Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz [b, flll, 4] oxazepine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch Halogen- atome, Trifluormlethylgruppen oder 1 bis 5 C-Atome enthaltende Atkyl-, Alkoxy-od & r Alkylmercaptogruppen ein- oder mehrfach substituierten, 11-basisch substitu- ierten Dibenz [b, f] [1, 4] oxazepinen der Formel :
EMI1.1
sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C Atomen.
Ri ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, und Ro und Rs sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen dar oder bilden gemeinsam eine Äthylengruppe, in welch letzterem Falle Ri neben den genannten Bedeutungen auch die Be- deutung einer l bis 5 C-Atome enthaltenden Hydroxy alkyl-oder Alkoxyalkylgruppe haben kann. Vorzugsweise ist der basische Substituent in 11-Stellung eine 4-Methyl-piperazinyl-Gruppe. AllfÏllige Substituenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 2-, 4-oder 8-Stellung, wobei Halogen als Substituent be- vorzugt ist.
Verbindungen gemäss Formel I bzw. deren kernsubstituierte Derivate werden erhalten, indem man in den Benzolkernen gegebenenfalls entsprechend substi- tuierte Aminés der Formel :
EMI1.2
oder in der Aminogruppe entsprechend monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln :
EMI1.3
worin R, Ri, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Kataly- sators oder Metallisierungsmittel wie Natriumamid, Lithiumamid,Natriumhy'drid', Butyllithium, Phenylnatrium, NatriumÏthylat oder Kalium-t-butylat, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säure-Additionssalzen gewonnen werden. Als Ester kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, z. B. Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure- oder Kobtensäureester.
Die benötigten Amine (II) und deren entsprechend monoalkylierte Derivate kann man durch Einwirkung von Ammoniak bzw. entsprechendem niedrigem Alkylamin auf Nitrilium-bzw. Imonium-Kationen der Formeln erhalten :
EMI2.1
enthaltende Reaktionsgemische.
Die Nitrilium-bzw. Imonium-Kationen der Formeln IV können als Dissoziationsprodukte von Verbin- dungen der Formel :
EMI2.2
aufgefasst werden, worin X ein Halogenatom, die Sulf- hydrylgruppe oder eine gegebenenfalls aktivierte Alkoxyoder Alkylthiogruppe, z. B. eine p-Nitrobenzylthio- gruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (V) erhält man z. B. durch Überführen von Lactamen der Formol :
EMI2.3
in die Thiolactame, gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (VI) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vor- zugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid.
Die Lactame (VI) sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender o-Isocyanatdiphenyläther mit Aluminiumchlorid er hältlich.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen n SÏuren, beispielsweise Salzsäure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure, EssigsÏure, OxalsÏure, Weinsäure, ToluolsulfonsÏure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfall verwendet werden können.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischen- produkte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.
Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, die mit kata leptischer Wirkung einhergehen kann. Die Motilitäts- dämpfung wird durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfasst. Die Laufaktivität einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Zahlen für Chlorpromazin verglichen.
Tabelle 1
Wirkstoff ToxizitÏt Maus LaufaktivitÏt Maus
LD 50 mg/kg p. o. ED 50 mg/kg p. o.
Chlorpromazin 135 3, 5 11- (4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 230 2, 7 2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [l, 4]- oxazepin 47 0, 05 2-Brom-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 95 0, 05 2-Fluor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b, f] [1, 4] oxazepin 120 0, 13 4-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4]- oxazepin 800 5, 4 8-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 410 10, 5
Beispiel 1
9, 7 g 4-Methyl-11-mvthylamino-dibenz [b, f] [1,
4]- oxazepin werden mit 1, 8 g pulverisiertem Natriumamid 1 Stunde auf Rückfluss gekocht. Nach Zusatz einer Lösung von 6, 0 g y-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ml absolutem Toluol wird während weiteren 15 Stunden auf Rückfluss gekocht. Nach Einengen im Vakuum zur Trockne verteilt man den Rückstand zwischen Ather und Wasser und wäscht die Atherphase zweimal mit Wasser. Die basischen Anteile werden durch erschöpfende Extraktion mit verdünnter Essigsäure abgetrennt.
Die auf den essigsauren Extrakten mit Ammoniak freigelegte Base wird in Ather aufgenommen. Der dreimal mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete ätherische Auszug wird eingeengt, über Aluminiumoxyd filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Aus der so gewonnenen harzigen Base stellt man auf übliche Weise das Hydrochlorid her. Man erhält 9, 8 g 4-Methyl-11-methyl- ( ;'-dimethylamino)-pro- py ! amino-dibenz [b, f] [1, 4] oxazapin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-202 C (aus Essigester/Methanol/ Ather) in einer Gesamtausbeute von 67 % der Theorie.
In analoger Weise wie im vorerwÏhnten Beispiel erhÏlt man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin haben R, Ri, R2 und Ra die fr her angegebene Bedeutung. In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae Ather, Me Methanol und Pe Petroläther.
Tabelle 11
EMI3.1
<tb> <SEP> T
<tb> <SEP> /R\ <SEP> Substituenten
<tb> Beispiel-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> den <SEP> Benzol-Physikalische <SEP> Konstanten
<tb> <SEP> kernen
<tb> <SEP> Rs <SEP> Rs
<tb> <SEP> 2 <SEP> N/N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 109-110 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 3 <SEP> N <SEP> N¯CHa <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 165-166 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me)
<tb> <SEP> /
<tb> <SEP> 4 <SEP> N\ <SEP> yN-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 97-98 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> U
<tb> <SEP> 5-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 108-109 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 6-NHACH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 88-89 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 7-N <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 147-148 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 8 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131 C <SEP> (ausAe/Pe)
<tb> <SEP> 9-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 134-135 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 10-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 43-45 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 11-NN-CHs4-CH3Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 179-182 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 12-NNCHB <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 13-N\N-CH8 <SEP> 4-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 173-174 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 14-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 96-97 C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 15-N <SEP> N-CHs6-dSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 83-87 <SEP> C <SEP> (ausPe)
<tb> <SEP> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 103-105 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 95-99 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 18-N/N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP>
<tb> <SEP> 19-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 81-86 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 20-N <SEP> N-CH, <SEP> 1, <SEP> 4-Dhnethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 143-144 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 21-N <SEP> N-CH33-C1Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 122-124 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 22-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 126-127 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> <SEP> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> 2-OH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> : <SEP> 197-237 <SEP> C
<tb> <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> <SEP> 24-NH-CH <SEP> (CH3)-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 200-210 <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb> <SEP> 25-NH-(CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 133-135 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>
EMI4.1
<tb> 26--N\N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> ; <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 151-152 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 178-180 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 28 <SEP> N/NCH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 107-108 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 29-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-C2Hs <SEP> Smp. <SEP> derBase <SEP> : <SEP> 128-130 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 30 <SEP> N/NCH3 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 135-138 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP> ; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> <SEP> U
<tb> 32 <SEP> N <SEP> NCH2-CH2-OCH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 180-181 <SEP> C
<tb> <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ae)
<tb> <SEP> \ <SEP> Sep. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 198-201 <SEP> C
<tb> 33-N <SEP> N-CHs <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ac/Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2-SCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114-116 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 35-NN-CH3 <SEP> 2-SCis <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 117-119 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 161-162 <SEP> C
<tb> <SEP> N <SEP> NH <SEP> (aus <SEP> Ac/Me/Ae)
<tb>