NO840329L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-cyanopyridazin-derivater. - Google Patents

Description

Pyridazinderivater er blitt foreslått som medikamenter i mange år. I et stort antall tilfeller er disse stoffer som har virkning på det kardiovaskulære system og som særlig har en blod-trykksnedsettende eller vasodilatorisk virkning. Mere sjelden er det blitt nevnt at pyridazinderivater har en antiinflammato-risk og analgesisk virkning. Til slutt beskriver fransk patent nr. 2.141.697 en familie av produkter som tilsvarer den generel-

le formel:

hvor:

- R^representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe;

- Ar representerer et aromatisk radikal; og

- R2betegner en gruppe:

hvor n = 2 eller 3 og Y og Z representerer en lavere alkylgruppe, eller alternativt

utgjør et heterocyklisk radikal.

Disse forbindelser erkarakterisert veden psykotrop aktivitet av den psykotone type.

Man har nå funnet ut at introdusering av en cyanogruppe i 4-posisjon av pyridazin gir en betydelig forbedring av de terapeutiske egenskaper av disse produkter sammenlignet med egenska-pene beskrevet for den samme familie av pyridaziner usubstituert i 4-posisjonen eller substituert i samme posisjon ved en metylgruppe, hvorav det best kjente eksempel er minaprin (DC1) (Ar = CgH5, R1= CH3, R2 = 6-morfolinoetyl).

Således vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 4-cyanopyridaziner som har den følgende

formel:

hvor:

én av substituentene og R2representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe og den andre representerer hydrogen; an C, -C - alkylgruppe; en C,-C -cykloalkylgruppe; en fenylgruppe; lbilen fenylgruppe monosubstituert med et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en hydroksylgruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en Cj -Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkanoyloksygruppe, en cyanogruppe, en C1-Cg-alkyltiogruppe, en C^-Cg-alkylsulfinylgruppe, en C^-Cg-alkylsulfonylgruppe eller en sulfamylgruppe; en fenylgruppe disubstituert med en av de ovenfor nevnte substituenter på den ene side og et klorin eller fluorinatom eller en metoksygruppe på den annen side; en naft-1-yl-gruppe; en naft-2-yl-gruppe; en tien-2-yl-gruppe; en tien-3-yl-gruppe; eller en indol-3-yl-gruppe;

Alk representerer en etylengruppe, en 1,2-propylengruppe eller en 1,3-propylengruppe;

X betegner hydrogen; og

Y representerer hydrogen eller en B-hydroksymetylgruppe, eller alternativt

representerer en morfolin-4-yl eller

3-oksomorfolin-4-yl-gruppe,

og også dered farmasøytisk akseptable salter.

Sammenligning av produktene av oppfinnelsen med minaprin i flere farmakologiske forsøk for å demonstrere deres psykotrope aktivitet, viste at produktene i henhold til oppfinnelsen har en gjennomsnitts effektiv dose som er sammenlignbar med eller mindre enn den til minaprin, mens deres toksisitet er betraktelig lavere. Således har forbindelsene i henhold til oppfinnelsen en meget høyere terapeutisk faktor enn minaprin.

Således vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel I hvor R^ , , Alk, X og Y er som beskrevet ovenfor, som er representert ved det følgende skjema:

Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedat de følgende reaksjoner blir utført: a) et passende substituert 4-etoksykarbonylpyridazon (II) blir behandlet med ammoniakk til å gi det tilsvarende pyridazon-4-karboksamid (III); b) pyridazon-4-karboksamid blir behandlet med fosforoksygenklorid til å gi 3-kloro-4-cyanopyridazin (IV); og c) ved reaksjon med aminet H^N - Alk -Ny, blir pyridazinet substituert i 3-posisjon for å gi forbindelse (I).

I det første skrittet blir overskudd av konsentrert ammoniakk-løsning brukt og reaksjonen blir utført ved romtemperatur i 10 til 15 timer.

Det andre skritt blir utført med overskudd av fosforoksygenklorid ved en temperatur på ca. 80°C i flere timer.

Til slutt blir det siste skritt utført ved å varme opp de to reagenser i et passende løsningsmiddel slik som N-butanol.

De fleste av utgangsmaterialene er kjent. De som ikke er det kan lett fremstilles, for eksempel ved at man får et a-halogenoketon med formel: hvor Hal er et klorin eller brominatom, til å reagere med etylmalonat til å danne det substituerte malonat:

Dette blir behandlet med hydrazin til å gi produktet med formel:

som, ved dehydrogenering, for eksempel med brom i eddiksyre, gir det ønskede produkt II.

Nøkkelintermediatene i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse som har formel III og IV ovenfor er nye produkter hvis minst én av substituentene og R^er forskjellig fra hydrogen eller en metylgruppe.

Med hensyn til et annet moment vedrører den foreliggende oppfinnelse også disse forbindelser av formel III og IV som nye produkter som kan brukes som intermediater.

Forbindelsene av formel I ovenfor eller deres farmasøytisk akseptable salter egner seg som aktive produkter i farmasøytiske sammensetninger.

I de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intrane-nøs, transdermal eller rektal administrering kan de aktive bestanddeler av formel I ovenfor bli administrert til pattedyr, inkludert mennesker, i enhetsformer for administrering, som en blanding med passende farmasøytiske bærere, til behandling av forskjellige nevrologiske og psykiatriske lidelser: humør og oppførselsforstyrrelser, nevrologiske og endogene depresjoner, hukommelsesforstyrrelser, infantil hyperkinese, antisme og seksuell utilstrekkelighet av psykogen opprinnelse.

Passende enhetsformer for administrering som må nevnes inkluderer former for oral administrering, slik som tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granula og løsninger eller suspensjoner for oralt inntak og former for sublingual og buccal administrering og goså former for parenteral administrering som kan brukes til subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering.

For å få den ønskede terapeutiske virkning kan dosen av den aktive bestanddel variere mellom 0,1 og 50 mg/kg legemsvekt pr. dag.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 1 til 500 mg av den aktive bestanddel i kombinasjon med en passende farmasøytisk bærer. Den

kan administreres fra 1 til 4 ganger om dagen.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, imidlertid uten å begrense den.

FREMGANGSMÅTE 1

a) - Etylfenacylmalonat

240,25 g etylmalonat, 138 g kaliumkarbonat, 5 g kaliumjodid

og 154 g fenacylklorid i 2 liter vannfri aceton blir varmet under tilbakeløp over natten.

Etter at de uorganiske salter er blitt filtrert bort, blir filtratet avdampet til tørrhet og overskudd av etylmalonat blir så destillert bort under redusert trykk (trykk: 0,5 mbar; temperatur: ca. 60°C). Destilleringsresten blir kromatografert på en silisiumkolonne idet man som elueringsmiddel bruker cykloheksan/etylacetat-blanding (9/1). Den forventede ketoester er i form av en rød olje. Utbytte: 80,3%.

b) - 4- etoksykarbonyl- 6- fenyl- 4, 5- dihydro- 2H-pyridazin- 3- on

40,5 g av det tidligere oppnådde produkt blir løst i 70 ml absolutt etanol og 7,5 g hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsmediet ved en temperatur nær ved 0°C under røring. Når reaksjonsmediet har gått tilbake til romtemperatur blir det rørt i 24 timer og det beige-farvede precipitat som fåes, som tilsvarer det forventede pyridazinon, blir så filtrert av.

Filtratet blir behandlet med 3,62 g av hydrazinhydrat. Etter røring i 24 timer kan en ti 1leggsmengde av pyridazinon filtreres av. Den samme operasjon blir gjentatt én gang til på filtratet.

Etter rensing ved passasje gjennom en silisiumkolonne idet man bruker en cykloheksan/etylacetat-blanding (volum/volum: 1/1) som elueringsmiddel, fåes den forventede forbindelse med et utbytte på 37%.

c) - 4- etoksykarbony1- 6- feny1- 2H- pyridaz in- 3- on

(II) R1= C2H5; R2= K

9 g av forbindelsen fått under b) blir oppløst i 200 ml edikksyre, og 11,18 g brom blir så tilsatt til løsningen under røring. Avfarving av mediet forekommer etter 5 minutter. Etter 2 timer ved romtemperatur og under røring blir mediet heilt i 200 ml vann, blandingen blir så ekstrahert med metylenklorid, og den organiske fase blir avdampet til tørrhet.

Resten blir tatt opp tre ganger med c^kloheksan. Det beige-farvede pulver som fåes blir kromatografert en silisiumkolonne idet man som elueringsmiddel bruker cykloheksan/etylacetat-blanding (volum/volum: 1/1). Det forventede pyridazinon fåes med et utbytte på 51%. Smeltepunkt 150°C.

FREMSTILLINGER 2 TIL 8

Produktene (II) beskrevet i tabell 1 fåes idet man følger fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1 og starter fra: para-klorofenylklorometylketon,

para-fluorofenylklorometylketon,

ot-naf tylbromometylketon,

cykloheksylklorometylketon,

2,4-diklorofenylklorometylketon,

indol-3-yl-klorometylketon,

tien-3-yl-klorometylketon,

ved reaksjon med etylmalonat, kondensering med hydrazinhydrat og dehydrogenering med bromin i edikksyre.

FREMSTILLINGER 9 TIL 18

Produktene beskrevet i tabell 2 fåes idet man følger fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 1, og starter fra: 4-metoksyfenylklorometylketon,

4-hydroksyfenylklorometylketon

3,4-dimetoksyfenylklorometylketon,

4-nitrofenylklorometylketon,

3-metylfenylklorometylketon,

cyklopentylklorometylketon,

3-tri fluorometylfenylklorometylketon , fenyl-1-kloroetylketon,

metyl-a-klorobenzylketon,

a-klorofenylacetaldehyd,

ved reaksjon med etylmalonat, kondensering med hydrazinhydrat og dehydrogenering med brom i edikksyre.

FREMSTILLINGER 19 TIL 36

Produktene nevnt i tabell 3 fåes på samme måte, idet man starter fra: 4-metyltiofenylklorometylketon, 4-metylsulfonylfenylklorometylketon, 4-metylsulfonylklorometylketon, naft-2-yl-klorometylketon, tien-2-yl-klorornetylketon, 2- klorofenylklorometylketon, 3- klorofenylklorometylketon, 3,4-diklorofenylklorometylketon, cyklopropylklorometylketon, 4- metylfenylklorometylketon, 2-metylfenylklorometylketon, 4-trifluormetylfenylklorometylketon, cyklooktylklorometylketon, 4-cyanofenylklorometylketon, 4-sulfamoylfenylklorometylketon, 3,4-dihydroksyfenylklorometylketon, 4-acetoksyfenylklorometylketon, a-bromodeoksybenzoin.

EKSEMPEL 1

6- fenyl- 3- okso- 2H- pyridazin- 4- karboksamid

(III) R, - C,HC ; R_ = H

1 6 5 2 2 g av produktet som fåes i fremstilling 1 blir tilsatt til 40 ml konsentrert ammoniakkløsning og blandingen blir rørt over natten ved romtemperatur. Det faste stoff blir filtrert av og tørket for å gi det forventede produkt.

Utbytte 86%; smeltepunkt > 300°C.

EKSEMPLER 2 TIL 17

Forbindelsene III beskrevet i tabell 4 fåes idet man følger fremgangsmåten fra eksempel" 1 og starter fra de tilsvarende etoksykarbonylderivater.

EKSEMPEL 18

3- kloro- 4- cyano- 6- fenylpyridazin

(IV) R1= CgH5 ; R2= H

1,5 g av produktet fått i eksempel 1 blir løst i 20 ml fosforoksygenklorid, og løsningen blir så varmet ved 80°C i 5 timer. Blandingen blir helt i 50 ml vann. Et precipitat viser seg, det blir filtrert bort og tørket.

Utbytte: 58,3% ; smeltepunkt 206°C.

EKSEMPLER 19 TIL 34

3-kloro-4-cyanopyridazinet av formel IV beskrevet i tabell 5 fåes ved å følge fremgangsmåten i eksempel 18 idet man starter fra de tilsvarende amider av formel III.

EKSEMPEL 35 3-(2-morfolinoetylamino)-4-cyano-6-fenylpyridazin dihydroklorid. SR 95 191. (I) R1= CgH5 ; R2= H ; Alk = (CH2)2;

7,3 g av klorinforbindelsen fra eksempel 19 ble løst i 60

ml normal butanol og 8g av N-(2-aminoetyl)-morfolin blir tilsatt. Blandingen blir varmet under refluks i 3 timer og blir så helt i 1000 ml vann. Den organiske fase blir ekstrahert med eter og eterløsningen blir blir så ekstrahert med en 1N løsning av svovelsyre. Den vandige fase blir skilt fra, gjort alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterfasen blir tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir så avdampet til tørrhet i vakuum. Dette gir et gult faststoff.

Utbytte 81,3%; smeltepunkt 138°c.

6,8 g av produktet fått ovenfor blir løst i 100 ml tørr metanol og en strøm av hycrogenklorid blir boblet inn i løsningen. Løsningsmidlet blir avdampet til tørrhet i vakuum, og resten blir tatt opp med vannfri eter.

Et precipitat av 3-(2-morfolinoetylamino)-4-cyano-6-fenyl-pyridazindihydroklorid dannes, det blir omkrystal1 i sert to ganger fra isopropanol.

Smeltepunkt 144°C (spaltning).

Idet man starter fra basen kan de følgende salter av den samme forbindelse fremstilles på samme måte:

EKSEMPLER 36 TIL 51

Forbindelsene (I) beskrevet i tabell 6 fåes idet man følger fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved å få det tilsvarende klorin-derivat av formel (IV) til å reagere med N-(2-aminoetyl)-morfolin.

EKSEMPLER 52 TIL 56

Forbindelsene (I) samlet i tabell 7 fåes fra forskjellige 3-kloropyridaziner idet man følger fremgangsmåten fra eksempel 35, men varierer den anvendte amin-forbindelse.

EKSEMPEL 57

3- 2-(3-oksomorfolino)-etylamino -4-cyano-6-fenylpyridazin-hydroklorid. SR 95327 A

R1= CgH5 ; R2= H ; Alk = (CH2)2;

a) En løsning av 4,2 g natriumhydroksyd i 54 ml vann blir tilsatt til en løsning på 3 g av forbindelse 95291 A (eksempel 53) i 54 ml metylenklorid, og blandingen blir så avkjølt til -5°C, -10°C under røring. 1,17 g kloroacetylklorid blir tilsatt langsomt, temperaturen blir så tillatt å stige til 20°C, og blandingen blir satt bort i 15 timer ved denne temperatur under røring. Den organiske fase blir skilt fra og avdampet til tørr-het i vakuum.

Dette gir et gult faststoff som brukes slik i det følgende skritt: b) Produktet fått ovenfor blir løst i 27 ml av vannfri metanol, og en løsning av natriummetylat som fåes ved å få 0,24 g natrium til å reagere med 27 ml vannfri metanol, blir tilsatt. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og avdampet til tørrhet. Resten blir tatt opp i vann og ekstrahert med etyl-acetat. Det organiske lag blir skilt fra, tørket over natrium-sulfat og avdampet til tørrhet. Produktet blir renset ved kro-matografering på en silisiumkolonne idet man som elueringsmiddel bruker en etylacetat/metanol-blanding, 8/2 vol/vol.

Dette gir en blekgul olje (1,5 g). Denne blir løst i metanol og tørr hydrogenklorid blir boblet inn i løsningen. Blandingen blir avdampet til tørrhet og resten blir tatt opp i minimums-mengden av metanol. Vannfri eter blir tilsatt, og precipitatet av hydrogenklorid blir filtrert av; smeltepunkt 128°C.

EKSEMPEL 58

Galenisk preparat

Gelatinkapsler som inneholder de følgende bestanddeler kan angis som et eksempel på et galenisk preparat:

Den psykotrope virkning av en forbindelse som er represen-tativ for oppfinnelsen, nemlig forbindelse SR 95191 (eksempel 37), ble målt i de tre farmakologiske forsøkene og sammenlignet med minaprin og iminaprin som er meget utbredte, anvendte antidepressiva.. På samme måte ble toksisiteten av produktet sammenlignet med toksisiteten til referanseprodukter.

Oppførsel ved fortvilelse

Dette forsøk ble utført på CD1 (Charles River) hunmus som veide fra 18 til 23 g ved metoden beskrevet av PORSOLT (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 327-336).

Prinsippet i dette forsøket er som følger: når en mus blir plassert i et trangt kar fylt med vann, kjemper den, og så, etter 2 til 4 minutter blir den ubevegelig og flyter på maven, med ryggen krummet og bakbena bøyd innunder kroppen, og den gjør bare de få nødvendige bevegelser for å holde hodet over vann. Dette er den såkalte fortvilelsesreaksjon.

Noen psykotrope medisiner, særlig antidepressiva, forlenger tiden hvor musen kjemper.

Følgende skjema ble valgt:

Produktene som skulle studeres, ble administrert intraperitonealt 1 time før forsøket. For forsøket ble dyrene plassert i et trangt kar (10 x 10 x 10 cm) fylt med vann til en høyde på 6 cm, idet temperaturen var 24°C pluss eller minus 2°C. Man lot dyrene være i vannet i 6 minutter, og tiden som dyrene var ube-vegelige mellom det andre og sjette minutt, ble målt. Virkningen av stoffet er større jo kortere denne tiden er.

Hvert stoff ble studert på en gruppe av 10 mus. Resultatene er gjennomsnittet av minst to forsøk.

Antagonisme av reserpinindusert ptosis

Dette forsøk som er beskrevet av GOURET (Journal de pharmacologie Paris 1973, 4 (1), 105-128), ble utført på CD1 (Charles River) hunmus som veide 20 g pluss eller minus 1 g. Reserpin forårsaker ptosis 1 time etter intravenøs administrering; noen antidepressiva motvirker dnene ptosis.

Det følgende skjema ble valgt:

Stoffene som skulle studeres, ble administrert intraperitonealt. Reserpin blir administrert intravenøst på samme tid i en dose på 2 mg/kg. 1 time etter administrering av reserpin blir antall dyr som ikke viser ptosis notert.

Dette forsøk ble utført på grupper av 10 mus; resultatene er uttrykt som prosent av dyr som ikke viser ptosis, og er gjennomsnittet av minst to eksperimenter.

Roteringsoppførsel

Dette forsøk er beskrevet av PROTAIS og al. i Journal de pharmacologie, 1976, 7, 251-255.

DC1 Charles River hunmus som veier fra 20 til 24 g gjennom-går først en unilateral lesjon av striatum ved stereotaksisk injeksjon av 6-hydroksydopamin i en dose på 8 yg pr. dyr. Én uke etter denne operasjon blir produktet administrert intraperitonealt til grupper på 7 mus. Antall rotasjoner i løpet av 2 minutter blir evaluert, 1 time etter administrering av produktet. Rotasjoner til samme side som lesjonen blir talt som positive og de som går til motsatt side blir talt som negative. Den algebra-iske sum av rotasjoner for en gruppe behandlete dyr blir sammenlignet med den for gruppen av kontrolldyr som bare har mottatt bæreren (fysiologisk serum).

Akutt toksisitet

Produktene som skulle studeres ble administrert intraperitonealt i økede doser til grupper på 10 mus. Dødeligheten forårsaket av de studerte produktene ble notert i 24 timer som fulgte etter administrering av produktet.

Den 50% letale dose, d.v.s. dosen som forårsaker død av 50% av de studerte dyr, blir bestemt fra resultatene oppnådd for hvert av de studerte produkter.

De oppnådde resultater er vist i tabell 8.

På samme måte ble den psykotrope virkning av to andre forbindelser representative for oppfinnelsen, nemlig forbindelsene SR 95274 A (eksempel 42) og SR 95294 A (eksempel 38), bestemt i to av de farmakologiske forsøkene ovenfor: roteringsoppførsel og antagonisme til reserpinindusert prosis. De oppnådde resultater er angitt i tabell 9 under, sammen med toksisiteten av disse produkter administrert intraperitonealt under betingelsene angitt ovenfor.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-cyanopyridaziner svarende til den generelle formel:

hvor: én av substituentene R. og R2 representerer hydrogen eller en lavere alkyl-gruppe og den andre representerer hydrogen; en C| -Cg alkyl-gruppe; en C3 -C7 cykloalkyl-gruppe; en fenyl-gruppe; en fenyl-gruppe monosubstituert med et halogenatom, en trifluorometyl-gruppe, en hydroksyl-gruppe, en C^ -Cg alkoksy-gruppe, en C^ -Cg alkyl-gruppe, en Cj -Cg alkanoyloksy-gruppe, en cyano-gruppe, en C^ -Cg alkyltio-gruppe, en C^ -Cg alkylsulfinyl-gruppe, en Cj-Cg alkylsulfonyl-gruppe eller en sulfamyl-gruppe; en fenyl-gruppe disubstituert med en av de ovenfor nevnte substituenter på den ene side og et klorin eller fluorinatom eller en metoksy-gruppe på den andre side; en naft-1-yl-gruppe; en naft-2-yl-gruppe; en tien-2-yl-gruppe; en tien-3-yl-gruppe; eller en indol-3-yl-gruppe; Alk representerer en etylen-gruppe, en 1,2-propylen-gruppe eller en 1,3-propylen-gruppe; X betegner hydrogen; og Y representerer hydrogen eller en 3-hydroksymetyl-gruppe eller alternativt gruppen representerer en morfolin-4-yl-eller 3-oksomorfolin-4-yl-gruppe, og også deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at den består ia) å behandle en passende substituert 4-etoksykarbonylpyridazon som svarer til formelen

med ammoniakk til å gi pyridazon-4-karboksamidet av formel (III):

b) å behandle pyridazon-4-karboksamidet med fosforoksygenklorid til å gi 3-kloro-4-cyanopyridazinet av formel (IV):

ogc) å få det nevnte 3-kloro-4-cyanopyridazin til å reagere med aminet med formel

til å danne forbindelsen med formel I, idet radikalene R^ , R2 , X og Y i formler II til IV ovenfor er som tidligere definert, og, eventuelt å omdanne den nevnte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsene av formel II blir fremstilt ved å få et a-halogenoketon med formel:

hvor Hal er et klorin eller brominatom, til å reagere med etylmalonat til å danne det substituerte malonat:

som så blir ringdannet ved reaksjon med hydrazin til å gi forbindelsen med formel:

som så blir dehydrogenert til å danne den ønskede forbindelse av formel II.