CH450426A - Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine

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CH450426A
CH450426A CH1646466A CH1646466A CH450426A CH 450426 A CH450426 A CH 450426A CH 1646466 A CH1646466 A CH 1646466A CH 1646466 A CH1646466 A CH 1646466A CH 450426 A CH450426 A CH 450426A
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Martin Kuenzle Franz
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz [b,   flll, 4] oxazepine   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch   Halogen-    atome,   Trifluormlethylgruppen    oder 1 bis 5 C-Atome   enthaltende Atkyl-, Alkoxy-od & r Alkylmercaptogruppen    ein- oder mehrfach substituierten, 11-basisch   substitu-    ierten   Dibenz [b,    f] [1, 4] oxazepinen der Formel :
EMI1.1     
 sowie von   Säure-Additionssalzen    davon. In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C Atomen.

   Ri ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, und   Ro    und Rs sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5   C-Atomen    dar oder bilden gemeinsam eine Äthylengruppe, in welch letzterem Falle Ri neben den genannten Bedeutungen auch die   Be-    deutung einer l bis 5 C-Atome enthaltenden Hydroxy  alkyl-oder Alkoxyalkylgruppe    haben kann. Vorzugsweise ist der basische Substituent in   11-Stellung    eine 4-Methyl-piperazinyl-Gruppe. AllfÏllige Substituenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 2-, 4-oder 8-Stellung, wobei   Halogen als Substituent be-      vorzugt    ist.



     Verbindungen gemäss Formel I bzw.    deren kernsubstituierte Derivate werden erhalten, indem man in den Benzolkernen gegebenenfalls entsprechend   substi-    tuierte   Aminés der    Formel :
EMI1.2     
 oder in der Aminogruppe entsprechend monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln :

  
EMI1.3     
 worin R, Ri,   R2    und R3 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen   Kataly-    sators oder Metallisierungsmittel wie Natriumamid,   Lithiumamid,Natriumhy'drid',    Butyllithium, Phenylnatrium, NatriumÏthylat oder Kalium-t-butylat, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von   Säure-Additionssalzen    gewonnen werden. Als Ester kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, z. B.   Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure-    oder   Kobtensäureester.   



   Die benötigten Amine   (II)    und deren entsprechend monoalkylierte Derivate kann man durch Einwirkung von Ammoniak bzw. entsprechendem niedrigem Alkylamin auf   Nitrilium-bzw.    Imonium-Kationen der Formeln erhalten : 
EMI2.1     
 enthaltende Reaktionsgemische.



   Die   Nitrilium-bzw.      Imonium-Kationen    der Formeln IV können als Dissoziationsprodukte von   Verbin-    dungen der Formel :
EMI2.2     
 aufgefasst werden, worin X   ein Halogenatom, die Sulf-      hydrylgruppe    oder eine gegebenenfalls aktivierte Alkoxyoder Alkylthiogruppe, z. B. eine   p-Nitrobenzylthio-    gruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (V) erhält man z. B. durch Überführen von Lactamen der Formol :
EMI2.3     
 in die Thiolactame, gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (VI) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid,   vor-    zugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid.

   Die Lactame (VI) sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender o-Isocyanatdiphenyläther mit Aluminiumchlorid er  hältlich.   



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen   kristallisierbar,    sonst im Hochvakuum unzersetzt   destillierbar,    und bilden mit anorganischen und organischen n SÏuren, beispielsweise Salzsäure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure, EssigsÏure, OxalsÏure, Weinsäure, ToluolsulfonsÏure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte   ebenfall    verwendet werden können.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre   Säure-Additionssalze sind    neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als   Zwischen-    produkte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika,   Neuroleptika    und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.



  Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker   Motilitätsdämpfung    bei Mäusen, die mit kata  leptischer    Wirkung einhergehen kann. Die   Motilitäts-    dämpfung wird durch Messung der   Laufaktivität    nach der Methode von   Caviezel    und Baillod   [Pharm.    Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfasst. Die   Laufaktivität    einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Zahlen für Chlorpromazin verglichen.



   Tabelle   1   
Wirkstoff ToxizitÏt Maus LaufaktivitÏt Maus
LD 50 mg/kg p. o. ED 50 mg/kg p. o.



  Chlorpromazin 135 3, 5   11- (4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenz    [b, f] [1, 4] oxazepin 230 2, 7   2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,    f]   [l,      4]-    oxazepin 47 0, 05   2-Brom-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz    [b, f]   [1,    4] oxazepin 95   0, 05    2-Fluor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b, f]   [1,    4] oxazepin 120 0, 13   4-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz    [b, f] [1,   4]-    oxazepin 800 5, 4   8-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,    f] [1, 4] oxazepin 410 10, 5
Beispiel   1   
9, 7 g   4-Methyl-11-mvthylamino-dibenz    [b, f]   [1,

        4]-    oxazepin werden mit 1, 8 g pulverisiertem Natriumamid   1    Stunde auf Rückfluss gekocht. Nach Zusatz einer Lösung von 6, 0 g   y-Dimethylaminopropylchlorid    in 20 ml absolutem Toluol wird während weiteren 15 Stunden auf Rückfluss gekocht. Nach Einengen im Vakuum zur Trockne verteilt man den Rückstand zwischen   Ather    und Wasser und wäscht die Atherphase zweimal mit Wasser. Die basischen Anteile werden durch erschöpfende Extraktion mit verdünnter Essigsäure abgetrennt.



  Die auf den essigsauren Extrakten mit Ammoniak freigelegte Base wird in Ather aufgenommen. Der dreimal mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete ätherische Auszug wird eingeengt, über Aluminiumoxyd filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Aus der so gewonnenen harzigen Base stellt man auf übliche Weise das Hydrochlorid her. Man erhält 9, 8 g 4-Methyl-11-methyl-   ( ;'-dimethylamino)-pro-      py ! amino-dibenz    [b, f]   [1,      4] oxazapin-Hydrochlorid vom    Schmelzpunkt 200-202  C (aus   Essigester/Methanol/    Ather) in einer Gesamtausbeute von 67 % der Theorie. 



   In analoger Weise wie im vorerwÏhnten Beispiel erhÏlt man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin haben   R,    Ri, R2 und   Ra    die fr her angegebene Bedeutung. In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae   Ather,    Me Methanol   und Pe Petroläther.   



  Tabelle   11   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> T
<tb>  <SEP> /R\ <SEP> Substituenten
<tb> Beispiel-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> den <SEP> Benzol-Physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  <SEP> kernen
<tb>  <SEP> Rs <SEP> Rs
<tb>  <SEP> 2 <SEP> N/N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 109-110  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 3 <SEP> N <SEP> N¯CHa <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 165-166  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me)
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> 4 <SEP> N\ <SEP> yN-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 97-98  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> U
<tb>  <SEP> 5-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 108-109  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 6-NHACH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 88-89  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 7-N <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 147-148  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 8 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131 C <SEP> (ausAe/Pe)
<tb>  <SEP> 9-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 134-135  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 10-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 43-45  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 11-NN-CHs4-CH3Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 179-182  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 12-NNCHB <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 13-N\N-CH8 <SEP> 4-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 173-174  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 14-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 96-97 C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 15-N <SEP> N-CHs6-dSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 83-87  <SEP> C <SEP> (ausPe)
<tb>  <SEP> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 103-105  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 95-99  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 18-N/N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP>  
<tb>  <SEP> 19-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 81-86  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 20-N <SEP> N-CH, <SEP> 1, <SEP> 4-Dhnethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 143-144  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 21-N <SEP> N-CH33-C1Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 122-124  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 22-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 126-127  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> 2-OH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> : <SEP> 197-237  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  <SEP> 24-NH-CH <SEP> (CH3)-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 200-210  <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> 25-NH-(CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 133-135  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  
EMI4.1     


<tb> 26--N\N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> ; <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 151-152  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 178-180  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 28 <SEP> N/NCH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 107-108  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 29-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-C2Hs <SEP> Smp. <SEP> derBase <SEP> : <SEP> 128-130  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 30 <SEP> N/NCH3 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 135-138  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP> ; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 167-168  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  <SEP> U
<tb> 32 <SEP> N <SEP> NCH2-CH2-OCH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 180-181  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ae)
<tb>  <SEP> \ <SEP> Sep. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 198-201  <SEP> C
<tb> 33-N <SEP> N-CHs <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ac/Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2-SCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114-116  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 35-NN-CH3 <SEP> 2-SCis <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 117-119  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 161-162  <SEP> C
<tb>  <SEP> N <SEP> NH <SEP> (aus <SEP> Ac/Me/Ae)
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch Hal'ogenatome, Trifluormethyl- gruppen oder 1 bis 5 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen, ein-oder mehrfach substituierten, 11-basisch substituiertem Dibenz- [b, f] [l, 4] oxazepinen der Formel :
    EMI4.2 worin R eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit I bis 5 C-Atomen darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam eine Äthylengruppe bilden, in welch letzterem Falle R neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutun, einer l bis 5 C-Atome enthaltenden Hydroxyalkyl-oder Alkaxyalkylgruppe haben kann, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in den Benzolkernen gegebenen- falls entsprechend substituierte Amine der Formel :
    EMI4.3 oder in der Aminogruppe entsprechend monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alko- holen der Formeln : EMI4.4 worin R, Ri, Rs und R3 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säure-Additionssalzen gewon- nen werden.
CH1646466A 1963-03-01 1963-09-27 Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine CH450426A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003000670A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Neuromolecular, Inc. A11-piperazinyldibenzo (b, f) (1, 4) oxazepines and thiazepines as atypical antipsychotic agents having low affinity for the d2 receptor

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WO2003000670A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Neuromolecular, Inc. A11-piperazinyldibenzo (b, f) (1, 4) oxazepines and thiazepines as atypical antipsychotic agents having low affinity for the d2 receptor
US6890919B2 (en) 2001-06-26 2005-05-10 Shitij Kapur Atypical antipsychotic agents having low affinity for the D2 receptor
EP1593676A1 (de) * 2001-06-26 2005-11-09 Neuromolecular, Inc. 8-Chlor-11-(4-(2'-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin mit atypisch antipsychotischer Wirkung und geringer Affinität zum Dopamin-D2-Rezeptor

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