AT371111B

AT371111B - Verfahren zur herstellung neuer indole und von deren salzen

Info

Publication number: AT371111B
Application number: AT525878A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-07-20
Publication date: 1983-06-10
Also published as: ATA525878A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin
R die Gruppe
EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

X bedeutet vorzugsweise eine Bindung oder Sauerstoff. R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy. R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Alkoxy. R, steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen. R2 steht vorzugsweise für Methyl, Cyano oder CONR Rb'Ra, Rb und
Re stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Rc bedeutet vorzugsweise Alkyl.-
Alkyl (ausser wie hierunter für Rund R angegeben) und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 bis 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.

Steht R für Alkyl, so enthält es vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das es gebunden ist. Interessante Alkylreste R sind z. B. Isopropyl, tert. Butyl und 3-Pentyl. Steht Rc für Alkyl, So enthält es vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome ; falls es mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, ist es vorzugsweise verzweigt, wie in Isopropyl.

Halogen steht vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere Chlor. A steht vorzugsweise
EMI2.1

EMI2.2

EMI2.3

B.Wasserstoff, so steht X vorzugsweise für eine Bindung. Stehen R3 bzw. R4 nicht für Wasserstoff, so sind sie vorzugsweise in para-bzw. meta-Stellung. Steht R4 für Alkoxy oder Halogen, so ist es vorzugsweise mit R3 identisch.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I) besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin
RX die Gruppe
EMI2.5
bedeutet, worin A obige Bedeutung besitzt, entweder i) Xx für Sauerstoff oder Schwefel steht und
EMI2.6
oder ii) XX für eine Bindung steht und entweder
EMI2.7
bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls R Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem

EMI3.1
oder jj) R3x Hydroxy. Cyano, Carbamoyl oder NHCORd'worin Rd obige Bedeutung besitzt, bedeutet,
EMI3.2
mit der Massgabe, dass X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2- - hydroxy-propoxykette entfernt ist.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel (Ix) besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin
EMI3.4
x- hydroxypropoxykette entfernt ist.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man entsprechende Verbindungen der Formel
EMI3.5
worin
R, und R ; t obige Bedeutung besitzen und R, für einen Rest
EMI3.6
steht, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (II), mit entsprechenden Verbindungen der Formel

worin
R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch ein primäres Amin. Sie kann unter
EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3
vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Äther wie Dioxan durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel (III) im Überschuss. Zweckmässig wird die Umsetzung auch in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt z. B. zwischen etwa 20 und etwa 200 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausser falls in der Schmelze gearbeitet wird.

Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form oder in Salzform, z. B. in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel (I) in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Bis [base] fumarat, das Hydrogenmalonat oder das Hydrogenmaleinat oder, falls Ra Hydroxy oder Rc Wasserstoff bedeuten, Salze mit starken Basen, beispielsweise mit Natronlauge, gewinnen und umgekehrt.

In den Verbindungen der Formel (I) ist das Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch substituiert ; sie können daher in Form von Racematen oder optisch aktiven Verbindungen auftreten. Von den Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiver Form sind diejenigen bevorzugt, in denen die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette besteht.

Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Aufspaltung mit optisch aktiven Säuren oder durch Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodukten.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herge-
EMI4.4

B.oxamid-Derivat.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI4.5
werden 15 h in einem Autoklaven auf 130 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum und der Überschuss an Phenoxyäthylamin am Hochvakuum bei 80. abdestilliert. Den Rückstand schüttelt man zwischen Weinsäurelösung und Methylenchlorid aus, stellt die saure Phase mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand mit 0, 5 Mol Malonsäure aus Methanol (Smp. des Hydrogenmalonats 135 bis 137 ).

Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der For-
EMI4.6

EMI4.7

EMI5.1

EMI6.1

EMI6.2

Die Verbindungen der Formel (I), d. h. die Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaf- ten. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie besitzen eine Blockerwirkung auf die adrenergischen a-und ss-Rezeptoren. Die Blockade der a-Rezeptoren ist z. B. am Hund an isolierten Spiralstreifen der Vena femoralis (E. Müller- Schweinitzer & E. Stürmer, Br. J. Pharmacol. [1974] 51,441-6) und die Blockade der ss -Rezeptoren an isolierten Spiralstreifen der Arteria coronaria (T. J. Bücher et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.

Pharmakol. 280 [1973], 153-160) bei Badkonzentrationen von etwa 10-"bis etwa 10-6 M feststellbar, sowie am spontan schlagenden Meerschweinchenvorhof (K. Saameli, Helv. Physiol. Acta 25 [1967], CR 219-CR 221) durch eine Hemmung des positiv-inotropen Adrenalineffektes bei Badkonzentrationen von etwa 0, 005 bis etwa. 2, 5 mg/l.

Sie können daher unter anderem zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, die mit einer adrenergischen Vasokonstriktion verbunden sind, insbesondere von myokardialen und peripheren Durchblutungsstörungen, sowie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, Verwendung finden. Ausserdem eignen sie sich zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z. B. vom paralytischen Ileus. Auf Grund ihrer antiarrhythmischen Wirkung können sie zudem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Die Tagesdosis beträgt etwa 20 bis etwa 100 mg.

Besonders interessant als a-und ss-Blocker sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 19.

Besonders interessant als ss-Blocker ist die Verbindung des Beispiels 10.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ausserdem antihypertensive Eigenschaften.

Diese Wirkung ist z. B. an der Grollmann-Ratte (A. Grollmann, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.

57 [1944], 102) bei s. c.-Verabreichung von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg/kg und bei p. v.-Verabreichung von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg feststellbar.

Auf Grund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können sie als Antihypertensiva, z. B. in der Hochdrucktherapie, Anwendung finden. Die Tagesdosis beträgt etwa 1 bis 50 mg.

Besonders interessant in dieser Indikation ist die Verbindung des Beispiels 1.

Die Verbindungen der Formel (I) zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen.

Die Isoproterenol-bedingte Hemmung der Glycerin-Ausschüttung ist in vitro in isolierten epididymalen Fettzellen von Ratten (M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239 [1964], 375-380) bei Badkonzentrationen von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg/l, und in vivo an Ratten bei Dosen von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg/kg s. c. feststellbar.

Die Hemmung der Hyperglykemie ist z. B. an der Ratte in vivo bei Dosen von etwa 0, 1 bis etwa 10 mg/kg s. c. feststellbar.

Auf Grund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Stoffwechselmobilisation führen, eingesetzt werden. Die Tagesdosis beträgt 0, 1 bis etwa 200 mg.

Besonders interessant in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 2,5 und 19, insbesondere die Verbindung des Beispiels 5.

Von den Verbindungen der Formel (I) weisen die Verbindungen der Formel
EMI7.1
worin

Ru die Gruppe
EMI8.1
bedeutet, worin A obige Bedeutung besitzt und
EMI8.2
tung besitzt, mit den Massgaben, dass a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2- - hydroxypropoxykette entfernt ist, und b) falls R"Cyano bedeutet, Ru zudem auch Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, und darunter insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI8.3
worin
RU die Gruppe
EMI8.4
bedeutet, worin
EMI8.5
AlkoxyRu.

Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann, entweder u'
EMI8.6
;R2u cyano, COOR oder CHORE, worin R und R obige Bedeutung besitzen, oder (ii) entweder R, u' Methyl und

EMI9.1
mit den'Massgaben, dass a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2- - hydroxypropoxykette entfernt ist und b) falls R2u' Cyano bedeutet, Ru' zudem auch Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann,
EMI9.2

Von den Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)- - Antipoden bezüglich des Kohlenstoffatoms der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, ss-blockierend, blutdrucksenkend und metabolisch aktiver als die entsprechenden (R)-Antipoden.

Heilmittel, die eine Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes enthalten, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTASPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel EMI9.3 worin R die Gruppe EMI9.4 bedeutet, worin A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, X eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel, R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von arbis 35, Cyano'Carbamoyl.

oder eine Gruppe NHCORd'worin Rd Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bedeuten und R Wasserstoff bedeutet und, falls R3 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls R, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann, mtweder <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, bedeuten oder ii) entweder R, Methyl und R :

Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35 oder R, Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit den Massgaben, dass a) X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxyprop- oxykette entfernt ist, b) falls X für eine Bindung steht, R3 nicht Wasserstoff bedeutet und c) falls R :

für Cyano steht, R zudem auch Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI10.2 worin R, und Rt obige Bedeutung besitzen und R, für einen Rest EMI10.3 EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 worin R die Gruppe EMI11.2 bedeutet, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, entweder EMI11.3 oder ii) Xi four eine Bindung steht und entweder j) R Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, EMI11.4 bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Ra Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,

zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann.

R 7 Wasserstoff oder Methyl und EMI11.5 zen, bedeuten, oder jj) R3x Hydroxy, Cyano, Carbamoyl oder NHCORd'worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, bedeutet, EMI11.6 mit der Massgabe, dass X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2- - hydroxypropoxykette entfernt ist, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet. dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI11.7 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIx), mit entsprechenden Verbindungen der Formel R-NH :.

(IIIx) worin RX die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ix) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel EMI12.2 worin EMI12.3 mit der Massgabe, dass Xi durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino- - 2-hydroxypropoxykette entfernt ist, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI12.4 worin xi xi Rt und R, die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzen und Re die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, ) der reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIx'), mit entsprechenden Verbindungen ier Formel EMI12.5 <Desc/Clms Page number 13> worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und EMI13.1 umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ix')

in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel EMI13.2 worin Ru die Gruppe EMI13.3 worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, EMI13.4 besitzt, mit den Massgaben, dass a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2- - hydroxypropoxykette entfernt ist, und b) falls R :

Cyano bedeutet, Ru zudem auch Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI13.5 worin EMI13.6 und RuR, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIu), mit entsprechenden Verbindungen ier Formel <Desc/Clms Page number 14> H, N-Ru, (IIIu) worin R die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Iu) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel EMI14.1 worin worin die Gruppe EMI14.2 bedeutet, worin EMI14.3 zahl von 9 bis 35 bedeutet, u'u' EMI14.4 bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Rua Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann, entweder EMI14.5 oder ii) entweder EMI14.6 mit den Massgaben, dass a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino- - 2-hydroxypropoxykette entfernt ist, und b) falls R2u' Cyano bedeutet, Ru' zudem auch Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeu- ten kann, <Desc/Clms Page number 15> in racemischer bzw.

optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI15.1 worin EMI15.2 R,R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIu'). mit entsprechenden Verbindungen der Formel H, N-R"' (IIIu') worin RU die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel du') in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel EMI15.3 worin RP Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und RP Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI15.4 worin RP die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (Ilpa), mit entsprechenden Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 16> H, N-RP. (IIlpa) worin RP die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ipa) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel EMI16.1 worin RP die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzt, A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R ? Hydroxy. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl oder Acetamido bedeutet und EMI16.2 zudem auch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und, falls R Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeuten kann, mit der Massgabe, dass der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist, in racemischer bzw.

optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in Anspruch 6 definierte Verbindungen der Formel (IIpa). oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIpa), mit entsprechenden Verbindungen der Formel EMI16.3 worin A die in Anspruch 1 angegebene und RI1 und R4p die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ipb) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 EMI17.2 mit der Massgabe, dass der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist. in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI17.3 worin RP die in Anspruch 6 angegebene und Ra'Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIpc), mit entsprechenden in Anspruch 7 definierten Verbindungen der Formel (IIIpb) umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ipc) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel EMI17.4 worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, entweder EMI17.5 <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 RX P Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, mit der Massgabe, dass XP durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino- - 2-hydroxypropoxykette entfernt ist, in racemischer bzw. optisch aktiver Form.

und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel EMI18.2 worin EMI18.3 R,pdR, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel (IIpd), mit entsprechenden Verbindungen der Formel EMI18.4 worin EMI18.5 A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ipd) in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-(3-Chlor-2-methylinodol-4-yloxy)-3-(2- -phenoxyäthylamino)-2-propanol, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung der Formel (II), in der R, Chlor, R : Cyano und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder reaktionsfähige Derivate dieser Verbindung, mit 2-Phenoxyäthylamin umsetzt, und die so erhaltene Verbindung in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), in der R tert. Butyl, R, Wasserstoff und R, Cyano bedeuten, in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung der Formel (II), in der R, Wasserstoff und R2 Cyano bedeuten. und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder reaktionsfähige Derivate dieser Verbindung, mit tert. Butylamin umsetzt und die so erhaltene Verbindung in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.

12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), in der R die Gruppe EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> darstellt und R, Wasserstoff und Ra Cyano bedeuten. in racemischer bzw. optisch aktiver Form, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (II), in der R, Wasserstoff und R, Cyano bedeuten, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit dem Amin der Formel EMI19.1 umsetzt und die so erhaltene Verbindung in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Salzform gewinnt.