DE60214719T2

DE60214719T2 - 11-Piperazinyldibenzo(B,F)(1,4)-Oxazepine und - Thiazepine als atypische antipschotische Wirkstoffe mit geringer Affinität für den D2-Rezeptor

Info

Publication number: DE60214719T2
Application number: DE60214719T
Authority: DE
Inventors: Shitij Toronto KAPUR; Robert Don Mills MCCLELLAND
Original assignee: Centre for Addiction and Mental Health; Center for Addiction and Mental Health CAMH
Current assignee: Centre for Addiction and Mental Health
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2022-06-27
Also published as: CA2485349C; ATE339407T1; US20050222121A1; EP1406881A1; ATE444957T1; US6890919B2; EP1406881B1; EP1593676B1; DE60233982D1; EP1593676A1; US20030135042A1; US20090149442A1; EP1406881B8; US20060166965A1; CA2485349A1; DE60214719D1; WO2003000670A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen und ihre Verwendung als Antipsychotika. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen mit atypischer Dopaminrezeptoraffinität, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und auf ihre Verwendung für therapeutische und Arzneimittel-Screening-Zwecke.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es sind derzeit verschiedene Antipsychotika für die reguläre klinische Verwendung erhältlich. Jedes von ihnen blockiert Dopamin-D₂-Rezeptoren (Seeman und Tallerico 1998). Siehe hierin aufgeführtes Artikelverzeichnis. Dies umfaßt die älteren „typischen" sowie neueren „atypischen" Antipsychotika. „Atypisches" Antipsychotikum ist ein Ausdruck, der zur Definition von Antipsychotika verwendet wird, bei denen Nebenwirkungen selten oder minimal auftreten. Mit Ausnahme von ein paar Dopaminabreicherungsmitteln gibt es kein anderes Rezeptor-Arzneimittelprofil als die D₂-Rezeptorblockierung, das eine antipsychotische Wirkung erzielen kann. Ein zentrales Problem, daß jedoch in der Verwendung von Antipsychotika besteht, sind die damit verbundenen Nebenwirkungen. Die beiden hauptsächlichen Nebenwirkungen von Belang waren extrapyramidale Nebenwirkungen („EPS") sowie Prolactinerhöhung. Nebenwirkungen schränken die Anzahl an Patienten ein, die eine Einnahme dieser Medikationen gestatten, da sie zu einer Abnahme der Verträglichkeit führen und hohe EPS-Niveaus können tatsächlich die Wirksamkeit der Medikationen verringern.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß EPS und eine Prolactinerhöhung ferner aus einer Dopamin-D₂-Blockade resultieren. Insbesondere wird angenommen, daß die Blockade der D₂-Rezeptoren in dem tuberinfundibulären Sys tem für die Prolactinerhöhung verantwortlich ist (Moore 1987), während die Blockade der Dopamin-D₂-Rezeptoren im Striatum für EPS verantwortlich zu sein scheint (Farde et al. 1997). Es wird angenommen, daß die natürliche Folge einer langanhaltenden Blockade des Dopamin-D₂-Systems ein terminales extrapyramidales Defektsyndrom ist, das auftritt, wenn Antipsychotika, die EPS verursachen, mehrere Jahre eingenommen wurden (Casey 1996). Daher ist die Vermeidung solcher Nebenwirkungen ein zentraler Weg zur Verbesserung von Antipsychotika.
Der derzeitige Goldstandard eines atypischen Antipsychotikums ist Clozapin. Bei einigen Patienten zeigt Clozapin jedoch einen ernsthaften Mangel von Blutdyskrasien oder Agranulozytose, was bedeutet, daß alle Patienten auf dieser Medikation ihr Blut regelmäßig untersuchen lassen müssen. Diese Nebenwirkung ist die Achillesferse von Clozapin. Sie hat die Verwendung dieses wirksamsten Antipsychotikums dahingehend eingeschränkt (in bezug auf Wirksamkeit und „Atypikalität"), daß sie aufgrund dieser fortbestehenden Notwendigkeit der regelmäßigen Blutuntersuchung jedes Patienten auf dieser Medikation das letztmögliche Arzneimittel ist.
CH-A-422793 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiazepinen, die in Arzneimittelprodukten z. B. zur Behandlung von psychotischen Zuständen verwendet werden können.
US-Patent Nr. 3,539,573 bezieht sich auf Dibenzodiazepine und Dibenzodiazepine als Neuroplegika, Neuroleptika, neuroleptische Antidepressiva, Antiemetika und Analgetika.
CH-A-450426 und US-Patent Nr. 3,546,226 beziehen sich auf Dibenzodiazepine als Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika.
WO-A-9801164 bezieht sich auf radioaktiv markierte Verbindungen, die für die Abbildung der D4-Rezeptorloci in Hirngewebe nützlich sind.
US-Patent Nr. 5,834,459 bezieht sich auf Verbindungen mit hoher Affinität für den D4-Rezeptor und relativ niedriger Affinität für den D2-Rezeptor, was bei der Behandlung von Schizophrenie nützlich ist.
Waraw, E. J. et al. J. Med. Chem. 01.02.2001, 44, 372–389 bezieht sich auf Dopaminantagonisten.
Es besteht daher der Bedarf nach neuen effektiven antipsychotischen Arzneimitteln, die minimale Nebenwirkungen aufweisen (z. B. verminderte oder fehlende EPS, Prolactinerhöhung und/oder Agranulozytose-Nebenwirkungen).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Neue tricyclische Piperazinverbindungen wurden hergestellt und es wurde festgestellt, daß sie einen hohen K_i (Anmerkung: K_i = K_off/K_on) für den Dopamin-D₂-Rezeptor von mindestens 30 nM, bevorzugt über etwa 40 nM und/oder einen K_off aufweisen, der ausreichend groß ist, um eine Interaktion zwischen dem Dopamin-D₂-Rezeptor und der/den neuen Verbindungen) zu ermöglichen, wodurch ihre vorteilhafte „atypische" antipsychotische Wirksamkeit erhalten wird, d. h., mit stark verminderten oder ohne Nebenwirkungen, die mit den „typischen" Antipsychotika verbunden sind. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindungen als atypische Antipsychotika in Tierverhaltensassays fungierten.
Die vorliegende Erfindung stellt daher eine Verbindung der Formel (A-6), wie in Anspruch 1 dargelegt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
Gemäß anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weist die obige Verbindung der Formel (A-6) einen K_i-Wert (Affinität des Dopamin-D₂-Rezeptors) auf, wie nachstehend in den Punkten (1) bis (12) genannt. Ebenso werden die nachstehend bezeichneten K_i Werte gemäß den in Seeman 1993 beschriebenen Verfahren (hierin aufgeführt) unter Verwendung von Racloprid als Standardligand gemessen:

(1) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von mindestens 30 nM (Nanomol);
(2) K_i Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von 30 nM bis etwa 500 nM;
(3) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von mindestens etwa 40 nM;
(4) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa 40 nM bis etwa 500 nM;
(5) K_i Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa 40 nM bis etwa 250 nM;
(6) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa 40 nM bis etwa 180 nM;
(7) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa 40 nM bis etwa 120 nM;
(8) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa 40 nM bis etwa 80 nM;
(9) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von mindestens etwa ½ × (K_i für Clozapin);
(10) K_i-Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa ½ × (K_i für Clozapin) bis etwa 6½ × (K_i für Clozapin);
(11) K_i Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa ½ × (K_i für Clozapin) bis etwa 4 × (K_i für Clozapin);
(12) K_i Wert für den Dopamin-D₂-Rezeptor von etwa ½ × (K_i für Clozapin) bis etwa 2 × (K_i für Clozapin).

Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (A-6) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Gemäß einem anderen breiten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei einem Verfahren zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen (einschließlich Zustände, die mit Psychose, emotionalen und Verhaltensstörungen, Schizophrenie und Schizophrenie-Spektrum-Störungen, psychotischen Störungen im Zusammenhang mit Affektstörungen, Depression, Psychosestörungen, induziert durch Arzneimittel/Medikation (wie Parkinson-Psychose), Arzneimitel-induzierten Bewegungsstörungen (Dyskinesien bei Parkinson-Krankheit), Psychose und Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit Demenz und psychotischen Störungen aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände oder Kombinationen davon verbunden sind oder dazu führen, sind aber nicht darauf beschränkt) eingesetzt werden, umfassend die Verabreichung an einen Patienten oder einen Probanten (z. B. einen Menschen oder ein Lebewesen, wie einen Hund) der derartiges bedarf einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der For mel (A-6). Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (A-6) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel kombiniert.
Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung offensichtlich. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die ausführliche Beschreibung und die speziellen Beispiele, während sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angeben, lediglich zur Veranschaulichung dienen, da zahlreiche Veränderungen und Modifikationen im Sinn und Umfang der Erfindung einem Fachmann aus dieser ausführlichen Beschreibung offensichtlich werden.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
1. Definitionen
Der Ausdruck „Halogen", wie hierin verwendet, bedeutet Halogen und umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Iod.
Der Ausdruck „C_2-5-Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet gerad- und verzweigtkettige Alkylreste, die zwei bis fünf Kohlenstoffatome enthalten, und umfaßt Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Verbindung(en) der Erfindung", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Verbindung der Formel (A-6) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezeichnet ein Säureadditionssalz, daß für die Behandlung eines Patienten oder eines Probanten, wie einen menschlichen Patienten oder ein Lebewesen, wie einen Hund, geeignet oder damit kompatibel ist.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz", wie hierin verwendet, bezeichnet irgendein nicht toxisches organisches oder anorganisches Salz irgendwelcher Grundverbindungen, dargestellt durch Formel I, oder irgendeines ihrer Zwischenprodukte. Beispielhafte anorganische Säuren, die geeignete Säureadditionssalze bilden, umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, sowie Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säure, die geeignete Säureadditionssalze bilden, umfassen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, wie Glykol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Benzoe-, Phenylessig-, Zimt- und Salicylsäure, sowie Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Entweder die Mono- oder die Di-Säuresalze können gebildet werden und solche Salze können entweder in hydratisierter, solvatisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslicher und weisen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte im Vergleich zu ihren freien Basenformen auf. Die Auswahl des entsprechenden Salzes wird einem Fachmann bekannt sein. Andere pharmazeutisch nicht verträgliche Salze, z. B. Oxalate, können verwendet werden, beispielsweise bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (A-6) für die Laborverwendung oder für die anschließende Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
Der Ausdruck „Solvat", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Verbindung der Formel (A-6) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I, wobei Moleküle eines geeigneten Lösungsmittels in das Kristallgitter eingeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist bei der verabreichten Dosis physiologisch verträglich. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Ethanol, Wasser und dergleichen. Wenn Wasser das Lösungsmittel ist, wird das Molekül als ein „Hydrat" bezeichnet.
Der Ausdruck „eine wirksame Menge" oder „eine ausreichende Menge" eines Mittels, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die ausreicht, um vorteilhafte oder gewünschte Ergebnisse zu erzielen, einschließlich klinischer Ergebnisse, und daher hängt „eine wirksame Menge" von dem Rahmen ab, in dem sie angewendet wird. Beispielsweise beträgt, im Rahmen der Verabreichung eines Mittels, das als ein atypisches Antipsychotikum fungiert, eine wirksame Menge eines Mittels beispielsweise eine Menge, die ausreichend ist, um eine solche Verringerung in bezug auf Psychosen ohne ungewollte Nebenwirkungen, wie beispielsweise EPS und Prolactinerhöhung, im Vergleich zu der Reaktion, die ohne die Verabreichung des Mittels erhalten wird, zu erreichen. Der Ausdruck „wirksame Menge" umfaßt ferner die Menge der Verbindung der Formel (A-6), die „therapeutisch wirksam" ist und die unerwünschte Nebenwirkungen, EPS, Prolactinerhöhung und/oder Blutdyskrasie vermeidet oder wesentlich mildert.
Wie hierin verwendet und ebenso in der Technik selbstverständlich ist „Behandlung" ein Versuch, vorteilhafte oder gewünschte Ergebnisse, einschließlich klinischer Ergebnisse, zu erhalten. Vorteilhafte odergewünschte klinische Ergebnisse können eine Linderung oder Milderung eines oder mehrerer Symptome oder Zustände, eine Verminderung des Ausmaßes der Krankheit, ein stabilisierter (d. h., sich nicht verschlechternder) Zustand der Krankheit, das Verhindern des Ausbreitens der Krankheit, Verzögern oder Verlangsamen des Fortschreitens einer Erkrankung, Linderung oder Erleichterung eines Krankheitszustandes und ein Abklingen (ob teilweise oder vollständig), ob nachweisbar oder nicht nachweisbar, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. „Behandlung" kann ferner eine Verlängerung der Lebensdauer im Vergleich zu der erwarteten Lebensdauer, wenn keine Behandlung eingesetzt wird, bedeuten.
„Erleichtern" einer Krankheit oder Störung bedeutet, daß das Ausmaß und/oder die unerwünschten klinischen Erscheinungen einer Störung oder eines Krankheitszustandes verringert werden und/oder der zeitliche Verlauf des Fortschreitens im Vergleich zu einer nicht behandelten Störung verlangsamt oder verlängert wird.
Eine Funktion oder Wirkung, wie Psychosen, zu „vermindern" oder „inhibieren" oder „unterdrücken" oder „verringern" bedeutet, die Funktion oder Wirkung im Vergleich zu anderweitigen gleichen Zuständen, außer bei einem Zustand oder Parameter von Interesse, oder alternativ im Vergleich zu einem weiteren Zustand zu verringern.
Die Ausdrücke „Lebewesen", „Proband" und „Patient", wie hierin verwendet, umfassen alle Mitglieder des Tierreiches, einschließlich Säugetiere, Tiere (z. B. Katzen, Hunde, Pferde, usw.) und Menschen, sind aber nicht darauf beschränkt. Das Lebewesen ist bevorzugt ein Mensch.
Wie hierin verwendet, bezeichnet „niedrige Bindungsaffinität" einen relativ hohen K_i von mindestens 30 nM (oder mindestens etwa 40 nM) oder von mindestens etwa ½ × (K_i für Clozapin), der ausreichend ist, um die vorteilhaften antipsychotischen Wirkungen, die mit „atypischen" Antipsychotika verbunden sind, mit verringerten oder verminderten oder insgesamt ohne die nachteiligen Nebenwirkungen „typischer" Antipsychotika, wie EPS usw., oben beschrieben, zu erreichen. Die „niedrige Bindungsaffinität" kann eine sein, die in die Bereiche der oben angegebenen Punkte (1) bis (12) fällt, gemessen unter Verwendung von Racloprid als Standardligand. Wie für einen Fachmann offensichtlich sein wird, hängen die K_i Werte von dem Meßverfahren, dem pH, dem radioaktiven Markierungsverfahren, dem Gewebetyp, der Temperatur und der Art der verwendeten Wäsche ab. Die größten Differenzen sind von dem verwendeten Standardliganden, beispielsweise Clozapin, abhängig; ein K_i von 76 nM ist mit Racloprid als Standard erhältlich, aber ein K_i von 180 nM kann erhalten werden, wenn Spiperon als Standard verwendet wird, sogar unter identischen Bedingungen. Demgemäß umfassen K_i und „niedrige Bindungsaffinität", wie hierin verwendet, dieses Verständnis und die hierin aufgeführten K_i Werte basieren auf K_i-Werten, die unter Verwendung von Racloprid als Standard gemäß dem in Seeman 1993 dargelegten Verfahren gemessen wurden. Vorzugsweise sollte gleichzeitig eine Kontroll-K_i-Messung durchgeführt werden, beispielsweise mit Clozapin, um den gemessenen K_i-Wert zu standardisieren, um jegliche Wirkungen von Variationen der oben aufgeführten Meßbedingungen, wie pH, Temperatur, Gewebetyp usw., auszugleichen.
Wie hierin verwendet, bezeichnet eine „schnelle off-Rate" einen relativ hohen K_off in der Größenordnung von ungefähr 0,6 min^-1 oder größer, ausreichend, um die vorteilhaften antipsychotischen Wirkungen zu erhalten, die mit „atypischen" Antipsychotika mit verringerter oder verminderter oder insgesamt ohne nachteilige Nebenwirkungen „typischer" Antipsychotika, wie EPS usw., oben beschrieben, verbunden sind. Dieselbe Überlegung trifft in bezug auf K_i und niedrige Bindungsaffinität auch auf K_off und „schnelle off-Rate" zu. Daher kann die „schnelle off-Rate" eine sein, die in Bereiche der oben aufgeführten Punkte (1)–(12) fällt, unter Verwendung von Clozapin als Standard. Siehe Kapur und Seeman 2000a.
2. Bevorzugte Verbindung der Erfindung
Wie vorstehend beschrieben, wird erwartet, daß eine atypische antipsychotische Wirkung mit einem Arzneimittel erreicht werden kann, das den Dopamin-D₂-Rezeptor mit einem hohen K_i, vorzugsweise von mindestens 30 nM, und/oder einer schnellen off-Rate (K_off), vorzugsweise größer als etwa 0,6 min^-1, ausreichend blockiert, um vorteilhafte antipsychotische Wirkungen zu erhalten, die mit „atypischen" Antipsychotika mit verringerten oder verminderten oder insgesamt ohne nachteilige Nebenwirkungen „typischer" Antipsychotika, wie EPS usw., oben beschrieben, verbunden sind. Exemplarische K_off-Werte, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen etwa 0,6 min^-1 bis etwa 10,0 min^-1, etwa 0,8 min^-1 bis etwa 10,0 min^-1, etwa 0,9 min^-1 bis etwa 9,0 min^-1, etwa 1,0 min^-1 bis etwa 8,0 min^-1, etwa 1,1 min^-1 bis etwa 7,0 min^-1, etwa 1,2 min^-1 bis etwa 6,0 min^-1, etwa 1,5 min^-1 bis etwa 5,0 min^-1 und etwa 1,8 min^-1 bis etwa 3,2 min^-1, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Messung für K_off kann gemäß dem in Kapur und Seeman 2000a dargelegten Verfahren durchgeführt werden.
Es wird erwartet, daß Verbindungen der Formel (A-6) eine verringerte Neigung zu der hematologischen Nebenwirkung, Agranulozytose (Uetrecht et al. 1997), haben. Diese besondere Nebenwirkung ist für die eingeschränkte klinische Verwendung von Clozapin verantwortlich.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
(A-6) 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin und
(A-6a) 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin·HCl;
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A-6)
Die Verbindungen der Formel (A-6) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in der Technik bekannten sind. Die vorliegende Offenbarung stellt daher in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A-6) oder eines Salzes, Solvates oder Hydrates davon bereit, welches den Schritt des Koppelns eines Reagens der Formel A mit einem Reagens der Formel B umfaßt, wie in Schema 1 gezeigt, worin R¹ und R² und X wie in Formel (A-6) definiert sind. Reagenzien der Formel A können aus den entsprechen den Lactamen 2, beispielsweise durch Umsetzen mit Phosphor(V)-oxidchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, bevorzugt bei Rückflußtemperaturen, hergestellt werden. Die Reagenzien A müssen nicht isoliert werden, können aber statt dessen direkt mit Reagenzien der Formel B in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bevorzugt bei Rückflußtemperaturen, umgesetzt werden. Alternativ können Reagenzien der Formel 2 mit einem Reagens der Formel B in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie TiCl₄ oder BF₃Et₂O, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (A-6) bereitzustellen.
Schema 1
Lactame 2, worin X = O, könner gemäß den in Klunder (J. Med. Chem. 1992, 35: 1887) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Alternativ können Lactame 2, worin X O ist, wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden. Geeignet 4-substituierte Nitrobenzole 3, worin Y eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, ist, können entweder mit Aldehyd oder Estern 4, worin X O oder S ist, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid und Phasentransferkatalyse oder durch Behandeln der Reagenzien 4 mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, gefolgt von der Zugabe der Reagenzien 3 kondensiert werden. Die Reduktion der Nitrogruppe, beispielsweise durch Raney-Nickel-katalysierte Reduktion, gefolgt von Verseifung des Esters oder Oxidation des Aldehyds ergibt nach dem Ansäuern (wenn notwenig) ein Zwischenprodukt, Amino säure 5, das zu Lactam 2 durch Erhitzten unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylolen oder Hexanen, cyclisiert werden kann.
Schema 2
Reagenzien der Formel B sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können geeignet mono-geschützte Piperazine mit einer Verbindung der Formel Y-C_2-5-Alkyl oder Y-(CH₂)_nOP, worin Y eine Abgangsgruppe, wie Halogen, ist und P eine geeignete Schutzgruppe ist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppen.
In einigen Fällen müssen die zuvor dargelegten chemischen Eigenschafen modifiziert werden, beispielsweise durch die Verwendung von Schutzgruppen, um Nebenreaktionen aufgrund reaktiver Gruppen, wie reaktiven Gruppen, die als Substituenten angelagert sind, vorzubeugen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie beispielsweise in „Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J. F. W. Hrsg., Plenum Press, 1973 und in Greene, T. W. und Wuts, P.G.M., „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
Die Bildung eines gewünschten Verbindungssalzes wird unter Verwendung von Standardverfahren erreicht. Beispielsweise wird die neutrale Verbindung mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und das gebildete Salz wird durch Filtration, Extraktion oder irgendein anderes geeignetes Verfahren isoliert. Die Umwandlung eines gegeben Verbindungssalzes in ein gewünschtes Verbindungs salz wird durch Anwendung von Standardverfahren erreicht, worin eine wässerige Lösung des gegebenen Salzes mit einer Lösung einer Base, z. B. Natriumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, behandelt wird, um die freie Base freizusetzen, die dann in ein entsprechendes Lösungsmittel, wie Ether, extrahiert wird. Die freie Base wird dann von dem wässerigen Teil abgetrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure, wie oben beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Salz erhalten wird.
Die Bildung von Solvaten der Verbindungen der Erfindung variiert in Abhängigkeit der Verbindung und des Solvates. Im allgemeinen werden Solvate gebildet, indem die Verbindung in dem entsprechenden Lösungsmittel gelöst wird und das Solvat durch Abkühlen oder unter Verwendung eines Antisolvents isoliert wird. Das Solvat wird typischerweise getrocknet oder unter Umgebungsbedingungen azeotrop destilliert.
Eine radioaktiv markiere Verbindung der Erfindung kann unter Verwendung von in der Technik bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann Tritium in eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung von Standardverfahren, beispielsweise durch Hydrieren eines geeigneten Präkursors zu einer Verbindung der Erfindung unter Verwendung von Tritiumgas und einem Katalysator eingeführt werden.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Verbindungen der Erfindung werden bevorzugt in pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung an menschliche Probanden in einer biologisch verträglichen Form, die für die Verabreichung in vivo geeignet ist, formuliert. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel I in Beimischung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und/oder Träger.
Die Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, können gemäß bekannter Verfahren für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen, die Probanden verabreicht werden können, hergestellt wer den, so daß eine wirksame Menge der Wirksubstanz in einem Gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff kombiniert wird. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences beschrieben (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985 und jede seiner später veröffentlichen Auflagen bis zum heutigen Tage). Auf dieser Grundlage umfassen die Zusammensetzungen, wenn auch nicht ausschließlich, Lösungen der Substanzen in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, und sind in gepufferten Lösungen mit einem geeigneten pH enthalten und sind mit den physiologischen Fluiden isotonisch.
Gemäß den Verfahren der Offenbarung können die beschriebenen Verbindungen oder Salze oder Solvate davon einem Patienten in einer Vielzahl an Formen in Abhängigkeit von dem gewählten Verabreichungsweg verabreicht werden, wie einem Fachmann offensichtlich sein wird. Die Zusammensetzungen der Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung umfaßt die intravenöse, intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre, transepitheliale, nasale, intrapulmonale, intrathekale, rektale und topische Art der Verabreichung. Die parenterale Verabreichung kann durch Dauerinfusion über einen gewählten Zeitraum erfolgen.
Eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz oder ein Solvat davon kann oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie/es kann in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Schale eingeschlossen werden oder sie/es kann in Tabletten gepreßt werden oder sie/es kann direkt in die Nahrung eingeführt werden. Für die orale therapeutische Verabreichung kann die Verbindung der Erfindung in den Trägerstoff eingeführt und in Form von Tabletten zum Einnehmen, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten und dergleichen verwendet werden.
Eine Verbindung der Erfindung kann ferner parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen einer Verbindung der Erfindung als freie Base oder phar makologisch verträgliches Salz oder Solvat können in Wasser, geeignet gemischt mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können ferner in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen, DMSO und Gemischen davon mit oder ohne Alkohol und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachsen von Mikroorganismen zu verhindern. Ein Fachmann wird wissen, wie geeignete Formulierungen hergestellt werden können. Konventionelle Verfahren und Inhaltsstoffe zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Formulierungen werden beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (1990 – 18. Auflage) und in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), veröffentlicht 1999, beschrieben.
Die pharmazeutischen Formen, die für eine injizierbare Verwendung geeignet sind, umfassen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen müssen eine sterile Form und eine Fluidität bis zu einem Ausmaß leichter Spritzbarkeit vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung können einem Lebewesen allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, wie zuvor dargelegt, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Beschaffenheit der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt wird.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, wie einer Tablette, Kapsel oder Ampulle, vor. Geeignete Einheitsdosierungen, d. h. therapeutisch wirksame Mengen, können während der klinischen Versuche, die entsprechend für jede der Bedingungen konstruiert wurden, für die eine Verabreichung einer gewählten Verbindung beabsichtigt ist, bestimmt werden und werden natürlich in Abhängigkeit des gewünschten klinischen Endpunktes variieren. Es ist beabsichtigt, daß Dosierungsgrößen, die für die Verabreichung der Verbindung der Erfindung geeignet sind, annähernd äquivalent zu denen sind, die bisher für Clozapin verwendet werden. Demgemäß kann jede Dosierungseinheit für die orale Verabreichung etwa 1 mg bis etwa 500 mg, bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 450 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 400 mg, noch stärker bevorzugt etwa 15 mg bis etwa 350 mg und am stärksten bevorzugt etwa 20 mg bis etwa 300 mg betragen und wird so oft verabreicht, wie für eine anfängliche und anhaltende Behandlung geeignet ist. Insbesondere ist es auf einer üblichen Grundlage notwendig, die Verbindungen der Formel I in einer hohen Konzentration, nämlich der Konzentration, die die Belegung in den gleichen Bereich wie andere psychotische Arzneimittel bringt, zu verabreichen. Im Körper des Empfängers finden Dinge jedoch dynamisch statt und im Hinblick auf dynamische Flüsse von Dopamin führen diese Arzneimittel mit schnellem K_off zu einem schnelleren Zugang zum Gleichgewicht sowie kompetitiveren Verdrängung durch Dopamin.
5. Verwendungen
Die vorliegende Offenbarung liefert einen neuen Behandlungsbereich für Patienten mit psychotischen Störungen, bevorzugt Dopamin-bezogenen neuropsychiatrischen Störungen. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung neuropsychiatrischer Störungen bereit (einschließlich Zuständen, die mit Psychose, emotionalen und Verhaltensstörungen, Schizophrenie und Schizophrenie-Spektrum-Störungen, psychotischen Störungen im Zusammenhang mit Affektstörungen, Depression, Psychosestörungen, induziert durch Arzneimittel/Medikation (wie Parkinson-Psychose), Arzneimittel-induzierten Bewegungsstörungen (Dyskinesien bei Parkinson-Krankheit), Psychose und Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit Demenz und psychotischen Störungen aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände oder Kombinationen davon verbunden sind oder dazu führen, sind aber nicht darauf beschränkt), umfassend die Verabreichung an einen Probanden, der derartiges bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (A-6). Vorzugsweise ist der Proband ein Mensch oder ein Tier (z. B. ein Hund) und wird die Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel kombiniert, um eine Dosierungszusammensetzung bereitzustellen, wie vorstehend beschrieben.
Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß es die niedrige Rezeptorbelegung des D₂-Rezeptors mit einem Arzneimittel ist, das einen hohen K_i und/oder schnellen K_off aufweist, das die „Atypikalität" der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erklärt. Affinität (genauer, K_i) ist gemäß Definition das Verhältnis von K_off/K_on (die Rate, bei der das Arzneimittel sich weg von und hin zu dem Rezeptor bewegt). Theoretisch könnte entweder eine Differenz des K_on und/oder eine Differenz des K_off zu einer niedrigen Affinität führen. Um zu untersuchen, wo K_on oder K_off die Differenzen bei der D₂-Affinität zwischen typischen und atypischen Antipsychotika aktivieren, wurde die Affinität, K_on und K_off, für eine Reihe typischer und atypischer Antipsychotika gemessen (Kapur und Seeman 2000a). Obwohl die Affinität für den D₂-Rezeptor beinahe tausendfach variierte, von 0,025 nM für Nemonaprid bis 155 nm für Quetiapin, wurden 99 % der Differenz in bezug auf die Affinität der Antipsychotika durch Differenzen in bezug auf ihren K_off an dem D₂-Rezeptor aktiviert. Differenzen in bezug auf den K_on wurden nicht für signifikante Differenzen in bezug auf die Affinität gehalten. Alle Antipsychotika (typische oder atypische) lagern sich an den D₂-Rezeptor mit gleicher Rate konstant an; sie unterscheiden sich typischerweise lediglich darin, wie schnell sie sich von dem Rezeptor entfernen. Es wird vorgeschlagen, daß dieser Bezug zwischen schnellem K_off und niedriger Affinität ein wichtiges zugrundeliegendes molekulares Merkmal ist, das erklärt, warum eine niedrige Affinität an dem D₂-Rezeptor zu der atypischen antipsychotischen Wirkung mit verminderter oder ohne die „typische" antipsychotische Nebenwirkung führt. Diese Theorie erklärt ferner, warum Arzneimittel, wie Risperidon und Olanzapin, nicht so atypisch wirken, wie Clozapin (da ihr K_on nicht so schnell ist). Ferner kann diese Hypothese die Fähigkeit erklären, die keine bisherige Hypothese erklären konnte, nämlich warum Arzneimittel, wie Remoxiprid und Amisulprid, die reine D₂/D₃-Antagonisten sind, Merkmale atypischer Antipsychotika darstellen. Es gibt jedoch eine Grenze, wie schnell ein K_off sein soll. Wasser hat theoretisch einen der schnellsten K_off an dem Dopaminrezeptor. Obwohl dies keinen Anstieg der Nebenwirkungen verursacht, ist es nicht effektiv. Da einige Elemente der D₂-Belegung wesentlich sind, um eine antipsychotische Wirkung zu erreichen, gibt es einen optimalen Wert für K_off, der die Reaktion in bezug auf minimale Nebenwirkungen maximiert.
Die Verbindungen der Formel (A-6) sind nützlich, da sie Merkmale atypischer antipsychotischer Arzneimittel mit verminderter oder ohne die typische antipsychotische Nebenwirkung des Arzneimittelprofils darstellen. Es wird erwartet, daß die Verbin dungen der Formel (A-6) verbesserte psychotische Symptome ohne EPS mit sekundärer Verbesserung in bezug auf die negativen Symptome, Stimmung und Wahrnehmung liefern. Während der Bereich an Störungen bei Lebewesen, die sich verbessern, nicht eingeschränkt werden soll, wird erwartet, daß Verbindungen der Formel (A-6) nützlich bei Zuständen sind, die mit Psychose und emotionalen und Verhaltensstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie und Schizophrenie-Spektrum-Störungen; psychotische Störungen im Zusammenhang mit Affektstörungen, wie Depression; psychotische Störungen, induziert durch Arzneimittel/Medikation (wie Parkinson-Psychose); Arzneimittel-induzierte Bewegungsstörungen (Dyskinesien bei der Parkinson-Krankheit); psychotische und Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit Demenz; und psychotische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustandes, verbunden sind oder dazu führen.
Wie hierin bereits zuvor erwähnt, schränkt die Nebenwirkung von Agranulozytose die Verwendung von Clozapin, dem wirksamstem Antipsychotikum (in bezug auf die Wirksamkeit und „Atypikalität") dahingehend ein, daß es das letztmögliche Arzneimittel ist. Der beste bisherige Nachweis läßt darauf schließen, daß Agranulozytose von Clozapin mit seinen reaktiven Metaboliten verbunden ist (Uetrecht 1996). Ferner ließen Studien darauf schließen, daß bei der Verwendung einer tricyclischen Struktur mit einer Sauerstoff-(Dibenzoxazepin) oder Schwefelbrücke (Dibenzothiazepin) anstelle des Stickstoffs (Dibenzazepine) diese reaktiven Metabolite vermieden werden können (Uetrecht et al. 1997). Dies wird durch die Tatsache unterstützt, daß Arzneimittel, die Clozapin ähnlich sind, aber das Dibenzazepin meiden, z. B. die Dibenzoxazepine wie Loxapin und Amoxapin, nie in Agranulozytose verwickelt waren, obwohl sie viele Jahre in hohen Dosierungen verwendet wurden (Jegouzo et al. 1999). Es wird nicht erwartet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Oxazepine und Thiazepine sind, die Agranulozytose-Nebenwirkung zeigen.
Wie hierin zuvor erwähnt, haben die Erfinder neue Verbindungen der Formel (A-6) hergestellt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die Verwendung einer Verbindung (A-6) zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung einer Psychose, stärker bevorzugt Schizophrenie und Schizophrenie-Spektrum-Störungen.
Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, die antipsychotische Wirkung zeigen, oder in Kombination mit anderen Behandlungsarten (die eine antipsychotische Wirkung zeigen können oder nicht) für psychotische Störungen verwendet werden. In einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit anderen Therapien und Therapeutika zur Behandlung von Schizophrenie und Schizophrenie-Spektrum-Störungen verwendet werden.
Zusätzlich zu den obengenannten therapeutischen Verwendungen sind die Verbindungen der Erfindung ebenso in diagnostischen Assays, Screeningassays und als Forschungsinstrumente nützlich.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Behandlungsverfahren einer Psychose, stärker bevorzugt von Schizophrenie und Schizophrenie-Spektrum-Störungen verwendet werden, umfassend die Verabreichung an ein Lebewesen, das derartiges bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen:
(A-6) 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin;
(A-6a) 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin·HCl.
Bevorzugt, das ist das Lebewesen ein Mensch und wird die Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel kombiniert, um eine Dosierungszusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, bereitzustellen.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
BEISPIELE
Vergleichsbeispiel 1. 8-Trifluormethyl-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin
8-Trifluormethyl-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on (2, X = O, R¹ = CF₃) (2,0 g, 7,16 mmol), Phosphor(V)-oxidchlorid (5 ml, 53 mmol), N,N-Dimethylanilin (1,0 ml) und Toluol (25 ml) wurden vereinigt und unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft, um das Iminochloridzwischenprodukt A zu erhalten, (X = O, R¹ = CF₃). Dieses wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Toluol 25 (25 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 5 ml (45 mmol) 1-Ethylpiperazin. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rest zu gesättigtem wässerigem K₂CO₃ zugegeben, welches mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wodurch eine viskose Flüssigkeit erhalten wurde. Diese wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel, unter Elution mit 9 : 1 Hexan : Ethylacetat, dann 1 : 1 Hexan : Ethylacetat und schließlich 100 % Ethylacetat gereinigt.
Die Umkristallisierung aus n-Heptan ergab das Produkt als gelbe Kristalle, Smp. 76–77 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH₃), 2,55 (q, 2H, J = 7,2 Hz, -CH₂-), 2,59 (breit s, 4H, -CH₂-), 3,65 (breit s, 4H, -CH₂-), 7,20–7,25 (m, 2H), 7,27–7,30 (m, 2H), 7,35–7,39 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz, 1H), 7,43 (breit s, 1H), 7,46–7,52 (ddd, J = 1,8, 7,2, 8,1 Hz, 1H), MS (EI) m/z 375 (M⁺, 4,2 %), 304 (8,5), 303 (15,1), 292 (5,8), 291 (25,5), 263 (6,9), 262 (18,4), 84 (100), 70 (5,0). HRMS berechn. für C₂₀H₂₀N₃OF₃ 375,1558, gefunden 375,1557.
Vergleichsbeispiel 2. 8-Trifluormethyl-11-(4-(2'-hydroxyethyΠpiperazin-1-yl)dibenzo-[b,f][1,4]oxazepin
Hergestellt in gleicher Weise wie Vergleichsbeispiel 1 mit 1-(2'-Hydroxyethyl)piperazin. Smp. 110–111 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,59 (breit s, 1H, -OH), 2,61–2,65 (überlappend breit s und t, 6H), 3,62 (breit s, 4H, -CH₂-), 3,67 (t, 2H, -CH₂OH), 7,20–7,25 (m, 2H), 7,27–7,30 (m, 2H), 7,35–7,39 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz, 1H), 7,43 (breit s, 1H), 7,46–7,52 (ddd, J = 1,8, 7,2, 8,1 Hz, 1H), MS (EI) m/z 391 (M⁺, 2,1 %), 292 (8,20), 291 (34,0), 263 (8,3), 262 (22,4), 113 (45,1), 101 (13,0), 100 (45,1), 101 (13,0), 100 (100), 70 (11,5), 70 (9,8). HRMS berechn. für C₂₀H₂₀N₃O₂F₃ 391,1508, gefunden 391,1489.
Vergleichsbeispiel 3. 8-Trifluormethyl-11-(4-propylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin·HCl
Hergestellt in gleicher Weise wie Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1-Propylpiperazin, außer daß der nach der Flashchromatographie erhaltene Rest in Ethylacetat gelöst und das HCl-Salz als weißer Feststoff nach der Zugabe von 1M HCl in Ether ausgefällt wurde. Smp. 110 (zersetzt sich),¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶) δ 0,90 (t, 3H, -CH₃), 1,17 (m, 2H, -CH₂-), 3,02 (m, 6H, Piperazin -CH₂- und Propyl -CH₂), 3,51 (breit s, 4H, -CH₂), 7,35–7,5 (m, 5H, überlappend Ar-H), 7,57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz und 7,5 Hz), 7,69 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,5 Hz und 8 Hz), 10,96 (s, 1H, N⁺H), MS (EI) m/z 389 (M⁺ für freie Base, 4,9 %), 303 (13,0), 291 (15,9), 193 (9,3), 111 (64,4), 98 (100), 56 (21,7). HRMS berechn. für C₂₁H₂₂N₃OF₃ 389,1715, gefunden 389,1713.
Vergleichsbeispiel 4. 8-Trifluormethyl-11-(4-isopropylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin·HCl
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 3 unter Verwendung von 1-Isopropylpiperazin und mit einem Smp. von 270 °C (zersetzt sich), ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶) δ 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 3,20 (breit s, 4H, -CH₂-), 3,45 (überlappend breit s und Multiplett, 5H, -CH und -CH₂-), 7,35–7,45 (m, 5H, überlappend Ar-H), 7,57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz und 7,5 Hz), 7,64 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,5 Hz und 8 Hz), 10,8 (s, 1H, N⁺H), MS (EI) m/z 389 (M⁺ für freie Base, 10,4 %), 303 (21,0), 291 (16,3), 193 (13,3), 125 (74,1), 111 (58,5), 98 (100), 56 (37,7). HRMS berechn. für C₂₁H₂₂N₃OF₃ 389,1715, gefunden 389,1715.
Vergleichsbeispiel 5. 8-Trifluormethyl-11-(4-butylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin·HCl
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 3 mit 1-Butylpiperazin und mit einem Smp. von 240 °C (zersetzt sich),¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶) δ 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz, -CH₃), 1,31 (m, 2H, -CH₂), 1,65 (m, 2H, -CH₂), 3,10 (breit s, 4H, -CH₂), 3,4–3,5 (überlappende Multipletts, 6H, Piperazinyl -CH₂- und Butyl N-CH₂), 7,35–7,45 (m, 5H, überlappend Ar-H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,5 Hz und 7,5 Hz), 7,63 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,5 Hz und 8 Hz), 10,2 (s, 1H, N⁺H), MS (EI) m/z 403 (M⁺ für freie Base, 6,3 %), 303 (18,5), 291 (17,7), 193 (12,4), 125 (74,1), 112 (100), 70 (37,1), 56 (6,9). HRMS berechn. für C₂₂H₂₄N₃OF₃ 403,1871, gefunden 403,1858.
Beispiel 6. 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin (1b) und 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin·HCl
8-Chlor-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on (2, X = O, R¹ = Cl) (6,0 g, 24,4 mmol), Phosphor(V)-oxidchlorid (20 ml, 212 mmol), N,N-Dimethylanilin (3,0 ml) und Toluol (100 ml) wurden vereinigt und unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rest in 50 ml Toluol gelöst, 21,7 ml (170 mmol) 1-Ethylpiperazin wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rest zu gesättigtem wässerigem K₂CO₃ zugegeben, welches mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformphase wurde über MgSO₄ getrocknet, und nach der Filtration wurde das Chloroform eingedampft, wodurch eine viskose Flüssigkeit erhalten wurde, welche durch Flashchromatographie auf Kieselgel (9 : 1 Hexan : Ethylacetat, dann 1 : 1 Hexan : Ethylacetat und schließlich 100 % Ethylacetat) gereinigt wurde. Die rohe freie Basenform des Produktes war ein niedrig schmelzender Feststoff mit ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,13 (t, 3H, CH₃), 2,45–2,60 (breit m, 6H, Piperazinyl CH₂ und Ethyl CH₂), 3,65 (breit s, 4H, CH₂), 6,92 (dd, 1H, J = 2,5 und 8,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,22 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,6 und 7,6 Hz), 7,25 (dd, 1H, 1,4 und 8,1 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,9 und 7,7 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,7, 8,1 Hz). Der Feststoff wurde zu dem HCl-Salz umgewandelt, indem er in Ethylacetat gelöst und 1N HCl zugegeben wurde. Dies ergab einen weißen Feststoff (3,8 g, 43 %), Smp. 280 (zersetzt sich),¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶) δ 1,24 (t, 3H, -CH₃), 3,18 (q, 2H, CH₂), 3,2–3,3 (breit, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,6–3,7 (breit, 4H, Piperazinyl CH₂), 7,07–7,13 (2H, m, überlappendes gekoppeltes Paar), 7,26 (dd, 1H, J = 0,9 und 8,0 Hz), 7,36 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,5 und 8,2 Hz), 7,43 (dd, 1H, 1,2 und 8,1 Hz), 7,52 (dd, 1H, 1,8 und 8,4 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,8, 8,0 und 8,4 Hz), MS (EI) m/z 341 (M⁺ für freie Base, 14,9 %), 269 (15,3), 257 (41,5), 228 (6,8), 193 (24,3), 97 (85,4), 84 (100), HRMS berechn. für C₁₉H₂₀N₃OCl 341,1295, gefunden 341,1297.
Vergleichsbeispiel 7. 8-Chlor-11-(4-(2'-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin
Dies wurde in gleicher Weise wie Beispiel 6 unter Verwendung von 1-(2'-Hydroxyethylpiperazin) hergestellt. Die durch Flashchromatographie erhaltene freie Base wurde aus 10 : 1 Hexan : Ethylacetat umkristallisiert, wodurch gelbe Kristalle mit einem Smp. von 149–150 °C erhalten wurden,¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,66 (s, 1H, OH), 2,65–2,75 (m, 6H, überlappende -CH₂-Peaks), 3,62 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,68 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 2,5 und 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,20 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,6 und 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, 1,4 und 8,1 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,9 und 7,7 Hz), 7,46 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,7, 8,1 Hz), MS (EI) m/z 357 (M⁺, 2,0 %), 229 (6,5), 228 (21,6), 113 (45,9), 101 (10,7), 100 (100), 70 (10,1), 69 (10,8), HRMS berechn. für C₁₉H₂₀N₃O₂Cl 357,1244, gefunden 357,1254.
Vergleichsbeispiel 8. 8-Chlor-11-(4-propylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin
Hergestellt in gleicher Weise wie Vergleichsbeispiel 7 mit 1-Propylpiperazin und mit einem Smp. von 90–91 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 0,93 (t, 3H, J = 7,7 Hz, CH₃), 1,58 (m, 2H, CH₂), 2,39, (t, 2H, CH₂N), 2,55–2,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,55–3,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 6,89 (dd, 1H, J = 2,5 und 8,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,21 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,6 und 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, 1,4 und 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,9 und 7,7 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,7, 8,1 Hz), MS (EI) m/z 355 (M⁺, 11,0 %), 269 (15,7), 257 (32,1), 228 (15,7), 193 (21,5), 111 (80,3), 98 (100), HRMS berechn. für C₂₀H₂₂N₃OCl 355,1451, gefunden 355,1457.
Vergleichsbeispiel 9. 8-Chlor-11-(4-isopropylpiperazin-1-yl)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin
Hergestellt in gleicher Weise wie Vergleichsbeispiel 7 mit 1-Isopropylpiperazin und mit einem Smp. von 55–56 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,08 (d, 6H, J = 6,6 Hz, CH₃), 2,55 – 2,65 (breit s, 4H, Piperzinyl CH₂), 2,74 (Septett, 1H, J = 6,6 Hz, CH), 3,55–3,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 6,89 (dd, 1H, J = 2,5 und 8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,19 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,6 und 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, 1,4 und 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,9 und 7,7 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,7, 8,1 Hz), MS (EI) m/z 355 (M⁺, 7,8 %), 269 (15,7), 257 (17,0), 245 (10,8), 228 (11,8), 193 (19,7), 111 (61,0), 98 (100), 56 (46,5), HRMS berechn. für C₂₀H₂₂N₃OCl 355,1451, gefunden 355,1470.
Veraleichsbeispiel 10. 8-Chlor-11-(4-butylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin
Hergestellt in gleicher Weise wie Vergleichsbeispiel 7 mit 1-Butylpiperazin und mit einem Smp. von 97–98 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH₃), 1,35 (Sextett, 2H, CH₂), 1,46 (Quintett 2H, CH₂), 2,40 (t, 2H, NCH₂), 2,55–2,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,55–3,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 6,89 (dd, 1H, J = 2,5 und 8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,19 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,6 und 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, 1,4 und 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,9 und 7,7 Hz), 7,44 (ddd, 1H, δ = 1,9, 7,7, 8,1 Hz), MS (EI) m/z 369 (M⁺, 8,7 %), 291 (30,5), 269 (15,1), 257 (24,8), 228 (13,8), 193 (25,0), 125 (78,9), 112 (100), 70 (40,9), HRMS berechn. für C₂₁H₂₄N₃OCl 369,1608, gefunden 369,1604.
Vergleichsbeispiel 11. 8-Fluor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin
Hergestellt in gleicher Weise wie Vergleichsbeispiel 1, ausgehend von 8-Fluor-10H-dibenzo[b,t][1,4]oxazepin-11-on (2, X = O, R¹ = F) mit 1-Ethylpiperazin. Diese Verbindung war ein Öl mit ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH₃), 2,55 (q, 2H, J = 7,2 Hz, -CH₂-), 2,55–2,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,55–3,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 6,64 (ddd, 1H, J = 2,4, 6,6 und 7,2 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 2,1 und 7,5 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 4,2 und 6,2 Hz), 7,21 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 0,8 und 6,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 0,9 und 6,3 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,2 und 5,7 Hz), 7,44 (Dublett von Tripletts, 1H, J = 1,2 und 6,0 Hz).
Vergleichsbeispiel 12. 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
8-Chlor-10H-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-on 2 (X = S und R¹ = Cl) (0,5 g, 1,91 mol), Phosphor(V)-oxidchlorid (5 ml, 53 mmol), Toluol (25 ml) und N,N-Dimethylanilin (1,0 ml) wurden unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen der flüchtigen Bestandteile wurden 25 ml Toluol und 5 ml (45 mmol) 1-Ethylpiperazin zugegeben. Die Aufarbeitung und Reinigung wie in Beispiel 1 beschrieben ergaben 150 mg (22 %) hellgelbe Kristalle, Smp. 100–101 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,11 (t, 3H, J = 6,0 Hz, CH₃), 2,55 (q, 2H, J = 6,0 Hz, -CH₂-), 2,55 – 2,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,55 – 3,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 6,83 (dd, 1H, J = 1,5 und 6,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,25–7,40 (Mult., 4H), 7,50 (dd, 1H, J = 7,5 Hz), MS (EI) m/z 357 (M⁺, 16,1 %), 244 (34,2), 209 (30,1), 97 (93,7), 84 (100), HRMS berechn. für C₁₉H₂₀N₃SCl 357,1066, gefunden 357,1067.
Vergleichsbeispiel 13. 8-Chlor-11-(4-(2'-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazpin
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 12 unter Verwendung von 1-(2'-Hydroxyethyl)piperazin und mit einem Smp. von 110–111 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 2,55–2,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 2,64 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH₂-), 3,55–3,65 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz, -CH₃OH), 6,88 (dd, 1H, J = 1,5 und 6,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,30–7,40 (Mult., 4H), 7,54 (dd, 1H, J = 7,5 Hz), MS (EI) m/z 373 (M⁺, 6,1 %), 244 (53,9), 209 (47,0), 113 (42,0), 100 (100), HRMS berechn. für C₁₉H₂₀N₃OSCl.
Vergleichsbeispiel 14. 8-Chlor-11-(4-propylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin·HCl
Hergestellt unter Einsatz des Verfahrens von Vergleichsbeispiel 12 unter Verwendung von 1-Propylpiperazin, wobei das HCl-Salz erhalten wird, indem der durch Flashchromatographie erhaltene Rest in Ethylacetat gelöst und das Salz mit 1N HCl in Ether ausgefällt wird. Das Salz war ein hygroskopisch weißer Feststoff mit ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶), δ 0,90 (t, 3H, CH₃), 1,70 (m, 2H, -CH₂-), 3,00 (t, 2H, -CH₂N), 3,0–3,1 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,5–3,6 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 7,00 (dd, 1H, J = 2,1 und 8,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,5–7,6 (m, 4H), 10,7 (s, 1H, N⁺H), MS (EI) m/z 371 (M⁺ für freie Base, 55,1 %), 286 (51,0), 244 (30,2), 209 (23,6), 111 (19,1), 97 (100), HRMS berechn. für C₂₀H₂₂N₃SCl 371,1223, gefunden 371,1233.
Vergleichsbeispiel 15. 8-Chlor-11-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin·HCl
Hergestellt unter Einsatz des Verfahrens von Vergleichsbeispiel 12 unter Verwendung von 1-Isopropylpiperazin, wobei das HCl-Salz erhalten wird, indem der durch Flashchromatographie erhaltene Rest in Ethylacetat gelöst und das Salz mit 1N HCl in Ether ausgefällt wird. Das Salz hatte einen Smp. von 140 (zersetzt sich),¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶), δ 1,31 (d, 6H, CH₃), 3,0–3,1 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,3 (Septett, 1H, CH), 3,5–3,6 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 7,02 (dd, 1H, J = 2,1 und 8,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,5–7,6 (m, 4H), 11,0 (s, 1H, N⁺H), MS (EI) m/z 371 (M⁺ für freie Base, 7,2 %), 286 (13,1), 244 (18,6), 209 (25,7), 111 (66,8), 98 (100), HRMS berechn. für C₂₀H₂₂N₃SCl 371,1223, gefunden 371,1234.
Vergleichsbeispiel 16. 8-Chlor-11-(4-butylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin·HCl
Hergestellt unter Einsatz des Verfahrens von Vergleichsbeispiel 12 unter Verwendung von 1-Butylpiperazin, wobei das HCl-Salz erhalten wird, indem der durch Flashchromatographie erhaltene Rest in Ethylacetat gelöst und das Salz mit 1N HCl in Ether ausgefällt wird. Das Salz war ein hygroskopisch weißer Feststoff mit ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶), δ 0,99 (t, 3H, CH₃), 1,33 (2H, m), 1,69 (2H, m), 3,02 (t, 2H, NCH₂), 3,1–3,2 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 3,5–3,6 (breit s, 4H, Piperazinyl CH₂), 7,02 (dd, 1H, J = 2,1 und 8,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,5–7,6 (m, 4H), 9,9 (s, 1H, N⁺H). Tabelle 1: Zusammenfassung der Beispiele für Verbindungen der Formel 1 Formel 1

© = Vergleich

Vergleichsbeispiel 17. 8-Trifluormethyl-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on (Formel 2, X = O, R¹ = CF₃)

(a) Methylsalicylat (30,4 g, 0,20 mol), 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid (41,8 g, 0,20 mol), 18-Krone-6 (10,6 g, 0,04 mol), 40 Gew.-% Kaliumfluorid-aluminiumoxid und Acetonitril (200 ml) wurden unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden je 500 ml Wasser und Diethylether zugegeben und das Gemisch in einen Trenntrichter überführt. Nach kräftigem Mischen wurden die wässerige Schicht und die Aluminiumoxidsedimente verworfen und die organische Phase zweimal mit 200 ml gesättigter Kaliumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und nach der Filtration wurden die flüchtigen Bestandteile durch einen Rotationsverdampfer entfernt, wodurch 50,9 g (74,6 % Ausbeute) Methyl-O-(2-nitro-4-trifluormethylphenyl)salicylat erhalten wurden, Smp. 56–57 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 3,75 (s, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 – 7,67 (m, 2H), 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 6,0 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
(b) Methyl-O-(2-nitro-4-trifluormethylphenyl)salicylat (30,0 g, 0,088 mol) wurde in 150 ml Methanol gelöst und über Raney-Nickel (7,5 g) bei Raumtemperatur und 50 psi Druck für 6 Stunden hydriert. Nach der Filtration zur Entfernung des Katalysators wurde Methanol entfernt und der Rest in Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (50 ml) gelöst, gefolgt von Behandlung mit 5N NaOH (20 ml) für 3 Stunden. Nach der Konzentration im Vakuum wurde der Rest auf pH 1–2 mit 6N HCl angesäuert. Die resultierende Suspension wurde filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, welcher aus n-Heptan umkristallisiert wurde, wodurch O-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)salicylsäure als hellgrauer Feststoff, 13,3 g, 50,9 %, Smp. 108–109, bereitgestellt wurde.
(c) Die Aminosalicylsäure (17,3 g, 58,2 mmol) wurde unter Rückfluß in 150 ml Xylol für 24 Stunden bei kontinuierlichem Entfernen von Wasser erhitzt. Das Xylol wurde entfernt und der Rest wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 8-Trifluormethyl-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on als weißer Feststoff, Smp. 246–247 °C, erhalten wurde, ¹H NMR (DMSO-d⁶), δ 7,38–7,66 (m, 7H), 10,7 (s, 1H, NH).

Vergleichsbeispiel 18. 8-Chlor-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on (Formel 2, X = O, R¹ = Cl)

(a) Salicylaldehyd (0,386 mol) wurde in wasserfreiem DMF (300 ml) gelöst und konnte mit 6,84 g Natriumhydrid (95 %, 0,27 mol) reagieren. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde 2,5-Dichlornitrobenzol (40 g, 0,208 mol) auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 95–100 °C für 22 Stunden gerührt. Das DMF wurde entfernt und der Rest wurde mit 800 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1N NaOH (2 × 500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem braunen Feststoff, O-(2-Nitro-4-chlorphenyl)salicylaldehyd, (48,5 g, 83,9 %), eingedampft, Smp. 82–83 °C,¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9,0 Hz,), 7,31 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,54 (qd, 2H, J = 1,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 7,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,45 (d, 1H, J = 0,9 Hz, -CHO).
(b) Zu einer gerührten Lösung aus 48,5 g O-(2-Nitro-4-chlorphenyl)salicylaldehyd in 200 ml Aceton wurden bei Raumtemperatur 180 ml Chromsäurereagens (100 g Na₂Cr₂O₇, 153 g konzentrierte H₂SO₄, und ausreichend H₂O für ein Gesamtvolumen von 500 ml) über eine Dauer von 15 min zugegeben. Die Lösung wurde bei 50 °C gehalten, indem sie während der Zugabe gekühlt wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch für 20 Stunden gerührt. Das Aceton wurde entfernt, der Rest wurde zu einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung zugegeben. Nach der Filtration wurde das Filtrat mit konzentrierter HCl neutralisiert, wodurch ein gelber Feststoff aus O-(2-Nitro-4-chlorphenyl)salicylsäure, 33,74 g (65,8 %) erhalten wurde, Smp. 155–160 °C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6,887 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 0,9 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz).
(c) Eine Lösung aus 33,74 g O-(2-Nitro-4-chlorphenyl)salicylsäure in 150 ml Methanol wurde über Raney-Nickel (6,8 g) bei Raumtemperatur und 30 psi Druck unter Rühren für 20 Stunden hydriert. Die rohe Aminosäure, die beim Eindampfen des Methanols erhalten wurde, wurde unter Rückfluß in 150 ml Xylol für 20 Stunden unter kontinuierlichem Entfernen von Wasser erhitzt. Die Xylol-Lösung wurde abgekühlt und das Xylol wurde entfernt, der Rest wurde mit THF gewaschen, filtriert und getrocknet, wodurch 8-Chlor-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on als grauer Feststoff (13,3 g, 40 %) erhalten wurde, Smp. 260–261 °C. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶), δ 7,15–7,2 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 3H), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,8 und 8,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 1,5 und 7,7 Hz), 10,589 (s, 1H, -NH).

Vergleichsbeispiel 19. 8-Fluor-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on (Formel 2, X = O, R¹ = F)
Dies wurde gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 18 unter Verwendung von 2,5-Difluornitrobenzol anstelle von 2,5-Dichlornitrobenzol in Schritt (a) erhalten. Das Zwischenprodukt O-(2-Nitro-4-fluorphenyl)salicylaldehyd hatte ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15–7,40 (m, 3H), 7,54 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,6 und 8,1 Hz), 7,81 (dd, 1H, 2,3 und 7,6 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 1,7 und 8,8 Hz), 10,50 (d, 1H, J = 0,9 Hz, -CHO). Das Zwischenprodukt O-(2-Nitro-4-fluorphenyl)salicylsäure hatte ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,95–7,05 (m, 2H), 7,25 – 7,35 (m, 2H), 7,60 (ddd, 1H, J = 1,9, 7,6 und 8,1 Hz), 7,79 (dd, 1H, 2,7 und 7,6 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 1,5 und 8,6 Hz). 8-Fluor-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-on hatte einen Smp. von 228–229 °C und ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶), δ 6,95–7,05 (m, 2H), 7,31–7,42 (m, 3H), 7,60 (ddd, 1H, J = 1,8, 7,6 und 8,12 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 1,3 Hz und 7,7 Hz), 10,64 (s, 1H, -NH).
Vergleichsbeispiel 20. 8-Chlor-10H-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-on (Formel 2, X = S, R¹ = Cl)

(a) Methylthiosalicylat (5,0 g, 0,0297 mol) wurde in einer Lösung aus Natriumhydroxid, 1,18 g (0,030 mol) in Wasser (2,5 ml) und Methanol (60 ml) gelöst. Zu der resultierenden roten Lösung wurden 6,9 g (0,036 mol) 2,5-Dichlornitrobenzol, gelöst in Methanol (20 ml), zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 23 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zwischen gleichen Teilen Diethylether und Wasser verteilt und kräftig geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde aus dem Trichter abgezogen und die resultierende organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch gelbe Kristalle von Methyl-S-(2-nitro-4-chlormethylphenyl)thiosalicylat (9,13 g, 95 %) erhalten wurden,¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 3,822 (s, 3H, -OCH₃), 6,95 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45–7,47 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H).
(b) Eine Lösung aus 9,0 g (27,8 mmol) Methyl-S-(2-nitro-4-chlormethylphenyl)thiosalicylat in 100 ml Methanol wurde über Raney-Nickel (1,12 g) bei Raumtemperatur und 30 psi Druck unter Rühren für 17 Stunden hydriert. Der Rest, der beim Eindampfen des Methanols erhalten wurde, wurde in Chloroform gelöst, filtriert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch Methyl-S-(2-amino-4-chlormethylphenyl)thiosalicylat als weißer Feststoff (8,16 g, 55,6 %) erhalten wurde, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,00 (s, 3H, -OCH₃), 4,40 (s, 2H, -NH₂), 6,77 (dd, 1H, J = 1,2 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,1 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15 – 7,20 (m, 1H), 7,28–7,34 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,006 (dd, 1H, J = 1,5 Hz).
(c) 8,16 g Methyl-S-(2-Amino-4-chlormethylphenyl)thiosalicylat wurde in THF (50 ml) und Methanol (50 ml) gelöst und mit 5N Natriumhydroxidlösung (20 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur für 17 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und auf pH 1–2 mit 6N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde filtriert und aus n-Heptan umkristallisiert, wodurch S-(2-Amino-4-chlormethylphenyl)thiosalicylsäure als ein hellgrauer Feststoff erhalten wurde, ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6,77 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 2,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,18 (t, 1H), 7,367 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
(d) S-(2-Amino-4-chlormethylphenyl)thiosalicylsäure wurde unter Rückfluß in 150 ml Xylol für 21 h unter kontinuierlichem Entfernen von H₂O erhitzt. Das Xylol wurde entfernt, der Rest wurde mit 95%igem Ethanol gewaschen, filtriert und getrocknet, wodurch 8-Chlor-10H-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-on als ein weißer Feststoff mit dem Smp. von 163–165 °C erhalten wurde, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d⁶), δ 7,22 (dd, 1H, J = 2,4 und 8,5 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44–7,53 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 10,80 (s, 1H).

Beispiel 21: Bindungsaffinität und K_off
Ein wünschenswertes Merkmal einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist eine niedrige Affinität und ein schneller K_off (wie durch niedrige Affinität vorhergesagt). Wie vorstehend beschrieben, liegt eine bevorzugte Affinität (K_i) über etwa 40 nM. Die Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Affinität unter Verwendung der in Seeman et al. (1993) unter Verwendung von ³H-Racloprid als Ligand beschriebenen Verfahren untersucht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Zusammenfassung der Bindungsdaten

n/a = nicht verfügbar.

Beispiel 22: D₂-Rezeptorbelegung und Katalepsie
Um die Tatsache zu dokumentieren, daß die Verbindungen die Blut-Hirn-Schranke kreuzen, wurde die Belegung an den Dopamin-D₂-Rezeptoren unter Verwendung von in-vivo-Belegungsmessungen bei Ratten untersucht. Die Testverbindung wurde subkutan injiziert, 30 Minuten später gefolgt von einer intravenösen Injektion von ³H-Racloprid. Die Tiere wurden 1 Stunde nach der Arzneimittelverabreichung getö tet. Bei Tieren, die sowohl Belegung als auch Katalepsie aufweisen, wurden Raten nach Katalepsie 10 Minuten vor dem Töten untersucht. Die Tiere wurden durch Köpfen getötet. Striata und Cerebella wurden schnell durchtrennt, verarbeitet und, wie von Kapur et al. (2000) beschrieben, analysiert. Verbindungen, die die Blut-Hirn-Schranke kreuzten und vorhersagbare Dosis-Wirkungs-Beziehungen aufwiesen, wurden dann untersucht, um zu erkennen, ob sie Katalepsie aufwiesen. Katalepsie ist das herkömmliche Tiermodell zum Vorhersagen der Neigung von Verbindungen, um einen Anstieg der extrapyramidalen Nebenwirkungen beim Menschen hervorzurufen. Katalepsie wurde unter Verwendung eines Rastertests durch einen Bewerter, der keine Kenntnis von den Behandlungsbestimmungen hatte, gemessen. Die Zeit, die Tiere unbeweglich waren, wurde als ein Index der Katalepsie verwendet, indem Rohwerte in Katalepsiewerte umgewandelt wurden, wobei ein Wert von 1 fragwürdige Katalepsie bedeutet und Werte von 2–5 die Stärke der Katalepsie widerspiegeln (Ahlenius S et al. 1986). Zur Bestätigung dieses Verfahrens wurde zunächst dokumentiert, daß Haloperidol (ein Arzneimittel, daß für einen Anstieg der motorischen Nebenwirkungen beim Menschen bekannt ist) einen Anstieg der robusten Katalepsie bei Dosen über 0,25 mg/kg/sc verursachte, während Clozapin (ein Arzneimittel, daß keinen Anstieg der motorischen Nebenwirkungen beim Menschen verursacht) keinen Anstieg der Katalepsie bei Dosen bis zu 20 mg/kg/sc verursachte.
Die Verbindung von Beispiel 6 zeigte eine Dosis-abhängige Erhöhung bei der D₂-Belegung (Dosis 1–40 mg/kg/sc in angesäuerter Salzlösung; Belegung 5–81 %, mit einem ED₅₀ von etwa 5 mg/kg). Keines der Tiere gab einen Nachweis in bezug auf die motorischen Nebenwirkungen bei dieser Verbindung.
Die Verbindung von Vergleichsbeispiel 7 zeigte eine Dosis-anhängige Erhöhung bei der D₂-Belegung (Dosis 1–40 mg/kg/sc in angesäuerter Salzlösung; Belegung 22–75 % mit einem ED₅₀ von 10 mg/kg). Keines der Tiere gab einen Nachweis in bezug auf die motorischen Nebenwirkungen bei Dosen bis zu 40 mg/kg/sc mit dieser Verbindung.
Beispiel 23: trainierte Meldereaktion
Alle Antipsychotika zeigen eine Inhibierung der trainierten „Meide-"reaktion (CAR) bei Dosen, die keine Katalepsie verursachen und keine Ausweichdefizite verursa chen. Daher wurden die neuen Verbindungen hinsichtlich der Aktivität in diesem Modell untersucht. Für eine trainierte Meidereaktion wurden Ratten in einer computergestützten Zwei-Wege-Aktiv-Reaktion (Pendelbox) mit einem 80 dB weißen Rauschen als bedingten Reiz, zehn Sekunden später gefolgt von einem 0,6 mA Schock als unbedingten Reiz trainiert und untersucht. Details des Verfahrens wurden woanders beschrieben (Wadenberg ML et al. 2000). Die Untersuchungen wurden zunächst bestätigt, indem dokumentiert wurde, daß Haloperidol (> 0,05 mg/kg/sc) und Clozapin (> 10 mg/kg/sc) einen Anstieg in bezug auf die robuste Inhibierung der Vermeidung ohne Katalepsie oder Ausweichdefizite verursachen.
Die Verbindung von Beispiel 6 zeigte > 50 % Inhibierung von CAR bei Dosen von 10 mg/kg/sc. Die Verbindung von Vergleichsbeispiel 7 zeigte > 50 % Inhibierung von CAR bei Dosen von 20 mg/kg/sc.
Beispiel 24: FOS-Immunohistochemie
Man vermutet, daß das Arzneimittel-induzierte unmittelbar frühe Genprodukt FOS einen stichhaltigen Marker zur Identifikation von Antipsychotika liefert, die keinen Anstieg der extrapyramidalen Nebenwirkungen verursachen. Insbesondere induzieren alle Antipsychotika FOS in den Regionen des Nucleus accumbens, während die, die wahrscheinlich einen Anstieg der motorischen Nebenwirkungen verursachen, FOS auch in dem dorsolateralen Striatum induzieren (Robertson et al. 1994). Für eine Untersuchung der Verteilung von FOS-Protein durch die Testverbindung wurde die Testverbindung Ratten injiziert und zwei Stunden später wurden die Tiere stark mit Natriumphenobarbitol (100 mg/kg i. p.) anästhesiert und transkardial perfundiert, die Gehirne entfernt und nachfixiert. Die immunologische Markierung wurde an unabhängigen Vierzig-Mikrometer-Abschnitten mit einem Kaninchen-gezüchteten polyklonalen primären Anti-FOS-Antiserum (1 : 250 verdünnt und 48 Stunden bei 4 °C inkubiert)(4–17 Aminosäuren von menschlichem Fos; Oncogene Research Products, Cambridge, MA, USA) durchgeführt. Das Aussetzen einem sekundären biotinylierten Ziege-anti-Kaninchen-Antikörper (1 : 600, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA), gefolgt von der Inkubation mit einem Meerrettichperoxidase-Avidin-Biotinkomplex (Vector Laboratories, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) wurde verwendet, um die FOS-Färbung sichtbar zu machen. Die FOS-immunoreaktiven Kerne wurden in einem Raster von 400 × 400 μm bei einer 100fachen Vergrößerung der Hülle von Nucleus accumbens und dorsolateralem Striatum gezählt. Dieses Verfahren wurde validiert, indem gezeigt wurde, daß sowohl Haloperidol als auch Clozapin robuste FOS-Induktion im Nucleus accumbens bereitstellten, jedoch nur Haloperidol zu FOS im dorsolateralen Striatum führte. Bei Untersuchungen der FOS-Proteininduktion zeigte die Verbindung von Beispiel 6 eine robuste Induktion des FOS-Proteins im Nucleus accumbens ohne Induktion des FOS-Proteins im dorsolateralen Striatum.
Patentverzeichnis
Artikelverzeichnis
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Claims

Verbindung mit der Struktur:
(A-6) = 8-Chlor-11-(4-ethylpiperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychose.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.