JPH04211071A - 多環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン剤、抗ア
レルギー剤、催眠・鎮静剤、精神神経用剤、鎮痛剤、鎮
吐剤、胃腸管運動光進剤、抗不整脈剤あるいは降圧剤と
して有用な一般式（Ｉ） Ａ−（ＣＨ２）　　Ｃ０ＯＲ’　　　　　　　　（Ｉ）
（式中、Ａは次の一般式

【化３］ （式中、Ｘは水素原子もしくはハロゲン原子を表し、Ｙ
はメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）で
示される基、又は次の式 【４】 で示される基を表し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル
基を表し、ｎは０から５の整数を表す。）で示される多
環式化合物及びその薬理学的に許容しうる塩に関するも
のである。 ［０００２］

【従来の技術】本発明化合物と類似母核を有する医薬品
としては、例えば、次式（ＩＩ）

【化５】 で示されるアモキサピン〔抗うつ剤、メルクインデック
ス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１版、６０
９〕、次式（ＩＩＩ）

【化６】 で示されるクロチアピン〔精神分裂病治療剤、メルクイ
ンデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１
版、２４１０）、次式（ＩＶ）

【化７】 で示されるペルラピン〔催眠・鎮静剤、メルクインデッ
クス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１版、７
１３１）及び次式（）

【８】 で示されるミアンセリン〔抗うつ剤、メルクインデック
ス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１版、６０
９７〕等が知られている。

【０００３】しかしながら、本発明に係わる側鎖にカル
ボキシアルキル基あるいはアルコキシカルボニルアルキ
ル基を有する化合物は、これまで全く知られていない。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】上記式（ＩＩ）〜（Ｖ
）で示されるこれら医薬品の主な欠点は、それらが有す
る種々の薬理作用のために、副作用として、しばしば、
振戦、幻覚、せん妄２頭重、倦怠感２頭痛、眩量等の精
神神経系症状あるいはロ渇、排尿困難、視調節障害等の
抗コリン作用に基づく症状を引き起こすことである。 ［０００５］本発明の目的は、これら薬剤が有する種々
の薬理作用を分離し、選択性に優れた副作用の少ない薬
剤を提供することにある。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な多環
式化合物が副作用の少ない選択性に優れた抗ヒスタミン
剤、抗アレルギー剤、催眠・鎮静剤、精神神経用剤、鎮
痛剤、鎮吐剤、胃腸管運動元進剤、抗不整脈剤あるいは
降圧剤として有用であることを見い出し、本発明を完成
させた。 ［０００７］即ち、本発明は前記一般式（Ｉ）で示され
る新規な多環式化合物及びその薬理学的に許容しうる塩
に関するものである。 ［０００８］本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示さ
れる低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基等が
、また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。 ［０００９］本発明の好ましい化合物としては、以下の
様な化合物が挙げられる。 ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　ＥＬ　４）
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンカルボン
酸エチル ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ：］　　（１，
４）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンプロ
ピオン酸エチル ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ〕［ｔ、　４１
）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酢酸エ
チル４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ）　　Ｃ１
，４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジン
酪酸エチル４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ〕［
：ｔ、　４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペ
ラジン吉草酸エチル４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　
　ｆ）　　ＣＬ　４：］］オキサゼピンー１１−イル−
１−ピペラジンカプロン酸エチル ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　［：Ｌ　４
］オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酢酸４
−（２−クロロジベンズ［ｂ、　　Ｄ　　〔ｌ、　４）
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンプロピオ
ン酸４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　ＥＬ　
４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジン酪
酸４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ：］　　〔ｌ
、　４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジ
ン吉草酸４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　（
Ｌ　４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジ
ンカプロン酸４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　Ｄ　
　〔ｌ、　４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラ
ジンカルボン酸エチル４−（２−クロロジベンゾ［：ｂ
、　　ｆ）　　［：１．４）チアゼピン−１１−イル）
−１−ピペラジンプロピオン酸エチル ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　
４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酢酸エ
チル４−（２−クロロジベンゾ［：ｂ、　　ｆ：］　　
［：ＣＬ４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジ
ン酪酸エチル４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ、　　ｆ）
　　〔ｌ、　４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペ
ラジン吉草酸エチル４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ、　
　ｆ：］　　［：ＣＬ４：］］チアゼピンー１１−イル
−１−ピペラジンカプロン酸エチル４−（２−クロロジ
ベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　４）チアゼピン−１
１−イル）−１−ピペラジン酢酸４−（２−クロロジベ
ンゾ〔ｂ、ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−
１−ピペラジンプロピオン酸４−（２−クロロジベンゾ
［：ｂ、　　ｆ）　　［：１．４］チアゼピン−１１−
イル）−１−ピペラジン酪酸４−（２−クロロジベンゾ
〔ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　４）チアゼピン−１１−イ
ル）−１−ピペラジン吉草酸４−（２−クロロジベンゾ
［：ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　４）チアゼピン−１１−
イル）−１−ピペラジンカプロン酸４−（１１Ｈ−ジベ
ンズ［：ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−イル）−１−ピペ
ラジンカルボン酸エチル４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、
　　ｅ〕アゼピン−６−イル）−１−ピペラジンプロピ
オン酸エチル４−（１１Ｈ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ〕ア
ゼピン−６−イル）−１−ピペラジン酢酸エチル ４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジン酪酸エチル ４−（１１Ｈ−ジベンズ［：ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジン吉草酸エチル ４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジンカプロン酸エチル４−（１１Ｈ
−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕アゼピン−６−イル）−１−ピペ
ラジン酢酸 ４−（１１Ｈ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ）アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジンプロピオン酸 ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジン酪酸 ４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、　　ｅｌアゼピン−６−
イル）−１−ピペラジン吉草酸 ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［：ｂ、　　ｅ：］アゼピン−
６−イル）−１−ピペラジンカプロン酸 （１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロジベン
ゾ（ｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ）アゼピン−２
−イル）ギ酸エチル ３−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ［：ｃ、　　ｆ：］ピラジノ［１，２−ａ〕ア
ゼピン−２イル）プロピオン酸エチル ２−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、ｆ〕ピラジノ（１，２−ａ：］］アゼピ
ンー２−イル酢酸エチル ４−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ）アゼピン
−２−イル）酪酸エチル ５−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ［：ｃ、　　ｆ〕ピラジノ［：１．　２−ａ：
］］アゼピンー２−イル吉草酸エチル ６−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ〔Ｃ５ｆ〕ピラジノ（１，２−ａ）アゼピン−
２−イル）カプロン酸エチル ２−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、　　ｆ）ピラジノ［１，２−ａ：］］ア
ゼピンー２−イル酢酸 ３−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロジ
ベンゾ〔ｃ、　　ｆ：］ピラジノ［：１．　２−ａ：］
］アゼピンー２−イルプロピオン酸 ４−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ）アゼピ
ン−２−イル）酪酸 ５−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ［：ｃ、　　ｆ］ピラジノ（１，２−ａ：］］
アゼピンー２−イル吉草酸 ６−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、ｆ〕ピラジノ（１，２−ａ）アゼピン−
２−イル）カプロン酸

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。 ［００１１］本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、
酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、シ
ュウ酸、乳酸、酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ
付加塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エ
チルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エタ
ノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基の
塩等が挙げられる。 ［００１２］本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な多環式化合物は、以下の様にして製造することができ
る。 ［００１３］即ち、本発明に係る化合物の製造方法の第
一の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式（ＶＩ） Ａ−Ｈ（ＶＩ） （式中、Ａは前述と同意義を表す。）で示される化合物
と、次の一般式（ＶＩＩ） Ｚ　　（ＣＨ２）　　Ｃ０ＯＲ’あるいはＣＨ＝ＣＨ２
Ｃ０ＯＲ’　　　（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１及びｎは前述
と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示され
る化合物とを無溶媒あるいは溶媒中、脱ハロゲン化水素
剤としての塩基の存在下あるいは非存在下で反応させ、
必要に応じて、更に溶媒中、酸又は塩基で加水分解する
ことにより製造することができる。 ［００１４］本製造方法においてアルキル化反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノ
ール、ジメチルスルホキシド、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等が挙げられる。 ［００１５］又、使用される塩基としては、例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。 ［００１６］又、加水分解反応において使用される酸と
しては塩酸、硫酸等が、又、塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム等が、反応溶媒としては水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等
が挙げられ、反応は０℃から１００℃の範囲で行われる
。 ［００１７］尚、出発原料として用いられる前記一般式
（ＶＩ）で示される化合物は、既にヘルベチ力・キミ力
・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃ
ｔａ）、５０巻、２４５〜２５４頁、英国特許１００６
１５６号及び米国特許４２１７４５２号等に開示されて
いる公知の化合物である。 ［００１８］本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
、ｎがＯである化合物は、次の一般式（ＶＩＩＩ）Ａ　
　ＣＨ３（ＶＩＩＩ） （式中、Ａは前述と同意義を表す。） で示される化合物と、次の一般式（ＩＸ）Ｚ−ＣＯＯＲ
Ｉ　　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｒ１及
びＺは前述と同意義を表す。）で示される化合物とを溶
媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下あるい
は非存在下で反応させることにより製造することができ
る。 ［００１９］本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、ジメチルス
ルホキシド、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。 ［００２０１又、使用される塩基としては、例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。 ［００２１１この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な多環式化合物及びその薬理学的に許容
しつる塩を有効成分として含有する医薬は、経口、非経
口のいずれにおいても投与できる。経口投与剤の剤型と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、液剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与剤
の剤型としては、例えば、注射剤、平削、吸入剤２点眼
剤２点鼻剤、軟膏剤及び貼付剤等が挙げられる。これら
の製剤の調製には薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物を加えることができ、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤５色素、希釈剤。 基剤、溶解剤ないし溶解補助剤２等張化剤、　ｐＨ調節
剤。 安定化剤、噴射剤、粘着剤等が用いられる。 ［００２２］経口剤及び経皮、経粘膜投与剤においては
、賦形剤として、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、
デンプン、結晶セルロース等が、崩壊剤、崩壊補助剤と
して、カルボキシメチルセルロース、デンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等が
、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、白糖、ポリエチレングリコール、酸化チタ
ン等が、基剤として、ワセリン、流動パラフィン。 ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセ
リン、精製水、ハードファツト等が、噴射剤として、フ
ロン、ジエチルエーテル、圧縮ガス等が、粘着剤として
、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、
メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等が
、基布として、木綿布あるいはプラスチックシートなど
の製剤用成分が、又、注射剤においては水性あるいは用
時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤と
して、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコー
ル等が、等張化剤として、ブドウ糖、塩化ナトリウム、
Ｄ−マンニトール、グリセリン等が、ｐＨ調節剤として
、無機酸、有機酸又は無機塩基、有機塩基等の製剤用成
分が使用される。 ［００２３］本発明化合物の治療患者への投与量は、経
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００ｍｇであるが
、年齢、症状等により適宜増減することができる。 ［００２４］

【作用】以下、本発明化合物が有する優れた作用の一例
として、抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用の試験
結果を以下に示す。 尚、対照薬物としては、以下の化合物を用いた。 アモキサピン（ＩＩ） クロチアピン（ＩＩＩ） ペルラピン　（ＩＶ） ミアンセリン（Ｖ） ［００２５］ 試験例１ 抗ヒスタミン作用 Ｈａｒ　ｔ　ｌｅｙ系雄性モルモット（５〜８週令）よ
り回腸を摘出した。標本は、９５％０２＋５％ＣＯ２混
合ガスを通気した２８℃のＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ栄
養液（ＮａＣ１：１５４ｍＭ、　ＫＣＩ　：５゜６ｍＭ
、　ＣａＣｌ２＠　２Ｈ２０：２．２ｍＭ、　ＭｇＣｌ
２”　６Ｈ２０：２．１ｍＭ、　ＮａＨＣＯ３：５．９
ｍＭ、　ｇｌｕｃｏｓｅ：２．８ｍＭ）を満たした液槽
中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけ、その張力を等張性
トランスジューサーを介してレコーダーに記録した。ヒ
スタミンの累積適用を約４０分間隔で３回行い、２回目
を対照群とし３回目の３０分前に被験化合物を添加した
後の用量反応曲線と比較した。拮抗薬の解離定数ＫＢ　
（Ｍ）の算出は、ＦｕｒＣｈｇＯｌ　ｔの方法に従って
行った。 結果を表１に示す。 ［００２６］

【表１】 表１ 抗ヒスタミン作用 ［００２７］本発明化合物は、対照薬物に比べその作用
強度はやや劣りはするものの、優れた抗ヒスタミン作用
を示した。 ［００２８］ 試験例２ 抗アレルギー作用（ＰＣＡ反応抑制作用）Ｗｉｓｔａｒ
系雄性ラット（６週令）の背部皮肉に抗ｄｉｎｉｔｒ。 ｐｈｅｎｙｌａｔｅｄ　ａｓｃａｒｉｓ　ｅｘｔｒａｃ
ｔ　（ＤＮＰ−Ａｓ）ラットＩｇＥ血清をＯ，１ｍｌ注
射し、その４８時間後に抗原（ＤＮＰ−Ａｓ）　１ｍｇ
を：：含む１％Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ生理食塩水を尾静
脈内に投与し、３０分後に放血致死させ、青炎部の色素
量をＩＮ　ＫＯＨで抽出し、６２０ｎｍにおける吸光度
で定量した。あらかじめ上記受動感作ラットを１６〜１
８時間絶食して被験薬物１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、そ
の１時間後に抗原を投与し、対照群の色素量と比較して
その抑制率（％）を求めた。 結果を表２に示す。 ［００２９］

【表２】 表２　　抗アレルギー作用（ＰＣＡ反応抑制作用）［０
０３０１本発明化合物は、対照薬物に比べ優れた抗アレ
ルギー作用を示した。 ［００３１］尚、表２中の化合物のノルアドレナリン取
り込み阻害作用、セロトニン取り込み阻害作用及び抗ア
セチルコリン作用についても試験を行ったところ、対照
薬物はかなりの高活性を示したにもかかわらず、本発明
化合物は、はとんど活性を示さなかった。 ［００３２］即ち、これらの化合物は、ノルアドレナリ
ン取り込み阻害作用、セロトニン取り込み阻害作用ある
いは抗アセチルコリン作用を有さないため、これらの作
用に起因する精神神経系作用、ロ渇、排尿困難等の副作
用発現の危険性もなく、選択性に優れた抗ヒスタミン剤
及び抗アレルギー剤として期待できる化合物である。 ［００３３］

【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明はこれら実施例の特定の細部に限定されるもので
はない。 ［００３４］ 実施例１ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　（１，４）
オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンカルボン
酸エチル ２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンズ〔ｂ
、　　Ｄ　　（１，４：］オキサゼピン２．２０ｇ、ク
ロル炭酸エチル０．７６ｇ、炭酸カリウム０．９７ｇ及
びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１の混合物を
８０℃にて３時間攪拌した。反応後、反応液に氷水を加
え、エーテルで抽出した。エーテル層は、水洗、乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔ｎ−へキサン：酢酸エチル（１：　２）　：］
にて精製して、無色結晶２．６２ｇを得た。イソプロピ
ルエーテルから再結晶し、融点１２１．５〜１２２．５
℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２ＯＣｌＮ３０３理論値　Ｃ，６
２，２６；　Ｈ，５，２２；　Ｎ、１０．８９実験値　
Ｃ，６２，３６；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、１１．００［
００３５］ 実施例２ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ）　　［：Ｌ　
４）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンプロ
ピオン酸エチル ２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンズ［：
ｂ、　　ｆ：］　　〔１，４：］オキサゼピン３．　１
４ｇ、アクリル酸エチル１．２０ｇ及びエタノール１６
ｍ１の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１〜１　：　１）　）にて精製し
て、黄色結晶３．６８ｇを得た。イソプロピルエーテル
とｎ−ペンタンの混液より再結晶して、融点７３〜７５
℃の黄色プリズム晶を得た。 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３０３理論値　Ｃ，６
３，８４；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、１０．１５実験値　
Ｃ，６３，９５；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、１０．１６［
００３６］ 実施例３ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　
４）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酢酸
エチル２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベン
ズ（ｂ、　　ｆ）　　［：Ｌ　４：］オキサゼピン３．
　１４ｇ、ブロモ酢酸エチル２．ＯＯｇ、炭酸カリウム
１．３８ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍ
１の混合物を６０〜７０℃にて３時間攪拌した。反応液
に水を加え、エーテルにて抽出した。エーテル層は、水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー〔ｎ−へキサン：酢酸エチル（２：１
〜１　：　１）　）にて精製して、黄色結晶３．１２ｇ
を得た。ｎ−ヘキサンより再結晶して、融点１２３〜１
２３．５℃の黄色プリズム晶を得た。 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２２ＣＩ　Ｎ３０３理論値　Ｃ，
６３，０７；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、１０．５１実験値
　Ｃ，６３，２６；　Ｈ，５，５６；　Ｎ、１０．６０
［００３７］実施例３の方法に準拠して、実施例４〜６
の化合物を得た。 ［００３８］ 実施例４ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ：］　　（１，
４）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酪酸
エチル性状黄色プリズム晶　（ｎ−ｈｅｘａｎｅ）融点
　８６〜８７℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｎ２６ＣＩ　Ｎｓ　０３理論値　Ｃ
，６４，５６；　Ｈ，６，１２；　Ｎ、　９．８２実験
値　Ｃ，６４，５８；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、　９．８
２［００３９］ 実施例５ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　（Ｌ　４：
］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジン吉草酸
エチル性状　黄色プリズム晶（ｉｓｏ−Ｐｒ２０−ｎ−
ｐｅｎｔａｎｅ）融点　８２．５〜８４℃ 元素分析値　Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３０３理論値　Ｃ，６
５，２２；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　９．５１実験値　
Ｃ，６５，１８；　Ｈ，６，４８；　Ｎ、　９．３６［
００４０］ 実施例６ ４−（２−クロロジベンズ［ｂ、　　Ｄ　　〔ｌ、　４
）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンカプロ
ン酸エチル 性状　淡黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　ｃｍ−１：　　１
７３８（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３）　
　ｐｐｎｘ　：１．１０−２．８０（１４Ｈ。 ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ２）、３．４
０−３．７５（４Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，Ｑ、、Ｔ
７、０Ｈｚ）、　７．００−７．６５　（７Ｈ，ｍ）高
分解能マススペクトル：Ｃ２５Ｈ３ｏＣＩＮ３０３理論
値　ｍ／ｚ　　：　　４５５．１９７６実験値　ｍ／ｚ
　　：　　４５５．１９９４［００４１１ 実施例７ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　Ｄ　　ＥＬ　４：
］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジン酢酸４
−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ：］　　〔ｌ、　
４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジン酢
酸エチル２゜００ｇのメタノール２０ｍ１溶液に、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、３０分間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣を温水に溶解後、０．５Ｎ
塩酸で中和した。 析出結晶を濾取して、無色結晶１．６７ｇを得た。含水
エタノールより再結晶し、融点２１０〜２１２℃の無色
結晶を得た。 ＩＲスペクトル　ｖ　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　　：　
　１６０８（ＣＯＯ−）Ｍａｓｓスペクトルｍ／ｚ　：
　３７１，３７３　（Ｍ　、３：１）ＮＭＲスペクトル
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ　　：　２．５０−２．
９０（４Ｈ。 ｍ）　、　３．２４（２Ｈ，ｓ）、　３．３０−３．７
０（４Ｈ，ｍ）　、　７．００−７．８０（７Ｈ，ｍ）
［００４２］実施例７の方法に準拠して、実施例８〜１
１の化合物を得た。 ［００４３］ 実施例８ ４−（２−クロロジベンズＣｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　
４〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンプロ
ピオン酸性状　無色結晶　（Ｎ２０−ＥｔＯＨ）融点　
１２２〜１２４℃ ＩＲスペクトル　ｖ　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　　：　
　１６０４（ＣＯＯ−）ＭａｓｓスペクトルＤＩ／Ｚ　
：　３８５，３８７　（Ｍ　、３：１）ＮＭＲスペクト
ルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｌ）１）ｍ　　：　２．３０
−２．８０（８Ｈ。 ｍ）　、　３．３０−３．７０　（４Ｈ，ｍ）、　６．
９０−７．８０　（７Ｈ，ｍ）［００４４］ 実施例９ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ：］　　ＣＬ　
４：］］オキサゼピンー１１−イル−１−ピペラジン酪
酸性状　淡黄色結晶　（Ｎ２０−ＥｔＯＨ）融点　１２
０〜１２２℃ ＩＲスペクトル　ｖ　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　　：　
　１６０４　　（ＣＯＯ−）Ｍａｓｓスペクトルｍ／ｚ
　：　３９９，４０１　（Ｍ　、３：１）ＮＭＲスペク
トルδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　Ｉ）ｐｍ　　：　１．５０
−２．００（２Ｈ。 ｍ）　、　２．１０−２．７０　（８Ｈ，ｍ）　、　３
．３０−３．７０　（４Ｈ，ｍ）　、　７．００−７．
８０　（７Ｈ，ｍ）［００４５］ 実施例１０ ４−（２−クロロジベンズ（ｂ、　　ｆ）　　Ｃ１，４
）オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン吉草酸
性状　無色結晶　（Ｎ２０−ＥｔＯＨ）融点　２２３〜
２２６℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｎ２４　ＣＩ　Ｎ３０３理論値　Ｃ
，６３，８４；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、１０．１５実験
値　Ｃ，６３，７２；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、１０．０
７［００４６］ 実施例１１ ４−（２−クロロジベンズ〔ｂ、　　ｆ〕〔ｌ、　　４
〕オキサゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンカプロ
ン酸性状　淡黄色結晶　（Ｎ２０−ＥｔＯＨ）融点　１
７３〜１７５℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｎ２　ｅ　ＣＩ　Ｎ３０ｓ理論値　
Ｃ，６４，５６；　Ｈ，６，１２；　Ｎ、　９．８２実
験値　Ｃ，６４，５４；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、　９．
８３［００４７］ 実施例１２ ４−（２−クロロジベンゾ［：ｂ、　　ｆ）　　［：１
．４］チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンカル
ボン酸エチル２−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ジベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　（１，４：］
チアゼピン０．８６ｇ。 クロル炭酸エチル０．８１ｇ及びトルエン５ｍｌの混合
物を５時間還流した。反応後、反応液に氷水を加え、炭
酸水素ナトリウムにてアルカリ性とした後、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層は、水洗、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔塩化メチレン〕にて精製して、無色結晶０．７０ｇを
得た。イソプロピルエーテルとｎ−ペンタンの混液から
再結晶し、融点９６．５〜９７．５℃の無色プリズム晶
を得た。 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２ＯＣｌＮ３０２　Ｓ理論値　Ｃ
，５９，７７；　Ｈ，５，０２；　Ｎ、１０．４６実験
値　Ｃ，６０，００；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、１０．３
９［００４８］ 実施例１３ ４−（２−クロロジベンゾ［ｂ、　　Ｄ　　Ｃ１，４）
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンプロピオン
酸エチル ２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンゾ〔ｂ
、ｆ〕〔１，４〕チアゼピン３．３０ｇ、アクリル酸エ
チル１．２０ｇ及びエタノール１７ｍ１の混合物を３時
間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１
：　１）　）にて精製して、黄色結晶４．０４ｇを得た
。イソプロピルエーテルより再結晶して、融点７９〜８
０℃の無色針状晶を得た。 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３０２　Ｓ理論値　Ｃ
，６１，４７；　Ｈ，５，６３；　Ｎ、　９．７７実験
値　Ｃ，６１，２８；　Ｈ，５，８１；　Ｎ、　９．６
４［００４９］ 実施例１４ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆ〕［：ｔ、　４
：］］チアゼピンー１１−イル−１−ピペラジン酢酸エ
チル２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンゾ
〔ｂ、ｆ〕〔１，４〕チアゼピン３．３０ｇ、ブロモ酢
酸エチル２．００ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇ及びＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ｍ１の混合物を７０℃に
て３時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルにて抽
出した。エーテル層は、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−へキ
サン：酢酸エチル（１：　１）　）にて精製して、淡黄
色結晶３．９５ｇを得た。 ＩＲスペクトル　ｖ　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　　：　
　１７４４（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３
）　　ｐｐｍ　：１．２７（３Ｈ，ｔ、■＝７Ｈｚ）　
、　２．５０−３．００　（４Ｈ，ｍ）　、　３．２７
　（２Ｈ，ｓ）、　３．４０−３．８５　（４Ｈ，ｍ）
　、　４．２０（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　６．
７０−７．６０　（７Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル
：　Ｃ２１Ｈ２２ＣＩＮ３０２　Ｓ理論値　ｍ／ｚ　　
：　　４１５．１１２１　、４１７．１０９２実験値　
ｍ／ｚ　　：　　４１５．１０９７　、４１７．１０８
７

【００５０】実施例１４の方法に準拠して、実施例１
５〜１７の化合物を得た。 ［００５１１ 実施例１５ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　〔１，４
）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酪酸エチ
ル性状　黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　ｃｍ−１：　　１
７３６　　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３
）　　ｌ）１）ｍ　：　１．３０（３Ｈ，ｔ、　■＝７
Ｈ７）　、　１．６５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　２．
２５−２．８０（８Ｈ，ｍ）、　３．３０−３．８０（
４Ｈ。 ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７０
−７．６０（７Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：　Ｃ
２３Ｎ２　ｅ　ＣＩＮ３０２　Ｓ理論値　ｍ／ｚ　　：
　　４４３．１４３４　、４４５．１４０５実験値　ｍ
／ｚ　　：　　４４３，１４４１　、４４５．１４１８
［００５２］ 実施例１６ ４−（２−クロロジベンゾ［ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　
４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン吉草酸
エチル性状　黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　ｃｍ’　　：　　
１７３８　　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１
３）　　ｐｐｍ　：　１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
７）　、　１．５９−１．９０（４Ｈ，ｍ）、　２．１
５−２．７０（８Ｈ，ｍ）、　３．３５−３．７０（４
Ｈ。 ｍ）　、　４．１５　（２Ｈ，ｑ、　、Ｔ＝７Ｈｚ）　
、　６．７０−７．６０　（７Ｈ，ｍ）高分解能マスス
ペクトル：　Ｃ２４Ｎ２　ｓ　ＣＩＮ３０２　Ｓ理論値
　ｍ／ｚ　　：　　４５７．１５９１，４５９．１５６
１実験値　ｍ／ｚ　　：　　４５７．１５１８　、４５
９．１５５３［００５３］ 実施例１７ ４−（２−クロロジベンゾ〔ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　
４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンカプロ
ン酸エチル性状　黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　ｃａｒ’　　：　
　１７４０（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３
）　　ｐｐｍ　：　１．２５（３Ｈ，ｔ、　■−７Ｈｚ
）　、　１．３０−２．００（６Ｈ，ｍ）、　２．００
−２．８０（８Ｈ，ｍ）、　３．４０−３．８０（４Ｈ
。 ｍ）　、　４．１５　（２Ｈ，ｑ、　、Ｔ＝７Ｈｚ）　
、　６．７０−７．６０　（７Ｈ，ｍ）高分解能マスス
ペクトル：　Ｃ２ｓ　Ｈ３ｏ　ＣＩＮ３０２　Ｓ理論値
　ｍ／ｚ　　：　　４７１．１７４７　、４７３．１７
１８実験値　ｍ／ｚ　　：　　４７１．１７５３　、４
７３．１７４６［００５４］ 実施例１８ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆ）　　〔ｌ、　
４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酢酸４
−（２−クロロジベンゾ〔ｂ、　　ｆ：］　　［：Ｌ　
４：］］チアゼピンー１１−イル−１−ピペラジン酢酸
エチル２．０８ｇのメタノール２１ｍ１溶液に、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、３０分間加熱還流
した。溶媒を留去し、残渣を温水に溶解後、０．５Ｎ塩
酸２０ｍ１で中和した。析出する淡黄色粘性物質をクロ
ロホルムにて抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥後
、溶媒を留去して、淡黄色結晶１．８９ｇを得た。エタ
ノールより再結晶し、融点１３９〜１４１℃の淡黄色結
晶を得た。 元素分析値　Ｃ１９Ｈ１８ＣＩＮ３０２Ｓ−Ｎ２０理論
値　Ｃ，５６，２２；　Ｈ，４，９７；　Ｎ、１０．３
５実験値　Ｃ，５６，４１；　Ｈ，４，７１；　Ｎ、１
０．５５［００５５］ 実施例１９ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　Ｄ　　（１，４）
チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジンプロピオン
酸４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆｌ　　ＣＬ　
４：］］チアゼピンー１１−イル−１−ピペラジンプロ
ピオン酸エチル２．１５ｇのメタノール２２ｍ１溶液に
、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、３０分間
加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を温水に溶解後、０
．５Ｎ塩酸２０ｍ１で中和した。析出結晶を濾取して、
淡黄色結晶１．８４ｇを得た。含水エタノールより再結
晶し、融点１２０〜１２１℃の淡黄色結晶を得た。 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２０ＣＩＮ３０２Ｓ　・２Ｈ２０
理論値　Ｃ，５４，８５；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　９
．５９実験値　Ｃ，５４，７６；　Ｈ，５，４４；　Ｎ
、　９．４６［００５６］実施例１９の方法に準拠して
、実施例２０〜２２の化合物を得た。 ［００５７］ 実施例２０ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆ：］　　（ＣＬ
４）チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジン酪酸性
状　無色結晶　（Ｎ２０ＥｔＯＨ） 融点　１１２〜１１４℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２２ＣＩＮ３０２Ｓ−Ｎ２０理論
値　Ｃ，５８，１２；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　９．６
８実験値　Ｃ，５７，９５；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、　
９．７５［００５８］ 実施例２１ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　ｆ：］　　〔ｌ、
　４：］］チアゼピンー１１−イル−１−ピペラジン吉
草酸性状　無色プリズム品　（Ｎ２０　　ＥｔＯＨ）融
点　２２０〜２２１℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３０２　Ｓ理論値　Ｃ
，６１，４６；　Ｈ，５，６３；　Ｎ、　９．７７実験
値　Ｃ，６１，４０；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、　９．７
２［００５９］ 実施例２２ ４−（２−クロロジベンゾ（ｂ、　　Ｄ　　ＥＬ　４：
］］チアゼピンー１１−イル−１−ピペラジンカプロン
酸性状　淡黄色プリズム晶　（Ｎ２０−　Ｅ　ｔＯＨ）
融点　１８６〜１８７℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３０２　Ｓ理論値　Ｃ
，６２，２２；　Ｈ，５，９０；　Ｎ、　９．４６実験
値　Ｃ，６２，０２；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、　９．３
２［００６０］ 実施例２３ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ）アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジンカルボン酸エチル６−（１−ピ
ペラジニル）−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ。 ｅ〕アゼピン３．３３ｇ、クロル炭酸エチル１．６３ｇ
、炭酸カリウム１．６６ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍ１の混合物を８０℃で３時間攪拌した。 反応後、反応液に氷水を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層は水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−へキサン：酢酸エ
チル（１：　２）　）にて精製して、無色結晶３．１４
ｇを得た。イソプロピルエーテルから再結晶し、融点１
３７〜１３８℃の無色プリズム品を得た。 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７２，１８；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、１２
．０３実験値　Ｃ，７１，９４；　Ｈ，６，６８；　Ｎ
、１１．９６［００６１］ 実施例２４ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジンプロピオン酸エチル６−（１−
ピペラジニル）−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ。 ｅ〕アゼピン２．７７ｇ、アクリル酸エチル１．　２０
ｇ及びエタノール１４ｍ１の混合物を２時間加熱還流し
た。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔ｎ−へキサン：酢酸エチル（１：　１）　〕にて
精製して、無色結晶３．２５ｇを得た。イソプロピルエ
ーテルより再結晶して、融点１３３〜１３４℃の無色プ
リズム晶を得た。 元素分析値　Ｃ２３Ｎ２７　Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７３，１８；　Ｈ，７，２１；　Ｎ、　１
１．１３実験値　Ｃ，７３，１５；　Ｈ，７，２６；　
Ｎ、　１１．１０［００６２］ 実施例２５ ４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕アゼピン−６−イル
）−１−ピペラジン酢酸エチル ６−（１−ピペラジニル）−１ＬＨ−ジベンズ〔ｂ。 ｅ〕アゼピン２．７７ｇ、ブロモ酢酸エチル２．００ｇ
、炭酸カリウム１．３８ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１４ｍ１の混合物を７０℃にて３時間攪拌した
。 反応液に水を加え、エーテルにて抽出した。エーテル層
は、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（
２：１〜１　：　１）　）にて精製して、無色結晶２．
９１ｇを得た。イソプロピルエーテルより再結晶して、
融点１０７〜１０８℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値　Ｃ２２Ｎ２　ｓ　Ｎ３０２理論値　Ｃ，７
２，７０；　Ｈ，６，９３；　Ｎ、　１１．５６実験値
　Ｃ，７２，７６；　Ｈ，６，７８；　Ｎ、　１１．５
３［００６３］実施例２５の方法に準拠して、実施例２
６〜２８の化合物を得た。 ［００６４］ 実施例２６ ４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅｌアゼピン−６−イル
）−１−ピペラジン醋酸エチル 性状　淡黄色プリズム晶（ｉ　５ｏ−Ｐｒ２０）融点　
１０６〜１０７℃ 元素分析値　Ｃ２４Ｎ２９　Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７３，６３；　Ｈ，７，４７：　Ｎ、　１
０．７３実験値　Ｃ，７３，３９；　Ｈ，７，５４；　
Ｎ、　１０．５４［００６５］ 実施例２７ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［：ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジン吉草酸エチル 性状　無色プリズム品（ｉｓｏ−Ｐｒ２０−ｎ−ｐｅｎ
ｔａｎｅ）融点　５７〜５８℃ 元素分析値　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７４，０４；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、　１
０．３６実験値　Ｃ，７４，２２；　Ｈ，７，８１；　
Ｎ、　１０．４０［００６６］ 実施例２８ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［：ｂ、　　ｅ）アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジンカプロン酸エチル性状　無色
プリズム晶（ｉｓｏ−Ｐｒ２０−ｎ−ｐｅｎｔａｎｅ）
融点　６２．５〜６３℃ 元素分析値　Ｃ２６Ｎ３３　Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７４，４３；　Ｈ，７，９３；　Ｎ、　１
０．０２実験値　Ｃ，７４，４８；　Ｈ，７，８３；　
Ｎ、　　９．９７［００６７］実施例２９ ４−（１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕アゼピン−６−イル
）−１−ピペラジン酢酸 ４−（ＩＩＨ−ジベンズ〔ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジン酢酸エチル１．８２ｇのメタノ
ール１８ｍ１溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
ｌを加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣
を温水に溶解後、０．５Ｎ塩酸で中和した。析出した結
晶を濾取して、無色結晶１．０６ｇを得た。エタノール
より再結晶して、融点１８１〜１８３℃（分解）の無色
粒状品を得た。 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｎ２１Ｎ３０２・Ｎ２０理論値　
Ｃ，６７，９７；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　１１．８９
実験値　Ｃ，６７，７４；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　１
１．８２［００６８］実施例２９の方法に準拠して、実
施例３０〜３３の化合物を得た。 ［００６９］ 実施例３０ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［：ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６
−イル）−１−ピペラジンプロピオン酸 性状　無色プリズム品（含水ＥｔＯＨ）融点　１４０〜
１４１℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３ｏ２・２Ｈ２゜理論値　
Ｃ，６５，４４；　Ｈ，７，０６；　Ｎ、　１０．９０
実験値　Ｃ，６５，４４；　Ｈ，７，０２；　Ｎ、　１
０．８５［００７０１ 実施例３１ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジン酪酸 性状　無色プリズム品（含水ＥｔＯＨ）融点　２０７〜
２０８℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｎ２５Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７２，７０；　Ｈ，６，９３；　Ｎ、　１
１．５６実験値　Ｃ，７２，７３；　Ｈ，７，１３；　
Ｎ、　１１．５９［００７１１ 実施例３２ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ（ｂ、　　ｅ〕アゼピン−６−
イル）−１−ピペラジン吉草酸 性状　無色粒状晶（含水ＥｔＯＨ） 融点　２３５〜２３７℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｎ２７　Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７３，１８；　Ｈ，７，２１；　Ｎ、　１
１．１３実験値　Ｃ，７３，０１；　Ｈ，７，１９；　
Ｎ、　１１．２０［００７２］ 実施例３３ ４−（ＩＩＨ−ジベンズ［：ｂ、　　ｅ：］アゼピン−
６−イル）−１−ピペラジンカプロン酸 性状　無色プリズム品（含水ＥｔＯＨ）融点　９９〜１
００℃ 元素分析値　Ｃ２４Ｎ２９　Ｎ３０２・Ｎ２０理論値　
Ｃ，７０，３９；　Ｈ，７，６３；　Ｎ、　１０．２６
実験値　Ｃ，７０，２９；　Ｈ，７，５４；　Ｎ、　１
０．２４［００７３］ 実施例３４ （１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロジベン
ゾＣｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ：］］アゼピン
ー２−イルギ酸エチル １、　２．　３．　４．　１０．　１４ｂ−ヘキサヒド
ロ−２−メチルジベンゾ（ｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，
２−ａ）アゼピン９．５２ｇのベンゼン４８ｍ１溶液に
、還流下、クロル炭酸エチル１９．５３ｇを滴下後、さ
らに５時間還流した。反応後、反応液に氷水を加え、炭
酸水素ナトリウムにてアルカリ性とした後、ベンゼンで
抽出した。ベンゼン層は、水洗、乾燥後、溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ−へ
キサン：酢酸エチル（１：　２）　）で精製して、淡黄
色結晶８．７０ｇを得た。イソプロピルエーテルとｎ−
ペンタンの混液から再結晶し、融点１０８．５〜１０９
．５℃の淡黄色プリズム晶を得た。 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｎ２２　Ｎ２０２理論値　Ｃ，７
４，５１；　Ｈ，６，８８；　Ｎ、８．６９実験値　Ｃ
，７４，４３；　Ｈ，７，０６；　Ｎ、８．５７［００
７４］ 実施例３５ ３−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾＣｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ：］］ア
ゼピンー２イルプロピオン酸エチル １、　２．　３．　４．　１０．　１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ〔Ｃ２ｆ〕　ピラジノ（１，２−ａ）アゼピ
ン２．５０ｇ、アクリル酸エチル１．２０ｇ及びエタノ
ール１３ｍ１の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル（１：　１）　：］にて精製し
て、無色結晶３．０８ｇを得た。イソプロピルエーテル
より再結晶して、融点１５９〜１６０℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値　Ｃ２２Ｎ２　ｅ　Ｎ２０２理論値　Ｃ，７
５，４０；　Ｈ，７，４８；　Ｎ、　７．９９実験値　
Ｃ，７５，３５；　Ｈ，７，５８；　Ｎ、　７．７９［
００７５］ 実施例３６ ２−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ）アゼピ
ン−２イル）酢酸エチル １、　２．　３．　４．　１０．　１４ｂ−へキサヒド
ロジベンゾ〔ｃ、ｆ〕　ピラジノ［：１．　２−ａ：］
アアゼ２２２．５ピ ８ｇ及びＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍ１の混
合物を７０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、
エーテルにて抽出した。エーテル層は、水洗，乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔ｎ−へキサン：酢酸エチル（１　：　１）　］に
て精製して、淡黄色結晶３．２０ｇを得た。 ＩＲスペクトル　ｖ　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　　：　
　１７４８（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３
）　　ｐｐｍ　：１．２７（３Ｈ，ｔ，■＝７Ｈｚ）　
、　２．　３０−３．　７０　（７Ｈ，　ｍ）　、　３
．　３０　（２Ｈ，　ｓ）、　４．　００−４．　４０
　（３Ｈ，　ｍ）　、　４．　８２（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ
＝１３Ｈｚ）、　６．　６５−７．　２５　（８Ｈ，　
ｍ）高分解能マススペクトル：　Ｃ２　１Ｈ２　４　Ｎ
２　０２理論値　ｍ／ｚ　　：　　３３６．１８３７実
験値　ｍ／ｚ　　：　　３３６．１８０３［０　０　７
　６］実施例３６の方法に準拠して、実施例３７〜３９
の化合物を得た。 ［０　０　７　７］ 実施例３７ ４−（１，　　２，　　３，　　４，　　１０，　　１
４ｂ−へキサヒドロジベンゾ［：ｃ，　　ｆ）ピラジノ
（１，　　２−ａ：］］アゼピンー２イル酪酸エチル 性状　黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　ｃｍ−１：　　１
７３８　　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３
　）　　ｐｐｍ　：　１．　２５（３Ｈ，　ｔ，　■＝
７Ｈｚ）　、　１．　６０−３．　５０　（１３Ｈ，　
ｍ）　、　３．　９０−４．　４０（３Ｈ，　ｍ）　、
　４．　８５（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　６．
　６０−７．　４０　（８Ｈ，　ｍ）高分解能マススペ
クトル：　Ｃ２　３　Ｎ２　ｓ　Ｎ２　０２理論値　ｍ
／ｚ　　：　　３６４．　２１５１実験値　ｍ／ｚ　　
：　　３６４．　２１５２［０　０　７　８］ 実施例３８ ５−（１，　　２，　　３，　４，　　１０，　　１４
ｂ−へキサヒドロジベンゾ（ｃ，　　ｆ）ピラジノ（１
．　　２−ａ〕アゼピン−２イル）吉草酸エチル 性状　黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　Ｃｍ−’　　：　
　１７３６　　（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ
Ｉｓ　）　　ｐｐｍ　：　１．　２５（３Ｈ，　ｔ，　
■＝７Ｈｚ）　、　１．　４０−３．　５０　（１５Ｈ
，　ｍ）　、　３．　９５−４．　４０（３Ｈ，　ｍ）
　、　４．　８５（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　
６．　８０−７．　５０　（８Ｈ，　ｍ）高分解能マス
スペクトル：　Ｃ２　４　Ｎ３　ｏ　Ｎ２　０２理論値
　ｍ／ｚ　　：　　３７８．２３０７実験値　ｍ／ｚ　
　：　　３７８．２３１１［０　０　７　９］ 実施例３９ ６−　（１，　　２，　　３，　４，　　１０，　　１
４ｂ−へキサヒドロジベンゾ（ｃ，　　ｆ）ピラジノ［
１，　　２−ａ〕アゼピン−２イル）カプロン酸エチル 性状　黄色粘稠性液体 ＩＲスペクトル　ｖ　（ｌｉｑ）　　ｃｍ’　　：　　
１７３８（ＣＯＯ）ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣ１３　
）　　ｐｐｍ　：　１．　２５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
Ｈ７）、　１．　３０−３．　５０　（１７Ｈ，　ｍ）
　、　３．　９５−４．　４０　（３Ｈ，　ｍ）　、４
．　８５（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．７０−
７．４０（８Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：　Ｃ２
　ｓ　Ｎ３　２　Ｎ２　０２理論値　ｍ／ｚ　　：　　
３９２．２４６４実験値　ｍ／ｚ　　：　　３９２．２
４５３

【００８０】 実施例４０ ２−　（１，　　２，　　３，　４，　　１０，　　１
４ｂ−へキサヒドロジベンゾ（ｃ，　　ｆ）ピラジノ（
１，　　２−ａ〕アゼピン−２イル）酢酸 ２−　（１，　　２，　　３，　　４，　　１０，　　
１４ｂ−へキサヒドロジベンゾ（ｃ，　　ｆ）ピラジノ
（１，　　２−ａ〕アゼピン−２イル）酢酸エチル１．
６８ｇのメタノール１７ｍ１溶液に、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５ｍｌを加え、３０分間加熱還流した。溶媒
を留去し、残渣を温水に溶解後、０、５Ｎ塩酸２０ｍ１
で中和した。析出結晶を濾取して、無色結晶１．３３ｇ
を得た。含水エタノールより再結晶し、融点１６２〜１
６３℃の無色針状晶を得た。 元素分析値　Ｃ１９Ｈ２ｏＮ２０２・２Ｈ２０理論値　
Ｃ，６６、２６；　Ｈ，　７．０２；　Ｎ，　８．１３
実験値　Ｃ，６６、４５；　Ｈ，　６．８８；　Ｎ，　
８．１２［００８１］実施例４０の方法に準拠して、実
施例４１〜４４の化合物を得た。 ［０　０　８　２］ 実施例４１ ３−　（１，　　２，　　３，　　４，　　１０，　　
１４ｂ−へキサヒドロジベンゾ（ｃ，　　ｆ）ピラジノ
（１，　　２−ａ〕アゼピン−２イル）プロピオン酸 性状　無色結晶　（Ｈ２０ＥｔＯＨ） 融点　１９５〜１９７℃ 元素分析値　Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２０２・１／２Ｈ２０理論
値　Ｃ，７２，４８；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、　８．４
５実験値　Ｃ，７２，３４；　Ｈ，６，８１；　Ｎ、　
８．４５［００８３］ 実施例４２ ４−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロジ
ベンゾ［：ｃ、　　ｆ：］ピラジノ［１，２−ａ：］］
アゼピンー２−イル酪酸 性状　無色結晶　（Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ）融点　１０４〜
１０５℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０２ 理論値　Ｃ，７４，９７；　Ｈ，７，１９；　Ｎ、　８
．３３実験値　Ｃ，７４，９５；　Ｈ，７，１３；　Ｎ
、　８．３５［００８４］ 実施例４３ ５−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、　　ｆ）ピラジノ（１，２−ａ）アゼピ
ン−２−イル）吉草酸 性状　無色プリズム品　（Ｈ２ＯＥｔＯＨ）融点　２１
８〜２１９℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０２ 理論値　Ｃ，７５，４０；　Ｈ，７，４８；　Ｎ、　７
．９９実験値　Ｃ，７５，５６；　Ｈ，７，５６；　Ｎ
、　７．９６［００８５］ 実施例４４ ６−　（１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ、ｆ〕ピラジノ（１，２−ａ：］］アゼピ
ンー２−イルカプロン酸 性状　無色結晶　（Ｈ２０ＥｔＯＨ） 融点　１８１〜１８２℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２０２ 理論値　Ｃ，７５，７９；　Ｈ，７，７４；　Ｎ、　７
．６９実験値　Ｃ，７５，９５；　Ｈ，７，７９；　Ｎ
、　７．５８［００８６］ 実施例４５ 下記の方法により、錠剤を製造する。 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　適量トウモロコシ
デンプン　　　　　　　　　３４■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　２ＩＩＩｇヒドロキシプロピル
メチルセルロース　　　８ｍｇポリエチレングリコール
６０００　　　０．５■酸化チタン　　　　　　　　　
　　　　０．５■１２Ｏｎ＠ ［００８７］ 実施例４６ 下記の方法により、カプセル剤を製造する。 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　ｌＯ■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム　１５ｍｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２■００ｍｇ 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。 ［００８８］ 実施例４７ 下記の方法により、散剤を製造する。 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　２０■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量Ｄ−マンニトー
ル　　　　　　　　　　５００ｍｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　　　５ｍｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２■１０００ｍｇ ［００８９］ 実施例４８ 下記の方法により、注射剤を製造する。 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇブド
ウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０■塩酸　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量注射用蒸留水　
　　　　　　　　　　　　適量ｍｌ ［００９０１ 実施例４９ 下記の方法により、半割を製造する。 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　５■ハード
フアツト　　　　　　　　　　１２９５■１３００■ ［００９１］ 実施例５０ 下記の方法により、貼付剤を製造する。 本発明化合物　　　　　　　　　　　　　１０■ゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　１１００ｍｇポリビニル
アルコール　　　　　　　　２５０■メチルセルロース
　　　　　　　　　　　１００■グリセリン　　　　　
　　　　　　１５００ｍｇカオリン　　　　　　　　　
　　　　　８５０■ポリアクリル酸ナトリウム　　　　
　　　５０■ポリブテン　　　　　　　　　　　　　１
５０■精製水　　　　　　　　　　　　　　　９９０ｍ
ｇ５０００■ ［００９２］

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規な多環式化合物及びその薬理学的に許容しうる塩は、
抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、催眠・鎮静剤、精神
神経用剤、鎮痛剤、鎮吐剤、胃腸管運動冗進剤、抗不整
脈剤あるいは降圧剤として極めて有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式Ａ　　（ＣＲ２）　　Ｃ００Ｒ
   ’（式中、Ａは次の一般式 【化１］ （式中、Ｘは水素原子もしくはハロゲン原子を表し、Ｙ
   はメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）で
   示される基、又は次の式 【２】 で示される基を表し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル
   基を表し、ｎは０から５の整数を表す。）で示される多
   環式化合物及びその薬理学的に許容しうる塩。