JP2865255B2 - １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 - Google Patents

１，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体

Info

Publication number
JP2865255B2
JP2865255B2 JP63503286A JP50328688A JP2865255B2 JP 2865255 B2 JP2865255 B2 JP 2865255B2 JP 63503286 A JP63503286 A JP 63503286A JP 50328688 A JP50328688 A JP 50328688A JP 2865255 B2 JP2865255 B2 JP 2865255B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pyrazino
hexahydrodibenzo
azepine
reacting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63503286A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02503670A (ja
Inventor
チャールズ コップ，フレデリック
ルイス アーサー ボーラ，アラン
ロイ ジャクソン，ウィリアム
デビッド カレン，ジョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HORICHITSUPU EREKUTORONIKUSU Pty Ltd
MONASHU UNIV
Original Assignee
HORICHITSUPU EREKUTORONIKUSU Pty Ltd
MONASHU UNIV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HORICHITSUPU EREKUTORONIKUSU Pty Ltd, MONASHU UNIV filed Critical HORICHITSUPU EREKUTORONIKUSU Pty Ltd
Publication of JPH02503670A publication Critical patent/JPH02503670A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2865255B2 publication Critical patent/JP2865255B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物ノルミアンセリンの新規構造的類似
体及び誘導体、並びにその合成方法及び治療的使用方法
に関する。
背景及び従来の技術 ミアンセリン（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−
メチルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン）
は、セロトニン阻害剤及び抗ヒスタミン化合物（この調
製法は、アメリカ特許第3,534,041号（Organonによる）
に開示されている）である。この化合物の誘導体は、イ
ギリス特許第1498632号及び第1498633号に開示される。
デスメチルミアンセリンとしても知られるノルミアン
セリン（化学抽出番号第71936−92−０号）は、ミアン
セリンの薬理学的活性に類似する活性を有するが、しか
しその活性は低い〔Pinder,R.M.（1985）Acta Psychiat
rica Scand,Act.320 1〜9;Doggrell,S.（1985）J.Phar
m.Pharmacol.37 116〜20;Przegalinski,E.,Rawlow,A.,
及びDohnal−Borak,1.（1986）Polish J.Pharmacol.Pha
rm.38 69〜75〕。
関連するクラスのジベンゾ−ピラジノ−アゼピンは、
アメリカ特許第3,701,778号（Van der Burg）に開示さ
れている。これらの化合物は、抗炎症、抗セロトニン、
抗ヒスタミン及び心血管効果を有することが言及されて
いて、そしてそれらの調製におけるある中間体もまた、
薬理学的活性があった。その化合物は、オキサゼピン、
チアゼピン及びジアゼピンを包含し、そして所望する生
成物を得るための種々の合成路が示されていた。
多くの重要な薬理学的効果が、５−ヒドロキシトリプ
タミン（またセロトニンとしても知られている）により
媒介されることが知られてている。つい最近、５−ヒド
ロキシトリプタミンのための受容体が５種の異なったサ
ブタイプの受容体のものであり、それぞれの受容体のサ
ブタイプは、特徴的な薬理学的プロフィールを有するこ
とが確立されている〔Fozard,J.R.（1987）Tronds in P
harmacological Science ８ 501〜506を参照のこと〕。
種々の物理的及び精神的状態、たとえば片頭痛、うつ
病、不安及び胃腸障害が、種々のタイプの受容体で結合
活性を有する５−ヒドロキシトリプタミンの作用薬及び
拮抗薬を用いて操作できる。ミアンセリン、ケタンセリ
ン、リタンセリン及びアルタンセリンは、５−HT2−受
容体拮抗薬であるとしてFozard（op.cit.）によりすべ
て引用されている。
発明の要約 本発明は、次の一般式（Ｉ）の化合物を提供する： 式中、ＸはCH2,O,S又はNR4であり、そしてＹは であり、ここでR1はＨ、低級アルキル又はアリールオキ
シアルキル基（ここで、アリール基はアルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されたアルキルに
より任意に置換される）であり、そしてｎは０〜５の整
数であり、そしてＺはO,S又はNR2（ここで、R2はＨ、低
級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又はアシル
である）であり、R3はＨ又は低級アルキルであり、そし
てR4はＨ、低級アルキル又は低級アシルである。
適切な場合、本発明はまた、これらの化合物の医薬的
に許容できる塩も含む。Ｄ−及びＬ−異性体の両者は、
本発明の範囲内にある。
本発明のもう１つの観点によれば、式Ｉの化合物の調
製方法が、下記に示されるように提供される： ここで、MNHはノルミアンセリンであり、そしてＬは適
切な開放基、たとえばCH3O,CH3S,CH3SO2,SO3H, （3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）、等である。
ＺがＳである式Ｉの化合物は、それ自体有用な治療活
性を有するだけでなく、またＺ＝NR2である式Ｉの化合
物の調製のための中間体としても次のように使用され得
る： ここで、Ａはハロゲンである。
式Ｉの化合物の合成のもう１つの方法は、次の化学反
応式により例示される： Ｚ＝NH2である式Ｉの化合物はまた、たとえばＮ−シ
アノノルミアンセリン（すなわち、Ｘ＝CH2及びＹ＝CN
である式Ｉ）及び適切な金属化された残留物（たとえば
ソーダミド又は金属化されたアミン）から次のようにし
て調製され得る： 実質的にすべての化合物は、ノルミアンセリンに由来
し、そしてそれは種々のルートによりミアンセリンから
得られる。
Ｘ＝CH2である化合物は、適切な試薬、たとえばS,S−
ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（すなわ
ち（MeS）2C:NCN）、２−クロロアセトアミド、シアン
アミド、アクリルアミド及び３−ブロモプロピル−１−
シアニドに基づくノルミアンセリンの求核性攻撃により
調製され、追加の反応、たとえばニトリルのアミドカル
ボニルへの転換、エチルアミノによるメチルチオの置
換、等を受けることができる適切な化合物が得られる。
追加の反応はまた、原２−カルボキシアミジノノルミア
ンセリンを得るためにソーダミドによるＮ−シアノノル
ミアンセリンの転換；又は対応する２−〔Ｓ−メチルイ
ソチオカルボキサミド〕ノルミアンセリン（これは、次
に、２−カルボキサミジノノルミアンセリンの誘導体を
付与するためにさらに適切なアミンと反応せしめられ得
る）へのそのＮ−シアノノルミアンセリンの転換、等を
含む。
式Ｉの化合物の調製のための他の方法は、当業者に明
らかであり、そして本発明の範囲内に明確に含まれる。
特に、ＸがO,S又はNR4である式Ｉの化合物の合成のた
めの適切な方法は、たとえば前記アメリカ特許第3,701,
778号に言及されていることが明らかであろう。
これらの反応はラセミ混合物に基づいて行なわれる。
しかしながら、これらの方法はＤ−又はＬ−異性体に同
等に適用できることは、当業者に明らかであろう。
本発明の第３の観点によれば、哺乳類における５−ヒ
ドロキシトリプタミン代謝の障害の処理方法が提供さ
れ、この方法は、そのような障害を有する哺乳類に、薬
理学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を含ん
で成る。
本発明の第４の観点によれば、医薬的に許容できるキ
ャリヤー、希釈剤又は賦形剤と一緒に、活性剤として式
Ｉの化合物を含む組成物が供給される。
発明の詳細な記載 本発明の化合物の調製を、次の非限定的な例により例
示する。すべての温度は℃である。他の合成ルートが所
望する化合物の調製のために適切であることが当業者に
より明らかであろう。
例１（FCC 4） ２−シアノ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン.2−シアノノルミ
アンセリン 無水ベンゼン（20ml）中、ミアンセリン（5.2g）の溶
液を、窒素の雰囲気下で無水ベンゼン（20ml）中、臭化
シアン（2.3g）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。24時
間後、その混合物をジエチルエーテル（50ml）により希
釈し、そして水（50ml）と共に振った。分離された水性
層を、ベンゼン及びエーテルの混合物（それぞれ同じ
量、合計50ml）により抽出し、そして得られた有機層を
無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、そし次に、減圧下で
蒸発せしめた。残留固形物をエタノールから再結晶化
し、融点164〜166℃の無色の針状結晶として２−シアノ
ノルミアンセリンを得た。この化合物は、一般式Ｉ以外
であり、そして中間体としてのみ使用された。
例２（FCC 5） ２−カルボキサミジノ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン塩酸塩 液体アンモニア中、ソーダミドの溶液を、微量の硝酸
第二鉄の存在下で乾燥液体アンモニア（150ml）中、金
属ナトリウム（0.35g）から通常の方法で調製した。そ
の反応混合物を、約−70℃で維持し、そして湿気を厳密
に排除した。次に、２−シアノノルミアンセリン（3.4
g）をゆっくり添加し、そして２−シアノノルミアンセ
リンが溶解し始めるまで、乾燥ヘキアメチルリン酸トリ
アミド（HMPA）を滴下しながら（約1mlのHMPAが必要と
される）、前記混合物を撹拌した。濃いカッ色の溶液が
形成された。撹拌を30分間続け、そしてその溶液を、氷
で冷された水（150ml）中、塩化アンモニウム（4g）の
溶液中に注意して注いだ。得られた懸濁液を室温で30分
間維持し、そして次に固形分を濾却し、そして少量の水
により洗浄した。残渣（ａ）を保存した。集められた濾
液及び洗浄液を約25mlに真空濃縮し、この時、第２収穫
物の固形物（ｂ）が分離された。これらの２種の収穫物
（ａ）及び（ｂ）を混合し、そしてイソプロパノールか
ら再結晶化し、無色の固体として２−カルボキサミジノ
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
−ａ〕アゼピン塩酸塩を得た。それは、290〜300℃で分
解を供なって溶融した。その生成物は、使用される乾燥
方法に依存して、種々の水含有率を有した。
例３（FCC 11T）（参考例） ２−（２−イミダゾリノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピンｐ−
トルエンスルホネート プロパン−１−オール（10ml）中、２−シアノノルミ
アンセリン（1.0g）及び２−アミノエチルアンモニウム
ｐ−トルエンスルホネート（2.0g）の混合物を、窒素雰
囲気下で24時間、加熱還流した。次にその反応溶液を水
（50ml）中に注ぎ、そして得られた混合物を二塩化メチ
レン（３×25ml）により抽出した。集められた抽出物を
水（３×25ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥せしめ、そして蒸発し、無色の油状物を得た。プロパ
ン−２−オールからのこの油状物の分別結晶は、必要と
される２−（２−イミダゾリノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピ
ンＰ−トルエンスルホネートを付与した。それは、220
〜221℃の融点を有する無色の結晶であった。
次に、この化合物を酸化し、その対応するイミダゾリ
ル化合物を生成できることは明らかであろう。
例４（FCC 9） ２−チオカルボキサミド−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒド
ロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン 乾燥硫化水素を、トリエチルアミン（0.25ml）及びピ
リジン（25ml）の混合液中、２−シアノノルミアンセリ
ン（500mg）の溶液を24時間にわたって通した。その得
られた溶液を水（150ml）中に注ぎ、そしてその混合物
を室温で30分間撹拌し、濾却し、新しい水により洗浄
し、そして真空乾燥することによって、無色の結晶を得
た。ジエチルエーテル及び軽油からの再結晶化は、214
〜216℃の融点を有する無色の針状結晶を付与した。
例５（FCC 13） ２−カルボキサミド−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン 水性過酸化水素（100体積、0.51ml）及び20％水性水
酸化ナトリウム（0.51ml）中、２−シアノノルミアンセ
リン（0.55g）のスラリを30分間撹拌し（この間、反応
混合物は暖たかくなり）、室温に冷却し、そしていくら
かの酸素を放出した。メタノール（３×2ml）を３回に
分けて、反応混合物に、撹拌しながら30分間にわたって
添加した。その混合物を15分間にわたって60℃に暖め、
次に水（50ml）中に注ぎ、白色沈殿物を得、これをポン
プで濾過し、水（２×10ml）により洗浄し、そして真空
乾燥せしめ、186〜187℃の融点を有する無色固体として
２−カルボキサミド−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピンを得た。
例６（FCC 2） 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジ
ノ〔1,2−ａ〕アゼピン．ノルミアンセリン ２−シアノノルミアンセリン（例１を参照のこと）
（3.75g）、濃塩酸（20ml）及び水（20ml）の混合物
を、撹拌しながら、加熱還流した。12時間後、その混合
物を冷却し、この時、固形物が溶液から分離した。これ
を濾却し、そして真空乾燥せしめ、134〜135℃の融点を
有する固形物を得た。次にそれを水（100ml）中、濃ア
ンモニア（20ml）により処理し、そしてその混合物を、
二塩化メチレン（それぞれ50ml）により３度抽出した。
集められた抽出物を炭酸カリウム上で乾燥せしめ、濾過
し、そして蒸発せしめ、ノルミアンセリンを得た。これ
は、プロパン−２−オール及び水の混合液から83〜84℃
の融点を有する結晶性固体として再結晶化された。
その化合物は、一般式Ｉ以外のものであり、そして中
間体としてのみ使用された。
例７（FCC 14） ２−（Ｎ−シアノ−Ｎ′−エチル−カルボキサミジノ）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2−ａ〕アゼピン ノルミアンセリン（500mg）、S,S′−ジメチルＮ−シ
アノジチオイミノカーボネート（292mg）及びエタノー
ル（50ml）の混合物を、室温で48時間撹拌し；メタンチ
オールを放出し、そして沈殿物を形成した。溶媒を減圧
下で除去し、そして残渣を冷水（50ml）と共にこまかく
すりつぶした。残留固形物を集め、そしてプロパン−２
−オール及びエーテルの混合液から再結晶化した。エタ
ノール（20ml）中、エチルアミン（3ml）の溶液を、エ
タノール（20ml）中、前記固形物の撹拌懸濁液に添加
し;12時間後、エタノール（20ml）中、エチルアミン（1
ml）の溶液をさらに添加し、そして次に撹拌をさらに12
時間続けた。溶媒を蒸発せしめ、そして得られたガムを
クロマトグラフィー処理した（シリカ；軽油中、40％酢
酸エチル〜100％酢酸エチル）。得られた油状物を熱い
プロパン−２−オール（5ml）中に溶解し、そしてその
得られた溶液を軽油（150ml）により希釈した。薄黄色
の固形物が形成され、集められ、そして真空乾燥せしめ
られ、融点205〜206℃を有する２（Ｎ−シアノ−Ｎ′−
エチルカルボキサミジノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピンが得
られた。
例８（FCC 10） ２−〔Ｓ−メチル−イソチオカルボキサミド〕−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
−ａ〕アゼピン沃化水素塩 沃化メチル（0.15ml）を、メタノール（25ml）中、例
４からの２−チオカルボキサミド−1,2,3,4,10,14b−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピ
ンの懸濁液に添加し、そしてその混合物を３時間、加熱
還流した。溶媒を除去し、そして残留ガムを酢酸エチル
（３×10ml）と共に撹拌した。得られた固形生成物を集
め、そして真空乾燥せしめた。その融点は209〜211℃
（分解）であった。
この化合物は一般式Ｉ以外のものであり、そして中間
体としてのみ使用された。
例９（FCC 12） ２−（Ｎ−２−フェノキシエチルカルボキサミジノ）−
1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジ
ノ〔1,2−ａ〕アゼピン塩酸塩 プロパン−１−オール（25ml）中、例８からのＳ−メ
チルイソチオカルボキサミド沃化水素塩（Ｓ−メチルイ
ソチオウロニウムヨージド）（680mg）の混合物を、24
時間、加熱還流した。冷却された反応混合物のエーテル
による希釈は、クリーム色の固形物を付与した。これを
集め、エタノール（10ml）中に溶解し、そしてその溶液
をAmberlite IRA 400（Cl-）イオン交換樹脂に通した。
溶出液の蒸発は、融点250〜253℃を有する所望する塩酸
塩を、薄黄色の微結晶性固体として付与した。Amberlit
eは、Millinckrodt Australia Pty.Ltdからの商標であ
る。
例10（FCC 15） ２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼ
ピン 乾燥ベンゼン（20ml）中、ノルミアンセリン（1.5g）
の溶液を、乾燥ベンゼン（20ml）中、エチルイソシアネ
ート（0.43g）の撹拌溶液に添加し、そしてその混合物
を48時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、そして残留物
をプロパン−２−オールから結晶化し、クリーム色の固
形物として、206〜207℃の融点を有する所望の２−（Ｎ
−エチルカルボキサミド）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピンを得
た。
例11（FCC 17） ２−（Ｎ−エチルカルボキサミジノ）−1,2,3,4,10,14b
−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕ア
ゼピン塩酸塩 プロパン−１−オール（25ml）中、例８からの２−
〔Ｓ−メチルイソチオカルボキサミド〕沃化水素塩誘導
体（0.5g）及びエチルアミン（0.1ml）の溶液を、窒素
の雰囲気下で12時間加熱還流した。溶媒を除去し、そし
て残留物をエタノール（5ml）中に溶解し、そして得ら
れた溶液を、Amberlite IRA−400（Cl-）イオン交換樹
脂を通してパーコレートした。溶出液を蒸発し、そして
残留物を、9.5ml/分の流速で60分間にわたって、20％水
性メタノール−0.1％トリフルオル酢酸〜100％メタノー
ル−0.1％トリフルオル酢酸の通常のグラジェントでDel
tapak C18カラム（30cm×19mm）による分離用高性能液
体クロマトグラフィーにより精製し、そしてAmberlite
IRA−400（Cl-）によるイオン交換の後、所望する245〜
250℃の融点を有する２−（Ｎ−エチルカルボキサミジ
ノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン塩酸塩を得た。
その画分を同じ条件で分析用カラム（3mm×9mm）を用
いて調べた。Deltapakは、Millipore Pty.Ltdの商標で
ある。
例12（FCC 18） ２−（Ｎ−エチルチオカルボキサミド）−1,2,3,4,10,1
4b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕
アゼピン 乾燥ベンゼン（125ml）中、ノルミアンセリン（5g）
の溶液を、乾燥ベンゼン（125ml）中、エチルイソチオ
シアネート（2g）の撹拌溶液にゆっくり添加した。48時
間後、溶媒を除去し、そして残留物を熱ジエチルエーテ
ル（100ml）により処理した。分離された熱い抽出物を
冷却し、そして軽油（500ml）中に注ぎ；冷却後、所望
する生成物が結晶化した。それを集め、そして真空乾燥
せしめた。それの融点は97〜105℃であった。
例13（FCC 16） ２−（カルボキサミドメチル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン
塩酸塩 ベンゼン（20ml）中、２−クロロアセトアミド（270m
g）の溶液を、ベンゼン（20ml）中、ノルミアンセリン
（720mg）の溶液にゆっくりと添加し、そしてその得ら
れた混合物を室温で７日間撹拌した。その反応混合物を
エーテル（40ml）により希釈し、そして2Nの塩酸（20m
l）により３度抽出した。最後に、その残留溶液を水（2
0ml）により２度抽出した。すべてのの水性抽出物を集
め、その後、クリーム色の固体が結晶化した。これを濾
去し、洗浄し、そして真空乾燥せしめ、220℃以上で分
解する所望の２−（カルボキサミドメチル）−1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−
ａ〕アゼピン塩酸塩を得た。
例14（FCC 19） ２−（２−カルボキサミドエチル）−1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼ
ピン エタノール（40ml）中、ノルミアンセリン（500mg）
及びアクリルアミド（155mg）の溶液を、12時間加熱還
流した。冷却後、無色の固形物が分離され、これを集
め、そして真空乾燥せしめ、207〜211℃の融点を有する
２−（２−カルボキサミドエチル）−1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼ
ピンを得た。
例15（FCC 23） ２−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジノ）−1,2,3,4,1
0,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−
ａ〕アゼピン N,N、ジメチルホルムアミド（5ml）中、シアノノルミ
アンセリン（270mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（140
mg）及び炭酸ナトリウム（424mg）の混合物を、室温で
一晩撹拌した。その混合物を、少量の塩化アンモニウム
（500mg）を含む水（100ml）中に注ぎ、ゲルのような沈
殿物を得た。そのゲルをポンプで濾過し、真空乾燥せし
め、そしてその得られた非晶性塊状物を粉砕し、195〜2
00℃の融点で分解する所望の生成物を得た。
例16（FCC 5の他の合成） ２−カルボキサミジノ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン塩酸塩 プロパン−１−オール（10ml）中、ノルミアンセリン
の塩酸塩（200mg）及びシアンアミド（32mg）の混合物
を、窒素雰囲気下で24時間還流した。溶媒を除去し、そ
してその得られたガムを塩化アンモニウム水溶液（10％
W/V、100ml）中に分散し、次に通常の態様で処理し、融
点及び質量スペクトルにより示されるように、例２の方
法に従って得られた生成物と同一の生成物を得た。
例17（FCC 22）（参考例） ２−（２−イミダゾルイル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン 乾燥ベンゼン（5ml）中、例３におけるようにして調
製された２−（２−イミダゾリノ）−1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ヒドラジノ〔1,2−ａ〕ア
ゼピン（100mg）及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベ
ンゾキノン（DDQ:51mg）の溶液を室温で一晩撹拌し、そ
の後、固形物を分離した。その混合物をジクロロメタン
（50ml）により希釈し、そして５％水酸化ナトリウム溶
液（それぞれ50ml）により３度洗浄し、有機溶媒を乾燥
せしめ、そして蒸発し、緑色の固形物を得、それを熱い
プロパン−２−オール（約100ml）と共に細かくすり砕
き、乾燥せしめ、そして粉砕し、250℃以上（分解）の
融点を有する薄い緑色の固形物として、２−（２−イミ
ダゾリイル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピンを得た。
例18 ２−カルボキサミジノ−1,3,4,14b−テトラヒドロ−2H
−ピラジノ（1,2−ｄ）ジベンゾ（b,f）（1,4）−オキ
サゼピン塩酸塩 無水ベンゼン（10ml）中、オキサミアンセリン（2.6
g）の溶液を、無水ベンゼン（10ml）中、臭化シアン
（1.2g）の撹拌溶液に窒素雰囲気下でゆっくり添加す
る。その混合物を24時間撹拌し、次にジエチルエーテル
（30ml）により希釈し、そして水（25ml）と共に振盪す
る。分離された水性層をベンゼン及びエーテルの混合液
（それぞれ同体積、合計50ml）により抽出し、そして集
められた有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、２
−シアノノルオキサミアンセリンであることを示すi.r.
Vmax 2200の白色固体を得る。この化合物を精製せず、
但し、金属ナトリウム〔微量の硝酸第二鉄の存在下にお
ける乾燥液体アンモニア（100ml）中、0.18g〕から通常
の方法で調製される液体アンモニア中、ソーダミドの溶
液と反応せしめる。その反応混合物を約−70℃で維持
し、そして湿気を完全に排除する。次に、２−シアノノ
ルオキサミアンセリン（1.7g）をゆっくり添加し、そし
てその混合物を、２−シアノノルオキサミアンセリンが
溶解し始めるまで、乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）を滴下しながら撹拌する（約1mlのHMPAが必要
とされる）。濃いオレンジ色の溶液が形成される。撹拌
を30分間続け、そしてその溶液を、氷で冷却された水
（100ml）中、塩化アンモニウム（2g）の溶液中に注意
して注ぐ。生成物を通常の方法で単離し、そしてイソプ
ロパノールから再結晶化し、無色固体として２−カルボ
キサミジノ−1,3,4,14b−テトラヒドロ−2H−ピラジノ
（1,2−ｄ）ジベンゾ（b,f）（1,4）オキサゼピン塩酸
塩を得る。それは、300〜310℃で分解を伴って溶融す
る。生成物は、使用される乾燥方法に依存して、種々の
水含有率を有する。
例19〜28 次の式Ｉの化合物を、例１〜５に記載される方法に類
似する方法により調製する： 例29 本発明の化合物の薬理学的活性 例２の化合物は、それぞれヒスタミン及び５−ヒドロ
キシトリプタミンにより引き起こされる、テンジクネズ
ミから単離された回腸及びラットから単離された胃の収
縮を低濃度で阻害することが見出された。両アミンに対
する拮抗作用は、天然において永続的且つ非競争的であ
り、洗浄に対しても比較的耐性であった。0.1mg/体重1k
g又はそれ以上の投与量でラット及びネコに静脈内注入
した後、ノルアドレナリンに対する昇圧応答の相乗作用
及び間接的に作用する交感神経作用剤チラミンの昇圧応
答のしゃ断による交感神経刺激を伴って、動脈圧及び心
拍の長期上昇を引き起こすことが見出された。同時に、
30分以上にわたって５−ヒドロキシトリプタミンの昇圧
効果が存在する場合、ヒスタミンの抑制効果がしゃ断さ
れた。麻酔され、そして穿刺されたラットにおける５−
ヒドロキシトリプタミンの昇圧効果が、0.3〜1.0mg/体
重1kgの静脈内投与により阻止された。わずかに高い投
与量が、麻酔されたラットにおいて徐脈を減じ、そして
５−ヒドロキシトリプタミンに対する昇圧応答（５−HT
3受容体により介在されるBezold−Jarisch反射）を減じ
た。その薬物は、５−ヒドロキシトリプタミンにより引
き起こされるラットの足の浮腫を阻害した。この効果を
引き起こす、皮下投与に対する経口投与の割合は、比較
的良好な経口吸収を指摘した。マウスにおいて、それ
は、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンにより引き起こ
される下痢を阻害した。テンジクネズミにおいては、0.
03mg/kg及びそれ以上の静脈投与が、ヒスタミン及び５
−ヒドロキシトリプタミンの気管支収縮を減じた。
ラット（脊髄屈筋反射及びモルヒン誘発性カタレプシ
ー）、マウス（Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン誘発
性頭攣縮）及びネコの行動変化を用いての４種の試験情
況においては、例２の化合物は、中枢神経系に対する阻
害又は他の作用のいづれも示さなかったが、しかしミア
ンセリンは、低投与量で、前記３種の試験において効果
的であった。明白な行動変化又は急性毒性が、比較的多
量の例２の化合物の皮下投与の後、意識のあるネコに見
られなかった。これらのデータは、この化合物が中枢効
果を引き起こすために中枢神経系中に浸入しないひじょ
うに強い証拠を示す。
0.1mg/kg又はそれ以上での化合物３の化合物の静脈内
投与は、ラットにおいて５−ヒドロキシトリプタミンに
対する昇圧応答を下げ、そしてまた動脈圧の上昇を引き
起こした。ネコにおいては、ガングリオン刺激剤McNeil
−Ａ−343及びヒスタミンの効果が減じられた。テンジ
クネズミへの0.01mg/kgの静脈内注入は、ヒスタミン及
び５−ヒドロキシトリプタミン誘発性気管−収縮を減じ
た。１μg/ml又はそれ以上の濃度は、単離されたラット
の子宮をイン ビトロで弛緩せしめた。
0.3mg/kg又はそれ以上の静脈内投与量でラット中に注
入される場合、例４の化合物は、５−ヒドロキシトリプ
タミンの昇圧効果及びまたヒスタミンの抑制効果を減じ
た。ネコにおいては、これらの投与量の後、ヒスタミン
の効果を減じた。テンジクネズミにおいては、0.01mg/k
g又はそれ以上での静脈内投与が、ヒスタミン又は５−
ヒドロキシトリプタミンにより引き起こされる気管支収
縮を減じたが、しかし交感神経活性のいくらかの解離を
示す。例２の化合物の効果よりも、動脈圧及び心拍に対
して弱い効果を有した。0.1μg/ml又はそれ以上の濃度
で（インビトロにおいて）、この薬物は、５−ヒドロキ
シトリプタミン又は高濃度のカリウムにより引き起こさ
れる分離されたラットの子宮の収縮を減じ、そしてま
た、抗−痙性作用も示した。
例５の化合物は、中枢神経系に対して興味ある作用を
有することが見出された。従って、1mg/kgでの腹腔内投
与は、脊髄を有し、そして脳を除去されたラットにおい
て、ｐ−クロラムフェタミンにより引き起こされる脊髄
屈筋活性の促進及びまたフエンフルラミンにより誘発さ
れる脊髄反射の促進を弱めた。対照的に、その薬物は、
これらの投与レベルで、クロニジンにより引き起こされ
る脊髄反射の促進を弱めなかった。10及び20mg/kgで腹
腔内投与及び20mg/kgで経口投与されるその薬物は、モ
ルフィネ誘発性カタレプシーを弱めた。従って、この薬
物は、中枢作用、特にセロトニン機構に影響を及ぼす経
口活性薬物であるが、しかしインビトロでは影響を及ぼ
さなかった（第１表）。この薬物はまた、末梢作用も示
した。従って、テンジクネズミに0.03mg/kgでのこの薬
物を静脈内投与した後、ヒスタミン及び５−ヒドロキシ
トリプタミンにより誘発される気管支収縮を減じること
が見出された。
例30 分離されたテンジクネズミの回腸の誘発された収縮に
対する効果。
式Ｉの化合物を、10-7Mの濃度で、KCl、カルバコール
又はヒスタミンにより誘発される、分離されたテンジク
ネズミの回腸の収縮を阻止するそれらの能力について試
験した。回腸調製物を、標準の方法に従って調製した。
その結果は第１表に要約される。示される濃度は、活性
を示すために必要とされる最少濃度である。
予備結果に基づけば、化合物FCC 16及びFCC 19（例13
及び14）はCNS中に浸入することができるが、しかし化
合物FCC 12（例９）は浸入できないことが明らかであ
る。
化合物FCC 17（例11）は、クロラールにより麻酔され
たラットにおいて、ヒスタミン及び５−ヒドロキシトリ
プタミンの両者の血圧に対する効果の完全な阻止を引き
起こしたが、心拍に対する効果の阻止は引き起こさなか
った。
従って、本発明の新規化合物の薬理学的性質は、ミア
ンセリンの性質と実質的に異なる。本発明の化合物は、
次の特性を有する： 1. 交感神経活性 −心拍の上昇、 −心臓の出力の上昇、 −動脈血圧の上昇、 −アドレナリン神経機能の増強又は低下、 −麻酔されたネコ及びラットにおける交感神経刺激に
対する応答の相乗作用又は低下、 −麻酔されたネコ及びラットにおけるノルアドレナリ
ン及び交感神経刺激に対する応答の相乗作用（いくつか
の化合物はこの活性を欠く）。
2. ネコ、ラット及びテンジクネズミにおける抗−ヒス
タミン及び抗−５−ヒドロキシトリプタミン活性。
比較的目立ったこれらのすべての効果は、化合物の投
与量及びその構造に依存する。効果は、0.01mg/kg及び
それ以上の静脈内投与の後、観察された。
いくつかのこれらの化合物は、中枢神経系に近づくこ
とが予期され、そしてより塩基性の化合物は、血液−脳
バリヤーに容易ではないが浸入するであろう。
3. ２種のタイプの活性の解離を示すいくつかの薬物に
よる、単離された調製物、たとえばテンジクネズミの回
腸及びラットの胃の底部におけるヒスタミン及び５−ヒ
ドロキシトリプタミンの拮抗性。
いくつか（たとえば例２）は、ミアンセリンよりも中
枢神経系における作用に関連する副作用を引き起こしそ
うもない。
伝達物質５−ヒドロキシトリプタミンが、多くの異な
った受容体部位での作用により、中枢神経及び末梢神経
において作用することは明らかである。これらは、５−
HT1,5−HT2及び５−HT3と呼ばれている。これらの３種
の受容体は、さらに多くのサブタイプに特徴づけられて
いる（Fozard,TIPS,1987、第８巻、501ページ）。現在
入手できる証拠は、これらの受容体に影響を及ぼす薬物
が、ぜん息、不安、うつ病、高血圧、片頭痛、静脈うっ
血症、血栓症、分裂病、胃腸管の疾患、嘔吐の処理に及
び食欲増進剤として使用されることを示唆することが注
目される。中枢神経系に通過するいくつかのこれらの化
合物の無能性が、有用な末梢選択性を提供する。
本発明の化合物は、抗−抑制剤、抗−高血圧剤及び抗
−ぜん息剤として有用である。心臓の出力を高める本発
明の化合物の能力は、それらがうっ血性心臓不全の処理
において価値ある物質であることを示す。抗−ヒスタミ
ン及び抗−５−ヒドロキシトリプタミン活性は、本発明
の化合物がアレルギー状態及び下痢及び片頭痛の処置の
ために有用であることを示す。
新規化合物は、医薬製剤の形で、薬物として適用され
得る。このためには、それらは、経口投与のために適切
な１又は複数の医薬ビークル又は液体又は固体賦形剤、
たとえば水、ベンジルアルコールプロピレングリコー
ル、ポリアルキレングリコール、植物油、ゼラチン、ス
ターチ、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムと共
に混合される。製剤は、錠剤、被覆された錠剤、顆粒、
丸剤又はカプセルに形状化され得、又はそれらは液体
形、たとえば溶液、エマルジョン又は懸濁液で存在する
こともできる。後者の形の場合、それらはまた、筋肉内
又は皮下注射のためにも適切である。さらに、それら
は、坐薬の形でも使用され得る。それらはまた、必要な
賦形剤、たとえば滑剤、保存剤、充填剤及び乳化剤も含
むことができ、そしてそれ自体既知の方法により調製さ
れる。
毎日の投与量は、それらが投与される手段、並びに生
物学的活性の性質及び程度に依存して、活性物質0.5〜8
00mgである。
本発明の化合物はまた、適切な噴霧剤及び所望により
溶媒と一緒にそれらをスプレー中に導入して使用するこ
ともでき、さらに適切な充填剤と一緒に細かな粉末とし
て及び既知の賦形剤と一緒にクリームとしても適用され
得る。
本発明は、その一般的観点において、上記に言及され
た特定の記載に限定されないことが明らかに理解される
であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＣＲ ＡＣＲ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＥＭ ＡＥＭ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５１ 498/04 １１６ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ (72)発明者 ボーラ，アラン ルイス アーサー オーストラリア国，ビクトリア 3808, アッパー ビーコンスフィールド，スト ネイ クリーク ロード 46 (72)発明者 ジャクソン，ウィリアム ロイ オーストラリア国，ビクトリア 3150, グレン ウェイバーレイ，フリーマン ストリート ６ (72)発明者 カレン，ジョン デビッド オーストラリア国，ビクトリア 3182, イースト セイント キルダ，アレキサ ンドラ ストリート フラット ３ ／132 審査官 塚中 直子 (56)参考文献 米国特許3701778（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 C07D 498/04 C07D 513/04

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 〔式中、ＸはCH2,O,S又はNR4であり、そしてＹは である（ここでR1はＨ、低級アルキル又はアリールオキ
    シアルキル基（ここで前記アリール基は、場合によって
    はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンにより置
    換されたアルキルにより置換される）であり、そしてｎ
    は０〜５の整数であり、そしてＺはO,S又はNR2（ここで
    R2はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又
    はアシルである）であり、R3はＨ又は低級アルキルであ
    り、そしてR4はＨ、低級アルキル又は低級アシルであ
    る）〕で表わされる化合物及び医薬的に許容できるその
    塩類。
  2. 【請求項２】ＸがCH2であり、そしてＹが次の基： から成る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】ＸがCH2であり、そしてＹが である請求の範囲第１又は２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】２−カルボキサミジノ−1,2,3,4,10,14b−
    ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼ
    ピン塩酸塩。
  5. 【請求項５】２−チオカルボキサミド−1,2,3,4,10,14b
    −ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕ア
    ゼピン。
  6. 【請求項６】２−カルボキサミド−1,2,3,4,10,14b−ヘ
    キサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピ
    ン。
  7. 【請求項７】２−（Ｎ−シアノ−Ｎ′−エチルカルボキ
    サミジノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
    〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン。
  8. 【請求項８】２−（Ｎ−２−フェノキシエチルカルボキ
    サミジノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
    〔c,f〕ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン塩酸塩。
  9. 【請求項９】２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−1,2,
    3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
    〔1,2−ａ〕アゼピン。
  10. 【請求項１０】２−（Ｎ−エチルカルボキサミジノ）−
    1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジ
    ノ〔1,2−ａ〕アゼピン塩酸塩。
  11. 【請求項１１】２−（Ｎ−エチルチオカルボキサミド）
    −1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
    ジノ〔1,2−ａ〕アゼピン。
  12. 【請求項１２】２−（カルボキサミドメチル）−1,2,3,
    4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
    −ａ〕アゼピン塩酸塩。
  13. 【請求項１３】２−（２−カルボキサミドエチル）−1,
    2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
    〔1,2−ａ〕アゼピン。
  14. 【請求項１４】２−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジ
    ノ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕
    ピラジノ〔1,2−ａ〕アゼピン。
  15. 【請求項１５】請求項１記載の式Ｉの化合物の合成方法
    であって： （ａ）式R1NHCN〔式中、R1はＨ、低級アルキル又はアリ
    ールオキシアルキル基（ここで、前記アリール基は、場
    合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はハ
    ロゲンにより置換されたアルキルにより置換される）で
    ある〕の化合物とノルミアンセリンとを反応せしめ、 （ｂ） 〔式中、R1は上記に定義された通りであり、そしてＬは
    CH3O,CH3S,CH3SO2,SO3H及び3,5−ジメチルピラゾール−
    １−イルから成る群から選択された開放基である〕の化
    合物とノルミアンセリンとを反応せしめ、 （ｃ）ＺがＳである式Ｉの化合物を形成するためにＮ−
    シアノノルミアンセリンとH2Sとを反応せしめ、次に所
    望する化合物を形成するために前記化合物とR1R3NHとを
    反応せしめ、 （ｄ）所望する化合物を形成するために、エチルイソシ
    アネート又はエチルイソチオシアネートとノルミアンセ
    リンとを反応せしめ、 （ｅ）所望するイミダゾリニル化合物を形成するため
    に、ｐ−トルエンスルホネートとシアノノルミアンセリ
    ンとを反応せしめ、そして場合によっては、所望するイ
    ミダゾリル化合物を生成するために前記イミダゾリニル
    化合物を酸化し、 （ｆ）段階（ｃ）におけるようにH2SとＮ−シアノノル
    ミアンセリンとを反応せしめ、このようにして形成され
    た生成物と沃化メチルとを第二段階として反応せしめ、
    そして所望する化合物を形成するために、その第二段階
    の生成物とR1R3NHとを反応せしめ、 （ｇ）酸性条件下でＮ−シアノノルミアンセリンとメタ
    ノールとを反応せしめ、そして所望する化合物を得るた
    めに、前記のようにして形成された生成物とR1R3NHとを
    反応せしめ、そして （ｈ）所望する化合物を生成するために、ソーダミド又
    は金属化された残留物とＮ−シアノノルミアンセリンと
    を反応せしめることから選択された段階を含んで成る方
    法。
  16. 【請求項１６】ＸがCH2である式Ｉの化合物の合成方法
    であって、S,S−ジメチルＮ−シアノジチオイミノカー
    ボネート、２−クロロアセトアミド、シアナミド、アク
    リルアミド及び３−ブロモプロピル−１−シアニドから
    成る群から選択された化合物とノルミアンセリンとを求
    核条件下で反応せしめる段階を含んで成る方法。
  17. 【請求項１７】ヒトを除く哺乳類における５−ヒドロキ
    シトリプタミン代謝の障害の処理方法であって、そのよ
    うな障害を有する前記哺乳類に請求項１記載の化合物の
    薬理学的有効量を投与する段階を含んで成る方法。
  18. 【請求項１８】うつ病、高血圧、うっ血性心臓不全、片
    頭痛、不安、分裂病、胃腸管障害、下痢及び嘔吐から成
    る群から選択された状態を処理する請求項17記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】ヒトを除く哺乳類におけるヒスタミン代
    謝の障害の処理方法であって、そのような障害を有する
    前記哺乳類に請求項１記載の化合物の薬理学的有効量を
    投与する段階を含んで成る方法。
  20. 【請求項２０】ぜん息又はアレルギー状態を処理する請
    求項19記載の方法。
  21. 【請求項２１】医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤー
    又は賦形剤と共に請求項１記載の化合物を活性成分とし
    て含んで成る、哺乳類における５−ヒドロキシトリプタ
    ミン代謝の障害又はヒスタミン代謝の障害の処理のため
    の組成物。
  22. 【請求項２２】経口、直腸、鼻腔内又は腔内投与できる
    請求項21記載の組成物。
JP63503286A 1987-04-10 1988-03-31 １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 Expired - Lifetime JP2865255B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPI136387 1987-04-10
AU1363 1987-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02503670A JPH02503670A (ja) 1990-11-01
JP2865255B2 true JP2865255B2 (ja) 1999-03-08

Family

ID=3772107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63503286A Expired - Lifetime JP2865255B2 (ja) 1987-04-10 1988-03-31 １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5049637A (ja)
EP (1) EP0379483B1 (ja)
JP (1) JP2865255B2 (ja)
AT (1) ATE188217T1 (ja)
CA (1) CA1336773C (ja)
DE (1) DE3856387T2 (ja)
WO (1) WO1988007997A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2048469C1 (ru) * 1989-10-05 1995-11-20 Санкио Компани Лимитед Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
EP1017695A4 (en) * 1997-09-26 2002-01-16 Univ Monash RESOLUTION OF OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
JP2002506869A (ja) * 1998-03-17 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規ヘテロ環式化合物
US6187770B1 (en) * 1998-03-17 2001-02-13 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic compounds
AU2002951965A0 (en) * 2002-10-09 2002-10-24 Monash University Amidine compounds
ITMI20042230A1 (it) * 2004-11-19 2005-02-19 Farchemia Srl Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide
US8546377B2 (en) 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
EP2421870B1 (en) * 2009-04-23 2016-03-09 AbbVie Inc. Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701778A (en) 1967-07-07 1972-10-31 Organon Dibenzo-pyrazino-azepines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129434C (ja) * 1966-03-12
EP0126343A1 (en) * 1983-05-18 1984-11-28 Beecham Group Plc Treatment of diarrhoea

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701778A (en) 1967-07-07 1972-10-31 Organon Dibenzo-pyrazino-azepines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0379483B1 (en) 1999-12-29
US5049637A (en) 1991-09-17
DE3856387T2 (de) 2000-05-11
EP0379483A1 (en) 1990-08-01
CA1336773C (en) 1995-08-22
EP0379483A4 (en) 1991-10-09
JPH02503670A (ja) 1990-11-01
DE3856387D1 (de) 2000-02-03
WO1988007997A1 (en) 1988-10-20
ATE188217T1 (de) 2000-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3935201B2 (ja) 神経弛緩薬ａｆｓとしてのｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体
AU757252B2 (en) Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives
NO310512B1 (no) 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater
EP0833822A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2865255B2 (ja) １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
RU2107062C1 (ru) N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii
AU2020273443A1 (en) Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of LRRK2
JP2002053566A (ja) チアゾール化合物及びその医薬用途
EP0647231A1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo 3.2.0]heptanderivate als neuroleptika usw.
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
EP0775135B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika
US4217356A (en) 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
FR2717812A1 (fr) Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPS63310872A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤
DE4341402A1 (de) N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
Hoffman et al. Conformational requirements for histamine H2-receptor inhibitors: a structure-activity study of phenylene analogs related to cimetidine and tiotidine
GB2093450A (en) 2,1,3-benzothiadiazole derivatives
FR2464259A1 (fr) Nouvelles 5-(2-chlorophenyl)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme anticonvulsivants, et leur procede de preparation
JP2798628B2 (ja) 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン
JPS60132937A (ja) Ｎ―（メトキシフェナシル）アミン誘導体およびこれを含む血管拡張剤ならびにこの誘導体の製造法
FR2572074A1 (fr) Derives du thiadiazole actifs sur le systeme nerveux central, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS6157582A (ja) 新規なベンゾジアゼピン類
AU636101B2 (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino-(1,2-a)azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
CA1207768A (fr) Carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant