DE69105787T2 - Polycyclische Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. - Google Patents
Polycyclische Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue polycyclische Verbindungen, die als antihistaminische Mittel, antiallergische Mittel, Hyposedativa, Psychoneurose-Mittel, Analgetica, Antiemetika, Hyperkinetika des Gastrointestinal-Trakts, Antiarrhythmika und Antihypertonika nützlich sind.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die durch die folgende Formel (I)
- A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
- repräsentiert werden, in der
- R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt,
- n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
- A eine Gruppe der folgenden Formel
- in der
- X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom darstellt und
- Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder ein Schwefel -Atom darstellt, oder
- A eine Gruppe der folgenden Formel
- ist,
- oder pharmakologisch annehmbare Salze derselben, mit Ausnahme der Verbindungen
- Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl) acetat;
- Ethyl (S) - (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl) carboxylat;
- Ethyl(R) - (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
- Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl) carboxylat,
- die als Medikamente, wie sie oben erwähnt wurden, von Nutzen sind.
- Der Merck Index (11th Edition) offenbart Medikamente mit einem polycyclischen Kern ähnlich demjenigen der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Zu Beispielen für solche Medikamente zählen beispielsweise das durch die folgende Formel (II) dargestellte Amoxapin
- als Antidepressivum (11th Edition, 609), das durch die folgende Formel (III) dargestellte Clotiapin
- als Mittel gegen Schizophrenie (11th Edition, 2410), das durch die folgende Formel (IV) dargestellte Perlapin
- als Hyposedativum (11th Edition, 7131), und das durch die folgende Formel (V) dargestellte Mianserin
- als Antidepressivum (11th Edition, 6097). Es gibt jedoch keine Dokumente, die die polycyclische Verbindung der vorliegenden Erfindung offenbaren, die einen mit einer Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe substituierten, polycyclischen Kern hat.
- Die hauptsächlichen Nachteile dieser Medikamente sind nachteilige Reaktionen, die durch verschiedene Arten phramazeutischer Wirkungen der Medikamente verursacht werden. Beispiele für diese nachteiligen Reaktionen, die klinisch häufig beobachtet werden, sind beispielsweise psychoneurotische Symptome wie Tremor, Halluzinose, Delirium, Cerebaria, Unwohlsein, Schwindelgefühl oder anticholinerge Symptome wie Hydrodipsie, Dysurie oder Cycloplegie.
- Die Literaturstelle Recueil, Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, Vol. 102/10, Oktober 1983, Seiten 457-460, Amsterdam, Niederlande; F.M. Kaspersen et al., "Syntheses and NMR analyses of deuterated mianserins", beschreibt Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2- yl)carboxylat als Zwischenprodukt während er Herstellung von [1,1-²H&sub2;]mianserin.
- Die EP-A-0 421 823 und die EP-A-0 505 014, die gemäß Art. 54(3) EPÜ zitiert werden, offenbaren die Verbindungen Ethyl(S)- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2- yl)carboxylat und Ethyl (R) - (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl)carboxylat und die Verbindung Ethyl-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl)acetat. Das Dokument erwähnt auch die antiallergischen und antiasthmatischen Aktivitäten dieser Verbindungen.
- Die WO-A-88/07997 offenbart kondensierte Piperazine, beispielsweise Demethylmianserine, die durch eine Carboxamido- oder eine Carboxamidoalkyl-Gruppe N-substituiert sind, die antihistaminische Eigenschaften zeigen.
- Die DE-A-1 801 523 beschreibt neue tricyclische Enamine und ein Verfahren zur Herstellung tricyclischer Enamine.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen mit selektiver pharmakologischer Wirksamkeit verfügbar zu machen.
- Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die in breitem Maße unerwünschte nachteilige Reaktionen ausschalten.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen bereit zustellen.
- Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die genannten Verbindungen enthält.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschiedene Untersuchungen mit dem Ziel, die vorstehenden Aufgaben zu lösen, durchgeführt und gefunden, daß diese Aufgaben durch die Bereitstellung der neuen polycyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wirkungsvoller Weise gelöst werden können. Diese polycyclischen Verbindungen haben selektive pharmakologische Wirksamkeit und reduzierte nachteilige Reaktionen und sind als antihistaminische Mittel, antiallergische Mittel, Hyposedativa, Psychoneurose-Mittel, Analgetica, Antiemetika, Hyperkinetika des Gastrointestinal-Trakts, Antiarrhythmika und Antihypertonika nützlich.
- Gemäß den obigen Zielsetzungen macht die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die durch die folgende Formel (I)
- A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
- repräsentiert wird, in der
- R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine Nieder-Alkyl-Gruppe darstellt,
- n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
- A eine Gruppe der folgenden Formel
- in der
- X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom darstellt und
- Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder ein Schwefel-Atom darstellt, oder
- A eine Gruppe der folgenden Formel
- ist,
- oder ein pharmakologisch annehmbares Salz der Verbindung verfügbar.
- Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) repräsentierten Verbindung verfügbar.
- Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung macht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar, die eine wirksame Menge der durch die Formel (I) repräsentierten Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug verfügbar.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer allergischen Erkrankung oder von Bronchialasthma verfügbar, das den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge der durch die Formel (I) repräsentierten Verbindung an einen Säuger umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung macht auch ein antiallergisches Mittel, antihistaminisches Mittel und ein Mittel für Bronchialasthma verfügbar, das die durch die Formel (I) repräsentierte Verbindung umfaßt.
- Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der vorliegenden Ausführungsform deutlich, wenn diese im Lichte der angefügten Beispiele und Bezugsbeispiele gelesen wird.
- In der vorstehenden Formel (I) kann durch R¹ dargestellte Niederalkyl-Gruppe beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutyl-Gruppe sein, und das durch X dargestellte Halogen-Atom kann beispielsweise ein Fluor-Atom, ein Chlor-Atom, ein Brom-Atom oder ein Iod-Atom sein.
- Zu bevorzugten Beispielen der vorliegenden Erfindung zählen:
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazincarboxylat;
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinpropionat;
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinacetat;
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinbutyrat;
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinvalerat;
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazincaproat;
- 4- (2-Chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinessigsäure;
- 4- (2-Chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinpropionsäure;
- 4- (2-Chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinbuttersäure;
- 4- (2-Chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinvaleriansäure;
- 4- (2-Chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazincapronsäure;
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazincarboxylat;
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinpropionat;
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b, f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinacetat;
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinbutyrat;
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b, f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinvalerat;
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazincaproat;
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin11-yl) -1-piperazinessigsäure;
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinpropionsäure;
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinbuttersäure;
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazinvaleriansäure;
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl) -1-piperazincapronsäure;
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazincarboxylat;
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinpropionat;
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinacetat;
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinbutyrat;
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl)) -1-piperazinvalerat;
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazincaproat;
- 4- (11H-Dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinessigsäure;
- 4- (11H-Dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinpropionsäure;
- 4- (11H-Dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinbuttersäure;
- 4- (11H-Dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinvaleriansäure;
- 4- (11H-Dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazincapronsäure;
- Ethyl-3- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl) propionat;
- Ethyl-2- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl) acetat;
- Ethyl-4- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl)butyrat;
- Ethyl-5- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]- azepin-2-yl)valerat;
- Ethyl-6- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]- azepin-2-yl)caproat;
- 2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin- 2-yl) essigsäure;
- 3- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin- 2-yl)propionsäure;
- 4- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) buttersäure;
- 5- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) valeriansäure und
- 6- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) capronsäure.
- Die durch die obige Formel (I) dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gewünschtenfalls in pharmakologisch annehmbare Salze umgewandelt werden und können danach auch zurückverwandelt werden, um die freie Verbindung aus den gewonnenen Salzen zu erzeugen.
- Die pharmakologisch annehmbaren Salze der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureadditionssalze oder Alkaliadditionssalze sein. Zu Beispielen für die Säureadditionssalze zählen Additionssalze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, und Additionssalze von organischen Säuren, wie beispielsweise Acetat, Maleat, Fumarat, Malat, Citrat, Oxalat, Lactat und Tartrat. Zu Beispielen für die Alkaliadditionssalze zählen Salze von Metallen, wie beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium-Salz, und organische Alkalisalze, wie beispielsweise Ammonium-Salze, Methylamin-, Ethylamin-, Dimethylamin-, Triethylamin-, Ethanolamin-, Piperidin- und Piperazin-Salze.
- Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die durch die Formel (I) dargestellten neuen polycyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach der Verfahrensweise hergestellt werden, die die Schritte des Umsetzens einer durch die Formel (VI) dargestellten Verbindung
- A-H (VI),
- worin A das gleiche wie dasjenige ist, das oben definiert ist, mit einer durch die Formel (VII) dargestellten Verbindung
- Z-(CH&sub2;)n-COOR¹ oder CH&sub2;=CH-COOR¹ (VII),
- worin R¹ und n die gleichen wie diejenigen sind, die oben definiert sind, und Z ein Halogen-Atom darstellt, in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit einer Base als Dehydrohalogenierungsmittel und die nachfolgende Hydrolyse in einem Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Verwendung einer Säure oder einer Base, umfaßt.
- Jedes inerte Lösungsmittel kann bei dem Alkylierungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zu Beispielen für das inerte Lösungsmittel zählen Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.
- Zu Beispielen der in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Base zählen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Pyridin und Triethylamin. Die Reaktion kann bei 0ºC bis 200 ºC durchgeführt werden.
- Für das Hydrolyse-Verfahren kann eine Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden. Ein bei der Hydrolyse verwendetes Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton oder Tetrahydrofuran sein, und die Hydrolyse kann bei 0ºC bis 100 ºC durchgeführt werden.
- Außerdem sind die als Ausgangsstoffe für das obige Verfahren eingesetzten Verbindungen der obigen Formel (VI) in Helvetica Chimica Acta 50, 245-254, dem Britischen Patent 1 006 156 und dem US-Patent 4 217 452 offenbart.
- Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die durch die Formel (I), worin n 0 ist, dargestellten neuen polycyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach der Verfahrensweise hergestellt werden, die die Schritte des Umsetzens einer durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindung
- A-CH&sub3; (VIII),
- worin A das gleiche wie dasjenige ist, das oben definiert ist, mit einer durch die Formel (IX) dargestellten Verbindung
- Z-COOR¹ (IX),
- worin R¹ und Z die gleichen wie diejenigen sind, die oben definiert sind, in einem Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit einer Base als Dehydrohalogenierungsmittel umfaßt.
- Jedes inerte Lösungsmittel kann bei dem Alkylierungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zu Beispielen für das inerte Lösungsmittel zählen Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.
- Zu Beispielen der in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Base zählen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Pyridin und Triethylamin. Die Reaktion kann bei 0ºC bis 200 ºC durchgeführt werden.
- Die durch die obige Formel (I) dargestellten, neuen polycyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmakologisch annehmbare Salze sind als antihistaminische Mittel, antiallergische Mittel, Hyposedativa, Psychoneurose-Mittel, Analgetica, Antiemetika, Hyperkinetika des Gastrointestinal- Trakts, Antiarrhythmika und Antihypertonika nützlich.
- Die neuen polycyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze können einem Patienten oral oder parenteral als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die eine wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug enthält.
- Die für eine orale Verabreichung geeignete Zusammensetzung kann zum Beispiel die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Feingranulat, Granulat, einer Lösung oder eines Sirups haben. Die für eine parenterale Verabreichung geeignete Zusammensetzung kann in Form einer Injektion, eines Suppositoriums, eines Inhalationsmittels, von Augentropfen, Nasentropfen, einer Salbe oder eines Kataplasmas vorliegen. Der zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete pharmazeutisch geeignete Träger oder Überzug kann ein Exzipient, ein Sprengmittel oder ein den Zerfall beschleunigendes Mittel, ein Bindemittel, Gleitmittel, Beschichtungsmittel, Pigment, Verdünnungsmittel, eine Base, ein löslichmachendes Mittel, ein Lösungsvermittler, ein die Isotonizität und/oder ein den pH-Wert einstellendes Mittel, ein Stabilisator, ein Treibmittel und ein Haftmittel sein.
- Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die sich für die orale Verabreichung, die dermale Verabreichung oder die Verabreichung durch eine Schleimhaut eignet, kann der Überzug oder Träger folgendes umfassen: einen Arzneimittelhilfsstoff, wie zum Beispiel Glucose, Lactose, D-Mannit, Stärke, oder kristalline Cellulose; ein Sprengmittel oder ein Mittel zum Beschleunigen des Abbaus, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Stärke oder Calciumcarboxymethylcellulose; ein Bindemittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine; ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder Talk; ein Überzugsmittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglycol oder Titanoxid; einen Grundstoff, wie zum Beispiel Petrolat, flüssiges Paraffin, Polyethylenglycol, Gelatine, Kaolin, Glycerin, gereinigtes Wasser oder Hartfett; ein Treibmittel, wie zum Beispiel Fron, Diethylether, komprimiertes Gas; ein Haftmittel, wie zum Beispiel Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Polyisobutylen oder Polybuten; oder eine Basis-Folie, wie zum Beispiel Tuch oder eine Kunststoffolie. Die zur Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann folgendes umfassen: ein löslichmachendes Mittel oder einen Lösungsvermittler, z.B. destilliertes Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung oder Propylenglycol, das für eine wäßrige Zusammensetzung oder eine Zusammensetzung zur Herstellung einer wäßrigen Lösung vor dem Gebrauch nützlich ist; ein Isotonizitätsmittel, wie zum Beispiel Glucose, Natriumchlorid, D-Mannit oder Glycerin; ein Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, wie zum Beispiel eine anorganische oder organische Säure oder eine anorganische oder organische Base.
- Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für einen erwachsenen Patienten kann bei oraler Verabreichung im allgemeinen von etwa 1 bis 500 mg pro Tag betragen und kann je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten erhöht oder gesenkt werden.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, die nur zur Veranschaulichung angegeben werden und nicht als einschränkend zu betrachten sind.
- Die folgenden Beispiele zeigen die ausgezeichnete Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Ergebnisse der antihistaminischen und antiallergischen Aktivitäten sind in den Tabellen 1 bzw. 2 zusammengestellt.
- Die eingesetzten Bezugs-Verbindungen waren Amoxapin (II), Clotiapin (III), perlapin (IV) und Mianserin (V).
- Männliche Hartley-Meerschweinchen im Alter von 5 bis 8 Wochen wurden getötet, und das Ileum wurde herausgeschnitten. Ein etwa 20 mm breiter Streifen des isolierten Ileums wurde vertikal unter einer Last von 0,5 g in einem Organbad befestigt, das 10 ml Locke-Ringer-Lösung (NaCl: 154 mM NaCl, KCl: 5,6 mM, CaCl&sub2;.2 H&sub2;O: 2,2 mM, MgCl&sub2;.6 H&sub2;O: 2,1 mM, NaHCO&sub3;: 5,9 mM, Glucose: 2,8 mM) enthielt und bei 28 ºC gehalten und von 95 % O2 und 5 % CO&sub2; durchspült wurde. Die kontraktile Antwortreaktion wurde mittels eines Recticorders, eines isotonischen Umsetzers, aufgezeichnet. Die Kurve der kontraktilen Antwortreaktion auf Histamin über der Konzentration wurde vor und nach 30 min Kontakt mit Test-Verbindungen aufgenommen. Die Dissoziationskonstante KB der Test-Verbindungen wurde nach der Methode von Furchgott ("Catecholamines", herausgegeben von Blaschko, H., und Muscholl, E., 283-335, Springer, Berlin, Heidelberg und New York, 1972) berechnet.
- Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Antihistaminische Aktivität Test-Verbindung Beispiel Amoxapin Clotiapin Perlapin Mianserin
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten hervorragende Aktivitäten, wenngleich die Aktivitäten etwas weniger potent als diejenigen der Bezugs-Verbindungen waren.
- Männliche Wistar-Ratten im Alter von 6 Wochen wurden durch intrakutane Injektion eines Volumens von 0,1 ml Anti-DNP-As- Rattenserum in den Rücken passiv sensibilisiert. 48 h später wurden den Tieren eine intravenöse Injektion von 0,5 ml Kochsalzlösung, die 1 mg DNP-As und 5 mg Evans-Blau enthielt verabreicht. Die Tiere wurden 30 min nach der Injektion getötet, und der in das Gewebe ausgetretene Farbstoff wurde mit 1 N KOH und Aceton extrahiert, mit 1 N H&sub3;PO&sub4; neutralisiert, und die Extinktion bei 620 nm wurde bestimmt. Die Test-Verbindungen wurden 1 h vor der Antigen-Erregung oral in einer Dosierung von 1 mg/kg verabreicht. Die Hemmwirkung einer Test-Verbindung wurde als prozentuale PCA-Hemmung im Vergleich zu der Kontroll- Gruppe ausgedrückt.
- Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Antiallergische Aktivität Test-Verbindung Hemmrate Beispiel Amoxapin Mianserin
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten eine potentere antiallergische Aktivität als die Bezugs-Verbindungen.
- Die Hemmwirkung der Noradrenalin- und 5-Hydroxytryptamin-Aufnahme und die anticholinerge Aktivität wurden ebenfalls untersucht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten geringe Aktivität, während die Bezugs-Verbindungen beträchtliche Aktivität zeigten.
- Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die obige Aktivität kaum aufweisen und da sie keine der von diesen Aktivitäten ausgehenden Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Psychogenese, Dipsesis und Dysurie, verursachen, ist zu erwarten, daß die ausgezeichnete, selektive antihistaminische und antiallergische Mittel sind.
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazincarboxylat
- Eine Mischung aus 2,20 g 2-Chlor-11-(1-piperazinyl)dibenz[b,f]- [1,4] oxazepin, 0,76 g Ethylchlorformiat und 0,97 g Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei 80 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 2,62 g farbloser Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropylether zu farblosen Prismen umkristallisiert wurden;
- Schmp. 121,5-122,5 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 62,26; H: 5,22; N: 10,89;
- Gefunden: C: 62,36; H: 5,04; N: 11,00.
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinpropionat
- Eine Mischung aus 3,1 g 2-Chlor-11l- (1-piperazinyl)dibenz [b,f]- [1,4] oxazepin und 1,20 g Ethylacrylat in 16 ml Ethanol wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 und 1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,68 g gelber Kristalle erhalten wurden, die aus einer Mischung aus Isopropylether und n-Pentan zu gelben Prismen umkristallisiert wurden; Schmp. 73-75 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 63,84; H: 5,84; N: 10,15;
- Gefunden: C: 63,95; H: 5,86; N: 10,16.
- Ethyl-4- (2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinacetat
- Eine Mischung aus 3,14 g 2-Chlor-11- (1-piperazinyl)dibenz [b,f]- [1,4] oxazepin und 2,00 g Ethylbromacetat und 1,38 g Kaliumcarbonat in 16 ml N,N-Dimethylformamid 3 h bei 60 -70 ºC gerührt Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 und 1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,12 g gelber Kristalle erhalten wurden, die aus einer Mischung aus n-Hexan zu gelben Prismen umkristallisiert wurden; Schmp. 123-123,5 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 63,07; H: 5,55; N: 10,51;
- Gefunden: C: 63,26; H: 5,56; N: 10,60.
- Die Verbindungen der Beispiele 4 bis 6 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 3 beschrieben ist.
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinbutyrat
- Gelbe Prismen, Schmp. 86-87 ºC (n-Hexan).
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 64,56; H: 6,12; N: 9,82;
- Gefunden: C: 64,58; H: 6,20; N: 9,82.
- Ethyl-4- (2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinvalerat
- Gelbe Prismen, Schmp. 82,5-84 ºC (i-Pr&sub2;O - n-Pentan).
- Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 65,22; H: 6,39; N: 9,51;
- Gefunden: C: 65,18; H: 6,48; N: 9,36.
- Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazincaproat
- Blasses gelbliches Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1738 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,10-2,80 (14H, m); 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz) ; 3,40-3,75 (4H, m); 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz); 7,00-7,65 (7H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet m/z: 455,1976;
- Gefunden m/z: 455,1994.
- 4- (2-Chlordibenz [b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinessigsäure
- Eine wäßrige 2 N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2,00 g Ethyl-4-(2-chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin- 11-yl) -1-piperazinacetat in 20 ml Methanol hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, was 1,67 g farblose Kristalle ergab, die aus wäßrigem Ethanol zu farblosen Kristallen umkristallisiert wurden; Schmp. 210-212 ºC.
- IR-Spektrum: ν (KBr) cm&supmin;¹: 1608 (COO&supmin;)
- Massenspektrum m/z: 371, 373 (M+, 3 : 1).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 2,50-2,90 (4H, m); 3,24 (2H, s); 3,30-3,70 (4H, m); 7,00-7,80 (7H, m).
- Die Verbindungen der Beispiele 8 bis 11 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 7 beschrieben ist.
- 4- (2-Chlordibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinpropionsäure
- Farblose Kristalle; Schmp. 122-124 ºC (H&sub2;-EtOH).
- IR-Spektrum: ν (KBr) cm&supmin;¹: 1604 (COO&supmin;)
- Massenspektrum m/z: 385, 387 (M&spplus;, 3 : 1).
- NMR-Spektrum: δ (DMSO-d&sub6;) ppm: 2,30-2,80 (8H, m); 3,30-3,70 (4H, m); 6,90-7,80 (7H, m).
- 4- (2-Chlordibenz[b, f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinbuttersäure
- Blaßgelbe Kristalle; Schmp. 120-122 ºC (H&sub2;-EtOH).
- IR-Spektrum: ν (KBr) cm&supmin;¹: 1604 (COO&supmin;)
- Massenspektrum m/z: 399, 401 (M&spplus;, 3 : 1).
- NMR-Spektrum: δ (DMSO-d&sub6;) ppm: 1,50-2,00 (2H, m); 2,10-2,70 (8H, m); 3,30-3,70 (4H, m); 7,00-7,80 (7H, m).
- 4- (2-Chlordibenz[b, f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazinvaleriansäure
- Blaßgelbe Kristalle; Schmp. 223-226 ºC (H&sub2;-EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;4ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 63,84; H: 5,84; N: 10,15;
- Gefunden: C: 63,72; H: 5,89; N: 10,07.
- 4- (2-Chlordibenz[b, f] [1,4] oxazepin-11-yl) -1-piperazincapronsäure
- Blaßgelbe Kristalle; Schmp. 173-175 ºC (H&sub2;-EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;:
- Berechnet: C: 64,56; H: 6,12; N: 9,82;
- Gefunden: C: 64,54; H: 6,11; N: 9,83.
- Ethyl-4- (2-chlordibenz[b,f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazincarboxylat
- Eine Mischung aus 0,86 g 2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)- dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin und 0,81 g Ethylchlorformiat in 5 ml Toluol wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und sie wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchlorid-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 0,70 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus einer Mischung aus Isopropylether und n-Pentan umkristallisiert wurden, was farblose Prismen ergab; Schmp. 96,5-97,5 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet: C: 59,77; H: 5,02; N: 10,46;
- Gefunden: C: 60,00; H: 5,06; N: 10,39.
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b, f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinpropionat
- Eine Mischung aus 3,30 g 2-Chlor-11- (1-piperazinyl) -dibenzo[b, f] [1,4]thiazepin und 1,20 g Ethylacrylat in 17 ml Ethanol wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 4,04 g gelbe Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropylether umkristallisiert wurden, was farblose Nadeln ergab; Schmp. 79-80 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet: C: 61,47; H: 5,63; N: 9,77;
- Gefunden: C: 61,28; H: 5,81; N: 9,64.
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinacetat
- Eine Mischung aus 3,30 g 2-Chlor-11- (1-piperazinyl) -dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin, 2,00 g Ethylbromacetat und 1,38 g Kaliumcarbonat in 17 ml N,N-Dimethylformamid wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser der Reaktionsmischung zugesetzt, und diese wurde mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,95 g blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
- IR-Spektrum: ν (KBr) cm&supmin;¹: 1744 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,27 (3H, t, J=7 Hz); 2,50-3,00 (4H, m) ; 3,27 (2H, s) ; 3,40-3,85 (4H, m); 4,20 (2H, g, J=7 Hz) ; 6,70-7,60 (7H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet m/z: 415,1121, 417,1092;
- Gefunden m/z: 415,l097, 417,1087.
- Die Verbindungen der Beispiele 15 bis 17 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 14 beschrieben ist.
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinbutyrat
- Gelbliches viskoses Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1736 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,30 (3H, t, J=7 Hz); 1,65-2,20 (2H, m) ; 2,25-2,80 (8H, m) ; 3,30-3,80 (4H, m); 4,18 (2H, q, J=7 Hz); 6,70-7,60 (7H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet m/z: 443,1434, 445,1405;
- Gefunden m/z: 443,1441, 445,1418.
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b, f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinvalerat
- Gelbliches viskoses Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1738 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz); 1,59-1,90 (4H, m); 2,15-2,70 (8H, m); 3,35-3,70 (4H, m); 4,15 (2H, q, J=7 Hz); 6,70-7,60 (7H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet m/z: 457,1591, 459,1561;
- Gefunden m/z: 457,1518, 459,1553.
- Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b, f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazincaproat
- Gelbliches viskoses Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1740 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz); 1,30-2,00 (6H, m); 2,00-2,80 (8H, m); 3,40-3,80 (4H, m); 4,15 (2H, q, J=7 Hz); 6,70-7,60 (7H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet m/z: 471,1747, 473,1718;
- Gefunden m/z: 471,1753, 473,1746.
- 4- (2-Chlordibenzo[b, f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinessigsäure
- Eine wäßrige 2 N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2,08 g Ethyl-4- (2-chlordibenzo[b,f] [1,4]thiazepin- 11-yl) -1-piperazinacetat in 21 ml Methanol hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert. Die gelblichen viskosen Niederschläge wurden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wonach 1,89 g blaßgelbe Kristalle erhalten wurden, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, was blaßgelbe Kristalle ergab; Schmp. 139-141 ºC.
- Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet: C: 56,22; H: 4,97; N: 10,35;
- Gefunden: C: 56,41; H: 4,71; N: 10,55.
- 4- (2-Chlordibenzo[b, f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinpropionsäure
- Eine wäßrige 2 N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2,15 g Ethyl-4-(2-chlordibenzo[b,f] [1,4]thiazepin- 11-yl) -1-piperazinpropionat in 22 ml Methanol hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wonach 1,84 g blaßgelbe Kristalle erhalten wurden, die aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert wurden, was blaßgelbe Kristalle ergab; Schmp. 120-121 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;S 2 H&sub2;O:
- Berechnet: C: 54,85; H: 5,52; N: 9,59;
- Gefunden: C: 54,76; H: 5,44; N: 9,46.
- Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 22 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 19 beschrieben ist.
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinbuttersäure
- Farblose Kristalle; Schmp. 112-114 ºC (H&sub2;O - EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;S H&sub2;O:
- Berechnet: C: 58,12; H: 5,57; N: 9,68;
- Gefunden: C: 57,95; H: 5,38; N: 9,75.
- 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazinvaleriansäure
- Farblose Prismen; Schmp. 220-221 ºC (H&sub2;O - EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet: C: 61,46; H: 5,63; N: 9,77;
- Gefunden: C: 61,40; H: 5,55; N: 9,72.
- 4- (2-Chlordibenzo[b, f] [1,4]thiazepin-11-yl) -1-piperazincapronsäure
- Blaßgelbe Prismen; Schmp. 186-187 ºC (H&sub2;O - EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub2;S:
- Berechnet: C: 62,22; H: 5,90; N: 9,46;
- Gefunden: C: 62,02; H: 5,87; N: 9,32.
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazincarboxylat
- Eine Mischung aus 3,33 g 6-(1-Piperazinyl) -11H-dibenz[b,e]azepin, 1,63 g Ethylchlorformiat und 1,66 g Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei 80 ºC gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und diese wurde mit Ether extrahiert. Die Ether-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,14 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropylether umkristallisiert wurden, was farblose Prismen ergab; Schmp. 137-138 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 72,18; H: 6,63; N: 12,03;
- Gefunden: C: 71,94; H: 6,68; N: 11,96.
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl) -1-piperazinpropionat
- Eine Mischung aus 2,77 g 6-(1-Piperazinyl)-11H-dibenz[b,e]azepin und 1,20 g Ethylacrylat in 14 ml Ethanol wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,25 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropylether umkristallisiert wurden, was farblose Prismen ergab; Schmp. 133-134 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 73,18; H: 7,21; N: 11,13;
- Gefunden: C: 73,15; H: 7,26; N: 11,10.
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinacetat
- Eine Mischung aus 2,77 g 6-(1-Piperazinyl)-11H-dibenz[b,e]azepin, 2,00 g Ethylbromacetat und 1,38 g Kaliumcarbonat in 14 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei 70 ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, und sie wurde mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1 und 1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 2,91 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropylether umkristallisiert wurden, was farblose Prismen ergab; Schmp. 107-108 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 72,70; H: 6,93; N: 11,56;
- Gefunden: C: 72,76; H: 6,78; N: 11,53.
- Die Verbindungen der Beispiele 26 bis 28 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 25 beschrieben ist.
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinbutyrat
- Blaßgelbe Prismen; Schmp. 106-107 ºC (iso-Pr&sub2;O).
- Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 73,63; H: 7,47; N: 10,73;
- Gefunden: C: 73,39; H: 7,54; N: 10,54.
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinvalerat
- Farblose Prismen; Schmp. 57-58 ºC (iso-Pr&sub2;O - n-Pentan).
- Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 74,04; H: 7,70; N: 10,36;
- Gefunden: C: 74,22; H: 7,81; N:10,40.
- Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazincaproat
- Farblose Prismen; Schmp. 62,5-63 ºC (iso-Pr&sub2;O - n-Pentan).
- Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 74,43; H: 7,93; N: 10,02;
- Gefunden: C: 74,48; H: 7,83; N: 9,97.
- 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinessigsäure
- Eine wäßrige 2 N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1,82 g Ethyl-4- (11H-dibenz[b,e]azepin-6-yl-1-piperazinacetat in 18 ml Methanol hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wonach 1,06 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, was farblose Körnchen ergab; Schmp. 181-183 ºC (Zers.).
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; H&sub2;O:
- Berechnet: C: 67,97; H: 6,56; N: 11,89;
- Gefunden: C: 67,74; H: 6,40; N: 11,82.
- Die Verbindungen der Beispiele 30 bis 33 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 29 beschrieben ist.
- 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinpropionsäure
- Farblose Prismen; Schmp. 140-141 ºC (wäßr. EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; 2 H&sub2;O:
- Berechnet: C: 65,44; H: 7,06; N: 10,90;
- Gefunden: C: 65,44; H: 7,02; N: 10,85.
- 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinbuttersäure
- Farblose Prismen; Schmp. 207-208 ºC (wäßr. EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 72,70; H: 6,93; N: 11,56;
- Gefunden: C: 72,73; H: 7,13; N: 11,59.
- 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinvaleriansäure
- Farblose Körnchen; Schmp. 235-237 ºC (wäßr. EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 73,18; H: 7,21; N: 11,13;
- Gefunden: C: 73,01; H: 7,19; N: 11,20.
- 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazincapronsäure
- Farblose prismen; Schmp. 99-100 ºC (wäßr. EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C: 70,39; H: 7,63; N: 10,26;
- Gefunden: C: 70,29; H: 7,54; N: 10,24.
- [Beispiel 34 gestrichen]
- Ethyl-3-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) propionat
- Eine Mischung aus 2,50 g 1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin und 1,20 g Ethylacrylat in 13 ml Ethanol wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,08 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropylether umkristallisiert wurden, was farblose Nadeln ergab; Schmp. 159-160 ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet: C: 75,40; H: 7,48; N: 7,99;
- Gefunden: C: 75,35; H: 7,58; N: 7,79.
- Ethyl-2-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) acetat
- Eine Mischung aus 2,50 g 1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepin, 2,00 g Ethylbromacetat und 1,38 g Kaliumcarbonat in 13 ml N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei 70 ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, und sie wurde mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (1 :1) als Elutionsmittel chromatographiert, wonach 3,20 g blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1748 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,27 (3H, t, J=7 Hz); 2,30-3,70 (7H, m); 3,30 (2H, s) ; 4,00-4,40 (3H, m); 4,82 (1H, d, J=13 Hz) ; 6,65-7,25 (8H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet m/z: 336,1837;
- Gefunden m/z: 336,1803.
- Die Verbindungen der Beispiele 37 bis 39 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 36 beschrieben ist.
- Ethyl-4- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) butyrat
- Gelbliches viskoses Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1738 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz); 1,60-3,50 (13H, m); 3,90-4,40 (3H, m); 4,85 (1H, d, J=13 Hz) ; 6,60-7,40 (8H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet m/z: 364,2151;
- Gefunden m/z: 364,2152.
- Ethyl-5- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-[1,2-a]azepin-2-yl) valerat
- Gelbliches viskoses Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1736 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz); 1,40-3,50 (15H, m); 3,95-4,40 (3H, m); 4,85 (1H, d, J=13 Hz) ; 6,80-7,50 (8H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet m/z: 378,2307;
- Gefunden m/z: 378,2311.
- Ethyl-6- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) caproat
- Gelbliches viskoses Öl.
- IR-Spektrum: ν (liq) cm&supmin;¹: 1738 (COO).
- NMR-Spektrum: δ (CDCl&sub3;) ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz); 1,30-3,50 (17H, m); 3,95-4,40 (3H, m); 4,85 (1H, d, J=13 Hz) ; 6,70-7,40 (8H, m).
- Hochauflösungs-Massenspektrum für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet m/z: 392,2464;
- Gefunden m/z: 392,2453.
- 2- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) essigsäure
- Eine wäßrige 2 N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1,68 g Ethyl-2- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a] azepin-2-yl)acetat in 17 ml Methanol hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wonach 1,33 g farblose Kristalle erhalten wurden, die aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert wurden, was farblose Nadeln ergab; Schmp. 162-163 ºC.
- Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; 2 H&sub2;O:
- Berechnet: C: 66,26; H: 7,02; N: 8,13;
- Gefunden: C: 66,45; H: 6,88; N: 8,12.
- Die Verbindungen der Beispiele 41 bis 44 wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 40 beschrieben ist.
- 3- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-[1,2-a]azepin- 2-yl) propionsäure
- Farblose Kristalle; Schmp. 195-197 ºC (H&sub2;O-EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2; ½ H&sub2;O:
- Berechnet: C: 72,48; H: 6,99; N: 8,45;
- Gefunden: C: 72,34; H: 6,81; N: 8,45.
- 4- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl) buttersäure
- Farblose Kristalle; Schmp. 104-105 ºC (H&sub2;O-EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet: C: 74,97; H: 7,19; N: 8,33;
- Gefunden: C: 74,95; H: 7,13; N: 8,35.
- 5- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a] azepin- 2-yl) valeriansäure
- Farblose Prismen; Schmp. 218-219 ºC (H&sub2;O-EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet: C: 75,40; H: 7,48; N: 7,99;
- Gefunden: C: 75,56; H: 7,56; N: 7,96.
- 6- (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino- [1,2-a] azepin- 2-yl) capronsäure
- Farblose Kristalle; Schmp. 181-182 ºC (H&sub2;O-EtOH).
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;:
- Berechnet: C: 75,79; H: 7,74; N: 7,69;
- Gefunden: C: 75,95; H: 7,79; N: 7,58.
- Tabletten eines pharmazeutischen Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung werden in üblicher Weise unter Einsatz der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Lactose Maisstärke Magnesiumstearat Hydroxypropylmethylcellulose Polyethylenglycol Titanoxid
- Kapseln eines pharmazeutischen Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung werden in üblicher Weise unter Einsatz der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Lactose Calciumcarboxymethylcellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat
- Pulver eines pharmazeutischen Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung werden in üblicher Weise unter Einsatz der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Lactose Mannit Hydroxypropylcellulose Talkum
- Injektionen eines pharmazeutischen Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung werden in üblicher Weise unter Einsatz der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Glucose Salzsäure Destilliertes Wasser zur Injektion
- Suppositorien eines pharmazeutischen Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung werden in üblicher Weise unter Einsatz der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Hartfett
- Pflaster eines pharmazeutischen Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung werden in üblicher Weise unter Einsatz der folgenden Bestandteile hergestellt: Verbindung der vorliegenden Erfindung Gelatine Polyvinylalkohol Methylcellulose Glycerin Kaolin Natriumpolyacrylat Polybuten Gereinigtes Wasser
Claims (18)
1. Polycyclische Verbindung, die durch die folgende Formel
(I)
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe
darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder
ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S)- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R)-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
2. 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl)
-1-piperazinpropionsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz
derselben.
3. 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] oxazepin-11-yl)
-1-piperazinbuttersäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz
derselben.
4. 4- (2-Chlordibenzo [b, f] [1,4] thiazepin-11-yl)
-1-piperazinpropionsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz
derselben.
5. 4- (2-Chlordibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-11-yl)
-1-piperazinbuttersäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz
derselben.
6. 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinpropionsäure und
ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben.
7. 4- (11H-Dibenz[b,e] azepin-6-yl) -1-piperazinbuttersäure und
ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben.
8. 3- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a]azepin-2-yl) propionsäure und ein pharmakologisch
annehmbares Salz derselben.
9. 4- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino-[1,2-a]azepin-2-yl) buttersäure und ein pharmakologisch
annehmbares Salz derselben.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung die durch die
folgende Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe
darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder
ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
und eines pharmakologisch annehmbaren Salzes derselben,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S)-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) - (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat,
umfassend die Schritte der Umsetzung einer Verbindung, die
durch die folgende Formel
A-R²
repräsentiert wird, in der
A das gleiche wie das oben definierte ist und
R² ein Wasserstoff-Atom oder eine Methyl-Gruppe
darstellt,
mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel
Z-(CH&sub2;)n-COOR¹ oder CH&sub2;=CH-COOR¹
repräsentiert wird, in der
R¹ und n die gleichen wie die oben definierten sind und
Z ein Halogen-Atom darstellt,
worauf, wenn nötig, Hydrolyse erfolgt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame
Menge einer polycyclischen Verbindung, die durch die
folgende Formel (I) , wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe
darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder
ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl-
1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S)-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R)- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl)carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat,
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Überzug.
12. Antihistaminisches Mittel, umfassend eine wirksame Menge
einer polycyclischen Verbindung, die durch die folgende
Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe
darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder
ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S)- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
13. Antiallergisches Mittel, umfassend eine wirksame Menge
einer polycyclischen Verbindung, die durch die folgende
Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe
darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder
ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
14. Mittel für Bronchialasthma, umfassend eine wirksame Menge
einer polycyclischen Verbindung, die durch die folgende
Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe
darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom oder
ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S)- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
15. Verwendung einer Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt
ist, die im wesentlichen besteht aus
(a) einer polycyclischen Verbindung, die durch die
folgende Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert
ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-
Gruppe darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom
oder ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz der
Verbindung der Formel (I),
(b) einem die Verbindungen der Formel (I) umfassenden
antiallergischen Mittel und
(c) pharmazeutischen Zusammensetzung, die die
Verbindungen der Formel (I) umfaßt,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f] pyrazino-
[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer
allergischen Erkrankung.
16. Verwendung nach Anspruch 15, worin die Behandlung am
Menschen durchgeführt wird.
17. Verwendung einer Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt
ist, die im wesentlichen besteht aus
(a) einer polycyclischen Verbindung, die durch die
folgende Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert
ist,
A-(CH&sub2;)nCOOR¹ (I)
repräsentiert wird, in der
R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-
Gruppe darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und
A eine Gruppe der folgenden Formel
in der
X ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom
darstellt und
Y eine Methylen-Gruppe, ein Sauerstoff-Atom
oder ein Schwefel-Atom darstellt, oder
A eine Gruppe der folgenden Formel
ist,
oder einem pharmakologisch annehmbares Salz der
Verbindungen der Formel (I),
(b) einem die Verbindungen der formel (I) umfassenden
Mittel für Bronchialasthma und
(c) pharmazeutischen Zusammensetzung, die die
Verbindungen der Formel (I) umfaßt,
mit Ausnahme der Verbindungen
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) acetat;
Ethyl (S) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat;
Ethyl (R) -(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat; und des Racemats von
Ethyl- (1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat.
Ethyl-(1,2,3,4,10,14b--hexahydrodibenzo[c,f]
pyrazino[1,2-a] azepin-2-yl) carboxylat,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Bronchialasthma.
18. Verwendung nach Anspruch 17, worin die Behandlung am
Menschen durchgeführt wird.
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| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
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| PT1696931E (pt) * | 2003-12-22 | 2009-06-12 | Acadia Pharm Inc | Análogos diaril[a,d]ciclo-hepteno substituídos com amino utilizados como agonistas muscarínicos e métodos de tratamento de perturbações neuropsiquiátricas |
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