DE69514533T2

DE69514533T2 - Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten

Info

Publication number: DE69514533T2
Application number: DE69514533T
Authority: DE
Inventors: Peter Moldt; Frank Waetjen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 2000-07-06
Anticipated expiration: 2015-09-13
Also published as: EE9700051A; EP0781285A1; EP0781285B1; FI970785A; CA2199614A1; US5801174A; AU3566595A; JP3164372B2; ATE188701T1; CA2199614C; NO970903L; NO308851B1; EE03772B1; WO1996008495A1; FI970785A0; NO970903D0; NZ293266A; AU686888B2; DE69514533D1; JPH09511525A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit einem kondensiertem Ring, die den biologischen Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren wie Glutamat entgegenwirken können, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen, auf die Verwendung solcher Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels und auf ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Glutamat-Antagonisten bereitzustellen, die zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Störungen oder Krankheiten von Säugetieren, einschließlich eines Menschen, und insbesondere bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten brauchbar sind, welche auf Glutamat- und/oder Aspartat-Rezeptor-Antagonisten ansprechen.
Eine dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Störungen oder Krankheiten von Säugetieren, einschließlich eines Menschen, bereitzustellen, die auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäurerezeptorantagonisten ansprechen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann nachstehend ersichtlich.
Eine übermäßige Erregung durch Neurotransmitter kann die Degeneration und den Tod von Neuronen verursachen. Es wird angenommen, daß diese Degeneration zum Teil durch die exzitotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren (EAA) Glutamat und Aspartat an dem N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, dem 2-Amino-3-(3-hydroxy-5- methylisoxazol-4-yl)-propionsäure (AMPA)-Rezeptor und dem Kainat-Rezeptor vermittelt wird. Diese exzitotoxische Wirkung ist für den Verlust von Neuronen bei zerebrovaskulären Störungen wie zerebraler Ischämie oder zerebralem Infarkt infolge einer Reihe von Zuständen wie thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlag, einem zerebraler Gefäßkrampf, Hypoglykämie, Herzstillstand, Status Epilepticus, perinatale Asphyxie, Anoxie, wie beispielsweise von einem Beinahe-Ertrinken, Lungenoperationen und zere bralem Trauma sowie Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit und Huntingtonschen Krankheiten verantwortlich.
WO 94/09000 beschreibt Chinoxalindionderivate als EAA-Antagonisten. Diese Komponenten sind bei der Behandlung von Störungen von Säugetieren brauchbar, die auf die Blockade von Glutaminsäure- und Asparaginsäure-Rezeptoren ansprechen. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen und neue Zwischenprodukte, die in den Verfahren brauchbar sind, sind darin enthalten.
EP-A-529636 beschreibt neue Isatinoximderivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Störungen eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, die auf die Blockade von Glutaminsäure- und Asparaginsäure-Rezeptoren ansprechen. Die Herstellung solcher Verbindungen ist ebenfalls offenbart.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von amyotrophischer Lateralsklerose (ALS), Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerzen und Drogenabhängigkeit nützlich sein.
Die Erfindung umfaßt also unter anderem folgendes, allein oder in Kombination:
eine Verbindung mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
worin
R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Benzyl ist;
X O oder NOR² ist, worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Benzyl ist;
Y N-R&sup4; ist, worin R&sup4; Wasserstoff, OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;
n 0 oder 1 ist;
R&sup6; Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus SO&sub2;NR'R", CONR'R" und COR''', worin R' und R" jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder -(CH&sub2;)p-W sind, worin p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, und W Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Methylendioxy; oder worin R' und R" zusammen (CH&sub2;)r&sub2;Z(CH&sub2;)s ist, worin r und s jeweils unabhängig 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sind und Z O, S, CH&sub2; oder NR"" ist, worin R"" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder -(CH&sub2;)p-W ist, worin p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und W Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Methylendioxy;
und worin R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Methylendioxy;
A ein Ring aus fünf bis sieben Atomen ist, der an den mit a und b bezeichneten Stellungen an den Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird:
a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b
a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b,
a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b,
a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b,
a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,
a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b,
a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,
a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b,
a-NR¹²-CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,
worin
R¹² Wasserstoff, CH&sub2;CH&sub2;OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist.
eine Verbindung wie oben mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, Y, n, R¹ R&sup6; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
eine Verbindung wie oben mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, Y, n, R¹, R&sup6; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
eine Verbindung wie oben mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, Y, n, R¹, R&sup6; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
eine Verbindung wie oben, bei der es sich um
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3- dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin- 2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-methyloxim,
8-Methyl-5-(4-(N-t-butylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-t-butyloxim,
8-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion,
8-Methyl-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)-sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N-phenylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N-methyl-N-(2-(N,N-dimethylamino)-ethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(4-(4-chlorphenyl)piperazinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,
7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]- isochinolin-2,3-dion-3-O-methyloxim,
7-Ethyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]-dipyrrol- 2,3-dion-3-oxim,
7-Ethyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]- dipyrrol-2,3-dion-3-oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dibenzylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, die entsprechenden 2,3-Dione
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt;
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt;
die Verwendung einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptor-Antagonisten anspricht;
die Verwendung einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit, Huntingtonschen Krankheiten, ALS, Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerzen, Drogenabhängigkeit oder zerebrovaskulären Störungen; und
ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, umfassend den Schritt:
a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin A, a, b, R¹, Y, n und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit NH&sub2;OR², worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, um eine Verbindung der Erfindung zu bilden; oder
b) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin A, a, b, R¹ und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Oxalsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, um eine Verbindung der Erfindung zu bilden, oder
c) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin A, a, b, und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Chloral oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, um eine Verbindung der Erfindung zu bilden.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycollat, Toluol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat. Solche Salze werden durch im Fachgebiet wohlbekannte Methoden gebildet.
Andere Säuren wie etwa Oxalsäure können, wenngleich sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenpro dukte zum Erhalten von Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säurenadditionssalzen brauchbar sind.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Alkyl bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kette mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein cyclisches Alkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
Alkoxy ist O-Alkyl, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Amino ist NH&sub2; oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)&sub2;, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in unsolvatisierter sowie in solvatisierter Form mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser oder Ethanol vorliegen. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung als den unsolvatisierten Formen äquivalent angesehen.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kommen in (+) und (-) Formen sowie in racemischen Formen vor. Racemische Formen können durch bekannte Verfahren z. B. durch die Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein anderes Verfahren zum Aufspalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l- (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat)-Salzen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie der von (+) oder (-) Phenylalanin, (+) oder (-) Phenylglycin, (+) oder (-) Camphansäure abgeleiteten oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat in die Antipoden aufgespalten werden.
Weitere Verfahren zur Antipodentrennung von optischen Isomeren, die Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden und sind dem Durchschnittsfachmann bekannt. Zu solchen Verfahren gehören die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörterten Verfahren.
Da die Verbindungen der Erfindung Oxime sind, können sie außerdem in zwei Formen, der syn- und anti-Form vorkommen, was von der Anordnung der Substituenten um die -C=N-Doppelbindung abhängt. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die syn- als auch die anti-Form der Verbindungen der Erfindung sowie Gemische davon. Säuren katalysieren die anti-syn-Isomerisierung.
Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus handelsüblichen Chemikalien hergestellt werden.
Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden durch herkömmliche Mittel wie Extraktion, Kristallisation, Destillation oder Chromatographie isoliert.

Biologische Aktivität

Die Verbindungen der Erfindung weisen aufgrund ihrer Fähigkeit zur Ausübung einer starken antagonistischen Wirkung auf exzitatorische Aminosäuren (EAA) an der AMPA ((RS)-alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure) Bindungsstelle wertvolle biologische Eigenschaften auf.

In vitro Aktivität (Rezeptoraffinität).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Bindungsaffinität für den AMPA-Rezeptor wie von T. Honore et al. Neuroscience Letters 54, 27-32 (1985) be schrieben mit IC&sub5;&sub0;-Werten vom nanomolaren bis zum unteren mikromolaren Bereich auf, siehe Tabelle 1.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch im Hinblick auf ihre Fähigkeit zum Hemmen der GABA-Freisetzung aus kultivierten Großhirnrindeneuronen in dem folgenden Test getestet worden:

³H-GABA Freisetzung, kortikale Neuronen

Hintergrund: Neuronen, welche Rezeptoren für exzitatorische Aminosäuren exprimieren, können durch solche Verbindungen depolarisiert werden und diese Depolarisierung führt letztlich zu einer Freisetzung von Transmittersubstanz aus den Neuronen. Kultivierte Neuronen, die von der Großhirnrinde von 15 Tage alten Mäuseembryonen erhalten werden, sind hauptsächlich GABAergisch und exprimieren alle Arten von exzitatorischen Aminosäure-Rezeptoren. Dies bedeutet, daß sie durch hohe Kaliumgehalte oder durch die exzitatorischen Aminosäuren, NMDA, AMPA und Kainat stimuliert werden können, um ihren Neurotransmitter GABA freizusetzen.
³H-GABA kann verwendet werden, um den GABA-Transmitterpool in den Neuronen zu markieren, und die Freisetzung von ³H-GABA aus den Neuronen kann als einfaches funktionelles Modell für Untersuchungen der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren und ihren Antagonisten verwendet werden.
Verfahren: Großhirnrinden von 16 Tage alten Mäuseembryonen werden in 0,4 · 0,4 mm Würfel gehackt. Das Gewebe wird durch milde Trypsinisierung (0,1% (Gew./Vol.) Trypsin, 47ºC, 15 Min) aufgelöst und anschließend in mit Poly-L-lysin-beschichtete 3 cm-Petrischalen eingeimpft, die ein leicht abgewandeltes DMEM (24,5 mM KCl, 30 mM Glucose) enthalten, das mit p-Aminobenzoat (7 uM), Insulin (100 mU/L) und 10% (Vol./Vol.) Pferdeserum ergänzt ist. Die Zellen werden 5-7 Tage lang in Kultur gehalten, wobei vom Tag 2 an in vitro eine Zugabe des antimitotischen Mittels Cytosinarabinosid (40 uM) erfolgt, um eine Gliaproliferation zu verhindern. Weitere Einzelheiten und Literaturverweise siehe in Drejer et al. Exp. Brain Res. 47, 259 (1982).
Freisetzungsexperimente erfolgen unter Verwendung des Modells, das von Drejer et al., Life Sci. 38, 2077 (1986) beschrieben ist. Großhirnrindenneuronen, die in Petrischalen (30 mm) kultiviert wurden, werden mit 100 uM γ-Vinyl-GABA eine Stunde vor dem Experiment versetzt, um den Abbau von GABA in den Neuronen zu hemmen. 30 Minuten vor dem Experiment werden 5 uCi ³H-GABA zu jeder Kultur zugegeben und nach diesem Vorbeladungszeitraum wird die Zellmonoschicht am Boden der Schale mit einem Stück Nylonnetz bedeckt, um die Zellen vor einer mechanischen Beschädigung zu schützen und um die Verteilung des Medium über der Zellschicht zu erleichtern. Das Vorbeladungsmedium wird entfernt und die Petrischalen werden in ein Perfusionssystem gegeben, das aus einer peristaltischen Pumpe besteht, die als Perfusionsmedium auf 37ºC thermostatierte HEPES-gepufferte Salzlösung (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-Glucose: pH 7,4) von einem Reservoir zum oberen Ende der leicht geneigten Petrischale kontinuierlich zuführt. Das Medium wird kontinuierlich vom unteren Teil der Schale aufgefangen und einem Fraktionssammler zugeführt. Zu Beginn werden die Zellen 15 Minuten lang mit HBS übergossen (Fließgeschwindigkeit 2 ml/Min). Anschließend werden die Zellen alle 4 Minuten 30 Sekunden lang stimuliert, indem das Perfusionsmedium HBS durch ein entsprechendes Medium, das Antagonisten enthält, ersetzt wird.
Die Testsubstanzen werden in 50% DMSO, 48% Ethanol gelöst. Die DMSO- und Ethanol-Endkonzentration in dem Ansatz darf 0,1% nicht überschreiten.
Die stimulierte Freisetzung von ³H-GABA (cpm) wird bezüglich der mittleren Grundfreisetzung (cpm) vor und nach der Stimulierung korrigiert.
Die stimulierte Freisetzung in Gegenwart von Antagonisten wird relativ zu der stimulierten Freisetzung angegeben und der IC&sub5;&sub0;-Wert für den Antagonisten wird berechnet (die Konzentration (uM) der Testsubstanz, welche 50% der stimulierten ³H-GABA-Freisetzung hemmt).
Die Testergebnisse, die durch Testen der Verbindungen der Erfindung im Hinblick auf ihre in vitro-AMPA-Rezeptoraffinität und ihre Fähigkeit zum Hemmen der GABA-Freisetzung erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben: Tabelle 1
Die Verbindung 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim ist auch hinsichtlich ihrer Fähigkeit zum Verhindern der durch AMPA induzierten klonischen Anfälle in dem folgenden Test getestet worden:

In vivo Aktivität (AMPA-induzierte klonische Anfälle)

AMPA, das icv (intrazerebroventrikulär) (15 ug/kg) an NMRI Mäuse verabreicht wird, induziert klonische Anfälle, welche durch Nicht-NMDA-Rezeptor-Antagonisten gehemmt werden sollten.
Verfahren: Die Testverbindung wurde i.v. 5 Minuten (oder p.o. 30 Minuten) vor einer icv- Verabreichung von 0,3 ug AMPA an 10 weibliche NMRI Mäuse (die 24-26 g wogen) pro Dosis verabreicht. Die Anzahl der Mäuse, die klonische Anfälle innerhalb der nächsten 5 Minuten erlitten, wurde festgestellt. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert wurde als die Dosis berechnet, die verhindert, daß 50% der Mäuse klonische Anfälle hatten.

Tabelle 2

Verbindung ED&sub5;&sub0;(mg/kg)

8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim 3
Die Verbindung 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim ist auch in dem folgenden Tiermodell einer globalen Ischämie getestet worden:

Modell einer transitorischen Vorderhirnischämie (2-VO Rennmäuse)

Rennmäuse wurden mit Halothan anästhesiert, die rechten und linken Halsschlagadern wurden ausfindig gemacht und 4 Minuten lang verschlossen. Die Tiere wurden vor und nach der Operation warmgehalten, wobei Heizlampen verwendet wurden. Während der Operation wurden die Rennmäuse auf Heizplatten gelegt, wobei die Körpertemperatur überwacht und auf 37 ± 0,5ºC gehalten wurde. Nach dem Verschließen wurden die Rennmäuse in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt 30 mg/kg der Testverbindung i.p. 30, 60 und 90 Minuten nach dem Verschließen (die Gesamtdosis betrug 90 mg/kg). Die Kontrollgruppe erhielt 5,5% Glucose i.p. in den gleichen Zeitintervallen. Vier Tage später wurden die Tiere getötet, die Gehirne entfernt und auf -70ºC gekühlt. Danach wurden die Gehirne in 20 mm dicke Abschnitte geschnitten, von 5-7 mit Hippocampusgewebe ausgewählt und mit Hämatoxylin-Eosin (HE) eingefärbt wurden.
Auf der Grundlage des Grades der Hippocampusschädigung wurde jeder Hippocampus in eine von vier Gruppen eingeteilt (Gruppe 1: keine Schädigung in der CA1-Schicht; Gruppe 2: die CA1-Schicht ist teilweise geschädigt; Gruppe 3: die CA1-Schicht ist vollständig geschädigt; und Gruppe 4: Schädigung in mehr als nur der CA1-Schicht). Die Gesamtischämiepunktzahl wurde als Summe der rechten und linken Punktzahlen erhalten, was Ischämiepunktzahlen im Bereich von 2 bis 8 ergab. Für die statistische Auswertung wurde der Mann-Whitney-Rangsummentest verwendet. Die Testergebnisse sind in Fig. 1 wiedergegeben.
Die Verbindung 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim wies eine signifikante neuroprotektive Wirkung in dem Rennmaus 2-VO-Modell auf.

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Wenngleich es möglich ist, daß eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie als Rohchemikalie verabreicht wird, ist es vorzuziehen, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung darzubieten.
Die Erfindung stellt somit überdies pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfassen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich und für den Empfänger davon nicht schädlich sind.
Zu pharmazeutischen Formulierungen gehören solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung können somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und in einer solchen Form als Feststoffe wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln oder als Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche wirksame Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich übereinstimmt, der eingesetzt werden soll. Formulierungen, die zehn (10) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner 0,1 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für Fachleute offensichtlich, daß die folgenden Dosierungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen können.
Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkaspeln, Suppositorien und dispergierbare Körner. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsbeschleuniger oder als Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, welcher in einem Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff vorliegt.
In Tabletten wird der Wirkstoff mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, welches eine Kapsel ergibt, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, welcher somit mit ihm in Verbindung steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen umfaßt. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen.
Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs wie etwa ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird beispielsweise durch Rühren darin homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird anschließend in Formen mit passender Größe gegossen, abkühlen und dadurch sich verfestigen gelassen.
Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die außer dem Wirkstoff solche Träger enthalten, von denen im Fachgebiet bekannt ist, daß sie geeignet sind.
Zu Zubereitungen in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion als Lösungen in wäßriger Polyethylenglycol- Lösung formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit geringem Volumen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wurde, zur Auflösung in einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung.
Wäßrige Lösungen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbmitteln, Aromastoffen, Stabilisierungsmitteln und Verdickungsmitteln wie gewünscht hergestellt werden.
Wäßrige Suspensionen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren des feinverteilten Wirkstoffs in Wasser mit einem viskosen Material wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Umfaßt sind auch Zubereitungen in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können außer dem Wirkstoff Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel und/oder Lösungsvermittler enthalten.
Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage mit Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel.
Zu Formulierungen, die für eine topische Verabreichung im Mund geeignet sind, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragantgummi umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray angewandt. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im zuletztgenann ten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, daß der Patient ein angemessenes vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z. B. mit einer Zerstäuberspraydosierpumpe erreicht werden.
Eine Verabreichung in den Atemwegen kann ebenfalls mit einer Aerosolformulierung erfolgen, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
Alternativ dazu können die Wirkstoffe in Form eines trocknen Pulvers, z. B. eines Pulvergemisches aus der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Laktose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform z. B. in Kapseln oder Patronen beispielsweise aus Gelatine oder in Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Formulierungen, die zur Verabreichung in den Atemwegen bestimmt sind, wozu intranasale Formulierungen gehören, hat die Verbindung im allgemeinen eine geringe Teilchengröße beispielsweise in der Größenordnung von 5 Mikrometer oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel erhalten werden, z. B. durch Mikronisieren.
Falls es gewünscht wird, können Formulierungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die angemessene Mengen des Wirkstoffs enthalten. Bei der Dosierungseinheitsform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung diskrete Mengen der Zube reitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Arzneifläschchen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatentablette oder Pastille selbst sein oder sie kann eine angemessene Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind äußerst nützlich bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, die mit ihrer biologischen Aktivität in Zusammenhang stehen. Die Verbindungen dieser Erfindung können entsprechend einem Lebewesen, einschließlich eines Menschen, verabreicht werden, das bzw. der eine Behandlung, Linderung oder Beseitigung einer Störung oder Krankheit benötigt, die mit der biologischen Aktivität der Verbindungen zusammenhängt. Im allgemeinen können die Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden zum Behandeln von Lathyrismus, Alzheimer- Krankheit, Huntingtonschen Krankheiten, ALS, Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerzen, Drogenabhängigkeit oder zerebrovaskulären Störungen.
Dazu gehören insbesondere exzitatorische Aminosäure-abhängige Psychose, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Psychose, exzitatorische Aminosäure-abhängige Anoxie, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Anoxie, exzitatorische Aminosäure-abhängige Ischämie, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Ischämie, exzitatorische Aminosäure-abhängiger Parkinsonismus, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängiger Parkinsonismus, exzitatorische Aminosäure-abhängige Krämpfe, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Krämpfe und exzitatorische Aminosäure-abhängige Migräne, einschließlich Glutamat und/oder Aspartat-abhängige Migräne sowie ALS. Geeignete Dosierungsbereiche sind 0,1 bis 1000 Milligramm täglich, 10-500 Milligramm täglich und insbesondere 30-100 Milligramm täglich, was wie üblich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, dem betroffenen Lebewesen bzw. Patienten und dem Körpergewicht des betroffenen Lebewesens bzw. Patienten und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die vorliegende Erfindung. Beispiel 1
Eine Lösung von 4-Acetamido-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (10 g) und Brom (3,0 g) in Trifluoressigsäure (150 ml) wurde 40 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gelöst und der pH wurde mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; auf einen neutralen Wert eingestellt. Diese Behandlung ergab einen kristallinen Niederschlag des Produkts, welches durch Filtration gesammelt wurde. Ausbeute 9 g, Schmelzpunkt 145º-148º.
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
2-Methyl-5-acetamido-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin. Beispiel 2
Eine Lösung von Kaliumnitrat (1,78 g, 8,56 mmol) in 2 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; wurde langsam zu einer Lösung von 5-Bromisochinolin in 12 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der gelbe Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Schichten wurden mit ge sättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (40% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel), wobei 5-Brom-8-nitroisochinolin erhalten wurde. Beispiel 3
Ein Gemisch aus 5-Brom-8-nitroisochinolin (0.99 g, 3,91 mmol) und Dimethylsulfat (0,41 ml) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde 24 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Nach dem Entfernen des DMF im Vakuum wurde das Isochinolinmethylammoniumsalz erhalten (ohne weitere Reinigung verwendet).
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.
2-Ethyl-5-brom-8-nitrochinolinium-ethylsulfat durch Reaktion mit Diethylsulfat Beispiel 4
Das Isochinoliniumsalz (3,9 mmol) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und Natriumtetrahydridoborat (0,15 g, 3,97 mmol) wurde zugegeben. Nach 24 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser verdünnt und Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugegeben, um die Essigsäure zu neutralisieren. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x), mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Si licagel chromatographiert (30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel), um das lichtempfindliche 2-Methyl-5-brom-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin zu ergeben (0,47 g, 45% Ausbeute).
5-Brom-2-ethyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde gemäß der gleichen Arbeitsweise hergestellt. Schmelzpunkt 52-53ºC. Beispiel 5
Zu einer -20ºC kalten gerührten Lösung von 2-Brom-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid (12,5 g) in Diethylether (150 ml) wurde Butyllithium (20 ml, 2,5 M in Hexan) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten lang gerührt und anschließend auf -50ºC gekühlt, wonach Tributylborat (16,7 g) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nun Raumtemperatur erreichen gelassen. Chlorwasserstoffsäure (1 N, 65 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde mit wäßrigem NaOH (2 N 3 · 20 ml) gewaschen, die vereinigte wäßrige Phase wurde anschließend angesäuert (HCl), was einen kristallinen Niederschlag des Produkts ergab. Ausbeute 7,6 g. Beispiel 6
Ein Gemisch aus 4-Acetamido-7-brom-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (0,2 g), Phenylborsäure (137 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [0] (26 mg), NaHCO&sub3; (315 mg) wurde bei Rückflußtemperatur in einem Gemisch aus Wasser (3,75 ml) und Dimethoxyethan (7,5 ml) 90 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc (25 ml) und wäßrigem NaOH (2 · 5 ml 1 N) verteilt. Die organische Phase wurde anschließend über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, um 4-Acetamido-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol zu ergeben, Schmelzpunkt 160-62ºC.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Bromiden und Boronsäuren hergestellt:
4-Acetamido-2-ethyl-7-phenyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 67-68ºC.
4-Acetamido-2-methyl-5-nitro-7-phenyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 270- 72ºC.
5-Acetamido-2-methyl-6-nitro-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 214-217ºC.
2-Methyl-8-nitro-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 75-78ºC, aus der Reaktion zwischen Phenylborsäure und 5-Brom-2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
5-(4-Carboethoxyphenyl)-2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 160-162ºC aus der Reaktion zwischen 4-Carboethoxyphenylborsäure und 5-Brom-2- methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
5-Acetamido-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 140- 143ºC.
2-Methyl-8-nitro-5-(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
2-Methyl-8-nitro-5-(4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin. Beispiel 7
4-Acetamido-2-methyl-7-phenyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (2,6 g) wurde bei 80ºC 48 Stunden lang in Schwefelsäure (66%, 25 ml) gerührt, wonach die Lösung auf Eis gegossen und anschließend mit wäßrigem NaOH neutralisiert wurde. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 154-55ºC.
Deacetylierungen in ähnlicher Weise ergaben:
4-Amino-2-methyl-5-nitro-7-phenyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 170-72ºC.
5-Amino-2-methyl-6-nitro-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 128- 130ºC.
4-Amino-2-ethyl-7-phenyl-2H-1,3-dihydro-isoindol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 222- 225ºC.
5-Amino-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Schmelzpunkt 273-275ºC. Beispiel 8
4,5-Diamino-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 230-240ºC (zersetzt sich),
5,6-Diamino-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,
8-Amino-2-methyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 210-21ºC.
8-Amino-2-methyl-5-(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,
8-Amino-2-methyl-5-(4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
und 5-(4-Carboethoxyphenyl)-2-methyl-8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin wurden alle durch Hydrierung unter Verwendung von Pd/C(5%) als Katalysator und Ethanol als Lösungsmittel erhalten. Beispiel 9
Ein Gemisch aus 4-Amino-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (2,0 g, 9 mmol), konzentrierter HCL (0,83 ml) 1,5 ml Chloral, 10 g Na&sub2;SO&sub4;, NH&sub2;OH (2,0 g) in Wasser (60 ml) wurde 2 Stunden lang refluxiert, wonach es gekühlt und mit gesättigtem NaHCO&sub3; neutralisiert wurde. Die wäßrige Lösung wurde von dem öligen Rückstand dekantiert, welcher in Methylenchlorid (100 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Methansulfonsäure (3 ml) gelöst und 30 Minuten lang auf 120ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert. Das unreine Produkt wurde abfiltriert. Reines 7-Methyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3- dion, Schmelzpunkt 187-190ºC, wurde nach einer Säulenreinigung an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Aceton/Methanol (4 : 1 : 1) als Elutionsmittel erhalten.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Anilinen hergestellt:
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, Schmelzpunkt > 250ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 280-82ºC.
8-Methyl-5-(4-carboethoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-3- dion, Schmelzpunkt: Zersetzung über 180ºC.
7-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion.
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt: Zersetzung über 190ºC. Beispiel 10
4 g von 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion wurde in Portionen zu eiskalter Chlorsulfonsäure (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang rühren gelassen, bevor sie auf Eis gekühlt wurde. Überschüssige Chlorsulfonsäure wurde anschließend vorsichtig mit Wasser zerstört. Nach der Zugabe von 40 ml Wasser wurde ein schwerer Niederschlag des Sulfonylchlorids erhalten. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wonach er, ohne Trocknen, in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (100 ml, 0,5 M) tropfenweise zugegeben. Das schließlich erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser/Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 100 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und der pH auf 9 eingestellt. Dies verursachte einen Niederschlag des Rohprodukts, welches durch Säulenchromatographie gereinigt werden konnte. Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
7-Ethyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b: 3,4-c]dipyrrol-2,3-dionhydrochlorid.
8-Methyl-5-(4-(N-t-butylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 220ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]-isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)-sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion.
8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N-phenylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N-methyl-N-(2-(N,N-dimethylamino)-ethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 265-270ºC (zersetzt sich bei 200ºC).
8-Methyl-5-(4-(4-(4-chlorphenyl)piperazinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion.
8-Methyl-5-(4-(4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 271-275ºC (zersetzt sich bei 160ºC).
8-Methyl-5-(4-(N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC (zersetzt sich).
7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]- isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 220-260ºC (zersetzt sich).
7-Ethyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]dipyrrol- 2,3-dion.
7-Ethyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]- dipyrrol-2,-dion.
8-Methyl-5-(4-(N, N-dibenzylsuffamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion Beispiel 11
Das Produkt von Beispiel 10 (150 mg), NH&sub2;OH, CH&sub3;SO&sub3;H (100 mg) wurde eine Stunde bei Rückflußtemperatur in Ethanol (5 ml) gerührt, wonach das ausgefallene Produkt abfiltriert wurde. Schmelzpunkt 242-243ºC.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Methyl-5-(4-(sulfamoylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 280-82ºC.
8-Methyl-5-(4-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Hydrochlorid, Schmelzpunkt > 300ºC.
7-Ethyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3- oxim-hydrochlorid.
8-Methyl-5-(4-carboethoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-oxim, Schmelzpunkt > 200ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-methyloxim, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 280ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N-t-butylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 260-265ºC.
8-Methyl-5-(4-(N-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 260ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 247ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Dimesylat-tetrahydrat, Schmelzpunkt 190ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-t-butyloxim, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 285ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)-sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 270ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N-phenylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat-trihydrat, Schmelzpunkt 238-40ºC
8-Methyl-5-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 270-275ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-(N-methyl-N-(2-(N,N-dimethylamino)-ethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Dimesylat, Gasentwicklung 75- 80ºC.
8-Methyl-5-(4-(4-(4-chlorphenyl)piperazinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt > 300.
8-Methyl-5-(4-(4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Dimesylat, Schmelzpunkt 175- 180ºC.
8-Methyl-5-(4-(N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt > 300ºC.
7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 220-260ºC (zersetzt sich).
7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]- isochinolin-2,3-dion-3-O-methyloxim, Hydrochlorid, Schmelzpunkt > 300ºC.
7-Ethyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]dipyrrol- 2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt 220-240ºC.
7-Ethyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4- c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim, Mesylat, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-(4-(N,N-dibenzylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Mesylat.
8-Methyl-5-(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt 264ºC (zersetzt sich).

Claims

1. Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,

worin

R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Benzyl ist;

X O oder NOR² ist, worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Benzyl ist;

Y N-R&sup4; ist, worin R&sup4; Wasserstoff, OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist;

n 0 oder 1 ist;

R&sup6; Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus SO&sub2;NR'R", CONRR" und COR''', worin R' und R" jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder -(CH&sub2;)p-W sind, worin p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, und W Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Methylendioxy; oder worin R' und R" zusammen (CH&sub2;)rZ(CH&sub2;)s ist, worin r und s jeweils unabhängig 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sind und Z, O, S, CH&sub2; oder NR"" ist, worin R"" Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder -(CH&sub2;)p-W ist, worin p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und W Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Methylendioxy;

und worin R''' Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Phenyl ist, welches ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Methylendioxy;

A ein Ring aus fünf bis sieben Atomen ist, der an den mit a und b bezeichneten Stellungen an den Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird:

a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b

a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b,

a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b,

a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b,

a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,

a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b,

a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,

a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b,

a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,

worin

R¹² Wasserstoff, CH&sub2;CH&sub2;OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

worin X, Y, n, R¹, R&sup6; und R¹² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um

8-Methyl-5-(4-N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin- 2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-methytoxim,

8-Methyl-5-(4-(N-t-butylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-t-butyloxim,

8-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion,

8-Methyl-5-(4-N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)-sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1 H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N-phenylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N-methyl-N-(2-(N, N-dimethylamino)-ethyl)sulfamoyl)-phenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(4-(4-chlorphenyl)piperazinosulfonyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N-(ethoxycarbonylmethyl)sulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim,

7-Methyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]- isochinolin-2,3-dion-3-O-methyloxim,

7-Ethyl-5-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]- dipyrrol-2,3-dion-3-oxim,

7-Ethyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[1,2-b:3,4-c]- dipyrrol-2,3-dion-3-oxim,

8-Methyl-5-(4-(N,N-dibenzylsulfamoyl)-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]-isochinolin-2,3-dion-3-oxim, die entsprechenden 2,3-Dione oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt;

6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäurerezeptorantagonisten anspricht.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit, Huntingtonsche Krankheiten, ALS, Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerzen, Drogenabhängigkeit oder zerebrovaskulären Störungen.

9. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend den Schritt:

a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

worin A, a, b, R¹, Y, n und R&sup6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit NH&sub2;CR², worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, um eine Verbindung nach Anspruch 1 zu bilden; oder

b) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

worin A, a, b, R¹ und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Oxalsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, um eine Verbindung nach Anspruch 1 zu bilden, oder

c) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

worin A, a, b, und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Chloral oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, um eine Verbindung nach Anspruch 1 zu bilden.