DK162219B - 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner - Google Patents

3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner Download PDF

Info

Publication number
DK162219B
DK162219B DK621689A DK621689A DK162219B DK 162219 B DK162219 B DK 162219B DK 621689 A DK621689 A DK 621689A DK 621689 A DK621689 A DK 621689A DK 162219 B DK162219 B DK 162219B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ketone
mgag
cyanopyridazines
group
product
Prior art date
Application number
DK621689A
Other languages
English (en)
Other versions
DK621689A (da
DK621689D0 (da
DK162219C (da
Inventor
Kathleen Biziere
Jean-Paul Kan
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8301366A external-priority patent/FR2540115B1/fr
Priority claimed from FR8318433A external-priority patent/FR2555178B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK621689A publication Critical patent/DK621689A/da
Publication of DK621689D0 publication Critical patent/DK621689D0/da
Publication of DK162219B publication Critical patent/DK162219B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162219C publication Critical patent/DK162219C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 162219 B
Pyridazinderivater har i mange år været foreslået som lægemidler. I mange tilfælde drejer det sig om stoffer, der er aktive over for det kardiovaskulære system, og som især har en hypotensiv virkning eller karudvidende virkning. Sjældnere har der hos pyridazinderivaterne været nævnt 5 en anti-inflammatorisk og analgetisk virkning. Endelig be skriver fransk patent nr. 2.141.697 en familie af produkter med den almene formel 10 Ar-/7 y— nh-r2 \n=N ' hvor er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, 15 Ar er en aromatisk rest, R2 er en gruppe (a2'n\g' 20 hvor n er lig med 2 eller 3, og Y og Z er lavere alkylgrupper, eller
. Y -N
25 er et heterocyklisk radikal.
Disse forbindelser er karakteristiske ved en psykotropisk virkning af psykostimulerende type.
30
Det har nu vist sig, at indføring af cyanogruppen i 4-stil-1ingen i pyridazinen betydeligt forbedrer de terapeutiske egenskaber af disse produkter sammenlignet med produkterne beskrevet for den samme familie af pyridaziner, som er usub- __ stitueret i 4-stillingen eller substitueret i samme stilling 35 med en methylgruppe, og hvoraf det mest kendte eksempel er 2
DK 162219 B
minaprin (DCI) (Ar = CgHg, R1 = CR3» R2 = |8-morphol i noethyl).
Den foreliggende opfindelse angår 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner med den alme-5 ne formel I
R2 CN
y-NH-CHp-CHo-N 0 (I) 10 N=i/ \_/ hvor R2 er hydrogen, og R^ er en C3-C7 cykloalkylgruppe; en phenylgruppe; en phenylgruppe monosubstitueret med et halogen-atom, en trifluormethylgruppe, en C^-Cg alkoxygruppe, en C^-Cg 15 alkylgruppe, en cyanogruppe eller en nitrogruppe; en phenylgruppe disubstitueret med et chloratom; en naphth-l-yl-gruppe, en naphth-2-ylgruppe eller en thien-3-ylgruppe, eller deres farmaceutisk anvendelige salte.
20 Disse forbindelser har i sammenligning med minaprin ved flere farmakologiske prøver, som viser deres psykotropiske virkning vist, at de har en effektiv middeldosis, som er sammenlignelig med eller er lavere end af minaprin, samtidig med at deres toksicitet er betydeligt lavere. Forbindelserne har således en 25 terapeutisk koefficient, der er meget bedre end den terapeutiske koefficient af minaprin.
3-chloi—4-cyanopyridazinerne ifølge opfindelsen- ti 1 syntese af ovennævnte forbindelser er ejendommelige ved, at de er forbin-30 delser med formlen IV
CN
M
Ri\ / 1 (IV)
3 5 \l-W
hvor Rj og R2 er som ovenfor defineret.
DK 162219B
3
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at man behandler en substitueret 4-ethoxycarbonylpyridazon (II) med ammoniak til dannelse af den tilsvarende 4-carboxamidopyrida-zon (III) og derefter behandler 4-carboxamidopyri dazonen med 5 phosphoroxychlorid til dannelse af 3-chlor-4-cyanopyridazinen (IV) som vist i følgende skema R2\_/COCLz R2x / CONH^
10 R1 \\ /=° NHyp.H^. \—\\ \=O
NH N NK
(1X1' R2\ F* r2\ /C0NH2 >=\ „ 7=\ /hcl R1 \\ / 0 POCla n-n' \_NH - > (IV) (III) I første trin anvendes en vandig koncentreret ammoniakopløs- 20 ning i overskud, og reaktionen udføres ved omgivelsernes temperatur i 10 - 15 timer.
Det andet trin udføres med et overskud af phosphoroxychlorid ved en temperatur på ca. 80°C i flere timer.
25
De terapeutisk aktive 4-cyanopyridaziner kan fremstilles af forbindelserne ifølge opfindelsen ved følgende reaktion
,n FL CN
30 \2 / R2 CN
R J VC1 h2n-ch2-ch2-n \ ]/ V / \ \nh-ch2-ch2-n o N-N7 \ / \ / N=N N-' (IV) (I)
Denne reaktion udføres ved opvarmning af de to reagenser i et passende opløsningsmiddel såsom n-butanol.
35 4
DK 162219 B
g
Udgangsprodukterae er generelt kendt. De, der ikke er kendt, kan let fremstilles, f.eks. ud fra en α-halogenketon med formlen R.-C-CH-Hal
0L
10 hvor Hal er et chlor- eller bromatom, med ethylmalonat til dannelse af det substituerede malonat: ^COOC-Ης 1K R,-C—CH-CH 3 (B) o i, ^cooc2h5
Dette fører ved behandling med hydrazin til produktet med formlen 20 *2 \ /COOC2H5
Rl—\\ \=0 (c) ' N-N ·
H
25 som ved dehydrogenering, f.eks. ved hjælp af brom i eddike-30 syre, giver det ønskede produkt II.
I de farmaceutiske midler til oral, sublingual, subkutan, in-tramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rektal administration kan de aktive bestanddele af formlen I ovenfor admi n i -35 streres i enhedsform i blanding med traditionelle farmaceutiske bærere til pattedyr, herunder mennesket, til behandling af forskellige neurologiske og psykiatriske lidelser: Sindsli-
DK 162219 B
5 delser og adfærdsvanskeligheder, neurologiske og endogene depressioner, hukommelsesvanskeligheder, infantil hyperkinese, antisme samt sexuel insufficiens af psykogen oprindelse.
5 Blandt de egnede enhedsdosisformer kan nævnes formerne til oral indgift såsom tabletter, kapsler, pulvere, granulater og orale opløsninger eller suspensioner, og sublinguale administrationsformer samt parenterale administrationsformer, der er nyttige til subkutan administration, intramuskulær 10 eller intravenøs administration.
Por at få den ønskede terapeutiske virkning kan dosen af det aktive princip variere mellem 0,1 og 50 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
15
Hver enhedsdosis kan indeholde fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel i kombination med en passende farmaceutisk bærer.
Den kan administreres 1-4 gange om dagen.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen, FREMSTILLING 1: a) Ethylphenacylmalonat.
25
Man opvarmer under tilbagesvaling gennem en nat 240,25 g ethylmalonat, 138 g kaliumcarbonat, 5 g kaliumjodid og 154 g phenacylchlorid i 2 liter vandfri acetone.
Efter at have filtreret mineralsaltene inddamper man filtra-30 tet til tørhed, og derefter destillerer man under reduceret tryk det overskydende ethylmalonat (tryk 0,5 mbar, temperatur ca. 60°C). Destillationsresten kromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af en blanding af cyklohexan og ethylacetat som eluant (9/1). Den forventede ketoester 35 fremkommer som en rød olie. Udbytte 80,3%.
b) 4-ethoxycarbonyl-6~phenyl-4,5-dihydro-2H-3-pyridazinon.
6 .
DK 162219 B
Man opløser 40,5 g af det ovenfor fremstillede produkt i 70 ml absolut ethanol, og til reaktionsmediet sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur på ca. 0°C 7,25 'g hydrazinhydrat. Når reaktionsmediet har nået omgivelsernes tempe-5 ratur, omrøres i 24 timer, og derefter filtreres det fremkomne beige filtrat, svarende til den forventede pyridazinon.
Filtratet behandles med 3,62 g hydrazinhydrat. Efter 24 10 timers omrøring kan en supplerende mængde pyridazinon filtreres. Samme operation gentages endnu en gang på filtratet.
Efter rensning ved passage gennem en søjle af silicagel 15 under anvendelse som eluant af en blanding af cyklohexan og ethylacetat (rumfang/rumfangr 1/1) får man den forventede forbindelse i et udbytte på 37%.
c) 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2H-3-pyridaz inon.
20 (II) ^ = CgH5, R2 = H.
Man opløser 9 g af den under b) fremstillede forbindelse i 200 ml eddikesyre og tilsætter derefter 11,18 g brom til 25 opløsningen under omrøring. Der sker en affarvning af mediet efter 5 minutter. Efter 2 timer ved omgivelsernes temperatur og under omrøring hælder man i 200 ml vand, og derefter ekstraherer man i methylenchlorid og inddamper den organiske fase til tørhed.
30
Remanensen genoptages 3 gange i cyklohexan. Det fremkomne beige pulver kromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse som eluant af en blanding af cyklohexan og ethyl= acetat (rumfang/rumfang: 1/1). Den forventede pyridazinon fås i et udbytte på 51%. Smeltepunkt 150°C.
3 5 7
DK 162219 B
FREMSTILLINGER 2-8.
Ved at gå frem som beskrevet i fremstilling 1 og ved at gå 5 ud fra parachlorphenylchlormethylketon, parafluorphenylchlormethylketon, α-naphthylbrommethylketon, 10 cyklohexylchlormethylketon, 2,4-dichlorphenylchlormethylketon, 3-indolylchlormethylketon eller 3-thienylchlormethylketon 15 ved reaktion med ethylmalonat, kondensation med hydratiseret hydrazin og dehydrogenering med brom i eddikesyre fås de produkter (II), der er beskrevet i tabel 1.
TABEL 1.
20 --------
Forbindelse II
Frem- --------------------------- stilling R2
2 H
25 \_/
3 H
30 4 O—
O
5 / \—. H
35 '- ^C1
6 Cl-J \_ H
W
8
DK 16 2 219 B
y\_y
- i '1 li H
s 7 vw H
5 H
• O' J
10 FREMSTILLINGER 9-18.
Ved at gå frem som beskrevet i fremstilling 1 og ved at gå ~5 ud fra 4-methoxyphenylchlormethylketon, 4-hydroxyphenylchlormethylketon, 3,4-dimethoxyphenylchlormethylketon, Π 4-nitrophenylchlormethylketon, 3-methylphenylchlormethylketon, cyklopentylchlormethylketon, 3-trifluormethyIphenylchlormethylketon, 1-phenylchlorethylketon, 25 α-methylchlorbenzylketon eller a-chlorphenylacetaldehyd, ved indvirkning af ethylmalonat, kondensation med hydrazinhydrat og dehydrogenering med brom i eddikesyre fås de pro-duktar, der er beskrevet i tabel 2.
35
9 DK 162219 B
TABEL 2.
Forbindelse II
Frem- -------------------------- stilling R2 5
9 H3C0^^~y. H
10 0H-Q— H
X 0 H3C0
11 K3G0H
W
15 12 02N_0^ H
13 <P>~ H
CH3 20 14 Q-
15 H
25 CF3 16 Gr- CH3 30 17 C« <Q>- 18 h 35
10 DK 162219 B
FREMSTILLINGER 19 - 36.
På samme måde, men ved at gå ud fra 5 4-methylthiophenylchlormethylketon, 4-raethylsulfinylphenylchlormethylketon, 4-methy1sulfonylpheny1chlormethylketon, 2-naphthylchlormethylketon, :o 2-thienylchlormethylketon, 2-chlorphenylchlormethylketon, 3- chlorphenylchlormethylketon, 3.4- dichlorphenylchlormethylketon, cyklopropylchlormethylketon, 15 4-methylphenylchlormethylketon, 2-methylphenylchlormethylketon, 4- trifluormethylphenylchlormethylketon, cyklooctylchlormethylketon, 4-cyanophenylchlormethylketon, 2 G 4-sulfamoylphenylchlormethylketon, 3.4- dihydroxyphenylchlormethylketon, 4-acetoxyphenylchlormethylketon eller a-bromdesoxybenzoin 25 fås de produkter, der er nævnt i tabel 3.
TABEL 3.
Forbindelse II
3 C Frem- -------------------------- stilling R^ R2
19 CH3S “Q- B
35 20 CK3S0„^ h \=/ 11
DK 162219 B
CH3S02y~V
21 \=/ H
5 22 H
23 I) L H
\S s 10 cy-
24 \=/ H
^C1
25 H
15 cr 26 Cl ^—· g 20 27 H H3C^H\
28 \— / H
2, Q- H
^CH3 „: » “O- , O .
3r ,, NcJlu.
32 W H
33 H2NS02^T\- H
DK 162219 B
12
34 80 “O- H
HC)'^ 5 __.
CH3C00^fV-
35 \=/ H
O
λ r\ EKSEMPEL 1.
15 6-phenyl-3-oxo-2H-4-carboxamid-pyridazin.
(III) ^ = CgHg, R2 * H.
20 Til 40 ml af en koncentreret ammoniakopløsning sættes 2 g af det i fremstilling 1 fremkomne produkt, og man henstiller under omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur.
Man lufttørrer det faste stof og tørrer til dannelse af det forventede produkt. Udbytte 86%, smeltepunkt højere end 25 300°C.
EKSEMPLER 2-17.
3 0 Ved at gå frem som i eksempel 1, men ved at gå ud fra de tilsvarende ethoxycarbonyIderivater fås de i tabel 4 beskrevne 0 forbindelser III.
35
13 DK 162219 B
TABEL 4.
i Forbindelse III
Eksempel R2
2 H
3 ?—yZ/— H
o-
O
5 o 20 Cl
6 a-fC- H
25 7 H
u~
30 H3C0y*\— H
9 W
Cl 10 C1>\_ 8 35 14
DK 162219B
O
11 w/ H
\) 5 '—\ 12 02N O- "
10 13 H3C"0~ H
14 F3c~^Zy~ H
15 15 H
CF3 o- -o' 20
17 NC—(IV H
25 EKSEMPEL 18.
3-chlor-4-cyano-6-phenylpyridaz in.
30 (IV) Rx = C6H5/ R2 = H.
Man opløser 1,5 g af det i eksempel 1 fremstillede produkt i 20 ml phosphoroxychlorid og opvarmer derefter til 80°C i 5 timer. Man hælder blandingen i 50 ml vand. Der fremkom— mer et bundfald, som lufttørres og tørres. Udbytte 58,3%, smeltepunkt 2 0 6°C.
3r
DK 162219 B
15 EKSEMPLER 19 - 34.
Ved at gå frem som i eksempel 18, men ved at gå ud fra de tilsvarende amider af formlen III, fås de i tabel 5 beskrev-5 ne 3-chlor-4-cyanopyridaziner af formlen IV.
TABEL 5.
„ _ Forbindelse IV
j. u — ______
Eksempel Smeltepunkt eller ±y \—/ H Kromatografi
20 — H Smp’ 170°C
2^ H Kromatografi 20 Y_/ 22 — H Rf 0,9 (hexan-ethylacetat) 25 23
23 XssJ H Smp. 152-154°C
^-/01 ?f °'4 24 H (hexan-ethylacetat \s=/ 2/1) 3 0
25 H Smp. 152°C
35 26 H3C°^3— H Smp* 196-198°C
Cl
27 H SmP* 204“206°C
16
DK 162219B
TABEL 5 (forts.)
28 H Snip. 231-232°C
5 Q
Rf 0,8 ^ °^Ν·\V—* H (hexan-ethylacetat ^ 2/U)
10 30 H3C.^^— H Smp. 191°C
r— Rf °'7 F3C —. h (hexan-ethylacetat 1/1) 15 32 <ζ_y>- H Rf 0,8 r?2 (hexan-ethylacetat 1/1)
„ 11 O- -O
NC Rf 0/9 _/"* H (hexan-ethylacetat 1/1) 25 EKSEMPEL 35.
3Q (2-(morpholino-3-ethylamin).4-cyano-6-phenylpyridazin, di= hydrochlorid (SR 95 191).
(I) Rx = C6H5, R2 = H, 35 17
DK 162219 B
Man opløser 7,3 g af den chlorerede forbindelse fra eksempel 18 i 60 ml normal butanol og tilsætter 8 g N-(2-aminoethyl)-morpholin. Man opvarmer under tilbagesvaling i 3 timer, og derefter hældes blandingen i 1000 ml vand. Man ekstraherer den organiske fase med ether, og derefter ekstraherer man 5 etheropløsningen med en opløsning af IN svovlsyre. Man fraskiller den vandige fase, gør alkalisk med natriumhydroxid og ekstraherer med ether. Man tørrer etherfasen på magnium= sulfat og afdamper derefter opløsningsmidlet til tørhed under vakuum. Man får et gult fast stof. Udbytte 81,3%, 10 smeltepunkt 138°C.
Man opløser 6,8 g af det således fremkomne produkt i 100 ml tør methanol og gennembobler en strøm af hydrochloridgas.
Man afdamper opløsningsmidlet til tørhed i vakuum og genopta-15 ger remanensen i vandfri ether.
Der dannes et bundfald af dihydrochloridet af 3-(2-morpholino= ethylamino)-4-cyano-6-phenylpyridazin, som omkrystalliseres 2 gange af isopropanol. Smeltepunkt 144°C (under dekompone-20 ring) .
Ud fra basen kan man ligeledes fremstille følgende salte af samme forbindelse: 25 Monocitrat smp. 181°C (vandig ethanol),
Diglutamat smp. over 260°C (vandig ethanol),,
Monohydrochlorid smp. 230°C,
Monofumarat smp. 204°C (acetone),
Monomaleat smp. 168°C (acetone).
30 EKSEMPLER 36 - 51.
Ved at gå frem som ovenfor beskrevet får man ved reaktion af 35 18
DK 162219 B
det tilsvarende chlorerede derivat af formlen IV med N-(2-aminoethyl)morpholin de forbindelser (I) som er beskrevet i tabel 6.
TABEL 6.
5
R~ CN
y=\ R1 NH CH2CH2 ** 9 10 N"N '-/
Kode- Salt eller base,
Eksem- nummer ___ or peJ· SR ______1__________2____^oplø sn±n<2Sm±^d;el)_
36 95276 A H
'==/ (dekomponering)
37 95306 F —(Q/— H Base, 208°C
20 r Dihydrochlorid,
H 130-140°C
(dekomponering, isopropanol) 25 _. Dihydrochlorid, 39 95331 A {Jh- H “^ponering
Fumarat (2/3) , 40 42632 A \)_ H ^céton^med 0,5 30 H20) ci . s Dihydrochlorid,
41 95324 A H 228°C
\—/ (isopropanol) (forts.) 35 19
DK 162219 B
TABEL 6 (forts.) [ Dihydrochlorid,
42 95274 A H 170°C
(methanol) xt3coV^V Fumarat (1/1),
43 42595 A \2s H 240-242°C
(acetone)
Cl 10 \ ri \ Maleat (1/1)
44 42638 A —\° / H 240-242°C
(acetone) P % Base,
45 42692 W·7 H 184-186°C
15 / ^ (isopropanol)
Dihydrochlorid,
46 95323 A 02N /qV. H 260°C
\_{ (dekomponering 1 35 H3C_ynV Base' o
47 42639 H 150-151°C
(isopropanol)
Dihydrochlorid, 48 95330 A F3C‘—H 278°C' base,
159°C
49 95328 cn>~ H
___ Monohydrochlorid,
50 95071 A <0V~ (OV 210°C
\_/ \_/ (dekomponering) 30 /""\ Base,
51 95329 NC'—\0)—- H 205°C
(methanol 20
DK 162219B
EKSEMPEL '52 Galenisk præparat.
5 Som eksempel på et galenisk præparat kan vises følgende kapsel indeholdende:
Aktivt princip 50 mgf
Aerosil 0,5 mg, 10 Magniumstearat 1,5 mg,
Stivelse STA RX 1500 48 mg.
100 mg.
15
Den psykotropiske virkning af en forbindelse, med formlen I, nemlig forbindelsen SR 95191 (eksempel 37), er blevet målt ved 3 farmakologiske prøver sammenlignet med minaprin og imipramin, som er meget anvendte antidepres-sorer. Ligeledes er toksiciteten af produktet sammenlignet med toksiciteten af sammenligningsprodukterne.
Desperations-adfærd.
Denne prøve er udført med hunmus CDI (Charles River) med en 25 vægt på 18 - 23 g ved den af Porsolt beskrevne fremgangsmåde (Archives Internationales de Pharmacodynamie 1977, 327-336).
Princippet i denne prøve er følgende: Når en mus anbringes i en snæver beholder med vand, kæmper den imod, men efter 30 2-4 minutter bliver den ubevægelig og flyder pa bugen med krummet ryg og bagpoterne trukket ind under kroppen, og den gør kun nogle nødvendige bevægelser for at holde hovedet over vandet. Det er denne reaktion, der kaldes desperation.
35
DK 162219 B
21
Visse psykotroper, især antidepressorerne, forlænger den tid, hvori musen kæmper.
Der blev valgt følgende fremgangsmåde: 5 Produkterne, der skulle undersøges, blev administreres i.p.
1 time før prøven. Til prøven anbringes dyrene i en snæver beholder (10 x 10 x 10 can) fyldt med vand til en højde af 6 cm og med en temperatur på 24 - 2 C. Dyrene overlades i 6 minutter i vandet, og man måler den tid, hvor dyret for-10 bliver ubevægeligt mellem det 2. og det 6.minut. Jo kortere denne tid er, des mere aktivt er stoffet.
Hvert stof er blevet undersøgt på grupper på 10 mus. Resultaterne er gennemsnit af mindst 2 forsøg.
15
Antagonisme mod ptosis induceret med reserpin.
Denne prøve, der er beskrevet af Gouret (Journal de Pharma-cologie, Paris 1973, 4 (1), 105-128) er blevet udført på hun-20 mus CDI (Charles River) med en vægt på 20 - 1 g. Reserpinen medfører en ptosis 1 time efter den intravenøse administration. Visse antidepressorer modvirker denne ptosis.
Der blev valgt følgende fremgangsmåde: 25
Stofferne, der skulle undersøges, blev administreret i.p. Reserpinen administreres samtidig ad intravenøs vej i en dosis på 2' mg/kg. 1 time efter administrationen af reserpin noteres det antal dyr, der ikke udviser ptosis.
30
Denne prøve er udført på grupper på 10 mus, og resultaterne er udtrykt i procent dyr, der ikke udviser ptosis og er gennemsnittet af mindst 2 forsøg.
35
DK 162219B
22 '
Drejnings-adfærd.
Denne prøve er beskrevet af Protais og kolleger i Journal de Pharraacologie 1976, 7,251-255.
5 Hunmus, Charles River CDI, med en vægt på 20 - 24 g får først påført en ensidig læsion af striatum ved stereotak§isk injektion af 6-hydroxydopamin i en mængde af 8 yug pr. dyr.
1 uge efter denne operation administreres produktet i.p. til grupper på 7 mus. Antallet af drejninger bedømmes i 10 2 minutter en time efter administrationen af produktet.
Ipsilaterale drejninger i forhold til læsionen betragtes som positivt, og kontralaterale betragtes som negativt. Den algebraiske sum af drejninger for en gruppe behandlede dyr sammenlignes med antal drejninger for en gruppe kontroldyr, der 15 kun har fået bæreren (fysiologisk serum).
Akut toksicitet.
Produkterne, der skulle undersøges, blev administreret ad 20 intraperitoneal vej i voksende doser til grupper på 10 mus.
Den af de undersøgte produkter fremkaldte dødelighed noteredes i 24 timer efter administrationen af produktet.
Ud fra de opnåede resultater bestemmer man for hvert af de 25 undersøgte produkter den dødelige dosis 50, d.v.s. den dosis, som fremkalder død for 50% af de undersøgte dyr.
De fremkomne resultater er vist i tabel 8.
30 35 23
DK 162219 B
TABEL 8.
Ptosis Toksi- med citet, reserpin, Desperations-
Forbin- i.p., i*P·/ adfærd, Drejnings-adfærd, 5 delse LD5Q DE5Q i.p. i.p.
SR 95191 250 mgAg 3,9 mgAg 5 mgAg: 26%++ 0,1 mgAg: 60%++ 2 mgAg·* 107%++
Minaprin 63 mgAg 5 mgAg 5 mgAg: 31%++ 0,125 mgAg: 53%++ 2 mgAcr: 82%++ 10
Imipramin 89 mgAg 2,4 mgAg 10 mgAg: 38%++ 3 mgAg: 6 n.s.
++: p < 0,1, Student1 s prøve.
n.s.: ikke signifikant.
15 På samme måde har man bestemt den psykotrope aktivitet af 2 andre forbindelser med formlen I, nemlig forbindelserne SR 95274 A (eksempel 42) og SR 95294 A (eksempel 38) ved 20 2 af de ovenfor beskrevne farmakologiske prøver: Drejnings- adfærd og antagonisme mod ptosis induceret med reserpin. De fremkomne resultater er vist i nedenstående tabel 9 sammen med toksiciteten af disse produkter administreret ad intra-peritoneal vej under de ovenfor viste betingelser.
25 TABEL 9.
Antagonisme
Toksicitet, mod ptosis af Drejnings-adfærd Produkt i.p. reserpin, i.p. hos mus, i.p.
30 SR 95274 A DL-n > 300 mgAg DE,-n = 2,6 mgAg 0,5 mgAg: 60% x
3U DU 2 mgAg: 82% X
SR 95294 A DE™ = 10 mgAg 0,5 mgAg: 74% x 2 mgAg: 92% x
Minaprin DL^q = 63 mgAg = 5 mgAg 2 mgAg: 82% x x: p < 0,1, Student's prøve.
35

Claims (1)

  1. 20 M, 1 \ / <iv) \-N' hvor Ri og R2 er som ovenfor defineret. 25 1 35
DK621689A 1983-01-28 1989-12-08 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner DK162219C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301366 1983-01-28
FR8301366A FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1983-01-28 Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
FR8318433 1983-11-18
FR8318433A FR2555178B1 (fr) 1983-11-18 1983-11-18 Derives cyanes de la pyridazine ayant une action psychotrope, leur mode de preparation et les medicaments en contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK621689A DK621689A (da) 1989-12-08
DK621689D0 DK621689D0 (da) 1989-12-08
DK162219B true DK162219B (da) 1991-09-30
DK162219C DK162219C (da) 1992-03-02

Family

ID=26223263

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK025984A DK159969C (da) 1983-01-28 1984-01-20 Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
DK621589A DK162218C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner
DK621689A DK162219C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK025984A DK159969C (da) 1983-01-28 1984-01-20 Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
DK621589A DK162218C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4565814A (da)
EP (1) EP0116494B1 (da)
KR (1) KR910000639B1 (da)
AU (1) AU566352B2 (da)
CA (1) CA1218655A (da)
CS (1) CS274405B2 (da)
DD (1) DD215542A5 (da)
DE (1) DE3469026D1 (da)
DK (3) DK159969C (da)
ES (1) ES529108A0 (da)
FI (1) FI77453C (da)
GR (1) GR81682B (da)
HU (1) HU192975B (da)
IE (1) IE56750B1 (da)
IL (1) IL70755A (da)
MA (1) MA20019A1 (da)
NO (1) NO840329L (da)
NZ (1) NZ206957A (da)
OA (1) OA07645A (da)
PH (1) PH21476A (da)
PL (1) PL143994B1 (da)
PT (1) PT77994B (da)
SG (1) SG9389G (da)
SU (1) SU1274623A3 (da)
YU (1) YU14184A (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
DE3672536D1 (de) * 1985-06-14 1990-08-16 Lilly Co Eli Fungizide pyridazine.
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
TR200100574T2 (tr) * 1998-08-20 2001-07-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Nitrojenöz heteroksiklik karboksamid türevlerini içeren antiviral ajanlar
IL143929A0 (en) 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US8338591B2 (en) * 2004-05-08 2012-12-25 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ZA200803016B (en) 2005-09-29 2009-10-28 Elan Pharmaceuticals Inc Wyeth Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2007041270A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20080100271A (ko) 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2539739B1 (fr) * 1983-01-24 1985-11-22 Sanofi Sa Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
PH21476A (en) 1987-10-28
NZ206957A (en) 1987-06-30
PT77994B (fr) 1986-04-10
DK621589D0 (da) 1989-12-08
PL143994B1 (en) 1988-04-30
ES8500253A1 (es) 1984-10-01
KR910000639B1 (ko) 1991-01-31
GR81682B (da) 1984-12-12
DD215542A5 (de) 1984-11-14
DK162218B (da) 1991-09-30
US4565814A (en) 1986-01-21
CA1218655A (en) 1987-03-03
YU14184A (en) 1986-10-31
PT77994A (fr) 1984-02-01
IL70755A0 (en) 1984-04-30
NO840329L (no) 1984-07-30
MA20019A1 (fr) 1984-10-01
IL70755A (en) 1987-03-31
CS61484A2 (en) 1990-09-12
KR840007587A (ko) 1984-12-08
DK162218C (da) 1992-03-02
SU1274623A3 (ru) 1986-11-30
HU192975B (en) 1987-08-28
OA07645A (fr) 1985-05-23
DK25984D0 (da) 1984-01-20
EP0116494A1 (fr) 1984-08-22
SG9389G (en) 1989-07-07
FI840349A0 (fi) 1984-01-27
DE3469026D1 (en) 1988-03-03
DK159969C (da) 1991-05-27
FI840349L (fi) 1984-07-29
US4631280A (en) 1986-12-23
AU2372884A (en) 1984-08-02
DK621689A (da) 1989-12-08
PL245932A1 (en) 1985-05-21
IE840148L (en) 1984-07-28
DK621689D0 (da) 1989-12-08
DK621589A (da) 1989-12-08
FI77453B (fi) 1988-11-30
DK162219C (da) 1992-03-02
FI77453C (fi) 1989-03-10
DK25984A (da) 1984-07-29
CS274405B2 (en) 1991-04-11
IE56750B1 (en) 1991-12-04
ES529108A0 (es) 1984-10-01
DK159969B (da) 1991-01-07
EP0116494B1 (fr) 1988-01-27
AU566352B2 (en) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162219B (da) 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner
JP7373992B2 (ja) 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法
RU2201923C2 (ru) Арилалканоилпиридазины
EP3433234B1 (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2004233835B2 (en) Inhibitors of Akt activity
US4489073A (en) 1,3,4-Thiadiazin-5-ones
CZ138099A3 (cs) Oxadiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
TW200300679A (en) Substituted dipheny1 heterocycles useful for treating HCV infection
GB1588166A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
CA2078505A1 (en) Benzanilide derivatives
HU196788B (en) Process for producing substituted dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO823767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
SK18932000A3 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
CN109111438B (zh) 用于ido抑制剂的脒类化合物
JPH04312580A (ja) アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物
SK38594A3 (en) Thiadiazinones
JP3012338B2 (ja) アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
US3330837A (en) Substituted hydrazine derivatives and process for the manufacture thereof
JPS59141565A (ja) 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
KR20240035172A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
DK149106B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden
HK40070885A (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA2098056A1 (en) Pyrimidofuroxans
NZ785933A (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed