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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der For mehl,
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worin
A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl oder Acetamido bedeutet, und R4Wasserstoff bedeutet und, falls R3 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls R3 Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann, entweder R1 Methyl und R2 Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 oder 35, oder Rl Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 oder 35 und R2 Wasserstoffoder Methyl bedeuten,
mit der Massgabe, dass
X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und Rx für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem Amin eine 2-Amino-lhydroxyethylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,
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worin A, X, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, in denen Rl Chlor und R2 Methyl bedeuten und Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit 2-Phenoxyethylamin umsetzt und das so erhaltene 1-(3-Chlor-2 methylindol-4-yloxy)-3-(2-phenoxyethylamino)-2-propanol in freier Form oder in Salzform gewinnt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
Strukturell ähnliche Verbindungen sind z.B. aus ICI DOS Nr. 1493853, ICI DOS Nr. 1593901 oder Cigy DOS Nr.2520910 be- kannt.
R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Cyano oder Carbamoyl. X steht vorzugsweise für Sauerstoff.
Alkyl und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet insbesondere Chlor.
A steht vorzugsweise für verzweigtes, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom der Seitenkette verzweigtes Alkylen, z.B. 2-Butylen, 2-Methyl-2-butylen oder 2-Methyl-2-propylen, oder für Ethylen.
Ist der Phenylring der Seitenkette mono- bzw. disubstituiert, so stehen die Substituenten vorzugsweise in 4- bzw. 3,4-Stellung.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt.
So bilden die Verbindungen der Formel I, z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren wie Fumar- oder Maleinsäure, Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyarylverbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe Rx verwendet man beispielsweise die Gruppe
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oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel
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worin Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Gruppe R,-SO,-O- steht, worin Ry Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. Y steht insbesondere für Chlor.
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
In den Verbindungen der Formel list das Kohlenstoffatom der Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch; sie können daher in Form der entsprechenden Enantiomeren auftreten. Die Enantiomeren der Verbindungen der Formeln können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Ausführung der erfindungsgemässen Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodukten.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel: I- (3-Chlor-2-methylindol-4-yloxy) -3- (2-phenoxyetl?ylamino) -
2-propanol
5 g 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylindol, 4,3 g 2phenoxyethylamin und 75 ml Dioxan werden 15 h in einem Autoklaven auf 130 erhitzt. Nach Abkühlen wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum und der Überschuss an 2-Phenoxyethylamin am Hochvakuum bei 80 abdestilliert. Den Rückstand schüttelt man zwischen Weinsäurelösung und Methylenchlorid aus, stellt die saure Phase mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand mit 0,5 mol Malonsäure aus Methanol (Smp. der Hydrogenmalonats 135 bis 137"; Smp. des Bis[base]fumarats 187 bis l90).
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen an isolierten Spiralstreifen der Venafemoralis und Ar
teria coronaria von Hunden nach Noradrenalin- bzw. Isoprenalinzusatz [E. Müller-Schweinitzer und E. Stürmer, Br. J. Pharmac. (1974) 51, 441-446; T.J. Bücher et al., Naunyn-Schmiedberg's Arch.
Pharmacol. 280 (1973) 153-160] eine Blockade von x-bzw. p-Adre- nozeptoren, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von ca. 10-9 bis 10 -6 M auftritt. Am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof [K. Saameli, Helv. Physiol.
Acta 25(1967) CR 219-CR 221) zeigen sie eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von ca. 0,005 bis 2,5 mg/l auftritt.
Sie können daher als x- und -Rezeptorenblocker u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, die mit einer adrenergischen Vasokonstriktion verbunden sind, sowie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Anginapectoris, Verwendung finden. Ausserdem eignen sie sich zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Ileus. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung können sie zudem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden.
Für obige Anwendungen variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von etwa 1 bis 100 mg erreicht. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen ausserdem antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollman-Ratte [Methode nach A. Grollman, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57(1944)102] bei Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg s.c. und ungefähr 10 bis 100 mg/kg p.o. und an der normotonen narkotisierten Ratte [Methode nach D. Chu, A. Hofmann und E. Stürmer, Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18] bei Dosen von ungefähr 0,01 bis 5 mg/kg i.v. zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können sie als Antihypertensiva z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 0,025 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Von den Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form sind diejenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette die (S)-Konfiguration aufweist, p-blockierend und antihypertensiv aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
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PATENT CLAIMS 1. Process for the production of new compounds of flour,
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wherein
A denotes alkylene with 2 to 5 carbon atoms,
X represents oxygen or sulfur,
R3 is hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, halogen with an atomic number of 9 to 35, cyano, carbamoyl or acetamido, and R4 is hydrogen and, if R3 is alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, also for alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or, if R3 is halogen with an atomic number from 9 to 35, can also stand for halogen with an atomic number from 9 to 35, either R1 methyl and R2 halogen with an atomic number of 17 or 35, or Rl halogen with an atomic number of 17 or 35 and R2 are hydrogen or methyl,
with the proviso that
X is removed from the nitrogen atom of the 3-amino-2-hydroxypropoxy chain and its salts by at least 2 carbon atoms, characterized in that compounds of the formula II,
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wherein Rl and R2 have the above meaning and Rx is a radical which, when reacted with an amine, gives a 2-amino-lhydroxyethyl group, with corresponding compounds of the formula III,
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wherein A, X, R3 and R4 have the meaning given above, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in free form or in salt form.
2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula II in which Rl is chlorine and R2 are methyl and Rx has the meaning given in claim 1, are reacted with 2-phenoxyethylamine and the 1- (3-chloro -2 methylindol-4-yloxy) -3- (2-phenoxyethylamino) -2-propanol in free form or in salt form.
The invention relates to the subject-matter defined in the claims.
Structurally similar connections are e.g. known from ICI DOS No. 1493853, ICI DOS No. 1593901 or Cigy DOS No. 2520910.
R2 is preferably hydrogen or methyl. R3 preferably represents hydrogen, hydroxy, alkoxy, cyano or carbamoyl. X preferably represents oxygen.
Alkyl and alkoxy preferably contain 1 or 2, in particular 1 carbon atom (s). Halogen in particular means chlorine.
A is preferably branched, especially branched alkylene to the nitrogen atom of the side chain, e.g. 2-butylene, 2-methyl-2-butylene or 2-methyl-2-propylene, or for ethylene.
If the phenyl ring of the side chain is mono- or disubstituted, the substituents are preferably in the 4- or 3,4-position.
The compounds of formula I can be in free form or in salt form. Salts can be obtained in a known manner from the compounds of formula I in free form and vice versa.
Thus the compounds of formula I, e.g. with inorganic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid, or with organic acids such as fumaric or maleic acid, acid addition salts.
The reaction according to the invention is an amination by a primary amine. It can be carried out using conditions known for the preparation of known 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds. For example, the group Rx is used as the group
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or a reactive derivative of this group, for example a group of the formula
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wherein Y is halogen, preferably chlorine or bromine, or a group R, -SO, -O-, where Ry is phenyl, tolyl or lower alkyl. Y stands in particular for chlorine.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture by known methods.
In the compounds of the formula the carbon atom of the side chain which carries the hydroxyl group is asymmetrical; they can therefore occur in the form of the corresponding enantiomers. The enantiomers of the compounds of the formulas can be obtained in a manner known per se, e.g. by carrying out the implementation according to the invention on the basis of corresponding, optically active starting products.
Insofar as the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by known processes or analogously to processes known per se.
In the following example, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected.
Example: I- (3-chloro-2-methylindol-4-yloxy) -3- (2-phenoxyetl? Ylamino) -
2-propanol
5 g of 3-chloro-4- (2,3-epoxypropoxy) -2-methylindole, 4.3 g of 2phenoxyethylamine and 75 ml of dioxane are heated to 130 in an autoclave for 15 h. After cooling, the dioxane is distilled off in a water jet vacuum and the excess of 2-phenoxyethylamine in a high vacuum at 80. The residue is shaken out between tartaric acid solution and methylene chloride, the acid phase is made up with conc. Ammonia alkaline and extracted with methylene chloride. After evaporation of the solvent, the residue crystallizes with 0.5 mol of malonic acid from methanol (mp. Of the hydrogen malonate 135 to 137 "; mp. Of the bis [base] fumarate 187 to 190).
The compounds of the formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
They show isolated spiral strips of the Venafemoralis and Ar
teria coronaria of dogs after noradrenaline or isoprenaline addition [E. Müller-Schweinitzer and E. Stürmer, Br. J. Pharmac. (1974) 51, 441-446; T.J. Buech et al., Naunyn-Schmiedberg's Arch.
Pharmacol. 280 (1973) 153-160] a blockage of x or. p-adrenoceptors, whereby this antagonistic effect occurs at bath concentrations of approx. 10-9 to 10 -6 M. In the spontaneously striking, isolated guinea pig atrium [K. Saameli, Helv. Physiol.
Acta 25 (1967) CR 219-CR 221) show an inhibition of the positively inotropic adrenaline effect, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of approximately 0.005 to 2.5 mg / l.
Therefore, as x and receptor blockers, you can for the prophylaxis and therapy of disease states associated with an adrenergic vasoconstriction, as well as coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris. They are also suitable for the treatment of conditions associated with paralysis of the intestinal motility, e.g. from the paralytic ileus. Due to their antiarrhythmic effects, they can also be used to treat cardiac arrhythmias.
For the above applications, the doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of approximately 1 to 100 mg. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For oral applications, the partial doses contain about 0.25 to 50 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers.
They also have antihypertensive properties, as can be seen in animal experiments on the hypertonic Grollman rat [method according to A. Grollman, Proc. Soc. Exptl. Biol. And Med. 57 (1944) 102] at doses of approximately 0.1 to 10 mg / kg s.c. and about 10 to 100 mg / kg p.o. and on the normotonic anesthetized rat [method according to D. Chu, A. Hofmann and E. Stürmer, Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18] at doses of approximately 0.01 to 5 mg / kg IV. shows.
Due to their hypotensive effects, they can be used as antihypertensives e.g. find application in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of approximately 0.1 to 100 mg; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For example, for oral applications, the partial doses of about 0.025 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
Of the compounds of formula I in optically active form, those compounds in which the carbon atom in the 2-position of the side chain has the (S) configuration are p-blocking and antihypertensively more active than the corresponding (R) -enantiomers.
The compounds of the formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms, e.g. a tablet, can be prepared analogously to known methods.