DE69732359T2

DE69732359T2 - Disubstituierte morpholin-, oxazepin- oder thiazepinderivate, deren herstellung und verwendung als dopamin-d4-rezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE69732359T2
Application number: DE69732359T
Authority: DE
Inventors: Oskar Axelsson; Dan Peters; Jorgen Scheel-Krüger; Elsebet Stergaard Nielsen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1996-08-23
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2017-08-23
Also published as: ATE287878T1; US6207662B1; AU4455397A; EP0920423A1; EP0920423B1; US6479491B1; DE69732359D1; WO1998007710A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutisch aktive disubstituierte heterocyclische Verbindungen mit hoher Affinität für zentrale dopaminergische Rezeptoren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Antagonisten des Dopamin-D₄-Rezeptors und sind bei der Behandlung von Zentralnervensystemstörungen, insbesondere psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, verwendbar.
Hintergrund
Molekularbiologische Techniken haben die Existenz von einigen Subtypen des Dopamin-Rezeptors gezeigt. Es ist gezeigt worden, dass der Dopamin-D₁-Rezeptorsubtyp in wenigstens zwei diskreten Formen vorkommt. Zwei Formen des D₂-Rezeptorsubtyps und wenigstens eine Form des D₃-Rezeptorsubtyps sind ebenfalls aufgefunden worden. Kürzlich sind die D₄-Rezeptorsubtypen (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) und D₅ (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614) beschrieben worden.
Die "Dopamin-Hypothese" der Schizophrenie sagt eine erhöhte Aktivität der Dopamin-Neurotransmission im Hirn vorher. Diese Hypothese wird gestützt durch Beobachtungen, dass Wirkstoffe, wie Amphetamin und Kokain, die indirekt das endogene Dopaminsystem durch eine Hemmung der Dopamin-Freisetzung und -Wiederaufnahme stimulieren, befähigt sind, eine Psychose hervorzurufen, die einer akuten paranoiden Schizophrenie ähnelt. Die Tatsache, dass klassische antipsychotische Wirkstoffe ihre therapeutische Wirkung durch Blockieren von zentralen Dopamin-D₂-Rezeptoren hervorrufen, verleiht der "Dopamin-Hypothese" ebenfalls Glauben. Es ist jedoch ein schwerwiegender Nachteil der klassischen antipsychotischen Wirkstoffe, dass die Blockade von Dopamin-D₂-Rezeptoren auch zu extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) führt.
Clozapin ist das einzige neuroleptische Mittel, welches "positive" und "negative" Symptome von Schizophrenie verbessert, ohne EPS hervorzurufen. Der Mechanismus der Wirkung von Clozapin muss noch aufgeklärt werden, aber es ist vorgeschlagen worden, dass er zum Teil auf einer größeren Blockade von Dopamin-D₄-Rezeptoren im Vergleich zu D₂-Rezeptoren und auch auf einer Blockade von Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren beruht. Es wird angenommen, dass Verbindungen, die selektiv mit dem Dopamin-D₄-Rezeptorsubtyp Wechselwirken können, während sie eine weniger ausgeprägte Wirkung auf den D₂-Subtyp haben, weniger dazu neigen, die mit klassischen antipsychotischen Wirkstoffen verbundenen Nebenwirkungen zu ergeben, wobei ein vorteilhafter Wert der antipsychotischen Wirkung aufrechterhalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine hohe und selektive Affinität für Dopamin-D₄-Rezeptoren im Vergleich zu den Dopamin D₂-Rezeptoren.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten zu dem Dopamin D₄-Rezeptor sind, wird vorhergesagt, dass sie zur Behandlung von psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, verwendbar sind.
Dopamin-Rezeptoren sind wichtig für zahlreiche Funktionen im tierischen Körper. So nehmen z. B. geänderte Funktionen dieser Rezeptoren an der Genese von Psychose, Sucht, Schlaf, Nahrungsaufnahme, Lernverhalten, Erinnerung, Sexualverhalten, Regulierung von Immunantworten und Blutdruck teil. Da Dopamin-Rezeptoren eine große Zahl von pharmakologischen Vorgängen regeln, können Verbindungen, die bevorzugt auf den Dopamin-D₄-Rezeptor wirken, einen breiten Bereich von therapeutischen Wirkungen in Menschen ausüben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch verwendbar sein zur Behandlung von Zuständen, wie Schlafstörungen, Sexualstörungen, Gastrointestinalstörungen, verschiedene Formen von Psychose (affektive Psychose, nicht organische Psychose), Persönlichkeitsstörungen, psychiatrische Stimmungsstörungen, Verhaltens- und Triebstörungen, schizophrene und schizoaffektive Störungen, Verhaltens- und Triebstörungen, Polydipsie, bipolare Störungen, nervöse Manie, Angstzustände und verwandte Störungen, Fettsucht, Erbrechen, Lernstörungen, Erinnerungsstörungen, Parkinsonsche Krankheit, Depression, neuroleptisches malignes Syndrom, hypothalamische Hypophysestörungen, Stauungsherzversagen, chemische Abhängigkeiten, wie Drogen- und Alkoholabhängigkeiten, vaskuläre und kardiovaskuläre Störungen, Augenstörungen (einschließlich Glaukom), Dystonie, tardive Dyskinesie, Gilles de la Tourette-Syndrom und andere Hyperkinesien, Demenz, Ischämie, Bewegungsstörungen, wie Akathisie, Blut hochdruck und Krankheiten, die durch ein hyperaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien und Entzündung.
Stand der Technik
Die US-Patentschrift Nr. 4,088,814 beschreibt bestimmte Morpholinderivate der Formel
worin A Ethylen oder Vinylen bedeutet, und X optional substituiertes Phenyl bedeutet. Für die Verbindungen wird beansprucht, dass sie psychotrope Wirkung haben, z. B. antidepressive und sedative Wirkung. Einige Verbindungen zeigen auch analgetische Wirkung. Hierin beschriebene Verbindungen mit einer an die 4-Stellung gebundenen Benzylgruppe werden als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen verwendet.
Die britische Patentschrift Nr. 1,138,405 beschreibt bestimmte Morpholinderivate mit der Formel
worin R¹ und R² Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, und X einen optional substituierten Arylrest bedeutet. Die hierin beschriebenen Verbindungen besitzen eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, und es wird berichtet, dass sie bei der Behandlung von Angstzuständen, neurotischen Zuständen und Epilepsie verwendbar sind. Von einigen der Verbindungen wird berichtet, dass sie eine antidepressive Wirkung haben.
Die hierin beschriebenen Verbindungen mit einer in 4-Stellung gebundenen Arylalkylgruppe werden als Zwischenprodukte zur Herstellung der therapeutisch wirksamen Verbindungen verwendet.
Eine in der vorstehenden Patentschrift beschriebene bekannte Verbindung ist Viloxazin oder 2-[(2-Ethoxyphenoxy)methyl]morpholin. Diese Verbindung hat keine oder nur eine geringe Affinität für die zentralen dopaminergischen D₂- und D₄-Rezeptoren.
Die britische Patentschrift Nr. 1,310,236 beschreibt bestimmte Morpholinderivate, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen verwendbar sind.
GB-A-1 260 886, DE-A-23 40 874, DE-A-24 36 398, DE-A-24 46 046, Chemical Abstracts (1976) 83(1), 164202 g, DE-A-25 19 101, Chemical Abstracts (1990) 112(1), 7473w, Chemical Abstracts (1990) 113(15), 132223m, WO-A-93 15 052, Chem. Pharm. Bull. (1995) 43(7), 1137–1147, Chem. Pharm. Bull. (1995) 43(8), 1364–1378, WO-A-95 33 723, EP-0 000 693 und WO-A-95 14 690 beschreiben eine Anzahl von Morpholin- und Oxazepinderivaten.
Med. Res. Rev. (1996) 16(6), 506–526 und J. Med. Chem. (1996) 39(14), 2764–2772 beschreiben verschiedene D₄-Rezeptorantagonisten.
Aufgaben der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue disubstituierte heterocyclische Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon bereitzustellen, die zur Behandlung von Zentralnervensystemstörungen oder von Krankheiten verwendbar sind, die auf die Blockade von Dopamin-D₄-Rezeptoren ansprechen, insbesondere psychotische Störungen, wie Schizophrenie.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche die neuen disubstituierten heterocyclischen Verbindungen umfassen, die für die vorstehenden Zwecke verwendbar sind.
Eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, die Verwendung der neuen disubstituierten heterocyclischen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten bereitzustellen, die auf die Blockade von Dopamin-D₄-Rezeptoren ansprechen.
Zusätzliche Aufgaben werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich, und andere Aufgaben sind für den Fachmann ersichtlich.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung umfasst daher u. a. das Folgende, allein oder in Kombination:
eine Verbindung der Formel (I)
ihre Enantiomere oder eine Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon,
worin
R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Amino, Amino-C_1-6-alkyl, Amino-di-(C_1-6-alkyl), -CO-C_1-6-Alkyl, Aminocarbonyl oder -NH-CO-C_1-6-Alkyl sind,
R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl ist,
X -CH₂-O- ist,
Y O, -CH₂-W-, -W-CH₂- ist, worin W 0 oder S ist, und
n 0, 1 oder 2 ist, und
worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;
eine Verbindung wie vorstehend, welche
(±)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-methoxy-4-chlorphenoxymethyl)morpholin,
(±)-2-[(2-Methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-trifluormethylbenzyl)morpholin,
(±)-4-(3-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxy-4-iodphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-nitro-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-4-cyclopropylaminocarbonyl-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyethoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]perhydrooxazepin,
(±)-2-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-isopropoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-2-[(2,3-Dimethoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]perhydrooxazepin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-2-[(4-Chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)perhydrooxazepin,
(R)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(S)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-2-[(2-Methoxy-5-nitrophenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)perhydrooxazepin,
(±)-2-[(5-Amino-2-methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin,
(±)-4-(4-Nitrobenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin,
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-cyan-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist;
eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer der vorstehenden Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel;
die Verwendung einer Verbindung mit der Formel wie vorstehend zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von psychotischen Störungen, einschließlich Schizophrenie, und
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Y O ist, umfassend die Schritte

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Hal Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Hal Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel (V)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin Y O ist, wonach eine Verbindung der Formel (I), worin Y O ist, optional in eine andere Verbindung der Formel (I), worin Y O ist, und/oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.

Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, Toluol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat. Solche Salze werden nach in der Technik bekannten Verfahren gebildet.
Andere Säuren, wie Oxalsäure, die selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können bei der Herstellung von Salzen verwendbar sein, die als Zwischenprodukte beim Erhalt von Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendbar sind.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Alkyl bedeutet eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
Acyl bedeutet -CO-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Acylamino bedeutet Acyl-NH-, worin Acyl wie vorstehend definiert ist.
Amino ist NH₂ oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)₂, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
I. p bedeutet intraperetoneal, welches ein bekannter Verabreichungsweg ist.
P. o bedeutet peroral, welches ein bekannter Verabreichungsweg ist.
Die Verbindungen der Erfindung können auf zahlreiche Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können daher durch jedes Verfahren, das in der Technik zur Herstellung von Verbindungen von analoger Struktur bekannt ist, und wie in dem folgenden repräsentativen Beispiel gezeigt, hergestellt werden.
Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
Eine Verbindung der Erfindung kann in eine andere Verbindung der Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden.
Die hierin beschriebenen Reaktionsprodukte werden durch herkömmliche Maßnahmen isoliert, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie und Ähnliches.
Weiter können die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in unsolvatisierten als auch in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und Ähnliches, vorliegen. Im Allgemeinen werden die solvatisierten Formen als äquivalent zu den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung angesehen.
Der Fachmann erkennt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chirale Zentren enthalten, und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d. h. Enantiomeren) vorliegen. Die Erfindung umfasst alle solche Isomere und Mischungen davon einschließlich racemische Mischungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verbindungen des Patentanspruchs 1, worin Y -O- oder -CH₂-O- ist, und X -CH₂-O- mit S-Konfiguration ist.
Die reinen Enantiomere können durch die Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden.
Racemische Formen können auch in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren und Techniken aufgetrennt werden, z. B. durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatografie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-Tartraten, -Mandelaten oder -Camphersulfonaten aufgetrennt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Bildung diastereomerer Amide durch Umsetzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie derjenigen, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure oder durch Bildung diastereomerer Carbamate durch Umsetzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
Weitere Verfahren zum Auftrennen von optischen Isomeren sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verfahren umfassen diejenigen, die von J. Jaques, A. Collet & S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
Biologie
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine hohe Affinität für Dopamin-D₄-Rezeptoren und eine viel niedrigere Affinität für Dopamin D₂-Rezeptoren auf. Die Affinität von bestimmten Verbindungen der Erfindung für den Dopamin-D₂-Rezeptor und den Dopamin-D₄-Rezeptor ist durch Messen der Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der Bindung von ³H-Spiperon an diese Rezeptoren unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens bestimmt worden:
EINFÜHRUNG
Dopamin ist bei verschiedenen wichtigen Funktionen, erregenden und hemmenden, über dopaminergische Rezeptoren im Zentralnervensystem (CNS) und in der Peripherie beteiligt. Dopaminergische Systeme sind von besonderem Interesse aufgrund ihrer Rolle in der Ätiologie und der Behandlung von verschiedenen CNS-Störungen, wie Parkinsonsche Krankheit und Schizophrenie.
Dopamin-Rezeptoren wurden ursprünglich in zwei Hauptgruppen klassifiziert: D₁ und D₂. Die fünf derzeit geklonten Dopamin-Rezeptoren fallen in diese Klassen. Daher umfassen die D₁-ähnlichen Rezeptoren D₁ und D₅, während die D₂-ähnlichen Rezeptoren D₂, D₃ und D₄ umfassen. Dopaminergische Rezeptoren sind über zwei verschiedene G-Proteine zu intrazellulären Signalmechanismen gekoppelt. D₁- und D₂-ähnliche Rezeptoren sind zur Stimulierung und Hemmung des Effektorenzyms Adenylylcyclase gekuppelt, welches den zweiten Botenstoff cAMP herstellt.
Die D₂-ähnlichen Rezeptoren können durch den Antagonisten ³H-Spiperon markiert werden. Da der Ligand die gleiche Aktivität für D₂-, D₃- und D₄-Rezeptoren hat, ist eine selektive Bindung an D₄-Rezeptoren nur unter Verwendung von rekombinanten Rezeptoren möglich.
PRÜFVERFAHREN
I) In vitro-Hemmung der ³H-Spiperon-Bindung an D₂-Dopamin-Rezeptoren
Gewebeherstellung: Präparationen werden bei 0–4°C hergestellt, falls nicht anders angegeben. Corpus striatum aus männlichen Wistar-Ratten (150–200 g) wird 5–10 s in 10 ml KH₂PO₄ (50 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax^®-Homogenisators homogenisiert. Die Suspension wird bei 27000 × g 15 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird wieder in 50 mM KH₂PO₄, pH 7,4 (2000 ml pro g Originalgewebe) suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch: Aliquote Teile von 0,5 ml Gewebe werden zu 25 μl Prüflösung und 25 μl ³H-Spiperon (0,2 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 20 min bei 37°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von Butaclamol (1 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben 10 min auf Eis verbracht. Der Ansatz wird durch die Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer beendet und direkt auf Whatman^® GF/C-Glasfaserfilter (vorgetränkt in 0,1% PEI für wenigstens 20 min) unter Absaugen gegossen und sofort mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
II) In vitro-Hemmung der ³H-Spiperon-Bindung an D_4.2-Dopamin-Rezeptoren (menschlich rekombinant)
Gewebeherstellung: Gefrorene Membranen von chinesischen Hamstereierstockzellen (CHO-Zellen), transfiziert mit dem menschlichen rekombinanten D_4.2-Dopamin-Rezeptor (RBI, D-195). Membranen werden in 10 mM Tris-HCl (pH 7,2), enthaltend 2 mM EDTA, suspendiert und dicht verschlossen bei –80°C gelagert.
Versuch: Die Membranen werden aufgetaut und in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl₂ und 1 mM EDTA) verdünnt –0,25 ml Membranen auf 4,75 ml Inkubationspuffer. Aliquote Teile von 100 μl der verdünnten Membranen werden zu 100 μl Prüflösung und 50 μl ³H-Spiperon (0,5 nM, Endkonzentration) zugesetzt. Schließlich werden 750 μl Inkubationspuffer zugesetzt, und die Versuchsmischung wird 60 min bei 25°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von Haloperidol (1 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation wird der Ansatz durch rasche Filtration über GF/C-Glasfaserfilter (vorgetränkt in 0,1% PEI für wenigstens 20 min) beendet, dann zweimal mit 5 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl in 0,9% NaCl bei pH 7,4 gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
ERGEBNISSE
Die Versuchswerte sind als IC₅₀ angegeben (die Konzentration der Prüfsubstanz, welche die spezifische Bindung von ³H-Spiperon um 50% hemmt).
Die durch Prüfen bestimmter Verbindungen der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 wiedergegeben:
Tabelle 1
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Obwohl es möglich ist, dass zur Verwendung in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung anzubieten.
Die Erfindung stellt somit weiter pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür und optional andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile umfassen. Der bzw. die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer geeigneten Form zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, können somit in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden, und sie können in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, sämtliche für die orale Verwendung, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für die parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung verwendet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, enthalten, und solche Einheitsdosierformen können eine geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, welche dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich entspricht. Formulierungen, die 10 Milligramm des aktiven Bestandteils oder breiter 0,1 bis 100 Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Einheitsdosierformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen können.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder ein Einkapselungsmaterial wirken können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger in geeigneten Anteilen vermischt, welcher die notwendige Bindungskapazität hat, und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und Ähnliches. Der Ausdruck "Präparation" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereitstellt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin, z. B. durch Rühren, homogen darin dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
Für die vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die zusätzlich zu dem ak tiven Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
Präparationen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Präparationen zur parenteralen Injektion können z. B. als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit für die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) fomuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen haben, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln, wie erwünscht, hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürliche oder synthetische Gummen, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannte Suspendiermittel, hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparationen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastof fe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und Ähnliches enthalten.
Für die topische Verabreichung auf die Epidermis können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Kissen formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen eines oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Zusammensetzungen umfassen Pastillen, die ein aktives Mittel in einer aromatisierten Grundlage enthalten, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage enthalten, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi; und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Maßnahmen angewendet, z. B. mit einer Tropfeinrichtung, einer Pipette oder einem Spray. Die Zusammensetzungen können in Einzeldosisform oder in Mehrfachdosisform vorliegen. Im letzteren Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies z. B. mittels einer Vernebelungs-Sprühdosierpumpe erreicht werden.
Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer mit Druck beaufschlagten Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, vorgesehen ist. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs kann geregelt werden, indem ein Dosierventil vorgesehen ist.
Alternativ können die aktiven Bestandteile in der Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und Polyvinylpyrrolidon (PVP), vorgesehen sein. Der Pulverträger bildet in geeigneter Weise ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z. B. in Kapseln oder Hülsen von z. B. Gelatine, oder Blister-Packungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Formulierungen, deren Verabreichung an den Atmungstrakt beabsichtigt ist, einschließlich intranasale Formulierungen, wird die Verbindung allgemein eine kleine Teilchengröße, z. B. in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger, haben. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z. B. durch Mikronisieren.
Wenn es erwünscht ist, können Formulierungen verwendet werden, die so angepasst sind, dass sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils ergeben.
Die pharmazeutischen Präparationen sind vorzugsweise Einheitsdosierformen. In einer solchen Form ist die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Verpackung getrennte Mengen der Präparation enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vialen oder Ampullen. Die Einheitsdosierform kann auch selbst eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl von einer von diesen in verpackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Behandlungsverfahren
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine wirksame Dopamin-D₄-Rezeptor-Blockierungswirkung. Diese Eigenschaft macht die Verbindungen der vorliegenden Erfindung äußerst gut verwendbar bei der Behandlung von sowohl psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, als auch anderen Störungen, die auf die Blockade von Dopa min-D₄-Rezeptoren empfindlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können demgemäß an einen lebenden tierischen Körper, einschließlich des Menschen, verabreicht werden, der eine Behandlung, Erleichterung oder Beseitigung einer Indikation benötigt, die mit der Blockade von Dopamin-Rezeptoren, insbesondere des Dopamin-D₄-Rezeptors verbunden ist, oder darauf anspricht. Dies schließt insbesondere Schizophrenie und andere psychotische Störungen ein.
Ein geeigneter Dosierungsbereich sind 0,1 bis 500 Milligramm täglich und insbesondere 10 bis 70 Milligramm, täglich, verabreicht ein- oder zweimal pro Tag, abhängig wie gewöhnlich von der genauen Verabreichungsart, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, des beteiligten Patienten und des Körpergewichts des beteiligten Patienten und weiter von der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
BEISPIELE
Allgemeines: Sämtliche Reaktionen, die luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beinhalten, wurden unter Stickstoff durchgeführt.
Beispiel 1 (Zwischenprodukte)
N-(4-Chlorbenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)amin
Ethanolamin (56,9 g 931 mmol) und Natriumhydroxid (7,44 g, 186 mmol) wurden in Isopropanol (50 ml) vermischt, und 4-Chlorbenzylchlorid (30 g, 186 mmol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass ein schwacher Rückfluss erreicht wurde. Die Mischung wurde dann weitere 30 min unter Rückfluss gehalten. Der Eindampfung des Lösemittels folgte die Zugabe von Methylenchlorid (50 ml). Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Lösemittel wurde aus dem Filtrat verdampft. Das restliche Öl wurde unter Ölpumpenvakuum destilliert, und die Fraktion bei 125 bis 126°C (0,1 mm Hg oder 13,3 Pa) wurde gesammelt. Ausbeute 27 g, 78%.
N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin
N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin wurde analog ausgehend von 3-Hydroxypropylamin hergestellt. Fp. 128 bis 130°C bei 0,1 mm Hg (13,3 Pa). Ausbeute 29%.
Beispiel 2 (Zwischenprodukt)
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-(chlormethyl)perhydro-1,4-oxazepin
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-(chlormethyl)perhydro-1,4-oxazepin wurde analog zu dem Verfahren zur Herstellung von (±)-4-Benzyl-2-(chlormethyl)perhydro-1,4-oxazepin hergestellt, beschrieben in K. Araki et al., J. Med. Chem. 36, 1356 (1993), wobei N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-hydroxypropyl)amin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Ausbeute 29%.
Beispiel 3 (Zwischenprodukt)
(±)-4-Benzyl-2-chlormethylmorpholin
(±)-4-Benzyl-2-chlormethylmorpholin wurde gemäß F. Loftus, Synth. commun. 10, 59 (1980) hergestellt.
(±)-4-(Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin
Die Titelverbindung wurde analog unter Verwendung von N-(4-Chlorbenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)amin und Epichlorhydrin als Ausgangsmaterial hergestellt. Fp. 106 bis 120°C bei 0,3 mm Hg (13,3 Pa).
Beispiel 4 (Zwischenprodukte)
R-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin und S-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin
R-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin und S-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin wurden analog zu der Herstellung von R- und S-4-(4-Fluorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin hergestellt, wie in T. Morie, S. Kato, H. Harada und J. Matsumoto, Heterocycles, 38 (1994) beschrieben.
Beispiel 5 (Zwischenprodukte)
(±)-4-Benzyl-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin
(±)-4-Benzyl-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin wurde gemäß Beispiel 18 (nachstehend) hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten.
(±)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)methyl]morpholin-Hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Hydrierung von (±)-4-Benzyl-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin über 5% Pd/C in Ethanol : 1 M wässriges HCl 3 : 1 hergestellt. Fp. 176 bis 179°C. Ausbeute 96%.
Beispiel 6 (Zwischenprodukt)
2-Brom-4-chloranisol
Anisol (10 g, 70,1 mmol) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (200 ml) aufgelöst, und Eisenpulver (6,0 g, 105 mmol Fe) wurde zugesetzt. Brom (4 ml, 77,1 mmol) wurde bei 0°C zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur während 1 Stunde ansteigen gelassen. Dem dreimaligen Waschen mit wässrigem Natriumsulfit folgte das Waschen mit wässrigem Natriumhydroxid (4 M). Das Trocknen über Magnesiumsulfat und die Verdampfung ergaben die Titelverbindung. Ausbeute 5,63 g, 36%.
Beispiel 7 (Zwischenprodukt)
5-Chlor-2-methoxybenzolborsäure
Eine Lösung von 2-Brom-4-chloranisol (5,0 g, 22,6 mmol) in trockenem THF (60 ml) unter Stickstoffgas wurde auf –70°C abgekühlt, und n-Butyllithium (12,4 ml einer 2,0 M Lösung in Hexanen, 24,8 mmol) wurde zugesetzt. Nach 10 min bei –70°C wurde Tributylborat (8,5 ml, 31,4 mmol) zugesetzt, und die Temperatur wurde über Nacht auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (40 ml, 2 M) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit 2 × 60 ml Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (2 × 40 ml, 1 M) extrahiert. Das Ansäuern mit konzentrierter HCl während einer Eiskühlung ergab einen Niederschlag, der in Äther aufgelöst wurde. Das Trocknen über Magnesiumsulfat und das Verdampfen des Lösemittels ergaben die Titelverbindung. Ausbeute 1,93 g, 46%.
Beispiel 8 (Zwischenprodukt)
5-Chlor-2-methoxyphenol
Eine Lösung von 5-Chlor-2-methoxybenzolborsäure (1,9 g, 10 mmol) in Wasserstoffperoxid (2,04 ml, 30%ige Lösung) und Ethanol (40 ml) wurde 30 min unter Rückfluss gehalten. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Das Trocknen über Magnesiumsulfat und das Verdampfen des Lösemittels ergaben das Produkt als Öl. Ausbeute 1,05 g, 65%.
Beispiel 9 (Zwischenprodukt)
4-Iod-2-methoxyphenol
4-Iod-2-methoxyphenol wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das von K. J. Edgar und N. Falling, J. Org. Chem. 55, 5287 (1990) beschrieben wurde. Guajacol (50,0 g, 402 mmol) und Natriumiodid (60,5 g, 402 mmol) wurden in Methanol (800 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt, und Natriumhydroxid (16,0 g, 402 mmol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur 5°C nicht überstieg. Eine wässrige Lö sung von Natriumhypochlorit (750 ml, 7,2%ige Lösung, 402 mmol) wurde während 45 min zugesetzt. Die Temperatur wurde nicht 0°C übersteigen gelassen. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung für weitere 10 min bei 0°C gerührt. Es wurden zuerst wässrige Chlorwasserstoffsäure (100 ml, 4 M Lösung) und dann Natriumsulfit (200 ml gesättigte wässrige Lösung) zugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat. Der Verdampfung des Lösungsmittels folgte eine Destillation, und die Fraktion bei 105 bis 106°C bei 0,1 mm Hg (13,3 Pa) wurde gesammelt. Ausbeute 55 g, 54%.
Beispiel 10 (Zwischenprodukt)
2-Chlor-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäure
2-Chlor-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäure wurde gemäß L. C. Raiford und D. J. Potter, J. Am. Chem. Soc. 55, 1682 (1933) hergestellt.
Beispiel 11 (Zwischenprodukt)
4-Acetoxy-2-chlor-5-methoxybenzoesäure
4-Acetoxy-2-chlor-5-methoxybenzoesäure wurde durch Acetylierung von 2-Chlor-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäure hergestellt.
Beispiel 12 (Zwischenprodukt)
5-Chlor-4-cyclopropylaminocarbonyl-2-methoxyphenol
Eine Lösung von 4-Acetoxy-2-chlor-5-methoxybenzoesäure (8,6 g, 35,2 mmol) und Triethylamin (8,9 g, 88 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und Ethylchlorformiat (7,6 g, 70 mmol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur unter 5°C blieb. Nach 1 Stunde wurde Cyclopropylamin (6,0 g, 105 mmol) zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die organische Phase mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Dem Trocknen über Magne siumsulfat folgte eine Verringerung des Lösemittelvolumens auf die Hälfte. Petrolether wurde zugesetzt, und das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 570 mg, 6,7%, Fp. 214 bis 216°C.
Beispiel 13 (Zwischenprodukt)
2-(2-Methoxy-1-ethoxy)phenol
Brenzcatechin (10,0 g, 91 mmol), Bromethylmethylether (12,6 g, 91 mmol) und Kaliumcarbonat (12,6 g, 91 mmol) wurden in Ethanol (100 ml) vermischt und 15 h unter Rückfluss gehalten. Das Lösemittel wurde verdampft, und Dichlormethan (200 ml) wurde zugesetzt. Die anorganischen Bestandteile wurden abfiltriert, und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Chromatografie auf Silicagel mit 0,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung. Ausbeute 4,5 g, 29%.
Beispiel 14 (Zwischenprodukt)
2-Epoxy-1-(2-methoxyphenoxy)propan
Guajacol (8,6 g, 69 mmol), Kalium-t-butoxid (7,8 g, 69 mmol), Epichlorhydrin (19,3 g, 209 mmol) und 18-Krone-6 (0,8 g) wurden in t-Butanol (100 ml) vermischt und 2 h auf 50°C erwärmt. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Dem zweimaligen Waschen mit Wasser folgt das Trocknen und die Verdampfung. Quantitative Ausbeute.
Beispiel 15 (Zwischenprodukt)
2-[(2-Methoxyphenoxy)methyl]morpholin
Eine Mischung von 2-Epoxy-1-(2-methoxyphenoxy)propan (13,0 g 72 mmol), 2-Aminoethylhydrogensulfat (51 g, 361 mmol), Kaliumhydroxid (41 g, 722 mmol) in Isopropanol (300 ml) und Wasser (100 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit zwei Portionen Ethylacetat extrahiert. Das Trocknen und die Verdampfung ergaben ein Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute 9,2 g.
Beispiel 16 (Zwischenprodukt)
2-[(5-Chlorbenzoxazolin-2-on-1-yl)-methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin
2-[(5-Chlorbenzoxazolin-2-on-1-yl)-methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin wurde aus 5-Chloroxazon und (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin gemäß Beispiel 18 hergestellt. Fp. 160 bis 164°C (als Oxalat). Die freie Base wurde in weiteren Reaktionen verwendet.
Beispiel 17 (Zwischenprodukt)
(±)-2-[(2-Methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-trifluormethylbenzyl)morpholin-Oxalsäuresalz
Das rohe 2-[(2-Methoxyphenoxy)methyl]morpholin (2,0 g, 9,0 mmol) wurde mit 4-Trifluormethylbenzylbromid (2,58 g, 10,8 mmol), Kaliumcarbonat (6,84 g, 49,5 mmol) in Ethanol (50 ml) vermischt und 3,5 h unter Rückfluss gehalten. Wasser wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit zwei Portionen Ethylacetat extrahiert. Das Trocknen und die Verdampfung ergaben die rohe freie Base. Die Auflösung in Ether und die Ausfällung mit Oxalsäure ergab ein Salz, das durch Umkristallisation aus Ethanol und dann THF gereinigt wurde. Ausbeute 430 mg, 10%, Fp. 101 bis 108°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
(±)-4-(3-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 132 bis 136°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 139 bis 142°C.
(±)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 140 bis 143°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxy-4-iodphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 86 bis 90°C.
Beispiel 18
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz
Eine Mischung von (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin (10,0 g, 38,5 mmol), 4-Chlor-2-methoxyphenol (9,0 g, 58 mmol), Kaliumethoxid (6,5 g, 77 mmol) und 18-Krone-6 (10,2 g, 38,5) wurde in Toluol (100 ml) 34 h unter Rückfluss gehalten. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Dem Trocknen und der Verdampfung der Toluolphase folgte die Säulenchromatografie auf Silicagel mit 3% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel. Die freie Base wurde in Ether aufgelöst und mit Oxalsäure ausgefällt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 10,3 g, 57%, Fp. 133 bis 139°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-nitro-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 176 bis 177°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 122 bis 127°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-4-cyclopropylaminocarbonyl-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin. Fp. 159 bis 162°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyethoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 122 bis 127°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]perhydrooxazepin. Öl.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-2-methoxyphenylamino)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz wurde unter Verwendung von 5-Chlor-2-methoxyanilin anstelle eines Phenols hergestellt. In diesem Fall wurde eine Reaktionstemperatur von 40°C verwendet. Fp. 169 bis 171°C.
(±)-2-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 105 bis 107°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-isopropoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 89 bis 90°C.
(±)-2-[(2,3-Dimethoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin-Oxalsäuresalz.
Fp. 139 bis 141°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin.
Das Produkt wurde als freie Base isoliert. Fp. 88 bis 90°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenylthio)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz. Fp. 101 bis 103°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]perhydrooxazepin-Oxalsäuresalz. Fp. 77 bis 81°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin. Fp. 85 bis 87°C.
(±)-2-[(4-Chlor-2-methoxyphenoxy)methyl)]-4-(4-chlorbenzyl)perhydrooxazepin-Oxalsäuresalz. Fp. 127 bis 129°C.
(R)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz. Wurde unter Verwendung von R-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin als Ausgangsmaterial hergestellt. Fp. 150 bis 151°C.
(S)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz. Wurde unter Verwendung von S-4-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethylmorpholin als Ausgangsmaterial hergestellt.
(±)-2-[(2-Methoxy-5-nitrophenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)perhydrooxazepin-Oxalsäuresalz. Fp. 140 bis 143°C.
Beispiel 19 (Zwischenprodukt)
(±)-1-[(4-Chlorbenzyl)morpholin-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)ethen-Oxalsäuresalz
Eine Mischung von N-(4-Chlorbenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)amin (2,00 g, 10,8 mmol) und cis-1,4-Diacetoxy-2-buten (2,78 g, 16,2 mmol), Triethylamin (3,26 g, 32,3 mmol), Tetrakistriphenylphosphinopalladium(0) (0,31 g, 0,27 mmol) in THF (20 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten. DMF (10 ml) wurde zugesetzt, und das THF wurde unter vermindertem Druck abgestreift. Der Zugabe von 2-Iodanisol (3,8 g, 16,2 mmol) und Diisopropylethylamin (2,8 g, 21,6 mmol) folgte das Erwärmen auf 130°C über Nacht. Ether wurde zugesetzt, und die organischen Bestandteile wurden zweimal mit wässrigem Natriumhydroxid (1 M) gewaschen. Die Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan mit 1% Methanol als Elutionsmittel ergab die freie Base. Die Auflösung in Ether und Ausfällung mit Oxalsäure ergab die Titelverbindung. Ausbeute 1,0 g, 21%. Fp. 178 bis 180°C.
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-methoxyphenoxy)eth-1-yl]morpholin-Oxalsäuresalz
Wurde hergestellt durch die Hydrierung von (±)-1-[(4-Chlorbenzyl)morpholin-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)ethen. Fp. 167 bis 169°C.
Beispiel 20
(±)-2-[(5-Amino-2-methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin-Oxalsäuresalz
Hergestellt durch die katalytische Hydrierung von (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-nitro-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin. Fp. 80 bis 110°C.
Beispiel 21
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-hydroxyphenylamino)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz
Zu einer Lösung von 2-[(5-Chlorbenzoxazolin-2-on-1-yl)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin (1,5 g, 3,8 mmol) in Dimethoxyethan (8 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (3,8 ml einer 4 M Lösung, 15,3 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 50°C wurde Wasser zugesetzt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Das Trocknen und die Verdampfung ergaben die freie Base. Das Produkt wurde dann durch Auflösen in Ether und Zugabe einer gesättigten Etherlösung von Oxalsäure ausgefällt. Ausbeute 1,05 g, 61%. Fp. 177 bis 179°C.
Beispiel 22
(±)-4-(4-Nitrobenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz
Eine Mischung von (±)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)methyl]morpholin-Hydrochlorid (3,0 g, 11,0 mmol) und 4-Nitrobenzylbromid (3,37 g, 11,0 mmol) und Kaliumcarbonat (1,52 g, 11,0 mmol) in DMF (30 ml) wurde 4 h auf 80°C erwärmt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde zweimal mit Ether extrahiert. Das Trocknen und die Verdampfung ergaben das Rohprodukt. Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan +3% Ethanol als Elutionsmittel. Das Produkt wurde in Ether aufgelöst und als Oxalat ausgefällt. Ausbeute 72%. Fp. 113 bis 114°C.
Beispiel 23
(±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-cyan-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin-Oxalsäuresalz
Eine Mischung von (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyiodphenoxy)methyl]morpholin (1,0 g, 2,1 mmol) Zinkcyanid (0,17 g, 1,4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphino)palladium(0) (349 mg, 0,3 mmol) in DMF (15 ml) wurde 3 h auf 80°C erwärmt. Wasser wurde zugesetzt, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Dem Trocknen über Magnesiumsulfat folgte die Verdampfung. Das Rohprodukt wurde in Ether aufgelöst, und eine Etherlösung von Oxalsäure wurde zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Fp. 133 bis 138°C.

Claims

Verbindung der Formel (I)
ihre Enantiomere oder eine Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Amino, Amino-_1-6-alkyl, Amino-di(C_1-6-alkyl), -CO-C_1-6-Alkyl, Aminocarbonyl oder -NH-CO-C_1-6-Alkyl sind, R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl oder Phenyl-C_1-6-alkyl ist, X -CH₂-O- ist, Y O, -CH₂-W-, -W-CH₂- ist, worin W O oder S ist, und n 0, 1 oder 2 ist, und worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y O oder -CH₂-O- ist, und X -CH₂-O- mit S-Konfiguration ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, welche ein Oxazepin ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche (±)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-methoxy-4-chlor-phenoxymethyl)morpholin, (±)-2-[(2-Methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-trifluormethylbenzyl)morpholin, (±)-4-(3-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxy-4-iodphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-nitro-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-4-cyclopropylaminocarbonyl-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-methoxyethoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]perhydrooxazepin, (±)-2-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(2-isopropoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-2-[(2,3-Dimethoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]perhydrooxazepin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(5-chlor-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-2-[(4-Chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)perhydrooxazepin, (R)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (S)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-chlor-2-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-2-[(2-Methoxy-5-nitrophenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)perhydrooxazepin, (±)-2-[(5-Amino-2-methoxyphenoxy)methyl]-4-(4-chlorbenzyl)morpholin, (±)-4-(4-Nitrobenzyl)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin, (±)-4-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-cyan-2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und wenigstens ei nen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von psychotischen Störungen, einschließlich Schizophrenie, eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Y O ist, umfassend die Schritte a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Hal Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Hal Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel (V)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin Y O ist, wonach eine Verbindung der Formel (I), worin Y O ist, optional in eine andere Verbindung der Formel (I), worin Y O ist, und/oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.