FI74463C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74463C FI74463C FI871040A FI871040A FI74463C FI 74463 C FI74463 C FI 74463C FI 871040 A FI871040 A FI 871040A FI 871040 A FI871040 A FI 871040A FI 74463 C FI74463 C FI 74463C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- compounds
- preparation
- phenylpyridazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- JZUHYRSDTPCHRR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenylpyridazin-3-amine Chemical class N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JZUHYRSDTPCHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical class N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 9
- AFMIGRREHATVBN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenylpyridazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 AFMIGRREHATVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- STBXUAYFDFEJHB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridazin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(N=N1)=CC(C)=C1NCCN1CCOCC1 STBXUAYFDFEJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OWOUMAVPBJMBJB-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=C(NN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OWOUMAVPBJMBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJDJBVVTOWSSF-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-5-methylpyridazin-3-yl)phenol Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 FLJDJBVVTOWSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 74463
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-4-metyy-li-6-fenyylipyridätsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Erotettu jakamalla hakemuksesta 822767 5
Keksintö koskee 3-amino-4-metyyli-6-fenyylipyrid-atsiinijohdannaisten valmistusta; saadut yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia lääkeaineita.
Useita vuosia sitten pyridatsiinijohdannaisia on eh-10 dotettu käytettäväksi lääkeaineina. Suuressa osassa tapauksista on ollut kysymys sydänverisuonistoon vaikuttavista aineista, joilla on ollut etenkin verenpainetta alentavaa ja verisuonia laajentavaa vaikutusta. Harvemmin on näillä johdannaisilla mainittu olevan tulehdusta vastustavia ja kipua 15 lievittäviä ominaisuuksia. FR-patentissa no 2 141 697 on kuvattu yhdisteryhmä, joiden kaava on 20 Ar-^ ^-NH2-R2 \-=j/ jossa on vety tai alempi alkyyliryhmä;
Ar on aromaattinen radikaali;
25 Y
R2 on ryhmä “(CH2)--N<^ jossa n = 2 tai 3 ja Y ja
\Z Y
Z tarkoittavat alempaa alkyyliryhmää tai muodos taa heterosyklisen radikaalin.
30 Viimeaikaiset tutkimukset yhdisteellä, jossa R^ = CH3, Ar = fenyyli ja R2 = CH2CH2~N^ O ja joka on kauppanimeltään "Minaprine", ovat osoittaneet, että kysymyksessä 35 on uudentyyppinen psykotrooppinen vaikutus, joka on määritelty luonteeltaan ei-inhiboivaksi. Lisäksi yli 100 mg/kg annoksilla suun kautta annettuna tämä yhdiste on osoittau- 74463 2 tunut kouristuksia aiheuttavaksi.
Nyt on havaittu, että tietyillä 6-fenyyli-4-metyyli-3-aminopyridatsiineilla on samat farmakologiset ja biokemialliset ominaisuudet kuin "minapriinilla" ja että ne lisäk-5 si ovat vähemmän toksisia ja niiltä puuttuu käytännöllisesti katsoen kokonaan kouristuksia aiheuttava vaikutus.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 CH3 f/ // \\ (I) V 7 Λ / nh2
Jv—r / ''N—N7
15 R
jossa R on H tai OH
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
20 Keksinnön mukaisesti valmistetaan 3-hydratsinojoh dannainen saattamalla vastaava 3-klooriyhdiste reagoimaan palautusjäähdyttäen suuren ylimäärän kanssa hydratsiinia. Kun näin saatu yhdiste hydrogenoidaan Raney-nikkelin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, saadaan kaavan (I) mukainen 25 johdannainen.
Nämä reaktiot voidaan havainnollistaa seuraavan kaavion avulla: CH^ " £VC>ci —lOO-™·
R
CH3 : ” * 74463
Kun pyridatsiinirenkaan 6-asemassa oleva fenyyliryh-mä on substituoitu OH-ryhmällä (R = OH) on edullista valmistaa edellä selostetulla menetelmällä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa fenyyliryhmä on substituoitu samassa asemas-5 sa alkoksilla ja sitten dealkyloida saatu yhdiste jollakin tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi reaktiolla bromivety-hapon kanssa etikkahapossa ja palautusjäähdyttäen.
Näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa suolaksi klassisella tavalla saattamalla happo reagoi-10 maan emäksen kuuman liuoksen kanssa, jolloin liuotin valitaan siten, että suola kiteytyy jäähdytettäessä.
Lähtöaineena käytetty 3-kloori-4-metyyli-6-fenyyli-pyridatsiinijohdannainen voidaan valmistaa 2H-pyridatsin-3-onista reaktiolla ylimäärän kanssa fosforioksikloridia.
15 2H-pyridatsin-3-onit ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä kuten saattamalla hydratsiini reagoimaan Y -ketohapon tai sen johdannaisen kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritettiin far-20 makologisia tutkimuksia, joilla määritettiin niiden vaikutus keskushermostoon sekä niiden myrkyllisyys.
Akuutti myrkyllisyys
Tutkittavia yhdisteitä annettiin intraperitoneaali-sesti kasvavina annoksina 10 erälle hiiriä. Tutkittavien 25 tuotteiden aiheuttama kuolleisuus todettiin tuotteiden antamista seuranneina 24 tuntina.
Saatujen tulosten perusteella määritettiin kullekin tutkituista yhdisteistä 50-prosenttisesti tappava annos, eli siis pienin mahdollinen annos, joka aiheuttaa kuoleman 50 30 prosentille tutkituista eläimistä.
Samojen kokeiden aikana todettiin niin ikään yhdisteen kouristusvaikutuksen raja-annos, eli siis pienin mahdollinen annos, jolla alkaa ilmetä kouristusta aiheuttavaa vaikutusta.
35 Saadut tulokset on koottu taulukkoon I. Tässä taulu kossa on esitetty tulokset vertailun vuoksi myös kahdelle edellä mainitussa FR-patentissa 2 141 697 kuvatulle yhdis- 74463 4 teelle.
Οί3 ^ 'y* ^ ^ NH CH2CH2 N O Minaprine (DCI) ch3 H3C0 \ / J- NH—CH„CH-=—/ o CM 30073 J \ — / N=N * 1 \_i 10
Taulukko I
Yhdiste DL50 Kouristusvaikutuksen (mg/kg; i.p.) raja-annos 15 (mg/kg; i.p.)
Minaprine 63 (52 - 77) 35 CM 30073 19 (11 - 35) 5 20 CM 30465 226 200 SR 95087 > 200 200 : 25
Taulukosta I ilmenevät numeroarvot osoittavat, että keksinnön mukaisten yhdisteiden kouristusvaikutus ja myrkyllisyys ovat paljon vähäisemmät kuin vertailuyhdisteiden. Antidepressiivinen vaikutus 30 Despair-reaktio Tämä testi suoritettiin 18 - 23 g painavilla naaraspuolisilla hiirillä CDI (Charles River) Porsoltin kuvaamalla menetelmällä (Archives Internationales de Pharmacodymie, 1977, _229» 327 - 336) .
35 Tämän testin periaate on seuraavanlainen: kun hiiri asetetaan kapeaan vedellä täytettyyn astiaan, se aluksi rä- 74463 piköi ja noin 2-4 minuutin kuluttua lakkaa liikkumasta ja kelluu vatsallaan selkä pyöreänä, takakäpälät ruumiin alle vietyinä tehden vain joitakin välttämättömiä liikkeitä pitääkseen päänsä veden pinnalla. Tätä sanotaan epätoivoreak-5 tioksi (despair-reaktio).
Tietyt psykotroopit, etenkin antidepressiiviset aineet, pidentävät aikaa, jona hiiri räpiköi.
Valittiin seuraava koemenettely: tutkittavia tuotteita annettiin i.p. tuntia ennen testiä. Tätä testiä var-10 ten eläimet asetettiin ahtaaseen astiaan (10 x 10 x 10 cm), joka oli täytetty vedellä 6 cm:n korkeudelle asti, ja tällöin veden lämpötila oli 24 °C ± 2 °C. Eläimet jätettiin veteen 6 minuutiksi ja mitattiin aika, jolloin eläin on liikkumattomana toisen ja kuudennen minuutin välillä. Mitä ly-15 hyempi tämä aika on, sitä aktiivisempi on tutkittava aine.
Kukin aine tutkittiin 10 hiiren erällä. Tulokset ovat vähintäin kahden kokeen keskiarvoja.
Reserpiinillä aiheutettua riippuluomen laskeumaa vastustava vaikutus 20 Tämä GOURET'n kuvaama testi (Journal de Pharmacologie (Paris) , 1973, 4^ (1) , 105 - 128) toteutettiin 20 ± 1 g painavilla naarashiirillä CDI (Charles River). Reserpiini saa aikaan riippuluomen laskeuman 1 tunnin kuluttua siitä, kun sitä on annettu suonensisäisesti; eräät antidepressiivises-25 ti vaikuttavat aineet vastustavat tätä laskeumaa.
Valittiin seuraava koemenettely: tutkittavia aineita annettiin i.p. Reserpiini annettiin samanaikaisesti suonensisäisesti annoksen ollessa 2 mg/kg. 1 tunnin kuluttua reserpiinin antamisesta todettiin niiden eläinten lukumää-30 rä, joilla laskeumaa ei ilmennyt.
Tämä testi toteutettiin 10 hiiren erillä ja tulokset on ilmaistu niiden eläinten prosentuaalisena määränä, joilla laskeumaa ei ilmennyt ja ne ovat kaikki vähintään kahden kokeen keskiarvoja.
35 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on koottu taulukkoon II. Vertailun vuoksi on myös esitetty tunnetuilla yhdisteillä, Minaprinellä ja CM 30073:11a saadut 6 „ , k , 74463 tulokset.
Taulukko II
Antidepressiivinen vaikutus 5 Yhdiste Reserpiinillä aiheutettua "Behavioral Despair" riippuluoraen laskeumaa liikkumattomuusajän vastustava vaikutus prosentuaalinen (DE50, mg/kg; i.p.) pieneneminen * *
Minaprine 5 (4 - 7) 10 mg/kg : - 35 % 10 CM 30073 1 mg/kg : 30 % 5 mg/kg : 60 % _ suuremmilla annoksilla yhdiste on liian myrkyllinen 15 CM 30465 8,6 (8,3 - 9) 10 mg/kg : - 24 %
Dopamiini-mimeettinen vaikutus 20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden dopamiini-mimeettinen vaikutus tutkittiin hiirillä aivojuovien dopaminergisillä reseptoreilla tekniikalla, jonka ovat kuvanneet J. PROTAIS ja J. COSTENTIN, julkaisussa Journal de Pharmacologien (Paris) 7, 251 - 255 (1976).
25 Mustajuovaisten dopaminergisten neuronien toispuoli nen vammautuminen aiheuttaa aivojuovion dopamiiniresepto-reiden yliherkkyyttä. Tästä aiheutuva epäsymmetria ilmenee siten, että eläin kiertää voimakkaammin stimuloituihin reseptoreihin nähden päinvastaiseen suuntaan.
30 Sen jälkeen kun tutkittavia tuotteita oli annettu intraperitoneaalisesti eläimille, laskettiin kahden minuutin ajanjakson aikana eläimen tekemät pyörähdykset.
Tulokset on ilmaistu prosentuaalisina muutoksina ver-tailueläimiin nähden, jotka eivät saaneet lainkaan tutkit-35 tavia yhdisteitä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on koottu taulukkoon III, josta käyvät myös ilmi kahden ver- 74463 tailuaineen; Minaprinen ja CM 30073:n tulokset.
Taulukko III
Yhdisteet Annokset moolia/kg Ipsilateraalisten pyöräh-5 i.p. dysten lukumäärä 2 min.
aikana % vertailueläimiin nähden
Minaprine 5,3 - 91 % 10 CM 30073 5,3 0 % CM 30465 5,3 - 89 % 15
Taulukoista I, II ja III ilmenee, että tämän keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä on kokonaisuutena katsoen samaa suuruusluokkaa oleva antidepressiivinen ja dopamiini-mimeettinen vaikutus kuin Minaprinellä.
20 Verrattuna Minaprineen ja etenkin CM 30073:een tä män keksinnön mukaiset edustavat yhdisteet ovat paljon vähemmän myrkyllisiä ja niillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kouristusta aiheuttavaa vaikutusta.
Näin ollen tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä 25 voidaan käyttää kaikkien psykomotoristen käyttäytymishäi-: riöiden hoitoon.
Niitä voidaan muun muassa määrätä hyperkinesiaan lapsille, piilevään depressioon aikuisille, vakaviin depressiotiloihin, vanhuuden tuomaan depressioon sekä muistihäi-30 riöihin ja vanhenemisen aiheuttamiin häiriöihin.
Näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruiskeina. Terapeuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, peräpuikkoja tai ruiskevalmisteita.
35 Annostus voi vaihdella varsin laajoissakin rajoissa nimenomaan hoidettavan taudintilan tyypin ja vakavuuden sekä antamistavan mukaan. Aikuisella suun kautta annettuna an- 74463 nos on useimmiten 0,010 - 0,500 g ja se voidaan haluttaessa jakaa useampiin ottokertoihin.
Esimerkki galeenisesta valmisteesta:
Puriste 5 CM 30465 -yhdistettä 200 mg
Mikrokiteistä selluloosaa 100 mg
Laktoosia 197 mg
Magnesiumstearaattia 3 mg 500 mg 10
Seuraava suoritusesimerkki kuvaa keksintöä.
Esimerkki 3-amino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiini (hydrokloridi) (CM 30465)
15 (I) R = H
a) 3-hydratsino-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiini Keitettiin palautusjäähdyttäen seosta, joka sisälsi 5 g 3-kloori-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiinia ja 12 ml hydratsiinin hydraattia. 1 tunnin ja 30 minuutin kuluttua 20 reaktioseos jätettiin jäähtymään. Erottunut kiinteä tuote erotettiin ja pestiin pienellä määrällä vettä. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksesta, paino 4,5 g. Sp: 162 °C.
b) CM 30465 25 Liuotettiin 6,5 g edellä saatua johdannaista mahdol lisimman pieneen määrään metanolia ja lisättiin 2,5 g Raney-nikkeliä. Hydrattiin 5 ilmakehän paineessa 48 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolin 30 ja isopropyylieetterin seoksesta. Paino 5,25 g; Sp: 130 -132 °C.
Hydrokloridi. Liuotettiin 2 g emästä mahdollisimman pieneen määrään isopropanolia ja liuokseen lisättiin 1,2 ekvivalenttia kaasumaista kloorivetyhappoa ja tuote saos-35 tettiin lisäämällä eetteriä. Näin saatiin valkea jauhe (1,7 g), Sp: 172 - 174 °C.
Menetellen kuten esimerkissä kohdassa a) käyttäen 74463 lähtöaineena 3-kloori-4-metyyli-6-(4-metoksifenyyli)pyrid-atsiinia saatiin vastaava 3-hydratsinojohdannainen. Tämä käsiteltiin kuten esimerkissä kohdassa b), jolloin saatiin vastaava 3-aminojohdannainen.
5 Lopuksi demetyloimalla saatu yhdiste keittämällä pa lautus jäähdyttäen 48-prosenttisen bromivetyhapon ja etikka-hapon 2 :1-seoksessa saatiin 3-amino-4-metyyli-6-(4-hydroksi-fenyyli)pyridatsiini (SR 95087), joka erotettiin hydrobromi-dina; Sp: 260 °C (hajoaa).
Claims (1)
- Patenttivaatimus _ . . ._ 74463 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino- 4-metyyli-6-fenyylipyridätsiinijohdannaisten valmistamisek-5 si, joiden kaava on (I) _/CH3 10 y\=J N=N R jossa R on H tai OH, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-kloori-4-metyyli-6-fenyylipyridatsiinijohdan-15 nainen, jonka kaava on (II) CH3 ft \-(j \-Cl (II) N=N 20 R' jossa R' on H, OH tai alkoksi, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa hydratsiinia vastaavan 3-hydratsinopyridatsiini-25 johdannaisen saamiseksi, joka hydrogenoidaan Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa ja, kun R' on alkoksi, lohkaistaan alkyyliryhmä pois, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115435A FR2510997A1 (fr) | 1981-08-10 | 1981-08-10 | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR8115435 | 1981-08-10 | ||
| FI822767A FI74462C (fi) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. |
| FI822767 | 1982-08-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871040L FI871040L (fi) | 1987-03-10 |
| FI871040A0 FI871040A0 (fi) | 1987-03-10 |
| FI74463B FI74463B (fi) | 1987-10-30 |
| FI74463C true FI74463C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=26157366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871040A FI74463C (fi) | 1981-08-10 | 1987-03-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI74463C (fi) |
-
1987
- 1987-03-10 FI FI871040A patent/FI74463C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI871040L (fi) | 1987-03-10 |
| FI74463B (fi) | 1987-10-30 |
| FI871040A0 (fi) | 1987-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3932407A (en) | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| US4060635A (en) | Amidinoureas for treating diarrhea | |
| FI72969C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| US4326075A (en) | Amidinoureas | |
| PL100052B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| FI74462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. | |
| Zhang et al. | Synthesis and Anticonvulsant Activity Evaluation of 4‐Phenyl‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a] quinazolin‐5 (4H)‐one and Its Derivatives | |
| PL147387B1 (en) | Method of obtaining /r/-alpha-ethyl-2-keto-pyrolidinacetamide | |
| US3983119A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| PL143994B1 (en) | Process for manufacturing 4-cyanopyridazines | |
| NZ190859A (en) | N-(3-phenylpropyl)-2-hydroxy-2-phenylethylamine derivatives;pharmaceutical compositions | |
| FI79527C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska aminoguanidinderivat. | |
| NZ229144A (en) | Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent | |
| CA1217490A (en) | Heterocyclic compounds, process for preparing them and the drugs containing them, active on the central nervous system | |
| FI74463C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. | |
| JP2865255B2 (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| US3655737A (en) | 1-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)-propylamine (-2) and the salts thereof | |
| ZA200104269B (en) | 4,5-azolo-oxindoles. | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| Raja et al. | Synthesis and anticonvulsant evaluation of semicarbazones of acetophenone Mannich bases | |
| US3549757A (en) | Use of 2-morpholino - 4 - amino-6-substituted-s-triazines for inducing depressant effects in animals | |
| US4094871A (en) | 1,3,4-Benzotriazepine-2-thiones | |
| US4101675A (en) | Novel 2,6-di-substituted phenyl-aminoquanidine containing compositions and methods of using same and pharmaceutical compositions containing the same and therapeutic method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |