Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-cyjano-pirydazyn o ogólnym wzorze 1t w którym oba R^ i R^ oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe lub fenylowe lub jeden z podstawników R^ i R2 oznacza atom wodoru, badz nizszy rodnik alkilowy, a drugi oznacza atom wodoru; rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla; rodnik cyfcloalkilowy o 3-7 ato¬ mach wegla; rodnik fenylowy; rodnik fenylowy podstawiony jednym atomem chlorowca, rodni¬ kiem trójfluorometylowym, grupa hydroksy, alkoksy o 1-6 atomach wegla; cyjanowa, nitrowa, alkilotio o 1-6 atomach wegla, alkilosulfinylowa o 1-6 atomach wegla, alkilosulfonyIowa o 1-6 atomach wegla lub grupa sulfamylowa; rodnik fenylowy podstawiony dwoma podstawni¬ kami, z których jeden jest jednym z podstawników okreslonych wyzej, a drugi oznacza atom chloru lub fluoru lub rodnik metoksy; rodnik 1-naftylowy; rodnik 2-naftylowy, rodnik 2-tienylowy; rodnik 3-tienylowy; rodnik 3-indolilowy; Alk oznacza rodnik etylenowy, rod¬ nik 1,2-propylenowy lub rodnik 1,3-propylenowy; X oznacza atom wodoru; Y oznacza" atom \ wodoru lub rodnik |3-hydroksyetyIowy, badz tez rodnik o wzorze -NXY oznacza rodnik 4-morfo- linowy lub 3 keto-4-morfolinylowy, a takze ich soli dopuszczalnych pod wzgledem farmaceu¬ tycznym. Zwiazki te wykazuja dzialanie psychotropowe.Od wielu lat pochodne pirydazyny byly proponowane jako srodki lecznicze* W wielkiej liczbie przypadków chodzilo o substancje wykazujace dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy i wykazujace zwlaszcza zdolnosó Obnizenia cisnienia krwi lub rozszerzania naczyn krwio¬ nosnych. Rzadziej mozna bylo znalezó wzmianki o pochodnych pirydazyny wykazujacych dzia¬ lanie przeciwgoraczkowe i znieczulajace, W koncu we francuskim opisie patentowym nr 2 141 697 opisano rodzine produktów o ogólnym wzorze 6, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy; Ar oznacza rodnik aromatyczny; R2 oznacza rodnik o wzorze ^.-/CHg/jjHYZ, w którym n jest równe 2 lub 3 a Y oraz Z oznaczaja nizszy rodnik alkilowy lub rodnik o wzorze -NYZ oznacza rodnik heterocykliczny.Zwiazki te charakteryzuja sie aktywnoscia psychotropowa typu psychostymulacyjnego.2 143 994 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wprowadzenie grupy cyjanowej na pozycje -4 pirydazyny polep¬ sza w znacznym stopniu wlasciwosci terapeutyczne tych produktów, w porównaniu z wlasciwosciami opisanymi dla tej samej rodziny pirydazyn nie podstawionych w pozycji 4 lub podstawionych w tej pozycji przez rodnik metylowy, dla której najbardziej znanym przykladem jest minapryna /DCI/, /Ar=CcHc» R^CHo, R2=rodnik /S -morfolinoetylowy/.Porównanie produktów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z minapryna w wielu testach farmakologicznych demonstrujac ich dzialanie psychotropowe wykazalo, ze produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wywieraja skuteczne dzialanie w dawce posredniej porównywalnej lub nizszej od dawki nieodzownej dla minapryny, a ich toksycznosc jest znacznie nizsza. Analogicz¬ nie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja znacznie wyzszy wspólczynnik tera¬ peutyczny od wspólczynnika dla minapryny.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R^, Rp, Alk, X i Y posia¬ daja wyzej okreslone znaczenia, przedstawiony jest na schemacie 1 i polega na tym, ze prze¬ prowadza sie nastepujace reakcje: Zawierajacy odpowiednie podstawniki 4-etoksykarbonylopiry- dazon o wzorze 2 traktuje sie amoniakiem, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiedni 4-karboksy- amido-pirydazon o wzorze 3, a nastepnie 4-karboksyamido-pirydazon traktuje sie tlenochlorkiem fosforu prowadzac do otrzymania 3-chloro-4-cyjano-pirydazyny o wzorze 4, która poddaje sie reakcji z amina o wzorze HgN-Alk-NZ^Y*, w którym Alk ma znaczenie podane powyzej, a grupa -NX*Y'oznacza grupe -NHg, grupa 4-morfolino lub grupe -NHCHgCI^OH, po czym wyodrebnia sie tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub postaci soli, ewentualnie trak¬ tuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym grupa -NX*Y'oznacza grupe -NHCHpCHpOH chlor¬ kiem chloroacetylu w roztworze zasadowym i cyklizuje tak otrzymany zwiazek zadajac metanola- nem sodu dla otrzymania produktu o wzorze 1, w którym -NX'Y'oznacza grupe 3-ketomorfolinylo- wa-4, i wyodrebnia sie produkt w postaci zasady lub w postaci soli.W etapie pierwszym stosuje sie nadmiar stezonego roztworu wodnego amoniaku i prowadzi reakcje w temperaturze pokojowej w ciagu 10-15 godzin.Etap drugi realizuje sie przy zastosowaniu nadmiaru tlenochlorku fosforu, w temperaturze okolo 80°C w ciagu wielu godzin. Etap ostatni realizuje sie przez ogrzewanie obu reagentów w obecnosci stosownego rozpuszczalnika, takiego jak n-butanol.Produkty wyjsciowe sa ogólnie znane. Te natomiast! , które sa zwiazkami nowymi, mozna latwo otrzymac, na przyklad wychodzac z o£ -chloroweoketonu o wzorze R1-C/=0/-GH/R2/-Hal, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, przez reakcje z malonianera etylu. Otrzymuje sie podsta¬ wiony malonian o wzorze 7f z którego przez traktowanie hydrazyna dochodzi sie do produktu o wzorze 5f który przez odwodornienief na przyklad przy uzyciu bromu w srodowisku kwasu octowego przechodzi w zadany produkt w wzorze 2* Przejsciowe zwiazki powstajace w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, których budowe wyrazaja wzory 3 i 4t sa produktami dotychczas nieznanymi, o ile co najmniej jeden z podstawników oznaczonych symbolami R- i Rp posiada znaczenie rózne od atomu wodoru lub rodnika metylowego.Zwiazki o powyzszym wzorze 1 lub ich dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole sto¬ sowane sa w charakterze substancji czynnych w srodkach leczniczych.Dzialanie psychotropowe reprezentatywnego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie zwiazku SR 95191 /przyklad XXXVII/ oznaczono na podstawie trzech testów farma¬ kologicznych, w porównaniu z minapryna i lmipramina, bardzo szeroko stosowanym srodkiem antydepresyjnym* Podobnie, toksycznosc produktu porównywano z toksycznoscia produktów wzor¬ cowych.Test zwatpienia. Próbe te przeprowadzono na samicy myszy CDI /Charles River/ o wadze 18-23 g, metoda opisana przez Porsolta /Archiyes Internationales de Pharma- codynaraie, 1977, 327-336/* Zasada tej próby byla nastepujaca: jezeli mysz umiesci sie w ciasnym naczyniu napelnio¬ nym woda, to zaczyna sie ona szamotac i nastepnie, po uplywie 2-4 minut nieruchomieje i143 994 3 plywa na brzuchu, z zaokraglonym grzbietem podkurczajac tylne lapki pod cialem, wykonujac tylko niekiedy ruchy niezbedne dla utrzymania glowy ponad woda. Jest to reakcja okreslana jako zwatpienie /despair reaotion/.Pewne srodki psychotropowe, a zwlaszcza srodki przeciwdepresyjne wydluzaja czas, w ciagu którego mysz szamoce sie* Postepowano w sposób nastepujacy: Badane produkty podawano sród- otrzewnowo na 1 godzine przed próba* Zwierzeta do prób umieszczano w ciasnym naczyniu /10 i 10 x 10 cm/, wypelnionym woda do wysokosci 6 cm, temperatura wynosila 24°0 plus lub minus 2°C. Zwierzeta pozostawaly w wodzie przez 6 minut i oznaczano pomiar czasu, w ciagu którego zwierze.pozostawalo nieruchomo miedzy druga i szósta minuta. Im krótszy byl ten czas, tym wyzsza aktywnosó substancji. Kazda substancje badano na partii po 10 myszy.. Rezultaty stanowily srednia z co najmniej dwóch doswiadczen* Przeciwdzialanie opadaniu powieki wywolywanemu rezerpina. Powyzsza próbe, opisana przez Goureta /Journal de Pharmacologie Paris 1973, 4 /1/t 105-125/» przeprowadzono na samicach myszy CDI /Charles River/ o wadze 20+1 g. Rezerpina powoduje opadniecie po uplywie 1 go¬ dziny od podania droga dozylna; pewne srodki antydepresyjne przeciwdzialaja temu opadnieciu.Ustalony zostal nastepujacy tryb postepowania: Badane substancje podawano srodotrzewnowo.Rezerpine podawano równoczesnie droga dozylna w dawce 2 mg/kg. Po uplywie 1 godziny od poda¬ nia rezerpiny notowano liczbe zwierzat nie wykazujacych opadniecia. Próbe te przeprowadzono na grupach po 10 myszy, rezultaty ujeto w wartosciach odsetka zwierzat nie wykazujacych opa¬ dniecia i stanowily one srednia z co najmniej dwóch doswiadczen..Test krazenia. Próba ta zostala opisana przez Protaisa i wsp., w Journal de Pharmacologie, 1976, 7. 251-255.Samice myszy Charles River CDI wazace 20-24 g poddawano uprzednio zabiegowi polegajacemu na jednostronnym zranieniu miesnia prazkowanego przez zastrzyk stereotaksyczny 6-hydroksydo- paminy, w dawce 8 /ug na zwierze. Po uplywie tygodnia od tej operacji produkt podawano srodotrzewnowo grupom po 7 myszy. Liczbe okrazen wykonywanych przez zwierzeta okreslano w ciagu 2 minut, po uplywie 1 godziny od momentu podania badanego produktu. Okrazenie dokony¬ wane w kierunku odpowiadajacym stronie zranienia liczono ;jako dodatnie, w kierunku przeciw¬ nym do strony zranienia - liczono jako ujemne. Sume algebraiczna okrazen dla grupy traktowa¬ nych zwierzat porównano z analogiczna wartoscia dla grupy zwierzat kontrolnych, które otrzy¬ maly tylko vehiculum /surowice fizjologiczna/.Toksycznosó ostra. Badane produkty podawano sródotrzewnowo w zwiekszonych dawkach grupom po 10 myszy, smiertelnosc powodowana przez badane produkty notowano w ciagu 24 godzin nastepujacych po podaniu produktu. Na podstawie otrzymanych wyników okreslono war¬ tosc dawki smiertelnej 50, to znaczy dawki powodujacej smierc 50% badanych zwierzat, dla kazdego z badanych produktów.Wyniki prób przeprowadzonych wyzej opisana metoda zestawiono w tablicy 1.Tablical Zwiazek \ SR 95191 Toksycznosc, ' podawanie srodotrzewnowe DL 50 2 250 mg/kg Opadniecie powodowane rezerpina, sródotrzewnowo, DE 5.0 Ó 3,9 mg/kg Test zwatpienia,1 sródotrzewnowo k 5 mg/kg: -26% ++ Test krazenia, sródotrzewnowo ¦•¦ 0,1 mg/kg: -60% ++ 2 mg/kg: -107% ++4 143 994 Tablica 1 /ciag dalszy/ T ' Mlnapryna Imlnapryna 2 63 mg/kg 89 mg/kg ' 3 5 mg/kg 2,4 mg/kg ! ? 5 mg/kg: -31* ++ 10 mg/kg: -38* ++ S 5 I 0,125 mg/kg: -53* ++ 2 mg/kg: -82* ++ 3 mg/kg: - 6* n,s« + + : P < 0,1 test Studenta n*s«: nie znaczacy W ten sam sposób oznaczono dzialanie psychotropowe dwóch Innych reprezentatywnych zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie zwiazków SR 95274 A /przyklad XLII/ oraz SR 95294 A /przyklad ZZZ7IU/, na podstawie dwóch opisanych wyzej testów farmakologicz¬ nych: testu krazenia 1 testu przeciwdzialania opadnieciu powieki wywolywanemu rezerpina.Wyniki prób przeprowadzonych opisana metoda zestawiono w nastepujacej tablicy 2, obok danych dotyczacych toksycznosci tych produktów podawanych sródotrzewnowo w opisanych wyzej warun¬ kach* Tablica 2 Produkty SR 95 274 A SR 95 294 A 1 Mlnapryna Toksycznosc przy podawaniu srodotrzew- nowym BL50 300 mg/kg DL50 a 63 mg/kg Test przeciw dzialania opadnie- ¦ clu powodowanym rezerpina; podawanie sród- otrzewnowe DB50 a 2,6 mg/kg l DB50 a 10 mg/kg DB50 » 5 mg/kg * Test krazenia dla myszy /podawanie srodotrzewnowe/ 0#5 mg/kg - 60* x 2 mg/kg - 82* x 0,5 mg/kg - 74* x 2 mg/kg - 92* x 2 mg/kg - 82* x • x p <( 0,01 test Studenta Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w celu leczenia róznych neurologicznych 1 psychiatrycz¬ nych stanów chorobowych: zaburzen nastroju 1 zachowania sie, depresji na tle neurologicz¬ nym i wynikajacych z przyczyn pochodzenia wewnetrznego, zaburzen pamieci, hiperkinezji dzieciecej, myslenia oderwanego od rzeczywistosci, niewydolnosci seksualnych pochodzenia psychogenicznego* W srodkach leczniczych przeznaczonych do podawania doustnego, podjezykowego, podskórnego, domiesniowego przez skóre lub doodbytniczego, opisane wyzej skladniki czynne o wzorze 1 moga byó podawane w pojedynczych dawkach, w mieszantnie z klasycznymi nosnikami farmaceutycz¬ nymi, ssakom, w tym równiez ludziom*143 994 5 Posród stosowanych postaci do podawania droga doustna, wymienic nalezy takie jak tabletki, kapsulki zelatynowe, proszki, granulki oraz roztwory lub zawiesiny doustne i preparaty prze¬ znaczone do trzymania pod jezykiem lub w ustach, jak równiez srodki do podawania droga poza¬ jelitowa, znajdujace zastosowanie przy podawaniu podskórnym, domiesniowym lub dozylnym* Dla osiagniecia zadanego efektu terapeutycznego stosowana dawka substancji czynnej moze wahac sie w granicach 0,1-50 mg kg wagi ciala dziennie* Kazda dawka moze zawierac 1-500 g substancji czynnej, w kombinacji ze stosowanym nosnikiem farmaceutycznym* Moze ona byc podawana 1-4 razy dziennie.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu* W preparatach zilustrowano otrzymywanie substancji wyjsciowych* Preparat 1* 240,25 g malonianu etylu, 138 g weglanu potasowego, 5 g jodku potaso¬ wego i 154 g chlorku fenacylu ogrzewano przez noc w 2 litrach bezwodnego acetonu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Sole nieorganiczne nastepnie odsaczono, przesacz odparowano do sucha, a nastepnie nadmiar malonianu etylu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem /cisnienie: 50 Pa, temperatura: okolo 60°C/. Pozostalosc po destylacji poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej krze¬ mionka, przy zastosowaniu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu /9/V w charakterze eluenta* Otrzymany ketoester, fenacyloraalonian etylu, posiadal postac oleju o czerwonym zabarwieniu.Wydajnosc: 80,3%. 40,5 g powyzszego produktu rozpuszczono w 70 ml bezwodnego etanolu i wkroplono do srodo¬ wiska reakcyjnego, w temperaturze okolo 0°C, 7,25 g wodzianu hydrazyny. Po zrównaniu sie temperatury srodowiska reakcyjnego z temperatura otoczenia, mieszanie kontynuowano w ciagu 24 godzin, a nastepnie odsaczono otrzymany 4-etoksykarbonylo-6-fenylo-4,5- pirydazynon-3- w postaci osadu o bezowym zabarwieniu* Przesacz zadano 3,62 g wodzianu hydrazyny* Po mieszaniu w ciagu 24 godzin odsaczono do¬ datkowa ilosc pirydazynpnu. Te sama operacje z przesaczem powtórzono jeszcze jeden raz* Po przepuszczeniu przez kolumne z zelem krzemionkowym, przy zastosowaniu mieszaniny cyklohe- ksanonu i octanu etylu /v/v, 1/1/ jako eluenta, uzyskano powyzszy produkt z wydajnoscia 31%. 3 g 4-etoksykarbonylo-6-fenylo-4,5-dwuwodoro-2H-pirydazynonu-3 otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 200 ml kwasu octowego, a nastepnie mieszajac dDdano do roztworu 11,18 g bromu* W ciagu 5 minut nastapilo odbarwienie roztworu* Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszanine wylano do 200 ml wody, a nastepnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu i faze organiczna odparowano do sucha* Pozostalosc zadano trzy razy cykloheksanem* Otrzymany proszek o bezowym zabarwieniu pod¬ dano chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny cyklohek.- sanu i octanu etylu /objetosciowo: 1/1/ jako eluenta* Otrzymano 4-etoksykarbonylo-6-fenylo- 2H-pirydazynon-3 /o wzorze 2, w którym R^C^Hc, R2*H/, z wydajnoscia 51%* Temperatura top¬ nienia 150°C.Preparaty 2-8. Postepujac sposobem opisanym dla preparatu 1 i wychodzac z: ketonu parachlorofenylochlorometylowego, ketonu parafluorofenylochlorometylowego, ketonu^ -naftylobromome tylowego, ketonu cykloheksylochlorometylowego, ketonu 2,4- ketonu 3-indolilo-chlorometylovfego, ketonu 3-tienylo-chlorometylowego, przez reakcje z malonianem etylu, kondensacje z uwodniona hydrazyna i odwodornienie bromem w obecnosci kwasu octowego, otrzymano produkty o wzorze 2, przedstawione w tablicy 3«143 994 Tablica 3 Preparat 2 3 4 5 6 7 8 Zwiazki o wzorze 2 Hi 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 1-naftyl fenyl 2,4-dwuchlorofenyl 3-indol 3-tienyl R2 H H H H H H H | Preparaty 9-18« Postepujac sposobem opisanym dla preparatu 1 i wychodzac zt ketonu 4-metoksy-fenylochlorometylowego,r ketonu 4-hydroksy-fenylochlororaetylowego, ketonu 3,4-dwumetoksy-fenychlorometylowegof ketonu 4-nitro-fenylochlorometylowego, ketonu 3-metylo-fenylochlorometylowegof ketonu cyklopentylochlorometylowego f ketonu 3-trójfluorometylo-fenylochlorometylowego, ketonu 1-fenylochloro-etylowego, ketonu metylo-af-chlorobenzylowego, aldehydu cC-chlorofenylooctowego prze* dzialanie malonlanem etylu, kondensacje z uwodniona hydrazyna i odwodornienie przy po¬ mocy bromu w srodowisku kwasu octowego, otrzymuje sie produkty zestawione w tablicy 4.Tablica 4 Preparat Nr : 1 9 10 11 Zwiazki o wzorze 2 R1 2 4-metoksyfenyl 4-hydroksyfenyl 3,4-dimetoksyfenyl R2 J H H II143 994 Tablica 3 c.d.I 1 1 12 13 14 15 I 16 17 U; 2 ' I 4-nitrofenyl 3-metylofenyl cyklopentyl 3-trifluorometylofenyl i fenyl CH3 H 3 H H H H CH3 fenyl fenyl I Preparaty 19-36* Analogicznym sposobem, wychodzac z: ketonu 4-metylotio-fenylochlorometylowego, ketonu 4-metylosulfinylo-fenylochlorometylowego, ketonu 4-metylosulfonylo-fenylochlorometylowego, ketonu 2-naftylo-chlorometylowegof ketonu 2-tienylo-chlorometylowego, ketonu 2-chloro-fenylochlorometylowego, ketonu 3-chloro-fenylochlorometylowego, ketonu 3f4-dwuchloro-fenylochlorometylowego, ketonu cyklopropylochlorometylowego, ketonu 4-metylo-fenylochlorometylowego, ketonu 2-metylo-fenylochlorometylowego, ketonu 4-trójfluorometylo-fenylochlorometylowego, ketonu cyklooktylochlorometylowego, ketonu 4-cyjano-fenylochlorometylowego, ketonu 4-sulfamylo-fenylochlorometylowego, ketonu 3 4-dwuhydroksy-fenylochlorometylowego, ketonu 4-acetokay-fenylochlorometylowego, c£ -bromodezoksybenzoiny, otrzymuje sie produkty wymienione w tablicy 5.Tablica 5 Preparat Nr ¦ 1 1 19 i * 20 i i Zwiazki o wzorze 2 R1 Z 4-tiometylofenyl 4-metylosulfinylofenyl R2 J H I H I143 994 Tablica 5 c.d. 1 21 22 23 I 24 I 25 I 26 I 27 28 29 I 3° I 31 32 33 34 I 35 ! I 36 2 4-rnetylosulfonylofenyl 2-naftyl 2-tienyl 2-chlorofenyl 3-chlorofenyl 3,4-dichlorofenyl oyklopropyl 4-metylofenyl 2-metylofenyl 4-trifluorometylofenyl Gyklooktyl 4-cyjanofenyl 4-sulfamylofenyl 3 f4-dihydroksyfenyl | 4-acetoksyfenyl fenyl f 3 l H H H H H H H H H H H H H H H fenyl Przyklad I. Do 40 ml stezonego roztworu amoniaku dodano 2 g produktu otrzymanego w przykladzie wykonania preparatu 1 i pozostawiono mieszajac do nastepnego dnia w tempera¬ turze otoczenia. Stala substancje odwodniono i osuszono, otrzymujac 4-karbonamid 6-fenylo- 3-keto-2H-pirydazyny /zwiazek o wzorze 3f R^C^H,-; Rp=H/» Wydajnosc 86%: temperatura top¬ nienia 300°C« Przyklady II-XVII. Postepujac sposobem analogicznym do zilustrowanego w przy¬ kladzie I i wychodzac z oodpowiednich pochodnych etoksykarbonylowych, otrzymano zwiazki o wzorze 3, przedstawiono w tablicy 6.143 994 Tablica 6 Przyklad nr 1 II III 17 V VI VII VIII IX X XI XII ] XIII XIV XV XVI XVII (1 Zwiazki o wzorze 3 R1 2 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl ! 1-naftyl fenyl 2f4-dichlorofenyl 2-chlorofenyl 3-tienyl | 4-metoksyfenyl 3,4-dichlorofenyl 2-naftyl 4-nitrofenyl 4-metylofenyl 4-trifluorometylofenyl 3-trifluorometylofenyl fenyl j 4-cyjanofenyl | \ l ; r2 3 H H H H H H H H H H H H H H fenyl H I Przyklad XVIII. 1,5 g produktu wytworzonego sposobem zilustrowanym w przykla¬ dzie I rozpuszczono w 200 ml tlenochlorku fosforu i nastepnie ogrzewano w ciagu 5 godzin do temperatury 80°C« Mieszanine wylano do 50 ml wody* Wytracajacy sie osad stanowil 3-chloro-4-cyjano-6-fenylo-pirydazyne o wzorze 4 /w którym R^C^Hc; R2=HA Osad ten odwod¬ niono i osuszono* Wydajnosc: 58f3%« Temperatura topnienia: 206°C* Przyklady XIX-XXXIV* Postepujac sposobem analogicznym do zilustrowanego w przy¬ kladzie XVIII i wychodzac z odpowiednich amidów o wzorze 3f otrzymano 3-chloro-4-cyjano- pirydazyny o wzorze 4f podane w tablicy 7»10 143 994 Tablica 7 Przyklad nr 1 XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV Zwiazki o wzorze 4 I R1 2 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 1-naftyl fenyl . 2,4-dichlorofenyl 2-chlorofenyl 3-tienyl 4-me toksyfenyl 3»4-dichlorofenyl 2-naftyl 4-nitrofeuyl 4-metoksyfenyl 4-trifluorometylofenyl 3-trifluorometylofenyl fenyl 4-cyjanofenyl R2 3 H H H H H H H H H H H H H ! H fenyl H Temperatura topnienia lub R^ I 4 Chromatografia I T.topn.i. 170°C Chromatografia I Rf: 0,9 /heksan-octan etylu/ I T.topn.: 152-154°C Rf: 0,4 /heksan-octan etylu/ J 1 52°C 196-198°C 204-206°C 231-232°C Rft 0,8 /heksan-octan etylu 211/ I 191°C Rf: 0,7 /heksan-octan etylu 1/1/ Rf: 0,8 /heksan-octan etylu 1/1/ I - Rf: 0,9 /heksan-octan etylu, | 1/19 objetosciowo/ Przyklad XXXV# 7*3 g chlorowanego'zwiazku wytworzonego sposobem zilustrowanym w przykladzie XVIII rozpuszczono w 60 ml normalnego butanolu i dodano 8 g N-/2-arainoetylo/- morfoliny. Mieszanine ogrzewano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, a nastepnie wylano do 1000 ml wody. Faze organiczna ekstrahowano przy pomocy eteru, a nastepnie roztwór eterowy wyekstrahowano 1n roztworem kwasu siarkowego. Faze wodna oddzielono, zalkalizowano weglanem sodowym i wyekstrahowano eterem. Faze eterowa osuszono nad siarczanem magnezowym, a nastepnie rozpuszczalnik odparowano do sucha w warunkach obni¬ zonego cisnienia. Otrzymano stala substancje o zóltym zabarwieniu. Wydajnosc 81,3%; tempe¬ ratura topnienia 138°C. 6,8 g produktu wytworzonego zilustrowanym wyzej sposobem rozpuszczono w 100 ml bezwodnego metanolu i przez roztwór przepuszczono strumien gazowego chlorowodoru. Rozpuszczalnik odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozprowadzono w bezwodnym eterze.143 994 11 W rezultacie powstal osad dwuchlorowodorku 3-/2-raorfolino-etyloamino/-4-cyjano-6-fenylo- pirydazyny /wzór 1f R^-C^H,-; R2»H; Alk=/CH2/2; NXY«morfolino/f który przekrystalizowal 2 razy w izopropanolu. Temperatura topnienia 144°C /z rozkladem/.Wychodzac z zasadyf mozna tym samym sposobem wytwarzac nastepujace sole tego samego zwiazku: J edno c ytrynian Dwuglutaminian Jednochlorowodorek Jednofuraaran Jednomaleinian Przyklady reakcje odpowiedniej zwiazki o wzorze 1 zestawione w tablicy 8.Temperatura topnienia 181 C /wodny roztwór etanolu/ Temperatura topnienia 250°C /wodny rpztwór etanolu/ Temperatura topnienia 230°C Temperatura topnienia 204°C Temperatura topnienia 168°C /aceton/ /aceton/ XXXVI-LI. Postepujac sposobem analogicznym do opisanego powyzej, przez pochodnej chlorowanej o wzorze 4 z N-/2-aminoetylo/-morfolinaf otrzymano Tablica 8 Wzór 8 Przyklad nr 1 XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII Nr kodowy produktu 2 95276 A ' 95306 95294 A 95331 A 42632 A 95324 A 95274 A 42595 A R1 3 4-chloro- fenyl 4-fluoro- fenyl 1-naftyl fenyl 2f4-dichlo- rofenyl 2-chloro- fenyl 3-tienyl 4-metoksy- i fenyl R2 4 H H H H H H H H | i ' i ; Sól lub zasada ! Temperatura topnienia i /°C/ rozpuszczalnik/ 5 Dwuchlorowodorek I 135-140 /rozklad/ Zasada 208 Dwuchlorowodorek I | 130-140 /rozklad izopropanol/ I Dwuchlorowodorek I 168 /rozklad/ I Pumaran /2/3/ I 183-185 /aceton/ z 0,5 H20 I Dwuchlorowodorek I 228 /izopropanol/ I Dwuchlorowodorek I 170 /metanol/ I Pumaran /1/1/ I 240-242 /aceton/ I12 143 994 Tablica 8 c.d« 1 XLIV XLV XLVI XLVII ILYIII XLIX L LI - 42638 A 42692 95323 A 42639 95330 A 95328 95071 A 95329 3 3 9 4-clichloro- fenyl /S -naftyl 5-nitro- fenyl 4-metylo- fenjl 4-trifluoro- metylofenyl 3-trifluoro- metylofenyl fenyl 4-cyjano- fenyl 4 H H H H H H fenyl H r 5 : Maleinian /1/1/ 240-242 /aceton/ | Zasada 184-186 /izopropanol/ Dwuchlorowodorek 260 /rozklad/ Zasada 150-151 /izopropanol/ Dwuchlorowodorek 278 .Zasada 159 Zasada 129 Jednochlorowodorek 210 /rozklad/ Zasada 205 /metanol/ I Przyklady LII-LVI« Postepujac w sposób zilustrowany w przykladzie XXXV, przy zastosowaniu innych zwiazków aminowych i wychodzac z róznych 3-chloro-pirydazyn otrzymano zwiazki o wzorze 1 zestawione w tablicy 3* Tablica 9 I Przyklad nr 1 LII LIII LIV LV LVI Numer kodowy SR 2 95290 A 95291 A 95332 A 95292 A 42633 R1 3 fenyl fenyl 3-tienyl fenyl 4-fluoro- fenyl R2 4 H H H H H Alk 5 /0H2/2 /CH2/2 ti CH2-CH- CH3 /CH2/2 Wzór 5 6 -NH2 -NH-CHp CH20H u raorfo- lino -NH2 ! Sól lub zasada, temperatura topnienia, 0 7 Dwuchlorowodorek 130-HO Dwuchlorowodorek 100-110 /higroskopijny/ Dwuchlorowodorek 124 /rozklad/ Dwuchlorowodorek 135-140 /rozklad/ Zasada 200-202 /etanol/ I143 994 13 Przyklad LVII* Chlorowodorek 3-/2-/3-keto-morfolino/-etyloaraino/-4-cyjano-6-fe- nylo-pirydazyny; SR 95327» dla którego we wzorze 1 R1=C^H5; R2=»H; Alk=/CH2/2; NYJ=morfolino; otrzymano nastepujacym sposobem: Do roztworu 3 g zwiazku 95291 A /przyklad LIII/ w 54 ml dwuchlorometanu, dodano roztwór 4,2 g weglanu sodowego w 54 ml wody, a nastepnie mieszajac oziebiono do temperatury -5°C, do -10°C* Nastepnie dodano powoli 1,17 g chlorku chloroacetylu, pozwolno na wzrosniecie temperatury do 20°C i mieszanine pozostawiono, mieszajac, na przeciag 15 godzin w tej tem¬ peraturze* Faze organiczna oddzielono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymano stala substancje o zóltym zabarwieniu, która stosowano w nastepnym etapie: Produkt wytworzony zilustrowanym wyzej sposobem rozpuszczono w 27 ml bezwodnego metanolu i dodano roztworu me tylanu sodowego, otrzymanego przez dzialanie 0,24 g sodu na 27 ml bez¬ wodnego metanolu* Mieszanine ogrzewano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i ekstrahowano octanem etylu* Warstwe organiczna oddzielono, osuszono nad siarcza¬ nem sodowym i odparowano do sucha* Produkt oczyszczono za pomoca chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, dokonujac elucji przy pomocy mieszaniny octanu etylu i metanolu o proporcji objetosciowej 8/2* Otrzymano olej o zóitym zabarwieniu /1f5 g/» Olej ten rozpuszczono w metanolu i przez roztwór przepuszczono gazowy suchy chlorowodór* Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc rozprowadzono w minimalnej ilosci metanolu* Do roztworu dodano bezwodnego eteru i osad chlorowodorku odwodniono; temperatura topnienia 128°C* Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-cyjano-pirydazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i R2 oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe lub fenylowe lub jeden z podstawników R^ i R~ oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, a drugi oznacza atom wodoru; rodnik alkilowy o 1-6 ato¬ mach wegla; rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla; rodnik fenylowy; rodnik fenylowy pod¬ stawiony jednym atomem chlorowca; rodnikiem trójfluorometylowym, grupa hydroksylowa, rod¬ nikiem alkoksylowym o 1-6 atomach wegla, rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wegla, rodnikiem alkenoiloksylowyra o 1-6 atomach wegla, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupa alkilosulfinylowa o 1-6 atomach wegla, grupa alkilosulfonylowa o 1-6 atomach wegla lub grupa sulfamylowa; rodnik fenylowy podstawiony dwoma podstawnikami, sposród których jednym jest podstawnik nalezacy do powyzej opisanych, a drugim atom chloru lub fluoru lub grupa metoksylowa, rodnik 1-naftylowy; rodnik 2-naftylowy; rodnik 2-tienylowy; rodnik 3-tienylowy; rodnik 3-indolilowy; Alk oznacza rodnik etylenowy, rodnik 1#2-propyle- nowy lub rodnik 1,3-propylenowyj X oznacza atom wodoru, Y oznacza -atom wodoru lub rodnik fi -hydroksyetylowy, albo rodnik o wzorze -N/-X/-Y oznacza równiez grupe 4-morfolino lub 3-ketomorfolliiylo-4, pod warunkiem, ze gdy R2 oznacza atom wodoru.R* oznacza grupe fenylowa, naftylowa lub tienylowa, Alk oznacza grupe -CH2CHp-to -N/-X/-Y ma znaczenie inne niz grupa 4-morfolino, a takze ich dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli, znamienny t y m, ze odpowiednio podstawiony 4-etoksykarbonylo-pirydazon o wzorze 2 traktuje sie amo¬ niakiem, otrzymujac 4-karboksyamido-pirydazon o wzorze 3; traktuje sie 4-karboksyamido- pirydazon tlenochlorkiem fosforu, uzyskujac 3-chloro—4-cyjano-pirydazyne o wzorze 4; 3-chlo- ro-4-cyjanopirydazyne poddaje sie reakcji z amina o wzorze H^-Alk-NlY; w którym Alk ma znaczenie podane powyzej a grupa -HZ*Y'oznacza grupe -NH2, grupe 4-morfolino, lub grupe -NHCH2CH20H po czym wyodrebnia sie tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli, ewentualnie traktuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym grupa -NI *Y'oznacza grupe -HHCHpCHpOHp chlorkiem chloroacetylu w roztworze zasadowym i cyklizuje14 143 994 tak otrzymany zwiazek zadajac metanolanem sodu dla otrzymania produktu o wzorze 1, w którym -ICC^'oznacza grupe 3-ketomorfolinylowa-4f który wyodrebnia sie w postaci zasady lub w pos¬ taci soli, 2. Sposób wytwarzania 4-cyjanopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rp oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe fenylowa, Alk oznacza grupe -CHg-CHg- a rodnik -N/-X/-Y oznacza grupe morfolino-4 a takze ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze 4-etoksykarbonylopirydazon o wzorze 2 zadaje sie amoniakiem otrzymujac 4-karboksyamido- pirydazon o wzorze 3f który zadaje sie tlenochlorkiem fosforu i otrzymuje sie 3-chloro-4- cyjanopirydazyne o wzorze 4f nastepnie zwiazek ten poddaje sie reakcji z N-/2-aminoetylo/- morfolina i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, przedstawiony wzorem 8, przeksztalca sie w sól farmaceutycznie dopuszczalna, przy czym w powyzszych wzorach R- i R2* maja wyzej podane znaczenie* 3* Sposób wytwarzania 4-cyjanopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rp oznacza atom wodoru, R- oznacza grupe naftylowa lub tienylowa, Alk oznacza grupe -CHpCHp- a grupa -N/-X/-Y oznacza grupe morfolino-4 a takze ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze 4-etoksykarbonylopirydazon o wzorze 2 zadaje sie amoniakiem otrzymujac 4-karboksyamidopirydazon o wzorze 3, który zadaje sie tlenochlorkiem fosforu i otrzymuje sie 3-chloro-4-cyjanopirydazyne o wzorze 4* nastepnie zwiazek ten poddaje sie reakcji z N-/2-aminoetylo/morfolina i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, przedstawiony wzorem 8, przeksztalca sie w sól farmaceutycznie dopuszczalna, przy czym w powyzszych wzorach R1 i Rp maja wyzej podane znaczenie.RH^yNH-Alk-NC Wzórf ^/COOC^Hj R2 C0NH2 NH N-N Wz&z h Wzór 3 R2/CN y N-N pocu Wzór 1 Wzór 4 Schemat / R2 "t/COOC^Hg FU/=° Ar- N-N Ar H Wzór 5 /ax)c2H5 R?C-CH-CH Ópa ^COOC^Hs Wzór 7 S < Ynh-r, n=n Wzór6 R.Zv £N Rr(\ /NH-CW:H«lfp N-N w Wzór g Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL