CS274405B2 - Method of 4-cyanopyridazines preparation - Google Patents
Method of 4-cyanopyridazines preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS274405B2 CS274405B2 CS61484A CS61484A CS274405B2 CS 274405 B2 CS274405 B2 CS 274405B2 CS 61484 A CS61484 A CS 61484A CS 61484 A CS61484 A CS 61484A CS 274405 B2 CS274405 B2 CS 274405B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alk
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález ae týká způaobu přípravy 4-kyanopyridazinů vykazujících paychotropní ·* účinky.
Již mnoho let jaou deriváty pyridazinu doporučovány jako léčiva. Většinou jde o látky púaobící na kardiovaskulární eoustavu, přičemž tyto látky mají zejména hypotenaní nebo vaaodilatační účinek. Řidčeji ae u derivátů pyridazinu uvádí protizánětlivá a analgetioká účinnost. Ve francouzském patentovém apiae č. 2 141 697 ae popisují aloučeniny obeoného vzorce
NH - R2 ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
Ar znamená aromatický zbytek a
R2 znamená skupinu
Y
-(CH2)n-N •Z kde n znamená 2 nebo 3 a každý ze symbolů Y a Z znamená nižší alkylovou skupinu nebo skupinu
-N znamená heterocyklický zbytek.
Tyto sloučeniny vykazují psychotropní účinnost psychostimulačního typu.
Nyní bylo nově nalezeno, že zavedením kyanoskupiny do polohy 4 pyridazinu se výrazně zlepší terapeutické vlastnosti těchto látek v porovnání s vlastnostmi, které byly popsané u stejných pyridazinů nesubstituovaných v poloze 4 nebo substituovaných v poloze 4 methylovou skupinou} nejznámějšíra příkladem takových látek je minaprin (Ar znamená CgH^ a R-, znamená CH^, přičemž R2 znamená fi-morfolinoethylovou skupinu).
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 4-kyanopyridazinů obecného vzorce I cs 274 405 B2
ve kterém
R1 znamená cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem atomů uhlíku 3 až 7, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případné substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem fluoru, alkoxylovou skupinou a celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 6, alkylovou skupinou s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 4, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
R2 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
Alk znamená ethylenovou skupinu nebo 1,2-propylenovou skupinu a atom vodíku nebo skupina znamená 4-morfolinovou skupinu, skupinu 3-oxomorY a Y znamenají X
Y folinovou nebo skupinu -NHCHgCHgOH za předpokladu, že když Rg znamená atom vodíku, potom R^ znamená fenylovou, naftylovou nebo thienylovou skupinu, Alk znamená ethylenovou skupinu, zatímco skupina
Ir je odlišná od 4-morfolinové skupiny,
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se na 4-ethoxykarbonylpyridazon obec
(II)
CS 274 405 B2 ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam, působí amoniakem za vzniku 4-karboxamidpyridazonu obecného vzorce IXI r2 conh2
(III) ve kterém R1 a uvede v reakci ného vzorce IV
R2 mají výše uvedený význam, načež se získaný 4-karboxamidpyridazon s oxyohloridem fosforečným za vzniku 3-chlor-4-kyanopyridazonu obec-
(IV) ve kterém zin uvede
R1 a R2 mají uvedený význam, načež se takto získaný 3-chlor-4-kyanopyridav reakci s aminem obecného vzorce V
H^N-Alk-N (V) ve kterém Alk, X a Y mají výše uvedený význam nebo skupina
N znamená 4-morfolinovou skupinu nebo skupinu
-NH-CH2-CH2-OH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, Alk, X a Y mají výše uvedený význam nebo skupina
X
CS 274 405 B2 znamená 4-morfolinovou skupinu nebo skupinu -NH-CHg-CHgOH, načež se případně na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku a Y znamená skupinu -CHgCHgOH, působí v bázickém roztoku chloracetylchloridem při teplotě místnosti a následně se provede cyklizace působením sodíku v alkoholickém roztoku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, Rg a Alk mají výše uvedený význam a skupina ^X
N znamená 3-oxomorfolinovou skupinu, '^Y a sloučenina obecného vzorce I se případně převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Postup podle vynálezu je možné znázornit tímto reakcním schématem:
Způsob podle vynálezu spočívá v provedení těchto dílčích postupů:
a) V prvním stupni se na příslušně substituovaný 4-ethoxykarbonylpyridazon obecného vzorce II působí amoniakem, čímž se získá příslušný pyridazon-4-karboxamid obecného vzorce III,
b) ve druhém stupni se na tento pyridazon-4-karboxamid obecného vzorce III působí oxychloridem fosforečným za vzniku 3-chlor-4-kyanopyridazinu obecného vzorce IV, a
c) ve třetím stupni se nechá 3-chlor-4-kyanopyridazin obecného vzorce IV reago5
CS 274 405 B2 vat s aminem obecného vzorce V vzorce HgN - Alk - n' . čímž se chlor v poloze 3 na
Xf hradí zbytkem aminu V za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V prvním stupni se použije nadbytku koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 10 až 15 hodin.
Reakce ve druhém stupni se provádí s nadbytkem oxychloridu fosforečného při teplotě kolem 80 °C po dobu několika hodin.
Konečně ve třetím stupni se reakce provádí zahříváním obou reakčních složek v prostředí vhodného rozpouštědla, například n-butanolu.
Výchozí látky při způsobu podle vynálezu jsou zpravidla známé. Ty, které nejsou známé, je možno snadno připravit, například z oC-halogehketonu obecného vzorce VI
R1 _ c - CH - hal (VI)
R2 ve kterém hal znamená atom chloru nebo bromu a R^ a R2 mají výše uvedený význam, působením ethylesteru kyseliny malonové za vzniku příslušně substituovaného malonátu obecného vzorce VII
C00CoHc /
R1 - G - CH - CH (VII)
II | C00CoH,o r2 25 ve kterém
R1 a R2 mají výše uvedený význam.
Na tento malonát se pak působí hydrazinem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII)
H ve kterém
R1 a R2 mají výše uvedený význam, která dehydrogenací pomocí bromu v kyselině octové, skýtá požadovanou sloučeninu obecného vzorce II.
CS 274 405 B2
Meziprodukty při způsobu podle vynálezu, mající výše uvedené obecné vzorce III a IV, jsou novými produkty, jestliže alespoň jeden ze substituentů R1 a Rg má jiný význam než vodík nebo methylová skupina.
Meziprodukty obecných vzorců III a IV jsou jakožto nové produkty zahrnuty do rámce vynálezu.
Výše popsané sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro použití jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích.
Ve farmaceutických prostředcích, obsahujících jako účinnou složku výše popsané sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a vhodných pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, intravenozni, transdermatickou nebo rektální aplikaci, mohou být účinné látky obecného vzorce I v jednotlivých ' aplikačních formách smíseny s farmaceuticky obvyklými nosiči pro aplikaci Savcům včetně lidí k léčení některých neurologických a psychiatrických onemocnění: poruch mysli a chování, neurologických a endogenních depresí, poruch paměti, infantilní hyperkinése, antismé, sexuální insuficience psychogenního původu atd.
Z vhodných jednotlivých aplikačních forem je třeba uvést formy pro orální aplikaci, jako jsou tablety,'pilulky, prášky, granulky a roztoky nebo suspenze, dále sublinguální a bukální formy jakož i parenterálni aplikační formy, vhodné pro parenterální, intramuskulární nebo intravenozni aplikaci.
Pro dosažení požadovaného účinku může denní dávka účinné látky činit 0,1 až 50 mg, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti.
Každá jednotková dávka může obsahovat 1 až 500 mg účinné složky v kombinaci a farmaceuticky vhodným nosičem. Je možno ji podávat až čtyřikrát denně.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Příprava 1
a) Ethylester kyseliny fenacylmalonovó
Přes noc se pod zpětným chladičem zahřívá směs ethylesteru kyseliny malonové (240,25 g), uhličitanu draselného (138 g), jodidu draselného (5 g) a fenacylchloridu (154 g) ve 2 litrech bezvodého acetonu.
Po odfiltrování minerálních solí se filtrát odpaří do sucha, načež se za snížené ho tlaku oddestiluje nadbytek esteru kyseliny malonové (tlak 50 Pa, teplota přibližně 60 °C). Zbytek po destilaci se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi (9:1) cyklohexanu s ethylacetátem jako elučniho činidla. Vzniklý ketoeeter se získá v podobě červeného oleje. Výtěžek činí 80,3 %.
b) 4-Ethoxykarbonyl-6-fenyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3 on
40,5 g sloučeniny, připravené podle odstavce a) se rozpustí v 70 ml bezvodého ethanolu a do reakčního prostředí se za míchání přikape při teplotě kolem 0 °C 7,25 g hydrazinhydrátu. Po vystoupení teploty reakční směsi na teplotu místnosti se reakční směs míchá 24 hodiny, načež se vzniklá sraženina v záhlaví uvedeného pyridazinonu béžového zbarvení odfiltruje.
K filtrátu se přidá 3,62 g hydrazinhydrátu a směs se míchá 24 hodiny. Vyloučí se další množství pyridazinonu, které se odfiltruje. Tento postup se a filtrátem ještě jednou opakuje.
Přečištěním získaného produktu na sloupci oxidu křemičitého se za použití směsi
CS 274 405 B2 s 1 (litr/litr) jakožto elučního činidla, získá se v záhlaví uvedená sloučenina ve výtěžku 37 %·
c) 4-Ethoxykarbonyl-6-íenyl-2H-pyridazin-3-on obecného vzorce II, ve kterém R1 = CgH5, R2 = H g sloučeniny připravené podle odstavce b) se rozpustí ve 200 ml kyseliny octové a ke vzniklému roztoku se za míchání přidá 11,18 g bromu. Po uplynutí 5 minut se reakční směs odbarví. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 200 ml vody, načeš se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se odpaří do sucha.
Zbytek se třikrát vyjme cyklohexanem. Získaný béžový práškový produkt se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi 1 : 1 (litr/litr) cyklohexanu s ethylacetátem jakožto elučního činidla. V záhlaví uvedený pyridazinon o teplotě tání 150 °C se získá ve výtěžku 51 %.
Přípravy 2 až 8
Postupuje se jako v přípravě 1, přičemž se jako výchozích sloučenin použije p-chlorfenylchlorme thylke tonu, p-fluorfenylchlormethylketonu, o(-naftylbrommethylketonu, cyklohexylchlořmethylke tonu,
2,4-dichlorfenylohlormethylketonu, indol-3-ylchlorme thylke t onu, thien-3-ylchlormethylketonu, které reakcí s ethylesterem kyseliny malonové, kondenzací s hydrazinhydrátem a dehy drogenací bromem v kyselině octové skýtají sloučeniny obecného vzorce II, uvedené v tabulce I.
Tabulka I
Příprava
č.
sloučeniny obecného vzorce II
Gl
CS 274 405 B2
Tabulka I - pokračování
Příprava sloučenina obecného vzorce II
uz
Přípravy 9 až 19
Postupuje se jak popsáno v přípravě 1, přičemž se jako výchozích látek použije
4-me thoxyfenylchlormeřhylke tonu, 4-hydroxyfenylchlormethylketonu,
3,4-dime thoxy£enylchlořme thylke tonu,
4-nitrofenylchlorraethylketonu,
3-me thylfeny1ohlořme thylke tonu, cyklopentylchlořme thylke t onu,
3-trifluorme thylfenylchlorme thylke t onu,
1-fenylchlorethylketonu, methyl-o<- chlorbenzylketonu, oó-chlorfenylacetaldehydu, které reakcí s ethylesterem kyseliny malonové, kondenzací s hydrazinhydrátem a dehy drogenací bromem v kyselině octové skýtají sloučeniny obecného vzorce II, uvedené v tabulce II.
CS 274 405 B2
Tabulka II
Příprava sloučenina obecného vzorce II R1 R2
CS 274 405 B2
Přípravy 19 až 36
Stejným postupem se z
4-methylthiofenylchlormethylketonu,
4-methylsulfinylfenylchlormethylketonu,
4-methylsulfonylfenylchlormethylketonu, naft-2-ylchlorraethylketonu, thien-2-ylchlormethylketonu,
2- ehlorfenylchlormethylketonu,
3- chlorfenylchlormethylketonu,
3.4- dichlorfenylchlormethylketonu,
4- methylfenylohlormethylket onu, cyklopropylchlormethylketonu,
2-methylfenylchlormethylketonu,
4-tri fluormethylfenylchlorme thylke t onu, oykloktylchlorraethylketonu,
4-kyanofenylchlormethylketonu,
4-sulfamoylfenylchlormethylketonu,
3.4- dihydroxyfenylchlormethylketonu,
4-a ce toxyfenylchlořmethylke t onu, tZ-bromdesoxybenzoinu získají sloučeniny obecného vzorce II, jejichž substituenty Jsou uvedeny v tabulce
III.
Tabulka III
Příprava
č.
sloučenina obecného vzorce II
R,
R,
CH3S
CH3SO
CH3SO2
CS 274 405 B2 tabulka III - pokračování
Příprava
č.
sloučenina obecného vzorce II
CS 274 405 B2 tabulka III - pokračování
Příprava
č.
sloučeniny obecného vzorce II
Příklad 1
3-oxo-4-aminokarbonyl-6-fenyl-2H-pyridazin obecného vzorce III, kde R^ = CgH^ ; Rg = H
Ke 40 ml koncentrovaného roztoku amoniaku se přidají 2 g sloučeniny připravené podle přípravy 1 a směs se ponechá za míchání přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená tuhá látka se odsaje a vysuší, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání nad 300 °C ve výtěžku 86 %.
Příklady 2 až 17
Postupem podle příkladu 1 se z příslušných ethoxykarbonylových derivátů připra ví sloučeniny obecného vzorce III, jejichž substituenty jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
Příklad
č.
sloučeniny obecného vzorce III
Cl
CS 274 405 B2
Tabulka IV - pokračování
CS 274 405 B2
Tabulka IV - pokračování
Příklad. 18
3-Chlor-4-kyano-6-fenylpyridazin obecného vzorce IV, kde R^ = CgH^; Rg = H
1,5 g produktu získaného podle příkladu 1 se rozpustí ve 20 ml oxyohloridu fosforečného a vzniklý roztok se zahřívá 5 hodin při teplotě 80 °C. Pak se reakční směs vlije do 50 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší. Výtěžek činí 58,3 %, teplota tání je 206 °C.
Příklady 19 až 34
Postupem podle příkladu 18 se z příslušných amidu obecného vzorce III připraví 4-kyano-3-chloropyridaziny obecného vzorce IV uvedené v tabulce V.
CS 274 405 B2
Tabulka V
Příklad sloučeniny obecného vzorce IV teplota tání
č. R.| Rg nebo R^
R^: 0,9 (amšs hexanu s ethylacetátem)
t.t.: 152-154 °C
R^: 0,4 (směs hexanu s ethylacetátem 2:1)
t.t.: 152 °C
CS 274 405 B2
Tabulka V - pokračování
Příklad sloučeniny obecného vzorce IV teplota tání
č.
OgN v
Rg nebo Rf
H Rf: 0,8 (směs hexanu s ethylacetátem 2:1)
t.t.: 191 °C
Rj,: 0,7 (smés hexanu s ethvlacetátem 1:1)
H Rf: 0,8 (směs hexanu s ethylacetátem 1:1)
NC
Rj>: 0,9 (směs hexanu s ethylacetátem 1:1 litr/litr)
Příklad 35
Dihydrochlorid 3-(2-morfolinoethylamino)-4-kyano-6-fenylpyridazinu obecného vzorce I, kde Rj - CgH5; Rg = H; Alk = (CHg)g ;
7,3 g chlorované sloučeniny z příkladu 19 se rozpustí v 60 ml n-butanolu a k roztoku se přidá 8 g N-(2-aminoethyl)morfolinu. Pak se reakčni směs zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem, načež se vlije do 1000 ml vody. Organická fáze se extrahuje etherem a etherový roztok se pak extrahuje 1 N roztokem kyseliny sírové. Vodná fáze se oddělí, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Etherická fáze se vysuší síranem hořečnatým, načež se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se tuhá žlutá látka o teplotě tání 138 °G ve výtěžku 81,3 %.
6,8 g této látky se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a vzniklým roztokem
CS 274 405 B2 ae nechá probublávat plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se vyjme bezvodým etherem.
Vznikne sraženina dihydrochloridu 3-(2-moríolinoethylamino)-4-kyano-6-fenylpyridazinu, která se dvakrát překrystalizuje z isopropanolu. Teplota tání 144 °C (za rozkladu).
Ze vzniklé báze je možno obdobně připravit tyto soli:
| monocitrát | t.t.: 181 °C | (z vodného ethanolu) |
| diglutamát | t.t.: vyšší než 260 °C (z vodného ethanolu) | |
| monohydrochlorid | t.t.: 230 °C | |
| monofumarát | t.t.: 204 °C | (z acetonu) |
| monomaleát | t.t.: 168 °C | (z acetonu) |
Příklady 36 až 51
Výše popsaným postupem se reakcí chlorovaného derivátu obecného vzorce IV a N-(2-aminoethyl)-morfolinem připraví sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce VI
Tabulka VI
R2 CN
N— N
Příklad Kódové označení R-j
č. produktu SR
R„ súl nebo báze ά teplota tání °C (rozpouštědlo)
95276 A
95306
95294 A
95331 A
dihydrochlorid 135 - 140 (rozklad) báze
208 dihydrochlorid 130 - 140 (rozklad isopropanol) dihydrochlorid
168 (rozklad)
CS 274 405 B2
Tabulka VI - pokračování
Kódové označení produktu SR
42632 A
95324 A
95274 A
42595 A
42638 A
42692
95323 A
42639
95330 A
95328
R? aúl nebo báze teplota tání °C (rozpouštědlo)
u
<ou
P3C fumarát (2/3)
0,5 H20 183-185 (aceton) dihydrochlorid
228 (iaopropanol) dihydrochlorid
170 (methanol) fumarát (1/1) 240 - 242 (aceton) maleát (1/1) 240 - 242 (aceton) báze
184 - 186 (iaopropanol) dihydrochlorid
260 (rozklad) báze
150-151 (iaopropanol) dihydrochlorid
278 báze 159
báze
129
CS 274 405 B2
Tabulka VI - pokračování
Příklad Kódové označení
č. produktu SR sůl nebo báze teplota tání °C (rozpouštědlo)
95071 A monohydrochlorid
210 (rozklad)
95329
NC
Ob H báze
205 (methanol)
Příklady 52 až 56
Obdobným postupem jako v příkladu 35, avšak za použití různých aminosloučenin se z různých 3-chlorpyridazinů připraví sloučeniny obecného vzorce 1 uvedené v tabulce VII.
Tabulka VII
Příklad
č.
kódové označení
SR R2 Alk
sůl nebo báze teplota tání °C
95290 A <Ob (ch2)2 -nh2 dihydrochlorid 130 - '140
95291 A
95322 A (ch2)2 -nh-(ch2)2oh
II 11 dihydrochlorid 100 - 110 (hygroskopický) dihydrochlorid
124 (rozklad)
95292 A
42633
-CH,CH-CH0- -N 0 \_v (CH2)2 -nh2 dihydrochlorid 135 - 140 (rozklad báze
200 - 202 (ethanol)
CS 274 405 B2
Příklad 57
Hydrochlorid 3-£.2-(3-oxomorfolino)-ethylaminoJ-4-kyano-6-fenylpyridazinu (SR 95327 A) obecného vzorce I, kde R1 =» C6H5; Rg = H; Alk = (CHg)2; -iď =. -N 0 1 H o
a) K roztoku 3 g sloučeniny 95291 A (z příkladu 53) v 54 ml dichlormethanu se přidá roztok 4,2 g hydroxidu sodného v 54 ml vody, načež se za míchání reakční směs ochladí na teplotu -5 °C až -10 °C. Pak se pomalu přidá 1,17 g ohloracetylchloridu a teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20 °C, při níž se reakční směs ponechá za míchání 15 hodin. Organická fáze se oddělí a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Získá se tuhá žlutá látka, která se bez dalšího zpracování použije v dalším stupni.
b) Produkt získaný podle odstavce a) se rozpustí ve 27 ml bezvodého methanolu a k roztoku se přidá roztok methylátu sodného, připraveného působením 0,24 g sodíku na 27 ml bezvodého methanolu. Roztok se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme vodou a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Vzniklý produkt ae chromatograficky přečistí na sloupci oxidu křemičitého, přičemž se jako elučního činidla použije směsi (8/2, litr/litr) ethylacetátu s methanolem.
Získá se 1,5 g bleděžlutého oleje, který se rozpustí v methanolu a vzniklým roztokem se nechá probublávat suchý plynný chlorovodík. Pak se roztok odpaří do sucha a zbytek se vyjme co nejmenším množstvím methanolu. K roztoku se přidá bezvodý ether a vyloučená sraženina hydrochloridu se odsaje. Teplota tání hydrochloridu je 128 °C.
Příklad 58
Galenický přípravek
Jako příklad galenického přípravku je možno uvést pilulky, obsahující
| účinnou složku | 50 | mg |
| oxid křemičitý (Aerosil) | 0,5 | mg |
| stearát hořečnatý | 1,5 | mg : |
| škrob (STA RX 1500) | 48 | mg |
| 100 | mg |
Psychotropní účinnost jedné ze sloučenin podle vynálezu (s kódovým označením SR 95191 z příkladu 37) se zjišíuje třemi farmakologickými testy v porovnání s účinností minaprinu a iminaprinu, velmi hojně používaného antidepresantu. Rovněž se stanoví toxicita tohoto produktu a porovná s toxicitou uvedených referenčních produktů.
CS 274 405 B2
Chování zrcadlící zoufalost
Tento test se provádí na samičkách myši CDI (Charles River) o hmotnosti 18 až 23 g podle postupu popsaného Porsoltem v časopisu Archives Internationales de Pharmaoodynamie, 1977, str. 327 až 336.
Princip tohoto testu je tento:
Když se myš vloží do těsné nádoby naplněná vodou, začne se zmítat, načež se po uplynutí 2 až 4 minut uklidní a plave na břiše s nahrbenými zády, zadní tlapy staženy pod trupem, a vykonává pouze několik nezbytných pohybů, aby udržela hlavu nad vodou. Tato reakce myši se nazývá reakcí zoufalství.
Některé psychotropní léky, zejména antidepresanty, prodlužují dobu, po kterou sebou myš zmítá.
Postup při tomto testu je tento:
Testované látky se aplikují intraperitoneálně 1 hodinu před započetím testu.
K provedení tohoto testu se pokusná zvířata umístí do těsné nádoby (10 x 10 x 10 cm) naplněné vodou do výšky 6 cm, o teplotě 24 °C + 2 °C. Zvířata se ponechají ve vodě 6 minut a měří se doba, po kterou zvíře zůstává nehybné mezi druhou a šestou minutou. Čím kratší je tato doba, tím účinnější je testovaná sloučenina.
Každá z testovaných látek se zkouší na skupině 10 myší. Výsledky jsou průměrem z alespoň dvou pokusů.
Antagonismus vůči plóze vyvolané reserpinem
Tento test, popsaný Gouretem v časopisu Journal de pharmacologie, Paříž 1973, £ (1), str. 105 až 128, se provádí na samičkách myši CDI (Charles River) o hmotnosti 20 g + 1 g. Reserpin vyvolává plózu po uplynutí 1 hodiny od své intravenózni aplikace; některé antidepresanty mají antagonistický účinek vůči této ptóze.
Při tomto testu se postupuje takto:
Testované látky se aplikují intraperitoneálně. Současně s nimi se intravenózně aplikuje reserpin v dávce 2 mg/kg. Po uplynutí 1 hodiny od aplikace reserpinu se zjistí počet pokusných zvířat, u nichž se ptóza neprojevila.
Tento test se provádí na skupinách 10 myší; výsledky jsou vyjádřeny v procentech a představují počet zvířat, u nichž se ptóza neprojevila, vztažený na celkový počet pokusných zvířat. Jsou průměrem z alespoň dvou pokusů.
Chování projevující se otočkami
Tento test byl popsán Protaisem a spolupracovníky y časopisu Journal de Pharmacologie, 1976, 2, str. 251 až 255«
U samiček myši CDI (Charles River) o hmotnosti 20 až 24 g se předem provede unilaterální léze žíhaného tělesa (corpus striatura) stereotaktickou injekcí 6-hydroxydopaminu v množství 8 /Ug na 1 zvíře. Po uplynutí týdne od tohoto zákroku se testovaná sloučenina intraperitoneálně aplikuje skupinám 7 myší. Hodinu po aplikaci testované látky se zjistí, počet otoček během 2 minut. Otočky na stejnou stranu, na níž byla provedena léze, se počítají kladně, otočky na opačnou stranu záporně. Algebraický součet otoček zvířat v jedné skupině, jimž byla aplikována testovaná sloučenina, se porovná s algebraickým součtem otoček kontrolních zvířat, kterým byl aplikován jen nosič (fyziologický roztok).
CS 274 405 B2
Akutní toxicita
Testované sloučeniny se aplikují intraperitoneálnš skupinám o 10 myších ve zvyšujících se dávkách. Stanoví se mortalita, způsobená testovanými sloučeninami během 24 hodin od jejich aplikace.
Ze získaných výsledků se pro každou z testovaných sloučenin určí lethální dávka DIitjQ, tj. dávka způsobující uhynutí 50 % pokusných zvířat.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce VIII.
Tabulka VIII
| Sloučenina | toxicita i.p. DL50 mg/kg | ptoza vyvolaná reserpinem, i.p., DEjq mg/kg | chování zrcadlící zoufalost i.p. mg/kg | chování projevující se otočkami, i.p. mg/kg |
| SR 95191 | 250 | 3,9 | 5 5 -26 %++ | 0,1 : - 60 %++ 2 :-107 %++ |
| Minaprin | 63 | 5 | 5 : -31 %++ | 0,125 : -53 %++ 2 : -82 #++ |
| Iminaprin | 89 | 2,4 | 10 : -38 | 3 : - 6 % n.s. |
| ++ : p <2 0,1 | Studentův | test |
n.s.: nesignifikantní
Obdobným způsobem se stanoví psychotropní účinnost jiných dvou sloučenin podle vynálezu, tj. SR 95274 A (z příkladu 42) a SR 95294 A (z příkladu 38) dvěma z výše popsaných farmakologických testů: testem chování projevujícího se otočkami a testem pro stanovení antagonismu vůči ptóze vyvolané reserpinem. Získané výsledky jsou uvedeny v tabuloe IX spolu s toxicitou těchto sloučenin, aplikovaných intraperitoneálně za výše popsaných podmínek.
Claims (3)
1. Způsob přípravy 4-kyanopyridazinů obeoného vzorce I ve kterém
R^ znamená cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem - atomů uhlíku 3 až 7, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, atomem fluoru, alkoxylovou skupinou s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 6, alkylovou skupinou s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 4, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
Rg znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
CS 274 405 B2
Alk znamená ethylenovou 3kupinu nebo 1,2-propylenovou skupinu a •X a Y znamenají atom vodíku nebo ^,χ skupina Nv znamená 4-morfolinovou skupinu, XY skupinu 3-oxomorfolinovou nebo skupinu -NHCHgCHgOH za předpokladu, že když Rg znamená atom vodíku, potom R1 znamená fenylovou, naftylovou nebo thieskupinu, Alk znamená ethylenovou skupinu, skupina je odlišná od 4-morfolinové skupiny, nylovou zatímco a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se na 4-ethoxykarbonylpyridazon obecného vzorce II (II) ve kterém R^ a Rg mají výše uvedený význam, působí amoniakem za vzniku 4-karboxaraid pyridazonu obecného vzorce III (III) ve kterém R1 a Rg mají výše uvedený význam, načež se získaný 4-karboxamidpyridazon uvede v reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku 3-chlor-4-kyanopyridazinu obecného vzorce IV
CS 274 405 B2
Cl (IV) r2 CN
N—·ΝΗ ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam, načež ae takto zÍ3kaný 3-chlor-4-kyanopyridazin uvede v reakci a aminem obecného vzorce V
HgN-Alk-N (V) ve kterém Alk, X a Y mají výše uvedený význam nebo skupina znamená 4-morfolinovou skupinu nebo skupinu -NH-CH„-CH„-OH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1« ve kterém R^, R2, Alk, X a Y mají výše uvedený význam nebo skupina znamená 4-morfolinovou skupinu nebo skupinu -NH-CHg-CHgOH, načeš se po případě na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku a Y znamená skupinu -CHg-CHgOH, působí v bázickém roztoku chloraoetylchloridem při teplotě místnosti a následně se provede cykllzace působením sodíku v alkoholickém roztoku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, Rg a Alk mají výše uvedený význam a skupina znamená 3-oxomorfolinovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce I se
Y I , I po případě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl cs 274 405 B2 (I)
2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 4-kyanopyridazinu obecného vzorce I
N - Alk - N ve kterém
R„ znamená fenylovou skupinu znamená atom vodíku
Alk znamená ethylenovou skupinu a
Skupina -N znamená skupinu -N \y ' vyznačený tím, že se na 4-ethoxykarbonylpyridazon obecného vzorce II
COOCgl^ (II)
N-NH ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, působí amoniakem za vzniku 4-karboxamidpyridazonu obecného vzorce III
CONH,
N-NH (III) ve kterém R1 znamená fenylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, načež se na takto vzniklý 4-karboxamidpyridazon působí oxychloridem fosforečným za vzniku 3-chlor-4-kyano pyrldazinu obecného vzorce IV
CS 274 405 B2
R >- Cl (IV)
R2 CN
N-NH ve kterém Rj znamená fenylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, načež se takto získaný 3-chlor-4-kyanopyridazin uvede v reakci s aminem obecného vzorce V ηλϊ-(οη9)„-ν o
YX (V) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se tato sloučenina případně převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
3. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 4-kyanopyridazinů obecného vzorce I ve kterém
NH - Alk - N' (I)
Rj znamená naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku,
Alk znamená ethylenovou skupinu a χ /x skupina -Nx znamená skupinu -N 0
X \ / vyznačený tím, že se 4-ethoxykarbonylpyridazon obecného vzorce II
CS 274 405 B2 R2 COOC2H5 (II)
N-NH ve kterém R.j znamená naftylovou akupinu nebo thienylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, působí amoniakem za vzniku 4-karboxamidpyridazonu obecného vzorce III ve kterém R1 znamená naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, načež se na 4-karboxamidpyridazon působí oxychloridera fosforečným za vzniku 3-chlor-4-kyanopyridazinu obecného vzorce IV r2 CN
Cl (IV)
N-—-NH ve kterém R1 znamená naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, načež se takto získaný 3-chlor-4-kyanopyridazin uvede v reakci s aminem obecného vzorce V
CS 274 405 B2
Μ
HgN-ÍCHgJg-N 0 w
za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a sloučenina obecného vzorce I se převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
(V) případně
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301366A FR2540115B1 (fr) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant |
| FR8318433A FR2555178B1 (fr) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Derives cyanes de la pyridazine ayant une action psychotrope, leur mode de preparation et les medicaments en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS61484A2 CS61484A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274405B2 true CS274405B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=26223263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS61484A CS274405B2 (en) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | Method of 4-cyanopyridazines preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4565814A (cs) |
| EP (1) | EP0116494B1 (cs) |
| KR (1) | KR910000639B1 (cs) |
| AU (1) | AU566352B2 (cs) |
| CA (1) | CA1218655A (cs) |
| CS (1) | CS274405B2 (cs) |
| DD (1) | DD215542A5 (cs) |
| DE (1) | DE3469026D1 (cs) |
| DK (3) | DK159969C (cs) |
| ES (1) | ES8500253A1 (cs) |
| FI (1) | FI77453C (cs) |
| GR (1) | GR81682B (cs) |
| HU (1) | HU192975B (cs) |
| IE (1) | IE56750B1 (cs) |
| IL (1) | IL70755A (cs) |
| MA (1) | MA20019A1 (cs) |
| NO (1) | NO840329L (cs) |
| NZ (1) | NZ206957A (cs) |
| OA (1) | OA07645A (cs) |
| PH (1) | PH21476A (cs) |
| PL (1) | PL143994B1 (cs) |
| PT (1) | PT77994B (cs) |
| SG (1) | SG9389G (cs) |
| SU (1) | SU1274623A3 (cs) |
| YU (1) | YU14184A (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| ES8707201A1 (es) * | 1985-06-14 | 1987-07-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de una serie de piridazinas |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| EP1112743B1 (en) * | 1998-08-20 | 2007-10-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salt thereof as antiviral agents |
| IL143929A0 (en) | 1999-01-22 | 2002-04-21 | Elan Pharm Inc | Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| CN1984904A (zh) * | 2004-05-08 | 2007-06-20 | 神经能质公司 | 3－芳基－5,6－二取代哒嗪 |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| EA015388B1 (ru) | 2005-09-29 | 2011-08-30 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ |
| CA2624524C (en) | 2005-09-29 | 2014-07-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| NZ570679A (en) | 2006-02-27 | 2011-01-28 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4 |
| CN102459179A (zh) | 2009-04-27 | 2012-05-16 | 艾伦药物公司 | α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂 |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| WO2011133920A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2539739B1 (fr) * | 1983-01-24 | 1985-11-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant |
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445482A patent/CA1218655A/en not_active Expired
- 1984-01-18 US US06/571,696 patent/US4565814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-20 PH PH30136A patent/PH21476A/en unknown
- 1984-01-20 DK DK025984A patent/DK159969C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 IE IE148/84A patent/IE56750B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 GR GR73586A patent/GR81682B/el unknown
- 1984-01-23 IL IL70755A patent/IL70755A/xx unknown
- 1984-01-23 PT PT77994A patent/PT77994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-24 ES ES529108A patent/ES8500253A1/es not_active Expired
- 1984-01-24 AU AU23728/84A patent/AU566352B2/en not_active Ceased
- 1984-01-25 DE DE8484400157T patent/DE3469026D1/de not_active Expired
- 1984-01-25 EP EP84400157A patent/EP0116494B1/fr not_active Expired
- 1984-01-26 OA OA58217A patent/OA07645A/xx unknown
- 1984-01-26 MA MA20240A patent/MA20019A1/fr unknown
- 1984-01-27 NZ NZ206957A patent/NZ206957A/en unknown
- 1984-01-27 SU SU843697653A patent/SU1274623A3/ru active
- 1984-01-27 DD DD84259679A patent/DD215542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 PL PL1984245932A patent/PL143994B1/pl unknown
- 1984-01-27 NO NO840329A patent/NO840329L/no unknown
- 1984-01-27 FI FI840349A patent/FI77453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 YU YU00141/84A patent/YU14184A/xx unknown
- 1984-01-27 HU HU84378A patent/HU192975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 CS CS61484A patent/CS274405B2/cs unknown
- 1984-01-28 KR KR1019840000387A patent/KR910000639B1/ko active IP Right Grant
-
1985
- 1985-05-20 US US06/735,580 patent/US4631280A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-14 SG SG93/89A patent/SG9389G/en unknown
- 1989-12-08 DK DK621689A patent/DK162219C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 DK DK621589A patent/DK162218C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| JPS6036469A (ja) | １，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤 | |
| NL8201021A (nl) | 2-fenoxyalkyl-1,2,4-triazool-3-on verbindingen en derivaten daarvan met antidepressieve werking; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het behandelen van depressie bij zoogdieren. | |
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| CZ297798A3 (cs) | Farmaceuticky vhodné isochinolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| WO2002078639A2 (en) | A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| FR2540871A1 (fr) | Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant | |
| KR100388568B1 (ko) | 피리미디닐피라졸유도체와이의염및이를포함하는항종양제 | |
| KR0164599B1 (ko) | 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| NZ205472A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| LV10716B (en) | Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| JPH01279872A (ja) | イミダゾール誘導体、その製法及び該化合物を含有する精神病薬 | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| HU189277B (en) | Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them | |
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| US4596802A (en) | Thiadiazole derivatives active on the central nervous system and pharmaceutical compositions | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| JPH04244083A (ja) | 三環状ピリドン誘導体 | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| US4343801A (en) | 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use |