
på flytningen af γ-aminosmørsyren fra sin post-synaptiske receptor.
Metode:
Den neurokemiske virkning af derivaterne ifølge den forelig-5 gende opfindelse på GABA-systemet er blevet vurderet ved må ling af flytningen af γ-aminosmørsyren (GABA) fra sin post-synaptiske receptor.
Undersøgelsen er gennemført efter ENNA og SNYDER's metode (Brain Res. 100, 81-97, 1975).
10 Forsøget med flytning blev udført in vitro i nærværelse af en suspension af synaptiske membraner og tritieret GABA ved slutkoncentrationen 3,6 nM.
Resultater:
Produkt fra Effektive middelkoncentrationer (CE^g) af eksempel nr. flytningen af tritieret GABA i μΜ 37 2,8 38 1,34 24 2,9 39 10 33 0,70 31 1,25 27 5,0 42 2,4 41 10,5 47 3,0 43 0,83 30 7,0 29 3,2 34 0,71 15
DK 162985 B
Kommentarer:
Produkterne ifølge opfindelsen viser evnen til at flytte GABA fra sin synaptiske receptor.
Denne undersøgelse in vitro er blevet kompletteret ved en 5 undersøgelse in vivo.
Følgende tests er blevet benyttet: 1 - Virkning på bevægelsesevnen hos mus.
Metode:
Den beroligende-sedative virkning af derivaterne ifølge den lø foreliggende opfindelse er blevet vurderet ved måling af den spontane bevægelsesevne hos mus ved hjælp af actinometrites-ten (J.R. BOISSIER og P. SIMON, Arch Int Pharmacocyn, 1965, 158, 212-221).
Udstyret bestod af actinometriske bure af typen Apelab 15 (L = 26 cm; B = 21,5 cm; H = 10 cm) krydset af to lysstråler, der påvirker en fotocelle.
Dyrene blev anbragt enkeltvis i burene 45 minutter efter administrationen af produktet ad oral vej: Hver krydsning af et strålebundt blev noteret af en individuel tæller. Må-20 lingerne svarende til flytningerne af dyrene blev registreret 1 10 minutter. Grupperne bestod af 12 mus pr. dosis.
2 - Virkning på antagonismen mod ptosis induceret med reser-
Bl”-
Metode: 1
Den antidepressive virkning af forbindelserne er blevet vur deret i testen for antagonismen mod ptosis med reserpin hos mus.
16
DK 162985 B
Undersøgelsen er blevet udført på grupper på 10 hunmus på 20+1 g. Forbindelserne blev administreret i.p. samtidig med reserpinen (2 mg/kgf i.v.). Musene blev iagttaget enkeltvis 1 time efter administrationerne. Dyrene, som ikke udviser 5 ptosis i løbet af de 15 sekunders iagttagelse, blev betragtet som antagoniserede. Alle kontroldyrene, der kun havde modtaget bæreren og reserpinen, udviste ptosis. Den gennemsnitlige virksomme dosis på antagonisme (DE^q) er blevet vurderet ved probitmetoden.
10 3 - Virkning på omdrejninqsadfærden hos mus efter ensidig læsion af nigrostriatum (voie nigro-striée) med 6-(OH) dopamin.
Metode:
Indvirkningen af derivaterne ifølge den foreliggende opfindel-15 se på det centrale dopaminergiske system er blevet vurderet ved omdrejningsadfærden hos mus efter ensidig læsion af nitro-striatum med 6-(OH) dopamin (P. PROTAIS og J. COSTENTIN, J. Pharmacol, 7 (2), 251-255, 1976).
Charles River CDl hunmus, der vejede 20 til 24 g, blev forud 20 underkastet en ensidig læsion af striatum ved stereotaksisk injektion af 6-(OH) dopamin i en mængde på 8 Mg pr. dyr. En uge efter denne operation blev produktet, der skal undersøges, administreret ad intraperitoneal vej til grupper på 7 mus. Antallet af omdrejninger blev bestemt i en periode på 2 minut-25 ter, 1 time efter administrationen af produktet. Ipsilaterale omdrejninger i forhold til læsionen blev talt positivt, og de kontralaterale blev talt negativt. Den algebraiske sum af omdrejningerne for en gruppe behandlede dyr blev sammenlignet med den algebraiske sum for gruppen af kontroldyr, der 30 kun ..havde .modtaget bæreren (fysiologisk serum).
Resultaterne, der er opnået med ét af produkterne ifølge opfindelsen, dvs. produktet fra eksempel 40, er anført i tabel III nedenfor.
17
DK 162985 B
Tabel III.
Bevægelsesevne hos mus Antagonisme Omdrejningsadfærd j mod ptosis hos mus_
Dosis Virkning r^SDosis Virkning mg/kg DE50 “9/k9 fcg/kg i 100 ' -48%** 29 0,5 -50%**
! I
j 50 -33%* (26 - 32)* | 2 -62%** | I__i__i_i__i * : p 0,05 **: p 0,01.
De således udførte forsøg viser, at produkterne ifølge opfindelsen virker på nervecellen ved at optage γ-aminosmør-5 syrens receptorstilling. De udviser farmakologiske egenskaber hos dyr, hvilket kan føre dem til at blive benyttet i human terapi til behandling af psykiske neurologiske eller neuromuskulære lidelser.
Produkterne ifølge opfindelsen kan særligt benyttes til for-10 styrrelser i humøret eller adfærden, såsom depressive tilstande, astheni, Parkinson's sygdom, forstyrrelser i fordøjelsesadfærden eller søvnløshed.
ad
Disse produkter kan administreres ad oral vej eller/injicer-bar vej. De farmaceutiske præparater kan være faste eller 15 flydende, f.eks. i form af tabletter, gelatinøse piller, korn, supposotorier eller injicerbare præparater.
Posologien kan variere inden for vide grænser, især efter typen og alvorligheden af lidelsen, der skal behandles, og efter administrationsmåden. Almindeligvis er den ved admini-20 stration hos voksne ad oral vej mellem 0,050 og 0,500 g pr. dag, eventuelt fordelt i flere doser.
Eksempelvis kan angives fremstillingen af følgende galeniske præparat:
Claims (17)
- 5 Magnesiumstearat 1,5 mg "Amidon"* STA RX 1500 40 ag 150 mg *"Amidon" er et i Danmark ikke registreret varemærke. 10 Patentkrav.
- 1. Pyrazidinderivater som i 3-sti11 ingen er substitueret med 15 amino, kendetegnet ved, at de har den almene formel : Ro— __ ------ Rx_- NH-Alk-R4 (I)
- 20 N'N hvori Rj. betegner hydrogen, en Ci-C4-alkylgruppe, en phenyIgruppe, 25 en phenylgruppe, der er monosubstitueret med halogen, en nitrogruppe eller en Ci-C4-alkylgruppe eller en Ci-C4-alkoxy-gruppe eller en hydroxygruppe eller en trifluormethylgruppe, en phenylgruppe, der er disubstitueret med halogen, en naph-thylgruppe, en cyklohexylgruppe, en thien-2-ylgruppe, en thi-30 en-3-yl-gruppe eller en indol-3-yl-gruppe; R2 betegner hydrogen, en Ci-C4-alkylgruppe eller en phenylgruppe; 1 Alk betegner en gruppe (Citin' hvor n er et helt tal lig med 2, 3 eller 4, eller en 1,2-propynylgruppe -CH2CBC-; DK 162985 B R4 betegner: - COOH - COO-C1-C4-alkyl - CONH2 - C*N 5 og syreadditionssalte af de nævnte derivater.
- 2. Pyradizinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 jT\ Ri er gruppen—// y r2 er hydrogen,
- 15 Alk er gruppen -(<^2)3-, og R4 er gruppen -COOCH3.
- 3. Pyridazinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at
- 20 Rj er gruppen ^ ^— R2 er hydrogen, Alk er gruppen -((^2)3-, og 25 R4 er gruppen -COOH. A. Fremgangsmåde til fremstilling af pyridazinderivater med formlen (I), hvori Alk er en gruppe (CH2)n ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, 1. at omsatte et pyridazinderivat, der er chloreret i 3-stillingen med formlen 1: 35 DK 162985 B R2____.CN Rl—O- C1 i XN-N 5 ned et overskud af hydratet af hydrazin NH2-NH2 til dannelse af pyridazinen med formlen 2.:
- 10 R? _CN r1_I7=J-NH-NH2 2 15 2) at omdanne pyradazinen med formlen 2 til den tilsvarende 3-aminopyridazin ved katalytisk hydrogenering; 3} at omsatte nævnte 3-aminopyridazin med en ω-halogenforbin-delse med formlen X-Alk-R4, hvori X er et halogenatom, og R4 20 er en gruppe C00-Ci-C4-alkyl eller en cyanogruppe til opnåelse af forbindelsen med formlen (I), hvori R4 er som ovenfor defineret; og 4. eventuelt at omdanne den således opnåede forbindelse med 25 formlen (I) til en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er gruppen COOH eller CONH2; og 5. eventuelt at omdanne de opnåede derivater til syreadditionssalte. 30
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at trin 4) består af en forsæbning af forbindelsen med formlen (I), hvori R4 er gruppen C00-Ci-C4-alkyl til dannelse af den tilsvarende syre, dvs. forbindelsen med formlen (I), hvori R4 35 er -COOH.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forsæbningen udføres i surt medium med i sig selv kendte DK 162985 B ni dl er.
- 7. Fremgangsnåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forsæbningen udføres ved opvarmning i en brøndstedsyre (hy- 5 dracid), i eddikesyre ved en temperatur nellen 20 og 100°C.
- 8. Frengangsnåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at brøndstedsyren er saltsyre eller hydrogenbronidsyre.
- 9. Frengangsnåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at trin 4) består i ondannelsen af forbindelsen ned formlen (I), hvori R4 er gruppen C00-Ci-C4-alkyl eller en cyanogruppe til forbindelsen med formlen (I), hvori R4 er en carboxanid-gruppe. 15
- 10. Fremgangsmåde til fremstilling af pyridazinderivater ned formel (I), hvor Ri og R2 har de i krav 1 anførte betydninger, R4 betegner -C00H og Alk er en 1,2-propynylgruppe, kendetegnet ved, at man behandler det tilsvarende pyrida-20 zin substitueret i 3-stillingen ned gruppen NH-Alk, hvor Alk er en 1,2-propynylgruppe, med carbondioxid.
- 11. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder et eller flere farmaceutisk acceptable derivater af pyridazin 25 ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3.
- 12. Lægemiddel ifølge krav 15, kendetegnet ved, at det er aktivt på centralnervesystemet. 1 35
- 13. Lægemiddel ifølge krav 15 eller 16, kendetegnet ved, at det er udformet til oral indgift eller til injektion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301234 | 1983-01-27 | ||
| FR8301234A FR2540113A1 (fr) | 1983-01-27 | 1983-01-27 | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK38984D0 DK38984D0 (da) | 1984-01-27 |
| DK38984A DK38984A (da) | 1984-07-28 |
| DK162985B true DK162985B (da) | 1992-01-06 |
| DK162985C DK162985C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=9285330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK038984A DK162985C (da) | 1983-01-27 | 1984-01-27 | Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721711A (da) |
| EP (1) | EP0117779B1 (da) |
| JP (1) | JPS59141564A (da) |
| KR (1) | KR910000638B1 (da) |
| AR (1) | AR240045A1 (da) |
| AT (1) | ATE48417T1 (da) |
| AU (2) | AU2372984A (da) |
| CA (1) | CA1238637A (da) |
| DD (1) | DD220026A5 (da) |
| DE (1) | DE3480653D1 (da) |
| DK (1) | DK162985C (da) |
| ES (1) | ES8500243A1 (da) |
| FI (1) | FI78691C (da) |
| FR (1) | FR2540113A1 (da) |
| HU (1) | HU193890B (da) |
| IE (1) | IE57054B1 (da) |
| IL (1) | IL70756A (da) |
| MA (1) | MA20018A1 (da) |
| NO (1) | NO840313L (da) |
| NZ (1) | NZ206945A (da) |
| OA (1) | OA07644A (da) |
| PH (1) | PH21162A (da) |
| PL (1) | PL142340B1 (da) |
| PT (1) | PT77993B (da) |
| SG (1) | SG93690G (da) |
| YU (1) | YU14284A (da) |
| ZA (1) | ZA84502B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| DE3664772D1 (en) * | 1985-01-14 | 1989-09-07 | Boehringer Ingelheim Kg | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| US5082939A (en) * | 1987-01-08 | 1992-01-21 | I.S.F. Societa Per Azioni | Pyridazine derivatives |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| WO2003018563A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Northwestern University | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor composition and method of use |
| ES2543813T3 (es) | 2004-11-02 | 2015-08-24 | Northwestern University | Compuestos de piridazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| CA2589102C (en) * | 2004-11-02 | 2013-08-13 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods for using the compounds to treat inflammatory diseases |
| EP2015751A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| JP2009535344A (ja) * | 2006-04-28 | 2009-10-01 | ノースウェスタン ユニバーシティ | 神経炎症性疾患の処置のためのピリダジン化合物を含む処方物 |
| WO2007127474A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| WO2008121877A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Institute For Oneworld Health | Cftr inhibitor compounds and uses thereof |
| US20090270398A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives |
| WO2009131951A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives |
| WO2009131957A2 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives |
| WO2009131958A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives |
| US20110237528A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-09-29 | Institute For Oneworld Health | Compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives |
| US8343976B2 (en) * | 2009-04-20 | 2013-01-01 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives |
| US20100267706A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
-
1983
- 1983-01-27 FR FR8301234A patent/FR2540113A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445481A patent/CA1238637A/en not_active Expired
- 1984-01-20 AR AR295532A patent/AR240045A1/es active
- 1984-01-20 PH PH30135A patent/PH21162A/en unknown
- 1984-01-23 PT PT77993A patent/PT77993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 IE IE149/84A patent/IE57054B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 IL IL70756A patent/IL70756A/xx unknown
- 1984-01-23 ES ES529081A patent/ES8500243A1/es not_active Expired
- 1984-01-23 ZA ZA84502A patent/ZA84502B/xx unknown
- 1984-01-24 AU AU23729/84A patent/AU2372984A/en not_active Abandoned
- 1984-01-25 EP EP84400156A patent/EP0117779B1/fr not_active Expired
- 1984-01-25 DE DE8484400156T patent/DE3480653D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-25 AT AT84400156T patent/ATE48417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 NO NO840313A patent/NO840313L/no unknown
- 1984-01-26 FI FI840323A patent/FI78691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 MA MA20239A patent/MA20018A1/fr unknown
- 1984-01-26 NZ NZ206945A patent/NZ206945A/en unknown
- 1984-01-26 KR KR1019840000335A patent/KR910000638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 HU HU84331A patent/HU193890B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 DD DD84259650A patent/DD220026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 OA OA58216A patent/OA07644A/xx unknown
- 1984-01-27 JP JP59013234A patent/JPS59141564A/ja active Pending
- 1984-01-27 DK DK038984A patent/DK162985C/da active
- 1984-01-27 PL PL1984245931A patent/PL142340B1/pl unknown
- 1984-01-27 YU YU00142/84A patent/YU14284A/xx unknown
-
1985
- 1985-10-03 US US06/783,686 patent/US4721711A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-18 AU AU21421/88A patent/AU652118B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-11-19 SG SG936/90A patent/SG93690G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162985B (da) | Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf | |
| KR870000809B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| US5652246A (en) | Piperidine compounds | |
| AU2014239995B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| TW200815431A (en) | Azabenzimidazolyl compounds | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| JPH09291033A (ja) | 新規な２−ナフタミド誘導体とその治療への応用 | |
| JP2004504323A (ja) | インドロキナゾリノン類 | |
| CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| JP3068458B2 (ja) | クロモン誘導体 | |
| CS214796B2 (en) | Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline | |
| WO2010032771A1 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| KR20150047134A (ko) | Ｎ-［２-（｛２-［（２Ｓ）-２-시아노피롤리딘-１-일］-２-옥소에틸｝아미노）-２-메틸프로필］-２-메틸피라졸로［１, ５-ａ］피리미딘-６-카르복사미드의 결정 | |
| WO2008080290A1 (fr) | Antagoniste selectif du recepteur m4 et utilisation medicale associee | |
| FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| WO2012151958A1 (zh) | 低毒性3-吡唑羧酸酰胺、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用 | |
| CN114456150A (zh) | Nr2b受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途 | |
| WO2020120606A1 (en) | New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| TWI254046B (en) | Novel 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| US20220089550A1 (en) | Crystalline forms of (s)-2-(7-cyano-1h-benzimidazol-1 yl)-n-{1-[4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]ethyl}acetamide | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| US3903165A (en) | Ethynylaryl amines and processes for their preparation | |
| JP2006316064A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 | |
| JPS6121948B2 (da) |