DE2824554A1 - 1-phenyl-3,3-dichlor-2-azetidinone - Google Patents

1-phenyl-3,3-dichlor-2-azetidinone

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DE2824554A1
DE2824554A1 DE19782824554 DE2824554A DE2824554A1 DE 2824554 A1 DE2824554 A1 DE 2824554A1 DE 19782824554 DE19782824554 DE 19782824554 DE 2824554 A DE2824554 A DE 2824554A DE 2824554 A1 DE2824554 A1 DE 2824554A1
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DE
Germany
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general formula
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phenyl
azetidinone
dichloro
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DE19782824554
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English (en)
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John Krapcho
Chester F Turk
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom; Chlor- und Bromatome sind bevorzugt. 20
Der Ausdruck "Alkylenrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten, divalenten und gesättigten Kohlenwasserstoffrest.
in Chem. Pharm. Bull., Bd. 23 (1975), S. 2353 beschreiben Sekiya und Morimoto die Umsetzung von Trichloressigsäureanhydrid mit Schiff1sehen Basen zu 3r3-Dichlor-2-azetidinonen. ■ Die in dieser Druckschrift beschriebenen Verbindungen enthalten jedoch im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen keinen basischen Rest, der die Herstellung von wasserlöslichen Säureadditionssalzen ermöglicht. Eine Verwendungsart der beschriebenen Verbindungen ist in der zitierten Druckschrift nicht offenbart.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden ausgehend von einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
R1-A1-CH=O (III)
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der umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
X-A2-R2
(IV)
wobei die entsprechende Schiffsche Base der allgemeinen Formel II
R1-A1-CH=N
X-A2-R2
(II)
erhalten wird. In den allgemeinen Formeln haben X, R,, Rp, A, und Ap die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Rückfluß durchgeführt werden.
Die erhaltene Schiffsche Base der allgemeinen Formel II wird nach dem in der vorstehend genannten Druckschrift beschriebenenen Verfahren mit Trichloressigsäureanhydrid umgesetzt. Dabei werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise nach dem in der US-PS 3 201 401 oder im J. Med. Chem., Bd. 7 (1964),S. 376 beschriebenen Verfahren. Zu ihrer Herstellung wird ausgegangen von Verbindungen der allgemeinen Formel V
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oder Verbindungen der allgemeinen Formel Va
(Va)
die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI . R2-A2-Halogen (VI)
zur Reaktion gebracht werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel -IV oder sein Nitro-Änalogon erhalten wird. Das Nitro-Analogon kann in üblicher Weise zur entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV reduziert werden. 15
Die Salze, insbesondere die Säureadditionssalze der erfindungs gemäßen Verbindungen,werden in üblicher Weise hergestellt.
Beispiele für erfindungsgemäße Salze sind Hydrohalogenide, 20
Sulfate, Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate,
Citrate und Benzolsulfonate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze zeigen antiphlogistische Wirkung und finden Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen, Gelenkschmerzen, Muskelkater und Rheumarthritis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Tagesdosen von etwa 0,1 bis 2,0 g, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1,0 g pro 70 kg Körpergewicht verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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1 Beispieli
3,3-Dichlor-1 - J2-/~3- (dimethy!amino) -propoxyy-phenyl} -4-/3-(trifluormethyl)-phenylJ-^-azetidinon-hydrochlorid (1;1) A) Herstellung von 2-/3-(Dimethylamino)-propoxy7--N-/'/~3-(tri-
5 fluormethyl)-phenylZ-methylen^-benzolamin
Eine Lösung von 19,4 g 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-anilin und 17,4 g m-Trifluormethy!benzaldehyd in 100 ml Xylol wird etwa 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das sich bildende Wasser -. wird in einer Dean-Stark-PalIe aufgefangen. Nach dem Entfer- -J0 nen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Es werden 18,4 g der Verbindung vom K. 155 bis 16O°C/O,2 bis 0,3 Torr . als öl erhalten .
15 B) Herstellung der Titelverbindung
9,0 g der gemäß A) hergestellten Verbindung werden mit 10,8 g Trichloressigsäureanhydrid in 65 ml Xylol bei einer Temperatur von etwa 15 bis 20°C umgesetzt. Die Lösung wird langsam auf 1000C erhitzt. Nach etwa 30minütigem Erhitzen auf 120 bis 130°C wird die Lösung abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit 12 g Kaliumcarbonat versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der gummiartige, ätherunlösliche Rückstand wird zusammen mit der wäßrigen Phase verworfen und die Ätherphase mit einer Lösung von 3 ml Chlorwasserstoff in 60 ml Wasser extrahiert. Diese wäßrige Schicht wird mit 6 g Kaliumcarbonat behandelt und die freie Base mit je vier 100 ml-Portionen Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats werden 6,9 g der öligen Base erhalten. 6,3 g dieser Base werden in Dichlormethan gelöst und mit einem Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die Lösungsmittel werden in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der schaumige Rückstand wird in 20 ml Acetonitril aufgenommen. Beim Digerieren werden nach etwa l6stündigem Kühlen 1,0 g Kristalle erhalten, die das Hydrochlorid von
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•j 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-anilin darstellen.
Die Acetonitrillösung wird eingedampft. Es werden 5,8 g eines schaumigen Rückstands erhalten, der in 25 ml Isopropanol aufgelöst und mit 100 ml Diäthylather verdünnt wird. Beim Animpfen und Reiben fällt ein kristallines Produkt aus (die für das Animpfen erforderlichen Kristalle werden durch Reiben einer Probe des rohen schaumigen Produkts unter Diäthyl-äther und etwa 16stündigem. Kühlen erhalten).Nach 16stündigem
-ΙΟ Kühlen wird das Produkt unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthy lather gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,8 g eines Produkts erhalten, das bei 1450C sintert und bei 157 bis 160°C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Lösung von 15 ml Methanol und 90 ml Diäthy1-äther werden 3/2 g der Titelverbindung vom F. 160 bis 1620C erhalten, die bei 1500C sintern.
Beispiel 2
3,3-Dichlor-1 -f2-££i- (dimethylamino) -
20 phenyl-2-azetidinon-hydrochlorid (1:1)
A) Herstellung von N-Benzyliden-o-(3-dimethylaminopropylthio)-anilin
Ein Gemisch aus 51 g 2-(3-Dimethylaminopropylthio)-anilin, 26 g frisch destilliertem Benzaldehyd und 2OO ml Xylol wird unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Das entstan<3ene lösser wird in einer Dean-Stark-Palle gesammelt. Nach 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wird die theoretische Menge Wasser erhalten. Das Xylol und nicht umgesetzter Benzaldehyd werden im Dampfbad bei 30 Torr schließlich bei 2 Torr entfernt. Die fraktionierte Destillation des Rückstandes ergibt 56 g der Verbindung A) mit einem K. von 182 bis 1890C bei 0,4 Torr.
B) Herstellung der Titelverbindung
10 g der gemäß A) hergestellten Verbindung werden mit 14,2 g Trichloressigsäureanhydrid in 80 ml Xylol gemäß dem .in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Es werden 6,5 g
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einer öligen Base erhalten, die in Dichlormethan aufgelöst . wird und mit 3,2 ml einer 5,1 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt wird. Anschließend werden die Lösungsmittel abdestilliert. Der schaumige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren mit 30 ml Acetonitril. Nach etwa 16stündigem Kühlen werden 5,0 g eines Produkts erhalten, das bei 1640C sintert und bei 166 bis 168°C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus 25 ml Acetonitril werden 3,5 g der Titelverbindung vom F. 168 bis 1700C erhalten.
Beispiele 3 bis 12
In der nachstehenden Tabelle sind in Spalte III die Verbindungen aufgeführt, die gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 hergestellt wurden, wobei das 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-anilin durch die in Spalte I aufgeführten Verbindungen, das m-Trifluormethylbenzaldehyd durch die in Spalte II aufgeführten Verbindungen ersetzt werden.
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cn
CS CJI O "ν. O CD
3) 4) 5) 6).
7) 8)
9) 10)
11) 12
Spalte I
3- (2-Diäthylaminoäthoxy) anilin
4-/*-(1-Pyrrolidlnyl)-
butoxy_7-anilin
pentoxy _/-anilin
3-/"2-(4-Morpholinyl)-äthoxy7~anilin
4-/3-(1-Piperazinyl)-propoxy/-anilin
2-/"4-(4-Methyl-1-pipera zinyl) -butoxy_7-anilin
2-(£3 -(1-Pyrrolidiny1)-propyl/-thio}-anilin
3-#"4-(1-Plperidinyl)-
butyl7-thio}-anilin
4-f/3-(4-Morpholinyl)· pentyl7-thioT| -anilin
2-//2-(1-Piperazinyl) äthyl7-thio)-anilin
Tabelle Spalte II
Acetaldehyd
n-Butyraldehyd
Valeraldehyd
Cyclopropylacetaldehyd
Cycloheptylacetaldehyd
4-Phenylbutyraldehyd
5- (2-Chlorphenyl)-valeraldehyd
(4-Methylphenyl) ■ acetaldehyd
(4-Methoxyphenyl)-acetaldehyd
4-Nltrobenzaldehyd
Spalte III
3,3-DiChIOr-I-JS-Z^-(diäthylamino)-äthoxy7-phenyl^-4-methyl-2-azetidinon
3,3-Dichlor-4-n-propyl-1-f4-/3-{1-pyrrolidinyl)-butoxy7-phenyl"i5;-2-azetldinon
4-n-Butyl-3 ,3-dichlor-i - f2-/5-( 1 -piperidinyl)-pentoxy7-phenyl^-2-azetidinon 3, S-Dichlor^-cyclopropylmethyl-1-^3-/2- (4-morpholinyl) -äthoxyy-phenyl]· -2-azetidinon 3,3-Dichlor-4-cycloheptylmethyl-1 - /"4-/3- (1 piperazinyl)-propoxy7-phenyl5~2-azetldinon
3,3-Dichlor-i- {2-/4-(4-raethyl-1-piperazinyl) ■ butoxy7~phenyl}-4-(3-phenylpropyl)-2-azetidinon
3f3-Dichlor-4-/4-(2-chlorphenyl)-butyl7-1-f2-^"/"3-(1 -pyrrolidinyl) -propyl7-thio7-pheny1}-2-azetidinon
3 f3-Dichlor-4-/f(4-methy !phenyl )-methy 17-1-i3-/Z4-(1 -piperidinyl) -butyl7-thio7-phenylV 2-azetidinon
3,3-Dichlor-4-/~(4-methoxyphenyl) -inethy^-i- fe-pfj)- (4-morpholinyl) -pentyiy-thio^-phenylf-2-azetidinon N?
3,3-Dichlor-4-(4-nitrophenyl)-1-/2-//2-(1-S piperazinyl) -äthy^-thlo/-phenyl} -2- j>· azetidinon cn

Claims (13)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · MILTL · TAUCHNER - HEUNEMANN
    SIEBERTSTRASSE 4. · SOOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 474O75 CABLE: B EN ZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 VOPAT D
    u.Z.: M 750 (DV/kä)
    Case: A-8O3,827-S ^5 JUN 1978
    E.R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, N.J., 08540, V.St.A.
    10
    π 1_
    Phenyl-3,3-dichlor-2-azetidinone "
    Priorität: 6. Juni 1977, V.St.A., Nr. 803 827
    :
    Patentansprüche
    λ J. 1-Phenyl-3,3-dichlor-2-azetidinone der allgemeinen Formel I 20-
    R1-A1-CH-N
    C1?
    (D
    C1?\
    Cl O
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    R1 einen C.,,-Alkyl- oder C-, --Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen C,g-Alkyl- oder C., g-Alkoxyrest oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe,
    R2 einen Di-C, g-alkylaminorest, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl- oder 1-Piperaziny!gruppe oder einen 4-C1,-Alkyl-1-piperazinylrest, A1 eine Einfachbindung oder einen C. .-Alkylenrest und A2 einen C2_5-Alkyienrest bedeuten und ihre Salze.
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    ORIGINAL INSPECTED
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet.
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R1 einen C1_fi-Alkylrest bedeutet.
  5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom,
    einen C1 ^-Alkyl- oder C, ,.-Alkoxyrest oder eine Trifluor — 1—ο · 1—ο
    methyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
    ^
  6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen For-R2
    mel I, in der R0 einen Di-C, g-alkylaminorest bedeutet.
  8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der R_ eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl- oder 1-Piperazinylgruppe oder einen 4-C1 ,.-Al-
    kyl-1-piperazinylrest bedeutet. 25
  9. 9 . 3,3-Dichlor-1~ £2-/3- (dimethylamine) -propoxy_7-phenyl|-4-/3-(trifluormethyl)-phenyl7-2-azetidinon-hydrochlorid (1:1).
  10. 10. 3,3-Dichlor-i- /2/7"3- (dimethylamino) -propyl_7-thio7-Pnenylj-4-phenyl-2-azetidinon-hydrochlorid (1:1).
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel II
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    X-A2-R2
    (ID
    mit Trxchloressigsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Azetidinon gegebenenfalls in sein Salz überführt.
    -ΙΟ
  12. 12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch
  13. 13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Entzündungen.
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DE19782824554 1977-06-06 1978-06-05 1-phenyl-3,3-dichlor-2-azetidinone Withdrawn DE2824554A1 (de)

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