DE60309324T2 - Tetracyclische arylcarbonyl indole mit serotoninrezeptoraffinität als arzneimittel, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Tetracyclische arylcarbonyl indole mit serotoninrezeptoraffinität als arzneimittel, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tetracyclische Arylcarbonylindole, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neue hier beschriebene Zwischenprodukte und sie enthaltende pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen.
  • Figure 00010001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer geometrischen Formen, ihrer N-Oxide, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neuer hier beschriebener Zwischenprodukte und sie enthaltender pharmazeutisch annehmbarer Zusammensetzungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung sind 5-HAT (Serotonin)-Liganden, z.B. Agonisten oder Antagonisten.
  • Somit sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nützlich zur Behandlung von Erkrankungen, worin die Aktivität von 5-HAT (Serotonin) moduliert wird zum Erhalt der gewünschten Wirkung. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen, Paraphrenie, psychotischer Depression, Manie, Schizophrenie, schizophrenen Störungen, Angst, Migränekopfschmerzen, Depression, Drogenabhängigkeit, konvulsiven Störungen, Persönlichkeitsstörungen, Bluthochdruck, Autismus, posttraumatischem Stresssyndrom, Alkoholismus, Panikattacken, Zwangsneurosen und Schlafstörungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auch nützlich zur Behandlung von psychotischen, affektbetonten, vegetativen und psychomotorischen Symptomen von Schizophrenie und extrapyramidalen motorischen Nebenwirkungen anderer Psychopharmaka.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auch nützlich zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington chorea und durch Chemotherapie ausgelöstes Erbrechen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auch nützlich bei der Modulation des Essverhaltens und sind deshalb nützlich zur Verminderung von Morbidität und Mortalität, die mit Übergewicht verknüpft sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Viele Krankheiten des Zentralnervensystems werden beeinflusst durch die adrenergen, dopaminergen und serotenergen Neurotransmittersysteme. Serotonin wurde mit einer Anzahl von Krankheiten und Zuständen in Verbindung gebracht, die ihren Ursprung im Zentralnervensystem haben. Diese schließen Krankheiten und Zustände ein, die zusammenhängen mit Schlafen, Essen, Erfahren von Schmerz, der Kontrolle der Körpertemperatur, der Kontrolle des Blutdrucks, Depression, Angst, Schizophrenie und anderer Körperzustände (Referenzen: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973)). Serotonin spielt auch eine wichtige Rolle in den peripheren Systemen wie dem gastrointestinalen System, bei dem herausgefunden wurde, dass es eine Vielzahl von kontraktilen, sekretorischen und elektrophysiologischen Effekten vermittelt.
  • Aufgrund der breiten Verteilung von Serotonin innerhalb des Körpers gibt es ein großes Interesse an den und Verwendung der Arzneimittel, die serotonerge Systeme beeinflussen. Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die einen rezeptorspezifischen Agonismus und/oder Antagonismus zeigen, zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, einschließlich Angst, Depression, Bluthochdruck, Migräne, Fettleibigkeit, Zwangsneurosen, Schizophrenie, Autismus, neurodegenerative Störungen wie Alzheimer, Parkinson und Hungtingon chorea und durch Chemotherapie ausgelöstes Erbrechen (Referenzen: Gershon M. D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), Supplement 7, 15).
  • Die Hauptklassen der Serotoninrezeptoren (5-HT1-7) enthalten vierzehn bis achtzehn separate Rezeptoren, die formal klassifiziert wurden (Referenzen: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 und Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46,157-203). Eine erst kürzlich entdeckte Information betreffend die Subtypidentität, Verteilung, Struktur und Funktion legt nahe, dass es möglich ist, neue, Subtypspezifische Mittel mit verbesserten therapeutischen Profilen mit geringen Nebenwirkungen zu identifizieren. Der 5-HT6-Rezeptor wurde 1993 identifiziert (Referenzen: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327 und Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193,269-276). Verschiedene Antidepressiva und atypische Psychopharmaka binden an den 5-HT6-Rezeptor mit hoher Affinität, und diese Bindung kann ein Faktor in ihrem Aktivitätsprofil sein (Referenzen: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Außerdem wurde der 5-HT6-Rezeptor in Verbindung gebracht mit allgemeinem Stress und Angstzuständen (Referenz: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Zusammen legen diese Studien und Beobachtungen nahe, dass Verbindungen, die den 5-HT6-Rezeptor antagonisieren, zur Behandlung verschiedener Störungen des Zentralnervensystems nützlich sein werden.
  • US 4,839,377 und US 4,855,314 betreffen 5-substituierte 3-Aminoalkylindole. Es heißt, dass diese Verbindungen nützlich zur Behandlung von Migräne sind.
  • Britisches Patent 2,035,310 betrifft 3-Aminoalkyl-1H-indol-5-thioamide und -carboxamide. Es heißt, dass diese Verbindungen zur Behandlung von Bluthochdruck, Raymond-Krankheit und Migräne nützlich sind.
  • Europäische Patentveröffentlichung 0 303 506 betrifft 3-Polyhydropyridyl-5-substituierte-1H-indole. Es heißt, dass diese Verbindungen 5-HT1-Rezeptoragonisten- und Vasokonstriktoraktivität aufweisen und zur Behandlung von Migräne nützlich sind. Europäische Patentveröffentlichung 0 354 777 betrifft N-Piperidinylindolylethyl-alkansulfonamid-Derivate. Es heißt, dass es sich bei diesen Verbindungen um 5-HT1-Rezeptoragonisten handelt und diese Vasokonstriktoraktivität aufweisen und zur Behandlung von Kopfschmerzen nützlich sind.
  • Europäische Patentveröffentlichung 0 438 230 betrifft Indolsubstituierte fünfgliedrige heteroaromatische Verbindungen. Es heißt, dass diese Verbindungen eine "5-HT1-ähnliche" Rezeptoragonistaktivität aufweisen und zur Behandlung von Migräne und anderen Störungen, für die ein selektiver Agonist dieser Rezeptoren indiziert ist, nützlich sind.
  • Europäische Patentveröffentlichung 0 313 397 betrifft 5-heterocyclische Indolderivate. Es heißt, dass diese Verbindungen hervorragende Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und Kopfschmerz, der mit vaskulären Störungen verknüpft ist, aufweisen. Es heißt auch, dass diese Verbindungen außerordentlichen "5-HT1-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen.
  • Internationale Patentveröffentlichung WO 91/18897 betrifft 5-heterocyclische Indolderivate. Es heißt, dass diese Verbindungen hervorragende Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und Kopfschmerz, der mit vaskulären Störungen verknüpft ist, aufweisen. Es heißt auch, dass diese Verbindungen außerordentlichen "5-HT1-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen.
  • Europäische Patentveröffentlichung 0 457 701 betrifft Aryloxyamin-Derivate mit einer hohen Affinität für 5-HT1D-Serotoninrezeptoren. Es heißt, dass diese Verbindungen nützlich sind zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Serotoninrezeptor-Fehlfunktion verwandt sind, z.B. Migräne.
  • Europäische Patentveröffentlichung 0 497 512 A2 betrifft eine Klasse von Imidazol-, Triazol- und Tetrazol-Derivaten, die selektive Agonisten für "5-HT1-ähnliche" Rezeptoren sind. Es heißt, dass diese Verbindungen nützlich sind zur Behandlung von Migräne und nahe stehenden Störungen.
  • Internationale Patentveröffentlichung WO 93/00086 beschreibt eine Serie von Tetrahydrocarbazol-Derivaten, wie 5-HT1-Rezeptoragonisten, die nützlich sind zur Behandlung von Migräne und verwandten Zuständen.
  • Internationale Patentveröffentlichung WO 93/23396 betrifft kondensierte Imidazol- und Triazol-Derivate als 5-HT1-Rezeptoragonisten zur Behandlung von Migräne und anderen Störungen.
  • Schoeffter P. et al. betrifft Methyl-4-{4-[4-(1,1,3-Trioxo-2H-1,2-benzoisothiazol-2-yl)butyl]-1-piperazinyl}1H-indol-3-carboxylat als selektiven Antagonisten für den 5-HT1A-Rezeptor in ihrer Veröffentlichung "SDZ216-525, a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist", European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
  • Internationale Patentveröffentlichung WO 94/06769 betrifft 2-substituierte 4-Piperazinbenzothiophen-Derivate, die Serotonin-5-HT1A- und 5-HT1D-Rezeptormittel sind, die nützlich sind zur Behandlung von Angst, Depression, Migräne, Schlaganfall, Angina und Bluthochdruck.
  • Bioorganic and Medical Chemistry Letters 2001, 11(9), 1237-1240 diskutiert die Verwendung von 2-Arylindolverbindungen als Neurokinin-1 (NK1)-Rezeptorantagonisten, wobei der menschliche NK1-Rezeptor ein potentielles therapeutisches Ziel für eine Anzahl von Indikationen ist, einschließlich durch Chemotherapie ausgelöstes Erbrechen, Angst und Depression. Ein geeigneter NK1-Rezeptorantagonist wird eine hohe Affinität für den hNK1-Rezeptor haben, und es wird gezeigt, dass ein Substituent in der 4-Position die optimale, vernünftige Wahl von N-Substituenten scheint und 2-Arylsubstitutionsverbindungen auch die Bindungsaffinität verbessern.
  • Internationale Patentveröffentlichung WO 93/00334 betrifft Indolderivate und Zusammensetzungen davon, die verwendet werden zur Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Störungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tetracyclische Arylcarbonylindole, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neue hier beschriebene Zwischenprodukte und sie enthaltende pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung neue tetracyclische Arylcarbonylindole der allgemeinen Formel (I), ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neue hier beschriebene Zwischenprodukte und sie enthaltende pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen in Medikamenten.
    Figure 00050001
    Allgemeine Formel (I) worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen:
    Wasserstoff, Halogen, Perhalogenalkyl, substituierte oder unsubstituierte Gruppen, wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C1-3)Alkoxy, Cyclo(C3-7)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Sulfonsäuren und ihre Derivate,
    R13 und R14 können gleich oder unterschiedlich sein und jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen, wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, gegebenenfalls können R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, worin der Ring weiter substituiert sein kann, und er kann entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder "zusätzliche Heteroatome", wie oben definiert, enthalten. "n" ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2. Es ist bevorzugt, dass n 1 ist.
  • Eine Teilliste derartigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist wie folgt:
    11-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on-Hydrochloridsalz;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-Maleinsäuresalz;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo(2,1-a]-indol-6-on-D,L-Äpfelsäuresalz;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-Oxalatsalz;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-Citratsalz;
    11-[(2-N-Cyclopropyl-N-methylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    11-(2-N-Cyclopropylaminoethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    2-Brom-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    2-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    4-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methylisoindolo(2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo-[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-trifluormethylisoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-ethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]2,4-difluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    2,4-Dichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    3,4-Dichlor-11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    1,2,4-Trichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2,4-dimethylisoindol[2,1-a]indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-3,4-dimethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    1-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    3-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]-indol-6-on;
    11-[(2-N,N-Dimethylamino)propyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    3-Chlor-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    3-Chlor-11-[(2-N-methyl-N-acetylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    3-Chlor-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    3-Chlor-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-2-sulfamidoisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    3-Iod-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    2-Brom-11-[(2-morpholin-1-yl)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    2-Brom-11-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on;
    und ihre Stereoisomere, N-Oxide, Polymorphen, pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch manche nützliche bioaktive Metaboliten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nützlich in der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe eines Zustands, worin die Modulation der 5-HAT-Aktivität erwünscht ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben, bereit zur Herstellung der Arzneimittel zur potentiellen Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe bestimmter ZNS-Störungen wie Angst, Depression, konvulsive Störungen, Zwangsneurosen, Migränekopfschmerzen, kognitive Gedächtnisstörungen, z.B. Alzheimer und altersbedingter kognitiver Rückgang, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizit-Störung/Syndrom mit Hyperaktivität), Persönlichkeitsstörungen, Psychosen, Paraphrenie, psychotische Depression, Manie, Schizophrenie, schizophrene Störungen, Entzugserscheinungen von Drogenmissbrauch, wie Kokain, Alkohol, Nikotin und Benzodiazepinen, Panikattacken, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tagesrhythmus) und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentraumata und/oder Kopfverletzungen wie Wasserkopf verknüpft sind. Es wird ferner erwartet, dass erfindungsgemäße Verbindungen nützlich sind zur Behandlung von geringer kognitiver Beeinträchtigung und anderer neurodegenerativer Störungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington chorea.
  • Es wird auch erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind zur Behandlung bestimmter GI (Gastrointestinal)-Störungen, wie IBS (Reizdarmsyndrom) oder durch Chemotherapie ausgelöstes Erbrechen.
  • Es wird auch erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind zur Modulation von Essverhalten, und diese Verbindungen können auch verwendet werden zur Verminderung von Morbidität und Mortalität, die mit Übergewicht verknüpft sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit zur Verwendung in der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung eines Menschen oder Tiers, der (das) unter bestimmten ZNS-Störungen leidet, wie Angst, Depression, konvulsiven Störungen, Zwangsneurosen, Migränekopfschmerzen, kognitiven Gedächtnisstörungen, z.B. Alzheimer, und altersbedingtem kognitivem Rückgang, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung), Persönlichkeitsstörungen, Psychosen, Paraphrenie, psychotische Depression, Manie, Schizophrenie, schizophrenen Störungen, Entzugserscheinungen von Drogenmissbrauch, wie Kokain, Alkohol, Nikotin und Benzodiazepinen, Panikattacken, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tagesrhythmus) und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentraumata und/oder Kopfverletzungen wie Wasserkopf verknüpft sind. Es wird ferner erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind zur Behandlung von geringen kognitiven Beeinträchtigungen und anderen neurodegenerativen Störungen, wie Alzheimer, Parkinson und Huntington chorea.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen bereit, die nützlich sind zur Herstellung von Arzneimitteln, die die 5-HT-Rezeptorfunktion modulieren, die in bestimmten Fällen erwünscht ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch isotopisch-markierte Verbindungen ein, die identisch zu den in allgemeiner Formel (I) definierten sind, aber mit der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, das eine Atommasse oder eine Atomzahl aufweist, die unterschiedlich von der Atommasse oder Atomzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, sind. Beispiele von Isotopen, die in erfindungsgemäße Verbindungen eingebaut werden können, schließen ein: Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor, Chlor, Iod, Brom und m-Technetium, veranschaulicht durch 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 18F, 99mTc, 31P, S, 123I und 125I. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs dieser Verbindungen, die oben genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, sind innerhalb des Bereichs der Erfindung.
  • Isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich in Arzneimitteln und/oder Substratgewebeverteilungs- und Zielbelegungsassays. Zum Beispiel sind isotopisch markierte Verbindungen besonders nützlich in SPECT (computerisierte Einzelphotonenemissions-Tomographie) und bei PET (Positronemissionstomographie).
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihres Salzes wird verwendet zur Herstellung von Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägern und Additiven.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, eines Zustands, worin die Modulation von 5-HT in einem Säuger erwünscht ist, umfassend:
    • a. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
    • b. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und
    • c. einen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz;
    worin die Mengen der jeweiligen Wirkverbindung (eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ein 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor) so ist, dass die Verbindung zur Behandlung solch eines Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, eines Zustands, worin die Modulation von 5-HT in einem Säuger erwünscht ist, umfassend:
    • a. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
    • b. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und
    • c. einen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz;
    worin die Mengen der jeweiligen Wirkverbindung (eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ein 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor) so ist, dass die Verbindung zur Behandlung solch eines Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, eines Zustands, worin die Modulation von 5-HT in einem Säuger erwünscht ist, umfassend:
    • a. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
    • b. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und
    • c. einen melatonergen Liganden, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz;
    worin die Mengen jeder Wirkverbindung (eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ein melatonerger Ligand) derart ist, dass die Kombination zur Behandlung solch eines Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, eines Zustands, worin die Modulation von 5-HT in einem Säuger erwünscht ist, umfassend
    • a. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
    • b. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und
    • c. einen melatonergen Liganden, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz;
    worin die Mengen jeder Wirkverbindung (eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ein melatonerger Ligand) derart ist, dass die Kombination zur Behandlung solch eines Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer geometrischen Formen, ihrer N-Oxide, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neuer hier beschriebene Zwischenprodukte und sie enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tetracyclische Arylcarbonylindole, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neue hier beschriebene Zwischenprodukte und sie enthaltende pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung neue tetracyclische Arylcarbonylindole der allgemeinen Formel (I), ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomeren, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neue hier beschriebene Zwischenprodukte und sie enthaltende pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, und die Verwendung dieser Verbindungen in Medikamenten.
    Figure 00110001
    Allgemeine Formel (I) worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen:
    Wasserstoff, Halogen, Perhalogenalkyl, substituierte oder unsubstituierte Gruppen, wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C1-3)Alkoxy, Cyclo(C3-7)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Sulfonsäuren und ihre Derivate,
    R13 und R14 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen, wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkenyl, gegebenenfalls können R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, worin der Ring weiter substituiert sein kann, und er kann entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder "zusätzliche Heteroatome", wie oben definiert, enthalten.
  • "n" ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 2. Es ist bevorzugt, dass n 1 ist.
  • Geeignete Gruppen, dargestellt durch R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 können sein: ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Perhalogenalkyl, insbesondere Perhalogen(C1-3)alkyl, wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Fluorethyl, Difluorethyl usw.; lineare oder verzweigte (C1-3)Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclo(C3-7)alkyl-Gruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; (C1-3)Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy; Cyclo(C3-7)alkoxygruppen, wie Cyclopropyloxy, Cclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy usw.; Arylgruppen, wie Phenyl oder Naphthyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl, Phenetyl, C6H5CH2CH2CH2, Naphthylmethyl usw., die Aralkylgruppe kann substituiert sein, und das substituierte Aralkyl ist eine Gruppe, wie CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 usw.; Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Naphthylmethyloxy, Phenylpropyloxy usw., die Aralkoxygruppe kann substituiert sein; Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, die Acylgruppe kann substituiert sein, Acyloxygruppen, wie CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO usw., die gegebenenfalls substituiert sein können, Acylaminogruppen, wie CH3CONH, CH3CH2CONH, C3H7CONH, C6H5CONH, die substituiert sein können, (C1-3)Monoalkylaminogruppen, wie CH3NH, C2H5NH, C3H7NH usw., die substituiert sein können, (C1-3)-Dialkylaminogruppen, wie N(CH3)2), CH3(C2H5)N usw., die substituiert sein können; Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl usw., die substituiert sein können; Aryloxyalkylgruppen, wie C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, Naphthyloxymethyl usw., die substituiert sein können; Aralkoxyalkylgruppen, wie C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 usw., die substituiert sein können; (C1-6)Alkylthio, Sulfonsäure oder ihre Derivate, wie SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO(C1-6)-Alkyl, SO2NHCOaryl, worin die Arylgruppe wie zuvor definiert ist, und die Sulfonsäure-Derivate substituiert sein können.
  • R13 und R14 stellen dar: Wasserstoff, substituiertes oder nicht-substituiertes lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclo(C3-7)alkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl. Geeignete heterocyclische Ringe, gebildet zwischen R13 und R14, zusammen mit dem "Stickstoffatom", sind Beispiele, wie Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Diazolinyl usw.; die Heterocyclylgruppe kann substituiert sein; Heteroarylgruppen, wie Pyridyl, Imidazolyl, Tetrazolyl usw., die Heteroarylgruppe kann substituiert sein; Heterocyclo(C1-6)alkyl, wie Pyrrolidinalkyl, Piperidinalkyl, Morpholinalkyl, Thiomorpholinalkyl, Oxazolinalkyl usw., die Heterocyclo(C1-6)alkylgruppe kann substituiert sein; Heteroalkylgruppe, wie Furanmethyl, Pyridinmethyl, Oxazolmethyl, Oxazolethyl usw.; Heteroaralkylgruppe kann substituiert sein.
  • Für den Fall, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, betrifft die vorliegende Erfindung die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen, und im Fall einer Anzahl asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen, und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und Mischungen davon, einschließlich Razematen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen und in der Regel als Racemat erhalten werden, können voneinander getrennt werden durch die üblichen Verfahren, oder jedes gegebene Isomer kann erhalten werden durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese. Es ist jedoch auch möglich, eine optisch aktive Verbindung von Anfang an anzuwenden, wodurch eine entsprechende optisch aktive oder diastereomere Verbindung dann als Endverbindung erhalten wird.
  • Im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei der Tautomerie existieren kann, betrifft die vorliegende Erfindung alle möglichen tautomeren Formen und die möglichen Mischungen davon.
  • Für den Fall, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geometrische Isomere enthalten, betrifft die vorliegende Erfindung alle diese geometrischen Isomere.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden aus den oben genannten Basenverbindungen dieser Erfindung, und sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, einschließlich Salze, enthaltend pharmakologisch annehmbare Anionen, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Säurecitrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Palmoat und Oxalat.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare basische Additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden mit den oben genannten sauren Verbindungen dieser Erfindung und sind diejenigen, die nicht-toxische basische Additionssalze bilden, und schließt Salze ein, die pharmazeutisch annehmbare Kationen enthalten, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Salze von organischen Basen, wie Lysin, Arginin, Guanidin, Diethanolamin, Cholin, Tromethamin usw.; Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze, die einen Teil dieser Erfindung ausmachen, werden definiert durch, aber sind nicht-limitiert auf die obige Liste.
  • Außerdem können pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) erhalten werden durch Umwandeln von Derivaten, die tertiäre Amingruppen besitzen, in die entsprechende quaternären Ammoniumsalze mit den in der Literatur bekannten Verfahren unter Verwendung von Quaternisierungsmitteln. Mögliche Quaternisierungsmittel sind z.B. Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, einschließlich Arylalkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid.
  • Zusätzlich zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind andere Salze in der Erfindung mit eingeschlossen. Sie können als Zwischenprodukte dienen bei der Bereinigung der Verbindungen, in der Herstellung anderer Salze oder bei der Identifizierung oder Charakterisierung der Verbindungen oder Zwischenprodukte.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der Formel (I) können als Solvate existieren, wie mit Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ethylacetat usw. Mischungen solcher Solvate können auch hergestellt werden. Die Quelle solcher Solvate können aus dem Lösungsmittel der Kristallisation stammen, inhärent zur Lösungsmittelherstellung oder Kristallisation, oder zusätzlich zu solch einem Lösungsmittel sein. Solche Solvate sind im Bereich der Erfindung mit eingeschlossen.
  • Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch annehmbaren Prodrugs der Verbindungen der Formel (I). Ein Prodrug ist ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert wurde und an der Wirkstelle, die biologisch inaktiv sein kann, aber das abgebaut oder modifiziert wird durch einen oder mehrere enzymatische oder andere in vivo-Prozesse zur Stammform. Dieses Prodrug sollte ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil haben als die Stammverbindung, was eine leichtere Absorption über das Mukosalepithel, bessere Salzbildung oder Löslichkeit und/oder verbesserte systemische Stabilität (z.B. Anstieg in der Plasma-Halbwertszeit) erlaubt. Typischerweise schließen solche chemischen Modifikationen die folgenden ein:
    • 1. Ester- oder Amidderivate, die durch Esterasen oder Lipasen abgespalten werden können;
    • 2. Peptide, die durch spezifische oder nicht-spezifische Proteasen erkannt werden können; oder
    • 3. Derivate, die an der Wirkstelle durch Membranauswahl einer Prodrugform oder einer modifizierten Prodrugform akkumuliert werden; oder irgendeine Kombination von obigen Punkten 1 bis 3.
  • Konventionelle Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate werden z.B. beschrieben in H. Bundgard, Design of prodrugs (1985).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch jedes der nachstehend beschriebenen Verfahren. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren bereit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, ihrer Derivate, ihrer Analoga, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomeren, ihrer geometrischen Formen, ihrer Polymorphen, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate, neuer hier beschriebener Zwischenprodukte, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und "n" wie zuvor definiert sind und durch jedes der nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Schema – 1:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Cyclisieren eines neuen Zwischenproduktes der nachstehend angegebenen Formel (II)
    Figure 00160001
    worin X ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod ist, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und "n" wie zuvor definiert sind, unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator, z.B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium, (Bis-tri-o-tolylphosphin)palladium usw.; und anschließend, falls notwendig:
    • i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder
    • ii) Entfernen jeglicher Schutzgruppen; und/oder
    • iii) Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Polymorphen oder Prodrugs davon.
  • Diese Cyclisierungsreaktion kann erreicht werden durch Verwendung einer Vielzahl von Palladiumkatalysatoren. Die Reaktion kann bewirkt werden in der Gegenwart einer Base wie CH3COOK. Diese Reaktion kann durchgeführt werden in der Gegenwart von Lösungsmitteln wie THF, DMF, DMSO, DMA, DME, Aceton usw. und vorzugsweise unter Verwendung von Dimethylacetamid. Die inerte Atmosphäre kann aufrechterhalten werden unter Verwendung von Inertgasen wie N2, Ar oder He. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich von 50 bis 200°C bewegen auf Basis der Wahl des Lösungsmittels, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 160°C. Die Dauer der Reaktion kann sich im Bereich von 1 bis 24 Stunden bewegen, vorzugsweise von 10 bis 20 Stunden.
  • Schema – 2:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der nachstehen angegebenen Verbindung der Formel (III)
    Figure 00170001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und "n" wie zuvor definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie R13X oder R14X oder XR13R14X in aufeinanderfolgenden Schritten oder in einem Schritt, worin X eine gute Abgangsgruppe ist wie Halogen, Hydroxyl usw.; und anschließend, falls gewünscht oder notwendig, Durchführen der oben beschriebenen Schritte (i), (ii) und/oder (iii).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Aceton, THF oder DMF usw., oder Mischungen davon. Die inerte Atmosphäre kann erhalten werden durch Verwendung von Inertgasen wie N2, Ar oder He. Die Reaktion kann in der Gegenwart einer Base wie K2CO3, Na2CO3, TEA oder Mischungen davon bewirkt werden. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich von 20 bis 200°C auf Basis des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 150°C bewegen. Die Dauer der Reaktion kann sich im Bereich von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 6 Stunden bewegen.
  • Schema – 3:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen einer nachstehend angegebenen Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00180001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und "n" wie zuvor definiert sind, mit Formaldehyd und einer Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (V) NHR13R14 (V)worin R13 und R14 wie zuvor definiert sind, und anschließend, falls gewünscht oder notwendig, Durchführen der oben beschriebenen Schritte (i), (ii) und/oder (iii).
  • Die obige Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 150°C durchgeführt. Das Formaldehyd kann in Form einer wässrigen Lösung, d.h. 40 % Formalinlösung, oder einer polymeren Form von Formaldehyd, wie Paraformaldehyd oder Trioxymethylen sein. Wenn solche polymeren Formen verwendet werden, wird ein molarer Überschuss an Mineralsäure, z.B. Salzsäure, zugegeben, um das freie Aldehyd aus dem Polymer zu regenerieren. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Methanol, Ethanol oder 3-Methylbutanol usw. oder einer Mischung davon, und vorzugsweise unter Verwendung von entweder Aceton oder DMF. Die inerte Atmosphäre kann aufrechterhalten werden durch Verwenden von Inertgasen wie N2, Ar oder He. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich von 20 bis 150°C bewegen auf Basis der Wahl des Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 100°C. Die Reaktionsdauer kann sich im Bereich von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 6 Stunden, bewegen.
  • Schema – 4:
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden aus einer anderen Verbindung der Formel (I), enthaltend -C(=O)-Gruppe(n) in der Seitenkette, durch bekannte Reduktionsverfahren in die entsprechende -C(OH,H)- oder -C(H,H)-Verbindung; und anschließend, falls gewünscht oder notwendig, Durchführen der oben beschriebenen Schritte (i), (ii) und/oder (iii).
  • Neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) werden wie nachstehend angegeben dargestellt
    Figure 00190001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoff, Halogen, Perhalogenalkyl, substituierte oder nicht-substituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C1-3)Alkoxy, Cyclo(C3-7)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Sulfonsäuren und ihre Derivate.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (IV) bereit, das das Cyclisieren von Verbindungen der Formel (VIII) umfasst
    Figure 00190002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 wie oben definiert sind; X Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod ist, unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator, z.B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium, (Bis-tri-o-tolylphosphin)palladium usw. in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Während jeder der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an einem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erzielt werden durch übliche Schutzgruppen, wie diejenigen beschrieben in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 19973; und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zum Beispiel schließen geeignete Schutzgruppen für die Piperazingruppe BOC, COCCl3, COCF3 ein. Die Schutzgruppen können gemäß Standardverfahren entfernt werden.
  • Die Schutzgruppen können in einer geeigneten anschließenden Phase unter Verwendung von im Gebiet bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und kommen deshalb auch als Stereoisomere vor. Die Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine oder mehrere Weisen wie nachstehend dargestellt hergestellt werden:
    • i) Ein oder mehrere der Reagenzien können in ihrer optisch aktiven Form verwendet werden.
    • ii) Optisch reine Katalysatoren oder chirale Liganden, zusammen mit Metallkatalysatoren, können im Reduktionsprozess angewendet werden. Der Metallkatalysator kann Rhodium, Ruthenium, Indium usw. sein. Die chiralen Liganden können vorzugsweise chirale Phosphine sein (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Badwin, Hrsg., Tetrahedron series, 14, 311-316).
    • iii) Die Mischung an Stereoisomeren kann aufgespalten werden durch übliche Verfahren wie Bildung von diastereomeren Salzen mit chiralen Säuren oder chiralen Aminen oder chiralen Aminoalkoholen, chiralen Aminosäuren. Die resultierende Mischung an Diastereomeren kann dann durch Verfahren aufgespalten werden, wie fraktionierte Kristallisation, Chromatographie usw., welches von einem weiteren Isolationsschritt des optisch aktiven Produkts durch Hydrolysieren des Derivats gefolgt wird (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
    • iv) Die Mischung an Stereoisomeren kann aufgespalten werden durch übliche Verfahren wie mikrobielle Aufspaltung, durch Aufspalten der mit chiralen Säuren oder chiralen Basen gebildeten diastereomeren Salze.
  • Chirale Säuren, die angewendet werden können, können Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Kampfersulfonsäure, Aminosäuren usw. sein. Chirale Basen, die verwendet werden können, können Cinchonaalkaloide, Brucin oder eine basische Aminosäure wie Lysin, Arginin usw. sein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die einen Teil dieser Erfindung bilden, können hergestellt werden durch Behandeln der Verbindungen der Formel (I) mit 1 bis 6 Äquivalenten einer Base, wie Lithium, Ammoniak, substituiertes Ammoniak, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid, Calciumhydroxid, Calciumacetat, Calciumchlorid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumchlorid usw. Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Ether, THF, Methanol, Ethanol, t-Butanol, Dioxan, Isopropanol, Isopropylether oder Mischungen davon können auch verwendet werden. Organische Basen wie Lysin, Arginin, Methylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Tromethamin, Cholin, Guanidin und ihre Derivate können verwendet werden. Säureadditionssalze, wenn möglich, können hergestellt werden durch Behandlung mit Säuren, wie Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Methansulfonsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Palmitinsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure usw. in Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Ethern, Ethylacetat, Dioxan, DMF oder einem Niederalkylketon, wie Aceton, oder Mischungen davon.
  • Verschiedene Polymorphe können hergestellt werden durch Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter verschiedenen Bedingungen, wie unterschiedlichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelmischungen in variierenden Anteilen zur Umkristallisation, verschiedenen Arten der Kristallisation, wie langsames Abkühlen, schnelles Abkühlen oder sehr schnelles Abkühlen oder allmähliches Abkühlen während der Kristallisation. Verschiedene Polymorphe können auch erhalten werden durch Erwärmen der Verbindung, Schmelzen der Verbindung und Verfestigen durch allmähliches oder schnelles Abkühlen, Erwärmen oder Schmelzen unter Vakuum oder unter Inertatmosphäre und Kühlen entweder unter Vakuum oder Inertatmosphäre. Die verschiedenen Polymorphe können identifiziert werden durch eines oder mehrere der folgenden Techniken wie Differential-Scanning-Kalorimeter, Pulverröntgendiffraktion, IR-Spektroskopie, Festkörper-NMR-Spektroskopie und thermische Mikroskopie.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Derivate, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer geometrischen Formen, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate davon als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch angewendeten Träger, Hilfsstoffen usw.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine übliche Weise formuliert werden unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Daher können die Wirkverbindungen der Erfindung formuliert werden zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (z.B. intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder als Form, die geeignet ist zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
  • Die Dosis der Wirkverbindung kann abhängig von Faktoren variieren, wie dem Verabreichungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Natur und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren. Deshalb bezieht sich jede Referenz auf eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hier auf oben genannte Faktoren.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von z.B. Tabletten oder Kapseln sein, hergestellt durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wie Bindemittel (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliziumdioxid); Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Feuchthaltemittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können beschichtet werden durch im Gebiet wohl bekannte Verfahren. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in der Form von z.B. Lösungen, Sirups und Suspensionen sein, oder sie können dargereicht werden als Trockenprodukte zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung. Solche flüssigen Zubereitungen können hergestellt werden durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrogenierten Speisefetten); Emuglatoren (z.B. Lecithin oder Akazin); nicht-wässrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure).
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Lutschtabletten sein, formuliert auf eine übliche Weise.
  • Die Wirkverbindungen der Erfindung können formuliert werden zur parenteralen Verabreichung zur Injektion, einschließlich der Verwendung von üblichen Katheterisierungstechniken oder Infusion. Formulierungen zur Injektion können dargereicht werden in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können solche Formen einnehmen als Suspension, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform sein zur Rekonstitution in einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilen pyrogenfreiem Wasser, vor Verwendung.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkverbindungen können auch formuliert werden in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, z.B. enthaltend übliche Suppositoriumbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Wirkverbindungen der Erfindung in geeigneter Weise in Form eines Aerosolsprays aus einem Druckbehälter oder einem Vernebler oder aus einer Kapsel unter Verwendung eines Inhalators oder Insufflators abgegeben. Im Fall eines druckdichten Aerosols kann ein geeignetes Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderes geeignetes Gas und die Dosierungseinheit bestimmt werden durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer dosierten Menge. Das Medikament für einen druckdichten Container oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der Wirkverbindung enthalten, während sie für eine Kapsel vorzugsweise in der Form eines Pulvers sein sollte. Kapseln oder Patronen (aus z.B. Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, enthaltend eine Pulvermischung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulverbase, wie Lactose oder Stärke.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Wirkverbindungen zur entweder oralen, parenteralen, nasalen oder bukkalen Verabreichung an einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der oben genannten Zustände beträgt 0,1 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die z.B. 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der oben genannten Zustände (z.B. Migräne) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise so hergerichtet, dass jede dosierte Dosis oder "Ausstoß" an Aerosol 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die gesamte tägliche Dosis mit einem Aerosol wird im Bereich von 100 μg bis 10 mg sein. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z.B. 2, 3, 4 oder 8 mal unter Gabe von z.B. 1, 2 oder 3 Dosen jedes Mal sein.
  • Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die verschiedenen Serotoninrezeptoren werden unter Verwendung von Standard-Radioliganden-Bindungsassays ausgewertet und hier beschrieben.
  • Radioliganden-Bindungsassays für verschiedene 5-HT-Rezeptor-Subtypen:
  • i) Assay auf 5-HT1A
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Human rekombinant, exprimiert in HEK-293-Zellen
    • Radioligand: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [0,5 nM]
    • Referenzverbindung: 8-OH-DPAT
    • Positive Kontrolle: 8-OH-DPAT
  • Inkubationsbedingungen:
  • Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA und 0,1 % Ascorbinsäure, bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die Radioaktivität, die auf den Filtern eingefangen wird, wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der 5-HT1A-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Hoyer D., Engel G., et al., Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [1251]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Journal Pharmacol., 118: 13-23 (1985) mit Modifikationen.
    • Schoeffter P. und Hoyer D., How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac., 340: 135-138 (1989) mit Modifikationen.
  • ii) Assay auf 5HT1B
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Rattenstriatalmembranen
    • Radioligand: [1251]Iodcyanopindolol (2200 Ci/mmol)
    • Endligandkonzentration – [0,15 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: Serotonin-[10 μM]
    • Referenzverbindung: Serotonin
    • Positive Kontrolle: Serotonin
  • Inkubationsbedingungen:
  • Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 60 uM (–) Isoproterenol bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und verglichen mit Kontrollwerten, um alle Wechselwirkungen der Testverbindung mit der 5HT1B-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Hoyer D., Engel G., et al., Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [1251]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol., 118: 13-23 (1985) mit Modifikationen.
    • Schoeffter P. und Hoyer D., How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac., 340: 135-138 (1989) mit Modifikationen.
  • iii) Assay auf 5HT1D
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Menschlicher Cortex
    • Radioligand: [3H]5-Carboxyamidotryptamin (20-70 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [2,0 nM)
    • nicht-spezifische Determinante: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) – [1,0 μM]
    • Referenzverbindung: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT)
    • Positive Kontrolle: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT)
  • Inkubationsbedingungen:
  • Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7), enthaltend 4 mM CaCl2, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM Mesulergin, 10 μM Pargylin und 0,1 % Ascorbinsäure bei 25°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und verglichen mit Kontrollwerten, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der klonierten 5HT1D-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Waeber C., Schoeffter, Palacios J. M. und Hoyer D., Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 337: 595-601 (1988) mit Modifikationen.
  • iv) Assay für 5HT2A
    • Materialien und Verfahren.
    • Rezeptorquelle: menschlicher Cortex
    • Radioligand: [3H]-Ketanserin (60-90 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [2,0 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: Ketanserin – [3,0 μM]
    • Referenzverbindung: Ketanserin
    • Positive Kontrolle: Ketanserin
  • Inkubationsbedingungen:
  • Die Reaktionen werden in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,5) bei Raumtemperatur für 90 Minuten durchgeführt. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um Wechselwirkungen der Testverbindung mit der 5HT2A-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. und Laduron P. M. [3H]-Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol., 21: 301-314 (1982) mit Modifikationen.
    • Martin, G. R. und Humphrey, P. P. A., Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol., 33(3/4): 261-273 (1994).
  • v) Assay auf 5HT2C
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Plexus choroid-Membran vom Schwein
    • Radioligand: [3H]Mesulergin (50-60 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [1,0 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: Serotonin – [100 μM]
    • Referenzverbindung: Mianserin
    • Positivkontrolle: Mianserin
  • Inkubationsbedingungen:
  • Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7), enthaltend 4 mM CaCl2 und 0,1 % Ascorbinsäure bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der 5HT2C-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • A. Pazos, D. Hoyer und J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985), mit Modifikationen.
    • Hoyer, D., Engel, G., et al., Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [H]-5HT, [H]-8-OH-DPAT, [1251]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol., 118: 13-23 (1985) mit Modifikationen.
  • vi) Assay for 5HT3
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: N1E-115-Zellen
    • Radioligand: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [0,35 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: MDL-72222-[1,0 μM]
    • Referenzverbindung: MDL-72222
    • Positive Kontrolle: MDL-72222
  • Inkubationsbedingungen:
  • Reaktionen werden durchgeführt in 20 mM HEPES (pH 7,4), enthaltend 150 NaCl bei 25°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der 5HT3-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J., Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115Neuroblastoma Cells., Eur. Jrnl. Pharmacol., 189: 223-227 (1990) mit Modifikationen.
    • Hoyer D. und Neijt H. C., Identification of Seroton in 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol., 33: 303 (1988).
    • Tyers M. B., 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
  • vii) Assay auf 5HT4
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Meerschweinchen-Streatalmembran
    • Radioligand: [3H]GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
    • Endligandkonzentration – [0,2 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: Serotonin (5-HT) – [30 μM]
    • Referenzverbindung: Serotonin (5-HT)
    • Positivkontrolle: Serotonin (5-HT)
  • Inkubationsbedingungen:
  • Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM HEPES (pH 7,4) bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der 5HT4-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Grossman Kilpatrick C., et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).
  • viii) Assay auf 5HT5A
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Human rekombinant, exprimiert in HEK 293-Zellen
    • Radioligand: [3H]LSD (60-87 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [1,0 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: Methiothepinmesylat – [1,0 μM]
    • Referenzverbindung: Methiothepinmesylat
    • Positivkontrolle: Methiothepinmesylat
  • Inkubationsbedingungen:
  • Reaktionen werden in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgSO4 und 0,5 mM EDTA, bei 37°C für 60 Minuten durchgeführt. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkung der Testverbindung mit der klonierten 5HT5A-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Rees S., et al., FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) mit Modifikationen.
  • ix) Assay auf 5HT6
    • Materialien und Verfahren:
    • Rezeptorquelle: Human rekombinant, exprimiert in HEK293-Zellen
    • Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
    • Endligandenkonzentration – [1,5 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: Methiothepinmesylat – [0,1 μM]
    • Referenzverbindung: Methiothepinmesylat
    • Positivkontrolle: Methiothepinmesylat
  • Inkubationsbedingungen:
  • Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA für 60 Minuten bei 37°C. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkung der Testverbindung(en) mit der klonierten Serotonin-5HT6-Bindungstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
  • x) Assay auf 5HT7
    • Materialien und Verfahren:
    • Receptorquelle: Human rekombinant, exprimiert in CHO-Zellen
    • Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
    • Endligandkonzentration – [2,5 nM]
    • nicht-spezifische Determinante: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) – [0,1 μM]
    • Referenzverbindung: 5-Carboxamidotryptamin
    • Positivkontrolle: 5-Carboxamidotryptamin
  • Inkubationsbedingungen:
  • Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA für 60 Minuten bei 37°C. Die Reaktion wird durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die auf den Filtern eingefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkung der Testverbindung(en) mit der klonierten 5HT7-Bindungsstelle zu bestimmen.
  • Literaturreferenz:
    • Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M. Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine 7 Serotonin Receptor Subtype, J.Biol. Chem., 268: 18200-18204.
  • Die folgende Beschreibung veranschaulicht das Verfahren der Herstellung verschiedener substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den hier beschriebenen Verfahren. Diese werden lediglich zur Veranschaulichung bereitgestellt und sollten deshalb nicht derart angesehen werden, dass sie den Bereich der Erfindung limitieren.
  • Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Raumtemperatur betrifft 25-30°C. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. IR-Spektren wurden aufgenommen unter Verwendung von KBr und in festem Zustand. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Massenspektren unter Verwendung von ESI-Bedingungen durchgeführt. 1H-NMR-Spektren wurden bei 300 MHz mit einem Bruker Instrument aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) wurde als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte werden in Teile pro Million (δ)-Wert ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für Multiplizitäten der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, bs = breites Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Qunitett, H = Heptett, dd = doppeltes Duplett, dt = doppeltes Triplett, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. NMR-Massen wurden auf Hintergrundpeaks korrigiert. Spezifische Rotationen wurden bei Raumtemperaturen gemessen unter Verwendung von Natrium D (589 nm). Chromatographie betrifft Säulenchromatographie durchgeführt unter Verwendung von 60 bis 120 mesh Kieselgel und ausgeführt unter Stickstoffdruck (Flash-Chromatographie)-Bedingungen.
  • Beschreibung 1: N,N-Dimethyl-1-(2'-brombenzoyl)tryptamin (D1)
  • Eine Suspension aus Kaliumhydrid (15,0 mmol, 2,0 g (30 % Suspension in Mineralöl), mit THF vor Verwendung gewaschen), in 30 ml THF wurde gerührt und auf 10°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung aus N,N-Dimethyltryptamin (15 mmol) in THF langsam über 15 Minuten gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Schließlich wurde eine Lösung aus 2-Brombenzoylchlorid in THF (15 mmol, in 10 ml THF) unter einer Stickstoffschicht zugegeben und die Reaktionstemperatur unter 10°C gehalten (exotherme Reaktion). Ferner wurde die Reaktionsmischung weitere 2 bis 4 Stunden auf 20 bis 25°C gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion (DSC) wurde der Überschuss an THF abdestilliert und das Konzentrat mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Vereinigte Ethylacetat-Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck unter 50°C verdampft.
  • Der rohe Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 % Methanol in Ethylacetat als mobile Phase gereinigt zum Erhalt des Zwischenprodukts, N,N-Dimethyl-1-(2'-brombenzoyl)tryptamin, das durch IR-, NMR- und Massenspektralanalyse identifiziert wurde.
  • Beschreibung 2-21 (D2-D21):
  • Verschiedene Indol-Zwischenprodukte wurden mit substituiertem 2-Brombenzoylchlorid gemäß dem in Beschreibung 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Diese Verbindungen wurden IR-, NMR- und Massenspektralanalysen identifiziert. Die folgende Liste schließt solche Verbindungen ein. Liste – 1:
    Figure 00310001
  • Beispiel 1: 1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • 1-(2'-Brombenzoyl)-N,N-dimethyltryptamin (0,286 mol) wurde in einen 100 ml Dreihalsrundkolben zusammen mit N,N-Dimethylacetamid (40 ml), Kaliumacetat (0,286 mol, 0,281 g) und Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)palladium (0,0143 mol, 0,0126 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und für 16 Stunden unter Rühren auf 160°C erwärmt. Nach Vervollständigung der Reaktion (DSC) wurde der Überschuss an Dimethylacetamid unter reduziertem Druck abdestilliert.
  • Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 % Methanol in Ethylacetat als Eluens gereinigt zum Erhalt der Titelverbindung, die durch IR-, NMR- und Massenspektralanalysen identifiziert wurde. Die gewünschte Endverbindung der allgemeinen Formel (I) kann weiter durch Herstellung ihrer Säureadditionssalze gereinigt werden. IR-Spektrum (cm–1): 2939, 2779, 1721, 1446;
    Masse (m/z): 291 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,38 (6H, s), 2,57-2,69 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 7,12-7,90 (8H, m).
  • Beispiel 2: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und mancher nicht-kritischer Veränderungen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 112-117; IR-Spektrum (cm–1): 2940, 2780, 1730, 1466, 1446;
    Masse (m/z): 309 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,36 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,93-7,81 (7H, m).
  • Beispiel 3: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on-Hydrochloridsalz
  • Beispiel Nr. 2 (199 mg) wurde in 30 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Mischung aus Isopropylalkohol-Salzsäure (10 ml) gegeben. Sofort fällt ein weißer Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzpunktbereich (°C): >250 (Zers.).
  • Beispiel 4: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on-Maleinsäuresalz
  • Beispiel Nr. 2 (205 mg) wurde in 30 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung aus Maleinsäure (82 mg, gelöst in 30 ml Ether + 5 ml Methanol) gegeben. Sofort fiel ein weißer Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzpunktbereich (°C): 180-182 (Zers.).
  • Beispiel 5: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on, D,L-Äpfelsäuresalz
  • Beispiel Nr. 2 (208 mg) wurde in 30 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung als D,L-Äpfelsäure (106 mg, gelöst in 30 ml Ether + 5 ml Methanol) gegeben. Sofort fällt ein weißer Niederschlag aus, der filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzpunktbereich (°C): 170-173.
  • Beispiel 6: 11-((2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on-Oxalatsalz
  • Beispiel Nr. 2 (203 mg) wurde in 30 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung aus Oxalsäure (94 mg, gelöst in 30 ml Ether + 5 ml Methanol) gegeben. Sofort fällt ein weißer Niederschlag aus, der filtriert, mit Ether gewaschen und abgetrocknet wurde. Schmelzpunktbereich (°C): 244-246 (Zers.)
  • Beispiel 7: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on-Citratsalz
  • Beispiel Nr. 2 (201 mg) wurde in 30 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung aus Citronensäure (134 mg, gelöst in 30 ml Ether + 5 ml Methanol) gegeben. Sofort fällt ein weißer Niederschlag aus, der filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzpunktbereich (°C): 178-180.
  • Beispiel 8: 2-Brom-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 118-121;
    IR-Spektrum (cm–1): 2942, 2759, 1718, 1444, 882, 761 ; Masse m/z): 369 (M+H)+, 371 (M+3)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,36 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 7,29-7,77 (7H, m).
  • Beispiel 9: 2-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. IR-Spektrum (cm–1): 2925, 2765, 1723, 1446, 1381, 758, 700; Masse (m/z): 325 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,32 (6H, s), 2,54-2,62 (2H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 7,27-7,73 (7H, m).
  • Beispiel 10: 4-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. IR-Spektrum (cm–1): 2942, 2779, 1746, 1417, 1343, 782, 700 ; Masse (m/z): 325 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,90 (6H, s), 3,27-3,31 (2H, m), 3,52-3,57 (2H, m), 7,07-8,09 (7H, m).
  • Beispiel 11: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 116-128; IR-Spektrum (cm–1): 2941, 2761, 1714, 1611, 1468; Masse m/z): 305 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,39 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,57-2,76 (2H, m), 2,99-3,07 (2H, m), 7,07-7,67 (7H, m).
  • Beispiel 12: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. IR-Spektrum (cm–1): 2941, 2773, 1466, 1371, 1237; Masse (m/z): 321 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,39 (6H, s), 2,60-2,68 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,84-7,66 (7H, m).
  • Beispiel 13: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. IR-Spektrum (cm–1): 2941, 2773, 1728, 1466, 1230; Masse (m/z): 321 (M+H)+.
  • Beispiel 14: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-trifluormethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 359 (M+H)+.
  • Beispiel 15: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-ethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 319 (M+H)+.
  • Beispiel 16: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2,4-difluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 327 (M+H)+.
  • Beispiel 17: 2,4-Dichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 359 (M+H)+.
  • Beispiel 18: 3,4-Dichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 359 (M+H)+.
  • Beispiel 19: 1,2,4-Trichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 393 (M+H)+.
  • Beispiel 20: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2,4-dimethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 100-102; IR-Spektrum (cm–1): 2942, 2758, 1721, 1449, 1242; Masse (m/z): 319 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,36 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,61-2,65 (2H, m), 2,84 (3H, m), 2,97-3,00 (2H, s), 6,87-7,75 (6H, m).
  • Beispiel 21: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-3,4-dimethylisoindolo(2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 119-121; IR-Spektrum (cm–1): 2941, 2762, 1719, 1305; Masse (m/z): 319 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,35 (3H, s), 2,38-2,40 (6H, s), 2,61-2,65 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,98-3,06 (2H, s), 6,98-7,76 (6H, m).
  • Beispiel 22: 1-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 339 (M+H)+.
  • Beispiel 23: 3-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 339 (M+H)+.
  • Beispiel 24: 11-[(2-N,N-Dimethylamino)propyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Masse (m/z): 305 (M+H)+.
  • Beispiel 25: 2-Brom-11-[(2-morpholin-1-yl)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 148-151;
    IR-Spektrum (cm–1): 2956, 2806, 1733, 1438, 1360;
    Masse (m/z): 411 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,56-2,63 (4H, t), 2,63-2,71 (2H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,74-3,78 (4H, t), 7,31-7,79 (7H, m).
  • Beispiel 26: 2-Brom-11-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on
  • Unter Verwendung im Wesentlichen des in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und einiger nicht-kritischer Variationen wurde obiges Derivat hergestellt. Schmelzpunktbereich (°C): 146-150; IR-Spektrum (cm–1): 2940, 2790, 1725, 1440, 1357, 801, 703;
    Masse (m/z): 424 (M+H)+; 1H-NMR (δ ppm): 2,28-2,32 (3H, t), 2,52-2,75 (10H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 7,30-7,78 (7H, m).

Claims (18)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00370001
    Allgemeine Formel (I) ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphen, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoff, Halogen, Perhalogenalkyl, substituierte oder unsubstituierte Gruppen, wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C1-3)Alkoxy, Cyclo(C3-7)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Sulfonsäuren und ihre Derivate, R13 und R14 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen, wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, gegebenenfalls können R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, worin der Ring weiter substituiert sein kann, und er kann entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder "zusätzliche Heteroatome", wie oben definiert, enthalten, "n" ist 1.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 11-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)isoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on-Hydrochloridsalz; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-Maleinsäuresalz; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-D,L-Äpfelsäuresalz; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-Oxalatsalz; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on-Citratsalz; 11-[(2-N-Cyclopropyl-N-methylamino)ethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on; 11-[2-N-Cyclopropylaminoethyl]-2-fluorisoindolo[2,1-a]-indol-6-on; 2-Brom-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]-indol-6-on; 2-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]-indol-6-on; 4-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo-[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-methoxyisoindolo(2,1-a]indol-6-on; 11-((2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-trifluormethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-4-ethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]2,4-difluorisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 2,4-Dichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on; 3,4-Dichlor-11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on; 1,2,4-Trichlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]isoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-2,4-dimethylisoindol[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)ethyl]-3,4-dimethylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 1-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 3-Chlor-11-[(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 11-[(2-N,N-Dimethylamino)propyl]-4-methylisoindolo(2,1-a]indol-6-on; 3-Chlor-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 3-Chlor-11-[(2-N-methyl-N-acetylamino)ethyl]-4-methylisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 3-Chlor-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 3-Chlor-11-((2-N-methylamino)ethyl]-2-sulfamidoisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 3-Iod-11-[(2-N-methylamino)ethyl]-2-methoxyisoindolo[2,1-a]indol-6-on; 2-Brom-11-[(2-morpholin-1-yl)ethyl]isoindolo(2,1-a]indol-6-on; 2-Brom-11-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]isoindolo(2,1-a]indol-6-on; und ihre Stereoisomere, N-Oxide, Polymorphe, pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eines aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünner(n), Exzipient(en) oder Solvaten, zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, ihren tautomeren Formen, ihren Stereoisomeren, ihren geometrischen Formen, ihren N-Oxiden, ihren Polymorphen, ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in Form einer Tablette, Kapsel, Pulver, Pastille, Suppositorien, Sirup, Lösung, Suspension oder injizierbar, verabreicht als Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Einheiten.
  5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, bei dem die Modulation der 5-HT-Aktivität erwünscht wird.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention klinischer Zustände, für die eine selektive Wirkung auf 5-HT-Rezeptoren indiziert ist.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention klinischer Zustände wie Angst, Depression, konvulsive Störungen, Zwangsneurosen, Migränekopfschmerzen, kognitive Gedächtnisstörungen, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizit-Störung/Syndrom mit Hyperaktivität), Persönlichkeitsstörungen, Psychosen, Paraphrenie, psychotische Depression, Manie, Schizophrenie, schizophrene Störungen, Entzugserscheinungen von Drogenmissbrauch, Panikattacken, Schlafstörungen und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentraumata und/oder Kopfverletzungen verknüpft sind.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung geringer kognitiver Beeinträchtigung und anderer neurodegenerativer Störungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington chorea.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bestimmter GI (Gastrointestinal-) Störungen wie IBS (Reizdarmsyndrom) oder durch Chemotherapie ausgelöstes Erbrechen.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung von Morbidität und Mortalität, die mit Übergewicht verknüpft sind.
  12. Verwendung einer radiomarkierten Verbindung gemäß Anspruch 1 als diagnostisches Hilfsmittel zur Modulierung der 5-HT-Rezeptorfunktion.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 5 bis 12 in Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  14. Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomeren, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihre pharmazeutisch annehmbaren Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, das einen der folgenden Wege umfasst, Weg i): Cyclisieren einer nachstehend angegebenen Verbindung der Formel (II):
    Figure 00410001
    worin X Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod ist, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und "n", worin alle Symbole wie oben definiert sind, unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator; Weg ii): Umsetzen einer nachstehend angegebenen Verbindung (III):
    Figure 00410002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und "n" wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie R13X oder R14X oder XR13R14X, in aufeinander folgenden Schritten oder in einem Schritt, worin X eine gute Abgangsgruppe wie Halogen und Hydroxy ist; Weg iii): Umsetzen einer nachstehend angegebenen Verbindung (IV):
    Figure 00420001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie oben angegeben sind, mit Formaldehyd und einer nachstehend angegebenen Verbindung der Formel (V): NHR13R14 (V)worin R13 und R14 wie oben definiert sind; Weg iv): entweder chemisches oder katalytisches Reduzieren von Verbindungen, die -C(=O)-Gruppe(n) in der Seitenkette enthalten, zur entsprechenden -C(OH,H)- oder -C(H,H)-Verbindung.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 15, umfassend das Durchführen eines oder mehrerer der optionalen Schritte: i) Entfernen einer Schutzgruppe; ii) Trennen der razemischen Mischung in reine Enantiomere durch bekannte Verfahren und iii) Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder iv) Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Prodrugs davon.
  17. Neue Zwischenprodukte, wie in allgemeiner Formel (IV) definiert:
    Figure 00420002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoff, Halogen, Perhalogenalkyl, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C1-3)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C1-3)Alkoxy, Cyclo(C3-7)alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Sulfonsäuren und ihre Derivate.
  18. Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV), das umfasst: das Cyclisieren von Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00430001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie oben definiert sind; X Halogen ist, wie Chlor, Brom oder Iod, unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator.
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